CN1369491A

CN1369491A - 手性泮托拉唑盐及其制备方法

Info

Publication number: CN1369491A
Application number: CN 02109182
Authority: CN
Inventors: 王庆河; 程卯生
Original assignee: Shenyang Pharmaceutical University
Current assignee: Shenyang Pharmaceutical University
Priority date: 2002-02-10
Filing date: 2002-02-10
Publication date: 2002-09-18

Abstract

本发明涉及抗消化溃疡药物(±)5－二氟甲氧基－[[(3,4－二甲氧基－2－吡啶基)甲基]亚磺酰基]－1H－苯并咪唑的左旋(－)和右旋(+)对映体的盐,即S(－)泮托拉唑钾、钠、镁、钙、锌盐R(+)泮托拉唑钾、钠、镁、钙、锌盐。本发明还提供S(－)泮托拉唑和R(+)泮托拉唑的一种新制备方法,以氯仿或乙腈作溶剂,在Sharpless试剂存在下进行手性氧化制得,在与氢氧化钾、碳酸钾等反应得到。本发明可望开发出治疗与胃酸分泌紊乱有关疾病的新药。

Description

手性泮托拉唑盐及其制备方法

技术领域：

本发明涉及抗消化溃疡药物(±)5-二氟甲氧基-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的左旋(-)和右旋(+)对映体的盐，即S(-)泮托拉唑钾、钠、镁、钙、锌盐和R(+)泮托拉唑钾、钠、镁、钙、锌盐，也就是手性泮托拉唑盐及其制备方法。

背景技术：

俗名为泮托拉唑的化合物其化学名称为(±)-5-氟甲氧基-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，其中性型和钠盐描述于EP0166287，泮托拉唑是H⁺，K⁺-ATP酶(即质子泵)抑制剂，能有效地抑制胃酸分泌，用于治疗与胃酸分泌紊乱有关的疾病，如胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎和佐-艾氏综合症等。

泮托拉唑分子的硫原子是立体异构中心，因此，泮托拉唑是两种单一对映体左旋(-)体和右旋(+)体即S(-)型和R(+)型的外消旋混合物。其盐亦具有相映的构型。本发明中的手性泮托拉唑盐同样做为质子泵抑制剂，用于治疗与胃酸分泌紊乱有关的疾病，如胃溃疡、十二指肠溃疡不、反流性食管炎和佐-艾氏综合症等疾病，初步药理试验显示S(-)泮托拉唑盐具有比外消旋体的泮托拉唑更强的抑制胃酸分泌的作用。

泮托拉唑单一对映体的制备方法描述于WO92/08716和WO96/27989中。

WO92/08716采用的是拆分方法；WO96/27989采用的是手性氧化的方法。

发明内容：

本发明以氯仿或乙腈作溶剂，在Sharpless试剂存在下进行手性氧化制得S(-)泮托拉唑和R(+)泮托拉唑；S(-)泮托拉唑或R(+)泮托拉唑分别与氢氧化钾、碳酸钾、甲醇钾、乙醇钾和异丙醇钾反应得到S(-)泮托拉唑钾(I)或R(+)泮托拉唑钾(II)；

S(-)泮托拉唑或R(+)泮托拉唑分别与氢氧化钠、甲醇钠、乙醇那钠和异丙醇钠反应得到S(-)泮托拉唑钠(III)或R(+)泮托拉唑钠(IV)；

S(-)泮托拉唑或R(+)泮托拉唑分别与低级的醇镁如甲醇镁、乙醇镁等反应得到的S(-)泮托拉唑镁(V)或R(+)泮托拉唑镁(VI)，或S(-)泮托拉唑钾(I)和S(-)泮托拉唑钠(III)或R(+)泮托拉唑钾(II)和R(+)泮托拉唑钠(IV)同氯化镁、硫酸镁和乙酸镁等镁源反应得到S(-)泮托拉唑镁(V)或R(+)泮托拉唑镁(VI)；

S(-)泮托拉唑钾(I)和S(-)泮托拉唑钠(III)或R(+)泮托拉唑钾(II)和R(+)泮托拉唑钠(IV)同氯化钙、乙酸钙等钙源反应得到S(-)泮托拉唑钙(VII)和R(+)泮托拉唑钙(VIII)；

S(-)泮托拉唑钾(I)和S(-)泮托拉唑钠(III)或R(+)泮托拉唑钾(II)和R(+)泮托拉唑钠(IV)同氯化锌、乙酸锌等锌源反应得到S(-)泮托拉唑锌(IX)和R(+)泮托拉唑锌(X)。

反应溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮，反应温度为0℃至溶剂沸点，优选20～40℃。

本发明的优点是：本发明提供了新的泮托拉唑盐的结构，可作为质子泵抑制剂，用于治疗与胃酸分泌紊乱有关的疾病，可望开发出临床上可接受的新的药物组合。本发明制备工艺方法比较简单，易行，适应工业化生产。

具体实施方式：

实施例1

S(-)泮托拉唑钾(I)的合成

将3.83g(10mmol)的S(-)泮托拉唑于35℃溶解在40mL丙酮中，滴加0.68g(10mmol)氢氧化钾溶于3mL甲醇的溶液，搅拌3小时，冷却至5℃，抽滤，所得产品于80℃真空干燥，得白色结晶S(-)泮托拉唑钾3.6g，收率：82％。

实施例2

R(+)泮托拉唑钾(II)的合成

将3.83g(10mmol)的R(+)泮托拉唑于35℃溶解在40mL丙酮中，滴加0.68g(10mmol)氢氧化钾溶于3mL甲醇的溶液，搅拌3小时，冷却至5℃，抽滤，所得产品于80℃真空干燥，得白色结晶R(+)泮托拉唑钾3.5g，收率：80％。

实施例3

S(-)泮托拉唑钠(III)的合成

将38.3g(0.1mol)的S(-)泮托拉唑于35℃溶解在400mL丙酮中，滴加4.0g(0.1mol)氢氧化钠溶于10mL水的溶液，搅拌3小时，冷却至5℃，抽滤，所得产品于80℃真空干燥，得白色结晶S(-)泮托拉唑钠(含一分子水)36g，收率：85％，[α]_D ²⁰-124.0(乙腈∶甲醇＝1∶1)。

实施例4

R(+)泮托拉唑钠(IV)的合成

将38.3g(0.1mol)的R(+)泮托拉唑于35℃溶解在400mL丙酮中，滴加4.0g(0.1mol)氢氧化钠溶于10mL水的溶液，搅拌3小时，冷却至5℃，抽滤，所得产品于80℃真空干燥，得白色结晶R(+)泮托拉唑钠(含一分子水)36.2g，收率：86％，[α]_D ²⁰+121.6(乙腈∶甲醇＝1∶1)。

实施例5

S(-)泮托拉唑镁(V)的合成

将0.24g(0.01mol)镁加入到25mL甲醇中，搅拌回流90分钟，冷却到室温，加入7.7g(0.02mol)S(-)泮托拉唑搅拌反应2小时，过滤掉不溶物，缓慢加入水75mL继续搅拌3小时，冷却至5℃，抽滤，用60mL水分三次洗涤，经减压干燥得S(-)泮托拉唑镁7.0g，收率：88％。mp：168～170℃。

实施例6

R(+)泮托拉唑镁(VI)的合成

将0.24g(0.01mol)镁加入到25mL甲醇中，搅拌回流90分钟，冷却到室温，加入7.7g(0.02mol)R(+)泮托拉唑搅拌反应2小时，过滤掉不溶物，缓慢加入水75mL继续搅拌3小时，冷却至5℃，抽滤，用60mL水分三次洗涤，经减压干燥得R(+)泮托拉唑镁6.8g，收率：86％。mp：167～169℃。

实施例7

S(-)泮托拉唑镁(V)的合成

将42.3g(0.1mol)的S(-)泮托拉唑钠一水合物溶于150mL水中，搅拌下加入10.8g(0.05mol)乙酸镁溶于30mL水的溶液，搅拌60分钟，冷却至10℃，抽滤，水洗，干燥，得白色粉末S(-)泮托拉唑镁35.5g，收率：90％。

实施例8

R(+)泮托拉唑镁(VI)的合成

将42.3g(0.1mol)的R(+)泮托拉唑钠一水合物溶于150mL水中，加入10.8g(0.05mol)乙酸镁溶于30mL水的溶液，搅拌60分钟，冷却至10℃，抽滤，水洗，干燥，得白色粉末R(+)泮托拉唑镁35.6g，收率：90％。

实施例9

S(-)泮托拉唑钙(VII)的合成

将4.23g(10mmol)的S(-)泮托拉唑钠一水合物溶于150mL水中，搅拌下加入0.56g(5mmol)氯化钙溶于5mL水的溶液，搅拌60分钟，冷却至10℃，抽滤，水洗至滤液中无氯离子，干燥，得白色粉末S(-)泮托拉唑钙3.6g，收率：85％。

实施例10

R(+)泮托拉唑钙(VIII)的合成

将4.23g(10mmol)的R(+)泮托拉唑钠一水合物溶于150mL水中，搅拌下加入0.56g(5mmol)氯化钙溶于5mL水的溶液，搅拌60分钟，冷却至10℃，抽滤，水洗至滤液中无氯离子，干燥，得白色粉末R(+)泮托拉唑钙3.4g，收率：81％。

实施例11

S(-)泮托拉唑锌(IX)的合成

将2.1g(5mmol)的S(-)泮托拉唑钠一水合物溶于150mL水中，搅拌下加入0.62g(5mmol)醋酸锌溶于5mL水的溶液，搅拌60分钟，冷却至10℃，抽滤，水洗，干燥，得白色粉末S(-)泮托拉唑锌2.1g，收率：90％。

实施例12

R(+)泮托拉唑锌(X)的合成

将2.1g(5mmol)的S(-)泮托拉唑钠一水合物溶于150mL水中，搅拌下加入0.62g(5mmol)醋酸锌溶于5mL水的溶液，搅拌60分钟，冷却至10℃，抽滤，水洗，干燥，得白色粉末S(-)泮托拉唑锌2.0g，收率：88％。

实施例13

S(-)泮托拉唑的合成

将36.7g(0.1mol)5-二氟甲氧基-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫]-1H-苯并咪唑溶于400mL氯仿中，加入0.1mL(5.8umol)水、4.4mL(0.02mol)(-)-酒石酸二乙酯和3mL(0.01mol)异丙醇钛(IV)，回流60分钟，室温下加入3mL(0.03mol)三乙胺、23mL(0.1mol)过氧化枯烯(70％)，搅拌5小时，减压浓缩回收氯仿，向剩余物中加入250mL乙睛，冷却，抽滤，干燥，得S(-)泮托拉唑27g，收率：70％，mp144～145℃(分解)，[α]_D ²⁰-143(乙腈∶甲醇＝1∶1)。

实施例14

R(+)泮托拉唑的合成

将36.7g(0.1mol)5-二氟甲氧基-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫]-1H-苯并咪唑溶于400mL氯仿中，加入0.1mL(5.8umol)水、4.4mL(0.02mol)(-)-石酸二乙酯和3mL(0.01mol)异丙醇钛(IV)，回流60分钟，室温下加入3mL(0.03)三乙胺、23mL(0.1mol)过氧化枯稀(70％)，搅拌5小时，减压浓缩回收氯仿，向剩余物中加入250mL乙睛，冷却，抽滤，干燥，得R(+)-泮托拉唑26.5g，收率：68％，mp：142～144℃(分解)，[α]_D ²⁰+147(乙腈∶甲醇＝1∶1)。

Claims

1.手性泮托拉唑盐，其特征在于结构如下：

a.手性泮托拉唑钾盐，其中S(-)泮托拉唑钾(I)和R(+)泮托拉唑钾

(II)结构如下：

b.手性泮托拉唑钠盐，其中S(-)泮托拉唑钠(III)和R(+)泮托拉唑钠(IV)，结构如下：

c.手性泮托拉唑镁盐，其中S(-)泮托拉唑镁(V)和R(+)泮托拉唑镁(VI)，结构如下：

d.手性泮托拉唑钙盐，其中S(-)泮托拉唑钙(VII)和R(+)泮托拉唑钙(VIII)，结构如下：

e.手性泮托拉唑锌盐，其中S(-)泮托拉锌钙(IX)和R(+)泮托拉唑锌(X)，结构如下：

2.一种如权利要求1所述的手性泮托拉唑盐的制备方法，其特征在于：S(-)泮托拉唑或R(+)泮托拉唑分别与氢氧化钾、碳酸钾、甲醇钾、乙醇钾和异丙醇钾反应得到S(-)泮托拉唑钾(I)或R(+)泮托拉唑钾(II)，反应溶剂为水、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇，反应温度为0℃至溶剂沸点，优选20～40℃。

3.一种如权利要求1所述的手性泮托拉唑盐的制备方法，其特征在于：S(-)泮托拉唑或R(+)泮托拉唑分别与氢氧化钠、甲醇钠、乙醇那钠和异丙醇钠反应得到S(-)泮托拉唑钠(III)或R(+)泮托拉唑钠(IV)，反应溶剂为水、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇，反应温度为0℃至溶剂沸点，优选20～40℃。

4.一种如权利要求1所述的手性泮托拉唑盐的制备方法，其特征在于：

a)S(-)泮托拉唑或R(+)泮托拉唑分别与低级的醇镁如甲醇镁、乙醇镁等反应得到的S(-)泮托拉唑镁(V)或R(+)泮托拉唑镁(VI)，溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮，反应温度为0℃至溶剂沸点，优选20～40℃。

b)S(-)泮托拉唑钾(I)和S(-)泮托拉唑钠(III)或R(+)泮托拉唑钾(II)和R(+)泮托拉唑钠(IV)同氯化镁、硫酸镁和乙酸镁等镁源反应得到S(-)泮托拉唑镁(V)或R(+)泮托拉唑镁(VI)，反应溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇，反应温度为0℃至溶剂沸点，优选20～40℃。

5.一种如权利要求1所述的手性泮托拉唑盐的制备方法，其特征在于：S(-)泮托拉唑钾(I)和S(-)泮托拉唑钠(III)或R(+)泮托拉唑钾(II)和R(+)泮托拉唑钠(IV)同氯化钙、乙酸钙等钙源反应得到S(-)泮托拉唑钙(VII)和R(+)泮托拉唑钙(VIII)，反应溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮，反应温度为0℃至溶剂沸点，优选20～40℃。

6.一种如权利要求1所述的手性泮托拉唑盐的制备方法，其特征在于：S(-)泮托拉唑钾(I)和S(-)泮托拉唑钠(III)或R(+)泮托拉唑钾(II)和R(+)泮托拉唑钠(IV)同氯化锌、乙酸锌等锌源反应得到S(-)泮托拉唑锌(IX)和R(+)泮托拉唑锌(X)，反应溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮，反应温度为0℃至溶剂沸点，优选20～40℃。

7.权利要求2、3、4中所述的手性泮托拉唑盐，其特征在于：其制备过程中的S(-)泮托拉唑和R(+)泮托拉唑一种新制备方法，该方法以氯仿或乙腈为溶剂；

8.一种如权利要求1所述的手性泮托拉唑盐，其特征在于：可与其它临床上可接受的药物组合，用于制备治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎和佐-艾氏综合症疾病的药物。