CN102746273A

CN102746273A - 一种埃索美拉唑钠多晶型物及其在注射用药物中的应用

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Publication number: CN102746273A
Application number: CN2012101038098A
Authority: CN
Inventors: 赵俊; 宗在伟; 王易; 李建国; 宋金浩
Original assignee: Jiangsu Aosaikang Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Jiangsu Aosaikang Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2012-05-29
Filing date: 2012-05-29
Publication date: 2012-10-24

Abstract

本发明涉及的是一种埃索美拉唑钠多晶型物及其在注射用药物中的应用，通过得到一种稳定性好、溶解度优的埃索美拉唑钠多晶型物制备供注射用埃索美拉唑钠组合物，稳定性好，纯度高，易于工业化，可以用于治疗与胃酸分泌紊乱有关的疾病。

Description

一种埃索美拉唑钠多晶型物及其在注射用药物中的应用

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及的是通过得到一种稳定性好、溶解度优的埃索美拉唑钠多晶型物制备供注射用埃索美拉唑钠组合物。

背景技术

5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基-1H-苯并咪唑钠的通用名为埃索美拉唑钠（Esomeprazole sodium），奥美拉唑钠的左旋异构体，是由瑞典阿斯利康公司研发的全球首个单一异构体质子泵抑制剂(PPI)，可通过特异性抑制胃壁细胞质子泵减少胃酸分泌。注射用埃索美拉唑钠于2005年3月31日经美国FDA批准，用于治疗短期胃食管反流疾病（GERD）的处方药。其化学结构式如下：

由于埃索美拉唑钠可以有多种不同的晶态，这些不同的晶态被称为同质多晶，而化合物的稳定性会随着同质多晶的每种多晶型的改变而改变。所以对于同样的埃索美拉唑钠化合物，其不同的晶形、多晶型物在稳定性、物理性质、溶解性和制备方法上均有所不同。

因此特定的多晶型在稳定性上是占有优势的，在药品生产过程中，找到稳定性强、利于长期贮存或者说在一定环境下保持其特定物理、化学性质稳定的多晶型具有重要意义。

埃索美拉唑钠首先公开在WO 94/027988中，从甲苯和2-丁酮混合物中先分离出纯的埃索美拉唑并向下连续反应制备得到。但是此方法的缺陷只要在于甲苯不是非常适合作为最后步骤的溶剂；WO 01/014367描述了埃索美拉唑在四氢呋喃中制备钠盐的过程，但选用四氢呋喃具有和上述甲苯相似的缺陷；WO 03/089408、WO 04/052882和WO 07/013743公开了从甲基异丁基酮制备埃索美拉唑钠，钠盐重结晶是通过乙腈获得，纯度达到99.8%，但右旋异构体杂质较大，不能得到药用上所需的高纯度单一异构体；WO 06/001755描述了制备另一种新的多晶型物，但制备方法是选用纯水做溶剂培养单晶的方法，不适合工业化；US2007/0259921描述了通过甲醇钠在不同溶剂体系中与埃索美拉唑反应制备纯度较高的埃索美拉唑钠的方法，但此方法生成的埃索美拉唑钠的晶型如果变换溶剂体系精制的时候晶型易变，工业化生产重复性差，不能保证工业化生产样品的晶型一致性；WO 10/003974介绍了新的高化学纯度埃索美拉唑钠的制备方法，但其制备的埃索美拉唑钠的新晶型粗品含有5～15%的甲醇，其为埃索美拉唑钠的甲醇化物，此时原料中的甲醇残留严重超标，之后对甲醇残留超标（10.0%）的原料药所用的干燥方法(此干燥方法：用水饱和的氮气在40℃下吹入产物至少6小时，并在35℃下进一步真空干燥10～16h，可将含有10.0%的甲醇残留降低至0.5%的甲醇残留)比较奇特，成品中的残留溶剂很难控制，并且这种干燥方式很难在工业化生产上实现。

埃索美拉唑钠具有吸湿性、含水量不稳定，易于降解的特点，获得一种稳定晶型的埃索美拉唑钠在医药工业生产领域显得尤为必要；同时如何将这一稳定晶型的埃索美拉唑钠应用在制备一种供注射用埃索美拉唑钠也显得特别关键。

发明内容

本发明的目的在于提供了一种埃索美拉唑钠多晶型物，该多晶型物稳定性好，溶解度优，含水量稳定，同时，本发明还针对目前埃索美拉唑钠在使用中存在的问题提供一种供注射用埃索美拉唑钠组合物及其制备方法。

本发明是通过下述方案实现的：

一种埃索美拉唑钠多晶型物，其X射线粉末衍射2θ包括6.5±0.2、15.8±0.2、19.5±0.2、21.3±0.2中的一个或多个特征衍射峰，其中相对强度最大的为2θ在6.5±0.2的特征衍射峰。

一种含有上述埃索美拉唑钠多晶型物的供注射用组合物，主要包括埃索美拉唑钠、稳定剂依地酸二钠，所述供注射用组合物是由以下步骤制备得到的，

（1）配制：将埃索美拉唑钠多晶型物及依地酸二钠按重量比例为1:（0.02～0.05）置配制罐中，加注射用水，搅拌使之混合均匀，用氢氧化钠溶液调节pH值至10.5～12.0；

（2）无菌过滤、分装：将步骤（1）得到的埃索美拉唑钠溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；

（3）真空冷冻干燥：

a、预冻：将步骤（2）分装好的埃索美拉唑钠药液置冻干机内，降温至低于–35℃，保温使埃索美拉唑钠药液完全冻结；

b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度为–45℃以下；

c、干燥：开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，-10℃保持8小时以上，最后干燥温度为35℃，持续4～6小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得。

一种制备上述供注射用的埃索美拉唑钠组合物的方法，包括：

（3）真空冷冻干燥：

一种制备上述埃索美拉唑钠多晶型物的方法，包括以下步骤：

（1）将埃索美拉唑溶解于丙酮溶液中，过滤；

（2）滤液于20~30℃下搅拌，滴加氢氧化钠甲醇溶液，滴加完毕后40℃以下减压浓缩去除大部分溶剂后有大量固体析出；

（3）过滤收集固体，干燥。

同时本发明还公开了一种药物组合物，所述药物组合物包含有权利要求1中所述的的埃索美拉唑钠多晶型物及其药学上可接受的载体。

最后，本发明还公开了所述埃索美拉唑钠多晶型物组成的供注射用组合物作为质子泵抑制剂在制备治疗与胃酸分泌紊乱有关的药物中的应用。

埃索美拉唑钠多晶型物X射线粉末衍射采用瑞士产 X'TRA型X射线衍射仪，测定条件均为铜靶，管电压40 kV，管电流40mA，扫描速度10.00°/min，扫描范围3.00～36.00°。

其X-射线衍射图见图１，光谱特征如下：

表１埃索美拉唑钠多晶型物的X-衍射数据

序号	2θ	d值	计数	相对强度	半高宽	积分强度
							1	6.460	13.671	28255	100	0.240	360924
2	15.760	5.618	1097	3	6.040	352638
							3	19.540	4.539	2905	10	0.280	43298
4	21.300	4.168	1402	4	2.080	155225

本发明提供的埃索美拉唑钠多晶型物，其TGA曲线表明，样品不含吸附水和溶剂。

本发明提供的埃索美拉唑钠多晶型物，用KBr压片，测定红外谱图数据如下：IR(KBr, cm^-1)：2929, 2871, 1610, 1566, 1477, 1388, 1255, 1200, 1153, 1076, 1018, 999, 810, 625。

为了进一步验证本发明所提供的埃索美拉唑钠多晶型物的溶解性、稳定性等特性，本发明对其进行了溶解性及稳定性实验，并利用高效液相法对其结果进行了测定。

本发明所涉及的有关物质检测条件及方法为：参照注射用埃索美拉唑钠国家食品药品监督管理局进口药品注册标准JX20080211中有关物质检查方法测定。

色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶柱；

流动相：硫酸氢四丁基铵溶液-磷酸盐缓冲液(pH7.4)-乙腈(5:69:26)；

流速：1.0ml/min；

进样量：20μl；

检测波长：280nm。

埃索美拉唑钠与相邻杂质峰的分离度符合要求。

量取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的10%；再精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的4倍。

本发明所涉及的异构体检测条件及方法为：参照英国药典2010年版埃索美拉唑镁异构体检查方法测定。

色谱柱：手性色谱柱CHIRAL－AGP（150mm×4.0mm×5μm）；

流动相：磷酸盐缓冲液（pH6.0）-乙腈（87:13）；

流速：0.9ml/min；

进样量：20μl；

检测波长：302nm。

埃索美拉唑钠与其异构体右旋奥美拉唑钠的分离度符合要求。

量取对照溶液20μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的10%；再精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。

埃索美拉唑钠多晶型物的特性：

一、溶解性

埃索美拉唑钠多晶型物溶解度实验分别用水、0.1mol/L氢氧化钠、甲醇、乙醇、丙酮和乙酸乙酯做溶剂，测定其溶解度，结果见表2。

表2 埃索美拉唑钠多晶型物溶解性试验

二、稳定性

1、光照试验

将埃索美拉唑钠多晶型物均匀分摊至敞口培养皿中，厚度≤5mm，调节距离，使光照强度为4500±500Lx，分别于5,10天取样检测，并与0天的结果进行对照。结果见表3。

表3 埃索美拉唑钠多晶型物光照试验

注：温度变化22～26℃，相对湿度变化56～62%

2、高温试验

将埃索美拉唑钠多晶型物放置于密封洁净玻璃瓶中，置于60℃恒温干燥箱中，分别于5,10天取样检测，并与0天的结果进行对照。结果见表4。

表4 埃索美拉唑钠多晶型物高温试验

Figure 2012101038098100002DEST_PATH_IMAGE008

3、高湿试验

将埃索美拉唑钠多晶型物均匀摊至敞口培养皿中，厚度≤5mm，置于室温（25℃左右），相对湿度为92.5±5%的恒温培养箱中，分别于5,10天取样检测，并与0天的结果进行对照。结果见表5。

表5 埃索美拉唑钠多晶型物高湿试验

Figure 2012101038098100002DEST_PATH_IMAGE010

4、加速试验

将埃索美拉唑钠多晶型物用铝箔袋密封包装，置于40±2℃，相对湿度为75±5%的恒温培养箱中，放置6个月，分别于第1, 2, 3, 6月末取样检测，并于0天的结果进行对照。结果见表6。

表6 埃索美拉唑钠多晶型物加速试验

实验结果表明，本发明得到的埃索美拉唑钠多晶型物在光照条件下外观有变化，异构体无明显变化，但有关物质变化明显，杂质增加。在高温（60℃）实验中外观、异构体和有关物质均无明显变化。在高湿（92.5%）实验中外观有较大变化，异构体和有关物质无明显变化；加速实验结果表明其理化性质相对稳定，可以使用其制备为冻干粉针制剂。

综上所述，本发明提供的这种埃索美拉唑钠多晶型物，具有良好的溶解性和较好的稳定性，适合长期存放于避光干燥的环境中，非常适合于作为原药制备临床用于治疗短期胃食管反流疾病（GERD）的药物。

同时，由于本发明中的埃索美拉唑钠多晶型物制备工艺所需溶剂量较少，以埃索美拉唑为原料所得的多晶型物纯度较好，收率稳定，质量重现性良好，产品纯度易于控制，可以很好的解决目前现有技术中的不足和问题，具有显著的有益效果，易于工业化生产。

本发明还提供了具有以上特征的埃索美拉唑钠多晶型物的药学可接受载体的药物组合物。例如，可以应用口服或肠胃外制剂等。剂型包括胶囊、片剂、散剂、溶液、悬浮液等等。因为其在水中具有很高的溶解度，埃索美拉唑钠特别适合于肠胃外制剂，如用于静脉内给药的制剂。

所述一种供注射用埃索美拉唑钠组合物作为质子泵抑制剂用于治疗与胃酸分泌紊乱有关的疾病的药物用途，并可作为抗溃疡剂。以埃索美拉唑钠为活性成分的药物组合物主要用于消化性溃疡（胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合口溃疡等）及其出血，包括非甾体类抗炎药引起的急性胃黏膜损伤和应激性溃疡出血，还可用于反流性食管炎，也用于全身麻酸或大手术后以及衰弱昏迷患者，以防止胃酸反流合并吸入性肺炎、卓艾氏缩合征。与其他抗菌药物（如克拉霉素。阿莫西林和甲硝唑）联用，治疗幽门螺杆菌（Hp）感染，减少十二指肠溃疡和胃溃疡复发。

任何合适的给药途径都可以用于给患者提供有效量的埃索美拉唑钠。

附图说明：

图1是本发明埃索美拉唑钠多晶型物的X-射线粉末衍射图；

图2是本发明埃索美拉唑钠多晶型物的TGA图；

图3是本发明埃索美拉唑钠多晶型物的红外谱图；

具体实施方式

下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。

实施例1：埃索美拉唑钠多晶型物的制备

取埃索美拉唑20g置于反应瓶中，加入丙酮200mL，充分搅拌，30min后完全溶解，过滤，抽干，滤液转移至500mL的三口瓶中，内温20～30℃下滴加氢氧化钠甲醇溶液（2.4g氢氧化钠/20mL甲醇），滴加结束后，继续同温搅拌反应6h。40℃下减压浓缩反应液，待有大量固体析出时停止浓缩，冷却至室温（13℃）析晶4～5h，有大量白色固体析出。抽滤，滤饼用丙酮洗涤并抽干。固体于40℃减压（-0.09MPa以上）干燥得白色固体13.0g，收率61%。异构体：未检出，有关物质：0.023%。

实施例2：埃索美拉唑钠多晶型物的制备

取埃索美拉唑200g置于反应瓶中，加入丙酮1200mL，充分搅拌至完全溶解，过滤，抽干，滤液转移至反应瓶中，内温20～30℃下滴加氢氧化钠甲醇溶液（24.3g氢氧化钠/240mL甲醇），滴加结束后，继续同温搅拌反应6h后。40℃下减压浓缩反应液，待有大量固体析出，停止浓缩，冷却至室温（5℃）析晶5h，有大量白色固体析出。抽滤，滤饼用丙酮洗涤并抽干。固体于40℃减压（-0.09MPa）干燥得123.4g白色固体，收率58%。异构体：未检出，有关物质：0.035%。

实施例3：埃索美拉唑钠多晶型物的制备

取埃索美拉唑2.03kg置于反应瓶中，加入丙酮20kg，充分搅拌，30min后完全溶解，过滤，抽干，滤液转移至50L反应釜中，内温20～30℃下滴加氢氧化钠甲醇溶液（240g氢氧化钠/2L甲醇），滴加结束后，继续同温搅拌反应6h后。40℃下减压浓缩反应液，待有大量固体时停止浓缩，冷却至室温（25℃）析晶，有大量白色固体析出。抽滤，滤饼用丙酮洗涤并抽干。固体于40℃减压（-0.09MPa）干燥得1.3kg白色固体，收率60%。异构体：未检出，有关物质：0.033%。

实施例4：埃索美拉唑钠多晶型物的制备

取埃索美拉唑5g置于反应瓶中，加入5丙酮0mL，充分搅拌至完全溶解，过滤，抽干，滤液转移至100mL的反应瓶中，内温20～30℃下滴加氢氧化钠甲醇溶液（0.6g氢氧化钠/5mL甲醇），滴加结束后，继续同温搅拌反应6h后，可以看见反应液中有少量固体析出。40℃下减压浓缩反应液，待有大量固体时停止浓缩，冷却至室温（18℃）析晶4h，有大量白色固体析出。抽滤，滤饼用丙酮洗涤并抽干。固体于40℃减压（-0.09MPa）干燥得3.0g白色固体，收率56%。异构体：未检出，有关物质：0.017%。

实施例5：埃索美拉唑钠组合物的制备

处方：

埃索美拉唑钠多晶型物 42.5g

依地酸二钠 0.9g

注射用水加至 2000ml

配制：

将埃索美拉唑钠多晶型物及依地酸二钠置配制罐中，加注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀，并用1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至10.5；

无菌过滤、分装：

将配制得到的埃索美拉唑钠溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；

真空冷冻干燥：

a、预冻：将分装好的埃索美拉唑钠药液置冻干机内，将制品温度降低至–35℃，保温至埃索美拉唑钠药液完全冻结；

b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度为–45℃；

c、干燥：开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，第一次升温至–10℃，持续8小时，第二次升温至20℃，持续4小时，最后干燥温度为35℃，持续4~6小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得供注射用的埃索美拉唑钠组合物。

实施例6：埃索美拉唑钠组合物的制备

处方：

埃索美拉唑钠多晶型物 42.5g

依地酸二钠 2.1g

注射用水加至 2000ml

配制：

将埃索美拉唑钠多晶型物及依地酸二钠置配制罐中，加注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀，并用1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至12.0；

无菌过滤、分装：

真空冷冻干燥：

b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度为–50℃；

c、干燥：开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，第一次升温至–10℃，持续9小时，第二次升温至20℃，持续4小时，最后干燥温度为35℃，持续4~6小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得供注射用的埃索美拉唑钠组合物。

实施例7：埃索美拉唑钠组合物的制备

处方：

埃索美拉唑钠多晶型物 42.5g

依地酸二钠 1.6g

注射用水加至 2000ml

配制：

将埃索美拉唑钠多晶型物及依地酸二钠置配制罐中，加注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀，并用1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至11.2；

无菌过滤、分装：

真空冷冻干燥：

c、干燥：开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，第一次升温至–10℃，持续10小时，第二次升温至20℃，持续4小时，最后干燥温度为35℃，持续4~6小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得供注射用的埃索美拉唑钠组合物。

Claims

1.一种埃索美拉唑钠多晶型物，其特征在于：多晶型物的X射线粉末衍射2θ包括6.5±0.2、15.8±0.2、19.5±0.2、21.3±0.2中的一个或多个特征衍射峰，其中相对强度最大的为2θ在6.5±0.2的特征衍射峰。

2.一种含有如权利要求1所述的埃索美拉唑钠多晶型物的供注射用组合物，主要包括埃索美拉唑钠、稳定剂依地酸二钠，其特征在于：所述供注射用组合物是由以下步骤制备得到的，

（3）真空冷冻干燥：

3.一种制备如权利要求2中所述的供注射用组合物的方法，其特征是包括：

（3）真空冷冻干燥：

4.一种制备如权利要求1所述的埃索美拉唑钠多晶型物的方法，其特征是包括以下步骤：

（1）将埃索美拉唑溶解于丙酮溶液中，过滤；

（3）过滤收集固体，干燥。

5.一种药物组合物，其特征是所述药物组合物包含有权利要求1中所述的的埃索美拉唑钠多晶型物及其药学上可接受的载体。

6.如权利要求2所述的供注射用组合物作为质子泵抑制剂在制备治疗与胃酸分泌紊乱有关的药物中的应用。