JP2020508337A

JP2020508337A - バルベナジン塩の結晶形態

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Publication number: JP2020508337A
Application number: JP2019546270A
Authority: JP
Inventors: ランゲス，クリストフ; グリーサー，ウルリッヒ; シュライナー，エルビン; ステフィノビッチ，マリヤン
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 2017-02-27
Filing date: 2018-02-01
Publication date: 2020-03-19
Also published as: US10954235B2; EP3585787A1; US20200062750A1; CA3054238A1; WO2018153632A1

Abstract

本発明は、結晶性バルベナジンジトシレート、特にバルベナジンジトシレートの結晶性水和物及びバルベナジンジトシレートの結晶性無水物並びにその調製方法に関する。さらに本発明は、結晶性水和物又は結晶性無水物を、好ましくは、有効量及び／又は所定量で含む医薬組成物、並びに特に遅発性ジスキネジアなどの多動性運動障害の治療のための薬剤としての前記医薬組成物の使用に関する。

Description

本発明は、バルベナジンの薬学的に許容される結晶性塩、例えば、バルベナジンジトシレート、並びに特にバルベナジンジトシレートの結晶性水和物及びバルベナジンジトシレートの結晶性無水物、又は、例えば、結晶性バルベナジンジヒドロクロリド、特にバルベナジンジヒドロクロリドの特定の結晶形態、並びにその調製方法に関する。さらに本発明は、バルベナジンの薬学的に許容される結晶性塩、例えば、バルベナジンジトシレートの結晶性水和物若しくはバルベナジンジトシレートの結晶性無水物又はバルベナジンジヒドロクロリドの特定の結晶形態を、好ましくは、有効量及び／又は所定量で含む医薬組成物、並びに特に、遅発性ジスキネジアなどの運動過剰障害の治療のための薬剤としての前記医薬組成物の使用に関する。

遅発性ジスキネジア（ＴＤ）は、慢性的な神経弛緩薬曝露によって引き起こされる持続性運動障害である。標準的ＴＤは、最も一般的には、口腔顔面領域の不随意運動並びに四肢及び体幹の舞踏病アテトーシス様運動を特徴とするが、他の形態も存在する［Ｏ’ＢｒｉａｎＣ．Ｆ．ｅｔ．ａｌＮＢＩ−９８８５４、ＡＳｅｌｅｃｔｉｖｅＭｏｎｏａｍｉｎｅＴｒａｎｓｐｏｒｔＩｎｈｉｂｉｔｏｒｆｏｒｔｈｅＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＴａｒｄｉｖｅＤｙｓｋｉｎｅｓｉａ：ＡＲａｎｄｏｍｉｚｅｄ、Ｄｏｕｂｌｅ−Ｂｌｉｎｄ、Ｐｌａｃｅｂｏ−ＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄＳｔｕｄｙ．ＭｏｖｅｍｅｎｔＤｉｓｏｒｄｅｒｓ、Ｖｏｌ．３０、Ｎｏ．１２、２０１５、１６８１−１６８７］。

ＮＢＩ−９８８５４としても既知であるバルベナジンは、遅発性ジスキネジアの治療のための臨床開発における高選択性の小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）阻害薬である。バルベナジンは、Ｌ−バリン（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−９，１０−ジメトキシ−３−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ベンゾ（ａ）キノリジン２−イルエステルであり、式Ｉによる以下の化学構造を有する。

ＷＯ２００８／０５８２６１Ａ１は、遊離塩基としてのバルベナジンの製造を開示している（実施例２の化合物２−１）。この文献はさらに、薬物動態評価のために、ミリＱ水中０．２５％メチルセルロース中の１０％ＰＥＧ中のバルベナジンの単回経口用量をラットに投与することを開示している（実施例６）。

ＷＯ２０１５／１７１８０２Ａ１は、バルベナジンの患者への経口投与を開示している（実施例２）。この文献の１６ページ、１６〜１７行によると、バルベナジンはそのジヒドロクロリド塩又はジトシレート塩の形態で使用され得る。

ＷＯ２０１６／２１０１８０Ａ１は、第ＩＩＩ相臨床試験の過程で対象にバルベナジンジトシレートを含有するカプセルの経口投与を開示している（実施例４）。

大半の薬物生成物は、経口剤形として投与され、格段に最も普及した経口剤形が錠剤であるのは、製造コストが低く、取り扱いが容易で、製剤原料を水分や光から保護し、必要に応じて小片に分割可能であり、即時又は遅延放出製剤として製剤化でき、迅速に一体化し、嚥下が容易であり、通常は患者に良好に受け入れられるためである。

多くの化合物は、様々な固体形態で存在することができる。固体形態は非晶質状態又は結晶状態であることができ、（擬）多形を示し得る。化合物が酸性又は塩基性である場合、塩を生成できることが多く、中性化合物は共結晶を作ることができる。そのような塩及び共結晶は、各種の多形、水和物又は溶媒和物としても存在し得る。これらの様々な固体形態は様々な物理的特性を有するが、錠剤化には、ごく数例を挙げると、物理的及び化学的安定性、賦形剤との相溶性、十分な嵩密度、圧縮性、流動性、湿潤性などの製剤原料の好適な固体状態特性が必要であるため、製剤原料のあらゆる固体形態を錠剤に製剤化できるわけではない。

国際公開第２００８／０５８２６１号国際公開第２０１５／１７１８０２号国際公開第２０１６／２１０１８０号

Ｏ’ＢｒｉａｎＣ．Ｆ．ｅｔ．ａｌＮＢＩ−９８８５４，ＡＳｅｌｅｃｔｉｖｅＭｏｎｏａｍｉｎｅＴｒａｎｓｐｏｒｔＩｎｈｉｂｉｔｏｒｆｏｒｔｈｅＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＴａｒｄｉｖｅＤｙｓｋｉｎｅｓｉａ：ＡＲａｎｄｏｍｉｚｅｄ，Ｄｏｕｂｌｅ−Ｂｌｉｎｄ，Ｐｌａｃｅｂｏ−ＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄＳｔｕｄｙ．ＭｏｖｅｍｅｎｔＤｉｓｏｒｄｅｒｓ，Ｖｏｌ．３０，Ｎｏ．１２，２０１５，１６８１−１６８７

したがって、本発明の目的は、錠剤製剤に好適な特性を有するバルベナジンの固体形態を提供することである。

本発明は、特に錠剤製剤への使用に適した結晶形態、特に結晶性水和物の形態及び結晶性無水物の形態のバルベナジンジトシレートを提供する。

本発明の態様、有利な特徴及び好ましい実施形態は、以下の項目に要約する。

１）式ＶＩによる化学構造を特徴とする結晶性バルベナジンジトシレートであって、

式中、ｎが１．７〜２．３の範囲にあり、ＲがＨ又はＤ、好ましくは、Ｈである、結晶性バルベナジンジトシレート。

２）無水物又は水和物であり、ｎが１．８〜２．２の範囲にある、項目１に記載の結晶性バルベナジンジトシレート。

３）無水物又は水和物であり、ｎが１．９〜２．１の範囲にある、項目１に記載の結晶性バルベナジンジトシレート。

４）無水物又は水和物であり、ｎが１．７である、項目１に記載の結晶性バルベナジンジトシレート。

５）無水物又は水和物であり、ｎが１．８である、項目１に記載の結晶性バルベナジンジトシレート。

６）無水物又は水和物であり、ｎが１．９である、項目１に記載の結晶性バルベナジンジトシレート。

７）無水物又は水和物であり、ｎが２．０である、項目１に記載の結晶性バルベナジンジトシレート。

８）無水物又は水和物であり、ｎが２．１である、項目１に記載の結晶性バルベナジンジトシレート。

９）無水物又は水和物であり、ｎが２．２である、項目１に記載の結晶性バルベナジンジトシレート。

１０）無水物又は水和物であり、ｎが２．３である、項目１に記載の結晶性バルベナジンジトシレート。

１１）式ＶＩＩによる化学構造を特徴とする、バルベナジンジトシレートの結晶性水和物であって

、
式中、ｎが１．７〜２．３の範囲であり、ｍが０．１〜４．０の範囲であり、ＲがＨ又はＤ、好ましくは、Ｈである、バルベナジンジトシレートの結晶性水和物。

１２）ｎが１．８〜２．２の範囲にある、項目１１に記載のバルベナジンジトシレートの結晶性水和物。

１３）ｎが１．９〜２．１の範囲にある、項目１１に記載のバルベナジンジトシレートの結晶性水和物。

１４）ｎが１．７である、項目１１に記載のバルベナジンジトシレートの結晶性水和物。

１５）ｎが１．８である、項目１１に記載のバルベナジンジトシレートの結晶性水和物。

１６）ｎが１．９である、項目１１に記載のバルベナジンジトシレートの結晶性水和物。

１７）ｎが２．０である、項目１１に記載のバルベナジンジトシレートの結晶性水和物。

１８）ｎが２．１である、項目１１に記載のバルベナジンジトシレートの結晶性水和物。

１９）ｎが２．２である、項目１１に記載のバルベナジンジトシレートの結晶性水和物。

２０）ｎが２．３である、項目１１に記載のバルベナジンジトシレートの結晶性水和物。

２１）ｍが０．２〜３．８の範囲にある、項目１１〜２０のいずれか一項に記載のバルベナジンジトシレートの結晶性水和物。

２２）ｍが０．３〜２．２の範囲にある、項目１１〜２０のいずれか一項に記載のバルベナジンジトシレートの結晶性水和物。

２３）ｍが０．５〜１．６の範囲にある、項目１１〜２０のいずれか一項に記載のバルベナジンジトシレートの結晶性水和物。

２４）２０〜３０℃の範囲の温度にて０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋα １，２放射線を用いて測定した場合に、（５．７±０．２）°、（１６．０±０．２）°及び（１８．６±０．２）°又は（６．３±０．２）°、（１７．９±０．２）°及び（１９．８±０．２）°の２θ角における反射を含む粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、項目１〜２３のいずれか一項に記載の結晶性バルベナジンジトシレート。

２５）２０〜３０℃の範囲の温度にて０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋα １，２放射線を用いて測定した場合に、（５．７±０．２）°、（１４．３±０．２）°、（１６．０±０．２）°及び（１８．６±０．２）°又は（６．３±０．２）°、（１５．６±０．２）°、（１７．９±０．２）°及び（１９．８±０．２）°の２θ角における反射を含む粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、項目１〜２３のいずれか一項に記載の結晶性バルベナジンジトシレート。

２６）２０〜３０℃の範囲の温度にて０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋα １，２放射線を用いて測定した場合に、（５．７±０．２）°、（１０．２±０．２）°、（１４．３±０．２）°、（１６．０±０．２）°及び（１８．６±０．２）°又は（５．３±０．２）°、（６．３±０．２）°、（１５．６±０．２）°、（１７．９±０．２）°及び（１９．８±０．２）°の２θ角における反射を含む粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、項目１〜２３のいずれか一項に記載の結晶性バルベナジンジトシレート。

２７）２０〜３０℃の範囲の温度にて０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋα １，２放射線を用いて測定した場合に、（５．７±０．２）°、（１０．２±０．２）°、（１４．３±０．２）°、（１５．３±０．２）°、（１６．０±０．２）°及び（１８．６±０．２）°又は（５．３±０．２）°、（６．３±０．２）°、（１５．６±０．２）°、（１６．６±０．２）°、（１７．９±０．２）°及び（１９．８±０．２）°の２θ角における反射を含む粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、項目１〜２３のいずれか一項に記載の結晶性バルベナジンジトシレート。

２８）２０〜３０℃の範囲の温度にて０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋα １，２放射線を用いて測定した場合に、（５．７±０．２）°、（１０．２±０．２）°、（１４．３±０．２）°、（１５．３±０．２）°、（１６．０±０．２）°、（１６．９±０．２）°及び（１８．６±０．２）°又は（５．３±０．２）°、（６．３±０．２）°、（１２．６±０．２）°、（１５．６±０．２）°、（１６．６±０．２）°、（１７．９±０．２）°及び（１９．８±０．２）°の２θ角における反射を含む粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、項目１〜２３のいずれか一項に記載の結晶性バルベナジンジトシレート。

２９）２０〜３０℃の範囲の温度にて０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋα １，２放射線を用いて測定した場合に、（５．７±０．２）°、（７．１±０．２）°、（１０．２±０．２）°、（１４．３±０．２）°、（１５．３±０．２）°、（１６．０±０．２）°、（１６．９±０．２）°及び（１８．６±０．２）°又は（５．３±０．２）°、（６．３±０．２）°、（１２．６±０．２）°、（１２．８±０．２）°、（１５．６±０．２）°、（１６．６±０．２）°、（１７．９±０．２）°及び（１９．８±０．２）°の２θ角における反射を含む粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、項目１〜２３のいずれか一項に記載の結晶性バルベナジンジトシレート。

３０）２０〜３０℃の範囲の温度にて０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋα １，２放射線を用いて測定した場合に、（５．７±０．２）°、（７．１±０．２）°、（１０．２±０．２）°、（１４．３±０．２）°、（１５．３±０．２）°、（１６．０±０．２）°、（１６．９±０．２）°、（１７．９±０．２）°及び（１８．６±０．２）°の２θ角における反射を含む粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、項目１〜２３のいずれか一項に記載の結晶性バルベナジンジトシレート。

３１）２０〜３０℃の範囲の温度にて０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋα １，２放射線を用いて測定した場合に、（５．７±０．２）°、（７．１±０．２）°、（１０．２±０．２）°、（１４．３±０．２）°、（１５．３±０．２）°、（１６．０±０．２）°、（１６．９±０．２）°、（１７．９±０．２）°、（１８．６±０．２）°及び（２２．６±０．２）°の２θ角における反射を含む粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、項目１〜２３のいずれか一項に記載の結晶性バルベナジンジトシレート。

３２）２０〜３０℃の範囲の温度にて０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋα １，２放射線を用いて測定した場合に、（５．７±０．１）°、（１６．０±０．１）°及び（１８．６±０．１）°又は（６．３±０．１）°、（１７．９±０．１）°及び（１９．８±０．１）°の２θ角における反射を含む粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、項目１〜２３のいずれか一項に記載の結晶性バルベナジンジトシレート。

３３）２０〜３０℃の範囲の温度にて０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋα １，２放射線を用いて測定した場合に、（５．７±０．１）°、（１４．３±０．１）°、（１６．０±０．１）°及び（１８．６±０．１）°又は（６．３±０．１）°、（１５．６±０．１）°、（１７．９±０．１）°及び（１９．８±０．１）°の２θ角における反射を含む粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、項目１〜２３のいずれか一項に記載の結晶性バルベナジンジトシレート。

３４）２０〜３０℃の範囲の温度にて０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋα １，２放射線を用いて測定した場合に、（５．７±０．１）°、（１０．２±０．１）°、（１４．３±０．１）°、（１６．０±０．１）°及び（１８．６±０．１）°又は（５．３±０．１）°、（６．３±０．１）°、（１５．６±０．１）°、（１７．９±０．１）°及び（１９．８±０．１）°の２θ角における反射を含む粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、項目１〜２３のいずれか一項に記載の結晶性バルベナジンジトシレート。

３５）２０〜３０℃の範囲の温度にて０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋα １，２放射線を用いて測定した場合に、（５．７±０．１）°、（１０．２±０．１）°、（１４．３±０．１）°、（１５．３±０．１）°、（１６．０±０．１）°及び（１８．６±０．１）°又は（５．３±０．１）°、（６．３±０．１）°、（１５．６±０．１）°、（１６．６±０．１）°、（１７．９±０．１）°及び（１９．８±０．１）°の２θ角における反射を含む粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、項目１〜２３のいずれか一項に記載の結晶性バルベナジンジトシレート。

３６）２０〜３０℃の範囲の温度にて０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋα １，２放射線を用いて測定した場合に、（５．７±０．１）°、（１０．２±０．１）°、（１４．３±０．１）°、（１５．３±０．１）°、（１６．０±０．１）°、（１６．９±０．１）°及び（１８．６±０．１）°又は（５．３±０．１）°、（６．３±０．１）°、（１２．６±０．１）°、（１５．６±０．１）°、（１６．６±０．１）°、（１７．９±０．１）°及び（１９．８±０．１）°の２θ角における反射を含む粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、項目１〜２３のいずれか一項に記載の結晶性バルベナジンジトシレート。

３７）２０〜３０℃の範囲の温度にて０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋα １，２放射線を用いて測定した場合に、（５．７±０．１）°、（７．１±０．１）°、（１０．２±０．１）°、（１４．３±０．１）°、（１５．３±０．１）°、（１６．０±０．１）°、（１６．９±０．１）°及び（１８．６±０．１）°又は（５．３±０．１）°、（６．３±０．１）°、（１２．６±０．１）°、（１２．８±０．１）°、（１５．６±０．１）°、（１６．６±０．１）°、（１７．９±０．１）°及び（１９．８±０．１）°の２θ角における反射を含む粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、項目１〜２３のいずれか一項に記載の結晶性バルベナジンジトシレート。

３８）２０〜３０℃の範囲の温度にて０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋα １，２放射線を用いて測定した場合に、（５．７±０．１）°、（７．１±０．１）°、（１０．２±０．１）°、（１４．３±０．１）°、（１５．３±０．１）°、（１６．０±０．１）°、（１６．９±０．１）°、（１７．９±０．１）°及び（１８．６±０．１）°の２θ角における反射を含む粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、項目１〜２３のいずれか一項に記載の結晶性バルベナジンジトシレート。

３９）２０〜３０℃の範囲の温度にて０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋα １，２放射線を用いて測定した場合に、（５．７±０．１）°、（７．１±０．１）°、（１０．２±０．１）°、（１４．３±０．１）°、（１５．３±０．１）°、（１６．０±０．１）°、（１６．９±０．１）°、（１７．９±０．１）°、（１８．６±０．１）°及び（２２．６±０．１）°の２θ角における反射を含む粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、項目１〜２３のいずれか一項に記載の結晶性バルベナジンジトシレート。

４０）２０〜３０℃の範囲の温度にて０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋα １，２放射線を用いて測定した場合に、本発明の図１又は図４に示すものと本質的に同じ粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、項目１〜２３のいずれか一項に記載の結晶性バルベナジンジトシレート。

４１）１０Ｋ／分の加熱速度で測定した場合に、約１３１℃の開始温度及び１４８℃のピーク温度を有する吸熱ピークを含むＤＳＣ曲線を有すること、又は約２３９℃の開始温度及び約２４２℃のピーク温度を含むＤＳＣ曲線を有することを特徴とする、項目の１〜４０のいずれか一項に記載の結晶性バルベナジンジトシレート。

４２）１０Ｋ／分の加熱速度で測定した場合に、約（１３１±２）℃の開始温度及び（１４８±２）℃のピーク温度を有する吸熱ピークを含むＤＳＣ曲線を有すること、又は約（２３９±２）℃の開始温度及び約（２４２±２）℃のピーク温度を含むＤＳＣ曲線を有することを特徴とする、項目の１〜４０のいずれか一項に記載の結晶性バルベナジンジトシレート。

４３）１０Ｋ／分の加熱速度で測定した場合に、約（１３１±１）℃の開始温度及び（１４８±１）℃のピーク温度を有する吸熱ピークを含むＤＳＣ曲線を有すること、又は約（２３９±１）℃の開始温度及び約（２４２±１）℃のピーク温度を含むＤＳＣ曲線を有することを特徴とする、項目の１〜４０のいずれか一項に記載の結晶性バルベナジンジトシレート。

４４）５〜８０％の範囲のＲＨ及び（２５．０±０．１）℃の温度にてＧＭＳによって測定した場合に、結晶性バルベナジンジトシレートの重量に対して最大５．０重量％の質量変化を示すこと、又は１０Ｋ／分の加熱速度にて２５〜１４０℃の温度範囲で測定した場合に、結晶形態の重量に対して１．０重量％以下の質量損失を示すＴＧＡ曲線を有することを特徴とする、項目１〜４３のいずれか一項に記載の結晶性バルベナジンジトシレート。

４５）５〜８０％の範囲のＲＨ及び（２５．０±０．１）℃の温度にてＧＭＳによって測定した場合に、結晶性バルベナジンジトシレートの重量に対して最大４．９重量％の質量変化を示すこと、又は１０Ｋ／分の加熱速度にて２５〜１４０℃の温度範囲で測定した場合に、結晶形態の重量に対して０．５重量％以下の質量損失を示すＴＧＡ曲線を有することを特徴とする、項目１〜４３のいずれか一項に記載の結晶性バルベナジンジトシレート。

４６）２０〜７０％の範囲のＲＨ及び（２５．０±０．１）℃の温度にてＧＭＳによって測定した場合に、結晶性バルベナジンジトシレートの重量に対して最大３．０重量％の質量変化を示すこと、又は１０Ｋ／分の加熱速度にて２５〜１４０℃の温度範囲で測定した場合に、結晶形態の重量に対して０．３重量％以下の質量損失を示すＴＧＡ曲線を有することを特徴とする、項目１〜４３のいずれか一項に記載の結晶性バルベナジンジトシレート。

４７）２０〜７０％の範囲のＲＨ及び（２５．０±０．１）℃の温度にてＧＭＳによって測定した場合に、結晶性バルベナジンジトシレートの重量に対して最大２．８重量％の質量変化を示すことを特徴とする、項目１〜４３のいずれか一項に記載の結晶性バルベナジンジトシレート。

４８）２０〜６０％の範囲のＲＨ及び（２５．０±０．１）℃の温度にてＧＭＳによって測定した場合に、結晶性バルベナジンジトシレートの重量に対して最大２．０重量％の質量変化を示すことを特徴とする、項目１〜４３のいずれか一項に記載の結晶性バルベナジンジトシレート。

４９）２０〜６０％の範囲のＲＨ及び（２５．０±０．１）℃の温度にてＧＭＳによって測定した場合に、結晶性バルベナジンジトシレートの重量に対して最大１．９重量％の質量変化を示すことを特徴とする、項目１〜４３のいずれか一項に記載の結晶性バルベナジンジトシレート。

５０）２５〜５５％の範囲のＲＨ及び（２５．０±０．１）℃の温度にてＧＭＳによって測定した場合に、結晶性バルベナジンジトシレートの重量に対して最大１．５重量％の質量変化を示すことを特徴とする、項目１〜４３のいずれか一項に記載の結晶性バルベナジンジトシレート。

５１）２５〜５５％の範囲のＲＨ及び（２５．０±０．１）℃の温度にてＧＭＳによって測定した場合に、結晶性バルベナジンジトシレートの重量に対して最大１．３重量％の質量変化を示すことを特徴とする、項目１〜４３のいずれか一項に記載の結晶性バルベナジンジトシレート。

５２）バルベナジンジトシレートの他の物理的形態を本質的に含まない、項目１〜５１のいずれか一項に記載の結晶性バルベナジンジトシレートを含む組成物。

５３）組成物の総重量に対してバルベナジンジトシレートの他の物理的形態を最大２０重量％含むことを特徴とする、項目１〜５１のいずれか一項に記載の結晶性バルベナジンジトシレートを含む組成物。

５４）組成物の総重量に対してバルベナジンジトシレートの他の物理的形態を最大１０重量％含むことを特徴とする、項目１〜５１のいずれか一項に記載の結晶性バルベナジンジトシレートを含む組成物。

５５）組成物の総重量に対してバルベナジンジトシレートの他の物理的形態を最大５重量％含むことを特徴とする、項目１〜５１のいずれか一項に記載の結晶性バルベナジンジトシレートを含む組成物。

５６）組成物の総重量に対してバルベナジンジトシレートの他の物理的形態を最大２重量％含むことを特徴とする、項目１〜５１のいずれか一項に記載の結晶性バルベナジンジトシレートを含む組成物。

５７）組成物の総重量に対してバルベナジンジトシレートの他の物理的形態を最大１重量％含むことを特徴とする、項目１〜５１のいずれか一項に記載の結晶性バルベナジンジトシレートを含む組成物。

５８）他の物理的形態が非晶質バルベナジンジトシレートである、項目５２〜５８のいずれか一項に記載の組成物。

５９）組成物の総重量に対して少なくとも９０重量％の項目１〜５１のいずれか一項に記載の結晶性バルベナジンジトシレートを含む、組成物。

６０）組成物の総重量に対して５重量％未満の非晶質バルベナジンジトシレートを含む、項目５９に記載の組成物。

６１）組成物の総重量に対して２重量％未満の非晶質バルベナジンジトシレートを含む、項目５９に記載の組成物。

６２）組成物の総重量に対して少なくとも９５重量％の項目１〜５１のいずれか一項に記載の結晶性バルベナジンジトシレートを含む、組成物。

６３）組成物の総重量に対して４重量％未満の非晶質バルベナジンジトシレートを含む、項目６２に記載の組成物。

６４）組成物の総重量に対して２重量％未満の非晶質バルベナジンジトシレートを含む、項目６２に記載の組成物。

６５）項目１〜５１のいずれか一項に記載の結晶性バルベナジンジトシレート又は項目５２〜６４のいずれか一項に記載の組成物の調製方法であって：
（ｉ）トルエン中でバルベナジンをｐ−トルエンスルホン酸一水和物と反応させるステップ、及び
（ｉｉ）ステップｉ）の反応混合物からトルエンを除去するステップ
を含む方法。

６６）１．０モル当量のバルベナジンを１．７〜２．３モル当量のｐ−トルエンスルホン酸と反応させる、項目６５に記載の方法。

６７）１．０モル当量のバルベナジンを１．８〜２．２モル当量のｐ−トルエンスルホン酸と反応させる、項目６５に記載の方法。

６８）１．０モル当量のバルベナジンを１．７モル当量のｐ−トルエンスルホン酸と反応させる、項目６５に記載の方法。

６９）１．０モル当量のバルベナジンを１．８モル当量のｐ−トルエンスルホン酸と反応させる、項目６５に記載の方法。

７０）１．０モル当量のバルベナジンを１．９モル当量のｐ−トルエンスルホン酸と反応させる、項目６５に記載の方法。

７１）１．０モル当量のバルベナジンを２．０モル当量のｐ−トルエンスルホン酸と反応させる、項目６５に記載の方法。

７２）１．０モル当量のバルベナジンを２．１モル当量のｐ−トルエンスルホン酸と反応させる、項目６５に記載の方法。

７３）１．０モル当量のバルベナジンを２．２モル当量のｐ−トルエンスルホン酸と反応させる、項目６５に記載の方法。

７４）１．０モル当量のバルベナジンを２．３モル当量のｐ−トルエンスルホン酸と反応させる、項目６５に記載の方法。

７５）ステップ（ｉ）で得られた反応混合物のバルベナジンジトシレート濃度が２０〜５０ｇ／Ｌの範囲にある、項目６５〜７４のいずれか一項に記載の方法。

７６）ステップ（ｉ）で得られた反応混合物のバルベナジンジトシレート濃度が３０〜４０ｇ／Ｌの範囲にある、項目６５〜７４のいずれか一項に記載の方法。

７７）ステップ（ｉ）で得られた反応混合物をスラリー化するステップを任意に含む、項目６５〜７６のいずれか一項に記載の方法。

７８）スラリー化を２０〜１００℃の範囲の温度で行う、項目７７に記載の方法。

７９）スラリー化を２０〜８０℃の範囲の温度で行う、項目７７に記載の方法。

８０）スラリー化を２０〜６０℃の範囲の温度で行う、項目７７に記載の方法。

８１）スラリー化を２０〜４０℃の範囲の温度で行う、項目７７に記載の方法。

８２）スラリー化を２０〜３０℃の範囲の温度で行う、項目７７に記載の方法。

８３）スラリー化を６〜４８時間の範囲の期間にわたって行う、項目７７〜８２のいずれか一項に記載の方法。

８４）スラリー化を１２〜３６時間の範囲の期間にわたって行う、項目７７〜８２のいずれか一項に記載の方法。

８５）ステップ（ｉｉ）においてトルエンを大気圧にて除去する、項目６５〜８４のいずれか一項に記載の方法。

８６）ステップ（ｉｉ）においてトルエンを最大５００ミリバールの圧力にて除去する、項目６５〜８４のいずれか一項に記載の方法。

８７）ステップ（ｉｉ）においてトルエンを最大１００ミリバールの圧力にて除去する、項目６５〜８４のいずれか一項に記載の方法。

８８）ステップ（ｉｉ）においてトルエンを最大５０ミリバールの圧力にて除去する、項目６５〜８４のいずれか一項に記載の方法。

８９）ステップ（ｉｉ）において約２０〜１００℃の範囲の温度にてトルエンを除去する、項目６５〜８８のいずれか一項に記載の方法。

９０）ステップ（ｉｉ）において約２０〜８０℃の範囲の温度にてトルエンを除去する、項目６５〜８８のいずれか一項に記載の方法。

９１）ステップ（ｉｉ）において約２０〜６０℃の範囲の温度にてトルエンを除去する、項目６５〜８８のいずれか一項に記載の方法。

９２）ステップ（ｉｉ）において約２０〜４０℃の範囲の温度にてトルエンを除去する、項目６５〜８８のいずれか一項に記載の方法。

９３）ステップ（ｉｉ）において３０ミリバールの圧力及び４０℃の温度にてトルエンを除去する、項目６５〜８４のいずれか一項に記載の方法。

９４）ステップ（ｉｉ）で得られた結晶を乾燥させるステップをさらに含む、項目６５〜９３のいずれか一項に記載の方法。

９５）乾燥を８０℃以下の温度で行う、項目９４に記載の方法。

９６）乾燥を６０℃以下の温度で行う、項目９４に記載の方法。

９７）乾燥を４０℃以下の温度で行う、項目９４に記載の方法。

９８）乾燥を２０〜３０℃の範囲の温度で行う、項目９４のいずれか一項に記載の方法。

９９）乾燥を１〜７２時間の範囲の期間にわたって行う、項目９４〜９８のいずれか一項に記載の方法。

１００）乾燥を２〜４８時間の範囲の期間にわたって行う、項目９４〜９８のいずれか一項に記載の方法。

１０１）乾燥を４〜２４時間の範囲の期間にわたって行う、項目９４〜９８のいずれか一項に記載の方法。

１０２）乾燥を６〜１８時間の範囲の期間にわたって行う、項目９４〜９８のいずれか一項に記載の方法。

１０３）医薬組成物の調製のための、項目１〜５１のいずれか一項に記載の結晶性バルベナジンジトシレートの使用。

１０４）医薬組成物の調製のための、項目６５〜１０２のいずれか一項に記載の方法により得られた結晶性バルベナジンジトシレートの使用。

１０５）医薬組成物の調製のための、項目５２〜５９のいずれか一項に記載の組成物の使用。

１０６）医薬組成物の調製のための、項目６５〜１０２のいずれか一項に記載の方法により得られた組成物の使用。

１０７）医薬組成物を湿式又は乾式加工法により調製する、項目１０３〜１０６のいずれか一項に記載の使用。

１０８）湿式処理法が湿式造粒を含む、項目１０７に記載の使用。

１０９）乾式加工法が乾式造粒又は直接圧縮を含む、項目１０７に記載の使用。

１１０）項目１〜５１のいずれか一項に記載の結晶性バルベナジンジトシレート及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。

１１１）項目５２〜５９のいずれか一項に記載の組成物及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。

１１２）項目１〜５１のいずれか一項に記載の結晶性バルベナジンジトシレートの所定量及び／又は薬学的有効量を含む、項目１１０又は１１１に記載の医薬組成物。

１１３）無水バルベナジンとして計算した、結晶性バルベナジンの所定量及び／又は薬学的有効量が１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍｇ及び１５０ｍｇからなる群から選択される、項目１１２に記載の医薬組成物。

１１４）無水バルベナジンとして計算した、結晶性バルベナジンジトシレートの所定量及び／又は薬学的有効量が２５ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ及び１００ｍｇからなる群から選択される、項目１１２に記載の医薬組成物。

１１５）無水バルベナジンとして計算した、結晶性バルベナジンジトシレートの所定量及び／又は薬学的有効量が４０ｍｇ又は８０ｍｇである、項目１１２に記載の医薬組成物。

１１６）少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤が結合剤、充填剤、希釈剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、着色剤、香味剤、甘味料、乳化剤、分散剤、湿潤剤、フィルムコーティング及びその組合せからなる群から選択される、項目１１０〜１１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。

１１７）経口固形剤形である、項目１１１〜１１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。

１１８）経口固形剤形が錠剤である、項目１１７に記載の医薬組成物。

１１９）錠剤がフィルムコーティング錠である、項目１１８に記載の医薬組成物。

１２０）経口固形剤形がカプセル剤である、項目１１７に記載の医薬組成物。

１２１）１日１回投与される、項目１１１〜１２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。

１２２）薬剤として使用するための、項目１１１〜１２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。

１２３）多動性障害の治療の使用のための、項目１１１〜１２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。

１２４）多動性障害が遅発性ジスキネジアである、項目１２３に記載の使用。

１２５）項目１１０〜１２１のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む、医薬品パッケージ。

１２６）患者情報小冊子をさらに含む、項目１２５に記載の医薬品パッケージ。

１２７）患者情報小冊子が、投薬情報、副作用情報及び治療中の疾患を説明する情報を含む、項目１２６に記載の医薬品パッケージ。

１２８）包装材料が、医薬組成物と環境との間の水交換を低減又は防止する、項目１２５〜１２７のいずれか一項に記載の医薬品パッケージ。

別の態様において、本発明は、結晶形態のバルベナジンジヒドロクロリドに関する。特に本発明は、錠剤製剤への使用にとりわけ好適である、バルベナジンジヒドロクロリドの結晶形態に関する。

例えば、本発明は、２０〜３０℃の範囲の温度にて０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋα１，２放射線を用いて測定した場合に、（６．９±０．２）°、（７．２±０．２）°、（９．２±０．２）°、（１２．７±０．２）°及び（１８．１±０．２）°の２θ角における反射を含む粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、バルベナジンジヒドロクロリドの第１の結晶形態に関する。

さらに本発明は、２０〜３０℃の範囲の温度にて０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋα１，２放射線を用いて測定した場合に、（１２．０±０．２）°、（１６．３±０．２）°、（１８．８±０．２）°、（２０．５±０．２）°及び（２１．５±０．２）°の２θ角における反射を含む粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、バルベナジンジヒドロクロリドの第２の結晶形態に関する。

最後に本発明は、２０〜３０℃の範囲の温度にて０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋα１，２放射線を用いて測定した場合に、（４．２±０．２）°、（４．７±０．２）°、（８．６±０．２）°、（９．５±０．２）°及び（１３．３±０．２）°の２θ角における反射を含む粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、バルベナジンジヒドロクロリドの第３の結晶形態に関する。

略語及び定義
ＰＸＲＤ粉末Ｘ線回折図
ＤＳＣ示差走査熱量測定
ＴＧＡ熱重量分析
ＧＭＳ重量水分収着
ＲＴ室温
ＲＨ相対湿度
重量％重量％
ｄｍデルタｍ＝質量変化

「バルベナジン」という用語は、本発明の式Ｉに示す化学構造によって表される、化学名が（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルエステルの化合物を示す。本発明において、「バルベナジン」は、窒素原子がプロトン化されていない遊離塩基形態を示す。

「バルベナジンジトシレート」という用語は、本発明の式ＩＩに示す化学構造によって表される、化学名（（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート）ジトシレートを有する化合物を示し、式中、ｎは１．７〜２．３、好ましくは、１．８〜２．２、より好ましくは、１．９〜２．１の範囲にあり、最も好ましくは、ｎは２．０である。例えば、ｎは、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２及び２．３からなる群から選択できる。

「バルベナジンジヒドロクロリド」という用語は、本発明の式（ＶＩＩＩ）に示す化学構造によって表される、化学名（（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート）ジヒドロクロリドを有する化合物を示し、式中、ｎは１．７〜２．３、好ましくは、１．８〜２．２、より好ましくは、１．９〜２．１の範囲にあり、最も好ましくは、ｎは２．０である。例えば、ｎは、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２及び２．３からなる群から選択できる。

重水素（２Ｈ又はＤ）は、水素の最も一般的な同位体であるプロチウム（１Ｈ又はＨ）の約２倍の質量を有する、水素の安定で非放射性の同位体である。酸化重水素（Ｄ２Ｏ又は「重水」）は、Ｈ２Ｏのような外見及び味であるが、物理的性質は異なる。研究により、Ｄ２Ｏの使用ががん細胞の増殖を遅延させ、ある抗腫瘍薬の細胞毒性を向上させることが可能であることも示されている。薬物動態（ＰＫ）、薬力学（ＰＤ）及び毒性プロファイルを改善するための医薬品の重水素化は、先にいくつかのクラスの薬物で実証されている。本明細書で使用する場合、「バルベナジンジトシレート」という用語は、本発明の式ＩＶ又はＶＩで示す化学構造によって表される化合物も示し、即ち、化合物のジメトキシ基のプロチウムの少なくとも１つを重水素で置換することができる。

分子構造の図面において所定の位置を表すために使用する場合、Ｒ又は記号「Ｄ」などの分子内の所定の位置を表すために使用する場合の「重水素である」という用語は、特定の位置では、天然に存在する重水素の分布を上回って、重水素が富化されていることを意味する。一実施形態において、重水素富化は、特定の位置において、重水素が約１％以上、別の実施形態において、約５％以上、別の実施形態において、約１０％以上、別の実施形態において、約２０％以上、別の実施形態において、約５０％以上、別の実施形態において、約７０％以上、別の実施形態において、約８０％以上、別の実施形態において、約９０％以上、又は別の実施形態において、約９８％以上である。

「重水素富化という用語は、水素の代わりに分子内の所定の位置に重水素が取り込まれるパーセンテージを示す。例えば、所定の位置における１％の重水素富化とは、所定のサンプル中の分子の１％が特定の位置に重水素を含有することを意味する。天然に存在する重水素の分布は約０．０１５６％であるため、富化されていない出発材料を使用して合成された化合物の任意の位置での重水素富化は、約０．０１５６％である。重水素富化は、質量分析法及び核磁気共鳴分光法を含む、当業者に既知の従来の分析方法を使用して求めることができる。

本明細書で使用する場合、「水和物」という用語は、水が結晶構造に組入れられるか、又は結晶構造によって収容される結晶性固体を示し、例えば、結晶構造の一部であるか、又は結晶中に捕捉されている（水包有物）。それにより、水は化学量論的又は非化学量論的量で存在することができる。

「バルベナジンジトシレートの水和物」という用語は、本発明の式ＩＩＩ、Ｖ又はＶＩＩに示すような化学構造によって表される化合物を示し、式中、ＲはＨ又はＤから独立して選択することができ、ｎ及びｍは以下のように定義される。

本発明による「化学量論的水和物」は、様々な水分活性の範囲にわたって、ホスト分子（例えば、バルベナジンジトシレート）と水を一定のモル比で有することを特徴とする。例えば、一水和物は、様々な水分活性の範囲にわたって、１．０：０．９〜１．１、好ましくは、１．０：１．０の、ホスト分子と水の一定のモル比を示す。

本発明による「非化学量論的」水和物は、ホスト分子（例えば、バルベナジンジトシレート）と水のモル比が水分活性の関数として、連続して変化することを特徴とする。例えば、本発明のバルベナジンジトシレートの非化学量論的水和物は、０〜８０％ＲＨの範囲でＧＭＳによって測定した場合、２．０モル当量を超える含水量の変化を示す。

本明細書で使用する場合、「無水形態」又は「無水物」という用語は、水が結晶構造内で組入れられない又は収容されない結晶性固体を示す。無水形態は、なお残留水を含有し得て、残留水は結晶構造の一部ではないが、表面に吸着され得るか、結晶の表面に吸着され得るか、又は結晶の無秩序領域に吸収され得る。典型的には、無水形態は、結晶形態の重量に対して１．０重量％を超え、好ましくは、０．５重量％を超える水を含有しない。含水量は、カールフィッシャー電量分析及び／又は熱重量分析（ＴＧＡ）によって、例えば、１０Ｋ／分の加熱速度で２５〜１４０℃の範囲において重量損失を測定する。

「バルベナジンジトシレートの無水物」という用語は、本発明の式ＩＩ、ＩＶ又はＶＩに示す化学構造によって表される化合物を示し、式中、ＲはＨ又はＤから独立して選択することができ、ｎは以下のように定義される。

ＲがＨである、本発明の式Ｖ又はＶＩＩに示す化学構造は、式ＩＩＩに示す化学構造に対応する。同様に、ＲがＨである、本発明の式ＩＶ又はＶＩに示す化学構造は、式ＩＩに示す化学構造に対応する。

「重水素化バルベナジン」という用語は、本発明の式Ｉに示す化学構造によって表される、化学名が（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルエステルの化合物を示し、式中、９，１０−ジメトキシ基が、重水素により富化され、即ちジメトキシ基のプロチウムの少なくとも１つが重水素で置換されている。好ましくは、重水素富化は、この位置において重水素が約９８％以上のである。

本明細書で使用する場合、「室温」という用語は、２０〜３０℃の範囲の温度を示す。本明細書で使用する場合、「２０〜３０℃の範囲の温度で測定される」という用語は、標準条件下での測定を示す。典型的には、標準条件とは、２０〜３０℃の範囲の温度、即ち室温を意味する。標準条件は、約２２℃の温度を意味し得る。標準条件は、約２５℃の温度も意味し得る。典型的には、標準条件はさらに、２０〜８０％の相対湿度、好ましくは、３０〜７０％の相対湿度、より好ましくは、４０〜６０％の相対湿度、最も好ましくは、５０％の相対湿度の下での測定を意味し得る。

本明細書で使用する場合、粉末Ｘ線回折に関する「反射」という用語は、長距離位置規則度で規則正しい反復パターンにて分布している、固体材料の原子の平行面によって散乱されたＸ線からの強め合う干渉により、ある回折角（ブラッグ角）にて生じる、Ｘ線回折図のピークを意味する。このような固体材料は結晶性材料に分類されるが、非晶質材料は長距離秩序がなく、短距離秩序のみを示すため、広い散乱を生じる固体材料と定義される。文献によると、長距離秩序は例えば、約１０３〜１０２０個の原子にわたって延在するが、短距離秩序は、２、３原子のみに及ぶ（“ＦｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓｏｆＰｏｗｄｅｒＤｉｆｆｒａｃｔｉｏｎａｎｄＳｔｒｕｃｔｕｒａｌＣｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆＭａｔｅｒｉａｌｓ”ｂｙＶｉｔａｌｉｊＫ．ＰｅｃｈａｒｓｋｙａｎｄＰｅｔｅｒＹ．Ｚａｖａｌｉｊ，ＫｌｕｗｅｒＡｃａｄｅｍｉｃＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，２００３，ｐａｇｅ３を参照のこと。）。

本明細書で使用する場合、「非晶質」という用語は、結晶性ではない化合物の固体形態を示す。非晶質化合物は長距離秩序を有さず、反射を有する明確なＸ線回折パターンを示さない。

ＰＸＲＤに関して「本質的に同じ」という用語は、ピーク位置の変動とピークの相対強度が考慮されることを意味する。例えば、２θ値の典型的な精度は、±０．２°２θの範囲、好ましくは、±０．１°２θの範囲にある。したがって、標準条件下の大半のＸ線回折計では、例えば、５．７°２θにて通常出現する回折ピークは、５．５°２θ〜５．９°２θの間、好ましくは、５．６°２θ〜５．８°２θの間に出現することができる。さらに当業者は、相対ピーク強度が装置間の変動性並びに結晶化度、優先配向、サンプル調製及び当業者に既知の他の要因による変動性を示し、定性的尺度としてのみ解釈すべきであることを認識する。

本発明の結晶性バルベナジンジトシレートに関して本明細書で使用する場合、「所定量」は、医薬組成物の調製に使用される結晶性バルベナジンジトシレートの初期量を示す。

本発明の結晶性バルベナジンジトシレートに関して本明細書で使用する場合、「薬学的有効量」という用語は、所望の治療効果及び／又は予防効果を達成する結晶性バルベナジンジトシレートの量を含む。「薬学的有効量」という用語は、研究者、獣医、医師又は臨床医が探し求めている細胞、組織、系、動物又はヒトの生物学的若しくは医学的応答を誘発するのに十分な化合物の量も示す。

本明細書で使用する場合、「物理的形態」という用語は、化合物の任意の結晶相及び／又は非晶質相を示す。

本明細書で使用する場合、「相対湿度」は、同じ温度における水の平衡蒸気圧に対する水蒸気の分圧の比を示す。相対湿度は、対象の系の温度及び圧力に依存する。別途規定しない限り、温度は２５℃であり、圧力は１０１３ミリバールである。

本明細書で使用する場合、「約」という用語は、示された値又は範囲の５％以内、より典型的には１％以内、最も典型的には０．５％以内を意味する。

「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語を本明細書及び特許請求の範囲において使用する場合、これは他の要素又はステップを排除しない。本発明の目的のために、「より成る（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇｏｆ）」という用語は、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」の好ましい実施形態であると見なされる。以下で群が少なくともいくつかの実施形態を含むと定義される場合、これはまた、任意にこれらの実施形態のみからなる群を開示すると理解されるものとする。

組成物中の結晶性バルベナジンジトシレート又はその水和物の量に関して「本質的に〜からなる」という用語は、量のわずかな変動が考慮されることを意味する。この用語はまた、そのような組成物が、組成物の総重量に対して少なくとも９６重量％、好ましくは、９８重量％、より好ましくは、９９重量％、最も好ましくは、９９．９重量％の上で定義した結晶性バルベナジンジトシレート、特に上で定義したバルベナジンジトシレートの結晶性水和物を含むという点で、本明細書で理解されるべきである。

組成物中の結晶性バルベナジンジヒドロクロリドの量に関する「本質的に〜からなる」という用語は、量のわずかな変動が考慮されることを意味する。この用語はまた、そのような組成物が、組成物の総重量に対して、少なくとも９６重量％、好ましくは、９８重量％、より好ましくは、９９重量％、最も好ましくは、９９．９重量％の本発明の結晶性バルベナジンジヒドロクロリドを含むという点で、本明細書で理解されるべきである。

本発明によるバルベナジンジトシレートの結晶性水和物の代表的なＰＸＲＤを示す。Ｘ軸は散乱角を°２θで示し、Ｙ軸は散乱Ｘ線ビームの強度を検出された光子の数で示す。本発明によるバルベナジンジトシレートの結晶性水和物の代表的なＤＳＣ曲線を示す。Ｘ軸は温度を摂氏（℃）で示し、Ｙ軸は１グラムあたりの熱流量（Ｗ／ｇ）をワットで示し、吸熱ピークが上昇している。相対湿度０〜８０％の範囲における、本発明によるバルベナジンジトシレートの結晶性水和物の代表的な重量水分収着曲線を示す。ｘ軸は（２５．０±０．１）℃の温度で測定した相対湿度をパーセント（％）で表示し、左側のｙ軸は平衡質量変化を重量パーセント（重量％）で示し、右側のｙ軸はバルベナジンジトシレートの１モル当たりの水の量をモルで示す。値は未補正値として表示され、相対湿度０％の重量は開始重量としてゼロに設定されている。本発明によるバルベナジンジトシレートの結晶性無水物の代表的なＰＸＲＤを示す。Ｘ軸は散乱角を°２θで示し、Ｙ軸は散乱Ｘ線ビームの強度を検出された光子の数で示す。本発明によるバルベナジンジトシレートの結晶性無水物の代表的なＤＳＣ曲線を示す。Ｘ軸は温度を摂氏（℃）で示し、Ｙ軸は１グラムあたりの熱流量（Ｗ／ｇ）をワットで示し、吸熱ピークが上昇している。本発明によるバルベナジンジトシレートの結晶性無水物の代表的な熱重量分析（ＴＧＡ）曲線を示す。ｘ軸は温度を摂氏（℃）で示し、ｙ軸はサンプルの質量（損失）を重量パーセント（重量％）で示す。本発明によるバルベナジンジヒドロクロリドの第１の結晶形態の代表的な粉末Ｘ線回折図を示す。Ｘ軸は散乱角を°２θで示し、Ｙ軸は散乱Ｘ線ビームの強度を検出された光子の数で示す。本発明によるバルベナジンジヒドロクロリドの第２の結晶形態の代表的な粉末Ｘ線回折図を示す。Ｘ軸は散乱角を°２θで示し、Ｙ軸は散乱Ｘ線ビームの強度を検出された光子の数で示す。本発明によるバルベナジンジヒドロクロリドの第３の結晶形態の代表的な粉末Ｘ線回折図を示す。Ｘ軸は散乱角を°２θで示し、Ｙ軸は散乱Ｘ線ビームの強度を検出された光子の数で示す。

本発明は、特に他のバルベナジンの固体形態と比較して、錠剤製剤の製造に特に好適となる１つ以上の望ましい特性を有する、結晶形態、好ましくは、結晶性水和物の形態又は結晶性無水物の形態のバルベナジンジトシレートを提供する。特に有利な特性は、化学純度、溶解性、溶解速度、結晶形態、多形安定性、熱安定性、機械的安定性、貯蔵安定性、残留溶媒の低含有量、低い吸湿度並びに流動性、湿潤性、圧縮性及び嵩密度などの有利な加工及び取り扱い特性からなる群から選択することができる。

本発明の様々な態様は、実施形態によってさらに詳細に以下で説明するが、それに限定されない。本発明の各態様は、１つの実施形態によって、又は２つ以上の実施形態を組合せることによって説明され得る。

一態様において、本発明は、式ＩＶによる化学構造を特徴とする結晶性バルベナジンジトシレートに関し、

式中：
・各Ｒは、Ｈ又はＤから独立して選択され、並びに
・ｎは、１．７〜２．３、好ましくは、１．８〜２．２、より好ましくは、１．９〜２．１の範囲にあり、及び最も好ましくは、ｎは２．０である。

好ましい実施形態において、ｎは、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２及び２．３からなる群から選択される。一実施形態において、少なくとも１つのＲはＤである。一実施形態において、すべてのＲはＨである。別の実施形態において、すべてのＲはＤである。

好ましい実施形態において、本発明は、式Ｖによる化学構造を特徴とするバルベナジンジトシレートの結晶性水和物に関し、

式中：
・各Ｒは、Ｈ又はＤから独立して選択され、
・ｎは、１．７〜２．３、好ましくは、１．８〜２．２、より好ましくは、１．９〜２．１の範囲にあり、及び最も好ましくは、ｎは２．０であり、並びに
・ｍは、０．１〜４．０、好ましくは、０．２〜３．８、より好ましくは、０．３〜２．２、及び最も好ましくは、０．５〜１．６の範囲にある。

一態様において、本発明は、式ＶＩの化学構造を特徴とする結晶性バルベナジンジトシレートに関し、

式中：
・Ｒは、Ｈ又はＤから選択され、並びに
・ｎは、１．７〜２．３、好ましくは、１．８〜２．２、より好ましくは、１．９〜２．１の範囲にあり、及び最も好ましくは、ｎは２．０である。

一実施形態において、ＲはＨであり、並びにｎは１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２及び２．３からなる群から選択される。別の実施形態において、ＲはＤであり、並びにｎは１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２及び２．３からなる群から選択される。

好ましい実施形態において、本発明は、式ＶＩＩによる化学構造を特徴とするバルベナジンジトシレートの結晶性水和物に関し、

一態様において、本発明は、式ＩＩの化学構造を特徴とする結晶性バルベナジンジトシレートに関し、

式中、ｎは、１．７〜２．３、好ましくは、１．８〜２．２、より好ましくは、１．９〜２．１の範囲にあり、及び最も好ましくは、ｎは２．０である。一実施形態において、ｎは１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２及び２．３からなる群から選択される。

好ましい実施形態において、本発明は、式ＩＩＩによる化学構造を特徴とするバルベナジンジトシレートの結晶性水和物に関し、

、
式中、ｎは、１．７〜２．３、好ましくは、１．８〜２．２、より好ましくは、１．９〜２．１の範囲にあり、及び最も好ましくは、ｎは２．０であり、並びに
ｍは、０．１〜４．０、好ましくは、０．２〜３．８、より好ましくは、０．３〜２．２、及び最も好ましくは、０．５〜１．６の範囲にある。一実施形態において、ｎは１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２及び２．３からなる群から選択される。

本発明の結晶性バルベナジンジトシレートは、固体をキャラクタリゼーションするための、製薬業界の分野で周知の分析方法によってキャラクタリゼーションされ得る。そのような方法はＰＸＲＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ及びＧＭＳを含むが、これらに限定されない。上述の分析方法の１つ、又はその２つ以上を組合せることによってキャラクタリゼーションされ得る。特に、本発明の結晶性バルベナジンジトシレートは、以下の実施形態のいずれか１つによって、又は以下の実施形態の２つ以上を組合せることによってキャラクタリゼーションされ得る。

バルベナジンジトシレートの結晶性水和物
したがって、一実施形態において、本発明は、結晶性バルベナジンジトシレートに関し、特に、０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋα １，２放射線を用いて室温にて測定した場合に、
（５．７±０．２）°、（１６．０±０．２）°及び（１８．６±０．２）°；又は
（５．７±０．２）°、（１４．３±０．２）°、（１６．０±０．２）°及び（１８．６±０．２）°；又は
（５．７±０．２）°、（１０．２±０．２）°、（１４．３±０．２）°、（１６．０±０．２）°及び（１８．６±０．２）°；又は
（５．７±０．２）°、（１０．２±０．２）°、（１４．３±０．２）°、（１５．３±０．２）°、（１６．０±０．２）°及び（１８．６±０．２）°；又は
（５．７±０．２）°、（１０．２±０．２）°、（１４．３±０．２）°、（１５．３±０．２）°、（１６．０±０．２）°、（１６．９±０．２）°及び（１８．６±０．２）°；又は
（５．７±０．２）°、（７．１±０．２）°、（１０．２±０．２）°、（１４．３±０．２）°、（１５．３±０．２）°、（１６．０±０．２）°、（１６．９±０．２）°及び（１８．６±０．２）°；又は
（５．７±０．２）°、（７．１±０．２）°、（１０．２±０．２）°、（１４．３±０．２）°、（１５．３±０．２）°、（１６．０±０．２）°、（１６．９±０．２）°、（１７．９±０．２）°及び（１８．６±０．２）°；又は
（５．７±０．２）°、（７．１±０．２）°、（１０．２±０．２）°、（１４．３±０．２）°、（１５．３±０．２）°、（１６．０±０．２）°、（１６．９±０．２）°、（１７．９±０．２）°、（１８．６±０．２）°及び（２２．６±０．２）°の２θ角における反射を含むＰＸＲＤを有することを特徴とする、バルベナジンジトシレートの結晶性水和物に関する。

別の実施形態において、本発明は、結晶性バルベナジンジトシレートに関し、特に、０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋα １，２放射線を用いて室温にて測定した場合に、
（５．７±０．１）°、（１６．０±０．１）°及び（１８．６±０．１）°；又は
（５．７±０．１）°、（１４．３±０．１）°、（１６．０±０．１）°及び（１８．６±０．１）°；又は
（５．７±０．１）°、（１０．２±０．１）°、（１４．３±０．１）°、（１６．０±０．１）°及び（１８．６±０．１）°；又は
（５．７±０．１）°、（１０．２±０．１）°、（１４．３±０．１）°、（１５．３±０．１）°、（１６．０±０．１）°及び（１８．６±０．１）°；又は
（５．７±０．１）°、（１０．２±０．１）°、（１４．３±０．１）°、（１５．３±０．１）°、（１６．０±０．１）°、（１６．９±０．１）°及び（１８．６±０．１）°；又は
（５．７±０．１）°、（７．１±０．１）°、（１０．２±０．１）°、（１４．３±０．１）°、（１５．３±０．１）°、（１６．０±０．１）°、（１６．９±０．１）°及び（１８．６±０．１）°；又は
（５．７±０．１）°、（７．１±０．１）°、（１０．２±０．１）°、（１４．３±０．１）°、（１５．３±０．１）°、（１６．０±０．１）°、（１６．９±０．１）°、（１７．９±０．１）°及び（１８．６±０．１）°；又は
（５．７±０．１）°、（７．１±０．１）°、（１０．２±０．１）°、（１４．３±０．１）°、（１５．３±０．１）°、（１６．０±０．１）°、（１６．９±０．１）°、（１７．９±０．１）°、（１８．６±０．１）°及び（２２．６±０．１）°の２θ角における反射を含むＰＸＲＤを有することを特徴とする、バルベナジンジトシレートの結晶性水和物に関する。

別の実施形態において、本発明は、結晶性バルベナジンジトシレートに関し、特に、０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋα １，２放射線を用いて室温にて測定した場合に、本発明の図１に示すものと本質的に同じＰＸＲＤを有することを特徴とする、バルベナジンジトシレートの結晶性水和物に関する。

さらなる態様において、本発明は、結晶性バルベナジンジトシレートに関し、特に、１０Ｋ／分の加熱速度で測定した場合に、約１３１℃の開始温度及び約１４８℃のピーク温度を有する吸熱ピークを含むＤＳＣ曲線を有することを特徴とする、バルベナジンジトシレートの結晶性水和物に関する。

好ましい実施形態において、本発明は、結晶性バルベナジンジトシレート、特に、１０Ｋ／分の加熱速度で測定した場合に、約（１３１±２）℃の開始温度及び約（１４８±２）℃のピーク温度を有する吸熱ピークを含むＤＳＣ曲線を有することを特徴とする、バルベナジンジトシレートの結晶性水和物に関する。

特定の好ましい実施形態において、本発明は、結晶性バルベナジンジトシレート、特に、１０Ｋ／分の加熱速度で測定した場合に、約（１３１±１）℃の開始温度及び約（１４８±１）℃のピーク温度を有する吸熱ピークを含むＤＳＣ曲線を有することを特徴とする、バルベナジンジトシレートの結晶性水和物に関する。

実施例２及び以下の図２で提供されるＤＳＣデータは、脱水事象に対応付けることができる最初の吸熱が、１００℃を十分に上回ると発生するため、本発明の結晶性水和物が温度ストレスに対して非常に安定であることを証明している。したがって、本発明のバルベナジンジトシレートの水和物は、例えば、コーティング工程中に著しい温度ストレスが発生する、フィルムコート錠などの錠剤の製剤化に十分な熱安定性を有する。

さらなる実施形態において、本発明は、結晶性バルベナジンジトシレートに関し、特に、５〜８０％の範囲のＲＨ及び（２５．０±０．１）℃の温度にてＧＭＳによって測定した場合に、結晶性バルベナジンジトシレートの重量に対して最大５．０重量％、好ましくは、最大４．９重量％の質量変化を示すことを特徴とする、バルベナジンジトシレートの結晶性水和物に関する。

なおさらなる実施形態において、本発明は、結晶性バルベナジンジトシレートに関し、特に２０〜７０％の範囲のＲＨ及び（２５．０±０．１）℃の温度にてＧＭＳによって測定した場合に、結晶性バルベナジンジトシレートの重量に対して最大３．０重量％、好ましくは、最大２．８重量％の質量変化を示すことを特徴とする、バルベナジンジトシレートの結晶性水和物に関する。

好ましい実施形態において、本発明は、結晶性バルベナジンジトシレートに関し、特に、２０〜６０％の範囲のＲＨ及び（２５．０±０．１）℃の温度にてＧＭＳによって測定した場合に、結晶性バルベナジンジトシレートの重量に対して最大２．０重量％、好ましくは、最大１．９重量％の質量変化を示すことを特徴とする、バルベナジンジトシレートの結晶性水和物に関する。

特定の好ましい実施形態において、本発明は、結晶性バルベナジンジトシレート、特に、２５〜５５％の範囲のＲＨ及び（２５．０±０．１）℃の温度にてＧＭＳによって測定した場合に、結晶性バルベナジンジトシレートの重量に対して最大１．５重量％、好ましくは、最大１．３重量％の質量変化を示すことを特徴とする、バルベナジンジトシレートの結晶性水和物に関する。

図３に示すＧＭＳ曲線からわかるように、本発明のバルベナジンジトシレートの水和物が、錠剤化工程中に特別な予防措置を必要としないのは、０〜８０％の相対湿度の範囲内で過剰な重量増加又は潮解すら生じないためである。

さらなる態様において、本発明は、結晶性バルベナジンジトシレート、特に上で定義したバルベナジンジトシレートの結晶性水和物又は以下で定義するような、結晶性バルベナジンジトシレートを含む組成物の調製方法であって：
（ｉ）トルエン中でバルベナジンとｐ−トルエンスルホン酸一水和物と反応させるステップ；及び
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の反応混合物からトルエンを除去するステップ；及び
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）で得られた結晶を任意に乾燥させるステップ
を含む方法に関する。

上記方法のステップ（ｉ）で出発材料として使用されるバルベナジンは、ＷＯ２００８／０５８２６１Ａ１の実施例２（化合物２−１）に記載の方法に従って調製することができ、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物は市販されている。

又は、重水素化バルベナジンは、上記方法のステップ（ｉ）の出発材料として使用される。この化合物は、例えば、ＷＯ２０１４／１２０６５４に開示され、そこに開示されている方法に従って調製することができる。一般に、重水素化バルベナジンは、テトラベナジン又はデュテトラベナジンを準備し（ＷＯ２０１０／０４４９８１、ＷＯ２０１１／１５３１５７、ＷＯ２０１５／０８４６２２）、続いてケトンを対応するアルコールに還元し、Ｎ保護Ｌ−バリンと結合させ、最終的にＮ保護基を除去することによって製造することができる。又は、（＋）−テトラベナジンから開始して、酸性条件下でのメトキシ基の選択的除去（Ｂｒｏｓｓｉｅｔａｌ．ＨｅｌｖｅｔｉｃａＣｈｉｍｉｃａＡｃｔａ（１９５８），１６，ｐ．１１９ｆを参照のこと。）、後続の重水素化メチル化剤、例えば、Ｄ３Ｃｌ又は（Ｄ３ＣＯ）２ＳＯ２によるアルキル化、その後の最終形成によって、重水素化バルベナジンを入手することができる。

ステップ（ｉ）における塩形成はトルエン中で行われ、１．０モル当量のバルベナジンを１．７〜２．３モル当量、好ましくは、１．８〜２．２モル当量、より好ましくは、１．９〜２．１モル当量、最も好ましくは、２．０モル当量のｐ−トルエンスルホン酸と反応させる。好ましい実施形態において、１．０モル当量のバルベナジンを１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２又は２．３モル当量のｐ−トルエンスルホン酸と反応させる。好ましくは、ｐ−トルエンスルホン酸は一水和物の形態で使用される。ステップ（ｉ）で得られた反応混合物の最終バルベナジンジトシレート濃度は、好ましくは、２０〜５０ｇ／Ｌ、より好ましくは、３０〜４０ｇ／Ｌの範囲にある。

ステップ（ｉ）で得られた混合物は、任意にスラリー化され、本発明の状況におけるスラリー化は、撹拌、振盪及び／又は超音波照射によって引き起こされるバルベナジンジトシレートを含む混合物の任意の動きに関する。スラリー化は、約２０〜１００℃、好ましくは、約２０〜８０℃、より好ましくは、約２０〜６０℃、さらにより好ましくは、約２０〜４０℃、最も好ましくは、スラリー化はほぼ室温で行う。スラリー化は、約６〜４８時間、好ましくは、約１２〜３６時間の範囲の期間にわたって行う。

結晶性水和物は、上で定義した方法のステップ（ｉｉ）においてトルエンを除去することによって得られる。トルエンは、大気圧又は減圧にて、例えば、最高５００ミリバール、より好ましくは、最高１００ミリバール、最も好ましくは、最高５０ミリバールの圧力にて除去され得る。さらに、トルエンは、室温又は高温、例えば、約２０〜１００℃、好ましくは、約２０〜８０℃、より好ましくは、約２０〜６０℃、最も好ましくは、約２０〜４０℃の範囲の温度で除去され得る。好ましい実施形態において、約３０ミリバールの真空及び約４０℃の温度を適用することにより、トルエンが除去される。

最後に、得られた結晶は任意に乾燥され得る。乾燥は、約８０℃以下、好ましくは、約６０℃以下、より好ましくは、約４０℃以下の温度にて行い、最も好ましくは、結晶は室温で乾燥され得る。乾燥は、約１〜７２時間、好ましくは、約２〜４８時間、より好ましくは、約４〜２４時間、最も好ましくは、約６〜１８時間の範囲の期間にわたって行われ得る。乾燥は、周囲圧力にて及び／又は真空下で、好ましくは、約１００ミリバール以下、より好ましくは、約５０ミリバール以下、最も好ましくは、約３０ミリバール以下、例えば、約２０ミリバール以下で行われ得る。

＜バルベナジンジトシレートの結晶性無水物＞
別の実施形態において、本発明は、結晶性バルベナジンジトシレートに関し、特に、０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋα １，２放射線を用いて室温にて測定した場合に、
（６．３±０．２）°、（１７．９±０．２）°及び（１９．８±０．２）°；又は
（６．３±０．２）°、（１５．６±０．２）°、（１７．９±０．２）°及び（１９．８±０．２）°；又は
（５．３±０．２）°、（６．３±０．２）°、（１５．６±０．２）°、（１７．９±０．２）°及び（１９．８±０．２）°；又は
（５．３±０．２）°、（６．３±０．２）°、（１５．６±０．２）°、（１６．６±０．２）°、（１７．９±０．２）°及び（１９．８±０．２）°；又は
（５．３±０．２）°、（６．３±０．２）°、（１２．６±０．２）°、（１５．６±０．２）°、（１６．６±０．２）°、（１７．９±０．２）°及び（１９．８±０．２）°；又は
（５．３±０．２）°、（６．３±０．２）°、（１２．６±０．２）°、（１２．８±０．２）°、（１５．６±０．２）°、（１６．６±０．２）°、（１７．９±０．２）°及び（１９．８±０．２）°；の２θ角における反射を含むＰＸＲＤを有することを特徴とする、バルベナジンジトシレートの結晶性無水物に関する。

別の実施形態において、本発明は、結晶性バルベナジンジトシレートに関し、特に、０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋα １，２放射線を用いて室温にて測定した場合に、
（６．３±０．１）°、（１７．９±０．１）°及び（１９．８±０．１）°；又は
（６．３±０．１）°、（１５．６±０．１）°、（１７．９±０．１）°及び（１９．８±０．１）°；又は
（５．３±０．１）°、（６．３±０．１）°、（１５．６±０．１）°、（１７．９±０．１）°及び（１９．８±０．１）°；又は
（５．３±０．１）°、（６．３±０．１）°、（１５．６±０．１）°、（１６．６±０．１）°、（１７．９±０．１）°及び（１９．８±０．１）°；又は
（５．３±０．１）°、（６．３±０．１）°、（１２．６±０．１）°、（１５．６±０．１）°、（１６．６±０．１）°、（１７．９±０．１）°及び（１９．８±０．１）°；又は
（５．３±０．１）°、（６．３±０．１）°、（１２．６±０．１）°、（１２．８±０．１）°、（１５．６±０．１）°、（１６．６±０．１）°、（１７．９±０．１）°及び（１９．８±０．１）°；の２θ角における反射を含むＰＸＲＤを有することを特徴とする、バルベナジンジトシレートの結晶性無水物に関する。

別の実施形態において、本発明は、結晶性バルベナジンジトシレートに関し、特に、０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋα １，２放射線を用いて室温にて測定した場合に、本発明の図４に示すものと本質的に同じＰＸＲＤを有することを特徴とする、バルベナジンジトシレートの結晶性無水物に関する。

さらなる態様において、本発明は、結晶性バルベナジンジトシレートに関し、特に、１０Ｋ／分の加熱速度で測定した場合に、約２３９℃の開始温度及び約２４２℃のピーク温度を有する吸熱ピークを含むＤＳＣ曲線を有することを特徴とする、バルベナジンジトシレートの結晶性無水物に関する。

好ましい実施形態において、本発明は、結晶性バルベナジンジトシレート、特に、１０Ｋ／分の加熱速度で測定した場合に、約（２３９±２）℃の開始温度及び約（２４２±２）℃のピーク温度を有する吸熱ピークを含むＤＳＣ曲線を有することを特徴とする、バルベナジンジトシレートの結晶性無水物に関する。

特定の好ましい実施形態において、本発明は、結晶性バルベナジンジトシレート、特に、１０Ｋ／分の加熱速度で測定した場合に、約（２３９±１）℃の開始温度及び約（２４２±１）℃のピーク温度を有する吸熱ピークを含むＤＳＣ曲線を有することを特徴とする、バルベナジンジトシレートの結晶性無水物に関する。

以下の実施例７及び図５で提供されるＤＳＣデータは、溶融事象に対応付けることができる最初並びに唯一の吸熱が、約２３９℃にて発生するため、本発明の結晶性無水物が温度ストレスに対して非常に安定であることを証明している。したがって、本発明のバルベナジンジトシレートの無水物は、例えば、コーティング工程中に著しい温度ストレスが発生する、フィルムコート錠などの錠剤の製剤化に十分な熱安定性を有する。

別の実施形態において、本発明は、結晶性バルベナジンジトシレート、特に、１０Ｋ／分の加熱速度にて２５〜１４０℃の温度範囲で測定した場合に、結晶形態の重量に対して１．０重量％以下、好ましくは、０．５重量％以下、より好ましくは、０．３重量％以下の質量損失を示すＴＧＡ曲線を有することを特徴とする、バルベナジンジトシレートの結晶性無水物に関する。

ＴＧＡは、本発明のバルベナジンジトシレートの結晶性無水物の熱安定性をさらに確認した。以下の実施例８及び図６で提供されるデータからわかるように、約２００℃の温度までのＴＧＡ実験の過程で有意な重量損失を認めることはできない。

なお別の態様において、本発明は、結晶性バルベナジンジトシレート、特に上で定義したバルベナジンジトシレートの結晶性無水物、又は以下で定義するような結晶性バルベナジンジトシレートを含む組成物の調製方法であって：
（ｉ）エーテル、ニトリル及びエステル又はその混合物からなる群から選択される溶媒中でバルベナジンをｐ−トルエンスルホン酸一水和物と反応させるステップ；並びに
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の反応混合物から得られた結晶の少なくとも一部を分離するステップ；並びに
（ｉｉｉ）任意に、ステップ（ｉｉ）で得られた結晶を乾燥させるステップ；
を含む方法に関する。

ステップ（ｉ）における塩形成は、エーテル、ニトリル及びエステル又はその混合物からなる群から選択される溶媒中で行う。好適なエーテルは、例えば、ジエチルエーテルであり、好適なニトリルは、例えば、アセトニトリルであり、適用され得る好適なエステルは、例えば、ブチルアセテートである。反応は、１．０モル当量のバルベナジンを１．７〜２．３モル当量、好ましくは、１．８〜２．２モル当量、より好ましくは、１．９〜２．１モル当量、最も好ましくは、２．０モル当量のｐ−トルエンスルホン酸と反応させることにより行う。好ましい実施形態において、１．０モル当量のバルベナジンを１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２又は２．３モル当量のｐ−トルエンスルホン酸と反応させる。好ましくは、ｐ−トルエンスルホン酸は一水和物の形態で使用される。ステップ（ｉ）で得られた反応混合物の最終バルベナジンジトシレート濃度は、好ましくは、２０〜５０ｇ／Ｌ、より好ましくは、３０〜４０ｇ／Ｌの範囲にある。

ステップ（ｉ）で得られた混合物は、任意にスラリー化され、本発明の状況におけるスラリー化は、撹拌、振盪及び／又は超音波照射によって引き起こされるバルベナジンジトシレートを含む混合物の任意の動きに関する。スラリー化は、約２０〜１００℃、好ましくは、約２０〜８０℃、より好ましくは、約２０〜６０℃、さらにより好ましくは、約２０〜４０℃、最も好ましくは、スラリー化はほぼ室温で行う。スラリー化は、約６〜４８時間、好ましくは、約６〜２４時間の範囲の期間、例えば、約１２時間にわたって行う。

結晶性無水物又はその少なくとも一部は、濾過、遠心分離又は溶媒蒸発などの任意の従来の方法によって、好ましくは、濾過によって反応混合物から分離する。

＜結晶性バルベナジンジトシレートを含む組成物＞
別の態様において、本発明は、上で定義した結晶性バルベナジンジトシレート、特に上で定義したバルベナジンジトシレートの結晶性水和物又は無水物を含む組成物であって、バルベナジンジトシレートの他の任意の物理的形態を本質的に含まない組成物に関する。

好ましい実施形態において、本発明は、上で定義した結晶性バルベナジンジトシレート、特に上で定義したバルベナジンジトシレートの結晶性水和物又は無水物を含む組成物であって、組成物の総重量に対して最大２０重量％、好ましくは、最大１０重量％、より好ましくは、最大５重量％、さらに好ましくは、最大２重量％、最も好ましくは、最大１重量％のバルベナジンジトシレートの他の任意の物理的形態を含むことを特徴とする組成物に関する。特定の好ましい実施形態において、他の任意の物理的形態は、非晶質バルベナジンジトシレートである。

別の実施形態において、本発明は、組成物の総重量に対して少なくとも９０重量％の上で定義した結晶性バルベナジンジトシレート、特に上で定義したバルベナジンジトシレートの結晶性水和物又は無水物を含む組成物に関する。好ましくは、組成物は、５重量％未満の非晶質バルベナジンジトシレート、例えば、２重量％未満の非晶質バルベナジンジトシレートを含む。

さらなる実施形態において、本発明は、組成物の総重量に対して少なくとも９５重量％の、上で定義した結晶性バルベナジンジトシレート、特に上で定義したバルベナジンジトシレートの結晶性水和物又は無水物を含む組成物に関する。好ましくは、組成物は、４重量％未満の非晶質バルベナジンジトシレート、例えば、２重量％未満の非晶質バルベナジンジトシレートを含む。

好ましい実施形態において、本発明は、上で定義した結晶性バルベナジンジトシレートから本質的になる組成物に関する。別の好ましい実施形態において、本発明は、ｎが２．０である、上で定義した式ＩＩによるバルベナジンジトシレートの結晶性無水物から本質的になる組成物に関する。別の好ましい実施形態において、本発明は、上で定義した式ＩＩＩによる結晶性バルベナジンジトシレートの水和物から本質的になる組成物であって、ｎが２．０であり、ｍが０．１〜４．０、好ましくは、０．２〜３．８、より好ましくは、０．３〜２．２、最も好ましくは、０．５〜１．６の範囲にある組成物に関する。

＜バルベナジンジヒドロクロリド＞
さらなる態様において、本発明は結晶性バルベナジンジヒドロクロリドに関する。特に本発明は、バルベナジンの他の固体形態と比較して、錠剤製剤の製造に特に好適となる１つ以上の望ましい特性を有する、バルベナジンジヒドロクロリドの結晶形態に関する。特に有利な特性は、化学純度、溶解性、溶解速度、結晶形態、多形安定性、熱安定性、機械的安定性、貯蔵安定性、残留溶媒の低含有量、低い吸湿度並びに流動性、湿潤性、圧縮性及び嵩密度などの有利な加工及び取り扱い特性からなる群から選択することができる。

一態様において、本発明は、式（ＩＸ）による化学構造を特徴とする結晶性バルベナジンジヒドロクロリドに関し、

式中：
・各Ｒは、Ｈ又はＤから独立して選択され、並びに
・ｎは、１．７〜２．３、好ましくは、１．８〜２．２、より好ましくは、１．９〜２．１の範囲であり、及び最も好ましくは、ｎは２．０である。

一態様において、本発明は、式（Ｘ）の化学構造を特徴とする結晶性バルベナジンジヒドロクロリドに関し、

一態様において、本発明は、式（ＶＩＩＩ）の化学構造を特徴とする結晶性バルベナジンジヒドロクロリドに関し、

式中、ｎは１．７〜２．３、好ましくは、１．８〜２．２、より好ましくは、１．９〜２．１の範囲にあり、及び最も好ましくは、ｎは２．０である。一実施形態において、ｎは１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２及び２．３からなる群から選択される。

＜本発明のバルベナジンジヒドロクロリドの第１の結晶形態＞
本発明は、２０〜３０℃の範囲の温度にて０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋα １，２放射線を用いて測定した場合に、
（６．９±０．２）°、（７．２±０．２）°及び（９．２±０．２）°；又は
（６．９±０．２）°、（７．２±０．２）°、（９．２±０．２）°及び（１２．７±０．２）°；又は
（６．９±０．２）°、（７．２±０．２）°、（９．２±０．２）°、（１２．７±０．２）°及び（１８．１±０．２）°；又は
（６．９±０．２）°、（７．２±０．２）°、（９．２±０．２）°、（１０．７±０．２）°、（１２．７±０．２）°及び（１８．１±０．２）°；又は
（６．９±０．２）°、（７．２±０．２）°、（９．２±０．２）°、（１０．７±０．２）°、（１２．７±０．２）°、（１４．１±０．２）°及び（１８．１±０．２）°；又は
（６．９±０．２）°、（７．２±０．２）°、（９．２±０．２）°、（１０．７±０．２）°、（１２．７±０．２）°、（１４．１±０．２）°、（１５．１±０．２）°及び（１８．１±０．２）°；又は
（６．９±０．２）°、（７．２±０．２）°、（９．２±０．２）°、（１０．７±０．２）°、（１２．７±０．２）°、（１４．１±０．２）°、（１５．１±０．２）°、（１７．５±０．２）°及び（１８．１±０．２）°；又は
（６．９±０．２）°、（７．２±０．２）°、（９．２±０．２）°、（１０．７±０．２）°、（１２．７±０．２）°、（１４．１±０．２）°、（１５．１±０．２）°、（１７．５±０．２）°、（１８．１±０．２）°及び（２０．９±０．２）°；
の２θ角における反射を含む粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）又は（Ｘ）のバルベナジンジヒドロクロリドの結晶形態に関する。

別の実施形態において、本発明は、２０〜３０℃の範囲の温度にて０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋα １，２放射線を用いて測定した場合に：
（６．９±０．１）°、（７．２±０．１）°及び（９．２±０．１）°；又は
（６．９±０．１）°、（７．２±０．１）°、（９．２±０．１）°及び（１２．７±０．１）°；又は
（６．９±０．１）°、（７．２±０．１）°、（９．２±０．１）°、（１２．７±０．１）°及び（１８．１±０．１）°；又は
（６．９±０．１）°、（７．２±０．１）°、（９．２±０．１）°、（１０．７±０．１）°、（１２．７±０．１）°及び（１８．１±０．１）°；又は
（６．９±０．１）°、（７．２±０．１）°、（９．２±０．１）°、（１０．７±０．１）°、（１２．７±０．１）°、（１４．１±０．１）°及び（１８．１±０．１）°；又は
（６．９±０．１）°、（７．２±０．１）°、（９．２±０．１）°、（１０．７±０．１）°、（１２．７±０．１）°、（１４．１±０．１）°、（１５．１±０．１）°及び（１８．１±０．１）°；又は
（６．９±０．１）°、（７．２±０．１）°、（９．２±０．１）°、（１０．７±０．１）°、（１２．７±０．１）°、（１４．１±０．１）°、（１５．１±０．１）°、（１７．５±０．１）°及び（１８．１±０．１）°；又は
（６．９±０．１）°、（７．２±０．１）°、（９．２±０．１）°、（１０．７±０．１）°、（１２．７±０．１）°、（１４．１±０．１）°、（１５．１±０．１）°、（１７．５±０．１）°、（１８．１±０．１）°及び（２０．９±０．１）°；
の２θ角における反射を含む粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）又は（Ｘ）のバルベナジンジヒドロクロリドの結晶形態に関する。

別の実施形態において、本発明は、２０〜３０℃の範囲の温度にて０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋα １，２放射線を用いて測定した場合に、本発明の図７に示すものと本質的に同じ粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）又は（Ｘ）のバルベナジンジヒドロクロリドの結晶形態に関する。

さらなる態様において、本発明は、上で定義される式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）又は（Ｘ）のバルベナジンジヒドロクロリドの第１の結晶形態の調製方法であって：
（ｉ）バルベナジンジヒドロクロリド及びアセトンを含む溶液を準備するステップ、並びに
（ｉｉ）ステップ（ｉ）で準備した溶液からバルベナジンジヒドロクロリドを結晶化するステップ、並びに
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）で得られた結晶の少なくとも一部を母液から分離するステップ、並びに
（ｉｖ）任意に、ステップ（ｉｉｉ）で得られた結晶を乾燥させるステップ
を含む方法に関する。

バルベナジンは、ＷＯ２００８／０５８２６１Ａ１の実施例２（化合物２−１）に記載の方法に従って調製され得て、塩酸は市販されている。又は、重水素化バルベナジンが使用される。この化合物は、例えば、ＷＯ２０１４／１２０６５４に開示され、そこに開示されている方法に従って調製することができる。一般に、重水素化バルベナジンは、テトラベナジン又はデュテトラベナジンを準備し（ＷＯ２０１０／０４４９８１、ＷＯ２０１１／１５３１５７、ＷＯ２０１５／０８４６２２）、続いてケトンを対応するアルコールに還元し、Ｎ保護Ｌ−バリンと結合させ、最終的にＮ保護基を除去することによって製造することができる。又は、（＋）−テトラベナジンから開始して、酸性条件下でのメトキシ基の選択的除去（Ｂｒｏｓｓｉｅｔａｌ．ＨｅｌｖｅｔｉｃａＣｈｉｍｉｃａＡｃｔａ（１９５８），１６，ｐ．１１９ｆを参照のこと。）、後続の重水素化メチル化剤、例えば、Ｄ３Ｃｌ又は（Ｄ３ＣＯ）２ＳＯ２によるアルキル化、その後の最終形成によって、重水素化バルベナジンを入手することができる。

上記方法のステップ（ｉ）で出発材料として使用されるバルベナジンジヒドロクロリドは、好適な溶媒中でバルベナジン又は重水素化バルベナジンを塩酸と反応させることにより調製され得る。バルベナジンジヒドロクロリドの出発材料は、本明細書の実施例１６に記載の手順に従って調製され得て、非晶質材料が得られる。

ステップ（ｉ）において、アセトンを含む溶媒中のバルベナジンジヒドロクロリドの溶液を調製する。好ましくは、アセトンが存在する唯一の溶媒である。溶液は、好ましくは、アセトン中のバルベナジンジヒドロクロリドを、例えば、３０〜５６℃、好ましくは、４０〜５６℃の範囲の温度まで加熱することにより調製し、最も好ましくは、溶液を還流温度まで加熱する。溶液が得られたら、任意の未溶解粒子を除去するため任意に濾過され得る。ステップ（ｉ）で得られた溶液の最終バルベナジンジヒドロクロリド濃度は、好ましくは、５〜２０ｇ／Ｌ、より好ましくは、５〜１５ｇ／Ｌの範囲にあり、例えば、最終濃度は約１０ｇ／Ｌである。

上記方法のステップ（ｉｉ）において、ステップ（ｉ）で得られた溶液からバルベナジンジヒドロクロリドを結晶化する。それにより、結晶化は、スラリー化の有無にかかわらず溶液を放置することにより自発的に起こり得て、本発明の状況におけるスラリー化は、撹拌、振盪及び／又は超音波照射によって引き起こされるバルベナジンジヒドロクロリドを含む混合物の任意の動きに関する。結晶化を促進するために、溶液を室温又は−１０〜＋２０℃、例えば、０〜１０℃の範囲の温度まで自然に又は積極的に冷却してもよい。結晶化は、種晶を溶液に加えることによって開始してもよい。本明細書の実施例１３に従って種晶を調製することができる。適用される種晶の量は、溶液中に存在するバルベナジンジヒドロクロリドの重量に対して、１〜２０重量％、好ましくは、２〜５重量％の範囲にあり得る。

結晶化が起こると、バルベナジンジヒドロクロリド結晶を母液から濾過又は遠心分離などの任意の従来の方法によって、最も好ましくは、濾過によって、分離する前に収率を上昇させるために、得られた懸濁液を−１０〜＋２０℃、例えば、０〜１０℃の範囲の温度に任意にさらに維持する。任意に、単離された結晶は溶媒によって洗浄してもよい。好ましくは、溶媒はアセトンを含み、最も好ましくは、溶媒はアセトンである。

最後に、バルベナジンジヒドロクロリド結晶は２０〜６０℃、より好ましくは、２０〜４０℃の範囲の温度にて任意に乾燥され得て、最も好ましくは、結晶は室温にて乾燥する。乾燥は、約１〜７２時間、好ましくは、約２〜４８時間、より好ましくは、約４〜２４時間、最も好ましくは、約６〜１８時間の範囲の期間に行われ得る。乾燥は、周囲圧力及び／又は真空下で、好ましくは、約１００ミリバール以下、より好ましくは、約５０ミリバール以下、最も好ましくは、約３０ミリバール以下で行われ得る。

＜本発明のバルベナジンジヒドロクロリドの第２の結晶形態＞
本発明は、２０〜３０℃の範囲の温度にて０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋα １，２放射線を用いて測定した場合に、
（１２．０±０．２）°、（１６．３±０．２）°及び（２１．５±０．２）°；又は
（１２．０±０．２）°、（１６．３±０．２）°、（２０．５±０．２）°及び（２１．５±０．２）°；又は
（１２．０±０．２）°、（１６．３±０．２）°、（１８．８±０．２）°、（２０．５±０．２）°及び（２１．５±０．２）°；又は
（１２．０±０．２）°、（１６．３±０．２）°、（１８．８±０．２）°、（１９．１±０．２）°、（２０．５±０．２）°及び（２１．５±０．２）°；又は
（１２．０±０．２）°、（１６．３±０．２）°、（１８．８±０．２）°、（１９．１±０．２）°、（２０．５±０．２）°、（２１．５±０．２）°及び（２３．２±０．２）°；
の２θ角における反射を含む粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）又は（Ｘ）のバルベナジンジヒドロクロリドの結晶形態に関する。粉末Ｘ線回折図は、（７．２±０．１）°の２θ角における反射を含まないことが好ましい。

別の実施形態において、本発明は、２０〜３０℃の範囲の温度にて０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋα １，２放射線を用いて測定した場合に：
（１２．０±０．１）°、（１６．３±０．１）°及び（２１．５±０．１）°；又は
（１２．０±０．１）°、（１６．３±０．１）°、（２０．５±０．１）°及び（２１．５±０．１）°；又は
（１２．０±０．１）°、（１６．３±０．１）°、（１８．８±０．１）°、（２０．５±０．１）°及び（２１．５±０．１）°；又は
（１２．０±０．１）°、（１６．３±０．１）°、（１８．８±０．１）°、（１９．１±０．１）°、（２０．５±０．１）°及び（２１．５±０．１）°；又は
（１２．０±０．１）°、（１６．３±０．１）°、（１８．８±０．１）°、（１９．１±０．１）°、（２０．５±０．１）°、（２１．５±０．１）°及び（２３．２±０．１）°；
の２θ角における反射を含む粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）又は（Ｘ）のバルベナジンジヒドロクロリドの結晶形態に関する。粉末Ｘ線回折図は、（７．２±０．１）°の２θ角における反射を含まないことが好ましい。

別の実施形態において、本発明は、２０〜３０℃の範囲の温度にて０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋα １，２放射線を用いて測定した場合に、本発明の図８に示すものと本質的に同じ粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）又は（Ｘ）のバルベナジンジヒドロクロリドの結晶形態に関する。

さらなる態様において、本発明は、上で定義される式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）又は（Ｘ）のバルベナジンジヒドロクロリドの第２の結晶形態の調製方法であって：
（ａ）バルベナジンジヒドロクロリド及びアセトンを含む懸濁液を準備するステップ、並びに
（ｂ）ステップ（ａ）で準備して懸濁液をスラリー化するステップ、並びに
（ｃ）ステップ（ｂ）で得られた結晶の少なくとも一部を母液から分離するステップ、並びに
（ｄ）任意に、ステップ（ｃ）で得られた結晶を乾燥させるステップ
を含む方法に関する。

上記方法のステップ（ａ）で出発材料として使用されるバルベナジンジヒドロクロリドは、好適な溶媒中でバルベナジン又は重水素化バルベナジンを塩酸と反応させることにより調製され得る。バルベナジンジヒドロクロリドの出発材料は、本明細書の実施例１６に記載の手順に従って調製され得て、非晶質材料が得られる。

ステップ（ａ）において、アセトンを含む溶媒中のバルベナジンジヒドロクロリドの懸濁液を調製する。好ましくは、アセトンが存在する唯一の溶媒である。ステップ（ａ）で得られた懸濁液の最終バルベナジンジヒドロクロリド濃度は、好ましくは、３０〜７０ｇ／Ｌ、より好ましくは、４０〜６０ｇ／Ｌの範囲にあり、例えば、最終濃度は約５０ｇ／Ｌである。懸濁液は３０〜５０℃、好ましくは、３５〜４５℃の範囲の温度まで加熱され得て、最も好ましくは、懸濁液を約４０℃まで加熱する。

上記方法のステップ（ｂ）において、懸濁液はスラリー化され、本発明の状況におけるスラリー化は、撹拌、振盪及び／又は超音波照射により引き起こされるバルベナジンジヒドロクロリドを含む混合物の任意の動きに関する。好ましくは、懸濁液の温度を３０〜５０℃、好ましくは、３５〜４５℃の範囲に維持し、最も好ましくは、懸濁液の温度をスラリー化中に約４０℃に維持する。スラリー化を６〜４８時間の範囲の期間、例えば、約１０時間にわたって行う。

次のステップにおいて、結晶を濾過又は遠心分離などの任意の従来方法によって、最も好ましくは、濾過によって母液から分離する。任意に、単離された結晶は溶媒によって洗浄してもよい。好ましくは、溶媒はアセトンを含み、最も好ましくは、溶媒はアセトンである。

最後に、バルベナジンジヒドロクロリドの結晶は２０〜６０℃、より好ましくは、２０〜４０℃の範囲の温度にて任意に乾燥され得て、最も好ましくは、結晶は室温にて乾燥される。乾燥は、約１〜７２時間、好ましくは、約２〜４８時間、より好ましくは、約４〜２４時間、最も好ましくは、約６〜１８時間の範囲の期間にわたって行われ得る。乾燥は、周囲圧力及び／又は真空下で、好ましくは、約１００ミリバール以下、より好ましくは、約５０ミリバール以下、最も好ましくは、約３０ミリバール以下で行われ得る。

＜本発明のバルベナジンジヒドロクロリドの第３の結晶形態＞
本発明は、２０〜３０℃の範囲の温度にて０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋα １，２放射線を用いて測定した場合に、
（４．２±０．２）°、（４．７±０．２）°及び（１３．３±０．２）°；又は
（４．２±０．２）°、（４．７±０．２）°、（８．６±０．２）°及び（１３．３±０．２）°；又は
（４．２±０．２）°、（４．７±０．２）°、（８．６±０．２）°、（９．５±０．２）°及び（１３．３±０．２）°；又は
（４．２±０．２）°、（４．７±０．２）°、（８．６±０．２）°、（９．５±０．２）°、（１３．３±０．２）°及び（１４．１±０．２）°；又は
（４．２±０．２）°、（４．７±０．２）°、（７．６±０．２）°、（８．６±０．２）°、（９．５±０．２）°、（１３．３±０．２）°及び（１４．１±０．２）°；又は
（４．２±０．２）°、（４．７±０．２）°、（７．６±０．２）°、（８．４±０．２）°、（８．６±０．２）°、（９．５±０．２）°、（１３．３±０．２）°及び（１４．１±０．２）°；又は
（４．２±０．２）°、（４．７±０．２）°、（７．６±０．２）°、（８．４±０．２）°、（８．６±０．２）°、（９．５±０．２）°、（１３．３±０．２）°、（１４．１±０．２）°及び（１４．６±０．２）°；又は
（４．２±０．２）°、（４．７±０．２）°、（７．６±０．２）°、（８．４±０．２）°、（８．６±０．２）°、（９．５±０．２）°、（１３．３±０．２）°、（１４．１±０．２）°、（１４．６±０．２）°及び（１８．３±０．２）°；
の２θ角における反射を含む粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）又は（Ｘ）のバルベナジンジヒドロクロリドの結晶形態に関する。

別の実施形態において、本発明は、２０〜３０℃の範囲の温度にて０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋα １，２放射線を用いて測定した場合に：
（４．２±０．１）°、（４．７±０．１）°及び（１３．３±０．１）°；又は
（４．２±０．１）°、（４．７±０．１）°、（８．６±０．１）°及び（１３．３±０．１）°；又は
（４．２±０．１）°、（４．７±０．１）°、（８．６±０．１）°、（９．５±０．１）°及び（１３．３±０．１）°；又は
（４．２±０．１）°、（４．７±０．１）°、（８．６±０．１）°、（９．５±０．１）°、（１３．３±０．１）°及び（１４．１±０．１）°；又は
（４．２±０．１）°、（４．７±０．１）°、（７．６±０．１）°、（８．６±０．１）°、（９．５±０．１）°、（１３．３±０．１）°及び（１４．１±０．１）°；又は
（４．２±０．１）°、（４．７±０．１）°、（７．６±０．１）°、（８．４±０．１）°、（８．６±０．１）°、（９．５±０．１）°、（１３．３±０．１）°及び（１４．１±０．１）°；又は
（４．２±０．１）°、（４．７±０．１）°、（７．６±０．１）°、（８．４±０．１）°、（８．６±０．１）°、（９．５±０．１）°、（１３．３±０．１）°、（１４．１±０．１）°及び（１４．６±０．１）°；又は
（４．２±０．１）°、（４．７±０．１）°、（７．６±０．１）°、（８．４±０．１）°、（８．６±０．１）°、（９．５±０．１）°、（１３．３±０．１）°、（１４．１±０．１）°、（１４．６±０．１）°及び（１８．３±０．１）°；
の２θ角における反射を含む粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）又は（Ｘ）のバルベナジンジヒドロクロリドの結晶形態に関する。

別の実施形態において、本発明は、２０〜３０℃の範囲の温度にて０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋα １，２放射線を用いて測定した場合に、本発明の図９に示すものと本質的に同じ粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）又は（Ｘ）のバルベナジンジヒドロクロリドの結晶形態に関する。

さらなる態様において、本発明は、上で定義される式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）又は（Ｘ）のバルベナジンジヒドロクロリドの第３の結晶形態の調製方法であって：
（ａ）バルベナジンジヒドロクロリド及び水を含む溶液を準備するステップ、並びに
（ｂ）ステップ（ａ）で準備した溶液からバルベナジンジヒドロクロリドを結晶化するステップ、並びに
（ｃ）ステップ（ｂ）で得られた結晶の少なくとも一部を母液から分離するステップ、並びに
（ｄ）任意に、ステップ（ｃ）で得られた結晶を乾燥させるステップ
を含む方法に関する。

ステップ（ａ）において、水を含む溶媒中のバルベナジンジヒドロクロリドの溶液が調製される。溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール及び／又はイソプロパノールなどの１つ以上のＣ１−Ｃ３アルコールをさらに含み得る。好ましくは、水が存在する唯一の溶媒である。溶液は、好ましくは、水中でバルベナジンジヒドロクロリドを３０〜６０℃、好ましくは、４０〜５０℃の範囲の温度まで加熱することにより調製する。溶液が得られたら、任意の未溶解粒子を除去するため任意に濾過され得る。ステップ（ａ）で得られた溶液の最終バルベナジンジヒドロクロリド濃度は、好ましくは、１００〜７００ｇ／Ｌ、より好ましくは、４００〜６００ｇ／Ｌの範囲にあり、例えば、最終濃度は約５００ｇ／Ｌである。

上記方法のステップ（ｂ）において、ステップ（ａ）で得られた溶液からバルベナジンジヒドロクロリドを結晶化する。それにより、結晶化は、スラリー化の有無にかかわらず溶液を放置することにより自発的に起こり得て、本発明の状況におけるスラリー化は、撹拌、振盪及び／又は超音波照射によって引き起こされるバルベナジンジヒドロクロリドを含む混合物の任意の動きに関する。結晶化を促進するために、溶液を室温又は−１０〜＋２０℃、例えば、０〜１０℃の範囲の温度まで自然に又は積極的に冷却してもよい。結晶化は、種晶を溶液に加えることによって開始してもよい。本明細書の実施例３に従って種晶を調製することができる。適用される種晶の量は、溶液中に存在するバルベナジンジヒドロクロリドの重量に対して、１〜２０重量％、好ましくは、２〜５重量％の範囲にあり得る。

最後に、バルベナジンジヒドロクロリドの結晶を室温にて任意に乾燥させてもよい。乾燥は、約１〜７２時間、好ましくは、約２〜４８時間、より好ましくは、約４〜２４時間、最も好ましくは、約６〜１８時間の範囲の期間に行われ得る。乾燥は、周囲圧力で行うことが好ましい。

＜結晶性バルベナジンジヒドロクロリドを含む組成物＞
別の態様において、本発明は、上で定義した結晶性バルベナジンジヒドロクロリド、特に上で定義したバルベナジンジヒドロクロリドの結晶形態の１つを含む組成物であって、バルベナジンジヒドロクロリドの他の物理的形態を本質的に含まない組成物に関する。

好ましい実施形態において、本発明は、上で定義した結晶性バルベナジンジヒドロクロリド、特に上で定義したバルベナジンジヒドロクロリドの結晶形態の１つを含む組成物であって、組成物の総重量に対して最大２０重量％、好ましくは、最大１０重量％、より好ましくは、最大５重量％、さらにより好ましくは、最大２重量％、最も好ましくは、最大１重量％の他の物理的形態のバルベナジンジヒドロクロリドを含むことを特徴とする組成物に関する。特定の好ましい実施形態において、他の物理的形態は非晶質バルベナジンジヒドロクロリドである。

別の実施形態において、本発明は、組成物の総重量に対して少なくとも９０重量％の上記の結晶性バルベナジンジヒドロクロリド、特に上記のバルベナジンジヒドロクロリドの結晶形態の１つを含む組成物に関する。好ましくは、組成物は、５重量％未満の非晶質バルベナジンジヒドロクロリド、例えば、２重量％未満の非晶質バルベナジンジヒドロクロリドを含む。例えば、組成物は、２〜４重量％、好ましくは、０．５〜１．５重量％の非晶質バルベナジンジヒドロクロリドを含む。

さらなる実施形態において、本発明は、組成物の総重量に対して少なくとも９５重量％の上で定義した結晶性バルベナジンジヒドロクロリド、特に上で定義したバルベナジンジヒドロクロリドの結晶形態の１つを含む組成物に関する。好ましくは、組成物は、４重量％未満の非晶質バルベナジンジヒドロクロリド、例えば、２重量％未満の非晶質バルベナジンジヒドロクロリドを含む。例えば、組成物は、２〜３重量％、好ましくは、０．５〜１．５重量％の非晶質バルベナジンジヒドロクロリドを含む。

好ましい実施形態において、本発明は、上で定義した結晶性バルベナジンジヒドロクロリドから本質的になる組成物に関する。別の好ましい実施形態において、本発明は、上で定義したバルベナジンジヒドロクロリドの結晶形態の１つから本質的になる組成物に関する。

＜結晶性バルベナジンジヒドロクロリドを含む医薬組成物＞
別の態様において、本発明は、医薬組成物の調製のための、結晶性バルベナジンジヒドロクロリド、特に上で定義したバルベナジンジヒドロクロリドの結晶形態の１つの使用に関する。さらに本発明は、医薬組成物の調製のための、結晶性バルベナジンジヒドロクロリド、特に上記の方法によって得られたバルベナジンジヒドロクロリドの結晶形態の１つの使用に関する。さらに本発明は、医薬組成物の調製のための、結晶性バルベナジンジヒドロクロリド、特に上で定義したバルベナジンジヒドロクロリドの結晶形態を含む組成物の使用に関する。医薬組成物のより詳細な説明を、結晶性バルベナジンジトシレートについて以下に記載する。本発明は、結晶性バルベナジンジトシレートが本発明のバルベナジンジヒドロクロリド、特に本発明のバルベナジンジヒドロクロリドの第２の結晶形態によって置き換えられる、ジトシレートについて以下に記載する医薬組成物にも関する。

＜結晶性バルベナジンジトシレートを含む医薬組成物＞
別の態様において、本発明は、医薬組成物の調製のための、結晶性バルベナジンジトシレート、特に上で定義した本発明のバルベナジンジトシレート結晶性水和物又は結晶性無水物の使用に関する。さらに本発明は、医薬組成物の調製のための、結晶性バルベナジンジトシレート、特に上記方法により得られる本発明のバルベナジンジトシレート結晶性水和物又は結晶性無水物の使用に関する。さらに本発明は、医薬組成物の調製のための、結晶性バルベナジンジトシレート、特に上で定義した本発明のバルベナジンジトシレート結晶性水和物又は結晶性無水物を含む組成物の使用に関する。

医薬組成物は、医薬標準手順、例えば、湿式又は乾式加工法によって調製され得る。ある実施形態において、医薬組成物は、これに限定されるわけではないが、湿式造粒法などの湿式加工法によって調製される。好適な湿式造粒法は、高剪断造粒又は流動床造粒を含む。別の実施形態において、医薬組成物は、これに限定されるわけではないが、直接圧縮法又は乾式造粒法などの乾式加工法によって調製される。乾式造粒の例は、ローラー圧縮である。乾式加工法又は湿式加工法により得られた医薬組成物は、好ましくは、圧縮されて錠剤にとされるか、又はカプセル化される。

さらなる態様において、本発明は、上で定義した結晶性バルベナジンジトシレート、特にバルベナジンジトシレート結晶性水和物又は結晶性無水物を含む組成物又は上で定義したもの及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。好ましくは、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤は、結合剤、充填剤、希釈剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、着色剤、香味剤、甘味剤、乳化剤、分散剤、湿潤剤及びフィルムコーティングからなる群から選択される。

一実施形態において、本発明の医薬組成物に使用され得る好適な結合剤としては、デンプン、例えば、コーンスターチ、ポテトスターチ及びアルファ化スターチ（例えば、ＳＴＡＲＣＨ１５００）；ゼラチン、糖、例えば、スクロース、グルコース、デキストロース、糖蜜及びラクトース；天然ゴム及び合成ゴム、例えば、アラビアゴム、アルギン酸、アルギネート、アイリッシュモス抽出物、パンワールゴム、ガティガム、インドオオバコ種皮の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース；ポリビニルビニリドン（ＰＶＰ）、ビーガム、カラマツアラボガラクタン、粉末トラガカント及びグアーガム；セルロース、例えば、エチルセルロース、セルロースアセテート、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）；微結晶セルロース、例えば、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３、ＡＶＩＣＥＬＲＣ−５８１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０５（ＦＭＣＣｏｒｐ．、マーカスフック、ペンシルバニア州）及びその混合物が挙げられるが、これに限定されない。

別の実施形態において、本発明の医薬組成物に使用され得る好適な充填剤としては、タルク、カルシウムカーボネート、微結晶セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン及びその混合物が挙げられるが、これに限定されない。

別の実施形態において、本発明の医薬組成物に使用され得る好適な希釈剤としては、ジカルシウムホスフェート、カルシウムサルフェート、ラクトース、スクロース、イノシトール、セルロース、カオリン、マンニトール、ナトリウムクロリド、乾燥デンプン及び粉糖が挙げられるが、これに限定されない。

さらなる実施形態において、本発明の医薬組成物に使用され得る好適な崩壊剤としては、寒天、ベントナイト、セルロース、例えば、メチルセルロース及びカルボキシメチルセルロース；木材製品；天然スポンジ；カチオン交換樹脂；アルギン酸；ガム、例えば、グアーガム及びビーガムＨＶ；柑橘類パルプ；架橋セルロース、例えば、クロスカルメロース；架橋ポリマー、例えば、クロスポビドン；架橋デンプン；カルシウムカーボネート；微結晶セルロース；ナトリウムデンプングリレート；ポラクリリンカリウム；デンプン、例えば、コーンスターチ、ポテトスターチ、タピオカスターチ及びアルファ化スターチ；粘土；アラインズ；及びその混合物が挙げられるが、これに限定されない。

なおさらなる実施形態において、本発明の医薬組成物に使用され得る好適な潤滑剤としては、カルシウムステアレート、マグネシウムステアレート、鉱油、軽鉱油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、グリコール、例えば、グリセロールベヘネート及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；ステアリン酸、ナトリウムラリルサルフェート、タルク、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及び大豆油を含む水素化植物油；亜鉛ステアレート、エチルオレアート、エチルラウレアート、寒天、デンプン、ヒカゲノカズラ、シリカ又はシリカゲル、例えば、ＡＥＯＲＯＳＩＬ^（Ｒ）２００（Ｗ．Ｒ．ＧｒａｃｅＣｏ．、ボルチモア、メリーランド州）及びＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ^（Ｒ）（マサチューセッツ州ボストンのＣａｂｏｔＣｏ．）；及びその混合物が挙げられるが、これに限定されない。

さらに別の実施形態において、本発明の医薬組成物に使用され得る好適な流動促進剤には、コロイド状二酸化ケイ素、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ^（Ｒ）（マサチューセッツ州ボストンのＣａｂｏｔＣｏ．）及びアスベスト不含有タルクが挙げられるが、これに限定されない。

多くの賦形剤が、同じ製剤内で複数の機能、事象に役立つ可能性があることを理解されたい。

一実施形態において、本発明は、無水バルベナジンとして計算した、本発明の結晶性バルベナジンジトシレートの所定量及び／又は薬学的有効量が約５〜１５０ｍｇの範囲にある、上で定義した医薬組成物に関する。好ましくは、無水バルベナジンとして計算した、本発明の結晶性バルベナジンジトシレートの所定量及び／又は薬学的有効量は、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍｇ及び１５０ｍｇからなる群から選択される。より好ましくは、無水バルベナジンとして計算した、本発明の結晶性バルベナジンジトシレートの所定量及び／又は薬学的有効量は、２５ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ及び１００ｍｇからなる群から選択される。さらにより好ましくは、無水バルベナジンとして計算した、本発明の結晶性バルベナジンジトシレートの所定量及び／又は薬学的有効量は、４０又は８０ｍｇ、最も好ましくは、４０ｍｇである。

一実施形態において、本発明は、経口固形剤形である、上で定義した医薬組成物に関する。好ましくは、経口固体剤形は、カプセル剤又は錠剤、より好ましくは、錠剤、最も好ましくは、フィルムコート錠である。

好ましくは、本発明は、上で定義した医薬組成物に関し、医薬組成物は１日１回投与されるものである。

また別の態様において、本発明は、薬剤として使用するための、上で定義した医薬組成物に関する。

さらなる態様において、本発明は、多動性障害の治療に使用するための、上で定義した医薬組成物に関する。好ましい実施形態において、多動性障害は遅発性ジスキネジアである。

本発明の好ましい実施形態において、本発明の剤形は、好適な包装材料によって包装される。包装材料は、好ましくは、本発明の医薬組成物と環境との間の水交換を低減又は防止する。例えば、剤形が錠剤又はカプセル剤である場合、好適なブリスターパック材料を使用することができる。ブリスターパックは、好ましくは、熱成形プラスチックを含む空洞又はポケットを備え得る。ブリスターパックは通常、アルミニウム箔及び／又はプラスチック箔を含む蓋シールを裏材として有する。さらに、組成物が顆粒の形態である場合、好適なサシェ剤を使用することができる。

特に好ましい実施形態において、本発明の医薬組成物又は剤形は、３８℃／５％／９０％ＲＨにて０．００１〜０．１５ｇ／ｍ^２／日、好ましくは、３８℃／５％／９０％ＲＨにて０．０１〜０．１２ｇ／ｍ^２／日、３８℃／５％／９０％ＲＨにて、特に３８℃／５％／９０％ＲＨにて０．０５〜０．１０ｇ／ｍ^２／日の水蒸気透過性を有する材料によって包装し、前記水蒸気透過性はＡＳＴＭＦ１２４９−１３に従って求める。好ましくは、Ｐｅｒｍａｔｒａｎ（パーマトラン）−ＷＭｏｄｅｌ３／３３装置を使用する。測定は３８℃で行うことが好ましい。さらに、好ましくは、乾燥室内の湿度は５％相対湿度（＝ＲＨ）であるのに対し、湿潤室内の湿度は９０％ＲＨである。

好ましい実施形態において、包装材料は、好ましくは、ポリビニルクロリド（ＰＶＣ）、ポリビニリデンクロリド（ＰＶＤＣ）、ポリエチレン（ＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリスチロール（ＰＳ）、ポリアミド及びアルミナ又はその組合せから選択することができる。

好ましい実施形態において、包装材料は、熱成形可能であり、１つ以上の層を含有する層状シートを含む。好ましい実施形態において、包装材料は、複合材料、例えば、共押出複合材料、例えば、Ｎｙｌｏｎ^（Ｒ）−Ａｌｕ−ＰＶＣとも呼ばれる、ポリアミド−アルミナ−ポリビニルクロリド複合材料であることができる。

好ましい実施形態において、包装材料は１μｍ〜１ｍｍの厚さを有する。ブリスターパックの場合、熱成形プラスチックポケットは、好ましくは、１００〜１０００μｍ、より好ましくは、１５０〜８００μｍの厚さを有する。さらに、裏材箔は、通常１０〜１５０μｍ、より好ましくは、１５〜１００μｍの厚さを有する。

以下の実施例は本開示を例示するものであり、本発明の範囲を限定するものではない。

［実施例１］
結晶性バルベナジンジトシレート水和物の調製
トルエン（５ｍＬ）中のバルベナジン（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、例えば、ＷＯ２００８／０５８２６１Ａ１の実施例２に従って調製）の溶液を、トルエン（５ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴加した。反応混合物を室温にて２４時間撹拌し、バルベナジンジトシレートをゼリー様粘稠度の白色塊として得た。トルエンを蒸発させた後（回転蒸発器、４０℃／５０ミリバール）、バルベナジンジトシレート水和物を白色結晶性粉末として得た。このようにして得られた材料をＰＸＲＤ、ＤＳＣ及びＧＭＳによってキャラクタリゼーションした（実施例２〜４を参照）。

［実施例２］
粉末Ｘ線回折
粉末Ｘ線回折図は、透過幾何学におけるθ／θ連結型ゴニオメータ、ウェルプレートホルダ付きのプログラム可能なＸＹＺステージ、フォーカシング集光ミラーを有するＣｕ−Ｋα１，２放射線源（波長０．１５４１９ｎｍ）、入射ビーム側の０．５°の発散スリット、０．０２°のソーラスリットコリメータ及び０．５°の散乱防止スリット、回折ビーム側の２ｍｍの散乱防止スリット、０．０２°のソーラスリットコリメータ、Ｎｉフィルタ及びソリッドステートＰＩＸｃｅｌ検出器を備えた、Ｘ’ＰｅｒｔＰＲＯ回折計（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ、アルメロ、オランダ）によって得た。回折図を、２°〜４０°の２θの角度範囲内で、１ステップあたり８０秒で０．０１３° ２θのステップ幅を適用し、管電圧４０ｋＶ、管電流４０ｍＡにて記録した。

２θの値の典型的な精度は、±約０．２° ２θの範囲、好ましくは、±０．１° ２θの範囲にある。したがって、例えば、５．７° ２θにて出現する本発明のバルベナジンジトシレートの結晶性水和物の反射は、標準条件下での大半のＸ線回折計で５．５° ２θ〜５．９° ２θの間、好ましくは、５．６° ２θ〜５．８° ２θの間に出現することができる。

本発明のバルベナジンジトシレートの結晶性水和物の代表的な粉末Ｘ線回折図を本明細書の図１に示し、対応する反射リストを以下の表１に示す。

［実施例３］
示差走査熱量測定
Ｐｙｒｉｓ２．０ソフトウェアを使用して、ＤＳＣ７（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ、ノーウォーク、コネチカット州、米国）によって示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を行った。４．７３０７±０．０００５ｍｇのサンプル（ＵＭ３ｕｌｔｒａｍｉｃｒｏｂａｌａｎｃｅを使用、Ｍｅｔｔｌｅｒ，グライフェンゼー、チューリッヒ州）をアルミニウムパン（２５マイクロリットル）内へ秤量し、カバーで密封し、針で穴を開けた。サンプルを１０Ｋ／分の速度で加熱した。乾燥窒素をパージガスとして使用した（パージ速度：２０ｍＬ／分）。

対応するＤＳＣ曲線は、本発明の図２に示され、約１３１℃の開始温度及び約１４８℃のピーク温度を有する第１の吸熱ピークを示している。その後、約１９６℃の開始温度及び約２１１℃のピーク温度を有する発熱ピークが出現し、すぐに約２３１℃の開始温度及び約２３８℃のピーク温度を有する第２の吸熱ピークが続く。ＤＳＣ曲線は、第１の吸熱ピークが脱水／融解事象に対応し、発熱ピークが結晶化ピークであり、第２の吸熱ピークが溶融事象に対応すると解釈され得る。

［実施例４］
重量水分収着実験
水分収着曲線は、ＳＰＳ−１１水分収着分析装置（ＭＤＭｅｓｓｔｅｃｈｎｉｋ、ウルム、ドイツ）によって記録した。測定は０％ＲＨにて開始し、５％刻みで最大９０％ＲＨまで上昇させた。各刻みの平衡条件は、５０分間にわたり±０．００１％の質量不変とした。温度は２５±０．１℃であった。

［実施例５］
結晶性バルベナジンジトシレート無水物の調製
ブチルアセテート（１０ｍＬ）中のバルベナジン（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、例えば、ＷＯ２００８／０５８２６１Ａ１の実施例２に従って調製）の溶液を、ブチルアセテート（１０ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴加した。反応混合物を室温にて１２時間撹拌した後、得られた結晶を濾過により回収し、ブチルアセテート（５ｍＬ）によって洗浄し、４０℃にて２時間乾燥させて、結晶性無水バルベナジンジトシレート（２８９ｍｇ）を得た。このようにして得られた材料をＰＸＲＤ、ＤＳＣ及びＧＭＳによってキャラクタリゼーションした（実施例６〜８を参照）。

［実施例６］
粉末Ｘ線回折
粉末Ｘ線回折図は、透過幾何学におけるθ／θ連結型ゴニオメータ、ウェルプレートホルダ付きのプログラム可能なＸＹＺステージ、フォーカシング集光ミラーを有するＣｕ−Ｋα１，２放射線源（波長０．１５４１９ｎｍ）、入射ビーム側の０．５°の発散スリット、０．０２°のソーラスリットコリメータ及び０．５°の散乱防止スリット、回折ビーム側の２ｍｍの散乱防止スリット、０．０２°のソーラスリットコリメータ、Ｎｉフィルタ及びソリッドステートＰＩＸｃｅｌ検出器を備えた、Ｘ’ＰｅｒｔＰＲＯ回折計（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ、アルメロ、オランダ）によって得た。回折図を、２°〜４０°の２θの角度範囲内で、１ステップあたり８０秒で０．０１３° ２θのステップ幅を適用し、管電圧４０ｋＶ、管電流４０ｍＡにて記録した。２θの値の典型的な精度は、±約０．２° ２θの範囲、好ましくは、±０．１° ２θの範囲にある。したがって、例えば、６．３° ２θにて出現する本発明のバルベナジンジトシレートの結晶性無水物の反射は、標準条件下での大半のＸ線回折計で６．１° ２θ〜６．５° ２θの間、好ましくは、６．２° ２θ〜６．４° ２θの間に出現することができる。

本発明のバルベナジンジトシレートの結晶性無水物の代表的な粉末Ｘ線回折図を本明細書の図４に示し、対応する反射リストを以下の表３に示す。

［実施例７］
示差走査熱量測定
Ｐｙｒｉｓ２．０ソフトウェアを使用して、ＤＳＣ７（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ、ノーウォーク、コネチカット州、米国）によって示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を行った。７．１１５±０．０００５ｍｇのサンプル（ＵＭ３ｕｌｔｒａｍｉｃｒｏｂａｌａｎｃｅを使用、Ｍｅｔｔｌｅｒ，グライフェンゼー、チューリッヒ州）をアルミニウムパン（２５マイクロリットル）内へ秤量し、カバーで密封し、針で穴を開けた。サンプルを１０Ｋ／分の速度で加熱した。乾燥窒素をパージガスとして使用した（パージ速度：２０ｍＬ／分）。

本発明のバルベナジンジトシレートの結晶無水形態の対応するＤＳＣ曲線を図５に示し、２３９．４℃の開始温度、２４２．４℃のピーク温度及び５４．１ｋＪ／ｍｏｌの融解熱を有する単一の吸熱ピークを示す。ＤＳＣ曲線は、吸熱ピークが溶融事象に対応していると解釈され得る。

［実施例８］
熱重量分析
ＴＧＡは、Ｐｙｒｉｓ−ＳｏｆｔｗａｒｅｆｏｒＷｉｎｄｏｗｓＮＴを使用する熱重量測定システムＴＧＡ−７（パーキンエルマー、ノーウォーク、コネチカット州、米国）で行った。サンプル（１０．２８ｍｇ）を白金サンプルホルダ（５０μＬ）内に秤量し、１０Ｋ／分の加熱速度で室温から２００℃まで加熱した。パージガスとして窒素を使用した（サンプルパージ：２０ｍＬ／分、バランスパージ：４０ｍＬ／分）。

本明細書の実施例５から得られた結晶性バルベナジンジトシレートは、わずかな質量損失（１４０℃の温度まで０．３重量％）のみを示し、無水及び無溶媒形態の存在を示した。対応するＴＧＡ曲線を図６に示す。

［実施例９］
結晶性バルベナジンジトシレート無水物の調製
ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中のバルベナジン（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、例えば、ＷＯ２００８／０５８２６１Ａ１の実施例２に従って調製）の溶液を、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴加した。反応混合物を室温にて１２時間撹拌した後、得られた結晶を濾過により回収し、４０℃にて２時間乾燥させて、結晶性無水バルベナジンジトシレート（２７８ｍｇ）を得た。

［実施例１０］
結晶性バルベナジンジトシレート無水物の調製
ジエチルエーテル（２００ｍＬ）中のバルベナジン（３０００ｍｇ、７．２０ｍｍｏｌ、例えば、ＷＯ２００８／０５８２６１Ａ１の実施例２に従って調製）の溶液を、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３０００ｍｇ、１５．７５ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴加した。反応混合物を室温にて１２時間撹拌した後、得られた結晶を濾過により回収し、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）によって洗浄し、４０℃にて２時間乾燥させて、結晶性無水バルベナジンジトシレート（５０２０ｍｇ）を得た。

［実施例１１］
結晶性バルベナジンジトシレート無水物の調製
ジイソプロピルエーテル（１０ｍＬ）中のバルベナジン（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、例えば、ＷＯ２００８／０５８２６１Ａ１の実施例２に従って調製）の溶液を、ジイソプロピルエーテル（１０ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴加した。反応混合物を室温にて１２時間撹拌した後、得られた結晶を濾過により回収し、４０℃にて２時間乾燥させて、結晶性無水バルベナジンジトシレート（２２０ｍｇ）を得た。

［実施例１２］
結晶性バルベナジンジトシレート無水物の調製
アセトニトリル（１０ｍＬ）中のバルベナジン（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、例えば、ＷＯ２００８／０５８２６１Ａ１の実施例２に従って調製）の溶液を、アセトニトリル（１０ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴加した。反応混合物を室温にて１２時間撹拌した後、得られた結晶を濾過により回収し、４０℃にて２時間乾燥させて、結晶性無水バルベナジンジトシレート（２８７ｍｇ）を得た。

［実施例１３］
バルベナジンジヒドロクロリドの第１の結晶形態の調製
非晶質バルベナジンジヒドロクロリド（２０００ｍｇ、例えば、本明細書の実施例１６に従って調製）及びアセトン（２００ｍＬ）の混合物を還流温度まで加熱し、それにより透明な溶液を得た。還流温度にて２〜３分後、バルベナジンジヒドロクロリドの結晶を得た。懸濁液を室温まで放冷し、さらに２４時間撹拌した後、結晶を濾過により収集し、最後に真空下（３０ミリバール）で４０℃にて１８時間乾燥させた。このようにして得られた材料を粉末Ｘ線回折によってキャラクタリゼーションし、前記材料の代表的な粉末Ｘ線回折図を本明細書の図７に示す。対応する反射リストを以下の表４に示す。

［実施例１４］
バルベナジンジヒドロクロリドの第２の結晶形態の調製
非晶質バルベナジンジヒドロクロリド（１０００ｍｇ、例えば、本明細書の実施例１６に従って調製）をアセトン（２０ｍＬ）に懸濁させ、４０℃にて１０時間撹拌した。得られた結晶を濾過により収集し、真空下（３０ミリバール）で４０℃にて１８時間乾燥させた。このようにして得られた材料を粉末Ｘ線回折によってキャラクタリゼーションし、前記材料の代表的な粉末Ｘ線回折図を本明細書の図８に示す。対応する反射リストを以下の表５に示す。

［実施例１５］
バルベナジンジヒドロクロリドの第３の結晶形態の調製
非晶質バルベナジンジヒドロクロリド（４９０ｍｇ、例えば、本明細書の実施例１６に従って調製）を少し加熱しながら水（１ｍＬ）に溶解させた。得られた透明な溶液を室温にて撹拌せずに静置した。２４時間後、得られた結晶を濾過により回収し、室温にて風乾した。このようにして得られた材料を粉末Ｘ線回折によってキャラクタリゼーションし、前記材料の代表的な粉末Ｘ線回折図を本明細書の図９に示す。対応する反射リストを以下の表６に示す。

［実施例１６］
非晶質バルベナジンジヒドロクロリドの調製
バルベナジン遊離塩基（５０００ｍｇ、例えば、ＷＯ２００８／０５８２６１Ａ１の実施例２に従って調製）を無水ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）に溶解させた。わずかに濁った溶液をシリンジフィルタ（孔径０．４４ミクロン）で濾過し、エーテル性塩酸（１Ｍ、２６ｍＬ、２．２ｍｏｌ）及び無水ジエチルエーテル（２０ｍＬ）の溶液に滴加すると、白色固体の沈殿がただちに生じた。懸濁液を室温にてさらに１時間撹拌した後、固体を濾過により収集し、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、風乾して、非晶質バルベナジンジヒドロクロリドを得た。

Claims

式ＩＩの化学構造を特徴とする結晶性バルベナジンジトシレートであって、

式中、ｎが１．７〜２．３の範囲であり、無水物である、結晶性バルベナジンジトシレート。
２０〜３０℃の範囲の温度にて、０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋα_１，２放射線を用いて測定した場合に、（６．３±０．２）°、（１７．９±０．２）°及び（１９．８±０．２）°、又は
（６．３±０．２）°、（１５．６±０．２）°、（１７．９±０．２）°及び（１９．８±０．２）°、又は
（５．３±０．２）°、（６．３±０．２）°、（１５．６±０．２）°、（１７．９±０．２）°及び（１９．８±０．２）°
の２θ角における反射を含む粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、請求項１に記載の結晶性バルベナジンジトシレート無水物。
２０〜３０℃の範囲の温度にて０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋα_１，２放射線を用いて測定した場合に、本発明の図４に示すものと本質的に同じ粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、請求項２に記載の結晶性バルベナジンジトシレート無水物。
１０Ｋ／分の加熱速度で測定した場合に、（２３９±２）℃の開始温度及び（２４２±２）℃のピーク温度を有する吸熱ピークを含む示差走査熱量測定曲線を有することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の結晶性バルベナジンジトシレート無水物。
組成物の総重量に対して、少なくとも９０重量％の、請求項１〜４のいずれか一項に記載の結晶性バルベナジンジトシレート無水物を含む組成物。
５重量％未満の非晶質バルベナジンジトシレートを含む、請求項５に記載の組成物。
請求項１〜６のいずれか一項に記載の結晶性バルベナジンジトシレート無水物及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
経口固体剤形、好ましくは、錠剤又はフィルムコート錠である、請求項７に記載の医薬組成物。
厚さ１μｍ〜１ｍｍの包装材料で包装されている、請求項８に記載の医薬組成物。
薬剤として使用するための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の結晶性バルベナジンジトシレート、請求項５若しくは６に記載の組成物又は請求項７〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
多動性障害の治療又は予防に使用するための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の結晶性バルベナジンジトシレート、請求項７若しくは８に記載の組成物又は請求項９若しくは１０に記載の医薬組成物。
多動性障害が遅発性ジスキネジアである、請求項１２に記載の治療又は予防に使用するための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の結晶性バルベナジンジトシレート、請求項５若しくは６に記載の組成物又は請求項７〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
請求項１〜４のいずれか一項に記載の水和物又は請求項５若しくは６の組成物の調製方法であって、
（ｉ）トルエン中でバルベナジンをｐ−トルエンスルホン酸一水和物と反応させるステップ、
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の反応混合物をスラリー化するステップ、
（ｉｉｉ）ステップ（ｉ）又は（ｉｉ）の反応混合物からトルエンを除去するステップ
を含む方法。
ステップ（ｉｉｉ）で得られた結晶を乾燥させるステップ（ｉｖ）
を任意に含む、請求項１３に記載の方法。