KR101466445B1 - 텔미사르탄과 하이드로클로로티아지드를 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

텔미사르탄과 하이드로클로로티아지드를 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR101466445B1
KR101466445B1 KR1020120114062A KR20120114062A KR101466445B1 KR 101466445 B1 KR101466445 B1 KR 101466445B1 KR 1020120114062 A KR1020120114062 A KR 1020120114062A KR 20120114062 A KR20120114062 A KR 20120114062A KR 101466445 B1 KR101466445 B1 KR 101466445B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
hydrochlorothiazide
telmisartan
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
KR1020120114062A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20140047845A (ko
Inventor
김태경
정은경
원병현
Original Assignee
삼일제약주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 삼일제약주식회사 filed Critical 삼일제약주식회사
Priority to KR1020120114062A priority Critical patent/KR101466445B1/ko
Publication of KR20140047845A publication Critical patent/KR20140047845A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101466445B1 publication Critical patent/KR101466445B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/549—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame having two or more nitrogen atoms in the same ring, e.g. hydrochlorothiazide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/42—Phosphorus; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 텔미사르탄 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 하이드로클로로티아지드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물로서, 알칼리 금속 인산염을 포함하는 것을 약제학적 조성물이다. 본 발명은 제조공정을 간단하게 하여 시간적 및 비용적 측면에서 크게 개선되었을 뿐만 아니라 제제 총 용량이 최소화되어 환자의 복약 순응도를 향상시킬 수 있으면서 동시에, 흡습성을 개선하여 보다 안정한 복합제를 제공함과 아울러 특정한 약동학적 파라미터를 만족한다.

Description

텔미사르탄과 하이드로클로로티아지드를 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING TELMISARTAN AND HYDROCHLOROTHIAZIDE}
본 발명은 텔미사르탄 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 하이드로클로로티아지드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 텔미사르탄 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염과 하이드로클로로티아지드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 하고, 이를 단일층에 포함시킨 조성물로서, 특정한 약물동력학적 거동을 보이는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 나아가, 본 발명은, 텔미사르탄 또는 그 약제학적으로 허용되는 염 및 하이드로클로로티아지드 또는 그 약제학적으로 허용되는 염를 유효성분으로 하고, 이를 단일층에 포함시킨 조성물로서, 알칼리금속인산염 화합물을 포함하며, 특정한 약물동력학적 거동을 보이는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
텔미사탄은 유럽공개특허 0502314호에 기재된 바와 같이 고혈압, 심부전의 치료 효과는 물론, 당뇨병성 신경병증, 녹내장, 위장관 질환 및 방광 질환 등의 치료에 사용될 수 있는, 안지오텐신 길항제, 특히 안지오텐신 II 길항제이다.
이의 화학명은 4'-[2-n-프로필-4-메틸-6-(1-메틸벤즈이미다졸-2-일)-벤즈이미다졸-1-일메틸]-비페닐-2-카복실산이다.
한편, 텔미사르탄을 제형화함에 있어서는, 염기성기제를 사용해야만 하며, 적합한 염기성기제로서는 알칼리 금속 수산화물, 예를 들면, 수산화나트륨 또는 수산화칼슘; 염기성 아미노산, 예를 들면, 아르기닌 및 라이신; 및 메글루민(N-메틸-D-글루카민)이며, 이중 수산화나트륨 및 메글루민이 주로 사용되고 있으며, 이와 같은 염기성 기제를 사용하지 않는 경우, 약물의 용출, 용해도 및 생체이용률에 있어서 바람직하지 않으므로, 희망하는 약리효과를 달성할 수 없다.
한편, 고혈압 치료제 분야에 있어서는, 하나의 단일성분으로만은 그 치료효과가 만족스럽지 못한 경우가 있으며, 이에 따라서 작용 메카니즘을 달리하는 2 이상의 약물, 예를 들면, 텔미사르탄과 같은 안지오텐신 길항제(ARB)와 칼슘 채널 차단제(CCB), 예를 들면, 암로디핀과 병용투여하거나, 또는 이뇨제 계열의 약물. 예를 들면 하이드로클로로티아지드를 병용투여할 수 있다.
특히, 히드로클로로티아지드는 부종과 고혈압 치료용 경구 투여되는 티아지드 이뇨제이며, 화학명은 6-클로로-3,4-디하이드로-2H-1,2,4-벤조티아디아진-7-설폰아미드-1,1-디옥사이드로 나타내 지는데, 이와 같은 이뇨제는 고혈압 치료에 상승적 치료 효과를 얻을 수 있기 때문에 항고혈압제와 병용하여 사용될 수 있다. 따라서, 텔미사르탄과 하이드로클로로티아지드를 하나의 제형으로 하는 복합제에 대한 연구가 다수 진행되어 왔다.
한편, 복합제를 개발함에 있어서 가장 중요한 것은 임상학적으로는 약물간의 상호작용이 없어야 하며, 제제학적으로는 약물간의 화학적 상호작용이 없거나 최소한으로 하여야 한다. 텔미사르탄과 하이드로클로로티아지드는 성분간 임상학적으로 상호 약물 작용이 없음은 보고되어 있다.
그러나, 종래 기술에 있어서는, 텔미사르탄과 하이드로클로로티아지드를 단순하게 하나의 조성물, 예를 들면, 통상적인 정제(예를 들면, 습식법, 건식법 또는 직타법을 사용하여)로 타정하거나 캡슐에 충전하여 복합제를 구성하는 경우, 복합제에 포함되는 각각의 약물의 용출 거동이, 양자를 단독 시험했을 때와 달라진다는 문제점이 존재하였다. 이는, 텔미사르탄의 pH 의존적인 용해도로 인하여 히드로클로로티아지드의 방출에 영향을 주며 더불어 위에서 설명한 바와 같이, 비결정질의 텔미사르탄을 제조를 위해서는 염기성기제를 이용해야만 하는데, 히드로클로로티아지드는 염기성 조성물과 비혼화성이기 때문에 통상적인 정제로 제조하는 것에 문제점이 존재하였다.
한편, 위와 같이, 2종 이상의 유효성분을 포함하는 약제학적 조성물에 있어서, 특정 첨가제 또는 부형제와 유효성분과의 비혼화성 문제는, 단순히 약물의 안정성 문제로 보는 것이 일반적이었으며, 예를 들면, 국제특허출원 제PCT/EP2002/000395호는, 텔미사르탄과 히드로클로로티아지드를 각기 다른층에 함유시킨 이중층 구조를 갖는 정제를 개시하고 있으며, 한국 공개특허 제 10-2007-0085801호에서는 텔미사르탄과 암로디핀을 각기 다른층에 함유시킨 이중층 구조를 갖는 정제를 개시하고 있다. 그런데, 위 선행문헌은, 단순히, 텔미사르탄을 제형화하기 위해서 필요한 염기성 제제인 수산화나트륨과 메글루민과 또 다른 유효성분인 히드로클로로티아지드의 상호작용에 착안하여 이를 안정성 측면에서 해결하고자 한 것이었으나, 위 선행문헌에 기재된 이중층의 정제를 생산하기 위해서는 특수 제작된 기계 설비가 필요하며 두 번의 타정공정이 필요하므로 생산효율이 크게 떨어지고, 제조시간이 크게 늘어날 수밖에 없다. 또한 이중층 정제의 특성상 정제의 중량이 커지고 이에 따라 크기 또한 커질 수밖에 없으므로 복용 편의성이 떨어지는 단점이 있다. 더불어 국제특허출원 제PCT/EP2002/000395호 또는 한국 공개특허 제 10-2007-0085801호 따른 조성물에는 수산화나트륨과 같은 조해성을 가지는 강한 염기성기제를 사용하는데 이는 흡습성이 강하므로 수분에 노출되는 경우나 복용시 손에서 쉽게 인습되어 정제가 끈적이거나 녹는 단점이 있다.
비혼화성 문제를 해결하기 위해 텔미사르탄과 배합되는 성분입자를 중합체 용액으로 피복하여, 혼합과 압축 과정에서 텔미사르탄 제형에 포함되는 염기성 성분과의 접촉 면적을 줄이는 방법 또한 시도될 수 있다. 그러나 이러한 방법은 물리적 접촉 면적만을 고려한 것으로서, 중합체 피복으로 인한 용해 속도의 지연이라는 예상치 못한 문제가 발생하게 되므로 바람직하지 않다.
그러나, 본 발명자는, 텔미사르탄의 제제화에 첨가되는 염기성 제제가, 단순히 안정성 측면에서 좋지 않다는 점 이외에, 하이드로클로로티아지드의 생체이용률에도 영향을 미친다는 점을 발견하였고, 따라서, 텔미사르탄과 하이드로클로로티아지드를 포함하는 단일층 약제학적 조성물이 애당초 목적하는 고혈압 치료효과에 영향을 끼칠 수 있다는 지견을 얻었다. 즉, 텔미사르탄과 하이드로클로로티아지드를 포함하는 단일층 약제학적 조성물의 경우, 단순히 안정성 문제를 해결하는 것만으로는 충분하지 않으며, 각 유효성분들이 치료적으로 유효한 범위의 약동학적 파라미터를 발현할 수 있는지가 보다 더 중대한 문제로 대두되게 된다.
국제특허공개공보 WO 03/059387 한국특허공개공보 10-2007-0085801
이에 본 발명에 있어서는, 텔미사르탄 또는 그 약제학적으로 허용되는 염 및 하이드로클로로티아지드 또는 그 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물로서, 위 유효성분을 하나의 제제로 제제화할 때 발생할 수 있는 상호간의 용출 및 생체이용률에 대한 간섭을 하지 않는 단일층 조성물을 제공하는 것을 해결하고자 하는 과제로 한다.
즉, 수산화나트륨과 같은 조해성이 강한 염기성 기제를 사용하지 않고서도 텔미사르탄을 비결정질로 유지하여 텔미사르탄의 바람직한 용출 및 생체이용률을 나타낼 수 있음과 동시에 하이드로클로로티아지드의 용출 및 생체이용율도 함께 담보 수 있는 약제학적 조성물을 제공하는 것을 해결하려는 과제로 한다. 또한, 텔미사르탄 또는 그 약제학적으로 허용되는 염 및 하이드로클로로티아지드 또는 그 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 2성분계 약제학적 조성물에 있어서, 이중정이나 중합체 코팅등의 수단을 이용하지 않으면서도, 안정성에 문제가 없고, 우수한 용출을 달성할 수 있으며, 치료학적으로 유효한 약동학적 파라미터를 갖는 약제학적 조성물을 제공하는 것을 해결하려는 과제로 한다.
이에, 본 발명에 있어서는, 텔미사르탄 또는 그 약제학적으로 허용되는 염 및 하이드로클로로티아지드 또는 그 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물에 있어서, 하기와 같은 조건을 만족하는 약제학적 단일층 조성물이 제공된다.
(a) 80mg의 텔미사르탄 또는 그의 염을 포함하며, 투여 후 평균 0.33 내지 3.0 시간대까지 400 내지 900ng/mL의 텔미사르탄 평균 최대혈중농도를 제공하고,
(b) 12.5mg 또는 25mg의 히드로클로로티아지드 또는 그의 염을 포함하며, 투여 후 평균 1.0 내지 3.0 시간대까지 12.5mg의 히드로클로로티아지드를 포함하는 경우 60 내지 110ng/mL, 25mg의 히드로클로로티아지드를 포함하는 경우 120 내지 190ng/mL 의 히드로클로로티아지드 평균최대혈중농도를 제공한다.
또한, 본 발명은, 상기 약제학적 조성물에 있어서, 가용화제로서 알칼리 금속 인산염 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물이 제공된다.
또한, 본 발명은, 상기 약제학적 조성물에 있어서, 알칼리 금속 인산염이 PO4 3-, HPO4 2- 또는 H2PO4-, P2O7 4-, H2P2O7 2-중에서 선택된 인산 음이온과, Na+, K+ 중에서 선택된 알칼리금속 양이온으로 이루어진 염 화합물임을 특징으로 하는 약제학적 조성물이 제공된다.
또한, 상기 약제학적 조성물에 있어서, 알칼리 금속 인산염 화합물은 텔미사르탄:알칼리 금속 인산염 화합물의 몰비가 1:0.5 내지 1:15인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물이 개시된다.
또한, 상기 약제학적 조성물에 있어서, 텔미사르탄 또는 그 약제학적으로 허용되는 염 및 하이드로클로로티아지드 또는 그 약제학적으로 허용되는 염을 과립으로 형성하되, 상기 과립은 텔미사르탄 또는 그 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 제 1층 및 하이드로클로로티아지드 또는 그 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 제 2층으로 구성되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물이 개시된다.
본 발명은 텔미사르탄 또는 그 약제학적으로 허용되는 염 및 하이드로클로로티아지드 또는 그 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 약제학적 단일층 조성물에 있어서도, 텔미사르탄 및 하이드로클로로티아지드의 바람직한 생체내 거동을 달성할 수 있는 약제학적 조성물을 제공할 수 있다. 또한, 텔미사르탄 또는 그 약제학적으로 허용되는 염 및 하이드로클로로티아지드 또는 그 약제학적으로 허용되는 염을 하나의 제형으로 제조함에 있어서, 이중정과 같은 특수한 형태의 제형이 아닌 통상의 단일층 제형으로 구성하여도 안정성에 문제가 없고, 우수한 용출 및 희망하는 약동학적 파라미터를 달성할 수 있는 약제학적 조성물을 제공할 수 있다.
도 1은 pH 6.8의 수용액에서 텔미사르탄 용출그래프이다.
도 2는 40℃ 75%에 있어서의 정제 무게 변화 양상을 나타내는 도이다.
텔미사르탄 또는 그 약제학적으로 허용되는 염 및 하이드로클로로티아지드 또는 그 약제학적으로 허용되는 염을 하나의 제형으로 제형화함에 있어서, 염기성 기제를 제형에 포함시켜야 함은 잘 알려져 있다. 즉, 텔미사르탄은 알칼리 환경에서 비결정질로 존재함으로서 제형화에 적합한 용해도를 나타내므로, 종래 수산화나트륨 또는 메글루민과 같은 염기성 기제가 사용되어 왔다. 그러나, 수산화나트륨은 조해성이 강한 화합물이므로, 흡습성이 강해 수분에 노출되는 경우나 복용시 손에서 쉽게 인습되어 정제가 끈적이거나 녹는 단점이 있으며, 나아가, 텔미사르탄과 함께 제형에 포함되는 성분, 예를 들면, 하이드로클로로티아지드 또는 그 약제학적으로 허용되는 염이 위 염기성 기제와 접촉하는 경우 그 안정성에 심각한 문제가 발생하게 된다. 더 나아가, 선행문헌에서는 보고된 바는 없으나, 본 발명자들의 연구에 의하면, 상기 염기성 기제의 존재는, 하이드로클로로티아지드의 용출패턴 및 생체이용률에도 영향을 미치며, 이에 따라서, 치료학적으로 유효한 범위의 약동학적 파라미터의 발현에도 바람직하지 못한 영향을 주게 된다는 지견을 얻었다.
한편, 상기 염기성 기제와 하이드로클로로티아지드의 상호작용으로 인한 안정성 문제만을 착안한 종래 기술에서는, 고분자 중합체로 약물에 대한 코팅을 행하거나 또는 이중정으로 구성하는 수단을 보고하였지만, 이와 같은 수단은 위에서 설명한 바와 같이 제조상의 불리함이 있었다.
이에 따라, 본 발명자들은 연구를 거듭한 결과, 알칼리 금속 인산염을 제형에 포함시킴으로서, 텔미사르탄 및 하이드로클로로티아지드의 모두가 용출 및 생체이용률이 우수하다는 지견을 발견하였다. 즉, 종래 기술과 같이 구태여 이중정으로 구성하거나 기타 특별한 수단을 강구하지 않고 통상의 제형으로 구성하여도 제제의 안정성을 확보할 수 있으며, 제형의 크기를 최소화하여 환자의 복약 순응도를 향상시키고 특수 설비가 아닌 통상의 단일 타정기 또는 충전기를 사용함으로써 제조공정을 간소화하여 생산효율을 개선하는 효과를 가짐과 동시에, 하이드로클로로티아지의 용출 및 생체이용률에 영향을 미치지 않는다는 지견을 얻었다.
즉, 본 발명자들은, 텔미사르탄 또는 그 약제학적으로 허용되는 염 및 하이드로클로로티아지드 또는 그 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물에 있어서, 하기와 같은 조건을 만족하는 약제학적 조성물을 제공한다.
(a) 80mg의 텔미사르탄 또는 그의 염을 포함하며, 투여 후 평균 0.33 내지 3.0 시간대까지 400 내지 900ng/mL의 텔미사르탄 평균 최대혈중농도를 제공하고,
(b) 12.5mg 또는 25mg의 히드로클로로티아지드 또는 그의 염을 포함하며, 투여 후 평균 1.0 내지 3.0 시간대까지 12.5mg의 히드로클로로티아지드를 포함하는 경우 60 내지 110ng/mL, 25mg의 히드로클로로티아지드를 포함하는 경우 120 내지 190ng/mL 의 히드로클로로티아지드 평균최대혈중농도를 제공한다.
본 발명은, 텔미사르탄 또는 그 약제학적으로 허용되는 염 및 하이드로클로로티아지드 또는 그 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물을 인체에 경구투여한 후에, 평균 0.33 내지 3.0 시간대까지 400 내지 900ng/mL의 텔미사르탄 평균 최대혈중농도를 제공하는 것으로 특징으로 한다. 위와 같은 약동학적 범위는 텔미사르탄이 애당초 소망하는 치료학적 효과를 달성하기에 충분한 것이며, 특히, 본 발명의 약제학적 조성물은 종래 기술에 있어서 텔미사르탄 또는 그 약제학적으로 허용되는 염을 제형화하기 위해서 불가피하다고 여겨졌던 수산화나트륨이나 메글루민을 사용하지 않았다는 점에 특징이 있다.
한편, 하이드로클로로티아지드의 경우, 본 발명의 약제학적 조성물을 투여한 후, 평균 1.0 내지 3.0 시간대까지 12.5mg의 히드로클로로티아지드를 포함한 경우 60 내지 110ng/mL, 25m의 히드로클로로티아지드를 포함한 경우 120 내지 190ng/mL 의 히드로클로로티아지드 평균최대혈중농도를 제공하는 것을 특징으로 한다. 종래 기술에 있어서는, 하이드로클로로티아지드를 단독으로 투여할 때와 달리, 이를 텔미사르탄의 제형화에 필요한 염기성 제제와 함께 약제학적 조성물로 구성하는 경우, 충분한 Cmax가 발현되지 않거나, 또는 약효발현시간 또는 Tmax가 지연되는 단점이 있었다. 이는 단순히 안정성의 문제가 아닌 치료학적 효과와 직결된다는 점에서 중대한 것이었다. 이에, 본 발명에 있어서는, 12.5mg의 히드로클로로티아지드를 포함한 경우 60 내지 110ng/mL, 25m의 히드로클로로티아지드를 포함한 경우 120 내지 190ng/mL 의 히드로클로로티아지드 평균최대혈중농도 범위를 한정하고 평균 1.0 내지 3.0 시간내로 한정함으로서, 소망하는 치료효과를 나타낼 수 있는 약제학적 조성물을 제공하려 한 것이다.
또한, 본 발명의 약제학적 조성물은 pH 6.8에서의 하이드로클로로티아지드의 용출이 15분에 있어서 90% 이상 방출되는 것을 특징으로 한다. 본 발명자의 연구에 의하면, 이와 같은 용출패턴을 지니는 경우, 상기 약동학적 파라미터를 보다 만족스럽게 충족시킬 수 있으며, 따라서, 치료학적으로 우수한 텔미사르탄과 하이드로클로로티아지드의 약제학적 조성물을 제조할 수 있다.
한편, 위와 같이 하이드로클로로티아지드의 약동학적 파라미터를 얻기 위해서, 본 발명에 있어서는, 알칼리 금속 인산염 화합물을 조성물에 포함시킬 수 있다. 알칼리 금속 인산염 화합물이라 함은, 본 발명의 약제학적 조성물에 있어서, 하이드로클로로티아지드의 소망하는 약동학적 파라미터의 발현을 담보할 수 있는 화합물이다. 구체적으로 이와 같은 인산염 화합물에는 한정되지 않지만 바람직하게는 PO4 3 -, HPO4 2 -, 또는 H2PO4 -, P2O7 4 -, H2P2O7 2 -중에서 선택된 인산 음이온과, Na+, K+ 중에서 선택된 알칼리금속 양이온으로 이루어진 염 화합물과 이의 결정수 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.
본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 텔미사르탄 또는 그 약제학적으로 허용되는 염 및 하이드로클로로티아지드 또는 그 약제학적으로 허용되는 염의 약물 방출을 용이하게 하면서 소망하는 생체이용률을 달성하고, 또한, 텔미사르탄 또는 그 약제학적으로 허용되는 염을 제형화 함에 있어서 불가피하다고 여겨지는 염기성 성분과 하이드로클로로티아지드 또는 그 약제학적으로 허용되는 염과의 비혼화성으로 인한 안정성 문제를 해결하고 단일층 또는 하나의 캡슐등에 포함시키는 것을 가능케 하며 이로써 제조공정을 간단하게 하여 시간적 및 비용적 측면에서 크게 개선할 수 있을 뿐만 아니라 제제 총 용량이 최소화되어 환자의 복약 순응도를 향상시킬 수 있다.
본 발명의 또 다른 태양은, 하이드로클로로티아지드 또는 그 약제학적으로 허용되는 염의 분산액을 이용해서, 텔미사르탄 또는 그 약제학적으로 허용되는 염 및 하이드로클로로티아지드 또는 그 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물로서 상기의 특정 약동학적 파라미터를 만족하는 약제학적 조성물을 제조하는 방법에 관한 것으로서, 텔미사르탄 또는 그 약제학적으로 허용되는 염층과 하이드로클로로티아지드 또는 그 약제학적으로 허용되는 염층을 가지는 이중 코팅 과립 제조를 경유하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물 및 그 제조방법에 관한 것이다. 상기방법에 따른 텔미사르탄 또는 그 약제학적으로 허용되는 염과 하이드로클로로티아지드 또는 그 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 단일층 조성물은, 예를 들어 수용액의 냉각 건조, 유동층에서의 담체 입자의 피복 및 당 펠렛 또는 다른 담체 상의 용매 침착에 의한 방법 같은, 당해 기술 분야에서 당업자에게 공지된 임의의 적절한 방법에 의해 제조될 수 있다. 그러나, 바람직하게는, 상기 약제학적 조성물의 유동층 과립화 공정이 선택될 수 있다. 정제로 제조시에는 예를 들면 통상의 단발 타정기 및 로타리식 연발타정기를 이용하여 통상의 압력을 이용하여 단일정으로 타정할 수 있다.
상기 "단일층 내"라 함은 정제 중 다층정의 경우에서와 같이 서로 다른 층에 각각의 약물이 존재하는 것이 아니라, 하나의 층 내에 혹은 하나의 캅셀 내에 둘 이상의 약물이 함께 존재하는 것과 같은 경우를 의미한다.
본 발명에 따르는 바람직한 약제학적 조성물은 텔미사르탄 또는 그 약제학적으로 허용되는 염과 알칼리 금속 인산염의 몰비를 1:0.5 내지 1:15로 하는 것이 바람직하다. 또한, 최종 조성물의 약 0.1 내지 10 중량%에 해당하는 계면활성제, 25내지 80중량%에 해당하는 수용성 희석제 및 임의로, 추가의 부형제 또는 첨가제 0 내지 20중량%를 포함할 수 있다. 상기 수치범위를 벗어나는 경우 텔미사르탄 또는 그 약제학적으로 허용되는 염 및 하이드로클로로티아지드 또는 그 약제학적으로 허용되는 염의 용출 및 생체이용률에 문제가 생길 수 있으며, 약제학적 조성물을 정제 또는 캡슐의 형태로 제조하는 경우 정제 또는 캡슐의 중량이 커지거나 제형 형성에 어려움이 있을 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 이에 한정되지 않지만 바람직하게는 약학적 활성 성분으로 1회 투여되는 단위 제형 당 텔미사르탄으로서 20mg 내지 80mg 및 하이드로클로로티아지드로서 2.5 내지 25mg을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 80mg의 텔미사르탄 및 12.5 mg의 하이드로클로로티아지드를 포함시키는 경우, 위에서 언급한 약동학적 파라미터를 만족시킬 수 있다.
상기 수용성 희석제는 이에 한정되지 않지만 바람직하게는 글루코오스 같은 단당류, 수크로오스 같은 올리고당 및 에리트리톨, 소르비톨, 만니톨, 둘시톨, 리비톨 및 자일리톨 같은 당 알코올로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있으며, 보다 바람직하게는 만니톨일 수 있다.
상기 계면활성제는 폴릭옥시에틸렌글리콜 에스테르, 폴릭옥시에틸렌글리콜화된 천연 또는 수소화 피마자유, 폴리옥실글리세리드, 폴리에틸렌글리콜400모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 비타민E TPGS, 카프릴로카프로일 마크로골글리세라이드로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다. 바람직하게는 폴리옥시에틸렌글리콜 에스테르, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체일 수 있다.
상기 약학적으로 허용 가능한 첨가제는 반드시 이로써 제한하는 것은 아니나, 예를 들어, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈, 크로스카멜로스, 나트륨 카복시메틸세룰로스 및 건조된 옥수수 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트와 같은 붕해제 및 락토오스, 덱스트로스, 수크로스, 덱스트레이트, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 염화마그네슘, 인산수소칼슘, 미결정셀룰로오스와 같은 부형제가 포함될 수 있다. 이 외에, 코포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필셀룰로오스 등와 같은 결합제, 콜로이드성 실리카 또는 실리카와 같은 유동화제 또는 스테아릴푸마르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 탈크, 산화철과 같은 활택제 등 중 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 첨가할 수 있다.
본 발명의 복합제 조성물은 코팅층을 최종 외층으로 추가로 포함할 수 있다. 코팅층의 코팅 물질로서 셀룰로오스 유동체, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜 등과 같은 약제학적으로 허용 가능한 고분자를 이용할 수 있다. 상기 셀룰로오스 유도체는 예를들면 메칠셀룰로오스, 에칠 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시에틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 및 셀룰로오스 아세테이트로 이루어진 군중에서 1종 이상의 성분인 것이 바람직하다.
본 발명의 복합제제 조성물은 예를 들면 정제, 캅셀제 또는 과립제 형태로 투여되는 것이 바람직하다. 정제의 경우 나정 또는 코팅정이 모두 가능하다. 본 발명의 조성물은 두 약물의 물리적 및 화학적 안정성을 확보하면서 그 총 제제 용량을 극소화시킴으로써 선행기술에서 불가능하였던 복용 순응도를 향상시킬 수 있는 작은 크기의 경질 캅셀제로의 제제화가 가능하게 되었다.
본 발명의 일 구현에 있어서,
텔미사르탄 또는 그 약제학적으로 허용되는 염을 인산염 화합물 및 계면활성제와 함께 용매에 용해시켜 제 1액을 제조하는 단계 및 수용성 희석제 25내지 80중량%를 유동층 과립화기에 주입하여 상기 제 1액을 사용하여 과립화를 수행하는 단계, 1내지 20중량%의 계면활성제 및 수용성 희석제를 녹인 수용액에 히드로클로로티아지드를 분산시켜 분산액(제 2액)을 제조하는 단계 및 상기 과립에 상기 분산액을 사용하여 이중 과립을 제조하는 단계, 과립화 종료 후, 수득한 과립을 건조시키고, 임의로 스크리닝하는 단계, 상기 얻어진 과립과, 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 혼합하고, 통상적으로 업계에서 사용하는 단일정 타정기로 타정하거나 캡슐에 충진하는 단계를 포함함을 특징으로 하는 유동층 과립화 공정 및 단일정 타정 공정이나 충진공정을 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 제조를 위해 사용할 수 있다.
텔미사르탄 또는 그 약제학적으로 허용되는 염의 알칼리성 수용액은 인산염 화합물의 도움으로, 정제수 중의 활성 성분을 용해시켜 제조된다. 임의로 계면활성제가 첨가될 수 있다. 출발 수용액의 건조 물질의 함량은 일반적으로 10 내지 40중량%, 바람직하게는 20 내지 30중량%이다.
과립화 단계에서 약 60 내지 100℃의 입구 온도가 사용될 수 있고 분무 속도는 한 번에 처리되는 입자 배치의 크기뿐만 아니라 사용된 과립화기의 형태에 크게 의존하고, 통상적으로 당업자에 의해 조절될 수 있다. 하이드로클로로티아지드 또는 그 약제학적으로 허용되는 염의 분산액은 계면활성제와 당알콜류로부터 선택되는 1종 이상의 수용성 희석제를 용해시킨 수용액상에 하이드로클로로티아지드 또는 그 약제학적으로 허용되는 염을 고르게 분산시켜 제조될 수 있다. 출발 수용액의 건조 물질의 함량은 일반적으로 10 내지 40중량%, 바람직하게는 20 내지 30중량%이다.
건조 단계에서 약 60 내지 100℃의 입구 온도와 약 5분 내지 30분의 건조 시간이 사용될 수 있다. 스크리닝 단계에서, 메쉬 크기가 0.5 내지 3mm인 스크린이 적절할 수 있다.
최종 조성물은 자유낙하 혼합기로 건식-혼합함으로써 제조될 수 있으며 정제의 형성은 위해 통상적으로 업계에서 사용하는 단일정 타정기에 의해 제조될 수 있고 또는 캡슐제에 충진될 수 있다.
텔미사르탄 또는 그 약제학적으로 허용되는 염의 용해도를 높이기 위해서는 염기성기제를 반드시 사용하여야 하는데, 이는 하이드로클로로티아지드 또는 그 약제학적으로 허용되는 염의 분해반응을 촉진시키고, 또한, 하이드로클로로티아지드의 바람직한 약동학적 파라미터를 달성할 수 없게 한다. 본 발명은 이와 관련하여 일련의 실험을 한 결과, 알칼리 금속 인산염 화합물을 사용하고 텔미사르탄 또는 그 약제학적으로 허용되는 염층과 하이드로클로로티아지드 또는 그 약제학적으로 허용되는 염층을 가지는 이중 코팅 과립 제조방법을 사용함으로서, 하이드로클로로티아지드 또는 그 약제학적으로 허용되는 염의 분해반응이 최소화됨과 동시에 원하는 약동학적 파라미터를 달성할 수 있음을 알게 되었다. 즉, 염기성기제와 하이드로클로로티아지드 또는 그 약제학적으로 허용되는 염의 비혼화성을 해결하기 위한 공지의 기술은 이중정 시스템을 이용하여 두 약물군을 물리적으로만 분리시켜 안정성을 향상시키는 반면, 본 발명은 알칼리 금속 인산염 화합물로 텔미사르탄의 가용화제로 사용함으로서, 반응성 자체를 감소시키고 두 약물간의 접촉면 또한 최소화하는 시도를 하여 텔미사르탄 또는 그 약제학적으로 허용되는 염과 하이드로클로로티아지드 또는 그 약제학적으로 허용되는 염을 단일층으로 포함하면서 제제의 약물 상호간의 화학적 작용을 최소화하고, 제품의 안정성을 확보할 수 있는 약제학적 조성물의 제공을 가능케 한 것이고, 나아가, 하이드로클로로티아지드의 바람직한 약동학적 파라미터의 달성을 가능케 한 것이다.
또한, 기존의 기술은 이층정 제조 원리상 생산 수율이 크게 떨어졌으나, 본 발명에 의해 텔미사르탄 또는 그 약제학적으로 허용되는 염과 하이드로클로로티아지드 또는 그 약제학적으로 허용되는 염을 단일층에 함유시켜, 예를 들어 정제로 제조할 경우 단일정으로 생산이 가능케 함으로써 생산 수율을 크게 향상시킬 수 있다. 그리고 단일정 타정기와 이층정 타정기와의 생산속도를 비교하면 단일정 타정기가 약 3배 정도 빠름을 알 수 있다. 또한 이러한 단일층 구조를 통해 제제의 크기를 기존 대비 50~60% 수준으로 최소화함으로써 제제의 복용과 환자의 복약 순응도를 크게 향상시킬 수 있다. 본 발명의 조성물은 장기간 복용하여야 하는 약물군들에 해당되기 때문에 이러한 복약 순응도 향상은 매우 중요한 문제가 된다. 아울러 제제 크기 감소는 실제로 사용되는 부형제의 양 또한 감소되어 제품의 생산단가 저하 효과도 더불어 얻어질 수 있다.
따라서 본 발명에 따르면 이층정을 이용한 기존의 기술과 달리, 두 가지 약물의 상호간 화학적 작용을 최소화시킨 상태로 단일층에 텔미사르탄 또는 그 약제학적으로 허용되는 염과 하이드로클로로티아지드 또는 그 약제학적으로 허용되는 염을 함께 포함시킬 수 있게 되었으며, 동시에, 바람직한 약동학적 파라미터를 달성할 수 있게 되었다. 이처럼 두 가지 약물을 단일층에 포함시킴으로써 제조공정이 간단하게 되었으며 따라서 시간적 및 비용적으로 크게 개선되었을 뿐만 아니라 제제 총 용량이 최소화되어 환자의 복약 순응도를 향상시킬 수 있게 되었으며, 또한, 바람직한 약동학적 파라미터의 발현으로 인한 치료효과 증가도 기대할 수 있다.
이하 본 발명은 실시예에 따라 구체적으로 설명한다. 그러나 본 발명이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
<실시예1 내지 4>
다음 표1의 함량 및 조성에 따라서, 텔미사르탄 제제를 제조하였다. 먼저 정제수에 텔미사르탄, 인산나트륨, 폴록사머, 마크로골15히드록시스테아레이트를 교반하에 용해시켜 과립화액을 제조하고 만니톨 및 콜로이드성이산화규소를 유동층 과립화기 안으로 주입시켜 혼합 후 과립화액을 분무하고 건조한다. 상기와 같이 분무 건조된 과립을 약학적으로 허용 가능한 첨가제와 함께 혼합하고 정제 타정기를 이용하여 타정한다.([표1] 실시예 1 내지 4의 제제 처방 (단위: mg))
단계 성분 실시예1 실시예2 실시예3 실시예4
텔미사르탄 80 40 80 80
인산나트륨 24 12 20 80
폴록사머 4 2 4 4
마크로골15히드록시스테아레이트 1 0.5 1 1
코포비돈 4 2 4 4
콜로이드성이산화규소 0.2 0.1 0.2 0.2
만니톨 182.32 91.16 186.32 126.3
푸마르산스테아릴나트륨 4.5 2.25 4.5 4.5
<실시예5~7>
다음 표2의 함량 및 조성에 따라서, 텔미사르탄 및 히드로클로로티아지드의 복합제제를 제조하였다. 먼저 정제수에 텔미사르탄, 인산나트륨, 폴록사머, 마크로골15히드록시스테아레이트를 교반하에 용해시켜 1차 과립화액을 제조하고 별도로 정제수에 폴록사머, 만니톨, 히드로클로로티아지드를 분산시켜 2차 과립화액을 제조한다. 만니톨 및 콜로이드성이산화규소를 유동층 과립화기 안으로 주입시켜 혼합 후 1차 및 2차 과립화액을 순차적으로 분무하고 건조한다. 상기와 같이 분무 건조된 과립을 약학적으로 허용 가능한 첨가제와 함께 혼합하고 정제 타정기를 이용하여 타정한다.([표2] 실시예5~7 제제 처방 (단위: mg))
단계 성분 실시예5 실시예6 실시예7
1) 텔미사르탄 80 40 80
인산나트륨 24 12 24
폴록사머 4 2 4
마크로골15히드록시스테아레이트 1 0.5 1
콜로이드성이산화규소 0.2 0.1 0.2
만니톨 186.4 93.2 186.4
2) 히드로클로로티아지드 12.5 12.5 25
폴록사머 2 1 3
만니톨 12.5 12.5 25
3) 만니톨 51.32 13.16 25.32
푸마르산스테아릴나트륨 6.08 3.04 6.08
<비교예1~3>
다음 표3의 함량 및 조성에 따라서, 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하였다. ([표3] 비교예1~3 제제 처방 (단위: mg))
단계 성분 비교예1 비교예2 비교예3
텔미사르탄 40 40 40
수산화나트륨 2.5 - -
트로메타민 - 9.5 -
수산화마그네슘 - - 12
폴록사머 4 4 20
마크로골15히드록시스테아레이트 1 1 1
코포비돈 2 2 2
콜로이드성이산화규소 0.1 0.1 0.1
만니톨 98.15 91.15 73.15
푸마르산스테아릴나트륨 2.25 2.25 2.25
<참조예1>
공지기술 (한국특허 등록번호 : 10-0876302)의 약제학적 조성물에 따라 과립화하여 제조하였다.([표4] 참조예1 제제 처방 (단위: mg))
단계 성분 참조예1
텔미사르탄 80
수산화나트륨 6.72
포비돈 K25 24
메글루민 24
소르비톨 337.28
스테아르산마그네슘 8
<참조예2, 3>
공지기술 (한국특허 등록번호 : 10-0851770)에 약제학적 조성물에 따라 이층정을 제조하였다.([표5] 참조예2~4 제제 처방 (단위: mg))
단계 성분 참조예2 참조예3 참조예4
1층 텔미사르탄 80 40 80
수산화나트륨 6.72 3.36 6.72
포비돈 K25 24 12 24
메글루민 24 12 24
소르비톨 337.28 168.64 337.28
스테아르산마그네슘 8 4 8
2층 히드로클로로티아지드 12.5 12.5 25
미세결정질 셀룰로스 64 64 64
철 옥사이드 레드 0.33 0.33 0.33
나트륨 전분 글리코레이트 4 4 4
락토스 일수화물 112.17 112.17 99.67
옥수수전분 6 6 6
스테아르산마그네슘 1 1 1
<실험예1>
용출실험에 의한 평가
대한약전 일반시험법 용출시험법 중 제 2법에 따라 pH6.8 용출 시험액 900mL에서 50회전속도로 용출한 후 텔미사르탄의 용출률을 측정한 결과를 하기 도1.에 나타내었다. 실시예 2 내지 비교예1~3에서 제조된 정제의 용출시험 결과, 실시예 2 가 비교예1~3 보다 우수한 용출률을 나타냄을 알 수 있다.
<실험예2>
안정성 비교평가
상기 실시예6 및 참조예3에서 제조된 정제를 이용하여, 60℃상대습도75%의 가혹조건에서 보관하며 텔미사르탄과 히드로클로로티아지의 유연물질 생성량을 측정하였다. 유연물질 생성량 관찰은 두 약물의 상호영향을 확인할 수 있으며 더불어 히드로클로로티아지의 유연물질 생성량 확인으로 염기성조성물과의 안정성을 확인할 수 있다. 그 결과 실시예6은 참조예3에 비해 유의성 있는 차이를 나타내지 않았으나 텔미사르탄과 히드로클로로티아지드 두 약물을 단일층에 포함하면서도 두 약물을 분리한 이층정에 비해 안정함을 확인 할 수 있었다. ([표6] 유연물질 총 생성량 (단위:%))
보관기간
(일)		 실시예6 참조예3
텔미사르탄 히드로클로로티아지드 텔미사르탄 히드로클로로티아지드
0 N.D N.D N.D N.D
2 N.D 0.1 N.D 0.2
4 N.D 0.2 N.D 0.3
6 N.D 0.2 N.D 0.3
8 N.D 0.2 N.D 0.3
<실험예3>
용출실험에 의한 평가
대한약전 일반시험법 용출시험법 중 제 2법에 따라 pH6.8 및 물의 용출 시험액 900mL에서 15분간 50회전속도로 용출한 후 텔미사르탄과 하이드로클로로티아지드의 용출률을 측정한 결과를 하기 표 7에 기재하였다. 실시예5 내지 실시예6 에서 제조된 단층정의 용출시험 결과 텔미사르탄과 히드로클로로티아지드의 용출률은 90% 이상으로 나타났으며 이층정인 시판제제에 비해 보다 우수한 용출률을 나타냄을 알 수 있다. ([표7] 용출시험 결과(단위:%))
텔미사르탄 히드로클로로티아지드
pH6.8 물 pH6.8 물
시판제제 80/12.5mg 71.3 58.4 86.8 90.4
시판제제 80/25mg 60.0 61.3 87.4 94.0
시판제제 40/12.5mg 53.1 53.1 89.0 89.0
실시예 5 98.6 96.8 95.2 95.9
실시예 6 100.1 103.6 100.4 95.5
실시예 7 90.5 101.0 94.5 97.0
- 시판제제 : 미카르디스플러스정 (제조사: 베링거인겔하임)
<실험예4>
제제의 안정성 평가
상기 실시예5 에서 제조된 정제를 이용하여, 40℃상대습도75%의 조건에서 6개월 간 보관하며 텔미사르탄과 히드로클로로티아지의 유연물질 생성량을 측정하였다. 그 결과 텔미사르탄 및 히드로클로로티아지드의 총유연물질은 기준 텔미사르탄 총유연물질 0.2% 이하, 히드로클로로티아지드 총유연물질 1.0% 이하 범위를 만족하며 안정함을 확인하였다.([표8] 유연물질 총 생성량 (단위:%))
시간(월) 텔미사르탄 총유연물질 히드로클로로티아지드 총유연물질
0 N.D 0.1
1 N.D 0.1
4 N.D 0.2
6 N.D 0.2
<실험예5>
제제의 흡습성 및 성상변화 평가
상기 실시예 1, 5 및 참조예 1, 2에서 제조된 정제를 이용하여, 40℃상대습도75%의 조건에서 병포장의 뚜껑을 열어 둔 채 보관하여 시간 경과에 따른 정제의 무게변화율을 도.2에 나타내었다. 시험결과 실시예1의 흡습성은 참조예1 에 비해 개선되었으며 실시예 5는 참조예2 에 비해 개선되었음을 알 수 있었다. 또한 참조예1의 정제 및 참조예2의 백색층면은 노출 0.5시간 경과시부터 녹아내리는 성상 변화가 관찰되었으나 실시예1 및 실시예5 에서 제조된 정제에서는 뚜렷한 성상 변화가 관찰되지 않았다.
<실험예6>
상기 실시예1 내지 실시예2 및 실시예 5 내지 실시예6 에서 제조된 정제와 실험예3 에서 사용된 시판제제의 크기와 중량을 측정하고 그 결과를 하기 [표9]에 기재하였다. 실시예1 내지 실시예2 및 실시예5 내지 실시예6에서 제조된 정제의 크기가 시판제제보다 매우 작아 복용이 용이할 수 있음을 알 수 있다. ([표9] 정제 크기 비교)
구분(용량)
 시판
제제		 실시예1 실시예2 실시예5 실시예6 실시예7 비율 (실시예/
시판제제)
텔미사르탄 80mg 질량 (mg) 480 300 - - - - 0.63
두께 (mm) 4.7 4.0 - - - - 0.85
장경 (mm) 16.2 9.5 - - - - 0.59
텔미사르탄 40mg 질량 (mg) 240 - 150 - - - 0.63
두께 (mm) 3.9 - 3.1 - - - 0.79
장경 (mm) 11.9 - 7.5 - - - 0.63
텔미사르탄 80mg +
히드로클로로티아지드 12.5mg		 질량 (mg) 680 - - 380 - - 0.56
두께 (mm) 6.1 - - 4.5 - - 0.74
장경 (mm) 16.2 - - 10.0 - - 0.62
텔미사르탄 40mg +
히드로클로로티아지드 12.5mg		 질량 (mg) 440 - - - 190 - 0.43
두께 (mm) 5.3 - - - 3.3 - 0.62
장경 (mm) 14 - - - 8.0 - 0.57
텔미사르탄 80mg +
히드로클로로티아지드 25mg		 질량 (mg) 680 - - - - 380 0.56
두께 (mm) 6.1 - - - - 4.5 0.74
장경 (mm) 16.2 - - - - 10.0 0.62
- 시판제제 : 미카르디스플러스정 (제조사 : 베링거인겔하임)
<실험예 7>
실시예 5 및 7에서 제조된 단일층 정제 및 참조예 2 및 4의 정제를 인체에 투여한 후의 텔미사르탄 및 하이드로클로로티아지드에 대한 피험자의 각종 약동학적 파라미터를 구하였다.
텔미사르탄 히드로클로로티아지드
AUC72 Cmax Tmax h1 /2 AUC48 Cmax Tmax h1/2
참조예2 2712.36 685.97 1.18 19.72 474.56 87.83 1.63 7.22
참조예4 2589.28 588.95 0.96 20.16 1001.46 160.42 1.65 9.30
실시예5 2710.09 674.86 1.04 20.51 451.72 83.56 1.54 6.24
실시예7 2668.06 651.41 1.05 18.73 950.24 151.32 1.77 9.34
위의 표에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 단일층 정제는, 동일한 유효성분을 함유하고 있는 이층 정제인 참조예 2와 생물학적으로 동등함을 알 수 있으며, 이를 통해서, 구태여 제조공정이 복잡하고 제조비용이 고가인 이층정제가 아닌 단일층 정제를 이용하여서도, 치료학적으로 유효한 약제학적 조성물을 제공할 수 있음을 알 수 있었다.

Claims (8)

  1. 텔미사르탄 또는 그 약제학적으로 허용되는 염 및 하이드로클로로티아지드 또는 그 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 단일층 약제학적 조성물로서, 하기와 같은 약동학적 파라미터를 만족하는 고혈압 치료용 약제학적 조성물에 있어서 인산나트륨을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
    (a) 80mg의 텔미사르탄 또는 그의 염을 포함하며, 투여 후 평균 0.33 내지 3.0 시간대까지 400 내지 900ng/mL의 텔미사르탄 평균 최대혈중농도를 제공하고,
    (b) 12.5mg의 히드로클로로티아지드 또는 그의 염을 포함하며, 투여 후 평균 1.0 내지 3.0 시간대까지 60 내지 110ng/mL의 히드로클로로티아지드 평균최대혈중농도를 제공한다.
  2. 텔미사르탄 또는 그 약제학적으로 허용되는 염 및 하이드로클로로티아지드 또는 그 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 단일층 약제학적 조성물로서, 하기와 같은 약동학적 파라미터를 만족하는 고혈압 치료용 약제학적 조성물에 있어서, 인산나트륨을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
    a) 80mg의 텔미사르탄 또는 그의 염을 포함하며, 투여 후 평균 0.33 내지 3.0 시간대까지 400 내지 900ng/mL의 텔미사르탄 평균 최대혈중농도를 제공하고,
    (b) 25mg의 히드로클로로티아지드 또는 그의 염을 포함하며, 투여 후 평균 1.0 내지 3.0 시간대까지 120 내지 190ng/mL의 히드로클로로티아지드 평균최대혈중농도를 제공한다.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 약제학적 조성물을 pH6.8의 용출 시험액 900mL에서 15분간 50rpm의 회전속도로 용출한 후의 하이드로클로로티아지드의 용출률이 90% 이상인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  6. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 인산나트륨은 텔미사르탄:인산나트륨의 몰비가 1:0.5 내지 1:15인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  7. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 텔미사르탄 또는 그 약제학적으로 허용되는 염 및 하이드로클로로티아지드 또는 그 약제학적으로 허용되는 염을 과립으로 형성하되, 상기 과립은 텔미사르탄 또는 그 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 제 1층 및 하이드로클로로티아지드 또는 그 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 제 2층으로 이루어지는 이중과립으로 구성되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  8. 텔미사르탄 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 하이드로클로로티아지드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 제 1항 또는 제 2항에 따른 약제학적 조성물의 제조방법으로서,
    텔미사르탄 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 인산나트륨과 함께 용매에 용해시켜 제 1액을 제조하는 단계,
    하이드로클로로티아지드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 계면활성제와 함께 용매에 분산시켜 제 2액을 제조하는 단계,
    약제학적으로 허용되는 부형제에 제 1액을 분무하여 과립을 제조하는 단계,
    상기 과립에 제 2액을 분무하여 이중 코팅 과립을 제조하는 단계, 및
    상기 이중 코팅과립을 충전 또는 타정하여 약제학적 조성물을 제조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
KR1020120114062A 2012-10-15 2012-10-15 텔미사르탄과 하이드로클로로티아지드를 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물 KR101466445B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020120114062A KR101466445B1 (ko) 2012-10-15 2012-10-15 텔미사르탄과 하이드로클로로티아지드를 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020120114062A KR101466445B1 (ko) 2012-10-15 2012-10-15 텔미사르탄과 하이드로클로로티아지드를 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20140047845A KR20140047845A (ko) 2014-04-23
KR101466445B1 true KR101466445B1 (ko) 2014-12-01

Family

ID=50654197

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020120114062A KR101466445B1 (ko) 2012-10-15 2012-10-15 텔미사르탄과 하이드로클로로티아지드를 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR101466445B1 (ko)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100247649A1 (en) * 2007-10-30 2010-09-30 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Pharmaceutical formulations comprising telmisartan and hydrochlorothiazide

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100247649A1 (en) * 2007-10-30 2010-09-30 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Pharmaceutical formulations comprising telmisartan and hydrochlorothiazide

Also Published As

Publication number Publication date
KR20140047845A (ko) 2014-04-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2452019T3 (es) Comprimido bicapa que comprende telmisartán y amlodipino
KR101302883B1 (ko) 텔미사르탄을 유효성분으로 포함하는 안정성이 증가된 약제학적 조성물 및 그 제조방법
US6517871B1 (en) Bioenhanced formulations comprising eprosartan in oral solid dosage form
US10561654B2 (en) Pharmaceutical formulations of (S)-methyl(1-((4-(3-(5-chloro-2-fluoro-3-(methylsulfonamido)phenyl)-1-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-yl)amino)propan-2-yl)carbamate
US20060257482A1 (en) Modified release, multiple unit drug delivery systems
EP2830618B1 (en) Pharmaceutical composition comprising olmesartan medoxomil and rosuvastatin or its salt
EP3167876B1 (en) Pharmaceutical tablet formulation for the veterinary medical sector, method of production and use thereof
EP2448561B1 (en) Solid pharmaceutical fixed dose compositions comprising irbesartan and amlodipine, their preparation and their therapeutic application
US8758815B2 (en) Pharmaceutical compositions comprising a combination of metformin and sitagliptin
EP2252273B1 (en) Solid pharmaceutical composition comprising a non-peptide angiotensin ii receptor antagonist and a diuretic
KR101907881B1 (ko) 로자탄, 암로디핀 및 히드로클로로티아자이드를 포함하는 고정 용량 조합 제형
AU2013302359A1 (en) Pharmaceutical compositions of Memantine
CA3036316A1 (en) Extended release pharmaceutical composition of clozapine
KR101409330B1 (ko) 복용순응도가 향상된 서방성 당뇨병 치료용 복합제제 및 이의 제조방법
KR20160076928A (ko) 푸마르산 에스테르를 함유하는 미니-정제 형태의 약제학적 제제
KR101466445B1 (ko) 텔미사르탄과 하이드로클로로티아지드를 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물
KR102497608B1 (ko) 모사프리드 및 프로톤펌프억제제를 함유하는 복합제제
US20230084129A1 (en) Pharmaceutical composition comprising esomeprazole and sodium bicarbonate having excellent release properties
WO2015196956A1 (zh) 美托洛尔缓释组合物及其制备方法
US20090068260A1 (en) Beta-1-selective adrenoceptor blocking agent compositions and methods for their preparation
US20180098982A1 (en) Oral pharmaceutical composition of methylergonovine and methods of use thereof
KR20160112732A (ko) 텔미사르탄 칼륨염을 포함하는 약제학적 조성물 및 그 제조방법
US20180116953A1 (en) Oral pharmaceutical composition of methylergonovine and methods of use thereof
KR20210157692A (ko) 다비가트란 에텍실레이트를 포함하는 경구용 약학조성물
EP4008316A1 (en) A film coated tablet formulation comprising dapagliflozin and metformin hydrochloride

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20171102

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20181106

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20191121

Year of fee payment: 6