KR101441355B1 - 레파글리니드 및 메트포르민을 함유하는 이층정 및 그의 제조방법 - Google Patents

레파글리니드 및 메트포르민을 함유하는 이층정 및 그의 제조방법 Download PDF

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Abstract

레파글리니드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 제 1층과,메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 제 2층을 포함하는 것을 특징으로 하는 이층정이 제공된다.

Description

레파글리니드 및 메트포르민을 함유하는 이층정 및 그의 제조방법{BILAYERED TABLET COMPRISING REPAGLINIDE AND METFORMIN AND THE PREPARATION METHOD THEREOF}
본 발명은 레파글리니드 및 메트포르민을 함유하는 이층정에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는 레파글리니드 및 메트포르민을 함유하는 이층정으로서 혈당강하 복합제에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 레파글리니드 및 메트포르민을 함유하는 약제학적 조성물에 있어서, 두 약물의 방출이 서로 간섭되지 않도록 함으로서, 생체내 투여시 각각의 약물이 나타내는 용출패턴이 각각의 약물 단일제와 근접한 용출패턴을 나타내는 이층정에 관한 것이다. 또한, 레파글리니드 및 메트포르민을 함유하는 이층정에 있어서, 제조 보관 유통상의 외부요인으로부터 층간의 분리가 일어나지 않도록 농글리세린을 포함하는 것을 특징으로 하는 이층정에 관한 것이다.
당뇨병 치료와 관련하여서, 경구용 혈당 강하제로 설폰우레아계 약물이 많이 사용되고 있다. 그러나, 설폰우레아계 약물은 작용시간이 길기 때문에 혈당의 상태와 관계없이 인슐린 분비를 촉진시키므로 저혈당 발생빈도가 높으며, 장기간 설폰우레아계 약물로 치료하는 경우, 약제에 대한 베타세포의 반응이 둔감하게 되고 역설적으로 고농도의 설폰우레아계는 인슐린의 생합성을 저해한다.
이와 같은 설폰우레아계열의 약물의 단점을 보완할 수 있는 약물로서 레파글리니드는 메글리티니드(Meglitinide)계열의 약물로서 설폰우레아계 약물과 비교하여 작용지속시간이 짧아 베타세포를 덜 자극하며, 저혈당, 체중증가의 부작용이 적다. 레파글리니드는 주 배설경로가 신장배설이 아닌 담즙배설이므로, 신장이상 환자에서도 안정하게 사용할 수 있다.
메트포르민(1,1-dimethylbiguanide hydrochloride)은 당뇨 환자들에게 1차 요법제로 사용되는 약물로서, 간의 포도당 합성을 억제하고, 말초조직의 인슐린 저항성을 개선시키는 비구아니드계 약물이다.
한편, UKPDS 49에서는 당뇨가 진행됨에 따라 설폰우레아계, 메트포르민 또는 인슐린의 단독요법만으로는 혈당조절이 어려워지며, 당뇨 진단 3년 후에는 50%의 환자가, 9년 후에는 75%의 환자가 병용요법이 필요하다는 결과를 보인다(The Journal of the American Medical Association, 281(21), 2005-12) 또한, 경구용 약제를 합리적으로 병용하여 사용하면, 추가적인 인슐린 주사 반복투여의 필요성을 낮출 수 있을 뿐만 아니라 당화혈색소를 낮은 상태로 유지할 수 있으며 혈관합병증을 예방하는데 도움이 된다고 한다.(Diabetologia 2003: 46(suppl 1)
특히, 이와 같은 병용요법과 관련하여서는, 인슐린 분비 촉진 기전을 가지면서 설폰우레아계보다 췌장 자극이 적은 레파글리니드와 인슐린 저항성을 줄이고 당뇨병 1차 약제로 널리 사용되고 있는 메트포르민의 각각의 성분이 가지는 효과를 하나의 제형으로 달성할 수 있고, 레파글리니드에 제 2형 당뇨병 치료제의 1차 약제로 널리 쓰이고 있는 메트포르민을 병용시킬 때, 레파글리니드와 메트포르민의 각각의 단독 투여보다 공복혈당(FPG)과 당화혈색소(HbA1c)를 유의하게 감소시킨 연구결과가 있다.(Diabetes Care. 1999:22: 119~124)
이와 같은 연구결과에 따라서, 미국특허 제 6677358호에서는, 메트포르민 및 레파글리니드를 포함하는 약제학적 조성물을 개시하고 있지만, 본 문헌에서는 위 두 약물을 병용함으로 인하여 얻어지는 약리효과를 개시하고 있을 뿐 구체적인 약제학적 제형에 대해서는 개시하고 있지 않다.
국제출원공개공보 WO2008/037807호에서는, 메트포르민 및 레파글리니드를 포함하는 약제학적 조성물을 개시하고 있는데, 본 문헌에서는 레파글리니드를 포함하는 사전 처방(pre-formulation)을 제조한 후, 이를 메트포르민 과립과 혼합하여 타정하는 방법을 개시하는데, 이 때, 레파글리니드를 포함하는 사전 처방의 상대습도를 25% 미만으로 유지해야 한다고 교시한다.
그러나, 2성분계 복합제를 제조함에 있어서, 특정 성분을 포함하는 사전 처방을 별도로 제조하여 그 상대습도를 특정 수치이하로 유지시키는 것은 실제의 제조공정에 있어서 바람직하지 않고, 따라서, 제조과정에서 이와 같이 습도에 대한 특별한 고려 없이 제조될 수 있는 새로운 제조방법에 대한 요구가 존재한다.
미국특허 제 6677358호 국제출원공개공보 WO2008/037807호
이에 본 발명은, 레파글리니드 및 메트포르민을 함유하는 약제학적 조성물로서, 기존 기술과는 달리, 제조공정 중 습도에 대한 특별한 고려를 행하지 않고 제조될 수 있는 이층정 및 그 제조방법을 제공하는 것을 해결하고자 하는 과제로 한다.
또한, 레파글리니드 및 메트포르민을 이층정으로 구성하는 경우, 제조, 보관 유통중 층간분리가 발생하기 쉽다는 지견을 얻었으므로, 이와 같은 층간 분리가 방지될 수 있는 수단으로서 농글리세린을 포함하는 신규한 이층정 및 그 제조방법을 제공하는 것을 해결하고자 하는 과제로 한다.
위 과제를 해결하기 위한 수단으로서 본 발명에서는 하기와 같은 기술적 해결원리를 제공한다.
레파글리니드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 제 1층과,
메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 제 2층을 포함하는 것을 특징으로 하는 이층정이 제공된다.
상기 이층정에 있어서, 상기 제 1층 또는 상기 제 2층이 층간분리방지제로서 농글리세린을 포함하는 것을 특징으로 하는 이층정이 제공된다.
상기 이층정에 있어서, 상기 제 1층이 농글리세린을 포함하는 것을 특징으로 하는 이층정이 제공된다.
레파글리니드를 함유하는 제 1층 및 메트포르민을 함유하는 제 2층을 포함하는 것을 특징으로 하는 이층정의 제조방법으로서,
(a) 레파글리니드를 함유하는 제 1층을 구성하는 과립을 제조하는 단계;
(b) 메트포르민을 함유하는 제 2층을 구성하는 과립을 제조하는 단계;
(c) 상기 제 2층을 구성하는 과립을 타정하는 단계; 및
(d) 상기 (c) 단계에서 타정된 정제상에 제 1층을 구성하는 과립을 넣어 이층정으로 타정하는 이층정의 제조방법에 있어서,
상기 제 1층 또는 제 2층은 농글리세린을 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법이 제공된다.
본 발명에 의하면, 레파글리니드 및 메트포르민을 포함하는 약제학적 조성물로서, 제조공정중 습도에 대한 별도의 고려를 행하지 않아도 각각의 단일성분과 용출패턴이 유사한 이층정을 제조할 수 있으며, 특히, 레파글리니드 및 메트포르민의 이층정에서 나타나기 쉬운 층간분리현상을 방지하는 효과를 달성한다.
도 1은 본 발명에 따른 이층정의 개략적인 구조를 나타낸다.
도 2는 본 발명에 따른 이층정에 있어서, 레파글리니드의 용출실험결과를 나타낸다.
도 3은, 본 발명에 따른 이층정에 있어서, 메트포르민의 용출실험결과를 나타낸다.
본 발명에 따른 이층정은 제 1층 중에 레파글리니드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 함유하고, 제 2층 중에 메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 것을 특징으로 한다. 이하에서는 본 발명의 이층정을 구성하는 각 성분의 특성 및 종류를 구체적으로 설명한다.
- 제 1층
본 발명에 따른 이층정의 제1층은 레파글리니드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 함유할 수 있다. 제 1층은 레파글리니드를 함유하는 과립으로 제조될 수 있으며, 결합액을 제조한 후, 결합액에 레파글리니드와 염기성 첨가제, 층간분리방지제를 용해시키고, 별도로 약제학적으로 허용되는 부형제를 혼합하여 결합액으로 연합하여 건조하여 메쉬체로 체과하여 습식과립을 제조한 후, 약제학적으로 허용되는 부형제를 후혼합하여 과립을 제조한다.
본 발명에 따른 상기 염기성 부형제의 구체적인 예로는 NaHCO3, CaCO3, MgCO3, KH2PO4, K2HPO3, 삼염화인산칼슘등과 같은 염기성 무기물, 아르기닌, 라이신, 히스티딘, 메글루민, 알루미늄 마그네슘 실리케이트, 알루미늄 마그네슘 메타실리케이트, 이들의 염, 및 이들의 혼합물을 들 수 있으며, 바람직하게는 NaHCO3, CaCO3, MgCO3 및 이들의 혼합물일 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
상기 염기성 첨가제의 존재에 의하여, 난용성 약물인 레파글리미드의 용해도를 증가시킬 수 있으며, 궁극적으로 레파글리니드의 생체이용률을 증가시킬 수 있다.
결합액은, 정제수에 약제학적으로 허용되는 결합제를 녹여서 제조할 수 있는데, 결합제의 종류로서는 한정되지 않지만, 포비돈 K30, 폴록사머 405, 알긴산, 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로스나트륨, 에틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 젤라틴, 전분 및 예비 젤라틴화된(전호화) 전분으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물일 수 있다.
특히, 본 발명의 특징적인 구성으로서, 제 1층에는 농글리세린을 포함할 수 있는데, 본 발명자의 연구에 의하면, 레파글리미드 및 메트포르민으로 이층정을 구성하는 경우, 층간분리 현상이 발생하기 쉽다는 지견을 얻었고, 이를 방지하기 위한 별도의 수단이 필요하다는 것을 알았다. 이에, 농글리세린을 제 1층에 추가하는 경우, 특별히 다른 별도의 고려, 예를 들면, 제조공정 중 습도에 대한 고려를 하지 않는 경우에도 이층정의 층간분리 현상을 방지할 수 있다는 지견을 얻었다.
또한, 제 1층의 과립을 제조하기 위하여 필요한 약제학적으로 필요한 부형제로서는 무수인산수소칼슘, 미결정셀룰로오스, 예비젤라틴화전분, 적색산화철을 들 수 있으며 이에 한정되지 않는다. 또한, 제 1층에는 약제학적으로 허용되는 붕해제 및 활택제 및 임의의 다른 부형제를 혼합할 수 있으며, 상기 붕해제는 알긴산, 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로스나트륨, 미세결정성 셀룰로스, 분말상 셀룰로스, 크로스카르멜로스나트륨, 크로스포비돈, 예비 젤라틴화된(전호화) 전분, 전분 글리콜산 나트륨 및 전분으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물일 수 있으며, 상기 활택제는 스테아르산칼슘, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 스테아르산마그네슘, 라우릴황산나트륨, 스테아릴푸마르산나트륨, 스테아르산아연, 스테아르산, 경화된 식물성 오일, 폴리에틸렌글리콜, 벤조산나트륨 및 탈크로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물일 수 있다. 다만, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한 상기 다른 부형제와 보조제는 희석제, 착색제, 점착방지제 또는 이들의 혼합물일 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
또한, 레파글리니드의 난용성 성질을 개선하기 위해, 제 1층은 계면활성제를 추가로 포함할 수 있다. 계면활성제는 수성 과립화를 개선하고 압축 후 정제의 배출을 용이하게 하고 약리활성성분의 용해 가속화를 촉진시킬 수 있다. 사용 가능한 계면활성제의 대표적인 예로는 라우릴 황산 나트륨, 폴록사머, 폴리소르베이트 및 이들의 혼합물을 들 수 있고, 특히 폴록사머가 바람직하나, 이에 한정되지는 않는다. 본 발명의 실시예로서 상기 계면활성제는 안정성 향상을 위해서 레파글리니드 층에만 존재하는 것이 바람직하나, 이에 한정되지는 않는다.
바람직한 일실시예로서, 상기 제1층은 제1층의 중량을 기준으로 하여 (a) 레파글리미드를 약 0.25% 내지 약 1% 중량％, 더욱 바람직하게는 1% 중량%, (b) 염기성 첨가제를 약 0.5% 내지 약 3% 중량%, (c) 층간분리방지제를 약 0.5% 내지 약 3% 중량%,
(d) 희석제를 약 80% 내지 약 99.5% 중량％, (e) 결합제를 약 0.5% 내지 약 5% 중량％, (f) 붕해제를 약 5% 내지 약 15% 중량％, (g) 활택제를 약 0.5% 내지 약 3% 중량％, 및 (h) 착색제를 0.1% 중량％ 이하, 더욱 바람직하게는 약 0.05% 내지 약 0.1% 중량％의 양으로 함유할 수 있다.
- 제2층
본 발명에 따른 이층정의 제2층은 메트포르민을 함유한다. 예를 들면, 제 2층은 메트포르민에 포비돈 K30을 에탄올과 물에 녹인 결합액으로 연합하여 건조하고 메쉬체로 체과하여 습식과립을 제조한 다음, 스테아르산마그네슘을 투입하고 혼합하여 제조할 수 있다. 또한, 제2층은 희석제 및 임의의 다른 부형제와 보조제들을 임의로 포함할 수 있으며, 붕해제로는 히드록시프로필셀룰로스, 크로스포비돈, 글루콘산 전분 나트륨, 크로스카르멜로스 나트륨등이 있으며, 일반적으로 사용되는 붕해제 중에서 적절히 선택가능하다. 또한, 상기 활택제로는 스테아린산마그네슘, 푸마르산 스테아릴 나트륨, 탈크, 글리세릴지방산 에스테르류, 글리세롤디베헤네이트 등이 있으며, 일반적으로 사용되는 활택제 중에서 적절히 선택가능하다.
특히, 본 발명의 제 2층에는 층간분리방지제로서, 농글리세린을 함유할 수 있다. 본 발명자의 연구에 의하면, 레파글리미드 및 메트포르민으로 이층정을 구성하는 경우, 층간분리 현상이 발생하기 쉽다는 지견을 얻었고, 이를 방지하기 위한 별도의 수단이 필요하다는 것을 알았다. 이에, 농글리세린을 제 2층에 추가하는 경우, 특별히 다른 별도의 고려, 예를 들면, 제조공정 중 습도에 대한 고려를 하지 않는 경우에도 이층정의 층간분리 현상을 방지할 수 있다는 지견을 얻었다.
즉, 본 발명에 있어서, 농글리세린은 제 1층 및/또는 제 2층에 포함될 수 있으며, 이에 의하여 레파글리미드 및 메트포르민을 구성되는 이층정의 층간분리를 효과적으로 방지할 수 있다.
바람직한 일실시예로서, 제2층은 제2층의 중량을 기준으로 하여 메트포르민을 45%~98% 중량%, 층간분리방지제를 약 0.5%~3% 중량%, 희석제, 붕해제와 같은 과립 제조를 위한 성분을 약 2%내지 약 55% 중량%의 양으로, 활택제를 약 0.5% 내지 3% 중량%의 양으로 포함할 수 있다.
- 이층정 타정
본 발명에 따른 이층정은 레파글리미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 과립을 제 1층으로 하고, 메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 과립을 제 2층으로 하는 이층정으로서 제 1층과 제 2층이 분리되지 않도록 하는 층간분리방지제로서 농글리세린을 이용하는 것을 특징으로 한다. 특히, 제 1층에 포함된 염기성 첨가제 및 농글리세린으로 인하여 안정성이 증가됨과 동시에 우수한 용출패턴을 달성할 수 있으며, 층간분리가 방지된다는 효과를 얻는다.
본 발명에 따른 이층정은 하기와 같은 단계로 제조될 수 있다.
(a) 레파글리니드를 함유하는 제 1층을 구성하는 과립을 제조하는 단계;
(b) 메트포르민을 함유하는 제 2층을 구성하는 과립을 제조하는 단계;
(c) 상기 제 2층을 구성하는 과립을 타정하는 단계; 및
(d) 상기 (c) 단계에서 타정된 정제상에 제 1층을 구성하는 과립을 넣어 이층정으로 타정하는 단계
특히, 본 발명에서는 상기 제 (a) 단계 또는 (b) 단계에 있어서, 농글리세린을 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 이층정의 제조에 수반되는 각종 공정은 통상적인 공정에 의거하여 수행할 수 있다.
이하, 하기 실시예에 의하여 본 발명을 좀 더 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
레파글리니드를 포함하는 과립의 제조
레파글리니드를 포함하는 과립을 제조하기 위하여 하기표 1과 같은 조성으로 포비돈 K30과 폴록사머 407을 물에 녹인 결합액을 준비한다. 이 결합액에 레파글리니드, 메글루민, 농글리세린을 용해시킨다. 따로 무수인산수소칼슘, 미결정셀룰로오스, 예비젤라틴화전분, 적색산화철을 혼합하여 주고 여기에 레파글리니드가 용해된 혼합물로 연합하여 건조하고 메쉬체로 체과하여 습식과립을 제조한 다음, 크로스카멜로오스나트륨, 스테아르산마그네슘을 투입하고 혼합하여 레파글리니드 과립을 제조하였다.
메트포르민염산염을 포함하는 과립의 제조
하기표 1과 같은 조성으로 메트포르민염산염에 포비돈 K30을 에탄올과 물에 녹인 결합액으로 연합하여 건조하고 메쉬체로 체과하여 습식과립을 제조한 다음, 스테아르산마그네슘을 투입하고 혼합하여 메트포르민염산염 과립을 제조한다.
이층정 타정기를 이용하여 메트포르민염산염 과립을 제1층으로, 레파글리니드 과립층을 제2층으로 하여 이층정을 타정하여 레파글리니드 2mg 해당량과 메트포르민염산염 500mg 해당량의 이층정 복합제제를 완성하였다.
실시예 1 성분명 분량 %
제 1층 레파글리니드 2 0.27
메글루민 3 0.41
농글리세린 3.6 0.49
포비돈 K30 4 0.55
폴록사머 407 1.8 0.25
무수인산수소칼슘 108.5 14.87
미결정셀룰로오스 40 5.49
예비젤라틴화전분 20 2.74
적색산화철 0.1 0.01
스테아르산마그네슘 2 0.27
크로스카멜로오스나트륨 15 2.06
물 0.066(mL)
제 2층 메트포르민염산염 500 68.49
포비돈 K30 25 3.42
스테아르산마그네슘 5 0.68
물 0.0275(mL)
에탄올 0.0235(mL)
실시예 2
레파글리니드를 포함하는 과립의 제조
레파글리니드를 포함하는 과립을 제조하기 위하여 하기표 2와 같은 조성으로 포비돈 K30과 폴록사머 407을 물에 녹인 결합액을 준비한다. 이 결합액에 레파글리니드, 메글루민을 용해시킨다. 따로 무수인산수소칼슘, 미결정셀룰로오스, 예비젤라틴화전분, 적색산화철을 혼합하여 주고 여기에 레파글리니드가 용해된 혼합물로 연합하여 건조하고 메쉬체로 체과하여 습식과립을 제조한 다음, 크로스카멜로오스나트륨, 스테아르산마그네슘을 투입하고 혼합하여 레파글리니드 과립을 제조하였다.
메트포르민염산염을 포함하는 과립의 제조
하기표 2와 같은 조성으로 메트포르민염산염에 포비돈 K30, 농글리세린을 에탄올과 물에 녹인 결합액으로 연합하여 건조하고 메쉬체로 체과하여 습식과립을 제조한 다음, 스테아르산마그네슘을 투입하고 혼합하여 메트포르민염산염 과립을 제조한다.
이층정 타정기를 이용하여 메트포르민염산염 과립을 제2층으로, 레파글리니드 과립층을 제1층으로 하여 이층정을 타정하여 레파글리니드 2mg 해당량과 메트포르민염산염 500mg 해당량의 이층정 복합제제를 완성하였다.
실시예 2 성분명 분량 %
제 1층 레파글리니드 2 0.27
메글루민 3 0.41
포비돈 K30 4 0.55
폴록사머 407 1.8 0.25
무수인산수소칼슘 108.5 14.87
미결정셀룰로오스 40 5.49
예비젤라틴화전분 20 2.74
적색산화철 0.1 0.01
스테아르산마그네슘 2 0.27
크로스카멜로오스나트륨 15 2.06
물 0.066(mL)
제 2층 메트포르민염산염 500 68.49
농글리세린 3.6 0.49
포비돈 K30 25 3.42
스테아르산마그네슘 5 0.68
물 0.0275(mL)
에탄올 0.0235(mL)
실시예 3
레파글리니드를 포함하는 과립의 제조
레파글리니드를 포함하는 과립을 제조하기 위하여 하기표3과 같은 조성으로 포비돈 K30과 폴록사머 407을 물에 녹인 결합액을 준비한다. 이 결합액에 레파글리니드, 메글루민, 농글리세린을 용해시킨다. 따로 무수인산수소칼슘, 미결정셀룰로오스, 예비젤라틴화전분, 적색산화철을 혼합하여 주고 여기에 레파글리니드가 용해된 혼합물로 연합하여 건조하고 메쉬체로 체과하여 습식과립을 제조한 다음, 크로스카멜로오스나트륨, 스테아르산마그네슘을 투입하고 혼합하여 레파글리니드 과립을 제조하였다.
메트포르민염산염을 포함하는 과립의 제조
하기표3과 같은 조성으로 메트포르민염산염에 포비돈 K30, 농글리세린을 에탄올과 물에 녹인 결합액으로 연합하여 건조하고 메쉬체로 체과하여 습식과립을 제조한 다음, 스테아르산마그네슘을 투입하고 혼합하여 메트포르민염산염 과립을 제조한다.
이층정 타정기를 이용하여 메트포르민염산염 과립을 제2층으로, 레파글리니드 과립층을 제1층으로 하여 이층정을 타정하여 레파글리니드 2mg 해당량과 메트포르민염산염 500mg 해당량의 이층정 복합제제를 완성하였다.
실시예 3 성분명 분량 %
제 1층 레파글리니드 2 0.27
메글루민 3 0.41
농글리세린 3.6 0.49
포비돈 K30 4 0.55
폴록사머 407 1.8 0.25
무수인산수소칼슘 108.5 14.79
미결정셀룰로오스 40 5.45
예비젤라틴화전분 20 2.73
적색산화철 0.1 0.01
스테아르산마그네슘 2 0.27
크로스카멜로오스나트륨 15 2.04
물 0.066(mL)
제 2층 메트포르민염산염 500 68.16
농글리세린 3.6 0.49
포비돈 K30 25 3.41
스테아르산마그네슘 5 0.68
물 0.0275(mL)
에탄올 0.0235(mL)
비교예 1
레파글리니드를 포함하는 과립의 제조
레파글리니드를 포함하는 과립을 제조하기 위하여 하기표 4와 같은 조성으로 포비돈 K30과 폴록사머 407을 물에 녹인 결합액을 준비한다. 이 결합액에 레파글리니드, 메글루민을 용해시킨다. 따로 무수인산수소칼슘, 미결정셀룰로오스, 예비젤라틴화전분, 적색산화철을 혼합하여 주고 여기에 레파글리니드가 용해된 혼합물로 연합하여 건조하고 메쉬체로 체과하여 습식과립을 제조한 다음, 크로스카멜로오스나트륨, 스테아르산마그네슘을 투입하고 혼합하여 레파글리니드 과립을 제조하였다.
메트포르민염산염을 포함하는 과립의 제조
하기표 4와 같은 조성으로 메트포르민염산염에 포비돈 K30을 에탄올과 물에 녹인 결합액으로 연합하여 건조하고 메쉬체로 체과하여 습식과립을 제조한 다음, 스테아르산마그네슘을 투입하고 혼합하여 메트포르민염산염 과립을 제조한다.
이층정 타정기를 이용하여 메트포르민염산염 과립을 제2층으로, 레파글리니드 과립층을 제1층으로 하여 이층정을 타정하여 레파글리니드 2mg 해당량과 메트포르민염산염 500mg 해당량의 이층정 복합제제를 완성하였다.
비교예 1 성분명 분량 %
제 1층 레파글리니드 2 0.28
메글루민 3 0.41
포비돈 K30 4 0.55
폴록사머 407 1.8 0.25
무수인산수소칼슘 108.5 14.94
미결정셀룰로오스 40 5.5
예비젤라틴화전분 20 2.75
적색산화철 0.1 0.01
스테아르산마그네슘 2 0.28
크로스카멜로오스나트륨 15 2.05
물 0.066(mL)
제 2층 메트포르민염산염 500 68.83
포비돈 K30 25 3.44
스테아르산마그네슘 5 0.69
물 0.0275(mL)
에탄올 0.0235(mL)
비교예 2
레파글리니드를 포함하는 과립의 제조
레파글리니드를 포함하는 과립을 제조하기 위하여 하기표5와 같은 조성으로 포비돈 K30과 폴록사머 407을 물에 녹인 결합액을 준비한다. 이 결합액에 레파글리니드, 메글루민, 글리세린을 용해시킨다. 따로 무수인산수소칼슘, 미결정셀룰로오스, 예비젤라틴화전분, 적색산화철을 혼합하여 주고 여기에 레파글리니드가 용해된 혼합물로 연합하여 건조하고 메쉬체로 체과하여 습식과립을 제조한 다음, 크로스카멜로오스나트륨, 스테아르산마그네슘을 투입하고 혼합하여 레파글리니드 과립을 제조하였다.
메트포르민염산염을 포함하는 과립의 제조
하기표5와 같은 조성으로 메트포르민염산염에 포비돈 K30을 에탄올과 물에 녹인 결합액으로 연합하여 건조하고 메쉬체로 체과하여 습식과립을 제조한 다음, 스테아르산마그네슘을 투입하고 혼합하여 메트포르민염산염 과립을 제조한다.
이층정 타정기를 이용하여 메트포르민염산염 과립을 제2층으로, 레파글리니드 과립층을 제1층으로 하여 이층정을 타정하여 레파글리니드 2mg 해당량과 메트포르민염산염 500mg 해당량의 이층정 복합제제를 완성하였다.
비교예 2 성분명 분량 %
제 1층 레파글리니드 2 0.27
메글루민 3 0.41
글리세린 3.6 0.49
포비돈 K30 4 0.55
폴록사머 407 1.8 0.25
무수인산수소칼슘 108.5 14.87
미결정셀룰로오스 40 5.49
예비젤라틴화전분 20 2.74
적색산화철 0.1 0.01
스테아르산마그네슘 2 0.27
크로스카멜로오스나트륨 15 2.06
물 0.066(mL)
제 2층 메트포르민염산염 500 68.49
포비돈 K30 25 3.42
스테아르산마그네슘 5 0.68
물 0.0275(mL)
에탄올 0.0235(mL)
실험예 1
위 실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 2를 가지고 마손도 시험 및 경도시험을 실시하였다. 마손도 시험은 정제의 물리적 강도를 나타내는 방법의 하나로 정제를 원통안에 넣고 일정한 속도로 회전시키면서 일정한 높이에서 떨어뜨릴때 생성되는 분말양 또는 훼손되는 정도를 측정하여 구한다. 정제 취급, 포장 및 운반 중 정제가 파손에 견딜 수 있는 능력 평가로 판단된다. 각각의 실시예 및 비교예에서 제조된 정제 10개를 마손도시험기 원통에 넣고, 25rpm의 속도에서 4분간 작동시킨 후 정제의 상태를 확인하였다.
시험결과는 다음과 같이 평가하였다.
◎ : 시험정제중 층간분리되거나 또는 테두리가 떨어져 나가는 정제가 없음
○ : 시험정제중 층간분리되는 정제는 없으나, 테두리가 떨어져 나가는 정제가 2개 이하
△ : 시험정제중 층간분리되는 정제가 1개 이상이며, 테두리가 떨어져 나가는 정제가 2개 이상
× : 시험정제중 층간분리되는 정제가 2개 이상이며, 테두리가 떨어져 나가는 정제가 3개 이상
경도 시험은 정제의 파괴 강도를 측정하는 시험이다. (단위: kgf)
시험 방법으로는 경도측정기에 정제를 Load cell 격실에 장축으로 위치시키고 경도를 측정한다. 위의 방법으로 각각의 실시예 및 비교예로 정제 10정을 시험하였다.
시험결과는 다음과 같이 평가하였다.
◎ : 시험정제중 정제의 경도가 18kgf이상의 정제가 10정
○ : 시험정제중 정제의 경도가 18kgf이상인 정제가 7정 이상
△ : 시험정제중 정제의 경도가 18kgf이상인 정제가 5정 이상
× : 시험정제중 정제의 경도가 18kgf이상인 정제가 5정 이하
결과를 하기 표 6(마손도 시험결과) 및 표 7(경도 시험결과)에 나타냈다.
항목 정제의 테두리가 떨어져 나감 층간분리 종합결과
제 1층 제 2층
실시예 1 없음 없음 없음 ◎
실시예 2 1개 없음 없음 ○
실시예 3 없음 없음 없음 ◎
비교예 1 6개 없음 3개 ×
비교예 2 3개 없음 1개 △
구 분 실시예1 실시예2 실시예3 비교예 1 비교예 2
경도 시험 ◎ ○ ◎ × ×
위 표에서 알 수 있는 바와 같이, 제 1층에 농글리세린을 투입한 실시예 1,3은 마손도 시험 시 다른 실시예와 달리 정제의 테두리 부분이 조금씩 떨어져 나가는 현상이 나타나지 않았으며 층간분리현상도 나타나지 않았다. 또한, 제 2층에 농글리세린을 투입한 실시예2는 제 1층 부분에서 정제의 테두리 부분이 떨어져 나가는 정제가 있었으나 층간분리현상은 발생하지 않았고, 특히, 농글리세린을 포함하지 않은 비교예 1 및 2와 비교하여 마손도가 극히 우수하였다. 농글리세린이 들어간 레파글리니드 과립과 메트포르민염산염 과립은 입자간의 응집력이 증가되어 마손도 시험에서 다른 제품보다 더 좋은 결과를 나타낸 것으로 추정되며, 이에 따라, 층간분리현상이 방지되는 것으로 생각된다. 또한, 경도시험에서도, 제 1층에 농글리세린을 포함하는 실시예 1 및 3은 경도가 매우 우수하였으며, 농글리세린을 포함하지 않는 비교예 1 및 2는 경도가 불량하였다.
실험예 2
위 실험예로부터, 농글리세린을 포함하는 이층정은 마손도 및 경도실험에서 매우 우수한 물성을 나타냄을 알 수 있었다. 그러나, 이와 같이 마손도 및 경도가 극히 우수하게 되는 경우, 원하는 용출패턴을 나타내지 못할 수 있으므로, 본 발명의 실시예에 대한 용출시험을 실시하였다.
(1) 레파글리미드 용출시험
실시예 1~3, 비교예 1~2 및 노보넘정 2mg(대조약, 노보노디스크)에 대하여 USP의 ‘레파글리니드 정제‘의 용출항을 참고하여 용출 시험을 수행하였다. 시험 실시 후 5, 10, 15, 30분에 각각 검액을 취하여 용출률을 확인하여, 그 결과를 하기표 8 및 도 2에 나타내었다.
5min 10min 15min 30min
실시예1 70.4 85.6 95.1 100.1
실시예2 60.8 76.9 89.2 101.2
실시예3 72.1 86.6 95.3 100.8
비교예1 62.0 78.2 88.7 98.8
비교예2 68.5 82.7 93.4 99.5
대조약 71.5 85.8 94.6 99.6
실시예 1,3에서의 용출률은 대조약과 동등한 결과를 나타내었으며, 농글리세린이 들어가지 않는 비교예 1과 비교 시 5분에서는 용출률이 약 10%, 10분에서는 용출률 약 9%정도 높게 나타났다. 또한, 비교예 2는 실시예1, 3보다 5, 10분에서 용출률이 3~4%정도 낮게 나타남을 알 수 있었다.
(2) 메트포르민 용출시험
실시예 1~3, 비교예 1~2 및 다이아벡스정 500mg(대조약, 대웅제약)에 대하여 BP의 ‘메트포르민염산염 정제‘의 용출항을 참고하여 용출 시험을 수행하였다. 시험 실시 후 5, 10, 15, 30분에 각각 검액을 취하여 용출률을 확인하여, 그 결과를 하기표 9 및 도 3에 나타내었다.
5min 10min 15min 30min
실시예1 45.8 70.2 88.6 97.0
실시예2 44.3 70.8 88.3 96.3
실시예3 46.9 72.3 92.4 96.8
비교예1 47.1 69.9 90.6 97.8
비교예2 44.7 68.5 90.1 97.2
대조약 45.0 69.2 89.7 98.1
실시예 1~34에서의 용출률은 대조약과 비교시 동등한 용출률을 나타냄을 알 수 있다. 따라서 레파글리니드와 메트포르민염산염 복합제제의 이층정 제조시 제제의 마손도와 경도, 용출률 향상을 위해 농글리세린의 첨가가 바람직함을 알 수 있었다.

Claims (4)

  1. 삭제
  2. 레파글리니드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 제 1층과,메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 제 2층을 포함하는 것을 특징으로 하는 이층정에 있어서, 상기 제 1층 또는 상기 제 2층이 층간분리방지제로서 농글리세린을 포함하는 것을 특징으로 하는 이층정.
  3. 제 2항에 있어서, 상기 제 1층이 농글리세린을 포함하는 것을 특징으로 하는 이층정.
  4. 레파글리니드를 함유하는 제 1층 및 메트포르민을 함유하는 제 2층을 포함하는 것을 특징으로 하는 이층정의 제조방법으로서,
    (a) 레파글리니드를 함유하는 제 1층을 구성하는 과립을 제조하는 단계;
    (b) 메트포르민을 함유하는 제 2층을 구성하는 과립을 제조하는 단계;
    (c) 상기 제 2층을 구성하는 과립을 타정하는 단계; 및
    (d) 상기 (c) 단계에서 타정된 정제상에 제 1층을 구성하는 과립을 넣어 이층정으로 타정하는 이층정의 제조방법에 있어서,
    상기 제 1층 또는 제 2층은 농글리세린을 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.

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