BR112014009717B1 - Derivados de 2-(fenil ou pirid-3-il)aminopirimidina, seus usos, e composição farmacêutica - Google Patents

Derivados de 2-(fenil ou pirid-3-il)aminopirimidina, seus usos, e composição farmacêutica Download PDF

Info

Publication number
BR112014009717B1
BR112014009717B1 BR112014009717-8A BR112014009717A BR112014009717B1 BR 112014009717 B1 BR112014009717 B1 BR 112014009717B1 BR 112014009717 A BR112014009717 A BR 112014009717A BR 112014009717 B1 BR112014009717 B1 BR 112014009717B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
methyl
diamine
methoxy
trifluoromethyl
phenyl
Prior art date
Application number
BR112014009717-8A
Other languages
English (en)
Other versions
BR112014009717A2 (pt
BR112014009717A8 (pt
Inventor
Charles Baker-Glenn
Mark Chambers
Bryan K. Chan
Anthony Estrada
Zachary Kevin Sweeney
Original Assignee
Genentech, Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Genentech, Inc filed Critical Genentech, Inc
Publication of BR112014009717A2 publication Critical patent/BR112014009717A2/pt
Publication of BR112014009717A8 publication Critical patent/BR112014009717A8/pt
Publication of BR112014009717B1 publication Critical patent/BR112014009717B1/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Abstract

derivados de 2-(fenil ou pirid-3- il)aminopirimidina, seus usos, e composição farmacêutica. a presente invenção refere-se a compostos da fórmula (i), ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que m, n, x, r1, r2, r3, r4 e r5 são como definidos aqui. também divulga dos são métodos de fabricar os compostos e usar os compostos para o tratamento de doenças associadas com o receptor de lrrk2, tal co mo doença de parkinson.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção refere-se a compostos que modulam a função de LRRK2 e são úteis para o tratamento de doenças e condições mediadas por LRRK2 tal como doença de Parkinson.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[002] Doenças neurodegenerativas tais como doença de Parkinson, demência com corpos de Lewy e doença de Huntington afetam milhões de indivíduos. A doença de Parkinson é um transtorno do sistema motor progressivo, crônico que aflige aproximadamente uma de cada 1000 pessoas, com doença de Parkinson hereditária considerando 5 a 10 % de todos os pacientes. A doença de Parkinson é causada por perda progressiva de neurônios dopaminérgicos no mesencéfalo, deixando pacientes com capacidade prejudicada de dirigir e controlar seus movimentos. Os sintomas primários da doença de Parkinson são tremor, rigidez, lentidão do movimento, e equilíbrio prejudicado. Muitos pacientes com doença de Parkinson também experienciam outros sintomas tais como mudanças emocionais, perda de memória, problemas de fala, e transtornos do sono.
[003] O gene que codifica a proteína cinase 2 de repetição rica em leucina (LRRK2) foi identificado em associação com doença de Parkinson hereditária (Paisan-Ruiz e outros., Neuron, Vol. 44(4), 2004, páginas 595-600; Zimprich e outros., Neuron, Vol. 44(4), 2004, 601607). Estudos in vitro mostram que a mutação associada à doença de Parkinson leva a atividade de cinase LRRK2 aumentada e taxa diminuída de hidrólise de GTP comparado ao tipo selvagem (Guo e outros., Experimental Cell Research, Vol. 313(16), 2007, páginas 3658-3670. Anticorpos anti-LRRK2 foram usados para rotular corpos de Lewy do tronco cerebral associados com doença de Parkinson e anticorpos cor- ticais associados com demência com corpos de Lewis sugerindo que LRRK2 pode desempenhar um papel importante na formação de corpos de Lewy e patogênese associada com estas doenças (Zhou e outros., Molecular Degeneration, 2006, 1:17 doi:10.1186/1750-1326-1- 17). LRRK2 também foi identificada como um gene potencialmente associado com a suscetibilidade aumentada à doença de Crohn e suscetibilidade à hanseníase (Zhang e outros., New England J. Med. Vol. 361 (2009) páginas 2609-2618.
[004] LRRK2 também foi associada com a transição de perda cognitiva leve à doença de Alzheimer (WO2007/149789); Discinesia induzida por L-Dopa (Hurley e outros., Eur. J. Neurosci., Vol. 26, 2007, páginas 171-177; Transtornos do SNC associados com diferenciação neuronal do progenitor (Milosevic e outros., Neurodegen., Vol. 4, 2009, p. 25); canceres tais como canceres de rim, mama, próstata, sangue e pulmão e leucemia mielógena aguda (WO2011/038572); carcinomas papilares renais e tireoidianos (Looyenga e outros., www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas. 1012500108); mieloma múltiplo (Chapman e outros., Nature Vol. 471, 2011, páginas 467-472); esclerose lateral amiotrófica (Shtilbans e outros., Amyotrophic Lateral Sclerosis "Early Online 2011, páginas 1-7); artrite reumatoide (Nakamura e outros., DNA Res. Vol. 13(4), 2006, páginas 169-183); e espondilite ancilosante (Danoy e outros., PLoS Genetics, Vol. 6(12), 2010, e1001195, páginas 1-5).
[005] Consequentemente, compostos e composições eficazes em modular a atividade de LRRK2 podem fornecer um tratamento para doenças neurodegenerativas tais como doença de Parkinson e demência com corpos de Lewy, para transtornos do SNC tais como doença de Alzheimer e discinesia induzida por L-Dopa, para canceres tais como canceres de rim, mama, próstata, sangue, papilares e de pulmão, leucemia mielógena aguda e mieloma múltiplo, e para doenças inflamatórias tais como hanseníase, doença de Crohn, esclerose lateral amiotrófica, artrite reumatoide, e espondilite ancilosante. Particularmente, existe uma necessidade por compostos com afinidade por LRRK2 que são seletivos para LRRK2 sobre outras cinases, tais como JAK2, e que podem fornecer fármacos eficazes para o tratamento de transtornos neurodegenerativos tal como doença de Parkinson.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[006] A invenção fornece compostos da fórmula I:
Figure img0001
ou sais farmaceuticamente aceitáveis deste, em que:
[007] m é de 0 a 3;
[008] X é: -NRa-; -O-; ou -S(O)r- em que r é de 0 a 2 e Ra é hidrogênio ou alquila C1-6;
[009] Y é C ou N;
[0010] R1 é: alquila C1-6; alquenila C1-6; alquinila C1-6; halo- alquila C1-6; alcóxi C1-6-alquila C1-6; hidróxi-alquila C1-6; amino- alquila C1-6; alquilsulfonila C1-6-alquila C1-6; cicloalquila C3-6 opcionalmente substituído com alquila C1-6; cicloalquila C3-6-alquila C1-6 em que a porção cicloalquila C3-6 é opcionalmente substituída com alquila C1-6; tetra-hidrofuranila; tetra-hidrofuranil-alquila C1-6; oxetani- la; ou oxetan-alquila C1-6;
[0011] ou R1 e Ra junto com os átomos aos quais eles são ligados podem formar um anel de três a seis membros que pode opcionalmen- te incluir um heteroátomo adicional selecionado de O, N e S, e que é substituído com oxo, halo ou alquila C1-6;
[0012] R2 é: halo; alcóxi C1-6; ciano; alquinila C1-6; alquenila C16; halo-alquila C1-6; halo-alcóxi C1-6; cicloalquila C3-6 em que a porção cicloalquila C3-6 é opcionalmente substituída com alquila C1-6; cicloalquila C3-6-alquila C1-6 em que a porção cicloalquila C3-6 é opcionalmente substituída com alquila C1-6; tetra-hidrofuranila; tetra- hidrofuranil-alquila C1-6; acetila; oxetanila; ou oxetan-alquila C1-6;
[0013] R3 e R4 todos independentemente são: halo; alquila C1-6; alcóxi C1-6; cicloalquilóxi C3-6; halo-alquila C1-6; ou halo-alcóxi C1-6; e
[0014] R5 é um grupo heteroarila de 5 membros opcionalmente substituído uma ou mais vezes com R6; e
[0015] R6 é: alquila C1-6; cicloalquila C3-6; cicloalquila C3-6- alquila C1-6; halo; halo-alquila C1-6; alcóxi C1-6; heterociclila; oxo; ou -C(O)-NRbRc em que Rb e Rc todos independentemente são hidrogênio ou -alquila C1-6.
[0016] A invenção também fornece e composições farmacêuticas compreendendo os compostos, métodos de usar os compostos, e métodos de preparar os compostos.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Definições
[0017] A menos que de outro modo estabelecido, os termos seguintes usados neste Pedido, incluindo o relatório descritivo e as reivindicações, têm as definições fornecidas abaixo. Deve ser observado que, como usado no relatório descritivo e nas reivindicações anexas, as formas no singular "um", "uma," e "o", "a" incluem referentes no plural a menos que o contexto claramente dite de outro modo.
[0018] "Alquila" significa a porção hidrocarboneto saturada linear ou ramificada monovalente, consistindo somente em átomos de car- bono e hidrogênio, tendo de um a doze átomos de carbono. "Alquila inferior" refere-se a um grupo alquila de um a seis átomos de carbono, isto é alquila C1-C6. Exemplos de grupos alquila incluem, mas não são limitados a, metila, etila, propila, isopropila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, n-hexila, octila, dodecila, e semelhantes.
[0019] "Alquenila" significa um radical hidrocarboneto monovalente linear de dois a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente ramificado de três a seis átomos de carbono, contendo pelo menos uma ligação dupla, por exemplo, etenila, propenila, e semelhantes.
[0020] "Alquinila" significa um radical hidrocarboneto monovalente linear de dois a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente ramificado de três a seis átomos de carbono, contendo pelo menos uma ligação tripla, por exemplo, etinila, propinila, e semelhantes.
[0021] "Alquileno" significa um radical hidrocarboneto bivalente saturado linear de um a seis átomos de carbono ou um radical hidro- carboneto bivalente saturado ramificado de três a seis átomos de carbono, por exemplo, metileno, etileno, 2,2-dimetiletileno, propileno, 2- metilpropileno, butileno, pentileno, e semelhantes.
[0022] "Alcóxi" e "alquilóxi", que podem ser usados permutavel- mente, significam uma porção da fórmula -OR, em que R é uma porção alquila como definido aqui. Exemplos de porções alcóxi incluem, mas não são limitados a, metóxi, etóxi, isopropóxi, e semelhantes.
[0023] "Alcoxialquila" significa uma porção da fórmula Ra-O-Rb-, onde Ra é alquila e Rb é alquileno como definido aqui. Grupos alcoxi- alquila exemplares incluem, por via de exemplo, 2-metoxietila, 3- metoxipropila, 1-metil-2-metoxietila, 1-(2-metoxietil)-3-metoxipropila, e 1-(2-metoxietil)-3-metoxipropila.
[0024] "Alcoxialcóxi" significa um grupo da fórmula -O-R-R' em que R é alquileno e R' é alcóxi como definido aqui.
[0025] "Alquilcarbonila" significa uma porção da fórmula -C(O)-R, em que R é alquila como definido aqui.
[0026] "Alcoxicarbonila" significa um grupo da fórmula -C(O)-R em que R é alcóxi como definido aqui.
[0027] "Alquilcarbonilalquila" significa um grupo da fórmula -R- C(O)-R em que R é alquileno e R' é alquila como definido aqui.
[0028] "Alcoxicarbonilalquila" significa um grupo da fórmula -R- C(O)-R em que R é alquileno e R' é alcóxi como definido aqui.
[0029] "Alcoxicarbonilalcóxi" significa um grupo da fórmula -O-R- C(O)-R' em que R é alquileno e R' é alcóxi como definido aqui.
[0030] "Hidroxicarbonilalcóxi" significa um grupo da fórmula -O-R- C(O)-OH em que R é alquileno como definido aqui.
[0031] "Alquilaminocarbonilalcóxi" significa um grupo da fórmula - O-R-C(O)-NHR' em que R é alquileno e R' é alquila como definido aqui.
[0032] "Dialquilaminocarbonilalcóxi" significa um grupo da fórmula -O-R-C(O)-NR'R" em que R é alquileno e R' e R" são alquila como definido aqui.
[0033] "Alquilaminoalcóxi" significa um grupo da fórmula -O-R- NHR' em que R é alquileno e R' é alquila como definido aqui.
[0034] "Dialquilaminoalcóxi" significa um grupo da fórmula -O-R- NR'R' em que R é alquileno e R' e R" são alquila como definido aqui.
[0035] "Alquilsulfonila" significa uma porção da fórmula - SO2-R, em que R é alquila como definido aqui.
[0036] "Alquilsulfonilalquila" significa uma porção da fórmula -R'- SO2-R'' onde R' é alquileno e R'' é alquila como definido aqui.
[0037] "Alquilsulfonilalcóxi" significa um grupo da fórmula -O-R- SO2-R' em que R é alquileno e R' é alquila como definido aqui.
[0038] "Amino significa uma porção da fórmula -NRR' em que R e R' todos independentemente são hidrogênio ou alquila como definido aqui. "Amino assim inclui "alquilamino (onde um de R e R' é alquila e o outro é hidrogênio) e "dialquilamino (onde R e R' são ambos alquila).
[0039] "Aminocarbonila" significa um grupo da fórmula -C(O)-R em que R é amino como definido aqui.
[0040] "Alcoxiamino" significa uma porção da fórmula -NR-OR' em que R é hidrogênio ou alquila e R' é alquila como definido aqui.
[0041] "Alquilsulfanila" significa uma porção da fórmula -SR em que R é alquila como definido aqui.
[0042] "Aminoalquila" significa um grupo -R-R' em que R' é amino e R é alquileno como definido aqui. "Aminoalquila" inclui aminometila, aminoetila, 1-aminopropila, 2-aminopropila, e semelhantes. A porção amino de "aminoalquila" pode ser substituída uma vez ou duas vezes com alquila para fornecer "alquilaminoalquila" e "dialquilaminoalquila" respectivamente. "Alquilaminoalquila" inclui metilaminometila, metila- minoetila, metilaminopropila, etilaminoetila e semelhantes. "Dialquila- minoalquila" inclui dimetilaminometila, dimetilaminoetila, dimetilamino- propila, N-metil-N-etilaminoetila, e semelhantes.
[0043] "Aminoalcóxi" significa um grupo -OR-R' em que R' é amino e R é alquileno como definido aqui.
[0044] "Alquilsulfonilamido" significa uma porção da fórmula - NR'SO2-R em que R é alquila e R' é hidrogênio ou alquila.
[0045] "Aminocarboniloxialquila" ou "carbamilalquila" significa um grupo da fórmula-R-O-C(O)-NR'R" em que R é alquileno e R', R" todos independentemente são hidrogênio ou alquila como definido aqui.
[0046] "Alquinilalcóxi" significa um grupo da fórmula -O-R-R' em que R é alquileno e R' é alquinila como definido aqui.
[0047] "Arila" significa uma porção hidrocarboneto aromática cíclica monovalente consistindo em um anel aromático mono-, bi- ou tricí- clico. O grupo arila pode ser opcionalmente substituído como definido aqui. Exemplos de porções arila incluem, mas não são limitados a, fe- nila, naftila, fenantrila, fluorenila, indenila, pentalenila, azulenila, oxidi- fenila, bifenila, metilenodifenila, aminodifenila, difenilsulfidila, difenilsul- fonila, difenilisopropilidenila, benzodioxanila, benzofuranila, benzodioxilila, benzopiranila, benzoxazinila, benzoxazinonila, benzopiperadinila, benzopiperazinila, benzopirrolidinila, benzomorfolinila, metilenodioxife- nila, etilenodioxifenila, e semelhantes, os quais podem ser opcionalmente substituídos como definido aqui.
[0048] "Arilalquila" e "Aralquila", que podem ser usados permuta- velmente, significam um radical -RaRb onde Ra é um grupo alquileno e Rb é um grupo arila como definido aqui; por exemplo, fenilalquilas tais como benzila, feniletila, 3-(3-clorofenil)-2-metilpentila, e semelhantes são exemplos de arilalquila.
[0049] "Arilsulfonila significa um grupo da fórmula -SO2-R em que R é arila como definido aqui.
[0050] "Arilóxi" significa um grupo da fórmula -O-R em que R é ari- la como definido aqui.
[0051] "Aralquilóxi" significa um grupo da fórmula -O-R-R" em que R é alquileno e R' é arila como definido aqui.
[0052] "Carbóxi" ou "hidroxicarbonila", que podem ser usados permutavelmente, significam um grupo da fórmula -C(O)-OH.
[0053] "Cianoalquila" significa uma porção da fórmula -R'-R", onde R' é alquileno como definido aqui e R" é ciano ou nitrila.
[0054] "Cicloalquila" significa uma porção carbocíclica saturada monovalente consistindo em anéis mono- ou bicíclicos. Cicloalquila particular é não substituído ou substituído com alquila. Cicloalquila pode ser opcionalmente substituído como definido aqui. A menos que definido de outro modo, cicloalquila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, em que cada substituinte é independentemente hidróxi, alquila, alcóxi, halo, haloalquila, amino, monoal- quilamino, ou dialquilamino. Exemplos de porções cicloalquila incluem, mas não são limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexi- la, cicloeptila, e semelhantes, incluindo derivados parcialmente insatu- rados (cicloalquenila) destes.
[0055] "Cicloalquilalquila" significa uma porção da fórmula -R'-R", onde R' é alquileno e R" é cicloalquila como definido aqui.
[0056] "Cicloalquilalcóxi" significa um grupo da fórmula -O-R-R' em que R é alquileno e R' é cicloalquila como definido aqui.
[0057] "Heteroarila" significa um radical monocíclico ou bicíclico de 5 a 12 átomos no anel tendo pelo menos um anel aromático contendo um, dois, ou três heteroátomos no anel selecionados de N, O, ou S, os átomos no anel remanescentes sendo C, com o entendimento de que o ponto de ligação do radical heteroarila será em um anel aromático. O anel de heteroarila pode ser opcionalmente substituído como definido aqui. Exemplos de porções heteroarila incluem, mas não são limitados a, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, pirazinila, tienila, benzotienila, tiofenila, furanila, piranila, piridila, pirrolila, pirazolila, pirimidila, quinolinila, isoquinolinila, benzofu- rila, benzotiofenila, benzotiopiranila, benzimidazolila, benzooxazolila, benzooxadiazolila, benzotiazolila, benzotiadiazolila, benzopiranila, indolila, isoindolila, triazolila, triazinila, quinoxalinila, purinila, quinazolini- la, quinolizinila, naftiridinila, pteridinila, carbazolila, azepinila, diazepinila, acridinila opcionalmente substituídos e semelhantes, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído como definido aqui.
[0058] "Heteroarilalquila" ou "heteroaralquila" significa um grupo da fórmula -R-R' em que R é alquileno e R' é heteroarila como definido aqui.
[0059] "Heteroarilsulfonila" significa um grupo da fórmula -SO2-R em que R é heteroarila como definido aqui.
[0060] "Heteroarilóxi" significa um grupo da fórmula -O-R em que R é heteroarila como definido aqui.
[0061] "Heteroaralquilóxi" significa um grupo da fórmula -O-R-R" em que R é alquileno e R' é heteroarila como definido aqui.
[0062] Os termos "halo", "halogênio" e "haleto", que podem ser usados permutavelmente, referem-se a um flúor, cloro, bromo, ou iodo substituintes.
[0063] "Haloalquila" significa alquila como definido aqui em que um ou mais hidrogênios foram substituídos com o mesmo halogênio ou diferente. Haloalquilas exemplares incluem -CH2Cl, -CH2CF3, - CH2CCl3, perfluoroalquila (por exemplo, -CF3), e semelhantes.
[0064] "Haloalcóxi" significa uma porção da fórmula -OR, em que R é uma porção haloalquila como definido aqui. Um haloalcóxi exemplar é difluorometóxi.
[0065] "Heterocicloamino" significa um anel saturado em que pelo menos uma átomo no anel é N, NH ou N-alquila e os átomos no anel remanescentes formam um grupo alquileno.
[0066] "Heterociclila" significa uma porção saturada monovalente, consistindo em um a três anéis, incorporando um, dois, ou três ou quatro heteroátomos (escolhidos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre). O anel de heterociclila pode ser opcionalmente substituído como definido aqui. Exemplos de porções heterociclila incluem, mas não são limitados a, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, azepinila, pir- rolidinila, azetidinila, tetra-hidropiranila, tetra-hidrofuranila, oxetanila opcionalmente substituídos e semelhantes. Tal heterociclila pode ser opcionalmente substituído como definido aqui.
[0067] "Heterociclilalquila" significa uma porção da fórmula -R-R' em que R é alquileno e R' é heterociclila como definido aqui.
[0068] "Heterociclilóxi" significa uma porção da fórmula -OR em que R é heterociclila como definido aqui.
[0069] "Heterociclilalcóxi" significa uma porção da fórmula -OR-R' em que R é alquileno e R' é heterociclila como definido aqui.
[0070] "Heterociclilsulfonila" significa um grupo da fórmula -SO2-R em que R é heterociclila como definido aqui.
[0071] "Hidroxialcóxi" significa uma porção da fórmula -OR em que R é hidroxialquila como definido aqui.
[0072] "Hidroxialquilamino" significa uma porção da fórmula -NR-R' em que R é hidrogênio ou alquila e R' é hidroxialquila como definido aqui.
[0073] "Hidroxialquilaminoalquila" significa uma porção da fórmula -R-NR'-R" em que R é alquileno, R' é hidrogênio ou alquila, e R" é hi- droxialquila como definido aqui.
[0074] "Hidroxicarbonilalquila" ou "carboxialquila" significa um grupo da fórmula -R-(CO)-OH onde R é alquileno como definido aqui.
[0075] "Hidroxicarbonilalcóxi" significa um grupo da fórmula -O-R- C(O)-OH em que R é alquileno como definido aqui.
[0076] "Hidroxialquiloxicarbonilalquila" ou "hidroxialcoxicarbonilal- quila" significa um grupo da fórmula -R-C(O)-O-R-OH em que cada R é alquileno e pode ser o mesmo ou diferente.
[0077] "Hidroxialquila" significa uma porção alquila como definido aqui, substituída com um ou mais, por exemplo, um, dois ou três grupos hidróxi, contanto que o mesmo átomo de carbono não carregue mais do que um grupo hidróxi. Exemplos representativos incluem, mas não são limitados a, hidroximetila, 2-hidroxietila, 2-hidroxipropila, 3-hidroxipropila, 1-(hidroximetil)-2-metilpropila, 2-hidroxibutila, 3-hidroxibutila, 4-hidroxibutila, 2,3-di-hidroxipropila, 2-hidróxi-1- hidroximetiletila, 2,3-di-hidroxibutila, 3,4-di-hidroxibutil e 2-(hidroximetil)-3-hidroxipropila.
[0078] "Hidroxicicloalquila" significa uma porção cicloalquila como definido aqui em que um, dois ou três átomos de hidrogênio no radical cicloalquila foram substituídos com um substituinte de hidróxi. Exem- plos representativos incluem, mas não são limitados a, 2-, 3-, ou 4- hidroxicicloexila, e semelhantes.
[0079] "Alcóxi hidroxialquila" e "hidróxi alcoxialquila", que podem ser usados permutavelmente, significam um alquila como definido aqui que é substituído pelo menos uma vez com hidróxi e pelo menos uma vez com alcóxi. "Alcóxi hidroxialquila" e "hidróxi alcoxialquila" assim abrangem, por exemplo, 2-hidróxi-3-metóxi-propan-1-ila e semelhantes.
[0080] "Ureia" ou "ureido" significa um grupo da fórmula -NR'- C(O)-NR''R''' em que R', R'' e R''' todos independentemente são hidrogênio ou alquila.
[0081] "Carbamato" significa um grupo da fórmula -O-C(O)-NR'R'' em que R' e R'' todos independentemente são hidrogênio ou alquila.
[0082] "Carbóxi" significa um grupo da fórmula -O-C(O)-OH.
[0083] "Sulfonamido" significa um grupo da fórmula -SO2-NR'R" em que R', R'' e R''' todos independentemente são hidrogênio ou alquila.
[0084] "Opcionalmente substituído" quando usado em associação com uma porção "arila", fenila", "heteroarila" "cicloalquila" ou "heteroci- clila" significa que tal porção pode ser não substituída (isto é, todas as valências abertas são ocupadas por um átomo de hidrogênio) ou substituída com grupos específicos como relatado aqui.
[0085] "Grupo de partida" significa o grupo com o significado con-vencionalmente associado com o mesmo na química orgânica sintética, isto é, um átomo ou grupo substituível sob condições de reação de substituição. Exemplos de grupos de partida incluem, mas não são limitados a, halogênio, alcano- ou arilenossulfonilóxi, tais como meta- nossulfonilóxi, etanossulfonilóxi, tiometila, benzenossulfonilóxi, tosilóxi, e tienilóxi, dialofosfinoilóxi, benzilóxi opcionalmente substituído, iso- propilóxi, acilóxi, e semelhantes.
[0086] "Modulador" significa uma molécula que interage com um alvo. As interações incluem, mas não são limitadas a, agonista, antagonista, e semelhantes, como definido aqui.
[0087] "Opcional" ou "opcionalmente" significa que o evento ou circunstância subsequentemente descritos podem mas não precisam ocorrer, e que a descrição inclui exemplos onde o evento ou circunstância ocorrem e exemplos em que não ocorrem.
[0088] "Doença" e "Estado de doença" significa qualquer doença, condição, sintoma, transtorno ou indicação.
[0089] "Solvente orgânico inerte" ou "solvente inerte" significa que o solvente é inerte sob as condições da reação sendo descritas em combinação com estes, incluindo, por exemplo, benzeno, tolueno, ace- tonitrila, tetra-hidrofurano, N,N-dimetilformamida, clorofórmio, cloreto de metileno ou diclorometano, dicloroetano, éter dietílico, acetato de etila, acetona, metil etil cetona, metanol, etanol, propanol, isopropanol, terc-butanol, dioxano, piridina, e semelhantes. A menos que especificado ao contrário, os solventes usados nas reações da presente invenção são solventes inertes.
[0090] "Farmaceuticamente aceitável" significa que o qual é útil em preparar uma composição farmacêutica que é geralmente segura, não tóxica, e nem biologicamente nem de outro modo indesejável e inclui aquela que é aceitável para uso farmacêutico veterinário assim como humano.
[0091] "Sais farmaceuticamente aceitáveis" de um composto significa sais que são farmaceuticamente aceitáveis, como definido aqui, e que possuem a atividade farmacológica desejada do composto precursor.
[0092] Deve ser entendido que todas as referências aos sais far- maceuticamente aceitáveis incluem formas de adição de solvente (sol- vatos) ou formas cristalinas (polimorfos) como definido aqui, do mes- mo sal de adição de ácido.
[0093] "Grupo protetivo" ou "grupo de proteção" significa o grupo que seletivamente bloqueia uma sítio reativo em um composto multifuncional tal que uma reação química pode ser realizada seletivamente em um outro sítio reativo não protegido no significado convencionalmente associado com ele na química sintética. Certos processos desta invenção contam com os grupos protetivos para bloquear átomos de nitrogênio e/ou oxigênio reativos presentes nos reagentes. Por exemplo, os termos "grupo de proteção de amino" e "grupo de proteção de nitrogênio" são usados permutavelmente aqui e referem-se àqueles grupos orgânicos intencionados a proteger o átomo de nitrogênio contra reações indesejáveis durante procedimentos sintéticos. Grupos de proteção de nitrogênio exemplares incluem, mas não são limitados a, trifluoroacetila, acetamido, benzila (Bn), benziloxicarbonila (carboben- zilóxi, CBZ), p-metoxibenziloxicarbonila, p-nitrobenziloxicarbonila, terc- butoxicarbonila (BOC), e semelhantes. O técnico na técnica conhecerá como escolher um grupo quanto à facilidade de remoção e quanto à capacidade de resistir às reações seguintes.
[0094] "Solvatos" significam formas de adição de solventes que contêm quantidades estequiométricas ou não estequiométricas de solvente. Alguns compostos têm uma tendência para capturar uma razão molar fixa de moléculas de solvente no estado sólido cristalino, formando assim um solvato. Se o solvente for água o solvato formado é um hidrato, quando o solvente for álcool, o solvato formado é um alco- olato. Hidratos são formados pela combinação de uma ou mais moléculas de água com uma das substâncias em que a água mantém seu estado molecular como H2O, tal combinação sendo capaz de formar um ou mais hidratos.
[0095] "Doença de Parkinson" significa um transtorno degenerativo do sistema nervoso central que prejudica habilidades motoras, fala, e/ou função cognitiva. Os sintomas da doença de Parkinson podem incluir, por exemplo, rigidez muscular, tremor, lentidão do movimento físico (bradicinesia) e perda do movimento físico (acinesia).
[0096] "Doença com corpos de Lewy" também chamada "demência com corpos de Lewy", "demência com corpos de Lewy difusos", "doença com corpos de Lewy corticais", significa um transtorno neuro- degenerativo caracterizado anatomicamente pela presença de corpos de Lewy no cérebro.
[0097] "Indivíduo" significa mamíferos e não mamíferos. Mamíferos significam qualquer membro da classe Mammalia incluindo, mas não limitados a, seres humanos; primatas não humanos tais como chimpanzés e outras espécies de símios e macacos; animais de criação tais como gado, cavalos, ovelhas, cabras, e suíno; animais domésticos tais como coelhos, cães, e gatos; animais de laboratório incluindo roedores, tais como ratos, camundongos, e porquinhos-da- índia; e semelhantes. Exemplos de não mamíferos incluem, mas não são limitados a, aves, e semelhantes. O termo "indivíduo" não denota uma idade ou sexo particular.
[0098] "Quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade de um composto que, quando administrado a um indivíduo para tratar um estado de doença, é suficiente para efetuar tal tratamento para o estado de doença. A "quantidade terapeuticamente eficaz" variará dependendo do composto, estado de doença sendo tratado, da severidade ou da doença tratada, da idade e saúde relativa do indivíduo, da via e forma de administração, do julgamento do médico ou veterinário atendente, e outros fatores.
[0099] Os termos "aqueles definidos acima" e "aqueles definidos aqui" quando se referindo a uma variável incorpora por referência a definição ampla da variável assim como definições particulares, se alguma.
[00100] "Tratar" ou "tratamento" de um estado de doença inclui, inter alia, inibir o estado de doença, isto é, parar o desenvolvimento do estado de doença ou seus sintomas clínicos, e/ou aliviar o estado de doença, isto é, causar regressão temporária ou permanente do estado de doença ou seus sintomas clínicos.
[00101] Os termos "tratar", "contatar" e "reagir" quando referindo-se a uma reação química significa adicionar ou misturar dois ou mais reagentes sob condições apropriadas para produzir o produto indicado e/ou desejado. Deve ser avaliado que a reação que produz o produto indicado e/ou desejado pode não necessariamente resultar diretamente da combinação de dois reagentes que foram inicialmente adicionados, isto é, podem ser um ou mais intermediários que são produzidos na mistura que basicamente leva à formação do produto indicado e/ou desejado.
[00102] "C1-6" em combinação com qualquer outro termo aqui refere-se à faixa de um carbono a seis carbonos, isto é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 carbonos, "C2-6" refere-se à faixa de dois carbono a seis carbonos, isto é 2, 3, 4, 5, ou 6 carbonos, "C3-6" refere-se à faixa de um carbono a seis carbonos, isto é 3, 4, 5, ou 6 carbonos.
[00103] Nomenclatura e Estruturas
[00104] Em geral, a nomenclatura e nomes químicos usados neste Relatório Descritivo são fundamentados em ChembioOfficeTM por CambridgeSoftTM. Qualquer valência aberta aparecendo em um átomo de carbono, oxigênio, enxofre ou nitrogênio nas estruturas aqui indica a presença de um átomo de hidrogênio a menos que indicado de outro modo. Onde um anel de heteroarila contendo nitrogênio é mostrado com uma valência aberta em um átomo de nitrogênio, e variáveis tais como Ra, Rb ou Rc são mostradas no anel de heteroarila, tais variáveis podem ser ligadas ou unidas ao nitrogênio de valência aberta. Onde um centro quiral existe em uma estrutura mas nenhuma estere- oquímica específica é mostrado para o centro quiral, ambos os enanti- ômeros associados com o centro quiral são abrangidos pela estrutura. Onde uma estrutura mostrada aqui pode existir em formas tautoméri- cas múltiplas, todos os tais tautômeros são abrangidos pela estrutura. Os átomos representados nas estruturas aqui são intencionados a abranger todos os isótonos que ocorrem naturalmente de tais átomos. Assim, por exemplo, os átomos de hidrogênio representados aqui são significados a incluir deutério e trítio, e os átomos de carbono são significados a incluir os isótopos C13 e C14.
Compostos da invenção
[00105] A invenção fornece compostos da fórmula I:
Figure img0002
ou sais farmaceuticamente aceitáveis deste, em que:
[00106] m é de 0 a 3;
[00107] X é: -NRa-; -O-; ou -S(O)r- em que r é de 0 a 2 e Ra é hidrogênio ou alquila C1-6;
[00108] Y é C ou N;
[00109] R1 é: alquila C1-6; alquenila C1-6; alquinila C1-6; halo- alquila C1-6; alcóxi C1-6-alquila C1-6; hidróxi-alquila C1-6; amino- alquila C1-6; alquilsulfonila C1-6-alquila C1-6; cicloalquila C3-6 opcionalmente substituído com alquila C1-6; cicloalquila C3-6-alquila C1-6 em que a porção cicloalquila C3-6 é opcionalmente substituída com alquila C1-6; tetra-hidrofuranila; tetra-hidrofuranil-alquila C1-6; oxetani- la; ou oxetan-alquila C1-6;
[00110] ou R1 e Ra junto com os átomos aos quais eles são ligados podem formar um anel de três a seis membros que pode opcionalmente incluir um heteroátomo adicional selecionado de O, N e S, e que é substituído com oxo, halo ou alquila C1-6;
[00111] R2 é: halo; alcóxi C1-6; ciano; alquinila C1-6; alquenila C16; halo-alquila C1-6; halo-alcóxi C1-6; cicloalquila C3-6 em que a porção cicloalquila C3-6 é opcionalmente substituída com alquila C1-6; cicloalquila C3-6-alquila C1-6 em que a porção cicloalquila C3-6 é opcionalmente substituída com alquila C1-6; tetra-hidrofuranila; tetra- hidrofuranil-alquila C1-6; acetila; oxetanila; ou oxetan-alquila C1-6;
[00112] R3 e R4 todos independentemente são: halo; alquila C1-6; alcóxi C1-6; cicloalquilóxi C3-6; halo-alquila C1-6; ou halo-alcóxi C1-6; e
[00113] R5 é um grupo heteroarila de 5 membros opcionalmente substituído uma ou mais vezes com R6; e
[00114] R6 é: alquila C1-6; cicloalquila C3-6; cicloalquila C3-6- alquila C1-6; halo; halo-alquila C1-6; alcóxi C1-6; heterociclila; oxo; ou -C(O)-NRbRc em que Rb e Rc todos independentemente são hidrogênio ou -alquila C1-6.
[00115] Em certas formas de realização da fórmula I,
[00116] m é de 0 a 1;
[00117] X é: NH;
[00118] Y é C ou N;
[00119] R1 é: alquila C1-6
[00120] R2 é: halo ou halo-alquila C1-6;
[00121] R3 e R4 todos independentemente são: halo; alquila C1-6 ou alcóxi C1-6;
[00122] R5 é um grupo heteroarila de 5 membros opcionalmente substituído uma ou mais vezes com R6; e
[00123] R6 é: alquila C1-6; alcóxi C1-6; heterociclila ou -C(O)- NRbRc em que Rb e Rc todos independentemente são hidrogênio ou - alquila C1-6.
[00124] Em certas formas de realização da fórmula I, R1 e Ra junto com os átomos aos quais eles são ligados podem formar um anel de três a seis membros que podem opcionalmente incluir um heteroátomo adicional selecionado de O, N e S, e que podem ser opcionalmente substituídos com oxo, halo ou alquila C1-6.
[00125] Em certas formas de realização da fórmula I, R1 e Ra junto com os átomos aos quais eles são ligados formam um anel de cinco ou seis membros.
[00126] Em certas formas de realização da fórmula I, R1 e Ra junto com os átomos aos quais eles são ligados formam um grupo pirolidini- la, piperidinila ou oxazoladinonila.
[00127] Em certas formas de realização da fórmula I, R2 é acetila.
[00128] Em certas formas de realização da fórmula I, quando R1 é ciclopropila, ciclobutila, ciclopropil-alquila C1-6 ou ciclobutil-alquila C16, então X é -O-.
[00129] Em certas formas de realização da fórmula I, m é de 0 a 2.
[00130] Em certas formas de realização da fórmula I, m é 0 ou 1.
[00131] Em certas formas de realização da fórmula I, m é 0.
[00132] Em certas formas de realização da fórmula I, m é 1.
[00133] Em certas formas de realização da fórmula I, r é 0.
[00134] Em certas formas de realização da fórmula I, r é 2.
[00135] Em certas formas de realização da fórmula I, X é -NRa-ou -O-.
[00136] Em certas formas de realização da fórmula I, X é -NRa.
[00137] Em certas formas de realização da fórmula I, X é -O-.
[00138] Em certas formas de realização da fórmula I, X é -S(O)n-.
[00139] Em certas formas de realização da fórmula I, X é -NH-ou -O-.
[00140] Em certas formas de realização da fórmula I, Y é C.
[00141] Em certas formas de realização da fórmula I, Y é N.
[00142] Em certas formas de realização da fórmula I, Ra é hidrogênio.
[00143] Em certas formas de realização da fórmula I, Ra é alquila C1-6.
[00144] Em certas formas de realização da fórmula I, R1 é: alquila C1-6; halo-alquila C1-6; alcóxi C1-6-alquila C1-6; amino-alquila C1-6; alquilsulfonila C1-6-alquila C1-6; cicloalquila C3-6; ou cicloalquila C3- 6-alquila C1-6.
[00145] Em certas formas de realização da fórmula I, R1 é: alquila C1-6; cicloalquila C3-6 opcionalmente substituído com alquila C1-6; ou cicloalquila C3-6-alquila C1-6 em que a porção cicloalquila C3-6 é opcionalmente substituída com alquila C1-6.
[00146] Em certas formas de realização da fórmula I, R1 é: alquila C1-6; halo-alquila C1-6; alcóxi C1-6-alquila C1-6; amino-alquila C1-6; alquilsulfonila C1-6-alquila C1-6; tetra-hidrofuranila; tetra-hidrofuranil- alquila C1-6; oxetanila; ou oxetan-alquila C1-6.
[00147] Em certas formas de realização da fórmula I, R1 é: alquila C1-6; halo-alquila C1-6; alcóxi C1-6-alquila C1-6; amino-alquila C1-6; ou alquilsulfonila C1-6-alquila C1-6.
[00148] Em certas formas de realização da fórmula I, R1 é alquila C1-6.
[00149] Em certas formas de realização da fórmula I, R1 é halo- alquila C1-6.
[00150] Em certas formas de realização da fórmula I, R1 é alcóxi C1-6-alquila C1-6.
[00151] Em certas formas de realização da fórmula I, R1 é amino- alquila C1-6.
[00152] Em certas formas de realização da fórmula I, R1 é alquilsul- fonila C1-6-alquila C1-6 opcionalmente substituído com alquila C1-6.
[00153] Em certas formas de realização da fórmula I, R1 é cicloal- quila C3-6 opcionalmente substituído com alquila C1-6.
[00154] Em certas formas de realização da fórmula I, R1 é cicloal- quila C3-6-alquila C1-6 em que a porção cicloalquila C3-6 é opcionalmente substituída com alquila C1-6.
[00155] Em certas formas de realização da fórmula I, R1 é tetra- hidrofuranila.
[00156] Em certas formas de realização da fórmula I, R1 é tetra- hidrofuranil-alquila C1-6; oxetanila.
[00157] Em certas formas de realização da fórmula I, R1 é ou oxe- tan-alquila C1-6.
[00158] Em certas formas de realização da fórmula I, R1 é: metila; etila; n-propila; isopropila; isobutila; 3,3-dimetilpropila; ciclopropila; ci- clobutila; ciclopentila; cicloexila; ciclopropilmetila; ciclobutilmetila; ci- clopentilmetila; ciclopropiletila; metoxietila; oxetanila; ou tetra- hidrofuranilmetila.
[00159] Em certas formas de realização da fórmula I, R1 é: metila; etila; n-propila; isopropila; isobutila; 3,3-dimetilpropila; ciclopentila; ci- cloexila; ciclopropilmetila; ciclobutilmetila; ciclopentilmetila; ciclopropile- tila; metoxietila; oxetanila; ou tetra-hidrofuranilmetila.
[00160] Em certas formas de realização da fórmula I, R1 é: metila; etila; n-propila; isopropila; isobutila; 3,3-dimetilpropila; ciclopentila; ci- cloexila; ciclopentilmetila; metoxietila; oxetanila; ou tetra- hidrofuranilmetila.
[00161] Em certas formas de realização da fórmula I, R1 é: metila; etila; n-propila; isopropila; ou isobutila.
[00162] Em certas formas de realização da fórmula I, R1 é metila ou etila.
[00163] Em certas formas de realização da fórmula I, R1 é metila.
[00164] Em certas formas de realização da fórmula I, R1 é etila.
[00165] Em certas formas de realização da fórmula I, R1 é: ciclo- propila; ciclobutila; ciclopentila; cicloexila; ciclopropilmetila; ciclobutil- metila; ciclopentilmetila; ou ciclopropiletila.
[00166] Em certas formas de realização da fórmula I, R1 é: ciclo- pentila; cicloexila; ou ciclopentilmetila.
[00167] Em certas formas de realização da fórmula I, R2 é: halo; alcóxi C1-6; halo-alquila C1-6; halo-alcóxi C1-6; cicloalquila C3-6 em que a porção cicloalquila C3-6 é opcionalmente substituída com alquila C1-6; cicloalquila C3-6-alquila C1-6 em que a porção cicloalquila C3-6 é opcionalmente substituída com alquila C1-6; tetra-hidrofuranila; tetra- hidrofuranil-alquila C1-6; oxetanila; ou oxetan-alquila C1-6.
[00168] Em certas formas de realização da fórmula I, R2 é: halo; alcóxi C1-6; halo-alquila C1-6; ciano; alquinila C1-6; alquenila C1-6; cicloalquila C3-6; ou cicloalquila C3-6-alquila C1-6.
[00169] Em certas formas de realização da fórmula I, R2 é: halo; alcóxi C1-6; halo-alquila C1-6; ciano; cicloalquila C3-6; ou cicloalquila C3-6-alquila C1-6.
[00170] Em certas formas de realização da fórmula I, R2 é: halo; alcóxi C1-6; halo-alquila C1-6; cicloalquila C3-6; ou cicloalquila C3-6- alquila C1-6.
[00171] Em certas formas de realização da fórmula I, R2 é: halo; halo-alquila C1-6; ou ciano.
[00172] Em certas formas de realização da fórmula I, R2 é: halo; ou halo-alquila C1-6.
[00173] Em certas formas de realização da fórmula I, R2 é halo.
[00174] Em certas formas de realização da fórmula I, R2 é alcóxi C1-6.
[00175] Em certas formas de realização da fórmula I, R2 é halo- alcóxi C1-6.
[00176] Em certas formas de realização da fórmula I, R2 é halo-alquila C1-6.
[00177] Em certas formas de realização da fórmula I, R2 é cicloal- quila C3-6.
[00178] Em certas formas de realização da fórmula I, R2 é cicloal- quila C3-6-alquila C1-6.
[00179] Em certas formas de realização da fórmula I, R2 é tetra- hidrofuranila.
[00180] Em certas formas de realização da fórmula I, R2 é tetra- hidrofuranil-alquila C1-6.
[00181] Em certas formas de realização da fórmula I, R2 é oxetani- la.
[00182] Em certas formas de realização da fórmula I, R2 é oxetan- alquila C1-6.
[00183] Em certas formas de realização da fórmula I, R2 é halo, tri- fluorometila ou ciano.
[00184] Em certas formas de realização da fórmula I, R2 é cloro, trifluorometila ou ciano.
[00185] Em certas formas de realização da fórmula I, R2 é cloro ou trifluorometila.
[00186] Em certas formas de realização da fórmula I, R2 é flúor, cloro ou bromo.
[00187] Em certas formas de realização da fórmula I, R2 é cloro.
[00188] Em certas formas de realização da fórmula I, R2 é flúor.
[00189] Em certas formas de realização da fórmula I, R2 é bromo.
[00190] Em certas formas de realização da fórmula I, R2 é trifluo-rometila.
[00191] Em certas formas de realização da fórmula I, R2 é metóxi.
[00192] Em certas formas de realização da fórmula I, R2 é ciano.
[00193] Em certas formas de realização da fórmula I, R2 é alquinila C1-6.
[00194] Em certas formas de realização da fórmula I, R2 é alquenila C1-6.
[00195] Em certas formas de realização da fórmula I, R3 é: alquila C1-6;
[00196] Em certas formas de realização da fórmula I, R3 é halo.
[00197] Em certas formas de realização da fórmula I, R3 é alquila C1-6.
[00198] Em certas formas de realização da fórmula I, R3 é alcóxi C1-6.
[00199] Em certas formas de realização da fórmula I, R3 é halo ou alcóxi C1-6.
[00200] Em certas formas de realização da fórmula I, R3 é cicloal- quilóxi C3-6.
[00201] Em certas formas de realização da fórmula I, R3 é halo- alquila C1-6.
[00202] Em certas formas de realização da fórmula I, R3 é halo- alcóxi C1-6.
[00203] Em certas formas de realização da fórmula I, R3 é halo ou metóxi.
[00204] Em certas formas de realização da fórmula I, R3 é flúor, cloro ou metóxi.
[00205] Em certas formas de realização da fórmula I, R3 é flúor ou cloro.
[00206] Em certas formas de realização da fórmula I, R3 é metóxi.
[00207] Em certas formas de realização da fórmula I, R3 é metila
[00208] Em certas formas de realização da fórmula I, R3 é cloro.
[00209] Em certas formas de realização da fórmula I, R3 é flúor.
[00210] Em certas formas de realização da fórmula I, R4 é: alquila C1-6;
[00211] Em certas formas de realização da fórmula I, R4 é halo.
[00212] Em certas formas de realização da fórmula I, R4 é alquila C1-6.
[00213] Em certas formas de realização da fórmula I, R4 é alcóxi C1-6.
[00214] Em certas formas de realização da fórmula I, R4 é halo- alquila C1-6.
[00215] Em certas formas de realização da fórmula I, R4 é halo- alcóxi C1-6.
[00216] Em certas formas de realização da fórmula I, R4 é halo ou metóxi.
[00217] Em certas formas de realização da fórmula I, R4 é R4 é flúor, cloro, metila ou metóxi.
[00218] Em certas formas de realização da fórmula I, R4 é flúor, cloro ou metóxi.
[00219] Em certas formas de realização da fórmula I, R4 é flúor ou cloro.
[00220] Em certas formas de realização da fórmula I, R4 é metóxi.
[00221] Em certas formas de realização da fórmula I, R4 é metila
[00222] Em certas formas de realização da fórmula I, R4 é cloro.
[00223] Em certas formas de realização da fórmula I, R4 é flúor.
[00224] Em certas formas de realização da fórmula I, R4 é cicloal- quilóxi C3-6.
[00225] Em certas formas de realização da fórmula I, R5 é: (5- (metoximetil)-3-metil-1H-pirazol-1-ila, 1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-4-ila, 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)fenila, 1,3-dimetil-1H-pirazol-4-ila, 1,5- dimetil-1H-pirazol-4-ila, 1H-1,2,4-triazol-1-ila, 1H-tetrazol-1-ila, 1-metil- 1H-1,2,3-triazol-5-ila, 1-metil-1H-imidazol-2-ila, 1-metil-1H-imidazol-5- ila, 1-metil-1H-pirazol-4-ila, 1-metil-1H-pirazol-5-ila, 1-metil-1H-tetrazol- 5-ila, 1-trimetil-1H-pirazol-5-ila, 2H-tetrazol-5-ila, 2-metil-2H-tetrazol-5- ila, 3,5-dimetilisoxazol-4-ila, 3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-ila, 4-metil-4H- 1,2,4-triazol-3-ila, 5-(metoximetil)-1H-tetrazol-1-ila, 5-(metoximetil)-3- metil-1H-pirazol-1-ila, 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-ila, 5-metil-1H-tetrazol- 1-ila, isoxazol-4-ila, oxazol-2-ila, (tiazol-4-il)piridin-3-il ou (tiazol-5- il)piridin-3-ila.
[00226] Em certas formas de realização da fórmula I, R5 é: oxazoli- la; tiazolila; pirazolila; imidazolila; isoxazolila; isotiazolila; oxadiazolila; tiadiazolila; triazolila; ou tetrazolila; todos opcionalmente substituídos uma ou mais vezes com R6.
[00227] Em certas formas de realização da fórmula I, R5 é: pirazoli- la; imidazolila; oxadiazolila; tiadiazolila; triazolila; ou tetrazolila; todos opcionalmente substituídos uma ou mais vezes com R6.
[00228] Em certas formas de realização da fórmula I, R5 é: pirazoli- la; oxadiazolila; triazolila; ou tetrazolila; todos opcionalmente substituídos uma ou mais vezes com R6.
[00229] Em certas formas de realização da fórmula I, R5 é: oxadiazolila; triazolila; ou tetrazolila; todos opcionalmente substituídos uma ou mais vezes com R6.
[00230] Em certas formas de realização da fórmula I, R5 é oxazolila opcionalmente substituído uma ou mais vezes com R6.
[00231] Em certas formas de realização da fórmula I, R5 é tiazolila opcionalmente substituído uma ou mais vezes com R6.
[00232] Em certas formas de realização da fórmula I, R5 é pirazolila opcionalmente substituído uma ou mais vezes com R6.
[00233] Em certas formas de realização da fórmula I, R5 é imidazo- lila opcionalmente substituído uma ou mais vezes com R6.
[00234] Em certas formas de realização da fórmula I, R5 é isoxazo- lila opcionalmente substituído uma ou mais vezes com R6.
[00235] Em certas formas de realização da fórmula I, R5 é isotiazo- lila opcionalmente substituído uma ou mais vezes com R6.
[00236] Em certas formas de realização da fórmula I, R5 é oxadia zolila; tiadiazolila; triazolila; ou tetrazolila; opcionalmente substituído uma ou mais vezes com R6.
[00237] Em certas formas de realização da fórmula I, R5 é tiadiazo- lila opcionalmente substituído uma ou mais vezes com R6.
[00238] Em certas formas de realização da fórmula I, R5 é triazolila opcionalmente substituído uma ou mais vezes com R6.
[00239] Em certas formas de realização da fórmula I, R5 é tetrazolila opcionalmente substituído uma ou mais vezes com R6.
[00240] Em certas formas de realização da fórmula I, R5 é tiazol-5- ila opcionalmente substituído uma ou mais vezes com R6.
[00241] Em certas formas de realização da fórmula I, R5 é tiazol-4- ila opcionalmente substituído uma ou mais vezes com R6.
[00242] Em certas formas de realização da fórmula I, R5 é tiazol-2- ila opcionalmente substituído uma ou mais vezes com R6.
[00243] Em certas formas de realização da fórmula I, R5 é oxazol-5- ila opcionalmente substituído uma ou mais vezes com R6.
[00244] Em certas formas de realização da fórmula I, R5 é oxazol-4- ila opcionalmente substituído uma ou mais vezes com R6.
[00245] Em certas formas de realização da fórmula I, R5 é oxazol-2- ila opcionalmente substituído uma ou mais vezes com R6.
[00246] Em certas formas de realização da fórmula I, R5 é isotiazol- 2-ila opcionalmente substituído uma ou mais vezes com R6.
[00247] Em certas formas de realização da fórmula I, R5 é isotiazol- 3-ila opcionalmente substituído uma ou mais vezes com R6.
[00248] Em certas formas de realização da fórmula I, R5 é isotiazol- 4-ila opcionalmente substituído uma ou mais vezes com R6.
[00249] Em certas formas de realização da fórmula I, R5 é isoxazol- 2-ila opcionalmente substituído uma ou mais vezes com R6.
[00250] Em certas formas de realização da fórmula I, R5 é isoxazol- 3-ila opcionalmente substituído uma ou mais vezes com R6.
[00251] Em certas formas de realização da fórmula I, R5 é isoxazol- 4-ila opcionalmente substituído uma ou mais vezes com R6.
[00252] Em certas formas de realização da fórmula I, R5 é imidazol- 2-ila opcionalmente substituído uma ou mais vezes com R6.
[00253] Em certas formas de realização da fórmula I, R5 é imidazol- 1-ila opcionalmente substituído uma ou mais vezes com R6.
[00254] Em certas formas de realização da fórmula I, R5 é imidazol- 4-ila opcionalmente substituído uma ou mais vezes com R6.
[00255] Em certas formas de realização da fórmula I, R5 é imidazol- 5-ila opcionalmente substituído uma ou mais vezes com R6.
[00256] Em certas formas de realização da fórmula I, R5 é pirazol- 1-ila opcionalmente substituído uma ou mais vezes com R6.
[00257] Em certas formas de realização da fórmula I, R5 é pirazol- 3-ila opcionalmente substituído uma ou mais vezes com R6.
[00258] Em certas formas de realização da fórmula I, R5 é pirazol- 4-ila opcionalmente substituído uma ou mais vezes com R6.
[00259] Em certas formas de realização da fórmula I, R5 é pirazol- 5-ila opcionalmente substituído uma ou mais vezes com R6.
[00260] Em certas formas de realização da fórmula I, R5 é 1,2,3- triazol-1-ila opcionalmente substituído uma ou mais vezes com R6.
[00261] Em certas formas de realização da fórmula I, R5 é 1,2,3- triazol-4-ila opcionalmente substituído uma ou mais vezes com R6.
[00262] Em certas formas de realização da fórmula I, R5 é 1,2,3- triazol-5-ila opcionalmente substituído uma ou mais vezes com R6.
[00263] Em certas formas de realização da fórmula I, R5 é 1,2,4- triazol-1-ila opcionalmente substituído uma ou mais vezes com R6.
[00264] Em certas formas de realização da fórmula I, R5 é 1,2,4- triazol-3-ila opcionalmente substituído uma ou mais vezes com R6.
[00265] Em certas formas de realização da fórmula I, R5 é 1,2,4- triazol-5-ila opcionalmente substituído uma ou mais vezes com R6.
[00266] Em certas formas de realização da fórmula I, R5 é 1,3,4- oxadiazol-2-ila opcionalmente substituído com R6.
[00267] Em certas formas de realização da fórmula I, R5 é 1,2,4- oxadiazol-3-ila opcionalmente substituído com R6.
[00268] Em certas formas de realização da fórmula I, R5 é 1,2,4- oxadiazol-5-ila opcionalmente substituído com R6.
[00269] Em certas formas de realização da fórmula I, R5 é 1,3,4- tiadiazol-2-ila opcionalmente substituído com R6.
[00270] Em certas formas de realização da fórmula I, R5 é 1,2,4- tiadiazol-3-ila opcionalmente substituído com R6.
[00271] Em certas formas de realização da fórmula I, R5 é 1,2,4- tiadiazol-5-ila opcionalmente substituído com R6.
[00272] Em certas formas de realização da fórmula I, R5 é tetrazol- 1-ila opcionalmente substituído com R6.
[00273] Em certas formas de realização da fórmula I, R5 é tetrazol- 5-ila opcionalmente substituído com R6.
[00274] Em certas formas de realização da fórmula I, R5 é: tiazol-5- ila; tiazol-4-ila; oxazol-2-ila; isoxazol-4-ila; 3,5-dimetilisoxazol-4-ila; 1- metil-1H-imidazol-2-ila;
[00275] 1-metil-1H-imidazol-5-ila; 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ila;1- metil-1H-pirazol-5-ila; 1-metil-1H-pirazol-4-ila; 1,3-dimetil-1H-pirazol-4- ila; 1,5-dimetil-1H-pirazol-4-ila; 5-(dimetilaminocarbonil)-1-metil-1H- pirazol-4-ila; 1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-4-ila; 5-(metoximetil)-3-metil-1H- pirazol-1-ila; 1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-ila; 1H-1,2,4-triazol-1-ila; 4- metil-4H-1,2,4-triazol-3-ila; 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-ila; 3-metil-1,2,4- oxadiazol-5-ila; 1-metil-1H-tetrazol-5-ila; 2-metil-2H-tetrazol-5-ila; 1H- tetrazol-1-ila; 2H-tetrazol-5-ila; 5-metil-1H-tetrazol-1-ila; ou 5- (metoximetil)-1H-tetrazol-1-ila.
[00276] Em certas formas de realização da fórmula I, R5 é: 1-metil- 1H-imidazol-2-ila; 1-metil-1H-imidazol-5-ila; 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4- ila; 1-metil-1H-pirazol-5-ila; 1-metil-1H-pirazol-4-ila; 1,3-dimetil-1H- pirazol-4-ila; 1,5-dimetil-1H-pirazol-4-ila; 5-(dimetilaminocarbonil)-1- metil-1H-pirazol-4-ila; 1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-4-ila; 5-(metoximetil)-3- metil-1H-pirazol-1-ila; 1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-ila; 1H-1,2,4-triazol-1- ila; 4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-ila; 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-ila; 3-metil- 1,2,4-oxadiazol-5-ila; 1-metil-1H-tetrazol-5-ila; 2-metil-2H-tetrazol-5-ila; 1H-tetrazol-1-ila; 2H-tetrazol-5-ila; 5-metil-1H-tetrazol-1-ila; ou 5- (metoximetil)-1H-tetrazol-1-ila.
[00277] Em certas formas de realização da fórmula I, R5 é: 1-metil- 1H-1,2,3-triazol-5-ila; 1H-1,2,4-triazol-1-ila; 4-metil-4H-1,2,4-triazol-3- ila; 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-ila; 3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-ila; 1-metil- 1H-tetrazol-5-ila; 2-metil-2H-tetrazol-5-ila; 1H-tetrazol-1-ila; 2H-tetrazol- 5-ila; 5-metil-1H-tetrazol-1-ila; ou 5-(metoximetil)-1H-tetrazol-1-ila.
[00278] Em certas formas de realização da fórmula I, R5 é: 1-metil- 1H-imidazol-2-ila; ou 1-metil-1H-imidazol-5-ila.
[00279] Em certas formas de realização da fórmula I, R5 é: 1,3,5- trimetil-1H-pirazol-4-ila;1-metil-1H-pirazol-5-ila; 1-metil-1H-pirazol-4-ila; 1,3-dimetil-1H-pirazol-4-ila; 1,5-dimetil-1H-pirazol-4-ila; 5- (dimetilaminocarbonil)-1-metil-1H-pirazol-4-ila; 1-(oxetan-3-il)-1H- pirazol-4-ila; ou 5-(metoximetil)-3-metil-1H-pirazol-1-ila.
[00280] Em certas formas de realização da fórmula I, R5 é: 1-metil- 1H-1,2,3-triazol-5-ila; 1H-1,2,4-triazol-1-ila; ou 4-metil-4H-1,2,4-triazol- 3-ila.
[00281] Em certas formas de realização da fórmula I, R5 é: 5-metil- 1,3,4-oxadiazol-2-ila; ou 3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-ila.
[00282] Em certas formas de realização da fórmula I, R5 é: 1-metil- 1H-tetrazol-5-ila; 2-metil-2H-tetrazol-5-ila; 1H-tetrazol-1-ila; 2H-tetrazol- 5-ila; 5-metil-1H-tetrazol-1-ila; ou 5-(metoximetil)-1H-tetrazol-1-ila.
[00283] Em certas formas de realização da fórmula I, R5 é tiazol-5- ila. Em certas formas de realização da fórmula I, R5 é tiazol-4-ila.
[00284] Em certas formas de realização da fórmula I, R5 é tiazol-5- ila. Em certas formas de realização da fórmula I, R5 é tiazol-5-ila.
[00285] Em certas formas de realização da fórmula I, R5 é tiazol-5- ila. Em certas formas de realização da fórmula I, R5 é isoxazol-4-ila.
[00286] Em certas formas de realização da fórmula I, R5 é tiazol-5- ila. Em certas formas de realização da fórmula I, R5 é isoxazol-4-ila.
[00287] Em certas formas de realização da fórmula I, R5 é tiazol-5- ila.
[00288] Em certas formas de realização da fórmula I, R5 é isoxazol- 4-ila.
[00289] Em certas formas de realização da fórmula I, R5 é tiazol-5- ila.
[00290] Em certas formas de realização da fórmula I, R5 é isoxazol- 4-ila.
[00291] Em certas formas de realização da fórmula I, R5 é 3,5- dimetilisoxazol-4-ila.
[00292] Em certas formas de realização da fórmula I, R5 é 1-metil- 1H-imidazol-2-ila.
[00293] Em certas formas de realização da fórmula I, R5 é 1-metil- 1H-imidazol-5-ila.
[00294] Em certas formas de realização da fórmula I, R5 é 1,3,5- trimetil-1H-pirazol-4-ila.
[00295] Em certas formas de realização da fórmula I, R5 é 1-metil- 1H-pirazol-5-ila.
[00296] Em certas formas de realização da fórmula I, R5 é 1-metil- 1H-pirazol-4-ila.
[00297] Em certas formas de realização da fórmula I, R5 é 1,3- dimetil-1H-pirazol-4-ila.
[00298] Em certas formas de realização da fórmula I, R5 é 1,5- dimetil-1H-pirazol-4-ila.
[00299] Em certas formas de realização da fórmula I, R5 é 5- (dimetilaminocarbonil)-1-metil-1H-pirazol-4-ila.
[00300] Em certas formas de realização da fórmula I, R5 é 1- (oxetan-3-il)-1H-pirazol-4-ila.
[00301] Em certas formas de realização da fórmula I, R5 é 5- (metoximetil)-3-metil-1H-pirazol-1-ila.
[00302] Em certas formas de realização da fórmula I, R5 é 1-metil- 1H-1,2,3-triazol-5-ila.
[00303] Em certas formas de realização da fórmula I, R5 é 1H- 1,2,4-triazol-1-ila.
[00304] Em certas formas de realização da fórmula I, R5 é 4-metil- 4H-1,2,4-triazol-3-ila.
[00305] Em certas formas de realização da fórmula I, R5 é 5-metil- 1,3,4-oxadiazol-2-ila.
[00306] Em certas formas de realização da fórmula I, R5 é 3-metil- 1,2,4-oxadiazol-5-ila.
[00307] Em certas formas de realização da fórmula I, R5 é 1-metil- 1H-tetrazol-5-ila.
[00308] Em certas formas de realização da fórmula I, R5 é 2-metil- 2H-tetrazol-5-ila.
[00309] Em certas formas de realização da fórmula I, R5 é 1H- tetrazol-1-ila.
[00310] Em certas formas de realização da fórmula I, R5 é 2H- tetrazol-5-ila.
[00311] Em certas formas de realização da fórmula I, R5 é 5-metil- 1H-tetrazol-1-ila.
[00312] Em certas formas de realização da fórmula I, R5 é 5- (metoximetil)-1H-tetrazol-1-ila.
[00313] Em certas formas de realização da fórmula I, R6 é alquila C1-6.
[00314] Em certas formas de realização da fórmula I, R6 é cicloal- quila C3-6.
[00315] Em certas formas de realização da fórmula I, R6 é cicloal- quila C3-6-alquila C1-6.
[00316] Em certas formas de realização da fórmula I, R6 é halo.
[00317] Em certas formas de realização da fórmula I, R6 é halo- alquila C1-6.
[00318] Em certas formas de realização da fórmula I, R6 é alcóxi C1-6.
[00319] Em certas formas de realização da fórmula I, R6 é heteroci- clila.
[00320] Em certas formas de realização da fórmula I, R6 é oxo.
[00321] Em certas formas de realização da fórmula I, R6 é -C(O)- NRbRc em que Rb e Rc todos independentemente são hidrogênio ou - alquila C1-6.
[00322] Em certas formas de realização da invenção, os compostos de assunto são da fórmula II
Figure img0003
em que m, X, R1, R2, R3, R4 e R5 são como definidos aqui para a fórmula I.
[00323] Em certa forma de realização, a invenção refere-se a um composto da fórmula I que é selecionado do grupo consistindo em:
[00324] N2-(2-cloro-4-(2H-tetrazol-5-il)fenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(2-cloro-4-(1-metil-1H-tetrazol- 5-il)fenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(2-cloro- 4-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4- diamina, N2-(2-metóxi-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(2-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2- (5-fluoro-2-metóxi-4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(2-cloro-5-metóxi-4-(5-metil- 1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4- diamina, N2-(2-metóxi-4-(1-metil-1H-imidazol-5-il)fenil)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(4-metóxi-6-(tiazol-5-il)piridin- 3-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, 5-cloro-N2-(2- metóxi-4-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)fenil)-N4-metilpirimidina-2,4-diamina, N2-(2-cloro-5-metóxi-4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)fenil)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(4-metóxi-6-(tiazol-4-il)piridin- 3-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(4-metóxi-6- (oxazol-2-il)piridin-3-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, 5-cloro-N2-(4-(isoxazol-4-il)-2-metoxifenil)-N4-metilpirimidina-2,4- diamina, 5-cloro-N2-(2-metóxi-4-(1-metil-1H-imidazol-2-il)fenil)-N4- metilpirimidina-2,4-diamina, 5-cloro-N2-(2-metóxi-4-(1-metil-1H- imidazol-5-il)fenil)-N4-metilpirimidina-2,4-diamina, N2-(2-metóxi-4-(1- metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)fenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4- diamina, N2-(2-metóxi-4-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenil)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(2-cloro-5-metóxi-4-(1-metil- 1H-imidazol-2-il)fenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(2-metóxi-4-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)fenil)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(2-cloro-5-metóxi-4-(1-metil- 1H-imidazol-5-il)fenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(5-fluoro-2-metóxi-4-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)fenil)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, 5-cloro-N2-(2-metóxi-4-(1-metil- 1H-1,2,3-triazol-5-il)fenil)-N4-metilpirimidina-2,4-diamina, N2-(2-cloro- 5-metóxi-4-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(2-metóxi-4-(1-metil-1H- pirazol-5-il)fenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2- (4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-metoxifenil)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(2-metóxi-4-(1H-tetrazol-1- il)fenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(2-cloro-5- metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenil)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N4-etil-N2-(5-fluoro-2-metóxi-4- (5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4- diamina, N2-(5-fluoro-2-metóxi-4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)-N4- metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(2-cloro-5-metóxi-4-(3- metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4- diamina, N2-(2-cloro-5-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N4-metil- 5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, 5-cloro-N2-(2-cloro-4-(5-metil- 1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)-N4-metilpirimidina-2,4-diamina, 5-cloro-N2- (2-cloro-4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)-N4-metilpirimidina-2,4- diamina, 5-cloro-N2-(2-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N4- metilpirimidina-2,4-diamina, 5-cloro-N2-(2-cloro-5-metóxi-4-(3-metil- 1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)-N4-metilpirimidina-2,4-diamina, 5-cloro-N2- (2-cloro-5-metóxi-4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)-N4- metilpirimidina-2,4-diamina, N2-(4-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2- metoxifenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(4- (1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2-metoxifenil)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(2-metóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4- triazol-3-il)fenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, 4-(2- fluoro-5-metóxi-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- ilamino)fenil)-N,N,1-trimetil-1H-pirazol-5-carboxamida, N2-(5-fluoro-2- metóxi-4-(5-metil-1H-tetrazol-1-il)fenil)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(5-fluoro-2-metóxi-4-(1-metil- 1H-1,2,3-triazol-5-il)fenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4- diamina, N2-(5-fluoro-2-metóxi-4-(1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)- N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(2-metóxi-5-metil- 4-(5-metil-1H-tetrazol-1-il)fenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4- diamina, N2-(2-metóxi-4-(5-(metoximetil)-1H-tetrazol-1-il)-5-metilfenil)- N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(5-fluoro-2-metóxi- 4-(5-(metoximetil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(2-metóxi-4-(5-(metoximetil)- 3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4- diamina e N2-(5-fluoro-2-metóxi-4-(5-(metoximetil)-1H-tetrazol-1- il)fenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina.
[00325] A invenção também refere-se a uma composição compreendendo um carregador farmaceuticamente aceitável; e um composto como descrito aqui.
[00326] A invenção também refere-se a um método para tratar doença de Parkinson, o dito método compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade deste uma quantidade eficaz de um composto como descrito aqui
[00327] A invenção também refere-se a um composto da fórmula I como descrito aqui para um uso na prevenção ou tratamento de doença de Parkinson.
[00328] A invenção também refere-se a uma composição farmacêutica como descrito aqui, em que ela é útil para a prevenção ou tratamento de doença de Parkinson.
[00329] A invenção também refere-se a um composto da fórmula I como descrito aqui para a preparação de um medicamento para a prevenção ou tratamento de doença de Parkinson.
[00330] A invenção também fornece um método para tratar uma doença ou condição mediada por ou de outro modo associada com o receptor de LRRK2, o método compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade deste uma quantidade eficaz de um composto da invenção.
[00331] A doença pode ser uma doença neurodegenerativa tal co mo doença de Parkinson, doença de Huntington ou demência com corpos de Lewy.
[00332] A doença pode ser um transtorno do SNC tal como doença de Alzheimer e discinesia induzida por L-Dopa.
[00333] A doença pode ser um câncer ou transtorno proliferativo tal como câncer de rim, mama, próstata, sangue, papilar ou de pulmão, leucemia mielógena aguda, ou mieloma múltiplo.
[00334] A doença pode ser uma doença inflamatória tal como han- seníase, doença de Crohn, esclerose lateral amiotrófica, artrite reuma- toide, e espondilite ancilosante.
[00335] A invenção também fornece um método para realçar a memória cognitiva, o método compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade deste uma quantidade eficaz de um composto da invenção.
[00336] Os compostos representativos de acordo com os métodos da invenção são mostrados nos exemplos experimentais abaixo.
Síntese
[00337] Os compostos da presente invenção podem ser fabricados por uma variedade de métodos descritos nos esquemas de reação sintéticos ilustrativos mostrados e descritos abaixo.
[00338] Os materiais de partida e reagentes usados em preparar estes compostos geralmente estão disponíveis de fornecedores comerciais, tais como Aldrich Chemical Co., ou são preparados por métodos conhecidos àqueles habilitados na técnica seguindo os procedimentos apresentados nas referências tais como Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: Nova Iorque, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 e Suplementares; e Organic Reactions, Wiley & Sons: Nova Iorque, 1991, Volumes 1-40. Os esquemas de reação sintéticos seguintes são meramente ilustrativos de alguns métodos pelos quais os compostos da presente invenção podem ser sintetizados, e várias modificações a estes esquemas de reação sinté-ticos podem ser feitas e serão sugeridas a uma pessoa habilitada na técnica tendo se referido à divulgação contida neste Pedido.
[00339] Os materiais de partida e os intermediários dos esquemas de reação sintéticos podem ser isolados e purificados se desejado usando técnicas convencionais, incluindo mas não limitadas a, filtração, destilação, cristalização, cromatografia, e semelhantes. Tais materiais podem ser caracterizados usando meios convencionais, incluindo constantes físicas e dados espectrais.
[00340] A menos que especificado ao contrário, as reações descritas aqui podem ser conduzidas sob uma atmosfera inerte na pressão atmosférica em uma faixa de temperatura de reação de cerca de -78 °C a cerca de 150 °C, por exemplo, de cerca de 0 °C a cerca de 125 °C, ou convenientemente em torno da temperatura ambiente, por exemplo, cerca de 20 °C.
[00341] O Esquema A abaixo ilustra um procedimento sintético u- sável para preparar compostos específicos da fórmula I ou fórmula II, em que X, m, R1, R2, R3, R4 e R5 são como definidos aqui.
Figure img0004
ESQUEMA A
[00342] Na etapa 1 do Esquema A, o composto de dicloropirimidina a é reagido com o reagente b para fornecer o composto de pirimidina c. A reação da etapa 1 pode ocorrer sob condições de solvente polar. Em formas de realização da invenção onde X é -O- (isto é, reagente b é um álcool), a reação da etapa 1 pode ser realizada na presença de base.
[00343] Na etapa 2, o composto de pirimidina c sofre reação com o composto de anilina d para fornecer um composto de fenilaminopiridi- na da fórmula I de acordo com a invenção. A reação da etapa 2 pode ocorrer em solvente prótico polar e na presença de ácido tal como HCl. Muitos compostos de anilina d estão comercialmente disponíveis ou podem ser facilmente preparados a partir de nitrobenzenos como mostrado nos Exemplos abaixo.
[00344] Muitas variações no procedimento do Esquema A são possíveis e sugerirão por si só àqueles habilitados na técnica. Os detalhes específicos para produzir compostos da invenção são descritos nos Exemplos abaixo.
Administração e Composição farmacêutica
[00345] A invenção inclui composições farmacêuticas compreendendo pelo menos um composto da presente invenção, ou um isômero individual, mistura racêmica ou não racêmica de isômeros ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, junto com pelo menos um carregador farmaceuticamente aceitável, e opcionalmente outros ingredientes terapêuticos e/ou profiláticos.
[00346] Em geral, os compostos da invenção serão administrados em uma quantidade terapeuticamente eficaz por qualquer um dos modos aceitos de administração para agentes que servem utilidades similares. Faixas de dosagem adequadas são tipicamente de 1 a 500 mg por dia, por exemplo 1 a 100 mg por dia, e o mais preferivelmente 1 a 30 mg por dia, dependendo de numerosos fatores tais como a severidade da doença a ser tratada, a idade e saúde relativa do indivíduo, a potência do composto usado, a via e forma de administração, a indicação para a qual a administração é dirigida, e as preferências e experiência do médico envolvido. Uma pessoa de habilidade comum na técnica de tratar tais doenças será capaz, sem experimentação indevida e em dependência de conhecimento pessoal e da divulgação deste Pedido, de determinar uma quantidade terapeuticamente eficaz dos compostos da presente invenção para uma doença dada.
[00347] Os compostos da invenção podem ser administrados como formulações farmacêuticas incluindo aquelas adequada para adminis-tração oral (incluindo bucal e sublingual), retal, nasal, tópica, pulmonar, vaginal, ou parenteral (incluindo intramuscular, intraarterial, intratecal, subcutânea e intravenosa) ou em uma forma adequada para adminis-tração por inalação ou insuflação. Uma maneira particular de adminis-tração é geralmente oral usando um regime de dosagem diária conve-niente que pode ser ajustado de acordo com o grau de aflição.
[00348] Um composto ou compostos da invenção, junto com um ou mais adjuvantes, carregadores, ou diluentes convencionais, podem ser colocados na forma de composições farmacêuticas e dosagens unitárias. As composições farmacêuticas e formas de dosagem unitária podem ser compreendidas de ingredientes convencionais em proporções convencionais, com ou sem compostos ou princípios ativos adicionais, e as formas de dosagem unitária podem conter qualquer quantidade eficaz adequada do ingrediente ativo comensurável com a faixa de dosagem diária intencionada a ser utilizada. As composições farmacêuticas podem ser utilizadas como sólidos, tais como tabletes ou cápsulas cheias, semissólidos, pós, formulações de liberação prolongada, ou líquidos tais como soluções, suspensões, emulsões, elixires, ou cápsulas cheias para uso oral; ou na forma de supositórios para administração retal ou vaginal; ou na forma de soluções injetáveis estéreis para uso parenteral. As formulações contendo cerca de um (1) miligrama de ingrediente ativo ou, mais amplamente, cerca de 0,01 a cerca de cem (100) miligramas, por tablete, são consequentemente formas de dosa-gem unitária representativas adequadas.
[00349] Os compostos da invenção podem ser formulados em uma variedade ampla de formas de dosagem oral de administração. As composições farmacêuticas e formas de dosagem podem compreender um composto ou compostos da presente invenção ou sais farma- ceuticamente aceitáveis destes como o componente ativo. Os carre-gadores farmaceuticamente aceitáveis podem ser sólidos ou líquidos. Preparações de forma sólida incluem pós, tabletes, pílulas, cápsulas, capselas, supositórios, e grânulos dispersáveis. Um carregador sólido pode ser uma ou mais substâncias que também podem agir como di- luentes, agentes flavorizantes, solubilizadores, lubrificantes, agentes de suspensão, aglutinantes, conservantes, agentes desintegrantes de tablete, ou um material encapsulante. Em pós, o carregador geralmente é um sólido finamente dividido que é uma mistura com o componente ativo finamente dividido. Nos tabletes, o componente ativo geralmente é misturado com o carregador tendo a capacidade de ligação necessária em proporções adequadas e compactado na forma e tamanho desejados. Os pós e tabletes podem conter de cerca de um (1) a cerca de setenta (70) por cento do composto ativo. Carregadores adequados incluem mas não são limitados a carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, uma cera de fusão baixa, manteiga de cacau, e semelhantes. O termo "preparação" é intencionado a incluir a formulação do composto ativo com material encapsulante como carregador, fornecendo uma cápsula em que o componente ativo, com ou sem carregadores, é circundada por um carregador, que está em associação com ela. Similarmente, capse- las e pastilhas expectorantes são incluídas. Tabletes, pós, cápsulas, pílulas, capselas, e pastilhas expectorantes podem ser como formas sólidas adequadas para administração oral.
[00350] Outras formas adequadas para administração oral incluem preparações na forma líquida incluindo emulsões, xaropes, elixires, soluções aquosas, suspensões aquosas, ou preparações na forma sólida que são intencionadas a ser convertidas imediatamente antes do uso a preparações na forma líquida. Emulsões podem ser preparadas em soluções, por exemplo, em soluções aquosas de propileno glicol ou podem conter agentes emulsificantes, por exemplo, tais como lecitina, monooleato de sorbitano, ou acácia. Soluções aquosas podem ser preparadas dissolvendo-se o componente ativo em água e adicionando corantes, sabores, estabilizadores, e agentes espessantes adequados. Suspensões aquosas podem ser preparadas dispersando-se o componente ativo finamente dividido em água com material viscoso, tais como gomas naturais ou sintéticas, resinas, metilcelulose, carbo- ximetilcelulose de sódio, e outros agentes de suspensão bem conheci-dos. Preparações na forma sólida incluem soluções, suspensões, e emulsões, e podem conter, além do componente ativo, corantes, sabo-res, estabilizadores, tampões, adoçantes artificiais e naturais, disper- santes, espessantes, agentes solubilizantes, e semelhantes.
[00351] Os compostos da invenção podem ser formulados para administração parenteral (por exemplo, por injeção, por exemplo injeção em bolo ou infusão contínua) e podem ser apresentados na forma de dose unitária em ampolas, seringas pré-cheias, infusão de volume pequeno ou em recipientes de doses múltiplas com um conservante adicionado. As composições podem tomar tais formas como suspensões, soluções, ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, por exemplo soluções em polietilenoglicol aquoso. Exemplos de carregadores, diluentes, solventes ou veículos oleosos ou não aquosos incluem propileno glicol, polietilenoglicol, óleos vegetais (por exemplo, óleo de oliva), e ésteres orgânicos injetáveis (por exemplo, oleato de etila), e podem conter agentes formuladores tais como agentes conservantes, umectantes, emulsificantes ou de suspensão, estabilizantes e/ou dis- persantes. Alternativamente, o ingrediente ativo pode estar na forma de pó, obtida pelo isolamento asséptico de sólido estéril ou por liofili- zação a partir da solução para constituição antes do uso com um veículo adequado, por exemplo, água estéril, isenta de pirógeno.
[00352] Os compostos da invenção podem ser formulados para administração tópica à epiderme como unguentos, cremes ou loções, ou como um emplastro transdérmico. Unguentos e cremes podem, por exemplo, ser formulados com uma base aquosa ou oleosa com a adição de agentes espessantes e/ou gelificantes adequados. Loções podem ser formuladas com uma base aquosa ou oleosa e em geral, também contendo um ou mais agentes emulsificantes, agentes estabi- lizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensão, agentes es- pessantes, ou agentes corantes. Formulações adequadas para administração tópica na boca incluem pastilhas expectorantes compreendendo agentes ativos em uma base flavorizada, usualmente sacarose e acácia ou tragacanto; pastilhas compreendendo o ingrediente ativo em uma base inerte tal como gelatina e glicerina ou sacarose e acácia; e colutórios compreendendo o ingrediente ativo em um carregador líquido adequado.
[00353] Os compostos da invenção podem ser formulados para administração como supositórios. Uma cera de fusão baixa, tal como uma mistura de glicerídeos de ácido graxo ou manteiga de cacau é primeiro fundido e o componente ativo é disperso homogeneamente, por exemplo, por agitação. A mistura homogênea fundida é depois vertida em moldes conveniente classificados, deixada resfriar, e solidificar.
[00354] Os compostos da invenção podem ser formulados para administração vaginal. Pessários, tampões, cremes, géis, pastas, es-pumas ou pulverizações contendo além do ingrediente ativo tais carre-gadores como são conhecidos na técnica como sendo apropriados.
[00355] Os compostos de assunto podem ser formulados para ad-ministração nasal. As soluções ou suspensões são aplicadas direta-mente à cavidade nasal por meios convencionais, por exemplo, com um conta-gotas, pipeta ou pulverizador. As formulações podem ser fornecidas em uma forma de dose única ou múltipla. No último caso de um conta-gotas ou pipeta, isto pode ser obtido pelo paciente adminis-trando um volume apropriado, predeterminado da solução ou suspensão. No caso de um pulverizador, isto pode ser obtido, por exemplo, por meio de uma bomba de pulverização de atomização de medição.
[00356] Os compostos da invenção podem ser formulados para administração por aerossol, particularmente ao trato respiratório e in-cluindo administração intranasal. O composto geralmente terá um ta-manho de partícula pequeno, por exemplo, da ordem de cinco (5) mí- crons ou menos. Tal tamanho de partícula pode ser obtido por meios conhecidos na técnica, por exemplo, por micronização. O ingrediente ativo é fornecido em uma embalagem pressurizada com um propulsor adequado tal como um gás de clorofluorocarbono (CFC), por exemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, ou diclorotetrafluoroetano, ou dióxido de carbono ou outro gás adequado. O aerossol convenientemente também pode conter um tensoativo tal como lecitina. A dose do fármaco pode ser controlada por uma válvula de medição. Alternativamente os ingredientes ativos podem ser fornecidos em uma forma de um pó seco, por exemplo, uma mistura em pó do composto em uma base em pó adequada tal como lactose, amido, derivados de amido tais como hidroxipropilmetil celulose e polivinilpirrolidina (PVP). O carregador em pó formará um gel na cavidade nasal. A composição em pó pode ser apresentada na forma de dose unitária, por exemplo, em cápsulas ou cartuchos de por exemplo, gelatina ou cartelas das quais o pó pode ser administrado por meio de um inalador.
[00357] Quando desejado, as formulações podem ser preparadas com revestimentos entéricos adaptados para administração de liberação prolongada ou controlada do ingrediente ativo. Por exemplo, os compostos da presente invenção podem ser formulados em dispositivos de liberação de fármaco transdérmicos ou subcutâneos. Estes sistemas de liberação são vantajosos quando a liberação prolongada do composto é necessária e quando a complacência do paciente com um regime de tratamento é crucial. Os compostos nos sistemas de liberação transdérmica são frequentemente ligados a um suporte sólido adesivo para pele. O composto de interesse também pode ser combinado com um realçador de penetração, por exemplo, Azone (1- dodecilazacicloeptan-2-ona). Sistemas de liberação de liberação pro-longada são inseridos subcutaneamente na camada subdérmica por cirurgia ou injeção. Os implantes subdérmicos encapsulam o composto em uma membrana solúvel de lipídeo, por exemplo, borracha de sili- cona, ou um polímero biodegradável, por exemplo, ácido poliláctico.
[00358] As preparações farmacêuticas podem estar em formas de dosagem unitária. Em tal forma, a preparação é subdividida em doses unitárias contendo quantidades apropriadas do componente ativo. A forma de dosagem unitária pode ser uma preparação embalada, a embalagem contendo quantidades separadas de preparação, tais como tabletes, cápsulas, e pós embalados em frascos ou ampolas. Também, a forma de dosagem unitária pode ser uma cápsula, tablete, cap- sela, ou pastilha expectorante por si só, ou ela pode ser o número apropriado de qualquer um destes em forma embalada.
[00359] Outros carregadores farmacêuticos adequados e suas for-mulações são descritos em Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, editado por E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19a edição, Easton, Pennsylvania. Formulações farmacêuticas repre-sentativas contendo um composto da presente invenção são descritas abaixo.
Utilidade
[00360] Os compostos da invenção são úteis para o tratamento de doenças ou condições mediadas por LRRK2, incluindo doenças neu- rodegenerativas tais como doença de Parkinson, demência com corpos de Lewy e doença de Huntington, e para o realce da memória cognitiva geralmente em indivíduos em necessidade destes.
Exemplos
[00361] As preparações e exemplos seguintes são dados para permitir que aqueles habilitados na técnica entendam mais claramente e pratiquem a presente invenção. Eles não devem ser considerados como limitando o escopo da invenção, mas meramente como sendo ilustrativos e representativos desta.
[00362] A menos que de outro modo estabelecido, todas as temperaturas incluindo pontos de fusão (isto é, PF) estão em graus célsius (°C). Deve ser avaliado que a reação que produz o produto indicado e/ou desejado pode não necessariamente resultar diretamente da combinação de dois reagentes que foram inicialmente adicionados, isto é, podem ser um ou mais intermediários que são produzidos na mistura que basicamente leva à formação do produto indicado e/ou desejado. As abreviações seguintes podem ser usadas nas Preparações e Exemplos. LISTA DE ABREVIAÇÕES AcOH Ácido acético AIBN 2,2'-Azobis(2-metilpropionitrila) Atm. Atmosfera (BOC)2O Dicarbonato de di-terc-butila DavePhos 2-Dicicloexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenila DCM Diclorometano/Cloreto de metileno DIAD Azodicarboxilato de di-isopropila DIPEA Di-isopropiletilamina DMAP 4-Dimetilaminopiridina DME 1,2-Dimetoxietano DMF N,N-Dimetilformamida DMSO Sulfóxido de dimetila DPPF 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno Et2O Éter dietílico EtOH Etanol/Álcool etílico EtOAc Acetato de etila HATU Hexafluorofosfato de 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)- 1,1,3,3-tetrametil urônio Metanamínio HBTU Hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'- tetrametilurônio HOBT 1-Hidroxibenzotriazol HPLC Cromatografia líquida de alta pressão RP HPLC Cromatografia líquida de alta pressão de fase reversa i-PrOH Isopropanol/álcool isopropílico LCMS Cromatografia líquida/Espectroscopia de massa MeOH Metanol/Álcool metílico MW Microondas NBS N-Bromosuccinimida NMP 1-Metil-2-pirrolidinona PSI Libra por polegada quadrada RT Temperatura ambiente TBDMS terc-Butildimetilsilila TFA Ácido trifluoroacético THF Tetra-hidrofurano TLC Cromatografia de camada fina Preparação 1: 2-cloro-5-fluoro-N-metilpirimidin-4-amina
Figure img0005
[00363] A um frasco de fundo redondo de 250 mL equipado com uma barra de agitação foram adicionados 9,0 g de 5-fluoro-2,4-dicloro- pirimidina, 40 mL de metanol e 15 mL de metilamina 8 M em etanol. A reação foi aquecida (exoterma suave) e foi deixada agitar na temperatura ambiente por ~30 minutos. Uma verificação por TLC (1:1 EtO- Ac:heptano) e LCMS mostrou reação completa. A reação foi concentrada até fornecer 9,77 g de material bruto que foi purificado em uma coluna de sílica conduzindo um gradiente de 1 % a 10 % de MeOH em DCM durante 35 minutos para fornecer 6,77 g de 2-cloro-5-fluoro-N- metilpirimidin-4-amina pura.
[00364] O mesmo método foi usado para fabricar os compostos mostrados na tabela 1 abaixo, usando as 2,4-dicloro-pirimidinas e aminas substituídas comercialmente disponíveis apropriadas.Tabela 1
Figure img0006
Figure img0007
Figure img0008
Preparação 2: 2,5-dicloro-4-metoxipirimidina
Figure img0009
[00365] A um frasco de fundo redondo de 250 mL equipado com uma barra de agitação foram adicionados 1 g de 5-cloro-2,4-dicloro- pirimidina, e 15 mL de éter dietílico. A mistura foi resfriada até 0 °C em um banho de gelo e depois 1 equivalente de metóxido de sódio em metanol (preparado da reação de 120 mg de sódio com 4 mL de metanol na temperatura ambiente) foi lentamente adicionado. A reação foi agitada durante a noite na temperatura ambiente e verificada por LCMS. O precipitado branco foi filtrado e o sólido lavado com metanol frio. Depois da secagem, 0,98 g de 2,5-dicloro-4-metoxipirimidina pura foi obtido e este material foi usado sem purificação adicional.
[00366] O mesmo método foi usado para fabricar os compostos mostrados na tabela 2 abaixo, usando os álcoois comercialmente dis-poníveis apropriados e as 2,4-dicloro-pirimidinas apropriadamente substituídas.Tabela 2
Figure img0010
Figure img0011
Exemplo 1 N2-(2-Cloro-4-(2H-tetrazol-5-il)fenil)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina Etapa 1: 3-Cloro-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- ilamino)benzonitrila
Figure img0012
[00367] Uma mistura de 2-cloro-N-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-4- amina (211 mg, 1 mmol), 4-amino-3-clorobenzonitrila (305 mg, 2 mmols), carbonato de césio (0,65 g, 2 mmols), XantPhos (17 mg, 0,03 mmol) e Pd2(dba)3 (5 mg, 0,02 mmol) em dioxano (3 mL) foi sonicada em um banho ultrassônico por 1 min. A mistura depois foi desgaseifi- cada sob uma corrente de nitrogênio por 5 min. O tubo foi selado e a reação foi aquecida a 100 °C por 18 h. A mistura de reação foi resfriada e diluída com acetato de etila (15 mL). A camada orgânica foi lavada com água (2 x 20 mL) e os extratos aquosos combinados foram lavados ainda com acetato de etila (2 x 15 mL). Os orgânicos combinados foram passados através de um cartucho de separação de fase e o solvente removido sob pressão reduzida. A purificação do resíduo por intermédio de cromatografia em coluna de gel de sílica (0 a 100 % de acetato de etila/isoexano) forneceu 3-cloro-4-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)benzonitrila como um sólido branco (140 mg, 45 %). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 8,85 (d, J = 8,8, 1H); 8,23 (d, J = 1,1, 1H); 7,80 (s, 1H); 7,68 (d, J = 1,9, 1H); 7,58-7,53 (m, 1H); 5,32 (s br, 1H); 3,11 (d, J = 4,7, 3 H). Etapa 2:N2-(2-Cloro-4-(2H-tetrazol-5-il)fenil)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina
Figure img0013
[00368] A uma solução de 3-cloro-4-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)benzonitrila (135 mg, 6,41 mmols) em DMF (2 mL) foram adicionados azida sódica (80 mg, 1,24 mmol) e cloreto de amônio (66 mg, 1,24 mmol). A mistura foi aquecida a 125 °C por 18 h. A mistura foi resfriada, filtrada e o sólido lavado com acetato de etila. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo bruto foi diluído com água (5 mL) e éter dietílico (5 mL). Um precipitado formou-se que foi filtrado e lavado com outras porções de água e éter dietílico. O sólido foi co-evaporado com diclorometano e metanol e depois seco em um forno a vácuo para produzir N2-(2-cloro-4-(2H- tetrazol-5-il)fenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina (130 mg, 85 %). LCMS (ESCI_Fórmico_MeCN): [MH+] = 371 a 3,11 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO): δ 8,94 (s, 1H); 8,26-8,19 (m, 2H); 8,14 (d, J = 2,0, 1H); 8,03-7,96 (m, 1H); 7,30-7,22 (m, 1H); 2,89 (t, J = 4,4, 3 H). Exemplos 2 e 3: N2-(2-Cloro-4-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenil)-N4-metil- 5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina e N2-(2-cloro-4-( 1 -metil-1 H- tetrazol-5-il)fenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina
Figure img0014
[00369] Uma mistura de N2-(2-cloro-4-(2H-tetrazol-5-il)fenil)-N4- metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina (80 mg, 0,22 mmol), K2CO3 (45 mg, 0,32 mmol) e iodeto de metila (15 uL, 0,24 mmol) em acetona (2 mL) foi aquecida a 40 °C por 1 h. A mist ura foi resfriada e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo bruto purificado por intermédio de cromatografia em coluna de gel de sílica (0 a 100 % de acetato de etila/isoexano) para fornecer N2-(2- cloro-4-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenil)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina (58 mg, 70 %). LCMS (10cm_ESCI_Fórmico_MeCN): [MH+] = 385 a 4,31 min. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,76 (d, J = 8,7, 1H); 8,23-8,19 (m, 2H); 8,05 (dd, J = 8,7, 2,0, 1H); 7,72 (s, 1H); 5,29 (s, 1H); 4,40 (s, 3H); 3,12 (d, J = 4,7, 3H).
[00370] O isômero N2-(2-cloro-4-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)fenil)-N4- metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina também foi isolado (10 mg, 12 %). LCMS (10 cm_ESCI_Fórmico_MeCN): [MH+] = 385 a 3,8 min. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,90 (d, J = 8,7, 1H); 8,24 (s, 1H); 7,86 (d, J = 2,1, 1H); 7,79 (s, 1H); 7,68 (dd, J = 8,8, 2,1, 1H); 5,33 (s, 1H); 4,22 (s, 3H); 3,13 (d, J = 4,7, 3H). Exemplo 4: N2-(2-Metóxi-4-( 1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina Etapa 1: 2-Metóxi-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)aniline
Figure img0015
[00371] Uma mistura de 4-bromo-2-metoxianilina (208 mg, 1,03 mmol), 1,2,4-triazol (80 mg, 1,13 mmol), Cs2CO3 (0,67 g, 2,06 mmols) e CuI (20 mg, 0,103 mmol) em DMF foi aquecida a 110 °C por 20 h. Outras porções de 1,2,4-triazol (0,1 g, 1,44 mmol), Cs2CO3 (0,67 g, 2,06 mmols) e CuI (0,1 g, 0,52 mmol) foram adicionadas e a mistura foi aquecida por um adicional de 72 h a 110 °C. A mistu ra foi resfriada, diluída com acetato de etila (20 mL) e lavada com água (2 x 20 mL). As lavagens aquosas combinadas foram re-extraídas com acetato de etila (20 mL). Os orgânicos combinados foram passados através de um cartucho de separação de fase e o solvente removido sob pressão reduzida. A purificação do resíduo por intermédio de cromatografia em coluna de gel de sílica (0 a 100 % de acetato de etila/isoexano) forneceu 2-metóxi-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)anilina como um sólido vermelho claro (92 mg, 47 %). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 8,41 (s, 1H); 8,05 (s, 1H); 7,11 (d, J = 2,3, 1H); 6,99 (dd, J = 8,3, 2,3, 1H); 6,74 (d, J = 8,3, 1H); 3,97 (s, 2H); 3,92 (s, 3H). Etapa 2: N2-(2-Metóxi-4-(1 H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina
Figure img0016
[00372] Uma mistura de 2-cloro-N-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-4- amina (80 mg, 0,38 mmol), 2-metóxi-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)anilina (72 mg, 0,38 mmol) e ácido p-tolueno sulfônico (72 mg, 0,38 mmol) em dioxano (2 mL) foi aquecida a 100 °C por 1 h. A mistura foi resfriada e filtrada. O sólido foi particionado entre diclorometano (10 mL) e NaH- CO3 aquoso saturado (10 mL) e o produto foi extraído em diclorome- tano (3 x 10 mL). Os orgânicos combinados foram passados através de um cartucho de separação de fase e o solvente removido sob pressão reduzida. A purificação do resíduo por intermédio de cromatografia em coluna de gel de sílica (0 a 100 % de acetato de etila/isoexano) forneceu um resíduo que foi triturado com metanol/éter dietílico produzindo N2-(2-metóxi-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina como um sólido branco (34,5 mg, 25 %). LCMS (10 cm_ESCI_Fórmico_MeCN): [MH+] = 366 a 3,13 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO): δ 9,29 (s, 1H); 8,33 (d, J = 8,7, 1H); 8,24-8,15 (m, 3H); 7,53 (d, J = 2,4, 1H); 7,45 (dd, J = 8,7, 2,4, 1H); 7,23 (d, J = 5,2, 1H); 3,97 (s, 3 H); 2,92 (d, J = 4,4, 3H). Exemplo 5: N2-(2-Metóxi-4-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)fenil)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina Etapa 1:N2-(4-Bromo-2-metoxifenil)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina
Figure img0017
[00373] Uma mistura de 2-cloro-N-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-4- amina (0,5 g, 2,36 mmols), 4-bromo-2-metoxianilina (0,72 g, 0,38 mmol) e ácido p-tolueno sulfônico (0,49 g, 2,6 mmols) em dioxano (10 mL) foi aquecida a 100 °C por 2 h. A mistura foi re sfriada, filtrada e o sólido lavado com dioxano. O sólido foi seco em um forno a vácuo para fornecer N2-(4-bromo-2-metoxifenil)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina bruta (1,31 g) que foi usada na etapa seguinte sem qualquer purificação adicional. Etapa 2: N2-(2-Metóxi-4-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)fenil)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina
Figure img0018
[00374] Uma mistura de N2-(4-bromo-2-metoxifenil)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina (0,365 g, 1 mmol), Pd(PPh3)4 (115 mg, 0,1 mmol), K2CO3 (0,415 g, 3 mmols) e 1-metil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,415 g, 2 mmols) em dioxano (10 mL) e água (1,25 mL) foi desgaseificada sob uma corrente de nitrogênio por 10 min. O tubo de reação foi selado e a mistura irra-diada no micro-ondas a 100 °C por 20 min. A mistura foi resfriada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi particionado entre acetato de etila (20 mL) e água (20 mL) e o produto extraído em acetato de etila (2 x 20 mL). Os orgânicos combinados foram passados através de um cartucho de separação de fase e o solvente removido sob pressão reduzida. A purificação do resíduo por intermédio de cro- matografia em coluna de gel de sílica (0 a 100 % de acetato de eti- la/isoexano) forneceu um resíduo que foi triturado com éter dietílico produzindo N2-(2-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina como um sólido branco- amarelado (94 mg, 25 %). LCMS (10 cm_ESCI_Fórmico_MeCN): [MH+] = 379 a 3,11 min. 1H RMN (400 MHz, CDClα): δ 8,49 (d, J = 8,4, 1H); 8,17 (s, 1H); 7,76-7,68 (m, 2H); 7,58 (s, 1H); 7,10 (dd, J = 8,4, 1,9, 1H); 6,98 (d, J = 1,9, 1H); 5,20 (s, 1H); 3,95 (s, 6H); 3,12 (d, J = 4,7, 3H). Exemplo 6: N2-(5-Fluoro-2-metóxi-4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)- N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina Etapa 1:Ácido 2-fluoro-5-metóxi-4-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)benzoico
Figure img0019
[00375] Ácido 2-fluoro-5-metóxi-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)benzoico foi preparado pelo procedi-mento descrito no exemplo 5, etapa 1 usando o ácido 4-amino-2- fluoro-5-metoxibenzoico (1,35 g, quant.). Etapa 2: N2-(5-Fluoro-2-metóxi-4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)- N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina
Figure img0020
[00376] Uma mistura de ácido 2-fluoro-5-metóxi-4-(4-(metilamino)- 5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)benzoico (0,1 g, 0,28 mmol), HATU (127 mg, 0,33 mmol) e DIPEA (60 uL, 6,33 mmols) em DMF (2 mL) foi agitada na temperatura ambiente por 5 min. N'-Hidroxiacetimidamida (25 mg, 0,33 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 30 min seguido por 100 °C por 18 h. HATU adicional (127 mg, 0,33 mmol), DIPEA (60 uL, 6,33 mmols) e N'- hidroxiacetimidamida (25 mg, 0,33 mmol) foram adicionados e a reação foi aquecida a 100 °C por um adicional de 8 h. A mistura foi resfriada e diluída com acetato de etila (10 mL). A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado (2 x 5 mL) e as lavagens aquosas combinadas foram extraídas com mais acetato de etila (2 x 10 mL). Os orgânicos combinados foram passados através de um cartucho de separação de fase e o solvente removido sob pressão reduzida. A purificação do resíduo por intermédio de cromatografia em coluna de gel de sílica (0 a 100 % de acetato de etila/isoexano) forneceu N2-(5-fluoro-2-metóxi-4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina como um sólido branco (16 mg, 15 %). LCMS (10 cm_ESCI_Fórmico_MeCN): [MH+] = 399 a 4,51 min. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 8,67 (d, J = 13,, 1H); 8,23 (s, 1H); 8,01 (s, 1H); 7,48 (d, J = 6,1, 1H); 5,33 (s, 1H); 4,00 (s, 3H); 3,16 (d, J = 4,7, 3H); 2,51-2,44 (m, 3H). Exemplo 7: N2-(2-cloro-5-metóxi-4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)- N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina Etapa 1:Ácido 5-cloro-2-metóxi-4-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)benzoico
Figure img0021
[00377] Ácido 5-cloro-2-metóxi-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)benzoico foi preparado pelo procedi-mento descrito no exemplo 5, etapa 1 usando 4-amino-5-cloro-2- metoxiácido benzoico (1,01 g, quant.). Etapa 2:N'-Acetoil-5-cloro-2-metóxi-4-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)benzoidrazida
Figure img0022
[00378] Uma suspensão de ácido 5-cloro-2-metóxi-4-(4- (metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)benzoico (144 mg, 50 % de material puro, 0,19 mmol), HATU (85 mg, 0,22 mmol), hidrazida acética (16 mg, 0,22 mmol) e DIPEA (81 uL, 0,46 mmol) em diclorome- tano (4 mL) foi agitada na temperatura ambiente por 18 h. A mistura foi diluída com diclorometano (10 mL) e lavada com solução de NaHCO3 aquosa saturada (10 mL). Um sólido persistiu na camada aquosa; esta foi filtrada, lavada com água e depois colocada em suspensão em metanol. O sólido foi coletado por filtração e seco em um forno a vácuo para fornecer N'-acetoil-5-cloro-2-metóxi-4-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)benzoidrazida como um sólido branco (68 mg, 85 %). Isto foi revisto na etapa seguinte sem purificação adi-cional.Etapa 3: N2-(2-Cloro-5-metóxi-4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina
Figure img0023
[00379] Uma mistura de N'-acetoil-5-cloro-2-metóxi-4-(4- (metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)benzoidrazida (68 mg, 0,16 mmol), e 1-metóxi-N-trietilammoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess) (75 mg, 0,32 mmol) em THF (4 mL) foi irradiado no micro-ondas a 150 °C por 30 min. Uma porção adicion al de reagente de Burgess (75 mg, 0,32 mmol) foi adicionada e a reação foi irradiada por um adicional de 30 min a 150 °C no micro-ondas. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo bruto purificado por intermédio de cromatografia em coluna de gel de sílica (0 a 100 % de acetato de eti- la/isoexano) para fornecer um resíduo que foi triturado com éter dietíli- co/metanol produzindo N2-(2-cloro-5-metóxi-4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol- 2-il)fenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina como um sólido branco (28 mg, 43 %). HPLC (15 cm_Fórmico_Ascentis_HPLC_CH3CN): a 9,15 min. LCMS (10 cm_ESCI_Fórmico_MeCN): [MH+] = 415 a 4,00 min. 1H RMN (400 MHz, CDClD): δ 8,62 (s, 1H); 8,25 (s, 1H); 7,95 (s, 1H); 7,80 (s, 1H); 5,34 (s, 1H); 4,01 (s, 3H); 3,15 (d, J = 4,7, 3H); 2,61 (s, 3H). Exemplo 8: N2-(2-metóxi-4-(1-metil-1 H-imidazol-5-il)fenil)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina
Figure img0024
[00380] Uma mistura de N2-(4-bromo-2-metoxifenil)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina (0,151 g, 0,4 mmol), Pd(dppf)Cl2 (33 mg, 0,04 mmol) e 1-metil-5-(tributilestanil)-1H-imidazol (297 mg, 0,8 mmol) em dioxano (5 mL) foi desgaseificada sob uma corrente de nitrogênio por 10 min. O tubo de reação foi selado e aquecido a 100 °C durante 18 horas. A mistura foi resfriada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi particionado entre acetato de etila (20 mL) e água (20 mL) e o produto extraído em acetato de etila (2 x 20 mL). Os orgânicos combinados foram passados através de um cartucho de se-paração de fase e o solvente removido sob pressão reduzida. A purifi-cação do resíduo por intermédio de HPLC preparativa forneceu N2-(2- metóxi-4-(1-metil-1H-imidazol-5-il)fenil)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina como um sólido bege (64 mg, 42 %). LCMS (10 cm_ESCI_Bicarb_MeCN): [MH+] = 379 a 3,59 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO): δ 8,33 (d, J = 8,3, 1H); 8,21 (s, 1 H); 8,10 (s, 1H); 7,72 (s, 1H); 7,23 (d, J = 5,2, 1H); 7,16-7,07 (m, 3H); 3,95 (s, 3H); 3,74 (s, 3H); 2,96 (d, J = 4,3, 3H). Exemplo 9:N2-(4-metóxi-6-(tiazol-5-il)piridin-3-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina Etapa 1: 6-Cloro-4-metoxipiridin-3-amina
Figure img0025
[00381] Uma mistura de 2-cloro-4-metóxi-5-nitropiridina (208 mg, 1,10 mmol), cloreto de amônio (295 mg, 5,52 mmols) e pó de ferro (246 mg, 4,41 mmols) em etanol (5 mL) e água (0,5 mL) foi aquecida a 80 °C por 18 h. A mistura foi resfriada e filtrada através de um cartucho Celite e lavada com metanol. O filtrado combinado e a lavagem foi evaporada, e o resíduo particionado entre DCM (10 mL) e água (10 mL), a fase orgânica foi lavada ainda com água (10 mL), e as lavagens aquosas foram combinadas e extraídas com DCM (3 x 5 mL). Os ex-tratos orgânicos foram combinados e filtrados através de uma frita hi- drofóbica, e o solvente foi removido por evaporação para fornecer o produto como um sólido branco-amarelado (155 mg, 89 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,73 (s, 1H); 6,71 (s, 1H); 3,90 (s, 3 H); 3,71 (s,2H). Etapa 2: N2-(6-Cloro-4-metoxipiridin-3-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina
Figure img0026
[00382] Uma mistura de 2-cloro-N-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-4- amina (211 mg, 1 mmol), 6-cloro-4-metoxipiridin-3-amina (150 mg, 0,95 mmol) e ácido para-toluenossulfônico (190 mg, 1 mmol) em 1,4- dioxano (2 mL) foi aquecida a 100 °C por 1 h. A mistura foi resfriada e filtrada, o sólido foi lavado com dioxano e seco a vácuo para fornecer o produto como um sólido de cor creme (436 mg, > 100 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO): δ 9,82 (s, 1H); 8,76 (s, 1H); 8,44 (s, 2H); 7,38 (s, 1H); 4,00 (s, 3H); 2,99-2,92 (m, 3H).Etapa 3: N2-(4-Metóxi-6-(tiazol-5-il)piridin-3-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina
Figure img0027
[00383] N2-(4-Metóxi-6-(tiazol-5-il)piridin-3-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina foi preparada pelo procedimento descrito no exemplo 7, usando N2-(6-cloro-4-metoxipiridin-3-il)-N4- metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina e 5-(tributilestanil)tiazol. LCMS (10 cm_ESCI_Fórmico_MeCN): [MH+] = 383 a 2,60 min. 1H RMN δ (ppm) (CDCl3): 9,65 (1H, s), 8,9 (1H, d, J = 2,1), 8,2 (1H, d, J = 1,1), 8,1 (1H, d, J = 2,1), 7,75 (1H, s), 7,55 (1H, s), 5,27 (1H, s), 4,1 (3H, s), 3,2 (3H, d, J = 4,7). Exemplo 10: 5-Cloro-N2-(2-metóxi-4-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)fenil)-N4- metilpirimidina-2,4-diamina Etapa 1: 4-Amino-3-metóxi-N-metilbenzamida
Figure img0028
[00384] 4-Amino-3-metóxi-N-metilbenzamida foi preparada pelo procedimento descrito no exemplo 7 usando ácido 4-amino-3- metoxibenzoico e cloridreto de metilamina.Etapa 2: 4-(5-Cloro-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-N-metilbenzamida
Figure img0029
[00385] 4-(5-Cloro-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-N- metilbenzamida foi preparada pelo procedimento descrito no exemplo 7 usando 4-amino-3-metóxi-N-metilbenzamida e 2,5-dicloro-N- metilpirimidin-4-amina. 1H RMN δ (ppm) (CDCl3): 8,58 (1H, d, J = 8,4), 7,95-7,92 (1H, m), 7,70 (1H, s), 7,45 (1H, d, J = 1,9), 6,09 (1H, s), 5,30 (1H, s), 4,03-3,95 (3H, m), 3,15-3,09 (3H, m), 3,02 (3H, t, J = 4,8). Etapa 3: 5-Cloro-N2-(2-metóxi-4-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)fenil)-N4-metilpirimidina-2,4-diamina
Figure img0030
[00386] Uma mistura de 4-(5-cloro-4-(metilamino)pirimidin-2- ilamino)-3-metóxi-N-metilbenzamida (112 mg, 0,35 mmol) e 2-piridil difenilfosfino (373 mg, 1,42 mmol) foi fluxada com N2 por 10 min. THF anidro (2 mL) foi adicionado seguido por adição às gotas de azodicar- boxilato de di-isopropila (0,28 mL, 1,42 mmol). Difenilfosforil azida (0,31 mL, 1,42 mmol) foi adicionada às gotas durante 5 min. A mistura foi aquecida a 45 °C sob N2 por 18 h. A mistura foi diluída com acetato de etila (20 mL) e lavada com solução de hidrogenocarbonato de sódio saturada (2 x 10 mL). As lavagens aquosas combinadas foram retro- extraídas com acetato de etila (10 mL), e os extratos orgânicos combinados filtrados através de uma frita hidrofóbica e evaporados. A purificação do resíduo por intermédio de cromatografia em coluna de gel de sílica (0 a 100 % de acetato de etila/isoexano) seguido por trituração com éter dietílico forneceu 5-cloro-N2-(2-metóxi-4-(1-metil-1H-tetrazol- 5-il)fenil)-N4-metilpirimidina-2,4-diamina como um sólido branco (45 mg, 38 %). LCMS (10 cm_ESCI_Bicarb_MeCN): [MH+] = 347 a 2,67 min. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 8,76 (d, J = 8,5, 1H); 7,96 (s, 1H); 7,75 (s, 1H); 7,40 (d, J = 1,9, 1H); 7,3 (d, J = 2,0, 1H); 5,35 (s, 1H); 4,21 (s, 3H); 4,00 (s, 3H); 3,13 (d, J = 4,9, 3H).Exemplo 11: N2-(2-Cloro-5-metóxi-4-( 1 -metil-1 H-1,2,3-triazol-5-il)fenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina
Figure img0031
[00387] Uma mistura de N2-(4-bromo-2-cloro-5-metoxifenil)-N4- metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina (50 mg, 0,12 mmol), 1- metil-5-(tributilestanil)-1H-1,2,3-triazol (68 mg, 0,18 mmol) e Pd(dppf)2Cl2 (10 mg, 0,012 mmol) em dioxano (4 mL) foi desgaseifi- cada sob uma corrente de nitrogênio por 10 min. A mistura de reação foi aquecida a 100 °C por 18 h. Quantidades adicion ais de 1-metil-5- (tributilestanil)-1H-1,2,3-triazol (68 mg, 0,18 mmol) e Pd(dppf)2Cl2 (10 mg, 0,012 mmol) foram adicionadas e a mistura mantida a 100 °C por 24 h adicionais, depois do que quantidades adicionais de 1-metil-5- (tributilestanil)-1H-1,2,3-triazol (68 mg, 0,18 mmol) e Pd(dppf)2Cl2 (10 mg, 0,012 mmol) foram adicionadas. A mistura foi mantida a 100 °C por 48 h adicionais. A mistura foi resfriada e concentrada à secura sob vácuo, e o resíduo particionado entre DCM e água. A fase orgânica separada foi concentrada à secura sob vácuo e o resíduo purificado por RP-HPLC; o produto foi isolado como um sólido creme (22 mg, 44 %). LCMS (ESCI_Fórmico_MeCN): [MH+] = 414 a 3,45 min. 1H RMN δ (DMSO-d6): 8,58 (s, 1H); 8,16 (s, 1H); 7,98 (s, 1H); 7,71 (s, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,24 (d, J = 5,1, 1H); 3,82 (s, 3H); 3,76 (s, 3H); 2,87 (d, J = 4,4, 3H).
[00388] Os compostos nos Exemplos acima, assim como compostos adicionais fabricados usando os mesmos procedimentos, são mostrados na tabela 3 abaixo junto com valores de Ki para LRRK2 (micromolar).Tabela 3
Figure img0032
Figure img0033
Figure img0034
Figure img0035
Figure img0036
Figure img0037
Figure img0038
Figure img0039
Figure img0040
Figure img0041
Figure img0042
Figure img0043
Exemplo 12 Ensaio LabChip para LRRK2 In Vitro
[00389] Este ensaio foi usado para determinar a potência de um composto em inibir a atividade de LRRK2 determinando-se, Kiapp, IC50, ou porcentagem de valores de inibição. Em uma placa de poli- propileno, LRRK2, substrato peptídico fluorescentemente rotulado, ATP e composto de teste foram incubados juntos. Usando um LabChip 3000 (Caliper Life Sciences), depois da reação o substrato foi separado por eletroforese capilar em duas populações: fosforilado e não fos- forilado. As quantidades relativas de cada foram quantificadas por intensidade de fluorescência. Ki de LRRK2 foi determinado de acordo com a equação:
[00390] Y=V0*(1-((x+Ki*(1+S/Km)+Et)/(2*Et)-(((x+Ki*(1+S/Km)+Et)A2-(4*Et*x))A0,5)/(2*Et))).
[00391] Os valores de Ki na tabela 4 e em qualquer lugar aqui são mostrados em μM.
[00392] As condições de ensaio e os materiais usados foram como segue: Condições de ensaio finais: LRRK2 G2019S em 5 mM de MgCl2: 5,2 nM (Invitrogen lote # 567054A) LRRK2 G2019S em 1 mM de MnCl2: 11 nM (Invitrogen lote # 567054A) LRRK2 tipo selvagem em 5 mM de MgCl2: 5 nM (Invitrogen lote # 500607F) LRRK2 I2020T em 5 mM de MgCl2: 25 nM (Invitrogen lote # 43594) Substrato: 1 μM ATP: 130 μM Tempo da reação de cinase: 2 horas Temperatura: ambiente Volume total: 20 μl ATPapp Kms: G2019S em 5 mM de MgCl2: 130 μM G2019S em 1 mM de MnCl2: 1 μM tipo selvagem em 5 mM de MgCl2: 80 μM I2020T em 5 mM de MgCl2: 14 μM
[00393] Materiais: Suporte sólido: placa de 384 reservató-rios de polipropileno de volume de 50 μL preta (MatriCal cat # MP101- 1-PP) Cinase: LRRK2 G2019S (Invi- trogen cat # PV4882). LRRK2 tipo selvagem (Invitrogen cat # PV4874). Substrato: 5FAM- GAGRLGRDKYKTLR- QIRQ-CONH2 Placa de não ligação: placas de polipropile- no de fundo V claras de 384 reservatórios (Grei-ner cat # 781280). ATP: 10 mM de ATP (Cell Signaling cat # 9804). Triton X-100: Triton X-100. Brij-35: Brij-35 (Pierce cat # 20150). Reagente de Revestimento #3: Reagente de Revesti-mento #3 (Caliper). DMSO: DMSO (Sigma cat # 34869-100ML). Tampão de reação completo: H2O/25 mM de Tris, pH 8,0/5 mM de MgCl2/2 mM de DTT/0,01 % de Triton X-100. Solução de parada: H2O/100 mM de HE- PES, pH 7,2/0,015 % de Brij-35/0,2 % de Rea-gente de Revestimento #3/20 mM de EDTA. Tampão de Separação: H2O/100 mM de HE- PES, pH 7,2/0,015 % de Brij-35/0,1 % de Rea-gente de Revestimento #3/1:200 Reagente de Revestimento #8/10 mM de EDTA/5 % de DM- SO.
Preparação da Placa do Composto:
[00394] Para diluições seriais, 34,6 μl de DMSO foram adicionados às colunas 3 a 24. Para os controles de ensaio, 37,5 μl de DMSO foram adicionados às colunas 1 e 2 das fileiras A e P. a,d e 50 μl de G- 028831 a 25 μM (Estaurosporina) foram adicionados às colunas 1 e 2, fileira B. Para as amostras: para iniciar em 100 μM, 37,5 μl de DMSO foram adicionados às colunas 1 e 2, depois 12,5 μl de composto a 10 mM; para iniciar em 10 μM, 78 μl de DMSO foram adicionados às co-lunas 1 & 2, depois 2 μl de composto a 10 mM; e para iniciar em 1 μM, composto a 25 μM (2 μl de composto a 10 mM + 798 μl de DMSO) foi adicionado às colunas vazias 1 e 2. Um instrumento de precisão foi usado para realizar diluições seriais de 1:3,16 ("PLK_BM_serial_halflog").
Preparação de ATP:
[00395] ATP foi diluído a 282,1 μM em Tampão de Cinase Completo (a concentração final foi de 130 μM).
Preparação Total e de Branco:
[00396] No tampão de reação completo, o substrato foi diluído a 4 μM. Volumes iguais de tampão de reação completo e 4 μM de substrato foram combinados para obter o branco. Volumes iguais de tampão de reação completo e 4 μM de substrato foram combinados e à solução combinada foram adicionadas 2X a concentração de LRRK2 final.
Procedimento de Ensaio:
[00397] A uma placa de polipropileno de 50 μl, 5 μl/reservat0rio de tampão/substrato foram adicionados manualmente aos reservatórios em branco. Um Biomek FX foi usado para iniciar a reação de cinase ("PLK SAR 23 ATP"). Os seguintes foram adicionados aos reservatórios apropriados: 2 μl de composto + 23 μl de ATP; 5 μl/reservat0rio de composto/ATP na Placa de Ensaio; 5 μl/reservat0rio de cinase/substrato na Placa de Ensaio;
[00398] A placa foi incubada por 2 horas no escuro. Biomek FX foi usado para parar a reação de cinase ("Parada de PLK"), e 10 μl/reservat0rio de solução de parada foram adicionados à Placa de Ensaio. Os resultados foram lidos no LabChip 3000.
Protocolo de Lab Chip 3000:
[00399] O LabChip 3000 foi conduzido usando o trabalho "LRRK2 IC50" com os seguintes ajustes de trabalho:
Figure img0044
Exemplo 13 - Ensaio de ligação Lanthascreen para LRRK2 In Vitro
[00400] Este ensaio foi usado para determinar a potência de um composto em inibir a atividade de LRRK2 determinando-se, Kiapp, IC50, ou porcentagem de valores de inibição. Em proxiplacas de 384 reservatórios F pretas, LRRK2 em placas de reservatório raso, Anticorpo anti-GST Eu, Traçador de cinase 236 Alexa Fluor® e composto de teste foram incubados juntos.
[00401] A ligação do "traçador" Alexa Fluor® a uma cinase foi detectada por adição de um anticorpo anti-GST rotulado com Eu. A ligação do traçador e do anticorpo a uma cinase resulta em um grau alto de FRET, ao passo que a substituição do traçador com um inibidor de cinase resulta em uma perda de FRET.
[00402] As condições de ensaio e os materiais usados foram como segue: Condições de ensaio finais: GST-LRRK2 G2019S 10 nM Anticorpo anti-GST Eu 2 nM Traçador de cinase 236 8,5 nM Tempo de reação de cinase: 1 hora Temperatura: ambiente Volume total: 15 μl DMSO 1 % Materiais: proxiplacas de 384 reser-vatórios F pretas de reser-vatório raso Perkin Elmer cat# 6008260 Cinase: LRRK2 G2019S Invitrogen cat # PV4882 (LOT 567054A). Anticorpo anti-GST rotulado com Eu Invitrogen cat # PV5594 Traçador de cinase 236 Alexa Fluor® Invitrogen cat #PV5592 TRIS- HCl Sigma cat # T3253 EGTA Sigma cat # E3889 Brij-35: Sigma cat # B4184 (30 % p/v) DMSO: Sigma cat # D8418 MgCl2 Sigma cat # M9272 Tampão de Reação: H2O/50 mM de Tris, pH 7,4/10mM de MgCl2/1 mM de EGTA/0,01 % de Brij 35.
Preparação da Placa de Composto:
[00403] Compostos de teste serialmente diluídos (10 mM de estoque) 1:3,16 (20 ul + 43,2 ul) em 100 % de DMSO. Curva de 12 pt. Diluir cada concentração 1:33,3 (3 ul + 97 ul) em tampão de reação. Fixar 5 ul à placa de ensaio. Concentração de teste de topo final de 100 uM.
Preparação Total e de Branco:
[00404] No tampão de reação, 5 ul de DMSO (3 %) foram adicionado aos reservatórios totais e em branco e 5 ul de anticorpo anti-GST rotulado com Eu (6 nM) foram adicionados aos reservatórios em branco.
Procedimento de Ensaio:
[00405] Adicionar 5 ul de mistura de LRRK2 (30 nM)/anticorpo anti- GST rotulado com Eu (6 nM) aos reservatórios com composto e totais. Adicionar 5 ul de traçador de cinase (25,5 nM) a todos os reservatórios. Incubar as placas na temperatura ambiente por 1 hora em um agitador de placa (agitação suave). Ler em leitor EnVision da Perkin Elmer com protocolo HTRF.
Manejo dos dados:
[00406] Calcular a razão: (665/620)*10000. Subtrair os valores de fundo médios de todos os pontos de dados. Calcular a % de controle para cada valor de teste. Plotar a % de concentração de controle vs Composto. Calcular o valor de Ki (ajuste de curva xlfit - equação de Morrison).
[00407] Resultados expressados como um Ki em μM. A equação para Ki: Y=V0*(1-((x+Ki*(1+S/Km)+Et)/(2*Et)-(((x+Ki*(1+S/Km)+Et)A2- (4*Et*x))A0,5)/(2*Et)))
[00408] Onde Et = 4 nM
[00409] kd (Traçador) = 8,5 nM
[00410] Concentração do traçador (S) = 8,5 nM.
Exemplo 14 - Modelo animal de doença de Parkinson
[00411] A doença de Parkinson pode ser replicada em camundongos e em primatas por administração de 1-metil-4-fenil tetra- hidropiridina (MPTP), uma neurotoxina dopaminérgica nigroestriada seletiva que produz uma perda de marcadores terminais de nervo do- paminérgico estriado (DA). Os compostos da invenção podem ser avaliados quanto à efetividade no tratamento de doença de Parkinson usando neurodegeneração induzida por MPTP seguindo geralmente o protocolo descrito por Saporito e outros., J. Pharmacology (1999) Vol. 288, páginas 421-427.
[00412] Brevemente, MPTP é dissolvido em PBS em concentrações de 2 a 4 mg/ml, e camundongos (machos C57 pesando 20 a 25 g) são fornecidos com uma injeção subcutânea de 20 a 40 mg/kg. Os com- postos da invenção são solubilizados com hidroxiestearato de polieti- lenoglicol e dissolvidos em PBS. Os camundongos são administrados com 10 ml/kg de solução de composto por injeção subcutânea 4 a 6 h antes da administração de MPTP, e depois diariamente por 7 dias. No dia da última injeção, os camundongos são sacrificados e o mesencé- falo bloqueado e pós-fixado em paraformaldeído. Os estriados são dissecados livres, pesados, e armazenados a -70 °C.
[00413] Os estriados assim coletados são avaliados quanto ao teor de dopamina e seus metabólitos ácido di-hidroxifenilacético e ácido homovanílico, por HPLC com detecção eletroquímica como descrito por Sonsalla e outros., J. Pharmacol. Exp. Ther. (1987) Vol. 242, páginas 850-857. Os estriados também podem ser avaliados usando o ensaio de tirosina hidroxilase de Okunu e outros., Anal Biochem (1987) Vol. 129, páginas 405-411 medindo-se a evolução de 14CO2 associada com a conversão mediada por tirosina hidroxilase de tirosina rotulada a L-dopa. Os estriados podem ser avaliados ainda usando o ensaio de Monoamina oxidase-B como descrito por White e outros., Life Sci. (1984), Vol. 35, páginas 827-833, e monitorando-se a captação de dopamina como descrito por Saporito e outros.,(1992) Vol. 260, páginas 1400-1409.
[00414] Embora a presente invenção tenha sido descrita com referência às formas de realização específicas desta, deve ser entendido por aqueles habilitados na técnica que várias mudanças podem ser feitas e equivalentes podem ser substituídos sem divergir do espírito e escopo verdadeiros da invenção. Além disso, muitas modificações podem ser feitas para adaptar uma situação particular, material, composição de matéria, processo, etapa ou etapas de processo, ao espírito e escopo objetos da presente invenção. Todas as tais modificações são intencionadas a estar dentro do escopo das reivindicações anexas a esta.

Claims (5)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula I:
Figure img0045
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na qual: m é de 0 a 3; X é: -NH-; -O-; Y é C ou N; R1 é: metila ou etila; R2 é: cloro, trifluorometila ou ciano; R3 é flúor, cloro ou metóxi; R4 é flúor, cloro, metila ou metóxi; R5 é tiazol-5-il; tiazol-4-il; oxazol-2-il; isoxazol-4-il; 3,5- dimetilisoxazol-4-il; 1-metil-1H-imidazol-2-il; 1-metil-1H-imidazol-5-il; 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il;1-metil-1H-pirazol-5-il; 1-metil-1H-pirazol-4- il; 1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il; 1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il; 5-(dimetilamino carbonil)-1-metil-1H-pirazol-4-il; 1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-4-il; 5- (metoximetil)-3-metil-1H-pirazol-1-il; 1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il; 1H- 1,2,4-triazol-1-il; 4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il; 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2- il; 3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il; 1-metil-1H-tetrazol-5-il; 2-metil-2H- tetrazol-5-il; 1H-tetrazol-1-il; 2H-tetrazol-5-il; 5-metil-1H-tetrazol-1-il; ou 5-(metoximetil)-1H-tetrazol-1-il.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R5 é: 1-metil-1H-imidazol-2-ila; 1-metil-1H-imidazol-5-ila; 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ila;1-metil-1H-pirazol-5-ila; 1-metil-1H-pirazol-4- ila; 1,3-dimetil-1H-pirazol-4-ila; 1,5-dimetil-1H-pirazol-4-ila; 5-(dimetilami nocarbonil)-1-metil-1H-pirazol-4-ila; 1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-4-ila; 5- (metoximetil)-3-metil-1H-pirazol-1-ila; 1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-ila; 1H- 1,2,4-triazol-1-ila; 4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-ila; 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2- ila; 3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-ila; 1-metil-1H-tetrazol-5-ila; 2-metil-2H- tetrazol-5-ila; 1H-tetrazol-1-ila; 2H-tetrazol-5-ila; 5-metil-1H-tetrazol-1-ila; ou 5-(metoximetil)-1H-tetrazol-1-ila.
3. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em: N2-(2-cloro-4-(2H-tetrazol-5-il)fenil)-N4-metil-5-(trifluorometil) pirimidina-2,4-diamina, N2-(2-cloro-4-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)fenil)-N4- metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(2-cloro-4-(2-metil-2H- tetrazol-5-il)fenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(2- metóxi-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina- 2,4-diamina, N2-(2-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(5-fluoro-2-metóxi-4-(3-metil- 1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(2-cloro-5-metóxi-4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)-N4-metil-5-(triflu orometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(2-metóxi-4-(1-metil-1H-imidazol-5- il)fenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(4-metóxi-6- (tiazol-5-il)piridin-3-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, 5- cloro-N2-(2-metóxi-4-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)fenil)-N4-metilpirimidina-2,4- diamina, N2-(2-cloro-5-metóxi-4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)fenil)-N4- metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(4-metóxi-6-(tiazol-4-il)piri din-3-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(4-metóxi-6- (oxazol-2-il)piridin-3-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, 5- cloro-N2-(4-(isoxazol-4-il)-2-metoxifenil)-N4-metilpirimidina-2,4-diamina, 5-cloro-N2-(2-metóxi-4-(1-metil-1H-imidazol-2-il)fenil)-N4-metilpirimidina- 2,4-diamina, 5-cloro-N2-(2-metóxi-4-(1-metil-1H-imidazol-5-il)fenil)-N4- metilpirimidina-2,4-diamina, N2-(2-metóxi-4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5- il)fenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(2-metóxi-4- (2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diami na, N2-(2-cloro-5-metóxi-4-(1-metil-1H-imidazol-2-il)fenil)-N4-metil-5-(tri fluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(2-metóxi-4-(1-metil-1H-tetra zol-5- il)fenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(2-cloro-5-me tóxi-4-(1-metil-1H-imidazol-5-il)fenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina- 2,4-diamina, N2-(5-fluoro-2-metóxi-4-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)fenil)-N4- metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, 5-cloro-N2-(2-metóxi-4-(1- metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)fenil)-N4-metilpirimidina-2,4-diamina, N2-(2- cloro-5-metóxi-4-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N4-metil-5-(trifluorome til)pirimidina-2,4-diamina, N2-(2-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenil)-N4- metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(4-(3,5-dimetilisoxazol-4- il)-2-metoxifenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(2- metóxi-4-(1H-tetrazol-1-il)fenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4- diamina, N2-(2-cloro-5-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenil)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N4-etil-N2-(5-fluoro-2-metóxi-4-(5- metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2- (5-fluoro-2-metóxi-4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)-N4-metil-5-(trifluoro metil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(2-cloro-5-metóxi-4-(3-metil-1,2,4-oxadia zol-5-il)fenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(2-cloro- 5-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidi na-2,4-diamina, 5-cloro-N2-(2-cloro-4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)- N4-metilpirimidina-2,4-diamina, 5-cloro-N2-(2-cloro-4-(3-metil-1,2,4-oxa diazol-5-il)fenil)-N4-metilpirimidina-2,4-diamina, 5-cloro-N2-(2-metóxi-4- (1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N4-metilpirimidina-2,4-diamina, 5-cloro-N2- (2-cloro-5-metóxi-4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)-N4-metilpirimidina- 2,4-diamina, 5-cloro-N2-(2-cloro-5-metóxi-4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2- il)fenil)-N4-metilpirimidina-2,4-diamina, N2-(4-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)- 2-metoxifenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(4-(1,5- dimetil-1H-pirazol-4-il)-2-metoxifenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina- 2,4-diamina, N2-(2-metóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, 4-(2-fluoro-5-metóxi-4-(4-(metilami no)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil)-N,N,1-trimetil-1H-pirazol-5- carboxamida, N2-(5-fluoro-2-metóxi-4-(5-metil-1H-tetrazol-1-il)fenil)-N4- metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(5-fluoro-2-metóxi-4-(1- metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)fenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4- diamina, N2-(5-fluoro-2-metóxi-4-(1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)-N4- metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(2-metóxi-5-metil-4-(5- metil-1H-tetrazol-1-il)fenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4- diamina, N2-(2-metóxi-4-(5-(metoximetil)-1H-tetrazol-1-il)-5-metilfenil)-N4- metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(5-fluoro-2-metóxi-4-(5- (metoximetil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-N4-metil- 5(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(2-metóxi-4-(5-(metoximetil)-3- metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina e N2-(5-fluoro-2-metóxi-4-(5-(metoximetil)-1H-tetrazol-1-il)fenil)-N4-metil- 5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende: (a) um veículo farmaceuticamente aceitável; e (b) um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3.
5. Uso de um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento para prevenção ou tratamento de doença de Parkinson.
BR112014009717-8A 2011-11-29 2012-11-28 Derivados de 2-(fenil ou pirid-3-il)aminopirimidina, seus usos, e composição farmacêutica BR112014009717B1 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161564755P 2011-11-29 2011-11-29
US61/564,755 2011-11-29
PCT/EP2012/073768 WO2013079495A1 (en) 2011-11-29 2012-11-28 2-(phenyl or pyrid-3-yl) aminopyrimidine derivatives as kinase lrrk2 modulators for the treatment of parkinson's disease

Publications (3)

Publication Number Publication Date
BR112014009717A2 BR112014009717A2 (pt) 2017-04-18
BR112014009717A8 BR112014009717A8 (pt) 2018-01-16
BR112014009717B1 true BR112014009717B1 (pt) 2022-06-14

Family

ID=47263348

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112014009717-8A BR112014009717B1 (pt) 2011-11-29 2012-11-28 Derivados de 2-(fenil ou pirid-3-il)aminopirimidina, seus usos, e composição farmacêutica

Country Status (20)

Country Link
US (1) US8791130B2 (pt)
EP (2) EP3121174A1 (pt)
JP (1) JP6180426B2 (pt)
KR (1) KR102025451B1 (pt)
CN (2) CN106243090A (pt)
BR (1) BR112014009717B1 (pt)
CA (1) CA2850705C (pt)
CY (1) CY1118135T1 (pt)
DK (1) DK2785711T3 (pt)
ES (1) ES2592802T3 (pt)
HR (1) HRP20161396T1 (pt)
HU (1) HUE030694T2 (pt)
LT (1) LT2785711T (pt)
MX (1) MX348920B (pt)
PL (1) PL2785711T3 (pt)
PT (1) PT2785711T (pt)
RS (1) RS55370B1 (pt)
RU (1) RU2647849C2 (pt)
SI (1) SI2785711T1 (pt)
WO (1) WO2013079495A1 (pt)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS59106B1 (sr) * 2010-11-10 2019-09-30 Genentech Inc Derivati pirazol aminopirimidina kao lrrk2 modulatori
AR089182A1 (es) * 2011-11-29 2014-08-06 Hoffmann La Roche Derivados de aminopirimidina como moduladores de lrrk2
WO2013079505A1 (en) * 2011-11-29 2013-06-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Aminopyrimidine derivatives as lrrk2 modulators
US20140228384A1 (en) * 2011-11-29 2014-08-14 Genentech, Inc. Assays and biomarkers for lrrk2
CN106279202A (zh) * 2012-05-03 2017-01-04 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为lrrk2调节剂用于治疗帕金森病的吡唑氨基嘧啶衍生物
WO2017156493A1 (en) 2016-03-11 2017-09-14 Denali Therapeutics Inc. Compounds, compositions, and methods
WO2014134772A1 (en) * 2013-03-04 2014-09-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds inhibiting leucine-rich repeat kinase enzyme activity
ES2817448T3 (es) * 2013-03-14 2021-04-07 Icahn School Med Mount Sinai Compuestos de pirimidina como inhibidores de quinasas
WO2015069752A1 (en) * 2013-11-05 2015-05-14 The Regents Of The University Of California Acetylcholine binding protein ligands, cooperative nachr modulators and methods for making and using
US10058559B2 (en) 2014-05-15 2018-08-28 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Treatment or prevention of an intestinal disease or disorder
ES2729490T3 (es) * 2014-10-08 2019-11-04 Ucb Biopharma Sprl Derivados de isoindolina
EP3778604A1 (en) * 2015-02-13 2021-02-17 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Lrrk2 inhibitors and methods of making and using the same
US11214565B2 (en) 2015-11-20 2022-01-04 Denali Therapeutics Inc. Compound, compositions, and methods
RS62868B1 (sr) 2016-06-16 2022-02-28 Denali Therapeutics Inc Pirimidin-2-ilamino-1h-pirazoli kao inhibitori lrrk2 za upotrebu u lečenju neurodegenerativnih poremećaja
MX2020005332A (es) 2017-11-21 2021-01-08 Denali Therapeutics Inc Polimorfos y formas solidas de un compuesto de pirimidinilamino-pirazol y metodos de produccion.
BR112020012611A2 (pt) 2017-12-20 2020-12-08 Denali Therapeutics Inc. Processo para a preparação de compostos pirimidinil-4-aminopirazol
ES2962852T3 (es) 2019-05-10 2024-03-21 Deciphera Pharmaceuticals Llc Inhibidores de la autofagia de heteroarilaminopirimidina amida y métodos de uso de los mismos
FI3966207T3 (fi) 2019-05-10 2023-11-30 Deciphera Pharmaceuticals Llc Autofagian fenyyliaminopyrimidiiniamidi-inhibiittoreita ja menetelmiä niiden käyttämiseksi
CN114258318A (zh) 2019-06-17 2022-03-29 德西费拉制药有限责任公司 氨基嘧啶酰胺自噬抑制剂及其使用方法
KR102252879B1 (ko) * 2019-11-15 2021-05-17 성균관대학교산학협력단 혈장 내 aimp2를 이용한 파킨슨 질환의 진단 방법, 이를 위한 조성물 및 이를 포함하는 키트
WO2021143729A1 (zh) * 2020-01-15 2021-07-22 中国科学院上海药物研究所 多靶点抑制作用化合物、组合物、功能分子及其应用
CA3172750A1 (en) 2020-03-23 2021-09-30 Ge Hyeong Lee Novel pyrimidine derivative, and composition for preventing or treating neurodegenerative diseases and cancer, comprising same
KR102342803B1 (ko) 2020-03-23 2021-12-24 환인제약 주식회사 신규한 피리미딘 유도체 및 이를 포함하는 신경퇴행성 질환 및 암의 예방 또는 치료용 조성물
JP2023545566A (ja) 2020-10-20 2023-10-30 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト Ｐｄ－１軸結合アンタゴニストとｌｒｒｋ２阻害剤との併用療法

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2002312933B2 (en) * 2001-05-29 2007-12-06 Schering Ag CDK inhibiting pyrimidines, production thereof and their use as medicaments
EP2090571B1 (de) * 2001-10-17 2012-05-16 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Pyrimidinderivate, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7504410B2 (en) * 2002-11-28 2009-03-17 Schering Aktiengesellschaft Chk-, Pdk- and Akt-inhibitory pyrimidines, their production and use as pharmaceutical agents
GB0305929D0 (en) * 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
WO2007149789A2 (en) 2006-06-22 2007-12-27 Applera Corporation Conversion of target specific amplification to universal sequencing
MX2010008700A (es) * 2008-02-22 2010-08-30 Hoffmann La Roche Moduladores de beta-amiloide.
WO2009122180A1 (en) * 2008-04-02 2009-10-08 Medical Research Council Pyrimidine derivatives capable of inhibiting one or more kinases
WO2009127642A2 (en) * 2008-04-15 2009-10-22 Cellzome Limited Use of lrrk2 inhibitors for neurodegenerative diseases
JP2012197231A (ja) * 2009-08-06 2012-10-18 Oncotherapy Science Ltd Ｔｔｋ阻害作用を有するピリジンおよびピリミジン誘導体
IN2012DN02763A (pt) 2009-09-29 2015-09-18 Glaxo Group Ltd
EA201291220A1 (ru) * 2010-06-04 2013-07-30 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные аминопиримидина в качестве модуляторов lrrk2
RS59106B1 (sr) * 2010-11-10 2019-09-30 Genentech Inc Derivati pirazol aminopirimidina kao lrrk2 modulatori
AR089182A1 (es) * 2011-11-29 2014-08-06 Hoffmann La Roche Derivados de aminopirimidina como moduladores de lrrk2
CA2852609C (en) * 2011-11-29 2020-03-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Aminopyrimidine derivatives as lrrk2 modulators
WO2013079505A1 (en) * 2011-11-29 2013-06-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Aminopyrimidine derivatives as lrrk2 modulators

Also Published As

Publication number Publication date
CA2850705C (en) 2020-03-10
DK2785711T3 (en) 2016-09-05
HRP20161396T1 (hr) 2016-12-02
RS55370B1 (sr) 2017-03-31
KR102025451B1 (ko) 2019-09-25
JP6180426B2 (ja) 2017-08-16
SI2785711T1 (sl) 2016-12-30
EP2785711A1 (en) 2014-10-08
CN106243090A (zh) 2016-12-21
US20130158057A1 (en) 2013-06-20
US8791130B2 (en) 2014-07-29
CA2850705A1 (en) 2013-06-06
KR20140094649A (ko) 2014-07-30
PT2785711T (pt) 2016-09-30
JP2014533737A (ja) 2014-12-15
EP3121174A1 (en) 2017-01-25
WO2013079495A1 (en) 2013-06-06
EP2785711B1 (en) 2016-08-03
PL2785711T3 (pl) 2017-01-31
MX348920B (es) 2017-07-04
RU2014124639A (ru) 2016-01-27
BR112014009717A2 (pt) 2017-04-18
CN103958503A (zh) 2014-07-30
ES2592802T3 (es) 2016-12-01
BR112014009717A8 (pt) 2018-01-16
MX2014006210A (es) 2014-08-08
HUE030694T2 (en) 2017-06-28
CN103958503B (zh) 2016-09-28
RU2647849C2 (ru) 2018-03-21
LT2785711T (lt) 2016-10-25
CY1118135T1 (el) 2017-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102025451B1 (ko) 파킨슨병의 치료를 위한 키나아제 lrrk2 조절제로서 2-(페닐 또는 피리드-3-일) 아미노피리미딘 유도체
US8815882B2 (en) Pyrazole aminopyrimidine derivatives as LRRK2 modulators
US9145402B2 (en) Aminopyrimidine derivatives as LRRK2 modulators
US8802674B2 (en) Aminopyrimidine derivatives as LRRK2 modulators
EP2785699B1 (en) 2-phenylaminopyrimidine derivatives as kinase lrrk2 modulators for the treatment of parkinson's disease
EP2785709B1 (en) Aminopyrimidine derivatives as lrrk2 modulators
BR112014026952B1 (pt) Derivados de aminopirimidina pirazol e composição que os compreende
AU2013203083A1 (en) Pyrazole aminopyrimidine derivatives as LRRK2 modulators

Legal Events

Date Code Title Description
B25A Requested transfer of rights approved

Owner name: GENENTECH, INC. (US)

B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]
B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]

Free format text: NOTIFICACAO DE ANUENCIA RELACIONADA COM O ART 229 DA LPI

B06U Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette]
B06A Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 28/11/2012, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS