KR102025451B1 - 파킨슨병의 치료를 위한 키나아제 lrrk2 조절제로서 2-(페닐 또는 피리드-3-일) 아미노피리미딘 유도체 - Google Patents

파킨슨병의 치료를 위한 키나아제 lrrk2 조절제로서 2-(페닐 또는 피리드-3-일) 아미노피리미딘 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112019060869171-pct00047

상기 식에서,
m, n, X, R1, R2, R3, R4 및 R5는 본원에 정의된 바와 같다.
또한, 본 발명은 LRRK2 수용체와 관련된 질병, 예컨대 파킨슨병의 치료를 위한 화합물의 제조 방법 및 용도를 개시한다.

Description

파킨슨병의 치료를 위한 키나아제 LRRK2 조절제로서 2-(페닐 또는 피리드-3-일) 아미노피리미딘 유도체{2-(PHENYL OR PYRID-3-YL) AMINOPYRIMIDINE DERIVATIVES AS KINASE LRRK2 MODULATORS FOR THE TREATMENT OF PARKINSON'S DISEASE}
본 발명은 LRRK2 기능을 조절하고, LRRK2-매개된 질환 및 증상, 예컨대 파킨슨병의 치료에 유용한 화합물에 관한 것이다.
신경퇴행성 질환, 예컨대 파킨슨병, 루이체(Lewy body) 치매 및 헌팅턴병은 수백만명에게 발병되고 있다. 파킨슨병은 1000명당 약 1명 꼴로 앓고 있는, 만성, 진행성 운동계 장애이고, 이때 유전성 파킨슨병은 전체 환자의 5 내지 10 %를 차지한다. 파킨슨병은 중뇌 도파민 뉴런의 진행성 결손에 의해 유발되어, 환자의 움직임을 지시하고 제어하는 능력이 손상된다. 주요 파킨슨병 징후로는 떨림, 경직, 둔한 움직임 및 균형감 손상이 있다. 또한, 많은 파킨슨병 환자들은 다른 징후, 예컨대 감정 변화, 기억 손실, 언어 능력 장애 및 수면 장애를 경험한다.
류신-풍부 반복 키나아제 2 단백질(LRRK2)을 코딩하는 유전자가 유전성 파킨슨병에 관계되는 것으로 확인되었다(문헌[Paisan-Ruiz et al., Neuron, Vol. 44(4), 2004, pp 595-600; Zimprich et al., Neuron, Vol. 44(4), 2004, 601-607]). 시험관 내 연구는, 야생형과 비교하여 파킨슨병-관련 돌연변이가 증가된 LRRK2 키나아제 활성 및 감소된 GTP 가수분해 속도를 초래함을 보여준다(문헌[Guo et al., Experimental Cell Research, Vol. 313(16), 2007, pp. 3658-3670]). 항-LRRK2 항체는 파킨슨병과 관련된 뇌간 루이체 및 루이체 치매와 관련된 피질 항체를 표지하기 위해 사용되어 왔고, 이는 LRRK2가 루이체 형성 및 이들 질환과 관련된 발병기전에서 중요한 역할을 할 수 있음을 제시한다(문헌[Zhou et al., Molecular Degeneration, 2006, 1:17 doi:10.1186/1750-1326-1-17]). 또한, LRRK2는 크론병 및 나병에 대한 증가된 감수성과 잠재적으로 관련된 유전자로서 규명되었다(문헌[Zhang et al., New England J. Med. Vol. 361 (2009) pp.2609-2618]).
또한, LRRK2는 알츠하이머병과 관련된 경도 인지 손상의 전이(WO2007/149789); L-도파(Dopa) 유도된 운동이상증(문헌[Hurley et al., Eur. J. Neurosci., Vol. 26, 2007, pp. 171-177]); 뉴런 전구 분화와 관련된 CNS 장애(문헌[Milosevic et al., Neurodegen., Vol. 4, 2009, p. 25]); 암, 예컨대 신장암, 유방암, 전립선암, 혈액암 및 폐암 및 급성 골수성 백혈병(WO2011/038572); 유두상(papillary) 신장 및 갑상선 암종(웹사이트[Looyenga et al., www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1012500108]); 다발성 골수종(문헌[Chapman et al., Nature Vol. 471, 2011, pp. 467-472]); 근위축성 측삭 경화증(문헌[Shtilbans et al., Amyotrophic Lateral Sclerosis "Early Online 2011, pp. 1-7]); 류마티스 관절염(문헌[Nakamura et al., DNA Res. Vol. 13(4), 2006, pp. 169-183]); 및 강직 척추염(문헌[Danoy et al., PLoS Genetics, Vol. 6(12), 2010, e1001195, pp. 1-5])과 관련되었다.
따라서, LRRK2 활성을 조절하는 데에 효과적인 화합물 및 조성물은 신경퇴행성 질환, 예컨대 파킨슨병 및 루이체 치매; CNS 장애, 예컨대 알츠하이머병 및 L-도파 유도된 운동이상증; 암, 예컨대 신장암, 유방암, 전립선암, 혈액암, 유두암 및 폐암, 급성 골수성 백혈병 및 다발성 골수종; 및 염증성 질환, 예컨대 나병, 크론병, 근위축성 측삭 경화증, 류마티스 관절염, 및 강직 척추염의 치료 효과를 제공할 수 있다. 특히, 신경퇴행성 질환, 예컨대 파킨슨병의 치료에 효과적인 약물을 제공할 수 있는 다른 키나아제, 예컨대 JAK2에 비해 LRRK2에 선택적인 LRRK2 친화성을 갖는 화합물에 대한 필요성이 존재한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure 112019060869171-pct00044
상기 식에서,
m은 0 내지 3이고;
X는 r이 0 내지 2이고 Ra가 수소 또는 C1 - 6알킬인 -NRa-, -O- 또는 -S(O)r-이고;
Y는 C 또는 N이고;
R1은 C1 - 6알킬, C1 - 6알켄일, C1 - 6알킨일, 할로-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, 하이드록시-C1 - 6알킬, 아미노-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬설폰일-C1 - 6알킬, 임의적으로 C1 - 6알킬로 치환된 C3 - 6사이클로알킬, C3 - 6사이클로알킬 부분이 임의적으로 C1 - 6알킬로 치환된 C3 -6사이클로알킬-C1 - 6알킬, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로푸란일-C1 - 6알킬, 옥세탄일 또는 옥세탄-C1 - 6알킬이거나,
R1 및 Ra는 이들이 부착된 원자와 함께 O, N 및 S로부터 선택되는 추가적 헤테로원자를 임의적으로 포함할 수 있고, 옥소, 할로 또는 C1-6알킬로 치환된 3원 내지 6원 고리를 형성할 수 있고;
R2는 할로, C1 - 6알콕시, 시아노, C1 - 6알킨일, C1 - 6알켄일, 할로-C1 - 6알킬, 할로-C1-6알콕시, C3 - 6사이클로알킬 부분이 임의적으로 C1 - 6알킬로 치환된 C3 - 6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬 부분이 임의적으로 C1 - 6알킬로 치환된 C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로푸란일-C1 - 6알킬, 아세틸, 옥세탄일 또는 옥세탄-C1 - 6알킬이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 할로, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C3 - 6사이클로알킬옥시, 할로-C1 - 6알킬 또는 할로-C1 - 6알콕시이고;
R5는 임의적으로 1회 이상 R6로 치환된 5원 헤테로아릴 기이고;
R6는 C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬-C1-6알킬, 할로, 할로-C1-6알킬, C1-6알콕시, 헤테로사이클릴, 옥소, 또는 Rb 및 Rc가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬인 -C(O)-NRbRc 이다.
또한, 본 발명은 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물, 상기 화합물의 용도 및 상기 화합물의 제조 방법을 제공한다.
정의
달리 언급되지 않는 한, 명세서 및 특허청구범위를 비롯한 본 출원에서 사용된 하기 용어는 하기에 주어진 정의를 갖는다. 명세서 및 첨부된 특허청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수 기재 형태는 별도의 명백한 언급이 없는 한, 복수의 의미를 포함하는 것을 주지해야 할 것이다.
"알킬"은 탄소 및 수소 원자만을 함유하며 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 1가 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 잔기를 의미한다. "저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 기, 즉 C1-C6 알킬을 의미한다. 알킬 기의 예는 비제한적으로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, n-헥실, 옥틸, 도데실 등을 포함한다.
"알켄일"은 하나 이상의 이중 결합을 함유하는, 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 선형 1가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 분지형 1가 탄화수소 라디칼, 예컨대, 에텐일, 프로펜일 등을 의미한다.
"알킨일"은 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는, 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유 선형 1가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 분지형 1가 탄화수소 라디칼, 예컨대, 에틴일, 프로핀일 등을 의미한다.
"알킬렌"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 선형 포화 2가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 분지형 포화 2가 탄화수소 라디칼, 예컨대 메틸렌, 에틸렌, 2,2-다이메틸에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 등을 의미한다.
"알콕시" 및 "알킬옥시"는 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 화학식 -OR(이때, R은 본원에 정의된 알킬 잔기임)의 잔기를 의미한다. 알콕시 잔기의 예는 비제한적으로, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 등을 포함한다.
"알콕시알킬"은 화학식 Ra-O-Rb-(이때, Ra는 본원에 정의된 알킬이고, Rb는 본원에 정의된 알킬렌임)의 잔기를 의미한다. 예시적 알콕시알킬 기는, 예컨대 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 1-메틸-2-메톡시에틸, 1-(2-메톡시에틸)-3-메톡시프로필 및 1-(2-메톡시에틸)-3-메톡시프로필을 포함한다.
"알콕시알콕시"는 화학식 -O-R-R'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'은 본원에 정의된 알콕시임)의 기를 의미한다.
"알킬카본일"은 화학식 -C(O)-R(이때, R은 본원에 정의된 알킬임)의 잔기를 의미한다.
"알콕시카본일"은 화학식 -C(O)-R(이때, R은 본원에 정의된 알콕시임)의 기를 의미한다.
"알킬카본일알킬"은 화학식 -R-C(O)-R(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'은 본원에 정의된 알킬임)의 기를 의미한다.
"알콕시카본일알킬"은 화학식 -R-C(O)-R(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'은 본원에 정의된 알콕시임)의 기를 의미한다.
"알콕시카본일알콕시"는 화학식 -O-R-C(O)-R'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'은 본원에 정의된 알콕시임)의 기를 의미한다.
"하이드록시카본일알콕시"는 화학식 -O-R-C(O)-OH(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌임)의 기를 의미한다.
"알킬아미노카본일알콕시"는 화학식 -O-R-C(O)-NHR'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'은 본원에 정의된 알킬임)의 기를 의미한다.
"다이알킬아미노카본일알콕시"는 화학식 -O-R-C(O)-NR'R"(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R' 및 R"은 본원에 정의된 알킬임)의 기를 의미한다.
"알킬아미노알콕시"는 화학식 -O-R-NHR'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'은 본원에 정의된 알킬임)의 기를 의미한다.
"다이알킬아미노알콕시"는 화학식 -O-R-NR'R'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R' 및 R"은 본원에 정의된 알킬임)의 기를 의미한다.
"알킬설폰일"은 화학식 - SO2-R(이때, R은 본원에 정의된 알킬임)의 잔기를 의미한다.
"알킬설폰일알킬"은 화학식 -R'-SO2-R"(이때, R'은 본원에 정의된 알킬렌이고, R"은 본원에 정의된 알킬임)의 잔기를 의미한다.
"알킬설폰일알콕시"는 화학식 -O-R-SO2-R'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'은 본원에 정의된 알킬임)의 기를 의미한다.
"아미노"는 화학식 -NRR'(이때, R 및 R'은 각각 독립적으로 수소 또는 본원에 정의된 알킬임)의 잔기를 의미한다. 따라서, "아미노"는 "알킬아미노(이때, R 및 R' 중 하나는 알킬이고, 다른 것은 수소임)" 및 "다이알킬아미노(이때, R 및 R'은 모두 알킬임)"를 포함한다.
"아미노카본일"은 화학식 -C(O)-R(이때, R은 본원에 정의된 아미노임)의 기를 의미한다.
"알콕시아미노"는 화학식 -NR-OR'(이때, R은 수소 또는 본원에 정의된 알킬이고, R'은 본원에 정의된 알킬임)의 잔기를 의미한다.
"알킬설판일"은 화학식 -SR(이때, R은 본원에 정의된 알킬임)의 잔기를 의미한다.
"아미노알킬"은 -R-R'(이때, R'은 본원에 정의된 아미노이고, R은 본원에 정의된 알킬렌임)의 기를 의미한다. "아미노알킬"은 아미노메틸, 아미노에틸, 1-아미노프로필, 2-아미노프로필 등을 포함한다. "아미노알킬"의 아미노 잔기는 1 또는 2회 알킬로 치환되어 각각 "알킬아미노알킬" 및 "다이알킬아미노알킬"을 제공할 수 있다. "알킬아미노알킬"은 메틸아미노메틸, 메틸아미노에틸, 메틸아미노프로필, 에틸아미노에틸 등을 포함한다. "다이알킬아미노알킬"은 다이메틸아미노메틸, 다이메틸아미노에틸, 다이메틸아미노프로필, N-메틸-N-에틸아미노에틸 등을 포함한다.
"아미노알콕시"는 -OR-R'(이때, R'은 본원에 정의된 아미노이고, R은 본원에 정의된 알킬렌임)의 기를 의미한다.
"알킬설폰일아미도"는 화학식 -NR'SO2-R(이때, R은 알킬이고, R'은 수소 또는 알킬임)의 잔기를 의미한다.
"아미노카본일옥시알킬" 또는 "카밤일알킬"은 화학식 -R-O-C(O)-NR'R"(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소 또는 본원에 정의된 알킬임)의 기를 의미한다.
"알킨일알콕시"는 화학식 -O-R-R'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'은 본원에 정의된 알킨일임)의 기를 의미한다.
"아릴"은, 일-, 이- 또는 삼환형 방향족 고리를 함유하는 1가 환형 방향족 탄화수소 잔기를 의미한다. 아릴 기는 본원에 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다. 아릴 잔기의 예는 비제한적으로, 페닐, 나프틸, 페난트릴, 플루오렌일, 인덴일, 펜탈렌일, 아줄렌일, 옥시다이페닐, 바이페닐, 메틸렌다이페닐, 아미노다이페닐, 다이페닐설피딜, 다이페닐설폰일, 다이페닐이소프로필리덴일, 벤조다이옥산일, 벤조푸란일, 벤조다이옥실릴, 벤조피란일, 벤즈옥사진일, 벤즈옥사지논일, 벤조피페라딘일, 벤조피페라진일, 벤조피롤리딘일, 벤조모폴린일, 메틸렌다이옥시페닐, 에틸렌다이옥시페닐 등을 포함하고, 이들은 본원에 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다.
"아릴알킬" 및 "아르알킬"은 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 라디칼 -RaRb(이때, Ra는 본원에 정의된 알킬렌 기이고, Rb는 본원에 정의된 아릴 기임)를 의미하고, 예를 들어 페닐알킬, 예컨대 벤질, 페닐에틸, 3-(3-클로로페닐)-2-메틸펜틸 등이 아릴알킬의 예이다.
"아릴설폰일"은 화학식 -SO2-R(이때, R은 본원에 정의된 아릴임)의 기를 의미한다.
"아릴옥시"는 화학식 -O-R(이때, R은 본원에 정의된 아릴임)의 기를 의미한다.
"아르알킬옥시"는, 화학식 -O-R-R"(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'은 본원에 정의된 아릴임)의 기를 의미한다.
"카복시" 또는 "하이드록시카본일"은 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 화학식 -C(O)-OH의 기를 의미한다.
"시아노알킬"은 화학식 -R'-R"(이때, R'은 본원에 정의된 알킬렌이고, R"은 시아노 또는 니트릴임)의 잔기를 의미한다.
"사이클로알킬"은 일- 또는 이환형 고리를 함유하는 1가 포화 탄소환형 잔기를 의미한다. 특정 사이클로알킬은 알킬로 치환되거나 치환되지 않는다. 달리 정의되지 않는 한, 사이클로알킬은 임의적으로 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고, 이때 각각의 치환기는 독립적으로 하이드록시, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 아미노, 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노이다. 사이클로알킬 잔기의 예는 비제한적으로, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등 및 이들의 부분 불포화 (사이클로알켄일) 유도체를 포함한다.
"사이클로알킬알킬"은 화학식 -R'-R"(이때, R'은 본원에 정의된 알킬렌이고, R"은 본원에 정의된 사이클로알킬임)의 잔기를 의미한다.
"사이클로알킬알콕시"는 화학식 -O-R-R'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'은 본원에 정의된 사이클로알킬임)의 기를 의미한다.
"헤테로아릴"은 N, O 또는 S로부터 선택되는, 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하고 나머지 고리 원자는 C인 하나 이상의 방향족 고리를 갖는, 5 내지 12 개의 고리 원자를 함유하는 일환형 또는 이환형 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴 고리는 본원에 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 잔기의 예는 비제한적으로, 임의적으로 치환된 이미다졸릴옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 피라진일, 티엔일, 벤조티엔일, 티오페닐, 푸란일, 피란일, 피리딜, 피롤릴, 피라졸릴, 피리미딜, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 벤조티오피란일, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조옥사다이아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 벤조피란일, 인돌릴, 이소인돌릴, 트라이아졸릴, 트라이아진일, 퀴노옥살린일, 푸린일, 퀴나졸린일, 퀴놀리진일, 나프티리딘일, 프테리딘일, 카브아졸릴, 아제핀일, 다이아제핀일, 아크리딘일 등을 포함하고, 이들은 각각 본원의 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다.
"헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로아르알킬"은 화학식 -R-R'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'은 본원에 정의된 헤테로아릴임)의 기를 의미한다.
"헤테로아릴설폰일"은, 화학식 -SO2-R(이때, R은 본원에 정의된 헤테로아릴임)의 기를 의미한다.
"헤테로아릴옥시"는 화학식 -O-R(이때, R은 본원에 정의된 헤테로아릴임)의 기를 의미한다.
"헤테로아르알킬옥시"는 화학식 -O-R-R"(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'은 본원에 정의된 헤테로아릴임)의 기를 의미한다.
용어 "할로", "할로겐" 및 "할로겐화물"은 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 치환기 플루오로(F), 클로로(Cl), 브로모(Br), 또는 요오도(I)를 의미한다.
"할로알킬"은 하나 이상의 수소가 동일하거나 상이한 할로겐으로 대체된, 본원에 정의된 알킬을 의미한다. 예시적 할로알킬은 -CH2Cl, -CH2CF3, -CH2CCl3, 퍼플루오로알킬(예컨대, -CF3) 등을 포함한다.
"할로알콕시"는 화학식 -OR(이때, R은 본원에 정의된 할로알킬 잔기임)의 잔기를 의미한다. 예시적 할로알콕시는 다이플루오로메톡시이다.
"헤테로사이클로아미노"는 하나 이상의 고리 원자가 N, NH 또는 N-알킬이고, 나머지 고리 원자가 알킬렌 기를 형성하는 포화 고리를 의미한다.
"헤테로사이클릴"은 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자(N, O 또는 S로부터 선택됨)를 함유하는 1 내지 3개의 고리를 함유하는 1가 포화 잔기를 의미한다. 헤테로사이클릴 고리는 본원에 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다. 헤테로사이클릴 잔기의 예는 비제한적으로, 임의적으로 치환된 피페리딘일, 피페라진일, 모폴린일, 티오모폴린일, 아제핀일, 피롤리딘일, 아제티딘일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로푸란일, 옥세탄일 등을 포함한다. 이러한 헤테로사이클릴은 본원에 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다.
"헤테로사이클릴알킬"은 화학식 -R-R'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'은 본원에 정의된 헤테로사이클릴임)의 잔기를 의미한다.
"헤테로사이클릴옥시"는 화학식 -OR(이때, R은 본원에 정의된 헤테로사이클릴임)의 잔기를 의미한다.
"헤테로사이클릴알콕시"는, 화학식 -OR-R'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'은 본원에 정의된 헤테로사이클릴임)의 잔기를 의미한다.
"헤테로사이클릴설폰일"은 화학식 -SO2-R(이때, R은 본원에 정의된 헤테로사이클릴임)의 기를 의미한다.
"하이드록시알콕시"는 화학식 -OR(이때, R은 본원에 정의된 하이드록시알킬임)의 잔기를 의미한다.
"하이드록시알킬아미노"는 화학식 -NR-R'(이때, R은 수소 또는 본원에 정의된 알킬이고, R'은 본원에 정의된 하이드록시알킬임)의 잔기를 의미한다.
"하이드록시알킬아미노알킬"은 화학식 -R-NR'-R"(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'은 수소 또는 본원에 정의된 알킬이고, R"은 본원에 정의된 하이드록시알킬임)의 잔기를 의미한다.
"하이드록시카본일알킬" 또는 "카복시알킬"은 화학식 -R-(CO)-OH(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌임)의 기를 의미한다.
"하이드록시카본일알콕시"는, 화학식 -O-R-C(O)-OH(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌임)의 기를 의미한다.
"하이드록시알킬옥시카본일알킬" 또는 "하이드록시알콕시카본일알킬"은 화학식 -R-C(O)-O-R-OH(이때, 각각의 R은 알킬렌이며 동일하거나 상이할 수 있음)의 기를 의미한다.
"하이드록시알킬"은 하나 이상의, 예를 들어 1, 2 또는 3개의 하이드록시 기로 치환되되, 동일한 탄소 원자는 하나 초과의 하이드록시 기를 갖지 않는, 본원에 정의된 알킬 잔기를 의미한다. 대표적 예는 비제한적으로, 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-하이드록시부틸, 3-하이드록시부틸, 4-하이드록시부틸, 2,3-다이하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-다이하이드록시부틸, 3,4-다이하이드록시부틸 및 2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시프로필을 포함한다.
"하이드록시사이클로알킬"은 사이클로알킬 라디칼의 1, 2 또는 3개의 수소 원자가 하이드록시 치환기로 대체된, 본원에 정의된 사이클로알킬 잔기를 의미한다. 대표적 예는 비제한적으로, 2-, 3- 또는 4-하이드록시사이클로헥실 등을 포함한다.
"알콕시 하이드록시알킬" 및 "하이드록시 알콕시알킬"은 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 1회 이상 하이드록시로 및 1회 이상 알콕시로 치환된 본원에 정의된 알킬을 의미한다. 따라서, "알콕시 하이드록시알킬" 및 "하이드록시 알콕시알킬"은 예를 들어 2-하이드록시-3-메톡시-프로판-1-일 등을 포함한다.
"우레아" 또는 "우레이도"는 화학식 -NR'-C(O)-NR"R"'(이때, R', R" 및 R"'은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬임)의 기를 의미한다.
"카바메이트"는, 화학식 -O-C(O)-NR'R"(이때, R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬임)의 기를 의미한다.
"카복시"는, 화학식 -O-C(O)-OH의 기를 의미한다.
"설폰아미도"는, 화학식 -SO2-NR'R"(이때, R', R" 및 R"'은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬임)의 기를 의미한다.
"아릴", 페닐", "헤테로아릴" "사이클로알킬" 또는 "헤테로사이클릴" 잔기와 함께 사용되는 "임의적으로 치환된"은 이러한 잔기가 치환되지 않을 수 있거나(즉, 모든 빈 원자가를 수소 원자가 차지함) 관련된 특정 기로 치환될 수 있음을 의미한다.
"이탈기"는 합성 유기화학에서 통상적으로 관련된 의미를 가지는 기, 즉 치환 반응 조건하에서 치환가능한 원자 또는 기를 의미한다. 이탈기의 예로는 비제한적으로, 할로겐, 알칸- 또는 아릴렌설폰일옥시, 예컨대 메탄설폰일옥시, 에탄설폰일옥시, 티오메틸, 벤젠설폰일옥시, 토실옥시, 티엔일옥시, 다이할로포스피노일옥시, 임의적으로 치환된 벤질옥시, 이소프로필옥시, 아실옥시 등을 포함한다.
"조절제"는 표적과 상호작용하는 분자를 의미한다. 상호작용제(interaction)는 비제한적으로, 본원에서 정의된 바와 같은 작용제, 길항제 등을 포함한다.
"임의적" 또는 "임의적으로"는 이후 기술되는 상황 또는 환경이 일어날 수는 있지만 반드시 일어날 필요는 없으며, 이는 그러한 상황 또는 환경이 일어나는 경우 및 그러한 상황 및 환경이 일어나지 않는 경우를 포함하는 것을 의미한다.
"질환" 및 "질환 상태"는 임의의 질환, 증상, 징후, 장애 또는 징조를 의미한다.
"불활성 유기 용매" 또는 "불활성 용매"는 용매가 그와 관련하여 기술된 반응 조건하에서 불활성이라는 것을 의미하며, 예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, N,N-다이메틸포름아마이드, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 또는 다이클로로메탄, 다이클로로에탄, 다이에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, tert-부탄올, 다이옥산, 피리딘 등이 포함된다. 구체적으로 반대로 언급되지 않은 한, 본 발명의 반응에 사용된 용매는 불활성 용매이다.
"약학적으로 허용가능한"은 일반적으로 안전하고 비독성이며, 생물학적으로 또는 달리 바람직한 약학 조성물을 제조하는데 유용하다는 것을 의미하며, 수의학뿐만 아니라 인간 약학적 용도로 허용된다는 것을 포함한다.
화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"은 본원에 정의된 바와 같이 약학적으로 허용가능하고, 그 모화합물의 바람직한 약리학적 활성을 갖는 염을 의미한다.
약학적으로 허용가능한 염에 대한 모든 참조물은, 동일한 산 부가 염의 본원에서 정의된 용매 부가 형태(용매화물) 또는 결정 형태(다형체)를 포함한다는 것을 이해하여야 한다.
"보호적 기" 또는 "보호기"는, 통상적인 합성 화학과 연관된 의미에 있어서 화학 반응이 또 다른 비보호된 반응성 부위에서 선택적으로 수행될 수 있도록 다작용성 화합물 내의 하나의 반응성 부위를 선택적으로 차단하는 기를 의미한다. 본 발명의 특정 공정은 보호기에 의존하여 반응물 내에 존재하는 반응성 질소 및/또는 산소 원자를 차단한다. 예를 들어, "아미노 보호기" 및 "질소 보호기"는 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 합성 공정 도중에 바람직하지 못한 반응에 대하여 질소원자를 보호하고자 하는 유기 기를 지칭한다. 예시적인 질소 보호기는 비제한적으로, 트라이플루오로아세틸, 아세트아미도, 벤질(Bn), 벤질옥시카본일(카보벤질옥시, CBZ), p-메톡시벤질옥시카본일, p-니트로벤질옥시카본일, tert-부톡시카본일(BOC) 등을 포함한다. 당업자는 제거가 용이하고 후속 반응에 대항하는 능력을 가진 기를 선택하는 방법을 알고 있을 것이다.
"용매화물"은 화학양론적 양 또는 비화학양론적 양의 용매를 함유하는 용매 부가형태를 의미한다. 일부 화합물은 결정성 고체 상태에서 고정된 몰비의 용매 분자를 포착함으로써 용매화물을 형성하는 경향을 갖는다. 용매가 물인 경우, 형성되는 용매화물은 수화물이며, 용매가 알코올인 경우, 형성되는 용매화물은 알코올레이트이다. 수화물은 하나 이상의 물 분자가 하나의 물질과 조합됨으로써 형성되며, 이때 물은 그의 분자 상태를 H2O로서 유지하며, 이러한 조합은 하나 이상의 수화물을 형성할 수 있다.
"파킨슨병"은 운동 기능, 언어 능력 및/또는 인지 기능이 손상된 중추 신경계의 퇴행성 장애를 의미한다. 파킨슨병의 징후는, 예를 들어 근육 경직, 떨림, 신체 이동의 느려짐(운동완만증) 및 신체 이동의 결손(운동불능증)을 포함할 수 있다.
"루이체병"(또한 "루이체 치매", "광범위 루이체병" 또는 "피질 루이체병"으로도 칭함)은 뇌의 루이체의 존재를 해부학적 특징으로 하는 신경발생적 장애를 의미한다.
"개체"는 포유동물 및 비-포유동물을 의미한다. 포유동물은 비제한적으로, 인간; 침팬지 및 다른 영장류 및 원숭이 종과 같은 비-인간 영장류; 소, 말, 양, 염소 및 돼지와 같은 가축; 토끼, 개 및 고양이와 같은 애완 동물; 래트, 마우스 및 기니아 피그와 같은 설치류를 비롯한 실험 동물 등을 포함하는 포유강의 임의의 구성원을 의미한다. 비-포유동물의 예로는 비제한적으로, 새 등을 포함한다. 용어 "개체"는 특정의 나이 또는 성별을 나타내지 않는다.
"치료적 유효량"은 질환 상태를 치료하기 위해 개체에 투여한 경우 그 질환 상태를 치료하는데 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료적 유효량"은 화합물, 치료될 질환 상태, 중증도 또는 치 질환, 환자의 나이 및 건강상태, 투여 경로 및 투여 형태, 전문의 또는 수의사의 판단 및 다른 인자에 따라 다를 것이다.
"상기에서 정의된 것" 및 "본원에서 정의된 것"은 변수를 지칭하는 경우, 변수의 광범위한 정의뿐만 아니라 특정 정의를 참고로 포함한다.
질환 상태의 "치료하는" 또는 "치료"는 특히 질환 상태를 억제, 즉 질환 상태 또는 그의 임상적 징후의 전개를 정지시킴, 및/또는 질환 상태를 경감, 즉 질환 상태 또는 그의 임상적 징후의 일시적이거나 영구적인 경감을 유발시킴을 포함한다.
용어 "치료", "접촉" 및 "반응"은 화학 반응에 지칭되는 경우, 지시되고/되거나 목적하는 생성물을 생성하는 적절한 조건하에서 2가지 이상의 시약을 첨가하거나 혼합하는 것을 의미한다. 지시되고/되거나 목적하는 생성물을 생성하는 반응은 반드시 초기에 첨가된 2가지 시약의 조합으로부터 직접 생성될 필요는 없으며, 즉 하나 이상의 중간체가 궁극적으로 지시되고/되거나 목적하는 생성물의 형성을 유도하는 혼합물 중에서 생성될 수 있음을 이해하여야 한다.
본원의 임의의 다른 용어와 결합된 "C1 -6"는 1 내지 6개의 탄소, 즉 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소를 의미하고, "C2 -6"는 2 내지 6개의 탄소, 즉 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소를 의미하고, "C3 -6"는 3 내지 6개의 탄소, 즉 3, 4, 5 또는 6개의 탄소를 의미한다.
명명법 및 구조
일반적으로, 본원에 사용된 명명법 및 화학명은 캠브릿지소프트(CambridgeSoft, 상표명)의 켐바이오오피스(ChembioOffice, 상표명)를 기준으로 한다. 달리 지시하지 않는 한, 본원의 화학 구조에서 탄소, 산소, 황 또는 질소 원자상에서 나타나는 임의의 빈 원자가는 수소 원자의 존재를 나타낸다. 질소-함유 헤테로아릴 고리가 질소 원자 상에서 빈 원자가를 가지며, 변수, 예컨대 Ra, Rb 또는 Rc가 상기 헤테로아릴 고리 상에 있는 경우, 이러한 변수는 빈 원자가 질소에 결합 또는 연결될 수 있다. 하나 이상의 키랄 중심이 구조 내에 존재하나 특정 입체 화학이 키랄 중심에 존재하지 않는 경우, 상기 키랄 중심과 연관된 모든 거울상 이성질체가 그 구조에 포함된다. 본원에 개시된 구조가 다중 호변이성질체 형태로 존재할 수 있는 경우, 이러한 모든 호변 이성질체는 상기 구조에 포함된다. 본원의 구조 내에 나타난 원자는 이러한 원자의 모든 천연 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 예를 들어 본원에 개시된 수소 원자는 이중수소 및 삼중수소를 포함하는 간주되고, 탄소 원자는 C13 및 C14 동위원소를 포함하는 것으로 간주된다.
본 발명의 화합물
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure 112019060869171-pct00045
상기 식에서,
m은 0 내지 3이고;
X는 r이 0 내지 2이고 Ra가 수소 또는 C1 - 6알킬인 -NRa-, -O- 또는 -S(O)r-이고;
Y는 C 또는 N이고;
R1은 C1 - 6알킬, C1 - 6알켄일, C1 - 6알킨일, 할로-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, 하이드록시-C1 - 6알킬, 아미노-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬설폰일-C1 - 6알킬, 임의적으로 C1 - 6알킬로 치환된 C3 - 6사이클로알킬, C3 - 6사이클로알킬 부분이 임의적으로 C1 - 6알킬로 치환된 C3 -6사이클로알킬-C1 - 6알킬, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로푸란일-C1 - 6알킬, 옥세탄일 또는 옥세탄-C1 - 6알킬이거나,
R1 및 Ra는 이들이 부착된 원자와 함께 O, N 및 S로부터 선택되는 추가적 헤테로원자를 임의적으로 포함할 수 있고, 옥소, 할로 또는 C1-6알킬로 치환된 3원 내지 6원 고리를 형성할 수 있고;
R2는 할로, C1 - 6알콕시, 시아노, C1 - 6알킨일, C1 - 6알켄일, 할로-C1 - 6알킬, 할로-C1-6알콕시, C3 - 6사이클로알킬 부분이 임의적으로 C1 - 6알킬로 치환된 C3 - 6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬 부분이 임의적으로 C1 - 6알킬로 치환된 C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로푸란일-C1 - 6알킬, 아세틸, 옥세탄일 또는 옥세탄-C1 - 6알킬이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 할로, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C3 - 6사이클로알킬옥시, 할로-C1 - 6알킬 또는 할로-C1 - 6알콕시이고;
R5는 임의적으로 1회 이상 R6로 치환된 5원 헤테로아릴 기이고;
R6는 C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬-C1-6알킬, 할로, 할로-C1-6알킬, C1-6알콕시, 헤테로사이클릴, 옥소, 또는 Rb 및 Rc가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬인 -C(O)-NRbRc 이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서,
m이 0 내지 1이고;
X가 NH이고;
Y가 C 또는 N이고;
R1이 C1 - 6알킬이고;
R2가 할로 또는 할로-C1 - 6알킬이고;
R3 및 R4가 각각 독립적으로 할로, C1 - 6알킬 또는 C1 - 6알콕시이고;
R5가 임의적으로 1회 이상 R6로 치환된 5원 헤테로아릴 기이고;
R6가 C1-6알킬, C1-6알콕시, 헤테로사이클릴, 또는 Rb 및 Rc가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬인 -C(O)-NRbRc이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R1 및 Ra가 이들이 부착된 원자와 함께 O, N 및 S로부터 선택되는 추가적 헤테로원자를 임의적으로 포함할 수 있고, 옥소, 할로 또는 임의적으로 C1 - 6알킬로 치환될 수 있는 3원 내지 6원 고리를 형성할 수 있다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R1 및 Ra가 이들이 부착된 원자와 함께 5원 내지 6원 고리를 형성한다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R1 및 Ra가 이들이 부착된 원자와 함께 피롤리딘일, 피페리딘일 또는 옥사졸라디논일 기를 형성한다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R2가 아세틸이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R1이 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로프로필-C1 - 6알킬 또는 사이클로부틸-C1 - 6알킬인 경우, X가 -O-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, m이 0 내지 2이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, m이 0 또는 1이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, m이 0이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, m이 1이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, r이 0이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, r이 2이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, X가 -NRa- 또는 -O-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, X가 -NRa이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, X가 -O-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, X가 -S(O)r-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, X가 -NH- 또는 -O-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Y가 C이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Y가 N이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ra가 수소이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ra가 C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R1이 C1 - 6알킬, 할로-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, 아미노-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬설폰일-C1 - 6알킬, C3 - 6사이클로알킬 또는 C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R1이 C1 - 6알킬, 임의적으로 C1 - 6알킬로 치환된 C3-6사이클로알킬, 또는 C3 - 6사이클로알킬 부분이 임의적으로 C1 - 6알킬로 치환된 C3 -6사이클로알킬-C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R1이 C1 - 6알킬, 할로-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, 아미노-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬설폰일-C1 - 6알킬, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로푸란일-C1 - 6알킬, 옥세탄일 또는 옥세탄-C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R1이 C1 - 6알킬, 할로-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, 아미노-C1 - 6알킬 또는 C1 - 6알킬설폰일-C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R1이 C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R1이 할로-C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R1이 C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R1이 아미노-C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R1이 임의적으로 C1 - 6알킬로 치환된 C1 - 6알킬설폰일-C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R1이 임의적으로 C1 - 6알킬로 치환된 C3 - 6사이클로알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R1이, C3 - 6사이클로알킬 부분이 임의적으로 C1-6알킬로 치환된 C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R1이 테트라하이드로푸란일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R1이 테트라하이드로푸란일-C1 - 6알킬 또는 옥세탄일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R1이 옥세탄-C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R1이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 이소부틸, 3,3-다이메틸프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로프로필에틸, 메톡시에틸, 옥세탄일 또는 테트라하이드로푸란일메틸이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R1이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 이소부틸, 3,3-다이메틸프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로프로필에틸, 메톡시에틸, 옥세탄일 또는 테트라하이드로푸란일메틸이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R1이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 이소부틸, 3,3-다이메틸프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸메틸, 메톡시에틸, 옥세탄일 또는 테트라하이드로푸란일메틸이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R1이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 또는 이소부틸이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R1 이 메틸 또는 에틸이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R1이 메틸이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R1이 에틸이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R1이 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸 또는 사이클로프로필에틸이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R1이 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로펜틸메틸이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R2가 할로, C1 - 6알콕시, 할로-C1 - 6알킬, 할로-C1-6알콕시, C3 - 6사이클로알킬 부분이 임의적으로 C1 - 6알킬로 치환된 C3 - 6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬 부분이 임의적으로 C1 - 6알킬로 치환된 C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로푸란일-C1 - 6알킬, 옥세탄일 또는 옥세탄-C1 -6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R2가 할로, C1 - 6알콕시, 할로-C1 - 6알킬, 시아노, C1 - 6알킨일, C1 - 6알켄일, C3 - 6사이클로알킬 또는 C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R2가 할로, C1 - 6알콕시, 할로-C1 - 6알킬, 시아노, C3 - 6사이클로알킬 또는 C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R2가 할로, C1 - 6알콕시, 할로-C1 - 6알킬, C3 - 6사이클로알킬 또는 C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R2가 할로, 할로-C1 - 6알킬 또는 시아노이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R2가 할로 또는 할로-C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R2가 할로이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R2가 C1 - 6알콕시이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R2가 할로-C1 - 6알콕시이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R2가 할로-C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R2가 C3 - 6사이클로알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R2가 C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R2가 테트라하이드로푸란일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R2가 테트라하이드로푸란일-C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R2가 옥세탄일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R2가 옥세탄-C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R2가 할로, 트라이플루오로메틸 또는 시아노이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R2가 클로로, 트라이플루오로메틸 또는 시아노이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R2가 클로로 또는 트라이플루오로메틸이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R2가 플루오로, 클로로 또는 브로모이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R2가 클로로이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R2가 플루오로이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R2가 브로모이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R2가 트라이플루오로메틸이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R2가 메톡시이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R2가 시아노이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R2가 C1 - 6알킨일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R2가 C1 - 6알켄일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R3가 C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R3가 할로이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R3가 C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R3가 C1 - 6알콕시이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R3가 할로 또는 C1 - 6알콕시이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R3가 C3 - 6사이클로알킬옥시이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R3가 할로-C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R3가 할로-C1 - 6알콕시이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R3가 할로 또는 메톡시이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R3가 플루오로, 클로로 또는 메톡시이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R3가 플루오로 또는 클로로이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R3가 메톡시이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R3가 메틸이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R3가 클로로이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R3가 플루오로이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R4가 C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R4가 할로이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R4가 C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R4가 C1 - 6알콕시이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R4가 할로-C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R4가 할로-C1 - 6알콕시이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R4가 할로 또는 메톡시이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R4가 플루오로, 클로로, 메틸 또는 메톡시이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R4가 플루오로, 클로로 또는 메톡시이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R4가 플루오로 또는 클로로이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R4가 메톡시이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R4가 메틸이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R4가 클로로이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R4가 플루오로이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R4가 C3 - 6사이클로알킬옥시이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5가 (5-(메톡시메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일, 1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일, 1,3,5-트라이메틸-1H-피라졸-4-일)페닐, 1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일, 1,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일, 1H-1,2,4-트라이아졸-1-일, 1H-테트라아졸-1-일, 1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일, 1-메틸-1H-이미다졸-2-일, 1-메틸-1H-이미다졸-5-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 1-메틸-1H-피라졸-5-일, 1-메틸-1H-테트라아졸-5-일, 1-트라이메틸-1H-피라졸-5-일, 2H-테트라아졸-5-일, 2-메틸-2H-테트라아졸-5-일, 3,5-다이메틸이소옥사졸-4-일, 3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일, 4-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일, 5-(메톡시메틸)-1H-테트라아졸-1-일, 5-(메톡시메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일, 5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일, 5-메틸-1H-테트라아졸-1-일, 이소옥사졸-4-일, 옥사졸-2-일, (티아졸-4-일)피리딘-3-일 또는 (티아졸-5-일)피리딘-3-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5가 각각 임의적으로 1회 이상 R6로 치환된, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 트라이아졸릴 또는 테트라아졸릴이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5가 각각 임의적으로 1회 이상 R6로 치환된, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 트라이아졸릴 또는 테트라아졸릴이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5가 각각 임의적으로 1회 이상 R6로 치환된, 피라졸릴, 옥사다이아졸릴, 트라이아졸릴 또는 테트라아졸릴이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5가 각각 임의적으로 1회 이상 R6로 치환된, 옥사다이아졸릴, 트라이아졸릴 또는 테트라아졸릴이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5가 임의적으로 1회 이상 R6로 치환된 옥사졸릴이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5가 임의적으로 1회 이상 R6로 치환된 티아졸릴이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5가 임의적으로 1회 이상 R6로 치환된 피라졸릴이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5가 임의적으로 1회 이상 R6로 치환된 이미다졸릴이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5가 임의적으로 1회 이상 R6로 치환된 이소옥사졸릴이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5가 임의적으로 1회 이상 R6로 치환된 이소티아졸릴이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5가 임의적으로 1회 이상 R6로 치환된, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 트라이아졸릴 또는 테트라아졸릴이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5가 임의적으로 1회 이상 R6로 치환된 티아다이아졸릴이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5가 임의적으로 1회 이상 R6로 치환된 트라이아졸릴이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5가 임의적으로 1회 이상 R6로 치환된 테트라아졸릴이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5가 임의적으로 1회 이상 R6로 치환된 티아졸-5-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5가 임의적으로 1회 이상 R6로 치환된 티아졸-4-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5가 임의적으로 1회 이상 R6로 치환된 티아졸-2-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5가 임의적으로 1회 이상 R6로 치환된 옥사졸-5-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5가 임의적으로 1회 이상 R6로 치환된 옥사졸-4-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5가 임의적으로 1회 이상 R6로 치환된 옥사졸-2-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5가 임의적으로 1회 이상 R6로 치환된 이소티아졸-2-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5가 임의적으로 1회 이상 R6로 치환된 이소티아졸-3-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5가 임의적으로 1회 이상 R6로 치환된 이소티아졸-4-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5가 임의적으로 1회 이상 R6로 치환된 이소옥사졸-2-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5가 임의적으로 1회 이상 R6로 치환된 이소옥사졸-3-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5가 임의적으로 1회 이상 R6로 치환된 이소옥사졸-4-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5가 임의적으로 1회 이상 R6로 치환된 이미다졸-2-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5가 임의적으로 1회 이상 R6로 치환된 이미다졸-1-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5가 임의적으로 1회 이상 R6로 치환된 이미다졸-4-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5가 임의적으로 1회 이상 R6로 치환된 이미다졸-5-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5가 임의적으로 1회 이상 R6로 치환된 피라졸-1-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5가 임의적으로 1회 이상 R6로 치환된 피라졸-3-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5가 임의적으로 1회 이상 R6로 치환된 피라졸-4-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5가 임의적으로 1회 이상 R6로 치환된 피라졸-5-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5가 임의적으로 1회 이상 R6로 치환된 1,2,3-트라이아졸-1-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5가 임의적으로 1회 이상 R6로 치환된 1,2,3-트라이아졸-4-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5가 임의적으로 1회 이상 R6로 치환된 1,2,3-트라이아졸-5-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5가 임의적으로 1회 이상 R6로 치환된 1,2,4-트라이아졸-1-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5가 임의적으로 1회 이상 R6로 치환된 1,2,4-트라이아졸-3-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5가 임의적으로 1회 이상 R6로 치환된 1,2,4-트라이아졸-5-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5가 임의적으로 R6로 치환된 1,3,4-옥사다이아졸-2-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5가 임의적으로 R6로 치환된 1,2,4-옥사다이아졸-3-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5가 임의적으로 R6로 치환된 1,2,4-옥사다이아졸-5-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5가 임의적으로 R6로 치환된 1,3,4-티아다이아졸-2-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5가 임의적으로 R6로 치환된 1,2,4-티아다이아졸-3-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5가 임의적으로 R6로 치환된 1,2,4-티아다이아졸-5-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5가 임의적으로 R6로 치환된 테트라아졸-1-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5가 임의적으로 R6로 치환된 테트라아졸-5-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5가 티아졸-5-일, 티아졸-4-일, 옥사졸-2-일, 이소옥사졸-4-일, 3,5-다이메틸이소옥사졸-4-일, 1-메틸-1H-이미다졸-2-일, 1-메틸-1H-이미다졸-5-일, 1,3,5-트라이메틸-1H-피라졸-4-일,1-메틸-1H-피라졸-5-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일, 1,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일, 5-(다이메틸아미노카본일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일, 1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일, 5-(메톡시메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일, 1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일, 1H-1,2,4-트라이아졸-1-일, 4-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일, 5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일, 3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일, 1-메틸-1H-테트라아졸-5-일, 2-메틸-2H-테트라아졸-5-일, 1H-테트라아졸-1-일, 2H-테트라아졸-5-일, 5-메틸-1H-테트라아졸-1-일 또는 5-(메톡시메틸)-1H-테트라아졸-1-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5가 1-메틸-1H-이미다졸-2-일, 1-메틸-1H-이미다졸-5-일, 1,3,5-트라이메틸-1H-피라졸-4-일, 1-메틸-1H-피라졸-5-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일, 1,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일, 5-(다이메틸아미노카본일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일, 1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일, 5-(메톡시메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일, 1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일, 1H-1,2,4-트라이아졸-1-일, 4-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일, 5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일, 3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일, 1-메틸-1H-테트라아졸-5-일, 2-메틸-2H-테트라아졸-5-일, 1H-테트라아졸-1-일, 2H-테트라아졸-5-일, 5-메틸-1H-테트라아졸-1-일 또는 5-(메톡시메틸)-1H-테트라아졸-1-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5가 1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일, 1H-1,2,4-트라이아졸-1-일, 4-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일, 5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일, 3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일, 1-메틸-1H-테트라아졸-5-일, 2-메틸-2H-테트라아졸-5-일, 1H-테트라아졸-1-일, 2H-테트라아졸-5-일, 5-메틸-1H-테트라아졸-1-일 또는 5-(메톡시메틸)-1H-테트라아졸-1-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5가 1-메틸-1H-이미다졸-2-일 또는 1-메틸-1H-이미다졸-5-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5가 1,3,5-트라이메틸-1H-피라졸-4-일, 1-메틸-1H-피라졸-5-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일, 1,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일, 5-(다이메틸아미노카본일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일, 1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일 또는 5-(메톡시메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5가 1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일, 1H-1,2,4-트라이아졸-1-일 또는 4-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5가 5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일 또는 3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5가 1-메틸-1H-테트라아졸-5-일, 2-메틸-2H-테트라아졸-5-일, 1H-테트라아졸-1-일, 2H-테트라아졸-5-일, 5-메틸-1H-테트라아졸-1-일 또는 5-(메톡시메틸)-1H-테트라아졸-1-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5가 티아졸-5-일이다. 화학식 I의 특정 실시양태에서, R5가 티아졸-4-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5가 티아졸-5-일이다. 화학식 I의 특정 실시양태에서, R5가 티아졸-5-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5가 티아졸-5-일이다. 화학식 I의 특정 실시양태에서, R5가 이소옥사졸-4-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5가 티아졸-5-일이다. 화학식 I의 특정 실시양태에서, R5가 이소옥사졸-4-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5가 티아졸-5-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5가 이소옥사졸-4-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5가 티아졸-5-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5가 이소옥사졸-4-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5가 3,5-다이메틸이소옥사졸-4-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5가 1-메틸-1H-이미다졸-2-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5가 1-메틸-1H-이미다졸-5-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5가 1,3,5-트라이메틸-1H-피라졸-4-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5가 1-메틸-1H-피라졸-5-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5가 1-메틸-1H-피라졸-4-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5가 1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5가 1,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5가 5-(다이메틸아미노카본일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5가 1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5가 5-(메톡시메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5가 1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5가 1H-1,2,4-트라이아졸-1-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5가 4-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5가 5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5가 3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5가 1-메틸-1H-테트라아졸-5-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5가 2-메틸-2H-테트라아졸-5-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5가 1H-테트라아졸-1-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5가 2H-테트라아졸-5-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5가 5-메틸-1H-테트라아졸-1-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5가 5-(메톡시메틸)-1H-테트라아졸-1-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R6가 C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R6가 C3 - 6사이클로알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R6가 C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R6가 할로이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R6가 할로-C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R6가 C1 - 6알콕시이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R6가 헤테로사이클릴이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R6가 옥소이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R6가, Rb 및 Rc가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬인 -C(O)-NRbRc이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 II의 화합물이다:
[화학식 II]
Figure 112014059864472-pct00003
상기 식에서,
m, X, R1, R2, R3, R4 및 R5는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본 발명은
N2-(2-클로로-4-(2H-테트라아졸-5-일)페닐)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민, N2-(2-클로로-4-(1-메틸-1H-테트라아졸-5-일)페닐)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민, N2-(2-클로로-4-(2-메틸-2H-테트라아졸-5-일)페닐)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민, N2-(2-메톡시-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민, N2-(2-메톡시-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민, N2-(5-플루오로-2-메톡시-4-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)페닐)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민, N2-(2-클로로-5-메톡시-4-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)페닐)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민, N2-(2-메톡시-4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)페닐)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민, N2-(4-메톡시-6-(티아졸-5-일)피리딘-3-일)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민, 5-클로로-N2-(2-메톡시-4-(1-메틸-1H-테트라아졸-5-일)페닐)-N4-메틸피리미딘-2,4-다이아민, N2-(2-클로로-5-메톡시-4-(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)페닐)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민, N2-(4-메톡시-6-(티아졸-4-일)피리딘-3-일)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민, N2-(4-메톡시-6-(옥사졸-2-일)피리딘-3-일)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민, 5-클로로-N2-(4-(이소옥사졸-4-일)-2-메톡시페닐)-N4-메틸피리미딘-2,4-다이아민, 5-클로로-N2-(2-메톡시-4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)페닐)-N4-메틸피리미딘-2,4-다이아민, 5-클로로-N2-(2-메톡시-4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)페닐)-N4-메틸피리미딘-2,4-다이아민, N2-(2-메톡시-4-(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)페닐)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민, N2-(2-메톡시-4-(2-메틸-2H-테트라아졸-5-일)페닐)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민, N2-(2-클로로-5-메톡시-4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)페닐)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민, N2-(2-메톡시-4-(1-메틸-1H-테트라아졸-5-일)페닐)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민, N2-(2-클로로-5-메톡시-4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)페닐)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민, N2-(5-플루오로-2-메톡시-4-(1-메틸-1H-테트라아졸-5-일)페닐)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민, 5-클로로-N2-(2-메톡시-4-(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)페닐)-N4-메틸피리미딘-2,4-다이아민, N2-(2-클로로-5-메톡시-4-(1,3,5-트라이메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민, N2-(2-메톡시-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민, N2-(4-(3,5-다이메틸이소옥사졸-4-일)-2-메톡시페닐)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민, N2-(2-메톡시-4-(1H-테트라아졸-1-일)페닐)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민, N2-(2-클로로-5-메톡시-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민, N4-에틸-N2-(5-플루오로-2-메톡시-4-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)페닐)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민, N2-(5-플루오로-2-메톡시-4-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)페닐)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민, N2-(2-클로로-5-메톡시-4-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)페닐)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민, N2-(2-클로로-5-메톡시-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민, 5-클로로-N2-(2-클로로-4-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)페닐)-N4-메틸피리미딘-2,4-다이아민, 5-클로로-N2-(2-클로로-4-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)페닐)-N4-메틸피리미딘-2,4-다이아민, 5-클로로-N2-(2-메톡시-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-N4-메틸피리미딘-2,4-다이아민, 5-클로로-N2-(2-클로로-5-메톡시-4-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)페닐)-N4-메틸피리미딘-2,4-다이아민, 5-클로로-N2-(2-클로로-5-메톡시-4-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)페닐)-N4-메틸피리미딘-2,4-다이아민, N2-(4-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-2-메톡시페닐)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민, N2-(4-(1,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-2-메톡시페닐)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민, N2-(2-메톡시-4-(4-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민, 4-(2-플루오로-5-메톡시-4-(4-(메틸아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)페닐)-N,N,1-트라이메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드, N2-(5-플루오로-2-메톡시-4-(5-메틸-1H-테트라아졸-1-일)페닐)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민, N2-(5-플루오로-2-메톡시-4-(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)페닐)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민, N2-(5-플루오로-2-메톡시-4-(1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)페닐)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민, N2-(2-메톡시-5-메틸-4-(5-메틸-1H-테트라아졸-1-일)페닐)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민, N2-(2-메톡시-4-(5-(메톡시메틸)-1H-테트라아졸-1-일)-5-메틸페닐)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민, N2-(5-플루오로-2-메톡시-4-(5-(메톡시메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민, N2-(2-메톡시-4-(5-(메톡시메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민 및 N2-(5-플루오로-2-메톡시-4-(5-(메톡시메틸)-1H-테트라아졸-1-일)페닐)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 허용가능한 담체 및 본원에 개시된 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본원에 개시된 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는 파킨슨병의 치료 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 파킨슨병의 예방 또는 치료에 사용되는 본원에 개시된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 파킨슨병의 예방 또는 치료에 유용한, 본원에 개시된 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 파킨슨병의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 본원에 개시된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 LRRK2 수용체에 매개되거나 LRRK2 수용체와 관련된 질환 또는 징후의 치료 방법을 제공하고, 이 방법은 본 발명의 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함한다.
상기 질환은 신경퇴행성 질환, 예컨대 파킨슨병, 헌팅턴병 또는 루이체 치매일 수 있다.
상기 질환은 CNS장애, 예컨대 알츠하이머병 또는 L-도파(Dopa) 유도된 운동이상증일 수 있다.
상기 질환은 암 또는 증식성 장애, 예컨대 신장암, 유방암, 전립선암, 혈액암, 유두암, 폐암, 급성 골수성 백혈병 또는 다발성 골수종일 수 있다.
상기 질환은 염증성 질환, 예컨대 나병, 크론병, 근위축성 측삭 경화증, 류마티스 관절염 및 강직 척추염일 수 있다.
또한, 본 발명은 인지 기억 증진의 방법을 제공하고, 이 방법은 본 발명의 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 방법에 따른 대표적인 화합물은 하기 실험적 실시예로 제시되었다.
합성
본 발명의 화합물은 하기에 개시된 예시적인 합성 반응식으로 도시된 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다.
이들 화합물을 제조하는데 사용된 출발 물질 및 시약은 일반적으로 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.)와 같은 상업적인 공급업자로부터 입수할 수 있거나, 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15]; [Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals]; 및 [Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40]에 설명되어 있는 절차에 따라 당업자에게 공지된 방법으로 제조된다. 하기의 합성 반응식은 단지 본 발명의 화합물을 합성할 수 있는 일부 방법을 예시한 것으로, 당업자는 본 출원에 포함된 개시내용을 참조하여 이들 합성 반응식을 다양하게 변경하거나 제안할 수 있을 것이다.
합성 반응식의 출발 물질 및 중간체는 비제한적으로, 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하는 통상적인 기법을 필요에 따라 이용하여 단리 및 정제할 수 있다. 이러한 물질은 물리적 상수 및 스펙트럼 데이터를 포함하는 통상적인 수단을 이용하여 특징지을 수 있다.
별도의 언급이 없는 한, 본원에 개시된 반응은 불활성 대기하에 대기압에서 약 -78 내지 약 150 ℃ 범위, 약 0 내지 약 125 ℃ 범위의 온도, 또는 편리하게는 약 실온(주위 온도) 예를 들어 약 20 ℃의 온도에서 수행될 수 있다.
하기 반응식 A는 특정 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 제조하는 데 사용가능한 합성 절차를 도시하고, 이때 X, m, R1, R2, R3, R4 및 R5는 본원에 정의된 바와 같다.
[반응식 A]
Figure 112014059864472-pct00004
반응식 A의 단계 1에서, 다이클로로피리미딘 화합물 a를 시약 b와 반응시켜 피리미딘 화합물 c를 수득한다. 단계 1의 반응을 극성 용매 조건하에 수행할 수 있다. X가 -O-(시약 b는 알코올임)인 본 발명의 실시양태에서, 단계 1의 반응을 염기의 존재하에 수행할 수 있다.
단계 2에서, 피리미딘 화합물 c를 아닐린 화합물 d와 반응시켜 본 발명에 따른 화학식 I의 페닐아미노피리딘 화합물을 제공한다. 단계 2의 반응은 극성 양성자성 용매 중 및 산, 예컨대 HCl의 존재하에 수행할 수 있다. 많은 아닐린 화합물 d는 시판 중이거나 하기 실시예에 나타낸 바와 같이 니트로벤젠으로부터 용이하게 제조될 수 있다.
반응식 A의 절차에 대한 많은 변형이 가능하고, 이는 그 자체로 당업자에게 제안될 것이다. 본 발명의 화합물의 제조에 대한 구체적 세부사항은 하기 실시예에 개시되어 있다.
투여 및 약학 조성물
본 발명은 하나 이상의 본 발명의 화합물 또는 개별적인 이성질체, 라세미체 또는 이성질체의 비-라세미 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 및 임의적으로 다른 치료 성분 및/또는 예방 성분과 함께 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 유사한 효용을 제공하는 제제에 대한 임의의 허용되는 투여 양식으로 치료적 유효량으로 투여될 것이다. 적합한 투여량 범위는 전형적으로 많은 요인, 예컨대 치료될 질환의 중증도, 개체의 나이 및 건강상태, 사용되는 화합물의 효능, 투여 경로 및 형태, 투여 방향에 대한 지시, 및 전문의의 선호도 및 경험에 따라 1일 1 내지 500 ㎎, 예컨대 1일 1 내지 100 ㎎, 가장 바람직하게 1일 1 내지 30 ㎎이다. 이러한 질환 치료분야의 당업자들은 과도한 실험없이도 개인적 지식과 본 출원에서 개시된 바에 따라 소정 질환에 대한 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 확정할 수 있을 것이다.
본 발명의 화합물은 경구 투여(구강 투여 및 설하 투여를 포함한), 직장 투여, 비강 투여, 국소 투여, 폐 투여, 질 투여, 또는 비경구 투여 (근육 내 투여, 동맥 내 투여, 경막 내 투여, 피하 투여 및 정맥 내 투여를 포함)에 적합한 형태, 또는 흡입 또는 통기에 의해 투여하기에 적합한 형태를 포함하는 약학 제형으로서 투여될 수 있다. 특정 투여 방식은 일반적으로 고통의 정도에 따라 조절될 수 있는 편리한 1일 투여량 요법을 이용하는 경구 투여 방식이다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 종래의 보조제, 담체 또는 희석제와 함께 약학 조성물 및 단위 투여량 형태 내에 위치될 수 있다. 약학 조성물 및 단위 투여량 형태는 추가적 활성 화합물 또는 성분을 사용하거나 사용하지 않고 통상적인 성분들을 통상적인 비율로 포함할 수 있고, 단위 투여량 형태는 사용될 의도된 1일 투여량 범위에 부합되는 임의의 적절한 유효량의 활성 성분을 함유할 수 있다. 약학 조성물은 경구용으로서 고체, 예컨대 정제 또는 충진 캡슐, 반고체, 분말, 서방형 제형, 또는 액체, 예컨대 용액, 현탁액, 유화액, 엘릭서 또는 충진 캡슐제; 또는 직장 내 투여 또는 질 내 투여용의 좌제의 형태; 또는 비경구 투여용의 멸균 주사용액의 형태로 사용될 수 있다. 따라서, 적합한 대표적인 단위 투여량 형태는 정제당 약 1 ㎎, 보다 광범위하게는 약 0.01 내지 약 100 ㎎의 활성 성분을 함유하는 제형이다.
본 발명의 화합물은 광범위한 경구 투여 투여량 형태로 제형화될 수 있다. 약학 조성물 및 투여량 형태는 활성 성분으로서 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체는 고체이거나 액체일 수 있다. 고체 형태 제제는 분말, 정제, 알약, 캡슐, 사세, 좌제 및 분산가능한 과립제가 포함된다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 방부제, 정제 분해제 또는 캡슐화 물질로서도 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 분말의 경우, 담체는 일반적으로 미분된 활성 성분과의 혼합물인 미분된 고체이다. 정제의 경우, 활성 성분은 일반적으로 필수적인 결합능을 갖는 담체와 적절한 비율로 혼합되고 목적하는 형태 및 크기로 압착한다. 분말 및 정제는 약 1 내지 약 70 %의 활성 화합물을 함유할 수 있다. 적합한 담체는 비제한적으로, 탄산 마그네슘, 스테아르산 마그네슘, 활석, 설탕, 락토오스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등을 포함한다. 용어 "제제"는 활성 성분과 담체로서의 캡슐화 물질과의 제형을 포함하는 것으로 간주되되, 단 담체를 가지거나 가지지 않는 캡슐은 활성 성분이 담체로 둘러싸여 회합된다. 이와 유사하게, 사세 및 로젠지가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 알약, 사세 및 로젠지는 경구 투여에 적합한 고체 형태일 수 있다.
경구 투여에 적합한 다른 형태로는 유화액, 시럽, 엘릭서, 수용액, 수성 현탁액을 포함하는 액체 형태 제제 또는 액체 형태 제제를 사용하기 직전에 전환되도록 계획된 고체 형태 제제가 포함된다. 유화액은 용액, 예를 들어 프로필렌 글리콜 수용액 중에서 제조할 수 있거나, 예를 들어, 레시틴, 소르비탄 모노올레이트 또는 아카시아와 같은 유화제를 함유할 수 있다. 수용액은 활성 성분을 물 중에 용해시키고 적절한 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 첨가하여 제조할 수 있다. 수성 현탁액은 미분된 활성 성분을 점성 물질, 예컨대 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 및 다른 공지된 현탁제를 사용하여 물 중에 분산시킴으로써 제조할 수 있다. 고체 형태 제제는 용액, 현탁액 및 유화액을 포함하며, 활성 성분 이외에도 착색제, 향미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 (예를 들어, 주사, 예를 들어 볼루스 주사 또는 연속 주사에 의한) 비경구 투여용으로 제형화될 수 있으며, 앰플, 예비-충전 시린지, 소용적 주입기의 단위 투여량 형태로 또는 첨가된 방부제와 함께 다중-투여량 용기로 존재할 수 있다. 조성물은 오일성 또는 수성 매질 중의 현탁액, 용액 또는 유화액, 예를 들어 수성 폴리에틸렌 글리콜 중의 용액과 같은 형태를 취할 수 있다. 오일성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 매질의 예는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일(예를 들어, 올리브 오일) 및 주사가능한 유기 에스터(예를 들어, 에틸 올레이트)를 포함할 수 있고, 제형화제(formulatory agent), 예컨대 방부제, 습윤제, 유화제 또는 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 또는, 활성 성분은 적합한 매질, 예를 들어, 발열 물질을 함유하지 않은 멸균수와 함께 사용하기 전에 구성하기 위하여 멸균 고체를 무균 단리하거나 용액으로부터 동결건조하여 수득한 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 표피에 국소 투여하기 위하여 연고, 크림 또는 로션으로서, 또는 경피 투여용 패치로서 제형화될 수 있다. 연고 및 크림은, 예를 들어 적합한 증점제 및/또는 젤화제가 첨가된 수성 또는 오일성 기재를 사용하여 제형화될 수 있다. 로션은 수성 또는 오일성 기재를 사용하여 제형화될 수 있고, 일반적으로 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제도 함유할 것이다. 구강 내로 국소 투여하기에 적합한 제형으로는 향미 기재, 일반적으로 수크로오스 및 아카시아 또는 트라가칸트 중에 활성 성분을 포함하는 로젠지; 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로오스 및 아카시아와 같은 불활성 기재 중에 활성 성분을 포함하는 향정(pastille); 및 적합한 액체 담체 중에 활성 성분을 포함하는 구강 청정제를 들 수 있다.
본 발명의 화합물은 좌제로서 제형화될 수 있다. 저융점 왁스, 예컨대 지방산 글리세리드 또는 코코아 버터의 혼합물을 먼저 용융시키고, 활성 성분을 예를 들어 교반하여 균질하게 분산시킨다. 이어서, 용융된 균질 혼합물을 편리한 크기의 주형에 부은 다음 냉각하고 고체화한다.
본 발명의 화합물은 질내 투여용으로 제형화될 수 있다. 활성 성분 이외에도 이러한 담체를 함유하는 페서리(pessary), 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 발포제 또는 분무제는 당 분야에 적절히 공지되어 있다.
본 발명의 화합물은 비강내 투여용으로 제형화될할 수 있다. 용액 또는 현탁액을 통상적인 수단, 예를 들어 점적기구(dropper), 피펫 또는 분무제를 사용하여 비강 내에 직접 적용할 수 있다. 이러한 제형은 단일 투여량 형태 또는 다중 투여량 형태로 제공될 수 있다. 후자, 즉 점적기구 또는 피펫의 경우에는, 이는 적정하게 예측된 부피의 용액 또는 현탁액을 환자에게 투여함으로써 달성할 수 있다. 분무의 경우에는, 예를 들어 계량형 원자화 분무 펌프를 사용하여 달성할 수 있다.
본 발명의 화합물은 특히 비강내 투여를 비롯하여 기도에 에어로졸 투여하도록 제형화될 수 있다. 화합물은 일반적으로 작은 입경, 예를 들어 5 μm 이하의 입자 크기를 가질 것이다. 이러한 입자 크기는 당 분야에 공지된 수단, 예를 들어 미분화(micronization)에 의해 수득할 수 있다. 활성 성분은 적합한 추진제, 예컨대 클로로플루오로카본(CFC), 예를 들어 다이클로로다이플루오로메탄, 트라이클로로플루오로메탄 또는 다이클로로테트라플루오로에탄, 또는 이산화탄소 또는 다른 적합한 가스와 함께 가압 팩내에 공급된다. 또한, 에어로졸은 편리하게는 계면활성제, 예컨대 레시틴을 함유할 수 있다. 약물의 투여량은 계량형 밸브에 의해 제어될 수 있다. 또는, 활성 성분은 건조 분말의 형태, 예를 들어 적합한 분말 기재, 예컨대 락토오스, 전분, 전분 유도체, 예컨대 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 폴리바이닐피롤리딘(PVP) 내의 화합물의 분말 혼합물로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강 내에서 젤을 형성할 것이다. 분말 조성물은, 예를 들어 젤라틴 또는 발포제 팩의 캡슐 또는 카트리지 내에 단위 투여량 형태로 존재할 수 있으며, 이로부터 분말은 흡입기에 의해 투여될 수 있다.
필요에 따라, 제형은 활성 성분의 서방 투여 또는 제어 방출 투여에 맞게 개조된 장용 코팅제로 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 경피 또는 피하 약물 전달장치로 제형화될 수 있다. 이러한 전달 시스템은 화합물의 서방출이 필수적인 경우 및 치료 요법에 대한 환자의 수용 상태가 중요한 경우에 유리하다. 또한, 경피 약물 전달장치 내의 화합물은 피부-접착성 고체 지지체에 주로 부착된다. 또한, 본 발명의 화합물은 침투 증강제, 예를 들어 아존(Azone, 1-도데실아자사이클로헵탄-2-온)과 배합될 수도 있다. 서방형 전달 시스템은 수술이나 주사에 의해 피하층 내에 피하적으로 삽입된다. 피하 이식은 지질 가용성 막, 예를 들어 실리콘 고무, 또는 생분해성 중합체, 예를 들어 폴리락트산 내에 화합물을 캡슐화한다.
약학 제제는 단위 투여량 형태일 수 있다. 이러한 형태에서, 제제는 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량으로 분할된다. 단위 투여량 형태는 포장된 제제, 즉 패킷화된 정제, 캡슐, 및 바이알 또는 앰플 중의 분말과 같은 분리량의 패키지일 수 있다. 또한, 단위 투여량 형태는 그 자체로 캡슐, 정제, 사세 또는 로젠지일 수 있거나, 이들 중 임의의 적절한 개수의 포장된 형태일 수 있다.
다른 적합한 약학적 담체 및 이의 제형이 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania]에 개시되어 있다. 본 발명의 화합물을 함유하는 대표적인 약학 제형이 하기에 개시되어 있다.
유용성
본 발명의 화합물은 일반적으로 치료가 필요한 개체에서 신경퇴행성 질환, 예컨대 파킨슨병, 루이체 치매 및 헌팅턴병을 비롯한 LRRK2-매개된 질환 또는 증상의 치료, 및 인지 기억 증진에 유용하다.
실시예
하기 제조예 및 실시예는 당업자가 본 발명을 더욱 명확히 이해하고 이를 수행할 수 있도록 제시한 것이다. 이들은 단지 본 발명을 예시하고 대표하는 것일 뿐 본 발명의 범주를 한정하는 것으로 이해되어서는 안된다.
달리 언급되지 않는 한, 융점(즉, MP)을 비롯한 모든 온도는 섭씨(℃) 단위이다. 지시 및/또는 목적 생성물을 생성하는 반응이 초기에 첨가된 2개의 시약의 조합으로부터 반드시 직접 생성되지 않을 수 있으며, 즉 지시 및/또는 목적 생성물의 형성을 궁극적으로 제공하는 혼합물에서 생성된 하나 이상의 중간체가 존재할 수 있음을 이해할 것이다. 하기 약어가 제조예 및 실시예에서 사용될 수 있다.
약어 목록
AcOH 아세트산
AIBN 2,2'-아조비스(2-메틸니트릴프로피오니트릴)
Atm. 기압
(BOC)2O 다이-tert-부틸 다이카보네이트
DavePhos 2-다이사이클로헥실포스피노-2'-(N,N-다이메틸아미노)바이페닐
DCM 다이클로로메탄/메틸렌 클로라이드
DIAD 다이이소프로필 아조바이카복실레이트
DIPEA 다이이소프로필에틸아민
DMAP 4-다이메틸아미노피리딘
DME 1,2-다이메톡시에탄
DMF N,N-다이메틸포름아미드
DMSO 다이메틸 설폭사이드
DPPF 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센
Et2O 다이에틸 에테르
EtOH 에탄올/에틸 알코올
EtOAc 에틸 아세테이트
HATU 2-(1H-7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우로늄 헥사플루오로포스페이트 메탄아미늄
HBTU O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HOBT 1-하이드록시벤조트라이아졸
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
RP HPLC 역상 고압 액체 크로마토그래피
i-PrOH 이소프로판올/이소프로필 알코올
LCMS 액체 크로마토그래피/질량 분석
MeOH 메탄올/메틸 알코올
MW 마이크로파
NBS N-브로모석신이미드
NMP 1-메틸-2-피롤리딘온
PSI 평방 인치당 파운드
RT 실온
TBDMS tert-부틸다이메틸실릴
TFA 트라이플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
TLC 박막 크로마토그래피
제조예 1: 2- 클로로 -5- 플루오로 -N- 메틸피리미딘 -4-아민
Figure 112014059864472-pct00005
교반 막대를 갖춘 둥근 바닥 플라스크(250 mL)에 5-플루오로-2,4-다이클로로-피리미딘(9.0 g), 메탄올(40 mL) 및 에탄올 중의 메틸아민(8 M, 15 mL)을 첨가하였다. 반응 생성물을 가열(온화한 발열)하고 실온에서 약 30분 동안 교반하였다. TLC(1:1 EtOAc: 헵탄) 및 LCMS에 의한 확인이 완료된 반응을 나타냈다. 반응 생성물을 농축시켜 미가공 물질(9.77 g)을 수득하고, 이를 실리카 컬럼 상에서 1 내지 10 % DCM 중 MeOH의 구배를 35분 동안 실행함으로써 정제하여 순수한 2-클로로-5-플루오로-N-메틸피리미딘-4-아민(6.77 g)을 수득하였다.
적절한 시판 중인 치환된 2,4-다이클로로-피리미딘 및 아민을 사용하여 하기 표 1에 개시된 화합물을 상기와 동일한 방법을 사용하여 제조하였다.
[표 1]
Figure 112014059864472-pct00006
Figure 112014059864472-pct00007
Figure 112014059864472-pct00008
Figure 112014059864472-pct00009
제조예 2: 2,5- 다이클로로 -4- 메톡시피리미딘
Figure 112014059864472-pct00010
교반 막대를 갖춘 둥근 바닥 플라스크(250 mL)에 5-클로로-2,4-다이클로로- 피리미딘(1 g) 및 다이에틸 에테르(15 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 얼음 배쓰에서 0 ℃로 냉각한 후에 메탄올 중의 나트륨 메톡사이드(1 당량, 나트륨(120 mg)과 메탄올(4 mL)을 실온에서 반응시켜 제조함)를 서서히 첨가하였다. 반응 생성물을 밤새 실온에서 교반하고 LCMS로 확인하였다. 백색 침전물을 여과하고, 고체를 차가운 메탄올로 세척하였다. 건조 후에, 순수한 2,5-다이클로로-4-메톡시피리미딘(0.98 g)을 수득하고, 이 물질을 추가적 정제없이 사용하였다.
적절한 시판 중인 알코올 및 적절하게 치환된 2,4-다이클로로-피리미딘을 사용하여 하기 표 2에 개시된 화합물을 상기와 동일한 방법을 사용하여 제조하였다.
[표 2]
Figure 112014059864472-pct00011
실시예 1: N2 -(2- 클로로 -4-(2H- 테트라아졸 -5-일) 페닐 )- N4 - 메틸 -5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-2,4- 다이아민
단계 1: 3-클로로-4-(4-(메틸아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)벤조니트릴
Figure 112014059864472-pct00012
다이옥산(3 mL) 중의 2-클로로-N-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-아민(211 mg, 1 mmol), 4-아미노-3-클로로벤조니트릴(305 mg, 2 mmol), 탄산 세슘(0.65 g, 2 mmol), 잔포스(17 mg, 0.03 mmol) 및 Pd2(dba)3(5 mg, 0.02 mmol)의 혼합물을 초음파 배쓰에서 1분 동안 초음파 처리하였다. 이어서, 혼합물을 질소 기류하에서 5분 동안 탈기하였다. 튜브를 봉하고, 반응을 100 ℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 에틸 아세테이트(15 mL)로 희석하였다. 유기층을 물(2 x 20 mL)로 세척하고 합한 수성 추출물을 추가로 에틸 아세테이트(2 x 15 mL)로 세척하였다. 합한 유기물을 상분리 카트리지에 통과시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0 내지 100 % 에틸 아세테이트/이소헥산)를 통해 잔사를 정제하여 3-클로로-4-(4-(메틸아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)벤조니트릴을 백색 고체(140 mg, 45 %)로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.85 (d, J = 8.8, 1H); 8.23 (d, J = 1.1, 1H); 7.80 (s, 1H); 7.68 (d, J = 1.9, 1H); 7.58-7.53 (m, 1H); 5.32 (s br, 1H); 3.11 (d, J = 4.7, 3 H).
단계 2: N2-(2-클로로-4-(2H-테트라아졸-5-일)페닐)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민
Figure 112014059864472-pct00013
DMF(2 mL) 중의 3-클로로-4-(4-(메틸아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)벤조니트릴(135 mg, 6.41 mmol)의 용액에 아지드화 나트륨(80 mg, 1.24 mmol) 및 염화 암모늄(66 mg, 1.24 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 125 ℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각 및 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 감압하에 농축하고, 미가공 잔사를 물(5 mL) 및 다이에틸 에테르(5 mL)로 희석하였다. 침전물을 형성하고, 여과하고 물 및 다이에틸 에테르의 추가적 부분으로 세척하였다. 고체를 다이클로로메탄 및 메탄올과 동시 증발(co-evaporating)시킨 후에 진공 오븐에서 건조하여 N2-(2-클로로-4-(2H-테트라아졸-5-일)페닐)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민(130 mg, 85 %)을 수득하였다. LCMS (ESCI_Formic_MeCN): [MH+] = 371 at 3.11 min. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.94 (s, 1H); 8.26-8.19 (m, 2H); 8.14 (d, J = 2.0, 1H); 8.03-7.96 (m, 1H); 7.30-7.22 (m, 1H); 2.89 (t, J = 4.4, 3 H).
실시예 2 및 3: N2 -(2- 클로로 -4-(2- 메틸 -2H- 테트라아졸 -5-일) 페닐 )- N4 -메틸-5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-2,4- 다이아민 및 N2 -(2- 클로로 -4-(1-메틸-1H- 테트라아졸 -5-일) 페닐 )- N4 - 메틸 -5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-2,4- 다이아민
Figure 112014059864472-pct00014
아세톤(2 mL) 중의 N2-(2-클로로-4-(2H-테트라아졸-5-일)페닐)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민(80 mg, 0.22 mmol), K2CO3(45 mg, 0.32 mmol) 및 요오드화 메틸(15 uL, 0.24 mmol)의 혼합물을 40 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축하고, 미가공 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0 내지 100 % 에틸 아세테이트/이소헥산)를 통해 정제하여 N2-(2-클로로-4-(2-메틸-2H-테트라아졸-5-일)페닐)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민(58 mg, 70 %)을 수득하였다. LCMS (10cm_ESCI_Formic_MeCN): [MH+] = 385 at 4.31 min. ¹H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.76 (d, J = 8.7, 1H); 8.23-8.19 (m, 2H); 8.05 (dd, J = 8.7, 2.0, 1H); 7.72 (s, 1H); 5.29 (s, 1H); 4.40 (s, 3H); 3.12 (d, J = 4.7, 3H).
또한, 이성질체 N2-(2-클로로-4-(1-메틸-1H-테트라아졸-5-일)페닐)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민(10 mg, 12 %)을 단리하였다. LCMS (10 cm_ESCI_Formic_MeCN): [MH+] = 385 at 3.8 min. ¹H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.90 (d, J = 8.7, 1H); 8.24 (s, 1H); 7.86 (d, J = 2.1, 1H); 7.79 (s, 1H); 7.68 (dd, J = 8.8, 2.1, 1H); 5.33 (s, 1H); 4.22 (s, 3H); 3.13 (d, J = 4.7, 3H).
실시예 4: N2 -(2- 메톡시 -4-(1H-1,2,4- 트라이아졸 -1-일) 페닐 )- N4 - 메틸 -5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-2,4- 다이아민
단계 1: 2-메톡시-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)아닐린
Figure 112014059864472-pct00015
DMF 중의 4-브로모-2-메톡시아닐린(208 mg, 1.03 mmol), 1,2,4-트라이아졸(80 mg, 1.13 mmol), Cs2CO3(0.67 g, 2.06 mmol) 및 CuI(20 mg, 0.103 mmol)의 혼합물을 110 ℃에서 20시간 동안 가열하였다. 1,2,4-트라이아졸(0.1 g, 1.44 mmol), Cs2CO3(0.67 g, 2.06 mmol) 및 CuI(0.1 g, 0.52 mmol)의 추가적 부분을 첨가하고, 혼합물을 110 ℃에서 추가적 72시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고 에틸 아세테이트(20 mL)로 희석하고 물(2 x 20 mL)로 세척하였다. 합한 수성 세척물을 에틸 아세테이트(20 mL)로 재추출하였다. 합한 유기물을 상분리 카트리지에 통과시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0 내지 100 % 에틸 아세테이트/이소헥산)를 통해 정제하여 2-메톡시-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)아닐린을 옅은 적색 고체(92 mg, 47 %)로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.41 (s, 1H); 8.05 (s, 1H); 7.11 (d, J = 2.3, 1H); 6.99 (dd, J = 8.3, 2.3, 1H); 6.74 (d, J = 8.3, 1H); 3.97 (s, 2H); 3.92 (s, 3H).
단계 2: N2-(2-메톡시-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민
Figure 112014059864472-pct00016
다이옥산(2 mL) 중의 2-클로로-N-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-아민(80 mg, 0.38 mmol), 2-메톡시-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)아닐린(72 mg, 0.38 mmol) 및 p-톨루엔 설폰산(72 mg, 0.38 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고 여과하였다. 고체를 다이클로로메탄(10 mL)과 포화 수성 NaHCO3(10 mL)에 분배하고, 생성물을 다이클로로메탄(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 상분리 카트리지에 통과시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0 내지 100 % 에틸 아세테이트/이소헥산)를 통해 정제하여 잔사를 수득하고, 이를 메탄올/다이에틸 에테르로 저작하여 N2-(2-메톡시-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민을 백색 고체(34.5 mg, 25 %)로서 수득하였다. LCMS (10 cm_ESCI_Formic_MeCN): [MH+] = 366 at 3.13 min. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.29 (s, 1H); 8.33 (d, J = 8.7, 1H); 8.24-8.15 (m, 3H); 7.53 (d, J = 2.4, 1H); 7.45 (dd, J = 8.7, 2.4, 1H); 7.23 (d, J = 5.2, 1H); 3.97 (s, 3 H); 2.92 (d, J = 4.4, 3H).
실시예 5: N2 -(2- 메톡시 -4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일) 페닐 )- N4 - 메틸 -5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-2,4- 다이아민
단계 1: N2-(4-브로모-2-메톡시페닐)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민
Figure 112014059864472-pct00017
다이옥산(10 mL) 중의 2-클로로-N-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-아민(0.5 g, 2.36 mmol), 4-브로모-2-메톡시아닐린(0.72 g, 0.38 mmol) 및 p-톨루엔 설폰산(0.49 g, 2.6 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각 및 여과하고, 고체를 다이옥산으로 세척하였다. 고체를 진공 오븐에서 건조하여 미가공 N2-(4-브로모-2-메톡시페닐)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민(1.31 g)을 수득하고, 이를 후속 단계에서 임의의 추가적 정제없이 사용하였다.
단계 2: N2-(2-메톡시-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민
Figure 112014059864472-pct00018
다이옥산(10 mL) 및 물(1.25 mL) N2-(4-브로모-2-메톡시페닐)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민(0.365 g, 1 mmol), Pd(PPh3)4(115 mg, 0.1 mmol), K2CO3(0.415 g, 3 mmol) 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(0.415 g, 2 mmol)의 혼합물을 질소 기류하에 10분 동안 탈기하였다. 반응 튜브를 봉하고, 혼합물을 100 ℃에서 20분 동안 마이크로파로 방사능 처리하였다. 혼합물을 냉각하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(20 mL)와 물(20 mL)에 분배하고, 생성물을 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 상분리 카트리지에 통과시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0 내지 100 % 에틸 아세테이트/이소헥산)를 통해 정제하여 잔사를 수득하고, 이를 다이에틸 에테르로 저작하여 N2-(2-메톡시-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민을 황백색 고체(94 mg, 25 %)로서 수득하였다. LCMS (10 cm_ESCI_Formic_MeCN): [MH+] = 379 at 3.11 min. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.49 (d, J = 8.4, 1H); 8.17 (s, 1H); 7.76-7.68 (m, 2H); 7.58 (s, 1H); 7.10 (dd, J = 8.4, 1.9, 1H); 6.98 (d, J = 1.9, 1H); 5.20 (s, 1H); 3.95 (s, 6H); 3.12 (d, J = 4.7, 3H).
실시예 6: N2 -(5- 플루오로 -2- 메톡시 -4-(3- 메틸 -1,2,4- 옥사다이아졸 -5-일) 페닐 )- N4 - 메틸 -5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-2,4- 다이아민
단계 1: 2-플루오로-5-메톡시-4-(4-(메틸아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)벤조산
Figure 112014059864472-pct00019
4-아미노-2-플루오로-5-메톡시벤조산(1.35 g, 정량)을 사용하여 실시예 5의 단계 1에 개시된 절차에 따라 2-플루오로-5-메톡시-4-(4-(메틸아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)벤조산을 제조하였다.
단계 2: N2-(5-플루오로-2-메톡시-4-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)페닐)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민
Figure 112014059864472-pct00020
DMF(2 mL) 중의 2-플루오로-5-메톡시-4-(4-(메틸아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)벤조산(0.1 g, 0.28 mmol), HATU(127 mg, 0.33 mmol) 및 DIPEA(60 uL, 6.33 mmol)의 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. N'-하이드록시아세트이미드아미드(25 mg, 0.33 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고 이어서, 100 ℃에서 18시간 동안 교반하였다. 추가적 HATU(127 mg, 0.33 mmol)DIPEA(60 uL, 6.33 mmol) 및 N'-하이드록시아세트이미드아미드(25 mg, 0.33 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 100 ℃에서 추가적 8시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고 에틸 아세테이트(10 mL)로 희석하였다. 유기층을 포화 수성 NaHCO3(2 x 5 mL)로 세척하고, 합한 수성 세척액을 추가적 에틸 아세테이트(2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 상분리 카트리지에 통과시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0 내지 100 % 에틸 아세테이트/이소헥산)를 통해 정제하여 N2-(5-플루오로-2-메톡시-4-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)페닐)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민을 백색 고체(16 mg, 15 %)로서 수득하였다. LCMS (10 cm_ESCI_Formic_MeCN): [MH+] = 399 at 4.51 min. ¹H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.67 (d, J = 13., 1H); 8.23 (s, 1H); 8.01 (s, 1H); 7.48 (d, J = 6.1, 1H); 5.33 (s, 1H); 4.00 (s, 3H); 3.16 (d, J = 4.7, 3H); 2.51-2.44 (m, 3H).
실시예 7: N2 -(2- 클로로 -5- 메톡시 -4-(5- 메틸 -1,3,4- 옥사다이아졸 -2-일) 페닐 )- N4 - 메틸 -5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-2,4- 다이아민
단계1: 5-클로로-2-메톡시-4-(4-(메틸아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)벤조산
Figure 112014059864472-pct00021
4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조산(1.01 g, 정량)을 사용하여 실시예 5의 단계1에 개시된 절차에 따라 5-클로로-2-메톡시-4-(4-(메틸아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)벤조산을 제조하였다.
단계 2: N'-아세토일-5-클로로-2-메톡시-4-(4-(메틸아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)벤조하이드라지드
Figure 112014059864472-pct00022
다이클로로메탄(4 mL) 중의 5-클로로-2-메톡시-4-(4-(메틸아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)벤조산(144 mg, 50 % 순수한 물질, 0.19 mmol), HATU(85 mg, 0.22 mmol), 아세틱 하이드라지드(16 mg, 0.22 mmol) 및 DIPEA(81 uL, 0.46 mmol)의 현탁액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 다이클로로메탄(10 mL)으로 희석하고 포화 수성 NaHCO3 용액(10 mL)으로 세척하였다. 고체가 수층에 계속 존재하고, 이를 여과하여 물로 세척한 후에 메탄올 중에 현탁화하였다. 고체를 여과로 수집하고 진공 오븐에서 건조하여 N'-아세토일-5-클로로-2-메톡시-4-(4-(메틸아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)벤조하이드라지드를 백색 고체(68 mg, 85 %)로서 수득하였다. 이를 추가적 정제없이 후속 단계에 사용하였다.
단계 3: N2-(2-클로로-5-메톡시-4-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)페닐)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민
Figure 112014059864472-pct00023
THF(4 mL) 중의 N'-아세토일-5-클로로-2-메톡시-4-(4-(메틸아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)벤조하이드라지드(68 mg, 0.16 mmol), 및 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(부르게스(Burgess) 시약, 75 mg, 0.32 mmol)의 혼합물을 150 ℃에서 30분 동안 마이크로파로 방사능 처리하였다. 부르게스 시약(75 mg, 0.32 mmol)의 추가적 부분을 첨가하고, 반응을 150 ℃에서 추가적 30분 동안 마이크로파로 방사능 처리하였다. 반응 혼합물을 농축하고 미가공 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0 내지 100 % 에틸 아세테이트/이소헥산)를 통해 정제하여 잔사를 수득하고, 이를 다이에틸 에테르/메탄올로 저작하여 N2-(2-클로로-5-메톡시-4-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)페닐)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민을 백색 고체(28 mg, 43 %)로서 수득하였다. HPLC (15 cm_Formic_Ascentis_HPLC_CH3CN): at 9.15 min. LCMS (10 cm_ESCI_Formic_MeCN): [MH+] = 415 at 4.00 min. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.62 (s, 1H); 8.25 (s, 1H); 7.95 (s, 1H); 7.80 (s, 1H); 5.34 (s, 1H); 4.01 (s, 3H); 3.15 (d, J = 4.7, 3H); 2.61 (s, 3H).
실시예 8: N2 -(2- 메톡시 -4-(1- 메틸 -1H- 이미다졸 -5-일) 페닐 )- N4 - 메틸 -5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-2,4- 다이아민
Figure 112014059864472-pct00024
다이옥산(5 mL) 중의 N2-(4-브로모-2-메톡시페닐)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민(0.151 g, 0.4 mmol), Pd(dppf)Cl2(33 mg, 0.04 mmol) 및 1-메틸-5-(트라이부틸스탄일)-1H-이미다졸(297 mg, 0.8 mmol)의 혼합물을 질소 기류하에 10분 동안 탈기하였다. 반응 튜브를 봉하고 100 ℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(20 mL)와 물(20 mL)에 분배하고, 생성물을 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 상분리 카트리지에 통과시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 분취 HPLC를 통해 정제하여 N2-(2-메톡시-4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)페닐)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민을 베이지색 고체(64 mg, 42 %)로서 수득하였다. LCMS (10 cm_ESCI_Bicarb_MeCN): [MH+] = 379 at 3.59 min. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.33 (d, J = 8.3, 1H); 8.21 (s, 1 H); 8.10 (s, 1H); 7.72 (s, 1H); 7.23 (d, J = 5.2, 1H); 7.16-7.07 (m, 3H); 3.95 (s, 3H); 3.74 (s, 3H); 2.96 (d, J = 4.3, 3H).
실시예 9: N2 -(4- 메톡시 -6-(티아졸-5-일)피리딘-3-일)- N4 - 메틸 -5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-2,4- 다이아민
단계 1: 6-클로로-4-메톡시피리딘-3-아민
Figure 112014059864472-pct00025
에탄올(5mL) 및 물(0.5mL) 중의 2-클로로-4-메톡시-5-니트로피리딘(208 mg, 1.10 mmol), 염화 암모늄(295 mg, 5.52 mmol) 및 철 분말(246mg, 4.41mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고 셀라이트 카트리지를 통해 여과하고 메탄올로 세척하였다. 합한 여과액 및 세척물을 증발시키고, 잔사를 DCM(10 mL)과 물(10 mL)에 분배하고, 유기상을 추가적 물(10 mL)로 세척하고, 수성 세척물을 합하고 DCM(3 x 5 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고 소수성 프릿(frit)을 통해 여과하고, 용매를 증발로 제거하여 생성물을 황백색 고체(155 mg, 89 %)로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.73 (s, 1H); 6.71 (s, 1H); 3.90 (s, 3 H); 3.71 (s, 2H).
단계 2: N2-(6-클로로-4-메톡시피리딘-3-일)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민
Figure 112014059864472-pct00026
1,4-다이옥산(2 mL) 중의 2-클로로-N-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-아민(211 mg, 1 mmol), 6-클로로-4-메톡시피리딘-3-아민(150 mg, 0.95 mmol) 및 파라-톨루엔설폰산(190 mg, 1 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각 및 여과하고, 고체를 다이옥산으로 세척하고 진공에서 건조하여 생성물을 크림색 고체(436 mg, >100 %)로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.82 (s, 1H); 8.76 (s, 1H); 8.44 (s, 2H); 7.38 (s, 1H); 4.00 (s, 3H); 2.99-2.92 (m, 3H).
단계 3: N2-(4-메톡시-6-(티아졸-5-일)피리딘-3-일)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민
Figure 112014059864472-pct00027
N2-(6-클로로-4-메톡시피리딘-3-일)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민 및 5-(트라이부틸스탄일)티아졸을 사용하여 실시예 7에 개시된 절자체 의해 N2-(4-메톡시-6-(티아졸-5-일)피리딘-3-일)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민을 제조하였다. LCMS (10 cm_ESCI_Formic_MeCN): [MH+] = 383 at 2.60 min. ¹H NMR δ (ppm) (CDCl3): 9.65 (1H, s), 8.9 (1H, d, J = 2.1), 8.2 (1H, d, J = 1.1), 8.1 (1H, d, J = 2.1), 7.75 (1H, s), 7.55 (1H, s), 5.27 (1H, s), 4.1 (3H, s), 3.2 (3H, d, J = 4.7).
실시예 10: 5- 클로로 - N2 -(2- 메톡시 -4-(1- 메틸 -1H- 테트라아졸 -5-일) 페닐 )- N4 -메틸피리미딘-2,4- 다이아민
단계 1: 4-아미노-3-메톡시-N-메틸벤즈아미드
Figure 112014059864472-pct00028
4-아미노-3-메톡시벤조산 및 메틸아민 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 7에 개시된 절차에 의해 4-아미노-3-메톡시-N-메틸벤즈아미드를 제조하였다.
단계 2: 4-(5-클로로-4-(메틸아미노)피리미딘-2-일아미노)-3-메톡시-N-메틸벤즈아미드
Figure 112014059864472-pct00029
4-아미노-3-메톡시-N-메틸벤즈아미드 및 2,5-다이클로로-N-메틸피리미딘-4-아민을 사용하여 실시예 7에 개시된 절차에 의해 4-(5-클로로-4-(메틸아미노)피리미딘-2-일아미노)-3-메톡시-N-메틸벤즈아미드를 제조하였다. ¹H NMR δ (ppm) (CDCl3): 8.58 (1H, d, J = 8.4), 7.95-7.92 (1H, m), 7.70 (1H, s), 7.45 (1H, d, J = 1.9), 6.09 (1H, s), 5.30 (1H, s), 4.03-3.95 (3H, m), 3.15-3.09 (3H, m), 3.02 (3H, t, J = 4.8).
단계 3: 5-클로로-N2-(2-메톡시-4-(1-메틸-1H-테트라아졸-5-일)페닐)-N4-메틸피리미딘-2,4-다이아민
Figure 112014059864472-pct00030
4-(5-클로로-4-(메틸아미노)피리미딘-2-일아미노)-3-메톡시-N-메틸벤즈아미드(112 mg, 0.35 mmol) 및 2-피리딜 다이페닐포스핀(373 mg, 1.42 mmol)의 혼합물을 10분 동안 N2로 세척하였다. 무수 THF(2 mL)를 첨가하고 이어서, 다이이소프로필 아조바이카복실레이트(0.28 mL, 1.42 mmol)를 적가하였다. 다이페닐포스포릴 아지드(0.31 mL, 1.42 mmol)를 5분 동안 적가하였다. 혼합물을 45 ℃에서 N2하에 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL)로 희석하고 포화 탄산 수소 나트륨 용액(2 x 10 mL)으로 세척하였다. 합한 수성 세척물을 에틸 아세테이트(10 mL)로 역추출하고, 합한 유기 추출물을 소수성 프릿을 통해 여과하고 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0 내지 100 % 에틸 아세테이트/이소헥산)를 통해 정제하고 이어서, 다이에틸 에테르로 저작하여 5-클로로-N2-(2-메톡시-4-(1-메틸-1H-테트라아졸-5-일)페닐)-N4-메틸피리미딘-2,4-다이아민을 백색 고체(45 mg, 38 %)로서 수득하였다. LCMS (10 cm_ESCI_Bicarb_MeCN): [MH+] = 347 at 2.67 min. ¹H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.76 (d, J = 8.5, 1H); 7.96 (s, 1H); 7.75 (s, 1H); 7.40 (d, J = 1.9, 1H); 7.3 (d, J = 2.0, 1H); 5.35 (s, 1H); 4.21 (s, 3H); 4.00 (s, 3H); 3.13 (d, J = 4.9, 3H).
실시예 11: N2 -(2- 클로로 -5- 메톡시 -4-(1- 메틸 -1H-1,2,3- 트라이아졸 -5-일) 페닐 )- N4 - 메틸 -5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-2,4- 다이아민
Figure 112014059864472-pct00031
다이옥산(4 mL) 중의 N2-(4-브로모-2-클로로-5-메톡시페닐)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민(50 mg, 0.12 mmol), 1-메틸-5-(트라이부틸스탄일)-1H-1,2,3-트라이아졸(68 mg, 0.18 mmol) 및 Pd(dppf)2Cl2(10 mg, 0.012 mmol)의 혼합물을 질소 기류하에 10분 동안 탈기하였다. 반응 혼합물을 100 ℃로 18시간 동안 가열하였다. 추가량의 1-메틸-5-(트라이부틸스탄일)-1H-1,2,3-트라이아졸(68 mg, 0.18 mmol) 및 Pd(dppf)2Cl2(10 mg, 0.012 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100 ℃에서 추가적 24시간 동안 유지한 후에 추가량의 1-메틸-5-(트라이부틸스탄일)-1H-1,2,3-트라이아졸(68 mg, 0.18 mmol) 및 Pd(dppf)2Cl2(10 mg, 0.012 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 추가적 48시간 동안 유지하였다. 혼합물을 냉각하고 진공하에 건조상태까지 농축하고, 잔사를 DCM 및 물에 분배하였다. 분리된 유기상을 진공하에 건조상태까지 농축하고, 잔사를 RP-HPLC로 정제하고, 생성물을 크림색 고체(22 mg, 44 %)로 단리하였다. LCMS (ESCI_Formic_MeCN): [MH+] = 414 at 3.45 min. ¹H NMR δ (DMSO-d6): 8.58 (s, 1H); 8.16 (s, 1H); 7.98 (s, 1H); 7.71 (s, 1H); 7.42 (s, 1H); 7.24 (d, J = 5.1, 1H); 3.82 (s, 3H); 3.76 (s, 3H); 2.87 (d, J = 4.4, 3H).
상기 실시예의 화합물뿐만 아니라 동일한 절차를 사용하여 제조한 추가의 화합물을 LRRK2 Ki 값(μM)과 함께 하기 표 3에 개시하였다.
[표 3]
Figure 112014059864472-pct00032
Figure 112014059864472-pct00033
Figure 112014059864472-pct00034
Figure 112014059864472-pct00035
Figure 112014059864472-pct00036
Figure 112014059864472-pct00037
Figure 112014059864472-pct00038
Figure 112014059864472-pct00039
Figure 112014059864472-pct00040
Figure 112014059864472-pct00041
Figure 112014059864472-pct00042
Figure 112014059864472-pct00043
실시예 12: 시험관 내 LRRK2 랩칩(LabChip)분석
본 분석은, Kiapp, IC50 또는 %억제값을 측정하여 화합물의 LRRK2 활성 억제 효능을 결정하기 위해 사용되었다. 폴리프로필렌 플레이트에서, LRRK2, 형광 표지된 펩타이드 기질, ATP 및 시험 화합물을 함께 배양하였다. 랩칩 3000(캘리퍼 라이프 사이언시스(Caliper Life Sciences))을 사용하여, 반응 후 기질을 모세관 전기영동에 의해 2개의 집단, 즉 인산화된 것과 인산화되지 않은 것으로 분리하였다. 각각의 상대적 양을 형광 강도에 의해 정량화하였다. LRRK2 Ki는 하기 식에 따라 결정되었다:
Y=V0*(1-((x+Ki*(1+S/Km)+Et)/(2*Et)-(((x+Ki*(1+S/Km)+Et)^2-(4*Et*x))^0.5)/(2*Et))).
본원에서 표 4 및 그 밖의 Ki 값은 μM로 기재된다.
사용된 분석 조건 및 재료는 하기와 같다:
최종 분석 조건:
MgCl2(5 mM) 중 LRRK2 G2019S: 5.2 nM(인비트로겐 로트 번호 567054A)
MgCl2(1 mM) 중 LRRK2 G2019S: 11 nM (인비트로겐 로트 번호 567054A)
MgCl2(5 mM) 중 LRRK2 야생형: 15 nM (인비트로겐 로트 번호 500607F)
MgCl2(5 mM) 중 LRRK2 I2020T: 25 nM (인비트로겐 로트 번호 43594)
기질: 1 μM
ATP: 130 μM
키나아제 반응 시간: 2시간
온도: 주위 온도
총 부피: 20 μL
ATPapp Kms:
MgCl2(5 mM) 중 G2019S: 130 μM
MgCl2(1 mM) 중 G2019S: 1 μM
MgCl2(5 mM) 중 야생형: 80 μM
MgCl2(5 mM) 중 I2020T: 14 μM
재료:
고체 지지체: 흑색 50 μL 부피 폴리프로필렌 384 웰 플레이트(매트리칼(MatriCal) 카탈로그 번호 MP101-1-PP)
키나아제: LRRK2 G2019S(인비트로겐 카탈로그 번호 PV4882).
LRRK2 야생형(인비트로겐 카탈로그 번호 PV4874).
기질: 5FAM-GAGRLGRDKYKTLRQIRQ-CONH2
비-결합 플레이트: 384 웰 투명 V-바닥형 폴리프로필렌 플레이트(그레이너(Greiner) 카탈로그 번호 781280).
ATP: ATP(셀 시그널링(Cell Signaling) 카탈로그 번호 9804, 10 mM)
트리톤(Triton) X-100: 트리톤 X-100
Brij-35: Brij-35(피어스(Pierce) 카탈로그 번호 20150)
코팅 시약 # 3: 코팅 시약 # 3(캘리퍼(Caliper))
DMSO: DMSO(시그마 카탈로그 번호 34869-100ML)
완전 반응 완충제: H2O/25 mM 트리스, pH 8.0/5 mM MgCl2/2 mM DTT/0.01 % 트리톤 X-100
정지 용액: H2O/100 mM HEPES, pH 7.2/0.015 % Brij-35/0.2 % 코팅 시약 #3/20 mM EDTA
분리 완충제: H2O/100 mM HEPES, pH 7.2/0.015 % Brij-35/0.1 % 코팅 시약 #3/1:200 코팅 시약 #8/10 mM EDTA/5 % DMSO.
화합물 플레이트 제조:
계대 희석을 위해, DMSO(34.6 μL)를 컬럼 3 내지 24에 첨가하였다. 분석 대조군의 경우, DMSO(37.5 μL)를 A행 및 P 행의 컬럼 1 및 2에 첨가하고, G-028831(스타우로스포린(Staurosporine), 50 μL, 25 μM)을 B 행의 컬럼 1 및 2에 첨가하였다. 샘플의 경우, 100 μM에서 출발하기 위하여, DMSO(37.5 μL)를 컬럼 1 및 2에 첨가한 후 화합물(12.5 μL, 10 mM)을 첨가하고; 10 μM에서 출발하기 위하여, DMSO(78 μL)를 컬럼 1 및 2에 첨가한 후 화합물(2 μL, 10 mM)을 첨가하고; 1 μM에서 출발하기 위하여, 화합물(25 μM, 화합물(2 μL, 10 mM) + DMSO(798 μL))을 빈 컬럼 1 및 2에 첨가하였다. 정밀 기기를 사용하여 1:3.16 계대 희석("PLK_BM_시리얼(serial)_하프로그(halflog)")을 수행하였다.
ATP 제조:
ATP를 완전 키나아제 완충제에 282.1 μM로 희석하였다(최종 농도 130 μM).
토탈 및 블랭크 제조:
완전 반응 완충제에서, 기질을 4 μM로 희석하였다. 동일 부피의 완전 반응 완충제와 기질(4 μM)을 합하여 블랭크를 수득하였다. 동일 부피의 완전 반응 완충제와 기질(4 μM)을 합하고, 합한 용액에 2X 최종 LRRK2 농축물을 첨가하였다.
분석 절차:
폴리프로필렌 플레이트(50 μL)에, 블랭크 웰에 5 μL/웰 완충제/기질을 손으로 첨가하였다. 바이오메크(Biomek) FX를 사용하여, 키나아제 반응("PLK SAR 23 ATP")을 개시하였다. 하기의 것들을 적절한 웰에 첨가하였다:
화합물(2 μL) + ATP(23 μL);
분석 플레이트 중 5 μL/웰 화합물/ATP;
분석 플레이트 중 5 μL/웰 키나아제/기질.
상기 플레이트를 암실에서 2시간 동안 배양하였다. 바이오메크 FX를 사용하여 키나아제 반응을 정지("PLK 정지")시키고, 10 μL/웰 정지 용액을 분석 플레이트에 첨가하였다. 결과를 랩칩 3000 상에서 판독하였다.
랩칩 3000 프로토콜:
하기 작업 설정치로 작업 "LRRK2 IC50"을 이용하여 랩칩 3000을 수행하였다:
압력: -1.4 psi
하류 전압: -500 V
상류 전압: -2350 V
후 샘플 완충제 흡수(sip) 시간: 75초
후 염료 완충제 흡수 시간: 75초
최종 지연 시간: 200초
실시예 13: 시험관 내 LRRK2 란타스크린 ( Lanthascreen ) 결합 분석
본 분석은, Kiapp, IC50 또는 %억제값을 측정하여 LRRK2의 억제 활성에서의 화합물의 효능을 결정하기 위해 사용되었다. 384 웰 프록시플레이트 F 블랙 샬로우 웰 플레이트(384 well proxiplates F black, shallow well plate)에서, LRRK2, Eu-항-GST-항체, 알렉사 플루오르(Alexa Fluor, 등록상표) 키나아제 트레이서 236 및 시험 화합물을 함께 배양하였다.
알렉사 플루오르(등록상표) "트레이서"의 키나아제로의 결합은 Eu-표지된 항-GST 항체의 첨가에 의해 검출하였다. 트레이서와 항체의 키나아제로의 결합은 고도의 FRET를 생성하는 반면, 트레이서의 키나아제 억제제로의 대체는 FRET의 손실을 초래한다.
사용된 분석 조건 및 재료는 하기와 같다:
최종 분석 조건:
GST-LRRK2 G2019S : 10 nM
Eu-항-GST-항체: 2nM
키나아제 트레이서 236: 8.5 nM
키나아제 반응 시간: 1시간
온도: 주위 온도
총 부피: 15 μL
DMSO: 1 %
재료:
384 웰 프록시플레이트 F 블랙 샬로우 웰: 퍼킨 엘머 카탈로그 번호 6008260
키나아제: LRRK2 G2019S 인비트로겐 카탈로그 번호 PV4882(LOT 567054A)
Eu-표지된 항-GST 항체: 인비트로겐 카탈로그 번호 PV5594
알렉사 플루오르(등록상표) 키나아제 트레이서 236: 인비트로겐 카탈로그 번호 PV5592
TRIS-HCl: 시그마 카탈로그 번호 T3253
EGTA: 시그마 카탈로그 번호 E3889
Brij-35: 시그마 카탈로그 번호 B4184(30 % w/v)
DMSO: 시그마 카탈로그 번호 D8418
MgCl2: 시그마 카탈로그 번호 M9272
반응 완충제: H2O/50 mM 트리스, pH 7.4/10 mM MgCl2/1 mM EGTA/0.01 % Brij 35.
화합물 플레이트 제조:
시험 화합물(10 mM 스톡)을 100 % DMSO 중에서 1:3.16(20 μL + 43.2 μL)으로 계대 희석하였다. 12포인트 곡선. 각 농축물을 반응 완충제 중에 1:33.3(3 μL + 97 μL)로 희석하였다. 분석 플레이트에 5 μL를 첨가하였다. 최종 상위 시험 농도 100 μM.
토탈 및 블랭크 제조:
반응 완충제에서, DMSO(3 %, 5 μL)를 토탈 및 블랭크 웰에 첨가하고, Eu-표지된 항-GST 항체(6 nM, 5μL)를 블랭크 웰에 첨가하였다.
분석 절차:
LRRK2(30 nM)/Eu-표지된 항-GST 항체(6 nM) 혼합물(5 uL)을 화합물 및 토탈 웰에 첨가하였다. 키나아제 트레이서(25.5 nM, 5μL)를 모든 웰에 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 1시간 동안 플레이트 진탕기(약하게 진탕) 상에서 배양하였다. 퍼킨 엘머 인비전(EnVision) 판독기 HTRF 프로토콜 상에서 판독하였다.
데이터 취급:
(665/620)*10000의 비를 계산하였다. 모든 데이터 포인트에서 평균 배경 값을 뺐다. 각 시험 값에 대해 대조군의 %를 계산하였다. 대조군 대 화합물 농도의 %를 플로팅하였다. Ki 값을 계산하였다(xlfit 곡선 피팅-모리슨 식).
결과는 Ki(μM)로서 표시하였다. Ki에 대한 식은 다음과 같다:
Y=V0*(1-((x+Ki*(1+S/Km)+Et)/(2*Et)-(((x+Ki*(1+S/Km)+Et)^2-(4*Et*x))^0.5)/(2*Et)))
상기 식에서,
Et = 4 nM
kd (트레이서) = 8.5 nM
트레이서 농도(S) = 8.5 nM.
실시예 14 : 파킨슨병 동물 모델
선조체 도파민(DA) 신경 말단 마커의 손실을 초래하는 선택적 흑질선조체(nigrostriatal) 도파민성 신경독인 1-메틸-4-페닐 테트라하이드로피리딘(MPTP)의 투여에 의해 마우스 및 영장류에서 파킨슨병을 유발시킬 수 있다. 본 발명의 화합물은, 일반적으로 문헌[Saporito et al., J. Pharmacology (1999) Vol. 288, pp. 421-427]에 개시된 프로토콜을 따라서 MPTP 유도된 신경퇴행을 이용한 파킨슨병의 치료에서의 효과에 대해 평가될 수 있다.
요약하면, MPTP를 2 내지 4 mg/mL의 농도로 PBS에 용해시키고, 마우스(수컷 C57, 무게 20 내지 25 g)에게 20 내지 40 mg/kg을 피하 주사로 제공하였다. 본 발명의 화합물을 폴리에틸렌 글리콜 하이드록시스테아레이트로 가용화시키고, PBS에 용해시켰다. MPTP 투여 4 내지 6시간 전에 피하 주사로 10 mL/kg의 화합물 용액을 마우스에 투여한 후, 7일 동안 매일 투여하였다. 마지막 주사를 제공한 날에, 마우스를 희생시키고, 중뇌를 블로킹하고, 파라포름알데하이드에 후고정시켰다. 선조체를 절제해 내고, 칭량하고, -70 ℃에서 보관하였다.
이와 같이 수집된 선조체를 문헌[Sonsalla et al., J.Pharmacol. Exp. Ther. (1987) Vol. 242, pp. 850-857]에 개시된 전기화학적 검출을 이용한 HPLC에 의해 도파민, 및 이의 대사산물인 다이하이드록시페닐아세트산 및 호모바닐산의 함량에 대해 평가하였다. 또한, 선조체를 문헌[Okunu et al., Anal BiocheM(1987) Vol. 129, pp. 405-411]의 티로신 하이드록실라제 분석을 이용하여 표지된 티로신의 L-도파로의 티로신 하이드록실라제-매개된 전환과 관련된 14CO2 방출을 측정하여 평가할 수 있다. 상기 선조체는 문헌[White et al., Life Sci. (1984), Vol. 35, pp. 827-833]에 개시된 모노아민 옥시다제-B 분석을 이용하고 문헌 Saporito et al.,(1992) Vol. 260, pp. 1400-1409]에 개시된 도파민 흡수를 모니터링함에 의해 추가로 평가될 수 있다.
본 발명이 이의 특정 실시양태를 참고하여 개시되었지만, 많은 변화가 가해질 수 있고 균등물이 본 발명의 진의 및 범위로부터 벗어남이 없이 치환될 수 있음을 당업자는 이해하여야 한다. 또한, 본 발명의 객관적 진의 및 범위에 맞게 특정 상황, 물질, 물질의 조성, 공정, 공정 단계를 개조하기 위해 많은 변형이 가해질 수 있다. 이런 모든 변형은 본원에 첨부된 특허청구범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (26)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure 112019060869171-pct00046

    상기 식에서,
    m은 0 내지 3이고;
    X는 Ra가 수소 또는 C1-6알킬인 -NRa-이고;
    Y는 CH 또는 N이고;
    R1은 C1-6알킬이고;
    R2는 할로, C1-6알콕시, 시아노, 할로-C1-6알킬 또는 할로-C1-6알콕시이고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로-C1-6알킬 또는 할로-C1-6알콕시이고;
    R5는 1회 이상 R6로 치환되거나 비치환된 5원 헤테로아릴 기이고;
    R6는 C1-6알킬, 할로, 할로-C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알콕시-C1-6알킬, 옥세탄일, 아제티딘일, 또는 Rb 및 Rc가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬인 -C(O)-NRbRc이다.
  2. 제1항에 있어서,
    X가 -NH-인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R1이 메틸 또는 에틸인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R2가 할로, 할로-C1-6알킬 또는 시아노인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    R2가 클로로 또는 트라이플루오로메틸인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항에 있어서,
    R3가 할로 또는 C1-6알콕시인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항에 있어서,
    R3가 메톡시인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제1항에 있어서,
    m이 0 또는 1인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제1항에 있어서,
    R4가 할로 또는 메톡시인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제1항에 있어서,
    R5가 각각 1회 이상 R6로 치환되거나 비치환된, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 트라이아졸릴 또는 테트라졸릴인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 제1항에 있어서,
    R5가 각각 1회 이상 R6로 치환되거나 비치환된, 피라졸릴, 옥사다이아졸릴, 트라이아졸릴 또는 테트라졸릴인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  12. 제1항에 있어서,
    R5가 각각 1회 이상 R6로 치환되거나 비치환된, 옥사다이아졸릴, 트라이아졸릴 또는 테트라졸릴인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 제1항에 있어서,
    R5가 1회 이상 R6로 치환되거나 비치환된 피라졸릴인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  14. 제1항에 있어서,
    R5가 각각 1회 이상 R6로 치환되거나 비치환된, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 트라이아졸릴 또는 테트라졸릴인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  15. 제1항에 있어서,
    R5가 1회 이상 R6로 치환되거나 비치환된 트라이아졸릴인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  16. 제1항에 있어서,
    R5가 1회 이상 R6로 치환되거나 비치환된 테트라졸릴인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  17. 제1항에 있어서,
    R5가 1-메틸-1H-이미다졸-2-일, 1-메틸-1H-이미다졸-5-일, 1,3,5-트라이메틸-1H-피라졸-4-일, 1-메틸-1H-피라졸-5-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일, 1,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일, 5-(다이메틸아미노카본일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일, 1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일, 5-(메톡시메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일, 1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일, 1H-1,2,4-트라이아졸-1-일, 4-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일, 5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일, 3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일, 1-메틸-1H-테트라졸-5-일, 2-메틸-2H-테트라졸-5-일, 1H-테트라졸-1-일, 2H-테트라졸-5-일, 5-메틸-1H-테트라졸-1-일, 또는 5-(메톡시메틸)-1H-테트라졸-1-일인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  18. 제1항에 있어서,
    N2-(2-클로로-4-(2H-테트라졸-5-일)페닐)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민, N2-(2-클로로-4-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)페닐)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민, N2-(2-클로로-4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페닐)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민, N2-(2-메톡시-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민, N2-(2-메톡시-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민, N2-(5-플루오로-2-메톡시-4-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)페닐)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민, N2-(2-클로로-5-메톡시-4-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)페닐)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민, N2-(2-메톡시-4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)페닐)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민, N2-(4-메톡시-6-(티아졸-5-일)피리딘-3-일)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민, 5-클로로-N2-(2-메톡시-4-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)페닐)-N4-메틸피리미딘-2,4-다이아민, N2-(2-클로로-5-메톡시-4-(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)페닐)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민, N2-(4-메톡시-6-(티아졸-4-일)피리딘-3-일)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민, N2-(4-메톡시-6-(옥사졸-2-일)피리딘-3-일)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민, 5-클로로-N2-(4-(이소옥사졸-4-일)-2-메톡시페닐)-N4-메틸피리미딘-2,4-다이아민, 5-클로로-N2-(2-메톡시-4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)페닐)-N4-메틸피리미딘-2,4-다이아민, 5-클로로-N2-(2-메톡시-4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)페닐)-N4-메틸피리미딘-2,4-다이아민, N2-(2-메톡시-4-(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)페닐)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민, N2-(2-메톡시-4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페닐)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민, N2-(2-클로로-5-메톡시-4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)페닐)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민, N2-(2-메톡시-4-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)페닐)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민, N2-(2-클로로-5-메톡시-4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)페닐)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민, N2-(5-플루오로-2-메톡시-4-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)페닐)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민, 5-클로로-N2-(2-메톡시-4-(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)페닐)-N4-메틸피리미딘-2,4-다이아민, N2-(2-클로로-5-메톡시-4-(1,3,5-트라이메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민, N2-(2-메톡시-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민, N2-(4-(3,5-다이메틸이소옥사졸-4-일)-2-메톡시페닐)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민, N2-(2-메톡시-4-(1H-테트라졸-1-일)페닐)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민, N2-(2-클로로-5-메톡시-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민, N4-에틸-N2-(5-플루오로-2-메톡시-4-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)페닐)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민, N2-(5-플루오로-2-메톡시-4-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)페닐)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민, N2-(2-클로로-5-메톡시-4-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)페닐)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민, N2-(2-클로로-5-메톡시-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민, 5-클로로-N2-(2-클로로-4-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)페닐)-N4-메틸피리미딘-2,4-다이아민, 5-클로로-N2-(2-클로로-4-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)페닐)-N4-메틸피리미딘-2,4-다이아민, 5-클로로-N2-(2-메톡시-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-N4-메틸피리미딘-2,4-다이아민, 5-클로로-N2-(2-클로로-5-메톡시-4-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)페닐)-N4-메틸피리미딘-2,4-다이아민, 5-클로로-N2-(2-클로로-5-메톡시-4-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)페닐)-N4-메틸피리미딘-2,4-다이아민, N2-(4-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-2-메톡시페닐)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민, N2-(4-(1,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-2-메톡시페닐)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민, N2-(2-메톡시-4-(4-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민, 4-(2-플루오로-5-메톡시-4-(4-(메틸아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)페닐)-N,N,1-트라이메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드, N2-(5-플루오로-2-메톡시-4-(5-메틸-1H-테트라졸-1-일)페닐)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민, N2-(5-플루오로-2-메톡시-4-(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)페닐)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민, N2-(5-플루오로-2-메톡시-4-(1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)페닐)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민, N2-(2-메톡시-5-메틸-4-(5-메틸-1H-테트라졸-1-일)페닐)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민, N2-(2-메톡시-4-(5-(메톡시메틸)-1H-테트라졸-1-일)-5-메틸페닐)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민, N2-(5-플루오로-2-메톡시-4-(5-(메톡시메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민, N2-(2-메톡시-4-(5-(메톡시메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민 및 N2-(5-플루오로-2-메톡시-4-(5-(메톡시메틸)-1H-테트라졸-1-일)페닐)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 파킨슨병의 예방 또는 치료를 위한 약학 조성물.
  20. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    파킨슨병의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  21. 삭제
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