JP6180426B2 - パーキンソン病の処置のためのキナーゼlrrk2モジュレーターとしての2−(フェニル又はピリド−3−イル)アミノピリミジン誘導体 - Google Patents
パーキンソン病の処置のためのキナーゼlrrk2モジュレーターとしての2−(フェニル又はピリド−3−イル)アミノピリミジン誘導体 Download PDFInfo
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Description
本発明は、LRRK2の機能を調節し、パーキンソン病などのLRRK2−介在疾患及び病状の処置に有用である化合物に関連する。
パーキンソン病、レヴィー小体認知症及びハンチントン病などの神経変性疾患が、何百万もの人々に発症している。パーキンソン病は、1000人に約1人を悩ましている慢性の進行性運動系障害であり、遺伝性パーキンソン病は、全ての患者の5〜10%を占める。パーキンソン病は、中脳ドーパミンニューロンの進行的な損失によって引き起こされ、患者に、彼らの動作を指揮及び制御する能力の低下を起こす。主なパーキンソン病の症状は、震え、硬直、動作の緩慢及び平衡障害である。多くのパーキンソン病患者は、また、情動的変化、記憶喪失、発話問題及び睡眠障害などの他の症状を経験する。
本発明は、式I:
[式中、
mは、0〜3であり;
Xは、−NRa−;−O−;又は−S(O)r−(ここでrは、0〜2であり、そしてRaは、水素又はC1−6アルキルである)であり;
Yは、C又はNであり;
R1は、C1−6アルキル;C1−6アルケニル;C1−6アルキニル;ハロ−C1−6アルキル;C1−6アルコキシ−C1−6アルキル;ヒドロキシ−C1−6アルキル;アミノ−C1−6アルキル;C1−6アルキルスルホニル−C1−6アルキル;C1−6アルキルで場合により置換されているC3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル(ここでC3−6シクロアルキル部分は、C1−6アルキルで場合により置換されている);テトラヒドロフラニル;テトラヒドロフラニル−C1−6アルキル;オキセタニル;又はオキセタン−C1−6アルキルであるか;
あるいは、R1及びRaは、それらが結合する原子と一緒になって、O、N及びSから選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含みうる3〜6員環を形成していてよく、そしてその環は、オキソ、ハロ又はC1−6アルキルで置換されており;
R2は、ハロ;C1−6アルコキシ;シアノ;C1−6アルキニル;C1−6アルケニル;ハロ−C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルコキシ;C3−6シクロアルキル(ここでC3−6シクロアルキル部分は、C1−6アルキルで場合により置換されている);C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル(ここでC3−6シクロアルキル部分は、C1−6アルキルで場合により置換されている);テトラヒドロフラニル;テトラヒドロフラニル−C1−6アルキル;アセチル;オキセタニル;又はオキセタン−C1−6アルキルであり;
R3及びR4は、各々独立に、ハロ;C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;C3−6シクロアルキルオキシ;ハロ−C1−6アルキル;又はハロ−C1−6アルコキシであり;そして
R5は、R6で1回以上場合により置換されている5員ヘテロアリール基であり;そして
R6は、C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル;ハロ;ハロ−C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;ヘテロシクリル;オキソ;又は−C(O)−NRbRc(ここでRb及びRcは、各々独立に、水素又は−C1−6アルキルである)である]で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
定義
特に断りのない限り、本明細書及び特許請求の範囲を含む本願において使用される次の用語は、以下に示される定義を有する。本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「a」、「an」及び「the」は、文脈から明白に他のことが示されない限り、複数の対象を含むということに留意しなければならない。
一般に、本願に使用される命名及び化学名は、CambridgeSoft(商標)によるChembioOffice(商標)に基づく。本明細書における構造中の炭素、酸素、硫黄又は窒素原子上に現れる任意の空原子価は、特に断りのない限り、水素原子の存在を示す。窒素含有ヘテロアリール環が、窒素原子上の空原子価と共に示されており、そしてRa、Rb又はRcなどの変数が、そのヘテロアリール環上に示されている場合、そのような変数は、空原子価窒素に結合又は連結されていてよい。キラル中心が構造内に存在するが、そのキラル中心に対する具体的な立体化学が示されていない場合、そのようなキラル中心に関連する両方のエナンチオマーが、その構造に包含される。本明細書に示される構造が、複数の互変異性型で存在することができる場合、全てのそのような互変異性体が、その構造に包含される。本明細書における構造内に表される原子は、そのような原子の全ての天然に存在する同位体を包含することを意図する。したがって、例えば、本明細書において表される水素原子は、ジュウテリウム及びトリチウムを含むことを意味し、そして炭素原子は、C13及びC14同位体を含むことを意味する。
本発明は、式I:
[式中、
mは、0〜3であり;
Xは、−NRa−;−O−;又は−S(O)r−(ここでrは、0〜2であり、そしてRaは、水素又はC1−6アルキルである)であり;
Yは、C又はNであり;
R1は、C1−6アルキル;C1−6アルケニル;C1−6アルキニル;ハロ−C1−6アルキル;C1−6アルコキシ−C1−6アルキル;ヒドロキシ−C1−6アルキル;アミノ−C1−6アルキル;C1−6アルキルスルホニル−C1−6アルキル;C1−6アルキルで場合により置換されているC3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル(ここでC3−6シクロアルキル部分は、C1−6アルキルで場合により置換されている);テトラヒドロフラニル;テトラヒドロフラニル−C1−6アルキル;オキセタニル;又はオキセタン−C1−6アルキルであるか;
あるいは、R1及びRaは、それらが結合する原子と一緒になって、O、N及びSから選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含みうる3〜6員環を形成していてよく、そしてその環は、オキソ、ハロ又はC1−6アルキルで置換されており;
R2は、ハロ;C1−6アルコキシ;シアノ;C1−6アルキニル;C1−6アルケニル;ハロ−C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルコキシ;C3−6シクロアルキル(ここでC3−6シクロアルキル部分は、C1−6アルキルで場合により置換されている);C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル(ここでC3−6シクロアルキル部分は、C1−6アルキルで場合により置換されている);テトラヒドロフラニル;テトラヒドロフラニル−C1−6アルキル;アセチル;オキセタニル;又はオキセタン−C1−6アルキルであり;
R3及びR4は、各々独立に、ハロ;C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;C3−6シクロアルキルオキシ;ハロ−C1−6アルキル;又はハロ−C1−6アルコキシであり;そして、
R5は、R6で1回以上場合により置換されている5員ヘテロアリール基であり;そして
R6は、C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル;ハロ;ハロ−C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;ヘテロシクリル;オキソ;又は−C(O)−NRbRc(ここでRb及びRcは、各々独立に、水素又は−C1−6アルキルである)である]で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
mは、0〜1であり;
Xは、NHであり;
Yは、C又はNであり;
R1は、C1−6アルキルであり、
R2は、ハロ又はハロ−C1−6アルキルであり;
R3及びR4は、各々独立に、ハロ;C1−6アルキル又はC1−6アルコキシであり;
R5は、R6で1回以上場合により置換されている5員ヘテロアリール基であり;そして、
R6は、C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;ヘテロシクリル又は−C(O)−NRbRc(ここでRb及びRcは、各々独立に、水素又は−C1−6アルキルである)である。
N2−(2−クロロ−4−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン、N2−(2−クロロ−4−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン、N2−(2−クロロ−4−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン、N2−(2−メトキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン、N2−(2−メトキシ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン、N2−(5−フルオロ−2−メトキシ−4−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン、N2−(2−クロロ−5−メトキシ−4−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン、N2−(2−メトキシ−4−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン、N2−(4−メトキシ−6−(チアゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン、5−クロロ−N2−(2−メトキシ−4−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−N4−メチルピリミジン−2,4−ジアミン、N2−(2−クロロ−5−メトキシ−4−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)フェニル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン、N2−(4−メトキシ−6−(チアゾール−4−イル)ピリジン−3−イル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン、N2−(4−メトキシ−6−(オキサゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン、5−クロロ−N2−(4−(イソオキサゾール−4−イル)−2−メトキシフェニル)−N4−メチルピリミジン−2,4−ジアミン、5−クロロ−N2−(2−メトキシ−4−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)フェニル)−N4−メチルピリミジン−2,4−ジアミン、5−クロロ−N2−(2−メトキシ−4−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル)−N4−メチルピリミジン−2,4−ジアミン、N2−(2−メトキシ−4−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)フェニル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン、N2−(2−メトキシ−4−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン、N2−(2−クロロ−5−メトキシ−4−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)フェニル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン、N2−(2−メトキシ−4−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン、N2−(2−クロロ−5−メトキシ−4−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン、N2−(5−フルオロ−2−メトキシ−4−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン、5−クロロ−N2−(2−メトキシ−4−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)フェニル)−N4−メチルピリミジン−2,4−ジアミン、N2−(2−クロロ−5−メトキシ−4−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン、N2−(2−メトキシ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン、N2−(4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メトキシフェニル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン、N2−(2−メトキシ−4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン、N2−(2−クロロ−5−メトキシ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン、N4−エチル−N2−(5−フルオロ−2−メトキシ−4−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン、N2−(5−フルオロ−2−メトキシ−4−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン、N2−(2−クロロ−5−メトキシ−4−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン、N2−(2−クロロ−5−メトキシ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン、5−クロロ−N2−(2−クロロ−4−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル)−N4−メチルピリミジン−2,4−ジアミン、5−クロロ−N2−(2−クロロ−4−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル)−N4−メチルピリミジン−2,4−ジアミン、5−クロロ−N2−(2−メトキシ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−N4−メチルピリミジン−2,4−ジアミン、5−クロロ−N2−(2−クロロ−5−メトキシ−4−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル)−N4−メチルピリミジン−2,4−ジアミン、5−クロロ−N2−(2−クロロ−5−メトキシ−4−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル)−N4−メチルピリミジン−2,4−ジアミン、N2−(4−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メトキシフェニル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン、N2−(4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メトキシフェニル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン、N2−(2−メトキシ−4−(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン、4−(2−フルオロ−5−メトキシ−4−(4−(メチルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)−N,N,1−トリメチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、N2−(5−フルオロ−2−メトキシ−4−(5−メチル−1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン、N2−(5−フルオロ−2−メトキシ−4−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)フェニル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン、N2−(5−フルオロ−2−メトキシ−4−(1−(オキセタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン、N2−(2−メトキシ−5−メチル−4−(5−メチル−1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン、N2−(2−メトキシ−4−(5−(メトキシメチル)−1H−テトラゾール−1−イル)−5−メチルフェニル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン、N2−(5−フルオロ−2−メトキシ−4−(5−(メトキシメチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン、N2−(2−メトキシ−4−(5−(メトキシメチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン及びN2−(5−フルオロ−2−メトキシ−4−(5−(メトキシメチル)−1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン
からなる群より選択される、式Iで示される化合物に関する。
本発明の化合物は、以下に示され、かつ説明されている例示的合成反応スキームに描写された様々な方法によって製造することができる。
本発明は、本発明の少なくとも1つの化合物又はその個々の異性体、異性体のラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物又は薬学的に許容しうる塩又は溶媒和物を、少なくとも1つの薬学的に許容しうる担体、さらに、場合により、他の治療及び/又は予防成分と一緒に含む医薬組成物を包含する。
本発明の化合物は、パーキンソン病、レヴィー小体認知症及びハンチントン病などの神経変性疾患を含むLRRK2介在疾患又は病状の処置、ならびにそれを必要としている対象における認知的記憶全般の向上に、有用である。
下記の調製例及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、かつ実施できるように示されている。これらは、本発明の範囲を制限するものと考えられるべきではなく、本発明の例示及び代表例としてのみ考えられるべきである。
AcOH 酢酸
AIBN 2,2’−アゾビス(2−メチルプロピオニトリル)
Atm. 大気
(BOC)2O ジ−tert−ブチルジカルボナート
DavePhos 2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル
DCM ジクロロメタン/塩化メチレン
DIAD ジイソプロピルアゾジカルボキシラート
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DME 1,2−ジメトキシエタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DPPF 1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
Et2O ジエチルエーテル
EtOH エタノール/エチルアルコール
EtOAc 酢酸エチル
HATU 2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートメタンアミニウム
HBTU O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート
HOBT 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高圧液体クロマトグラフィー
RPHPLC 逆相高圧液体クロマトグラフィー
i−PrOH イソプロパノール/イソプロピルアルコール
LCMS 液体クロマトグラフ/質量分析
MeOH メタノール/メチルアルコール
MW マイクロ波
NBS N−ブロモスクシンイミド
NMP 1−メチル−2−ピロリジノン
PSI ポンド毎平方インチ
RT 室温
TBDMS tert−ブチルジメチルシリル
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
撹拌子を備えた250mL丸底フラスコに、5−フルオロ−2,4−ジクロロ−ピリミジン9.0g、メタノール40mL及びエタノール中の8Mメチルアミン15mLを加えた。反応物は熱くなり(穏やかな発熱)、そしてその反応物を、室温で約30分間撹拌した。TLC(1:1 EtOAc:ヘプタン)及びLCMSによる確認により、反応の完了が示された。この反応物を濃縮して、粗物質9.77gを得て、これを35分間かけて、DCM中1%〜10%MeOHの勾配をかけてシリカカラムで精製して、純粋な2−クロロ−5−フルオロ−N−メチルピリミジン−4−アミン 6.77gを得た。
撹拌子を備えた250mL丸底フラスコに、5−クロロ−2,4−ジクロロ−ピリミジン1g及びジエチルエーテル15mLを加えた。混合物を氷浴中0℃に冷却し、そして次にメタノール中の1当量のナトリウムメトキシド(ナトリウム120mgをメタノール4mLと室温で反応させて調製した)を徐々に加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、そしてLCMSにより確認した。白い沈殿を濾過し、そして固体を冷メタノールで洗浄した。乾燥後、純粋な2,5−ジクロロ−4−メトキシピリミジン0.98gを得て、そしてこの物質をさらに精製することなく用いた。
工程1:3−クロロ−4−(4−(メチルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)ベンゾニトリル
ジオキサン(3mL)中の2−クロロ−N−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−アミン(211mg、1mmol)、4−アミノ−3−クロロベンゾニトリル(305mg、2mmol)、炭酸セシウム(0.65g、2mmol)、キサントホス(17mg、0.03mmol)及びPd2(dba)3(5mg、0.02mmol)の混合物を、超音波浴中で1分間超音波分解した。次に混合物を5分間窒素流下で脱ガスした。管を密閉し、そして反応物を100℃で18時間加熱した。反応混合物を冷却し、そして酢酸エチル(15mL)で希釈した。有機層を水(2×20mL)で洗浄し、そして合わせた水性抽出物をさらに酢酸エチル(2×15mL)で洗浄した。合わせた有機物を相分離カートリッジに通し、そして減圧下、溶媒を除去した。残留物のシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜100%酢酸エチル/イソヘキサン)による精製により、3−クロロ−4−(4−(メチルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)ベンゾニトリルを白色の固体(140mg、45%)として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.85(d, J = 8.8, 1H); 8.23(d, J = 1.1, 1H); 7.80(s, 1H); 7.68(d, J = 1.9, 1H); 7.58−7.53(m, 1H); 5.32(s br, 1H); 3.11(d, J = 4.7, 3 H).
DMF(2mL)中の3−クロロ−4−(4−(メチルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)ベンゾニトリル(135mg、6.41mmol)の溶液に、ナトリウムアジド(80mg、1.24mmol)及び塩化アンモニウム(66mg、1.24mmol)を加えた。混合物を125℃で18時間加熱した。混合物を冷却し、濾過し、そして固体を酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、そして粗残留物を水(5mL)及びジエチルエーテル(5mL)で希釈した。沈殿が生じ、これを濾過し、そしてさらに一部の水及びジエチルエーテルで洗浄した。固体をジクロロメタン及びメタノールと一緒に共蒸発させて、そして次に真空オーブン中で乾燥させて、N2−(2−クロロ−4−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン(130mg、85%)を得た。LCMS(ESCI_ギ酸_MeCN): 3.11分で[MH+] = 371. 1H NMR(400 MHz, DMSO): δ 8.94(s, 1H); 8.26−8.19(m, 2H); 8.14(d, J = 2.0, 1H); 8.03−7.96(m, 1H); 7.30−7.22(m, 1H); 2.89(t, J = 4.4, 3 H).
アセトン(2mL)中のN2−(2−クロロ−4−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン(80mg、0.22mmol)、K2CO3(45mg、0.32mmol)及びヨウ化メチル(15uL、0.24mmol)の混合物を、40℃で1時間加熱した。混合物を冷却し、そして濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、そして粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜100%酢酸エチル/イソヘキサン)で精製して、N2−(2−クロロ−4−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン(58mg、70%)を得た。LCMS(10cm_ESCI_ギ酸_MeCN): 4.31分で[MH+] = 385. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.76(d, J = 8.7, 1H); 8.23−8.19(m, 2H); 8.05(dd, J = 8.7, 2.0, 1H); 7.72(s, 1H); 5.29(s, 1H); 4.40(s, 3H); 3.12(d, J = 4.7, 3H).
工程1:2−メトキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリン
DMF中の4−ブロモ−2−メトキシアニリン(208mg,1.03mmol)、1,2,4−トリアゾール(80mg、1.13mmol)、Cs2CO3(0.67g、2.06mmol)及びCuI(20mg、0.103mmol)の混合物を110℃で20時間加熱した。さらに一部の1,2,4−トリアゾール(0.1g、1.44mmol)、Cs2CO3(0.67g、2.06mmol)及びCuI(0.1g、0.52mmol)を加え、そして混合物をさらに110℃で72時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチル(20mL)で希釈し、そして水(2×20mL)で洗浄した。合わせた水性洗浄物を、酢酸エチル(20mL)で再抽出した。合わせた有機物を相分離カートリッジに通し、そして減圧下で溶媒を除去した。残留物のシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜100%酢酸エチル/イソヘキサン)による精製により、2−メトキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンを明赤色の固体(92mg、47%)として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.41(s, 1H); 8.05(s, 1H); 7.11(d, J = 2.3, 1H); 6.99(dd, J = 8.3, 2.3, 1H); 6.74(d, J = 8.3, 1H); 3.97(s, 2H); 3.92(s, 3H).
ジオキサン(2mL)中の2−クロロ−N−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−アミン(80mg、0.38mmol)、2−メトキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリン(72mg、0.38mmol)及びp−トルエンスルホン酸(72mg、0.38mmol)の混合物を、100℃で1時間加熱した。混合物を冷却し、そして濾過した。固体をジクロロメタン(10mL)と飽和NaHCO3水溶液(10mL)とに分配し、そして生成物をジクロロメタン(3×10mL)中に抽出した。合わせた有機物を、相分離カートリッジに通し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物のシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜100%酢酸エチル/イソヘキサン)による精製により、残留物を得て、これをメタノール/ジエチルエーテルでトリチュレートして、N2−(2−メトキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミンを白色の固体(34.5mg、25%)として得た。LCMS(10 cm_ESCI_ギ酸_MeCN): 3.13分で[MH+] = 366. 1H NMR(400 MHz, DMSO): δ 9.29(s, 1H); 8.33(d, J = 8.7, 1H); 8.24−8.15(m, 3H); 7.53(d, J = 2.4, 1H); 7.45(dd, J = 8.7, 2.4, 1H); 7.23(d, J = 5.2, 1H); 3.97(s, 3 H); 2.92(d, J = 4.4, 3H).
工程1:N2−(4−ブロモ−2−メトキシフェニル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン
ジオキサン(10mL)中の2−クロロ−N−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−アミン(0.5g、2.36mmol)、4−ブロモ−2−メトキシアニリン(0.72g、0.38mmol)及びp−トルエンスルホン酸(0.49g、2.6mmol)の混合物を、100℃で2時間加熱した。混合物を冷却し、濾過し、そして固体をジオキサンで洗浄した。固体を真空オーブン中で乾燥させて、粗N2−(4−ブロモ−2−メトキシフェニル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン(1.31g)を得て、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
ジオキサン(10mL)及び水(1.25mL)中のN2−(4−ブロモ−2−メトキシフェニル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン(0.365g、1mmol)、Pd(PPh3)4(115mg、0.1mmol)、K2CO3(0.415g、3mmol)及び1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(0.415g、2mmol)の混合物を、窒素流下で10分間脱ガスした。反応管を密閉し、そして混合物をマイクロ波中100℃で20分間照射した。混合物を冷却し、そして減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル(20mL)と水(20mL)とに分配し、そして生成物を酢酸エチル(2×20mL)中に抽出した。合わせた有機物を相分離カートリッジに通し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物のシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜100%酢酸エチル/イソヘキサン)による精製により、残留物を得て、これをジエチルエーテルでトリチュレートして、N2−(2−メトキシ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミンをオフホワイトの固体(94mg、25%)として得た。LCMS(10 cm_ESCI_ギ酸_MeCN): 3.11分で[MH+] = 379. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.49(d, J = 8.4, 1H); 8.17(s, 1H); 7.76−7.68(m, 2H); 7.58(s, 1H); 7.10(dd, J = 8.4, 1.9, 1H); 6.98(d, J = 1.9, 1H); 5.20(s, 1H); 3.95(s, 6H); 3.12(d, J = 4.7, 3H).
工程1:2−フルオロ−5−メトキシ−4−(4−(メチルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)安息香酸
2−フルオロ−5−メトキシ−4−(4−(メチルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)安息香酸を、4−アミノ−2−フルオロ−5−メトキシ安息香酸を用いて、実施例5、工程1に記載した手順で調製した(1.35g、定量)。
DMF(2mL)中の2−フルオロ−5−メトキシ−4−(4−(メチルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)安息香酸(0.1g、0.28mmol)、HATU(127mg、0.33mmol)及びDIPEA(60uL、6.33mmol)の混合物を、室温で5分間撹拌し、N’−ヒドロキシアセトイミドアミド(25mg、0.33mmol)を加え、そして混合物を室温で30分間、続いて100℃で18時間撹拌した。さらにHATU(127mg、0.33mmol)、DIPEA(60uL、6.33mmol)及びN’−ヒドロキシアセトイミドアミド(25mg、0.33mmol)を加え、そして反応物を100℃でさらに8時間加熱した。混合物を冷却し、そして酢酸エチル(10mL)で希釈した。有機層を飽和NaHCO3水溶液(2×5mL)で洗浄し、そして合わせた水性洗浄物をさらに酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。合わせた有機物を相分離カートリッジに通し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物のシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜100%酢酸エチル/イソヘキサン)による精製により、N2−(5−フルオロ−2−メトキシ−4−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミンを白色の固体(16mg、15%)として得た。LCMS(10 cm_ESCI_ギ酸_MeCN): 4.51分で[MH+] = 399. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.67(d, J = 13., 1H); 8.23(s, 1H); 8.01(s, 1H); 7.48(d, J = 6.1, 1H); 5.33(s, 1H); 4.00(s, 3H); 3.16(d, J = 4.7, 3H); 2.51-2.44(m, 3H).
工程1:5−クロロ−2−メトキシ−4−(4−(メチルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)安息香酸
5−クロロ−2−メトキシ−4−(4−(メチルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)安息香酸を、4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ安息香酸を用いて、実施例5、工程1に記載した手順で調製した(1.01g、定量)。
ジクロロメタン(4mL)中の5−クロロ−2−メトキシ−4−(4−(メチルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)安息香酸(144mg、50%純粋な物質、0.19mmol)、HATU(85mg、0.22mmol)、酢酸ヒドラジド(16mg、0.22mmol)及びDIPEA(81uL、0.46mmol)の懸濁液を、室温で18時間撹拌した。混合物をジクロロメタン(10mL)で希釈し、そして飽和NaHCO3水溶液(10mL)で洗浄した。固体が水層に残存した;これを濾過し、水で洗浄し、そして次にメタノール中に懸濁した。固体を濾過により収集し、そして真空オーブン中で乾燥させて、N’−アセトイル−5−クロロ−2−メトキシ−4−(4−(メチルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)ベンゾヒドラジドを白色の固体(68mg、85%)として得た。これをさらに精製することなくそのまま次の工程で用いた。
THF(4mL)中のN’−アセトイル−5−クロロ−2−メトキシ−4−(4−(メチルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)ベンゾヒドラジド(68mg、0.16mmol)及び1−メトキシ−N−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート(Burgess試薬)(75mg、0.32mmol)の混合物を、150℃で30分間マイクロ波中で照射した、Burgess試薬(75mg、0.32mmol)をさらに一部加え、そして反応物を、さらにマイクロ波中150℃で30分間照射した。反応混合物を濃縮し、そして粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜100%酢酸エチル/イソヘキサン)で精製して残留物を得て、これをジエチルエーテル/メタノールでトリチュレートして、N2−(2−クロロ−5−メトキシ−4−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミンを白色の固体(28mg、43%)として得た。HPLC(15 cm_ギ酸_Ascentis_HPLC_CH3CN): 9.15分で。LCMS(10 cm_ESCI_ギ酸_MeCN): 4.00分で[MH+] = 415. 1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 8.62(s, 1H); 8.25(s, 1H); 7.95(s, 1H); 7.80(s, 1H); 5.34(s, 1H); 4.01(s, 3H); 3.15(d, J = 4.7, 3H); 2.61(s, 3H).
ジオキサン(5mL)中のN2−(4−ブロモ−2−メトキシフェニル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン(0.151g、0.4mmol)、Pd(dppf)Cl2(33mg、0.04mmol)及び1−メチル−5−(トリブチルスタンニル)−1H−イミダゾール(297mg、0.8mmol)の混合物を、窒素流下で10分間脱ガスした。反応管を密閉し、そして100℃で18時間中加熱した。混合物を冷却し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル(20mL)と水(20mL)とに分配し、そして生成物を酢酸エチル(2×20mL)中に抽出した。合わせた有機物を相分離カートリッジに通し、そして溶媒を減圧下で除去した。分取HPLCを通しての残留物の精製により、N2−(2−メトキシ−4−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミンを、ベージュ色の固体(64mg、42%)として得た。
LCMS(10 cm_ESCI_Bicarb_MeCN): 3.59分で[MH+] = 379. 1H NMR(400 MHz, DMSO): δ 8.33(d, J = 8.3, 1H); 8.21(s, 1 H); 8.10(s, 1H); 7.72(s, 1H); 7.23(d, J = 5.2, 1H); 7.16−7.07(m, 3H); 3.95(s, 3H); 3.74(s, 3H); 2.96(d, J = 4.3, 3H).
工程1:6−クロロ−4−メトキシピリジン−3−アミン
エタノール(5mL)及び水(0.5mL)中の2−クロロ−4−メトキシ−5−ニトロピリジン(208mg、1.10mmol)、塩化アンモニウム(295mg、5.52mmol)及び鉄粉(246mg、4.41mmol)の混合物を、80℃で18時間加熱した。混合物を冷却し、そしてCeliteカートリッジを通して濾過し、そしてメタノールで十分に洗浄した。合わせた濾液及び洗浄物を蒸発させ、そして残留物をDCM(10mL)と水(10mL)とに分配し、有機相をさらに水(10mL)で洗浄し、そして水性洗浄物を合わせ、そしてDCM(3×5mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、そして疎水性のフリットに通して濾過し、そして溶媒を蒸発により除去して、生成物をオフホワイトの固体(155mg、89%)として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ7.73(s, 1H); 6.71(s, 1H); 3.90(s, 3 H); 3.71(s, 2H).
1,4−ジオキサン(2mL)中の2−クロロ−N−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−アミン(211mg、1mmol)、6−クロロ−4−メトキシピリジン−3−アミン(150mg、0.95mmol)及びパラトルエンスルホン酸(190mg、1mmol)の混合物を、100℃で1時間加熱した。混合物を冷却し、そして濾過し、固体をジオキサンで洗浄し、そして真空下で乾燥させて、生成物をクリーム色の固体(436mg、>100%)として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO): δ9.82(s, 1H); 8.76(s, 1H); 8.44(s, 2H); 7.38(s, 1H); 4.00(s, 3H); 2.99−2.92(m, 3H).
N2−(4−メトキシ−6−(チアゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミンを、N2−(6−クロロ−4−メトキシピリジン−3−イル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン及び5−(トリブチルスタンニル)チアゾールを用いて、実施例7に記載した手順で調製した。LCMS(10 cm_ESCI_ギ酸_MeCN): 2.60分で[MH+] = 383. 1H NMR δ(ppm)(CDCl3): 9.65(1H, s), 8.9(1H, d, J = 2.1), 8.2(1H, d, J = 1.1), 8.1(1H, d, J = 2.1), 7.75(1H, s), 7.55(1H, s), 5.27(1H, s), 4.1(3H, s), 3.2(3H, d, J = 4.7).
工程1:4−アミノ−3−メトキシ−N−メチルベンズアミド
4−アミノ−3−メトキシ−N−メチルベンズアミドを、4−アミノ−3−メトキシ安息香酸及びメチルアミン塩酸塩を用いて、実施例7に記載した手順で調製した。
4−(5−クロロ−4−(メチルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−3−メトキシ−N−メチルベンズアミドを、4−アミノ−3−メトキシ−N−メチルベンズアミド及び2,5−ジクロロ−N−メチルピリミジン−4−アミンを用いて、実施例7に記載した手順で調製した。1H NMR δ(ppm)(CDCl3): 8.58(1H, d, J = 8.4), 7.95−7.92(1H, m), 7.70(1H, s), 7.45(1H, d, J = 1.9), 6.09(1H, s), 5.30(1H, s), 4.03−3.95(3H, m), 3.15−3.09(3H, m), 3.02(3H, t, J = 4.8).
4−(5−クロロ−4−(メチルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−3−メトキシ−N−メチルベンズアミド(112mg、0.35mmol)及び2−ピリジルジフェニルホスフィン(373mg、1.42mmol)の混合物を、N2で10分間フラッシュした。無水THF(2mL)を加え、続いてジイソプロピルアゾジカルボキシラート(0.28mL、1.42mmol)を滴下した。ジフェニルホスホリルアジド(0.31mL、1.42mmol)を5分間かけて滴下した。混合物をN2下、45℃で18時間加熱した。混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液(2×10mL)で洗浄した。合わせた水性洗浄物を、酢酸エチル(10mL)で逆抽出し、そして合わせた有機抽出物を疎水性のフリットに通して濾過し、そして蒸発させた。残留物のシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜100%酢酸エチル/イソヘキサン)による精製、続いてジエチルエーテルでのトリチュレーションにより、5−クロロ−N2−(2−メトキシ−4−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−N4−メチルピリミジン−2,4−ジアミンを白色の固体(45mg、38%)として得た。LCMS(10 cm_ESCI_Bicarb_MeCN): 2.67分で[MH+] = 347. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.76(d, J = 8.5, 1H); 7.96(s, 1H); 7.75(s, 1H); 7.40(d, J = 1.9, 1H); 7.3(d, J = 2.0, 1H); 5.35(s, 1H); 4.21(s, 3H); 4.00(s, 3H); 3.13(d, J = 4.9, 3H).
ジオキサン(4mL)中のN2−(4−ブロモ−2−クロロ−5−メトキシフェニル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン(50mg、0.12mmol)、1−メチル−5−(トリブチルスタンニル)−1H−1,2,3−トリアゾール(68mg、0.18mmol)及びPd(dppf)2Cl2(10mg、0.012mmol)の混合物を、窒素流下で10分間脱ガスした。反応混合物を100℃に18時間加熱した。さらなる量の1−メチル−5−(トリブチルスタンニル)−1H−1,2,3−トリアゾール(68mg、0.18mmol)及びPd(dppf)2Cl2(10mg、0.012mmol)を加え、そして混合物を100℃でさらに24時間維持し、この後、さらなる量の1−メチル−5−(トリブチルスタンニル)−1H−1,2,3−トリアゾール(68mg、0.18mmol)及びPd(dppf)2Cl2(10mg、0.012mmol)を加えた。混合物を100℃でさらに48時間維持した。混合物を冷却し、そして真空下で濃縮乾固し、そして残留物をDCMと水とに分配した。分離した有機相を、真空下で濃縮乾固し、そして残留物をRP−HPLCにより精製し;生成物をクリーム色の固体(22mg、44%)として単離した。LCMS (ESCI_ギ酸_MeCN): 3.45分で[MH+] = 414. 1H NMR δ(DMSO−d6): 8.58(s, 1H); 8.16(s, 1H); 7.98(s, 1H); 7.71(s, 1H); 7.42(s, 1H); 7.24(d, J = 5.1, 1H); 3.82(s, 3H); 3.76(s, 3H); 2.87(d, J = 4.4, 3H).
このアッセイを使用して、Kiapp、IC50又は%阻害値を決定することにより、LRRK2の活性を阻害することにおける化合物の効力を判定した。ポリプロピレンプレート内で、LRRK2、蛍光標識したペプチド基質、ATP及び試験化合物を、共にインキュベートした。LabChip 3000(Caliper Life Sciences)を用いて、反応後、基質をキャピラリー電気泳動によって、2つの集団:リン酸化されたもの及び非リン酸化されたものに分離した。各々の相対量を、蛍光強度により定量化した。LRRK2Kiは次式に従って判定した:
Y=V0*(1−((x+Ki*(1+S/Km)+Et)/(2*Et)−(((x+Ki*(1+S/Km)+Et)^2−(4*Et*x))^0.5)/(2*Et))).
最終アッセイ条件:
5mM MgCl2中のLRRK2 G2019S: 5.2nM(Invitrogen lot # 567054A)
1mM MnCl2中のLRRK2 G2019S: 11nM(Invitrogen lot # 567054A)
5mM MgCl2中のLRRK2野生型: 15nM(Invitrogen lot # 500607F)
5mM MgCl2中のLRRK2 I2020T: 25nM(Invitrogen lot # 43594)
基質: 1μM
ATP: 130μM
キナーゼ反応時間: 2時間
温度: 周囲温度
合計容量: 20μL
ATPapp Kms:
5mM MgCl2中のG2019S: 130μM
1mM MnCl2中のG2019S: 1μM
5mM MgCl2中の野生型: 80μM
5mM MgCl2中のI2020T: 14μM
材料:
固体支持体: 黒色の50μL容量ポリプロピレン384ウェルプレート(MatriCal cat # MP101-1-PP)
キナーゼ: LRRK2 G2019S(Invitrogen cat # PV4882)。
LRRK2野生型(Invitrogen cat # PV4874)。
基質: 5FAM−GAGRLGRDKYKTLRQIRQ−CONH2
非結合プレート: 384ウェルの透明なV字底ポリプロピレンプレート(Greiner cat # 781280)。
ATP: 10mM ATP(Cell Signaling cat # 9804)。
Triton X-100: TritonX-100。
Brij-35: Brij-35(Pierce cat # 20150)。
コーティング試薬#3: コーティング試薬#3(Caliper)。
DMSO: DMSO(Sigma cat # 34869-100ML)。
完全反応緩衝液: H2O/25mM トリス、pH8.0/5mM MgCl2/2mM DTT/0.01% TritonX-100。
停止溶液: H2O/100mM HEPES、pH7.2/0.015% Brij-35/0.2% コーティング試薬#3/20mM EDTA。
分離緩衝液: H2O/100mM HEPES、pH7.2/0.015% Brij-35/0.1% コーティング試薬#3/1:200 コーティング試薬#8/10mM EDTA/5% DMSO。
段階希釈用に、DMSO 34.6μLを、列3〜24に加えた。アッセイ対照用に、DMSO 37.5μLを、行A及びPの列1及び2に加えた。a、d及び25μM G−028831(Staurosporine)50μLを、行B、列1及び2に加えた。サンプル用に:100μMでの出発用に、DMSO 37.5μLを、列1及び2に加え、次に10mM 化合物 12.5μLを加えた;10μMでの出発用に、DMSO 78μLを、列1&2に加え、次に10mM 化合物 2μLを加えた;そして、1μMでの出発用に、25μM 化合物(10mM 化合物 2μL+DMSO 798μL)を、空の列1及び2に加えた。精密機器を使用して、1:3.16段階希釈を実施した(「PLK_BM_serial_halflog」)。
ATPを、完全キナーゼ緩衝液中、282.1μMに希釈した(最終濃度は130μMであった)。
完全反応緩衝液中、基質を、4μMに希釈した。等しい容量の完全反応緩衝液及び4μM基質を合わせて、ブランクを得た。等しい容量の完全反応緩衝液及び4μM 基質を合わせ、そしてその合わせた溶液に、2X最終LRRK2濃度を加えた。
50μLポリプロピレンプレートに、緩衝液/基質 5μL/ウェルをブランクウェルに手作業で加えた。Biomek FXを使用して、キナーゼ反応を開始した(「PLK SAR 23 ATP」)。以下のものを、適切なウェルに加えた:
化合物 2μL+ATP 23μL;
アッセイプレート中、化合物/ATP 5μL/ウェル;
アッセイプレート中、キナーゼ/基質 5μL/ウェル;
プレートを、暗所で2時間インキュベートした。Biomek FXを使用して、キナーゼ反応を停止させ(「PLK停止」)、そして停止溶液 10μL/ウェルを、アッセイプレートに加えた。結果をLabChip 3000で読み取った。
LabChip 3000を、以下のジョブ設定でジョブ「LRRK2 IC50」を使用して実行した:
圧力: −1.4psi
下流電圧: −500V
上流電圧: −2350V
サンプル緩衝液吸上げ後時間: 75秒
染料緩衝剤吸上げ後時間: 75秒
最終遅延時間: 200秒
このアッセイを使用して、Kiapp、IC50又は%阻害値を決定することにより、LRRK2の活性を阻害することにおける化合物の効力を判定した。384ウェル proxiplates F、黒色、浅底ウェルプレート内で、LRRK2、Eu−抗−GST−抗体、Alexa Fluor(登録商標)キナーゼトレーサー236及び試験化合物を、一緒にインキュベートした。
最終アッセイ条件:
GST−LRRK2 G2019S 10nM
Eu−抗−GST−抗体 2nM
キナーゼトレーサー236 8.5nM
キナーゼ反応時間: 1時間
温度: 周囲温度
合計容量: 15μL
DMSO 1%
材料:
384ウェルproxiplates F 黒色 浅底ウェル Perkin Elmer cat# 6008260
キナーゼ:LRRK2 G2019S, Invitrogen cat # PV4882(LOT 567054A)。
Eu−標識抗−GST抗体 Invitrogen cat # PV5594
Alexa Fluor(登録商標)キナーゼトレーサー236 Invitrogen cat #PV5592
トリス−HCl Sigma cat # T3253
EGTASigma cat # E3889
Brij-35: Sigma cat # B4184( 30% w/v)
DMSO:Sigma cat # D8418
MgCl2Sigma cat # M9272
反応緩衝液:H2O/50mM トリス、pH7.4/10mM MgCl2/1mM EGTA/0.01% Brij35
100% DMSO中、試験化合物(10mM原液)を1:3.16(20ul+43.2ul)に段階希釈する。12pt曲線。反応緩衝液中、各濃度 1:33.3(3ul+97ul)に希釈する。5ulをアッセイプレートにスタンプする。最終最高試験濃度 100uM
反応緩衝液において、DMSO(3%) 5ulを合計及びブランクウェルに加え、そしてEu−標識抗−GST抗体(6nM) 5ulをブランクウェルに加えた。
LRRK2(30nM)/Eu−標識化抗GST抗体(6nM)混合物5ulを化合物及び全てのウェルに加える。キナーゼトレーサー(25.5nM) 5ulを全てのウェルに加える。プレートをプレート振盪機上で、室温で1時間インキュベートする(穏やかな振盪)。Perkin Elmer EnVision読取機HTRFプロトコルで読み取る。
比率:(665/620)*10000を計算する。平均バックグラウンド値を全てのデータ点から引く。各試験値に対する対照の%を計算する。対照 対 化合物濃度の%をプロットする。Ki値を計算する(xlfit曲線の当てはめ−モリソン式)。
結果は、KiとしてμMで表した。Kiについての式:
Y=V0*(1−((x+Ki*(1+S/Km)+Et)/(2*Et)−(((x+Ki*(1+S/Km)+Et)^2−(4*Et*x))^0.5)/(2*Et)))
式中、Et=4nM
kd(トレーサー)=8.5nM
トレーサー濃度(S)=8.5nM
パーキンソン病は、マウス及び霊長類において、線条体ドーパミン(DA)神経末端マーカーの減少を引き起こす選択的黒質線条体ドーパミン作動性神経毒である、1−メチル−4−フェニルテトラヒドロピリジン(MPTP)の投与によって、再現することができる。本発明の化合物は、MPTP誘発神経変性を使用し、続いて一般に、Saporito et al., J. Pharmacology (1999) Vol. 288, pp. 421-427に記載されているプロトコルに従って、パーキンソン病の処置における有効性について評価することができる。
Claims (21)
- 式I:
[式中、
mは、0〜3であり;
Xは、−NRa−;−O−;又は−S(O)r−(ここでrは、0〜2であり、そしてRaは、水素又はC1−6アルキルである)であり;
Yは、C又はNであり;
R1は、C1−6アルキル;C2−6アルケニル;C2−6アルキニル;ハロ−C1−6アルキル;C1−6アルコキシ−C1−6アルキル;ヒドロキシ−C1−6アルキル;アミノ−C1−6アルキル;C1−6アルキルスルホニル−C1−6アルキル;C1−6アルキルで場合により置換されているC3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル(ここでC3−6シクロアルキル部分は、C1−6アルキルで場合により置換されている);テトラヒドロフラニル;テトラヒドロフラニル−C1−6アルキル;オキセタニル;又はオキセタン−C1−6アルキルであるか;
あるいは、R1及びRaは、それらが結合する原子と一緒になって、O、N及びSから選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含みうる3〜6員環を形成していてよく、そしてその環は、オキソ、ハロ又はC1−6アルキルで置換されており;
R2は、ハロ;C1−6アルコキシ;シアノ;C2−6アルキニル;C2−6アルケニル;ハロ−C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルコキシ;C3−6シクロアルキル(ここでC3−6シクロアルキル部分は、C1−6アルキルで場合により置換されている);C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル(ここでC3−6シクロアルキル部分は、C1−6アルキルで場合により置換されている);テトラヒドロフラニル;テトラヒドロフラニル−C1−6アルキル;アセチル;オキセタニル;又はオキセタン−C1−6アルキルであり;
R3及びR4は、各々独立に、ハロ;C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;C3−6シクロアルキルオキシ;ハロ−C1−6アルキル;又はハロ−C1−6アルコキシであり;そして
R5は、オキサジアゾリル;チアジアゾリル;トリアゾリル;テトラゾリル;1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル;1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル;1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル;1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル;1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル;1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル;1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル;5−(ジメチルアミノカルボニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル;及び1−(オキセタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イルからなる群より選択される5員ヘテロアリール基であり;該オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリルは、各々、R6で1回以上場合により置換されており;そして
R6は、C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル;ハロ;ハロ−C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;ヘテロシクリル;オキソ;又は−C(O)−NRbRc(ここでRb及びRcは、各々独立に、水素又は−C1−6アルキルである)である]で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。 - Xが、−NH−又は−O−である、請求項1記載の化合物。
- R1が、C1−6アルキル;C1−6アルキルで場合により置換されているC3−6シクロアルキル;又はC3−6シクロアルキル−C1−6アルキル(ここでC3−6シクロアルキル部分は、C1−6アルキルで場合により置換されている)である、請求項1〜2のいずれか記載の化合物。
- R1が、C1−6アルキルである、請求項1〜3のいずれか記載の化合物。
- R1が、メチル又はエチルである、請求項1〜4のいずれか記載の化合物。
- R2が、ハロ;ハロ−C1−6アルキル;又はシアノである、請求項1〜5のいずれか記載の化合物。
- R2が、クロロ又はトリフルオロメチルである、請求項1〜6のいずれか記載の化合物。
- R3が、ハロ又はC1−6アルコキシである、請求項1〜7のいずれか記載の化合物。
- R3が、メトキシである、請求項1〜8のいずれか記載の化合物。
- mが、0又は1である、請求項1〜9のいずれか記載の化合物。
- R4が、ハロ又はメトキシである、請求項1〜10のいずれか記載の化合物。
- R5が、オキサジアゾリル;チアジアゾリル;トリアゾリル;又はテトラゾリルであり、各々R6で1回以上場合により置換されている、請求項1〜11のいずれか記載の化合物。
- R5が、オキサジアゾリル;トリアゾリル;又はテトラゾリルであり、各々R6で1回以上場合により置換されている、請求項1〜11のいずれか記載の化合物。
- R5が、オキサジアゾリル;チアジアゾリル;トリアゾリル;又はテトラゾリルであり、R6で1回以上場合により置換されている、請求項1〜11のいずれか記載の化合物。
- R5が、R6で1回以上場合により置換されているトリアゾリルである、請求項1〜11のいずれか記載の化合物。
- R5が、R6で1回以上場合により置換されているテトラゾリルである、請求項1〜11のいずれか記載の化合物。
- R5が、1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル;1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル;1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル;1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル;1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル;1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル;1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル;5−(ジメチルアミノカルボニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル;1−(オキセタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル;1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル;1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル;4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル;5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル;3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル;1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル;2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル;1H−テトラゾール−1−イル;2H−テトラゾール−5−イル;又は、5−メチル−1H−テトラゾール−1−イルである、請求項1〜11のいずれか記載の化合物。
- 以下:
N2−(2−クロロ−4−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン、N2−(2−クロロ−4−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン、N2−(2−クロロ−4−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン、N2−(2−メトキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン、N2−(2−メトキシ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン、N2−(5−フルオロ−2−メトキシ−4−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン、N2−(2−クロロ−5−メトキシ−4−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン、N2−(2−メトキシ−4−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン、N2−(4−メトキシ−6−(チアゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン、5−クロロ−N2−(2−メトキシ−4−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−N4−メチルピリミジン−2,4−ジアミン、N2−(2−クロロ−5−メトキシ−4−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)フェニル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン、N2−(4−メトキシ−6−(チアゾール−4−イル)ピリジン−3−イル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン、N2−(4−メトキシ−6−(オキサゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン、5−クロロ−N2−(4−(イソオキサゾール−4−イル)−2−メトキシフェニル)−N4−メチルピリミジン−2,4−ジアミン、5−クロロ−N2−(2−メトキシ−4−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)フェニル)−N4−メチルピリミジン−2,4−ジアミン、5−クロロ−N2−(2−メトキシ−4−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル)−N4−メチルピリミジン−2,4−ジアミン、N2−(2−メトキシ−4−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)フェニル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン、N2−(2−メトキシ−4−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン、N2−(2−クロロ−5−メトキシ−4−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)フェニル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン、N2−(2−メトキシ−4−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン、N2−(2−クロロ−5−メトキシ−4−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン、N2−(5−フルオロ−2−メトキシ−4−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン、5−クロロ−N2−(2−メトキシ−4−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)フェニル)−N4−メチルピリミジン−2,4−ジアミン、N2−(2−クロロ−5−メトキシ−4−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン、N2−(2−メトキシ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン、N2−(4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メトキシフェニル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン、N2−(2−メトキシ−4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン、N2−(2−クロロ−5−メトキシ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン、N4−エチル−N2−(5−フルオロ−2−メトキシ−4−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン、N2−(5−フルオロ−2−メトキシ−4−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン、N2−(2−クロロ−5−メトキシ−4−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン、N2−(2−クロロ−5−メトキシ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン、5−クロロ−N2−(2−クロロ−4−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル)−N4−メチルピリミジン−2,4−ジアミン、5−クロロ−N2−(2−クロロ−4−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル)−N4−メチルピリミジン−2,4−ジアミン、5−クロロ−N2−(2−メトキシ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−N4−メチルピリミジン−2,4−ジアミン、5−クロロ−N2−(2−クロロ−5−メトキシ−4−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル)−N4−メチルピリミジン−2,4−ジアミン、5−クロロ−N2−(2−クロロ−5−メトキシ−4−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル)−N4−メチルピリミジン−2,4−ジアミン、N2−(4−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メトキシフェニル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン、N2−(4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メトキシフェニル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン、N2−(2−メトキシ−4−(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン、4−(2−フルオロ−5−メトキシ−4−(4−(メチルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)−N,N,1−トリメチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、N2−(5−フルオロ−2−メトキシ−4−(5−メチル−1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン、N2−(5−フルオロ−2−メトキシ−4−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)フェニル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン、N2−(5−フルオロ−2−メトキシ−4−(1−(オキセタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン、N2−(2−メトキシ−5−メチル−4−(5−メチル−1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン、N2−(2−メトキシ−4−(5−(メトキシメチル)−1H−テトラゾール−1−イル)−5−メチルフェニル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン、N2−(5−フルオロ−2−メトキシ−4−(5−(メトキシメチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン、N2−(2−メトキシ−4−(5−(メトキシメチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン及びN2−(5−フルオロ−2−メトキシ−4−(5−(メトキシメチル)−1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)−N4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン
からなる群より選択される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。 - (a)薬学的に許容しうる担体;及び
(b)請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩
を含む組成物。 - パーキンソン病の予防又は治療における使用のための、請求項1〜18のいずれか記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を含有する医薬組成物。
- パーキンソン病の予防又は治療のための医薬の製造のための、請求項1〜18のいずれか記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩の使用。
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