CN105832756B - 一种用于胃溃疡治疗的药物组合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于胃溃疡治疗的药物组合物及其应用，属于医药技术领域。为了克服现有治疗胃溃疡药物的副作用较大，治疗效果欠佳的技术不足，本发明提供一种治疗胃溃疡药物组合物，其由富马酸沃诺拉赞和梓醇组成。两种药物活性组分在治疗抑制胃溃疡方面具有显著的协同作用，从而对胃溃疡起到很好的治疗作用。

Description

一种用于胃溃疡治疗的药物组合物及其应用
技术领域
本发明涉及一种用于胃溃疡治疗的药物组合物及其应用，属于医药技术领域。
背景技术
消化道性溃疡(peptic ulcer，PU)主要指发生在胃和十二指肠的慢性溃疡，即胃溃疡和十二指肠溃疡，也可发生于食管下端、胃十二指肠吻合口附近以及Meckel憩室。西医将其归纳为局限性组织缺损，能累及黏膜、黏膜下层和肌层的疾病，中医根据其临床症状将其归属于“胃脘痛”的范畴。该病病程较长，反复发作，临床表现复杂，是一种全球性常见的慢性胃肠病。有资料报道，消化性溃疡占国内胃镜检查人群的10.3％～2.6％。该病可见于任何年龄，以20～50岁居多，男性多于女性(2～5∶1)，临床上十二指肠溃疡多于胃溃疡，两者之比约为3∶1。消化性溃疡由多种因素引起，通常认为消化性溃疡的发生是因胃黏膜的损害因素与防御因素之间失衡。当对胃黏膜的损害因素大于防御因素时，溃疡病就可能形成，此外，还有精神因素、遗传因素及其他一些因素的参与，构成了溃疡病发生的复杂致病机制。
临床上用于溃疡病的药物很多，抗酸剂、质子泵抑制剂、H2-受体拮抗剂以及胃黏膜保护剂是目前国内抗消化性溃疡的主要药物，但这些药物一般都存在不同程度的不良反应，并且愈后复发率高。在临床上，质子泵抑制剂(PPIs)已被广泛应用于ARDs的治疗，是此类疾病的主要治疗药物。但是PPIs仍有一些局限性需要进一步改进：①所有的PPIs都是酸不稳定性的，因此需要做成酸保护的剂型，如肠衣片等，它们的起效速度和药效受到胃排空的较大影响；②PPIs需要H+激活转化，起效较慢，通常需要3～5天时间且多次给药，才能达到稳定的最大疗效；③由于人群中肝脏CYP2C19代谢系统的基因多样性，PPIs在不同病人中疗效差异较大，而且有可能与其他药物存在药物代谢上的相互作用；④药效与给药剂量成线性关系，血浆中代谢较快，即使一天两次给药，PPIs也很难持续24小时控制胃酸分泌。因此，PPIs对于某些病人的夜间胃酸分泌的抑制作用是不足的，夜间酸突破现象普遍存在。
富马酸沃诺拉赞片(Vonoprazan fumarate，TAK-438，Takecab)是武田制药公司(Takeda)研制的一种钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CAB)，于2014年12月首次在日本获批上市，用于治疗幽门螺杆菌感染、胃食管反流、消化性溃疡、十二指肠溃疡、食管炎、胃溃疡等胃酸相关性疾病(ARDs)。体外活性实验表明该化合物抑制质子泵的能力是兰索拉唑的400倍，其相对于Na+，K+-ATPase的选择性在500倍以上。在培养的兔胃腺组织中，TAK-438比兰索拉唑显示出更高的富集率和更慢的清除率，这使其在体内拥有更强的效能和更持久的抑酸作用。
中国发明专利申请201510504015.6公开了富马酸沃诺拉赞的药物组合物及其制备方法，其具体提供了一种含有活性成分富马酸沃诺拉赞的药物组合物和使其稳定的方法，所述含有富马酸沃诺拉赞、增塑剂和赋形剂的药物组合物具有良好的制剂稳定，而且在光照期间有良好的稳定性。
中国发明专利申请201510527662.9公开了一种富马酸沃诺拉赞肠溶片及其制备方法。其工艺为：将富马酸沃诺拉赞与药用辅料制成片芯，再进行肠溶层包衣，每1000片所述片芯中，包括富马酸沃诺拉赞13.36g，甘露醇40-50g，微晶纤维素10-20g，羟丙富马酸沃诺拉赞肠溶片基纤维素3-8g，富马酸1-5g，交联羧甲基纤维素钠8-30g，硬脂酸镁1-3g。每1000片所述肠溶薄膜包衣层包括：丙烯酸树脂7.0g，枸橼酸三乙酯0.1g，滑石粉3.9g。其解决了普通片在胃内释放不稳定的问题。
发明内容
为了克服现有治疗胃溃疡药物的副作用较大，治疗效果欠佳的技术不足，本发明提供一种治疗胃溃疡药物组合物，其由富马酸沃诺拉赞和梓醇组成。所述的药物组合物在治疗抑制胃溃疡方面具有显著的协同作用，从而对胃溃疡起到很好的治疗作用。
为了实现上述目的，本发明采用了以下技术方案：
一种预防和治疗胃溃疡的药物组合物，其由如下活性成分组成：
1)富马酸沃诺拉赞；
2)梓醇。
其中所述药物组合物中富马酸沃诺拉赞和梓醇的重量比为1：0.1-10，更优选为1：5。
本发明还提供了一种治疗胃溃疡的药物制剂，它是由有效量的富马酸沃诺拉赞、有效量的梓醇和药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。其中，所述的药物制剂是口服制剂。所述的口服制剂优选为其胶囊剂、片剂、颗粒剂。
上述所述的治疗胃溃疡的药物制剂中，每一制剂单位中梓醇的含量为1-2000mg。
本发明还请求保护上述药物组合物在制备治疗胃溃疡药物中的用途。本发明实施例7显示，模型组大鼠溃疡指数较正常组显著增高，给药后富马酸沃诺拉赞单药组和梓醇单药组均体现出一定的溃疡抑制效果，但效果并不理想，而复方各组则体现出显著的溃疡抑制效果，复方各组不论与富马酸沃诺拉赞单药组相比还是梓醇组相比在抑制胃溃疡方面均有显著性或极显著性的差异，二者在抑制胃溃疡方面具有显著的协同作用。其中以复方3组效果更佳。
本发明与现有技术相比具有如下突出的预料不到的技术效果：
1)富马酸沃诺拉赞单药组和梓醇单药组均体现出一定的溃疡抑制效果，但效果并不理想，而复方各组则体现出显著的溃疡抑制效果，复方各组不论与富马酸沃诺拉赞单药组相比还是梓醇组相比在抑制胃溃疡方面均有显著性或极显著性的差异，二者在抑制胃溃疡方面具有显著的协同作用。
2)二者联合使用后在治疗效果增强的同时可以显著降低富马酸沃诺拉赞的用药剂量，从而降低了出血风险，提高了其用药安全性。
具体实施方式
以下通过实施例进一步描述本发明，但这些实施例仅是说明本发明，而不应理解为对本发明范围的任何限制。
实施例1 复方片剂的制备
制备工艺：将梓醇和富马酸沃诺拉赞与辅料微晶纤维素、淀粉混合均匀，加入适量的15％淀粉浆制软材，然后过16目筛制粒。湿颗粒在60℃干燥，干颗粒过16目筛整粒，筛出干粒中的细粉，与硬脂酸镁混匀，然后再与干颗粒混匀，压片，即得。
实施例2 复方片剂的制备
制备工艺：除组分不同外，制备工艺同实施例1所述工艺。
实施例3 复方分散片的制备
制备工艺：按处方量称取梓醇、富马酸沃诺拉赞，以微晶纤维素为填充剂，交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮为崩解剂，5％PVP 60％乙醇溶液为黏合剂，微粉硅胶为助流剂，用流化床一步制粒，然后压片，即得。
实施例4 复方片剂的制备
制备工艺：按实施例2所述工艺制备即得。
实施例5 复方颗粒剂的制备
制备工艺：称取处方量的梓醇、富马酸沃诺拉赞、淀粉、糊精、蔗糖粉混合均匀。另将适量的80％乙醇加入于混合粉末中，混合均匀，制软材，通过18目尼龙筛制成湿粒，60℃左右干燥，20目筛整粒，分装，即得。
实施例6 复方颗粒剂的制备
制备工艺：称取处方量的梓醇、淀粉、糊精、蔗糖粉混合均匀。另将适量的80％乙醇加入于混合粉末中，混合均匀，制软材，通过18目尼龙筛制成湿粒，60℃左右干燥，20目筛整粒，分装，即得。
实施例7 本发明复方制剂对大鼠水浸应激性胃溃疡的抑制作用
1、方法：
1.1 溃疡模型的复制及溃疡程度的指标：取SD大鼠90只，体重为200～250g，雄性，随机分为9组。实验前禁食24h，自由饮水。实验组于浸水应激前30min，分别通过胃肠给药方式给予下述药物：
对照组、模型组给与等量生理盐水。
富马酸沃诺拉赞低组：灌胃给予富马酸沃诺拉赞0.5mg/kg；
富马酸沃诺拉赞高组：灌胃给予富马酸沃诺拉赞5mg/kg；
梓醇低组：灌胃给予梓醇0.5mg/kg；
梓醇高组：灌胃给予梓醇5mg/kg；
复方1组：灌胃给予富马酸沃诺拉赞0.5mg/kg+梓醇5mg/kg；
复方2组：灌胃给予富马酸沃诺拉赞5mg/kg+梓醇0.5mg/kg；
复方3组：灌胃给予富马酸沃诺拉赞0.5mg/kg+梓醇2.5mg/kg。
以上药物用前均以5g/l羧甲基纤维素溶液配成所需浓度。水浸条件为水温(23±1)℃，浸水应激5h，处死动物，观察溃疡情况。按Cuth的方法计算溃疡指数，点状出血为1分；线状出血，长度<1mm为2分，1～2mm为3分，2～4mm为4分，>4mm为5分，宽度>1mm时分值×2。
1.2 数据处理：数据以均数±标准差(x±S)表示。根据所得每组溃疡指数，按溃疡抑制率的计算公式：溃疡抑制率＝[(对照组指数-给药组指数)/对照组指数]×100％；算出溃疡抑制率。各组间差异的比较采用t检验。
2.结果：
实验结果采用SPSS10.0软件进行ONE-ANOVA分析，结果用(x±s)表示。实验结果如表1所示。
表1 各给药组对大鼠水浸应激性胃溃疡的作用
注:与模型组相比*P<0.05，**P<0.01；与富马酸沃诺拉赞单药组相比，#P<0.05，##P<0.01；与梓醇单药组相比，
根据表1的结果显示，模型组大鼠溃疡指数较正常组显著增高，给药后富马酸沃诺拉赞单药组和梓醇单药组均体现出一定的溃疡抑制效果，但效果并不理想，而复方各组则体现出显著的溃疡抑制效果，复方各组不论与富马酸沃诺拉赞单药组相比还是梓醇组相比在抑制胃溃疡方面均有显著性或极显著性的差异，二者在抑制胃溃疡方面具有显著的协同作用。其中以复方3组效果更佳。

Claims (6)

1.一种用于胃溃疡治疗的药物组合物，其由如下活性成分组成：
1)富马酸沃诺拉赞；
2)梓醇；
其特征在于，所述药物组合物中富马酸沃诺拉赞和梓醇的重量比为1：0.1-10。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中富马酸沃诺拉赞和梓醇的重量比为1：5。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为其口服制剂。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物的口服制剂为其胶囊剂、片剂或颗粒剂。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，每一制剂单位中梓醇的含量为1-2000mg。
6.权利要求1所述的药物组合物在制备治疗胃溃疡药物中的用途。
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