EA023330B1 - Полиморфная форма бензоата линаглиптина - Google Patents

Полиморфная форма бензоата линаглиптина Download PDF

Info

Publication number
EA023330B1
EA023330B1 EA201301240A EA201301240A EA023330B1 EA 023330 B1 EA023330 B1 EA 023330B1 EA 201301240 A EA201301240 A EA 201301240A EA 201301240 A EA201301240 A EA 201301240A EA 023330 B1 EA023330 B1 EA 023330B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
benzoate
lignagliptin
pharmaceutical composition
crystalline form
linagliptin
Prior art date
Application number
EA201301240A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201301240A1 (ru
Inventor
Андреас Хоттер
Артур Пихлер
Original Assignee
Сандоз Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сандоз Аг filed Critical Сандоз Аг
Publication of EA201301240A1 publication Critical patent/EA201301240A1/ru
Publication of EA023330B1 publication Critical patent/EA023330B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

В изобретении описана новая полиморфная форма бензоата линаглиптина и способы ее получения. Кроме того, в изобретении описано применение новой полиморфной формы для получения лекарственного средства. Кроме того, в изобретении описаны фармацевтические композиции, которые включают эффективное количество новой полиморфной формы бензоата линаглиптина.

Description

Область, к которой относится изобретение
В изобретении предлагается новая полиморфная форма бензоата линаглиптина и способы ее получения. Кроме того, в настоящем изобретении предлагается применение новой полиморфной формы бензоата линаглиптина для получения лекарственного средства. В настоящем изобретении предлагаются также фармацевтические композиции, которые включают эффективное количество новой полиморфной формы бензоата линаглиптина. Кроме того, в настоящем изобретении предлагается фармацевтическая комбинация, которая включает эффективное количество новой полиморфной формы бензоата линаглиптина и метформина.
Предпосылки создания изобретения
Линаглиптин, 8-[(3К)-3 -амино-1 -пиперидинил] -7 -(2 -бутин-1 -ил) -3,7 -дигидро -3 -метил-1-[(4 -метил-2 хиназолинил)метил]-1-пурин-2,6-дион относится к ингибиторам дипептидилпептидазы-4 и предназначен для лечения сахарного диабета типа 2 при пероральном введении один раз в сутки. В третьем квартале 2010 г в контролирующие органы США, ЕС и Японии были поданы документы для получения одобрения на применение линаглиптина для лечения диабета, в третьем квартале 2011 г в Агентстве по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США (ΕΌΆ) было получено одобрение линаглиптина.
Химическая структура линаглиптина описывается следующей формулой I:
В патенте ЕР 1532149 В1 описан линаглиптин (как таковой) и его физиологически приемлемые соли неорганических или органических кислот.
В заявке νθ 2007/128721 А1 описаны кристаллические формы А, В, С, Ό и Е линаглиптина в виде свободного основания.
В заявке νθ 2010/072776 А1 описаны кристаллические кислотно-аддитивные соли линаглиптина, такие как бензоат. В указанной заявке бензоат линаглиптина характеризовали порошковой рентгеновской дифрактограммой и температурой плавления приблизительно 155°С, которую определяли по данным дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), полученным в определенных условиях. Полиморфизм - способность одного вещества существовать в различных кристаллических формах. Вещество может существовать в нескольких кристаллических формах, которые характеризуются различными кристаллическими структурами и отличаются своими физическими свойствами, такими как температура плавления, порошковая рентгеновская дифрактограмма (ПРД) и ИК-спектр. Таким образом указанные полиморфные формы представляют собой различные твердые формы одного и того же соединения, из которого образуются кристаллы, однако они могут характеризоваться различными полезными физическими свойствами, которые могут оказывать прямое действие на способность к переработке и/или на получение лекарственной субстанции, например, на текучесть, а также на получение лекарственного продукта, например, на текучесть, а также стабильность, растворимость и биодоступность лекарственного продукта.
Эти различные полиморфные формы с различными физическими свойствами можно в большей или меньшей степени использовать для решения конкретной задачи, например, для получения фармацевтического состава.
Авторами настоящего изобретения было неожиданно установлено, что бензоат линаглиптина, описанный в заявке νθ 2010/072776 А1, является высоко гигроскопичным соединением. Однако переработка гигроскопичных соединений в стандартных условиях фармацевтической переработки, такой как влажная грануляция, связана с рядом проблем и требует применения специальных технологий и оборудования для исключения, например, химической деградации или трансформации полиморфной формы в ходе переработки. Кроме того, гигроскопичные соединения и фармацевтические композиции, содержащие указанные соединения, в большинстве случаев необходимо упаковывать в специальные емкости для обеспечения надлежащего качества продукта при хранении.
Кристаллические формы бензоата линаглиптина, которые характеризуются улучшенной технологичностью в отношении благоприятных условий переработки, например, влажной грануляции, могут повысить эффективность получения фармацевтических композиций, включающих линаглиптин. Таким образом существует потребность в разработке твердых форм линаглиптина, которые позволяют исключить одну или более проблем, связанных с использованием известной формы I бензоата линаглиптина формулы.
Краткое описание сущности изобретения
Авторами было неожиданно установлено, что новая полиморфная форма бензоата линаглиптина, в дальнейшем форма II бензоата линаглиптина, является в значительной степени менее гигроскопичной по сравнению с кристаллическим бензоатом линаглиптина, описанным в заявке νθ 2010/072776 А1, которая более эффективно поддается переработке в стандартных условиях фармацевтической переработки, такой как влажная грануляция, по сравнению с бензоатом линаглиптина, который описан в заявке νθ 2010/072776 А1, в дальнейшем форма I бензоата линаглиптина. Прежде всего форму II бензоата линаг- 1 023330 липтина можно перерабатывать в стандартных условиях фармацевтической переработки, таких как переработка в атмосфере с относительной влажностью приблизительно от 0 до 90%. Кроме того, форму II бензоата линаглиптина не требуется упаковывать в специальную емкость для сохранения надлежащего качества продукта при хранении.
Таким образом, в настоящем изобретении предлагается новая полиморфная форма бензоата линаглиптина, в дальнейшем форма II бензоата линаглиптина. Форму II бензоата линаглиптина можно характеризовать дифрактограммой ПРД, которая включает характеристические пики угла 2Θ при 8,0 ± 0,2°, 8,7 ± 0,2°, 10,4 ± 0,2°, 12,9 ± 0,2°, 13,8 ± 0,2° и 17,4 ± 0,2°.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения предлагается также способ получения формы II бензоата линаглиптина, который включает следующие стадии:
а) растворение бензоата линаглиптина в ацетонитриле при нагревании,
б) необязательно фильтрование раствора,
в) медленное охлаждение раствора для индукции кристаллизации при температуре более 35°С,
г) отделение полученных кристаллов и
д) необязательно высушивание кристаллов.
В еще одном варианте предлагается применение формы II бензоата линаглиптина для получения лекарственного средства.
Кроме того, предлагается фармацевтическая композиция, которая включает эффективное количество формы II бензоата линаглиптина.
Если не указано иное, то сокращения, использованные в данном контексте, имеют следующие значения:
ПРД - порошковая рентгеновская дифрактограмма,
Фурье-ИК - ИК-спектроскопия с Фурье-преобразованием,
ОВ - относительная влажность,
КТ - комнатная температура,
ДСК - дифференциальная сканирующая калориметрия,
Дттк - изменение массы образца (определенное по данным титрования методом Карла Фишера).
Краткое описание фигур
На фиг. 1 представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма (ПРД) формы II бензоата линаглиптина;
на фиг. 2 - ИК-спектр с Фурье-преобразованием (Фурье-ИК) формы II бензоата линаглиптина; на фиг. 3 - кривая дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) для формы II бензоата линаглиптина;
на фиг. 4 - изотерма сорбции влаги для формы II бензоата линаглиптина;
на фиг. 5 - изотерма сорбции влаги для формы I бензоата линаглиптина, которая описана в заявке \\'О 2010/072776 А1.
Подробное описание изобретения
В первом объекте настоящего изобретения предлагается новая и преимущественная кристаллическая форма бензоата линаглиптина (в дальнейшем форма II бензоата линаглиптина).
Форму II бензоата линаглиптина можно характеризовать ПРД, которая включает характеристические пики угла 2Θ при 8,0 ± 0,2°, 8,7 ± 0,2°, 10,4 ± 0,2°, 12,9 ± 0,2°, 13,8 ± 0,2° и 17,4 ± 0,2°.
Предпочтительно форму II бензоата линаглиптина можно характеризовать ПРД, характеристические пики которой и их интенсивности представлены ниже в таблице
Угол 20 (°) Относительная интенсивность (%)
8,0 ± 0,2 100
8,7 ± 0,2 23
10,4 ± 0,2 14
12,9 ±0,2 38
13,8 ±0,2 30
17,4 ± 0,2 14
Более предпочтительно ПРД может включать следующие пики угла 2Θ: 5,2 ± 0,2°, 6,7 ± 0,2°, 12,4 ± 0,2°, 15,7 ± 0,2°, 18,8 ± 0,2°, 20,3 ± 0,2°, 22,2 ± 0,2°, 23,3 ± 0,2° и 24,5 ± 0,2°.
Еще более предпочтительно форму II бензоата линаглиптина можно характеризовать ПРД, характеристические пики которой и их интенсивности представлены ниже в таблице
- 2 023330
Угол 20 (°) Относительная интенсивность (%)
5,2 ± 0,2 3
6,7 * 0,2 7
8,0 ± 0,2 100
8,7 ± 0,2 23
10,4 ±0,2 14
12,4 ± 0,2 6
12,9 ±0,2 38
13,8 ± 0,2 30
15,7 ±0,2 9
17,4 ±0,2 14
18,8 ± 0,2 8
20,3 ± 0,2 5
22,2 ± 0,2 9
23,3 ± 0,2 7
24,5 ± 0,2 5
На фиг. 1 представлена типичная ПРД формы II бензоата линаглиптина.
Форму II бензоата линаглиптина можно также характеризовать Фурье-ИК-спектром, который включает характеристические пики при 1701 ±2 см-1, 1663 ± 2 см-1 , 1134 ± 2 см-1 , 760 ± 2 см-1 и 724 ± 2 см-1 . Предпочтительно спектр может также включать пики при волновых числах 2925 ± 2 см-1, 2841 ± 2 см-1, 1600 ± 2 см-1, 1566 ± 2 см-1,1499 ± 2 см-1, 1434 ± 2 см-1, 1376 ± 2 см-1, 1346 ± 2 см-1, 1285 ± 2 см-1, 1203 ± 2 см-1, 1159 ± 2 см-1, 1066 ± 2 см-1, 1026 ± 2 см-1, 982 ± 2 см-1, 942 ± 2 см-1, 902 ± 2 см-1, 859 ± 2 см-1, 835 ± 2 см-1, 672 ± 2 см-1 и 609 ± 2 см-1. Типичный Фурье-ИК-спектр представлен на фиг. 2.
Кроме того, форму II бензоата линаглиптина можно характеризовать методом ДСК. На кривой ДСК наблюдается одна эндотерма плавления, при этом начало плавления наблюдается при температуре приблизительно 193°С. Типичная кривая ДСК приводится на фиг. 3.
Согласно сравнительному анализу данных, представленных на фиг. 4 и 5, форма II бензоата линаглиптина в значительной степени менее гигроскопична, чем кристаллический бензоат линаглиптина, описанный в заявке νθ 2010/072776 А1, и следовательно в высшей степени пригодна для фармацевтических составов, например для применения при обработке влажной грануляцией для получения фармацевтических композиций, включающих линаглиптин. Кроме того, форма II бензоата линаглиптина более стабильна по сравнению с формой I при хранении в условиях высокой относительной влажности.
В настоящем изобретении предлагается также способ получения формы II бензоата линаглиптина. Форму II бензоата линаглиптина можно получить способом, который включает стадии:
а) растворение бензоата линаглиптина в ацетонитриле при нагревании, например от 50 до 82°С,
б) необязательно фильтрование раствора,
в) медленное охлаждение раствора для индукции кристаллизации при температуре более 35°С,
г) отделение полученных кристаллов и
д) необязательно высушивание кристаллов.
На стадии а) в качестве исходного материала можно использовать любую форму бензоата линаглиптина, например аморфный бензоат линаглиптина, кристаллический бензоат линаглиптина или смесь аморфного и кристаллического бензоата линаглиптина. Кристаллический бензоат линаглиптина, который пригоден для использования в качестве исходного материала, представляет собой, например, бензоат линаглиптина, описанный в заявке νθ 2010/072776 А1. Исходный материал, бензоат линаглиптина, можно растворять в ацетонитриле. Обычно цель заключается в достижении концентрации бензоата линаглиптина в диапазоне от приблизительно 10 до 20 г/л. Температура растворения зависит от исходного количества бензоата линаглиптина, который добавляют в ацетонитрил, и таким образом от концентрации, которая будет получена после растворения, и может находиться в диапазоне приблизительно от 63°С (например, 10 г твердого бензоата линаглиптина добавляют в 1 л ацетонитрила, при этом после растворения получают концентрацию 10 г/л) до приблизительно 82°С (например, когда 20 г твердого бензоата линаглиптина добавляют в 1 л ацетонитрила, при этом после растворения получают концентрацию 20 г/л). Полученный раствор необязательно можно фильтровать (стадия б)) для удаления любых нерастворимых частиц.
На стадии в) кристаллизацию формы II бензоата линаглиптина можно индуцировать при медленном охлаждении полученного раствора до температуры от приблизительно -70 до 50°С, предпочтительно от приблизительно -40 до приблизительно 40°С, более предпочтительно от приблизительно -20 до приблизительно 25°С, еще более предпочтительно раствор медленно охлаждают до 25°С. Термин медленное охлаждение, использованный в данном контексте, обозначает, что скорость охлаждения составляет < -1°С/мин, предпочтительно от -1 до -0,1°С/мин, более предпочтительно от -0,8 до -0,4°С/мин.
После стадии охлаждения полученную суспензию можно перемешивать в течение приблизительно от 6 до 72 ч, более предпочтительно приблизительно от 6 до 48 ч, еще более предпочтительно от 6 до 24 ч.
Затем кристаллы можно отделять любым стандартным способом, таким как фильтрование, центрифугирование или упаривание растворителя.
На конечной стадии полученную форму II бензоата линаглиптина можно высушить, предпочти- 3 023330 тельно в вакууме при температуре предпочтительно в диапазоне от приблизительно 25 до 100оС, более предпочтительно от приблизительно 40 до 90°С, еще более предпочтительно материал сушат при температуре от приблизительно 60 до 80°С в течение времени, достаточного для высушивания, например высушивание проводят во временном диапазоне от приблизительно 1 до 72 ч, более предпочтительно от приблизительно 6 до 48 ч, более предпочтительно от приблизительно 12 до 24 ч.
Согласно настоящему способу форму II бензоата линаглиптина получают в виде сфероидальных частиц. Согласно данным световой микроскопии (увеличение 100х) внешний вид таких частиц представляет собой массу сферической формы с множеством игл, выходящих из центра. Обычно внешний диаметр сфероидальных частиц находится в диапазоне от приблизительно 10 до 100 мкм, более предпочтительно от приблизительно 30 до 80 мкм, еще более предпочтительно от приблизительно 40 до 60 мкм.
Неожиданно было установлено, что форма II бензоата линаглиптина по настоящему изобретению образуется только при кристаллизации при температуре выше 35°С. Это означает, что кристаллизация начинается при температуре выше 35°С, о чем свидетельствует появление в растворе первых видимых твердых частиц, по мере медленного снижения температуры раствора. Обычно специалист в данной области техники может определить начало кристаллизации, и таким образом легко может определить температуру кристаллизации. Если кристаллизация начинается при более низкой температуре, то форма II бензоата линаглиптина надлежащим образом не образуется.
Для наилучшего обеспечения инициализации кристаллизации при температуре выше приблизительно 35°С следует использовать раствор, содержащий бензоат линаглиптина в концентрации 10 г/л, и поддерживать скорость охлаждения на уровне < -1°С/мин. Как только кристаллизация начинается при температуре выше приблизительно 35°С, образуется форма II бензоата линаглиптина, которая остается стабильной при дальнейшем охлаждении раствора.
Неожиданно было установлено, что форма II бензоата линаглиптина по настоящему изобретению менее гигроскопична, чем кристаллический бензоат линаглиптина, описанный в заявке \УО 2010/072776 А1. Форма II в атмосфере с относительной влажностью от 3 до 90% при температуре приблизительно 25°С поглощает только приблизительно 2 мас.% воды, в то время как кристаллический бензоат линаглиптина, описанный в заявке \УО 2010/072776 А1, в атмосфере с относительной влажностью от 3 до 90% при температуре приблизительно 25°С поглощает приблизительно 9,5 мас.% воды в расчете на общую массу.
Кроме того, форма II бензоата линаглиптина более эффективно поддается переработке в условиях получения фармацевтических составов, такой как влажная грануляция, чем форма I, описанная в заявке \УО 2010/072776 А1. Например, если жидкостью для грануляции является раствор, содержащий связующее вещество, такой как раствор коповидона в воде, а предварительно полученную смесь бензоата линаглиптина и разбавителя, такого как маннит, и дезинтегрирующего агента, такого как предварительно желатинированный крахмал, смачивают, а затем гранулируют в присутствии жидкости для грануляции, то форма II бензоата линаглиптина по настоящему изобретению имеет ряд преимуществ по сравнению с формой I. Кроме того, форма II бензоата линаглиптина не требует применения специальных технологий, таких как сухая грануляция, и/или специального оборудования в ходе переработки. Кроме того, при использовании формы II бензоата линаглиптина не требуется применение специальной упаковки формы II бензоата линаглиптина или фармацевтических композиций, включающих форму II бензоата линаглиптина, для хранения.
Согласно настоящему изобретению форму II бензоата линаглиптина по изобретению, как описано выше, можно эффективно использовать в различных фармацевтических составах, предназначенных для применения при лечении сахарного диабета типа 2 и связанных с ним заболеваний. Следовательно, в настоящем изобретении предлагается также фармацевтическая композиция, которая включает форму II бензоата линаглиптина, как описано выше, и фармацевтически приемлемый носитель.
Предпочтительно в настоящем изобретении предлагаются фармацевтические композиции, в которых более 95% бензоата линаглиптина стабильно присутствует в виде формы II бензоата линаглиптина, более предпочтительно форма II бензоата линаглиптина является единственной детектируемой кристаллической формой бензоата линаглиптина. Отсутствие других полиморфных форм бензоата линаглиптина, таких как форма I, можно установить при сравнивнении ПРД любой используемой кристаллической формы бензоата линаглиптина с ПРД формы II бензоата линаглиптина, например, полученной, как описано в примере 1, и представленной на фиг. 1, которую в данном случае можно использовать в качестве эталона 100%-ной формы II.
Термин стабильно присутствует, использованный в данном контексте, обозначает, что даже после хранения фармацевтического состава в течение 180 суток, предпочтительно даже после хранения в течение 3 лет, кристаллическая форма бензоата линаглиптина, названная формой II бензоата линаглиптина, которая изначально присутствовала в фармацевтической композиции, все еще присутствует в виде формы II бензоата линаглиптина после хранения в течение указанного периода времени.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению, включающие форму II бензоата линаглиптина, могут дополнительно включать один или более фармацевтически приемлемых эксципиен- 4 023330 тов. Указанные эксципиенты предпочтительно выбирают из группы, включающей наполнители, подсластители, буферные вещества, скользящие вещества, агенты, повышающие текучесть, ароматизаторы, смазывающие вещества, консерванты, ПАВ, увлажняющие агенты, связующие вещества, дезинтегрирующие агенты и загустители. Можно применять также и другие известные эксципиенты, которые используют для фармацевтических композиций. Кроме того, фармацевтическая композиция может включать также комбинацию двух или более эксципиентов, относящихся к одному из перечисленных выше членов описанной выше группы.
Примеры эксципиентов, пригодных для использования в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, включающих форму II бензоата линаглиптина, приводятся, например, в патенте ЕР 2023902 В1 (см. абзацы [0005]-[0011]), который включен в настоящее описание в качестве ссылки.
В патенте ЕР 2023902 В1 (см. абзацы [0005] и [0006]) приводятся примеры разбавителей, пригодных для использования в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, включающих форму II бензоата линаглиптина. Предпочтительными разбавителями, которые также можно использовать в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, являются, например, порошкообразная целлюлоза, безводный двузамещенный фосфат кальция, дигидрат двузамещенного фосфата кальция, эритрит, гидроксипропилцеллюлоза, маннит, предварительно желатинизированный крахмал, гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения или ксилит, при этом предпочтительными являются маннит и предварительно желатинизированный крахмал.
В патенте ЕР 2023902 В1 (абзац [0007]) приводятся примеры смазывающих веществ, пригодных для использования в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, включающих форму II бензоата линаглиптина. Предпочтительными смазывающими веществами, которые также можно использовать в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, являются, например, тальк, полиэтиленгликоль, бегенат кальция, стеарат кальция, гидрированное касторовое масло или стеарат магния, при этом предпочтительным является стеарат магния.
В патенте ЕР 2023902 В1 (абзац [0008]) приводятся примеры связующих веществ, пригодных для использования в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, включающих форму II бензоата линаглиптина. Предпочтительными связующими веществами, которые также можно использовать в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, являются, например, коповидон, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, поливинилпирролидон, предварительно желатинизированный крахмал, гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения, при этом предпочтительными являются коповидон и предварительно желатинизированный крахмал.
В патенте ЕР 2023902 В1 (абзац [0010]) приводятся примеры дезинтегрирующих агентов, пригодных для использования в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, включающих форму II бензоата линаглиптина. Предпочтительными дезинтегрирующими агентами, которые также можно использовать в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, являются, например, кукурузный крахмал, кросповидон, гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения или предварительно желатинизированный крахмал, при этом предпочтительным является кукурузный крахмал.
В патенте ЕР 2023902 В1 (абзац [0011]) приводится пример необязательного скользящего вещества, пригодного для использования в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, включающих форму II бензоата линаглиптина. Необязательным скользящим веществом, которое также можно использовать в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, является диоксид кремния.
Примеры способов, пригодных для получения фармацевтических композиций по настоящему изобретению, приводятся, например, в патенте ЕР 2023902 В1 (абзацы [0019]-[0026]), который включен в настоящее описание в качестве ссылки, при этом следует понимать, что во всех случаях, когда используются термины активный ингредиент или ингибитор ΌΡΡ-ΐν в патенте ЕР 2023902 В1, следует использовать эквивалентное количество формы II бензоата линаглиптина в расчете на количество линаглиптина в форме свободного основания по настоящему изобретению.
Конкретные примеры получения составов по настоящему изобретению приводятся, например, в патенте ЕР 2023902 В1 (абзацы [0027]-[0040]). Указанные примеры можно повторить, используя форму II бензоата линаглиптина по настоящему изобретению.
Составы по настоящему изобретению обычно включают от 0,1 до 100 мг формы II бензоата линаглиптина, при этом предпочтительные дозы составляют 0,5, 1, 2,5, 5 и 10 мг (в расчете на количество свободного основания).
Как описано выше, одно преимущество формы II по настоящему изобретению заключается в том, что она менее гигроскопична, чем форма I. Таким образом, с учетом указанного свойства формы II бензоата линаглиптина по настоящему изобретению специалист в данной области техники может выбрать для упаковки или заполнения фармацевтическими композициями, которые включают форму II бензоата линаглиптина по настоящему изобретению, недорогостоящие контейнеры или блистеры.
Таким образом, в настоящем изобретении предлагается также контейнер, включающий фармацевтические композиции, которые содержат форму II бензоата линаглиптина по настоящему изобретению, прежде всего контейнер, изготовленный из материала, который характеризуется проницаемостью для водяного пара, определенной согласно стандарту ΌΙΝ 53122 для фольги с толщиной 50 мкм, а именно от
- 5 023330
1,0 до 5000 гхм-2 хсут-1, более предпочтительно от 5 до 2000 гхм-2хсут-1. Предпочтительными примерами указанных недорогостоящих упаковочных материалов, которые характеризуются относительно высокой проницаемостью для водяного пара, являются поливинилхлорид, полистирол, полиамид, полиэтиленвинилацетат, целлофан и ацетат целлюлозы. Указанные материалы можно использовать для упаковки фармацевтических композиций, включающих форму II бензоата линаглиптина, в блистеры в связи с низкой гигроскопичностью формы II по настоящему изобретению, что представляет очевидное преимущество формы II бензоата линаглиптина по настоящему изобретению с экономической точки зрения.
В настоящем изобретении предлагается также применение формы II бензоата линаглиптина для получения фармацевтической композиции, предназначенной для продажи в тропической стране, в которой расположены зоны с климатом типа Αί или Ат согласно классификации климата по Кёппену-Гейгеру. В одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается контейнер, изготовленный из материала, который характеризуется проницаемостью для водяного пара, определенной согласно стандарту ΌΙΝ 53122 для фольги с толщиной 50 мкм, а именно от 1,0 до 5000 гхм-2хсут-1, более предпочтительно от 5 до 2000 гхм-2хсут-1, при этом фармацевтическая композиция предназначена для продажи в тропической стране, в которой расположены зоны с климатом типа Αί или Ам согласно классификации климата по Кёппену-Гейгеру. Предпочтительными примерами указанных недорогостоящих упаковочных материалов, которые характеризуются относительно высокой проницаемостью для водяного пара, являются поливинилхлорид, полистирол, полиамид, полиэтиленвинилацетат, целлофан и ацетат целлюлозы.
Указанные материалы можно использовать для упаковки фармацевтических композиций, включающих форму II бензоата линаглиптина, в блистеры, которые можно использовать даже в странах с влажным или избыточно влажным климатом в связи с низкой гигроскопичностью формы II по настоящему изобретению, что представляет очевидное преимущество формы II бензоата линаглиптина по настоящему изобретению с экономической точки зрения.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения предлагается фармацевтическая комбинация, которая включает эффективное количество формы II бензоата линаглиптина по настоящему изобретению и метформин или его фармацевтически приемлемую соль. Кроме того, в настоящем изобретении предлагается фармацевтическая комбинация, которая включает эффективное количество формы II бензоата линаглиптина по настоящему изобретению и пиоглитазон или его фармацевтически приемлемую соль. Кроме того, в настоящем изобретении предлагается фармацевтическая комбинация, которая включает эффективное количество формы II бензоата линаглиптина по настоящему изобретению и сульфонилмочевину или ее фармацевтически приемлемую соль.
Кроме того, в настоящем изобретении предлагается фармацевтическая комбинация, которая включает эффективное количество формы II бензоата линаглиптина по настоящему изобретению и сульфонилмочевины или ее фармацевтически приемлемой соли, а также метформина или его фармацевтически приемлемой соли.
В настоящем изобретении предлагается также контейнер, как описано выше, включающий фармацевтические композиции, содержащие комбинацию формы II бензоата линаглиптина и метформина или его фармацевтически приемлемой соли, формы II бензоата линаглиптина и пиоглитазона или его фармацевтически приемлемой соли, формы II бензоата линаглиптина и сульфонилмочевины или ее фармацевтически приемлемой соли, а также формы II бензоата линаглиптина, метформина или его фармацевтически приемлемой соли и сульфонилмочевины или ее фармацевтически приемлемой соли, соответственно прежде всего предлагается контейнер, изготовленный из материала, который характеризуется высокой проницаемостью для водяного пара, как описано выше, и/или предназначен для продажи в тропической стране, в которой расположены зоны с климатом типа Αί или Ам согласно классификации климата по Кёппену-Гейгеру, как описано выше.
При ознакомлении со следующим описанием для специалиста в данной области представляются очевидными другие объекты, признаки, преимущества и аспекты настоящего изобретения. Однако следует понимать, что описание и следующие конкретные примеры, определяющие предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения, приводятся только для иллюстрации. При ознакомлении с описанием и другими разделами заявки для специалиста в данной области техники представляется очевидным, что в пределах сущности и объема изобретения возможны различные изменения и модификации.
Примеры
Дифрактограммы ПРД получали на дифрактометре ΡΑΝαΙυΟοαΙ Х'Рей РРО, оборудованном тета/тета-гониометром, в режиме пропускания, с использованием излучения Си-Ка1,2 (длина волны 0,15419 нм), с фокусирующим зеркалом и твердотельным детектором Р1Хсе1. Дифрактограммы регистрировали в следующих условиях: напряжение на трубке 45 кВ, ток трубки 40 мА, пошаговое сканирование при 0,013° угла 2Θ, 80 с на шаг (255 каналов), в угловом диапазоне от 2 до 40° угла 2Θ, в условиях окружающей среды. Обычно точность измерений величины угла 2Θ находилась в диапазоне приблизительно ± 0,2°. Таким образом дифракционный пик, который наблюдается при 5,0° угла 2Θ, на множестве
- 6 023330 рентгеновских дифрактометрах при измерениях в стандартных условиях может находиться в диапазоне от 4,8 до 5,2° угла 2θ.
ИК-спектр регистрировали в ячейке ΜΚΙΙ Со16еи Са1с™ §ш§1е Кейескои Б1ашоп6 ЛТК (нарушенное полное отражение) на ИК-спектрометре с Фурье преобразованием Теиког 27 ΡΤΙΚ фирмы Вгикег с разрешением 4 см-1 в условиях окружающей среды. Для регистрации спектра образец в порошкообразной форме с кончика шпателя переносили на поверхность алмаза. Затем образец уплотняли на алмазе с использованием сапфировой пластины, и затем регистрировали спектр. Спектр чистого алмаза использовали в качестве фонового спектра. Обычно точность измерений величин волновых чисел находилась в диапазоне приблизительно ± 2 см-1. Таким образом пик в инфракрасной области, который наблюдается при 1716 см-1, может находиться в диапазоне от 1714 до 1718 см-1.
Дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК) проводили в приборе Мек1ег Ро1ушег Б8С К. Образец (5,3 г) нагревали в алюминиевом тигле (40 мкл) с алюминиевой перфорированной крышкой от 25 до 250°С, при этом скорость нагрева составляла 10°С/мин. В качестве газа для продувки использовали азот (скорость продувки составляла 50 мл/мин).
Поглощение влаги кристаллическими формами бензоата линаглиптина определяли на анализаторе динамической сорбции/десорбции водяного пара. Соответственно обе формы выдерживали в атмосфере, относительная влажность (ОВ) которой составляла приблизительно 28%, и начальное содержание воды определяли титрованием по методу Карла Фишера. Затем проводили эксперимент по оценке поглощения влаги на анализаторе сорбции влаги δΡδχ-Ιμ (фирмы Рго|ск1 Мс551сс1иик. Ульм), осуществляя пошаговое повышение ОВ в диапазоне от 3 до 90% в течение приблизительно 2,5 сут при 25 ± 0,1°С.
Пример 1. Получение полиморфной формы ΙΙ бензоата линаглиптина.
Суспензию бензоата линаглиптина (0,60 г) в ацетонитриле (40 мл) нагревали с обратным холодильником (Тбани 82°С), при этом получали прозрачный раствор. Раствор охлаждали до приблизительно 25°С в течение приблизительно 90 мин, при этом кристаллизация начиналась при приблизительно 60°С. Полученную суспензию перемешивали при приблизительно 25°С в течение еще приблизительно 13 ч, затем кристаллы отделяли фильтрованием. Кристаллы высушивали в вакууме при 80°С в течение приблизительно 24 ч, при этом получали 0,48 г полиморфной формы II бензоата линаглиптина. Полиморфную форму ΙΙ бензоата линаглиптина характеризовали методами ПРД, ИК-спектроскопии, ДСК, а также методом сорбции водяных паров, полученные результаты представлены на фиг. 1-4.
Пример 2. Получение полиморфной формы ΙΙ бензоата линаглиптина.
Суспензию бензоата линаглиптина (0,60 г) в ацетонитриле (30 мл) нагревали с обратным холодильником (Тбани 82°С), при этом получали прозрачный раствор. Раствор охлаждали до приблизительно 25°С в течение приблизительно 90 мин, при этом кристаллизация начиналась при приблизительно 75°С. Полученную суспензию перемешивали при приблизительно 25°С в течение еще приблизительно 5 ч, затем кристаллы отделяли фильтрованием. Кристаллы высушивали в вакууме при 80°С в течение приблизительно 15 ч, при этом получали 0,47 г полиморфной формы ΙΙ бензоата линаглиптина.
Сравнительный пример 1. Получение бензоата линаглиптина.
Суспензию бензоата линаглиптина (0,60 г) в ацетонитриле (40 мл) нагревали с обратным холодильником (Тбани 82°С), при этом получали прозрачный раствор. Раствор быстро охлаждали, помещая реакционный сосуд в ледяную баню, через 5 мин наблюдали образование кристаллов при температуре приблизительно 0°С. Полученную суспензию перемешивали на ледяной бане в течение еще приблизительно 2 ч, затем кристаллы отделяли фильтрованием. Кристаллы высушивали в вакууме при 80°С в течение приблизительно 13 ч, при этом получали 0,44 г бензоата линаглиптина в виде смеси аморфной и кристаллической форм бензоата линаглиптина, но которая не представляла собой форму ΙΙ.
Сравнительный пример 2. Получение бензоата линаглиптина.
Суспензию бензоата линаглиптина (0,30 г) в ацетонитриле (60 мл) нагревали с обратным холодильником (Тбани 82°С), при этом получали прозрачный раствор. Раствор охлаждали приблизительно до 25°С в течение приблизительно 90 мин, но при этом образование кристаллов не наблюдалось. Затем раствор перемешивали на ледяной бане, при этом кристаллизация начиналась при приблизительно 0°С. Полученную суспензию перемешивали на ледяной бане в течение еще приблизительно 3,5 ч, затем кристаллы отделяли фильтрованием. Кристаллы высушивали в вакууме при 80°С в течение приблизительно 15 ч, при этом получали 0,14 г бензоата линаглиптина в виде смеси аморфной и кристаллической форм бензоата линаглиптина, но которая не представляла собой форму ΙΙ.
Ссылочный пример 1. Получение кристаллического бензоата линаглиптина, описанного в заявке \О 2010/072776 А1.
Смесь линаглиптина в виде свободного основания (2,50 г) в изопропаноле (20 мл) нагревали с обратным холодильником. В горячую суспензию добавляли бензойную кислоту (646 мг), растворенную в изопропаноле (5 мл). Смесь охлаждали до приблизительно 25°С и перемешивали при указанной температуре в течение еще приблизительно 7,5 ч. Твердое вещество отделяли фильтрованием и сушили при 40°С в течение приблизительно 13 ч, при этом получали 2,94 г кристаллического бензоата линаглиптина в виде формы Ι бензоата линаглиптина, описанной в заявке \О 2010/072776 А1, что подтверждали методом ПРД.
- 7 023330 формула изобретения

Claims (15)

13,8±0,2° и 17,4±0,2°.
2. Кристаллическая форма II бензоата линаглиптина по п.1, которая характеризуется ИК-спектром, включающим пики при волновых числах 1701±2 см-1, 1663±2 см-1, 1134±2 см-1, 760±2 см-1 и 724±2 см-1.
3. Кристаллическая форма II бензоата линаглиптина по п.1 или 2, которая характеризуется кривой ДСК, на которой наблюдается эндотермический пик с начальной температурой плавления при приблизительно 193°С.
4. Кристаллическая форма II бензоата линаглиптина по любому из предшествующих пунктов, которая при относительной влажности приблизительно 3% характеризуется содержанием воды приблизительно 0 мас.%, а при относительной влажностью приблизительно 90% приблизительно 2,0 мас.% содержанием воды.
5. Кристаллическая форма II бензоата линаглиптина по любому из предшествующих пунктов в форме сфероидных частиц, при этом внешний диаметр сфероидных частиц находится в диапазоне от 10 до 100 мкм.
6. Способ получения кристаллической формы II бензоата линаглиптина по любому из пп.1-5, который включает следующие стадии:
а) растворение бензоата линаглиптина в ацетонитриле, при этом после нагревания получают концентрацию в диапазоне приблизительно от 10 до приблизительно 20 г/л,
б) охлаждение раствора со скоростью охлаждения <-1°С/мин для индукции кристаллизации при температуре выше 35°С,
в) отделение полученных кристаллов.
7. Фармацевтическая композиция для лечения сахарного диабета типа 2 и связанных с ним заболеваний, которая включает кристаллическую форму II бензоата линаглиптина по любому из пп.1-5 и по крайней мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
8. Фармацевтическая композиция по п.7, которая представляет собой пероральную лекарственную форму, прежде всего капсулу или таблетку.
9. Фармацевтическая композиция по п.7 или 8, которая дополнительно включает метформин, пиоглитазон, сульфонилмочевину или их фармацевтически приемлемую соль.
10. Фармацевтическая композиция по п.7 или 8, которая дополнительно включает метформин или его фармацевтически приемлемую соль и сульфонилмочевину или ее фармацевтически приемлемую соль.
11. Применение кристаллической формы II бензоата линаглиптина по любому из пп.1-5 для получения фармацевтической композиции, предназначенной для применения в зонах с климатом типа Άί или Ат согласно классификации климата по Кёппену-Гейгеру.
12. Способ получения фармацевтической композиции, по п.7, который включает стадию смешивания кристаллической формы II бензоата линаглиптина по любому из пп.1-5 по крайней мере с одним фармацевтически пригодным эксципиентом.
13. Способ по п.12, в котором смешивание проводят в ходе влажной грануляции.
14. Контейнер, который включает фармацевтическую композицию по любому из пп.7-10, при этом контейнер изготовлен из материала, который характеризуется проницаемостью для водяного пара, определенной согласно стандарту ΌΙΝ 53122, а именно от 1,0 до 5000 гхм-2хсут-1.
15. Контейнер по п.14, который представляет собой блистерную упаковку, включающую пероральную лекарственную форму, при этом блистерная упаковка изготовлена из поливинилхлорида, полистирола, полиамида, полиэтиленвинилацетата, целлофана и/или ацетата целлюлозы.
- 8 023330
EA201301240A 2011-05-10 2012-05-09 Полиморфная форма бензоата линаглиптина EA023330B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11165597 2011-05-10
PCT/EP2012/058556 WO2012152837A1 (en) 2011-05-10 2012-05-09 Polymorph of linagliptin benzoate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201301240A1 EA201301240A1 (ru) 2014-04-30
EA023330B1 true EA023330B1 (ru) 2016-05-31

Family

ID=44227877

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201301240A EA023330B1 (ru) 2011-05-10 2012-05-09 Полиморфная форма бензоата линаглиптина

Country Status (9)

Country Link
US (1) US8785455B2 (ru)
EP (1) EP2707368B1 (ru)
JP (1) JP6028016B2 (ru)
CN (1) CN103596954B (ru)
AU (1) AU2012252380B2 (ru)
CA (1) CA2835332C (ru)
EA (1) EA023330B1 (ru)
SI (1) SI2707368T1 (ru)
WO (1) WO2012152837A1 (ru)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
KR101541791B1 (ko) 2006-05-04 2015-08-04 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 다형태
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
AR071175A1 (es) 2008-04-03 2010-06-02 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (dpp4) y un farmaco acompanante
KR20200118243A (ko) 2008-08-06 2020-10-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
NZ592924A (en) 2008-12-23 2014-05-30 Boehringer Ingelheim Int Salt forms of a xanthine derivative
KR20210033559A (ko) 2009-11-27 2021-03-26 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 리나글립틴과 같은 ｄｐｐ－ｉｖ 억제제를 사용한 유전자형 검사된 당뇨병 환자의 치료
US9186392B2 (en) 2010-05-05 2015-11-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
BR112012032579B1 (pt) 2010-06-24 2021-05-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh uso de linagliptina e composição farmacêutica compreendendo linagliptina e insulina basal de longa duração
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
EP3517539B1 (en) 2011-07-15 2022-12-14 Boehringer Ingelheim International GmbH Substituted dimeric quinazoline derivative, its preparation and its use in pharmaceutical compositions for the treatment of type i and ii diabetes
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US20130303462A1 (en) 2012-05-14 2013-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of a dpp-4 inhibitor in podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
US9526728B2 (en) 2014-02-28 2016-12-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of a DPP-4 inhibitor
CN105712995B (zh) * 2014-12-05 2017-11-03 浙江京新药业股份有限公司 一种利格列汀的纯化方法
KR102442536B1 (ko) * 2015-09-17 2022-09-13 한미정밀화학주식회사 리나글립틴 결정형 및 이의 제조방법
EP3359136A1 (en) 2015-10-09 2018-08-15 Hexal AG Pharmaceutical composition containing 8-[(3r)-3-amino-1-piperidinyl]-7-(2-butyn-1-yl)-3,7-dihydro-3-methyl-1-[4-methyl-2-quinazolinyl)methyl]-1h-purine-2,6-dione or a pharmaceutically acceptable salt thereof
JP2019517542A (ja) 2016-06-10 2019-06-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング リナグリプチンおよびメトホルミンの組合せ
CN106543180B (zh) * 2016-10-28 2018-03-30 南京正大天晴制药有限公司 苯甲酸利格列汀晶型及其制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010072776A1 (en) * 2008-12-23 2010-07-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Salt forms of organic compound

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2496249C (en) * 2002-08-21 2012-01-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the production thereof and the use of the same as medicaments
DE102004054054A1 (de) * 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
KR101541791B1 (ko) 2006-05-04 2015-08-04 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 다형태
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
CL2008002427A1 (es) * 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
US8835472B2 (en) * 2010-09-02 2014-09-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds, pharmaceutical compositions and uses thereof

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010072776A1 (en) * 2008-12-23 2010-07-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Salt forms of organic compound

Also Published As

Publication number Publication date
SI2707368T1 (sl) 2016-04-29
CA2835332C (en) 2019-03-26
WO2012152837A1 (en) 2012-11-15
JP2014513143A (ja) 2014-05-29
CN103596954B (zh) 2016-10-26
CA2835332A1 (en) 2012-11-15
US20140121225A1 (en) 2014-05-01
JP6028016B2 (ja) 2016-11-16
AU2012252380B2 (en) 2016-09-08
US8785455B2 (en) 2014-07-22
EP2707368A1 (en) 2014-03-19
EP2707368B1 (en) 2016-02-03
CN103596954A (zh) 2014-02-19
AU2012252380A1 (en) 2013-11-28
EA201301240A1 (ru) 2014-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA023330B1 (ru) Полиморфная форма бензоата линаглиптина
RU2106140C1 (ru) Фармацевтическая композиция, способ ее получения, физическая форма n-[4-[5-(циклопентилоксикарбонил)амино-1-метилиндол-3-ил-метил]-3-метоксибензоил]-2-метилбензолсульфонамида, способы ее получения
TW200944508A (en) Novel solid forms of bendamustine hydrochloride
JP6034789B2 (ja) 結晶性ナロキソール−ｐｅｇ接合体
EA017885B1 (ru) КИСЛЫЙ СУЛЬФАТ 2-АЦЕТОКСИ-5-(α-ЦИКЛОПРОПИЛКАРБОНИЛ-2-ФТОРБЕНЗИЛ)-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОТИЕНО[3,2-c]ПИРИДИНА И ЕГО ПОЛУЧЕНИЕ
CA2709219A1 (en) Solid forms of tenofovir disoproxil
ES2898878T3 (es) Cocristal de un inhibidor de la prolil·hidroxilasa de HIF disponible por vía oral
CZ2016276A3 (cs) Pevné formy volné báze ibrutinibu
JP2020508337A (ja) バルベナジン塩の結晶形態
JP2017193561A (ja) ３−（４−ニトロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンの固体形態
ES2659563T3 (es) Composición farmacéutica estable que contiene 8-[(3R)-3-amino-1-piperidinil]-7-(2-butin-1-il)-3,7-dihidro-3-metil-1-[(4-metil-2-quinazolinil) metil]-1H-purin-2,6-diona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma
US20110301088A1 (en) Crystalline ezatiostat hydrochloride ansolvate
TW201925190A (zh) 嘧啶基胺基─吡唑化合物之多晶型物及固體形式及製備方法
US8361971B2 (en) Tablet formulation of ezatiostat
ES2716633T3 (es) Formas cristalinas de fosfato de cabozantinib e hidrocloruro de cabozantinib
US10206916B2 (en) Cabozantinib salts and their use as anti-cancer agents
EA001715B1 (ru) Гидрат n-(4-ацетил-1-пиперазинил)-4-фторбензамида
EA035346B1 (ru) Соль 4-толуолсульфоновой кислоты и палбоциклиба, способ её получения и её применение в медицине
EP3181565A1 (en) Crystalline omarigliptin salts
WO2017032705A1 (en) Crystalline form of omarigliptin
ALMARSSON et al. Patent 2514733 Summary
EP2945948A1 (en) Crystalline form ii of anagrelide hydrochloride monohydrate
US20170369475A1 (en) Flibanserin Hydrate
NZ620948A (en) Noribogaine salt ansolvates
NZ759132B2 (en) Solid forms of {[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl]amino}acetic acid, compositions, and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM