CN105566295A - 一种富马酸Vonoprazan化合物及其药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种新的晶体形式Vonoprazan富马酸盐化合物及其制备方法与药物组合物。本发明所述Vonoprazan富马酸盐化合物具有稳定性良好、引湿性低的优点，符合药用的要求。本发明提供的该化合物的制备工艺稳定，重现性好，符合工业化大生产的要求，在药物制备中有非常重要的应用价值。

Description

一种富马酸Vonoprazan化合物及其药物组合物

技术领域

本发明属于医药化学领域，具体涉及一种新晶体形式的Vonoprazan富马酸盐化合物及其药物组合物与制备方法。

背景技术

目前，质子泵抑制剂(PPI)已经被广泛用于治疗各种酸相关性疾病，例如，胃食管反流性疾病(GERD)，消化性溃疡，另外也被用于联合抗生素根除幽门螺杆菌。然而，在临床中发现PPI治疗还存在一些问题：(1)PPI对酸不稳定，故需要以酸保护性制剂形式(如，肠溶片)给药；(2)PPI起效慢，一般需要在治疗后3～5天内才能取得全效；(3)在不同患者中，PPI疗效受CYP2C19代谢影响存在很大差异；(4)尽管有时每天用药两次，PPI在24小时内也不能连续控制酸分泌，此外，在一些患者中发现PPI不能充分抑制夜间酸分泌。

钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CAB)是一类新的酸抑制性药物，通过与H⁺,K⁺-ATP酶发生可逆的钾离子竞争性结合来抑制酶活性。与PPI相比，P-CAB预期能够更好地控制GERD、消化性溃疡及其它酸相关性疾病的症状，并更够更快地使这些疾病痊愈。P-CAB的典型结构类型如咪唑并吡啶类(SCH28080、AZD0865和PF-03716556)，嘧啶类(YH1885)，咪唑并萘啶类(soraprazan)，及吡咯并哒嗪类(CS-526)，然而这些药物由于疗效不理想或者因为有肝毒性而使临床应用受到限制。

Vonoprazan富马酸盐(VonoprazanFumarate)，化学名为1-[5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富马酸盐，又名TAK-438，是一种新的钾离子竞争性酸阻滞剂，由武田制药开发，其化学结构如式I所示：

Vonoprazan富马酸盐能够在胃壁细胞分泌胃酸的最后一步中，通过抑制K⁺对H⁺,K⁺-ATP酶(质子泵)的结合作用，提前终止胃酸的分泌，具有强劲、持久的抑制胃酸分泌作用。Vonoprazan富马酸盐并不主要由CYP2C19代谢，同时对质子泵的抑制作用无需酸的激活，以高浓度进入胃中，首次给药便能产生最大的抑制效应，且可持续24小时。Vonoprazan富马酸盐在酸中稳定，无需优化配方设计(如肠溶包衣)，药效及起效剂量在不同患者中的差异并不显著。Vonoprazan富马酸盐有望成为一种新的治疗药物，以解决当前酸相关疾病治疗中存在的问题。

CN101300229A中实施例8公开了一种1-[5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富马酸盐的制备方法，未提供该化合物的晶体信息。

CN102743330A中公开了一种含有1-[5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富马酸盐的药物组合物或固体制剂，申请人通过向药物组合物中加入酸性化合物(例如特定有机酸)，可以进一步提高药物组合物(药物活性组分)的稳定性。另外，申请人还发现通过向包含药物活性组分的固体制剂中加入二氧化钛和链状有机酸，可以提高药物活性组分在光照期间的稳定性，申请文件未提供该化合物的晶体信息。

多晶型现象是指物质存在一种以上结晶形式。化学物质的不同结晶形式可对药物的储存时间、溶解性、制剂性质及加工性质产生深远影响。因此，在开发一种新药物时，了解及控制多晶型现象，选择合适的晶型制备药物制剂具有重要的意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新晶体形式的Vonoprazan富马酸盐化合物，以及该新晶体形式化合物的制备方法和含有该新晶体形式化合物的药物组合物，所述新晶体形式Vonoprazan富马酸盐化合物具有较好的稳定性，符合药用要求，并且制备方法简单，纯度高，适合工业化生产。

为了实现上述目的，本发明提供以下技术方案：

一种式I所示的Vonoprazan富马酸盐化合物，

所述化合物为晶体形式，将本发明提供的晶体形式Vonoprazan富马酸盐化合物进行X-射线粉末衍射测试，所得到的X-射线粉末衍射图具有以2θ角度表示的12.10±0.2°、13.36±0.2°、14.92±0.2°、15.14±0.2°、18.44±0.2°、20.26±0.2°、21.40±0.2°、22.26±0.2°特征衍射峰。

进一步地，该晶体形式Vonoprazan富马酸盐化合物的X-射线粉末衍射图还具有以2θ角度表示的11.30±0.2°、11.58±0.2°、16.76±0.2°、17.24±0.2°、20.56±0.2°、22.80±0.2°、24.86±0.2°、25.08±0.2°、26.74±0.2°特征衍射峰中的一个或多个衍射峰。

更进一步地，该晶体形式Vonoprazan富马酸盐化合物的X-射线粉末衍射图还具有以2θ角度表示的16.02±0.2°、16.42±0.2°、17.68±0.2°、19.90±0.2°、25.42±0.2°、27.86±0.2°、30.44±0.2°特征衍射峰中的一个或多个衍射峰。

优选地，所述的晶体形式Vonoprazan富马酸盐化合物具有基本如图1所示的X-射线粉末衍射图。图1的2θ角、晶面间距d值和相对强度数据见表1。2θ角的测定存在误差；一般而言，2θ角的误差范围在±0.2可视作测量误差。

表1Vonoprazan富马酸盐晶型的X-衍射数据

优选地，本发明所公开的晶体形式Vonoprazan富马酸盐化合物具有基本如图2所示的差示扫描量热分析(DSC)图谱，在约209℃有一个明显的吸热峰。热重分析(TGA)曲线表明样品在加热至100℃时未有失重，该晶型不含吸附水和溶剂。

本发明还提供了一种制备上述晶体形式Vonoprazan富马酸盐化合物的方法，所述方法包括以下步骤：将Vonoprazan富马酸盐粗品加入有机溶剂与水的混合溶剂中，在50～65℃加热溶解，缓慢降至室温，搅拌1h以上，再降温至0～10℃，搅拌析晶1h以上，过滤干燥得到所述Vonoprazan富马酸盐化合物；所述有机溶剂选自乙醇、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃或者乙腈；所述混合溶剂中水与有机溶剂的体积比1:3～3:1。

优选地，所述有机溶剂选自乙醇、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)或者N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。

优选地，所述混合溶剂与Vonoprazan富马酸盐粗品的体积重量比为10～24mL/g，更优选为10～15mL/g。

优选地，所述制备方法包括以下步骤：将Vonoprazan富马酸盐粗品加入有机溶剂与水的混合溶剂中，在60～65℃加热溶解，缓慢降至室温，搅拌1～6h，再降温至0～10℃，搅拌析晶1～6h，过滤，30～50℃真空干燥得到所述Vonoprazan富马酸盐化合物；所述有机溶剂选自乙醇、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)或者N,N-二甲基甲酰胺(DMF)；所述混合溶剂中水与有机溶剂的体积比1:3～3:1；所述室温为15～30℃。

本发明还提供了一种含有所述Vonoprazan富马酸盐化合物的药物组合物。优选地，上述药物组合物的制剂形式可以为固体制剂、注射剂，如口服片剂、胶囊、冻干粉针剂等。

根据本发明，所述组合物还包括药学上可接受的载体。药学上可接受的载体通常是本领域普通技术人员能够根据具体给药形式而具体选择的。例如，所述药物组合物片剂除本发明的晶体形式Vonoprazan富马酸盐化合物之外还含有甘露糖醇、结晶纤维素、羟丙基纤维素、交联羧甲纤维素钠、硬脂酸镁。可用本领域熟知技术如常规造粒、混合、溶解、形成胶囊、冻干等工艺制造本发明的药物组合物。可将本发明组合物制成用于各种给药途径的形式，例如，口服给药、静脉内等。

本发明还提供所述Vonoprazan富马酸盐化合物在制备治疗胃酸相关性疾病药物中的应用；优选地，所述的应用为用于制备治疗胃食管反流性疾病、胃溃疡、十二指肠溃疡、糜烂性食管炎的药物。

本发明对获得的新晶体形式的Vonoprazan富马酸盐化合物从稳定性和引湿性方面进行了考察，结果显示本发明提供的Vonoprazan富马酸盐晶型几乎无引湿性，在强光、高温、高湿条件下，Vonoprazan富马酸盐晶型具有良好的稳定性，外观基本没有变化，有关物质和活性物质含量无明显变化；而且制备方法重现性较好，操作简单方便，周期短，成本低，对环境和人员危害很小，适合工业化大生产，具有显著的有益效果。

附图说明

图1为本发明晶体形式Vonoprazan富马酸盐化合物的X-射线粉末衍射(XPRD)图谱；

图2为本发明晶体形式Vonoprazan富马酸盐化合物的差示扫描量热分析(DSC)图谱；

图3为本发明晶体形式Vonoprazan富马酸盐化合物的热重分析(TGA)图谱。

具体实施方式

下面通过实施例的方式来进一步说明本发明，但本领域技术人员应该了解，本发明的实施例中的方法仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。

本发明中涉及的制备Vonoprazan富马酸盐晶型所使用的Vonoprazan富马酸盐粗品可以根据需要，参考现有的制备技术获得，在本发明中参考CN101300229A中的制备方法，得到本发明实施例中使用的Vonoprazan富马酸盐粗品。

实施例1

将Vonoprazan富马酸盐粗品(1g)悬浮于乙醇/水(3:1，10mL)的混合溶剂中，在内温60～65℃加热溶解，缓慢降至室温，搅拌1h，再降温至内温0～10℃，搅拌析晶1h，过滤，50℃真空干燥8h，得到白色结晶性粉末0.741g，收率74.1％。

实施例2

将Vonoprazan富马酸盐粗品(1g)悬浮于乙醇/水(1:1，15mL)的混合溶剂中，在内温60～65℃加热溶解，缓慢降至室温，搅拌1h，再降温至内温0～10℃，搅拌析晶1h，过滤，50℃真空干燥8h，得到白色结晶性粉末0.663g，收率66.3％。

实施例3

将Vonoprazan富马酸盐粗品(1g)悬浮于乙醇/水(1:2，21mL)的混合溶剂中，在内温50～60℃加热溶解，缓慢降至室温，搅拌3h，再降温至内温0～10℃，搅拌析晶3h，过滤，40℃真空干燥10h，得到白色结晶性粉末0.654g，收率65.4％。

实施例4

将Vonoprazan富马酸盐粗品(1g)悬浮于乙醇/水(1:3，24mL)的混合溶剂中，在内温50～60℃加热溶解，缓慢降至室温，搅拌6h，再降温至内温0～10℃，搅拌析晶6h，过滤，30℃真空干燥12h，得到白色结晶性粉末0.623g，收率62.3％。

实施例5～8

根据实施例1～4所述方法，将混合溶剂中的有机溶剂替换成N,N-二甲基乙酰胺(DMA)，制备得到白色结晶性粉末。

实施例9～12

根据实施例1～4所述方法，将混合溶剂中的有机溶剂替换成N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，制备得到白色结晶性粉末。

实施例13～16

根据实施例1～4所述方法，将混合溶剂中的有机溶剂替换成四氢呋喃，制备得到白色结晶性粉末。

实施例17～20

根据实施例1～4所述方法，将混合溶剂中的有机溶剂替换成乙腈，制备得到白色结晶性粉末。

实施例5～20的具体结果如下表所述。

实施例编号	参照方法	有机溶剂	白色结晶粉末(g)	收率(％)
					5	实施例1	DMA	0.723	72.3
6	实施例2	DMA	0.658	65.8
					7	实施例3	DMA	0.649	64.9
8	实施例4	DMA	0.612	61.2
					9	实施例1	DMF	0.72	72
10	实施例2	DMF	0.653	65.3
					11	实施例3	DMF	0.645	64.5
12	实施例4	DMF	0.616	61.6
					13	实施例1	THF	0.533	53.3
14	实施例2	THF	0.461	46.1
					15	实施例3	THF	0.449	44.9
16	实施例4	THF	0.417	41.7
					17	实施例1	乙腈	0.41	41
18	实施例2	乙腈	0.352	35.2
					19	实施例3	乙腈	0.339	33.9
20	实施例4	乙腈	0.303	30.3

实施例21

将实施例1至20中得到的Vonoprazan富马酸盐白色结晶性粉末在X射线衍射仪上进行X射线粉末衍射实验，各实施例中所获得的结晶粉末的X-射线粉末衍射(XPRD)图谱均基本如图1所示，具有以2θ角度表示的12.10±0.2°、13.36±0.2°、14.92±0.2°、15.14±0.2°、18.44±0.2°、20.26±0.2°、21.40±0.2°、22.26±0.2°特征衍射峰。

对实施例1所获得的Vonoprazan富马酸盐结晶粉末进行差示扫描量热分析(DSC)和热重分析(TGA)，检测依据为JY/T014-1996热分析方法通则，DSC测试条件为升温速度：10℃/min，温度范围：50℃～300℃，图谱中吸热峰向上(Endoup)，TGA测试条件为升温速度：20℃/min，温度范围：25℃～700℃。DSC分析显示在约209℃有一吸热峰，基本如图2所示。热重分析(TGA)曲线表明样品在加热至100℃时未有失重，该晶型不含吸附水和溶剂，基本如图3所示。

实施例22

取实施例1所获得的Vonoprazan富马酸盐结晶性粉末进行稳定性影响因素(包括强光照射、高温、高湿)考察试验。其中，本发明所涉及的有关物质参照高效液相色谱法(中国药典2010版二部附录VD)进行测定，检测条件及方法如下所示：色谱柱为capcellpakC18MGII(4.6*150mm，3μm)；柱温为25℃；检测波长为230nm；流速为1.0mL/min；流动相A为50mmol/LNaH₂PO₄缓冲液(pH＝6.0)，流动相B为乙腈；梯度洗脱条件如下所示：

时间(min)	A(V％)	B(V％)
			0	95	5
10	90	10
			60	70	30
110	60	40

1.强光影响因素试验

取Vonoprazan富马酸盐结晶粉末，在光照强度为4500±500Lx的日光灯的光照箱内放置10天，分别于第5、10天取样，并与0天的结果进行对照。结果见表2。

表2Vonoprazan富马酸盐晶型光照试验

注：温度变化22～26℃，相对湿度变化56～62％。

2.高温(60℃)影响因素试验

取Vonoprazan富马酸盐结晶粉末置于洁净容器中，在60℃、相对湿度75％的条件下放置10天，分别于第5、10天取样，并与0天的结果进行对照。结果见表3。

表3Vonoprazan富马酸盐晶型高温试验

3.高湿影响因素试验

取Vonoprazan富马酸盐结晶粉末，在含饱和硝酸钾溶液的干燥容器(25℃，相对湿度92.5％)中放置10天，分别于第5、10天取样，并与0天的结果进行对照。结果见表4。

表4Vonoprazan富马酸盐晶型高湿试验

实验结果表明，本发明得到的Vonoprazan富马酸盐晶型在光照、高温、高湿条件下外观基本没有变化，有关物质含量在高温、高湿下有所增加，在强光照射变化不大，活性物质含量基本没有变化，晶型稳定性良好。在引湿性方面，Vonoprazan富马酸盐晶型几乎无引湿性。综合上述因素考察，本发明得到的Vonoprazan富马酸盐晶型适合制药用途。

Claims (10)

1.一种式I所示的Vonoprazan富马酸盐化合物，

其特征在于，所述化合物为晶体形式，其X-射线粉末衍射图具有以2θ角度表示的12.10±0.2°、13.36±0.2°、14.92±0.2°、15.14±0.2°、18.44±0.2°、20.26±0.2°、21.40±0.2°、22.26±0.2°特征衍射峰。

2.根据权利要求1所述的Vonoprazan富马酸盐化合物，其特征在于，X-射线粉末衍射图还具有以2θ角度表示的11.30±0.2°、11.58±0.2°、16.76±0.2°、17.24±0.2°、20.56±0.2°、22.80±0.2°、24.86±0.2°、25.08±0.2°、26.74±0.2°特征衍射峰中的一个或多个衍射峰。

3.根据权利要求2所述的Vonoprazan富马酸盐化合物，其特征在于，X-射线粉末衍射图还具有以2θ角度表示的16.02±0.2°、16.42±0.2°、17.68±0.2°、19.90±0.2°、25.42±0.2°、27.86±0.2°、30.44±0.2°特征衍射峰中的一个或多个衍射峰。

4.根据权利要求1所述的Vonoprazan富马酸盐化合物，其特征在于，所述化合物具有基本如图1所示的X-射线粉末衍射图。

5.根据权利要求1所述的Vonoprazan富马酸盐化合物，其特征在于，所述化合物的差示扫描量热分析(DSC)图谱在约209℃有吸热峰。

6.一种制备权利要求1至5中任一项所述的Vonoprazan富马酸盐化合物的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：将Vonoprazan富马酸盐粗品加入有机溶剂与水的混合溶剂中，在50～65℃加热溶解，缓慢降至室温，搅拌1h以上，再降温至0～10℃，搅拌析晶1h以上，过滤干燥得到所述Vonoprazan富马酸盐化合物；所述有机溶剂选自乙醇、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃或者乙腈；所述混合溶剂中水与有机溶剂的体积比为1:3～3:1。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述混合溶剂与Vonoprazan富马酸盐粗品的体积重量比为10～24mL/g，优选为10～15mL/g。

8.含有权利要求1～5中任一项所述的Vonoprazan富马酸盐化合物的药物组合物。

9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为口服片剂、胶囊或者冻干粉针剂。

10.权利要求1～5中任一项所述的Vonoprazan富马酸盐化合物在制备治疗胃酸相关性疾病药物中的应用；优选地，所述的应用为用于制备治疗胃食管反流性疾病、胃溃疡、十二指肠溃疡、糜烂性食管炎的药物。