CN102718751B

CN102718751B - 泮托拉唑盐晶型及其制备方法

Info

Publication number: CN102718751B
Application number: CN201210188672.0A
Authority: CN
Inventors: 徐仲军; 谢厅
Original assignee: Hangzhou Zhongmei Huadong Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Hangzhou Zhongmei Huadong Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2012-06-11
Filing date: 2012-06-11
Publication date: 2014-02-19
Anticipated expiration: 2032-06-11
Also published as: CN102718751A

Abstract

本发明提供了一种新的泮托拉唑盐晶型，使用Cu-Ka辐射，其特征的X-射线粉末衍射图，以度表示的2θ约在5.97，12.53，12.93，14.85，15.85，16.42，18.00，20.34，21.30，22.02，22.58，23.86，24.91，26.99，28.43，29.09，30.50，33.30，35.00^o处有特征衍射峰。本发明提供的泮托拉唑盐晶型分解温度高，稳定性好。本发明还提供了一种易工业化的制备泮托拉唑盐晶型的方法以及含有泮托拉唑盐晶型的组合物。

Description

泮托拉唑盐晶型及其制备方法

技术领域

本发明涉及化学合成技术领域，具体涉及一种泮托拉唑盐晶型及其制备方法。

背景技术

泮托拉唑 (Pantoprazole)，其化学名称为：5-二氟甲氧基-2-[ (3, 4- 二甲氧基-2-吡啶基 ) 甲基 ] 亚硫酰基-1H-苯骈咪唑，为质子泵抑制剂类抗溃疡药。

目前广泛用于临床的为泮托拉唑钠盐，用于治疗消化性溃疡出血、非甾体类抗炎药引起的急性胃黏膜损伤和应激状态下溃疡大出血的发生、全身麻醉或大手术后以及衰弱昏迷患者防止胃酸反流合并吸入性肺炎等疾病。

泮托拉唑钾与泮托拉唑钠具有相同的药理作用。但目前对钾盐的研究较少。

产品的分解温度是衡量产品热力学稳定性的一个重要标志。分解温度低，保存条件要求高，分解温度低使得药品加工性能（研磨、制粒）以及对保存条件的要求会大大提高。而如果没有固定的分解温度，很难控制其贮藏、加工，无法达到工业应用。

众所周知，无定形无固定的分解温度，结晶型态的化学稳定性和物理稳定性都比无定型的好，且纯度、流动性等都比无定型的好。虽然结晶形状的钾盐有固定的分解温度要，但其结晶状的钾盐的分解温度为83.8℃（US2008234326），这一温度对于工业化来说还不够高，会带来一些技术缺陷。

在中国专利《手性泮托拉唑盐及其制备方法》（申请号02109182.X）中公开了手性泮托拉唑钾盐的制备方法，以S（-）泮托拉唑或R（+）泮托拉唑与氢氧化钾、碳酸钾、甲酸钾、乙醇钾和异丙醇钾反应得到S（-）泮托拉唑钾或R（+）泮托拉唑钾，反应溶液为水、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇，反应温度为0℃到溶剂沸点。具体地说，其公开了用泮托拉唑和氢氧化钾在丙酮和甲醇体系中加热到 35℃ 然后冷却到5℃的方法直接制备泮托拉唑钾盐。但在此专利中没有公开所得的产物是否为晶型，更没有公开确证的晶型参数。

虽然结晶形式有固定的的分解温度，在美国专利US2008234326A1 提到了用泮托拉唑和氢氧化钾，室温下向10g泮托拉唑加入25mL水，将3.8g(W/W=30%)氢氧化钾水溶液加入到泮托拉唑水溶液中，之后加热到 40-45℃然后冷却到 0℃的方法直接制备泮托拉唑钾盐。该专利制备得到的钾盐有10%的 KF（卡尔费休水份滴定检测）水含量，分解温度为 83.8℃ ，该专利也没有提供 XRD，DSC 和 TGA 图谱，也没有说明是否为结晶态物质。这一分解温度偏低。

综上所述，现有技术得到的产品分解温度偏低，热稳定性差。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术中泮托拉唑钾熔融分解温度偏低，提供一种高分解温度、热稳定性好的晶型。

本发明提供了一种泮托拉唑晶型，使用Cu-Ka辐射，其特征的X-射线粉末衍射图，以度表示的2θ在5.97，12.53，12.93，14.85，15.85，16.42，18.00，20.34，21.30，22.02，22.58，23.86，24.91，26.99，28.43，29.09，30.50，33.30，35.00^o处有衍射峰。其X-射线粉末衍射基本上附图1所示。

本发明还提供了一种制备泮托拉唑晶型的方法，包括以下步骤：

1）、泮托拉唑和氢氧化钾的摩尔比为1:1-1.5，加入甲醇为反应溶剂，甲醇的加入量，以体积质量比计，为泮托拉唑1-25倍，室温下搅拌2-20小时，

2）、真空条件下，蒸干甲醇，

3）、加入抗溶剂甲基叔丁基醚，其加入量，按体积质量比计，为泮托拉唑的5-40倍。

4）、通过放置或扰动方式结晶，之后再蒸去甲基叔丁基醚。

其中所述的泮托拉唑和氢氧化钾的摩尔比，优选为1:1-1:1.1。

其中所述的甲醇的加入量，以体积质量比计，优选为泮托拉唑的2-8倍。

其中所述的搅拌优选室温下2-8小时。

其中所述的真空条件为温度40℃，压力为-0.08 Mpa至-0.1Mpa。

其中所述的抗溶剂甲基叔丁基醚的加入量，按体积质量比计，优选为泮托拉唑的20-30倍。

所制得的泮托拉唑钾晶型的特性：

1、溶解性：

方法：称取 5mg 左右样品于4ml 小瓶中，50ul/次向小瓶中添加溶剂，每次超声10min，直到溶清。用目测的方法进行了溶解度的评估。

试验结果：在水中目测溶解度约 27mg/mL。

2、热稳定性：

方法1：热重分析（TGA）

热重分析数据采自于TA Instruments Q500 TGA。将4.152毫克的样品放置于白金坩埚内，以10℃/min的升温速度在60mL/min干燥氮气的保护下将样品从室温升至250℃，同时TA软件记录样品在升温过程中的重量变化。仪器控制软件是Thermal Advantage，分析软件是Universal Analysis.

方法2：差热分析扫描仪（DSC）:

差热分析数据采自于TA Instruments Q200 MDSC。将2.44毫克的样品放置于铝坩埚内，以10℃/min的升温速度在50mL/min 干燥氮气的保护下将样品从20℃升至250℃，同时TA软件记录样品在升温过程中的热量变化。仪器控制软件是Thermal Advantage，分析软件是Universal Analysis.

实验结果：分解温度大于150℃，与现有技术相比，分解温度提高70℃。

本发明还提供了一种含有上述所说的泮托拉唑钾晶型及药用赋形剂的药用组合物，优选的含泮托拉唑钾40毫克。根据本领域现有技术的教导，本发明的药用组合物，通过口服、肠胃外（如肌肉内、静脉内）给药途径给药。

本发明的药用组合物可每日1-2次给药，每次40mg。

本发明的泮托拉唑钾晶型物可用于治疗疾病和症状的例子包括但不限于：十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎、卓艾综合症。

本发明的钾盐虽然也采用直接成盐的方法，但与现有技术相比，本发明与此有明显的不同。

比如，与《手性泮托拉唑盐及其制备方法》（申请号02109182.X）相比，所选用的溶剂不同，本发明采用了甲醇和去甲基叔丁基醚（以下简称MTBE），对比文件选用丙酮和甲醇；成盐温度不同，本发明采用的室温，对比文件选用加热到35℃然后冷却到0℃的方法；得到固体的方法不同，本发明采用抗溶剂析晶的方法，对比文件采用降温析晶的方法；得到的泮托拉唑钾盐产物晶型不同，本发明得到的是无水钾盐，按照对比文件的方法，未能获得固体，即使采用快速蒸发法获得钾盐，但晶型也和本项目开发的钾盐晶型不一样。

与美国专利US2008234326A1相比，成盐温度不同，本发明采用的是室温，对比文件选用加热到40-45℃然后冷却到0℃的方法；成盐溶剂不同，本发明采用的是甲醇和MTBE，对比文件采用的是水；得到的泮托拉唑钾盐产物不同，本发明得到的是无水钾盐，分解温度150℃左右，对比文件得到的钾盐有10%的KF水含量，分解温度83.8℃。

本发明得到的是无水钾盐，无水钾盐活性成分高，干燥时无需控制湿度，易保存，后处理过程中不用担心失水问题。本发明得到的钾盐分解温度在150℃左右，大大高于现有技术的83.8℃，具备更稳定的热学性质。众所周知分解温度是衡量产品热力学稳定性的一个重要标志，分解温度高，保存条件要求低，如果需要控制粒度，可以研磨，不用担心分解。与现有技术相比，分解温度提高了70℃，使得药品加工性能（研磨、制粒）以及对保存条件的要求会大大降低。此外，本发明所公开的制备工艺比较简单，易行，适应工业化生产。

附图说明

图1是本发明的泮托拉唑钾的X射线粉末衍射图

图2是本发明的泮托拉唑钾的TGA扫描图

图3是本发明的泮托拉唑钾的DSC扫描图

图4是泮托拉唑钾晶型A的X射线粉末衍射图

图5是泮托拉唑钾晶型B的X射线粉末衍射图

具体实施方式

实施例1、

称取10.84mg氢氧化钾于4mL小瓶中，再称取73.4mg泮托拉唑游离酸至小瓶中，加入0.2mL甲醇，搅拌使体系溶清，室温下搅拌2小时，再在真空下（T=40℃，P=-0.1MPa）旋蒸干甲醇，加入抗溶剂 MTBE 1.5mL 超声析晶，之后再减压浓缩干MTBE得到类白色钾盐。

X-射线粉末衍射（XRPD）：X-射线粉末衍射图谱用布鲁克 Advance Bruker D8 diffractometer，Ca-Ku射线 (40kV，40mA)，θ-2θ 测角仪，Mo单色仪和Lynxeye探测器，仪器在使用前用金刚砂先检测校准过。采集软件是Diffrac Plus XRD Commander，分析软件是Diffrac Plus EVA/Jade 6。

样品在室温条件下测试。把需要检测的样品放在有机玻璃玻片上。样品在检测前未经研磨。详细条件见下：角度范围: 3 to 40 ˚2θ，步长: 0.2 ˚2θ，速度: 0.02 s.步-1

差热分析（DSC）：差热分析数据采自于 TA Instruments Q200 MDSC。取1-10 毫克的样品放置于铝坩埚内，以10℃ /min的升温速度在50mL/min干燥氮气的保护下将样品从室温升至250℃ ，同时TA软件记录样品在升温过程中的热量变化。仪器控制软件是Thermal Advantage，分析软件是 Universal Analysis。

热重分析（TGA）：热重分析数据采自于 TA Instruments Q500 TGA。取5-15 毫克的样品放置于白金坩埚内，以10℃ /min 的升温速度在60mL/min干燥氮气的保护下将样品从室温升至300℃，同时TA软件记录样品在升温过程中的重量变化。仪器控制软件是Thermal Advantage，分析软件是Universal Analysis。

其 XRD、TGA、DSC 谱图见附图1、图2、图3。

附图1是泮托拉唑钾的X射线粉末衍射图，谱图基线较为平稳，没有鼓泡峰型出现，晶型特征峰型较好，呈现良好的结晶态。

从附图2可以看出钾盐不是溶剂化物，分解温度在150℃以上开始分解。

从附图3可以看出钾盐不是溶剂化物，在200℃至250℃的温度范围内有一放热峰，应该为样品分解放热所致。

实例例2、成晶试验

称取441mg氢氧化钾于50mL单口瓶中，再准确称取2011mg游离酸至单口瓶中，加入50mL甲醇，搅拌使体系溶清，室温下搅拌20小时，再在真空下（T=40℃，P=-0.09MPa）旋蒸干甲醇，加入抗溶剂 MTBE 80mL 超声析晶，之后再减压浓缩干MTBE得到类白色钾盐。

用实施例1所述的设备与方法，XRD表征，测得与实施例1晶型相同。

实例例3、放大试验

称取1.6kg氢氧化钾于250L反应瓶中，再称取10 kg游离酸至反应瓶中，加入80L甲醇，搅拌使体系溶清，室温下搅拌8小时，再在真空下（T=40℃，P=-0.08MPa）旋蒸干甲醇，加入抗溶剂 MTBE 300L 超声析晶，之后再减压浓缩干MTBE得到类白色钾盐。

实施例4：对比试验

按CN02109182实施例1所述，将 0.9575g 游离泮托拉唑加入到20mL小瓶中，再向小瓶中加入10mL丙酮，室温（约20 ℃）下开启搅拌，向另一4mL小瓶中加入0.17g氢氧化钾，然后加入0.75mL甲醇，超声溶清。室温下将氢氧化钾的甲醇溶液滴加入游离酸的丙酮溶液中（约2min加完），随着氢氧化钾甲醇溶液的加入，体系由浑浊逐渐变棕色澄清透明，将小瓶转移至35℃的水浴中恒温搅拌3hr，之后用冰水降温至5℃搅拌。搅拌4小时，无沉淀物析出，放置冰箱（约5℃）搅拌12小时，仍无沉淀析出。

多次重复此实验，均无法析出沉淀物。因此，得出按照CN02109182实施例的制备方法，最后降温析晶，无法得到沉淀物。

本发明对上述的成盐反应液体作进一步的后处理，具体处理方式及处理结果见下表。

经处理后的产物，其即便得到晶型，其与本发明所公开的晶型均不相同。

实施例5、泮托拉唑钾冻干粉针的处方及制备工艺

称取枸橼酸钠5.0g，依地酸二钠1.5g，用注射用水溶解，用适量1%氢氧化钠调pH至10.0，再加入40.0g如实施例3制备的泮托拉唑钾和5.0g甘露醇，继续加注射用水至规定体积，粗过滤后用0.2μ微孔无菌膜过滤，至溶液澄清度合格后，测定含量，计算每瓶装量约2ml，分装成1000瓶，灌装后按冻干工艺冷冻干燥，压盖、密封后包装。每瓶含泮托拉唑钾40mg。经检验，标示含量为97.8%，水份小于6.0%，澄清度与澄明度均符合规定。

临床使用时静脉滴注，一次40mg，每日1～2次。

Claims

1.一种泮托拉唑钾晶型，使用Cu-Ka辐射，其特征的X-射线粉末衍射图，以度表示的2θ约在5.97，12.53，12.93，14.85，15.85，16.42，18.00，20.34，21.30，22.02，22.58，23.86，24.91，26.99，28.43，29.09，30.50，33.30，35.00°处有特征衍射峰。

2.根据权利要求1所述的晶型，其X-射线粉末衍射图基本上如图1所示。

3.制备如权利要求1或2所述的晶型的方法，包括以下步骤：

2）、真空条件下，蒸干甲醇，

3）、加入抗溶剂甲基叔丁基醚，其加入量，按体积质量比计，为泮托拉唑的5-40倍,

4）、通过放置或扰动方式结晶，之后再蒸去甲基叔丁基醚。

4.如权利要求3所述的制备方法，其特征是所述的步骤1）中，泮托拉唑和氢氧化钾的摩尔比为1:1-1:1.1。

5.如权利要求3所述的制备方法，其特征是所述的步骤1）中，甲醇的加入量，以体积质量比计，为泮托拉唑的2-8倍。

6.如权利要求3所述的制备方法，其特征是所述的步骤1）中，室温下搅拌2-8小时。

7.如权利要求3所述的制备方法，其特征是所述的步骤2）中，真空条件为：温度40℃，压力为-0.08至-0.1MPa。

8.如权利要求3所述的制备方法，其特征是所述的步骤3）中，抗溶剂甲基叔丁基醚的加入量，按体积质量比计，为泮托拉唑的20-30倍。

9.一种包含权利要求1所述的泮托拉唑钾晶型的药物组合物。