CN107629037A - 一种制备左旋泮托拉唑镁二水合物的方法 - Google Patents
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Abstract
一种制备左旋泮托拉唑镁二水合物的方法。本方法以左旋泮托拉唑为起始原料,与新制备的甲醇镁发生反应,再经过脱色、沉淀、结晶等过程制备得到高纯度的左旋泮托拉唑镁二水合物。本发明的优点:该方法制备得到的产品1化学纯度能达到99.5%以上,光学纯度达到99%以上。
Description
技术领域
本发明属于制药领域,涉及一种制备左旋泮托拉唑镁二水合物的方法。
背景技术
左旋泮托拉唑化学名:(S)-5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑,为泮托拉唑的左旋体,具有光学活性。在临床上,泮托拉唑常用其盐形式,包括泮托拉唑钠和泮托拉唑镁。
泮托拉唑镁和左旋泮托拉唑镁均应用于临床上治疗胃和十二指肠溃疡、胃食管反流病等相关性疾病。
左旋泮托拉唑镁在制备过程可以结合水,形成水合物的形式。其水合物通式为:[C16H14F2N3O4S]2Mg.nH2O
美国专利US5888535描述了左旋泮托拉唑镁具有比消旋体泮托拉唑镁和右旋体右旋泮托拉唑镁具有更强的抑制胃酸分泌作用,其效果更加显著。
中国专利CN106397399中描述了不带结晶水的外消旋体的泮托拉唑镁的制备方法。该制备方法不足之处在于本发明主要为制备左旋泮托拉唑镁二水合物的方法,能够很好的控制左旋异构体的纯度,化学纯度在99.5%以上,同时控制左旋体含量达到99%以上。
中国专利CN02109182.X描述了各种不含结晶水的手性泮托拉唑盐的制备,包括不含结晶水的镁盐制备。本发明主要涉及左旋泮托拉唑镁二水合物的合成制备方法,同时涉及其分析检测方法。
欧洲专利EP2004050730描述了通过左旋泮托拉唑钠和氯化镁来合成左旋泮托拉唑镁二水合物。本发明是通过左旋泮托拉唑和甲醇镁反应制备高光学纯度的左旋泮托拉唑镁二水合物,在反应过程及后处理过程均不相同。
发明内容
本发明提供了一种制备左旋泮托拉唑镁二水合物的方法。利用该方法制备得到的左旋泮托拉唑镁二水合物,其化学纯度不低于99.5%,光学纯度不低于99%。
本发明包括以下合成步骤:
(1)制备新鲜的甲醇镁溶液:将计算量的镁条打磨光亮、称重,加入过量的无水甲醇,回流至镁条全部反应完全,制成甲醇镁的甲醇溶液;
(2)维持上述甲醇镁溶液温度在25~40℃,加入左旋泮托拉唑搅拌反应1.8-2.2小时后,再加入重量比为3%~5%的活性炭,继续搅拌2~3小时,得到反应液;
(3)将上述反应液通过硅藻土过滤、洗涤、收集滤液,将滤液滴加至5%的亚硫酸盐溶液(5%的亚硫酸盐溶液的用量为滤液质量的4~10倍)中,搅拌6~12小时,然后用纯水洗涤,抽干,得到粗品,粗品再经45~60℃鼓风干燥8~10小时;
(4)将烘干的粗品溶于甲醇和水的混合溶剂中,加热至60℃溶解,过滤缓慢降至室温析晶10~18小时,过滤、纯水洗涤、抽干,得到固体产品;
(5)将上述固体产品转移至反应釜、加入5%的亚硫酸盐水溶液,25~30℃下搅拌10~16小时后过滤,滤饼于45~60℃鼓风干燥8~10小时,得到左旋泮托拉唑镁二水合物。
其中,左旋泮托拉唑与新制备的甲醇镁摩尔比为1:0.5~1:0.65。
亚硫酸盐溶液为亚硫酸钠或亚硫酸氢钠的水溶液,浓度为3~5%。
重结晶混合溶剂中甲醇与水的质量比例为3:1~5:1,重结晶混合溶剂用量为粗品质量的5~8倍。
左旋泮托拉唑与甲醇镁摩尔比为1:0.5~1:0.55之间;亚硫酸盐溶液为5%的亚硫酸钠溶液;,重结晶混合溶剂中甲醇与水的质量比例为3:1。
本发明的优点:该方法制备得到的产品1化学纯度能达到99.5%以上,光学纯度达到99%以上。
附图说明
图1本发明左旋泮托拉唑镁二水合物的热重分析曲线图;
图2本发明左旋泮托拉唑镁二水合物的高效液相色谱纯度分析色谱图;
图3本发明左旋泮托拉唑镁二水合物的光学纯度分析色谱图。
具体实施方式
以下通过具体实例的描述对本发明进一步说明,但本发明不局限于这些实例。
实例1
称取打磨光亮的镁条28.53g,置于配有冷凝回流管的5L单口反应瓶中,加入无水甲醇2.35 kg,加热回流4小时,待镁条全部反应完全,保温40℃搅拌1小时。
向其中加入左旋泮托拉唑0.9kg,搅拌反应3小时。待反应至澄清状,向其中加入活性炭27g,搅拌脱色2小时。将上述混合液通过硅藻土过滤,用无水甲醇洗涤(300ml),收集到淡黄色滤液。将收集的滤液加入含5%的亚硫酸钠的纯水中(10kg),析出白色固体,搅拌10小时。
过滤,得粗品,用纯水(2L)洗涤,在鼓风干燥箱中于50℃干燥8小时。
将烘干的粗品(0.90kg)加至水和甲醇(1:3)的混合溶剂(5.4L)中,加热至60℃,趁热过滤后,滤液缓慢降温析晶12小时;过滤,纯水(1L)洗涤,抽干。
将得到的固体转移至反应釜中,加入含5%的亚硫酸钠水溶液(10kg),25℃下搅拌12小时,过滤、收集固体,于50℃鼓风干燥得左旋泮托拉唑二水合物的精制品(0.85kg),收率87.6%。经分析,左旋泮托拉唑二水合物光学纯度99.2%,化学纯度99.8%,比旋度为-118º。
实例2
称取打磨光亮镁条34.87g,置于5L单口反应瓶中,加入无水甲醇3kg,加热回流5小时,待镁条全部反应完全,保温35℃搅拌2小时。
向其中加入左旋泮托拉唑1.1kg,搅拌反应3.5小时。待反应液变为澄清状,向其中加入活性炭(32g),搅拌脱色2小时。将上述混合液通过硅藻土过滤,用少量无水甲醇洗涤(0.4L),收集到淡黄色滤液。将收集的滤液加入到含5%的亚硫酸钠的纯水中(12kg),析出白色固体,搅拌12小时。
过滤,得粗品,经纯水(2.5L)洗涤后,于干燥箱中50℃干燥6小时。
将得到的粗品(1.05 kg)加入至水和甲醇(1:5)的混合溶剂(6 L)中,加热至65℃,过滤后,滤液缓慢降温析晶,过滤,用纯水(1L)洗涤,抽干。[040] 将得到的固体转移至反应釜中,加入含5%的亚硫酸钠水溶液(12kg),10℃下搅拌12小时,过滤、收集固体,于50℃干燥得左旋泮托拉唑二水合物的精制品1.0kg,收率84.7%。经测定,左旋泮托拉唑二水合物光学纯度99.1%,化学纯度99.8%,比旋度为-116º。
Claims (5)
1.一种制备左旋泮托拉唑镁二水合物的方法,其特征在于该方法包括以下合成步骤:
(1)制备新鲜的甲醇镁溶液:将计算量的镁条打磨光亮、称重,加入过量的无水甲醇,回流至镁条全部反应完全,制成甲醇镁的甲醇溶液;
(2)维持上述甲醇镁的甲醇溶液温度在25~40℃,加入左旋泮托拉唑搅拌反应1.8-2.2小时后,再加入重量比为3%~5%的活性炭,继续搅拌2~3小时,得到反应液;
(3)将上述反应液通过硅藻土过滤、洗涤、收集滤液,将滤液滴加至5%的亚硫酸盐溶液(5%的亚硫酸盐溶液的用量为滤液质量的4~10倍)中,搅拌6~12小时;然后用纯水洗涤,抽干,得到粗品,粗品再经45~60℃鼓风干燥8~10小时;
(4)将烘干的粗品溶于甲醇和水的混合溶剂中,加热至60℃溶解,过滤缓慢降至室温析晶10~18小时,过滤、纯水洗涤、抽干,得到固体产品;
(5)将上述固体产品转移至反应釜、加入5%的亚硫酸盐水溶液,25~30℃下搅拌10~16小时后过滤,滤饼于45~60℃鼓风干燥8~10小时,得到左旋泮托拉唑镁二水合物。
2.根据权利要求1所述的制备左旋泮托拉唑镁二水合物的方法,其特征在于左旋泮托拉唑与新制备的甲醇镁摩尔比为1:0.5~1:0.65。
3.根据权利要求1所述的制备左旋泮托拉唑镁二水合物的方法,其特征在于亚硫酸盐溶液为亚硫酸钠或亚硫酸氢钠的水溶液,浓度为3~5%。
4.根据权利要求1所述的制备左旋泮托拉唑镁二水合物的方法,其特征在于重结晶混合溶剂中甲醇与水的质量比例为3:1~5:1,重结晶混合溶剂用量为粗品质量的5~8倍。
5.根据权利要求1所述的制备左旋泮托拉唑镁二水合物的方法,其特征在于左
旋泮托拉唑与甲醇镁摩尔比为1:0.5~1:0.55之间;亚硫酸盐溶液为5%的亚硫酸钠溶液;,重结晶混合溶剂中甲醇与水的质量比例为3:1。
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WO2005074932A1 (en) * | 2004-01-28 | 2005-08-18 | Altana Pharma Ag | The use of (s) - pantoprazole magnesium for the treatment of airway disorders |
CN1784227A (zh) * | 2003-05-08 | 2006-06-07 | 奥坦纳医药公司 | 含有泮托拉唑作为活性成分的剂型 |
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