CN102746272A - 一种埃索美拉唑钠多晶型物及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物化学领域，具体说来属于一种埃索美拉唑钠多晶型物及其制备方法和应用。本发明公开了一种埃索美拉唑钠多晶型物稳定性好，溶解度优，制备过程易于工业化，质量重现性良好，产品纯度易于控制。

Description

一种埃索美拉唑钠多晶型物及其制备方法和应用

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体说来属于5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基-1H-苯并咪唑钠也就是埃索美拉唑钠多晶型物及其制备方法、应用。

背景技术

5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基-1H-苯并咪唑钠的通用名为埃索美拉唑钠（Esomeprazole sodium），奥美拉唑钠的左旋异构体，是由瑞典阿斯利康公司研发的全球首个单一异构体质子泵抑制剂(PPI)，可通过特异性抑制胃壁细胞质子泵减少胃酸分泌。注射用埃索美拉唑钠于2005年3月31日经美国FDA批准，用于治疗短期胃食管反流疾病（GERD）的处方药。其化学结构式如下：

对于药物的多晶型而言，不同的多晶型可以具有不同的化学和物理特性，化学稳定性、熔点、表观溶解度、溶解速率。这些性质可以直接影响原料药和制剂的处理和生产，并且会影响制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。因此，药物的多晶型都与药物制剂的质量、安全性和有效性具有重要的意义。

埃索美拉唑钠的合成首先公开在WO 94/027988中，从甲苯和2-丁酮混合溶剂中先分离出纯的埃索美拉唑并向下连续反应制备得到。甲苯为二类溶剂，难以除去，产品中残留量较高，对人体伤害较大。

WO 01/014367描述了埃索美拉唑在四氢呋喃中制备钠盐的过程，但选用四氢呋喃具有和上述甲苯相似的缺陷；

WO 03/089408、WO 04/052882和WO 07/013743公开了从甲基异丁基酮制备埃索美拉唑钠，钠盐重结晶是通过乙腈获得，纯度达到99.8%，但右旋异构体杂质较大，不能得到药用上所需的高纯度单一异构体；

WO 06/001755描述了制备另一种新的多晶型物，但制备方法选用纯水做溶剂长单晶的方法，因埃索美拉唑钠在水溶易溶，此方法不适合工业化生产埃索美拉唑钠。

US2007/0259921显示了通过甲醇钠在不同溶剂体系中与埃索美拉唑反应制备纯度较高的埃索美拉唑钠方法，但此方法生成的晶型形态不稳定，工业化生产重复性差，不能保证工业化生产样品的晶型一致性。

WO 10/003974介绍了新的高化学纯度埃索美拉唑钠的制备方法，但其制备的埃索美拉唑钠的新晶型粗品含有5～15%的甲醇，其为埃索美拉唑钠的甲醇化物，此时原料中的甲醇残留严重超标，之后所用的干燥方法为：用水饱和的氮气在40℃下吹入产物至少6小时，并在35℃下进一步真空干燥10-16h，可将含有10.0%的甲醇残留降低至0.5%以下，操作过程复杂，制备条件苛刻，不适合工业化生产。

以上方法获得的多晶型物存在以下缺陷：

（1）单个杂质很难达到0.1%以下；

（2）溶剂残留很难符合药典标准；

（3）溶解度不理想；

（4）操作繁琐，不适合工业化生产；

因此，对于埃索美拉唑钠而言，本领域存在着这样的需求：发明一种适合工业化规模生产、理化性能优异的埃索美拉唑钠的多晶型物。

 

发明内容

本发明的目的在于提供了一种稳定性好，溶解度优，制备过程易于工业化，质量重现性良好，能很好的控制产品纯度的埃索美拉唑钠多晶型物。

本发明是通过如下方案实现的：

一种埃索美拉唑钠多晶型物，该晶体的X射线粉末衍射图，包括以度表示的2θ在4.4±0.2、8.8±0.2的特征衍射峰。

该晶体的X射线粉末衍射图，还包括以度表示的2θ在5.8±0.2、15.0±0.2、22.2±0.2、24.6±0.2、27.1±0.2和30.9±0.2的一个或多个特征衍射峰。

上述埃索美拉唑钠多晶型物的含水量为3.5%～5.0%。

上述埃索美拉唑钠多晶型物的制备方法，包括以下步骤：

（1）将埃索美拉唑溶解于2-丁酮溶液中，过滤；

（2）滤液在10～30℃下搅拌，滴加氢氧化钠水溶液至上述溶液中，滴加完毕后保持体系在10～30℃的条件下反应5～10h；

（3）反应液于45～50℃下减压蒸馏去除有机溶剂后，加入析晶溶剂，缓慢冷至20～30℃，搅拌析晶3～4h，再降温至0～10℃使晶体充分析出；

（4）过滤收集晶体，40～45℃下真空干燥。

上述制备方法中，步骤（3）中的析晶溶剂为丙酮、2-丁酮、乙醚、异丙醚中的一种。

同时，本发明还公开了含有上述的一种埃索美拉唑钠多晶型物的药学可接受载体的药物组合物，如冻干粉针剂、片剂、胶囊等。

最后，本发明公开了这种埃索美拉唑钠多晶型物作为质子泵抑制剂用于治疗与胃酸分泌紊乱有关的疾病的药物用途。

本发明中所涉及X射线粉末衍射均采用瑞士产 X'TRA型X射线衍射仪，测定条件均为铜靶，管电压40 kV，管电流40mA，扫描速度10.00°/min，扫描范围3.00～36.00°。

本发明所公开的埃索美拉唑钠多晶型物X-射线衍射图见图1，光谱特征如表1：

表1  埃索美拉唑钠多晶型物的X-衍射数据

序号	2θ	d值	计数	相对强度	半高宽	积分强度
							1	4.360	20.250	6768	99	0.240	86451
2	5.780	15.278	996	14	0.760	40268
							3	8.780	10.063	4395	64	0.280	65501
4	15.040	5.886	1138	16	1.200	72660
							5	22.160	4.008	1054	15	1.240	69546
6	24.640	3.610	1288	19	0.680	46632
							7	27.120	3.285	1156	17	1.120	68926
8	30.880	2.893	1556	22	0.360	29820

为了进一步验证本发明所提供的一种埃索美拉唑钠多晶型物的溶解性、稳定性等特性，本发明对其分别进行了溶解性及稳定性实验，并利用高效液相法对其结果进行了测定。

本发明所涉及的有关物质检测条件及方法为：参照注射用埃索美拉唑钠国家食品药品监督管理局进口药品注册标准JX20080211中有关物质检查方法测定。

色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶柱；

流动相：硫酸氢四丁基铵溶液-磷酸盐缓冲液(pH7.4)-乙腈(5:69:26)；

流速：1.0ml/min；

进样量：20μl；

检测波长：280nm。

埃索美拉唑钠与相邻杂质峰的分离度符合要求。

量取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的10%；再精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的4倍。

本发明所涉及的异构体检测条件及方法为：参照英国药典2010年版埃索美拉唑镁异构体检查方法测定。

色谱柱：手性色谱柱CHIRAL－AGP（150mm×4.0mm×5μm）；

流动相：磷酸盐缓冲液（pH6.0）-乙腈（87:13）；

流速：0.9ml/min；

进样量：20μl；

检测波长：302nm。

埃索美拉唑钠与其异构体右旋奥美拉唑钠的分离度符合要求。

量取对照溶液20μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的10%；再精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。

埃索美拉唑钠多晶型物的特性：

一、溶解性

    本发明一种埃索美拉唑钠多晶型物溶解度实验，分别用水、0.1mol/L氢氧化钠、甲醇、乙醇、丙酮和乙酸乙酯做溶剂，测定其溶解度，结果见表2。

表2  埃索美拉唑钠多晶型物溶解性试验

二、稳定性

1、光照试验

将本发明一种埃索美拉唑钠多晶型物均匀分摊至敞口培养皿中，厚度≤5mm，调节距离，使光照强度为4500±500Lx，分别5,10天取样检测，并与0天的结果进行对照。结果见表3。

表3  埃索美拉唑钠多晶型物光照试验

注：温度变化22～26℃，相对湿度变化56～62%                           

2、高温试验

   将本发明埃索美拉唑钠多晶型物放置于密封洁净玻璃瓶中，置于60℃恒温干燥箱中，分别与5,10天取样检测，并与0天的结果进行对照。结果见表4。

表4  埃索美拉唑钠多晶型物高温试验

3、高湿试验

   将本发明埃索美拉唑钠多晶型物均匀摊至敞口培养皿中，厚度≤5mm，置于室温（25℃左右），相对湿度为92.5±5%的恒温培养箱中，分别于5,10天取样检测，并与0天的结果进行对照。结果见表5。

表5  埃索美拉唑钠多晶型物高湿试验

4、加速试验

   将本发明埃索美拉唑钠多晶型物用铝箔袋密封包装，置于40±2℃，相对湿度为75±5%的恒温培养箱中，放置6个月，分别于第1, 2, 3, 6月末取样检测，并于0天的结果进行对照。结果见表6。

表6  埃索美拉唑钠多晶型物加速试验

实验结果表明，本发明得到的埃索美拉唑钠多晶型物在光照条件下外观有变化，异构体无明显变化，但有关物质变化明显，杂质增加。在高温（60℃）实验中外观、异构体和有关物质均无明显变化。在高湿（92.5%）实验中外观有很大变化，异构体和有关物质无明显变化；加速实验结果表明其理化性质相对稳定,可以使用其制备为冻干粉针制剂，用于治疗短期胃食管反流疾病（GERD）。

综上所述，本发明提供的这种埃索美拉唑钠多晶型物，具有良好的溶解性和较好的稳定性，适合长期存放于避光干燥的环境中，非常适合于作为原药制备临床用于治疗短期胃食管反流疾病（GERD）的药物。

同时，由于本发明中的埃索美拉唑钠多晶型物制备工艺所需溶剂量较少，以埃索美拉唑为原料所得的多晶型物纯度较好，收率稳定，所以易于工业化生产。

所以说本发明所公开的一种埃索美拉唑钠多晶型物不仅具有良好的溶解性和较好的稳定性，而且制备过程易于工业化，质量重现性良好，产品纯度易于控制，可以很好的解决目前现有技术中的不足和问题，具有显著的有益效果。

本发明还提供了具有以上特征的埃索美拉唑钠制备得到的制剂。

所述的埃索美拉唑钠在治疗胃肠疾病药物制剂中的应用。

本发明还提供了埃索美拉唑钠具有以上特征的埃索美拉唑钠多晶型物作为胃酸分泌抑制剂方面的用途，并可作为抗溃疡剂。以埃索美拉唑钠为活性成分的药物组合物主要用于消化性溃疡（胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合口溃疡等）及其出血，包括非甾体类抗炎药引起的急性胃黏膜损伤和应激性溃疡出血，还可用于反流性食管炎，也用于全身麻酸或大手术后以及衰弱昏迷患者，以防止胃酸反流合并吸入性肺炎、卓艾氏缩合征。与其他抗菌药物（如克拉霉素。阿莫西林和甲硝唑）联用，治疗幽门螺杆菌（Hp）感染，减少十二指肠溃疡和胃溃疡复发。

任何合适的给药途径都可以用于给患者提供有效量的埃索美拉唑钠。例如，可以应用口服或肠胃外制剂等。剂型包括胶囊、片剂、散剂、溶液、悬浮液等等。因为其在水中具有很高的溶解度，埃索美拉唑钠特别适合于肠胃外制剂，如用于静脉内给药的制剂。

 

附图说明：

  图1是本发明一种埃索美拉唑钠多晶型物的X-射线粉末衍射图；

图2是本发明一种埃索美拉唑钠多晶型物的TGA图；

具体实施方式

实施例1：埃索美拉唑钠多晶型物的制备

取埃索美拉唑20g置于反应瓶中，加入2-丁酮100mL，充分搅拌至完全溶解，过滤，滤液转移至反应瓶中，内温20～25℃下滴加30%氢氧化钠水溶液8.1mL，滴加结束后，继续同温搅拌反应5h后，可以看见反应颜色变浅。40℃下减压浓缩反应液，浓缩除去有机溶剂，得黄色油状物40g。向黄色油状物中慢慢加入乙醚80g，室温（21℃）析晶3h，有大量白色固体析出，再冷却至0℃析晶1h使析晶完全。抽滤，滤饼用乙醚洗涤并抽干。固体于40℃减压（-0.09MPa）干燥得15.9g白色固体，收率67.9%。异构体：未检出，有关物质：0.059%，水分4.2%。

实施例2：埃索美拉唑钠多晶型物的制备

取埃索美拉唑50g置于反应瓶中，加入2-丁酮500mL，充分搅拌至完全溶解，过滤，滤液转移至反应瓶中，内温10～15℃下滴加30%氢氧化钠水溶液20.3mL，滴加结束后，继续同温搅拌反应10h。40℃下减压浓缩反应液，浓缩除去有机溶剂，得黄色油状物52.6g。向黄色油状物中慢慢加入2-丁酮105.2g，室温（23℃）析晶4h，有大量白色固体析出，再冷却至5℃析晶2h使析晶完全。抽滤，滤饼用2-丁酮洗涤并抽干。固体于40℃减压（-0.09MPa）干燥得35.8g白色固体，收率61.2%。异构体：未检出，有关物质：0.048%，水分3.7%。

实施例3：埃索美拉唑钠多晶型物的制备

取埃索美拉唑5g置于反应瓶中，加入2-丁酮40mL，充分搅拌至完全溶解，过滤，滤液转移至反应瓶中，内温25～30℃下滴加30%氢氧化钠水溶液2.0mL，滴加结束后，继续同温搅拌反应8h。40℃下减压浓缩反应液，浓缩除去有机溶剂，得黄色油状物4.9g。向黄色油状物加入异丙醚10g，冷却至室温（20℃）析晶3h，有大量白色固体析出，再冷却至10℃析晶2h使析晶完全。抽滤，滤饼用异丙醚洗涤并抽干。固体于45℃减压（-0.09MPa）干燥得白色固体3.4g，收率58.1%。异构体：未检出，有关物质：0.056%，水分4.2%。

实施例4：埃索美拉唑钠多晶型物的制备

取埃索美拉唑5g置于反应瓶中，加入2-丁酮50mL，充分搅拌至完全溶解，过滤，滤液转移至反应瓶中，内温20～25℃下滴加30%氢氧化钠水溶液2.0mL，滴加结束后，继续同温搅拌反应6h。40℃下减压浓缩反应液，浓缩除去有机溶剂，得黄色油状物5.1g。向黄色油状物加入丙酮10.2g，冷却至室温（20℃）析晶4h，有大量白色固体析出，再冷却至8℃析晶2h使析晶完全。抽滤，滤饼用丙酮洗涤并抽干。固体于40℃减压（-0.09MPa）干燥得白色固体3.6g，收率61.5%。异构体：未检出，有关物质：0.053%，水分4.9%。

实施例5：埃索美拉唑钠多晶型物的制备

取埃索美拉唑520g置于反应瓶中，加入2-丁酮5.2 L，充分搅拌至完全溶解，过滤，滤液转移至反应瓶中，内温10～15℃下滴加30%氢氧化钠水溶液212 mL，滴加结束后，继续同温搅拌反应10h。40℃下减压浓缩反应液，浓缩除去有机溶剂，得黄色油状物547.1g。向黄色油状物中慢慢加入2-丁酮1.1 kg，室温（22℃）析晶4h，有大量白色固体析出，再冷却至5℃析晶4h使析晶完全。抽滤，滤饼用2-丁酮洗涤并抽干。固体于45℃减压（-0.09MPa）干燥得白色固体384.1g，收率63.1%。异构体：未检出，有关物质：0.049%，水分4.4%。

实施例6：含有埃索美拉唑钠三水合物的冻干粉针剂(40mg)的制备

1、处方

埃索美拉唑钠三水合物形态	93.6g
		（相当于埃索美拉唑）	80.0g
注射用水加至	2000ml
		分装冻干制成	2000瓶

2、样品溶液配制

在无菌操作环境中，取处方量埃索美拉唑钠多晶型物固体形态，加80%量注射用水，搅拌使溶解，再加入乳糖搅匀，加注射用水至全量，测定中间体含量，合格后，用0.22μm微孔滤膜过滤，滤液按每瓶2.0ml分装于10ml西林瓶中，部分塞上丁基橡胶基，装盘，送入冻干箱，冻干。

3、冷冻干燥工艺

将装盘待冻干样品置冻干箱中，关闭箱门，开机制冷，利用导热油使品温下降，当品温达共晶点以下时继续冷冻2小时，当制品温达－40℃时，停加热导热油，开启冷凝器，当冷凝器温度达－40℃时，开启真空系统，以每小时升高2～4℃进行升温升华干燥，最后干燥温度为35～38℃，保持该温度4小时后，压塞、出箱，用铝塑盖扎口，经质检合格后包装，即得。

Claims (7)

1.一种埃索美拉唑钠多晶型物，其特征在于该晶体的X射线粉末衍射图，包括以度表示的2θ在4.4±0.2、8.8±0.2的特征衍射峰。

2.根据权利要求1所述的一种埃索美拉唑钠多晶型物，其特征在于该晶体的X射线粉末衍射图，还包括以度表示的2θ在5.8±0.2、15.0±0.2、22.2±0.2、24.6±0.2、27.1±0.2和30.9±0.2的一个或多个特征衍射峰。

3.根据权利要求1所述的一种埃索美拉唑钠多晶型物，其特征在于所述埃索美拉唑钠多晶型物的含水量为3.5%～5.0%。

4.一种如权利要求1中所述的埃索美拉唑钠多晶型物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

（1）将埃索美拉唑溶解于2-丁酮溶液中，过滤；

（2）滤液在10～30℃下搅拌，滴加氢氧化钠水溶液至上述溶液中，滴加完毕后保持体系在10～30℃的条件下反应5～10h；

（3）反应液于45～50℃下减压蒸馏去除有机溶剂后，加入析晶溶剂，缓慢冷至20～30℃，搅拌析晶3～4h，再降温至0～10℃使晶体充分析出；

（4）过滤收集晶体，40～45℃下真空干燥。

5.根据权利要求4所述的一种埃索美拉唑钠多晶型物的制备方法，其特征在于析晶溶剂为丙酮、2-丁酮、乙醚、异丙醚中的一种。

6.含有权利要求1所述的一种埃索美拉唑钠多晶型物的药学可接受载体的药物组合物。

7.含有权利要求1所述的一种埃索美拉唑钠多晶型物作为质子泵抑制剂用于治疗与胃酸分泌紊乱有关的疾病的药物用途。

Images