UA126231C2 - Піримідин-2-іламіно-1н-піразоли як інгібітори lrrk2 для застосування при лікуванні нейродегенеративних захворювань - Google Patents

Піримідин-2-іламіно-1н-піразоли як інгібітори lrrk2 для застосування при лікуванні нейродегенеративних захворювань Download PDF

Info

Publication number
UA126231C2
UA126231C2 UAA201812165A UAA201812165A UA126231C2 UA 126231 C2 UA126231 C2 UA 126231C2 UA A201812165 A UAA201812165 A UA A201812165A UA A201812165 A UAA201812165 A UA A201812165A UA 126231 C2 UA126231 C2 UA 126231C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
optionally substituted
disease
mixture
alkyl
compound
Prior art date
Application number
UAA201812165A
Other languages
English (en)
Inventor
Ентоні А. Естрада
Энтони А. Эстрада
Цзяньвень А. Фен
Джозеф П. Ліссікатос
Джозеф П. ЛИССИКАТОС
Захарі К. Свіні
Захари К. Свини
Вісенте Фідальго Хавьєр де
ВИСЕНТЕ ФИДАЛЬГО Хавьер ДЕ
Original Assignee
Деналі Терапьютікс Інк.
Денали Терапьютикс Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Деналі Терапьютікс Інк., Денали Терапьютикс Инк. filed Critical Деналі Терапьютікс Інк.
Publication of UA126231C2 publication Critical patent/UA126231C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/002—Heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/20—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Management, Administration, Business Operations System, And Electronic Commerce (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Дане розкриття належить в цілому до інгібіторів LRRK2 або їх фармацевтично прийнятної солі, дейтерованого аналогу, проліків, таутомеру, стереоізомеру або суміші їх стереоізомерів, і способам їх отримання та використання. 1

Description

(54). ПІРИМІДИН-2-ІЛАМІНО-ІН-ПІРАЗОЛИ ЯК ІНГІБІТОРИ ІАНК2 ДЛЯ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ
ЛІКУВАННІ НЕИРОДЕГЕНЕРАТИВНИХ ЗАХВОРЮВАНЬ
(57) Реферат:
Дане розкриття належить в цілому до інгібіторів | КЕК2 або їх фармацевтично прийнятної солі, дейтерованого аналогу, проліків, таутомеру, стереоїзомеру або суміші їх стереоізомерів, і способам їх отримання та використання.
Дана заявка заявляє пріоритет згідно 35 0.5.С. 5119 (е) за попередньою заявкою США Мо 62/350876, яка подана16 червня 2016 року, Мо 62/417151, яка подана З листопада 2016 року, Мо 62/476581, яка подана 24 березня 2017 року, та Мо 62/510711, яка подана 24 травня 2017 року, кожна з яких включена в даний документ за допомогою посилання у повному обсязі.
У даному документі в цілому представлені нові гетероарилзаміщені піримідини та їх використання в якості терапевтичних агентів, наприклад, в якості інгібіторів І ККК2.
Нейродегенеративні захворювання, такі як хвороба Паркінсона, бічний аміотрофічний склероз (БАС), хвороба Альцгеймера, деменція з тільцями Леві та хвороба Хантінгтона, впливають на мільйони людей. Хвороба Паркінсона являє собою хронічне прогресуюче порушення рухової системи, що характеризується вибірковою дегенерацією і загибеллю клітин дофамінергічних нейронів в компактній частині чорної субстанції мозку. В результаті, у пацієнтів порушується здатність направляти та контролювати свої рухи. Причина захворювання зазвичай вважалася спорадичною та невідомою, але за останні 15 років були досягнуті значні успіхи у розумінні.
Генетична основа захворювання і пов'язаний з ним розвиток патологічних процесів привели до дослідження гену, що кодує білок багатої лейцином повторної кінази 2 (І ККК2) при вивченні спадкової форми хвороби Паркінсона (Раїзап-Виїі2 єї аїЇ., Мейгоп, Мої. 44(4), 2004, 601-607).
ІЇКЕК2 є членом сімейства білків КОСО і має п'ять консервативних доменів з усіма іншими членами родини. Багато місенс-мутацій гену ЇККК2 були пов'язані з аутосомно-домінантною хворобою Паркінсона в сімейних дослідженнях (Тгіпп апа Рагтгаг, Маїиге Кеміему5 іп Меигоіоду,
Мої. 9, 2013, 445-454; Раіїзап-Виї вї аї., У. Раїкіпзоп'є ОРівеазе, Мої. 3, 2013, 85-103). Найбільш поширена патогенна мутація, 520195, присутня у висококонсервативному кіназному домені
ІААКа2 (Зее И1їЇК5 єї аї., Іапсеї, Мо! 365, 2005, 415-416). Дослідження /л уйго показали, що пов'язані з хворобою Паркінсона мутації ведуть до посилення активності /КККО2 кінази і зниження швидкості гідролізу ГТФ (Сцо еї аї., Ехрегітепіа! Сеї! Везеагсі, Мої. 313(16), 2007, 3658-3670). Наведені дані свідчать про те, що активність кінази та сТРази І ККК2 є важливими для патогенезу, і домен ЇККК2 кінази може регулювати загальну функцію ЇККК2 (Див.
Соокзоп, Маї. Неу. Меийговсі., Мої. 11, 2010, 791-797).
Незважаючи на прогрес в даній галузі, залишається потреба у покращених інгібіторах
Зо І ККЗ, які корисні для лікування різних нейродегенеративних захворювань, таких як хвороба
Паркінсона, хвороба Альцгеймера та бічний аміотрофічний склероз.
У даному документі запропоновані сполуки, які є корисними в якості інгібіторів Ї ККК2. У даному документі також запропоновані композиції, у тому числі фармацевтичні композиції, набори, які включають сполуки, та способи використання (або введення) і отримання даних сполук. У даному документі додатково запропоновані сполуки або їх композиції для використання у способі лікування захворювання, розладу або стану, яке опосередковується щонайменше частково ЇЖККК2 кіназою. Крім того, у даному документі запропоновані використання сполук або їх композицій для виготовлення лікарського засобу для лікування захворюваня, розладу або стану, яке опосередковується щонайменше частково І КРЕК2 кіназою.
В одному варіанті здійснення даного винаходу, запропоновано сполуку формули І: до,
НМ Мм' ві 1 4
М--
І во або її фармацевтично прийнятна сіль, дейтерований аналог, проліки, стереоіїзомер або суміш стереоізомерів, де:
В' являє собою необов'язково заміщений циклоалкіл або у випадку, якщо КЕ? являє собою -
СтАеВеВ", де Ка являє собою необов'язково заміщений триазол-2-іл, БВ' являє собою необов'язково заміщений циклоалкіл або С..в алкіл, необов'язково заміщений галогеном;
В2 являє собою галоген, ціано, необов'язково заміщений С:і- алкіл, необов'язково заміщений С:і-є алкеніл, необов'язково заміщений С:-є алкініл, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений С:і-є алкокси, необов'язково заміщений циклоалкокси, необов'язково заміщений Сі-є алкілтіо, необов'язково заміщений Сі-є алкілсульфоніл, -С(О)ВО або -СОМ(А "ХА;
ВЗ являє собою необов'язково заміщений Сі-є алкокси, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений циклоалкокси, необов'язково заміщений Сі-є алкілтіо, необов'язково заміщений С. алкілсульфоніл або -Щ(А")(А2);
В'являє собою гідроген або галоген;
В? являє собою гідроген, галоген, ціано, необов'язково заміщений С.-є алкіл, необов'язково заміщений С:і-є алкеніл, необов'язково заміщений С:-є алкініл, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщений Сі:-є алкілтіо, необов'язково заміщений Сі-є алкілсульфоніл, -С(О)8'О або -С(О)М(А "(В 2);
Ве ї В" кожен незалежно являє собою Н або необов'язково заміщений С--в алкіл; кожен К'? незалежно являє собою необов'язково заміщений Сі-є алкіл або необов'язково заміщений С.-є алкокси; і
В" ї "2 кожен незалежно являє собою гідроген, необов'язково заміщений С:-є алкіл, необов'язково заміщений циклоалкіл, або КК" ї 22 разом утворюють необов'язково заміщену гетероциклічну групу.
В одному варіанті здійснення даного винаходу, запропоновано сполуку формули ІІ: 20 а не в / с (в22)а Ед М
І або її фармацевтично прийнятна сіль, дейтерований аналог, проліки, стереоіїзомер або суміш стереоізомерів, де:
ВО являє собою огалоген, ціано, Сів алкіл, Сіє галогеналкіл, Сів алкокси, Счі-6 галогеналкокси, циклоалкіл, циклоалкокси, алкіл, циклоалкілалкокси або -С(О) 2;
В? являє собою необов'язково заміщений циклоалкіл, гетероарил, С:-вє алкокси, -5-С1-є алкіл або -М(А2(А2); т дорівнює 0, 1, 2, З або 4; кожен МК? незалежно являє собою галоген, ціано, Сі- алкіл, Сі-є галогеналкіл, Сч1-6 гідроксиалкіл, Сі- алкоксиалкіл, Сі- ціаноалкіл, Сі аміноалкіл, Сі алкілсульфоніл, Сч1-6 алкілсульфонілалкіл, циклоалкіл, ціаноциклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, алкілгетероциклілалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, алкілгетероарилалкіл, гетероарилциклоалкіл, алкілгетероарилциклоалкіл, амідо, амідоалкіл або -С(0)Н2б, де кожен Сі- алкіл, Сі-є галогеналкіл, Сі-є гідроксиалкіл, Сі- алкоксиалкіл, Сі1-6 ціаноалкіл, Сі- аміноалкіл, Сі -є алкілсульфоніл, Сі алкілсульфонілалкіл, циклоалкіл,
Зо ціаноциклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, алкілгетероциклілалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, алкілгетероарилалкіл, гетероарилциклоалкіл та алкілгетероарилциклоалкіл є необов'язково заміщеним; або два Кг разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють циклоалкіл або гетероцикліл, де кожен циклоалкіл та гетероцикліл необов'язково заміщені;
ВАЗ являє собою Сів алкіл, Сі-є алкокси, -М(В27)» або гетероцикліл, де кожен С-в алкіл, С1-6 алкокси і гетероцикліл необов'язково заміщений;
В2 ї К2» кожен незалежно являє собою гідроген або необов'язково заміщений С .-є алкіл; або
В Її Во разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють необов'язково заміщений гетероцикліл;
В2Є являє собою С. алкіл або гетероцикліл, де Сі-в алкіл, Сі-є галогеналкіл та гетероцикліл незалежно необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з галогену, ціано, гідрокси, С:і-валкокси та С:-валкілсульфонілу; кожен К-" незалежно являє собою Н або необов'язково заміщений С--є алкіл; та А являє собою гетероциклільне або гетероарильне кільце, сконденсоване з піразолом.
У деяких варіантах здійснення даного винаходу, сполука являє собою сполуку, представлену в таблиці 1А, 18, 2А або 2В, або являє собою її фармацевтично прийнятну сіль, дейтерований аналог, проліки, таутомер, стереоізомер або суміш її стереоізомерів.
В інших варіантах здійснення даного винаходу, запропонована фармацевтична композиція, що містить сполуку, проїлюстровану в таблиці 1А, 18, 2А або 2В, або її фармацевтично прийнятну сіль, дейтерований аналог, проліки, таутомер, стереоїзомер або суміш її стереоізомерів, і фармацевтично прийнятний носій, розчинник або допоміжні речовини.
В інших варіантах здійснення даного винаходу, запропонований спосіб лікування захворювання або стану, опосередкованого щонайменше частково ЇККК2, причому спосіб включає введення ефективної кількості фармацевтичної композиції, яка містить сполуку, проілюстровану в Таблиці ТА або Таблиці 1В, або її фармацевтично прийнятну сіль, дейтерований аналог, проліки, таутомер, стереоїзомер або суміш її стереоізомерів, і фармацевтично прийнятний носій, розчинник або допоміжну речовина, суб'єкту, що потребує цього.
В інших варіантах здійснення даного винаходу, запропонована фармацевтична композиція, що містить сполуку, проїілюстровану в Таблиці ТА або Таблиці 18, або її фармацевтично прийнятну сіль, дейтерований аналог, проліки, таутомер, стереоїзомер або суміш її стереоізомерів і фармацевтично прийнятний носій, розчинник або допоміжну речовину.
В інших варіантах здійснення даного винаходу, запропонований спосіб лікування захворювання або стану, опосередкованого щонайменше частково ЇККК2, причому спосіб включає введення ефективної кількості фармацевтичної композиції, яка містить сполуку, проілюстровану в Таблиці ТА або Таблиці 1В, або її фармацевтично прийнятну сіль, дейтерований аналог, проліки, таутомер, стереоїзомер або суміш її стереоізомерів і фармацевтично прийнятний носій, розчинник або допоміжну речовину, суб'єкту, що потребує цього. В інших варіантах здійснення даного винаходу, запропонований спосіб лікування захворювання або стану, опосередкованого щонайменше частково ЇККК2, причому спосіб включає введення ефективної кількості фармацевтичної композиції, яка містить сполуку, проілюстровану в Таблиці ТА, 18, 2А або 2В, або її фармацевтично прийнятну сіль, дейтерований аналог, проліки, таутомер, стереоїзомер або суміш її стереоізомерів, і фармацевтично прийнятний носій, розчинник або допоміжну речовину, суб'єктам, які потребують цього.
У даному документі пропонуються ілюстративні варіанти здійснення даного винаходу. Однак слід визнати, що даний опис не призначений для обмеження обсягу даного розкриття, а замість цього представлений в якості опису ілюстративних варіантів здійснення даного винаходу. 1. Визначення
В контексті даного опису, такі слова, фрази та символи, як правило, призначені для того, щоб мати значення, наведені нижче, за винятком того, якщо контекст, в якому вони використовуються, вказує інше.
Зо Тире («-»), яке не знаходиться між двома літерами або символами, використовується для позначення точки приєднання замісника. Наприклад, -С(О)МН»: приєднаний через атом карбону.
Тире попереду або у кінці хімічної групи є предметом зручності; хімічні групи можуть бути зображені з одним або більше тире або без них, не втрачаючи свого звичайного значення.
Хвиляста лінія або пунктирна лінія, проведена через лінію в структурі, вказує на вказане місце приєднання групи. Якщо немає хімічної або структурної потреби, то напрямок або стереохімія не вказується або не передбачаєтся порядком, в якому хімічна група написана або названа.
Приставка "Су" вказує на те, що наступна група має від и до м атомів карбону. Наприклад, "Сів алкіл" вказує на те, що алкільна група має від 1 до 6 атомом карбону.
Посилання на значення «близько» або параметр у даному документі включає (і описує) варіанти здійснення винаходу, які спрямовані на дане значення або параметр як такий. У деяких варіантах здійснення винаходу, термін «близько» включає вказану кількість - 1095. В інших варіантах здійснення винаходу, термін «близько» включає вказану кількість - 595. В інших варіантах здійснення винаходу, термін «близько» включає вказану кількість ж 195. Також, термін "близько Х" включає опис "Х". Крім того, форми однини включають форми множини, якщо контекст явно не вказує на інше. Так, наприклад, посилання на «сполука» включає безліч таких сполук, а посилання на «аналіз» включає посилання на один або більше аналізів та їх еквівалентів, відомих фахівцям в даній галузі техніки. "Алкіл" відноситься до не розгалуженого або розгалуженого насиченого вуглеводневого ланцюга. У контексті даного документа, алкіл має від 1 до 20 атомів карбону (тобто, Сз-г2о алкіл),
БО від 1 до 8 атомів карбону (тобто, С-:-валкіл), від 1 до 6 атомів карбону (тобто, С-є алкіл) або від 1 до 4 атомів карбону (тобто, С.і-« алкіл). Приклади алкільних груп включають метил, етил, пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, ізобутил, трет-бутил, пентил, 2-пентил, ізопентил, неопентил, гексил, 2-гексил, З-гексил та З-метилпентил. У випадку, якщо алкільний залишок, який має певну кількість атомів карбону, названий за хімічної назвою або ідентифікований за молекулярною формулою, можуть бути включені всі позиційні ізомери, що мають таку кількість атомів карбону; таким чином, наприклад, «бутил» включає н-бутил (тобто,-(СНг)зСНвз), втор- бутил (тобто, -СН(СНз)СНеСН»), ізобутил (тобто, -«СНаСН(СНЗз)г) та трет-бутил (тобто, -С(СН)з); і "пропіл" включає н-пропіл (тобто,-(СНе)2СНвз) та ізопропіл (тобто, -СН(СН5З)»).
Можуть бути використані деякі загальноприйняті альтернативні хімічні назви. Наприклад, бо двовалентна група, така як двовалентна "алкільна" група, двовалентна "арильна" група, і тощо,
може також згадуватись як "алкіленова" група або "алкіленільна" група, "ариленова" група або "ариленільна" група, відповідно. Крім того, якщо явно не вказано інше, де комбінації груп згадуються у даному документі як один фрагмент, наприклад, арилалкіл або аралкіл, остання згадана група містить атом, через який фрагмент приєднаний до іншої частини молекули. "Алкеніл" відноситься до алкільної групи, що містить щонайменше один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок і має від 2 до 20 атомів карбону (тобто, С2-го алкеніл), від 2 до 8 атомів карбону (тобто, Сг-валкеніл), від 2 до 6 атомів карбону (тобто, Сг2-в алкеніл) або від 2 до 4 атомів карбону (тобто, Сг. алкеніл). Приклади алкенільних груп включають етеніл, пропеніл, бутадієніл (включаючи 1,2-бутадієніл та 1,3-бутадієніл). "Алкініл" відноситься до алкільної групи, що містить щонайменше один вуглець-вуглецевий потрійний зв'язок і має від 2 до 20 атомів карбону (тобто, Сг-го алкініл), від 2 до 8 атомів карбону (тобто, Сг-в алкініл), від 2 до 6 атомів карбону (тобто, Сг-в алкініл) або від 2 до 4 атомів карбону (тобто, Сг.4 алкініл). Термін "алкініл" також включає групи, що мають один потрійний зв'язок і один подвійний зв'язок. "Алкокси" відноситься до групи "алкіл-0О-". Приклади алкокси груп включають метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, трет-бутокси, втор-бутокси, н-пентокси, н-гексокси та 1,2-диметилбутокси. "Алкоксиалкіл" відноситься до групи "алкіл-О-алкіл". "Алкілтіо" відноситься до групи "алкіл-5-". "Алкілсульфініл" відноситься до групи "алкіл-5(О)-". "Алкілсульфоніл" відноситься до групи "алкіл-5(О) 2". "Алкілсульфонілалкіл" відноситься до алкіл-5(О)»2-алкілу. "Ацил" відноситься до групи -С(О)ВУ, де КУ являє собою гідроген, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероалкіл або гетероарил; кожен з яких може бути необов'язково зміщеним, як визначено у даному документі. Приклади ацілу включають форміл, ацетил, циклогексилкарбоніл, циклогексилметилкарбоніл та бензоїл. "Амідо" відноситься як до "С-амідо" групи, яка відноситься до групи -С(О)МАУВ: і до "М- амідо" групи, яка відноситься до групи -МАУС(О)НУ, де КУ і К7 незалежно являють собою гідроген, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероалкіл або гетероарил;
Зо кожен з яких може бути необов'язково заміщеним, як визначено у даному документі, або КУ і БК: взяті разом для утворення циклоалкілу або гетероциклу; кожен з яких може бути необов'язково заміщеним, як визначено у даному документі. "Амідоалкіл" відноситься до алкільної групи, як визначено вище, де один або більше атомів гідрогену заміщені амідогрупою. "Аміно" відноситься до групи -МАУНУ, де КУ і К- незалежно являють собою гідроген, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероалкіл або гетероарил; кожен з яких може бути необов'язково заміщеним, як визначено у даному документі. "Аміноалкіл" відноситься до групи "алкіл-МАУН:", де КУ і К- незалежно являють собою гідроген, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероалкіл або гетероарил; кожен з яких може бути необов'язково заміщений, як визначено у даному документі. "Амідино" відноситься до -С(МАУХМА:»), де КУ і К7 незалежно являють собою гідроген, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероалкіл або гетероарил; кожен з яких може бути необов'язково заміщеним, як визначено у даному документі. "Арил" відноситься до ароматичної карбоциклічної групи, що має одне кільце (наприклад, моноциклічна) або кілька кілець (наприклад, біциклічна або трициклічна), в тому числі до конденсованих систем. У контексті даного документа, арил має від 6 до 20 кільцевих атомів карбону (тобто, Св-го арил), від 6 до 12 кільцевих атомів карбону (тобто, Св-і25 арил) або від 6 до 10 кільцевих атомів карбону (тобто, Св-о арил). Приклади арильних груп включають феніл, нафтил, флуореніл та антрил. Арил, однак, не охоплює або не перекривається будь-яким чином з гетероарилом, визначеним нижче. Якщо одна або більше арильних груп сконденсовані з гетероарилом, результуюча кільцева система являє собою гетероарил. Якщо одна або більше арильних груп сконденсовані з гетероциклілом, результуюча кільцева система являє собою гетероцикліл. "Арилалкіл" або "Аралкіл" відноситься до групи "арил-алкіл". "Карбамоїл" відноситься як до "О-карбамоїл" групи, яка відноситься до групи -ОС(О)МВАУНУ, так і до "М-карбамоїл" групи, яка відноситься до групи -МАУС(О)ОВУ, де КУ ї КК: незалежно являють собою гідроген, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероалкіл або гетероарил; кожен з яких може бути необов'язково заміщеним, як визначено у даному документі. 60 "Естер карбонової кислоти" або "естер" відноситься як до -ОС(О)ВХ, так і до -ХО)ОВХ, де Ех являє собою алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероалкіл або гетероарил; кожен з яких може бути необов'язково заміщеним, як визначено у даному документі. "Ціаноалкіл" відноситься до алкільної групи, як визначено вище, де один або більше атомів гідрогену заміщені ціаногрупою. "Циклоалкіл" відноситься до насиченої або частково ненасиченої циклічної алкільної групи, що має одне кільце або кілька кілець, включаючи конденсовані, місткові та спірокільцеві системи. Термін "циклоалкіл" включає циклоалкенільні групи (тобто, циклічна група, що має щонайменше один подвійний зв'язок) і карбоциклічні конденсовані кільцеві системи, що мають щонайменше один 5р атом карбону (тобто, щонайменше одне неароматичне кільце). У контексті даного документа, циклоалкіл має від З до 20 кільцевих атомів карбону (тобто, Сз-2о циклоалкіл), від З до 12 кільцевих атомів карбону (тобто, Сз-і2 циклоалкіл), від З до 10 кільцевих атомів карбону (тобто, Сз-ло циклоалкіл), від З до 8 кільцевих атомів карбону (тобто, Сз-8 циклоалкіл), або від З до 6 кільцевих атомів карбону (тобто, Сз-є циклоалкіл). Моноциклічні групи включають, наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, ціклогептіл і циклооктил. Поліциклічні групи включають, наприклад, біцикло(2.2.1|гептаніл, біцикло/2.2.2|октаніл, адамантил, норборніл, декалініл, 7,7-диметил-біцикло|2.2.1|)гептаніл тощо.
Додатково, термін циклоалкіл призначений для охоплення будь-якого неароматичного кільця, яке може бути сконденсовано з арильним кільцем, незалежно від приєднання до іншої частини молекули. Крім того, циклоалкіл також включає "спіроциклоалкіл", коли є два положення для заміщення на одному і тому ж атомі карбону, наприклад спіро|2.5|октаніл, спіро|(4.5|деканіл або спіро|5.5)ундеканіл. "Циклоалкокси" відноситься до "-О-циклоалкілу". "Циклоалкілалкіл" відноситься до групи "циклоалкіл-алкіл". "Циклоалкілалкокси" відноситься до "-О-алкіл-циклоалкілу". "Гуанідино" відноситься до -МНУС (- МА) (МАУНУ), де кожен КУ і К- незалежно являють собою гідроген, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероалкіл або гетероарил; кожен з яких може бути необов'язково заміщеним, як визначено у даному документі. "Гідразино" відноситься до -МНМН». "Іміно" відноситься до групи -С(МАУ)ВУ, де КУ ії К7 кожен незалежно являє собою гідроген, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероалкіл або гетероарил; кожен з яких може бути необов'язково заміщеним, як визначено у даному документі. "Імідо" відноситься до групи -С(О)МАНУС(О)В:, де КУ і К7 кожен незалежно являє собою гідроген, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероалкіл або гетероарил; кожен з яких може бути необов'язково заміщеним, як визначено у даному документі. "Галоген" відноситься до атомів, які займають групу МІА періодичної таблиці, таким як флуор, хлор, бром або йод. "Галогеналкіл" відноситься до нерозгалуженої або розгалуженої алкілгрупи, як визначено вище, де один або більше атомів гідрогену заміщені галогеном. Наприклад, де залишок заміщений більш ніж одним галогеном, його можна згадати, використовуючи префікс, що відповідає кількості приєднаних галогенних складових. Дигалогеналкіл та тригалогеналкіл відносяться до алкілу, заміщеному двома («ди») або трьома («три») галогенвмісними групами, які можуть бути, але не обов'язково, одними і тими ж атомами галогену. Приклади галогеналкілу включають трифлуорометил, дифлуорометил, флуорометил, трихлорметил, 2,2,2- трифлуоретил, 1,2-дифлуоретил, 3-бром-2-флуорпропіл, 1,2-диброметил тощо. "Галогеналкокси" відноситься до алкоксигрупи, як визначено вище, де один або більше атомів гідрогену заміщені галогеном. "Гідроксиалкіл" відноситься до алкільної групи, як визначено вище, де один або більше атомів гідрогену заміщені гідроксигрупою. "Гетероалкіл" відноситься до алкільної групи, в якій один або більше атомів карбону (і будь- які зв'язані атоми гідрогену) кожен незалежно заміщений тією ж або іншою гетероатомною групою, за умови, що приєднання до іншої частини молекули здійснюється через атом карбону.
Термін "гетероалкіл" включає нерозгалужений або розгалужений насичений ланцюг, що містить атом карбону і гетероатоми. Як приклад, 1, 2 або З атомів карбону можуть бути незалежно заміщені тією ж або іншою гетероатомною групою. Гетероатомні групи включають, але не обмежуються ними, -МАУ-, -0-, -5-, -2(0)-, -5(0)2-, тощо, де КУ являє собою гідроген, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероалкіл або гетероарил; кожен з яких може бути необов'язково заміщеним, як визначено у даному документі. Приклади гетероалкільних груп включають етери (наприклад, -СнНгОоснН 5, -сСН(СнНзоснН 5», 60 -СнНеСнНгоснН», -СНЕСНгОСНСНгОсН, і т.п.), тіоефіри (наприклад, -СНаг5СН»з, -СН(СНз)5СН»,
-СНаеСнНоБСНнН:І, -СНаСНаЗСНоСНаВСн:, і топ), сульфони (наприклад, -СНг5(0)2СН»з, -
СснН(СНз)5(О)2ОН», -СнНеСНгВ(О)26СНаі, -СНаСН»В(О)2СНаСН»ОСН:І, і топ.) ії аміни (наприклад, -СНгМАУСН»з, -СН(СНз)МАУСН:з, -СНаСНогМАУсСН», -«СНаСНаМАеУСН».СН»МАУСН:І, тощо, де КУ являє собою гідроген, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероалкіл або гетероарил; кожен з яких може бути необов'язково заміщений, як визначено у даному документі). У контексті даного документа, гетероалкіл включає від 1 до 10 атомів карбону, від 1 до 8 атомів карбону або від 1 до 4 атомів карбону; і від Її до 3 гетероатомів, від 1 до 2 гетероатомів або 1 гетероатом. "Гетероарил" відноситься до ароматичної групи, що має одне кільце, кілька кілець або кілька конденсованих кілець, з одним або більше кільцевими гетероатомами, незалежно вибраними з нітрогену, оксигену та сульфуру. У контексті даного документа, гетероарил включає від 1 до 20 кільцевих атомів карбону (тобто, Сі-го гетероарил), від З до 12 кільцевих атомів карбону (тобто,
Сз-і2 гетероарил), або від З до 8 кільцевих атомів карбону (тобто, Сз-в гетероарил); і від 1 до 5 кільцевих гетероатомів, від 1 до 4 кільцевих гетероатомів, від 1 до З кільцевих гетероатомів, від 1 до 2 кільцевих гетероатомів або 1 кільцевий гетероатом, незалежно вибраних з атомів нітрогену, оксигену та сульфуру. У деяких випадках, гетероарил включає 5-10-членні кільцеві системи, 5-7-членні кільцеві системи або 5-6-членні кільцеві системи, кожна незалежно має від 1 до 4 кільцевих гетероатомів, від 1 доЗ кільцевих гетероатомів, від 1 до 2 кільцевих гетероатомів або 1 кільцевий гетероатом, незалежно вибраних з атомів нітрогену, оксигену та сульфуру. Приклади гетероарильних груп включають акридиніл, бензимідазоліл, бензотіазоліл, бензіндоліл, бензофураніл, бензотіазоліл, бензотіадіазоліл, бензонафтофураніл, бензоксазоліл, бензотієніл (бензотіофеніл), бензотриазол, бензої|4,біімідазо(1,2-аІпіридил, карбазоліл, ціннолініл, дибензофураніл, дибензотіофеніл, фураніл, ізотіазоліл, імідазоліл, індазоліл, індоліл, індазоліл, ізоіїндоліл, ізохіноліл, ізоксазоліл, нафтиридиніл, оксадіазол, оксазоліл, 1- оксидопіридиніл, 1-оксидопіримідиніл, 1-оксидопіразиніл, 1-оксидопіридазиніл, феназин, фталазиніл, птеридиніл, пуриніл, піроліл, піразоліл, піридиніл, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, хіназолініл, хіноксалініл, хінолініл, хінуклідиніл, ізохінолініл, тіазоліл, тіадіазоліл, триазоліл, тетразоліл та триазин. Приклади конденсованих гетероарильних кілець включають,
Ко) але не обмежуються ними, бензо|дЧ|тгіазоліл, хінолініл, ізохінолініл, бензо|бІгіофеніл, індазоліл, бензо|дЧ|імідазоліл, піразоло|1,5-а|піридиніл та імідазо|(1,5-а|Іпіридиніл, де гетероарил може бути зв'язаний через будь-яке кільце конденсованої системи. Будь-яке ароматичне кільце, що має одне або більше конденсованих кілець, що містять щонайменше один гетероатом, вважається гетероарилом незалежно від приєднання до іншої частини молекули (тобто через будь-яке з конденсованих кілець). Гетероарил не охоплює або перекривається з арилом, як визначено вище. "Гетероарилалкіл" відноситься до групи "гетероарил-алкіл". "Гетероцикл" відноситься до насиченої або частково ненасиченої циклічної алкілгрупи з одним або більше кільцевими гетероатомами незалежно вибраними з атомів нітрогену, оксигену та сульфуру. Термін «гетероцикліл» включає гетероциклоалкенільні групи (тобто, гетероциклільну групу, маючі щонайменше один подвійний зв'язок), місткові гетероциклільні групи, конденсовані гетероциклільні групи і спіро-гетероциклінові групи. Гетероцикліл може являти собою одне кільце або декілька кілець, в яких багатократні кільця можуть бути конденсованими, містковими або спіро, і можуть містити одну або більше оксо (- 0) або М- оксидних (-0-) фрагментів. Будь-яке неароматичного кільце, що містить щонайменше один гетероатом, вважається гетероциклілом, незалежно від прикріплення (тобто, може бути пов'язано через атом карбону або гетероатом). Крім того, термін гетероцикліл призначений для охоплення будь-якого неароматичного кільця, що містить щонайменше один гетероатом, причому це кільце може бути сконденсовано з арильним або гетероарильним кільцем незалежно від прикріплення до іншої частини молекули. У контексті даного документу, гетероцикліл має від 2 до 20 кільцевих атомів карбону (тобто, Сг2-го гетероцикліл), від 2 до 12 кільцевих атомів карбону (тобто, Сг-і2 гетероцикліл), від 2 до 10 кільцевих атомів карбону (тобто, Сг-іо гетероцикліл), від 2 до 8 кільцевих атомів карбону (тобто, С2-в гетероцикліл), від З до 12 кільцевих атомів карбону (тобто, Сз-1і2 гетероцикліл ), від З до 8 кільцевих атомів карбону (тобто, Сз-в гетероцикліл) або від З до 6 кільцевих атомів карбону (тобто, Сз-єв гетероцикліл); має 1 по 5 кільцевих гетероатомів, від ї до 4 кільцевих гетероатомів, від 1 до З кільцевих гетероатомів, від 1 до 2 кільцевих гетероатомів або 1 гетероатом, незалежно вибраних з атома нітрогену, сульфуру або оксигену. Приклади гетероциклільних груп включають азетидин, азепініл, бензодіоксоліл, бензоїб1И1,4|діоксепініл, 1,4-бензодіоксаніл, бензопіраніл, 60 бензодіоксініл, бензопіраноніл, бензофураноніл, діоксоланіл, дигідропіраніл, гідропіраніл,
тієнілІ/1,З|дитіаніл, декагідроіїзохіноліл, фураноніл, імідазолініл, імідазолідиніл, індолініл, індолізініл, ізоіндолініл, ізотіазолідініл, ізоксазолідініл, морфолін, октагідроіндоліл, октагідроізоіндоліл, 2-оксопіперазиніл, 2-оксопіперідиніл, 2-оксопірролідиніл, оксазолідиніл, оксираніл, оксетаніл, фенотіазини, феноксазиніл, піперидиніл, піперазиніл, 4-піперидоніл, піролідиніл, піразолідиніл, хінуклідиніл, тіазолідиніл, тетрагідрофурил, тетрагідропіраніл, тритіаніл, тетрагідрохінолініл, тіофеніл (тобто, тієніл), тетрагідропіраніл, тіоморфолініл, тіаморфолініл, 1-оксотіоморфолініл і 1,1-диоксотіоморфолініл. Термін "гетероцикліл" також включає "спірогетероцикліл", у випадку, якщо є два положення для заміщення на одному і тому ж атомі карбону. Приклади спіро-гетероциклільних кілець включають біциклічні та трициклічні кільцеві системи, такі як 2-окса-7-азаспіро|З3,5|нонаніл, 2-окса-б-азаспіро|З,4|октаніл та 6б-окса-1- азаспіро| 3,З|гептаніл. Приклади конденсованих гетероциклільних кілець включають, але не обмежуються ними, /-1,2,3,4-тетрагідроізохінолініл, 4,5,6,7-тетрагідротієно(2,3-с|Іпіридиніл, індолініл та ізоїндолініл, де гетероцикліл може бути зв'язаний через будь-яке кільце конденсованої системи. "Гетероциклілалкіл" відноситься до групи "гетероцикліл-алкіл".
Термін «відхідна група» відноситься до атому або групи атомів, який зміщується в хімічній реакції як стійкий вид, що переносить з собою зв'язуючи електрони. Необмежуючи приклади відхідної групи включають галоген, метансульфонілокси, п-толуолсульфонілокси, трифлуорометансульфонілокси, нонафлуоробутансульфонілокси, (4- бромобензол)сульфонілокси, (4-нітробензол)сульфонілокси, (2-нітробензол)-сульфонілокси, (4- ізопропілбензол)сульфонілокси, (2,4,6-три-ізопропілбензол)-сульфонілокси, (2,4,6- триметилбензол)сульфонілокси, (4-трет-бутилбензол) сульфонілокси, бензолсульфонілокси, (4- метоксибензол)сульфонілокси, тощо. «Оксим» відноситься до групи -СНУ(- МОН), де КУ являє собою гідроген, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероалкіл або гетероарил; кожен з яких може бути необов'язково заміщеним, як визначено у даному документі. "Сульфоніл" відноситься до групи -5(0)2Щ8У, де КУ являє собою гідроген, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероалкіл або гетероарил; кожен з яких може бути необов'язково заміщеним, як визначено у даному документі. Приклади сульфонілу являють
Зо собою метилсульфоніл, етилсульфоніл, фенілсульфоніл та толуолсульфоніл. "Сульфініл" відноситься до групи -5(0)ВУ, де КУ являє собою гідроген, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероалкіл або гетероарил; кожен з яких може бути необов'язково заміщеним, як визначено у даному документі. Приклади сульфінілу являють собою метилсульфініл, етилсульфініл, фенілсульфініл та толуолсульфініл. "Сульфонамідо" відноситься до груп -502МНУВ: та -МВУ5О»2Ва, де КУ і К: кожен незалежно являє собою гідроген, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероалкіл або гетероарил; кожен з яких може бути необов'язково заміщеним, як визначено у даному документі.
Терміни «необов'язковий» або «необов'язково» означають, що описана згодом подія або обставина може або не може відбутись, і що опис включає випадки, коли відбулася подія або обставина, і випадки, коли це не відбувається. Крім того, термін «необов'язково заміщений» відноситься до одного або більше атомів гідрогену на позначеному атомі або групі, який може бути замінений або не може бути замінений на іншу частину, відмінну від гідрогену.
У контексті даного документа «заміщений» означає будь-яку з вищевказаних груп (наприклад, алкіл, алкеніл, алкініл, алкілен, алкокси, галогеналкіл, галогеналкокси, циклоалкіл, арил, гетероцикліл, гетероарил та/або гетероалкіл), де щонайменше один атом гідрогену заміщений зв'язком ні з атомом гідрогену, а, наприклад з, але не обмежуючись ними, алкілом, алкенілом, алкінілом, алкокси, алкілтіо, ацил, амідо, аміно, амідино, арилом, аралкілом, азидо, карбамоїлом, карбоксилом, карбоксиловим ефіром, ціано, циклоалкілом, циклоалкілалкілом, гуанадіном, галогеном, галогеналкілом, галогеналкокси, гідроксиалкілом, гетероалкілом, гетероаклілом, гетероалкілалкілом, гетероциклілом, гетероциклілалкілом, гидразином, гідразоном, іміно, імідо, гідрокси, окКсо, оксимом, нітро, сульфонілом, сульфінілом, алкілсульфонілом, алкілсульфінілом, тіоціанатом, сульфінової кислотою, сульфоновою кислотою, сульфонамідом, тіолом, тіоксо, М-оксидом або -51(ВУ)з, де кожен КУ незалежно являє собою гідроген, алкіл, алкеніл, алкініл, гетероалкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл.
В одному варіанті здійснення винаходу, «заміщений» включає будь-яку з вищевказаних груп (наприклад, алкіл, алкеніл, алкініл, алкілен, алкокси, галогеналкіл, галогеналкокси, циклоалкіл, арил, гетероцикліл, гетероарил та/або гетероалкіл), в яких один або більше атомів гідрогену 60 заміщені -МАоА", -МАУС(-О)8", -МАяС(-О)МАВА", -МАЗС(- О)ОВ", -МА»5О2ВАГ, -0ОС(- О)МАВ", -
ОВ, -5595, -50895, -50289, -0502Н9, -502089, - М5О2Не та -502МА9АГ. «Заміщений» також означає будь-яку з вищевказаних груп, в яких один або більше атомів гідрогену заміщені -
Ф(-0)н8, -С(-0)О85, -С(-О)МА9В", -СНаБО» Ве, -СНгЗО2МА»В". У попередньому випадку, БЕЗ та
АВ" є однаковими або різними, і незалежно являють собою гідроген, алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси, тіоалкіл, арил, агалкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, галогеналкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, гетероарил та/або гетероарилалкіл. «Заміщений» далі означає будь-яку з вищевказаних груп, в яких один або більше атомів гідрогену заміщені зв'язком з аміно, ціано, гідроксилом, іміно, нітро, оксо, тіоксо, галогеном, алкілом, алкокси, алкіламіно, тіоалкілом, арилом, аралкілом, циклоалкілом, циклоалкілалкілом, галогеналкілом, гетероциклілом, М- гетероциклілом, гетероциклілалкілом, гетероарилом та/або гетероарилалкільною групою. Крім того, кожен з перерахованих вище замісників може також бути необов'язково заміщений одним або більше вищевказаними замісниками.
Полімери або подібні невизначені структури, які описуються шляхом визначення замісників з додатковими замісниками, з екстраполюванням до нескінченності (наприклад, заміщений арил, який має заміщений алкіл, який сам заміщений заміщеною арильною групою, яка далі заміщена заміщеною гетероалкільной групою, і т.п.) не призначені для включення в даний документ. Якщо не вказано інше, максимальне число послідовних заміщень в сполуках, описаних у даному документі, дорівнює трьом. Наприклад, послідовні заміщення заміщених арильних груп двома іншими заміщеними арильними групами обмежуються ((заміщений арил) заміщений арил) заміщеним арилом. Аналогічно, наведені вище визначення не призначені для включення неприпустимих схем заміщення (наприклад, метил, заміщений 5 атомами флуору або гетероарилгрупами, що мають два сусідніх кільцевих атома оксигену). Такі неприпустимі схеми заміщення добре відомі фахівцю у даній галузі техніки. При використанні для модифікації хімічної групи, термін «заміщений» може описувати інші хімічні групи, визначені в цьому документі. Якщо не вказано інше, у випадку, якщо група описується як необов'язково заміщена, то будь-які замісники групи самі по собі є незаміщеними. Наприклад, в деяких варіантах здійснення даного винаходу термін «заміщений алкіл» відноситься до алкілгрупи, що має один або більше замісників, включаючи гідрокси, галоген, алкокси, ацил, оксо, аміно, циклоалкіл, гетероцикліл, арил і гетероарил. В інших варіантах здійснення винаходу один або більше замісників можуть бути далі заміщені галогеном, алкілом, галогеналкілом, гідрокси, алкокси, циклоалкілом, гетероциклілом, арилом або гетероарилом, кожен з яких є заміщеним. В інших варіантах здійснення винаходу, замісники можуть бути далі заміщені галогеном, алкілом, галогеналкілом, алкокси, гідрокси, циклоалкілом, гетероциклілом, арилом або гетероарилом, кожен з яких є незаміщеним.
Будь-яка сполука або структура, які наведені у даному документі, також призначені для позначення немічених форм, а також ізотопно-мічених форм сполук. Ізотопно-мічені сполуки мають структури, які наведені у даному документі, за винятком того, що один або більше атомів заміщуються атомом, що має задану атомну масу або масове число. Приклади ізотопів, які можуть бути включені в розкриття сполуки, включають ізотопи гідрогену, карбону, нітрогену, оксигену, фосфору, флуору, хлору та йоду, такі як 2Н, ЗН, 0,190, 1940, 193М, 15М, 150), 170), 180, яр,
Згр, 855, 18, 360, 123| та 125І, відповідно. У даному документі включені такі різні ізотопно-мічені сполуки даного винаходу, в які включені такі радіоактивні ізотопи, як ЗН, "5С і 1760. Такі ізотопно- мічені сполуки можуть бути корисні в метаболічних дослідженнях, кінетичних дослідженнях реакцій, способах виявлення або візуалізації, таких як позитрон-емісійна томографія (ПЕТ) або однофотонна емісійна комп'ютерна томографія (5РЕСТ), включаючи аналізи розподілу субстрату або лікарського засобу в тканині, або при лікуванні пацієнтів радіоактивними лікарськими засобами.
Даний винахід також включає «дейтеровані аналоги» сполук, описаних у даному документі, в яких від 1 до п атомів гідрогену, приєднаних до атома карбону, замінені на дейтерій, в якому п являє собою число атомів гідрогену в молекулі. Такі сполуки виявляють підвищену стійкість до метаболізму і тому корисні для збільшення періоду напіврозпаду будь-якої сполуки при введенні ссавцю, особливо людині. Див., наприклад, Ровіег, "Оешегішт Ізоїоре ЕпПесів іп 5їщшаїе5 ої Огид
Меїтабоїївзт," Тгепавз Рпаптасої. сі. 5(12):524-527 (1984). Такі сполуки синтезують за допомогою відомих в даній галузі способів, наприклад, з використанням вихідних речовин, в яких один або більше атомів гідрогену замінені дейтерієм.
Мічені дейтерієм або заміщені терапевтичні сполуки за даним винаходом можуть мати покращені властивості ОМРК (метаболізм лікарських речовин та фармакокінетика), що відносяться до поглинання, розподілу, метаболізму та виведення (АЮОМЕ). Заміщення тяжчими ізотопами, такими як дейтерій, може надавати певні терапевтичні переваги, пов'язані з більшою 60 метаболічної стабільністю, наприклад, збільшеним періодом напіввиведення /л уУ//о, зниженими вимогами до дозуванні та/або поліпшенням терапевтичного індексу. Мічена 8Е, ЗН, "С сполука може бути корисною для ПЕТ або ОФЕКТ, або інших візуалізуючих методів дослідження.
Ізотопно-мічені сполуки згідно з даним винаходом та їх проліки можуть бути в загальному випадку отримані за допомогою методик, описаних в схемах або в прикладах і методиках, описаних нижче, шляхом заміни неіїзотопно-міченого реагенту легко доступним ізотопно- міченим реагентом. Зрозуміло, що дейтерій у даному контексті розглядається як замісник у сполуці, яка описана у даному документі.
Концентрація такого більш важкого ізотопу, зокрема дейтерію, може бути визначена за допомогою коефіцієнта ізотопного збагачення. У сполуках даного винаходу мається на увазі, що будь-який атом, який спеціально не позначений як конкретний ізотоп, являє собою будь-який стабільний ізотоп цього атома. Якщо не вказано інше, у випадку, якщо позиція позначена конкретно як «Н» або «гідроген», вважається, що позиція має гідроген в ізотопному складі природного ізотопу. Відповідно, в сполуках даного винаходу передбачається, що будь-який атом, конкретно позначений як дейтерій (0), являє собою дейтерій.
У багатьох випадках сполуки даного винаходу здатні утворювати кислі та/або основні солі в силу присутності аміногрупи та/або карбоксильних груп або груп, схожих з ними.
Передбачені також фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати, таутомерні форми, стереоізомери і проліки сполук, описаних у даному документі. «Фармацевтично прийнятні» або «фізіологічно прийнятні» відносяться до сполук, солей, композицій, лікарських форм та інших речовин, які можуть бути використані для приготування фармацевтичної композиції, придатної для використання в ветеринарії або у фармацевтичній промисловості.
Термін «фармацевтичні прийнятна сіль» даної сполуки відноситься до солей, які зберігають біологічну ефективність і властивості даної сполуки, і які не є біологічно або іншим чином небажаними. «Фармацевтично прийнятні солі» або «фізіологічно прийнятні солі» включають, наприклад, солі з неорганічними кислотами і солями з органічною кислотою. Крім того, якщо сполуки, описані у даному документі, отримують у вигляді кислотно-адитивної солі, вільна основа може бути отримана шляхом підлуження розчину кислої солі. | навпаки, якщо продукт являє собою вільну основу, адитивна сіль, зокрема фармацевтично прийнятна адитивна сіль, може бути отримана шляхом розчинення вільної основи в придатному органічному розчиннику і
Зо обробкою розчину кислотою відповідно до звичайних способів отримання солей приєднання кислоти з основних сполук. Фахівці в цій галузі техніки зрозуміють різні підходи синтезу, які можуть бути використані для отримання нетоксичних фармацевтично прийнятних солей приєднання. Фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти можуть бути отримані з неорганічних та органічних кислот. Солі, отримані з неорганічних кислот, включають соляну кислоту, бромистоводневу кислоту, сірчану кислоту, азотну кислоту, фосфорну кислоту тощо.
Солі, отримані з органічних кислот, включають оцтову кислоту, пропіонову кислоту, глюконову кислоту, гліколеву кислоту, піровиноградну кислоту, щавлеву кислоту, яблучну кислоту, малонову кислоту, бурштинову кислоту, малеїнову кислоту, фумарову кислоту, винну кислоту, лимонну кислоту, бензенову кислоту, коричну кислоту, мигдалеву кислоту, метансульфонову кислоту, етансульфонову кислоту, п-толуолсульфонову кислоту, саліцилову кислоту тощо.
Аналогічно, фармацевтично прийнятні солі приєднання основи можуть бути отримані з неорганічних та органічних основ. Солі, отримані з неорганічних основ, включають тільки в якості прикладу солі натрію, калію, літію, алюмінію, амонію, кальцію і магнію. Солі, отримані з органічних основ, включають, але не обмежуються ними, солі первинних, вторинних та третинних амінів, такі як алкіламіни (тобто, МН»з(алкіл)), диалкіламіни (тобто, НМ(алкіл)»), триалкіламіни (тобто, М(алкіл)з), заміщені алкіламіни (тобто, МНео(заміщений алкіл)), ди (заміщені алкіл) аміни (тобто, НМ(заміщений алкіл)г), три(заміщений алкіл)аміни (тобто,
М(заміщений алкіл)з), алкеніламіни (тобто, МНа(алкеніл)), диалкеніламіни (тобто, НМ(алкеніл) г), триалкеніламіни (тобто, М(алкеніл)з), заміщені алкеніламіни (тобто, МНае(заміщений алкеніл)), ди(заміщений алкеніл )аміни (тобто, НМ(заміщений алкеніл)г), три(заміщені алкеніл)аміни (тобто, М(заміщені алкеніл)з, моно-, ди- або трициклоалкіламіни (тобто, МН»а(циклоалкіл),
НМ(циклоалкіл) 2, М(цикло алкіл)з), моно-, ди- або триариламіни (тобто, МНа(арил), НМ(арил)»,
М(арил)з) або змішані аміни, і т.п. Конкретні приклади відповідних амінів включають тільки в якості прикладу, ізопропіламін, триметиламін, діетиламін, три(ізопропіл)амін, три(н-пропіл)амін, етаноламін, 2-диметиламіноетанол, піперазин, піперидин, морфолін, М- етилпіперидин тощо.
Термін «гідрат» відноситься до комплексу, який утвренний об'єднанням описаної у даному документі сполуки та води. «Сольват» відноситься до асоціату або комплексу однієї або більше молекул розчинника та сполуки за даним винаходом. Приклади розчинників, які утворюють сольвати, включають, але 60 не обмежуються ними, воду, ізопропанол, етанол, метанол, диметилсульфоксид, етилацетат,
оцтову кислоту та етаноламін.
Деякі зі сполук існують у вигляді таутомерів. Таутомери знаходяться в рівновазі один з одним. Наприклад, амідовмісні сполуки можуть перебувати в рівновазі з таутомерами імідокислоти. Незалежно від того, який таутомер показаний, і незалежно від природи рівноваги між таутомерами, фахівцям в даній галузі техніки зрозуміло, що вони включають як таутомери аміду, так і імідокислоти. Таким чином, сполуки, що містять амід, розуміються як їх таутомери імідокислоти. Аналогічним чином, мається на увазі, що сполуки, що містять імідокислоту, включають їх амідні таутомери.
Сполуки за даним винаходом або їх фармацевтично прийнятні солі включають асиметричний центр і, таким чином, можуть утворювати енантіомери, діастереомери та інші стереоізомерні форми, які можуть бути визначені з точки зору абсолютної стереохімії як (К)- або (5)- або, як ( 0)- або (Ї)- для амінокислот. Винахід призначений для включення всіх таких можливих ізомерів, а також їх рацемічних та оптично чистих форм. Оптично активні (т) їі (-), (Н)- і (5)-, або (0)- і (()- ізомери можуть бути отримані з використанням хіральних синтонів або хіральних реагентів, або розділені з використанням звичайних способів, наприклад , хроматографії та фракційної кристалізації. Звичайні способи отримання/виділення індивідуальних енантіомерів включають хіральний синтез з відповідної оптично чистої вихідної речовини або поділу рацемату (або рацемату солі або похідного) з використанням, наприклад, хіральної рідинної хроматографії високого тиску (ВЕРХ). У разі, якщо описані у даному документі сполуки містять олефінові подвійні зв'язки або інші центри геометричної асиметрії, і, якщо не вказано інше, передбачається, що сполука включає як геометричні ізомери Е, так і 7.
Термін «стереоіїзомер» відноситься до сполуки, що складається з тих самих атомів, пов'язаних одними і тими самими зв'язками, але має різні тривимірні структури, які не є взаємозамінними. Даний винахід відноситься до різних стереоізомерів і їх сумішей, і включає «енантіомери», які відносяться до двох стереоізомерів, молекули яких є непорівнянними дзеркальними відображеннями одна одної. «Діастереомери» являють собою стереоізомери, які мають щонайменше два асиметричних атома, але які не є дзеркальними відображеннями один одного. «Проліки» означають будь-яку сполуку, яка вивільняє /л мімо активну вихідну лікарську
Зо речовину відповідно до структури, яка описана у даному документі, коли такі проліки вводяться суб'єкту ссавцю. Проліки сполуки, яка описана у даному документі, отримують шляхом модифікації функціональних груп, присутніх в сполуці, яка описана у даному документі, таким чином, що модифікації можуть бути розщеплені /л м/о для вивільнення вихідної сполуки.
Проліки можуть бути отримані шляхом модифікації функціональних груп, присутніх у сполуках, таким чином, що модифікації розщеплюються або за допомогою рутинної маніпуляції, або /п умо до вихідних сполук. Проліки включають сполуки, описані у даному документі, де гідрокси, аміно, карбоксильна або сульфгідрильна група у сполуці, яка описана у даному документі, пов'язані з будь-якою групою, яка може бути розщеплена /л м/мо для вивільнення вільної гідрокси, аміно або сульфгідрильної групи, відповідно. Приклади проліків включають, але не обмежуються ними, естери (наприклад, ацетат, похідні форміату та бензоату), аміди, гуанідини, карбамати (наприклад, М, М-диметиламінокарбоніл) гідроксифункціональних груп у сполуках, які описані у даному документі тощо. Підготовка, відбір та використання проліків обговорюється в роботах Т. Нідиспі та М. 5(еПа, "Рго-дпидб5 аз Моме! Оеїїмегу Бузієтв, Мої. 14 ої Ше А.С.5.
Зутровішт 5бегіев; "Оевзідп ої Пролекарствов5," ей. Н. Випадаага, ЕіІземієг, 1985; та в Віогемегзібіе
Сатієїз іп Огид Оезідп, ед. Едулага В. Восне, Атетгісап Рпаптасеціїйса! Аззосіайоп апа Регдатоп
Ргезв, 1987, кожна з яких включена в даний опис за допомогою посилання у всій своїй повноті.
У контексті даного документа термін «фармацевтично прийнятний носій» або «фармацевтичні прийнятна допоміжна речовина», або «допоміжна речовина» включає будь-які та всі розчинники, дисперсійні середовища, покриття, антибактеріальні та протигрибкові засоби, ізотонічні та абсорбуючі агенти затримки тощо. Використання таких середовищ і агентів для фармацевтично активних речовин добре відомо в даній галузі техніки. За винятком того, що будь-яке звичайне середовище або агент несумісні з активним інгредієнтом, їх використання передбачається в терапевтичних композиціях. Додаткові інгредієнти також можуть бути включені в композиції. 2. Сполуки
Наведені у даному документі сполуки являють собою сполуки, які є корисними в якості інгібіторів Ї ЕК.
В одному варіанті здійснення винаходу, запропоновано сполуку формули І:
р
НИ М з
Вк з .-8е
У
М--
Во Ї або її фармацевтично прийнятна сіль, дейтерований аналог, проліки, стереоїзомер або суміш її стереоізомерів, де:
В' являє собою необов'язково заміщений циклоалкіл або у випадку, якщо КЗ являє собою -
СвнаВеВ", де Ка являє собою необов'язково заміщений триазол-2-іл, то К' являє собою необов'язково заміщений циклоалкіл або С..в алкіл, необов'язково заміщений галогеном;
В? являє собою галоген, ціано, необов'язково заміщений Сі-є алкіл, необов'язково заміщений С:і-є алкеніл, необов'язково заміщений С:-є алкініл, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений С:і-є алкокси, необов'язково заміщений циклоалкокси, необов'язково заміщений Сі:-є алкілтіо, необов'язково заміщений Сі-є алкілсульфоніл, -С(О)8'О або -С(О)М(А "(В 2);
ВЗ являє собою необов'язково заміщений Сі-є алкокси, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений циклоалкокси, необов'язково заміщений Сі-є алкілтіо, необов'язково заміщений С. алкілсульфоніл або -Щ(А")(А2);
В'являє собою гідроген або галоген;
В» являє собою гідроген, галоген, ціано, необов'язково заміщений С-є алкіл, необов'язково заміщений С:і-є алкеніл, необов'язково заміщений С:-є алкініл, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщений Сі:-є алкілтіо, необов'язково заміщений Сі-є алкілсульфоніл, -С(О)8'О або -С(О)М(А "(В 2);
Ве ї В" кожен незалежно являє собою Н або необов'язково заміщений С--в алкіл; кожен КК? незалежно являє собою необов'язково заміщений Сі-є алкіл або необов'язково заміщений С.-є алкокси; і
В" ї "2 кожен незалежно являє собою гідроген, необов'язково заміщений С:-є алкіл, необов'язково заміщений циклоалкіл, або К" і "2 разом утворюють необов'язково заміщену гетероциклічну групу.
В одному варіанті здійснення винаходу, запропоновано сполуку формули 1, яка представлена формулою Іа:
А
НИ М з діт АВ ве х
М- Міг вв
Іа д7 М дз
Зо або її фармацевтично прийнятна сіль, дейтерований аналог, проліки, стереоізомер, або суміш її стереоізомерів, де К-, ВЗ і В" є такими, як визначено у даному документі, і:
В' являє собою необов'язково заміщений циклоалкіл або С;і-є алкіл, необов'язково заміщений галогеном;
Вб ї К" кожен незалежно являє собою гідроген або С.і-є алкіл, необов'язково заміщений галогеном; і
ВВ ї Е? кожний незалежно являє собою гідроген, ціано, галоген, необов'язково заміщений С:- є алкіл, необов'язково заміщений С'-є алкокси або необов'язково заміщений гетероарил.
У деяких варіантах здійснення винаходу, ЕК: і В" являють собою метил.
У деяких варіантах здійснення винаходу, Р і ЕР? являє собою гідроген.
У деяких варіантах здійснення винаходу, щонайменше один з Р і Е? являє собою гідроген.
У деяких варіантах здійснення винаходу, К' являє собою необов'язково заміщений циклопропіл або необов'язково заміщений циклобутил.
У деяких варіантах здійснення винаходу, К' являє собою циклоалкіл, незалежно заміщений одним або більше галогеном, гідрокси, ціано або гетероарилом.
У деяких варіантах здійснення винаходу, К' являє собою циклопропіл, циклобутил,
гідроксицилобут-З-іл, ціаноцилобут-З3-іл, триазол-2-ілциклобут-3-іл, триазол-1-ілциклобут-3-іл або флуороциклобут-3 ил.
У деяких варіантах здійснення винаходу, КЕ! являє собою СОз, етил або проп-2-іл.
У деяких варіантах здійснення винаходу, К? являє собою галоген, ціано, Сі- алкіл, необов'язково заміщений галогеном.
У деяких варіантах здійснення винаходу, ЕК? являє собою бром.
У деяких варіантах здійснення винаходу, К? являє собою -СЕз.
У деяких варіантах здійснення винаходу, ВЗ являє собою необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений С'-є алкокси або -М (А) (Аг).
У деяких варіантах здійснення винаходу, КЗ являє собою циклопропіл, метокси, 1,1- дифлуороетил-2-іламіно, ціклопропіламіно, -МН(СНз) або -МН(СНеСН5).
У деяких варіантах здійснення винаходу, К" являє собою гідроген.
У деяких варіантах здійснення винаходу, К? являє собою ціано, необов'язково заміщений С-- в алкіл, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщений Сі-є алкілсульфоніл, -С(О)8'О або -С(О)М(А "(В 2).
У деяких варіантах здійснення винаходу, К? являє собою ціано, -С(О)8"9, -С(О)М(А" (А),
Сі алкілсульфоніл, ацил, гетероарил, необов'язково заміщений Сі- алкілом, циклоалкіл, необов'язково заміщений одним або трьома оксо або С|.-6 алкілом, гетероцикліл, необов'язково заміщений одним або трьома атомами галогену, Сі- алкіл, Сі алкіл, заміщений ціано, гідкроксил, алкілсульфоніл, гетероцикліл, гідрокси, алкокси або гетероарил, або С.-вє циклоалкіл, заміщений ціано, амінокарбоніл або алкоксикарбоніл. У деяких варіантах здійснення винаходу,
А? являє собою ціано, -С(О)НТО, -С(О)М(А") (ВА), Сів алкілсульфоніл, ацил, гетероарил, необов'язково заміщений С-є алкілом, гетероцикліл, необов'язково заміщений Сі-є алкілом, С1-6 алкіл, заміщений ціано, гідкроксил, алкілсульфоніл, гетероцикліл, гідрокси, алкокси або гетероарил, або С.і.є циклоалкіл, заміщений ціано, амінокарбоніл або алкоксикарбоніл.
У деяких варіантах здійснення винаходу, КЕ? являє собою 2-(триазол-2-іл/пропан-2-іл, 2- піримідин-2-ілпропан-2-іл, М, М-диметиламід, 2-метилпропан-2-іл, метилсульфоніл, ціано, 2- гідроксипропан-2-іл, метилкарбоніл, 5-метилпіролідин-2-он-о-іл, 1-(триазол-2-іл)оетил, -2-
Зо метилсульфонілпропан-2-іл, 5-метил-1,3-оксазол-4-іл) піразол-З-іл, З-метилоксетан-З-іл, 1- ціано-циклопропіл-2-іл, піролідин-2-он-5-іл, 1,1-діоксо-1,2-тіазолідин-2-іл, 7-метил-5,6- дигідропірроло|1,2-а|імідазол-7-іл, 1-етоксикарбоніл-циклопропіл-2-іл, 1-амінокарбоніл- циклопропіл-2-іл , 7-метил-5,б-дигідропіролої 1,2-51(1,2,4)гтриазол-7-іл, 2-метоксипропан-2г-іл, 2- ціанопропан-2-іл, З-метилоксолан- 2-он-З-іл, оксабіциклої|3.1 «ФОІгексан-2-он-З-іл, - 1- метилпіролідин-2-он-іл, циклопропіл, 1-етил-4,4-дифлуоропіперід-3- іл, 4,4-дифлуоропіперід-3-іл або 2 метил-1-оксоциклопент-2-іл. У деяких варіантах здійснення винаходу, КЕ? являє собою 2- (триазол-2-іл)/пропан-2-іл, 2-піримідин-2-ілпропан-2-іл, М,М-диметиламід, 2-метилпропан-2-їіл, метилсульфоніл, ціано, 2-гідроксипропан-2-іл, метилкарбоніл, 5-метилпіролідин-2-он-5-іл, 1- (триазол-2-іл) етил, 2-метилсульфонілпропан-2-іл, 5-метил-ї, З-оксазол-4-іл) піразол-З-іл, 3- метилоксетан-3-іл, 1-ціано-циклопропіл-г2-іл, піролідин-2-он-5-іл, 1,1-діоксо-1 , 2-тіазолідин-2-іл, 7-метил-5,6-дигідропіроло|1,2-а|імідазол-7-іл, 1-етоксикарбоніл-циклопропіл-2-іл, 1- амінокарбоніл-циклопропіл-д-іл 0, 00 7-метил-5,6б-дигідропіролі1,2-6Б1(1,2,4| триазол-7-іл, -2- метоксипропан-2-іл, 2-ціанопропан-2-іл, З-метилоксолан- 2-он-3-іл, оксабіциклої 3.1.ОІгексан-2- он-3-іл або 1-метилпіролідин-2-он-іл.
У деяких варіантах здійснення винаходу, К' являє собою циклоалкіл, незалежно заміщений одним або більше гідрокси, ціано або гетероарилом; К2 являє собою атом галогену або Сі-6 флуороалкіл; ЕЗ являє собою -М(В") (В) або Сі. алкокси; і КЕ" являє собою гідроген.
У деяких варіантах здійснення винаходу, деякі сполуки, представлені у даному документі, є несподівано проникаючими в мозок. У деяких варіантах здійснення винаходу, сполуки додатково мають співвідношення еффлюкс МОК1-МОСК менш ніж або дорівнює приблизно п'яти. У деяких варіантах здійснення винаходу, дані сполуки мають формулу Іа або ІБ.
В одному варіанті здійснення винаходу, запропоновано сполуку формули 1, яка представлена формулою Ір:
мий
ХА яз
НМ М М в! Я й
М- У
М
Ір Не сну або її фармацевтично прийнятна сіль, дейтерований аналог, проліки, стереоізомер, або суміш її стереоізомерів, де:
В являє собою необов'язково заміщений циклоалкіл або Сів алкіл, необов'язково заміщений галогеном;
В? являє собою галоген, ціано, необов'язково заміщений Сі-є алкіл, необов'язково заміщений С:і-є алкеніл, необов'язково заміщений С:- алкініл, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений С:і-є алкокси, необов'язково заміщений циклоалкокси, необов'язково заміщений Сі-є алкілтіо, необов'язково заміщений Сі-є алкілсульфоніл, -С(О)ВО або -СОМ(А "ХА;
ВО? являє собою необов'язково заміщений Сі алкіл або необов'язково заміщений Сі-6 алкокси; і кожен К'" ії 272 незалежно являють собою гідроген, необов'язково заміщений С-є алкіл, необов'язково заміщений циклоалкіл, або КК" і В"? разом утворюють необов'язково заміщену гетероциклічну групу.
У деяких варіантах здійснення винаходу, Б' являє собою необов'язково заміщений циклопропіл.
У деяких варіантах здійснення винаходу, КЕ! являє собою циклопропіл.
У деяких варіантах здійснення винаходу, КК! являє собою метил, необов'язково заміщений атомом галогену.
У деяких варіантах здійснення винаходу, К' являє собою -СОз.
У деяких варіантах здійснення винаходу, К' являє собою -СЕз.
У деяких варіантах здійснення винаходу, К? являє собою галоген, ціано або С:-в алкіл, необов'язково заміщений галогеном.
У деяких варіантах здійснення винаходу, ЕК? являє собою бром.
У деяких варіантах здійснення винаходу, К? являє собою -СЕз.
У деяких варіантах здійснення винаходу, К!? являє собою необов'язково заміщений Сі1-6 алкіл.
У деяких варіантах здійснення винаходу, В"? являє собою етил.
Зо У деяких варіантах здійснення винаходу, являє собою необов'язково заміщений циклопропіл або метил, необов'язково заміщений атомом галогену; К2? являє собою галоген, ціано або Сч-6 алкіл, необов'язково заміщений галогеном; і К"2 являє собою необов'язково заміщений С-6 алкіл.
В одному варіанті здійснення винаходу, запропоновано сполуку формули ІІ: 20 ние в / Кт (Б?) д М
ІЇ або її фармацевтично прийнятна сіль, дейтерований аналог, проліки, стереоізомер, або суміш її стереоізомерів, де:
ВО являє собою огалоген, ціано, Сів алкіл, Сіє галогеналкіл, Сів алкокси, Сі-6 галогеналкокси, циклоалкіл, циклоалкокси, циклоалкілалкіл, циклоалкілалкокси або -С(О)В2;
В? являє собою необов'язково заміщений циклоалкіл, гетероарил, С.-є алкокси, -5-С1-є алкіл або -М (82) (В); т дорівнює 0, 1, 2, З або 4; кожен МК? незалежно являє собою галоген, ціано, Сі- алкіл, Сі-є галогеналкіл, Сч1-6 гідроксиалкіл, Сі- алкоксиалкіл, Сі- ціаноалкіл, Сі аміноалкіл, Сі алкілсульфоніл, Сч1-6 алкілсульфонілалкіл, циклоалкіл , ціаноциклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероцикліл,
гетероциклілалкіл, алкілгетероциклілалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, алкілгетероарилалкіл, гетероарилциклоалкіл, алкілгетероарилциклоалкіл, амідо, амідоалкіл або -С(0)Н25, де кожен Сі- алкіл, Сі-є галогеналкіл, Сі-є гідроксиалкіл, Сі- алкоксиалкіл, Сі1-6 ціаноалкіл, Сі аміноалкіл, Сів алкілсульфоніл, Сів алкілсульфонілалкіл, циклоалкіл, ціаноциклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, алкілгетероциклілалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, алкілгетероарилалкіл, гетероарилциклоалкіл і алкілгетероарилциклоалкіл є необов'язково заміщеним; або два В? разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють циклоалкіл або гетероцикліл, де кожен циклоалкіл і гетероцикліл є необов'язково заміщеним;
ВАЗ являє собою Сів алкіл, Сі-є алкокси, -М(В27)» або гетероцикліл, де кожен С-в алкіл, С1-6 алкокси і гетероцикліл є необов'язково заміщеним;
В2 ї К2 кожен незалежно являє собою Н або необов'язково заміщений С.-є алкіл; або
В ї Ве5 разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють необов'язково заміщений гетероцикліл;
В: являє собою Св алкіл або гетероцикліл, де: Сі-є алкіл, С:-є галогеналкіл і гетероцикліл незалежно необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з галогену, ціано, гідрокси, С.-є алкокси і Сі-є алкілсульфонілу; кожен К2" незалежно являє собою Н або необов'язково заміщений Св алкіл; і
А являє собою гетероциклільне або гетероарильне кільце, сконденсоване з піразолом.
В одному варіанті здійснення винаходу, кільце А містить додаткові гетероатоми. В одному варіанті здійснення винаходу, кільце А містить тільки мостіковий атом нітрогену спільно з кільцем піразолу.
В одному варіанті здійснення винаходу, запропоновано сполуку формули ПА: го р о
НМ МОВ
22 й (в шо
М-М
ПА Ка або її фармацевтично прийнятна сіль, дейтерований аналог, проліки, стереоіїзомер або суміш стереоізомерів, де: 20, Вг", Іде2 і т є такими, як визначено у даному документі.
В одному варіанті здійснення винаходу, запропоновано сполуку формули ІВ: рго
М у нм МВ
ХМ
'
М
(22) ж
ІВ т або її фармацевтично прийнятна сіль, дейтерований аналог, проліки, стереоїзомер або
Ко) суміш стереоізомерів, де: К29, Д?, ІД22 і т є такими, як визначено у даному документі.
В одному варіанті здійснення винаходу, запропоновано сполуку формули ІА-а: 20 я
А
НМ МТВ й са
М-М 22 пд-ак або її фармацевтично прийнятна сіль, дейтерований аналог, проліки, стереоїзомер або суміш стереоізомерів, де: 20, Вг", Іде2 і т є такими, як визначено у даному документі.
В одному варіанті здійснення винаходу, запропоновано сполуку формули ПА-р:
ник в 4 |/ 222 МАМ пд-р ок або її фармацевтично прийнятна сіль, дейтерований аналог, проліки, стереоїзомер або суміш стереоізомерів, де: 20, Вг", Іде2 і т є такими, як визначено у даному документі.
У деяких варіантах здійснення винаходу, Кг? являє собою галоген, ціано, Сі-є алкіл або Сі-6 галогеналкіл. У деяких варіантах здійснення винаходу, Кг? являє собою Сі-є галогеналкіл. У деяких варіантах здійснення винаходу, К2О? являє собою Сі-вє галогеналкіл.
У деяких варіантах здійснення винаходу, КК являє собою необов'язково заміщений циклоалкіл або -М(Н2)(Н2»). У деяких варіантах здійснення винаходу, БК" являє собою необов'язково заміщений циклоалкіл, Сі-є алкокси або -М(Н2")(В2).
У деяких варіантах здійснення винаходу, Б? незалежно являє собою галоген, ціано, Ст1-6 алкіл, Сі-є галогеналкіл, Сі-є гідроксиалкіл, С.і-є алкоксиалкіл, Сі-є ціансалкіл, С.і-є аміноалкіл, Сч-6 алкілсульфоніл, Сі-ї алкілсульфонілалкіл, циклоалкіл, ціаноциклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, алкілгетероциклілалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, алкілгетероарилалкіл, гетероарилциклоалкіл, алкілгетероарилциклоалкіл, амідо, амідоалкіл, або -С(О)В825, де кожен С-в алкіл, Сі-є галогеналкіл, Сі-є гідроксиалкіл, Сі1-6 алкоксиалкіл, Сі-є ціаноалкіл, Сі-є аміноалкіл, С:і-є алкілсульфоніл, Сі- алкілсульфонілалкіл, циклоалкіл, ціаноциклоалкіл, циклоалкенілалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, алкілгетероциклілалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, алкілгетероарилалкіл, гетероарилциклоалкіл та алкілгетероарилциклоалкіл є необов'язково заміщеним.
У деяких варіантах здійснення винаходу, Б? незалежно являє собою галоген, ціано, Ст1-6 алкіл або гетероарил.
У деяких варіантах здійснення винаходу, два КЕ? разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють циклоалкіл або гетероцикліл, де кожен циклоалкіл і гетероцикліл є необов'язково заміщеним. У деяких варіантах здійснення винаходу, два К?2 разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикліл.
В одному варіанті здійснення винаходу, запропоновано сполуку формули ПП: зо ва ни в с» вам цщ
ХХ
ПІ М або її фармацевтично прийнятна сіль, дейтерований аналог, проліки, стереоїзомер або суміш стереоізомерів, де:
Ко) п дорівнює 0 або 1;
НЗО являє собою огалоген, ціано, Сів алкіл, Сіє галогеналкіл, Сів алкокси, Сі-6 галогеналкокси, циклоалкіл, циклоалкокси, циклоалкілалкіл, циклоалкілалкокси або -С(О)8З3;
ВЗ являє собою необов'язково заміщений Сів оалкокси, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений циклоалкокси, необов'язково заміщений Сі-є алкілтіо, необов'язково заміщений С. алкілсульфоніл або -М(НАЗ5)(А»6);
Взг являє собою гідроген, галоген, ціано, необов'язково заміщений С-є алкіл, необов'язково заміщений С:-є алкеніл, необов'язково заміщений Сі-є алкініл, необов'язково заміщений Сі-6 галогеналкіл, необов'язково заміщений Сів алкокси, необов'язково заміщений /Сі-6 галогеналкокси, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщений Сі-є алкілтіо, необов'язково заміщений Сі-є алкілсульфоніл, -С(0)8З або -С(О)М(АЗ:) (ВЗ);
ВАЗ являє собою Сів алкіл, С:і-є алкокси, -М(Н8З5)(Вз5) або гетероцикліл, де кожен Сі-в алкіл,
Сі.-в алкокси і гетероцикліл є необов'язково заміщеним;
ВЗ являє собою необов'язково заміщений Сі алкіл або необов'язково заміщений Сі-6 алкокси; і
ВЗ» ї б кожен незалежно являє собою гідроген, необов'язково заміщений С:-є алкіл, необов'язково заміщений циклоалкіл, або 35 ії 236 разом утворюють необов'язково заміщену гетероциклічну групу.
В одному варіанті здійснення винаходу, запропоновано сполуку формули ША: 30 а
Х нм М в с ва м-М
ША Ї -н або її фармацевтично прийнятна сіль, дейтерований аналог, проліки, стереоїзомер або суміш стереоізомерів, де:
ВЗ являє собою галоген, ціано, Сі-є оалкіл, Сіє галогеналкіл, Сів алкокси, Сі-6 галогеналкокси, циклоалкіл, циклоалкокси, циклоалкілалкіл, циклоалкілалкокси або -С(О)В833:
ВЗ являє собою необов'язково заміщений Сів оалкокси, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений циклоалкокси, необов'язково заміщений Сі-є алкілтіо, необов'язково заміщений С'-є алкілсульфоніл або -М(А5)(ВЗ6);
ВЗ: являє собою гідроген, галоген, ціано, необов'язково заміщений Св алкіл, необов'язково заміщений С:-є алкеніл, необов'язково заміщений Сі-є алкініл, необов'язково заміщений Сі-6 галогеналкіл, необов'язково заміщений Сі алкокси, необов'язково заміщений /Сі-6 галогеналкокси, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщений Сі-є алкілтіо, необов'язково заміщений С..-є алкілсульфоніл, -С(О)АЗ або -С(О)М(А) (ВЗ);
ВЗЗ являє собою Сів алкіл, Сі-є алкокси, -М(АЗ35)(Вз5) або гетероцикліл, де кожен Сів алкіл,
Сі.-в алкокси і гетероцикліл є необов'язково заміщеним;
ВЗ являє собою необов'язково заміщений Сі алкіл або необов'язково заміщений Сі-6 алкокси;
ВЗ» ії Зб кожен незалежно являє собою гідроген, необов'язково заміщений С:-є алкіл, необов'язково заміщений циклоалкіл або КЗ» і 36 разом утворюють необов'язково заміщену гетероциклічну групу.
В одному варіанті здійснення винаходу, запропоновано сполуку формули ПВ: зо
А нм М с з
Мм-м'н? й
ПІВ М або її фармацевтично прийнятна сіль, дейтерований аналог, проліки, стереоїзомер або суміш стереоізомерів, де:
НЗО являє собою огалоген, ціано, Сів алкіл, Сіє галогеналкіл, Сів алкокси, Сі-6 галогеналкокси, циклоалкіл, циклоалкокси, циклоалкілалкіл, циклоалкілалкокси або -С(О)В833:
ВЗ являє собою необов'язково заміщений Сів оалкокси, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений циклоалкокси, необов'язково заміщений Сі-є алкілтіо, необов'язково заміщений С:-є алкілсульфоніл або -М(НАЗ5)(А»6);
Взг являє собою гідроген, галоген, ціано, необов'язково заміщений С-є алкіл, необов'язково заміщений С:-є алкеніл, необов'язково заміщений Сі-є алкініл, необов'язково заміщений Сі-6 галогеналкіл, необов'язково заміщений Сі алкокси, необов'язково заміщений /Сі-6 галогеналкокси, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений гетероцикліл,
необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщений Сі-є алкілтіо, необов'язково заміщений С..-є алкілсульфоніл, -С(О)АЗ або -С(О)М(А) (ВЗ);
ВАЗ являє собою Сів алкіл, С:і-є алкокси, -М(Н8З5)(Вз5) або гетероцикліл, де кожен Сі-в алкіл,
Сі.-в алкокси і гетероцикліл є необов'язково заміщеним;
ВЗ являє собою необов'язково заміщений С:і- алкіл або необов'язково заміщений Сі-6 алкокси; і
ВЗ» ї б кожен незалежно являє собою гідроген, необов'язково заміщений С:-є алкіл, необов'язково заміщений циклоалкіл, або Кз» і 236 разом утворюють необов'язково заміщену гетероциклічну групу.
У деяких варіантах здійснення винаходу, КЗ являє собою галоген, ціано, Сі-є алкіл або Сі-6 галогеналкіл. У деяких варіантах здійснення винаходу, КЗ? являє собою Сі-є галогеналкіл. У деяких варіантах здійснення винаходу, КЗ являє собою С1-6 галогеналкіл.
У деяких варіантах здійснення винаходу, КЗ! являє собою необов'язково заміщений циклоалкіл, Сі-ї алкокси або -М(Н35)(835У. У деяких варіантах здійснення винаходу, КЗ! являє собою необов'язково заміщений циклоалкіл або -М(НЗ5)(2З5). У деяких варіантах здійснення винаходу, КЕ"! являє собою циклоалкіл або -М(НАЗ5)(А26). У деяких варіантах здійснення винаходу,
ВЗ! являє собою -М(НЗ») (ВЗ).
У деяких варіантах здійснення винаходу, КЗ? являє собою гідроген, галоген, ціано, С.-є алкіл,
Сів алкеніл, С:і-є алкініл, Сі галогеналкіл, Сі- алкокси, Сі- галогеналкокси, циклоалкіл, гетероцикліл, гетероарил , Сі-є алкілтіо, Сі алкілсульфоніл, -С(О)8З або -С(О)М(АЗ5)(ВЗ6).. У деяких варіантах здійснення винаходу, КЗ2 являє собою гідроген, галоген, ціано, необов'язково заміщений С-6 алкіл, необов'язково заміщений Сі-є галогеналкіл, необов'язково заміщений Сі-6 алкокси або необов'язково заміщений С:і-є галогеналкокси. У деяких варіантах здійснення винаходу, КЗ2 являє собою гідроген. У деяких варіантах здійснення винаходу, КЗ2 являє собою галоген. У деяких варіантах здійснення винаходу, Кг являє собою метил.
В одному варіанті здійснення винаходу, запропоновано сполуку формули ІМА: 40 ва ние ви ве сне
Кф) ах 44
Е о 45
МА (Ка або її фармацевтично прийнятна сіль, дейтерований аналог, проліки, стереоізомер, або суміш її стереоізомерів, де:
Ко) М/ являє собою 0, С(В"9)(В"7) або М(К5);
ВО являє собою галоген, ціано, необов'язково заміщений Сі-є алкіл, необов'язково заміщений С:і-є алкеніл, необов'язково заміщений С:-є алкініл, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений С:і-є алкокси, необов'язково заміщений циклоалкокси, необов'язково заміщений Сі:-є алкілтіо, необов'язково заміщений С:і-є алкілсульфоніл, -С(О)Н8 або -СОМ(А)(ВА);
В" являє собою необов'язково заміщений Сів оалкокси, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений циклоалкокси, необов'язково заміщений Сі-є алкілтіо, необов'язково заміщений С. алкілсульфоніл або -М(Н2)(АО);
Вл? являє собою необов'язково заміщений циклоалкіл або С;і-є алкіл, необов'язково заміщений галогеном;
ВАЗ являє собою гідроген або галоген;
В" являє собою Н або С: заалкіл, необов'язково заміщений галогеном; кожен КЕ"? незалежно являє собою галоген, оксо або необов'язково заміщений С з алкіл; п дорівнює 1, 2, З або 4;
Вб ї В" незалежно являє собою Н, галоген, необов'язково заміщений С:-з аплкіл, необов'язково заміщений циклоалкіл або необов'язково заміщений гетероцикліл;
ВЗ являє собою необов'язково заміщений Сі алкіл або необов'язково заміщений Сі-6 алкокси; і
В? ї йо кожен незалежно являє собою гідроген, необов'язково заміщений С:-є алкіл, необов'язково заміщений циклоалкіл, або КЗ ії Ко разом утворюють необов'язково заміщену гетероциклічну групу.
В одному варіанті здійснення винаходу, запропоновано сполуку формули ІМА-а: о
ЇХ ние ви
М о
М-М 4А
ІМА-а (В) або її фармацевтично прийнятна сіль, дейтерований аналог, проліки, стереоізомер або суміш стереоізомерів, де: МУ, КЗ, ІД, Де і п є такими, як визначено у даному документі, і:
В являє собою галоген або Сі..-є галогеналкіл;
А" являє собою -М (В82)(АО);
В: являє собою необов'язково заміщений циклопропіл;
А? являє собою гідроген; і
Во являє собою необов'язково заміщений Св алкіл.
В одному варіанті здійснення винаходу, сполука не являє собою 3-(4-((4-циклопропіл-5- (трифлуорометил)піримідин-2-іл)аміно)-3-метил-1 Н-піразол-1-іл) піролідин-2-він, 3-(4-(4- циклопропіл-5-(трифрлуорометил)піримідин-2-іл)аміно)-5-метил-1 Н-піразол-1-іл)-3- метилпіролідин-2-он, 3-(4-((4-циклопропіл-5-(трифлуорометил)піримідин-2-іл)аміно)-5-метил-1 Н- піразол-1-іл)піролідин-2-он або 3-(4-((4-ціклопропіл-5-(трифлуорометил)піримідин-2-іл)аміно)-3- метил-1Н-піразол-1-іл)-3-метилпіролідин-2-он або його стереоізомер.
В одному варіанті здійснення винаходу, запропоновано сполуку формули ІМА-р: ро (ве ней в з з -ВЗ
М- (о) 4А
В Му у
Ммдь (В або її фармацевтично прийнятна сіль, дейтерований аналог, проліки, стереоїзомер або суміш стереоізомерів, де: МУ, КЗ, ІД, Де і п є такими, як визначено у даному документі, і:
В являє собою галоген або Сі..-є галогеналкіл;
А" являє собою -М(Н"2)(ВА);
В: являє собою необов'язково заміщений циклопропіл;
А? являє собою гідроген; і
Во являє собою необов'язково заміщений Св алкіл.
В одному варіанті здійснення винаходу, запропоновано сполуку формули ІМВ: о
ЇХ и ди 43 ух во май р
М М ре 45
ІВ (Кп або її фармацевтично прийнятна сіль, дейтерований аналог, проліки, стереоїзомер або суміш її стереоізомерів, де:
ВО являє собою галоген, ціано, необов'язково заміщений Сі-є алкіл, необов'язково
Зо заміщений С:і-є алкеніл, необов'язково заміщений С:-є алкініл, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений С:і-є алкокси, необов'язково заміщений циклоалкокси, необов'язково заміщений Сі:-є алкілтіо, необов'язково заміщений С:і-є алкілсульфоніл, -С(О)Н8 або -СОМ(А)(ВА);
В" являє собою необов'язково заміщений Сів оалкокси, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений циклоалкокси, необов'язково заміщений Сі-є алкілтіо, необов'язково заміщений С-є алкілсульфоніл або -М(В2)(В»с);
В? являє собою необов'язково заміщений циклоалкіл або Сів алкіл, необов'язково заміщений галогеном;
ВАЗ являє собою гідроген або галоген; кожен К"" незалежно являє собою Н або С.і-залкіл, необов'язково заміщений галогеном; кожен К"? незалежно являє собою галоген, оксо або необов'язково заміщений С--з алкіл; п дорівнює 1, 2, З або 4;
В являє собою Н, галоген, необов'язково заміщений С'.-з алкіл, необов'язково заміщений циклоалкіл або необов'язково заміщений гетероцикліл;
ВЗ являє собою необов'язково заміщений Сі алкіл або необов'язково заміщений Сі-6 алкокси; і
В ї й кожен незалежно являє собою гідроген, необов'язково заміщений С:-є алкіл, необов'язково заміщений циклоалкіл, або К"? і 2 разом утворюють необов'язково заміщену гетероциклічну групу.
В одному варіанті здійснення винаходу, запропоновано сполуку формули ІМВ-а: 40 а
І ней ви ве й у-ня
Гея / па (05) м х
ІМВ-а ве або її фармацевтично прийнятна сіль, дейтерований аналог, проліки, стереоіїзомер або суміш стереоізомерів, де: КЗ, ІД, де», Де і п є такими, як визначено у даному документі, і:
Во являє собою галоген або С-.вє галогеналкіл;
А" являє собою -М (В82)(АО);
В: являє собою необов'язково заміщений циклопропіл;
А? являє собою гідроген; і
Во являє собою необов'язково заміщений Св алкіл.
В одному варіанті здійснення винаходу, сполука не являє собою 5-(4-(4-(етиламін)-5- (трифлуорометил)піримідин-2-іламіно)-5-метил-1 Н-піразол-1-іл)-1-метилпіперидин-2-он, 5-(4-(4- (етиламін)-5-(трифлуорометил)піримідин-2-іламіно)-3-метил-1 Н-піразол-1-іл)-1-метилпіперидин-
Зо 2-он, 5-(З-метил-4-(4-(метиламіно)-5-(трифлуоро-5-(5-метил-4-(4-(метиламіно)-5- (трифлуорометил)піримідин-2-іламіно)-1 Н-піразол-1-іл)упіперидин-2-онметил)піримідин-2- іламіно)-1Н-піразол-1-іл)упіперидин-2-он, М4-етил-М2-(5-метил-1-((5)-1-оксетан-3-іл-піперидин-3- іл)-1Н-піразол-4-іл|І----трифлуорометил-піримідин-2,4-діамін, Ма-етил-Ма2-|З метил-1-((5)-1- оксетан-З3-іл-піперидин-3-іл)-1Н- піразол-4-іл|-5-трифлуорометил-піримідин-2,4-діамін, Ма4-етил-
М2- /(Б-метил-1-((5)-1-метил-піперидин-3-іл)-1Н-піразол-4-іл|-о-тгрифлуорометил-піримідин-2,4- діамін або Ма-етил-М2-(З-метил-1-((5)-1-метил-піперидин-3-іл)-1 Н-піразол-4-іл|-5- трифлуорометил-піримідин-2,4-діамін або його стереоізомер.
В одному варіанті здійснення винаходу, сполука не являє собою 5-(4-((4-циклопропіл-5- (трифлуорометил) піримідин-2-іл) аміно)-3-метил-1 Н-піразол-1-іл)-1- етілпіперидин-2-он, 5-(4- ((4-циклопропіл-5-«трифлуорометил)піримідин-2-іл)аміно)-3-метил-1 Н-піразол-1-іл)-1- етілпіперидин-2 він, 5-(4-((4-циклопропіл-5-«трифлуорометил) піримідин-2-іл) аміно)-3-метил-1 Н- піразол-1-іл)-1-метилпіперидин-2-он, 5 (4-(4-циклопропіл-5-(трифлуорометил) піримідин-2-іл) аміно)-5-метил-1 Н-піразол-1-іл)-1-етілпіперидин-2-он, М-(5-хлоро-1-(4,4-дифлуоро-1-(оксетан-3- іл)упіперидин-3-іл)-1Н-піразол-4-іл)-4-циклопропіл-5-(трифлуорометил)піримідин-2-амін або 5-(4- ((4-циклопропіл-5-«трифлуорометил)піримідин-2-іл)аміно)-5-метил-1 Н-піразол-1-іл)-1- етилпіперидин- 2-он, 5-(4-((4-циклопропіл-5-(трифлуорометил)піримідин-2-іл)аміно)-5-метил-1 Н- піразол-1-іл)-1-метилпіперидин-2-он або його стереоізомер.
В одному варіанті здійснення винаходу, запропоновано сполуку формули ІМВ-р:
а ней ви вм хх. -в
М- в" м-н ви М
ІМВ-о (в або її фармацевтично прийнятна сіль, дейтерований аналог, проліки, стереоїзомер або суміш стереоізомерів, де: БЕЗ, В, Ве», ІВ-5 і п є такими, як визначено у даному документі, і:
Во являє собою галоген або С-.вє галогеналкіл;
А" являє собою -М(Н"2)(ВА);
В"?являє собою необов'язково заміщений циклопропіл;
В? являє собою гідроген; і
Во являє собою необов'язково заміщений С-є алкіл.
В одному варіанті здійснення винаходу, запропоновано сполуку формули У: бо ва ней ве!
Роду у
ММ,
М оз або її фармацевтично прийнятна сіль, дейтерований аналог, проліки, стереоїзомер або суміш її стереоізомерів, де:
В являє собою галоген, ціано, необов'язково заміщений С:і- алкіл, необов'язково заміщений С:і-є алкеніл, необов'язково заміщений С:-є алкініл, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений С:і-є алкокси, необов'язково заміщений циклоалкокси, необов'язково заміщений Сі-є алкілтіо, необов'язково заміщений Сі-є алкілсульфоніл, -С(О)В або -«ССОМ(НА) (Не);
Вб являє собою необов'язково заміщений Сів оалкокси, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений циклоалкокси, необов'язково заміщений Сі-є алкілтіо, необов'язково заміщений С'-є алкілсульфоніл або -М(Н5)(Нбв);
Ве? являє собою гідроген або галоген;
Ве являє собою гідроген, галоген, ціано, необов'язково заміщений Св алкіл, необов'язково заміщений С:і-є алкеніл, необов'язково заміщений С:-є алкініл, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщений Сі-є алкілтіо, необов'язково заміщений Сі-є алкілсульфоніл, -С(О)В або -«ССОМ(НА) (Не); кожен КЯї незалежно являє собою необов'язково заміщений Сі-є алкіл або необов'язково заміщений С.-є алкокси; і
Вб і ще кожен незалежно являє собою гідроген, необов'язково заміщений С:-є алкіл,
Зо необов'язково заміщений циклоалкіл, або Ке» і 96 разом утворюють необов'язково заміщену гетероциклічну групу.
В одному варіанті здійснення винаходу, сполука не являє собою М2-(3-циклопропіл-1-метил- 1Н-піразол-4-іл)-М4-метил-5-(трифлуорометил)піримідин-2,4-діамін, М2-(5-циклопропіл-1-метил- 1Н-піразол-4-іл)-М4-метил-5-(трифлуорометил) піримідин-2,4-діамін, 1-(З-циклопропіл-4-(4- (метиламіно)-5-(трифлуорометил) піримідин-2-іламіно)-1 Н-піразол-1-іл)-2-метилпропан-2-ол, 1- (З-циклопропіл-4-(4-(етиламін)-5-(трифлуорометил)піримідин-2-іламіно)-1 Н-піразол-1-іл)-2- метилпропан-2-ол, 2(3-циклопропіл-4-(4-(метиламіно)-5-«(трифлуорометил) піримідин-2-іламіно)- 1Н-піразол-1-іл)-2-метилпропаннітрил або 2-І4-(5-хлоро-4-метокси-піримідин-2-іламіно)-3- циклопропіл- піразол-1-іл| -2-метил-пропіонітрил або його стереоізомер.
В одному варіанті здійснення винаходу, запропоновано сполуку, яка проілюстрована в
Таблиці ТА або її фармацевтично прийнятна сіль, дейтерований аналог, проліки, стереоізомер або суміш стереоізомерів.
Таблиця 1А
Ме | Структура Ме | Структура
Е
Е Р КЕ о о і нм М чн нм ун
М
-йу -«к5
М-М М-М
Е
Е
МОЗ ОТЕ
М ІЙ нм М чн М 2 ч в
Хо МН 7 Нм Х
М -й мом
Е 2-6
Е ще: са Р
ЖХЖуйжеюмн г й нед ня- Й я
З М а д МН х М й /
М-М УМ
ТУ їх тай Е
М е р нут їй ще ун с -М 4 -жу М / і о од 7 щи Е
Е Е
Е я те
М А
Х дУттн М МВТ
НМ СІ І шок ТУ 10 -К5
У М-М
Х 7
Ши са
Ці й
М в
Ме Структура Ме Структура
Е Е
МО ня- ді т мон
МН нм Мт 5 /
ММ
11 -ї Е
М-М М- Е н- в тт у /
Е Е Я
Е Е
М й Й
АК р ще М Мн ІВ не МН 12 А З -К5 С пк ММ хх
З ла, бе
Е Е М о з вті
М-М 13 о ж
М-М
Е о! н- і 20 нм, и: о ,
МО Е Мед х
Хе е
НМ Мн Е
ХМ ча р 21 -у А
М-М
ЕЕ й
Мер о МОЗ ТЕ
Пор ир у мех ММ й у Н Н
Ме Структура Ме Структура
Е Е
Е Е що ій НМ7см ій й 22 в.о 7- 26 -й ох ММ (е) г
М хо ЇЇ
М ро Е
Е Е
Е 2
А | нм СМ мн
НИ М МН С
7У- С 21 4 // роя ох ув! (Ф)
М Й со М ро К (Ізомер, що єлююється першим) гр
Е м
Е в
М Е нем їй
А | СІ-й
НИ М МН в 1
ЕЕ ОМм-М й С Е М 24 ох и ох (Ф) М ї У хо о; ро (Ізомер, що елююється першим) (Ізомер, що елююється другим) Е Е
М Е в
Фа нні
НМ М МН ща / 29 ЕООМ-М
Ї. ІЗ ї. ; (Ізомер, що елююється другим)
Ме Структура Ме Структура
СЕ ай тре нем Мн нм М МН
ЗБА -СУ щ -бу МАМ,
М-М Ц дк-. УСЕ (Ізомер, що елююється першим) р
ЕЕ нм см мн ср ві нм чн МАМ, 31 -бу о
М-мМ СМ
Вг рай
Сен з с нм М мн (Ізомер, що елююється другим) зе мс
Е й
Е 7,
М-м тре тв)
А. зо нм М МН - я шк 2 Фі
М-М нм см о т 37 Мо. р в нМм7сМТо -К» і не : : гу
Х
М-М нем МН пд 38 -К5 А о3С-М, М М-М о -р-ом м СЕЗ що МН й
С нм ск МН і: 39 -К5 А у Хх
М-М6 Х
М-М Е --ск
СМ
Структура М Структура г й ср нм м вн нм М смн
З9А -К5 А 46 вас --
М-М й М-М Е ем рзс-у- СМ рас р й і 40 р со нем кн
З охо 47 охо Св во. М-м рус-3-сМм щ "рес оз3с-У-сМ рас в се 4 Кт нм кн -5 48 охо А
Мій М-М ї ск Оз3с-у- см пс
Вг зі й ще нм СМ сн 42 -45 | 19 не МН як ХК
М-М ; -ом Е М-м
Е
М Вг й
А А
НМ МО мн БО нм М МН
Х 7
М-М Е М-М -ом пр
М СЕ нм ск МН зві Й чне нм М смН с
Х
М-м мяч из
О3с-)- см р рзс нм СМ МН мяз вгА 7 ще р МС М-М нм" м тмн 45 вас, СН (Ізомер, що елююється першим)
М-М рзс-3У-сМ рзс
Ме Структура Ме Структура тр Е Е
Б: МИТ сов я сс й НИ М МН 7, 59
МС мм -К5 щи (Ізомер, що елююється другим) М-М Е
СЕ -М нм МН хи с з ХХ ув ; НМ М (9)
М-М но -К5 А
СЕ й З М-М
ХХ А се
НИ М МН
БАА са С Кр
М. щ ак; Мом не ск МН -км 61 й С (Ізомер, що елююється першим) М ц о -- с. хх МИТ Е Е
С
М. н р ак; Мом о нен МН -М 62 р (Ізомер, що елююється другим) р Х те
К
НМ М МН Е
С Е й сю Ко
М т 7 шо 63 щ: НМ Х
СЕ й | ? КУ о р р різ М-м
Бб нм" мМ МН уче
Е АХ, ще во М-м мит Ве
В А
Ге А р хх нм М мн Бад вк о 28 йно С що! і МН
М-М т! (Ізомер, що елююється першим)
Ме Структура Ме Структура же» о -К5 нм М МН 648 М 74 її р го
МН М-М -к р (Ізомер, що елююється другим) висо,
Вг
М Е
ХХ і нм М о її й: Е 65 2У- нм М мн 76
ММ о чі У
МН ММ ЕЕ
А
М» Вг у й о пат ла -К5 А Хе
Х
Км щ нм М чн чи -5
Е що, ФНИЙ ле рас СО»з ние МН Є й А з - р рих
ММ нм М мн
А 84 -К5
СІ Я
М ех М-М -и
Хе д нм М Мн - 7 -К5 АД й я о
А в пав 1-х мл Ве КЗ М
ХМ мМ ум нм М МН Ко ДІ во -Уу у
М-М Е уч
Ме Структура Ме Структура
Е Е 93 м Вг рі те не МН ря нм" М МН хх С 87 С М -45 М-М у А що, ФА
А з ся й грай а нм М мн
НИ М Мн М М
М-М то
В) 7 -К5 вбчко -
Ше р 95 М» Вг й в
В не о г ві шо 4 М-М 00 м-н нм мо / - ве ме Вг
М-М (в) в ние МН (Ізомер, що елююється другим) Мом 91 ее по не МН 97 Е Е та ; і о у НМ М МН
А ще (Ізомер, що елююється другим) Ї; 92 Е М-М
Е ж о я с2 М-М ню М МН х 7
М
М-М й Е с о су тв пав тя
Е а С (Ізомер, що елююється другим) М-М що тм
М
Ме Структура Ме Структура
Е Е Е Е
МО Е МО Е сс ге
НМ чн НМмом Іф с, ля
М-М о М-М о і у
Ї у (Ізомер, що елююється першим) (Ізомер, що елююється другим) Т05 Е 100 Е Е Е
МО Е л Х
Хе в пав
НМ М МН С
Ш М-М
М-М е; М--
Ко м о М (Ізомер, що елююється першим) 106 Е 101 Е Е
Е Мо Е
Мох Е
Се ней МН нм М Мн щ вх С -К ла ММ
М-М і
М щ; с 102 Вг М ех ув у ни М о Е 107 -3 їі
М-М о МО
Же
НМ М МН о» С (Ізомер, що елююється першим) М
М-М 103 Е
М ТОВ Е
Ж й
НМ М М Е
Хе сх ни М МН х ще
ММ о ех
М-М 8) й Ко: (Ф) (Ізомер, що елююється другим)
Ме Структура Ме Структура 109 Е Е 115 Се хх р ник свн ви чн
М
-К5 М-М (в)
М-МН 110 в в:
М Е (Ізомер, що елююється другим)
А р 116 Е
Е
НИ М МН м» Е -к о Не Хе
МАМ НМ М МН г Ше 0-о М-м (в) 111 М Вг с
Ха М нм МУ мн - чк (Ізомер, що елююється першим) 70 117 Е
Зх го Е 112 Е Е ї. й Е й те НМ М Мн ни М МН с, С
М-М 829 і у /"7о 113 Е (Ізомер, що елююється другим) й 118 Е у й ники МН ве
АХ
С НМ М МН
М-М о о», С г. М
М-М о А (Ізомер, що елююється другим) 114 М Вг
Ме
НМ М Мн о» С
М-М (в) о (Ізомер, що елююється першим)
Зо
Ме Структура Ме Структура 11 12 9 Е З Є ТЕ
МО Е Мох Е сс сс
НМ М смн нм кН -5,5 Як
МАМ о М-М 8) й
Ї у (Ізомер, що елююється першим) (Ізомер, що елююється другим) 124 Е 120 Е Е Е
МО Е
МО р
Ж 2 НМ М МН
НМ М -К5 -45 ія
ММ о мом 9 , Ї у: (Ізомер, що елююється першим) (Ізомер, що елююється першим) 121 Е 125 е
Е Е г о 2 нене МН НМ М Мн
Мм-М М-М (в)
М с (Ізомер, що елююється другим)
М 194 Е
Е й о
Е р, 122 Е "ше а а:
Е Н а - ней МН Мом ех ; о ік о р. и 195 Е й ! о (Ізомер, що елююється першим) нм м х 5
М-М бу
Ме Структура Ме Структура 196 Е 201
Е Й Е гр в рий щі І нету нем зм» Н Н
Я -й
М-М ай 197 Е Е МН г (Ізомер, що елююється другим) 202 Е --
С що а Е зу с» Н ех Е но Х
М сеча
НМ М М
М-М Н ра а
ЕОМ-Мм 198 Е Е
Е о.
М
С тв аа у;
ОМ, Нн
М З і (Ізомер, що елююється першим)
ММ 203 Е а і у. 199 Е
Е нм см / с і й -М ще М Е // кине Н й Мом
М-М у 200 Е (Ізомер, що елююється другим)
Р 204 Е
Мох Е Е 2 мое Е нм ше ес -5 й нм М «4; Н
Е / й В (Ізомер, що елююється першим) у (Ізомер, що елююється першим)
Ме Структура Ме Структура 205 Е 209 Е
Е Е в Хо - - нм ле т -йз і шк і
С й й 7 х сх
Е М-М М-М,
М (Ізомер, що елююється другим) 210 Е / й (Ізомер, що елююється другим) те 206 Е 4 Е
Е НМ м тр
МО Е хх Е
Хе Ах нМ7см МО М-М, о рум
М-М (Ізомер, що елююється першим) фру-м 211 я
М ЧУ Е
(Ізомер, що елююється другим) Я й Е 207 Е ММС М
Р є» ще щ-М ря ря т а х зопотим
Н І
Сі Х 7х (Ізомер, що елююється другим)
ММ, -к 212 М» Вг ри ще 07 (Ізомер, що елююється першим) 208 тв пав сх Н (Ізомер, що елююється першим) ї М 213 С
Щі
Хр-м ней о7 (Ізомер, що елююється першим) ах
М-М, рум (Ізомер, що елююється другим)
Ме Структура 18 або її фармацевтично прийнятна сіль, 214 Вг 5 проліки, таутомер, стереоізомер або суміш ще стереоізомерів:
Ї Таблиця 18 ще М» о» ш Структура у
М-М й -М » нм МН я (Ізомер, що елююється першим) за ОзС- м З» С ми В М-
А 2 і М
НМ М М г
М о» уретМ нем МН (Ізомер, що елююється другим) 57 -МД С 216 Е х- М
М Ме
Е М рі в ї й нМ7сМм МО ЕЕ м ше: Е -45 сс
М-М о ро НМ МТ пк Б: АД
Р в) М- Ма (Ізомер, що елююється першим) до 217 Е
Е Б о со й а р
НМ М М ХМ ММ Ти! -К5 ем А
М
Е Ге) М
Е
(Ізомер, що елююється другим) Е 218 Е М Е й ХА ле 70 ро нм М і в) ря нен МН -м й;
МА Маг у їх м
М-м Мох ха
М з
У деяких варіантах здійснення даного винаходу, пропонується сполука з Таблиці ши Структура ши Структура
ЕЕ КЕ о со до НМ7М Мн о НМ сн 7 В в2 о щ м Хе А Кк Хе
М- Мі Мм- М це й (в) р Е Е
Же шана те 75 0-Х. С НМ М мн виз в й
М- Ме Мм7 У
М, рі М М " ох А
М ро о со іх -
МИ ТЕ тА ва 7 НМ М Мн
М
М- ві Хо хх С
Ме М- Ма мя
Ж МИ ТЕ
78 нм М Мн р
Ром щ нм Ми мн ко 88 ро С
М в в хх
М, - ци М
М бром і р хх Вг М уві г:
Вг до НМ М смн ре 79 пк с А нм М мн
У в
М М М- дві
С М
Хе 127 Е ро НМ То зр 81 р А М Е вих М не МН
М м 5 С
М- М
М, рі
М
Ме | Структура Ме | Структура 128 Е 134 Е
ХХ гг р нм вн ники нн
М 5 тв хх С
М- М- М-
У, он
М
129 Р ТЕ 135 Е
Ми ТЕ у тс
НМ М Мн щ Нм М сн ит чо чия
М М ;
М Ві М-
М о 130 Е
Е 136 Е в: «м Р що ув нм М МН вч С НМ М МН
М
М- сх 5 щ
М Ко Н х М М о о 131 Е ее 137 Е Е нм Мн те
Гу ще нм М мн
М- -К тв ех С
М- 00 Ма 132 Є що те (Ізомер, що елююється першим) 2 138 нм МН Е БЕ шк у 5 с ню НМ М сн 133 - М ї
Е х
Е МА 00 Ме о їх
НМ М і (Ізомер, що елююється другим) зі
Х м ши Структура ши Структура 139 І 144 Е о го нм мн нм кн
М- Ге) г (9) го м ж (є; 140 М Вг (Ізомер, що елююється другим)
М 145 Е
НМ М С ре т. чу
МО й
М- о ню ск МН 141 ме Вг М-
Х о
НМ М МН
С 146 М Вг шк уві
МА - нм М мн 142 М- М
Е Е М к рі хо - о й й
НМ М МН (Ізомер, що елююється першим)
С 147 М Вг шкі уві
М НМ М МН
М
(в) М- Ме 143 Е М рі
Е и ее (Ізомер, що еєлююється другим) ря
НМ М ій 148 С /х
МУ о ней МН
М тв ек С в) ча (Ізомер, що елююється першим) І!
Ме | Структура ме | Структура 149 Е 154 Е
Е Е о о
НМ М мн нм М мн
Го чХ С Го чХ С х їх
М ї то
М М-57 о 155 ь-а Е 150 М» Вг Е
А г
НМ М Мн 2 /х С НМ М їн сх
М Ко і) о М (в) (Ізомер, що елююється першим) (Ізомер, що елююється першим) 151 Вг
МО 156 Е
Ж й -
МУ о нем чн
М- тв 5 (в) х ()
М- (Ізомер, що елююється другим) Ге) 152 Е
Е (Ізомер, що елююється другим)
МО Е
ДІЙ , 157 М Вг
НМ СМ МН М шк ШИ но
М
"7, М 7, НО М-- Мі р- М. рі 153 Ре М 158 М Вг
МО Е
А Ху
НМ М Мн
НМ МОМ щ
Го ХУ С М 5 о х --
М- в) З в) і м | Структура м | Структура я Мо Вг 164 Є не МН те - тв з С нм М мн
М- оо Гм й: щ - х о ї
І ап БМ 160 Е ра
Е 165 Е т: «а Й
Хе р
М кс) - /» | НМ М МН х
М ГФ) в хх С
М- м- о (є;
Ще (Ізомер, що елююється першим) 161 Е 166 е
Е Е г о - ще о нм М мн
М М
; о М- М
М- М / В.
ГФ) М (Ізомер, що елююється другим) (Ізомер, що елююється першим) 167 162 ее Є
Ле Ху нм мн Нм м і - р м- о М 163 Е (Ізомер, що елююється другим)
Е 168 Е
МИ ТЕ Е у ув нм М МН р вч | НМ М чн їх
М н ГФ) вч хх
М Й о о М
Ще;
ши Структура ши Структура 169 Е 174
Е ЕЕ о со - -- нм М мн р НМ мМ Мн к. р ім (9)
М т (о; М ра Ге) (о); 7 хх (Ізомер, що елююється другим)
Е БЕ 175 Є 4 І ри
НМ М С о що чн хх р шкі, рак й
М-Ао р М (Ф) ; Ге; -
Я М р (в)
МН» 1 Є (Ізомер, що елююється першим) ее 176 Е Е ря
НМ МН пе ря а і: Шк С щ: нем тн
М-- 7 рда сх -М о М 7Уо
М М
(в) (Ізомер, що елююється першим) 172 Є (Ізомер, що елююється другим) те 177 Е Е й
НМ М МН те й
Гу С нет твн х М
М-- / ЩІ тв 5 «М ДИ М
М М у у
М
(Ізомер, що елююється другим) 173 Є (Ізомер, що елююється першим) те 178 Е Е -- вт Вт те - 0-Х их ще НМ М мн
М р ім (Ф) ча
М мс х М (Ф; М-- у у
М
(Ізомер, що елююється першим) (Ізомер, що елююється другим)
шт Структура шт Структура 179 Е 185 Е ва грай но не скинн дО НМ Мн о "МОЗ щ ом Ж у х р г (Ф)
М- М 180 ще МІ о
МО 186 Е
Хе і
НМ М сМмН мо чх Гоа й
МОЗ до НМСм е
М- р 181 и пк і:
Ме
М Е іо) ние МН у, С (Ізомер, що елююється першим) м 187 Е м
Мои ТЕ 182 ее те
НМ М сМН ов ях гд нм М мн в КО
Й і,
М че В; ще о
М- 183 Е Е (Ізомер, що елююється другим) а 188 Е Е сх
У ники МН те х !з, - мА, С -к Нм мн
М хх М С
М- М С їх 184 Бе (5 ее 189 Е Е - МИ ТЕ ко тА м-М Є р щ ще нм М Мн
Ж нір зу, Се
М МО о) М 190 Е
Е
М Е
М
Е НМ М МН п, ча
Ме | Структура Ме | Структура 191 Е 193 Е
Е Е
Гоа ах й
НМ М МН р ник МН х х
М-- я- он М 192 Е
Е (в)
МО Е
Же
НМ М МН х
М- / (в)
В одному варіанті здійснення винаходу, сполука може бути вибрана зі сполук Таблиці 1А. Також в даний документ включені фармацевтично прийнятні солі, проліки, стереоїзомери або суміш стереоізомерів. У деяких варіантах здійснення винаходу, запропоновані сполуки з Таблиці 1А для застосування в описаних у даному документі способах.
В одному варіанті здійснення винаходу, сполука може бути вибрана зі сполук Таблиці 18. Також в даний документ включені фармацевтично прийнятні солі, проліки, стереоїзомери або суміш стереоізомерів. У деяких варіантах здійснення винаходу, запропоновані сполуки з Таблиці 1В для застосування в описаних у даному документі способах.
Конкретні стереоізомери включають наступні з Таблиці 2А і Таблиці 28.
Таблиця 2А
Структура Структура Структура
Е Е Е Е й Е нм см мн що МН нем ЩН
С ро бУ- с с
Я МАМ Е М-М Е М-М
Ос М М
М уче М М і. їв З
Е (в)
Е о Е
ІФ ай Е с М Е нут Фа с 7У- С НМ М МН роя 5: - ЗЛ » я і (е) М-М
М со Сон ро
Структура Структура Структура - Мм'осе Е юр нео сс х | НМ СМ Мн нм М мн хх щ
А; мя як лм Ї Мн с (Фін! М
Сх пре Є,
Га СЕЗ А Е р нм М МН ; нм" ЗМ Мн са С Е хх - рий
Яви чи НМ М Мн
Мек ре матч Ст нм" м смн сі З
Ку 7 щі М-М, (Ф)
НМ м І МС М-М 5 саван де о
М-М нм М Мн щ МИТ
М Вг 2 А р; ни сМ7то см С -М х хх -К5 М СЕз М-М, (Ф)
М-М (в) ре 7 й. НМ СМ МН о
МН й С Вг 5-й і
Г чиє -
М М р г (ак нм о
НИ М в) Вг
С Хе М-М о
М-М о Мт з
МН у
М-М (в); Е Е
Вг пи ми У МИ ТЕ
А МЛ
НМ М о Е Е НИ М
Сг о -О е/ Х
М-М (в) лу (Ф)
Структура Структура Структура
Е мох Е а МИ ТЕ
М ней МН ние МН нем вн вч чик с, х. Х М-М о
ММ о М-М о 17 - М о
Ї у 7 , - ї Б Е
Ме Е мое Е ува В Ли нм М мн Ж, НМ МО МмНн о» | НМ м ій -ж5
Ж
Х
- сі Х
М-кю -К5 ММ 75 М-М о той
КУ (е)
М Вг ; у Е ле ! і нм мн чу Нв
М Е р
Р» їх ще МН ню МН 7 хо Мо
Ге) М-М, (о) шо:
Вг ; в)
ЇХ 9:
А 2 Е нм М Мн Є Е хх ех С ми те
М-М о ДЖ 5 нм М м» і» НИ М -к5 Н
Е М-Мо ММ, і і Су й го їв не МН Е Я щ і ис
М-М ник чн нм МО с шк -3
М ММ о М-М, г 7 о се
Структура Структура Структура
Е
Е Те Я. с г гг ря р рих нм см нм м М нм ее хх сі сі
Х й 7 хх
ММ, в ОМ-М М-М о З Мр
Е М "А
Е / хх й с: т р й Е АЖ, нм ММ Е нм мм
Н Моро Ро», й -К5 АКА. С
Х НМ М М МАМ
- о й 2; ф-м
М-М й Е - Е
Е М ТЕ
Море " ро
Ло, / нм М м "шк а: Н
Н Е хх
Е М ц МО Е М-М,
Р С | ї -М
Ку т зм1Щщ8ш-8-Кк
З ник ее Іра -йу й ЕЕ
МН СІ
"Й Е 7 ло
М-М
Е
-йь Н М М-М, й і 5-5 1 / з1- в М-км ра Е
Е Е
Е ми
МН МОЗ Же Е
Е А ж Ку ни М т
Е нм м о» Е сс а дич ро Х БМ ше па М-М н 7, - Вг -- вм нм То о»
М М-М / у-
Структура Структура Структура о ув їх с2 4 МО Е нм о т а се й тв п ах хх ох Н
М у
М-М, МАМ, -К5 рум Іран МАМ, Ге! ув їх я. - М'ос Е у Со сх й "М т:
З й
М-М -К5 р- ММ о
Е ( і або її фармацевтично прийнятна сіль, дейтерований аналог, проліки, стереоізомер або суміш стереоізомерів.
Таблиця 28
Структура Структура Структура
Е Е Е Е С
І. Ше: Е М" Е со ва ник нм М Мн нм" М Мн т С
Їх. С їх. С МУ о
М хх М Ех о М-,
У З А а. мА ;
М в)
Є ТЕ Вг МО Ве з з Хе рі Е Хо нм мн ря
НМ Мн Не мо тмн Їх. с С м М
М- Мі М- Ми КУ Ге)
Т М, рі М, рі ій г М М Е
Е Е М Вг Е --я ЇХ то
А р НМ М С ще МН
НМ М МН /х ть С М" г» ем
М У о М Ме ч-/ 0
М- УА-М, рі М 7.
КО (в) ї М о
Пов Пов ов со с со несе їн нки ен о ние ун тв хх вою ща 0 м хх х (6) х М р х (9)
Ме м- М- «о де о
Пов Пов ов со с со несе о нки ен нске чн ою ьо че ою г (в) г М к М
МА М М М- д.
М; хе до й ов й со с мо нює о о не е нене чн
Її. р Та
МУ о ви З о МУ м
М- МА МА у у ме Хо ОМ й ов ов со со со нки нн о нем нн о ним кн ою ще 0-Х мих» ще -ю С х М р х (в) р г є) З і с о до ще ду й Пов ов со со со нки нн о ние ун о ним кн тв с ща вк 0-3 х ща ух М р х (в) р х
М-- у у М М- о
М о х або її фармацевтично прийнятна сіль, дейтерований аналог, проліки, стереоїзомер або суміш стереоізомерів.
В одному варіанті здійснення винаходу, сполука може бути вибрана зі сполук Таблиці 2А.
Також в розкриття включені фармацевтично прийнятні солі, проліки, стереоїзомери або суміш стереоізомерів. В одному варіанті здійснення винаходу, сполука може бути вибрана зі сполук
Таблиці 28. Також в розкриття включені фармацевтично прийнятні солі, дейтеровані аналоги, проліки, стереоїзомери або суміш стереоізомерів. У деяких варіантах здійснення винаходу, запропоновані сполуки з Таблиці 2А для застосування в описаних у даному документі способах.
У деяких варіантах здійснення винаходу, запропоновані сполуки з Таблиці 28 для застосування в описаних у даному документі способах. 3. Способи лікування та використання «Лікування» являє собою підхід для отримання корисних або бажаних результатів, включаючи клінічні результати. Корисні або бажані клінічні результати можуть включати одне або більше з таких: а) інгібування захворювання або стану (наприклад, зменшення одного або більше симптомів, які визвані захворюванням або станом, та/(або зменшення ступеня захворювання або стану); б) уповільнення або зупинка розвитку одного або більше клінічних симптомів, пов'язаних із захворюванням чи станом (наприклад, стабілізація захворювання або стану, запобігання або уповільнення погіршення або прогресування захворювання або стану, та/або запобігання або уповільнення поширення (наприклад, метастаз) захворювання або стану ); та/або с) полегшення захворювання, тобто регресія клінічних симптомів (наприклад, поліпшення стану хвороби, забезпечення часткової або повної ремісії хвороби або стану, підвищення ефекту іншого лікарського засобу, затримка прогресування захворювання, підвищуючи якість життя та/або збільшуючи виживання. «Запобігання» означає будь-яке лікування захворювання або стану, яке не призводить до появи клінічних симптомів захворювання або стану. Сполуки, в деяких варіантах здійснення даного винаходу, можуть бути введені суб'єкту (включаючи людину), який зазнає ризик або має сімейний анамнез захворювання або стану. «Суб'єкт» відноситься до тварин, наприклад ссавця (включаючи людину), який був або буде об'єктом лікування, спостереження або експерименту. Способи, що описані у даному документі,
Зо можуть бути корисні при лікуванні людини та/або у ветеринарному використанні. У деяких варіантах здійснення даного винаходу, суб'єкт являє собою ссавця. В одному варіанті здійснення винаходу, суб'єкт являє собою людину.
Термін «терапевтично ефективна кількість" або "ефективна кількість" описаної у даному документі сполуки або її фармацевтично прийнятної солі, дейтерованого аналога, таутомеру, стереоізомеру, суміші стереоізомерів, проліків або дейтерованого аналога означає кількість, яка достатня для лікування при введенні суб'єкту, щоб забезпечити терапевтичну перевагу, таку як поліпшення симптомів або уповільнення прогресування захворювання. Наприклад, терапевтично ефективною кількістю може бути кількість, достатня для зменшення симптому захворювання або стану, як описано у даному документі. Терапевтично ефективна кількість може варіюватися в залежності від суб'єкта і захворювання, або стану, що піддається лікуванню, від маси і віку суб'єкта, від тяжкості захворювання або стану, і від способу введення, яке може бути легко визначено фахівцем даного рівня техніки.
Способи, описані у даному документі, можуть бути застосовані до клітинної популяції /л У//о або ех умо. «/п мімо» означає всередині живого індивідуума, як всередині тварини, так і людини.
У цьому контексті описані у даному документі способи можуть терапевтично застосовуватись до індивідуума. «Ех м/о» означає поза живого індивідууму. Приклади клітинної популяцій ех у//о включають /п міго клітинні культури та біологічні зразки, включаючи зразки рідини або тканини, отримані від індивідуумів. Такі зразки можуть бути отримані способами, добре відомими в даній галузі техніки. Приклади біологічних рідин включають кров, спинномозкову рідину, сечу та слину. У цьому контексті описані у даному документі сполуки та композиції можуть використовуватися для різних цілей, включаючи терапевтичні та експериментальні цілі.
Наприклад, сполука і композиції, описані у даному документі, можуть бути використані ех міо для визначення оптимального графіку та/або дозування введення сполуки даного винаходу для даного показника, типу клітини, індивідуума та інших параметрів. Інформація, отримана з такого використання, може використовуватися для експериментальних цілей або в клініці для встановлення протоколів для лікування /п у//о. Інше застосування ех му/мо, для якого можуть бути придатні сполуки та композиції, описані у даному документі, описані нижче або стануть очевидними для фахівців в даній галузі техніки. Вибрані сполуки можуть бути додатково охарактеризовані для вивчення безпечного або переносимого дозування для людини або 60 суб'єктів, що не відносяться до людини. Такі властивості можуть бути досліджені з використанням способів, загальновідомих фахівцям в даній галузі техніки.
ЇКЕК2 бере участь в переході від легких когнітивних порушень до хвороби Альцгеймера;
Леводопа-індукованої дискінезії (Нигеу еї а!., Єиг. У, Мешйговсі., Мої. 26, 2007, 171-177); порушень
ЦНС, пов'язаних з проліферацією і міграцією нейропрогеніторних клітин, і регулювання активності ККК2 може бути корисним для поліпшення неврологічних результатів після ішемічного ушкодження та стимулювання відновлення функції ЦНС після ушкодження нейронів, такого як ішемічний інсульт, черепно-мозкова травма або пошкодження спинного мозку (Міїоземіс еї аІ., Меигодедеп., Мої. 4, 2009 25; см. 2папод еї аї., 9). Меийго5сі. Ке5. Мої. 88, 2010 3275-3281); Хвороби Паркінсона, хвороби Альцгеймера, розсіяного склерозу і індукованої ВІЛ деменції (див. Мііо5еміс еї аіІ., МоЇ. Меигодедеп., Мої. 4, 2009 25); раку нирок, молочної залози, передміхурової залози (наприклад, солідної пухлини), раку крові і легких, гострого мієлоїдного лейкозу (ГМЛ); лімфоми та лейкемії (див. Кау еї аї., У. Іттипоїо., Мої. 230, 2011, 109); множинної мієломи (Спартап сеї аї., Маїште, Мої. 471, 2011, 467-472) папілярного раку нирок та тиреокарциноми; множинної мієломи (Спартап еї аї., Майшиге, Мої. 471, 2011, 467-472); хвороби імунної системи, включаючи ревматоїдний артрит, аутоїмунну гемолітичну анемію системного червоного вовчака, справжню еритроцитарну аплазію, ідіопатичну тромбоцитопенічну пурпуру (ІТР), синдром Еванса, васкуліт, бульозні запалення шкіри, цукровий діабет 1-го типу, синдром
Шегрена, хвороба Дельвіка і запальні міопатії (Макатига еї аіІ., ОМА Кевз. Мої. 13 (4), 2006, 169- 183; см. Еподеї єї аІ., Рпагтасої. Кем. Мої. 63, 2011, 127-156; Нотат вї аї., у). Сіїп. Мешготивсшіаг рівеазе, Мої. 12, 2010 91-102); анкілозуючого спондилоартриту та інфекції прокази (ОАпоу еї аї.,
РГо5 Сепеїіс5, Мої. 6(12), 2010, е1001195, 1-5; см., 7Напа єї аї., М. Епд. У. Мед. Мої. 361 2009, 2609-2618); альфа-сінуклеінопатії, таупатії (див. Гі еї а). 2010 Мешигодедеп. Оі5. Мої. 7 2010, 265- 271); хвороби Гоше (див., Умезіргоек еї аї., Тгепа5. Мої. Мей. Мої. 17, 2011, 485-493); таупатії, що характеризуються гіперфосфорілюванням тау-білка, такої як захворювання з аргірофільними зернами, хвороби Піка, кортікобазальною дегенерації, прогресуючого супрануклеарного паралічу та успадкованої лобно-скроневої деменції та паркінсонізму, пов'язаних з хромосомою 17 (див. Соедегі, М апа даКе5, К, Віоспетіса еї Віорпузіса Асіа, МоЇ. 1739, 2005, 240-250); захворювань, що характеризуються зменшенням рівнів допаміну, таких як симптоми відміни/рецидиви, пов'язані з наркотичною залежністю (див. Коїптап еї аї., од. Вгаіп Ке5., Мої. 172, 2008, 385); мікрогліальних прозапальних реакцій (див. Моепіе еї аї.,.). Меигозсіепсе, Мої. 32, 2012 1602-1611); патогенезу хвороби Крона (див. Ваїтей еї аї., Маїшге Сепеїїс5, Мої. 40, 2008, 955-962); і бічного аміотрофічного склерозу (БАС).
Передбачається, що підвищена активність | ККК2 може бути характерною для БАС. Значно підвищені рівні МРНК ГККК2 спостерігалися в фібробластах пацієнтів з хворобою Німана-Піка типу С (МРС), що вказує на аномальну функцію І ККК2, яка може грати роль в лізосомальних розладах.
В іншому аспекті даний винахід відноситься до способу лікування захворювання або стану, опосередкованого щонайменше частково І ККК2. Зокрема, у даному винаході представлені способи профілактики або лікування розладу, пов'язаного з | ККЕК2 у ссавця, що включають стадію введення зазначеному ссавцю терапевтично ефективної кількості сполуки з Таблиці ТА або Таблиці 1В, або терапевтичний засіб за даним винаходом. У деяких варіантах здійснення даного винаходу, захворювання або стан, опосередковане щонайменше частково І ККК2, являє собою нейродегенеративне захворювання, наприклад, розлад центральної нервової системи (ЦНС), таке як хвороба Паркінсона (БП), хвороба Альцгеймера (БА), деменція (включаючи хворобу дифузних тілець Леві та судинну деменцію), бічний аміотрофічний склероз (БАС), вікова дисфункції пам'яті, помірний когнітивний розлад (наприклад, перехід від легкого когнітивного порушення до хвороби Альцгеймера), захворювання з аргірофільними зернами, лізосомальний розлад (наприклад, хвороба Німана-Піка типу С, хвороба Гоше), кортікобазальна дегенерація, прогресуючий супрануклеарний параліч, успадкована лобно-скронева деменція з паркінсонізмом, пов'язана з порушенням в хромосомі 17 (ЕТОР-17), синдроми відміни/рецидиву, пов'язані з наркотичною залежністю, Леводопа-індукована дискінезія, хвороба Хантінгтона (БХ) і пов'язана з ВІЛ деменція (НАБ). В інших варіантах здійснення винаходу, розлад являє собою ішемічне захворювання органів, включаючи, але не обмежуючись, мозок, серце, нирки та печінку.
У деяких інших варіантах здійснення, захворювання або стан, опосередковане щонайменше частково І ККК2, являє собою рак. У деяких конкретних варіантах здійснення, рак являє собою рак щитовидної залози, нирок (включаючи папілярний рак нирок), молочної залози, легень, крові та рак передміхурової залози (наприклад, солідна пухлина), лейкози (включаючи гострий мієлолейкоз (АМІ)) або лімфоми. У деяких варіантах здійснення даного винаходу, рак являє бо собою рак нирки, рак молочної залози, рак передміхурової залози, рак крові, папілярний рак щитовидної залози, рак легенів, гострий мієлолейкоз або множинну мієлому.
В інших варіантах здійснення винаходу, описані в цьому винаході сполуки використовуються в способах лікування запальних захворювань. У деяких варіантах здійснення даного винаходу, захворювання являє собою запальне захворювання кишечника, таке як хвороба Крона або виразковий коліт (як правило, відомі разом як запальне захворювання кишечника). В інших варіантах здійснення винаходу, запальне захворювання являє собою проказу, бічний аміотрофічний склероз, ревматоїдний артрит або анкілозуючий спондилоартрит. У деяких варіантах здійснення даного винаходу, запальне захворювання являє собою проказу, хворобу
Крона, запальне захворювання кишечника, виразковий коліт, бічний аміотрофічний склероз, ревматоїдний артрит або анкілозуючий спондилоартрит.
В інших варіантах здійснення винаходу, розкриті у даному документі сполуки використовуються у способах лікування розсіяного склерозу, системного червоного вовчака, аутоїмунної гемолітичної анемії, чистої аплазії еритроцитів, ідіопатичної тромбоцитопенічної пурпури (ІТР), синдрому Еванса, васкулитів, бульозних запалень шкіри, цукрового діабету 1 типу, синдрому Шегрена, хвороби Девіка і запальної міопатії.
Інші варіанти здійснення включають способи посилення когнітивної пам'яті суб'єкта, причому спосіб включає введення ефективної кількості композиції, яка містить сполуку з таблиці ТА, таблиці 18, таблиці 2А або таблиці 2В суб'єкту, який цього потребує.
Інші варіанти здійснення включають використання розкритих в цьому документі сполук у лікуванні. Деякі варіанти здійснення включають їх використання у лікуванні нейродегенеративного захворювання, раку або запального захворювання.
В інших варіантах здійснення винаходу, запропоновані у даному документі сполуки для використання при лікуванні хвороби Альцгеймера, Леводопа-індукованої дискінезії, хвороби
Паркінсона, деменції, БАС, раку нирки, раку молочної залози, раку передміхурової залози, раку крові, папілярного раку, раку легенів, гострого мієлолейкозу, множинної мієломи, прокази, хвороби Крона, запального захворювання кишечника, виразкового коліту, бічного аміотрофічного склерозу, ревматоїдного артриту або анкілозуючого спондилоартриту.
В інших варіантах здійснення винаходу передбачено використання розкритих у даному документі сполук для виготовлення лікарського засобу для лікування нейродегенеративного
Зо захворювання, раку або запального захворювання.
В інших варіантах здійснення винаходу, запропоновано використання розкритих у даному документі сполук для виготовлення лікарського засобу для лікування хвороби Альцгеймера,
Леводопа-індукованої дискінезії хвороби Паркінсона, деменції, бічного аміотрофічного склерозу, раку нирки, раку молочної залози, раку передміхурової залози, раку крові, папілярного раку, раку легенів, гострого мієлолейкозу, множинної мієломи, прокази, хвороби Крона, запального захворювання кишечника, виразкового коліту, бічного аміотрофічного склерозу, ревматоїдного артриту або анкілозуючого спондилоартриту.
У контексті даного документа термін «травма» відноситься до фізичного пошкодження тіла, викликаного насильством, нещасним випадком, переломом тощо. Термін «ішемія» відноситься до серцево-судинних розладів, що характеризується низьким рівнем кисню, зазвичай через перешкоди артеріального кровопостачання або недостатнього кровотоку, що приводить до гіпоксії в тканині. Термін «інсульт» відноситься до серцево-судинних розладів, викликаним тромбом або кровотечею в головному мозку, найчастіше викликаним перериванням потоку крові в головному мозку через тромб, що блокує кровоносну судину, а в деяких варіантах здійснення винаходу, розкриття терміна «інсульт» відноситься до ішемічного інсульту або геморагічного інсульту. Термін «інфаркт міокарда» відноситься до серцево-судинних розладів, що характеризується локалізованим некрозом, що виникають в результаті обструкції кровопостачання.
У деяких варіантах здійснення винаходу, даний винахід відноситься до сполук для пригнічення загибелі клітин, причому сполуки проілюстровані в таблиці ТА, таблиці 18, таблиці 2А або таблиці 2В. У деяких варіантах здійснення винаходу, сполуки за цим винаходом являють собою інгібітори загибелі клітин. У будь-якому випадку сполуки винаходу переважно діють на інгібування загибелі клітин при концентрації менш ніж близько 50 мікромолей, більш переважно при концентрації менш ніж близько 10 мікромолей і найбільш переважно при концентрації менш ніж близько 1 микромоль. 4. Набори
Також у даному документі представлені набори, які включають сполуку за даним винаходом, її фармацевтично прийнятну сіль, дейтерований аналог, таутомер, стереоізомер, суміш стереоізомерів, проліки або дейтерований аналог, і придатну упаковку. В одному варіанті бо здійснення винаходу, набір містить інструкції по використанню. В одному аспекті набір включає 5О0 сполуку за даним винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль, дейтерований аналог, таутомер, стереоізомер, суміш стереоізомерів, проліки або дейтерований аналог, і маркування та/або інструкції щодо застосування сполук при лікуванні показань, в тому числі захворювань або станів, описаних в цьому документі.
Крім того, у даному документі представлені готові вироби, які включають сполукв, описану у даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, дейтерований аналог, таутомер, стереоізомер, суміш стереоізомерів, проліки або дейтерований аналог в потрібному контейнері.
Контейнер може являти собою флакон, банку, ампулу, попередньо наповнений шприц та пакет для внутрішньовенного вливання. 5. Фармацевтичні композиції та способи введення
Сполуки, представлені у даному документі, зазвичай вводять у формі фармацевтичних композицій. Таким чином, у даному документі також представлені фармацевтичні композиції, які містять одну або більше сполук, які описані у даному документі або її фармацевтично прийнятну сіль, дейтерований аналог, таутомер, стереоізомер, суміш стереоізомерів, проліки або дейтерований аналог, і один або більше фармацевтично прийнятних носіїв, обраних з носіїв, ад'ювантів та допоміжних речовин. Відповідні фармацевтично прийнятні носії можуть включати, наприклад, інертні тверді розріджувачі та наповнювачі, розчинники, включаючи стерильний водний розчин і різні органічні розчинники, підсилювачі проникності, солюбілізатори та ад'юванти. Такі композиції отримують способом, добре відомим у фармацевтичній галузі.
Див., наприклад, Кетіпдіоп'є Рпаптасешіса! Зсіепсе5, Масе Рибіїзпіпд Со., Рпйааде!рпНіа, Ра. 17
ЕЯ. (1985); і Модегп Рпагтасецшіійсв, Магсеї! Оеккег, Іпс. Зга Еа. (05.5. ВапКег 5 С.Т. Кподев, Еазв.).
Фармацевтичні композиції можуть бути введені у вигляді одноразової або множинної дози.
Фармацевтична композиція може бути введена різними способами, включаючи, наприклад, ректально, буккально, інтраназально та трансдермально. У деяких варіантах здійснення винаходу, фармацевтична композиція може вводитися внутрішньоартеріальною ін'єкцією, внутрішньовенно, внутрішньоочеревинно, парентерально, внутрішньом'язово, підшкірно, орально, місцево або за допомогою інгалятора.
Один спосіб введення являє собою парентеральне введення, наприклад, шляхом ін'єкції.
Форми, в яких описані у даному документі фармацевтичні композиції можуть бути включені для введення шляхом ін'єкції, включають, наприклад, водні або масляні суспензії, або емульсії, з кунжутним маслом, кукурудзяним маслом, бавовняним маслом або арахісовим маслом, а також еліксирами, манітом, декстрозой або стерильним водним розчином, і аналогічними фармацевтичними носіями.
Пероральне введення може бути ще одним способом введення описаних у даному документі сполук. Введення може здійснюватися через, наприклад, капсули або таблетки, вкриті кишковорозчинною оболонкою. При виготовленні фармацевтичних композицій, які включають щонайменше одну сполуку, описану у даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, дейтерований аналог, таутомер, стереоізомер, суміш стереоізомерів, проліки або дейтерований аналог, активний інгредієнт зазвичай розбавляють допоміжною речовиною та/або заключають всередині такого носія, який може бути у вигляді капсули, саше, паперу або іншого контейнера. У разі, якщо допоміжна речовина слугує в якості розчинника, вона може бути в формі твердого, напівтвердого або рідкого матеріалу, який грає роль носія або середовища для активного інгредієнта. Таким чином, композиції можуть бути у вигляді таблеток, пігулок, порошків, пастилок, саше, крохмальних капсул, еліксирів, суспензій, емульсій, розчинів, сиропів, аерозолів (у вигляді твердої речовини або в рідкому середовищі), мазей, що містять, наприклад, до 1095 мас. активної сполуки, м'яких та твердих желатинових капсул, стерильних ін'єкційних розчинів та стерильних упакованих порошків.
Деякі приклади відповідних допоміжних речовин включають лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбіт, маніт, крохмаль, аравійську камідь, фосфат кальцію, альгінати, трагакант, желатин, силікат кальцію, мікрокристалічну целюлозу, полівінілпіролідон, целюлозу, стерильну воду, сироп та метилцелюлозу. Композиції можуть додатково включати змащувальні агенти, такі як тальк, стеарат магнію та мінеральне масло; змочуючі агенти; емульгуючі та суспендуючі агенти; консерванти, такі як метил та пропілгідроксибензоат; підсолоджувачі; та ароматизатори.
Композиції, які включають щонайменше одну сполуку, описану у даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, дейтерований аналог, таутомер, стереоізомер, суміш стереоізомерів, проліки або дейтерований аналог можуть бути сформульовані таким чином, щоб забезпечити швидке, тривале або уповільнене вивільнення активного інгредієнта після введення суб'єкту за допомогою застосування процедур, відомих в даній галузі техніки. Системи доставки лікарського засобу з контрольованим вивільненням для перорального введення 60 включають системи осмотичного насосу та розчиняючі системи, що містять резервуари з полімерним покриттям або лікарські полімерні матричні склади. Трансдермальні пластирі можуть використовуватися для забезпечення безперервної або періодичної інфузії сполук, описаних у даному документі, в контрольованих кількостях. Трансдермальні пластирі можуть бути сконструйовані для безперервної, пульсуючої доставки або доставки в потрібний момент фармацевтичних агентів.
Для приготування твердих композицій, таких як таблетки, основний активний інгредієнт може бути змішаний з фармацевтичною допоміжною речовиною з утворенням твердої композиції до надання їй лікарської форми, що містить гомогенну суміш описаної у даному документі сполуки або її фармацевтично прийнятної солі, дейтерованого аналога, таутомеру, стереоізомеру, суміші стереоізомерів, проліки або дейтерованого аналога. Коли мова йде про ці композиції до надання їй гомогенної лікарської форми, активний інгредієнт може бути рівномірно диспергований по всій композиції, так що композиція може бути легко розділена на однаково ефективні стандартні лікарські форми, такі як таблетки, пігулки та капсули.
Таблетки або пілюлі сполук, які описані у даному документі, можуть бути покриті або іншим чином складені для отримання лікарської форми, що забезпечує перевагу тривалої дії, або для захисту від кислого середовища шлунку. Наприклад, таблетка або пілюля можуть включати внутрішню дозу і зовнішній дозувальний компонент, причому останній знаходиться в формі оболонки над першим. Дані два компонента можуть бути розділені ентеросолюбільним шаром, який служить для протидії дезінтеграції в шлунку і дозволяє внутрішньому компоненту проходити інтактно в дванадцятипалу кишку або затримуватися у вивільненні. Для таких ентеросолюбільних шарів або покриттів можуть використовуватись різні матеріали, в тому числі ряд полімерних кислот та суміші полімерних кислот з такими речовинами, як шелак, цетиловий спирт та ацетат целюлози.
Композиції для інгаляції або інсуфляції можуть включати розчини та суспензії в фармацевтично прийнятних, водних або органічних розчинниках, або їх сумішах і порошках.
Рідкі або тверді композиції можуть містити відповідні фармацевтично прийнятні допоміжні речовини, як описано у даному документі. У деяких варіантах здійснення даного винаходу, композиції вводять перорально або через дихальні шляхи для місцевої або загальної дії. В інших варіантах здійснення винаходу, композиції в фармацевтично прийнятних розчинниках
Зо можуть бути розпорошені з використанням інертних газів. Інгаляційні розчини можуть вдихатися безпосередньо з розпилювального пристрою, або розпилюючий пристрій може бути прикріплено до дихальної маски або до дихального апарату з переміжною вентиляцією з позитивним тиском. Розчин, суспензію або порошкові композиції можуть бути введені, переважно перорально або назально, за допомогою пристроїв, які доставляють композицію відповідним чином. 6. Дозування
Конкретна величина дози сполуки даного винаходу для будь-якого конкретного суб'єкта буде залежати від безлічі факторів, включаючи активність конкретної сполуки, що використовується, вік, масу тіла, загальний стан здоров'я, стать, дієту, час введення, спосіб введення та швидкість виведення, комбінацію лікарського засобу і тяжкість конкретного захворювання у суб'єкта, що проходить лікування. Наприклад, доза може бути виражена у вигляді кількості міліграм описаної у даному документі сполуки на кілограм маси тіла суб'єкта (мг/кг). Може бути прийнятною доза в діапазоні близько 0,1 ії 150 мг/кг. У деяких варіантах здійснення даного винаходу, може бути доцільною доза в діапазоні близько 0,1 і 100 мг/кг. В інших варіантах здійснення винаходу, може бути доцільною доза в діапазоні 0,5 і 60 мг/кг. У деяких варіантах здійснення даного винаходу, може бути доцільною доза від близько 0,0001 до близько 100 мг на кг маси тіла в день, від близько 0,001 до близько 50 мг сполуки на кг маси тіла або від близько 0,01 до близько 10 мг сполуки на кг маси тіла. Нормалізація відповідно до маси тіла суб'єкта особливо корисна при регулюванні доз між суб'єктами з дуже різними розмірами, наприклад, при використанні лікарського засобу, як для дітей, так і для дорослих, або при перетворенні ефективної дози для суб'єкта, який не належить до людини, такого як собака, у дозу, яка підходить для людини.
Добова доза також може бути описана як загальна кількість сполуки, яка описана у даному документі, для введення у вигляді однієї дози або на день. Добова доза сполуки з таблиці 1А, таблиці 18, таблиці 2А або таблиці 28 може становити від близько 1 до 4000 мг, від близько 2000 до 4000 мг/день, від близько 1 до 2000 мг/день, від близько 1 до 1000 мг/день , від близько 10 до 500 мг/день, від близько 20 до 500 мг/день, від близько 50 до 300 мг/день, від близько 75 до 200 мг/день або від близько 15 до 150 мг/день.
При пероральному введенні загальна добова доза для людини може становити від 1 мг до 60 1000 мг, між близько 1000-2000 мг/добу, між близько 10-500 мг/добу, між близько 50-300 мг/добу, між близько 75-200 мг/добу, або між близько 100-150 мг/добу.
Сполуки винаходу або їх композиції можна вводити один раз, два, три, чотири або більше разів на день з використанням будь-якого відповідного способу, описаного вище.
У конкретному варіанті здійснення спосіб включає введення суб'єкту початкової добової дози приблизно від 1 до 800 мг описаної у даному документі сполуки та подальше збільшення дози покроково до досягнення клінічної ефективності. Для збільшення дози покроково можна використовувати збільшення на близько 5, 10, 25, 50 або 100 мг. Дозування може бути збільшена щодня, через день, двічі в тиждень або один раз в тиждень. 7. Комбінована терапія
В іншому аспекті винаходу сполуки можна вводити в комбінації з іншими засобами, включаючи (але не обмежуючись ними) сполуки, які є інгібіторами апоптозу; інгібітори РАКР полі (АДФ-рибоз)полімерази; інгібітори Згс; засоби для лікування серцево-судинних захворювань; гіпертонії, гіперхолестеринемії і діабету типу І; протизапальні засоби, антитромботичні засоби; фібринолітичні засоби; антитромбоцитарні засоби, засоби для зменшення рівня ліпідів, прямі інгібітори тромбіну; інгібітори рецептора глікопротеїну ПЬ / Ша; блокатори кальцієвих каналів; засоби, що блокують бета-адренергічні рецептори; інгібітори циклооксигенази (наприклад, СОХ-1 і СОХ-2); інгібітор ангіотензинової системи (наприклад, інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АСЕ)); інгібітори реніну; і/або агенти, які зв'язуються з молекулами клітинної адгезії і пригнічують здатність білих кров'яних клітин зв'язуватися з таким молекулам (наприклад, поліпептиди, поліклональні та моноклональні антитіла).
В інших варіантах здійснення сполуки даного винаходу можна вводити в комбінації з додатковим засобом, що має активність при лікуванні нейродегенеративного захворювання.
Наприклад, в деяких варіантах здійснення сполуки вводять в комбінації з одним або декількома додатковими терапевтичними засобами, корисними при лікуванні хвороби Паркінсона. У деяких варіантах здійснення додатковим терапевтичним засобом є І-допа (наприклад, Зіпетекф), дофамінергічний агоніст (наприклад, Ропінерол або Праміпексол), інгібітор катехол-О- метилтрансферази (СОМТ) (наприклад, Ентакапон), інгібітор І-моноаміноксидази (МАО) (наприклад, Селегилин або Разагілін)у або засіб, який збільшує вивільнення дофаміну (наприклад, зонісамід).
Дане розкриття також передбачає комбінації двох або більше сполук, які інгібують клітинний некроз (наприклад, сполуки, розкритої в даному документі, і додаткового засобу для пригнічення некрозу). Дане розкриття також передбачає комбінації однієї або декількох сполук, які пригнічують клітинний некроз у поєднанні з одним або декількома додатковими засобами або сполуками (наприклад, іншими терапевтичними сполуками для лікування захворювання, стану або інфекції). 8. Синтез сполук
Сполуки можуть бути отримані з використанням описаних в даному документі способів і їх звичайних модифікацій, що буде очевидно з урахуванням даного розкриття і способів, добре відомих в даній області технікиї. На додаток до даних способів можуть бути використані звичайні і відомі синтетичні способи. Синтез типових сполук, описаних в даному документі, може бути здійснений, як описано в наступних прикладах. Якщо можливо, реагенти можуть бути придбані комерційно, наприклад, від Зідта Аїйдгісй або інших постачальників хімічних реагентів.
Сполуки за даним винаходом можуть бути отримані з використанням способів, описаних в даному документі, і їх звичайних модифікацій, які будуть очевидні з урахуванням даного розкриття і способів, добре відомих в даній області техніки. На додаток до даних способів можуть бути використані звичайні і відомі синтетичні способи. Синтез описаних в даному документі сполук може бути здійснений, як описано в наступних прикладах. Якщо можливо, реагенти можуть бути придбані комерційно, наприклад, від бідта АЇдгісй або інших постачальників хімічних реагентів.
Сполуки даного опису можуть бути отримані з легко доступних вихідних сполук, з використанням, наприклад, наступних загальних способів і методик. Зрозуміло, що, коли вказані типові або кращі умови способу (тобто температури реакції, час, молярне відношення реагентів, розчинники, тиски і т. д-), можуть бути використані і інші умови способу, якщо не вказано інше. Оптимальні умови реакції можуть варіюватися в залежності від конкретних реагентів або використовуваного розчинника, але такі умови можуть бути визначені фахівцем в даній області техніки за допомогою звичайних методик оптимізації.
Крім того, як буде очевидно фахівцям в даній області, звичайні захисні групи можуть бути бо необхідні для запобігання небажаних реакцій деяких функціональних груп. Захисні групи для різних функціональних груп, а також відповідні умови для захисту і зняття захисних груп з певних функціональних груп добре відомі в даній області техніки. Наприклад, численні захисні групи описані в УУцї5, Р. б. М., Стеепе, Т. МУ., 6 Стеєпе, Т. МУ. (2006). Стеєпе'з ргоїесіїме дгоире іп огдапіс зупіпевів. НороКеп, М.., УМіІеу-Іп(ег5сіепсе і посиланнях, цитованих у даній книзі.
Крім того, сполуки даного розкриття можуть містити один або кілька хіральних центрів.
Відповідно, при бажанні такі сполуки можуть бути отримані або виділені у вигляді чистих стереоізомерів, тобто у вигляді індивідуальних енантіомерів або діастереомерів або у вигляді сумішей, збагачених стереоіїзомером. Всі такі стереоізомери (і збагачені суміші) включені в обсяг даного розкриття, якщо не вказано інше. Чисті стереоізомери (або збагачені суміші) можуть бути отримані з використанням, наприклад, оптично активних вихідних матеріалів або стереоселективних реагентів, добре відомих в даній області техніки. Альтернативно, рацемічні суміші таких сполук можна розділити, наприклад, за допомогою хіральної колонкової хроматографії, хіральних розчинників і т.п.
Вихідні матеріали для наступних реакцій є загальновідомими сполуками або можуть бути отримані відомими способами або очевидними модифікаціями. Наприклад, багато із вихідних матеріалів доступні від комерційних постачальників, таких як АїЇдгіспй Спетіса! Со. (Мілуокі,
Вісконсин, США), Васпет (Торранс, Каліфорнія, США), ЕтКа-Спетсе або бідта (Сент-Луїс,
Міссурі, США). Інші можуть бути отримані за допомогою способів або очевидних модифікацій, описаних в стандартних довідниках, таких як Ріезег апа Рієзег5 Кеадепів їог Огдапіс Зупіпебів,
Моїштевз 1-15 (Чонп УМіІеу, апа 5опв, 1991), Вода5 Спетівігу ої Сатбоп Сотроийпав, Моїштев 1-5, апа Зирріетепіа!5 (ЕІземіег зсіеєпсе Рибіїзпег5, 1989), Огдапіс Кеасіоп5, Моїштевз 1-40 (Шопп
УМіеу, апа 5оп5, 1991), Магсн5 Адуапсед Огдапіс Спетівігу, (ойп УМіІеу, апа бопв, Бій Еайіоп, 2001), і агоск5 Сотргепепвіме Огдапіс Тгапетогтаїйоп5 (МСН РибіївНпегз Іпс., 1989).
Терміни «розчинник», «інертний органічний розчинник» або «інертний розчинник» відносяться до розчинника, інертного в умовах реакції, що описується разом з ним (включаючи, наприклад, бензол, толуол, ацетонітрил, тетрагідрофуран («ТГФ»), диметилформамід ( «ДМФ »), хлороформ, метиленхлорид (або дихлорметан), діетиловий етер, метанол, піридин тощо).
Якщо не вказано інше, розчинники, використовувані в реакціях даного розкриття, є інертними органічними розчинниками, і реакції проводять в атмосфері інертного газу, переважно азоту.
Термін «д.5.» означає додавання кількості, достатнього для досягнення заявленої функції, наприклад, для доведення розчину до бажаного обсягу (тобто 100965).
Також буде зрозуміло, що в кожній з вищевказаних схем, додавання будь-якого замісника може приводити до отримання ряду ізомерних продуктів (включаючи, але не обмежуючись ними, енантіомери або один або більше діастереомерів), будь-який або всі з яких можуть бути виділені і очищені з використанням звичайних способів. Коли бажані енантіомерно чисті або збагачені сполуки, можна використовувати хіральну хроматографію і/або енантіомерно чисті або збагачені вихідні речовини, як зазвичай використовують в даній області техніки або як описано в прикладах.
Загальний синтез
Наступна Загальна реакційна схема | ілюструє загальний спосіб отримання сполук, описаних в даному документі.
Схема 2 2 хх вмч
Ж, нм М св хом ові ' (Х (2) (в) (Х)
Посилаючись на Загальну реакційну схему І, сполуки формули (Х) отримують за допомогою поєднання заміщеного піримідину формули (У) з аміном формули (7), де К-, ВУ, кільцеВ і т визначені як в будь-якій з наведених в даному документі формул або як конкретні сполуки, наведені в таблиці 14А, таблиці 18, таблиці 2А або таблиці 2В, і Х являє собою відхідну групу. У деяких варіантах здійснення Х являє собою галоген. Відповідні сполуки формули (У) або (7) можуть бути отримані відповідно до більш конкретних способів, описаних в наступних
БО прикладах, або способами, відомими фахівцю в даній області техніки. Поєднання сполук формули (У) і (7) в присутності кислоти приводить до сполуки формули (Х). У деяких варіантах здійснення кислота являє собою толуолсульфонову кислоту або трифлуороцтову кислоту. У деяких варіантах здійснення поєднання сполук формули (У) і (7) в присутності основи приводить до сполуки формули (Х). У деяких варіантах здійснення основою є триетиламін.
В одному варіанті здійснення пропонується спосіб отримання сполуки формули (Х), що включає поєднання сполуки формули (У) з сполукою формули (2) в умовах отримання сполуки формули (Х), де Е", В, ВУ, кільце В і т визначені як в будь-якій з наведених в даному документі формул, або як конкретні сполуки, наведені в таблиці 1А, таблиці 1В, таблиці 2А або таблиці 2В, і Х являє собою відхідну групу. У деяких варіантах здійснення Х являє собою галоген.
Коли аміни формули (7) комерційно недоступні, вони можуть бути отримані з комерційно доступних вихідних матеріалів. Наприклад, в деяких варіантах здійснення аміни формули (7) можуть бути отримані за допомогою відновлення відповідної нітросполуки. Аміни формули (7) зазвичай функціоналізують до поєднання з заміщеним піримідином формули (У). Коли бажаним є певний стереоізомер (наприклад, цис- або транс-стереоізомер формули І, ША або ПІВ), може бути отриманий один стереоізомер відповідного аміну до поєднання з заміщеним піримідином формули (У). Кожен з цис- і трано-стереоїзомерів може бути отриманий за допомогою вибіркового інвертування стереохімії до встановлення ціаногрупи на циклобутильному кільці. У деяких варіантах здійснення аміни формули (7) отримують за допомогою реакцій 1,3- диполярного циклоприєднання з використанням відповідно функціоналізованих вихідних матеріалів. Подальша функціоналізація або взаємоперетворення функціональних груп можуть бути виконані до або після реакції циклоприєднання.
У деяких варіантах здійснення, сполуки формули іа можуть бути отримані відповідно до схеми ІІ.
Схема ІІ ту й нн пиРУЧННЯ ве в ес, нина В! ке, 2-1 23 24
Ще Ше го ми | 25 ро мое іх Мн; й х хост і в
Ше Ах ве рин не ві во С, Мне
Іа 2-8
Посилаючись на Загальну реакційну схему Ії, сполуки формули (2-3) можуть бути отримані за допомогою поєднання відповідним чином заміщеного триазола (2-1) з відповідним чином заміщеним естером (2-2). Перетворення естеру сполуки (2-3) в а-ціанокетон (2-4) може бути здійснено в умовах реакції заміщення з використанням сильної основи (наприклад, бутиллітію) і ацетонітрилу. Приведення в контакт сполуки (2-4) з відповідним чином заміщеним гідразином (2-5) або його сіллю приводить до аміну формули (2-6). Поєднання аміну формули (2-6) з відповідним чином заміщеним піримідином формули (У) може бути здійснено згідно зі Схемою Ї, приводячи таким чином до сполуки формули Іа.
Коо) ПРИКЛАДИ
Наступні приклади включені для демонстрації конкретних варіантів здійснення розкриття.
Фахівцям в даній галузі техніки повинно бути зрозуміло, що способи, описані в наступних прикладах, є способами, які добре функціонують в даному розкритті, і, отже, можна вважати, що вони являють собою конкретні способи даного розкриття. Однак фахівцям в даній області техніки в світлі даного розкриття слід розуміти, що конкретні варіанти здійснення, які розкриті в даному документі і в результаті, яких отримують той же або подібний результат, не відступають від суті і обсягу розкриття.
Загальні експериментальні способи:
Всі чутливі до вологи реакції проводили в попередньо висушеному в сушильній шафі, або за допомогою полум'я пальника, і в атмосфері азоту скляному посуді. Всі хімічні реагенти були придбані у комерційних постачальників і використані як є, якщо не вказано інше. Реакції перемішували за допомогою магнітних мішалок і контролювали за допомогою тонкошарової хроматографії (ТШХ) на 250 мкм попередньо покритих силікагелем пластинах, і візуалізували або за допомогою УФ, або в йодній камері. Колонкову флеш-хроматографію проводили з використанням силікагелю (100-200 меш). Хімічні зсуви вказані відносно хлороформу (б 7,26), метанолу (63,31) або ДМСО (62.50) для "Н ЯМР. Аналіз ВЕРХ проводили на системі НРІ С
Зпітаад?7и 20АВ з детектором фотодіодної матриці і колонкою І ипа-С18 (2) 2,0 х 50 мм, 5 мкм зі швидкістю потоку 1,2 мл/хв і градієнтом розчинника. Мобільна фаза А (МФА, НгО -- 0,03795
(об./06.) ТФК): Мобільна фаза В (МФВ, АСМ ж 0,01895 (06./06.) ТФК) (0,01 хв, 1095 МФВ; 4 хв, 8095 МФВ; 4,9 хв, 8095 МФВ; 4,92 хв, 1095 МФВ; 5,5 хв, 10956 МФВ). РХМС детектували при 220 і 254 нм або за допомогою виявлення випарювального світлорозсіювання (ЕІ 50), а також за допомогою позитивної іонізації електророзпиленням (МС). Напівпрепаративна ВЕРХ виконувалася за допомогою кислих, або нейтральних умов. Кислі умови: І ипа С18 100 х 30 мм, 5 мкм; МФА: НСІ / НгО - 0,0495, або мурашина кислота / НгО - 0,295 (06б./06.); МФВ: АСМ.
Нейтральні умови: У/аїєг5 Хрііддає 150 х 25, 5 мкм; МФА: 10 мМ МНаАНСО:»з в НгО; МФВ: АСМ.
Градієнт для обох умов: від 1095 МФВ до 8095 МФВ протягом 12 хвилин при швидкості потоку 20 мл/хв, потім 10095 МФВ протягом 2 хв, 1095 МФВ протягом 2 хв, УФ-детектування. Аналіз СФХ проводили на аналітичній СФХ-системі Таг з детектором УФ/вид.св. і серією хіральних колонок 4,6 х 100 мм, Змкм, включаючи АЮ-3, АБ-Н, 0-3, 00-3, АМ-3 і ІС-3, зі швидкістю потоку 4 мл/хв і градієнтом розчинника. Мобільна фаза А (МФА, СОг): Мобільна фаза В (МФВ, МеОнН х 0,05965 (об./06.) ІПС) (0,01 хв, 1095 МФВ; З хв, 4095 МФВ; 3,5 хв, 4095 МФВ; 3,56-5 хв, 1095 МФВ).
Препаративну СФХ проводили на препаративній СФХ-системі Тпаг 80 з детектором УФф/вид.св. і серією хіральних препаративних колонок 30 х 250 мм, 5 мкм, включаючи АЮ-Н, АБ-Н, 0-Н, О0-
Н, АХ-Н і ІС-Н, зі швидкістю потоку 65 мл/хв і градієнтом розчинника. Мобільна фаза А (МФА,
СО»): Мобільна фаза В (МФВ, Меон я 0,195 (06./06.) МНзНгО) (0,01 хв, 1095 МФВ; 5 хв, 4095
МФВ; 6 хв, 4095 МФВ; 6,1-10 хв, 1095 МФВ).
Сполука називали з використанням СпетВіоОгам ОКга 13.0 або Спетахоп.
Отримання сполук
У випадках коли підготовка вихідних матеріалів не описана, вони є комерційно доступними, відомими в літературі або легко отримуються фахівцями в даній області техніки з використанням стандартних методик. Коли вказано, що сполуки отримують аналогічно вищеописаних прикладів або проміжних сполук, фахівцю в даній галузі техніки повинно бути зрозуміло, що час реакції, кількість еквівалентів реагентів і температура можуть бути модифіковані для кожної конкретної реакції і що може бути необхідно або бажано використовувати відмінні способи обробки або очистки. Коли реакції проводяться з використанням мікрохвильового випромінення, використовується мікрохвильовий інструмент
Віоїаде Іпйайг. Фактична потужність, що подається, змінюється протягом реакції, для підтримки
Зо постійної температури.
ПРИКЛАД ТІСинтез М4-етил-М2-(1-(3-ізоціаноциклобутил)-5-метилпіразол-4-іл|-5- (трифлуорометил)піримідин-2,4-діамін (26)
З-(бензилокси)циклобутанол: До перемішуваного розчину 3З-бензилоксициклобутанона (125 г, 709,38 ммоль) в Мен (1,5 л) додавали Мавна (26,84 г, 709,38 ммоль) порціями при -20 "С в атмосфері Ма протягом 4 годин. Після додавання суміші давали нагрітися до 25 "С і перемішували протягом 30 хв. До суміші додавали воду (50 мл) і перемішували протягом 30 хв.
Суміш концентрували при зниженому тиску з одержанням залишку. (Дві партії такого ж масштабу об'єднували для обробки.) Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (РЕ: ЕІЮАс - 6: 1) з отриманням (15, 35)-3-(бензилокси)циклобутанола у вигляді безбарвного масла. 1-(3-(бензилокси)циклобутил)-4-нітро-1Н-піразол: До суміші (15, 35)-3- (бензилокси)циклобутанола (250 г, 1,40 моль) і 4-нітро-1Н-піразолу (158,3 г, 1,40 моль) в ТГФф (5 л) додавали РРІз (477,37 г, 1,82 моль) і СІАО (368,02 г, 1,82 моль, 353,87 мл) по краплях при 09С в атмосфері М». Після додавання суміш перемішували при 25 "С протягом 16 годин. Суміш концентрували при зниженому тиску з одержанням залишку. Залишок розтирали з РЕ: ЕЮАс - 2: 1 (2 л) і фільтрували. Відфільтрований корж промивали РЕ: ЕОАсС : 2: 1 (2 х 1 л) і об'єднаний фільтрат концентрували з отриманням неочищеного продукту. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (РЕ: ЕЮАс : 6: 1) з отриманням 1-(1А, ЗН)-
З-(бензилокси) циклобутил)-4-нітро-1Н-піразолу у вигляді білої твердої речовини. РХМС: ЧУ 0,851 хв, т/2 - 274,2 |М я НГ. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,15 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,29-7,41 (м,
БН), 4,92-4,99 (м, 1Н), 4,49 (с, 2Н), 4,41- 4,47 (м, 1Н), 2,63-2,84 (м, 4Н). 1-(3-(бензилокси)циклобутил)-5-хлоро-4-нітро-1Н-піразол: До розчину 1-(18, З3В)-3- (бензилокси) циклобутил)-4-нітро-1Н-піразолу (80 г, 292,73 ммоль) в ТГФ (1,6 л) додавали
ІНМО5 (1 М, 567, 90 мл) по краплям при -759С в атмосфері М» протягом 1 години. Після додавання суміш перемішували протягом 1 год, потім додавали по краплях при -78 "С розчин 1,1,1,2,2,2-гексахлоретану (83,16 г, 351,28 ммоль) в ТГФ (200 мл), суміш перемішували при -78 "С і перемішували протягом 1 години. Суміш виливали у водний розчин МНАаСІ (1,5 л). Органічну фазу відокремлювали і водну фазу екстрагували ЕОАс (2 х 500 мл). Об'єднану органічну фазу промивали водним насиченим розчином хлориду натрію (1 л), сушили безводним Ма»5Ох, бо фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (РЕ, ЕТОАс - 10: 1) з отриманням 1-(1А, ЗА)-3-(бензилокси) циклобутил)-5-хлоро-4-нітро-1Н-піразолу у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц,
СОС») 6 8,21 (с, 1Н), 7,29-7,41 (м, 5Н), 5,16-5,24 (м, 1Н), 4,50 (с, 2Н), 4,42-4,47 (м, 1Н) 2,81-2,89 (м, 2Н), 2,61-2,70 (м, 2Н). 1-(3-(бензилокси)циклобутил)-5-метил-4-нітро-1Н-піразол: До суміші 1-(18, ЗВ)-3- (бензилокси)циклобутил)-5-хлоро-4-нітро-1Н-піразолу (65 г, 211,22 ммоль), 2,4,6-триметил-1, 3,5,2,4,6-триоксатриборінану (212,12 г, 844,90 ммоль, 235,69 мл) і МагСОз (44,78 г, 422,45 ммоль) в 1 ,4-діоксані (1,5 л) і НгО (150 мл) додавали Ра(арросі» " СНегсСі» (27,6 г, 33,80 ммоль) при 259С в атмосфері М». Потім суміш нагрівали до 100 "С і перемішували протягом 40 годин.
Суміш охолоджували до 25 "С і концентрували при зниженому тиску насухо. Залишок розчиняли в РЕ: ЕАс -: 2: 1 (2 л), потім добавляли безводний Маг50Ох (100 г), целіт (100 г) і перемішували протягом 30 хв. Суміш фільтрували через шар целіту. Відфільтрований корж промивали РЕ: ЕЮАс - 2: 1 (2 х 1 л) і фільтрат концентрували при зниженому тиску з одержанням залишку. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (РЕ: ЕІЮАс - 10: 1) з отриманням 1-(18, З3А)-3-(бензилокси) циклобутил)-5-метил-4-нітро-1Н- піразолу у вигляді білої твердої речовини. РХМС: ЧУ 0,844 хв, т/ - 288,2 |М « НІ". 3-(5-метил-4-нітро-1 Н-піразол-1-іл)уциклобутанол: До розчину 1-18, З3Н)-3- (бензилокси)циклобутил)-5-метил-4-нітро-1Н-піразолу (59,5 г, 207,09 ммоль) в ДХМ (1,2 л) додавали ВСіз (1 М, 621,27 мл) по краплях при 0 "С в атмосфері Ме протягом 2 годин. Суміш потім перемішували при 0 "С протягом 1 години. Суміш виливали в крижану воду (600 мл).
Водну фазу екстрагували ДХМ (2 х 600 мл). Об'єднану органічну фазу промивали водним розчином МанНсСоО»з (500 мл), водним насиченим розчином хлориду натрію (500 мл), сушили безводним Маг50О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску. (Чотири партії такого ж масштабу об'єднували для обробки). Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (РЕ. ЕЮАс - 1: 1) з отриманням (1К, ЗК)-3-(5-метил-4-нітро-1Н-піразол-1-іл) циклобутанолу у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,10 (уш.д, У - 4,63
Гц, 1ТН), 4,98-5,03 (м, 1Н), 4,70-4,82 (м, 1Н), 2,85-2,97 (м, 2Н), 2,59 -2,66 (м, ЗН), 2,47-2,58 (м, 2Н), 2,38 (уш.с, 1Н). 1-(3-йодоциклобутил)-5-метил-4-нітро-1Н-піразол: До суміші (1К, 3К)-3-(5-метил-4-нітро-1нН-
Зо піразол-1-іл) циклобутанола (70 г, 354,99 ммоль), РРАз (139,66 г, 532,49 ммоль) і імідазолу (36,25 г, 532,49 ммоль) в ТГФ (1,2 л) додавали по краплях розчин Іг (135,15 г, 532,49 ммоль) в
ТГФ (200 мл) при 0 "С в атмосфері М». Після цього суміш перемішували при 25 "С протягом 16 годин. Суміш виливали в крижану воду (500 мл). Водну фазу екстрагували ЕІЮАс (2 х 300 мл).
Об'єднану органічну фазу промивали водним насиченим розчином хлориду натрію (500 мл), сушили безводним Ма»5О:, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (РЕ: ЕІОАс - 10: 1) з отриманням 1-18, ЗА)-3-йодоциклобутил)-5-метил-4-нітро-1Н-піразолу у вигляді білої твердої речовини. "Н
ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,14 (с, 1Н), 4,61-4,83 (м, 1Н), 4,12-4,34 (м, 1Н), 3,09-3,36 (м, 4Н), 2,61 (с, ЗН). 3-(5-метил-4-нітро-піразол-1-ілуциклобутанкарбонітрил: До розчину 1-(З-йодоциклобутил)-5- метил-4-нітропіразола (2 г, 6,51 ммоль) в ДМФ (30 мл) додавали КСМ (2,5 г, 39,06 ммоль) при 0 "б. Потім суміш перемішували при 70 "С протягом 2 днів. Суміш розбавляли водою (60 мл), екстрагували ЕОАсС (4 х 20 мл). Об'єднані органічні шари промивали водою (2 х 50 мл), водним насиченим розчином хлориду натрію (50 мл), сушили над Маг250О5, фільтрували і концентрували.
Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (РЕ: ЕЮАс - 1: 0 до 1: 1) з одержанням 3-(5-метил-4-нітропіразол-1-іл)уциклобутанкарбонітрила у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС: ЧУ 1,066 хв, т/2 - 207,3 (М «ж НІ 7. "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б м.д. 8,16 (с, 1Н), 5,11 (квін, У - 7,81 Гц, 1Н), 3,32-3,47 (м, 1Н), 3,08-3,21 (м, 2Н), 2,85-2,95 (м, 2Н), 2,67 (с, ЗН), 1,59 (с, 1Н). 3-(4-аміно-5-метил-піразол-1-іл/уциклобутанкарбонітрил: До суміші 3-(5-метил-4-нітропіразол- 1-іл/уциклобутанкарбонітрила (200 мг, 969,93 мкмоль), МНАСІ (259 мг, 4,85 ммоль) в суміші ЕН (4,8 мл) і НгО (11,2 мл) додавали Ре (270 мг, 4,85 ммоль) при 15 "С. Суміш перемішували при 80 "Сб протягом 2 годин. Суміш фільтрували і фільтрат концентрували при зниженому тиску.
Залишок розбавляли водою (10 мл), екстрагували ЕОАс (10 х 5 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Ма250О54, фільтрували і концентрували з отриманням 3-(4-аміно-5-метилпіразолу-1- іл/уциклобутанкарбонітрила. РХМС: ЧУ 0,101 хв, т/ - 177,2 ІМ -- НІ х. 2-хлоро-М-етил-5-(трифлуорометил)піримідин-4-амін: До розчину 2,4-дихлоро-5- (трифлуорометил)піримідина (70 г, 322,61 ммоль) в ТГФ (1,4 л) додавали розчин етиламіну (32 г, 709,74 ммоль, 46,37 мл) в ТГФ (100 мл) по краплях при 0 "С в атмосфері Ме2 протягом 1 бо години. Після додавання суміш перемішували при 25 "С протягом 1 години. Суміш фільтрували і концентрували при зниженому тиску з одержанням залишку. Залишок розтирали з ДХМ (200 мл) і фільтрували. Фільтрат перекристалізовували з н-гептану (600 мл) і МТБЕ (400 мл).
Осадженою фазою була сиропоподібна речовина. Рідину відкидали. Сиропоподібну речовину очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (РЕ: ЕІЮАс - 20: 1) з отриманням 2-хлоро-М-етил-5-(трифлуорометил)піримідин-4-аміну у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГу, СОСІ»): б 8,22-8,27 (м, 1Н), 5,40 (уш.с, 1Н), 3,56-3,65 (м, 2Н), 1,29 (т, У - 7,22 Гц, ЗН).
ВЕРХ: ЧУ: 2,68 хв.
М4-етил-М2-11-(3-ізоціаноциклобутил)-5-метил-піразол-4-іл|-5-«трифлуорометил)піримідин- 2,4-діамін: Суміш 1-(3-ізоціаноциклобутил)-5-метилпіразолу-4-аміну (170 мг, 964,70 мкмоль), 2- хлоро-М-етил-5-(трифлуорометил)піримідин-4-аміну (217 мг, 964, 70 мкмоль), п-Т2ОН.Н2О (55 мг, 289,41 мкмоль) в 1,4-діоксані (10 мл) перемішували при 90 "С протягом 2 годин. Суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок розбавляли водою (20 мл), екстрагували ЕЮАсС (3 х 10 мл). Об'єднані органічні шари промивали водою (30 мл), водним насиченим розчином хлориду натрію (30 мл), сушили над Маг250», фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної ТШХ (ДХМ: МеОнН : 15: 1) з отриманням Ма4-етил-М2-11- (3-ізоціаноциклобутил)-5-метилпіразолу-4-іл|-5--трифлуорометил)піримідин-2,4-діаміну. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б м.д. 8,10 (с, 1Н), 7,65-7,93 (м, 1Н), 6,15-6,60 (м, 1Н), 4,91-5,15 (м, 2Н) 3,44- 3,55 (м, 2Н), 3,23-3,35 (м, 1Н), 3,07-3,21 (м, 2Н), 2,75-2,89 (м, 2Н), 2,20 (с, ЗН), 1,61 (уш.с, 1Н), 1,25 (т, У - 71 Гц, ЗН). ВЕРХ: ЧУ: 1,73 хв. МС: тп/2 - 366,2 |М я НІ ».
ПРИКЛАД 2Синтез І9| М4-етил-М2-(1-(2Нз)). метил-3-(2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл) пропан-2-іл|- 1Н-піразол- 5-іл|-5-(трифлуорометил)піримідин-2,4-діаміну (34)
Етил 2-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ілупропаноат: До суміші 2Н-триазолу (20 г, 289,56 ммоль) в ДМФ (200 мл) додавали І-ВИиОК (48,74 г, 434,34 ммоль) при 0 "С. Після додавання, при 0 "С по краплях додавали етил-2-бром-2-метилпропаноат (78,63 г, 434,34 ммоль), потім суміш перемішували при 25 "С протягом З годин. Суміш виливали в крижану воду (70 мл) і перемішували протягом 5 хв. Водну фазу екстрагували ЕОАс (З х 300 мл). Об'єднану органічну фазу промивали водним насиченим розчином хлориду натрію (2 х 200мл), сушили безводним
Ма?5О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (РЕ: ЕАс - 3: 1) з отриманням етил 2-метил-2-(1Н-
Зо 1,2,3-триазол-1-іл) пропаноату і ізомеру етил 2-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-1 іл) пропаноату.
РХМС: ЧУ 0,565 хв, т/2 - 184,1 |М ж НІ. "Н-ЯМР (400 МГц, СОС»): б м.д. 7,64 (с, 2Н), 4,12-4,18 (м, 2Н), 1,95 (с, 6Н), 1,18 (т, У - 7,28 Гц, ЗН). Небажаний ізомер, етил 2-метил-2-(1Н-1,2,3- триазол-1-іл) пропаноат. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б м.д. 7,70 (д, У - 6,40 Гц, 2Н), 4,14-4,19 (м, 2Н), 1,94 (с, 6Н), 1,20 (т, 9 - 7,28 Гц, ЗН). 4-метил-3-оксо-4-(2н-1,2,3-триазол-2-ілупентаннітрил: До суміші МесмМм (96,88 мг, 2,36 ммоль) в ТГФ (10 мл) додавали по краплях н-Виї ї (2,5 М, 0,94 мл) при -78 "С в атмосфері М».
Через 0,5 год по краплях додавали етил 2-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-1-ілупропаноат (200 мг, 2,36 ммоль) протягом 1 год при -7892С, перемішували при -7892С протягом 2 годин. Суміш виливали в крижану воду (20 мл) і перемішували протягом 5 хв. рН суміші доводили до рН 5-6 за допомогою НСІ (1М). Водну фазу екстрагували етилацетатом ЕЮАс (3 х 10 мл). Об'єднану органічну фазу промивали водним насиченим розчином хлориду натрію (10 мл), сушили безводним Маг5О», фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (РЕ: ЕІЮАсС - 10: 1 до 1: 1) з одержанням 4-метил-3-оксо-4-(-2Н-1,2,3- триазол-2-іл) пентаннітрилу. РХМС: ЧУ 0,945 хв, пт/ - 179,1 |М ж НІ. "Н ЯМР (400 МГц, СОС з): б м.д.7,76 (с, 1Н), 3,11 (с, 2Н), 1,90 (с, 6Н). 1-2Нз)Метил-3-(2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл) пропан-2-іл|-АН-піразол-5-амін: До розчину 2 (250 мг, 1,4 ммоль), тридейтерометилгідразину (512,4 мг, 4,2 ммоль 2НСЇ, З екв.) в ЕН (20 мл) додавали по краплях ТЕА (992 мг, 9,8 ммоль, 1,36 мл, 7 екв.) при 0 "С. Після додавання суміш перемішували при 95 "С протягом 4 годин. Реакційну суміш концентрували, отримуючи залишок, який розбавляли НО (5 мл) і екстрагували ЕІЮАс (3 х 5 мл), сушили над Маг50», фільтрували і концентрували при зниженому тиску з одержанням 1-(2Нз)метил-3-(2-(2Н-1,2,3- триазол-2-іл)/пропан-2-іл|-1Н-піразол-5-аміну. РХМС: ЧУ 0,236 хв, т/72 - 210,2 М - НГ. "НН ЯМР (400 МГц, СОСІз): б м.д. 7,61 (с, 1Н), 5,25 (с, 1Н), 3,39 (уш.с, 1Н), 2,05 (с, ЗН).
Ма-етил-М2-(1-("Нз) метил-3-(2-(2Н-1,2,3-триазол-г-іл) пропан-2-іл|-1Н-піразол-5-іл|-5- (трифлуорометил)піримідин-2,4-діамін: До розчину 1-(2Нз) метил-3-(2-(2Н-1,2,3-триазол-2- іл)упропан-2-іл|-1Н-піразол-5-аміну (100 мг, 477,85 мкмоль) і 0 2-хлоро-М-етил-5- (трифлуорометил)піримідин-4-аміну (107,8 мг, 477,85 мкмоль) в 1,4-діоксані (10 мл) додавали п-
Т5ОН (24,69 мг, 143,36 мкмоль). Суміш перемішували при 90 "С протягом З годин. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок розбавляли НО (5 мл) і рН доводили до 60 рН 8-9 за допомогою водного розчину МанНСОз і екстрагували ЕЮАс (3 х 8 мл). Об'єднані органічні шари промивали водним насиченим розчином хлориду натрію (10 мл), сушили над
Ма?5О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою препаративної ТШХ (РЕ: ЕІОАс - 1: 1) і розтирання з н-гептаном з отриманням М4-етил-Ма2-(1- ("Нз) метил-3-(2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)упропан-2-іл|-1Н-піразол-5-іл|-5- (трифлуорометил)піримідин-2,4-діаміну. "Н-'ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б м.д. 8,10 (с, 1Н), 7,62 (с, 2Н), 6,73 (уш.с, 1Н), 6,03 (с, 1Н), 5,15 (уш.с. Н), 3,35-3,44 (м, 2Н), 2,11 (с, 6Н), 1,18-1,21 (т, 9 - 7,28 Гц, ЗН). ВЕРХ: ЧУ 2.24 хв, іп/7: 399,2 |М я НІ".
ПРИКЛАД З
Синтез М2-(2-циклопропіл-5-|1-метил-1-(триазол-2-іл) етилі|піразол-З3-іл|-М4-етил-5- (трифлуорометил)піримідин-2,4-діамін ( 78) 4-метил-3-оксо-4-(триазол-2-іл)упентаннітрил: До суміші 2Н-триазолу (20 г, 289,56 ммоль) в
ДМФ (200 мл) додавали 1І1-ВиОК (48,74 г, 434,34 ммоль) однією порцією при 0 "С в атмосфері М».
Після додавання, по краплях додавали метил 2-бром-2-метилпропаноат (78,63 г, 434,34 ммоль, 56,16 мл). Суміш перемішували при 25 "С протягом З годин. Залишок виливали в крижану воду (700 мл) і перемішували протягом 5 хв. Водну фазу екстрагували ЕІАс (З х 300 мл). Об'єднану органічну фазу промивали водним насиченим розчином хлориду натрію (2 х 100 мл), сушили над безводним Маг»5О»5, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (РЕ: ЕТОАс - 10: 1 до 3: 1) з отриманням метил 2-метил-2-(триазол-2-іл) пропаноату у вигляді жовтого масла. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б м.д. 7,649 (с, 2Н), 3,701 (с, ЗН), 1,963 (с, 6Н). 4-метил-3-оксо-4-(триазол-2-іл)упентаннітрил: До розчину СНІСМ (485,21 мг, 11,82 ммоль) в
ТГФ (20 мл) додавали по краплях н-Виї і (2,5 М, 4,73 мл) при -78 "С протягом 10 хв. Після додавання суміш перемішували при цій температурі протягом 50 хв і потім по краплях додавали метил 2-метил-2-(триазол-2-ілупропаноат (1 г, 5,91 ммоль) при -78 "С. Отриману суміш перемішували при -78 "С протягом 2 годин. Реакційну суміш виливали в крижану воду (50 мл), рН доводили до рН 5-6 за допомогою НОСІ (1 н) і екстрагували ЕЮАс (3 х 20 мл). Об'єднані органічні шари промивали водним насиченим розчином хлориду натрію (10 мл), сушили над
Ма?5О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (РЕ: ЕЮАс - 10: 1 до 1: 1) з одержанням 4-метил-3-оксо-
Зо 4-(триазол-2-іл)упентаннітрилу у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІв): б м.д. 7,761 (с, 2Н), 3,106 (с, 2Н), 1,904 (с, 6Н). 2-циклопропіл-5-|1-метил-1-(триазол-2-іл) етил| піразол-3-амін: До суміші 4-метил-3-оксо-4- (триазол-2-іл)пентаннітрилу (400 мг, 2,24 ммоль) і дигідрохлориду циклопропілгідразину (974,6 мг, 6,72 ммоль) в ЕН (10 мл) додавали НСЇІ (12 М, 560 мкл) при 25 "С в атмосфері М2. Суміш перемішували при 90 "С протягом 12 годин. Суміш концентрували. Залишок виливали у водний розчин Мансоз (10 мл) і перемішували протягом 5 хв. Водну фазу екстрагували ЕЮАсС (З х 5 мл). Об'єднану органічну фазу сушили безводним Маг5О»:, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою препаративної ТШХ (РЕ: ЕЮАс - 1/1) з отриманням 2-циклопропіл-5-|1-метил-1-(триазол-2-іл)етил| піразол-З-аміну в вигляді жовтого масла. "Н ЯМР: (400 МГц, СОСІ»): б м.д. 7,756-7,722 (д, У - 13,6 Гц, 1Н), 7,616 (с, 1Н), 2,041 (с, 6Н), 1,139-1,100 (м, 2Н) 1,022-1,004 (м, 2Н).
М2-(2-циклопропіл-5-|1-метил-1-(триазол-г-іл) етилі піразол-З3-іл|-М4-етил-5- (трифлуорометил)піримідин-2,4-діамін: Суміш 2-циклопропіл-5-|1-метил-1-(триазол-2- іл)етил|піразол-3-аміну (77 мг, 331,5 мкмоль), 2-хлоро-М-етил-5-«(трифлуорометил)піримідин-4- аміну (74,79 мг, 331,5 мкмоль) та п-Т2ОН.Н2О (31,53 мг, 165,75 мкмоль) в 1,4-діоксані (10 мл) перемішували при 90 "С в протягом З год в атмосфері М». Реакційну суміш гасили за допомогою насиченого водного розчину МанНСОз (10 мл) і екстрагували ЕЮОАс (2 х 10 мл). Об'єднані органічні шари промивали водним насиченим розчином хлориду натрію (10 мл), сушили над
Ма?5О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою препаративної ТШХ (5102, РЕ: ЕЮАс ї- 1: 1) ії подальшим очищенням за допомогою препаративної ВЕРХ (БА) з отриманням М2-(2-циклопропіл-5-(/1-метил-1-(тріазол- 2-іл) етил) піразол-З-іл|І-М4-етил- 5-«трифлуорометил)піримідин-2,4-діаміну. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 8,13 (с, 1Н), 7,62 (с, 2Н), 7,30 (уш.с, 1Н), 6,13 (с, 1Н), 5,18 (уш.с, 1Н), 3,38-3,47 (м, 2Н), 3,24 (тт, у - 3,59, 6,95 Гц, 1Н), 2,10 (с, 6Н), 1,24 (т, У - 7,22 Гу, ЗН), 1,09-1,21 (м, 4Н).ВЕРХ: ЧУ 2,61 хв. МС: т/7: 422,3 |М я НІ х.
ПРИКЛАД 4
Синтез (35)- її (3К)-3-(/1-циклопропіл-5-(4-(етиламін)-5-(трифлуорометил)піримідин-2- іл|Іаміно|піразол-3-іл|І-3-метил-тетрагідрофуран-2-ону (143 і 144)
Трет-бутил. М-(1-метилциклопропілукарбамат: До суміші натрію (5,34 г, 232,32 ммоль) в бо діеєтилкарбонаті (50 мл) додавали розчин тетрагідрофуран-2-ону (20 г, 232,32 ммоль) в діетилкарбонаті (25 мл) при 100 "С протягом періоду З годин. Суміш охолоджували до 20 "С і гасили за допомогою крижаного насиченого водного розчину МНАСІ, потім доводили рН до рН 5 за допомогою додавання 1 н. НСІ. Водну фазу екстрагували ЕЮАс (3 х 30 мл). Об'єднану органічну фазу промивали водним насиченим розчином хлориду натрію (2 х 20 мл), сушили над безводним Ма»5О»4, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (РЕ: ЕЮАс - 10: 1 до 0: 1) з одержанням етил-2-оксотетрагідрофуран-3-карбоксилату у вигляді світло-жовтого масла. "Н ЯМР (400 МГц,
СОФІ»): б м.д. 4,49 (тд, У - 8,47, 5,52 Гц, 1Н), 4,34 (дт, У - 8,69, 7,45 Гц, 1Н), 4,24-4,30 (м, 2Н), 3,55 (дд, у) - 9,35, 7,59 Гц, 1Н), 2,69 (дкв, У - 13,07, 7,57 Гц, 1Н), 2,51 (дддд, у) - 13,08, 9,32, 7,59, 5,52 Гц, 1Н) 1,32 (т, У - 7,09 Гц, ЗН).
Етил З-метил-2-оксо-тетрагідрофуран-З3-карбоксилат: До розчину етил 2- оксотетрагідрофуран-3-карбоксилату (6,9 г, 43,63 ммоль) в ТГФф (150 мл) додавали Ман (1,92 г, 47,99 ммоль, 6095 чистоти) при 0 "С протягом 30 хв. Після додавання суміш перемішували при 20 "С протягом 30 хв і потім по краплях додавали Меї (9,29 г, 65,45 ммоль, 4,07 мл) при 0 "С протягом 30 хв. Отриману суміш перемішували при 20 "С протягом 10,5 годин. Суміш виливали у водний насичений розчин МНАСІ при 0"С і екстрагували ЕІАс (З х 50 мл). Об'єднані органічні шари промивали водним насиченим розчином хлориду натрію (30 мл), сушили над Ма»50Оа, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (РЕ: ЕТОАс - 20: 1 до 1: 1) з одержанням етил З-метил-2-оксо- тетрагідрофуран-3-карбоксилату у вигляді жовтого масла. "Н ЯМР (400 МГц, СОС»): б м.д. 4,32- 4,44 (м, 2Н) 4,24 (кв, У - 7,20 Гц, 2Н), 2,76 (ддд, у - 13,01, 7,06, 4,19 Гц, 1Н) 2,20 (дт, У - 13,23, 8,38 Гц, 1Н), 1,54 (с, ЗН), 1,30 (т, у - 7,17 Гу, ЗН). 3-(З-метил-2-оксо-тетрагідрофуран-3-іл)-3-оксо-пропаннітрил: До розчину СНІСМ (1,2 г, 30,03 ммоль, 1,58 мл) в ТГФ (50 мл) додавали по краплях н-Виї і (12,01 мл, 2,5 М) при -787С протягом 30 хв в атмосфері М2. Після додавання суміш перемішували при даній температурі протягом 30 хв. Суміш суспензії додавали по краплях до розчину етил З3-метил-2-оксо- тетрагідрофуран-З-карбоксилату (4,7 г, 27,30 ммоль) в ТГФ (50 мл) при -78"С протягом 30 хв.
Отриману суміш нагрівали до-40"С і перемішували при-40"С протягом 1,5 годин. Реакційну суміш гасили за допомогою насиченого водного розчину МНАСІ при 0"С, а потім доводили рН до
Зо рН - 4-5 за допомогою 1 н . НСІ і екстрагували ЕІЮАс (3 х 50 мл). Об'єднані органічні шари промивали водним насиченим розчином хлориду натрію (20 мл), сушили над Ма»5Оа, фільтрували і концентрували при зниженому тиску з одержанням 3-(3-метил-2-оксо- тетрагідрофуран-З3-іл)-3-оксопропаннітрилу у вигляді жовтої твердої речовини, яку використовували на наступній стадії без подальшого очищення. "Н ЯМР (400 МГц, СОС»): б м.д. 4,29-4,46 (м, 2Н), 3,79-4,12 (м, 2Н), 3,03 (ддд, У - 13,40, 7,55,6,17 Гц, 1Н), 2,10 (дт, У - 13,73, 7,14 Гу, 1Н), 1,60 (с, ЗН). 3-(5-аміно-1-циклопропіл-піразол-3-іл)-3-метил-тетрагідрофуран-2-он: Суміш 3-(З-метил-2- оксо-тетрагідрофуран-З3-іл)-3-оксопропаннітрилу (200 мг, 1,2 ммоль) і солі дигідрохлориду циклопропілгідразину (174 мг, 1,2 ммоль) в І-РГОН (5 мл) перемішували при 507"С протягом 16 годин в атмосфері М2. рН реакційного розчину доводили до рН 7 за допомогою насиченого водного розчину МанНсСоОз, і екстрагували ЕОАс (3 х 5 мл). Органічні шари об'єднували, промивали водним насиченим розчином хлориду натрію (5 мл), сушили над Ма»5Ох, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної ТШХ (ДХМ: МеонН - 10: 1), отримуючи 3-(5-аміно-1- циклопропілпіразол-3-іл)у-3-метилтетрагідрофуран-2-он у вигляді жовтого масла. "Н ЯМР (400
МГц, СОСІв): б м.д. 5,47 (с, 1Н), 4,24-4,41 (м, 2Н), 3,76-3,94 (уш.с., 2Н), 3,04-3,14 (м, 1Н), 2,89- 3,02 (м, 1Н), 2,12-2,28 (м, 1Н), 1,53 (с, ЗН), 0,95-1,04 (м, 4Н). (35) і (ЗК) М2-(5-циклопропіл-1-ІЗ-«триазол-2-іл) циклобутил| піразол-4-іл|-М4-етил-5- (трифлуорометил)піримідин-2,4 діамін: До розчину 3-(5-аміно-1-циклопропілпіразол-З-іл)-3- метил-тетрагідрофуран-2-ону (90 мг, 406,76 мкмоль) в 1,4-діоксані (5 мл) додавали 2-хлоро-М- етил-5-(трифлуорометил)піримідин-4-амін (91,77 мг, 406,76 мкмоль) та п-Т5ОН (14,01 мг, 81,35 мкмоль). Суміш перемішували при 90"7С протягом 10 годин. рН реакційного розчину доводили до рН 7 за допомогою насиченого водного розчину МансСоз, екстрагували ЕАсС (3 х 5 мл).
Органічні шари об'єднували, промивали водним насиченим розчином хлориду натрію (5 мл), сушили над Маг250», фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної ТШХ (РЕ: ЕЮАс - 1: 1) з отриманням суміші енантіомерів, яку розділяли за допомогою СФХ.
Ізомер, що елююється першим: "Н ЯМР (400 МГц, СОС»): б м.д. 8,09 (с, 1Н), 7,16 (уш.с, 1Н), 6,55 (с, 1Н), 5,17 (уш.с, 1Н), 4,20-4,32 (м, 2Н), 3,48-3,57 (м, 2Н), 3,12-3,20 (м, 1Н), 2,93 (ддд, у - 60 12,58, 6,49, 4,02 Гц, 1Н), 2,19 (дт, У - 12,58, 8,52 Гц, 1Н), 1,53 (с, ЗН), 1,24 (т, 9У - 7,22 Гц, ЗН), бо
1,02-1,13 (м, 4Н). ВЕРХ: ЧУ: 2,33 хв. МС: пп/7: 411,2 |М я НІ.
Ізомер, що елююється другим: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б м.д. 8,17 (д, У - 0,75 Гц, 1Н), 7,28 (уш.с, 1Н), 6,62 (с, 1Н), 5,26 (уш.с, 1Н) 4,28-4,42 (м, 2Н), 3,55-3,66 (м, 2Н), 3,17-3,28 (м, 1Н), 3,01 (ддд, У - 12,61, 6,46, 4,02 Гц, 1Н), 2,26 (дт, у - 12,55, 8,47 Гц, 1Н), 1,53-1,64 (м, ЗН), 1,32 (т, у - 07,22 Гц, ЗН), 1,10-1,21 (м, 5Н).ВЕРХ: ЧУ: 2,33 хв. МС: т/2: 411,2 (М я НІ...
ПРИКЛАД 5
Синтез 1-(1-циклопропіл-5-((4-(етиламін)-5-(трифлуорометил)піримідин-2-іл)аміно)-1 Н- піразол-З-іл)/піролідин-2-он (153) 1-циклопропіл-1Н-піразол-3,5-діамін: суміш пропандінітрилу (6,15 г, 93,09 ммоль) і циклопропілгідразину (9 г, 62,06 ммоль, солі 2НСІ) в І-РГОН (10 мл) нагрівали при 10570 протягом 5 годин. Реакційний розчин охолоджували до 0"С, рн доводили до рН 7 за допомогою насиченого водного розчину МанНсСОз, концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (ДХМ: МеОнН - 30: 1 до 10: 1), отримуючи 1-циклопропілпіразол-3,5-діамін у вигляді коричневого сиропу. "Н ЯМР (400
МГц, СОСІ»): б м.д. 4,88 (с, 1Н), 3,80 (уш.с, 2Н), 2,98 (тт, у - 6,89, 3,47 Гц, 1Н), 2,84 (уш.с, 2Н), 1,05 (дкв, У - 7,86, 3,70 Гц, 2Н), 0,93-1,00 (м, 2Н).
М-(5-аміно-1-циклопропіл-1Н-піразол-3-іл)-4-хлоробутанамід: до розчину 1- циклопропілпіразол-3,5-діамін (2,25 г, 16,28 ммоль) і ТЕА (3,29 г, 32,56 ммоль) в ДХМ (200 мл) додавали по краплях 4-хлорбутаноїлхлорид (2, 07 г, 14,65 ммоль) при 0"С протягом 30 хв.
Суміш перемішували при 0"С протягом 30 хв і перемішували при 157С протягом 1 години.
Реакційну суміш розбавляли НгО (50 мл) і екстрагували ДХМ: І-РГОН (об ..: об. - 3:11, З х 30 мл).
Об'єднані органічні шари сушили над Маг5О»5, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (РЕ: ЕІЮАс - 10: 1 до 0: 1), одержуючи М-(5-аміно-1-циклопропілпіразол-3-іл)-4-хлоробутанамід у вигляді жовтого масла. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б м.д. 7,97 (уш.с, 1Н), 5,94 (с, 1Н), 3,90 (уш.с, 2Н), 3,63 (т, У - 6,21 Гц, 2Н), 3,08 (тт, у-6,82, 3,59 Н7, 1 Н), 2,49 (т, у - 7,09 Н7, 2 Н), 2,16 (квін., / - 6,62 НІ, 2 Н), 0,93 - 1,13 (м, 4 Н). 1-(5-аміно-1-циклопропіл-1Н-піразол-З-іл)/піролідин-2-он: до розчину М-(5-аміно-1- циклопропілпіразол-3-іл)-4-хлоробутанаміду (1,3 г, 5,36 ммоль) в ТГФ (390 мл) додавали Ман (536 мг, 13,40 ммоль, 60 95 чистоти) при 0"С протягом 10 хв. Після додавання суміш перемішували при 0"С протягом 20 хв і потім перемішували при 157"С протягом 1,5 годин.
Реакційну суміш гасили за допомогою насиченого водного розчину МНАСІ (100 мл) при 09С і потім екстрагували ДХМ: і-РГОН (об6.: 06. - 3: 1, 3 х 100 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О:, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (РЕ: ЕІЮАс : від 10: 1 до 0: 1), отримуючи 1- (5-аміно-1-циклопропілпіразол-З-іл)піролідин-2-он у вигляді майже білої твердої речовини. "Н
ЯМР (400 МГц, СОС»): б м.д. 6,10 (с, 1Н), 3,89 (т, У - 7,06 Гц, 4Н), 3,10 (тт, У - 6,86, 3,61 Гц, 1Н), 2,52 (т, У - 8,05 Гц, 2Н), 2,11 (квін, У - 7,61 Гц, 2Н), 1,06-1,12 (м, 2Н), 1,00-1,06 (м, 2Н). 1-(1-циклопропіл-5-((4-(етиламін)-5-(трифлуорометил)піримідин-2-іл)аміно)-1 Н-піразол-3- іл)піролідин-2-он: До розчину 1-(5-аміно-1-циклопропілпіразол-З-іл)піролідин-2-ону (180 мг, 872,77 мкмоль) і 2-хлоро-М-етил-5-(трифлуорометил)піримідин-4-аміну (197 мг, 872, 77 мкмоль) в 1,4-діоксані (10 мл) додавали п-Т5ОН. НО (45 мг, 261,83 мкмоль). Суміш перемішували при 90"С протягом 12 годин. Реакційну суміш розбавляли НО (30 мл) і доводили рН до рН 8-9 за допомогою водного розчину МанНСОз (10 мл) при 09С і екстрагували ЕЮАс (3 х 30 мл).
Об'єднані органічні шари промивали водним насиченим розчином хлориду натрію (10 мл), сушили над Маг5О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (БА) з отриманням 1-(1-циклопропіл-5-((4-(етиламін)-5- (трифлуорометил)піримідин-2-іл)аміно)-1Н-піразол-з-іл)піролідин-2-он. ІН ЯМР (400 МГЦ,
СОФІ»): б м.д. 8,16 (с, 1Н), 7,35 (уш.с, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 5,27 (уш.с, 1Н), 3,93 (т, У - 7,06 Гц, 2Н), 3,62-3,73 (м, 2Н), 3,19-3,27 (м, 1Н), 2,56 (т, У - 68,16 Гу, 2Н), 2,09-2,20 (м, 2Н), 1,34 (т, У - 7,28 Гц,
ЗН), 1,15-1,20 (м, 2Н), 1,09-1,15 (м, 2Н).ВЕРХ: ЧУ 2,11 хв. МС: пт/л: 396,2 (М я НІ.
ПРИКЛАД 6
Синтез М2-|З-циклопропіл-1-(1,1-діоксотієтан-З3-іл)піразол-4-іл|-М4-етил-5- (трифлуорометил)піримідин-2,4-діаміну (110) 3-(З-циклопропіл-4-нітропіразол-1-іл)тієтан 1,1-діоксид: До суміші З-циклопропіл-4-нітро-1Н- піразолу (500 мг, 3,26 ммоль) в ДМФ (15 мл) додавали Ман (156 мг, 3,91 ммоль, 6095 чистоти) при 0"С в атмосфері М2 и. Суміш перемішували при 207С протягом 30 хв, потім обробляли 1,1- діоксан-З-бромтієтаном (1,01 г, 3,26 ммоль) і перемішували при 20"С протягом 15,5 годин.
Суміш виливали в крижану воду (30 мл) і екстрагували ЕІАс (3 х 15 мл). Об'єднану органічну бо фазу промивали водним насиченим розчином хлориду натрію (3 х 15 мл), сушили над безводним Ма»5О»4, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (РЕ: ЕІЮАсС - від 1: 0 до 3: 1) з одержанням 3- (З-циклопропіл-4-нітропіразол-1-іл)тієтан 1,1-діоксиду у вигляді жовтого масла.
З-циклопропіл-1-(1,1-діоксотієтан-3-іл)/піразол-4-амін: До розчину 3-(З-циклопропіл-4- нітропіразол-1-іл)тієтан 1,1-діоксиду (160 мг, 621,91 мкмоль) в ЕН (8 мл) і НО (2 мл) додавали Ре (174 мг, 3,11 ммоль) і МНАСІ (166 мг, 3,11 ммоль, 108,71 мкл) при 2020. Реакційну суміш нагрівали при 70"7С протягом 2 год, потім концентрували при зниженому тиску. Залишок промивали сумішшю розчинників ДХМ та Меон (10 мл, 10: 1), фільтрували і фільтрат концентрували при зниженому тиску з одержанням З-циклопропіл-1-(1,1-діоксотієтан-з3-іл) піразол-4-аміну в вигляді коричневого масла.
М2-|З-циклопропіл-1-(1,1-діоксотієтан-З3-іл)піразол-4-іл|-М4-етил-5- (трифлуорометил)піримідин-2,4-діамін: До розчину З-циклопропіл-1-(1,1-діоксотієтан-З-іл) піразол-4-аміну (100 мг, 439,99 мкмоль) їі 2-хлоро-М-етил-5-(трифлуорометил)піримідин-4-аміну (99 мг, 439,99 мкмоль) в 1,4-діоксані (5 мл) додавали п-Т5ОН (15 мг, 88 мкмоль). Реакційну суміш перемішували при 80"С протягом 1 години. рН суміші доводили до рН 7 за допомогою насиченого водного розчину МанНсСо», екстрагували ЕІЮАс (3 х 5 мл). Об'єднані органічні шари промивали водним насиченим розчином хлориду натрію (5 мл), сушили над Ма»5Ох, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (нейтральної) з отриманням М2-І|З-циклопропіл-1-(1,1- діоксотієтан-З-іл)піразол-4-іл|-М4-етил-5-(трифлуорометил)піримідин-2,4-діаміну. "Н ЯМР (400
МГу, СОСІ»): б 8,16 (с, 1Н), 8,12 (уш.с, 1Н), 6,62-7,03 (м, 1Н), 5,15 (уш.с, 1Н), 5,07 (уш.с., 1Н), 4,66 (уш.с, 2Н), 4,58 (уш.с, 2Н), 3,58 (уш.д, У - 5,90 Гц, 2Н), 1,67-1,78 (м, 1Н), 1,32 (уш.т, У - 6,78
Гц, ЗН), 0,91-0,98 (м, 2Н), 0,81-0,90 (м, 2Н). ВЕРХ: ЧУ. 1,92 хв. МС: тп/2 - 417,2 |М я НІ".
ПРИКЛАД 7
Синтез (1К,55)-1-(1-циклопропіл-5-(4-(етиламін)-5-«(трифлуорометил)піримідин-2-іл) аміно|піразол-З3-іл|-3-оксабіцикло ІЗ.1. Огексан-2-ону (162)
Метил (1, 55)-2-оксо-3-оксабіциклоїЇ3.1.О|гексан-1-карбоксилат: Ма (8,27 г, 359,52 ммоль) додавали в Меон (500 мл) і суміш перемішували при 20"7С протягом З годин до розчинення Ма.
Додавали диметилпропандіоат (50 г, 378,44 ммоль) при 0"С, потім через 30 хв (25)-2-
Зо (хлорметил)оксиран (31,51 г, 340,6 ммоль) додавали при 20"С в атмосфері Ме. Суміш перемішували при 90 "С протягом 12 годин. Суміш концентрували при зниженому тиску при 45"С. Залишок виливали в крижану воду (100 мл) і перемішували протягом 5 хв. Водну фазу екстрагували ЕЮОАс (3 х 300 мл). Об'єднану органічну фазу промивали водним насиченим розчином хлориду натрію, сушили над безводним Маг5О54, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (РЕ:
ЕЮдАс - 100: 1-5: 1), отримуючи метил (1Е, 55)-2-оксо-3-оксабіцикло|3.1.0)гексан-1-карбоксилат у вигляді масла. "Н ЯМР (400 МГц, СОС»): б м.д. 4,35 (дд, у - 9,37, 4,74 Гу, 1Н), 4,18 (д, У - 9,48
Гц, 1Н), 3,79 (с, ЗН), 3,33-3,40 (м, 1Н), 2,74 (дт, У - 7,94, 5,18 Гц, 1Н), 2,07 (дд, У - 7,94, 4,85 Гц, 1Н), 1,39 (т, У - 5,07 Гц, 1Н).
З-оксо-3-(1А, 55)-2-оксо-3-оксабіцикло|3.1.О)гексан-1-іл|Іпропаннітрил: До суміші МеСМ (1,45 г, 35,22 ммоль) в ТГФ (20 мл) додавали н-Виї і (2,5 М, 14,09 мл) при -78"С в атмосфері М». Через 1 год суміш додавали до розчину метил (1К, 55)-2-оксо-3-оксабіцикло(|3.1.0Ігексан-1- карбоксилату (5 г, 32,02 ммоль) в ТГФ (30 мл) при -78"С, потім суміш перемішували при -787С протягом 2 годин. Суміш виливали у водний розчин МНАСІ (30 мл) і перемішували протягом 5 хв і доводили рН до З за допомогою розведеної НСІ (1 н). Водну фазу екстрагували Е(ОАс (З х 30 мл). Об'єднану органічну фазу промивали водним насиченим розчином хлориду натрію (ЗОмл), сушили над безводним Маг5О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (РЕ. МТБЕ - 50: 1 до 0: 1) з отриманням 3-оксо-3-(1А, 55)-2-оксо-3-оксабіцикло І3.1.О)гексан-1-іл|Іпропаннітрилу у вигляді
БО білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз»): б м.д. 4,25-4,47 (м, ЗН), 4,03-4,15 (м, 1Н), 3,02 (дт, у - 7,99, 5,26 Гц, 1Н), 2,19 (дд, У - 8,16, 4,41 Гц, 1Н), 1,58-1,65 (м, 1Н). (18, 55)-1-(5-аміно-1-циклопропілпіразол-З3-іл)-3-оксабіцикло І3.1.0)гексан-2-он: До суміші 3- оксо-3-К1А, 55)-2-оксо-3-оксабіциклоїЇ3.1.Ф|гексан-1-іл|Іпропаннітрилу (800 мг, 4,84 ммоль) в і-
РГОН (20 мл ) додавали циклопропілгідразин дигідрохлорид (632,28 мг, 4,36 ммоль) однією порцією при 257"С в атмосфері М2.Суміш перемішували при 507"С протягом 12 годин. Суміш виливали у водний розчин МанСОз (50 мл) і перемішували протягом 10 хв. Водну фазу екстрагували ДХМ / Меон (3: 1, 3 х 20 мл). Об'єднану органічну фазу промивали водним насиченим розчином хлориду натрію (20 мл), сушили безводним Ма25О»4, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою препаративної ТШХ бо (52, ДХМ: МеонН - 20: 1) з отриманням (1К, 55)-1-(5-аміно-1-циклопропілпіразол-З3-іл)-3-
оксабіцикло (3.1.0) гексан-2-ону в вигляді коричневого масла. РХМС: ЧУ 0,370 хв, іт/2 - 220,2 |М я НЕОН ЯМР (400 МГц, СОС»): 6 м.д. 5,76 (с, 1Н), 4,38 (дд, У - 9,15, 4,74 Гц, 1Н), 4,20 (д, 9 - 9,26 Гц, 1Н) 3,83(уш.с, 2Н), 3,06 (тт, у - 6,89, 3,58 Гц, 1Н), 2,61 (дт, У - 7,72, 4,63 Гц, 1Н), 1,81 (дд, у) 2 7,72, 4,А1 Гц, 1Н), 1,24 (т, У - 4,74 Гу, 1Н), 0,94-1,11 (м, 4Н). (18, 55)-1-11-циклопропіл-5-(4-(етиламін)-5-(трифлуорометил)піримідин-2-іл| аміно|піразол-
З-іл|- 3-оксабіциклої|3.1.О|гексан-2-он: До суміші (1К, 55)-1-(5-аміно-1-циклопропілпіразол-З-іл)-3- оксабіциклоїЇ3.1.0)гексан-2-ону (150 мг, 684,18 мкмоль) і 2-хлоро-М-етил-5- (трифлуорометил)піримідин-4-аміну (154,35 мг, 684,18 мкмоль) в 1,4-діоксані (5 мл) додавали п-
Т8ОН НО (26,03 мг, 136, 84 мкмоль) однією порцією при 207"С в атмосфері М». Суміш перемішували при 90 "С протягом 12 годин. Суміш виливали у водний розчин МанНсоз (30 мл) і перемішували протягом 10 хв. Водну фазу екстрагували ЕІАс (3 х 20 мл). Об'єднану органічну фазу промивали водним насиченим розчином хлориду натрію (30 мл), сушили безводним
Ма?5О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (нейтральні умови) з отриманням (ТК, 55)-1-(1-циклопропіл-5-((4- (етиламін)-5-(трифлуорометил)піримідин-2-ілІаміно|піразол-З-іл|-3-оксабіцикло ІЗ.1.ОІгексан-2- ону. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ з): б м.д. 8,10 (с, 1Н), 7,13 (уш.с, 1Н), 6,87 (с, 1Н), 5,16 (уш.с, 1Н), 4,35 (дд, у - 9,22, 4,71 Гц, 1Н), 4,18 (д, У - 9,29 Гц, 1Н), 3,49-3,64 (м, 2Н), 3,07-3,19 (м, 1Н), 2,57- 2,68 (м, 1 Н), 1,81 (дд, У - 7,72, 4,45 Гц, 1Н), 1,22-1,30 (м, 4Н), 0,98-1,12 (м, ЗН), 1,09 (уш.с, 1Н).ВЕРХ: ЧУ:2,17 хв. МС: пп/7: 409 (М я НІ
Приклад 8.
Синтез (1К, З3К)-3-(5-(4-(етиламін)-5-(трифлуорометил)піримідин-2-іл). аміно)-1Н-піразол-1- іл)уциклобутанкарбонітрила (181) 3-(2-(З3-бензилоксициклобутиліден)гідразин|Іпропаннітрил: Суміш 3- бензилоксициклобутанону (10 г, 56,75 ммоль) і 3-гідразинопропаннітрилу (4,83 г, 56,75 ммоль) в
ЕН (150 мл) перемішували при 20"С протягом 16 годин. Суміш концентрували при зниженому тиску з одержанням 3-(2-(3-бензилоксициклобутиліден)гідразин|іпропаннітрила (13,81. г, неочищеного) у вигляді жовтого масла. РХМС: ЧУ 0,686 хв, т/2 - 244,2 ЇМ я НГ. 2-(3-бензилоксициклобутил)піразол-З3-амін: До суміші 3-(2-(3- бензилоксициклобутиліден)гідразиніпропаннітрилу (13,81 г, 56,76 ммоль) в І1-ВИОН (130 мл)
Зо додавали Ї-ВиОМа (5,45 г, 56,76 ммоль) в атмосфері М». Суміш перемішували при 1107С протягом З годин. Суміш виливали в крижану воду (100 мл) і екстрагували ЕІЮАс (2 х 100 мл). рН органічної фази доводили до рН З за допомогою 2 н. НС ї промивали водою (З х 100 мл). рн водної фази доводили до рН 8 за допомогою б н. Маон, екстрагували ЕЮАс (3 х 100 мл), промивали водним насиченим розчином хлориду натрію (100 мл), сушили над безводним
Маг?5О», фільтрували і концентрували з отриманням 2-(3-бензилоксициклобутил)піразол-3-аміну в вигляді жовтого масла. РХМС: ЧУ 0,625 хв, іт/2 - 244,2 |М я НІ". 3-(5-амінопіразол-1-ілуциклобутанол: До розчину 2-(3-бензилоксициклобутил)піразол-3-аміну (5 г, 20,55 ммоль) в ДХМ (200 мл) додавали Всіз (1 М, 8,02 мл) при 0"С в атмосфері М». Суміш перемішували при 20"С протягом 2 годин. Суміш виливали в насичений водний розчин МансСОоз (200 мл) і водну фазу концентрували при зниженому тиску. Залишок промивали ДХМ: Меон (0б.: об. - 10: 1, 100 мл), фільтрували і фільтрат концентрували при зниженому тиску з одержанням 3-(5-амінопіразол-1-іл)уциклобутанолу у вигляді жовтого масла. РХМС: ЧУ 0,096 хв, т/2 - 1541 |М я НЕ. (15, 35)-3-(5-(4-(етиламін)-5-(трифлуорометил)піримідин-2-іл) аміно)-1Н-піразол-1- ілуциклобутанол і (1К, 3К)-3-(5-(4-(етиламін)-5-«(трифлуорометил)піримідин-2-іл) аміно)-1н- піразол-1-іл)уциклобутанол: До суміші 3-(5-амінопіразол-1-іл)уциклобутанолу (2,2 г, 14,36 ммоль) в ММР (22 мл) додавали 2-хлоро-М-етил-5-(трифлуорометил)піримідин-4-амін (2,59 г, 11,49 ммоль) їі п-ТЄОН.Н2О (819,59 мг, 4,31 ммоль) однією порцією при 20"С в атмосфері М». Суміш потім нагрівали до 100"С і перемішували протягом 16 годин. Суміш охолоджували до 20"С, виливали у воду (150 мл) і доводили рН до рН 7-8 водним розчином МансСоОз. Водну фазу екстрагували ЕТОАс (3 х 50 мл). Об'єднану органічну фазу промивали водним насиченим розчином хлориду натрію (50 мл), сушили над безводним Маг5О54, фільтрували і концентрували при зниженому тиску з одержанням залишку. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (ДХМ: МеоОН - 30: 1) з отриманням суміші (15, 35)-3-(5-((4- (етиламін)-5-(трифлуорометил)піримідин-2-іл) аміно)-1Н-піразол-1-іл) циклобутанолу і (1К , ЗК)- 3-(5-(4-(етиламін)-5-(трифлуорометил)піримідин-2-іл). аміно)-1Н-піразол-1-іл)уциклобутанолу у вигляді жовтої смоли. (15535)-3-(5-((4-(етиламін)-5-(трифрлуорометил)піримідин-2-іл) аміно)-1Н-піразол-1- іл)уциклобутил метансульфонат, (1К, 3К)-3-(5-(4-(етиламін)-о-«(трифлуорометил)піримідин-2-іл) бо аміно)-1Н-піразол-1-іл)уциклобутил метансульфонат: До суміші (15, 35)-3-(5-(4-(етиламін)-5-
(трифлуорометил)піримідин-2-іл) аміно)-1Н-піразол-1-іл)уциклобутанолу і (ТК, 3)-3-(5-((4- (етиламін)-5-(трифлуорометил)піримідин-2-іл). аміно)-1Н-піразол-1-іл)уциклобутанолу (2 г, 5,84 ммоль) в ДХМ (40 мл) додавали ТЕА (709,14 мг, 7,01 ммоль) і М5СІ (802,77 мг, 7,01 ммоль) при 0"С в атмосфері М». Суміш потім перемішували при 0"С ще 1 годину. Суміш розбавляли водою (10 мл) і перемішували протягом З хв. Органічну фазу відокремлювали, промивали водним насиченим розчином хлориду натрію (10 мл), сушили над безводним Маг5О»х, фільтрували і концентрували при зниженому тиску з одержанням залишку. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (ДХМ: МеОнН : 30: 1) з отриманням суміші (15, 35)-3-(5- ((4-(етиламін)-5-(трифлуорометил)піримідин-2-іл) аміно)-1Н-піразол-1-іл)уциклобутил метансульфонату і ( 1К, 3К)-3-(5-(4-(етиламін)-5-(трифлуорометил)піримідин-2-іл) аміно) 1Н- піразол-1-ілуциклобутил метансульфонату у вигляді жовтого масла. (18, 3Н)-3-(5-(4-(етиламін)-5-(трифлуорометил)піримідин-2-іл) аміно)-1Н-піразол-1- іл/уциклобутанкарбонітрил:До суміші (15, 35)-3-(5-(4-(етиламін)-о-(трифлуорометил)піримідин-2- іл) аміно)-1Н-піразол-1-ілуциклобутил метансульфонату і (1К, ЗК )-3-(5-(4-(етиламін)-5- (трифлуорометил)піримідин-2-іл) аміно)-1Н-піразол-1-іл)уциклобутил метансульфонату (200 мг, 475,73 мкмоль) в ДМСО (4 мл) додавали 18-краун-6 (12 мг, 47,57 мкмоль) та Масм (140 мг, 2,85 ммоль) при 207С в атмосфері М». Потім суміш нагрівали до 120"С і перемішували протягом 8 годин. Суміш охолоджували до 20"С і виливали у воду (50 мл). Водну фазу екстрагували ЕЮАсС (3 х 20 мл). Об'єднану органічну фазу промивали водним насиченим розчином хлориду натрію (20 мл), сушили над безводним Ма»5О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску з одержанням залишку. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (РЕА) з отриманням продукту, який далі очищали за допомогою препаративної ТШХ (РЕ: ЕОАс - 1: 1) з отриманням (18, З3Н8)-3-(5-(4-(етиламін)-5-(трифлуорометил)піримідин-2-іл) аміно)-1Н-піразол-1- іл)уциклобутанкарбонітрилу і побічного продукту 2-(6,7-дигідро-5,7-метанопіразоло |1,5- а|піримідин-4 (5Н) іл)-М-етил-5-«(трифлуорометил)піримідин-4-аміну. (18, 3Н)-3-(5-(4-(етиламін)-5-(трифлуорометил)піримідин-2-іл) аміно)-1Н-піразол-1- іл)уциклобутанкарбонітрил. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІЗз): б 8,08 (с, 1Н), 7,57 (д, У - 1,76 Гц, 1Н), 7,08 (уш.с, 1Н), 6,19 (д, У - 1,76 Гц, 1Н), 5,16 (уш.с, 1Н), 5,06 (квин., У - 7,87 Гу, 1Н), 3,36-3,48 (м, 2Н), 3,24-3,36 (м, 1Н), 3,06-3,18 (м, 2Н), 2,73-2,84 (м, 2Н), 1,20 (т, У - 7,22 Гц, ЗН). РХМС: ЧУ: 0,652
Зо хв. МО: т/2: 352,1 |М я НІ к.
ПРИКЛАД 9
Синтез М2-(1-(18, 3Н8)-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл) циклобутил)-1Н-піразол-5-іл)-М4-етил-5- (трифлуорометил )піримідин-2,4-діамін, (182) ї М2-(1-(18, З3В8-3-(1Н-1,2,3-триазол-1- іл)уциклобутил)-1Н-піразол-5-іл )У-М4А-етил-5-(трифлуорометил)піримідин-2,4-діамін (183)
М2-(1-««18, 3Н)-3-(2Н-1,2,3-триазол-г-іл) циклобутил)-1Н-піразол-5-іл)-М4-етил-5- (трифлуорометил)піримідин-2,4-діамін і М2-(1-(18, 38)-3-(1Н-1,2,3-триазол-1-іл) циклобутил)- 1Н-піразол-5-іл)-М4 етил-5-«трифлуорометил)піримідин-2,4-діамін: До суміші (15, 35)-3-(5-((4- (етиламін)-5-(трифлуорометил)піримідин-2-іл) аміно)-1Н-піразол-1-іл/уциклобутил метансульфонату і (1К, ЗК )-3-(5-(4-(етиламін)-5-(трифлуорометил)піримідин-2-іл). аміно)-1н- піразол-1-іл)уциклобутил метансульфонату (300 мг, 713,59 мкмоль) в ДМФ (5 мл) додавали
К»бОз (148 мг, 1,07 ммоль) і 2Н-триазол (74 мг, 1,07 ммоль) однією порцією при 20"С в атмосфері Мг. Потім суміш нагрівали до 1207"С і перемішували протягом 8 годин. Суміш охолоджували до 20"С і виливали у воду (50 мл). Водну фазу екстрагували ЕАс (З х 20 мл).
Об'єднану органічну фазу промивали водним насиченим розчином хлориду натрію (20мл), сушили над безводним Маг5О»:, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок розділяли за допомогою ВЕРХ (умови ЕА) з отриманням М2-(1-(1Н8, 38)-3-(2Н-1,2,3-триазол-2- іл/уциклобутил)-1Н-піразол- 5-іл)-М4-етил-5-(трифлуорометил)піримідин-2,4-діаміну і. М2-(1-(18,
З3Н)-3-(1Н-1,2,3-триазол-1-іл) циклобутил)-1Н-піразол-5-іл)-М4-етил-5- (трифлуорометил)піримідин-2,4-діаміну.
М2-(1-««18, 3Н)-3-(2Н-1,2,3-триазол-г-іл) циклобутил)-1Н-піразол-5-іл)-М4-етил-5- (трифлуорометил)піримідин-2,4-діамін (182). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 8,11 (с, 1Н), 7,64 (с, 2Н), 7,61 (д, У - 1,88 Гц, 1Н), 6,83 (уш.с, 1Н), 6,29 (д, У - 1,76 Гц, 1Н), 5,50 (тт, У - 4,49, 8,69 Гц, 1Н), 5,17-5,27 (м, 1Н), 5,13 (уш.с, 1Н), 3,39-3,51 (м, 2Н), 3,25-3,36,, 2Н), 3,01-3,14 (м, 2Н), 1,21 (т,
У - 7,22 Гц, ЗН). РХМС: ЧУ: 0,706 хв. МС: т/:: 394,3 |М я НІ.
М2-(1-««18, З3Н)-3-(1Н-1,2,3-триазол-1-іл) циклобутил)-1Н-піразол-5-іл)-М4-етил-5- (трифлуорометил)піримідин-2,4-діамін (183). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 8,10 (с, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,61 (д, У - 1,63 Гц, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 6,70 (уш.с, 1Н) 6,28 (д, У - 1,76 Гц, 1Н), 5,36-5,45 (м, 1Н), 5,18-5,27 (м, 1Н), 5,14 (уш.с, 1Н), 3,37-3,53 (м, 2Н), 3,31 (ддд, У - 5,77, 8,31, 13,65 Гц, 2Н), 3,11-3,23 (м, 2Н), 1,22 (т, 9У - 7,22 Гц, ЗН). РХМС: ЧУ: 0,660 хв. МС: т/л: 394,2 |М я НЕ. (510) ПРИКЛАД 10
Синтез М2-(5-циклопропіл-1-піразин-2-іл-піразол-4-іл)-М4-етил-Б- (трифлуорометил)піримідин-2,4-діаміну (105) 2-(4-нітропіразол-1-іл)піразин: до розчину 4-нітро-1Н-піразолу (1 г, 8,84 ммоль) в ДМФ (20 мл) додавали Ман (424 мг, 10,61 ммоль, 6095 чистоти) при 0"С в атмосфері М». Суміш перемішували при 0"С протягом 1 години. Потім додавали 2-хлоропіразін (1,01 г, 8,84 ммоль, 790,99 мкл) при 0"С і суміш нагрівали до 80"С і перемішували протягом 12 годин. Суміш охолоджували до 20"С, гасили за допомогою холодного водного насиченого розчину МНАСІ (60 мл). Водну фазу екстрагували ЕІЮАс (3 х 20 мл). Об'єднану органічну фазу промивали водним насиченим розчином хлориду натрію (3 х 15 мл), сушили над безводним Маг5О»4, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (РЕ: ЕІЮАс - 10: 1 до 0: 1) з одержанням 2-(4-нітропіразол-1-іл)піразину у вигляді світло-жовтої твердої речовини. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б м.д. 9,54 (с, 1Н), 9,31 (д, У - 1,13 Гц, 1Н), 8,81 (д, у - 2,51 Гу, 1Н), 8,70-8,74 (м, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 8,69 (дд, У - 2,45, 1,32 Гу, 1Н). 2-(5-хлоро-4-нітро-піразол-1-іл)упіразин: до розчину 2-(4-нітропіразол-1-іл)піразину (0,78 г, 4,08 ммоль) в ТГФ (15 мл) додавали ГІНМО5 (1 М, 4,49 ммоль, 4,49 мл) при -78"С в атмосфері
М2г. Суміш перемішували при -78"С протягом 30 хв, потім додавали розчин 1,1,1,2,2,2- гексахлоретану (1,06 г, 4,49 ммоль, 508,45 мкл) в ТГФ (10 мл) при -78"С в атмосфері М» і суміш перемішували протягом 3,5 годин. Суміш гасили за допомогою холодного водного насиченого розчину МНАСІ (30 мл). Водну фазу екстрагували ЕІЮАс (3 х 10 мл). Об'єднану органічну фазу промивали водним насиченим розчином хлориду натрію (10 мл), сушили над безводним
Маг5О., фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (РЕ: ЕІОАс - 10: 1 до 1: 1) з одержанням 2-(5-хлоро-4-нітропіразол- 1-іл)піразину у вигляді білої твердої речовини. РХМС: ЧУ 1,066 хв. МС т/ - 226,0 |М «з НІК. 2-(5-циклопропіл-4-нітро-піразол-1-іл)упіразин: до суміші //2-(5-хлоро-4-нітропіразол-1- іл)піразину (200 мг, 886,56 мкмоль) та циклопропілбороновой кислоти (380 мг, 4,43 ммоль) в 1,4- діоксані (10 мл) додавали КЕ (154 мг, 2,66 ммоль) і Ра(аррОсСІ» " СНосі» (145 мг, 177,31 мкмоль) при 20"С в атмосфері Ме». Суміш нагрівали до 1107С і перемішували протягом 12 годин. Суміш охолоджували до 20"С і фільтрували. Залишок розбавляли водою (15 мл). Водну фазу
Зо екстрагували ЕТОАс (3 х 8 мл). Об'єднану органічну фазу промивали водним насиченим розчином хлориду натрію (8 мл), сушили над безводним Маг50О5, фільтрували і концентрували.
Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (РЕ: ЕЮАс - 10:1 до 0: 1) з одержанням 2-(5-циклопропіл-4-нітропіразол-1-іл)піразину. ІН ЯМР (400 МГц, СОС»): б м.д. 9,08 (с, 1Н), 8,71 (д, У - 2,38 Гц, 1Н), 8,56-8,61 (м, 1Н), 8,29 (с, 1Н) 2,36 (тт, у - 8,52, 5,79 Гц, 1Н), 1,07-1,17 (м, 2Н), -0,17 (тт, У - 8,96, 5,91 Гц, 2Н).
Б-циклопропіл-1-піразин-2-іл-піразол-4-амін: до розчину 2-(5-циклопропіл-4-нітропіразол-1- іл)піразину (240 мг, 1,04 ммоль) в ЕН (16 мл) і НО (4 мл) додавали МНАСІ (277 мг, 5,19 ммоль) і Ре (290 мг, 5,19 ммоль) при 2020. Суміш нагрівали до 80"7С і перемішували протягом 2 годин. Суміш охолоджували до 20"С, фільтрували і концентрували при зниженому тиску.
Залишок промивали ДХМ: Меон (10 мл, об .: об. - 10: 1), фільтрували і концентрували при зниженому тиску з одержанням 5-циклопропіл-1-піразин-2-іл-піразол-4-аміну в вигляді коричневого масла. РХМС: ЧУ 0,711 хв. МС т/: - 202,1 |М я НГ.
М2-(5-циклопропіл-1-піразин-2-іл-піразол-4-іл)-М4-етил-5-(трифлуорометил)піримідин-2,4- діамін: до суміші 5-циклопропіл-1-піразин-2-іл-піразол-4-аміну (100 мг, 496,95 мкмоль) і 2-хлоро-
М-етил-5-(трифлуорометил)піримідин-4-аміну (112 мг, 496,95 мкмоль) в 1,4-діоксані (5 мл) додавали п-Т5ОН.Нг2О (34 мг, 198,78 мкмоль) при 20"С. Суміш нагрівали до 90"С і перемішували протягом 2 годин. Суміш охолоджували до 20"С, додавали воду (10 мл) і доводили рН до рН 7-8 за допомогою насиченого водного розчину МансСОз. Водну фазу екстрагували ЕТОАс (3 х 8 мл). Об'єднану органічну фазу промивали водним насиченим розчином хлориду натрію (2 х бБмл), сушили над безводним Маг5О4, фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (РЕ:
ЕОАс - 10: 1 до 0: 1) з отриманням М2-(5-циклопропіл-1-піразин-2-іл-піразол-4-іл)-М4-етил 5- (трифлуорометил)піримідин-2,4-діаміну. "Н ЯМР (400 МГц, МеОб): б м.д. 9,08 (с, 1Н), 8,55 (с, 2Н), 8,04 (уш.с, 2Н), 3,53 (кв, У - 6,82 Гц, 2Н), 2,16- 2,34 (м, 1Н), 1,20 (уш. т, У - 7,03 Гц, ЗН), 0,91 (уш.д, у) - 6,90 Гц, 2Н), 0,55 (уш.д, у) - 4,77 Гц, 2Н). ВЕРХ: ЧУ: 2,06 хв. МС: т/7: 391,2 |М я НЕ.
ПРИКЛАД 11
Синтез (35)-3-ІЗ-циклопропіл-4-((4--«метиламіно)-5-«трифлуорометил)піримідин-2-іл| аміно піразол-1-іл|-3-метилтетрагідрофуран- 2-ону її /(3К)-3-І(ІЗ-циклопропіл-4-((4-(метиламіно)-5- (трифлуорометил)піримідин-2-ілі| аміно| піразол-1-іл|-3-метилтетрагідрофуран-2-ону (113 і 122) бо 3-(З-циклопропіл-4-нітро-піразол-1-іл)утетрагідрофуран-2-он: до розчину З-циклопропіл-4-
нітро-1Н-піразолу (1 г, 6,53 ммоль) в ДМФ (10 мл) додавали Ман (313 мг, 7,84 ммоль, 609о чистоти) при 0"С в атмосфері М2. Суміш перемішували при 20"С протягом 30 хв, потім обробляли 3-бромтетрагідрофуран-2-оном (1,19 г, 7,18 ммоль, 670 мкл) і перемішували протягом 15,5 годин. Суміш виливали в крижану воду (20 мл) і екстрагували ЕОАсС (З х 10 мл).
Об'єднану органічну фазу промивали водним насиченим розчином хлориду натрію (З х 10 мл), сушили над безводним Маг5О»:, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (РЕ: ЕІАс - від 1: 0 до 1: 1) з одержанням 3-(3З-циклопропіл-4-нітропіразол-1-іл) тетрагідрофуран-2-ону в вигляді жовтого масла. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 8,31 (с, 1Н), 4,96 (т, У - 9,16 Гц, 1Н), 4,65 (тд, У - 8,88, 3,45
Гц, 1), 4,39-4,51 (м, 1Н), 2,95 (дд, У х 13,25, 8,92 Гц, 1Н), 2,77-2,87 (м, 1Н), 2,56-2,65 (м, 1Н), 1,01-1,09 (м, 2Н),, 0,93-1,01 (м, 2Н). РХМС: ЧУ 0,746 хв, т/2 - 252,1 |М я НІ. 3-(З-циклопропіл-4-нітро-піразол-1-іл)-З3-метил-тетрагідрофуран-2-он: до розчину / 3-(3- циклопропіл-4-нітропіразол-1-ілутетрагідрофуран-2-ону (780 мг, 3,29 ммоль) в ТГФ (15 мл) додавали ЛДА (4,93 ммоль, 2 М, 2, 47 мл) при -782С в атмосфері Ме». Суміш перемішували при - 78"С протягом 30 хв, потім обробляли Ме! (700 мг, 4,93 ммоль, 307 мкл) при -78"С, нагрівали до
ОС ії перемішували протягом 1,5 годин. Суміш виливали в насичений водний розчин МНАСІ (15 мл) і екстрагували ЕОАс (3 х 5 мл). Об'єднану органічну фазу промивали водним насиченим розчином хлориду натрію (мл), сушили над безводним Маг50О»4, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (РЕ ЕЮОАс - від 1: 0 до 1: 1) з одержанням 3-(3З-циклопропіл-4-нітропіразол-1-іл)-3- метилтетрагідрофуран-2 ону у вигляді безбарвного масла. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 8,40 (с, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 4,55 (тд, У - 8,53, 5,77 Гу, 1Н), 4,38-4,48 (м, 1Н), 3,12-3,22 (м, 1Н), 2,56-2,65 (м, 1Н), 2,49 (ддд, у - 13,49, 7,59, 5,90 Гц, 1Н), 1,84 (с, ЗН), 1,00-1,09 (м, 2Н), 0,90-1,00 (м, ЗН).
РХМС: ЧУ 0,746 хв, т/7 - 252,1 |М «я НІ". 3-(4-аміно-3-циклопропіл-піразол-1-іл)-З3-метилтетрагідрофуран-2-он: до розчину / 3-(3- циклопропіл-4-нітропіразол-1-іл)-3-метилтетрагідрофуран-2-ону (555 мг, 2,21 ммоль) в Ммеон (15 мл) додавали Ра-С (1095, 220 мг) в атмосфері М». Суспензію дегазували при зниженому тиску і три рази продували Нео. Суміш перемішували в атмосфері Не (15 фунтів/кв.дюйм) при 20"С протягом 2 годин. Суміш фільтрували і фільтрат концентрували при зниженому тиску з
Зо одержанням /3-(4-аміно-3З-циклопропілпіразол-1-іл)-3-метилтетрагідрофуран-2-ону в вигляді жовтого масла. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): 6 7,18 (с, 1Н), 4,43-4,51 (м, 1Н), 4,30-4,39 (м, 1Н), 3,25 (ддд, у - 13,05, 7,53, 5,02 Гц, 1Н), 2,91 (уш.с, 2Н), 2,36 (дт, У - 13,43, 7,47 Гц, 1Н), 1,72 (с, ЗН), 1,62-1,70 (м, 1Н), 0,82-0,90 (м, 2Н), 0,79 (ддд, у - 7,81, 4,99, 2,38 Гц, 2Н). (35)-3-ІЗ-циклопропіл-4-((4-«(метиламіно)-5-(трифлуорометил)піримідин-2-іліаміно|піразол-1- іл|- З-метилтетрагідрофуран-2-он і (3К)-3-ІЗ-циклопропіл-4-((4-(метиламіно)-5- (трифлуорометил)піримідин-2-іл|Іаміно|піразол-1-іл|-3-метилтетрагідрофуран-2-он: До суміші 2- хлоро-М-метил-5-(трифлуорометил)піримідин-4-аміну (143 мг, 677,95 мкмоль) та 3-(4-аміно-3- циклопропіл-піразол-1-іл)-3- метил-тетрагідрофуран-2-ону (150 мг, 677,95 мкмоль) в 1,4-діоксані (10 мл) додавали п-Т5ОН.Н2О (40 мг, 203,39 мкмоль) при 209Сб в атмосфері азоту і перемішували при 90"С протягом 4 годин. Суміш виливали в крижану воду (10 мл) і екстрагували ЕТОАс (3 х 8 мл).Об'єднану органічну фазу промивали водним насиченим розчином хлориду натрію (8мл), сушили над безводним Ма»5О»х, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою препаративної ТШХ (5102, РЕ: ЕЮАсС - 1: 1) з отриманням 3-ІЗ-циклопропіл-4-(4-(метиламіно)-5-(трифлуорометил)піримідин-2-іл) аміно) піразол-1-іл|-3-метил-тетрагідрофуран-2-ону. Енантіомери розділяли за допомогою СФХ
З отриманням (35)-3-ІЗ-циклопропіл-4-((4--«метиламіно)-5-«(трифлуорометил)піримідин-2- іл|Іаміно|піразол-1-іл|-3-метилтетрагідрофуран-2-ону ії (3К)-3-І(З-циклопропіл-4-(4А-(метиламіно)- 5-(трифлуорометил)піримідин-2-іл|Іаміно|піразол-1-іл|-3-метилтетрагідрофуран-2-ону.
Ізомер, що елююється першим- "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 8,28 (уш.с, 1Н), 8,13 (уш.с, 1Н), 7,08 (уш.с, 1Н), 5,25 (уш.с, 1Н) 4,47 (уш.д, У - 7,53 Гц, 1Н), 4,38 (тд, У - 8,38, 4,83 Гц, 1Н), 3,31 (уш.с, 1Н), 3,11 (уш.с, ЗН), 2,43 (дт, У - 13,52, 7,48 Гу, 1Н), 1,78 (с, ЗН), 1,67-1,75 (м, 1Н), 0,77- 0,95 (м, 4Н).ВЕРХ: ЧУ. 2,00 хв. МС: тп/2 - 397,2 |М ях НІ".
Ізомер, що елююється другим- "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 8,28 (уш.с, 1Н), 8,13 (уш.с, 1Н), 7,08 (уш.с, 1Н), 5,25 (уш.с, 1Н) 4,47 (уш.д, у) - 7,40 Гц, 1Н), 4,33-4,42 (м, 1Н), 3,32 (уш.с, 1Н), 3,11 (уш.с, ЗН), 2,37-2,49 (м, 1Н)), 1,78 (с, ЗН), 1,67-1,76 (м, 1Н), 0,79-0,94 (м, 4Н). ВЕРХ: ЧУ: 2,00 хв.
МС: т/2 - 397,2 (М я НІ».
ПРИКЛАД 12
Синтез 2-І4-(4-(етиламін)-5-«трифлуорометил)піримідин-2-іл| аміно|-З-метилпіразолу-1-іл|-2- метилциклопентанон (194) 60 2-(4-бром-3-метил-піразол-1-іл)уциклопентанон і 2-(4-бром-5-метил-піразол- 1-
іл)уциклопентанон: до розчину 4-бром-3-метил-1Н-піразолу (10 г, 62,11 ммоль) в ДМФ (60 мл) додавали Ман (3,23 г, 80,75 ммоль, 6095 чистоти) при 0"С і перемішували при 157С протягом 1 години. Потім до суміші додавали 2-хлорциклопентанон (8,84 г, 74,53 ммоль, 7,43 мл) і перемішували при 157С протягом 15 годин. Реакційну суміш гасили додаванням насиченого водного розчину МНАСІ (300 мл) при 0"С і потім екстрагували ЕЮАс (3 х 100 мл).Об'єднані органічні шари промивали водним насиченим розчином хлориду натрію (200 мл), сушили над
Ма?5О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (РЕ: МТБЕ : від 2: 1 до 1: 1), одержуючи суміш 2-(4- бром-3-метилпіразолу-1-іл)уциклопентанона і 2-(4-бром-5-метилпіразолу-1-іл) циклопентанона у вигляді жовтої смоли. РХМС: ЧУ 2,119 хв, т/72 - 243,1 |М «х- НІ". 2-(4-бром-3-метилпіразол-1-іл)-2-метилциклопентанон і 2-(4-бром-5-метилпіразол-1-іл)-2- метилциклопентанон: до суміші 2-(4-бром-3-метилпіразолу-1-іл/уциклопентанона і 2-(4-бром-5- метилпіразолу-1-іл)уциклопентанона (6,5 г, 26,74 ммоль) в ТГФ (30 мл) додавали ГІНМО5 (1 М, 34,76 мл) і перемішували при -78"С протягом 1 години. Меї (4,93 г, 34,76 ммоль, 2,16 мл) додавали при -78"С і перемішували при 157С протягом 15 годин. Реакційну суміш гасили додаванням насиченого водного розчину МНАСІ (200 мл) при 0"С і потім екстрагували ЕЮАсС (З х 70 мл). Об'єднані органічні шари промивали водним насиченим розчином хлориду натрію (100 мл), сушили над Маг250», фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (РЕ: ЕЮАсС - 4: 1 до 2: 1), одержуючи суміш 2-(4-бром-3-метилпіразол-1-іл)-2-метилциклопентанона і 2-(4-бром-5-метилпіразол-1-іл)- 2-метилциклопентанона у вигляді жовтої смоли. РХМС: ЧУ 0,747 хв, т/7 - 2571 |М «ж НІ". трет-бутил. М-ІЗ-метил-1-(1-метил-2-оксоциклопентил)піразол-4-іл|карбамат і трет-бутил. М- (б-метил-1-(1-метил-2-оксо-циклопентил)піразол-4-ілІікарбамат: Суміш 2-(4-бром-3- метилпіразол-1-іл)-2-метилциклопентанона і 2-(4-бром-5-метилпіразол-1-іл)-2- метилциклопентанона (160 мг, 622,26 мкмоль), МНгВос (437 мг, 3,73 ммоль), 1-«ВиОМа (120 мг, 1,24 ммоль) і (2-(2-аміноетил)феніл|хлоропалладій "дітрет-бутил-(2-(2,4,6- тріїзопропілфеніл)/фенілІфосфана (107 мг, 155,57 мкмоль) в ТГФ (2 мл) дегазували і продували
Ме З рази, а потім суміш перемішували при 907С протягом 2 годин в атмосфері М». Реакційну суміш фільтрували і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за
Зо допомогою препаративної ВЕРХ (нейтральні умови) з отриманням трет-бутил М-(З-метил-1-(1- метил-2-оксоциклопентіл)піразол-4-ілікарбамата і трет-бутил М-(5-метил-1-(1-метил-2- оксоциклопентіл)піразол-4-іл| карбамата у вигляді жовтої смоли. РХМС: ЧУ 1,203 хв, т/2 - 294,3
ІМ я НЕ. 2-(4-аміно-3-метил-піразол-1-іл)у-2-метилциклопентанон: Розчин трет-бутил-М-ІЗ-метил-1-(1- метил-2-оксоциклопентил)піразол-4-іл| карбамат (80 мг, 272,7 мкмоль) в НСІ / ЕІЮАс (3 мл) перемішували при 0"С протягом 1 години. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску з одержанням 2-(4-аміно-3З-метилпіразолу-1-іл)-2-метилциклопентанону у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС: ЧУ 1,032 хв, т/2 - 194,2 |М «х- НІ". 2-І4-(4-(етиламін)-5-(трифлуорометил)піримідин-2-іл| аміно|-З-метилпіразол-1-іл|-2- метилциклопентанон: 2-(4-аміно-З-метил-піразол-1-іл)-2-метилциклопентанон (55 мг, 284,61 мкмоль), 2-хлоро-М-етил-5-(трифлуорометил)піримідин-4-амін ( 64 мг, 284,61 мкмоль) та ТЕА (86 мг, 853,84 мкмоль, 118,84 мкл) в н-"ВиОН (1 мл) переносили в ампулу для мікрохвильового реактора. Герметично закриту ампулу нагрівали при 110"Сб протягом 1 години в мікрохвильовому реакторі. Суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (нейтральні умови) і препаративної ТШХ (РЕ: ЕЮАс : 1: 1) з отриманням 2-І4-(4-(етиламін)-5-«(трифлуорометил)піримідин-2-іл| аміно|-З-метил-піразол-1-іл|- 2-метил-циклопентанону. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б м.д. 8,12 (уш.с, 2Н), 6,66 (уш.с, 1Н), 5,15 (уш.с, 1Н), 3,58 (уш.с, 2Н), 2,90 - 3,07 (м, 1Н), 2,38-2,58 (м, 2Н), 2,24 (с, ЗН), 2,04-2,19 (м, 2Н), 1,88-2,00 (м, 1Н), 1,58 (с, ЗН), 1,31 (уш.т., У - 7,09 Гц, ЗН). ВЕРХ: Час утримання: 2,557 хв. МС: (МА НУ т/л2: 383,2.
ПРИКЛАД 13
Синтез (5)-3-(4-((4-(етиламін)-5-(трифлуорометил)піримідин-2-іл) аміно)-3-метил-1 Н-піразол- 1-іл)-3-«(флуорометил) дигідрофуран-2(ЗН)-она і (К)-3-(4-(4-(етиламін)-5- (трифлуорометил)піримідин-2-іл) аміно)-3-метил-1Н-піразол-1 іл)-3--флуорометил) дигідрофуран-2(ЗН)-она (216 і 217)
З-(гідроксиметил)-3-(З-метил-4-нітро-1 Н-піразол-1-іл) дигідрофуран-2 (ЗН)-он: до суміші 3-(3- метил-4-нітропіразол-1-іл) тетрагідрофуран-2-она (2 г, 9,47 ммоль) в ТГФ (25 мл) додавали
ІІНМО5 (1 М, 12,31 мл) при- 78"С в атмосфері М2г, а потім суміш перемішували при -787С протягом 0,5 години. Потім до реакційної суміші додавали розчин параформальдегіду (1,02 г, бо 11,37 ммоль) в ТГФ (1 мл) і суміш перемішували при 107С протягом 2,5 годин. Реакційну суміш гасили додаванням насиченого водного розчину МНАСІ (150 мл) при 0"С і потім екстрагували
ЕЮОАс (3 х 50 мл).Об'єднані органічні шари промивали водним насиченим розчином хлориду натрію (50 мл), сушили над Ма»5О»:, фільтрували і концентрували при зниженому тиску.
Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (РЕ: ЕЮАс - 2: 1 до 1: 1) з одержанням 3-(гідроксиметил)-3-(З-метил-4-нітропіразол-1-іл)у тетрагідрофуран-2-ону у вигляді білої твердої речовини. РХМСОС: ЧУ 0,497 хв, т/2 - 242,1 М ї- НІ. "Н ЯМР (400 МГц,
СОФІ»): б 8,54 (с, 1Н), 4,59-4,48 (м, 2Н), 4,20-4,07 (м, 2Н), 3,07-2,98 (м, 1Н), 2,95-2,86 (м, 2Н), 2,55 (с, ЗН).
З-(Флуорометил)-3-(3-метил-4-нітро-1 Н-піразол-1-іл) дигідрофуран-2 (ЗН)-он: до розчину 3- (гідроксиметил)-3-(З-метил-4-нітропіразол-1-іл) тетрагідрофуран-2-ону (1,1 г, 4,56 ммоль) в ДХМ (30 мл) додавали СА5Т (5,88 г, 36,48 ммоль, 4,82 мл) при 0"С , потім суміш перемішували при 20"С протягом 15 годин. Реакційну суміш гасили додаванням насиченого водного розчину
Мансо:з (200 мл) при 0"С і екстрагували ЕІОАс (3 х 70 мл).Об'єднані органічні шари промивали водним насиченим розчином хлориду натрію (70 мл), сушили над Ма25О»4, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (РЕ, ЕЮАс - 3: 1 до 1: 1) з одержанням 3-(флуорометил)-3-(3-метил-4- нітропіразол-1-іл) тетрагідрофуран-2-ону у вигляді білої твердої речовини. РХМС: ЧУ 0,576 хв, т/2 - 244.1 |М 4. НІ. "Н ЯМР (400 МГц, СОС»): 6 8,56 (с, 1Н), 4,96-4,74 (м, 2Н), 4,59-4,49 (м, 2Н), 3,30-3,20 (м, 1Н), 2,95-2,86 (м, 1Н), 2,55 (с, ЗН). 3-(4-аміно-3-метил-1Н-піразол-1-іл)-3--флуорометил) дигідрофуран-2 (ЗН)-он: Суміш 3- (флуорометил)-3-(3-метил-4-нітропіразол-1-іл) тетрагідрофуран-2-ону (0,7 г, 2,88 ммоль), Ее (804 мг, 14,39 ммоль) і МНАСІ (770 мг, 14,39 ммоль) в ЕН (8 мл) і НгО (2 мл) перемішували при 70"С протягом 2 годин. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, залишок розбавляли ДХМ: МеонН (50 мл, відношення - 10: 1), фільтрували і концентрували при зниженому тиску З одержанням 3-(4-аміно-3-метилпіразолу-1-іл)-3-(флуорометил) тетрагідрофуран-2-ону у вигляді коричневої твердої речовини. РХМС: ЧУ 0,087 хв, т/2 - 214,1
ІМ ї- НГ. Н ЯМР (400 МГц, СОСІв): 6 7,30 (с, 1Н), 4,89-4,66 (м, 2Н), 4,52-4,40 (м, 2Н), 3,31 (уш.дд,
У -6,2,13,2 Гц, 1Н), 2,87-2,80 (м, 1Н), 2,21-2,15 (м, ЗН). (8)-3-(4-(4-(етиламін)-5-«трифлуорометил)піримідин-2-іл). аміно)-3-метил-1 Н-піразол-1-іл)-3-
Зо (флуорометил) дигідрофуран-2(ЗН)-он і (5)-3-(4-(4-(етиламін)-5-«трифлуорометил)піримідин-2- іл) аміно)-3-метил-1Н-піразол-1-іл)-3-«(флуорометил) дигідрофуран-2(ЗН)-он: Суміш 3-(4-аміно-3- метил-піразол-1-іл)-3-«(флуорометил) тетрагідрофуран-2-ону (0,2 г, 938,05 мкмоль), 2-хлоро-М- етил-5-(трифлуорометил)піримідин-4-аміну (190 мг, 844,24 мкмоль) та п-Т5ОН.Н2гО (71 мг, 375,22 мкмоль) в 1,4-діоксані (3 мл) перемішували при 907С протягом 6 ч при М». Реакційну суміш гасили додаванням насиченого водного розчину МанНСОз (60 мл) при 0"С ії потім екстрагували ЕОАс (3 х 20 мл). Об'єднані органічні шари промивали водним насиченим розчином хлориду натрію (20 мл), сушили над Маг5О»:, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (РЕ:
ЕКОАс - 3: 1 до 1: 1) з одержанням цільової сполуки у вигляді коричневого масла, яке розділяли за допомогою СФХ.
СФХ, Ізомер, що елююється першим: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 8,30 (уш.с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,01-6,61 (м, 1Н), 5,32-5,06 (м, 1Н), 4,91-4,68,, 2Н), 4,54-4,37 (м, 2Н), 3,64-3,53 (м, 2Н), 3,32 (уш.с, 1Н), 2,92-2,79 (м, 1Н), 2,26 (с, ЗН), 1,33 (уш.т, У - 7,0 Гц, ЗН).ВЕРХ: Час утримання: 2,02 хв. МО: (М я НН)»: т/2 - 403,3.
СФХ, Ізомер, що елююється другим: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 8,30 (уш.с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,01-6,61 (м, 1Н), 5,32-5,06 (м, 1Н), 4,91-4,68,, 2Н), 4,54-4,37 (м, 2Н), 3,64-3,53 (м, 2Н), 3,32 (уш.с, 1Н), 2,92-2,79 (м, 1Н), 2,26 (с, ЗН), 1,33 (уш.т, У - 7,0 Гц, ЗН).ВЕРХ: Час утримання: 1,99 хв. МС: (М А Ну т/2 - 403,3.
Приклад 14.
Синтез М2-(5-хлоро-1-((35)-1-етил-4,4-дифлуоро-3-піперидил| піразол-4-іл|-М4-етил-5- (трифлуорометил)піримідин-2, 4-діаміна і М2-(5-хлоро-1-(ЗНА)-1-етил-4,4-дифлуоро-3-піперидилі піразол-4-іл|-М4-етил-5-«(трифлуорометил)піримідин-2, 4-діаміна (204 і 205) трет-бутил-3-(4-нітропіразол-1-іл)-4-оксопіперидин-1-карбоксилат: до розчину трет-бутил-3- бром-4-оксопіперидин-1-карбоксилату (20 г, 71,91 ммоль) і 4-нітро-1Н-піразолу (8,94 г, 79,10 ммоль) в ДМФ (100 мл ) додавали К»СОз (19,88 г, 143,81 ммоль) при 2092С в атмосфері М».
Суміш перемішували при 20"С протягом 16 годин. Суміш виливали в крижану воду (300 мл) і екстрагували ЕТОАс (3 х 100 мл).Об'єднану органічну фазу промивали водним насиченим розчином хлориду натрію (3 х 100 мл), сушили над безводним Маг5О»4, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової бо хроматографії на силікагелі (РЕ. ЕЮОАс - від 1: 0 до 3: 1) з одержанням трет-бутил-3-(4-
нітропіразол-1-іл)-4-оксопіперидин-1-карбоксилату у вигляді жовтого масла. РХМС: ЧУ 1,306 хв, т/2 - 255,2 |М-56Г. "Н ЯМР (400 МГц, СОС»): б 8,22-8,27 (м, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 4,97 (дд, у - 10,85, 6,34 Гц, 1Н), 4,75 (уш.с, 1Н), 4,43 (уш.с, 1Н), 3,64 (уш.т, У - 11,86 Гц, 1Н), 3,30 (уш.д, У - 5,77 Гц, 1Н), 1,41-1,58 (м, 9Н), 1,41-1,58 (м, 2Н). трет-бутил-4,4-дифлуоро-3-(4-нітропіразол-1-іл)іпіперидин-1-карбоксилат: до розчину трет- бутил-3-(4-нітропіразол-1-іл)-4-оксопіперидин-1-карбоксилату (1 г, 3,22 ммоль) в ДХМ (10 мл) додавали ОБАЗТ (2,6 г, 16, 11 ммоль, 2,13 мл) при -782С в атмосфері Мо. Суміш перемішували при 20"С протягом 16 годин. Суміш виливали в насичений водний розчин Мансоз (15 мл) і екстрагували ЕТОАс (3 х 5 мл). Об'єднану органічну фазу промивали водним насиченим розчином хлориду натрію (мл), сушили над безводним Маг50О»4, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (РЕ: ЕЮАс - від 1: 0 до 3: 1) з одержанням трет-бутил-4,4-дифлуоро-3-(4-нітропіразол-1-іл) піперидин-1-карбоксилату у вигляді білої твердої речовини. РХМС: ЧУ 1,335 хв, т/2 - 277,1 (М- 56. Н ЯМР (400 МГц, СОС»): б 8,30 (с, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 4,52 (ддкв, У - 14,23, 9,60, 4,65, 4,65, 4,65 Гц, 1Н), 4,39 (уш.с, 1Н), 4,10 (уш.с, 1Н), 3,66 (уш. т, У - 11,36 Гц, 1Н), 3,30 (уш.т, У - 11,42
Гц, 1Н), 2,26-2,42 (м, 1Н), 1,95-2,18 (м, 1Н), 1,37-1,57 (м, 9Н). трет-бутил-3-(5-хлоро-4-нітропіразол-1-іл)-4,4-дифлуоропіперидин-1-карбоксилат: до розчину трет-бутил-4,4-дифлуоро-3-(4-нітропіразол-1-іл) піперидин-1-карбоксилату (740 мг, 2,23 ммоль) в ТГФ (10 мл) додавали по краплях ГІНМО5 (1 М, 3,34 ммоль, 3,34 мл) при -789С в атмосфері М». Реакційну суміш перемішували при -78"С протягом 1 години. Потім по краплях додавали 1,1,1,2,2,2-гексахлоретан (1,05 г, 4,45 ммоль, 504,49 мкл) в ТГФ (5 мл) і суміш перемішували при -78"7С протягом 1 години. Суміш виливали в насичений водний розчин МНС (15 мл) і екстрагували ЕТОАс (3 х 5 мл). Об'єднану органічну фазу промивали водним насиченим розчином хлориду натрію (5мл), сушили над безводним Маг5О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (РЕ: ЕІЮАс - від 1: 0 до 3: 1) з одержанням трет-бутил-3-(5-хлоро-4-нітропіразол- 1- іл)-4,4-дифлуоро-піперидин-1-карбоксилату у вигляді жовтого масла. РХМС: ЧУ 1,352 хв, т/2 - 311,2 (М-56Г. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): 6 8,22 (с, 1Н), 4,59-4,72 (м, 1Н), 4,00 - 4,16 (м, 2Н), 3,81- 3,90 (м, 1Н)3,55 (уш.д, У - 9,03 Гц, 1Н), 2,38-2,54 (м, 1Н), 1,96-2,15 (м, 1Н), 1,39-1,56 (м, 9Н).
Зо 3-(5-хлоро-4-нітропіразол-1-іл)-4,4-дифлуоропіперидин. Суміш трет-бутил-3-(5-хлоро-4- нітропіразол-1-іл)-4,4-дифлуоропіперидин-1-карбоксилату (1,8 г, 4,р91 ммоль) в НСІ/ЕЮАс (40 мл) перемішували при 20"7С протягом 2 годин. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску і рН суміші доводили до рН 7-8 за допомогою насиченого водного розчину МансСоОз. Потім водну фазу екстрагували ЕАс (3 х 15 мл), сушили над безводним Маг50О»4, фільтрували і концентрували при зниженому тиску з одержанням 3-(5-хлоро-4-нітропіразол-1-іл)-4,4- дифлуоропіперидина у вигляді світло-жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 8,17 - 8,32 (м, 1Н), 4,57-4,81 (м, 1Н), 3,59 (уш.дд, .) - 13,68, 4,89 Гц, 1Н), 3,36 (уш.дд, у - 13,93, 4,02
Гц, 1Н), 3,14-3,27 (м, 1Н), 2,98-3,11 (м, 1Н), 2,37 (уш.с, 1Н), 2,14-2,34 (м, 1Н). 3-(5-хлоро-4-нітро-піразол-1-іл)-1-етил-4,4-дифторпіперидин: до суміші /3-(5-хлоро-4- нітропіразол-1-іл)-4,4-дифлуоропіперидина (0,5 г) і ацетальдегіду (2,07 г, 18,75 ммоль, 2,63 мл) в Меон ( 10 мл) додавали Мавнзсм (589 мг, 9,38 ммоль) і перемішували протягом 15 хв. Потім до розчину при 20"С додавали СНЗСООН (1,13 г, 18,75 ммоль, 1,07 мл) і суміш перемішували при 20"С протягом 1 години. рН суміші доводили до рН 7-8 за допомогою насиченого водного розчину МансСОз і водну фазу екстрагували ЕМОАс (3 х 15 мл). Об'єднану органічну фазу промивали водним насиченим розчином хлориду натрію (10 мл), сушили над безводним
Ма?5О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (РЕ: Е(Ас - 100: 1 до 0: 1) з одержанням 3-(5-хлоро-4- нітропіразол-1-іл)-1-етил-4,4-дифлуоропіперидина у вигляді жовтого масла. РХМС: ЧУ 0,939 хв, т/2 - 295,1 (М ж- НІ". "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6: 8,19-8,33 (м, 1Н), 4,78-4,95 (м, 1Н), 3,10-3,22 (м, 2Н), 2,97-3,06 (м, 1Н), 2,57-2,67 (м, 2Н) 2,39-2,51 (м, 1Н), 2,22-2,36 (м, 1Н), 2,12-2,21 (м, 1Н), 1,13 (т, У - 7,22 Гц, ЗН).
Б-хлоро-1-(1-етил-4,4-дифлуоро-3З-піперидил)піразол-4-амін: до суміші //3-(5-хлоро-4- нітропіразол-1-іл)-1-етил-4,4-дифлуоропіперидина (0,15 г, 509,02 мкмоль) в ЕЮН (4 мл) і НгО (1 мл) додавали Ре (142 мг, 2,55 ммоль) і МНАСІ (136 мг, 2,55 ммоль, 88,98 мкл) при 20"С. Потім суміш перемішували при 80"С протягом 1 години. Реакційну суміш фільтрували і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт промивали ДХМ: Меон (о06.: об. - 10: 1) (30 мл), фільтрували і фільтрат концентрували при зниженому тиску з одержанням 5- хлоро-1-(1-етил-4,4-дифлуоро-З-піперидил) піразол-4-аміну в вигляді червоної твердої речовини. РХМС: ЧУ 1,150 хв, іт/72 - 265,1 |М я НІ". бо М2-(5-хлоро-1-((35)-1-етил-4,4-дифлуоро-3-піперидилі| піразол-4-іл|-М4-етил-5-
(трифлуорометил)піримідин-2,4 діамін ії М2-(5-хлоро-1-(ЗНА)-1-етил-4,4-дифлуоро-3-піперидил піразол-4-іл|-М4-етил-5-«трифлуорометил)піримідин-2, 4-діамін: до суміші 5-хлоро-1-(1-етил-4,4- дифлуоро-3-піперидил) піразол-4-аміну (0,13 г, 491,12 мкмоль) і 2-хлоро-М-етил-5 (трифлуорометил)піримідин-4-аміну (110 мг, 491,12 мкмоль) в 1,4-діоксані (З мл) додавали п-
Т8ОН.НгО (25 мг, 147,33 мкмоль) при 202С і суміш перемішували при 90"С протягом 5 годин. рн суміші доводили до рН 7-8 за допомогою насиченого водного розчину МаНсСоОз і водну фазу екстрагували ЕТОАс (3 х 5 мл). Об'єднану органічну фазу промивали водним насиченим розчином хлориду натрію (8мл), сушили над безводним Маг50О»4, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою препаративної ТШХ (5102, ЕІЮАсС) з одержанням бажаної сполуки у вигляді білої сиропоподібної речовини, яку далі розділяли за допомогою СФХ з отриманням М2-(5-хлоро-1-((35)-1-етил-4, 4-дифлуоро-3-піперидилі піразол-4- іл|- «4-етил-5-(трифлуорометил)піримідин-2,4-діаміну у вигляді білої сиропоподібної речовини і
М2-(5-хлоро-1-КЗВА)- 1-етил-4,4-дифлуоро-3-піперидилі|піразол-4-іл|-М4-етил-б- (трифлуорометил)піримідин-2,4-діаміну.
НФУ, Ізомер, що елююється першим: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): 8,23 (уш.с, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 6,72 (уш.с, 1Н), 5,14 (уш.с, 1Н), 4,64-4,79 (м, 1Н), 3,48-3,64 (м, 2Н), 3,14 (уш.д, у) - 8,41 Гц, 2Н), 2,99 (уш.д, У - 10,67 Гц, 1Н), 2,60 (кв, У - 7,15 Гц, 2Н), 2,35-2,50 (м, 1Н), 2,04-2,34 (м, 2Н), 1,27 (т,
У - 7,22 Гц, ЗН), 1,13 (т, У - 7,15 Гц, З Н). ВЕРХ: ЧУ: 1,116 хв. МС: т/; - 454,4 М - НІ. СФХ:.
Час утримання: 1,621 хв.
НФУ, Ізомер, що елююється другим: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): 8,23 (уш.с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 6,71 (уш.с, 1Н), 5,13 (уш.с, 1Н), 4,60-4,81 (м, 1Н), 3,49-3,61 (м, 2Н), 3,15 (уш.д, У - 8,28 Гц, 2Н), 2,99 (уш.д, у) - 11,80 Гц, 1Н), 2,60 (кв, у - 7,15 Гц, 2Н), 2,43 (уш.т., / - 12,05 Гц, 1Н), 2,06-2,33 (м, 2Н),1,27 (т, У - 7,22 Гц, ЗН), 1,13 (т, У - 7,15 Гц, З Н). ВЕРХ: Час утримання: 1,108 хв. МС: т/ - 454,4 |М я НІ. СФХ: Час утримання: 1,785 хв.
Приклад 15.
Синтез (15, 2К)-2-ІА-(5-бром-4-метоксипіримідин-2-іл) аміно|-З-циклопропілпіразол-1-іл циклопропанкарбонітрила і (Кк, 25)-2-ІА-(5-бром-4-метоксипіримідин-2-іл) аміно|-3- циклопропілпіразол-1-іл| циклопропанкарбонітрила (213 і 214)
З-циклопропіл-4-нітро-1-вінілпіразол: до суміші З-циклопропіл-4-нітро-1Н-піразолу (7 г, 45,71
Зо ммоль) і хлориду бензилтриетиламмонія (1,04 г, 4,57 ммоль) в 1,2-дихлороетані (50 мл) додавали Маон (9, 14 г, 228,55 ммоль) і воду (9У мл) при 20"С в атмосфері М». Суміш перемішували при 80"С протягом 8 годин. Реакційну суміш фільтрували і фільтрат концентрували. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (РЕ: ЕТОАс - 100: 1 до 1: 1) з отриманням З3-циклопропіл-4-нітро-1-вінілпіразола у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б м.д. 8,23 (с, 1Н), 6,87 (дд, у - 15,55, 8,71 Гу, 1Н), 5,70 (д, У - 15,66 Гц, 1Н) 5,06(д, у - 8,60 Гц, 1Н), 2,53-2,68 (м, 1Н), 0,97-1,11 (м, 4Н).
Етил (15, 2К)-2-(3-циклопропіл-4-нітропіразол-1-іл)у циклопропанкарбоксилат і етил (15, 25)- 2-(3-циклопропіл-4-нітропіразол-1-іл)у циклопропанкарбоксилат: до суміші З-циклопропіл-4-нітро- 1-вінілпіразола (4,7 г, 26,23 ммоль) і біс-3-І3-(2-карбокси-2-метилпропіл) феніл)|-2,2- диметилпропановой кислоти "диродія (200 мг, 262,31 мкмоль) в ДХМ (100 мл) додавали по краплях етил-2-діазоацетат (17,96 г, 157,39 ммоль) в ДХМ (30 мл) при 20"С в атмосфері Ме2 протягом З годин. Суміш перемішували при 20"С протягом 12 годин. Суміш концентрували.
Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (РЕ: ЕЮАс - 100: 1 до 1: 1) З одержанням етил (157, 2кК3- 2-(З-циклопропіл-4-нітропіразол-1- іл)уциклопропанкарбоксилату і етил (157, 257- 2-(3-циклопропіл- 4-нітропіразол-1-іл) циклопропанкарбоксилату у вигляді коричневого масла. (157, 287)- 2-(3-циклопропіл-4-нітропіразол-1-іл)у циклопропанкарбоксилат: "Н ЯМР (400 МГц,
СОСІз»): б 8,15 (с, 1Н), 4,12-4,37 (м, 1 Н), 3,97-4,07 (м, 2Н), 3,90 (тд, У - 7,50, 5,71 Гц, 1Н), 2,43- 2,71 (м, 1Н), 2,13-2,37 (м, 1Н) 1,88-2,07 (м, 1Н), 1,59 (тд, У - 8,06, 6,46 Гу, 1Н), 1,23-1,36 (м, 1Н), 1,17 (т, У - 7,15 Гц, ЗН), 0,84-1,06 (м, 4Н). (157, 257)- 2-(З-циклопропіл-4-нітропіразол-1-іл) циклопропанкарбоксилат: "Н ЯМР (400 МГц,
СО»): 6 8,18 (с, 1Н), 4,08-4,32 (м, З Н), 3,98 (ддд, у - 7,97, 4,89, 3,07 Гц, 1Н), 2,50-2,65 (м, 1Н), 2,30 (ддд, у - 9,54,6,27, 3,01 Гу, 1Н), 1,79 (дт, У - 9,91, 5,21 Гц, 1Н), 1,65 (дт, у - 8,03, 5,96 Гц, 1Н), 1,24-1,36 (м, 4Н), 0,92-1,10 (м, 4Н). (155. 28)-2-(3-циклопропіл-4-нітропіразол-1-іл)уциклопропанкарбонова кислота: у суміш етил(15, 2К)-2-(3-циклопропіл-4-нітропіразол-1-іл) циклопропанкарбоксилата (2,2 г, 8,29 ммоль) в 1,4-діоксані (20 мл) додавали НСЇІ (2 М, 20 мл) при 20"С в атмосфері М». Суміш перемішували при 60"С протягом 12 годин. Суміш концентрували з отриманням (15, 2К)-2-(З-циклопропіл-4- бо нітропіразол-1-іл)уциклопропанкарбонової кислоти у вигляді коричневої твердої речовини. "Н
ЯМР (400 МГц, ДМСО): 5 8,84 (с, 1Н), 4,01-4,10 (м, 1Н), 2,39-2,46 (м, 1Н), 2,02-2,10 (м, 1Н), 1,98 (кв., У - 6,03 Гц, 1Н), 1,46-1,55 (м, 1Н), 0,93-1,07 (м, 2Н), 0,76-0,89 (м, 2Н). (15, 28)-2-(3-циклопропіл-4-нітропіразол-1-іл)уциклопропанкарбоксамід: До суміші (15, 2К)-2- (З-циклопропіл-4-нітропіразол-1-ілу циклопропанкарбоновой кислоти (2 г, 8,43 ммоль), МНАСІ (2,71 г, 50,59 ммоль) і ДІПЕА ( 6,54 г, 50,59 ммоль) в ДМФ (20 мл) додавали НАТИ (6,41 г, 16,86 ммоль) при 207"С в атмосфері М2. Суміш перемішували при 207"С протягом 4 годин. Суміш виливали в крижану воду (100 мл). Водну фазу екстрагували ЕОАс (3 х 50 мл). Об'єднану органічну фазу промивали водним насиченим розчином хлориду натрію (3 х 50 мл), сушили безводним Маг»50О5, фільтрували і концентрували при зниженому тиску з одержанням (15, 2К)-2- (З-циклопропіл-4-нітропіразол-1-іл)у циклопропанкарбоксаміда у вигляді коричневої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): 5 8,67 (с, 1Н), 7,65 (уш.с, 1Н), 6,87 (уш.с, 1Н), 3,81-3,98 (м, 1Н), 2,38-2,47 (м, 1Н), 2,04 (кв, У - 7,57 Гц, 1Н), 1,93 (кв, У - 5,73 Гц, 1Н), 1,37 (тд, У - 8,05, 5,95
Гц, 1Н), 1,21-1,29 (м, 1Н), 0,94-1,01 (м, 2Н), 0,78-0,84 (м, 1Н). (15, 28)-2-(3-циклопропіл-4-нітропіразол-1-ілуциклопропанкарбонітрил: до суміші (15, 2К)-2- (З-циклопропіл-4-нітропіразол-1-ілуциклопропанкарбоксаміда (1,7 г, 7,2 ммоль) в ЕІОАс (80 мл) додавали ТЗР (18,32 г, 28, 79 ммоль, 17,12 мл, 5095 чистоти) при 207"С в атмосфері М2.Суміш перемішували при 75"7С протягом 12 годин. Суміш виливали у водний розчин Мансоз (200 мл).
Водну фазу екстрагували ЕОАс (3 х 50 мл). Об'єднану органічну фазу промивали водним насиченим розчином хлориду натрію (150 мл), сушили безводним Маг5О»4, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (РЕ, ЕТОАс - 100: 1 до 1: 1) з одержанням (15, 2К)-2-(З-циклопропіл-4- нітропіразол-1-ілуциклопропанкарбонітрила у вигляді білої твердої речовини. РХМС: ЧУ 1,20 хв, т/2 - 219,2 |М я НЕ. "Н ЯМР (400 МГц, СОС»): б 8,26 (с, 1Н), 3,90-4,09 (м, 1Н), 2,62 (тт, У - 8,05, 5,29 Гц, 1ТН), 2,10-2,20 (м, 1 Н), 2,01 (дт, У - 9,43, 6,64 Гц, 1Н), 1,75 (дт, У - 9,26, 7,39 Гц, 1Н), 1,00-1,11 (м, 4Н). (15, 28)-2-(4-аміно-3-циклопропіл-піразол-1-іл)уциклопропанкарбонітрил: до суміші (15, 2К)- 2-(3-циклопропіл-4-нітропіразол-1-ілуциклопропанкарбонітрила (0,8 г, 3,67 ммоль) і Ре (1,02 г, 18,33 ммоль) в ЕЮН (20 мл) і води (5 мл) додавали МНАСІ (981 мг, 18,33 ммоль) при 20"С в атмосфері М». Суміш перемішували при 75"С протягом 1 години. Суміш фільтрували і фільтрат
Зо концентрували. Залишок промивали ДХМ: Меон (10: 1, 3 х 10 мл), фільтрували і фільтрат концентрували при зниженому тиску з одержанням (15, 2К)-2-(4-аміно-3-циклопропілпіразол-1- іл)уциклопропанкарбонітрилу (0,75 г неочищеного) у вигляді коричневого масла. РХМС: ЧУ 0,81 хв, т/7 - 189,3 (М я НІ. "Н ЯМР (400 МГц, СОС»): б 6,97-7,15 (м, 1Н), 3,74-3,91 (м, 1Н), 2,03 (кв,
У - 6,25 Гц, 1Н), 1,80 (дт, У - 9,43, 6,42 Гц, 1Н), 1,64-1,74 (м, 1Н), 1,54-1,63 (м, 1Н), 0,78-0,93 (м,
АН). (15, 2І8)-2-І4-(5-бром-4-метоксипіримідин-2-іл) аміно|-З-циклопропілпіразол-1- ілІциклопропанкарбонітрил і (Кк, 25)-2-І4-(5-бром-4-метокси-піримідин-2-іл)аміно|-3- циклопропіл-піразол-1-іл|-циклопропанкарбонітрил: до суміші (15, 2К)-2-(4-аміно-3- циклопропілпіразол-1-іл) циклопропанкарбонітрила (0,1 г, 531,27 мкмоль) та 5-бром-2-хлоро-4- метоксипіримідина (119 мг, 531,27 мкмоль) в 1,4-діоксані (2 мл) додавали п-ІТ5ОН.НгО (30 мг, 159,38 мкмоль) при 207"С в атмосфері М2. Суміш перемішували при 857"С протягом 4 годин.
Суміш виливали у водний розчин Мансоз (5 мл) і екстрагували ЕІАс (3 х 5 мл). Об'єднану органічну фазу промивали водним насиченим розчином хлориду натрію (10 мл), сушили безводним Ма»5О»4, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (РЕ: ЕАс - 100: 1 до 1: 1) і розділяли за допомогою СфФХ з отриманням (15, 2)-2-І(4-(5-бром-4-метоксипіримідин-2-іл) аміно|-3- циклопропілпіразол-1-іл|І(иклопропанкарбонітрила і (1, 25)-2-І4-(5-бром-4-метоксипіримідин-2- іл)яаміно|З-циклопропілпіразол-1-іл|циклопропанкарбонітрила.
СФХ, Ізомер, що елююється першим: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 8,23 (с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 6,76 (уш.с, 1Н), 4,05 (с, ЗН), 3,85-3,97 (м, 1 Н), 2,11 (кв, У - 6,27 Гу, 1Н), 1,88 (дт, У - 9,29, 6,46
Гц, 1ТН), 1,60-1,78 (м, 2Н), 0,84-0,97 (м, 4Н).РХМС: час утримання:1,475 хв. МС: (М ж НІ" т/: 375,2.
СФХ, Ізомер, що елююється першим: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 8,22 (с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 6,77 (уш.с, 1Н), 4,05 (с, ЗН), 3,86-3,96 (м, 1 Н), 2,11 (кв, У - 6,27 Гу, 1Н), 1,88 (дт, У - 9,29, 6,53
Гц, 1), 1,61-1,77 (м, 2Н), 0,85-0,97 (м, 4Н), РХМС: час утримання:1,465 хв. МС: ІМ ж НІ" т/: 375,2.
Інші сполуки з Таблиці 1А, 18, 2А і 28 були отримані або можуть бути отримані відповідно до наведених вище прикладів і/або загальних методик, описаних в даному документі, з використанням відповідних вихідних матеріалів. 60 Приклад 16.
Біохімічний аналіз сполук
Матеріали: е Фермент | КЕК2 520195 е Субстрат (І ЕЕКіае) «АТФ е Буфер для розведення ТК-ЕВЕТ е Антитіло рі КЕКіає е 384-лунковий планшет н ДМСО е Умови реакції ферменту е 50 ММ Трис, рН 7,5, 10 мМ Масіг, 1 мМ ЕСТА, 0,0190 Вгі)-35, 2 мМ ОТТ «5 НМ КК е 134 мкМ АТФ е Час реакції 60 хвилин е Температура реакції 2370 е Загальний об'єм реакції 10 мкл
Умови реакції виявлення е 1 х буфер розведення ТК-ЕВЕТ е 10 ММ ЕДТА 22 НМ антитіла е Температура реакції 237С е Загальний об'єм реакції 10 мкл
Розчини сполук були отримані за допомогою початкового розбавлення до 1 мМ розчину в
ДМСО. 35 мкл розчину еталонної сполуки, 35 мкл розчину досліджуваної сполуки і 35 мкл НРЕ послідовно додавали в вихідний планшет (384-лунковий планшет, Іарсуїє). Планшети центрифугували при 2500 об/хв протягом 1 хвилини і закривали фольгою. РОЮ використовували для виконання серійного розведення в 3,162 рази і 100 нл розчину еталонної сполуки, розчин досліджуваної сполуки, НРЕ і 2РЕ переносили в планшети аналізу. Планшет аналізу центрифугували при 2500 об/хв протягом 1 хвилини і закривали фольгою.
Зо Для проведення ферментативної реакції в кожну лунку планшета додавали 5 мкл субстрату
ІКЕКіае і кіназної суміші в аналітичному буфері. Планшет центрифугували, щоб сконцентрувати суміш на дні лунок. Планшет аналізу інкубували при 23"7С протягом 20 хвилин.
Після інкубації в кожну лунку додавали 5 мкл 2 х АТФ в буфері для аналізу, і планшет центрифугували, щоб сконцентрувати суміш на дні лунок. Планшет інкубували при 23"С протягом 60 хвилин.
Для того щоб провести виявлення реакції, ЕДТА, повністю змішаний в буфері для розведення ТК-РЕКЕТ, додавали до реагенту з антитілами. 10 мкл детектуючого реагенту додавали до всіх лунок кожної лунки планшета аналізу і планшет центрифугували для концентрування суміші на дні лунок. Планшет потім інкубували при 23"С протягом 60 хвилин.
Планшети зчитували на приладі Регкіп ЕІтег Епмізіоп 2104 в режимі ТК-ЕКЕТ з використанням 340 нм фільтра збудження, 520 нм флуоресцентного фільтра і 490 або 495 фільтра для емісії тербія.
Деякі із сполук, описаних в даному документі, досліджували, відповідно до вищезазначених способів і виявили, що вони мають ІСК ГККК2 020195 ІСв5о, як зазначено в таблиці 3. У наведеній нижче таблиці активність представлена наступним чином: У наведеній нижче таблиці активність представлена наступним чином: ж--- - |ІСво менше 30 нМ; ж-- - ІСво між ЗО нМ і 60 нм; - - ІСво більше 60 нМ.
Таблиця З
Н і вАка Мо омер ТВ-ЕВЕТ ІСво (НМ) ІМ Е
Таблиця З
ТВ-ЕВЕТ ІСво (НМ) ІМ ТЕ вро
ПИ ЗИ ПОЗ ЗОН ПООЕЗАН
00100051
Таблиця З
ТВ-ЕВЕТ ІСво (нМ) ІМ АГ в 7000000 ви 60110000 8 ев 5 01100712 1111111 61000000 23 00110007 | во
Таблиця З
ТА-ЕВЕТ ІСзо (НМ) ІМ АГ нини 384,0 ни 390,1, нини ни 390,1, нини й ши ни тини НИХ ЛИ ни: и Пс ЗП НО СС ЛИ ши ни шести НО ХА: ТИ
Таблиця З
ТВ-ЕВЕТ ІСво (нМ) ІМ АГ 4452 147 в А18,2, юв 423,1 423,1 421,2 4441 4101 4101
Таблиця З
ТВ-ЕВЕТ ІСво (нМ) ІМ АГ 3921
Таблиця З
Номе і вАка Мо
Р ТВА-ЕВЕТ ІСво (НМ) ІМ'Я 572, 572, 3643 зба м м 376 575 зв зав, що щ53 зоб
Приклад 17.
Метаболічна стабільність
Метаболічну стабільність сполук оцінювали за допомогою мікросом печінки людини (від
Согппіпд або ХепотТесі, ГІ С) з використанням 96-лункового планшета. Сполуки інкубували при 37"С при 1 мкМ кінцевій концентрації в мікросомальній матриці (0,5 мг/мл загального білка) в присутності або відсутності кофактора НАДФН.В аналізі використовували систему регенерації
НАДФН, що складається з НАДФ, МасСі», ізолимонної кислоти і ізоцитратдегідрогенази.
Ферментативні реакції проводили протягом 0, 5, 10, 20, 30 або 60 хвилин до зупинення реакцій за допомогою додавання ацетонітрилу, що містить толбутамід і внутрішні стандарти лабеталола (100 нг / мл). Після струшування протягом 10 хв планшети піддавали центрифугуванню (4000 об/хв при 4"С) протягом 20 хв і супернатант змішували 1: З з водою зі ступенем очищення для ВЕРХ. Зразки аналізували за допомогою РХ-МС/МС з використанням відповідних МЕМ-переходів для кожного аналіту і внутрішнього стандарту (ВС). Для визначення відсотка сполуки, що залишилася в кожен момент часу, використовувалися віднощення площі піку Аналіт/вС. Внутрішній кліренс (СІш, виражений в млехв'ємг") розраховували з константи елімінування першого порядку (К, хв") розпаду тестового продукту і об'єму інкубації. Дані значення були масштабовані до внутрішнього кліренсу органів (Сг) З використанням специфічних масштабних факторів людини (48,8 мг мікросомального білка на 1 г печінки, 25,7 г печінки на кг маси тіла). Сі органів потім перетворювали в кліренс печінки (Сі нер, мл хв-1 кг-1) з використанням ретельно перемішаної моделі елімінування печінкою, де Он представляєфоббю пюдський печінковий кровотік (20,7 мл хв-1 кг-1).
Сі пер. «У Са
СІ нер- прогнозований кліренс людини в печінці на основі вищевказаного аналізу іп міїго.
Більш низьке значення вказує на те, що менша кількість сполуки видаляється печінкою.
Несподівано було виявлено, що сполуки, що містять С5-піразол приєднаний до амінопіримідинового ядра, забезпечують більш низький кліренс (тобто поліпшену стабільність) в порівнянні з сполуками, що містять С4-піразол приєднаний до амінопіримідинового ядра, без значної зміни в активності.
Коо)
Таблиця 4
Мо Сполука Структура ГААКка Мікросоми печінки
ТА-ЕВЕТ ІСво (НМ) | людини Сі нер (мл/хв/кг) 122 Е Е 0,72 9,856
Мох Е
Ме
НМ М їн о»
М-М в) о (Ізомер, що елююється першим) 155 Е Е 1,95 5,519
Мо Е
Хе
НМ М їн
Їх. Х
М о
М- (в) (Ізомер, що елююється першим) 114 м Вг 1,05 16,508
АХ
НМ М Мн о» С
М-М (в) о (Ізомер, що елююється першим) 150 Ме Вг 1,22 11,077
Хе
НМ М С
Її». ех
М о
М- (в) (Ізомер, що елююється першим)
Таблиця 4
Мо Сполука Структура ГААКка Мікросоми печінки
ТА-ЕВЕТ ІСво (НМ) | людини Сі нер (мл/хв/кг) 104 Е 11,59
Е
Мо Е
М
НМ М МН о» С
М-М (в)
Ї у (Ізомер, що елююється першим) 143 Е Е 1,21 7,81 мое Е
Хе
НМ М С
Її». хх
М о
М- в) (Ізомер, що елююється першим) 93 ме Вг 1,87 17,663
Ме
НМ МОМ о С
М-М
А
141 ме Вг 3,94 13,508
М
НМ М МН
М- 118 Е Е 1,55 7,81
МО Е
Хе
НМ ММ о» С
М-М уч
Таблиця 4
Мо Сполука Структура ГвАКа Мікросоми печінки
ТА-ЕВЕТ ІСво (НМ) | людини Сі нер (мл/хв/кг) 131 Е Е 4,98 2,237
І. ше: Е
ХА
НМ МО МН х
М-
М
Приклад 18
Проникність МОМК1-МОСК
Гематоенцефалічний бар'єр (ВВВ) відокремлює циркулюючу кров від позаклітинної рідини центральної нервової системи (ЦНС). Потенціал пасивної проникності мембрани (Рарр) і потенціал ефлюкса субстрату МОКТ!І (Р-глікопротеїн) визначали з використанням клітинної лінії
МОНА1-МОСК в якості моделі ефективної проникності сполуки через ВВВ. Двохнаправлений аналіз проводили в попередньо оброблених клітинах МОК1-МОСК з використанням 12 або 96- лункового планшета у відсутності або в присутності інгібітора МОКІ1 (СЕ120918 або МаїІ5родаг).
Аналізи проводили в двох повторах в транспортному буфері (НВ55, рН 7,4) протягом 90 або 120 хвилин (хвилин) при 37"С, використовуючи концентрацію досліджуваної сполуки 1 мкМ.
Цілісність моношару була підтверджена з використанням Люциферина жовтого і відповідні позитивні контрольні зразки для пасивної проникності і МОКІ були включені в кожен експеримент. Після інкубації зразки з донорських та приймальних відсіків видаляли і гасили ацетонітрилом, що містить відповідний внутрішній стандарт (ВС). Білок осаджували центрифугуванням протягом 10 хв при 32209 і супернатант розбавляли в ультрачистій воді (якщо необхідно) до аналізу за допомогою РХ-МС/МС з використанням відповідних МЕМ- переходів для аналітів і ВС. Рарр (потенціал пасивної проникності мембрани, виражений в см/сек |сантиметр/секундаї), розраховували за наступним рівнянням: асСв х Ма Ма хв р ар (см/с)- а о (Площах Сд) або ПлощахЧас Со де Ми є обсяг розчину в приймальній камері (апікальна або базолатеральна сторона), площа являє собою площу поверхні мембрани вставки), час являє собою час інкубації, виражений в секундах, Св являє собою відношення площі піків (аналіт/всС) у відділенні приймача, Сл являє собою середнє значення початкової і кінцевої концентрації в донорській камері, а Со являє собою початкове відношення площі піків в донорській камері. Рарр визначався як в апікальному- базолатеральному (А-»В), так і базолатеральному-апікальному (В-»А) напрямках.
ВИтет в ефлюкса (ЕК) були отримані з використанням наступного рівняння:
ЕВ- Рарро(А -8в)
Сполука з відношенням ефлюкса МОМК1-МОСК менше або рівним п'яти, ймовірно, демонструють здатність перетинати гематоенцефалічний бар'єр.
Сполуки, що мають 1,2,3-триазольний замісник, були на подив проникними для мозку в порівнянні з молекулами, що мають 1,2,4-триазольний фрагмент.
Таблиця 5
Мо Сполука Структура ГААКка Мікросоми МО
ТВ-ЕВЕТ печінки людини ЕВ
ІСво (НМ) Сі нер (мл/хв/кг) 172 Е Е 1,47 19,9 42
МО Е
Хе
НМ М і ть й х М
М- у
М" (Ізомер, що елююється другим) 34 Е Е 2,31 0,75 4,8 р р р НМ М МН
В м- Мі- мА
М
Ре 2.23 318 4,01 р р р НМ МОМ зак У А
Ме Мі
М
М
78 Е Е 3,69 4,81 2 р р
НМ М МН
М- ві!
М. й
М
Таблиця 5
Мо Сполука Структура ГААКка Мікросоми МО
ТВ-ЕВЕТ печінки людини ЕВ
ІСво (НМ) Сі нер (мл/хв/кг) 27 Е ЗА 7,81 0,88
Е
М Е
Ж
Нм М МН
ХХ ще -йз
М-М ут
М
118 Е Е 1,55 7,81 0,83
М і Е р:
НМ М МН й:5 ща я
М-М
Ж
218 Е 5,91 86,02
Е
Мм'се Е
Хе
НМ М йшй хх -К5
М-М Ме х-М їх Ме:
Якщо не вказано інше, всі технічні та наукові терміни, які використовуються в даному документі, мають те ж значення, яке зазвичай розуміється фахівцем в даній області техніки, до якої відноситься даний винахід.
Винаходи, які ілюстративно описані в даному документі, можуть відповідним чином практикуватися при відсутності будь-якого з елементів або елементів, обмеження або обмежень, не розкритих в даному документі конкретно. Так, наприклад, терміни «включає», «що включає в себе», «містить» і т. д. повинні сприйматися експансивно і без обмежень. Крім того, використовувані в даному документі терміни і вирази використовувалися як терміни опису, а не обмеження, і в подальшому не існує наміру використовувати такі терміни і вирази для виключення будь-яких еквівалентів показаних і описаних ознак або їх частин, але при цьому можливі різні модифікації в обсязі заявленого винаходу.
Таким чином, слід розуміти, що, хоча даний винахід було конкретно розкрито в переважних варіантах здійснення і необов'язкових аспектах, модифікація, вдосконалення і зміна винаходів, втілених у даній заявці, можуть бути використані фахівцями в даній області, і що такі модифікації, удосконалення і варіанти розглядаються в рамках даного винаходу. Представлені в даному документі матеріали, способи і приклади є переважними варіантами здійснення, і є ілюстративними і не призначені для обмеження обсягу винаходу.
Винахід описано в даному документі широко і в цілому. Кожен з більш вузьких видів і субгенеричних груп, що входять в загальний опис, також є частиною винаходу. Це включає в себе загальний опис винаходу з застереженням або негативним обмеженням, що видаляє будь-
якої предмет з роду, незалежно від того, зазначений чи ні опущений матеріал конкретно в даному документі.
Крім того, коли ознаки або аспекти винаходу описані в термінах груп Маркуша, фахівці в даній області техніки зрозуміють, що винахід також описано таким чином в термінах будь-якого окремого члена або підгрупи членів групи Маркуша.
Всі публікації, патентні заявки, патенти та інші посилання, згадані в даному документі, явно включені в якості посилання в усій їхній повноті, в тій же мірі, як якби кожна з них була включена в даний документ за допомогою посилання окремо. У разі конфлікту дана специфікація, включаючи визначення, є переважаючою.
Слід розуміти, що, хоча розкриття описано у зв'язку з вищенаведеними варіантами здійснення, наведений вище опис і приклади призначені лише для ілюстрації і не обмежують обсяг розкриття. Для фахівців в даній області техніки будуть очевидні інші аспекти, переваги і модифікації в рамках розкриття цього винаходу.

Claims (2)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули Іа р НМ М в Ам ху -В8е вв х ко от не д7 М ве Іа або її фармацевтично прийнятна сіль, дейтерований аналог, стереоіїзомер або суміш стереоізомерів, де: В' являє собою необов'язково заміщений циклоалкіл або С.і-валкіл, необов'язково заміщений галогеном; В2 являє собою галоген, ціано, необов'язково заміщений С':-валкіл, необов'язково заміщений С2- валкеніл, необов'язково заміщений Сг-валкініл, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений С.:-валкокси, необов'язково заміщений циклоалкокси, необов'язково заміщений С.-валкілтіо, необов'язково заміщений С:-валкілсульфоніл, -С(О)В"9 або -Ф(ОМм(А"ХА У; ВЗ являє собою необов'язково заміщений С.і-валкокси, необов'язково заміщений циклоалкіл, Зо необов'язково заміщений циклоалкокси, необов'язково заміщений Сі-валкілтіо, необов'язково заміщений С:-валкілсульфоніл або -М(ВА" (А 2); В" являє собою гідроген або галоген; ВЯ ї К/ кожен незалежно являє собою гідроген або С:-валкіл, необов'язково заміщений галогеном; і ВВ ї КЕ? кожний незалежно являє собою гідроген, ціано, галоген, необов'язково заміщений С-1- валкіл, необов'язково заміщений С:-валкокси або необов'язково заміщений гетероарил; кожен В'? незалежно являє собою необов'язково заміщений С:-валкіл або необов'язково заміщений С:-валкокси; і А" ої Кк"? кожен незалежно являє собою гідроген, необов'язково заміщений С:-валкіл або необов'язково заміщений циклоалкіл, де зазначений необов'язковий замісник вибраний з алкілу, алкенілу, алкінілу, алкокси, алкілтіо, ацилу, амідо, аміно, амідино, арилу, аралкілу, азидо, карбамоїлу, карбоксилу, карбоксильного складного ефіру, ціано, циклоалкілу, циклоалкілалкілу, гуанідино, галогену, галогеналкілу, галогеналкокси, гідроксіалкілу, гетероалкілу, гетероарилу, гетероарилалкілу, гетероциклілу, гетероциклілалкілу, гідразину, гідразону, іміно, імідо, гідрокси, оксо, оксиму, нітро, сульфонілу, сульфінілу, алкілсульфонілу, алкілсульфінілу, тіоціанату, сульфінової кислоти, сульфонової кислоти, сульфонамідо, тіолу, тіоксо, М-оксиду або -5і(Ву)з, де кожен Ку незалежно являє собою гідроген, алкіл, алкеніл, алкініл, гетероалкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл. БО
2. Сполука за п. 1, де КЄ ії В/ являють собою метил.
З. Сполука за п. 1, де щонайменше один з Р і ЕР? являє собою гідроген.
4. Сполука за п. 3, де обидва КЗ і Е? являють собою гідроген.
5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, де К' являє собою необов'язково заміщений циклопропіл або необов'язково заміщений циклобутил.
б. Сполука за п. 1, де ЕЕ! являє собою циклоалкіл, незалежно заміщений одним або більше галогенами, гідрокси, ціано або гетероарилами.
7. Сполука за п. б, де К' являє собою циклопропіл, циклобутил, гідроксициклобут-3-ил, ціаноциклобут-З3-ил, триазол-2-ілциклобут-3-ил, триазол-1-ілциклобут-3-ил або флуороциклобут-3-ил.
8. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, де ЕЕ" являє собою СОз, етил або проп-2-іл.
9. Сполука за будь-яким з пп. 1-8, де К? являє собою галоген, ціано, С:-валкіл, необов'язково заміщений галогеном.
10. Сполука за п. 9, де Кг являє собою бром.
11. Сполука за п. 9, де 2 являє собою -СЕз.
12. Сполука за будь-яким з пп. 1-11, де КЗ являє собою необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений С:-валкокси або -М(А")(В 2).
13. Сполука за будь-яким з пп. 1-12, де КЗ являє собою циклопропіл, метокси, 1,1- дифлуороетил-2-іламіно, циклопропіламіно, -МН(СНз) або -МН(СНеСН 5).
14. Сполука за будь-яким з пп. 1-13, де К! являє собою циклоалкіл, незалежно заміщений одним або більше гідрокси, ціано або гетероарилом; ВН? являє собою галоген або Сі-вфлуороалкіл; КЗ являє собою -М(В")(В'2) або Сі -валкокси; і К" являє собою Н.
15. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль, дейтерований аналог, таутомер, стереоізомер або суміш стереоізомерів, вибрана з: Ме |Структура
А. НМ М МН М- М-м / «ом м СЕз ДІ НМ М МН 57 що С М-( 00 Ме м М Е
Е
І. Ше: Е Же р НМ мМ МН вд 7 АД В) х М-( 0 Діще мА М Е Е МО Е Хе НМ М МН й: Д М- 00 Ме м М
М Вг Хе ро НМ мн 75 ом хх С в'ї М- Мі м М Е Е МИ ТЕ неке МН 77 МА Маг м М КЕ м: «а: Хе 78 нм М МН Гм ек С М-( 00 Мах М М Ме Вг ДЖ до НМ7МОсМн 7 о А вл М- Мі М М М Вг Хе Я: М ке) 81 ом с А в' М- Мі м М Е м: а: Хе нм М МН речи М-( 00 Ме м. М я
І. ше: Е Же 88 ро НМ М С в я, р М- Ми в М. рі М м Вг Хе НМ МО ОМНн 126 Тв ч С х М- А:- М) М Й Е ай 127 ней МН ОА С М- М
М. ві М Й Е а Хе 129 НМ М МН М- м. М) М Й Е мое Е Хе НМ М МН 137 ть ч С М- 0 До м М (Ізомер, що елююється першим) Е Е Мо Е Хе НМ м МН 138 ть ч С М- 00 Дт М М (Ізомер, що елююється другим)
М Вг Же іх ВИ ММ КТ! 146 Го 5 ще М-4 000 Ме мМ М (Ізомер, що елююється першим) ме Вг Же іх ВИ ММ КТ! 147 Го сх ща х М- Ме м М (Ізомер, що елююється другим) м Вг Ме НМ М о 157 тв с М- 0 Мах м М
16. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль, дейтерований аналог, таутомер, стереоізомер або суміш стереоізомерів, вибрана з: Структура Й Е МО Е Хе НМ СМ МН тв х С М- 00 Має М М Й Е го Хе НМ М Мн т чх С М- 00 Ме - 4 Ї М ме Вг Хе НМ М МН т ех С М- Де м М
Структура М Вг М НМ М Мн тв Х С М- 00 Ме (ЧУ М, рі Ї М
17. Сполука, що має структуру: ме Вг Же р НМ М Мн ом хх С в; х М- Мі м М з або її фармацевтично прийнятна сіль.
18. Сполука, що має структуру: Е Е Мо Е Хе р НМ м Мн ом 7 Д В) х М- Мі мА М з або її фармацевтично прийнятна сіль.
19. Сполука, що має структуру: Е Е МО Е Же НМ М МН М- 000 Ме: мМ М з або її фармацевтично прийнятна сіль.
20. Сполука, що має структуру: М СЕЗ д. ню М МН Озс-м ех С К- М-М 7/ а «ов або її фармацевтично прийнятна сіль.
21. Сполука, що має структуру:
С Хе р ни М МН га, ; р х М- Мі М М з або її фармацевтично прийнятна сіль.
22. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з попередніх пунктів або її фармацевтично прийнятну сіль, дейтерований аналог, таутомер, стереоізомер або суміш стереоізомерів і фармацевтично прийнятний носій, розріджувач або допоміжну речовину.
23. Спосіб лікування захворювання або стану, опосередкованого, щонайменше частково, ІКЕК2, де спосіб включає введення ефективної кількості фармацевтичної композиції за п. 22 суб'єкту, який цього потребує.
24. Спосіб за п. 23, у якому захворювання або стан являє собою нейродегенеративне захворювання.
25. Спосіб за п. 24, у якому нейродегенеративне захворювання являє собою хворобу Паркінсона або деменцію.
26. Спосіб за п. 23, у якому захворювання або стан являє собою розлад центральної нервової системи (ЦНС).
27. Спосіб за п. 26, у якому розлад центральної нервової системи являє собою хворобу Альцгеймера або леводопа-індуковану дискінезію.
28. Спосіб за п. 23, у якому захворювання або стан являє собою рак.
29. Спосіб за п. 28, у якому рак являє собою рак нирок, рак молочної залози, рак передміхурової залози, рак крові, папілярний рак, рак легенів, гострий мієлолейкоз або множинну мієлому.
30. Спосіб за п. 23, у якому захворювання або стан являє собою запальне захворювання.
31. Спосіб за п. 30, у якому запальне захворювання являє собою проказу, хворобу Крона, запальне захворювання кишечнику, виразковий коліт, бічний аміотрофічний склероз, ревматоїдний артрит або анкілозуючий спондилоартрит.
32. Спосіб підвищення когнітивної пам'яті що включає введення ефективної кількості фармацевтичної композиції за п. 22 суб'єкту, який цього потребує.
33. Сполука за п. 1 для використання в терапії.
34. Сполука за п. 1 для використання при лікуванні нейродегенеративного захворювання, раку або запального захворювання.
35. Сполука за п. 1 для використання при лікуванні хвороби Альцгеймера, леводопа-індукованої Зо дискінезії, хвороби Паркінсона, деменції, раку нирок, раку молочної залози, раку передміхурової залози, раку крові, папілярного раку, раку легенів, гострого мієлогенного лейкозу, множинної мієломи, прокази, хвороби Крона, запального захворювання кишечнику, виразкового коліту, бічного аміотрофічного склерозу, ревматоїдного артриту або анкілозуючого спондилоартриту.
36. Застосування сполуки за п. 1 для виготовлення лікарського засобу для лікування нейродегенеративного захворювання, раку або запального захворювання.
37. Застосування сполуки за п. 1 для виготовлення лікарського засобу для лікування хвороби Альцгеймера, леводопа-індукованої дискінезії, хвороби Паркінсона, деменції, раку нирок, раку молочної залози, раку передміхурової залози, раку крові, папілярного раку, раку легенів, гострого мієлогенного лейкозу, множинної мієломи, прокази, хвороби Крона, запального захворювання кишечнику, виразкового коліту, бічного аміотрофічного склерозу, ревматоїдного артриту або анкілозуючого спондилоартриту.
UAA201812165A 2016-06-16 2017-06-15 Піримідин-2-іламіно-1н-піразоли як інгібітори lrrk2 для застосування при лікуванні нейродегенеративних захворювань UA126231C2 (uk)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662350876P 2016-06-16 2016-06-16
US201662417151P 2016-11-03 2016-11-03
US201762476581P 2017-03-24 2017-03-24
US201762510711P 2017-05-24 2017-05-24
PCT/US2017/037782 WO2017218843A1 (en) 2016-06-16 2017-06-15 Pyrimidin-2-ylamino-1h-pyrazols as lrrk2 inhibitors for use in the treatment of neurodegenerative disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA126231C2 true UA126231C2 (uk) 2022-09-07

Family

ID=59216078

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201812165A UA126231C2 (uk) 2016-06-16 2017-06-15 Піримідин-2-іламіно-1н-піразоли як інгібітори lrrk2 для застосування при лікуванні нейродегенеративних захворювань

Country Status (36)

Country Link
US (6) US20170362206A1 (uk)
EP (2) EP3472153B1 (uk)
JP (1) JP7004459B2 (uk)
KR (2) KR20230107407A (uk)
CN (2) CN114315819A (uk)
AU (2) AU2017286653B2 (uk)
BR (1) BR112018075569A2 (uk)
CA (1) CA3025672A1 (uk)
CL (1) CL2018003597A1 (uk)
CO (1) CO2018013585A2 (uk)
CR (2) CR20180592A (uk)
CU (1) CU24605B1 (uk)
CY (1) CY1124789T1 (uk)
DO (2) DOP2018000285A (uk)
EC (1) ECSP18092481A (uk)
ES (1) ES2900368T3 (uk)
HR (1) HRP20211923T1 (uk)
HU (1) HUE056678T2 (uk)
IL (3) IL299415A (uk)
JO (1) JOP20180113B1 (uk)
LT (1) LT3472153T (uk)
MD (1) MD3472153T2 (uk)
MX (3) MX2018015630A (uk)
PE (2) PE20190395A1 (uk)
PH (1) PH12018502427A1 (uk)
PL (1) PL3472153T3 (uk)
PT (1) PT3472153T (uk)
RS (1) RS62868B1 (uk)
SA (2) SA518400660B1 (uk)
SG (2) SG11201810579YA (uk)
SI (1) SI3472153T1 (uk)
TN (1) TN2018000422A1 (uk)
TW (1) TWI786049B (uk)
UA (1) UA126231C2 (uk)
WO (1) WO2017218843A1 (uk)
ZA (1) ZA201900229B (uk)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11214565B2 (en) 2015-11-20 2022-01-04 Denali Therapeutics Inc. Compound, compositions, and methods
US11028080B2 (en) 2016-03-11 2021-06-08 Denali Therapeutics Inc. Substituted pyrimidines as LRKK2 inhibitors
UA126231C2 (uk) 2016-06-16 2022-09-07 Деналі Терапьютікс Інк. Піримідин-2-іламіно-1н-піразоли як інгібітори lrrk2 для застосування при лікуванні нейродегенеративних захворювань
SG11202004733WA (en) * 2017-11-21 2020-06-29 Denali Therapeutics Inc Polymorphs and solid forms of a pyrimidinylamino-pyrazole compound, and methods of production
JP7284172B2 (ja) 2017-12-20 2023-05-30 デナリ セラピューティクス インコーポレイテッド ピリミジニル－４－アミノピラゾール化合物の調製方法
KR20190131981A (ko) * 2018-05-18 2019-11-27 재단법인 대구경북첨단의료산업진흥재단 외상성 뇌손상 또는 뇌졸중의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
AR118641A1 (es) * 2019-04-11 2021-10-20 Denali Therapeutics Inc Compuestos, composiciones y métodos
MX2021014705A (es) * 2019-05-31 2022-04-06 Denali Therapeutics Inc Formulacion de liberacion modificada de un compuesto de pirimidinilamino-pirazol y metodos de tratamiento.
EP3769768A1 (en) 2019-07-23 2021-01-27 Consejo Superior de Investigaciones Cientificas (CSIC) Compounds useful for the treatment of parkinson s disease
UY38934A (es) * 2019-10-29 2021-05-31 Biogen Ma Inc Inhibidores de o-glucoproteína-2-acetamido-2-deoxi-3-d-glucopiranosidasa espirocíclica
KR102342803B1 (ko) 2020-03-23 2021-12-24 환인제약 주식회사 신규한 피리미딘 유도체 및 이를 포함하는 신경퇴행성 질환 및 암의 예방 또는 치료용 조성물
US20230219930A1 (en) 2020-03-23 2023-07-13 Whan In Pharmaceutical Co., Ltd. Novel pyrimidine derivative, and composition for preventing or treating neurodegenerative diseases and cancer, comprising same
US20230391775A1 (en) * 2020-10-29 2023-12-07 Suzhou Yabao Pharmaceutical R&D Co., Ltd. Substituted diarylamine compound, pharmaceutical composition thereof, preparation method therefor, and use thereof
CA3217230A1 (en) * 2021-04-30 2022-11-03 Denali Therapeutics Inc. Methods for treating and monitoring parkinson's disease
US11780851B2 (en) 2021-10-27 2023-10-10 H. Lundbeck A/S LRRK2 inhibitors
WO2024056775A1 (en) 2022-09-15 2024-03-21 H. Lundbeck A/S Macrocyclic leucine-rich repeat kinase 2 (lrrk2) inhibitors
WO2024097394A1 (en) 2022-11-03 2024-05-10 Denali Therapeutics Inc. Solid and co-crystal forms of a pyrimidine triazole compound
CN115894456A (zh) * 2022-11-13 2023-04-04 药康众拓(江苏)医药科技有限公司 一种氘代吡唑氨基嘧啶类化合物、药物组合物和用途
CN115819405A (zh) * 2022-12-20 2023-03-21 沪渝人工智能研究院 嘧啶氨基吡唑衍生物及其作为富亮氨酸重复激酶2抑制剂的应用

Family Cites Families (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000039102A1 (en) 1998-12-23 2000-07-06 Du Pont Pharmaceuticals Company THROMBIN OR FACTOR Xa INHIBITORS
WO2003076658A2 (en) 2002-03-08 2003-09-18 Decode Genetics Ehf. A susceptibility gene for late-onset idiopathic parkinson's disease
US7144911B2 (en) 2002-12-31 2006-12-05 Deciphera Pharmaceuticals Llc Anti-inflammatory medicaments
US7202257B2 (en) 2003-12-24 2007-04-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
US7371759B2 (en) * 2003-09-25 2008-05-13 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
AR049418A1 (es) 2004-02-27 2006-08-02 Bayer Pharmaceuticals Corp Derivados de heteroarilaminopirazol y composiciones farmaceuticas para el tratamiento de la diabetes.
AU2005322855B2 (en) 2004-12-30 2012-09-20 Exelixis, Inc. Pyrimidine derivatives as kinase modulators and method of use
EP1746096A1 (en) 2005-07-15 2007-01-24 4Sc Ag 2-Arylbenzothiazole analogues and uses thereof in the treatment of cancer
JP2009532375A (ja) 2006-03-30 2009-09-10 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤
RU2009101384A (ru) 2006-06-20 2010-07-27 Новартис АГ (CH) Биомаркеры прогрессирования болезни альцгеймера
WO2008118822A1 (en) 2007-03-23 2008-10-02 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
PE20090074A1 (es) 2007-04-19 2009-03-02 Novartis Ag DERIVADOS DE BENCIMIDAZOL COMO MODULADORES DE LOS RECEPTORES DE GLUTAMATO METABOTROPICOS (mGluR)
CA2685876A1 (en) 2007-05-02 2008-11-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazoles and pyrazoles useful as kinase inhibitors
WO2008147626A2 (en) 2007-05-24 2008-12-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazoles and pyrazoles useful as kinase inhibitors
AU2008296479A1 (en) 2007-08-28 2009-03-12 Dana Farber Cancer Institute Amino substituted pyrimidine, pyrollopyridine and pyrazolopyrimidine derivatives useful as kinase inhibitors and in treating proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis
WO2009127642A2 (en) 2008-04-15 2009-10-22 Cellzome Limited Use of lrrk2 inhibitors for neurodegenerative diseases
AR075713A1 (es) 2009-03-03 2011-04-20 Du Pont Pirazoles fungicidas
WO2010111406A2 (en) 2009-03-24 2010-09-30 Myriad Pharmaceuticals, Inc. Compounds and therapeutic uses thereof
TW201111385A (en) 2009-08-27 2011-04-01 Biocryst Pharm Inc Heterocyclic compounds as janus kinase inhibitors
EA024729B1 (ru) 2009-11-13 2016-10-31 Джиноско Киназные ингибиторы
GB201008134D0 (en) 2010-05-14 2010-06-30 Medical Res Council Technology Compounds
SI2576541T1 (sl) 2010-06-04 2016-07-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Aminopirimidinski derivati kot modulatorji lrrk2
WO2011156698A2 (en) 2010-06-11 2011-12-15 Abbott Laboratories NOVEL PYRAZOLO[3,4-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS
US9233977B2 (en) 2010-10-29 2016-01-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Leucine-rich repeat kinase enzyme activity
KR101566091B1 (ko) 2010-11-10 2015-11-04 에프. 호프만-라 로슈 아게 Lrrk2 조절제로서 피라졸 아미노피리미딘 유도체
CA2818428A1 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Genentech, Inc. Assays and biomarkers for lrrk2
EP2720719A4 (en) 2011-06-15 2015-12-09 Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd METHOD FOR SELECTION OF THERAPEUTIC INDICATIONS
AU2012288892B2 (en) 2011-07-28 2016-04-21 Cellzome Limited Heterocyclyl pyrimidine analogues as JAK inhibitors
CN103814030A (zh) 2011-09-22 2014-05-21 辉瑞大药厂 吡咯并嘧啶及嘌呤衍生物
AR089182A1 (es) 2011-11-29 2014-08-06 Hoffmann La Roche Derivados de aminopirimidina como moduladores de lrrk2
CA2850705C (en) 2011-11-29 2020-03-10 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-(phenyl or pyrid-3-yl)aminopyrimidine derivatives as kinase lrrk2 modulators for the treatment of parkinson's disease
JP6117816B2 (ja) 2011-11-29 2017-04-19 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｌｒｒｋ２モジュレーターとしてのアミノピリミジン誘導体
EP2785709B1 (en) 2011-11-29 2017-05-10 Genentech, Inc. Aminopyrimidine derivatives as lrrk2 modulators
CN104093426B (zh) 2011-11-30 2019-06-28 健泰科生物技术公司 用于lrrk2的正电子发射体层摄影(pet)成像的氟-18和碳-11标记的放射性配体
WO2013126283A1 (en) 2012-02-20 2013-08-29 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal pyrazoles
AR090220A1 (es) 2012-03-01 2014-10-29 Array Biopharma Inc Inhibidores de serina/treonina cinasa
MX358172B (es) * 2012-05-03 2018-08-08 Genentech Inc Derivados de pirazol aminopirimidina como moduladores de la proteina cinasa 2 de repeticion rica en leucina (lrrk2) para usarse en el tratamiento de la enfermedad de parkinson.
CN104271569B (zh) 2012-05-03 2016-08-24 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为lrrk2调节剂的吡唑氨基嘧啶衍生物
US9624180B2 (en) 2013-01-25 2017-04-18 Bristol-Myers Squibb Company Squaric derivatives for the treatment of hepatitis C
EP3010908A1 (en) 2013-02-20 2016-04-27 E. I. du Pont de Nemours and Company Fungicidal pyrazoles
AU2014224976B2 (en) 2013-03-05 2017-09-28 Merck Patent Gmbh 9-(aryl or heteroaryl)-2-(pyrazolyl, pyrrolidinyl or cyclopentyl)aminopurine derivatives as anticancer agents
EP3738964A1 (en) 2013-03-15 2020-11-18 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Pyrimido-diazepinone compounds and methods of treating disorders
EP2968995B1 (en) 2013-03-15 2018-05-09 Elan Pharmaceuticals LLC Inhibitors of lrrk2 kinase activity
TW201533043A (zh) 2013-04-18 2015-09-01 Lundbeck & Co As H 作爲ｌｒｒｋ２抑制劑的芳基吡咯并吡啶衍生化合物
WO2014181287A1 (en) 2013-05-09 2014-11-13 Piramal Enterprises Limited Heterocyclyl compounds and uses thereof
DK2994465T3 (en) 2013-05-10 2018-10-08 Karus Therapeutics Ltd HISTONDEACETYLASE INHIBITORS UNKNOWN
US10087186B2 (en) 2014-01-29 2018-10-02 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Compounds as LRRK2 kinase inhibitors
US9580430B2 (en) 2014-02-28 2017-02-28 The Regents Of The University Of Michigan 9H-pyrimido[4,5-B]indoles and related analogs as BET bromodomain inhibitors
US9399637B2 (en) 2014-03-28 2016-07-26 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
US10266549B2 (en) 2014-08-25 2019-04-23 Salk Institute For Biological Studies ULK1 inhibitors and methods using same
CN105461694B (zh) 2014-09-27 2019-05-24 广东东阳光药业有限公司 取代的杂芳基化合物及其组合物和用途
CR20170309A (es) 2014-12-05 2018-02-02 Celgene Corp Pirazolo [1,5-a] pirazinas 4,6-sustituidas como inhibidores de janus cinasas
US20180042234A1 (en) 2015-03-19 2018-02-15 E I Du Pont De Nemours And Company Fungicidal pyrazoles
JP2018135268A (ja) 2015-06-05 2018-08-30 大日本住友製薬株式会社 新規ヘテロアリールアミノ−３−ピラゾール誘導体およびその薬理学上許容される塩
EP3307728A4 (en) 2015-06-12 2019-07-17 Dana Farber Cancer Institute, Inc. ASSOCIATION THERAPY USING TRANSCRIPTION INHIBITORS AND KINASE INHIBITORS
AU2016322813B2 (en) 2015-09-14 2021-04-01 Pfizer Inc. Novel imidazo (4,5-c) quinoline and imidazo (4,5-c)(1,5) naphthyridine derivatives as LRRK2 inhibitors
EP3377629B1 (en) 2015-11-18 2023-07-05 Rosalind Franklin University of Medicine and Science Antisense compounds targeting leucine-rich repeat kinase 2 (lrrk2) for the treatment of parkinsons disease
US11214565B2 (en) 2015-11-20 2022-01-04 Denali Therapeutics Inc. Compound, compositions, and methods
TW201720828A (zh) 2015-11-23 2017-06-16 赫孚孟拉羅股份公司 治療性化合物及組合物以及其使用方法
WO2017100703A1 (en) 2015-12-10 2017-06-15 Colin Combs Ems analogues of lyn/src-tyrosine kinase inhibitors
US10023579B2 (en) 2015-12-16 2018-07-17 Southern Research Institute Pyrrolopyrimidine compounds, use as inhibitors of the kinase LRRK2, and methods for preparation thereof
CR20180413A (es) * 2016-02-05 2018-12-04 Denali Therapeutics Inc Inhibidores de la proteína quinasa 1 que interactua con el receptor
US11028080B2 (en) 2016-03-11 2021-06-08 Denali Therapeutics Inc. Substituted pyrimidines as LRKK2 inhibitors
UA126231C2 (uk) 2016-06-16 2022-09-07 Деналі Терапьютікс Інк. Піримідин-2-іламіно-1н-піразоли як інгібітори lrrk2 для застосування при лікуванні нейродегенеративних захворювань
US20200157081A1 (en) 2017-05-24 2020-05-21 Denali Therapeutics Inc. Compounds, compositions and methods

Also Published As

Publication number Publication date
TN2018000422A1 (en) 2020-06-15
PE20240221A1 (es) 2024-02-16
EP3472153B1 (en) 2021-09-22
MX2021010304A (es) 2021-10-13
ECSP18092481A (es) 2018-12-31
US10590114B2 (en) 2020-03-17
WO2017218843A1 (en) 2017-12-21
CU20180152A7 (es) 2019-09-04
CA3025672A1 (en) 2017-12-21
TWI786049B (zh) 2022-12-11
SG10201912632YA (en) 2020-02-27
IL263484A (en) 2019-01-31
PE20190395A1 (es) 2019-03-13
MX2022005610A (es) 2022-06-23
RS62868B1 (sr) 2022-02-28
US20230227436A1 (en) 2023-07-20
JP2019521984A (ja) 2019-08-08
US11834439B2 (en) 2023-12-05
LT3472153T (lt) 2021-12-27
US20180051009A1 (en) 2018-02-22
CU24605B1 (es) 2022-06-06
AU2017286653A1 (en) 2018-12-20
US11111235B2 (en) 2021-09-07
KR20190018676A (ko) 2019-02-25
IL299415A (en) 2023-02-01
CR20220182A (es) 2022-06-15
EP3998261A1 (en) 2022-05-18
US20180208582A1 (en) 2018-07-26
MD3472153T2 (ro) 2022-03-31
CN109311857A (zh) 2019-02-05
SA521430638B1 (ar) 2023-07-12
PT3472153T (pt) 2021-12-31
IL263484B2 (en) 2024-02-01
AU2022202372A1 (en) 2022-04-28
IL299412A (en) 2023-02-01
CY1124789T1 (el) 2022-11-25
CL2018003597A1 (es) 2019-02-15
SG11201810579YA (en) 2018-12-28
CO2018013585A2 (es) 2019-01-18
US20210002260A1 (en) 2021-01-07
US9932325B2 (en) 2018-04-03
US20220135546A1 (en) 2022-05-05
KR20230107407A (ko) 2023-07-14
BR112018075569A2 (pt) 2019-03-19
ES2900368T3 (es) 2022-03-16
EP3472153A1 (en) 2019-04-24
AU2017286653B2 (en) 2021-11-04
ZA201900229B (en) 2022-10-26
SI3472153T1 (sl) 2022-01-31
JP7004459B2 (ja) 2022-02-10
US11591316B2 (en) 2023-02-28
MX2018015630A (es) 2019-04-11
AU2022202372B2 (en) 2024-04-04
CR20180592A (es) 2019-03-05
US20170362206A1 (en) 2017-12-21
KR102553188B1 (ko) 2023-07-11
IL263484B1 (en) 2023-10-01
CN114315819A (zh) 2022-04-12
CN109311857B (zh) 2021-11-12
HRP20211923T1 (hr) 2022-03-04
JOP20180113B1 (ar) 2022-03-14
JOP20180113A1 (ar) 2019-01-30
PH12018502427A1 (en) 2019-09-30
SA518400660B1 (ar) 2023-06-04
PL3472153T3 (pl) 2022-02-07
HUE056678T2 (hu) 2022-02-28
DOP2018000285A (es) 2019-01-15
DOP2023000077A (es) 2023-05-31
TW201835069A (zh) 2018-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA126231C2 (uk) Піримідин-2-іламіно-1н-піразоли як інгібітори lrrk2 для застосування при лікуванні нейродегенеративних захворювань
US20240140919A1 (en) Modulators of eukaryotic initiation factor 2
IL272089B2 (en) Compounds, preparations and methods
UA123689C2 (uk) Імідазопіролопіридинові сполуки як інгібітори кіназ родини jак
WO2017156493A1 (en) Compounds, compositions, and methods
WO2023097230A1 (en) Spirocyclic bicyclic modulators of cholesterol biosynthesis and their use for promoting remyelination
EA043797B1 (ru) Пиримидин-2-иламино-1н-пиразолы в качестве ингибиторов lrrk2 для применения при лечении нейродегенеративных заболеваний
US11746100B2 (en) Cycloalkyl pyrimidines as ferroportin inhibitors
NZ788756A (en) Pyrimidin-2-ylamino-1H-pyrazols as LRRK2 inhibitors for use in the treatment of neurodegenerative disorders
OA19864A (en) Compounds, compositions, and methods.
NZ788753A (en) Pyrimidin-2-ylamino-1H-pyrazols as LRRK2 inhibitors for use in the treatment of neurodegenerative disorders