TW201925190A - 嘧啶基胺基─吡唑化合物之多晶型物及固體形式及製備方法 - Google Patents

嘧啶基胺基─吡唑化合物之多晶型物及固體形式及製備方法 Download PDF

Info

Publication number
TW201925190A
TW201925190A TW107141257A TW107141257A TW201925190A TW 201925190 A TW201925190 A TW 201925190A TW 107141257 A TW107141257 A TW 107141257A TW 107141257 A TW107141257 A TW 107141257A TW 201925190 A TW201925190 A TW 201925190A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
polymorph
compound
methyl
theta
crystalline
Prior art date
Application number
TW107141257A
Other languages
English (en)
Other versions
TWI823878B (zh
Inventor
卓維斯 里馬庫克
安安勒 蘇哈克
Original Assignee
美商戴納立製藥公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 美商戴納立製藥公司 filed Critical 美商戴納立製藥公司
Publication of TW201925190A publication Critical patent/TW201925190A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI823878B publication Critical patent/TWI823878B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本發明係關於2-甲基-2-(3-甲基-4-(4-(甲胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-1-基)丙腈之結晶多晶型物及非晶形式或其溶劑合物、互變異構體及醫藥學上可接受之鹽或共晶及其製備方法。

Description

嘧啶基胺基-吡唑化合物之多晶型物及固體形式及製備方法
本發明係關於2-甲基-2-(3-甲基-4-((4-(甲胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)丙腈之多晶型物形式，其用於治療外周及神經退行性疾病，包括帕金森氏病(Parkinson's disease)。本發明亦係關於獲得多晶型物形式之方法。
組合之基因及生物化學證據暗示某些激酶在神經退行性病症之發病機理中起作用(Christensen,K.V.(2017)Progress in medicinal chemistry 56：37-80；Fuji,R.N.等人(2015)Science Translational Medicine 7(273)：273ra15；Taymans,J.M.等人(2016)Current Neuropharmacology 14(3)：214-225)。正在研究激酶抑制劑用於治療阿茨海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病、ALS及其他疾病(Estrada,A.A.等人(2015)J.Med.Chem.58(17)：6733-6746；Estrada,A.A.等人(2013)J.Med.Chem.57：921-936；Chen,H.等人(2012)J.Med.Chem.55：5536-5545；Estrada,A.A.等人(2015)J.Med.Chem.58：6733-6746；Chan,B.K.等人(2013)ACS Med.Chem.Lett.4：85-90；US 8354420；US 8569281；US8791130；US 8796296；US 8802674；US 8809331；US 8815882；US 9145402；US 9212173；US 9212186及WO 2012/062783。
具有原料藥之不同固態特性的多種晶體形式可在生物可用性、保質期、物理化學特性(包括熔點、晶體形態學、固有溶解速率、溶解度及穩定性) 及加工期間之性質方面展現差異。X射線粉末繞射(XRPD)為藉由獨特繞射圖案鑑定不同晶體相的強大工具。諸如固態核磁共振NMR波譜學、拉曼光譜學、DSC(差示掃描量熱法)之其他技術同樣適用。
醫藥行業常常會遇到相同結晶化學實體之多個多晶型物的現象。常常將多晶型性描述為原料藥(亦即活性醫藥成分(API))以在晶格中具有不同分子排列及/或構象之兩種或更多種結晶相存在從而給予晶體不同物理化學特性的能力。能夠可靠地製造所選多晶型形式之能力為決定藥物產品成功的關鍵因素。
全世界之管理機構要求作出合理努力來鑑定原料藥之多晶型物並檢查多晶型物相互轉化。歸因於多晶型物之常常不可預測之性質及其物理化學特性之各別差異，在相同產品之各批次之間必須展現製造一致性。適當瞭解多晶型物情況及藥物多晶型物之性質將有助於獲得製造一致性。
原子層面之晶體結構測定及分子間相互作用為建立絕對組態(對映異構體)、相鑑定、品質控制及製程開發控制及優化提供重要資訊。X射線繞射被廣泛認可為用於醫藥固體之晶體結構分析及晶體形式鑑定的可靠工具。
可獲得原料藥之單一晶體因結構測定之速度及準確性而為較佳的。然而，並非總能獲得尺寸適合於資料收集之晶體。同步輻射X射線粉末繞射為適用之技術。在此類情況下，可由藉由在周圍條件下及/或在可變溫度或濕度下量測所獲得之X射線粉末繞射資料來解析晶體結構。
需要研發原料藥之新多晶型物形式及其製備方法。
本發明係關於嘧啶基胺基-吡唑激酶抑制劑之結晶多晶型物或非晶形式，嘧啶基胺基-吡唑激酶抑制劑在本文中稱為式I化合物且具有以下結構： 或其溶劑合物、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽或共晶。
本發明之一個態樣為一種式I化合物多晶型物形式之醫藥組合物。
本發明之另一態樣為一種結晶化合物2-甲基-2-(3-甲基-4-(4-(甲胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-1-基)丙腈，其係選自：形式B多晶型物，其展現在約7.0、7.3、16.1、16.3、24.1、25.1及26.6處具有以度2-θ表示之特徵峰的X射線粉末繞射圖案；形式C多晶型物，其展現在約6.4、15.1、21.2、25.7及27.8處具有以度2-0表示之特徵峰的X射線粉末繞射圖案；及形式D多晶型物，其展現在約9.2、14.0、14.8、19.7及20.0處具有以度2-θ表示之特徵峰的X射線粉末繞射圖案。
在一個態樣中，提供一種形式A多晶型物，其展現在約7.7、9.9、12.7、13.6、14.1、15.4、15.9、19.2、20.5、21.6、22.4 23.2及24.7處具有以度2-θ表示之特徵峰的X射線粉末繞射圖案。
在一個態樣中，提供一種形式B多晶型物，其展現在約7.0、7.3、16.1、16.3、24.1、25.1及26.6處具有以度2-θ表示之特徵峰的X射線粉末繞射圖案。在一些態樣中，形式B多晶型物具有實質上不含在12.9及14.8±0.05度2-θ處之峰的X射線粉末繞射圖案。在一些態樣中，形式B多晶型物為環己醇溶劑合物。在一些態樣中，形式B多晶型物之差示掃描量熱術DSC顯示在約87.9及103.2℃下起始之兩處熔融吸熱。
在一個態樣中，提供一種形式C多晶型物，其展現在約6.4、8.1、 8.6、8.8、9.9、10.2、12.9、13.8、15.1、15.4、16.5、19.8、21.2、22.1、23.7、25.7及27.8處具有以度2-θ表示之特徵峰的X射線粉末繞射圖案。
在一個態樣中，提供一種形式C多晶型物，其展現在約6.4、15.1、21.2、25.7及27.8處具有以度2-θ表示之特徵峰的X射線粉末繞射圖案。在諸多個態樣中，形式C多晶型物進一步包含在22.1處之峰。在諸多個態樣中，形式C多晶型物進一步包含在16.5及22.1±0.05度2-θ處之峰。在一些態樣中，形式C多晶型物具有實質上不含在13.6及14.8±0.05度2-θ處之峰的X射線粉末繞射圖案。在一些態樣中，形式C多晶型物為無水物。在一些態樣中，形式C多晶型物具有在約127.8℃下起始之差示掃描量熱法(DSC)熔融吸熱。
在一個態樣中，提供一種形式D多晶型物，其展現在約8.0、8.7、9.2、9.8、10.4、12.9、13.4、14.0、14.8、16.4、18.5、19.7、20.0、20.8、23.1、23.3、23.9、25.5及25.7處具有以度2-θ表示之特徵峰的X射線粉末繞射圖案。
在一個態樣中，提供一種形式D多晶型物，其展現在約9.2、14.0、14.8、19.7及20.0處具有以度2-θ表示之特徵峰的X射線粉末繞射圖案。在一些態樣中，形式D多晶型物具有實質上不含在13.6±0.05度2-θ處之峰的X射線粉末繞射圖案。在一些態樣中，形式D多晶型物為無水物。在一些態樣中，形式D多晶型物具有在約129.1℃下起始之差示掃描量熱法(DSC)熔融吸熱。
在一個態樣中，本文所提供之結晶化合物當經受自約0%至約95%相對濕度之相對濕度增加持續約180分鐘時展現不到約1%之質量增加。
在一個態樣中，本文提供之結晶化合物在暴露於約40℃及約75%相對濕度至少6個月後為穩定的。
本發明之另一態樣為結晶化合物2-甲基-2-(3-甲基-4-(4-(甲胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-1-基)丙腈，其展現在6.4、15.1、21.2、25.7及27.8處具有以±0.3度2-θ表示之特徵峰的X射線粉末繞射圖案。
在另一態樣中，本發明提供一種結晶化合物2-甲基-2-(3-甲基-4-(4-(甲胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-1-基)丙腈，其展現在6.4、15.1、21.2、25.7及27.8處具有以±0.05度2-θ表示之特徵峰的X射線粉末繞射圖案。
本發明之一個態樣為一種醫藥組合物，其包含治療有效量之式I化合物之結晶多晶型物或非晶形式或其溶劑合物、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽或共晶及醫藥學上可接受之載劑、助流劑、稀釋劑或賦形劑。
本發明之一個態樣為一種製備式I化合物之結晶多晶型物或非晶形式或其溶劑合物、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽或共晶的方法。
在一個態樣中，提供一種製備結晶多晶型物之方法，該方法包括在50℃下或高於50℃下在甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、乙酸乙酯、乙酸異丙酯或其組合及諸如庚烷之非極性溶劑中加熱2-甲基-2-(3-甲基-4-(4-(甲胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-1-基)丙腈，且接著將混合物冷卻，藉此形成形式C結晶多晶型物，其展現在約6.4、15.1、21.2、25.7及27.8度2-θ處具有以度2-θ表示之特徵峰的X射線粉末繞射圖案。在一些態樣中，將混合物種晶。
在一個態樣中，提供一種製備結晶多晶型物之方法，該方法包括在50℃下或高於50℃下加熱2-甲基-2-(3-甲基-4-(4-(甲胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-1-基)丙腈於甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、乙酸乙酯、乙酸異丙酯或其組合及諸如庚烷之非極性溶劑中之無水溶液，且接著將混合物冷卻，藉此形成形式D結晶多晶型物，其展現在約9.2、14.0、14.8、19.7及20.0度2-θ處具有以度2-θ表示之特徵峰的X射線粉末繞射圖案。在一些態樣中，將混合物種晶。
在一個態樣中，本文提供之結晶多晶型物經研磨。在另一態樣中，本文提供之結晶無水多晶型物經研磨。
在一個態樣中，提供一種非晶形化合物2-甲基-2-(3-甲基-4-(4-(甲胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-1-基)丙腈。
在一個態樣中，提供一種製備非晶形化合物2-甲基-2-(3-甲基-4-(4-(甲胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-1-基)丙腈之方法，該方法包括加熱化合物之結晶形式直至溶解，隨後冷卻以形成非晶形化合物。在一個態樣中，藉由諸如在乾冰或液氮浴槽中快速冷卻來進行冷卻。
圖1以示意圖顯示式I化合物多晶型物形式形式A、B、C及D之間的相互轉化關係。
圖2顯示式I化合物多晶型物形式形式A、B、C及D之XRPD圖案之疊加圖。
圖3顯示形式A多晶型物之單晶X射線結構。
圖4顯示形式C多晶型物之單晶X射線結構。
圖5顯示形式D多晶型物之單晶X射線結構。
圖6顯示形式A(無水)多晶型物之XRPD圖案。
圖7顯示形式A(無水)多晶型物之TGA及DSC資料。
圖8顯示形式B(環己醇溶劑合)多晶型物之XRPD圖案。
圖9顯示形式B(環己醇溶劑合)多晶型物之TGA及DSC資料。
圖10顯示形式C(無水)多晶型物之XRPD圖案。
圖11顯示形式C(無水)多晶型物之TGA及DSC資料。
圖12顯示形式D(無水)多晶型物之XRPD圖案。
圖13顯示形式D(無水)多晶型物之TGA及DSC資料。
圖14顯示形式C單晶之PLM圖像。
圖15顯示形式D單晶之PLM圖像。
圖16顯示非晶形式E之偏振光顯微術圖像。
圖17顯示非晶形式E之XRPD繞射圖。
相關申請案之交叉引用
本申請案主張於2017年11月21日申請之美國臨時申請案第62/589,276號之優先權，其以引用之方式併入本文中。
定義
除非另外定義，否則本文所用之技術及科學術語具有與一般熟習本發明所屬技術者通常所理解相同之含義，且與下文一致：
字語「包含(comprise/comprising)」及「包括(include/including/includes)」在用於本說明書和以下申請專利範圍中時意欲表示存在所陳述之特徵、整體、組件或步驟，但其不排除存在或添加一或多個其他特徵、整體、組件、步驟或其群。
如本文所用，術語「約」或「大致」當用於提及X射線粉末繞射圖案峰位置時係指峰之固有變異性，其視所用儀器而定取決於例如所用設備之校準、用於製備多晶型物之方法、結晶材料之年齡及類似因素。在此情況下，儀器之量測變異性為約加/減±0.3度2-θ。除非另外指出(例如為±0.05度2-θ)，否則受益於本發明，熟習此項技術者將在此背景下理解「約」或「大致」之使用。關於其他所規定參數(例如水含量、C最大、t最大、AUC、固有溶解速率、溫度及時間)之術語「約」或「大致」指示在例如量測該參數或達成該參數時之固有變異性。受益於本發明，熟習此項技術者將將參數變異性理解為意味著使用字語約或大致。
如本文所用，「多晶型物」係指出現化合物之堆積或構象/組態不同但具有相同化學組成之不同結晶形式。結晶形式在晶格中具有分子之不同排列 及/或構象。溶劑合物為含有化學計算或非化學計算量之溶劑的晶體形式。若併入之溶劑為水，則溶劑合物通常稱為水合物。水合物/溶劑合物可以具有相同溶劑含量但晶格堆積或構象不同之化合物多晶型物的形式存在。因此，單一化合物可產生多種多晶型形式，其中各形式具有不同且獨特之物理特性，諸如溶解度型態、熔點溫度、吸濕性、粒子形狀、形態、密度、流動性、可壓製性及/或X射線繞射峰。各多晶型物之溶解度可變化，因此，鑑定醫藥多晶型物之存在為提供具有可預測之溶解度型態的藥物所必需的。需要表徵並研究藥物之所有固體狀態形式，包括所有多晶型形式，且測定各多晶型形式之穩定性、溶解情況及流動特性。化合物之多晶型形式可在實驗室中藉由X射線繞射量測術及藉由諸如紅外或拉曼或固態NMR波譜學之其他方法加以辨別。關於多晶型物及多晶型物之醫藥應用的總綜述參見G.M.Wall,Pharm Manuf.3：33(1986)；J.K.Haleblian及W.McCrone,J.Pharm.Sci.,58：911(1969)；「Polymorphism in Pharmaceutical Solids,Second Edition(Drugs and the Pharmaceutical Sciences)」,Harry G.Brittain編(2011)CRC Press(2009)；及J.K.Haleblian,J.Pharm.Sci.,64,1269(1975)，該等參考文獻全部以引用之方式併入本文中。
縮寫字「XRPD」意謂X射線粉末繞射，其為在存在一種固體組分之情況下以展示X射線繞射圖案來量測X射線繞射的分析技術。x射線繞射圖案可使用CuKα1輻射來製備。結晶且具有規則重複之原子陣列的材料產生獨特粉末圖案。具有類似晶胞之材料將給出如在<o6(θ)中所量測之位置類似之X射線繞射圖案。展現此特性之溶劑合物稱為同構或同形溶劑合物。反射強度根據引起繞射之電子密度以及樣品、樣品製備及儀器參數而變化。XRPD資料之分析係根據用於收集資料之X射線繞射系統之已知反應基於所量測粉末圖案之整體外觀來進行。對於粉末圖案中可存在之繞射峰，其位置、形狀、寬度及相對強度分佈可用於表徵粉末樣品中之固態有序性類型。儀器背景頂部之任何寬擴散 式散射(暈)之位置、形狀及強度可用於表徵固態無序性之水準及類型。存在於粉末樣品中之固態有序性及無序性之組合解釋提供樣品宏觀結構之定性量測。
術語「共晶」係指由通常呈化學計算比率之兩種或更多種不同分子化合物組成之結晶分子複合物，該兩種或更多種不同分子化合物並非溶劑合物，亦非簡單鹽。共晶由氫鍵鍵合之複合物與「醫藥學上可接受之」共晶形成物(coformer)組成(Aitipamula,S.等人(2012)Cryst.Growth Des.12(5)：2147-2152)。共晶形成物包括但不限於乙醯水楊酸、反-烏頭酸、己二酸、L-抗壞血酸、苯甲酸、檸檬酸、果糖、反丁烯二酸、沒食子酸、葡萄糖、戊二酸、馬尿酸、4-羥基苯甲酸、順丁烯二酸、丙二酸、甘露糖醇、菸醯胺、菸酸、苯丙胺酸、核黃素、水楊酸、丁二酸及香草酸。
如本文所用之片語「醫藥學上可接受之鹽」係指本發明之化合物的醫藥學上可接受之有機或無機鹽。示例性鹽包括但不限於硫酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異菸酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、丹寧酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、丁二酸鹽、順丁烯二酸鹽、龍膽酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、蔗糖酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲烷磺酸鹽「甲磺酸鹽」、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及雙羥萘酸鹽(亦即1,1'-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。其他鹽包括酸性鹽，諸如上文所描述之共晶形成物。醫藥學上可接受之鹽可涉及包括另一分子，諸如乙酸根離子、丁二酸根離子或其他相對離子。相對離子可為穩定母體化合物上之電荷的任何有機或無機部分。此外，醫藥學上可接受之鹽可在其結構中具有超過一個帶電荷原子。多個帶電荷原子為醫藥學上可接受之鹽的一部分之情況可具有多個相對離子。因此，醫藥學上可接受之鹽可具有一或多個帶電荷原子及/或一或多個相對離子。
所需醫藥學上可接受之鹽可藉由此項技術中可獲得之任何適合之方法來製備。舉例而言，用無機酸或用有機酸處理游離鹼，該無機酸為諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及類似物，該有機酸為諸如乙酸、順丁烯二酸、丁二酸、苦杏仁酸、甲磺酸、反丁烯二酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水楊酸、哌喃糖苷基酸(諸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)、α羥基酸(諸如檸檬酸或酒石酸)、胺基酸(諸如天冬胺酸或麩胺酸)、芳族酸(諸如苯甲酸或肉桂酸)、磺酸(諸如對甲苯磺酸或乙磺酸)等。通常被認為適合於由鹼性醫藥化合物形成醫藥學上適用或可接受之鹽的酸例如由以下文獻論述：Stahl PH,Wermuth CG編.Handbook of Pharmaceutical Salts； Properties,Selection and Use，第2版修訂本(International Union of Pure and Applied Chemistry).2012,New York：Wiley-VCH；S.Berge等人，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1 19；P.Gould,International J.of Pharmaceutics(1986)33 201 217；Anderson等人，The Practice of Medicinal Chemistry(1996),Academic Press,New York；Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版，(1995)Mack Publishing Co.,Easton PA；及The Orange Book(Food & Drug Administration,Washington,D.C.在其網站上)。此等揭示內容以對其引用之方式併入本文中。
片語「醫藥學上可接受」表明物質或組合物必須與包含調配物之其他成分及/或用其治療之哺乳動物在化學上及/或毒理學上為相容的。
「溶劑合物」係指一或多個溶劑分子與本發明之化合物之締合或複合。形成溶劑合物之溶劑的實例包括但不限於水、異丙醇、乙醇、甲醇、環己醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸及乙醇胺。可形成溶劑合物之其他溶劑包括來自「Q3C-Tables and List Guidance for Industry：」(2017年6月)US Dept.PHS,Food and Drug Administration,Center for Drug Evaluation and Research(CDER)及Center for Biologics Evaluation and Research(CBER)之2類及3類群。可形成溶劑合物之2 類群溶劑為：乙腈、氯苯、氯仿、環己烷、異丙苯、1,2-二氯乙烯、二氯甲烷、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基乙醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、1,4-二噁烷、2-乙氧基乙醇、乙二醇、甲醯胺、己烷、甲醇、2-甲氧基乙醇、甲基丁基酮、甲基環己烷、甲基異丁基酮、N-甲基吡咯啶酮、硝基甲烷、吡啶、環丁碸、四氫呋喃(THF)、四氫萘、甲苯、三氯乙烯及二甲苯。亦可形成溶劑合物之3類群溶劑為：乙酸、庚烷、丙酮、乙酸異丁酯、苯甲醚、乙酸異丙酯、1-丁醇、乙酸甲酯、2-丁醇、3-甲基-1-丁醇、乙酸丁酯、甲基乙基酮、第三丁基甲醚、2-甲基-1-丙醇、二甲亞碸、戊烷、乙醇、1-戊醇、乙酸乙酯、1-丙醇、乙醚、2-丙醇、甲酸乙酯、乙酸丙酯、甲酸及三乙胺。
術語「水合物」係指溶劑分子為水之複合物。
術語「對掌性」係指分子具有與鏡像配偶體不可重疊之特性，而術語「非對掌性」係指分子可重疊於其鏡像配偶體上。
術語「立體異構體」係指化學組成相同，但原子或基團之空間排列有所不同的化合物。
「非對映異構體」係指具有兩個或更多個對掌性中心且分子不為彼此之鏡像的立體異構體。非對映異構體具有不同物理特性，例如熔點、沸點、光譜特性及反應性。非對映異構體之混合物可在諸如電泳及層析法之高解析率分析程序下進行分離。
「對映異構體」係指化合物之為彼此之不能重疊的鏡像的兩種立體異構體。
本文所用之立體化學定義及慣例大體上遵循S.P.Parker編，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；及Eliel,E.及Wilen,S.,「Stereochemistry of Organic Compounds」,John Wiley & Sons,Inc.,New York,1994。本發明之化合物可含有不對稱或對掌性中 心，且因此以不同立體異構體形式存在。本發明之化合物的所有立體異構體形式(包括但不限於非對映異構體、對映異構體及阿托異構體(atropisomer)以及其混合物，諸如外消旋混合物)旨在形成本發明之一部分。許多有機化合物以光學活性形式存在，亦即其具有轉動平面偏振光之平面的能力。在描述光學活性化合物時，字首D及L或R及S用於表示分子圍繞其對掌性中心之絕對組態。字首d及l或(+)及(-)用於指定由化合物引起之平面偏振光旋轉之符號，其中(-)或l意謂化合物為左旋的。具有字首(+)或d之化合物為右旋的。對於給定化學結構，此等立體異構體相同，除了其為彼此之鏡像。特定立體異構體亦可稱為對映異構體，且此類異構體之混合物常常稱為對映異構體混合物。對映異構體之50：50混合物稱為外消旋混合物或外消旋物，在化學反應或方法中在一直不存在立體選擇或立體特異性之情況下其可存在。術語「外消旋混合物」及「外消旋物」係指兩種對映異構體種類之等莫耳混合物，其沒有光學活性。
術語「互變異構體」或「互變異構體形式」係指經由低能量障壁可相互轉化之具有不同能量之結構異構體。舉例而言，質子互變異構體(亦稱為質子異變互變異構體)包括經由質子遷移而相互轉化，諸如酮-烯醇及亞胺-烯胺異構化。價鍵互變異構體包括藉由一些成鍵電子之再組織而相互轉化。
式I化合物
本發明包括式I化合物(CAS登記號1374828-69-9)之多晶型物及非晶形式，該式I化合物具有以下結構： 且名稱為：2-甲基-2-(3-甲基-4-(4-(甲胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑 -1-基)丙腈(WO 2012/062783；US 8815882；US 2012/0157427，其中之每一者以引用之方式併入本文中)。如本文所用，式I化合物包括互變異構體及其醫藥學上可接受之鹽或共晶。式I化合物為調配物中用於治療神經退行性及其他病症之API(活性醫藥成分)，質子化時之pKa經計算為6.7及2.1值。
式I化合物之結晶及篩選
初始多晶型物篩選實驗係使用多種結晶或固體轉變方法來進行，包括：反溶劑添加、反向反溶劑添加、緩慢蒸發、緩慢冷卻、在室溫(RT)下製漿、在50℃下製漿、固體氣相擴散、液體氣相擴散及聚合物誘導結晶。藉由所有此等方法，形式A晶體類型均可得到鑑定。收集自各種多晶型物篩選方法獲得之形式A的偏振光顯微術(PLM)圖像(實例5)。經由反溶劑添加獲得之粒子顯示約20至50微米(μm)直徑之小尺寸，而緩慢蒸發、緩慢冷卻(除了THF/異辛烷)、液體氣相擴散及聚合物誘導結晶產生具有較大尺寸之粒子。將異辛烷添加至式I化合物之二氯甲烷(DCM)溶液中產生具有最均勻尺寸之粒子。粗式I化合物自THF/正庚烷結晶，且接著經微粒化。開展結晶程序以控制粒度。
製備式I化合物之總共四種晶體形式(形式A、B、C及D)及非晶形式E，包括3種無水物(形式A、C及D)及一種溶劑合物(形式B)。漿液競爭實驗表明當在RT下水分活度aw 0.2時形式D為熱力學更穩定的，而當在RT下aw 0.5時形式C為更穩定的。24h溶解度評估顯示形式A、C及D在RT下在H2O中之溶解度分別為0.18、0.14及0.11mg/mL。DVS(動態氣相吸附)結果表明形式A及D如在DVS中不到0.1%之可逆水吸收所定義為不吸濕的，而形式C為稍微吸濕的。晶體形式之某些表徵資料及觀測顯示於表1中。
形式A及C之差示掃描量熱法(DSC)分析表明形式C具有較高熔點及較高熔化熱(表1)，表明兩種形式為單向轉變的，形式C為更穩定之形式。使用1：1形式A及C在多種溶劑中進行之競爭性漿液實驗總是產生形式C，證實形式C比形式A更穩定。根據此結果，即使當結晶批次係用形式A之晶種進行種晶時亦產生形式C。
式I化合物之多晶型物
評估物理表徵及相互轉化關係以鑑定式I化合物之適合用於進一步研發之晶體形式。迄今為止，已製備總共四種晶體形式A、B、C及D。亦已製備非晶形式E。藉由根據實例6之程序進行的X射線粉末繞射(XRPD)及根據實例7之程序進行的熱重分析(TGA)及差示掃描量熱法(DSC)來表徵所有晶體形式。形式鑑定研究證實形式A、C及D為無水物且形式B為環己醇溶劑合物。所有晶體形式之表徵彙總呈現於表1中。經由漿液競爭實驗研究三種無水物(形式A、C及D)之間的熱力學穩定性關係。以示意圖描繪詳細相互轉化關係(顯示於圖1中)。形式C與D之間的相互轉化關係與H2O之溶劑效應相關。當在室溫(RT，25±2℃)下aw 0.2時形式D為熱力學更穩定的，而當在RT下aw 0.5時形式C為更穩定的。藉由在H2O中之24h溶解度及吸濕性進一步評估形式A、C及D。形式A、C及D在RT下在H2O中之24h溶解度經量測分別為0.18、0.14及0.11mg/mL。在24h溶解度評估之後未觀測到形式變化。動態氣相吸附(DVS)資料表明形式A及D為不吸濕的，而形式C為稍微吸濕的。基於表徵及 評估結果，形式C與D兩者均顯示優良物理化學特性，包括高結晶度、低TGA重量(Wt)損失及單一尖銳DSC吸熱。然而，考慮H2O之溶劑效應與形式C與D之間的相互轉化關係相關，控制加工溶劑中之水含量及製造及儲存期間之環境相對濕度可為有益的(對於形式C aw 0.5，對於形式D aw 0.2)。
製備式I化合物之總共四種晶體形式A、B、C及D及非晶形式E。式I化合物晶體形式之XRPD圖案之疊加圖展示於圖2中。
晶體形式之相互轉化
進行漿液競爭實驗以研究三種無水物(形式A、C及D)之間的相互轉化關係。由於式I化合物在H2O及非極性溶劑(例如正庚烷、環己烷)中顯示低溶解度(<2mg/mL)且在其他溶劑中顯示良好溶解度(>40mg/mL)，故將混合溶劑系統用於大多數漿液競爭實驗。首先在RT及50℃下進行形式A與C之間的漿液競爭。在RT下製漿40h或在50℃下製漿2h之後獲得形式C。再進一步製漿三週產生除在暴露於H2O時均呈新無水物形式之形式D。因此，在各種溶劑系統中在形式C與D之間進一步進行漿液競爭。發現H2O之溶劑效應與形式C與D之間的相互轉化關係相關，且形式D在無水條件下形成。
為理解形式A與形式C之間的熱力學穩定性關係，在RT及50℃下在包括丙酮/正庚烷、甲基第三丁醚(MTBE)/庚烷及水之不同溶劑系統中進行漿液競爭實驗。使用形式A使對應溶劑飽和，然後過濾以獲得近飽和溶液。稱取等量之形式A及C樣品，且接著與所製備之近飽和溶液混合以形成新的懸浮液，在RT及50℃下對其進行磁性攪拌(約1000rpm)。量測在製漿後剩餘之固體的XRPD圖案。在RT下製漿40h或在50℃下製漿2h之後獲得形式C，指示自RT至50℃形式C為比形式A熱力學更穩定的。進一步製漿超過3週使得形式D形成，除了在H2O中在50℃下。添加形式D樣品作為晶種，經由將形式A在RT下在MTBE/正庚烷(1：4，v/v)中製漿1天來獲得形式D。
為進一步理解形式C與形式D之間的熱力學穩定性關係，在RT及70℃下在包括甲基第三丁醚/庚烷、水、環己烷及乙醇/異辛烷之各種溶劑系統中進行漿液競爭實驗。稱取等量之形式C及D樣品，且接著與形式A於對應溶劑中之近飽和溶液混合以形成懸浮液，在不同溫度下對其進行磁性攪拌(約1000rpm)。量測在製漿後剩餘之固體的XRPD圖案。在H2O中在RT/70℃下及在EtOH/異辛烷(1：19)中在RT下製漿之後獲得形式C，而在其他溶劑系統中獲得形式D。基於此等結果，認為形式C與D之間的相互轉化關係與H2O或EtOH之溶劑效應有關。為研究加工溶劑中之H2O對形式C與D之間的相互轉化關係的影響，在EtOAc/正庚烷(1：4，v/v)中在存在及不存在H2O飽和之情況下進行形式C與形式D之漿液競爭。在用H2O飽和之EtOAc/正庚烷(1：4，v/v)中獲得形式C，而在未經預處理之溶劑系統中獲得形式D。監測加工溶劑中之水含量並在製造形式C或D樣品期間加以控制。在於RT下具有不同水分活度(aw約0.2、0.5、0.8)之丙酮/H2O系統中進行形式C與形式D之漿液競爭。當在RT下aw為約0.2時獲得形式D，而當在RT下aw為約0.5、0.8時獲得形式C。監測水分活度(或相對濕度)並在製造及儲存形式C或D樣品期間加以控制。
在RT下在水中量測形式A、C及D之24h溶解度。將形式A、形式C及形式D樣品以10mg/mL之劑量濃度懸浮至H2O中。在將懸浮液在RT下製漿24h(1000rpm)之後，分離上清液用於HPLC溶解度量測且藉由XRPD表徵殘餘固體。形式A、C及D在H2O中之溶解度經量測分別為0.18、0.14及0.11mg/mL。對於形式A、C或D在於RT下進行24h溶解度評估之後未觀測到形式變化。
單晶結構測定
藉由實例4之程序藉由單晶X射線繞射(SCXRD)測定形式A、C及D之晶體結構。經由在RT下自乙酸正丁酯/環己烷溶劑系統(乙酸正丁酯為溶劑， 而環己烷為反溶劑)進行液體氣相擴散來獲得對於SCXRD而言品質適當之形式A之單晶。關於結構精修之結晶學資料及資訊列於實例4中。SCXRD表徵表明晶體採用P21/n空間群，且a=5.325(2)Å，b=13.005(5)Å，c=24.778(9)Å；α=90°，β=94.408(11)°，γ=90°。
形式A多晶型物之單晶之不對稱單元展示於圖3中。不對稱單元僅包含一個式I分子，指示形式A為無水物。
形式A單晶結構中之氫鍵顯示藉由分子間H鍵(N3-H3…N7,N-4…N1)以及額外凡得瓦相互作用(Van der Waals interaction)維持的式I分子三維(3-D)堆積。經計算之XRPD圖案與形式A之實驗XRPD圖案一致(圖6)。
形式C(圖4)及形式D(圖5)之單晶X射線結構顯示此等形式之單晶相互作用，及密度(表2)。
動態氣相吸附DVS
為研究固體形式穩定性隨濕度之變化，藉由實例8之程序在25℃下在0與95%相對濕度(RH)之間收集形式A、形式C及形式D之動態氣相吸附(DVS)等溫線。基於DVS結果，形式A(在80% RH下在25℃下水吸收為0.04%)及形式D(在80% RH下在25℃下水吸收為0.05%)為不吸濕的，而形式C(在80% RH下在25℃下水吸收為0.6%)為稍微吸濕的。在DVS評估之後未觀測到形式變化。
X射線粉末繞射分析
藉由實例6之程序使用市售分析軟體進行X射線粉末繞射(XRPD) 圖案之分析。XRPD適用於藉由獨特繞射圖案來分辨不同結晶相、多晶型物、水合物或溶劑合物。沿橫坐標(水平軸)繪製2-θ值，其為入射光束與繞射光束之間的一系列角度。縱座標(豎直軸)記錄由偵測器登記之經散射X射線的強度。峰集合充當結晶物質內之結晶晶胞的獨特指紋。結晶晶胞為在整個晶體之三維空間中週期性重複之最小原子尺度3D片段。所有結晶物質係藉由其結晶晶胞(且因此峰位置)加以辨別。藉由將所量測之峰位置與資料庫中所擁有之彼等峰位置相比較，可唯一地鑑定出結晶物質。對於純物質，所有峰之位置通常為定義構成結晶晶胞之基礎平行六面體的三個參數：a、b、c及三個角度：α、β、γ之函數。
式I化合物固體形式
藉由XRPD、TGA及DSC表徵形式A。XRPD圖案顯示於圖6中且顯示形式A為結晶的。式I，形式A之XRPD峰檢索報告編輯於表3中。TGA及DSC資料顯示於圖7中。在TGA曲線上在高至120℃下觀測到0.6%之重量損失。DSC結果展現在122.8℃(起始溫度)下之尖銳吸熱。基於低TGA重量損失及唯一之尖銳DSC吸熱，認為形式A為無水物。
XRPD、TGA及DSC表徵形式B，且經由將形式A在乙酸異丁酯/ 環己醇(1：9，v/v)中在RT下製漿1週來獲得。XRPD圖案顯示於圖8中。式I，形式B之XRPD峰檢索報告編輯於表4中。TGA及DSC資料展示於圖9中。觀測到在TGA曲線上在高至120℃下13.9%之重量損失及在DSC曲線上在87.9℃及103.2℃(起始溫度)下之兩處吸熱。NMR譜(1H)指示環己醇/API之莫耳比為0.5：1(12.9wt%)。。與加熱及1H NMR結果組合，認為形式B為環己醇溶劑合物。
藉由XRPD、TGA及DSC表徵形式C。XRPD圖案顯示於圖10中。式I，形式C之XRPD峰檢索報告編輯於表5中。TGA及DSC資料展示於圖11中。觀測到在TGA曲線上在高至120℃下0.8%之重量損失及在DSC曲線上在127.8℃(起始溫度)下之尖銳吸熱。基於低TGA重量損失及唯一之尖銳DSC吸熱，認為形式C為無水物。
添加自漿液競爭獲得之形式D樣品，經由將形式A在RT下在MTBE/正庚烷(1：4，v/v)中製漿1天來獲得形式D晶種。XRPD圖案顯示於圖12中。式I，形式D之XRPD峰檢索報告編輯於表6中。TGA及DSC資料展示於圖13中。觀測到在TGA曲線上在高至120℃下0.2%之重量損失及在DSC曲線上在129.1℃(起始溫度)下之尖銳吸熱。基於低TGA重量損失及唯一之尖銳DSC吸熱，認為形式D為無水物。
醫藥組合物及調配物
式I之多晶型物形式可根據標準醫藥慣例且根據實例9之程序加以 調配，用於在包括人類之哺乳動物中進行治療性治療(包括預防性治療)。本發明提供一種醫藥組合物，其包含與一或多種醫藥學上可接受之載劑、助流劑、稀釋劑或賦形劑締合之式I化合物。
適合之載劑、稀釋劑、助流劑及賦形劑為熟習此項技術者熟知的且包括諸如以下材料：碳水化合物、蠟、水溶性及/或可膨脹聚合物、親水或疏水材料、明膠、油、溶劑、水及類似物。
調配物可使用習知溶解及混合程序來製備。將本發明之化合物典型地調配成用於提供輕易可控制之藥物劑量且實現在所規定方案情況下之患者順應性的醫藥劑型。
用於施加之醫藥組合物(或調配物)可視用於投與藥物之方法而定以多種方式進行包裝。通常，用於分配之物品包括其中以適當形式存放醫藥調配物之容器。適合之容器為熟習此項技術者熟知的且包括諸如以下材料：瓶子(塑膠及玻璃)、香囊、安瓿、塑膠袋、金屬筒及類似物。容器亦可包括防干擾裝配物以防止不慎接觸包裝之內容物。此外，容器上面放置有描述容器內容物之標籤。標籤亦可包括適當警告。
可將式I化合物之多晶型物形式的醫藥調配物製備成用於以凍乾調配物、磨碎之粉末或水溶液形式與醫藥學上可接受之稀釋劑、載劑、賦形劑、助流劑或穩定劑(Remington's Pharmaceutical Sciences(1995)第18版，Mack Publ.Co.,Easton,PA)一起投與之各種途徑及類型。可藉由在周圍溫度下在適當pH值下且在所要純度下與生理學上可接受之載劑(亦即在所採用之劑量及濃度下對接受者無毒之載劑)混合來進行調配。調配物之pH值主要取決於特定用途及化合物濃度，但可在約3至約8範圍內。
醫藥調配物較佳為無菌的。特定而言，要用於活體內投與之調配物必須為無菌的。此類滅菌係藉由通過無菌過濾膜過濾而輕易實現。
醫藥調配物一般可以固體組合物、錠劑、丸劑、膠囊、凍乾調配物之形式或以水溶液形式加以儲存。
將以一定方式，亦即與優良醫學實踐一致之量、濃度、時間表、過程、媒劑及投藥途徑來給予及投與本發明之醫藥調配物。此背景下考慮之因素包括所治療之特定病症、個別患者之臨床病狀、病症之病因、藥劑遞送部位、投藥方法、投藥時間表及執業醫師已知之其他因素。
可接受之稀釋劑、載劑、賦形劑及穩定劑在所採用之劑量及濃度下對接受者無毒，且包括緩衝劑，諸如磷酸鹽、檸檬酸鹽及其他有機酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸及甲硫胺酸；防腐劑(諸如氯化十八基二甲基苯甲銨；氯化六甲銨；苯紮氯銨、苄索氯銨；苯酚、丁基、乙醇或苯甲醇；對羥基苯甲酸烷基酯，諸如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯；兒茶酚；間苯二酚；環己醇；3-戊醇；及間甲酚)；低分子量(小於約10個殘基)多肽；蛋白質，諸如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水聚合物，諸如聚乙烯吡咯啶酮；胺基酸，諸如甘胺酸、麩醯胺、天冬醯胺、組胺酸、精胺酸或離胺酸；單醣、二醣及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合劑，諸如EDTA；糖，諸如乳糖、蔗糖、甘露糖醇、海藻糖或山梨糖醇；成鹽相對離子，諸如鈉；金屬錯合物(例如Zn-蛋白質錯合物)；及/或非離子表面活性劑，諸如TWEENTM(包括Tween 80)、PLURONICSTM或聚乙二醇(PEG)，包括PEG400。亦可將活性醫藥成分包埋於微膠囊中、膠態藥物遞送系統(例如脂質體、白蛋白微球、微乳液、奈米粒子及奈米膠囊)中或巨乳液中，該等微膠囊係例如藉由凝聚技術或藉由界面聚合而製備，例如分別為羥甲基纖維素或明膠-微膠囊及聚(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊。此類技術揭示於Remington's Pharmaceutical Sciences第18版，(1995)Mack Publ.Co.,Easton,PA中。藥物調配物之其他實例可見於Liberman,H.A.及Lachman,L.編，Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,第3卷，第2版，New York,NY中。
錠劑可包含一或多種醫藥學上可接受之載劑、助流劑、稀釋劑或賦形劑，其選自微晶纖維素、乳糖、澱粉乙醇酸鈉及硬脂酸鎂。
醫藥學上可接受之助流劑可選自二氧化矽、粉末纖維素、微晶纖維素、金屬硬脂酸酯、鋁矽酸鈉、苯甲酸鈉、碳酸鈣、矽酸鈣、玉米澱粉、碳酸鎂、石棉游離滑石、stearowet C、澱粉、澱粉1500、月桂基硫酸鎂、氧化鎂及其組合。
醫藥調配物包括適合於本文詳述之投藥途徑的彼等醫藥調配物。調配物可適宜地以單位劑型存在且可藉由製藥技術中熟知之方法中之任一者來製備。技術和調配物通常可見於Remington's Pharmaceutical Sciences第18版(1995)Mack Publishing Co.,Easton,PA中。此類方法包括使活性成分與構成一或多種輔助成分之載劑締合的步驟。可藉由使活性成分與液體載體或精細粉碎之固體載體或兩者均勻且緊密地締合，且接著在必要時使產物成形來製備調配物。
醫藥組合物可呈無菌可注射製劑之形式，諸如無菌可注射水性或油性懸浮液。此懸浮液可根據已知技術使用上文已提及之彼等適合之分散或潤濕劑及懸浮劑進行調配。無菌可注射製劑可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之溶液或懸浮液，諸如於1,3-丁二醇中之溶液，或由凍乾粉末製備。在可接受之媒劑及溶劑之中，可使用的為水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等張氯化鈉溶液。此外，可習知地採用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質，包括合成之甘油單酯或甘油二酯。此外，諸如油酸之脂肪酸同樣可用於製備可注射物。
在另一態樣中，本發明係關於一種治療至少部分由富含白胺酸重複激酶2(LRRK2)介導之疾病或病狀的方法。特定而言，本發明提供預防或治療哺乳動物之與LRRK2相關之病症的方法，其包括向該哺乳動物投與治療有效量之本文所提供之化合物的步驟。在一些實施例中，至少部分由LRRK2介導之疾病或病狀為神經退行性疾病，例如中樞神經系統(CNS)病症，諸如帕金森氏病 (PD)、阿茨海默氏病(AD)、癡呆(包括路易體癡呆(Lewy body dementia)及血管性癡呆)、肌萎縮性側索硬化(ALS)、年齡相關記憶功能障礙、輕度認知損傷(例如包括自輕度認知損傷至阿茨海默氏病之轉變)、嗜銀顆粒疾病、溶酶體病症(例如尼曼-皮克C型疾病(Niemann-Pick Type C disease)、高歇氏病(Gaucher disease))皮質基底節變性、進行性核上性麻痹、遺傳性額顯癡呆及與染色體17關聯之帕金森症(FTDP-17)、與藥物成癮相關之戒斷症狀/復發、L-多巴誘導之運動障礙、亨廷頓氏病(Huntington's disease，HD)及HIV相關癡呆(HAD)。在其他實施例中，病症為包括但不限於腦、心臟、腎臟及肝臟之器官的缺血性疾病。
在另外一些實施例中，至少部分由LRRK2介導之疾病或病狀為癌症。在某些特定實施例中，癌症為甲狀腺癌、腎癌(包括乳頭狀腎癌)、乳癌、肺癌、血癌及前列腺癌(例如實體腫瘤)、白血病(包括急性骨髓性白血病(AML))或淋巴瘤。在一些實施例中，癌症為腎癌、乳癌、前列腺癌、血癌、乳頭狀癌症、肺癌、急性骨髓性白血病或多發性骨髓瘤。
在其他實施例中，將目前所揭示之化合物用於治療炎性病症之方法中。在一些實施例中，病症為腸道之炎性疾病，諸如克羅恩氏病(Crohn's disease)或潰瘍性結腸炎(兩者通常一起稱為炎性腸道疾病)。在其他實施例中，炎性疾病為麻瘋病、肌萎縮性側索硬化、類風濕性關節炎或強直性脊柱炎。在一些實施例中，炎性疾病為麻瘋病、克羅恩氏病、炎性腸道疾病、潰瘍性結腸炎、肌萎縮性側索硬化、類風濕性關節炎或強直性脊柱炎。
在其他實施例中，將目前所揭示之化合物用於治療以下疾病之方法中：多發性硬化、全身性紅斑狼瘡、自體免疫性溶血性貧血、純紅血球發育不全、特發性血小板減少性紫癜(ITP)、埃文斯症候群(Evans syndrome)、血管炎、大皰性皮膚病症、1型糖尿病、休格倫氏症候群(Sjogren's syndrome)、德維克氏病(Devic's disease)及炎性肌病變。
實例 實例1 式I化合物2-甲基-2-(3-甲基-4-(4-(甲胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-1-基)丙腈CAS登記號1374828-69-9之分離及物理化學特性.
將根據US 8815882之實例394製備之式I化合物及Estrada,A.A.等人(2013)J.Med.Chem.57：921-936之化合物12溶解於甲基第三丁醚(MTBE，10體積，200ml)中，得到棕色溶液，該等參考文獻中之每一者特定而言以引用之方式併入中。將此溶液在3ml/min下經3M Zeta Plus活性炭片(R55SP，5cm直徑)過濾。將過濾器用MTBE(5體積，100ml)洗滌。將透明無色溶液(300ml)濃縮至8體積(160ml)且裝入500ml反應器中。在20℃下添加正庚烷(8體積，160ml)。溶液最初仍然透明，但接著在2分鐘之後開始結晶。逐漸增加溫度(速率2℃/min)。僅在69℃下即達成完全溶解。在70℃下再添加庚烷(4體積，80ml)；在70℃下視覺觀測到透明溶液。將溫度設定為65℃(1.0℃/min)；在65℃下在透明溶液中，添加式I化合物之晶種晶體(200mg，相同批次)且其不溶解。接著歷經8h將溫度降低至20℃。將其在20℃下攪拌隔夜。將固體過濾並用母液洗滌兩次。將其在真空下在40℃下乾燥2h，得到15.91g之結晶式I化合物(79.6%產率)。將母液蒸發至乾燥，再得到3.47g(17.4%回收率)。
實例2 形式C多晶型物之單晶生長
經由在RT下進行液體氣相擴散自乙酸正丁酯/環己烷溶劑混合物系統(乙酸正丁酯為溶劑，而環己烷為反溶劑)獲得式I，形式C多晶型物之塊狀單晶。實驗細節如下。
稱取約30mg式I，形式A樣品至3mL玻璃小瓶中，且添加65μL乙酸正丁酯溶劑以溶解所有固體樣品。亦添加少量形式C晶體樣品至3-mL小瓶中作為晶種。接著，將小瓶添加至其中含有4mL反溶劑環己烷之20-mL玻璃小瓶中用於在周圍溫度下進行液體氣相擴散。在11天之後，如圖14中所示獲得塊 狀晶體。
實例3 形式D多晶型物之單晶生長
經由在RT下緩慢蒸發自丙酮/正庚烷(1：10，v/v)溶劑混合物系統獲得式I，形式D多晶型物之塊狀單晶。實驗細節如下。
稱取約30mg式I，形式A樣品至4mL套管瓶(shell vial)(44.6mm×14.65mm)中，且添加0.2mL乙酸正丁酯及2.0mL正庚烷以溶解固體樣品。亦添加少量形式D晶體樣品至4-mL小瓶中作為晶種。接著將小瓶放置於通風櫥中用於在周圍溫度下緩慢蒸發。在15天之後，如圖15中所示獲得塊狀晶體。
實例4 單晶結構測定
自形式C單晶樣品或形式D單晶樣品選擇無色塊狀單晶且用Paratone-N(油基防凍劑)包裹。將晶體以隨機取向安裝於密拉環(mylar loop)上且在150K下浸沒於氮氣流中。在Agilent SuperNova®(Cu/K α λ=1.54178Å)繞射儀上進行初步檢查及資料收集且用CrysAlisPro®(Agilent，版本：1.171.38.41)軟體包分析。
形式C單晶之資料收集細節如下：調取晶胞參數及用於資料收集之取向矩陣且藉由CrysAlisPro®軟體使用在4.0790°<θ<70.0660°範圍內之6568個反射之設定角進行精修。收集資料，直至在150.2(2)K下70.266°之最大繞射角(θ)。資料集為99.9%完整的，平均I/σ為19.4且D min(Cu)為0.82Å。
形式C單晶之資料還原細節如下：將資料框(Frame)用CrysAlisPro®，版本：1.171.38.41軟體整合。收集到總共12836個反射，其中6205個為獨特的。對資料應用洛倫茲(Lorentz)及極化校正。使用在SCALE3 ABSPACK尺度算法中實現之球諧函數進行經驗吸收修正。此材料在此波長(λ=1.54178Å)下之吸收係數μ為0.964mm-1且最小及最大透射為0.80956及1.00000。對等效反射之強度取平均值。基於強度，該平均之吻合因子為2.08%。
使用ShclXSTM結構解析程式(Shcldrick,G.M.(2008).Acta Cryst.A64：112-122)藉由直接法在空間群C2/c中解析形式C之結構且使用OLEX2中所含之使用對F2的全矩陣最小二乘法的ShelXSTM，版本2014/7精修程式包進行精修(Dolomanov,O.V.，等人，(2009)J.Appl.Cryst.42：339-341)。對所有非氫原子進行各向異性精修。用幾何學計算氫原子出現在碳原子上之位置並使用騎式模型(riding model)精修，但根據傅里葉圖(Fourier Map)對出現在氮原子上之氫原子自由精修。
形式D單晶之資料收集細節如下：調取晶胞參數及用於資料收集之取向矩陣且藉由CrysAlisPro®軟體使用在4.0180°<θ<70.5190°範圍內之30349個反射之設定角進行精修。收集資料，直至在150K下70.562°之最大繞射角(θ)。資料集為89.9%完整的，平均I/σ為29.3且D min(Cu)為0.82Å。
形式D單晶之資料還原細節如下：將資料框用CrysAlisPro®，版本：1.171.38.41軟體整合。收集到總共47670個反射，其中11179個為獨特的。對資料應用洛倫茲及極化校正。使用在SCALE3 ABSPACK尺度算法中實現之球諧函數進行經驗吸收修正。此材料在此波長(λ=1.54178Å)下之吸收係數μ為0.980mm-1且最小及最大透射為0.83622及1.00000。對等效反射之強度取平均值。基於強度，該平均之吻合因子為2.69%。
藉由直接法使用ShelXS結構解析程式在空間群Pca21中解析形式D之結構並使用OLEX2中所含的使用對F2的全矩陣最小二乘法的ShelXSTM，版本2014/7精修程式包進行精修。對所有非氫原子進行各向異性精修。用幾何學計算氫原子位置並使用騎式模型精修。
使用ShelXT(Sheldrick,G.M.(2015).Acta Cryst.A71,3-8)結構解析程式(固有位相決定法)解析式I化合物之多晶型物形式並使用OLEX2(Dolomanov,O.V.等人，「OLEX2：a complete structure solution,refinement and analysis program」.J.Appl.Cryst.2009,42,339-341)中所含之SHELXL-2015精修程式包(Sheldrick,G.M.(2015).Acta Cryst.A71,3-8))(對F2之全矩陣最小二乘法)進行精修。所計算之XRPD圖案係獲自Mercury(Macrae,C.F.等人，Appl.Cryst.(2006)39：453-457)且晶體結構呈現係藉由Diamond產生。使用Bruker D8 VENTURE繞射儀(Mo/Kα輻射，λ=0.71073Å)在296K下收集單晶X射線繞射資料。表8顯示形式A、C及D之結晶學資料及結構精修。
製備形式C及形式D之單晶並藉由單晶X射線繞射(SCXRD)分析。成功測定形式C及形式D之單晶結構。
SCXRD表徵證實形式C以單斜晶系及C2/c空間群形式結晶，晶胞參數{a=13.7032(3)Å，b=17.5697(4)Å，c=27.4196(6)Å；α=90°，β=91.982(2)°，γ=90°}。晶胞體積V經計算為6597.6(3)Å3。不對稱單元包含兩個分子，表明形式C為無水物。形式C之經計算之密度為1.367g/cm3。單晶之晶胞包含十六個分子。
SCXRD表徵證實形式D以斜方晶系及Pca21空間群形式結晶，晶胞參數{a=17.63410(10)Å，b=14.03430(10)Å，c=26.2102(2)Å；α=90°，β=90°，γ=90°}。晶胞體積V經計算為6486.56(8)Å3。不對稱單元包含四個分子，表明形式D為無水物。形式D之經計算之密度為1.390g/cm3。單晶之晶胞包含十六個分子。
實例5 偏振光顯微術(PLM)
使用具有ProgRes® CT3照相機之Axio Lab.A1正置顯微鏡在RT下捕獲PLM圖像。
實例6 周圍X射線粉末繞射術(XRPD)
用在表9之XRPD參數情況下使用之PANalytical Empyrean X射線粉末繞射計收集XRPD圖案：
實例7 TGA及DSC測試
TGA資料係使用來自TA Instruments之TA Q500/Q5000 TGA收集。DSC係使用來自TA Instruments之TA Q200/Q2000 DSC進行。所用詳細參數列於表10中：
實例8 DVS測試
經由SMS(表面量測系統)DVS Intrinsic量測DVS。針對LiCl、Mg(NO3)2及KCl之潮解點對25℃下之相對濕度進行校準。用於DVS測試之參數列於表11中。
實例9 結晶式I化合物之調配物
在結晶之後，可藉由使用輥式壓實機進行乾式造粒，隨後進行製錠操作來調配式I化合物之多晶型物形式。錠劑中之其他成分可包括微晶纖維素(Avicel® PH，FMC BioPolymer)、乳糖(FastFlo®，Foremost Farms USA)、澱粉乙醇酸鈉(EXPLOTAB®，JRS Pharma)或硬脂酸鎂(Hyqual®，Macron Fine Chemicals)。
實例10非晶形式E
使固體2-甲基-2-(3-甲基-4-(4-(甲胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-1-基)丙腈之0.5g樣品升溫直至觀測到液體，且接著添加至冷卻至-45℃之小瓶中，從而產生「玻璃」固體。藉由偏振光顯微術(PLM)，未觀測到雙折射(圖16)。藉由XRPD進行之分析顯示無繞射峰(inflection peak)且顯示指示非晶形固體之特徵「暈」(圖17)。藉由DSC進行之熱分析顯示在77.8℃下起始之放熱結晶事件，隨後為寬吸熱熔融，指示在122.8℃下起始之結晶熔融。
雖然已出於清楚理解之目的通過說明及實例較為詳細地描述了前述 發明，但該等描述及實例不應被視為限制本發明之範疇。因此，所有適合之修改及等效型式均可視為屬於本發明之如以下申請專利範圍所限定之範疇內。本文中所引用之所有專利及科學文獻之揭示內容明確地以全文引用之方式併入本文中。

Claims (29)

  1. 一種結晶化合物2-甲基-2-(3-甲基-4-(4-(甲胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-1-基)丙腈，其係選自：形式B多晶型物，其展現在約7.0、7.3、16.1、16.3、24.1、25.1及26.6處具有以度2-θ表示之特徵峰的X射線粉末繞射圖案；形式C多晶型物，其展現在約6.4、15.1、21.2、25.7及27.8處具有以度2-θ表示之特徵峰的X射線粉末繞射圖案；及形式D多晶型物，其展現在約9.2、14.0、14.8、19.7及20.0處具有以度2-θ表示之特徵峰的X射線粉末繞射圖案。
  2. 如申請專利範圍第1項之結晶化合物，其係選自：形式C多晶型物，其展現在約6.4、8.1、8.6、8.8、9.9、10.2、12.9、13.8、15.1、15.4、16.5、19.8、21.2、22.1、23.7、25.7及27.8處具有以度2-θ表示之特徵峰的X射線粉末繞射圖案；及形式D多晶型物，其展現在約8.0、8.7、9.2、9.8、10.4、12.9、13.4、14.0、14.8、16.4、18.5、19.7、20.0、20.8、23.1、23.3、23.9、25.5及25.7處具有以度2-θ表示之特徵峰的X射線粉末繞射圖案。
  3. 如申請專利範圍第1項之結晶化合物，其中該化合物呈實質上純形式。
  4. 如申請專利範圍第1項之結晶化合物，其中該X射線粉末繞射圖案係使用CuKα1輻射製備。
  5. 如申請專利範圍第1項之結晶化合物，其中該化合物為該形式B多晶型物，其具有實質上不含在約12.9及14.8±0.05度2-θ處之峰的X射線粉末繞射圖案。
  6. 如申請專利範圍第1項之結晶化合物，其中該形式B多晶型物為環 己醇溶劑合物。
  7. 如申請專利範圍第1項之形式B多晶型物，其中差示掃描量熱法DSC顯示在約87.9及103.2℃下起始之兩處熔融吸熱。
  8. 如申請專利範圍第1項之結晶化合物，其中該化合物為該形式C多晶型物，其具有實質上不含在13.6及14.8±0.05度2-θ處之峰的X射線粉末繞射圖案。
  9. 如申請專利範圍第1項之結晶化合物，其中該化合物為該形式C多晶型物，其進一步包含在16.5及22.1±0.05度2-θ處之峰。
  10. 如申請專利範圍第1項之結晶化合物，其中該形式C多晶型物為無水物。
  11. 如申請專利範圍第1項之形式C多晶型物，其以圖10中所示之X射線粉末繞射圖案為特徵。
  12. 如申請專利範圍第1項之形式C多晶型物，其中差示掃描量熱法DSC顯示在約127.8℃下起始之熔融吸熱。
  13. 如申請專利範圍第1項之結晶化合物，其中該化合物為該形式D多晶型物，其具有實質上不含在13.6±0.05度2-θ處之峰的X射線粉末繞射圖案。
  14. 如申請專利範圍第1項之結晶化合物，其中該形式D多晶型物為無水物。
  15. 如申請專利範圍第1項之形式D多晶型物，其以圖12中所示之X射線粉末繞射圖案為特徵。
  16. 如申請專利範圍第1項之形式D多晶型物，其中差示掃描量熱法DSC顯示在約129.1℃下起始之熔融吸熱。
  17. 如申請專利範圍第1項之結晶化合物，其當經受自約0%至約 95%相對濕度之相對濕度增加持續約180分鐘時展現不到約1%之質量增加。
  18. 如申請專利範圍第1項之結晶化合物，其在暴露於約40℃及約75%相對濕度至少6個月後為穩定的。
  19. 一種結晶化合物2-甲基-2-(3-甲基-4-(4-(甲胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-1-基)丙腈，其展現在約6.4、15.1、21.2、25.7及27.8處具有以±0.3度2-θ表示之特徵峰的X射線粉末繞射圖案。
  20. 一種醫藥組合物，其包含治療有效量之如申請專利範圍第1項至第19項中任一項之結晶多晶型物及醫藥學上可接受之載劑、助流劑、稀釋劑或賦形劑。
  21. 如申請專利範圍第20項之醫藥組合物，其呈錠劑形式。
  22. 如申請專利範圍第20項之醫藥組合物，其中該治療有效量為1至200mg。
  23. 如申請專利範圍第20項之醫藥組合物，其中該結晶多晶型物經研磨。
  24. 一種製備結晶多晶型物之方法，該方法包括在50℃下或高於50℃下在甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、乙酸乙酯、乙酸異丙酯或其組合及諸如庚烷之非極性溶劑中加熱2-甲基-2-(3-甲基-4-(4-(甲胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-1-基)丙腈，且接著將混合物冷卻，藉此形成形式C結晶多晶型物，其展現在約6.4、15.1、21.2、25.7及27.8度2-θ處具有以度2-θ表示之特徵峰的X射線粉末繞射圖案。
  25. 如申請專利範圍第24項之方法，其中將該混合物種晶。
  26. 一種製備結晶多晶型物之方法，該方法包括在50℃下或高於50℃下加熱2-甲基-2-(3-甲基-4-(4-(甲胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-1-基)丙腈於甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、乙酸乙酯、乙酸異丙酯或 其組合及諸如庚烷之非極性溶劑中之無水溶液，且接著將混合物冷卻，藉此形成形式D結晶多晶型物，其展現在約9.2、14.0、14.8、19.7及20.0度2-θ處具有以度2-θ表示之特徵峰的X射線粉末繞射圖案。
  27. 如申請專利範圍第26項之方法，其中將該混合物種晶。
  28. 一種非晶形化合物2-甲基-2-(3-甲基-4-(4-(甲胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-1-基)丙腈。
  29. 一種製備如申請專利範圍第28項之非晶形化合物2-甲基-2-(3-甲基-4-(4-(甲胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-1-基)丙腈之方法，該方法包括加熱該化合物之結晶形式直至溶解，隨後冷卻以形成該非晶形化合物。
TW107141257A 2017-11-21 2018-11-20 嘧啶基胺基-吡唑化合物之多晶型物及固體形式及製備方法 TWI823878B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762589276P 2017-11-21 2017-11-21
US62/589,276 2017-11-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201925190A true TW201925190A (zh) 2019-07-01
TWI823878B TWI823878B (zh) 2023-12-01

Family

ID=66631734

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW107141257A TWI823878B (zh) 2017-11-21 2018-11-20 嘧啶基胺基-吡唑化合物之多晶型物及固體形式及製備方法

Country Status (22)

Country Link
US (3) US10370361B2 (zh)
EP (1) EP3717473B1 (zh)
JP (1) JP7303821B2 (zh)
KR (1) KR20200089713A (zh)
CN (1) CN111819174A (zh)
AR (1) AR113893A1 (zh)
AU (1) AU2018372180B2 (zh)
BR (1) BR112020010215A2 (zh)
CA (1) CA3083022A1 (zh)
CL (1) CL2020001346A1 (zh)
CO (1) CO2020006206A2 (zh)
CR (1) CR20200216A (zh)
EA (1) EA202091279A1 (zh)
IL (1) IL274824A (zh)
JO (1) JOP20200128A1 (zh)
MA (1) MA51222A (zh)
MX (1) MX2020005332A (zh)
PE (1) PE20210157A1 (zh)
SG (1) SG11202004733WA (zh)
TW (1) TWI823878B (zh)
UA (1) UA126414C2 (zh)
WO (1) WO2019104086A1 (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI823878B (zh) 2017-11-21 2023-12-01 美商戴納立製藥公司 嘧啶基胺基-吡唑化合物之多晶型物及固體形式及製備方法
CA3086182A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Denali Therapeutics Inc. Process for the preparation of pyrimidinyl-4-aminopyrazole compounds
WO2023174946A1 (en) 2022-03-15 2023-09-21 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Early and non-invasive method for assessing a subject's risk of having parkinson's disease

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3087972A1 (en) 2010-05-21 2016-11-02 Incyte Holdings Corporation Topical formulation for a jak inhibitor
MA34299B1 (fr) 2010-06-04 2013-06-01 Hoffmann La Roche Dérivés d'aminopyrimidine au titre de modulateurs de lrrk2
GB201015949D0 (en) 2010-09-22 2010-11-03 Medical Res Council Technology Compounds
AU2011328139A1 (en) 2010-11-10 2013-04-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazole aminopyrimidine derivatives as LRRK2 modulators
ES2592802T3 (es) 2011-11-29 2016-12-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de 2-(fenil o pirid-3-il)aminopirimidina como moduladores de la quinasa LRRK2 para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson
AR089182A1 (es) 2011-11-29 2014-08-06 Hoffmann La Roche Derivados de aminopirimidina como moduladores de lrrk2
CN106349234A (zh) 2011-11-29 2017-01-25 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为lrrk2调节剂的氨基嘧啶衍生物
RU2634716C2 (ru) 2011-11-29 2017-11-03 Дженентек, Инк. Производные аминопиридина в качестве модуляторов богатой лейцином повторной киназы 2 (lrrk2)
RU2637948C2 (ru) 2012-05-03 2017-12-08 Дженентек, Инк. Производные пиразоламинопиримидина в качестве модуляторов обогащенной лейциновыми повторами киназы 2 (lrrk2) для применения при лечении болезни паркинсона
JP6218808B2 (ja) * 2012-05-03 2017-10-25 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｌｒｒｋ２モジュレ−タ−としてのピラゾ−ルアミノピリミジン誘導体
PE20190395A1 (es) 2016-06-16 2019-03-13 Denali Therapeutics Inc Pirimidin-2-ilamino-1h-pirazoles como inhibidores de lrrk2 para el uso en el tratamiento de trastornos neurodegenerativos
TWI823878B (zh) 2017-11-21 2023-12-01 美商戴納立製藥公司 嘧啶基胺基-吡唑化合物之多晶型物及固體形式及製備方法

Also Published As

Publication number Publication date
US20190194170A1 (en) 2019-06-27
KR20200089713A (ko) 2020-07-27
EP3717473A1 (en) 2020-10-07
US10370361B2 (en) 2019-08-06
IL274824A (en) 2020-07-30
SG11202004733WA (en) 2020-06-29
TWI823878B (zh) 2023-12-01
CN111819174A (zh) 2020-10-23
PE20210157A1 (es) 2021-01-26
AR113893A1 (es) 2020-06-24
CL2020001346A1 (es) 2020-11-20
AU2018372180A1 (en) 2020-06-18
EA202091279A1 (ru) 2020-08-19
US10851088B2 (en) 2020-12-01
CA3083022A1 (en) 2019-05-31
EP3717473B1 (en) 2024-01-10
MX2020005332A (es) 2021-01-08
BR112020010215A2 (pt) 2020-11-03
EP3717473A4 (en) 2021-07-07
US20210087176A1 (en) 2021-03-25
WO2019104086A1 (en) 2019-05-31
CR20200216A (es) 2021-03-19
US20190315723A1 (en) 2019-10-17
AU2018372180B2 (en) 2023-08-17
US11427571B2 (en) 2022-08-30
MA51222A (fr) 2020-10-07
CO2020006206A2 (es) 2020-08-10
JP2021504450A (ja) 2021-02-15
JOP20200128A1 (ar) 2020-05-21
JP7303821B2 (ja) 2023-07-05
UA126414C2 (uk) 2022-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2909191B1 (en) Multicomponent crystalline system comprising nilotinib and selected co-crystal formers
US11028100B2 (en) Polymorphs and solid forms of (s)-2-((2-((s)-4-(difluoromethyl)-2-oxooxazolidin-3-yl)-5,6-dihydrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-yl)amino)propanamide, and methods of production
US11427571B2 (en) Polymorphs and solid forms of a pyrimidinylamino-pyrazole compound, and methods of production
JP6849804B2 (ja) ブロモドメインタンパク質阻害薬の結晶形及びその製造方法並びに用途
TW202108581A (zh) N-(5-(5-((1r,2s)-2氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之結晶型
US20180111903A1 (en) Crystalline Forms of Cabozantinib Phosphate And Cabozantinib Hydrochloride
US10206916B2 (en) Cabozantinib salts and their use as anti-cancer agents
US9981912B2 (en) Cocrystal of lorcaserin, preparation methods, pharmaceutical compositions and uses thereof
EA044390B1 (ru) Полиморфы и твердые формы пиримидиниламино-пиразолового соединения и способы их получения
WO2024097394A1 (en) Solid and co-crystal forms of a pyrimidine triazole compound
WO2018130226A1 (zh) 利奥西呱的新晶型及其制备方法和用途