UA126414C2

UA126414C2 - Поліморфи та тверді форми піримідиніламінопіразолової сполуки та способи їх отримання

Info

Publication number: UA126414C2
Application number: UAA202003681A
Authority: UA
Inventors: Тревіс Ремарчук; Тревис Ремарчук; Анантга Судгакар
Original assignee: Деналі Терапьютикс Інк.; Денали Терапьютикс Инк.
Priority date: 2017-11-21
Filing date: 2018-11-20
Publication date: 2022-09-28
Also published as: EP3717473A1; US20210087176A1; IL274824A; CL2020001346A1; BR112020010215A2; US11427571B2; US10851088B2; EP3717473B1; MX2020005332A; CA3083022A1; KR20200089713A; TWI823878B; AR113893A1; CN111819174A; US20190315723A1; US10370361B2; EP3717473A4; MA51222A; AU2018372180A1; TW201925190A

Abstract

Цей опис стосується кристалічних поліморфних та аморфних форм 2-метил-2-(3-метил-4-(4-(метиламін)-5-(трифторметил)піримідин-2-іламіно)-1Н-піразол-1-іл)пропаннітрилу або його сольватів, таутомерів та фармацевтично прийнятних солей або їх співкристалів, та способів їх отримання.

Description

Перехресне посилання на споріднену заявку

У даній заявці витребовується пріоритет за попередньою заявкою США Мо 62/589,276, поданою 21 листопада 2017 р., яка включена в цей документ шляхом посилання.

Галузь техніки

Цей винахід стосується поліморфних форм 2-метил-2-(3З-метил-4-((4-(метиламіно)-5- (трифторметил)піримідин-2-іл)аміно)-1Н-піразол-1-ілупропаннітрилу для застосування в лікуванні периферійних і нейродегенеративних захворювань, включно з хворобою Паркінсона.

Цей опис також стосується способів отримання поліморфних форм.

Рівень техніки

Комбіновані генетичні та біохімічні дані вказують на певну функцію кіназ у патогенезі нейродегенеративних розладів (СПгізїепзеп, К.М. (2017) Ргодгез5в5іптедісіпаІспетівігу56:37-80;

Еції, А.М. еїтаі (2015) 5сіепсеТгапзіайопаІМедісіпе7(273)27Зга15; Таутапве, У.М. еїа! (2016)

СитепіМмешторпаптасоіоду14(3):214-225). Інгібітори кіназ досліджують для лікування хвороби

Альцгеймера, хвороби Паркінсона, БАС та інших захворювань (Езігада, А.А. еїаї! (2015) 9. Мед.

Спет. 58(17): 6733-6746; Евігада, А.А. еїа! (2013) У. Мед. Спет. 57:921-936; СНеп, Н. еза! (2012)

У. Мед. Спет. 55:5536-5545; Езігада, А.А. ета! (2015) 93. Мед. Снет. 58:6733-6746; Снап, В.К. еїаї (2013) АС5Мей. Спет. Гей. 4:85-90; И58354420; И5В8569281; 58791130; 58796296; 58802674; 58809331; 58815882; 59145402; 59212173; 59212186; та ММО2012/062783.

Різні кристалічні форми лікарської речовини з різними властивостями в твердому стані можуть проявляти відмінності в біологічній доступності, терміні придатності при зберіганні, фізико-хімічних властивостях, включаючи температури плавлення, морфологію кристалів, власні швидкості розчинення, розчинність і стабільність, і поведінку під час обробки. Порошкова рентгенівська дифракції (ПРД) є потужним інструментом в ідентифікації різних кристалічних фаз за їх унікальними дифракційними картинами. Інші методи, як-от спектрометрія ядерного магнітного резонансу (ЯМР) твердого тіла, спектрометрія комбінаційного розсіювання (РАМАН),

ДСК (диференційна скануюча калориметрія), також є придатними.

Фармацевтична промисловість часто стикається з феноменом кількох поліморфів однієї й тієї самої кристалічної хімічної сполуки. Поліморфізм часто характеризується як здатність лікарської речовини, тобто активного фармацевтичного інгредієнта (АФІ) існувати у вигляді двох

Зо або більше кристалічних фаз, що мають різні взаєморозташування та/або конформації молекул в кристалічній решітці, які дають кристали з різними фізико-хімічними властивостями. Наявність можливості відтворено виготовляти обрану поліморфну форму є ключовим фактором, що визначає успішність лікарського препарату.

Регулюючі органи в усьому світі вимагають розумних зусиль для виявлення поліморфів лікарської речовини та перевірки взаємоперетворення поліморфів. Через часто непередбачувану поведінку поліморфів та їх відповідних відмінностей у фізико-хімічних властивостях, має бути продемонстрована відтворюваність у виробництві між партіями одного й того самого продукту. Правильне розуміння поліморфного ландшафту і природи поліморфів лікарського засобу сприятиме відтворюваності виробництва.

Визначення кристалічної структури на атомному рівні й міжмолекулярних взаємодій надають важливу інформацію для встановлення абсолютної конфігурації (енантіомери), ідентифікації фаз, контролю якості та контролю процесу розробки і оптимізації. Рентгеноструктурний аналіз набув широкого визнання в якості надійного інструменту для аналізу кристалічної структури фармацевтичних твердих речовин та ідентифікації кристалічної форми.

Наявність монокристалу лікарської речовини є переважним через швидкість і точність визначення структури. Тим не менш, не завжди можливо отримати кристал відповідного розміру для збору даних. Придатним методом є порошкова рентгенівська дифракція на синхротроні. У таких ситуаціях кристалічна структура може бути вирішена на основі даних порошкової дифракції рентгенівських променів, отриманих шляхом вимірювань за умов навколишнього середовища та/або при змінній температурі або вологості.

Існує необхідність в розробці нових поліморфних форм лікарських речовин і способів їх отримання.

Опис сутності винаходу

Цей опис стосується кристалічних поліморфних або аморфних форм інгібітора кіназ піримідиніламіно-піразолу, який називається в цьому документі сполукою формули І, Її має структуру:

СЕ, ех

СХ нм М Мне,

М--М

Хо не сн, або її фармацевтично прийнятних солей або сольватів.

Один аспект цього винаходу являє собою фармацевтичну композицію поліморфної форми сполуки формули І.

Інший аспект цього винаходу являє собою кристалічну сполуку, 2-метил-2-(3-метил-4-(4- (метиламіно)-5-«(трифторметил)піримідин-2-іламіно)-1Н-піразол-1-іл)пропаннітрил, вибраний з: поліморфної форми В, яка демонструє картину рентгенівської порошкової дифракції, що має характеристичні піки, виражені при куті 2-Тнеїа приблизно 7,0, 7,3, 16,1, 16,3, 24,1, 25,1 і 26,6 градуса; поліморфної форми С, яка демонструє картину рентгенівської порошкової дифракції, що має характеристичні піки, виражені при куті 2-Тнеїа приблизно 6,4, 15,1, 21,2, 25,7, і 27,8 градуса; та поліморфної форми 0, яка демонструє картину рентгенівської порошкової дифракції, що має характеристичні піки, виражені при куті 2-Тпеїа приблизно 9,2, 14,0, 14,8, 19,7 і 20,0 градуса.

В одному аспекті запропонована поліморфна форма А, яка демонструє картину рентгенівської порошкової дифракції, що має характеристичні піки, виражені при куті 2-ТНеїа приблизно 7,7, 9,9, 12,7, 13,6, 14,1, 15,4, 15,9, 19,2, 20,5, 21,6, 22,4, 23,2 і 24,7 градуса.

В одному аспекті запропонована поліморфна форма В, яка демонструє картину рентгенівської порошкової дифракції, що має характеристичні піки, виражені при куті 2-ТНеїа приблизно 7,0, 7,3, 16,1, 16,3, 24,1, 25,1 і 26,6 градуса. У деяких аспектах поліморфна форма В має картину рентгенівської порошкової дифракції по суті вільну від піків з кутом 2-ТНеїа12,9 і 14,8:0,05 градуса. У деяких аспектах поліморфна форма В являє собою сольват циклогексанолу. У деяких аспектах диференційна скануюча калориметрія ДСК поліморфної форми В показує дві ендотерми плавлення з початком при близько 87,9 і 103,2 76.

В одному аспекті запропонована поліморфна форма С, яка демонструє картину рентгенівської порошкової дифракції, що має характеристичні піки, виражені при куті 2-ТНеїа приблизно 6,4, 8,1, 8,6, 8,8, 9,9, 10,2, 12,9, 13,8, 15,1, 15,4, 16,5,19,8,212,221,23,7,25,7 і 27,8 градуса.

В одному аспекті запропонована поліморфна форма С, яка демонструє картину рентгенівської порошкової дифракції, що має характеристичні піки, з кутом 2-Тпеїа приблизно 6,4, 15,1, 21,2, 25,7 і 27,8 градуса. У деяких аспектах поліморфна форма С додатково містить піки при 22,1. У деяких аспектах поліморфна форма С додатково містить піки з кутом 2-

Тпейа!6,5 і 22,150,05 градуса. У деяких аспектах поліморфна форма С має картину рентгенівської порошкової дифракції по суті вільну від піків з кутом 2-Тпега13,6 і 14,8:-0,05 градуса. У деяких аспектах поліморфна форма С являє собою ангідрат. У деяких аспектах поліморфна форма С має ендотерми плавлення відповідно до диференційної скануючої калориметрії (ДСК) з початком при близько 127,8 "С.

В одному аспекті запропонована поліморфна форма ОО, яка демонструє картину рентгенівської порошкової дифракції, що має характеристичні піки, виражені при куті 2-ТНеїа приблизно 8,0, 8,7, 9,2, 9,8, 10,4, 12,9, 13,4, 14,0, 14,8, 16,4, 18,5, 19,7, 20,0, 20,8, 23,1, 23,3, 23,9, 25,5 і 25,7 градуса.

В одному аспекті запропонована поліморфна форма ОО, яка демонструє картину рентгенівської порошкової дифракції, що має характеристичні піки, виражені при куті 2-ТНеїа приблизно 9,2, 14,0, 14,8, 19,7 і 20,0 градуса. У деяких аспектах поліморфна форма О має картину рентгенівської порошкової дифракції по суті вільну від піків 3 кутом 2-ТПпеба13,6:20,05 градуса. У деяких аспектах поліморфна форма О являє собою ангідрат. У деяких аспектах поліморфна форма О має ендотерми плавлення відповідно до диференційної скануючої калориметрії (ДСК) з початком при близько 129,1 "С.

В одному аспекті кристалічні сполуки, запропоновані в цьому документі, демонструють збільшення маси менш ніж на близько 1 95, коли піддаються збільшенню відносної вологості від близько 0 95 до близько 95 95 відносної вологості протягом близько 180 хвилин.

В одному аспекті кристалічні сполуки, запропоновані в цьому документі, є стабільними при впливі до близько 40 "С і близько 75 95 відносної вологості протягом принаймні 6 місяців.

Інший аспект цього винаходу являє собою кристалічну сполуку 2-метил-2-(3-метил-4-(4- (метиламіно)-5-(трифторметил)піримідин-2-іламіно)-1Н-піразол-1-ілупропаннітрил, яка демонструє картину рентгенівської порошкової дифракції, що має характерні піки, виражені при куті 2-Тпеїаб 4, 15,1, 21,2, 25,7 і 27,8:.0,3 градуса.

В іншому аспекті цього винаходу запропоновано кристалічну сполуку 2-метил-2-(3-метил-4- (4-(метиламіно)-5-(трифторметил)піримідин-2-іламіно)-1Н-піразол-1-іл)/пропаннітрил, яка демонструє картину рентгенівської порошкової дифракції, що має характерні піки, виражені при куті 2-Тпеїаб, 4, 15,1, 21,2, 25,7 і 27,8:-0,05 градуса.

Один аспект цього винаходу являє собою фармацевтичну композицію, яка містить терапевтично ефективну кількість кристалічної поліморфної або аморфної форми сполуки формули і! або її сольватів, таутомерів, або фармацевтично прийнятних солей або співкристалів, і фармацевтично прийнятний носій, речовину, що сприяє ковзанню, розріджувач або допоміжну речовину.

Один аспект даного винаходу являє собою спосіб отримання кристалічної поліморфної або аморфної форми сполуки формули ! або її сольватів, таутомерів, або фармацевтично прийнятних солей або співкристалів.

В одному аспекті запропонований спосіб отримання кристалічної поліморфної модифікації, що включає нагрівання при 50"С або вище 2-метил-2-(3-метил-4-(4-(метиламіно)-5- (трифторметил)піримідин-2-іламіно)-1Н-піразол-1-іл)упропаннітрилу в метил трет-бутиловому етері, циклопентил метиловому етері, етилацетаті, ізопропілацетаті або їх комбінації, і неполярному розчиннику, як-от гептан, а потім охолодження суміші, в результаті чого утворюється кристалічна поліморфна форма С, яка демонструє картину рентгенівської порошкової дифракції, яка має характеристичні піки, виражені при куті 2-Тпега приблизно 6,4, 151, 21,2, 25,7 і 27,8 градуса. У деяких аспектах у суміш вносять затравку.

В одному аспекті запропонований спосіб отримання кристалічної поліморфної модифікації, що включає нагрівання при 50 С або вище безводного розчину 2-метил-2-(3-метил-4-(4-

Зо (метиламіно)-5-(трифторметил)піримідин-2-іламіно)-1Н-піразол-1-ілупропаннітрилу в метил трет-бутиловому етері, циклопентил метиловому етері, етилацетаті, ізопропілацетаті або їх комбінації, і неполярному розчиннику, як-от гептан, а потім охолодження суміші, в результаті чого утворюється кристалічна поліморфна форма 0, яка демонструє картину рентгенівської порошкової дифракції, яка має характеристичні піки, виражені при куті 2-Тпега приблизно 9,2, 14,0, 14,8, 19,7 і 20,0 градуса. У деяких аспектах у суміш вносять затравку.

В одному аспекті кристалічну поліморфну модифікацію, представлену в цьому документі, подрібнюють. В іншому аспекті кристалічну безводну поліморфну модифікацію, представлену в цьому документі, подрібнюють.

В одному аспекті запропонована аморфна сполука 2-метил-2-(З-метил-4-(4-(метиламіно)-5- (трифторметил)піримідин-2-іламіно)-1Н-піразол-1-іл)пропаннітрил.

В одному аспекті запропонований спосіб отримання аморфної сполуки 2-метил-2-(3-метил- 4-(4-(метиламіно)-5-(трифторметил)піримідин-2-іламіно)-1Н-піразол-1-іл)/пропаннітрилу, який включає нагрівання кристалічної форми цієї сполуки до розчинення з подальшим охолодженням з утворенням аморфної сполуки. В одному аспекті охолодження являє собою швидке охолодження, наприклад, в бані з сухим льодом або рідким азотом.

Короткий опис графічних матеріалів

На Фіг. 1 показані закономірності взаємних перетворень між поліморфними формами сполуки формули І, формами А, В, С і О в схематичній діаграмі.

На Фіг. 2 показано накладання рентгенограм ПРД поліморфних форм сполуки формули І, формА,В,Сію.

На Фіг. З показана рентгенівська структура монокристалу поліморфної форми А.

На Фіг. 4 показана рентгенівська структура монокристалу поліморфної форми С.

На Фіг. 5 показана рентгенівська структура монокристалу поліморфної форми 0.

На Фіг. 6 показана рентгенограма ПРД поліморфної форми А (безводної).

На Фіїг. 7 показані дані ТГА та ДСК поліморфної форми А (безводної).

На Фіг. 8 показана рентгенограма ПРД поліморфної форми В (сольват циклогексанолу).

На Фіг. 9 показані дані ТГА та ДСК поліморфної форми В (сольват циклогексанолу).

На Фіг. 10 показана рентгенограма ПРД поліморфної форми С (безводної).

На Фіг. 11 показані дані ТГА та ДСК поліморфної форми С (безводної). бо На Фіг. 12 показана рентгенограма ПРД поліморфної форми О (безводної).

На Фіг. 13 показані дані ТГА та ДСК поліморфної форми О (безводної).

На Фіг. 14 показано зображення мікроскопії в поляризованому світлі (МПС) монокристалів форми С.

На Фіг. 15 показано зображення МПС монокристалів форми 0.

На Фіг. 16 показані зображення мікроскопії в поляризованому світлі (МПС) монокристалів форми Е.

На Фіг. 17 показана дифрактограма ПРД аморфної форми Е.

Визначення

Якщо не вказано інше, технічні та наукові терміни, які використовуються в цьому документі, мають таке ж значення, яке зазвичай мається на увазі фахівцем в області техніки, до якої належить даний винахід, і не суперечать один одному.

Слова "включають", "що включає", "містять", "що містить" і "містить", як використовуються в цьому описі та формулі винаходу, призначені для визначення присутності заявлених ознак, цілих чисел, компонентів або стадій, але вони не виключають наявності або додавання одного або більше інших ознак, цілих чисел, компонентів, стадій або їх груп.

Як використовується в цьому документі, термін "Слизько" або "приблизно", при використанні відносно положень піків порошкової рентгенівської дифракції, стосується властивої змінності піків залежно від, наприклад, калібрування використовуваного обладнання, використовуваного способу отримання поліморфної модифікації, віку кристалізованого матеріалу тощо, залежно від використовуваної апаратури. У цьому випадку міра змінності інструменту становила близько плюс/мінус - 0,3 градуса кута 2-ТНеїа (6). Фахівцю в даній області техніки, яка має перевагу цього опису, буде зрозуміло використання терміну "близько" або "приблизно" в цьому контексті, якщо не вказано інше (наприклад, ж 0,05 градуса кута 2-Тпейа). Термін "близько" або "приблизно" відносно інших визначених параметрів, наприклад вмісту води, Стах, тах, АОС, власних швидкостей розчинення, температури і часу, вказує на властиву змінність, наприклад, вимірювання параметру або досягнення параметру. Фахівцю в даній області техніки, який використовує перевагу даного опису, буде зрозуміла змінність параметра, яка мається на увазі

Зо при використанні слова "близько" або "приблизно". "Поліморфна модифікація" або "поліморф", як використовується в цьому документі, стосується виникнення різних кристалічних форм сполуки, які відрізняються упаковкою або конформацією/конфігурацією, але з тією самою хімічною композицією. Кристалічні форми мають різні взаєморозташування та/або конформації молекул в кристалічній решітці. Сольвати являють собою кристалічні форми, що містять або стехіометричні, або нестехіометричні кількості розчинника. Якщо включеним розчинником є вода, то сольват, як правило, відомий як гідрат. Гідрати/сольвати можуть існувати у вигляді поліморфних модифікацій сполук з однаковим вмістом розчинника, але різною упаковкою кристалічної решітки або конформацією.

Таким чином, одна сполука може забезпечити виникнення різних поліморфних форм, причому кожна форма має різні й чітко виражені фізичні властивості, як-от профілі розчинності, температури плавлення, гігроскопічність, форму частинок, морфологію, щільність, сипучість, ущільнюваність та/або піки рентгенівської дифракції. Розчинність кожної поліморфної модифікації може змінюватися, тому виявлення існування фармацевтичних поліморфів має важливе значення для забезпечення фармацевтичних препаратів з передбачуваними профілями розчинності. Бажано виконувати визначення характеристик і дослідження всіх форм твердого стану лікарського засобу, в тому числі всіх поліморфних форм, а також визначення стабільності, розчинення і властивості плинності кожної поліморфної форми. Поліморфні форми сполуки можуть бути диференційовані в лабораторії за допомогою рентгенівської дифрактометрії, а також іншими методами, як-от, інфрачервона або Раман-спектрометрія, або спектрометрія ЯМР твердого тіла. Для загального огляду поліморфних модифікацій і фармацевтичних застосувань поліморфів див. (3. М. Умаїї, РпагптМапиї. 3:33 (1986); 9. К.

НаІебіїаптауу. МеоСгопе, 9. РПпагт. зсі., 58:911 (1969); "Роїутогрпіз:тіпРпагтасеціїсаІЗоїїав,

ЗесопавЕайоп (Огидзапаї(ШеРНаттасепшісаІЗсієпсе5)", Натусь». Віїнайп, Еа. (2011) САСРгез5 (2009); та 9. К. Наерііап, 9. Рпагт. зсі., 64, 1269 (1975), всі з яких включені в цей опис шляхом посилання.

Акронім "ПРД" означає порошкову рентгенівську дифракцію, аналітичний метод, який вимірює дифракцію рентгенівських променів у присутності твердого компоненту з отриманням рентгенівської дифракційної картини. Рентгенівська дифракційна картина може бути отримана за допомогою випромінювання СиКаї!. Речовини, які є кристалічними і мають регулярні бо повторювані масиви атомів, генерують характерну порошкову дифракційну картину. Речовини з аналогічними елементарними комірками дадуть рентгенівські дифракційні картини, подібні за положенням піків, виміряному при"29 (ТНЕТА). Сольвати, які мають цю властивість, називаються ізоструктурними або ізоморфними сольватами. Інтенсивність відображень змінюється залежно від щільності електронів, яка викликає дифракцію, а також зразка, підготовки зразка і параметрів приладу. Аналіз даних ПРД заснований на загальному вигляді виміряної порошкової дифракційної картини(н) відносно відомого відгуку системи дифракції рентгенівських променів, що використовується для збору даних. Для дифракційних піків, які можуть бути присутніми в порошковій дифракційній картині, їх положення, форма, ширина і розподіл відносної інтенсивності можуть бути використані для визначення характеристики типу порядку твердого стану в зразку порошку. Положення, форма та інтенсивність будь-якого широкого дифузійного розсіювання (ореолів) вище приладового фону можна використовувати, щоб характеризувати рівень і тип розупорядкованості твердого стану. Поєднання інтерпретації порядку і розупорядкованості твердого стану, присутніх у зразку порошку забезпечує якісну міру макроструктури зразка.

Термін "співкристал" стосується кристалічного молекулярного комплексу, який складається з двох або більше різних молекулярних сполук, як правило, в стехіометричному співвідношенні, які не є ані сольватами, ані простими солями. Співкристал складається з комплексу, зв'язаного водневими зв'язками з "фармацевтично прийнятним" коформером (Айіратиїа, 5. еїа! (2012)

Стуві. СтоулипОев. 12(5):2147-2152). Коформери включають, але не обмежуючись ними, ацетилсаліцилову кислоту, транс-аконітову кислоту, адипінову кислоту, І -аскорбінову кислоту, бензойну кислоту, лимонну кислоту, фруктозу, фумарову кислоту, галову кислоту, глюкозу, глутарову кислоту, гіпурову кислоту, 4-гідроксибензойну кислоту, малеїнову кислоту, малонову кислоту, маніт, нікотинамід, нікотинову кислоту, фенілаланін, рибофлавін, саліцилову кислоту, бурштинову кислоту та ванілінову кислоту.

Фраза "фармацевтично прийнятна сіль", як використовується в цьому документі, стосується фармацевтично прийнятних органічних або неорганічних солей сполуки за цим винаходом.

Типові приклади солей включають, але не обмежуються ними, сульфатну, цитратну, ацетатну, оксалатну, хлоридну, бромідну, йодидну, нітратну, бісульфатну, фосфатну, кислу фосфатну, ізонікотинатну, лактатну, саліцілатну, кислу цитратну, тартратну, олеатну, танатну,

Зо пантотенатну, бітартратну, аскорбатну, сукцинатну, малеатну, гентизинатну, фумаратну, глюконатну, глюкуронатну, сахаратну, форміатну, бензоатну, глутаматну, метансульфонатну "мезилатну", етансульфонатну, бензолсульфонатну, п-толуолсульфонатну та памоатну (тобто, 1,1"-метилен-біс(2-гідрокси-З-нафтоатну)) солі. Інші солі включають солі кислот, як-от коформери, описані вище. Фармацевтично прийнятна сіль може містити включення іншої молекули, як-от ацетат-іон, сукцинат-іон або інший протиіїон. Протиїон може бути будь-яким органічним або неорганічним фрагментом, який стабілізує заряд вихідної сполуки. Крім того, фармацевтично прийнятна сіль може мати більше одного зарядженого атома в своїй структурі.

У випадках, коли декілька заряджених атомів є частиною фармацевтично прийнятної солі, може бути присутніми декілька протиіїонів. Отже, фармацевтично прийнятна сіль може мати один або більше заряджених атомів та/або один або більше протиїіонів.

Бажана фармацевтично прийнятна сіль може бути отримана будь-яким придатним способом, доступним у даній області техніки. Наприклад, обробкою вільної основи неорганічною кислотою, як-от хлоридна кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота тощо, або органічною кислотою, як-от оцтова кислота, малеїнова кислота, бурштинова кислота, мигдальна кислота, метансульфонова кислота, фумарова кислота, малонова кислота, піровиноградна кислота, щавлева кислота, гліколева кислота, саліцилова кислота, піранозидилова кислота, як-от глюкуронова кислота або галактуронова кислота, альфа-гідроксикислота, як-от лимонна кислота або винна кислота, амінокислота, як-от аспарагінова кислота або глутамінова кислота, ароматична кислота, як-от бензойна кислота або корична кислота, сульфонова кислота, як-от п-толуолсульфонова кислота або етансульфонова кислота, або т. ін. Кислоти, які зазвичай вважаються придатними для утворення фармацевтично застосовних або прийнятних солей з основних фармацевтичних сполук обговорюються, наприклад, у запіРН, МУУеппшйСО, еайог5. НапарооКоїРпаптасецііса!байе; Ргорепієв,

ЗеІесіопапаОве, 2"9Вемівіоп (ІпієттайопаІШпіопоїРитєапаАрріїедСНетівігу). 2012, Меммоїк:

ММйеу-МСН; 5. Вегдевіаі), дЩошигпаі!юїРНаптасецісаієЄсіепсез (1977) 66(1) 119; Р. Сошіа,

Іптегтаїййопаї). оїРпаптасешіісв (1986) 33201217; Ападегзопеїа!), ТНеРгасіісеоїМедісіпаїСпетівігу (1996), АсадетісРгтев5, Мем/моїк; Ветіпдіоп'єРпагтасеціїса!Єсієпсез, 18тбей., (1995)

МаскРибіїзніпаСо., ЕазіопРА; та у ТпеОгапдеВоокК (РосавОгидАа тіпівігайноп, Умахпіпдіоп, О.С. на своєму сайті). Їх описи включені в цей документ за допомогою посилання. бо Фраза "фармацевтично прийнятний" означає, що речовина або композиція мають бути сумісні хімічно та/або токсикологічно з іншими інгредієнтами, які є в композиції, та/або з ссавцем, який піддається лікуванню. "Сольват" стосується асоціації або комплексу однієї або більше молекул розчинника та сполуки за цим винаходом. Приклади розчинників, які утворюють сольвати, включають, але не обмежуючись ними, воду, ізопропанол, етанол, метанол, циклогексанол, ДМСО, етилацетат, оцтову кислоту та етаноламін. Інші розчинники, які можуть утворювати сольвати, включають в себе групи класу 2 та 3 з "ОЗ3С-Табієзапаї ізісцідапсегтгппайивігу"(Чипе2017) О5Оері. НН5,

ЕоодапабгидАа тіпівігаціоп, СепіепогОгидЕмаІчайопапакКезеагсі (СОЕК) та

СепіепогВіоіодісзЕмаІчайопапакКезеагсп (СВЕК). Група класу 2 розчинників, які можуть утворювати сольвати, являє собою: ацетонітрил, хлорбензол, хлороформ, циклогексан, кумол, 1,2-дихлоретилен, дихлорметан, 1,2-диметоксиеєтан, М, М-диметилацетамід, М, М- диметилформамід, 1,4-діоксан, 2-етоксметанол, етиленгліколь, формамід, гексан, метанол, 2- метоксиетанол, метилбутилкетон, метилциклогексан, метилізобутилкетон, М-метилпіролідон, нітрометан, піридин, сульфолан, тетрагідрофуран (ТГФ), тетралін, толуол, трихлоретилен і ксилол. Група класу З розчинників, які також можуть утворювати сольвати, являє собою: оцтову кислоту, гептан, ацетон, ізобутилацетат, анізол, ізопропилацетат, 1-бутанол, метилацетат, 2- бутанол, З-метил-1-бутанол, бутилацетат, метилетилкетон, трет-бутилметиловий етер, 2- метил-1-пропанол, диметилсульфоксид, пентан, етанол, 1-пентанол, етилацетат, 1-пропанол, етиловий етер, 2-пропанол, етилформіат, пропілацетат, мурашину кислоту і триетиламін.

Термін "гідрат" стосується комплексу, в якому молекула розчинника являє собою воду.

Термін "хіральний" стосується молекул, які мають властивість розбіжності при накладанні дзеркального відображення, в той час як термін "ахіральний" стосується молекул, які збігаються при накладанні дзеркального відображення.

Термін "стереоїзомери" стосується сполук, які мають однакову хімічну будову, але розрізняються відносно розташування атомів або груп у просторі. "Діастереомер" стосується стереоїзомерів з двома або більше центрами хіральності, молекули якого не є дзеркальним відображенням одна одної. Діастереомери мають різні фізичні властивості, наприклад температури плавлення, температури кипіння, спектральні властивості та реакційні здатності. Суміші діастереомерів можуть розділятися в умовах аналітичних методик

Зо з високою роздільною здатністю, як-от електрофорез і хроматографія.

Термін "енантіомери" стосується двох стереоізомерів сполуки, які є розбіжними при накладенні дзеркальними відображеннями один одного.

Використовувані в даному документі стереохімічні визначення та умовні позначення, як правило, відповідають 5. Р. РаїКкег, Ед., МесСтгам-НІПОісіопагуоїСпетіса!Тепів (1984) МеСтгам-

НіІІВооКСотрапу, Мем/могк; та Еїйе!, Е. апаммйеп, 5., "ЧегеоспетізнгуогОгдапісботроипав,"

УоппУМіеуйзоп5, Іпс., Мем/уогк, 1994. Сполуки за цим винаходом можуть містити асиметричні або хіральні центри і, отже, існують в різних стереоїзомерних формах. Передбачається, що всі стереоїзомерні форми сполук за цим винаходом, включаючи, але не обмежуючись ними, діастереомери, енантіомери та атропоїзомери, а також їх суміші, як-от рацемічні суміші, складають частину винаходу. Багато органічних сполук існують в оптично активних формах, тобто вони здатні обертати площину плоскополяризованого світла. Під час опису оптично активної сполуки префікси ОО і Її або АВ ї 5 використовуються для позначення абсолютної конфігурації молекули відносно її хірального(-их) центру(-ів). Префікси й та І або (ї) та (-) застосовуються для позначення напрямку обертання плоскополяризованого світла сполукою, при цьому (-) або І означає, що сполука є лівообертальною. Сполука з префіксом (ж) або й є правообертальною. Для заданої хімічної структури ці стереоізомери ідентичні, за винятком того, що вони є дзеркальними відображеннями один одного. Конкретний стереоіїзомер також може називатися енантіомером, а суміш таких ізомерів часто називають енантіомерною сумішшю.

Суміш енантіомерів у співвідношенні 50:50 називається рацемічною сумішшю або рацематом, які можуть виникати в тих випадках, коли в хімічній реакції або процесі не було стереоселективності або стереоспецифічності. Терміни "рацемічна суміш" їі "рацемат" стосуються еквімолярної суміші двох енантіомерних видів, позбавленої оптичної активності.

Термін "таутомер" або "таутомерна форма" стосується структурних ізомерів з різними енергіями, які взаємопретворюються за допомогою низькоенергетичного бар'єру. Наприклад, протонні таутомери (також відомі як прототропні таутомери) включають взаємоперетворення за допомогою міграції протону, як-от ізомеризація кето-енолу та імін-енаміну. Валентні таутомери включають взаємоперетворення шляхом реорганізації деяких зв'язуючих електронів.

Сполуки формули і

Цей винахід включає поліморфи та аморфні форми сполуки формули І, (реєстраційний бо номер САЗ1374828-69-9), яка має структуру:

СЕ, ех

СХ нм М Мне,

М--М

Хо не сн, і називається яко 0 2-метил-2-(З-метил-4-(4-(метиламіно)-5-«(трифторметил)піримідин-2- іламіно)-1Н-піразол-1-іл)упропаннітрил (МУМО2012/062783; 58815882; 052012/0157427, кожний з яких включений в цей документ за допомогою посилання). Як використовується в цьому документі, сполука формули | включає таутомери та їх фармацевтично прийнятні солі або співкристали. Сполука формули І являє собою АФІ (активний фармацевтичний інгредієнт) в композиціях для застосування при лікуванні нейродегенеративних та інших розладів, з рКа при протонуванні, розрахованої при 6,7 і 2,1.

Кристалізація і скринінг сполуки формули і

Експерименти первинного скринінгу поліморфних модифікацій були проведені з використанням різних методів кристалізації або фазових переходів твердого стану, які включають: додавання антирозчинника, зворотне додавання до антирозчинника, повільне випаровування, повільне охолодження, суспендування при кімнатній температурі (КТ), суспендування при 50 "С, дифузію в системі тверде тіло-газ, дифузію в системі пар-рідина та полімер-індуковану кристалізацію. Всіма цими методами був ідентифікований тип кристалу форми А. Були зібрані зображення мікроскопії в поляризованому світлі (МПС) форми А, отриманої різними методами скринінгу поліморфів (приклад 5). Частинки, отримані шляхом додавання антирозчинника, мали невеликий розмір діаметром від близько 20 до 50 мікронів (мкм), в той час як повільне випаровування, повільне охолодження (крім ТГФ/ізооктану), дифузія в системі пар-рідина та полімер-індукована кристалізація призводили до частинок з великим розміром. Додавання ізооктану в розчин сполуки формули І в дихлорметані (ДХМ) призводило до частинок з найбільш однорідним розміром. Неочищену сполуку формули І кристалізували з суміші ТГф/н-гептану та потім тонко подрібнювали. Процедура кристалізації була розроблена з метою контролю розміру часток.

У цілому отримані чотири кристалічні форми (форми А, В, С і Ю) їі аморфна форма Е сполуки формули І, в тому числі З ангідрати (форма А, С і 2) і один сольват (форма В). Експерименти з конкуренції в суспензії показали, що форма О була термодинамічно більш стабільною при активності води ам/ х 0,2 при КТ, в той час як форма С була більш стабільною при активності води ам 2 0,5 при КТ. Оцінка розчинності за 24 години показала, що розчинність форми А, Сір в НгоО при КТ була 0,18, 0,14 і 0,11 мг/мл, відповідно. Результати ДСП (динамічна сорбція парів) показали, що форми А і О були негігроскопічними, що було визначено за менше 0,195 оборотного вбирання води при ДСП, а форма С була злегка гігроскопічною. Деякі дані визначення характеристик і спостережень кристалічних форм наведені в таблиці 1.

Таблиця 1

Короткий опис характеристик для кристалічних форм сполуки формули І

Розчинність . Втрати | Ендотерма . протягом 24 .

Кристалічна Ідентичність й о. Ентальпія форма маси в й при ДСК форми годин у НгО | Гігроскопічність АН (Дж/г)

ТГА (95) | С, початок) при КТ (мг/мл)

ФормаА | 0,6 | 122,8 | Безводна | 018 )|Негігроскопічна| 912

Сольват

Злегка сорас | 08 0 1ате / Безодна | 0И4 | рооюлмна | 8687

Аналіз диференційної скануючої калориметрії (ДСК) форм А і С показав, що форма С мала вищу температуру плавлення й більш високу теплоту плавлення (таблиця 1), що вказує на те, що ці дві форми є монотропними та форма С є більш стабільною. Експерименти з конкуренції в суспензії зі співвідношенням 1:1 форми А і С в різних розчинниках завжди призводили до форми

С, що підтверджує, що форма С була більш стабільною, ніж форма А. Відповідно до цього, форма С була отримана навіть тоді, коли в завантаження кристалізації вносили затравку форми

А.

Поліморфи сполуки формули і

Були оцінені фізичні характеристики, а також закономірності взаємних перетворень, щоб оцінити ідентичність придатної кристалічної форми сполуки формули І для подальшої розробки.

На сьогодні було отримано в цілому чотири кристалічних форми А, В, С ії 0. Також була отримана аморфна форма Е. Всі кристалічні форми були охарактеризовані порошковою рентгенівською дифракцією (ПРД) за методиками прикладу 6, і термогравіметричним аналізом (ТГА) ії диференційною скануючою калориметрією (ДСК) методиками прикладу 7. Дослідження з ідентифікацією форм підтвердило, що форми А, С і О являли собою ангідрат, а форма В являла собою сольват циклогексанолу. Короткий опис характеристик для всіх кристалічних форм представлений в таблиці 1. Залежність термодинамічної стабільності між трьома ангідратами (форма А, С ії Ю) була досліджена за допомогою експериментів з конкуренції в суспензії.

Детальна закономірність взаємних перетворень зображена на схематичній діаграмі (показана на Фіг. 1). Закономірність взаємних перетворень між формою С і О була пов'язана з ефектом розчинника НгО. Форма О була термодинамічно більш стабільною при аж х 0,2 при кімнатній температурі (КТ, 25:42 "С), в той час як форма С була більш стабільною при активності води ам 2 0,5 при КТ. Для форм А, С ії О були додатково оцінені розчинність за 24 години в Но і гігроскопічність. Розчинність за 24 години форми А, С і О в НО при КТ була виміряна як 0,18, 0,14 ї 0,11 мг/мл, відповідно. Жодних змін форм не спостерігалося після оцінки розчинності за 24 години. Дані динамічної сорбції парів (ДСП) показали, що форми А і 0 були негігроскопічними, а форма С була злегка гігроскопічною. На основі результатів характеристики та оцінки обидві форми С і ЮО показали чудові фізико-хімічні властивості, в тому числі високу ступінь кристалічності, низьку втрату маси ТГА і одну круту ендотерму ДСК. Однак, беручи до

Зо уваги ефект розчинника НО, пов'язаний з закономірністю взаємних перетворень між формою С і О, може бути корисним контролювати вміст води в технологічних розчинниках і відносну вологість навколишнього середовища під час виробництва і зберігання (аж 2 0,5 для форми С, ам х 0,2 для форми 0).

В цілому отримані чотири кристалічних форми А, В, С і О сполуки формули І та аморфна форма Е. На Фіг. 2 показано накладання рентгенограм ПРД кристалічних форм сполуки формули І.

Взаємне перетворення кристалічних форм

Експерименти з конкуренції в суспензії були проведені для вивчення закономірності взаємних перетворень між трьома ангідратами (форма А, С і 0). Оскільки сполука формули І показала низьку розчинність («2 мг/мл) в Н2О і неполярних розчинниках (наприклад, н-гептані, циклогексані) і хорошу розчинність (240 мг/мл) в інших розчинниках, для більшості експериментів з конкуренції в суспензії були використані змішані системи розчинників.

Конкуренцію в суспензії спочатку проводили між формою А і С при КТ ії 50"С. Форму С отримували після суспендування протягом 40 годин при КТ або 2 годин при 50 "С. Подальше суспендування протягом додаткових трьох тижнів призводило до форми О як новому ангідрату, крім випадків, коли відбувався вплив НгО. Таким чином, конкуренцію в суспензії додатково проводили між формами С і О в різних системах розчинників. Був виявлений ефект НО, пов'язаний із закономірністю взаємних перетворень між формами С і ОО, причому форма 0 утворюється в безводних умовах.

Для розуміння взаємозв'язку термодинамічної стабільності між формою А і формою С експерименти з конкуренції в суспензії проводили при КТ і 50 "С в різних системах розчинників, в тому числі ацетон/н-гептан, метил трет-бутиловий етер (МТБЕ)/гептан і вода. Форму А використовували для насичення відповідного розчинника перед фільтруванням з отриманням майже насиченого розчину. Рівну кількість зразків форми А і С зважували і потім змішували з приготованим майже насиченим розчином з утворенням нової суспензії, яку примушували магнітною мішалкою (х 1000 обертів на хвилину) при КТ ї 50 "С. Вимірювали картину ПРД твердих речовин, що залишилися, після суспендування. Форму С отримували після суспендування при КТ протягом 40 годин або суспендування при 50 "С протягом 2 годин, що вказує на те, що форма С термодинамічно більш стабільна, ніж форма А в діапазоні від КТ до бо 50 "С. Подальше суспендування протягом З тижнів призвело до утворення форми 0, за винятком суспендування в НгО при 50 "С. Форму О отримували за допомогою суспендування форми А в МТБЕ/н-гептані (1:4, об/об) при КТ протягом 1 доби з додаванням зразка форми 0 у вигляді затравок.

Для подальшого розуміння взаємозв'язку термодинамічної стабільності між формою С і формою О експерименти з конкуренції в суспензії проводили при КТ ії 70 "С в різних системах розчинників, в тому числі метил трет-бутиловий етер/гептан, вода, циклогексан та етанол/ізооктан. Рівну кількість зразків форми С і ОО зважували і потім змішували з майже насиченим розчином форми А у відповідному розчиннику з утворенням суспензії, яку перемішували магнітною мішалкою (- 1000 обертів на хвилину) при різних температурах.

Отримували картини ПРД твердих речовин, що залишилися, після суспендування. Форму С отримували після суспендування в НгО при КТ/70 "С і в ЕЮНІ/зооктані (1:19) при КТ, в той час як форму О отримували в інших системах розчинників. На основі цих результатів постулювали закономірність взаємних перетворень між формами С і 0, пов'язану з ефектом розчинника НгОо або ЕН. Для того, щоб дослідити вплив НО в технологічних розчинниках на закономірність взаємних перетворень між формами С і 0, проводили конкуренцію в суспензії форми С і форми р у ЕЮОАс/н-гептан (1:4, об/об) у присутності та відсутності насичення НгО. Форму С отримували в ЕІЮАс/н-гептані (1:4, об/об), насиченому НгО, в той час як форму О отримували в системі розчинників без попередньої обробки. Відстежували і контролювали вміст води в технологічних розчинниках при виготовленні зразків форми С або 0. Конкуренцію в суспензії форми С і форми

О проводили в системі ацетон/НгО з різними активностями води (ам/ - 0,2, 0,5, 0,8) при КТ.

Форму О отримували при ам - 0,2 при КТ, в той час як форму С отримували при ам - 0,5, 0,8 при КТ. Відстежували і контролювали активність води (або відносну вологість) при виготовленні та зберіганні зразків форми С або 0.

Розчинність за 24 години форм А, С і О вимірювали в воді при КТ. Зразки форми А, форми С і форми О суспендованих в Н2О з концентрацією дози 10 мг/мл. Після осадження суспензій при

КТ протягом 24 годин (1000 оборотів в хвилину), надосадову рідину відділяли для вимірювання розчинності методом ВЕРХ, і тверді речовини, що залишилися, були охарактеризовані методом

ПРД. Розчинність форми А, С і О в Н2О вимірювали як такі, що дорівнюють 0,18, 0,14 ї 0,11 мг/мл, відповідно. Жодних змін форми не спостерігалося для форм А, С або О після оцінки

Зо розчинності за 24 години при КТ.

Визначення монокристалічної структури

Кристалічні структури форм А, С і О визначали методом рентгенівської дифракції монокристалів (рентгеноструктурний аналіз, РСА) за методиками прикладу 4. Монокристал форми А належної якості для РСА був отриманий за допомогою дифузії в системі пар-рідина з системи розчинників н-бутилацетат/циклогексан (н-бутилацетат був розчинником, в той час як циклогексан був антирозчинником) при КТ. Кристалографічні дані та інформація про уточнення структури перераховані в прикладі 4. Визначення характеристик монокристалу методом РСА показало, що кристал приймав просторову групу Р21/п з а-5,325(2) А, р-13,005(5) А, с-24,778(9)

А; а - 902, ВД - 94,408(11)7, у - 90".

Асиметрична одиниця монокристалу поліморфної форми А зображена на Фіг. 3.

Асиметрична одиниця складається тільки з однієї молекули формули І, що вказує на те, що форма А є ангідратом.

Водневі зв'язки в монокристалічній структурі форми А показують, що тривимірна (3-0) упаковка молекул формули І підтримується міжмолекулярними Н-зв'язками (М3-НЗ «М, М-4 --

М1), а також додатково силами Ван-дер-Ваальса. Розрахована картина ПРД узгоджується з експериментальною картиною ПРД форми А (Фіг. 6).

Рентгенівські монокристалічні структури форми С (Фіг. 4) і форми О (Фіг. 5) вказують на взаємодії в кристалах даних форм, і щільність (таблиця 2).

Таблиця 2

Щільність кристалів форм А, С, Ю

Динамічна сорбція парів (ДСП)

Для того, щоб дослідити стабільність твердої форми у вигляді функції від вологості,

вимірювали ділянки ізотерм динамічної сорбції парів (ДСП) форми А, форми С і форми О при 25"С від 0 до 95 95 відносної вологості (ВВ) згідно з методиками прикладу 8. На підставі результатів ДСП, форма А (поглинання води 0,04 95 при 8095 ВВ при 25"С) і форма 0 (поглинання води 0,05 95 при 80 95 ВВ при 25 "С) були гігроскопічними, а форма С (поглинання води 0,695 при 8095 ВВ при 25"С) була злегка гігроскопічною. Після оцінки ДСП не спостерігалося жодних змін форм.

Аналіз порошкової рентгенівської дифракції

Аналіз картин порошкової рентгенівської дифракції (ПРД) проводили з комерційно доступним аналітичним програмним забезпеченням за методиками прикладу 6. ПРД придатна для ідентифікації різних кристалічних фаз, поліморфів, гідратів або сольватів за їх унікальними дифракційним картинам. За віссю абсцис (горизонтальна вісь) нанесені значення 2-ТПеїа (6) - ряд кутів між падаючим і дифрагованим пучками. За віссю ординат (вертикальна вісь) реєструється інтенсивність розсіяного рентгенівського випромінювання, зареєстрованого детектором. Цей набір піків виступає в якості унікальної відмінної ознаки кристалографічної елементарної комірки в кристалічній речовині. Кристалографічна елементарна комірка є найменшим З3О-фрагментом атомного масштабу, який періодично повторюється в трьох вимірах протягом усього кристалу. Всі кристалічні речовини розрізняються за їх кристалографічними елементарними комірками (і, отже, за положенням піківр. Шляхом порівняння виміряних положень піків з тими, які знаходяться в базі даних, кристалічна речовина може однозначно бути ідентифіковано. Для чистих речовин, положення всіх піків, як правило, залежать від трьох параметрів: а, б, с і трьох кутів: альфа, бета, гамма (а, В, у), що визначають елементарний паралелепіпед, який охоплює собою кристалографічну елементарну комірку.

Тверді форми сполуки формули І

Форму А характеризували методами ПРД, ТГА та ДСК. Рентгенограма ПРД показана на Фіг. 6 і вказує на те, що форма А є кристалічною. Звіт про пошук піків ПРД для форми А формули наведений в таблиці 3. Дані ТГА та ДСК наведені на Фіг. 7. Спостерігали втрату маси на 0,6 95 до 120 С на кривій ТГА. Результат ДСК показав круту ендотерму при 122,8 "С (температура початку). На підставі низької втрати маси ТГА ії єдиної крутої ендотерми ДСК постулюється, що форма А є ангідратом.

Коо)

Таблиця З

Звіт про пошук піків ПРД для форми А формули 7771717171788Ї11111112255.. | ....ЙюЮюЮЙД90.Ю.Б2кКкИи | шюьживм щжюоге

Форму В характеризували методами ПРД, ТГА та ДСК ії отримували за допомогою суспендування форми А в ізобутилацетаті/циклогексанолі (1:9, об/об) при КТ протягом 1 тижня.

Рентгенограма ПРД показана на Фіг. 8. Звіт про пошук піків ПРД для форми В формули наведений в таблиці 4. Дані ТГА та ДСК наведені на Фіг. 9. Спостерігали втрату маси на 13,9 95 до 120 "С на кривій ТГА і дві ендотерми при 87,9 "С і 103,2 "С (температура початку) на кривій

ДСК. ЯМР-спектр (1Н) показав, що молярне співвідношення циклогексанолу/АФі, становило 0,5:1 (12,9 95 мас). У поєднанні з нагріванням і результатами 1Н ЯМР постулюється, що форма

В є сольватом циклогексанолу.

Таблиця 4

Звіт про пошук піків ПРД для форми В формули

Форму С характеризували методами ПРД, ТГА та ДСК. Дифрактограма ПРД показана на Фіг. 10. Звіт про пошук піків ПРД для форми С формули І наведений в таблиці 5. Дані ТГА та ДСК наведені на Фіг. 11. Спостерігали втрату маси на 0,895 до 120 "С на кривій ТГА їі круту ендотерму при 127,8 "С (температура початку) на кривій ДСК. На підставі низької втрати маси

ТГА і єдиної крутої ендотерми ДСК постулюється, що форма С є ангідратом.

Таблиця 5

Звіт про пошук піків ПРД для форми С формули І 71717171786 1 Ї1711111112175. | ло 17171111111592 ши т пи є тт в ПО: Кох ПО С Ж: ПО ние: ни шт: ПИ ПСЖ: Я ПОТ: НОЯ

Затравки форми О отримані за допомогою суспендування форми А в МТБЕ/н-гептані (1:4, об/06) при КТ протягом 1 доби з додаванням зразка форми 0, отриманого з експерименту конкуренції в суспензії. Дифрактограма ПРД показана на Фіг. 12. Звіт про пошук піків ПРД для форми О формули І наведений в таблиці 6. Дані ТГА та ДСК наведені на Фіг. 13. Спостерігали втрату маси на 0,2 95 до 120 "С на кривій ТГА і круту ендотерму при 129,1 "С (температура початку) на кривій ДСК. На підставі низької втрати маси ТГА ї єдиної крутої ендотерми ДСК постулюється, що форма О є ангідратом.

Таблиця 6

Звіт про пошук піків ПРД для форми О формули ни т и п З о По ЛЕ А ПО ПОООЕ: Я: ПООЯ ниж: : ши пиши лили Пил я пили ши 7: пи о ЕТ Я ПО пох НО ТЕЗ ЗО ши ЕТ: Ви п ЕТ: Я ПО с: ПО ПО ТС ПОН 1171771394 77717171 256171 |77111717117166111117111111111112151 ши Ех: пи п КТ: У: я п пох ПОН Сто ПО

Фармацевтичні композиції

Поліморфна форма формули може бути складена відповідно до стандартної фармацевтичної практики і відповідно до методик прикладу 9 для застосування в терапевтичному лікуванні (включаючи профілактичне лікування) у ссавців, включаючи людину.

Цей винахід стосується фармацевтичної композиції, яка містить сполуку формули І у поєднанні з одним або більше фармацевтично прийнятним носієм, речовиною, що сприяє ковзанню, розріджувачем або допоміжною речовиною.

Відповідні носії, розріджувачі, речовини, що сприяють ковзанню, та допоміжні речовини добре відомі фахівцям в цій області техніки і включають такі речовини, як вуглеводи, воски, розчинні у воді та/або набухаючі у воді полімери, гідрофільні або гідрофобні речовини, желатин, масла, розчинники, воду тощо.

Зазначені композиції можуть бути отримані з використанням звичайних методик розчинення і змішування. Сполуку за цим винаходом, як правило, складають у вигляді фармацевтичних лікарських форм, щоб забезпечити легко контрольоване дозування лікарського засобу і дати можливість дотримання пацієнтом встановленого режиму.

Фармацевтична композиція для застосування може бути упакована в різних формах залежно від способу, використовуваного для введення лікарського засобу. Як правило, виріб на продаж включає контейнер, який має розміщений в ньому фармацевтичний препарат у відповідній формі. Придатні контейнери добре відомі фахівцям у цій області техніки і включають такі матеріали, як пляшки (пластикові та скляні), саше, ампули, пластикові пакети, металеві циліндри тощо. Контейнер може також включати в себе пристрій захисту від невмілого поводження для запобігання необережного доступу до вмісту упаковки. Крім того, контейнер має нанесену на нього етикетку, яка описує вміст контейнера. Ця етикетка може також містити відповідні попередження.

Фармацевтичні композиції поліморфної форми сполуки формули І! можуть бути отримані для різних шляхів і типів введення з фармацевтично прийнятними розріджувачами, носіями, допоміжними речовинами, речовинами, що сприяють ковзанню, або стабілізаторами

Зо (Кетіпдоп'єРпагтасеціїсаІзсіепсез (1995) 18їпеайоп, МаскРирі. Со., Еавіоп, РА), в формі ліофілізованого препарату, розмеленого порошку або водного розчину. Композиція може бути отримана при перемішуванні при температурі навколишнього середовища, при відповідному рН і при бажаному ступеню чистоти, з фізіологічно прийнятними носіями, тобто носіями, які є нетоксичними для реципієнтів у використовуваних дозах і концентраціях. рН композиції залежить в основному від конкретного застосування і концентрації сполуки, але може знаходитися в діапазоні від близько З до близько 8.

Переважно, фармацевтична композиція є стерильною. Зокрема, композиції, призначені для введення іпмімо, мають бути стерильними. Ця стерилізація легко досягається проведенням фільтрації через мембрани для стерильної фільтрації.

Фармацевтична композиція як правило може зберігатися у вигляді твердої композиції, таблетки, пігулки, капсули, ліофілізованої композиції або у вигляді водного розчину.

Фармацевтичні композиції з цього винаходу дозують і вводять у деякий спосіб, тобто кількості, концентрації, режими, курси лікування, несучі середовища й шлях введення відповідають належній медичній практиці. Фактори, які підлягають розгляду в цьому контексті, включають конкретний розлад, який лікують, клінічний стан окремого пацієнта, причину розладу, місце доставки агента, спосіб введення, графік введення та інші чинники, відомі практикуючим лікарям.

Прийнятні розріджувачі, носії, допоміжні речовини й стабілізатори є нетоксичними для реципієнтів при використовуваних дозуваннях та концентраціях і включають в себе буфери, як- от фосфат, цитрат та інші органічні кислоти; антиоксиданти, включаючи аскорбінову кислоту та метіонін; консерванти (як-от хлорид октадецилдиметибензиламонію; хлорид гексаметонію; хлорид бензалконію, хлорид бензетонію; фенол, бутиловий, етиловий або бензиловий спирт; алкілларабени, як-от метил або пропілпарабен; пірокатехин; резорцин; циклогексанол; 3- пентанол і м-крезол); низькомолекулярні (менш ніж близько 10 залишків) поліпептиди; білки, як- от сироватковий альбумін, желатин або імуноглобуліни; гідрофільні полімери, як-от полівінілпіролідон; амінокислоти, як-от гліцин, глутамін, аспарагін, гістидин, аргінін або лізин; моносахариди, дисахариди та інші вуглеводи, включаючи глюкозу, манозу або декстрини; хелатоутворюючі агенти, як-от ЕДТА; цукри, як-от лактоза, сахароза, маніт, трегалоза або сорбіт; солеутворюючі протиіїони, як-от натрій; комплекси металів (наприклад, комплекси 2п- білок); та/або неіонні поверхнево-активні речовини, як-от ТМ/ЕЕМ'М, включаючи Тмуеєпв0,

РІГ ЮВОМІСОТмМ або поліетиленгліколь (ПЕГ), включаючи ПЕГ400. Активні фармацевтичні інгредієнти також можуть бути укладені в мікрокапсулах, виготовлених, наприклад, методами

Зо коацервації або полімеризації на межі фаз, наприклад мікрокапсулах з гідроксиметилцелюлози або желатину та мікрокапсулах з полі(метилметакрилату) відповідно, в колоїдних системах доставки ліків (наприклад, ліпосомах, білкових мікросферах, мікроемульсіях, наночастинках і нанокапсулах) або в макроемульсіях. Такі методи описані в

Кетіпдіоп'єРіагтасецшіісаІЗсіепсез18іІпеайіоп, (1995) МаскРибі. Со., Еазюп, РА. Інші приклади лікарських композицій можна знайти в Іірептпап, НН. А. апа асптап, Г., Еа5.,

РпагтасешіісаІЮозадеБогтв, МагсеІОеєскег, МоїЗ, 2"чЕйа., Мем/могк, МУ.

Таблетки можуть містити один або більше фармацевтично прийнятних носіїв, речовин, що сприяють ковзанню, розріджувачів або допоміжних речовин, вибраних з мікрокристалічної целюлози, лактози, натрію крохмальгліколяту та стеарату магнію.

Фармацевтично прийнятні речовини, що сприяють ковзанню, можуть бути обрані з діоксиду кремнію, порошкоподібної целюлози, мікрокристалічної целюлози, стеаратів металів, алюмосилікату натрію, бензоату натрію, карбонату кальцію, силікату кальцію, кукурудзяного крохмалю, карбонату магнію, тальку, який не містить азбест, 5івагожеїС, крохмалю, крохмалю 1500, лаурилсульфату магнію, оксиду магнію та їх комбінації.

Фармацевтичні композиції включають композиції, придатні для шляхів введення, описаних у цьому документі. Композиції можна зручно надавати в стандартній дозованій формі та можна отримувати будь-якими способами, добре відомими в області фармації. Методики та препарати, в цілому, можна знайти в Кетіпдіоп'єРпагтасецшціісаІЗсіепсе518" "Ей. (1995)

МаскРибіїзпіпаСо., Еазіоп, РА. Такі способи включають стадію об'єднання активного інгредієнта з носієм, який складається з одного або більше додаткових інгредієнтів. Ці композиції можуть отримувати шляхом рівномірного і ретельного об'єднання активного інгредієнта з рідкими носіями або тонкоподрібненими твердими носіями, або ними обома, а потім, за необхідності, формуванням продукту.

Фармацевтичні композиції можуть бути в формі стерильного ін'єкційного препарату, наприклад у вигляді стерильної ін'єкційної водної чи масляної суспензії. Ця суспензія може бути складена згідно зі способами, відомими в цій галузі, з використанням придатних диспергуючих або змочуючих агентів та суспендуючих агентів, які були згадані раніше. Стерильний препарат для ін'єкцій може знаходитися у вигляді розчину або суспензії в нетоксичному парентерально- прийнятному розріджувачі або розчиннику, наприклад у вигляді розчину в 1,3-бутандіол, або він бо може бути приготований з ліофілізованого порошку. Серед прийнятних носіїв і розчинників, які можуть бути використані, знаходяться вода, розчин Рінгера та ізотонічний розчин хлориду натрію. Крім того, стерильні нелеткі масла можна використовувати як розчинник або суспендуюче середовище, включаючи синтетичні моно- або дигліцериди. На додаток до цього при приготуванні ін'єкційних розчинів можуть бути використані жирні кислоти, як-от олеїнова кислота.

В іншому аспекті цей винахід стосується способу лікування захворювання або стану, опосередкованого, принаймні частково, багатою лейциновими повторами кінази 2 (І ЕККЗ2).

Зокрема, даний опис стосується способів попередження або лікування розладу, пов'язаного з

ІККК2 у ссавця, що включає стадію введення зазначеному ссавцю терапевтично ефективної кількості сполуки, запропонованої в цьому документі У деяких варіантах здійснення захворювання або стан, опосередковане щонайменше частково, ЇККК2 являє собою нейродегенеративне захворювання, наприклад розлад центральної нервової системи (ЦНС), як- от хвороба Паркінсона (ХП), хвороба Альцгеймера (ХА), деменція (в тому числі хвороба дифузних тілець Леві та судинна деменція), бічний аміотрофічний склероз (БАС), стареча дисфункція пам'яті, помірне когнітивне порушення (наприклад, в тому числі при переході від помірного когнітивного порушення до хвороби Альцгеймера), захворювання, що характеризується появою аргірофільних зерен, лізосомальні розлади (наприклад, тип С хвороби Німана-Піка, хвороба Гоше) кортикобазальна дегенерація, прогресуючий над'ядерний параліч, успадкована лобно-скронева деменція і паркінсонізм, пов'язані з хромосомою 17 (ЕТОР-17), симптоми скасування/рецидив, пов'язані з наркоманією, І-дофа індукована дискінезія, хвороба Гантінггона (ХГ) і ВІЛ-асоційована деменція (ВАД). У інших варіантах здійснення вказаний розлад являє собою ішемічну хворобу органів, які включають, але не обмежуючись ними, головний мозок, серце, нирки і печінку.

У деяких інших варіантах здійснення захворювання або стан, опосередкований, щонайменше частково, /ККК2 являє собою рак. У деяких конкретних варіантах здійснення зазначений рак являє собою рак щитовидної залози, нирок (в тому числі папілярний рак нирок), молочної залози, легень, крові та передміхурової залози (наприклад, солідну пухлину), лейкози (включаючи гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ)) або лімфоми. У деяких варіантах здійснення вказаний рак являє собою рак нирки, рак молочної залози, рак передміхурової залози, рак крові,

Зо папілярний рак, рак легені, гострий міелогенний лейкоз або множинну мієлому.

В інших варіантах здійснення описані в цьому документі сполуки застосовують у способах лікування запальних захворювань. У деяких варіантах здійснення вказаний розлад являє собою запальне захворювання кишечника, як-от хвороба Крона або виразковий коліт (як правило, обидва відомі як запальне захворювання кишечника). В інших варіантах здійснення вказане запальне захворювання являє собою проказу, бічний аміотрофічний склероз, ревматоїдний артрит або анкілозуючий спондиліт. У деяких варіантах здійснення вказане запальне захворювання являє собою проказу, хворобу Крона, запальне захворювання кишечника, виразковий коліт, бічний аміотрофічний склероз, ревматоїдний артрит або анкілозуючий спондиліт.

В інших варіантах здійснення описані в цьому документі сполуки використовують в способах лікування розсіяного склерозу, системного червоного вовчака, автоіїмунної гемолітичної анемії, істинної еритроцитарної аплазії, ідіопатичної тромбоцитопенічної пурпури (ІТП), синдрому

Еванса, васкуліту, бульозних шкірних захворювань, цукрового діабету 1 типу, синдрому

Шегрена, хвороби Девіка та запальних міопатій.

Приклади

Приклад 1 Виділення та фізико-хімічні характеристики сполуки формули І, 2-метил-2-(3- метил-4-(4-(метиламіно)-5-(трифторметил)піримідин-2-іламіно)-1Н-піразол-1-іл)упропаннітрилу, реєстр. номер САБ5 Мо 1374828-69-9.

Сполука формули І, отримана відповідно до прикладу 394 з О058815882, і сполуки 12 з

Евігада, А.А. еїа! (2013) У. Мед. Спет. 57: 921-936, кожен з яких конкретно включений за допомогою посилання, розчиняли в метилтрет-бутиловому етері (МТБЕ, 10 об'ємів, 200 мл) з отриманням коричневого розчину. Цей розчин фільтрували через диск активованого вугілля

ЗМ еаРіих (К555Р, діаметром 5 см) при З мл/хв. Фільтр промивали МТБЕ (5 об'ємів, 100 мл).

Прозорий незабарвлений розчин (300 мл) упарювали до 8 об'ємів (160 мл) і завантажували в реактор на 500 мл. Додавали н-гептан (8 об'ємів, 160 мл) при 20 "С. Розчин спочатку залишався прозорим, але за 2 хвилини починалася кристалізація. Температуру поступово підвищували (швидкість 2 "С/хв). Повне розчинення досягалося тільки при 69 "С. Далі додавали гептан (4 об'єми, 80 мл) при 70 "С; візуально спостерігали прозорий розчин при 70 "С. Температуру встановлювали на 65 "С (1,0 "С/хв); при 65"С до прозорого розчину додавали затравочні бо кристали сполуки формули І (200 мг, те саме завантаження), і вони не розчинялися. Потім температуру знижували до 20 "С протягом 8 годин. Розчин перемішували при 20 "С протягом ночі. Тверду речовину відфільтровували і промивали два рази маточними розчинами. Речовину сушили під вакуумом при 40 "С протягом 2 годин з отриманням 15,91 г кристалічної сполуки формули І (вихід 79,6 95). Маточні розчини упарювали насухо з отриманням додатково 3,47 г (вилучення 17,4 Об).

Приклад 2 Вирощування монокристалів поліморфної форми С

Глибоподібні монокристали поліморфної форми С формули І були отримані з системи суміші розчинників н-бутилацетат/циклогексан (н-бутилацетат був розчинником, в той час як циклогексан був антирозчинником) за допомогою дифузії в системі пар-рідина при КТ. Деталі експерименту такі.

Близько 30 мг зразка форми А формули І зважували в З мл скляному флаконі з додаванням 65 мкл розчинника н-бутилацетату для розчинення всього твердого зразка. Також у З мл флакон додавали невелику кількість кристалічного зразка форми С у вигляді затравок кристалів. Потім цей флакон поміщали в скляний флакон ємністю 20 мл з 4 мл антирозчинника циклогексану в ньому для дифузії в системі пар-рідина при температурі навколишнього середовища. За 11 днів отримано глибоподібні кристали, як показано на Фіг. 14.

Приклад З Вирощування монокристалів поліморфної форми Ю

Глибоподібні монокристали поліморфної форми Ю формули І були отримані з системи суміші розчинників ацетон/н-гептан (1:10, об/0б) за допомогою повільного випаровування при

КТ. Деталі експерименту такі.

Близько 30 мг зразка форми А формули І зважували в 4 мл флаконі для культур (44,6 мм х 14,65 мм) з додаванням 0,2 мл н-бутил ацетату і 2,0 мл н-гептану для розчинення всього твердого зразка. Також у 4 мл флакон додавали невелику кількість кристалічного зразка форми

О у вигляді затравок кристалів. Потім флакон поміщали в витяжній шафі для повільного випаровування при температурі навколишнього середовища. За 15 днів отримано глибоподібні кристали, як показано на Фіг. 15.

Приклад 4 Визначення монокристалічної структури

Безбарвні глибоподібні монокристали відбирали з монокристалічного зразка форми С або монокристалічного зразка форми О і поміщали в Рагаопе-М (кріопротектор на основі масла).

Зо Кристали поміщали на майларову петлю в випадковій орієнтації та занурювали в ток азоту при 150К. Попереднє вивчення та збір даних були виконані на дифрактометрі АдіепізирегМомаФ (Сц/Ка А - 1,54178 А) і дані аналізували за допомогою пакета програмного забезпечення

СтгузАїї5РгоФ (Адііепі, Версія: 1.171.38.41).

Деталі збору даних монокристалу форми С такі: параметри комірки й матриця орієнтації для збору даних були вилучені та уточнені за допомогою програмного забезпечення СгузАЇї5РгофФ з використанням встановлених кутів з 6568 відображень у діапазоні 4,07907 «8 «70,0660". Дані були зібрані до максимального кута дифракції (6) 70,2667 при 150,2 (2) К. Набір даних був завершений на 99,9 9; і мав середнє значення /о 19,4 і Отіп (Си) рівне 0,82 А.

Деталі скорочення даних монокристалу форми С такі: кадри інтегрували за допомогою програмного забезпечення СгузАЇїїЇ5РгоФ, версія: 1.171.38.41. Всього зареєстрували 12836 відображень, серед яких 6205 були унікальними. До даних були застосовані поправки Лоренца і поляризації. Проводили емпіричну корекцію поглинання з використанням сферичних гармонік, реалізовану в алгоритмі масштабування 5САІЕЗАВОРАСК. Коефіцієнт поглинання м даного матеріалу складає 0,964 мм" на даній довжині хвилі (А- 1,54178 А) і мінімальні та максимальні пропускання складають 0,80956 і 1,00000. |Інтенсивності еквівалентних відображень усереднювали. Коефіцієнт узгодження для усереднення на основі інтенсивності становив 2,08 б.

Структура форми С була вирішена в просторовій групі С2/с прямими методами з використанням програми вирішення структури Зпеїх5'"мМ (5пеїагіск, .М. (2008). АсіасСгуві.

Аб4а:112-122) і уточнена за допомогою пакета для оптимізації ЗпеІх5 "М, версія 2014/7, з використанням повної матриці найменших квадратів на Е?, що міститься в ОГЕХ2 (ОоІотапом,

О.М., еїа!, (2009) 9. Аррі. Стувзі. 42:339-341). Всі неводневі атоми були оптимізовані анізотропно.

Положення атомів водню, зв'язаних з атомами вуглецю, були розраховані геометрично та уточнені з використанням моделі "наїзника", але атоми водню, зв'язані з атомами азоту, уточнювали вільно відповідно до карт Фур'є.

Деталі збору даних монокристалу форми О є такими: параметри комірки й матриця орієнтації для збору даних були вилучені та уточнені за допомогою програмного забезпечення

СтгузАїЇї5РгоФ з використанням встановлених кутів з 30349 відображень у діапазоні 4,01807 «6 «70,5190". Дані були зібрані до максимального кута дифракції (6) 70,5627 при 150 К. Набір даних бо був завершений на 89,9 9; і мав середнє значення //о 29,3 і Отіп (Си) 0,82 А.

Деталі скорочення даних монокристалу форми 0: кадри інтегрували за допомогою програмного забезпечення СгузАїї5РгоФ, версія: 1.171.38.41. Всього зареєстрували 47670 відображень, серед яких 11179 були унікальними. До даних були застосовані поправки Лоренца і поляризації. Проводили емпіричну корекцію поглинання з використанням сферичних гармонік, реалізовану в алгоритмі масштабування 5САГЕЗАВЗРАСК. Коефіцієнт поглинання | даного матеріалу складає 0,980 мм" на даній довжині хвилі (А- 1,54178 А) і мінімальні та максимальні пропускання складають 0,83622 і 1,00000. |Інтенсивності еквівалентних відображень усереднювали. Коефіцієнт узгодження для усереднення на основі інтенсивності становив 2,69 б.

Структура форми О була вирішена в просторовій групі Рса?і: прямими методами з використанням програми вирішення структури 5пеїЇХх5 і уточнена за допомогою пакета для оптимізації 5пеІх5 "М, версія 2014/7, з використанням повної матриці найменших квадратів на

Е-, що міститься в ОЇ ЕХ2. Всі неводневі атоми були оптимізовані анізотропно. Положення атомів водню були розраховані геометрично та уточнені з використанням моделі "наїзника".

Таблиця 7

Параметри приладу рентгенівської дифракції монокристалів (РСА)

Адіїепізуирегмома

Джерело рентгенівського зирегМомамісгоїосизХ-таузомгсе випромінювання (Си/Ка: 1,54184 А) й 50 КВ, 0,8 мА

Детекто Детектор ЕоЗЄССО р (Роздільна здатність детектора: 16,0450 пікселей мм"

Кутомір Гоцг-сігсіеКарра

Пристрої для підтримки низьких температур ОхіогасСтуозувівєтв

Програмне забезпечення СтгузАЇЇ5РГго (версія: 1.171.38.41)

Поліморфні форми сполуки формули І були вирішені за допомогою програми вирішення структури ЗпеїхТт (ЗПеїагіск, с.М. (2015). АчасСтуві. А71, 3-8) (метод внутрішнього фазування) та оптимізовані з використанням пакета оптимізації ЗНЕСХІ--2015 (5Неїагіск, а.М. (2015). АсіаСтгуві.

А71, 3-8)) (повна матриця найменших квадратів на Е2), що міститься в ОГЕХ2 (ОоІотапом, 0. М. еїаІ, "ОГЕХ2: асотріеїевігисіигезоїшіоп, геїйпетепіапаапа!|увзізргодгат". У. Аррі. Стувзі. 2009, 42, 339-341). Розраховану картину ПРД отримували з Мегсигу (Масгає, С. Р., езаї, Аррі. Стувзі. (2006) 39:453-457) та подання кристалічної структури були згенеровані за допомогою Оіатопа. Дані рентгенівської дифракції монокристалів були зібрані при 296К на дифрактометрі

Вгикего8вМЕМТОВЕ (випромінювання Мо/Ка, л - 0,71073 А). У таблиці 8 показані кристалографічні дані та оптимізація структури формА, Сію.

Таблиця 8

Кристалографічні дані та оптимізація структури монокристалів поліморфних форм А, С і О формули

Емпірична формула СтіаНівЕзіМ? СтіаНівЕзіМ? СтіаНівЕзіМ7 339,34 339,34 339,34

Температура 296К 150,2(2) К 15оК

Мо/Ка (А - 0,71073 АХ) |. Сш/Као (А - 1,54178 А). | СшкКа (А - 1,54178 Д) а просторова Моноклинна, Р2/п Моноклинна, С2/с Орторомбічна, Рсаг: а-5,325(2) А а-13,7032(3) А а-17,63410(10) А р-13,005(5) А р-17,5697(4) А р-14,03430(10) А

Розміри елементарної с-24,778(93 А с-27,4196(6) А с-26,2102(2) А комірки а - 907 а - 907 а - 907

В - 94,408(11)7 В - 91,982(237 В - 90 у - 907 у - 907 у - 907 1710,7011) Аз 6597,6(3) ДЗ 6486,56(8) ДЗ 4, 1,318 г/см3 16, 1,367 г/см3 16, 1,390 г/см3 щільність 0,108 мм" 0,964 мм" 0,980 мм" (ооо 704,0 28160 28160 0,6 х 0,5 х 0,2 мм3 0,4 х 0,4 х 0,3 мм3 0,6 х 0,5 х 0,2 мм3 2ТНЕТА-діапазон для . о о й о о й о о від 4,548" до 57,89 від 6,457 до 140,532 від 6,744" до 141,124 б«епе6 -13 х п х 16 -1х:пх21

Граничні індекси -146 «х К х 16 --1кК х 15 -146 «КК х 14 -32 хх 33 -31 хх 33 -23 х | х 31

Зібрані нач ЩО ЩО відображення/Незалежні ТВО - По наші ин ша ! 1 ен відображення ' тота тота 84,57 9 98,24 95 89,80 96

Повна матриця Повна матриця п

Мето дО . . . . овна матриця д оптимізації найменших квадратів | найменших квадратів . 2

Ег Ег найменших квадратів Е

Дані / обмеження / 3825/0/221 6205/0/441 11179/1/881 параметри

Кінцеві К індекси А:-0,0993, В:-0,0461, 8:-0,0320,

І»52зідта (І м Н2-0,2464 м На-0,1241 м Н2г-0,0857

Кінцеві К індекси |всі А:-0,0518, В:-0,0339, данії м/Н2-0,1281 м/Н2-0,0872

Найбільша різниця піку 0,74/-0,78е.Аз 0,85/-0,37е.Аз 0,19/-0,21е.Аз та западини

Монокристали форми С і форми О отримували та аналізували за допомогою рентгенівської дифракції монокристалів (РСА). Структури монокристалів форми С і форми О були визначені успішно.

Визначення характеристик монокристалу методом РСА підтвердило, що форма С кристалізується в моноклинній сингонії та просторовій групі С2/с з параметрами елементарної комірки ла-13,7032(3) А, б-17,5697(4) А, с-27,4196(6) А; а - 902, Д - 91,982 (2)7, у - 907).Об'єм коміркимМ був розрахований як 6597,6(3) Аз, Асиметрична одиниця складається з двох молекул, що вказує на те, що форма С являє собою ангідрат. Розрахована щільність форми С становить 1,367 г/см3. Елементарна комірка монокристалу складається з шістнадцяти молекул.

Визначення характеристик монокристалу методом РСА підтвердило, що форма

Юкристалізується в оорторомбічній сингонії та просторовій групі Рса2і з параметрами елементарної комірки ла-17,63410(10) А, р-14,03430(10) А, с-26,2102(2) А; а - 902, ВД - 907, у - 907). Об'єм комірким був розрахований як 6486,56(8) Аз, Асиметрична одиниця складається з чотирьох молекул, що вказує на те, що форма С являє собою ангідрат. Розрахована щільність форми О становить 1,390 г/см3. Елементарна комірка монокристалу складається з шістнадцяти молекул.

Приклад 5 Микроскопія в поляризованому світлі (МПС)

Зображення МІС отримані за допомогою прямого мікроскопа АхіоЇар.Аї з камерою

РгодВев52Ст3З при КТ.

Приклад б Порошкова рентгенівська дифрактометрія (ПРД) в умовах навколишнього середовища

Рентгенограми ПРД зчитували з використанням рентгенівського порошкового дифрактометра РАМаїуїсаІЕтругеап з параметрами ПРД за таблицею 9.

Таблиця 9

Параметри інструмента ПРД

Х Регіз

Си, Ка; Си, Ка;

Довжина хвилі Кат (А): 1,540598 Каг (А): 1,544426) Ка! (А): 1,540598 Каг (А): 1,544426 рентгенівських променів | співвідношення інтенсивності співвідношення інтенсивності

Каг/Ка!1: 0,50 Каг/Ка!1: 0,50 рентгенівської трубки

Діапазон сканування о, по о, дпо (2тН) 37-40 37-40

Розмір кроку С2ТН) 0,0167 0,0263

Часскануваннякроку(сї ///////7777771С10187777711111111Ї1111111111111115011111сСсСсСсСС

Час випробування (с)

Приклад 7 Випробування ТГА та ДСК

Дані ТГА збирали з використанням ТГА моделі ТАО500/295000 від ТАЇІпзігитепів. Дані ДСК проводили з використанням ТАС200/22000 від ТАІпзігитепі5. Детальні використовувані параметри перераховані в таблиці 10.

Таблиця 10

Параметри ТГА та ДСК

Температура КТ -- бажана температура 257С - бажана температура 10 "С/хв 10 "С/хв

Газ для продувки

Приклад 8 Випробування ДСП

ДСП була виміряна за допомогою 5М5 (ЗигпасемМеазигетепізЗувіет5) ЮМ5ІіІпігіпзіс. Відносна вологість при 25 "С була відкалібрована за допомогою точок розпливання І СІ, Ма(МОз)гта КСІ.

Параметри випробування ДСП перераховані в таблиці 11.

Таблиця 11

Параметри ДСП

Приклад 9 Складання лікарської форми кристалічної сполуки формули І

Після кристалізації поліморфні форми сполуки формули | можуть бути складені у вигляді лікарської форми шляхом сухого гранулювання з використанням валкового ущільнювача, а потім за допомогою операції таблетування. Додаткові інгредієнти в таблетках можуть включати мікрокристалічну целюлозу (Амісекю РН, ЕМСсВІіоРоїутег), лактозу (газігРіоф),

ЕогетовіРагт5и5А), натрій крохмальгліколят (ЕХРІ ОТАВФ, ОБеРПагта) або стеарат магнію (Нудиа!Ф), МасгопЕРіпеСпетіса!5).

Приклад 10 Аморфна форма Е

Зразок 0,5 г твердого 2-метил-2-(3-метил-4-(4-(метиламіно)-5-«трифторметил)піримідин-2- іламіно)-1Н-піразол-1-іл)упропаннітрилу нагрівали до тих пір поки не спостерігалася рідина, а потім додавали в пробірку, охолоджену до -45 "С, що призводило до утворення "склоподібної" твердої речовини. Подвійне променезаломлення не спостерігалося в мікроскопії в поляризованому світлі (МПС) (Фіг. 16). Аналіз за допомогою ПРД не показав піків перегину, а показав характерне "гало", яке вказує на аморфну тверду речовину (Фіг. 17). Термічний аналіз методом ДСК показав екзотермічну подію кристалізації з початком при 77,8 7С з подальшим широким ендотермічним плавленням, що вказує на плавлення кристалів з початком при 122,86.

Хоча наведений винахід був описаний в деяких деталях шляхом ілюстрації та прикладу з метою ясності розуміння, опису і приклади не мають бути витлумачені як обмежуючі обсяг цього винаходу. Відповідно, всі відповідні модифікації та еквіваленти можуть розглядатися як такі, що потрапляють в рамки цього винаходу, як визначено формулою винаходу, яка йде далі. Описи всіх патентів та наукової літератури, цитовані в цьому документі, явно включені в цей документ в усій своїй повноті за допомогою посилання.

Claims

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Кристалічна сполука 2-метил-2-(3-метил-4-(4-"«метиламіно)-5-(трифторметил)піримідин-2- Зо іламіно)-1Н-піразол-1-іл)пропаннітрил, яка вибрана з: поліморфної форми С, яка демонструє картину рентгенівської порошкової дифракції, що має характеристичні піки, виражені при куті 2-тета приблизно 6,4, 15,1, 21,2, 25,7, і 27,8 градуса; та поліморфної форми 0, яка демонструє картину рентгенівської порошкової дифракції, що має характеристичні піки, виражені при куті 2-тета приблизно 9,2, 14,0, 14,8, 19,7 і 20,0 градусів.

2. Кристалічна сполука за п. 1, вибрана з: поліморфної форми С, яка демонструє картину рентгенівської порошкової дифракції, що має характеристичні піки, виражені при куті 2-тета приблизно 6,4, 8,1, 8,6, 8,8, 9,9, 10,2, 12,9, 13,8, 15,1, 15,4, 16,5, 19,8, 21,2, 22,1, 23,7, 25,7 і 27,8 градуса; та поліморфної форми 0, яка демонструє картину рентгенівської порошкової дифракції, що має характеристичні піки, виражені при куті 2-тета приблизно 8,0, 8,7, 9,2, 9,8, 10,4, 12,9, 13,4, 14,0, 14,8, 16,4, 18,5, 19,7, 20,0, 20,8, 23,1, 23,3, 23,9, 25,5 і 25,7 градуса.

3. Кристалічна сполука за п. 1, причому сполука знаходиться в по суті чистій формі.

4. Кристалічна сполука за п. 1, для якої рентгенограму порошкового дифракції отримували з використанням випромінювання СиКаї.

5. Кристалічна сполука за п. 1, причому сполука являє собою поліморфну форму С, що має картину рентгенівської порошкової дифракції, по суті, вільну від піків при куті 2-тета 13,6 і 14,8:-0,05 градуса.

6. Кристалічна сполука за п. 1, причому сполука являє собою поліморфну форму С, яка додатково містить піки при куті 2-тета 16,5 і 22,120,05 градуса.

7. Кристалічна сполука за п. 1, у якої поліморфна форма С являє собою ангідрат.

8. Поліморфна форма С за п. 1, яка характеризується картиною рентгенівської порошкової дифракції, зображеної на Фіг. 10.

9. Поліморфна форма С за п. 1, для якої диференційна скануюча калориметрія ДСК показує ендотерму плавлення з початком при близько 127,8 76.

10. Кристалічна сполука за п. 1, причому сполука являє собою поліморфну форму 0, що має картину рентгенівської порошкової дифракції, по суті, вільну від піків при куті 2-тета 13,6:-0,05 градуса.

11. Кристалічна сполука за п. 1, у якої поліморфна форма 0 являє собою ангідрат.

12. Поліморфна форма О за п. 1, яка характеризується картиною рентгенівської порошкової дифракції, зображеної на Фіг. 12.

13. Поліморфна форма 0 за п. 1, для якої диференційна скануюча калориметрія ДСК показує ендотерму плавлення з початком при близько 129,1 "с.

14. Кристалічна сполука за п. 1, яка демонструє збільшення маси менш ніж на близько 1 95, коли вона піддається збільшенню відносної вологості від близько 0 95 до близько 95 95 відносної вологості протягом близько 180 хвилин.

15. Кристалічна сполука за п. 1, яка є стабільною при впливі до близько 40 "С і близько 75 95 відносної вологості протягом щонайменше 6 місяців.

16. Кристалічна сполука 2-метил-2-(3-метил-4-(4--(метиламіно)-5-(трифторметил)піримідин-2- іламіно)-1Н-піразол-1-ілупропаннітрил, яка демонструє картину рентгенівської порошкової дифракції, що має характерні піки, виражені при куті 2-тета приблизно 6,4, 15,1, 21,2, 25,7 і 27,8:50,3 градуса.

17. Фармацевтична композиція, яка містить терапевтично ефективну кількість кристалічної поліморфної форми за будь-яким з пп. 1-16 та фармацевтично прийнятний носій, речовину, що сприяє ковзанню, розчинник або допоміжну речовину.

18. Фармацевтична композиція за п. 17 у формі таблетки.

19. Фармацевтична композиція за п. 17, для якої терапевтично ефективна кількість складає від 1 до 200 мг.

20. Фармацевтична композиція за п. 17, в якій кристалічна поліморфна форма є розмеленою.

21. Спосіб отримання кристалічної поліморфної модифікації, який включає нагрівання при 50 С або вище /2-метил-2-(3-метил-4-(4-(метиламіно)-5-(трифторметил)піримідин-2-іламіно)-1Н- піразол-1-ілупропаннітрилу в метил-трет-бутиловому етері, циклопентилметиловому етері, етилацетаті, ізопропілацетаті або їх комбінаціях, і неполярному розчиннику, як-от гептан, а потім охолодження суміші, в результаті чого утворюється кристалічна поліморфна форма С, яка демонструє картину рентгенівської порошкової дифракції, яка має характеристичні піки, виражені при куті 2-тета приблизно 6,4, 15,1, 21,2, 25,7 і 27,68 градуса.

22. Спосіб за п. 21, в якому в суміш вносять затравку.

23. Спосіб отримання кристалічної поліморфної модифікації, який включає нагрівання при 50 "С або вище безводного розчину 2-метил-2-(3-метил-4-(4-(метиламіно)-5- (трифторметил)піримідин-2-іламіно)-1Н-піразол-1-іл)упропаннітрилу в метил-трет-бутиловому етері, циклопентилметиловому етері, етилацетаті, ізопропілацетаті або їх комбінаціях, і неполярному розчиннику, як-от гептан, а потім охолодження суміші, в результаті чого утворюється кристалічна поліморфна форма О, яка демонструє картину рентгенівської порошкової дифракції, яка має характеристичні піки, виражені при куті 2-тета приблизно 9,2, 14,0, 14,8, 19,7 і 20,0 градусів.

24. Спосіб за п. 23, в якому в суміш вносять затравку.

пет с имя Му ух СИЕНЯЯНРИКЄ с Кай жк Би че рек нуту у и я, ЖІ ги Й ВЕК ж щих З НАТРВАННЯ СО ОО СУСПЕНЯЯ ВИК ОСП Я ПРИ КО ВУ ій зи з Е у й 3 с й Вш й І скуті тич У її же І ЕОМ ЕК ПЕК ги я СУСПЕНЯ Я ПРИ КТ я а ная ЕОМ КУ -а Коран ГУ й я ; ї і «хе о чи а АНПОРАТ СИЛЬНА!

Фіг. 1 КУН Й ї ВЕК З Е ОА | : ен ШИ: ї І Е Ж Ї Е ШО ДУЙ ем КІ І ши І ЩА РЕ. вЕОСМХ ши и и МІНИ Я шо че ОчНакйЙ, Я Е ТК х . М : 5 Оу ЕЕ зна щ- АД Е се Б ; Ж ї 4, її о В ї а Я Шо ши: шк Хек ще | Ж» ДЕ Я; й й. чн Є й АХ ой я РАС,

їх. « ж х х х й й КОЖНЕ ЕЕ дак 7 иеютнючнннья ЕН СТИК 5 А. ї що как ож КН, для м чи е ВОЧ кни вожуттсттто ОІД я ї . ша | ї ЕН вад в. Я, зі Ії ; Ж А, хи ФОМА: ж ав нн и ЗИМИ КЕ ов ж ААУ ТЯ оловуктіеоюн не и спите тек еп 1: Са т т т У р т т м Ї Ї І Й ї й ї Ні ї З І 5 А ме ке ко яв зве З НКА ТРИ

Фіг. 2 ку ста ОК ож ве, ш Шев и Ме Ку ХУ Я 9) не 0000 бе ко м и да ще ГКУ щи ї Не З - Я Мей м о ЩЕ пт 2 Ко ЧА з Кеснеу Ко й «я У й НУ що при сх «й щу п ши ш ши: ЕОМ ох Ж мі КК се ин я ї і ня Оу їх ою ши ши. ; А я Й пк г В й ах ЗВ ча хх, 7 Мао се - ще Ле й КЕ ; Св лодя важ ОВ з НЯ ї ХВ ва їх йщя ГЕН АВ ще се ще г оК шу УК ва ішеМ уеашь Б п. х ен Ве щі У ' «ріг. З ьо Я ар--кх і Хе ії ча й з я МЕ я Ах Еш с ще А і г ТУ - (ШУ; У рт г дяді ля М ий ГЕ в ! УК) ТЕ ЯВИ нео ке шк 3 5 моя ей Ше вч й З в я Те 1 Бе 4 гжся Кз пе в Є я з зіва и? у вк но жа Ї ій Ра. во АК Ге Ма ебонея КОх : кі ни ОВ да МО вето гі ОН Дн и До В ЗУЖУВАХ Се НД У т ри а я Ши и АТ Кене Я; пе п М АЖ мо МВВ Я Кн Же ЧІ У сяє ан: КИ ШЕ: Ше А ие ово Ко НН С ЗШ Ка ЗИ кА Я НЕ я те Бо! ве са їли кн Щ- кт ке у АК ши і: ШК ялК М тус Зах

Фіг. 4

ЖК ах Х І х У й ШО Я крони у КАК кеВ, ЧИХ нХ ро є Шо и що й де І Й го) у Керч і в. шия Ка СМ Ми з З Кв : я ще й як г І 7-х Я й кі ши чо, я вче ї п у соодик дк МСЕ У з ве ї ї це г щі а Й Бе

Фіг. 5 ща ГЕ ЩЕ кі ! ик Е СЕ: ШЕ: ! В ЩЕ я й і ' ШЕ Ко 45 жа | Кк В Я ОЗ. т її | я Є Я я оте Мі ши Ум зу В, ее ее Кн й Кок пи ин пиних ниннк миник Оиних панки зник Зими нн и ок мне я

Фіг. 6

З м ОЕМ к зай і ТЕХ ЕД 4 пло ккнкнкннклЖлкАкяк кі М ЯМ ! її КО й г; пн с нн З Й ї чи дич ут ою Е: і МК ЕУКЕНЯ Ше а : кущ б 5 У пюжх К К; ї ЯКУ ЗИ " К. : Екекжвютет лють МАМ х Е я ї | ШЕ ех мив ВУ Гм жк якої ХЕ т ! ух М З ві К: З се, я 4 х Х Е вся ех : т 5 К: ех ех х 3 в х Кі й ще о : ї ій Ен щи : гу У Ей: свасхкх г ! т х І! сх оо | ши ше гКНвЕ 8 ї Е Ен : шк к- Н х ЕЯШЕ Х х ї хуя : ї ї з 3 Х пджят че Е ще 5 щі Й іш ящЕ Я БО в с в п в в т 5 ІК в їй як ак Мем кв тенвеоАтУюь ке ТЕМПЕРАГЯА ГО нти Ї Е ке, ї Ї ІЗ х ХВ і І ЕК І НІ Кт І ря І

ЕЕ . І ШТ їх Н кое | і дез ИДЕ І : І КЕсо Бе І Н - х х бр: Н ! те 4 я х І ве 4 А і; ря нич як І щі РМ Е ! во ! , ії ! ск вай! ї ВК І гу ЩЕ «Я З Фе х в ї І ГК КУ: ; ЗЕ ЕЕ Ж ! К-х роя щи і Те ! Ко і ЕЕ й В А ; п І ПТ М Ії ГИ Я ТАК Ж У . ЕВ І и и ойій ПЕ ков рацій г 3 са се ТИ хо ТОК Та КВаИ ТЕНТ; х Не

Фіг. в ду о «Хх «вк й п ММ ДЖ от ї Ам м зе кн І Е : ЯМ МО їй Б ї ї Ме Ей ; к го ою і ТЕ ; , ІАЕ ше : ща 3 з х мире Зк дих й : рення Кк Ще ей Вік еще й 7 5 ще 3 у Он 5 Ж і Б і: же шЕ | Кз ЩІ ть А, ке зай і ї у Її я ща ах. КК 3 т а АЙ хг КО й. Оь - ни ча В кі : ї й п ! ! не Е с | ; у х і я те І й СЯ : і с й ; х Я ще ІЗ де пр дя Е х Я ГЗ я ще ія ЯКУ хе а КЕ А в я ще й -х па «Кк НЯ Ед тент отА ви ТЕМПЕРАТУРА РО)

Фіг. З жінки, нининижижжжижвижвиннинвиннннннннннннавєннннннннтнтнчжчьтннчннчьвнтвнвьвтньтввтвввтнвнВТннвВнТнвнчТнвТнннвнвТнвннннншшши ща ії под йо МЕ -Зо Ай ; а : ШЕ І г | р о еле й її сни ; у Е ХЕ КА Ж М я гий; ї СЕ Я зання БЕБІ; - | Еш А ВУ КЕ А НИ -ї Мис х Ганннннньй о и МАЮ КТ 5 в и НН й НЕ нн шин зн нн зн зн зон змін нн панни зн мий м Кк їй ік БЖ Кк Ж я. М М 1 ТУ о У Б пр Кк сне ке т 5 «ТЕКА ТРА

Фіг. 10 ускксихя Її нен ВО ай ї БК зр АЕКУНКУ САУНИ Ж Цоссск . пн ї ОО Е я ах ххх Й є Ї КЕ КУ руни Ф Е

М. у пиши й КО де йо ї г ак ' І ТВ і та сксиж ї джек жнх жа де о Й їх й ей я ї і дю ме АКТ ЧА Мо ЛК Мей Поте Б ї ще БОГ : МЕНЕ х х ши й ше. щит» ; ! « ї х : жлкя СЯ я су Ж меж - т ЕЙ се песто х ГЕ са ї Я х х Я Мена Гек ї сх г у «ак - то ії: їх ! е іх «Я їх х ке СЕ ей ж. Я ; кі Зх ях ї З х : ми ї І: ї ; Кт . : ва - що : у с ЕЕ я у ї Кк ї ! -к . в. її х ; Я хе 4 В і і ш Ї ин ер 154 -е Б й пооглиржетттнх МАЙ ях ШЕ ВИ п ши Ж й й й плакали і ех Би в Кв : БА кдщ гестестесте Ж ТЕМПЕРАТУРА ГО Ко я КІ БА ху о фіг. 1 щи ай я Ох ї за вва З Б ЕК Е їде А д- Га я БОЮ - же я - з КЕН Б к ЩО АЖ ї Е: Сх нка З Е З щи. ї Е; ги я ЕКО : ; й А -Е ІЗ КЕ ехи ЯМ о ї МЕ: Бен КОМ 3 -ї ож І: А КЕ: Тк мо ; ЖЕН - ни ин 33 КЗ ШЕ Х й Я . нення Же ЩІ . х Ї ше ка ш ЕН Я о: порок ЯЗ ХО . В. ТЕ ЖЕ ІЗ МОфекяскя пло КК со ууеилкловх їж СН Ї вин одну Еш п КЗ ОК ТНК г ве як КО и

Фіг. 12 х ши

В. | г

Фіг. 13 о. її

Фіг. 14

ПА ; КЕКея Ох С сн : й пан

Фіг. 15 ши . її п. п: с ПО с о ОО я Пон я с с В ків с

Фіг. 16