UA123689C2

UA123689C2 - Імідазопіролопіридинові сполуки як інгібітори кіназ родини jак

Info

Publication number: UA123689C2
Application number: UAA201908084A
Authority: UA
Inventors: Венін Чай; Венин Чай; Татьяна Кудрякова; Пол Дж. Кравчук; Кевін Д. Кройттер; Кевин Д. Кройттер; Крісті Леонард; Кристи Леонард; Мікеле К. Ріццоліо; Микеле К. Риццолио; Марк Сейєрстад; Марк Сейерстад; Рассел К. Сміт; Рассел К. Смит; Марк С. Тіченор; Марк С. ТИЧЕНОР; Дженніфер Д. Венейбл; Дженнифер Д. Венейбл; Айхуа Ванг; Дженесіс М. Бакані
Original assignee: Янссен Фармацевтика Нв
Priority date: 2016-12-16
Filing date: 2017-12-15
Publication date: 2021-05-12
Also published as: BR112019012264A2; US11827638B2; IL267215A; CA3047311A1; PE20191499A1; US20210206768A1; CO2019006858A2; CL2019001633A1; IL295461A; KR20190092560A; AU2021273566A1; ES2935392T3; IL267215B; AU2017377072B2; CN110312719B; AU2017377072A1; NI201900061A; PH12019501355A1; MX2021011438A; US20190322665A1

Abstract

Сполуки 2-((1r,4r)-4-(імідазо[4,5-d]піроло[2,3-b]піридин-1(6H)-іл)циклогексил)ацетонітрилу, фармацевтичні композиції, які їх містять, способи їх приготування й способи їх застосування, включно зі способами лікування хворобливих станів, порушень і патологічних станів, опосередкованих JAK, таких як запальне захворювання кишечнику.

Description

Цей винахід стосується певних сполук імідазопіролопіридину, фармацевтичних композицій, що їх містять, способів їх отримання та способів їх застосування як інгібіторів ЗАК і лікування хворобливих станів, порушень і патологічних станів, опосередкованих УАК.

РІВЕНЬ ТЕХНІКИ

Внутрішні чинники, зовнішні чинники або комбінація обох чинників можуть спричиняти патологічні імунні відповіді в організмі або можуть бути пов'язані з їх розвитком. У результаті розвиваються патологічні стани, під час яких такі компоненти, як речовини і тканини, які зазвичай присутні в організмі, схильні до розвитку такої імунної відповіді. Ці стани зазвичай називають захворюваннями імунної системи. Оскільки задіяна імунна система організму, і оскільки пошкодження впливає на тканини організму, такі захворювання також називають аутоїмунними захворюваннями. Оскільки така система й тканина є частиною одного й того ж самого організму, терміни "аутоїмунне захворювання" і "захворювання імунної системи" використовують у цьому документі взаємозамінно, незалежно від того, що спричиняє патологічну відповідь імунної системи. Крім того, ідентифікуючі особливості або механізм імунної проблеми, що лежить у основі, не завжди є зрозумілими. Див., наприклад, О.). Магкв, єї а!., Стопп5 дізеазе: Ап іттипе аеїйсіепсу з5іаге, Сіїіпіса! Кеміему5 іп АПегду апа Іттипоїіоду 3801), 20-31 (2010); У.О. І аІапаеє, єї аї., Мусобасіегіа іп Стопп'5 дізеазе: Ном/ іппаге іттипе деїйсіепсу тау гезий іп спгопіс іпПйаттаїйоп, Ехреїї Неміємв ої Сіїпіса! Іттипоіоду 6(4), 633-41 (2010); 9.К.

Уататоїйо-Ригив5НоО, еї аїЇ,, Стгойпп'є аізеазе: Іппафе іттиподеїйсіепсу, УмМопа доцигпа! ої

Савігоепієгоіоду, 12(42), 6751-55 (2006). У контексті цього документа термін "аутоімунне захворювання" не виключає станів, причини яких включають зовнішні чинники або агенти, такі як чинники навколишнього середовища або бактеріальні чинники, і внутрішні чинники, такі як генетична схильність. Відповідно, такий стан, як хвороба Крона (ХК), згадується в цьому документі як аутоїмунне захворювання, незалежно від того, спричинене воно самим організмом, або його спричиняють зовнішні чинники. Див., наприклад, «. І. Сазапома, єї аї., Кемі5йіпуд Стопп'5 дісеазе аз а ргітагу іттиподеїйсіепсу ої тасторнадезв, у. Ехр. Мей. 206(9), 1839-43 (2009).

Серед різних побічних ефектів, спричинених аутоїмунними захворюваннями, зазвичай спостерігається принаймні одне з наступного: пошкодження, а іноді й руйнування тканин і зміни в органах, які можуть вплинути на ріст і нормальне функціонування органів. Ілюстративні

Зо аутоїмунні захворювання вражають більшість головних органів, ендокринні й екзокринні залози, кров і м'язи, а також низку систем, таких як травна, судинна, сполучна й нервова системи. Для лікування аутоїмунних захворювань часто застосовують імуносупресивні види лікування.

Відомо безліч теорій, які пояснюють механізм виникнення аутоімунних захворювань, причому деякі з цих теорій зосереджені на ендогенних чинниках, а інші також включають екзогенні чинники. Вважається, що на молекулярному рівні сигнальний шлях Янубс- кінази/трансдуктора сигналів і активатора транскрипції (ФШАК/5ТАТ) відіграє важливу роль у передачі інформації від позаклітинних хімічних сигналів до ядра клітини, що призводить до регуляції генів, які беруть участь у певних видах клітинної діяльності, наприклад, у імунітеті.

Цитокіни є прикладом позаклітинної молекули, яка відіграє важливу роль у сигнальній системі клітини. Цитокіни й хемокіни рекрутують лейкоцити, такі як нейтрофіли, щоб у остаточному підсумку спричинити пошкодження тканин за хронічних запальних захворювань.

Родина білків Янус-кінази (АК) складається з 4 тирозинкіназ, УАКТ1, УАК2, УАКЗ і Тука, які є центральними щодо внутрішньоклітинної передачі сигналів рецепторів цитокінів І типу і ЇЇ типу.

Термін "У/"АК" відноситься або до ХАКІ, УАК2, ЗАКЗ чи Тук2г, або до будь-якої їхньої комбінації.

Кожна ЧАК вибірково пов'язана з субодиницями рецептора, які піддаються димеризації (або мультимеризації) з утворенням функціональних рецепторів. Відповідно до публікації У.О. Сіагк, еї а. Оізсомегу апа Оемеіортепі ої дапив5 Кіпазе (ШАК) Іппірітог5 ог ІпПїаттацйюгу Оізеазев, 9.

Мед. Спет. 57(12), 5023-38 (2014) "стадія активації відбувається тоді, коли цитокін зв'язується зі своїм рецептором, стимулюючи мультимеризацію (димеризацію або утворення комплексів більш високого порядку) субодиниць рецептора. Це наближає ЧАК, пов'язані з кожною найближчою субодиницею, одну до одної, що спричиняє низку подій фосфорилювання, що призводить у кінцевому підсумку до фосфорилювання й активації трансдукторів сигналів і активаторів білків транскрипції (ЗТАТ). Потім відбувається транслокація фосфорильованого димера ЗТАТ у ядро клітини, де він зв'язується з генами-мішенями, що модулюють їхню експресію». Опинившись у ядрі, ЗзТАТ регулюють транскрипцію генів численних медіаторів запального процесу шляхом зв'язування зі специфічними сайтами розпізнавання на ДНК. Див., наприклад, публікацію У. Мед. Спет. 57(12), 5023-38 (2014), процитовану вище. Існують важливі докази, що демонструють важливість шляху ЗАК/5ТАТ для запальних, аутоімунних і онкологічних захворювань. Див., наприклад, М. Со5Кип, еї аї., Іпмоїметепі ої ЧАК/5ТАТ зідпаїїпа 60 іп їйе раїШшодепевів ої іпПаттайгу ромеї! дівеазе, Рпагтасоїодіса! Незеагсй 76, 1-8 (2013); І 9.9.

ОЗпеа, єї аї., УАКв апа 5ТАТ5 іп іттипйу, іттипоаеїїсіепсу, апа сапсег, Те Мем/ Епадіапа

Уоитаї! ої Медісіпе 368, 161-70 (2013).

Запальні захворювання кишечнику, включно з хворобою Крона й виразковим колітом (ВК), характеризуються рецидивуючим запаленням кишкового тракту, порушенням епітеліального бар'єру й мікробним дисбактеріозом. Надмірна запальна відповідь у шлунково-кишковому тракті опосередковується декількома прозапальними цитокінами, включно з ТМЕа, ТЕМ-у, 1-1, 1-2, І - 4, 117-6, 1-12, 11-13, 11-15, 11-17, 1-21 ї 1-23, які впливають на клітини вродженої й адаптивної імунної системи, включно з Т- і В-лімфоцитами, епітеліальними клітинами, макрофагами й дендритними клітинами (ДК). Див., наприклад, публікацію РНагптасоїодіса! Кезеагсй 76, 1-8 (2013), процитовану вище; 5. Юапезе, евї аї., УАК іппірйіоп ивіпу (оїасйціпір ог іпїтаттайюгу роме! дієвабзе ШМеайтепі: А пиб Тог тийріє іпПаттайюгу суюКіпе5, Атегісап Цдоцтаї! ої РНузіоіоду,

Савігоіпіевіїпа! апа І імег Рнузіоіоду 310, 2155-62 (2016); і М.Е. Мешгай, СуюкКіпез іп іпїаттайогу ром! дізеазе, Маїште Неміємв Іттипоїіоду 14, 329-42 (2014).

Бажаними є профілактика й/або контроль такої надмірної запальної відповіді. У світлі механізму такої відповіді, як підсумовано вище, передбачається інгібування УАК (див. ілюстрацію на Фіг. 1 у формі ступінчастої стрілки, яка вказує на пан-інгібітор ЗАК, що ударяє по сигнальному шляху ЧАК/5ТАТ, і запалення) для профілактики або контролю надмірної запальної відповіді. Інгібітори УАК, які інгібують множину таких білків ЗАК, згадуються в цьому документі як пан-інгібітори ЗАК. Приклади терапевтичної користі такої профілактики або контролю спостерігалися під час застосування тофацитинібу, перорально біодоступного пан- інгібітора ЗХАК, схваленого в США для лікування ревматоїдного артриту, який наразі проходить стадію клінічної розробки для лікування виразкового коліту. У клінічному дослідженні фази 2 повідомляли про оцінювання клінічної ефективності, проведене в 194 пацієнтів із виразковим колітом від помірного до тяжкого ступеня. Див., наприклад, УУ.9У. Запарогпп, еї аї., Готасійпір, ап ога! дапив Кіпазе іппірітог, іп асіїме цІсегаїїме соїйі5, Пе Мем Епдіапа уоигпаї ої Меадісіпе 367, 616- 24 (2012). Опублікована інформація про це дослідження свідчить про те, що пацієнти, які отримували дози 0,5, 3, 10 і 15 мг два рази на добу (двічі на добу), досягли показника клінічної відповіді на рівні 32, 48, 61 їі 78 95 відповідно порівняно з 42 95 у разі застосування плацебо.

Додатково повідомлялося, що вторинна кінцева точка клінічної ремісії (показник за шкалою

Зо клініки Мейо «х 2 бали) становила 13, 33, 48 їі 41 95 порівняно з 10 95, які спостерігалися у разі застосування плацебо. Див, наприклад, публікацію в Те Мем/ Епдіапа доцтпаї ої Меадісіпе 367, 616-24 (2012), процитовану вище. У клінічному дослідженні ВК фази З повідомлялося, що 88 із 476 пацієнтів досягли клінічної ремісії після 8 тижнів лікування тофацитинібом (10 мг двічі на добу) порівняно з 10 з 122 пацієнтів, які отримували лікування плацебо. Див. УУ.). Запарогп, єї а! Епісасу апа заїеїу ої ога! юоїасййпір аз іпаисіоп Шегару іп раїйєпіб мйй тоаегаїе--5емеге цІсегаїйме соїйів: гезий5 їйїот 2 рпазе З гапдотізей сопігоїей іпаї!б5, У. Стопп5 Соїйів 10, 515-5 (2016). Звіти щодо хвороби Крона показують, що тофацитиніб також знаходився в стадії розробки для лікування ЗК; однак, як повідомляється, його дослідження було припинене через неможливість досягнення клінічної ефективності в 4-х тижневому клінічному дослідженні фази 2 для лікування ЗК від помірного до тяжкого ступеня. Див. МУ.). запароп, еї а!., А рпазе 2 вішау ої тоїтасійїіпір, ап ога! дапив Кіпазе іппіріюг, іп райепібв м/йй СтоНнп'5 дізвазе, Сіїпіса! давігоєпіегоЇоаду апа Ннераю!іоду: Тне онйісіа! сіїпіса! ргасіїсе |оитпаї ої Те Атегісап СавігоепіегоЇодіса! Авзосіавйоп 12, 1485-93 е2 (2014). Грунтуючись на інформації із загальнодоступної літератури, у даний час незрозуміло, чи стосується неефективність лікування ЗК тофацитинібом дизайну клінічного дослідження, механістичних відмінностей між ВК і ЗК, чи системних побічних явищ, що обмежують дозу. Див., публікацію Рпагтасоїіодіса! Кезеагсп 76, 1-8 (2013), процитовану вище;

Сіїпіса! дазігтоєпієгоїоду апа Пераюіоду: Ше ойісіа! сіїпіса! ргасіїсе |оигтпа! ої Ше Атегісап

Савігоепієгоіодіса! Ав55осіайоп 12, 1485-93 е2 (2014), процитовану вище; і С.). Мепеї, єї аї.,

Тпагоіоругіаіпез аз зеІесіїме ЗАКТ іппірйогв: пот пії ідепійісайноп о СІ РОО634, У. Мед. Спет. 57, 9323-42 (2014). У світлі особливостей цього інгібітора УЗАК бажано знайти додаткові інгібітори

УАК для профілактики й/або контролю надмірної запальної відповіді.

Повідомлялося про системні побічні явища в обох клінічних дослідженнях фази 2 і фази З лікування запального захворювання кишечнику (З3З3К) тофацитинібом. Див. публікацію в Те Мехм/

Епдіапа уЧошгтпаї ої Медісіпе 367, 616-24 (2012), процитовану вище; Сіїіпіса! дазігоепіегоЇїоду апа

Пперашюіоду: Ше опісіа! сіїпіса! ргасіїсе іоштпаї ої Ше Атегісап СавігоеєпіегоІодіса! Авзосіайоп 12, 1485-93 е2 (2014), процитовану вище; і у). Рапев, єї а). ЕПісасу апа 5аїеїу ої ога! югїасійпір ог іпаисіоп егару іп райєепів м/йй тодегаїе--земеге Стопп'є аібвеазе: гезийб5 ої а РПазе 25 гапдотізей ріасеро-сопігоїєй іпа!, У. Стойп5 Соїйів 10, 518-519 (2016). Ці побічні явища включають зниження абсолютної кількості нейтрофілів (АКН), підвищення рівня загального бо холестерину (ліпідів низької й високої щільності), перфорацію кишечнику й інфекцію. Такі побічні явища узгоджуються з тими, що спостерігаються після лікування тофацитинібом у пацієнтів з ревматоїдним артритом (РА) (див., наприклад, У.М. Кгепег, єї аІ. Те 5аїеїу апа ейісасу ої а ФЧАК іппіріог іп райепібв мій асіїме "тештаїйоій аппийів: Незийв ої а дошибіе-Біїпа, ріасеро-сопігоЇПей рпазе Па паї ої Шгее дозаде Іемеіє ої СР-630,550 мегзив ріасеро, АпНтйїв апа Апейтаїівт 60, 1895-905 (2009)), причому деякі з них, ймовірно, є результатом ЧАК2-залежного інгібування

ЕРО, ТРО і колонієстимулювальних факторів (С5Б-2 і ОМ-С5Е (гранулоцитарно- макрофагальний колонієстимулювальний фактор)) і/або ЗАК1-залежного інгібування 1-6. Див. публікацію Агійгійй5 апа Кпешйптаїіхт 60, 1895-9905 (2009), процитовану вище; і О.Н. Мієї5еп, евї аї.,

МУЇЇ помеї ога! топтиїайоп5 спапде Ше тападетепі ої іпїаттайюгу ромеї! дізєазе? Ехреп оріпіоп 10. оп іпмезіїдайопаї агидв 25, 709-18 (2016).

Як показано на Фіг. 1, лікарський препарат для перорального застосування може в принципі проходити через шлунково-кишковий тракт від ротової порожнини до стравоходу (1), шлунку (2) через дванадцятипалу кишку (3) до порожньої кишки (4), потім в клубову кишку (5), а після цього в товсту кишку (6). Відносні площі поглинання для таких різних відділів становлять приблизно 60 до для порожньої кишки (4), приблизно 26 95 для клубової кишки (5) і приблизно 13 95 для товстої кишки (6). Абсорбція в цих різних ділянках шлунково-кишкового тракту може призвести до виникнення системного розподілу, що, у свою чергу, може призвести до небажаних побічних ефектів. Шлунково-кишковий тракт має дуже велику площу поверхні. Див., наприклад, Н.Е.

Неїапаег, еї аїЇ., З!ийасе ага ої Ше аідевзіїме Шасі - гемізйед, Зсапаіпаміап доцтта! ої

Савзігоеєпієгоіоду 49(6), 681-89 (2014); і К.). Ріїрзкі, єї аї., Іпіевіїпа! Тагдеїйпуд ої Огиде: Наїйопаї!

Резідп Арргоаснез апа СНнаПепадев Ситепі Торісв іп Меадісіпа! Снетівігу 13, 776-802 (2013). Така значна площа поверхні абсорбції сприяє системному розподілу речовин, які можуть проходити через стінки різних ділянок кишкового тракту, а також потрапляти в кровотік, що, у свою чергу, може призвести до розвитку небажаних побічних ефектів системно розподіленої речовини. З метою ілюстративного спрощення системний розподіл представлено на Фіг. 1 пунктирними лініями зі стрілками як такий, що проникає через стінки товстої кишки, але такий розподіл не обмежується стінками товстої кишки, оскільки він також може відбуватися в стінках інших ділянок шлунково-кишкового тракту, показаних на Фіг. 1, наприклад у тонкому кишечнику. Також слід розуміти, що пунктирні лінії зі стрілками на Фіг. 1 представляють системний розподіл поза межами шлунково-кишкового тракту, оскільки такий системний розподіл, як відомо, пов'язаний із фізіологією шлунково-кишкового тракту, і такі пунктирні стрілки просто схематично вказують на такий системний розподіл у ілюстративній формі. Див., наприклад, публікацію Сигтепі Торісв іп

Меадісіпаї Спетівігу 13, 777-80 (2013), процитовану вище, щодо опису кишкової тканини, транспорту через неї та метаболізму.

Однією з основних причин відхилення потенційних лікарських засобів є безпечність і переносимість. Див., наприклад, І. Коїа, єї аІ., Сап Ше рпаптасецііса! іпаивігу гедисе анийоп гаїез? Майте Неміємв Огид адівсомегу З, 711-5 (2004); М.У. Магіпо, еї аї., Ап апаїувів ої Ше ацийоп ої дпа сапаїдате5 їот їоиг та)ог рпапптасешіса! сотрапієз. Маїште Неміем5 Огид Оівзсомегу 14, 475-86 (2015); М. Нау, єї аї., Сііпіса! аДемеіортепі з5и!иссевз5 гаїезв ог іпмевзіїдайопа! агодв, Маїшйге

Віотесппоіоду 32, 40-51 (2014); і М.Е. Виппаде, Сейціпуд рпагтасешіса! КО Баск оп їагдеї, Маїиге

Спетіса! Віооду 7, 335-9 (2011). Підвищення локальної концентрації сполуки в тканинах- мішенях, призначених для цього, одночасно з обмеженням впливу на інші тканини, може зменшити небажані побічні ефекти. Див., наприклад, М.Р. Тогспійп, ЮОгид їагдейпд. Еигореап доитаї ої Рнаптасецшіїйса! Зсіеєпсев: ОНісіа! доштаї ої Те Еигореап Еєдегаїйоп ог Рнаптпасецііса!

Зсіепсе511 5иррі 2, 581-911 (2000). Ця концепція була широко прийнята для деяких захворювань і тканин, таких як очі (див., наприклад, ЕК. Сацадапа, єї аї!., Осціаг агид аеїїмегу, Тпе ААРБЗ доштпаї 12, 348-600 (2010)), шкіра (див., наприклад, К. Роїі«(ег-Ноїві, еї аї., Торіса! пудгосопізопе 17- риїугаїе 21-ргоріопаїє іп їйе єаїтепі ої іпаттайогу 5Кіп дізеазев: рпаптасоїодіса! даїа, сііпіса! ейісасу, заїтеїу апа саЇсшайоп ої Ше ІШегареціїс іпдех, Оіе Рпапталіє 71, 115-21 (2016)) і легені (див., наприклад, 4.5. Райі, еї а!., Риїтопагу агид аеїїмегу 5ігагедієв5: А сопсізе, зубіетаїйс гемієму, пд Іпаїа: ойісіаї огдап ої Іпаіап Спеві Босієїу 29, 44-9 (2012)). Подібно до цих підходів цільового впливу на тканини збільшення концентрацій лікарських засобів у кишечнику може одночасно обмежувати небажані рівні лікарського засобу в інших тканинах і збільшити межі безпеки. Див., наприклад, І.М. ММідіпу, еї аїЇ., Тагоєїпоа ої дпоб5 апО массіпе5 їо0 Ше диї,

Ріпаптасоіоду 5 ТПегарешіісв 62, 97-124 (1994); ОЮ. Спагптої, Моп-зувієтіс агиде: а списа! гемієму,

Ситепі Рнаптасеціїса! ЮОезідп 18, 1434-45 (2012); і Ситепі Торіс5 іп Меаїсіпа! Спетівігу 13, аї 780 (2013), процитовану вище. Селективна щодо тканини модуляція мішеней у тканині шлунково-кишкового тракту за допомогою сполук, що досягають обмеженого системного впливу, може потенційно покращити терапевтичний індекс таких сполук для лікування 60 захворювань шлунково-кишкового тракту, включно з виразковим колітом і хворобою Крона.

Див., наприклад, О. УМОїЇК, єї аї., Мем/ тагдєїйпо вігагедіє5 іп дгид Шегару ої іпїаттаїйогу ромеї дівєазе: тесапівіїс арргоаспе5 апа орропипійев5, Ехреп Оріп. Огид Оеєїм. 10(9), 1275-86 (2013).

Термін "системні ефекти" використовується в цьому документі для позначення системного впливу й ефектів внаслідок будь-якого системного впливу, навіть якщо вони не завжди однакові.

Оскільки деякі відомі інгібітори ЧАК мають побічні ефекти, пов'язані з їхніми системними ефектами, бажано знайти нові інгібітори ЧАК у вигляді активних речовин для профілактики й/"або контролю надмірної запальної відповіді, і при цьому потрібно усунути або зменшити їхні системні ефекти. Крім того, бажано знайти інгібітори УАК з локальним впливом на тканини шлунково-кишкового тракту й зі зменшеними системними ефектами для лікування таких станів, як, серед іншого, ЗЗК. Крім того, через роль, яку відіграють різні білки ЗАК, бажано знайти пан- інгібітори УАК.

Цільовий вплив на кишкову тканину в принципі може здійснюватися відповідно до багатьох стратегій. Див., наприклад, публікацію Сшитепі Торіс5 іп Медісіпа! Спетівігу 13, 780-95 (2013), процитовану вище, в якій задуються посилання на підходи, що включають підходи з урахуванням фізико-хімічних властивостей, підходи, опосередковані перенесенням, підходи з використанням проліків, а також рецептурні й технологічні підходи. Однак визнано, що існує "низка проблем і підводних каменів, які Є властивими для програм націлювання на тканини" і, зокрема, для сполук, призначених для цільового впливу на кишечник, як описано в публікації

Ситепі Торісз іп Медісіпа! Спетівігу 13, 795 (2013), процитованій вище.

Стани ЗЗК можуть поширюватися на велику кількість ділянок шлунково-кишкового тракту.

Навіть якщо з метою ілюстративного спрощення в низхідній ободовій кишці на фіг. 1 показано тільки ділянку захворювання товстого кишечнику (10), запальне захворювання кишечнику може вражати будь-яку ділянку шлунково-кишкового тракту, як у випадку хвороби Крона, або в прямій кишці і товстій кишці, так і у випадку виразкового коліту. Див., наприклад, веб-сайт МІОК (Національний інститут цукрового діабету, захворювань органів травлення й нирок, Національні інститути охорони здоров'я, Міністерство охорони здоров'я і соціальних служб США, «ПЕр://вроїїдос.сот/дос/71780/сгопп5-дізеавзе---пайопа!-дідевіїме-дізеазевз-іпіоптаїйоп», інформацію та доступ перевірено станом на 29 листопада 2016 р. Ділянки, уражені хворобою

ЗЗК можуть мати, наприклад, (знаходитися в клубовій кишці), клубово-товстокишкову

Зо локалізацію (вражати ділянки клубової й товстої кишок) і товстокишкову локалізацію (знаходитися в товстій кишці, як ілюстративно показано на прикладі низхідної ободової кишки на

Фіг. 1). Таким чином, в деяких сценаріях перебігу захворювання може бути бажаною доставка лікарського засобу по всій або більшій частині кишкового тракту. В інших сценаріях перебігу захворювання може бути бажаним збільшити локальну концентрацію в будь-якій заданій частині шлунково-кишкового тракту. Проте в інших сценаріях перебігу може бути бажаним поєднання цих двох форм доставки в різних ділянках кишкового тракту.

Один із таких сценаріїв буде зосереджений на доставці активної речовини, яка має обмежені системні ефекти через обмежену абсорбцію під час проходження через шлунково- кишковий тракт, як показано на Фіг. 1 суцільною лінією зі стрілкою, і в той же час є доступною для дії на великих ділянках шлунково-кишкового тракту (ШКТ), тобто має характерну ознаку, яка згадується в цьому документі як "локальні ефекти в ШКТ". Через зниження системних ефектів для такої речовини можна оцінити більш широкий діапазон доз. Крім того, було б бажаним, щоб така активна речовина мала низьку проникність, тобто, щоб через стінку кишечнику в кровотік проходила тільки невелика її кількість, щоб обмежити небажані побічні ефекти в разі досягнення нецільових ділянок.

Крім того, інгібітори ХАК розглядаються як потенційні засоби лікування інших захворювань.

Вони розглядаються для використання в лікуванні офтальмологічних захворювань, включно з сухістю очей (Соїйдгі5, В., еї аІ., Несепі демеІортепів оп агу єує дізеазе єаїтепі сотроипавФв, зацаії у. ОрніаІтої. 28(1), 19-30 (2014)) мієлопроліферативних новоутворень,

БО мієлопроліферативних захворювань (Е..). Вахіег, еї а!., Асдцігей тшиаїйоп ої Те їуговзіпе Кіпазе

УАКа2 іп питап туеПоргоїїїегаїїме аівзогаегв5, Гапсеї 365, 1054-1061 (2005); С. УЧатев, єї а. А ипідне сіопа! "АК2 тшаїйоп Ієадіпо о сопвійшіме зідпайїНнпо сайзез роїусутаєтіа мега, Маїшге 434, 1144-1148 (2005); В. Ккгаїоміс5, еї аї., А даїп-ої-їпсіоп тшиїанйоп ої УАК2 іп туеПІоргоїНПегаїме дібогаєтв, М. Епаї. У. Мед. 352, 1779-1790 (2005); В. І. І еміпе, єї аї., Асіїмайпу тшиїайоп іп те

Іугозіпе Кіпазе ЗАКО іп роїусуїпетіа мега, еззепійа! Іготросуїпетіа, апа туеєїоід теїаріавіа мін туеїйоїірго5і5, Сапсег Сеї! 7, 387-397 (2005); Сх. Метід, еї а!., ЕНісасу ої Т2101348, а зеїІесіїме

УАКАа іппірікюг, іп ігєеаїтепі ої а тигіпе тоаеєї! ої ЧАК2У617Е-іпдисед роїусуїпетіа мега, Сапсег Сеї! 13, 311-320 (2008)), мієлопроліферативного синдрому, гострого мієлоїдного лейкозу, синдрому системної запальної відповіді, системного ревматоїдного артриту з початком у дитячому віці, бо ювенільного ідіопатичного артриту (Н.М. Ії, єї а!., ЕНесі ої тів-19а апа тів-21 оп Ше ЧАК/ЗТАТ відпаїту раїйжау іп Ше репрпега! БіооЯ4 топописіваг сеїї5 ої райепіб м/йй зузієтіс |мепіїє ідіораїіс апйиййв, Ехр. Тег. Мей. 11(6), 2531-2536 (2016)), реакцій гіперчутливості ПІ типу, гіперчутливості ІМ типу, запалення аорти, іридоцикліту/увеїту/левриту зорового нерва, ювенільної спінальної м'язової атрофії, діабетичної ретинопатії, діабетичного захворювання нирок, включно з діабетичною нефропатією (Р.С. Вговіци5, єї аї., ЧАК іппірійоп іп їТте єаїтепі ої діабеїйс Кідпеу адізеазє, Оіабеїюіодіа 59(8), 1624-7, (2016); С.б. ВепнНієг, єї аїЇ., Епнапсєй ехргеввіоп ої Удапив5 Кіпазе-5ідпа! (апздисег апа асіїматг ої ШМапвсгірноп раїймжау тетрбегв5 іп питап аїареїїс перпгораїну, Ріареїез 58(2), 469-77, (2009); Е.М. Сииг2ом, єї аІ., Те ЧАК/ЗТАТ раїШшучау іп орезйу апа аіареїез, РЕВ5 У). 283(16), 3002-15 (2016)), мікроангіопатії, запалення (М.

Корі, еї аї., Амепіпа іпїаттайоп Бу їагудейпу Ше суїоКіпе епмігоптепі, Маїшге Неміємв Юа різсомегу 9, 703-718 (2010); У.9У. О'ЗНеа, вї аї., А пем/ тодаїйу гг іттипозирргезвіоп: Тагдеїіпу Ше

ЧУАК/ЗТАТ раїйпулау, Маїште Нем. Огпшд Оівсом. 3, 555-564 (2004)) хронічного запалення, запального захворювання кишечнику, включно з виразковим колітом (ВК) і хворобою Крона (А.Н. Оиетт, еї аІ., А депоте-м/іде а55осіайоп 5ішау ідепійе5 І 2З3А а5 ап іппйаттайогу ромеї аізеазе депе, Зсієпсе 314, 1461-1463 (2006); М. СозвкКип, єї а!., Іпмоїметепі ої ЧАК/ЗТАТ в5ідпаїїпу іп Те раїйодепевів ої іпїаттайцйогу ром! дізеазе, Рпагтасої. Нев. 76, 1-8 (2013); М.У. Маїдпег, еї аї., Мазієег гтедшіайог ої іпіевіїпа! дібвабзе: І -6 іп спгопіс іпїаттаїцйоп апа сапсег демеІортепі, зетіп. Іттипої. 26(1), 75-9 (2014); 5. Оапезе, вї аї., АК іппірйіоп ивіпу юоїасійіпір ог іпїтаттаїцйогу роуге! дізеазе Ігеаїтепі: а пи ог тийіріє іпйаттаїйогу суїюКіпев5, Ат. У. Рпувзіо!. Савігоіпіеві. І їмег

РНузіої. 310(3), 1155-62 (2016); МУ. Зігобег, єї а!., РгоіпПаттайцйогу суюкКіпез іп Те раїйподепевів ої іпїаттаїйогу ром! дієвазез, Сзазігоєпієгоіоду 140, 1756-1767 (2011)), алергічних захворювань, вітиліго, атопічного дерматиту (К. Віззоппейце, єї аї., Горіса! їюоїасіїпір їтог аюріс дептаїййів: а рпазе Па гапдотігеа паї, Ве. )У. Оептацої. 175(5), 902-911 (2016); МУ. Атапо, еї аї., У-АК іппівпног

УТЕ-052 гедшіагез сопіасі пурегзепзйймну бу домптоашіаїнно Т сеї! асіїмайоп апа айегепнайоп, 4.

Юептаїй!. сі. 84, 258-265 (2016); Т. РиКиуата, еї аї., Торісайу Аатіпівіетед дапив-Кіпазе

Іппіріогв Тоїасійпір апа Осіасіїіпір Оізріау Ітргеввіме Апіїргитііс апа Апіі-Іпїаттацйюгу НКезропзев іп а Модеї! ої АЇПегдіс Оептаййів, у). Рпаптасої. Ехр. Тег. 354(3), 394-405 (2015)), осередкової алопеції (А.К. АІме5 де Меавеіго5, еї аіІ., "ЗАКЗ абз ап Етегдіпуд Тагдеї г Торіса! Тгтеайтепі ої

Іпїаттаїйогу 5Кіп Оізеазез, Рі о5 Опе 11(10) (2016); І. Хіпо, еї а!., АІоресіа агеаїа із агімеп Бу

Зо суїоїохіс Т Іутрпосуїез апа і5 гемегзей ру СЧАК іппірйіоп, Маї. Меа. 20(9), 1043-9 (2014), дерматиту, склеродермії, гострого або хронічного імунного захворювання, пов'язаного з трансплантацією органів (Р.5. Спапавїїап, єї а). Ргемепійп ої огдап аїоагаїй ге|есіюп Бу а 5ресіїіс

Уапив Кіпазе З іппібйог, бсієпсе 302, 875-878 (2003); РЕ. Венброд, єї аІ. Сопсотіапі іппірйіоп ої

Уапив Кіпазе З апа саїісіпешіп-дерепаепі 5ідпаїпу раїпулау5 зупегаівіїсанПу ргоіопд5 Ше 5игуіїмаї ої гаї неап аПодгайв, У. Іттипої, 166, 3724-3732 (2001); 5. Виздие, єї аї,. СаІсіпешгіп-іпрірйог-їтее іттипозирргевзвзіоп Ббазейд оп Ше З9АК іппірйог СР-690,550: а рії зщшау іп де помо Кідпеу аПодгай гесіріеєпівб, Ат. у. Тгаперіапі, 9, 1936-1945 (2009)), псоріатичної артропатії, артропатії при виразковому коліті, аутоїмунної пухирчатки, аутоїмунної гемолітичної анемії, ревматоїдного артриту (9.М. Ктетег, єї аї., А тапдотігей, аоибріе-Біпта ріасеро-сопігоїей їйаї ої З дове Іємеї5 ої

СР-690,550 мегзив ріасеро іп Ше ігєаїтепі ої асіїме Пештаїйюій апийв, АйНІйв ВНейт. 54 (короткий огляд щорічних зборів), І 40 (2006); МУ. УМіШатв, єї а!,. А гтапдотігейд ріасеро-сопігоЇІей зщшау ої ІМСВО18424, а веІесіїме дапив Кіпазе1д2 (ЧАК182) іппірйог іп ппеитаїйоіа апнтйів (ВА),

Апійпйі5 Апешйт. 58, 5431 (2008); М. Мізпітою, еї аї., 2їШау ої асіїме сопігоПей топоїпегару изей

Тог Пештайіа айнтйів, ап 1-6 іппіріюг (ЗАМОВАЇ): емідепсе ої сіїпіса! апа гадіодгарнпіс репеїйй їот ап х гау геаде!-Біїпаєй гтапдотізей сопігоїПеа їМаї ої (осій2итаб, Апп. Апешт. Оі5. 66(9), 1162-7 (2007)), інтерстиціального захворювання легень, пов'язаного з ревматоїдним артритом, системного червоного вовчака (А. Согореубек, еї аЇ., Пе Воїє ої 5ТАТ 5ідпаїїпа Раїйуауз іп Ше

РашШодепевів ої Зухїетіс І ири5 Егутетацо5ив5, Сіїп. Кеу. АПегду Іттипої. (попередня публікація онлайн) «х / пир/Ллимм.досдиіде.соп/гоїе-віаї-5ідпаіїпд-раїпулауз-раїйподепевів-зувіетіс-Іприв- егуїпетацоз5ив57?і5ід-5 » від 23 травня 2016 р.; М. Каугазакі, єї а!., Розвіріе гоїє ої Те ЧАК/ЗТАТ раїйучауз іп їпе гедшаїйоп ої Т сеїІ-іпіенегоп геїаїєйд депез іп 5увіетіс Ішрив егуїпетаїйовзив, І ирив. 29(12), 1231-9 (2011); М. Ригитою, еї аї., Тотасійпір атеїогаїге5 тигіпе Іпри5 апа її5 аззосіаїєа мазсшаг дувтипсіоп, Агіпгіі5 КПпеитацо!., (попередня публікація онлайн) « пЕрз Али. пері. піт.пійдом/рибітей/27429362 » від 18 липня 2016 р.)), захворювання легень, пов'язаного із системним червоним вовчаком, захворювання легень, пов'язаного з дерматоміозитом/поліміозитом, астми (К. Маїе, Тагдейіпуд Же УЗАК/5ТАТ раїШучау іп Те ігеайтепі ог Тр2-підп' 5емеге азійта, Ешигте Мей. Спет. 8(4), 405-19 (2016)), анкілозивного спондилоартриту (АС) (С. Тпотрзоп, еї аї., Апії суїоКіпе ІНегару іп спгопіс іпїаттаййогу айнгіїв,

СуїоКіпе 86, 92-9 (2016)), захворювання легень, пов'язаного з АС, аутоїмунного гепатиту, бо аутоїмунного гепатиту 1 типу (класичного аутоїмунного або люпоїдного гепатиту), аутоімунного гепатиту 2 типу (гепатиту з антитілами до антигена мікросом печінки й нирок |СКМ)І), опосередкованої аутоїмунними процесами гіпоглікемії, псоріазу (С... І еопагаї, еї а!., ЕНісасу апа заїеїу ої ибіеКіпитаб, а питап іпіепеийКіп-12/23 топосіопаї! апіїбоду, іп райепів умйп рзогіавів: 76- мжеек гезий5 їот а гапдотівеа, дДоцбіе-Біїпа, ріасеро-сопігоїІед іга! (РНОЕМІХ 1), Гапсеї 371, 1665-1674 (2008); с. Спап, еї аї., Оозе-дерепаепі гедисійп іп рзогіазіз земепу аз емідепсе ої іттипозирргезвіме асіїміу ої ап ога! дакз іппіріог іп питапв, Ат. У. Тгапвріапі. 6, 587 (2006); К.А.

Рарр, єї аї., ЕпПісасу апа 5аїеїу ої (оїасіїйпір, ап ога! дапив Кіпазе іппіріог, іп Ше їєаїтепі ої рзоїавів: а рпазе 26 гападотігейд ріасеро-сопігоЇПей дозе-тапдіпу 5ішау, Вг. У. Оепта!йо)!. 167, 668- 677 (2012); М. Сагцаії,, єї а. А Іагде-зсаІе депеїйс аззосіайоп війау сопіїптзв 1128 апа Ієадв» їо Ше ідепійісайоп ої ІІ 23В аз рзогіавів-тіз5К депе5, Ат. у). Нит. Сієпеї. 80, 273-290 (2007)), псоріазу 1 типу, псоріазу 2 типу, бляшкового псоріазу, хронічного бляшкового псоріазу від помірного до тяжкого ступеня, аутоїмунної нейтропенії, аутоїмунності сперматозоїдів, розсіяного склерозу (всіх підтипів, В.М. зедаї, еї а!І., Нереаїєд зирсшапеоив іпіесіоп5 ої 12/23 р4б пешігаїївіпд апіїроаду, ивіеКіпитаб, іп раїепів м/йп геІарзіпд-тетініпу типПіріє зсіегов5ів: а рпазе Ії, доибріе-бБіїпа, ріасеро-сопігоЇІєйд, гапдотівед, дозе-гапдіпд зїшау, І апсеї Меишго!. 7, 796-804 (2008); 7. Мап, еї аї.,

Воїє ої Ше ЗЧАК/5ТАТ звзідпаїту раїймжау іп гедшіайоп ої іппаїе іттипйу іп пешгоіїпїаттайогу дізеазев, Сііп. ІтІтипоЇї. (попередня публікація онлайн) «пере /млумі.побрі.піт.пій дом/рибтеа/27713030», інформацію та доступ перевірено станом на З жовтня 2016 р.; Е. М. Вепмепівіе, єї аї., Іпмоїметепі ої їйе іапив Кіпазе/зідпа! (апзаисег апа асімайог ої іапзсетгіріоп взідпаїїптоу райуау іп тийіріє зсіего5і5 апа Ше апітаї! тодеї! ої ехрегітепіаї! ашоїттипе епсерпаіотуєвеійів, /. Іпіейегоп СуїоКіпе Нез. 34(8), 577-888 (2014); М. Ім, еї аї.,

ТНегарешіс ейісасу ої зирргеззіпд Ше дЧак/5ТАТ раїйжау іп тийПіріе тоавїв ої ехрегітепіа! ашоіїттипе епсерпаІтуєеійів, У. Іттипої. 192(1), 59-72 (2014)), гострої ревматичної лихоманки, синдрому Шегрена, захворювання легень, пов'язаного із синдромом/хворобою Шегрена (Т.

Еціітигка, еї аї., бідпітїсапсе ої ІпіепеиКкіп-6/5ТАТ Раїйуглау ог Ше Сепе Ехргезвзіоп ої МЕС Іа, а

Мем Ашоапіїдеп іп Зібдгеп'є Зупаготе Раїепів, іп Заїїмагу Юисі ЕріїНнеїіа! СеїІ5, СіІп. Вем. АПегду

Ітітипої. (попередня публікація онлайн) « пере :/Лумли. порі. піт. пій.дом/рибтеа/27339601 » від 24 червня 2016 р.), аутоіїмунної тромбоцитопенії, нейрозапалення, включно з хворобою Паркінсона (7. Мап, єї а!., публікація від З жовтня 2016 р., процитована вище). Повідомлялося, що інгібітори

Зо ЧУАК на додаток до лікування запальних захворювань мають терапевтичне застосування в лікуванні раку. (5.). Тпотав, еї аї., Те гоЇе ої ЧАК/5ТАТ відпаїїпу іп їе раїШйодепезів, ргодпозів апа ігеаїтепі ої 5оїїд їштогв, ВіййБи У. Сапсег 113, 3365-71 (2015); А. Копігіав, єї аї., ЧаКіпірв: А пему сіав55 ої Кіпазе іппіріюгз5 іп сапсег апа ашоіїттипе аізеазе, Ситепі Оріпіоп іп Рнаптасо!оду, 12(4), 464-70 (Аца. 2012); М. Рези, єї аї., Тнегареціїс іагаєїїпа ої «"АМИ5 Кіпазез, Іттипоіодісаї

Веміємв, 223, 132-42 (Уип. 2008); Р. Могтап, ЗеїІесіїме УАК іппіріог5 іп демеортепі ог ПТеитайоїа апйніййв, Ехреп Оріпіоп оп Іпмевіїдайопа! Огидв, 23(8), 1067-77 (Ачд. 2014)). Крім того, інгібітори

УАК можна використовувати для профілактики колоректального раку, оскільки зменшення запалення в товстій кишці може призвести до профілактики раку в цьому органі.

СТИСЛИЙ ОПИС ВИНАХОДУ

Варіанти втілення цього винаходу стосуються певних сполук імідазопіролопіридину, фармацевтичних композицій, що їх містять, способів їхнього отримання та способів їхнього застосування як інгібіторів УХАК і для лікування хворобливих станів, порушень і патологічних станів, опосередкованих УАК.

Деякі варіанти втілення цього винаходу запропоновано у вигляді сполук формули І.

Додаткові варіанти втілення цього винаходу запропоновано у вигляді сполук формули І.

Терміни "сполуки цього винаходу" і "сполука цього винаходу" призначені для охоплення принаймні однієї сполуки, вибраної з наведеного нижче переліку сполук, або у формі, яка не містить розчинника, або в будь-якій із гідратованих й/або сольватованих форм, як проілюстровано в цьому документі.

Цей винахід стосується сполук, фармацевтичних композицій, що їх містять, способів їхнього отримання й очищення, способів їхнього застосування як інгібіторів ЗАК і способів їхнього застосування для лікування хворобливих станів, порушень і патологічних станів, опосередкованих АК.

Варіанти втілення цього винаходу демонструють ефекти пан-інгібування ЗАК з локальним впливом на ШКТ і низькими або незначними системними ефектами. Крім того, варіанти втілення цього винаходу з такими ознаками можна застосовувати перорально.

Додатковий варіант втілення цього винаходу являє собою спосіб лікування суб'єкта, який страждає на захворювання, порушення або патологічний стан або якому встановлено діагноз захворювання, порушення або патологічного стану, опосередкованого АК, з використанням 60 сполук за цим винаходом або активних агентів за цим винаходом.

Додаткові варіанти втілення, ознаки та переваги винаходу стануть очевидні з наступного детального опису та через практичну реалізацію винаходу.

Варіант втілення цього винаходу стосується сполуки формули | або її фармацевтично прийнятної солі

СМ в! у-м

М

ІФ; се

М

Мн

Ї де Е" вибраний із групи, що складається з (а) 7 (в)

Кк ж «ря що п 7 де т дорівнює 0 або 1; п дорівнює 0 або 1;

В'ї 28 незалежно вибрані із групи, що складається з Н, Сі-Свалкілу, С--Свпергалогеналкілу,

Сз-Сіоциклоалкілу, Сз--С7гетероциклілу, фенілу й 5- або б-ч-ленного гетероарилу; де в кожному з указаних К'/ і БУ кожен з Сі-Свалкілу, Сі-Свпергалогеналкілу, Сз-

Сіоциклоалкілу, Сз-С7гетероциклілу, фенілу й 5- або б-ч-ленного гетероарилу необов'язково заміщений одним або двома замісниками, вибраними із групи, що складається з галогену, -ОН, -СМ, 01-Слалкілу, -ОС1-Свалкілу, -0ОС1-Сапергалогеналкілу, фенілу, -О-піридину, -51І(СНвз)з, - (оСНгСНг)2- МН», -С(О)МН», -С(ОН)(Свз)2, --СНА Р(ІХХОСНегСН)2, СНеСМ і СНгОН; або

В" ії Кб разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-7-членне гетероциклічне кільце, причому вказане 4-7--ленне гетероциклічне кільце містить 1-2 гетероатоми, де вказані гетероатоми вибрані із групи, що складається з 0, М і 5(О)р, р дорівнює 0, 1 або 2; вказане 4-7--ленне гетероциклічне кільце необов'язково заміщене одним або двома замісниками, вибраними із групи, що складається з ОН, СМ, СНгОН, -СН(СНз)269ОН, СНОМ, -

С(0О)СН»з, Сі-Свалкілу, морфоліно, Сі-Сзпергалогеналкілу, фенілу, бензилу, піридилу, фтору й

ОС.1-Св алкілу; (Б)

Ге

ХА

10 ТМ Ук

Кк Н де Р? вибраний із групи, що складається з МН, М-ОНЙО; і

Зо ВО вибраний із групи, що складається з Сі-Св алкілу, Сз-Сіоциклоалкілу, фенілу, бензилу, піразолілу, ОС1-Свє алкілу, фенокси, МНег, -МНОН»-Сз-Сіоциклоалкілу, -МНОС-Свалкілу й -

МНфенілу; причому в указаному КО, кожен з Сі-Св алкілу й фенілу незалежно необов'язково заміщений одним або двома замісниками, вибраними із групи, що складається з Сз-

Сіоциклоалкілу, піперидинілу, ОН, СМ й ОС.1-Св алкілу; (с) памоиох

Ге де К'" вибраний із групи, що складається з фенілу, Сз-Сіоциклоалкілу й С:і-Св алкілу, причому в указаному К", Сі-Св алкіл необов'язково заміщений одним або двома замісниками, вибраними із групи, що складається з ОС1-Св алкілу, Сз-Сзоциклоалкілу й піперидинілу; (а)

т

Зх, дет в'з де В"? ії ВЗ незалежно вибрані із групи, що складається з Сі-Сзалкілу й фенілу; (є) СНгОВ"У, де В" вибраний із групи, що складається з

Сі-Св алкілу, -С-(О)МНОНоСНгОСН 5»,

Х щи

У ті Х полу Н кі ! хх т

ДУ 5. С У, о; су ЖК

Ж ' -- шк и () або циклогексилу, який необов'язково заміщений 5і(СНвз)з, або фенілу, який необов'язково заміщений одним або двома замісниками, вибраними із групи, що складається з -СМ, 5Е5, -4- до 502СНз-фенілу і. в? , де К"» вибраний із групи, що складається з Н, -СМ, СНОН і зо -СЕСН,; (9) 5- або б-членного гетероарильного кільця НЕ, яке необов'язково містить 1-4 гетероатоми, вибрані із групи, що складається з ОО, М і 5, вказане 5- або б-членне гетероарильне кільце НЕ необов'язково заміщене одним або двома замісниками, вибраними із групи, що складається з галогену, Сз-Сациклоалкілу, Сі-Свалкілу, фенілу, -СНегоксазолілу, -

СНС(О)МНциклопропілу, -СНаС(О)2СНеСНз, -СНС(СНз)268ОН, СМ, МН», МНеО Нз і Зо Нз; (п) Сб4-С7 сгетероциклічного кільця, причому вказане С.4-С7 гетероциклічне кільце необов'язково заміщене одним або двома замісниками, вибраними із групи, що складається з -

СОСНосСН», -502СНз, -СОСН», СНеф(СнНз)з, С(СНз)з, СНз, СІО)СН»СМ, СН-С(ОН)(СнНз)» і 4-СМ- фенілу; () -СНоА-МА"Р», де кожен з В" ії РЕ» незалежно вибраний із групи, що складається з Н і 5О2Не, де КЕ? вибраний із групи, що складається з циклогексилу, фенілу, необов'язково заміщеного СМ, і Сі-Свалкілу, необов'язково заміщеного СМ; ()-СНо-А, де А вибраний із групи, що складається з

Б-членного гетероарильного кільця, вибраного із групи, що складається з тіазоло, імідазолілу, піролілу й піразолілу; -0

М ду

М

- - "о лм . 15 шо. - гетероциклічного кільця у де ЕЕ» вибраний із групи, що складається з фенілу, циклопропілу й ізопропілу; і й (в) ї та (Ю -(СНг)-А(ОСНСНг)аОснН 5», де 5 дорівнює 1 або 2, і 4 дорівнює 1, 2 або 3.

Зо Додатковим варіантом втілення винаходу є сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль

М

А ід х

Ше ува

Ж--

Ї де 5 дорівнює 0 або 1, за умови, що, коли 5 дорівнює 1, то Х вибраний із групи, що складається з Н, галогену й метилу; коли 5 дорівнює 0, то Х являє собою галоген або метил;

У являє собою СНз або Н;і

ВА вибраний із групи, що складається з он 9) 9 Н

М Ху я МН -М ям , НьМм я ' ут ; у іх

Н х о х т ів)

В, і В,

М МН дх М.

СТИСЛИЙ ОПИС ФІГУР

Фіг. 1.

Принципова схема частини шлунково-кишкового тракту людини, представлена у вигляді розтягнутої візуалізації без масштабування. Дванадцятипала кишка (3), порожня кишка (4) і клубова кишка (5) (усі показані схематично) утворюють тонкий кишечник після шлунка (2) й стравоходу (1). Товстий кишечник містить товсту кишку (6), яка, у свою чергу, включає сліпу кишку (7) і червоподібний відросток (не показаний), висхідну ободову кишку, поперечну ободову кишку, низхідну ободову кишку, сигмоподібну ободову кишку (петлю в ній не показано) і пряму кишку (11). Поперечна ободова кишка - це частина між правим (8) і лівим (9) згинами товстої кишки, висхідна ободова кишка проходить від сліпої кишки (7) до правого згину (8) товстої кишки, а низхідна ободова кишка проходить від лівого згину (9) товстої кишки до прямої кишки (11). Для зручності проілюстровані різні картини розподілу з посиланням на товсту кишку, але вони також можуть відноситися до інших ділянок шлунково-кишкового тракту. З метою ілюстративного спрощення системний розподіл представлено на Фіг. 1 пунктирними лініями зі стрілками як такий, що проникає через стінки товстої кишки, але такий розподіл не обмежується стінками товстої кишки, оскільки він також може відбуватися в стінках інших ділянок шлунково- кишкового тракту, показаних на Фіг. 1, наприклад у тонкому кишечнику. З метою ілюстративного спрощення розподіл із проникненням у деякі тканини представлено на Фіг. 1 суцільними лініями зі стрілками як такий, що проникає в тканину товстої кишки, але таке проникнення не обмежується тканиною товстої кишки, оскільки він також може відбуватися в тканинах інших ділянок шлунково-кишкового тракту, показаних на Фіг. 1, наприклад, у тканині тонкого кишечнику. Ефект варіанту втілення інгібітора ЗХАК за цим винаходом ілюстративно показаний як

Зо порушення сигнального шляху ЗАК/5ТАТ, яке в іншому випадку могло б призвести до запалення, пов'язаного з запальним захворюванням кишечнику (З3ЗК), таким як хвороба Крона або виразковий коліт. Як приклад, але не як обмеження, ділянку захворювання ілюстративно показано як ділянку захворювання товстого кишечнику (10) в низхідній ободовій кишці.

Фіг. 2.

Принципова схема, що показує отримання/взаємоперетворення варіантів втілення сполуки з прикладу 1.

Фіг. 3.

Накладення картин високопродуктивного рентгенодифракційного аналізу порошку (НТ-

ХАРБ) для наступних варіантів втілення сполуки з прикладу 1, знизу вгору: 15, 2 (отримано шляхом урівноваження за кімнатної температури в 1,4-діоксані), ЗБ (отримано шляхом термоциклювання в циклогексаноні), 16--44 (отримано шляхом охолоджувальної кристалізації в мкл масштабі в метанолі/воді (50/50, об./06.)), 5 (отримано шляхом термоциклювання в хлороформі), б (отримано шляхом охолоджувальної кристалізації в мл масштабі в ацетонітрилі), 7 (отримано з 15-47, що, у свою чергу, отримано шляхом урівноваження розчинника в гептані), 7 (отримано шляхом десольватації 1547, що, у свою чергу, отримано шляхом урівноваження розчинника в гептані), 8 (отримано шляхом десольватації варіанта втілення 5 за допомогою циклічної диференційної сканувальної калориметрії) і 9 (отримано шляхом десольватації варіанта втілення 2 за допомогою циклічної диференційної сканувальної калориметрії).

Фіг. 4.

ХКРО) для наступних варіантів втілення сполуки з прикладу 1, знизу вгору: 15 (вихідний матеріал), 1а (отримано після піддавання впливу умов прискореного старіння (УПС) (40 "С і 70

Фо відносної вологості) декількох форм зразків варіанта втілення 15), 15 (отримано шляхом урівноваження розчинника за кімнатної температури в толуолі), 1с (отримано шляхом охолоджувальної кристалізації в мкл масштабі в етилацетаті/1,4-діоксані (50/50, об./об.)), 1а (отримано шляхом охолоджувальної кристалізації в мкл масштабі в ацетонітрилі/хлороформі (50/50, об./06.)), 1е (отримано шляхом охолоджувальної кристалізації в мкл масштабі в етилацетаті/1,4-діоксані (50/50, об./06.)), 17 (отримано шляхом урівноваження розчинника за кімнатної температури в п-ксилолі), 19 (отримано шляхом урівноваження розчинника за 50 "С в анізолі), 1 п (отримано шляхом охолоджувальної кристалізації в мкл масштабі в п-ксилолі).

Фіг. 5.

ХЕРБ) для наступних варіантів втілення сполуки з прикладу 1, знизу вгору: 15, 30 (отримано шляхом термоциклювання в циклогексаноні), Зс (отримано шляхом охолоджувальної кристалізації в мкл масштабі в 1,4-діоксані), За (отримано шляхом охолоджувальної кристалізації з сортуванням у мкл масштабі в тетрагідрофурані) і Зе (отримано шляхом термоциклювання в ізобутанолі).

Фіг. 6.

Зо Дифрактограми НЕК-ХКРО варіанта втілення 15 у його початковій формі (15) після чотиридобового впливу за температури 40 "С і відносної вологості 70 95 (15 7ОКН) і після чотиридобового впливу за температури 25 "С і відносної вологості 100 95 (10).

ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ

У контексті цього опису терміни "включає", "містить" і "складається з" використовують у їхньому відкритому, необмежувальному значенні.

Якщо в особливих випадках використання не наведене специфічне визначення, термін "нижчий алкіл" або "нижній алкіл" відноситься до алкільної групи з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 8 атомів вуглецю в ланцюзі. Приклади алкільних груп включають метил (Ме), етил (ЕО, н-пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил (ІВи), пентил, ізопентил, трет-пентил, гексил, ізогексил, і групи, які в світлі компетенції середнього фахівця в цій галузі й запропонованих у цьому документі ідей, можуть вважатися еквівалентними будь- якому з вищенаведених прикладів. "Сі-4алкіл" відноситься до алкільної групи з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю в ланцюзі.

Термін "алкокси" включає алкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом із кінцевим киснем, що зв'язує алкільну групу з рештою молекули. АлкокКси включає метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, трет-бутокси, пентокси тощо.

Термін "арил" стосується моноциклічного, ароматичного вуглецевого кільця (кільцевої структури, усі атоми кільця якої є атомами вуглецю), що має 6 атомів на кільце. (Атоми вуглецю в арильних групах є 5Р--гібридизованими.)

Термін "феніл" представляє наступний фрагмент:

Використовуваний в цій заявці термін "гетероарил" означає моноциклічний гетероцикл (кільцеву структуру, що має в кільці атоми, вибрані з-поміж атомів вуглецю і до чотирьох гетероатомів, вибраних з-поміж азоту, кисню й сірки), що містить від 5 до 6 атомів у кільці на гетероцикл. Типові приклади гетероарильних груп включають такі групи у формі відповідним чином пов'язаних фрагментів:

(7 М мм м (7 (7 М мм З С тк, М, " х , хм, МИ, мк, а. М "Гетероциклоалкіл" означає моноциклічну кільцеву структуру, яка є насиченою або частково насиченою і містить від 4 до 6 атомів у структурі кільця, вибраних з-поміж вуглецю, кисню й азоту. Типові приклади включають такі групи у формі відповідним чином зв'язаних фрагментів: (в) ТУ м-О со 30303 7 з 1

Е м7 5 о7 м7 м М (е); М

Термін "ціано" стосується групи -СМ.

Термін "циклоалкіл" стосується насиченого або частково насиченого моноциклічного конденсованого поліциклічного або спірополіциклічного вуглецевого кільця, що має від З до 12 атомів кільця на вуглецевий цикл. Типові приклади циклоалкільних груп включають наступні групи у формі відповідним чином зв'язаних фрагментів: 50.00, ДЮ У

Термін "галоген" представляє хлор, фтор, бром або йод. Термін "галоген" стосується хлору, фтору, брому або йоду.

Термін "пергалогеналкіл" або "галогеналкіл" стосується алкільної групи з прямим або розгалуженим ланцюгом, що має від 1ї до б атомів вуглецю в ланцюзі з атомами водню, необов'язково заміщеними на атоми галогенів. Термін "Сі-«галогеналкіл" у цьому документі стосується алкільної групи з прямим або розгалуженим ланцюгом, що має від 1 до 4 атомів вуглецю в ланцюзі з атомами водню, необов'язково заміщеними на атоми галогенів. Термін "С. вгалогеналкіл" у цьому документі стосується алкільної групи з прямим або розгалуженим ланцюгом, що має від 1 до б атомів вуглецю в ланцюзі з атомами водню, необов'язково заміщеними на атоми галогенів. Приклади "пергалогеналкільних", "галогеналкільних" груп включають трифторметил (СЕз), дифторметил (СР2Н), монофторметил (СНеЕ), пентафторетил (СбСЕз), тетрафторетил (СНЕСЕз), монофторетил (СН»СНоє), трифторетил (СНоСЕ»), тетрафтортрифторметилетил (СЕ(СЕ:з)г), і групи, які в світлі компетенції середнього фахівця в цій галузі й запропонованих у цьому документі ідей, можуть вважатися еквівалентними будь- якому з вищенаведених прикладів.

Фахівцям у цій галузі буде зрозуміло, що перераховані або проілюстровані вище типи гетероарильних, циклоалкільних і гетероциклоалкільних груп не є вичерпними, і в обсязі цих визначених термінів можуть бути вибрані додаткові типи.

Зо Термін "заміщений" означає, що зазначена група або фрагмент має один або більше замісників. Термін "незаміщений" означає, що зазначена група не має замісників. Термін "необов'язково заміщений" означає, що зазначена група є незаміщеною або має один або більше замісників. Якщо термін "заміщений" використовується для опису структурної системи, це означає, що заміщення відбувається в будь-якому положенні системи, яке допускається валентністю.

Кожна з наведених у цій заявці формул представляє як сполуки зі структурами, описаними вказаною структурною формулою, так і деякі варіанти або форми подібних структур. Певні структури можуть існувати у вигляді таутомерів. Крім того, аморфна форма, гідрати, сольвати, поліморфи й псевдополіморфи таких сполук за цим винаходом і їхні суміші також розглядаються як частини цього винаходу.

У цьому документі посилання на сполуку означає посилання на будь-яке з наступного: (а) дійсно зазначена форма такої сполуки, та (б) будь-яка форма такої сполуки в тому середовищі, в якому розглядалася ця сполука в момент найменування. Наприклад, у цьому документі посилання на таку сполуку, як К-СООН, включає посилання на будь-яку одну зі сполук, наприклад, К-СООНЯ, В-СООНроз і К-СООчроз У цьому прикладі К-СООН;» стосується твердої сполуки, яка може бути, наприклад, у формі таблетки або деякої іншої фармацевтичної композиції або препарату; К-СООН роз) стосується недисоційованої форми вказаної сполуки в розчиннику; а К-СОО'чроз) стосується дисоційованої форми вказаної сполуки в розчиннику, наприклад, дисоційованої форми вказаної сполуки у водному середовищі, причому така дисоційована форма походить від К-СООН, від її солі або від будь-якого іншого компонента, який дає на виході К-СОО: після дисоціації в обговорюваному середовищі. В іншому прикладі такий вираз, як "піддавання компонента впливу сполуки формули К-СООН" стосується піддавання такого компонента впливу форми, або форм, сполуки К-СООН, що існує, або існують, у тому середовищі, де здійснюється такий вплив. В іншому прикладі такий вираз, як "приведення компонента в реакцію зі сполукою формули К-СООН", стосується реакції (а) такого компонента у відповідній хімічній формі, або формах, такого компонента, яка існує або, які існують, у тому середовищі, де відбувається така реакція, з (Б) відповідною хімічною формою, або формами, сполуки К-СООН, яка існує, або які існують, у тому середовищі, де відбувається така реакція. У цьому зв'язку, якщо подібна структурна одиниця знаходиться, наприклад, у водному середовищі, мається на увазі, що сполука К-СООН знаходиться в тому ж самому середовищі і, таким чином, компонент піддається дії таких молекул, як К-СООН (вод) мМабо К-СООчвод, де нижній індекс "вод означає "водний" відповідно до його традиційного значення в хімії та біохімії. У цих номенклатурних прикладах було вибрано функціональну групу карбонової кислоти; проте такий вибір не є обмеженням, а тільки ілюстрацією. Мається на увазі, що аналогічні приклади можуть бути наведені й для інших функціональних груп, які включають, серед іншого, членів гідроксильної групи, азотної основної групи, наприклад, в амінах, а також будь-які інші групи, які відомим чином взаємодіють або перетворюються в середовищі, де перебуває ця сполука. Подібні взаємодії та перетворення включають, серед іншого, дисоціацію, асоціацію, таутомеризм, сольволіз, включно з гідролізом, сольватацію, включно з гідратацією, протонування та депротонування. У цьому документі не пропонуються додаткові приклади щодо цього, тому що ці взаємодії та перетворення в заданому середовищі добре відомі фахівцям у цій галузі.

Будь-яка наведена в цьому документі формула також призначена представляти як радіоактивно немічені форми, так і мічені ізотопами форми сполук. Мічені ізотопами сполуки мають структури, зображені формулами, наведеними в цьому документі, за винятком випадків, коли один або більше атомів заміщені атомом, що має вибрану атомну масу або масове число в збагаченій формі. Приклади ізотопів, які можуть бути включені в сполуки цього винаходу у формі, що перевищує показники розповсюдженості в природі, включають ізотопи водню, вуглецю, азоту й кисню, такі як 2Н, ЗН, "С, 190, 1940, 15М, 180 і 170 відповідно. Такі мічені ізотопами сполуки є корисними в дослідженнях метаболізму (переважно з використанням ""С), дослідженнях кінетики реакції (з використанням, наприклад, дейтерію (тобто, О або 2Н); або тритію (тобто, Т або ЗН)), методиках виявлення або візуалізації (гаких як позитронно-емісійна

Зо томографія (ПЕТ) або однофотонна емісійна комп'ютерна томографія (ОФЕКТ)|, включно з аналізами розподілу в тканинах лікарського засобу або субстрату, або в променевій терапії пацієнтів. Зокрема сполука, мічена як "ЗЕ або "С, може бути особливо переважною для досліджень ПЕТ або ОФЕКТ. Додатково заміщення важчими ізотопами, такими як дейтерій (тобто -Н), може надати деякі терапевтичні переваги внаслідок більш високої метаболічної стабільності, наприклад, локального збільшення періоду напіврозпаду іп мімо або зниження необхідного дозування. Мічені ізотопами сполуки за цим винаходом зазвичай можуть бути отримані шляхом втілення способів, розкритих у схемах або в прикладах і препаратах, описаних нижче, шляхом заміщення загальнодоступного, міченого ізотопом реагенту на немічений ізотопом реагент.

Термін "Соп-талкіл" означає аліфатичний ланцюг, або прямий, або розгалужений, що має загальне число М вуглецевих членів у ланцюгу, яке задовольняє умові п х М х т, причому т » п.

Термін "таутомери" відноситься до сполук, які являють собою взаємозамінні форми структури конкретної сполуки, і які відрізняються зміщенням атомів водню й електронів. Таким чином, дві структури, які містять в різних положеннях представника Н, можуть перебувати в рівновазі з дотриманням у той самий час правил валентності. Наприклад, еноли й кетони являють собою таутомери, оскільки відбувається їхнє швидке взаємоперетворення внаслідок обробки кислотою або основою.

Деякі приклади містять хімічні структури, які зображені як (27) або (ЕМ. Коли (277) або (Е") використовується в назві сполуки, абсолютна геометрія відповідного подвійного зв'язку невідома. Сполука являє собою чистий окремий ізомер, але абсолютна конфігурація не встановлена. Таким чином, сполука, позначена як (27), відноситься до сполуки з абсолютною конфігурацією або (7), або (Е), а сполука, позначена як (Е"), відноситься до сполуки з абсолютною конфігурацією або (7), або (Е). У випадках, коли абсолютна геометрія була підтверджена, структури називають з використанням (2) і (Е).

Сполуки цього винаходу можуть мати один або більше асиметричних центрів; відповідно, такі сполуки можна отримати у вигляді окремих (В)- або (5)-стереоізомерів або у вигляді їхніх сумішей.

Якщо не зазначено інше, вважається, що опис або назва конкретної сполуки в описі винаходу й у пунктах формули винаходу включають як окремі енантіомери, так і їхні суміші, бо рацемічні або інші. Способи визначення стереохімічної конфігурації й розділення стереоізомерів добре відомі в цій галузі.

В іншому прикладі до цього документа включена цвітеріонна сполука шляхом посилання на сполуку, яка, як відомо, утворює цвітеріон, навіть якщо вона явно не згадується в своїй цвітеріонній формі. Такі терміни "цвітеріон", "цвітеріони", а також їхні синоніми цвітеріонна (-і) сполука (-и) є стандартними рекомендованими ІШРАС термінами, які добре відомі й є частиною стандартних наборів визначених наукових термінів. У цьому зв'язку терміну "цвітеріон" присвоєно ідентифікатор назви СНЕВІ:27369 молекулярних об'єктів у Словнику хімічних об'єктів біологічного інтересу (СПЕВІ). Як загалом добре відомо, цвітеріон або цвітеріонна сполука являє собою нейтральну сполуку, що має формальні одиничні заряди протилежних знаків. Іноді такі сполуки називаються терміном "внутрішні солі". У низці джерел такі сполуки називаються "диполярними іонами", хоча в інших джерелах останній термін вважається неправильним. Як конкретний приклад, аміноетанова кислота (амінокислота гліцин) має формулу Н"МСНСООН і в деяких середовищах (у цьому випадку в нейтральному середовищі) існує у формі цвітеріону "НаМСнНСОо-. Цвітеріони, цвітеріонні сполуки, внутрішні солі й диполярні іони у відомих і добре відомих значеннях цих термінів входять до обсягу цього винаходу, як у будь-якому випадку зрозуміло середньому фахівцю в цій галузі. Оскільки немає необхідності називати кожний окремий варіант втілення, який може уявити собі середній фахівець у цій галузі, у цьому документі не наводяться в явному вигляді структури цвітеріонних сполук, пов'язаних зі сполуками цього винаходу. Проте всі такі структури є частиною варіантів втілення цього винаходу. У зв'язку цим у цьому документі не запропоновано додаткових прикладів, оскільки взаємодії та перетворення в даному середовищі, що призводять до утворення різних форм даної сполуки, відомі будь-якому середньому фахівцеві в цій галузі.

При посиланні на будь-яку формулу, наведену в цьому документі, вибір конкретного фрагмента з переліку можливих видів для визначеного змінного елемента не призначений для визначення такого ж вибору виду для змінного елемента, що з'являється в іншому місці. Іншими словами, якщо змінна з'являється більше ніж один раз, вибір молекули із зазначеного переліку не залежить від вибору молекули для такої ж змінної, що знаходиться у будь-якому іншому місці формули, якщо не вказано інше.

Як перший приклад з термінології замісників, якщо замісник З'прикляд Є ОДНИМ З 51 і 5, а

Ко) замісник Зприклад Є ОДНИМ З Зз і би, ці позначення відносяться до варіантів втілення цього винаходу, поданих відповідно до вибору: З'приклад Є 51, а З"приклад Є З3; З приклад Є 51, а З"приклад Є

За; З'приклад Є З2, а Згприклад Є з; З приклад Є 2, а Зеприклад Є ба; і еквівалентами кожного такого вибору. Відповідно, скорочена термінологія "З'приклаядд Є ОДНИМ З 5: і З2, а Зприклад Є ОДНИМ З Зз і

За" використовується в цьому документі задля лаконічності, але не як обмеження. Наведений вище перший приклад з термінології замісників, наведений у загальних термінах, призначений для ілюстрації різноманітних описаних в цьому документі позначень замісників.

Крім того, якщо для будь-якого представника або замісника наведено більше одного позначення, варіанти втілення цього винаходу включають різноманітні групи, які можуть складатися з перелічених позначень, взятих незалежно, та їхніх еквівалентів. Як другий приклад з термінології замісників, якщо в цьому документі описується, що замісник Зприклад Є ОДНИМ З 5, о» і 5з, цей перелік стосується варіантів втілення цього винаходу, для яких Зприклад Є 51; Оприклад Є

Заг; Зприклад Є З3; приклад Є ОДНИМ З Зі і 52; ОФприклад Є ОДНИМ З 51 і Зз; Оприклад Є ОДНИМ З З» і Зз; приклад є одним 3 51, 52 і з; і Зприклад Є будь-яким еквівалентом кожного такого вибору. Відповідно, скорочена термінологія "Зприклад Є ОДНИМ З 5, 2 і Зз" використовується в цьому документі задля лаконічності, але не як обмеження. Наведений вище другий приклад з термінології замісників, наведений у загальних термінах, призначений для ілюстрації різноманітних описаних у цьому документі позначень замісників.

У цьому документі мається на увазі, що номенклатура С., де | » і, у разі застосування до класу замісників, стосується варіантів втілення цього винаходу, для яких кожен окремий представник із числа вуглецевих представників від і до ), включаючи і та |), реалізується незалежно. Як приклад, термін Сі-4 незалежно стосується варіантів втілення, що мають одновуглецевий представник (Сі), варіантів втілення, що мають двохвуглецеві представники (Сг), варіантів втілення, що мають трьохвуглецеві представники (Сз), і варіантів втілення, що мають чотирьохвуглецеві представники (Са).

СМ в! ух

М й х о

М

Мн

Ї де К' вибраний із групи, що складається з (а) 7 (в)

Кк б «ря що п 7 де т дорівнює 0 або 1; п дорівнює 0 або 1;

В" ї 8 незалежно вибрані із групи, що складається з Н, Сі-Свалкілу, С--Свпергалогеналкілу,

В" ї Кб разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-7-членне гетероциклічне кільце, причому вказане 4-7--ленне гетероциклічне кільце містить 1-2 гетероатоми, де вказані гетероатоми вибрані із групи, що складається з 0, М і 5(О)р, р дорівнює 0, 1 або 2; вказане 4-7--ленне гетероциклічне кільце необов'язково заміщене одним або двома замісниками, вибраними із групи, що складається з ОН, СМ, СНг2ОН, -СН(СНз)25ОН, СНеСМ, -

С(О)СН», Сі-Свалкілу, морфоліно, Сі-Сзпергалогеналкілу, фенілу, бензилу, піридилу, фтору й

ОС.1-Св алкілу; (Б) в

ХХ А

10 М ве

Кк Н де Е? вибраний із групи, що складається з МН, М-ОНЙО; і

ВО вибраний із групи, що складається з Сі-Св алкілу, Сз-Сіоциклоалкілу, фенілу, бензилу, піразолілу, ОС1-Свє алкілу, фенокси, МНег, -МНОН»-Сз-Сіоциклоалкілу, -МНОС-Свалкілу й -

МНфенілу; причому в указаному КО, кожен з Сі-Свє алкілу й фенілу незалежно необов'язково заміщений одним або двома замісниками, вибраними із групи, що складається з Сз-

Ко) Сіоциклоалкілу, піперидинілу, ОН, СМ й ОС.1-Св алкілу; (с) пато от в'! де В" вибраний із групи, що складається з фенілу, Сз-Стіоциклоалкілу й С:-Св алкілу, причому в указаному АВ", Сі-Свє алкіл необов'язково заміщений одним або двома замісниками, вибраними із групи, що складається з ОС1-Св алкілу, Сз-Сзоциклоалкілу й піперидинілу; (9) о

Зх, дет в'з де Кг і КЗ незалежно вибрані із групи, що складається з Сі-Сзалкілу й фенілу; (є) СНгОВ", де В" вибирають із групи, що складається 3:

Сі-Св алкілу, -С(О)МНОСНСНгОСН з,

К пкіє

О той ї рома Я

Фе М М- Ме

ДУ» сх, СТ су Ж 2 що з () або циклогексилу, який необов'язково заміщений 5і(СНвз)з, або фенілу, який необов'язково заміщений одним або двома замісниками, вибраними із групи, що складається з -СМ, 5Е5, -4- тод 502СНз-фенілу і. в? , де К"» вибраний із групи, що складається з Н, -СМ, СНОН і -бесн. (9) 5- або б-членного гетероарильного кільця НК, яке необов'язково містить 1-4 гетероатоми, вибрані із групи, що складається з ОО, М і 5, вказане 5- або б-членне гетероарильне кільце НЕ необов'язково заміщене одним або двома замісниками, вибраними із групи, що складається з галогену, Сз-Сациклоалкілу, Сі-Свалкілу, фенілу, -СНегоксазолілу, -

СНС(О)МНциклопропілу, -СНаС(О)2СНеСНз, -СНС(СНз)268ОН, СМ, МН», МНеО Нз і Зо Нз; (п) Сб4-С7 сгетероциклічного кільця, причому вказане С4-С7 гетероциклічне кільце необов'язково заміщене одним або двома замісниками, вибраними із групи, що складається з -

СОСНосСН», -502СНз, -СОСН», СНеф(СнНз)з, С(СНз)з, СНз, СІО)СН»СМ, СН-С(ОН)(СнНз)» і 4-СМ- фенілу; ()-СН»АМВ"В», де кожен з К" і В» незалежно вибраний із групи, що складається з Н і 5О2Не, де РУ вибраний із групи, що складається з циклогексилу, фенілу, необов'язково заміщеного СМ, і Сі-Свалкілу, необов'язково заміщеного СМ; ()-СНо-А, де А вибраний із групи, що складається з

М ду у гетероциклічного кільця ВК лем у де К"» вибраний із групи, що складається з фенілу, циклопропілу й ізопропілу; і й о ї та (Ю -(СНг)-А(ОСНСНг)аОснН 5», де 5 дорівнює 1 або 2, і 4 дорівнює 1, 2 або 3.

Додатковим варіантом втілення винаходу є сполука формули Ії або її фармацевтично

Зо прийнятна сіль

М

А уз х

Со --

Мн

ІП де 5 дорівнює 0 або 1, за умови, що,

коли 5 дорівнює 1, то Х вибраний із групи, що складається з Н, галогену й метилу; коли 5 дорівнює 0, то Х являє собою галоген або метил;

У являє собою СНз або Н;і

В» вибраний із групи, що складається з он т) 9 Н у де -й ГУ. МА - Мом, НьМ о, У- «Н Ім до

ОО у МН о й о КО

Додатковий варіант втілення цього винаходу являє собою сполуку формули І, де К' являє собою в ьо «ря що п тп де т дорівнює 0 або 1; п дорівнює 0 або 1;

Сз-Сіоциклоалкілу, Сз--С7гетероциклілу, фенілу й 5- або б-ч-ленного гетероарилу; де в кожному з указаних К/ і КЗ кожен з Сі-Свалкілу, Сі-Свєпергалогеналкілу, Сз-

Сіоциклоалкілу, Сз-С7гетероциклілу, фенілу й 5- або б-членного гетероарилу необов'язково заміщений одним або двома замісниками, вибраними із групи, що складається з галогену, -ОН, -СМ, 01-Слалкілу, -ОС1-Свалкілу, -0ОС1-Сапергалогеналкілу, фенілу, -О-піридину, -51І(СНвз)з, - (ОСНгСНг)-МН», -С(О)МН», -С(ОН)(Свз)2, -«СНАР(ІФОХОСНеСН»)2, СНеСМ і СНгОН.

В" ї Кб разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-7-членне гетероциклічне кільце, причому вказане 4-7--ленне гетероциклічне кільце містить 1-2 гетероатоми, де вказані гетероатоми вибрані із групи, що складається з 0, М і 5(О)р, р дорівнює 0, 1 або 2; вказане 4-7--ленне гетероциклічне кільце необов'язково заміщене одним або двома замісниками, вибраними із групи, що складається з ОН, СМ, СН2г2ОН, -СН(СНз)25ОН, СНеСМ, -

ОС.-Св алкілу.

Додатковий варіант втілення цього винаходу являє собою сполуку формули І, де К' являє собою

Ге доз Ук

Н , де Р? вибраний із групи, що складається з МН, М-ОНЙО; і

ВО вибраний із групи, що складається з Сі-Св алкілу, Сз-Сіоциклоалкілу, фенілу, бензилу,

піразолілу, ОС1-Свє алкілу, фенокси, МНег, -МНОН»-Сз-Сіоциклоалкілу, -МНОС-Свалкілу й -

Сіоциклоалкілу, піперидинілу, ОН, СМ й ОС.1-Св алкілу.

Додатковий варіант втілення цього винаходу являє собою сполуку формули І, де К'о вибирають із групи, що складається з /

С о - і

ХХ д ), і НС 1 я, Ку " ' Як КО не ' Як ' ні '

Кі Ка " - -

Додатковий варіант втілення винаходу являє собою сполуку формули І, де КЕ? являє собою

МН або М-ОН і де К"?О вибирають із групи, що складається з /

С Ф З і

А я 1 що іо бою А м І бо ко ж

КМ Ж !

Додатковий варіант втілення цього винаходу являє собою сполуку формули І, де К' являє собою ном ио т в!!! де В" вибраний із групи, що складається з фенілу, Сз-Стіоциклоалкілу й С:-Св алкілу, причому в указаному АВ", Сі-Свє алкіл необов'язково заміщений одним або двома замісниками, вибраними із групи, що складається з ОС1-Св алкілу, Сз-Сзоциклоалкілу й піперидинілу.

Додатковий варіант втілення цього винаходу являє собою сполуку формули І, де ЕК" вибирають із групи, що складається з гллч лим а У 1 '

Ф жа Се А А ак і їх о

Додатковий варіант втілення цього винаходу являє собою сполуку формули І, де К' являє собою т

Зх, и де

Ге де Кг і КЗ незалежно вибрані із групи, що складається з Сі-Сзалкілу й фенілу.

Додатковий варіант втілення винаходу являє собою сполуку формули І, де КЕ" являє собою

СНО В", де К"" вибраний із групи, що складається з

Сі-Св алкілу, -С(О)МНОСНСНгОСН з, х км гук й ї рома, ,

Ф М М ме

ДУ» сх, С су Ж ж ; 2 шо

Додатковий варіант втілення винаходу являє собою сполуку формули І, де К' являє собою

Зо або циклогексил, який необов'язково заміщений 5і(СН»з)з, або феніл, який необов'язково заміщений одним або двома замісниками, вибраними із групи, що складається з -СМ, 5Е5, -4- су» 502СНз-фенілу і. в? , де К"» вибраний із групи, що складається з Н, -СМ, СНОН і

-З-БСН ;

Додатковий варіант втілення винаходу являє собою сполуку формули І, де В' являє собою 5- або б--ленне гетероарильне кільце НЕ, необов'язково містить 1-4 гетероатоми, вибрані із групи, що складається з ОО, М і 5, вказане 5- або б-членне гетероарильне кільце НК необов'язково заміщене одним або двома замісниками, вибраними із групи, що складається з галогену, Сз-С«циклоалкілу, Сі-Свалкілу, фенілу, -СНгоксазолілу, -СНС(О)МНциклопропілу, --

Ссн(ОсСНнесн;», -СНС(СНз)г5ОН, СМ, МН», МНе Нз і СН».

Додатковий варіант втілення винаходу являє собою сполуку формули І, де К' являє собою бА-б7 гетероциклічне кільце, причому вказане С--С07 гетероциклічне кільце необов'язково заміщене одним або двома замісниками, вибраними із групи, що складається з -СО2СНеСНв, -

ЗО2СНз, -СОСН», СНаС(СнНв)з, С(СНвз)з, СНз, СІО)СН»СМ, СНгС(ОН)(СнНз)» і 4-СМ-фенілу.

Додатковий варіант втілення винаходу являє собою сполуку формули І, де К' являє собою -

СНоАМВ"Н», де кожен з ЕК і КЕ? незалежно вибраний із групи, що складається з Н і 502, де Ко вибраний із групи, що складається з циклогексилу, фенілу, необов'язково заміщеного СМ і С-

Сзалкілу, необов'язково заміщеного СМ.

Додатковий варіант втілення цього винаходу являє собою сполуку формули І, де К' являє собою -СН-А, де А вибирають із групи, що складається з

Б-членного гетероарильного кільця, вибраного із групи, що складається з тіазоло, імідазолілу, піролілу й піразолілу; -0 де

М гетеро і і В олюмо. де Ву виб й і і циклічного кільця ; де вибраний із групи, що складається з фенілу, циклопропілу й ізопропілу; і що і 3.

Додатковий варіант втілення винаходу являє собою сполуку формули І, де К' являє собою - (СНгХ-А(СНСНг)аОснН 5», де 5 дорівнює 1 або 2, і д дорівнює 1, 2 або 3.

Додатковий варіант втілення винаходу являє собою фармацевтичну композицію для лікування захворювання, порушення або патологічного стану, опосередкованого активністю

УАК, що включає ефективну кількість принаймні однієї хімічної речовини, вибраної зі сполук формули І.

Додатковий варіант втілення винаходу являє собою сполуку формули ІІ, де В" являє собою он

Ак Н

М ум

Ко) о 5 дорівнює 1; У являє собою Н; і Х являє собою СІ.

Додатковий варіант втілення винаходу являє собою сполуку формули ІЇ, де ЕЕ" являє собою он -Кк н

М ум о 5 дорівнює 1; У являє собою Н; і Х являє собою Вг.

Додатковий варіант втілення винаходу являє собою сполуку формули ІІ, де К" являє собою он -Кк н

М м о 5 дорівнює 1; У являє собою Н; і Х являє собою Р.

Додатковий варіант втілення винаходу являє собою сполуку формули ІЇ, де КА" являє собою он

АК Н

М ум о) 5 дорівнює 1; У являє собою Сі; і Х являє собою Н.

Додатковий варіант втілення цього винаходу являє собою сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль, яку вибирають із групи, що складається зі сполук: 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (2-гідрокси-2-метилпропіл)ацетамід; 2-((11,4)-4-(2-(1Н-імідазол-4-іл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (циклопропілметил)ацетамід;

М-(2-ціаноетил)-2-(1-(18,4Н)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-

Б|Іпіридин-2-іл)ацетамід; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)ацетамід; 2-(Ц11,41и)-4-(2-(2-оксо-2-(4--трифторметил)піперидин-1-іл)етил)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-

Б|піридин-1(6Н)-іл)циклогексил)ацетонітрил; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (4-(гідроксиметил)феніл)ацетамід; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (4-(ціанометил)феніл)ацетамід; 2-(Ц11,4и)-4-(2-(1Н-1,2,4-триазол-з-іл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-Б|Іпіридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (тетрагідро-2Н-піран-4-ілуметил)ацетамід; 2-(11,4и)-4-(2-(оксазол-4-іл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-1 (6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил; 2-(Ц11,41и)-4-(2-(2-(4-гідроксипіперидин-1-іл)-2-оксоетил)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин- 1(6Н)-іл)циклогексил)ацетонітрил; 2-ціано-М-((1-((1и,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроімідазо|4,5-4|піроло|2,3-

Б|Іпіридин-2-ілуметил)етансульфонамід;

Зо 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (піримідин-4--ілметил)ацетамід; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (З-гідрокси-2,2-диметилпропіл)ацетамід; 2-(Ц11,4и)-4-(2-(2н-1,2,3-триазол-4-іл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-В|Іпіридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил; (Є)-М-(1-((11,4г)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазої|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)метил)-М'-гідроксибензімідамід; (2)-М-(1-((1к,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-В|піридин-2- іл)метил)-М'-гідроксибензімідамід; 2-(Ц11,4и)-4-(2-(2-(3-гідроксіазетидин-1-іл)-2-оксоетил)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил;

М-((1й,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-2-(1-((11,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6- дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-2-іл)ацетамід; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазої|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- фенілацетамід; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- ((15,38,58,75)-3-гідроксіадамантан-1-іл)уметил)ацетамід;

М-(2-ціано-2-метилпропіл)-2-(1-((11,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5- д9|Іпіроло|2,3-б|Іпіридин-2-іл)ацетамід;

М-(4-ціанобіцикло(2.2.1|гептан-1-іл)-2-(1-(1г,47у)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6- дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-2-іл)ацетамід; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- ((З-гідроксіоксетан-3-ілуметил)ацетамід; 2-(Ц11,4и)-4-(2-(1 Н-піразол-5-іл)метил)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-1 (6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил; 2-(Ц11,4и)-4-(2-(2-(4-морфолінопіперидин-1-іл)-2-оксоетил)імідазо|4,5-4|піроло|(2,3-б|піридин-

1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- ((17,47)-4-(гідроксиметил)циклогексил)ацетамід; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- циклогексилацетамід; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (2-гідроксіетил)ацетамід;

М-((1-((17,4и)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)уметил)бензімідамід; 2-(11,41и)-4-(2-(4-хлор-1Н-піразол-3-іл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил;

М-(ЗН,5А)-адамантан-1-іл)-2-(1-((1г,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5- д9|Іпіроло|2,3-б|Іпіридин-2-іл)ацетамід; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- ((17,4г)-4-гідроксициклогексил)ацетамід; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло(2,3-б|піридин-2-іл)-М- ((1-гідроксициклобутил)метил)ацетамід; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (піразин-2-ілметил)ацетамід;

М-((1 Н-імідазол-2-іл)уметил)-2-(1-(1г,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроімідазо|4,5- д9|Іпіроло|2,3-б|Іпіридин-2-іл)ацетамід; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (18,3А)-3-гідроксициклобутил)ацетамід; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (1-метил-1Н-піразол-4-іл)ацетамід;

М-(4-ціанобензил)-2-(1-((11,47)-4--ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5- д9|Іпіроло|2,3-б|Іпіридин-2-іл)ацетамід; 1-(41-(417,44)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-В|піридин-2- іл)уметил)сечовина;

Зо 2-Ц11,4и)-4-(2-(тіазол-4-ілметил)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил; 2-(15,41)-4-(2-(2-((5)-3-гідроксипіролідин-1-іл)-2-оксоетил)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-5|Іпіридин- 1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (2-(піридин-4-ілоксі)етил)ацетамід; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- неопентилацетамід; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (4-фторбензил)ацетамід; феніл «((1-((1и,4г)-4--(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|(2,3-б|піридин-2- іл)уметил)карбамат; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (15,45)-4-гідроксициклогексил)ацетамід;

М-бензил-2-(1-((11,47)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-

Б|піридин-2-іл)ацетамід; 2-(Ц11,4и)-4-(2-(2-оксо-2-(піролідин-1-іл)етил)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-В|Іпіридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил; 2-(11,4-4-(2-(3-гідрокси-3-фенілпіролідин-1-карбоніл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-В|піридин- 1(6Н)-іл)циклогексил)ацетонітрил; 2-(Ц11,4и)-4-(2-(2-амінопіримідин-5-іл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- ((15,31,58,75)-3-гідроксіадамантан-1-іл)ацетамід; 2-(Ц11,4и)-4-(2-(2-амінопіримідин-4-іл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил; 4-(2-(1-((17,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-В|піридин-2- іл)яацетамідо)біцикло(|2.2.1|гептан-1-карбоксамід;

М-(4-(ціаанометил)біцикло|2.2.1|гептан-1-іл)-2-(1-(1и,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6- дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-2-іл)ацетамід; бо 2-((11,4)-4-(2-(1Н-імідазол-2-іл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-1(6Н)-

іл)уциклогексил)ацетонітрил; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазої|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (2,2,2-трифторетил)ацетамід; 4-(2-(1-((17,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-В|піридин-2- іллуацетамідо)біцикло(|2.2.2|октан-1-карбоксамід; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазої|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (З-гідрокси-3-метилбутил)ацетамід; 2-(Ц11,4и)-4-(2-(1Н-піразол-3-іл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-бБ|Іпіридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил; (Е2)-М-(1-(11,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)метил)-М'-гідроксіізобутирімідамід; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (1-ізобутилпіперидин-4-іл)ацетамід; 2-(Ц11,4и)-4-(2-(2Н-тетразол-5-іл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-В|Іпіридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (1Н-піразол-4-іл)ацетамід; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (44-диметилциклогексил)ацетамід; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (1-метилпіперидин-4-іл)ацетамід; 2-(Ц11,4и)-4-(2-(2-(1,1-діоксидотіоморфоліно)-2-оксоетил)імідазо|4,5-4|піроло|(2,3-б|піридин- 1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (4-(гідроксиметил)бензил)ацетамід; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (циклогексилметил)ацетамід; 1-(41-(417,44)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-В|піридин-2- іл)уметил)-3-фенілсечовина;

Зо 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (2-метокси-2-метилпропіл)ацетамід; (27)-М'А««1-((1и,4и)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- ілуметокси)-З-метоксипропанімідамід; 2-(Ц11,4и)-4-(2-(2-(4-(гідроксиметил)піперидин-1-іл)-2-оксоетил)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-

Б|піридин-1(6Н)-іл)циклогексил)ацетонітрил; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (1Н-піразол-з-іл)ацетамід; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (3,5-диметилциклогексил)ацетамід; 4-(4-(1-((17,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-В|піридин-2- іл)упіперидин-1-іл)бензонітрил;

М-((1-((17,4и)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)уметил)бензолсульфонамід;

М-(15,48)-біцикло(|2.2.1|гептан-2-іл)-2-(1-(1г,47у)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6- дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)ацетамід; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (4-(дифторметокси)бензил)ацетамід; 1-(17,43)-4-(ціанометил)циклогексил)-М-((Зз-гідроксіоксетан-3-іл)уметил)-1,6-дигідроїмідазої|4,5- а|піроло|2,3-б|піридин-2-карбоксамід; 2-(Ц11,4и)-4-(2-(З-метил-1Н-піразол-5-іл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-В|Іпіридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил; 4-ціано-М-((1-((1и,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроімідазо|4,5-4|піроло|2,3-

ВІпіридин-2-іл)уметил)бензамід; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)ацетамід; 1-(17,43)-4-(ціанометил)циклогексил)-М-(1-метилпіперидин-4-іл)-1,6-дигідроімідазої|4,5- а|піроло|2,3-б|піридин-2-карбоксамід; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- ((1-гідроксициклопропіл)метил)ацетамід; бо М-((1-((17,4и)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-

іл)уметил)ацетімідамід; 2-(11,4-4-(2-(2-(4-бензилпіперидин-1-іл)-2-оксоетил)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-В|піридин- 1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил; 2-(1154-4-(2-(4-гідрокси-4-(піридин-2-іл)піперидин-1-карбоніл)імідазо|4,5-4|піролої|2,3-

Б|піридин-1(6Н)-іл)циклогексил)ацетонітрил; 2-(Ц11,4)-4-(2-(2-(метиламіно)піримідин-4-іл)імідазо(|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил; 2-(Ц11,4и)-4-(2-(2-оксо-2-(піперидин-1-іл)етил)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил; 2-(1154-4-(2-(4-(метилсульфоніл)-(1,1"-біфеніл|-4-іл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин- 1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил; 2-(11,47-4-(2-(4-бензоїлфеніл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил; 2-(Ц11,4и)-4-(2-(2-(4-(2-гідроксипропан-2-іл)піперидин-1-іл)-2-оксоетил)імідазої|4,5-4|піроло|2,3-

Б|піридин-1(6Н)-іл)циклогексил)ацетонітрил;

М-((1-((17,4и)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)уметил)-2-циклопропілацетамід; (Е2)-М-(1-(11,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- ілуметил)-2-циклогексил-М'-гідроксіацетімідамід; 4-(1-(17,4к)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)бензонітрил; 4-ціано-М-((1-((1и,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроімідазо|4,5-4|піроло|2,3-

ВІпіридин-2-ілуметил)/бензолсульфонамід; 2-(Ц11,4)-4-(2-(2-(метилтіо)піримідин-4-іл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (триметилсиліл)метил)ацетамід; 2-(Ц11,4и)-4-(2-(4-(триметилсиліл)циклогексил)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил;

Зо (Е2)-М-(1-(11,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)метил)-М'-гідрокси-3,3-диметилбутанімідамід; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло(2,3-б|піридин-2-іл)-М- (2-гідрокси-2-фенілетил)ацетамід; (Е2)-М-(1-(11,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)уметил)-М'-гідрокси-2-фенілацетімідамід; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гідроксипропан-2-іл)уфеніл)ацетамід; 1-(2-(1-((1к,4/)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)ацетіл)піперидин-4-карбонітрил; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (2,3-дигідроксипропіл)ацетамід; 2-(Ц11,4и)-4-(2-(2-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)-2-оксоетил)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин- 1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил; діетил 4-(2-(1-((1и,4)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-

В|Іпіридин-2-іллуацетамідо)бензилфосфонат; (1-417,44)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроімідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)уметил фенілкарбамат; (Е2)-М-(1-(11,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)уметил)-М'-гідроксициклопропанкарбоксімідамід; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (піридин-3-іл)ацетамід; (2Д)-МАЄ1-((11,4к)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо(|4,5-4|піроло/2,3-б|піридин-2- ілуметокси)-2-циклопропілацетімідамід; 2-(Ц11,4и)-4-(2-(метоксиметил)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-В|піридин-1 (6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил; 1-(17,43)-4-(ціанометил)циклогексил)-М-(2-гідроксіетил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-

ВІпіридин-2-карбоксамід; 5-(1-(11,47)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)піколінонітрил; бо М-((1-((17,4и)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-

ілуметил)-3-гідрокси-3-метилбутанамід; 1-(17,43)-4-(ціанометил)циклогексил)-М-(2-гідрокси-2-метилпропіл)-1,б-дигідроіїмідазо|4,5- а|піроло|2,3-б|піридин-2-карбоксамід; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (піридин-4-іл)ацетамід; 2-(Ц11,4и)-4-(2-(тіазол-5-іл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-Б|Іпіридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (2-метоксіетил)ацетамід; 2-(11,47-4-(2-(4-(4-(гідроксиметил)бензоїл)феніл)імідазо|4,5-4|Іпіроло|2,3-б|піридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил; 1-(17,43)-4-(ціанометил)циклогексил)-М-(оксетан-з3-іл)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло(|2,3-

ВІпіридин-2-карбоксамід; 2-(Ц11,4и)-4-(2-(1Н-піразол-4-іл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-бБ|Іпіридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил; (27)-М'А««1-((1и,4и)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)уметокси)бензімідамід; (Е2)-М-(1-(11,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- ілуметил)-М'-гідрокси-З3-метоксипропанімідамід; 2-(11547-4-(2-((4-(4-етинілбензоїл)бензил)окси)метил)імідазої|4,5-4|піроло|(2,3-Б|піридин- 1(6Н)-іл)циклогексил)ацетонітрил; 2-(11,4и)-4-(2-(2-(8)-3-гідроксипіролідин-1-іл)-2-оксоетил)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин- 1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил; етил. 3-(1-(1и,4г)-4--(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|(2,3-б|піридин-2- іл)уазетидин-1-карбоксилат; 2-(11,4и)-4-(2-(3-ізопропіл-5-оксо-1,2,4-оксадіазол-4(5Н)-іл)метил)імідазої|4,5-4|піроло|2,3-

БІпіридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил; 2-(1154-4-(2-(4-(4-етинілбензоїлуфенокси)метил)імідазої|4,5-4|піроло|2,3-В|піридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил;

Зо 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (4-(гідроксиметил)біцикло|2.2.1|)гептан-1-іл)ацетамід; 2-(1-(17,4у)-4-(ціанометил)циклогексил)-8-фтор-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин- 2-іл)-М-(2-гідрокси-2-метилпропіл)ацетамід; 1-(17,43)-4-(ціанометил)циклогексил)-М-метил-1,6-дигідроімідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин- 2-карбоксамід; 2-(Ц11,4и)-4-(2-(1-(метилсульфоніл)азетидин-3-іл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- ((15,45)-4-(триметилсиліл)циклогексил)ацетамід; 1-(17,43)-4-(ціанометил)циклогексил)-М-((1-гідроксициклогептил)метил)-1,6- дигідроїмідазоліІ4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-2-карбоксамід;

Ізобутил ((1-((17,47)-4--ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|Іпіроло|2,3-б|піридин- 2-іл)уметил)карбамат;

М-(2-ціаноетил)-1-((11,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-

ВІпіридин-2-карбоксамід;

М-((1-((17,4и)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)уметил)циклогексанкарбоксамід; 2-(11,4и)-4-(2-(3-циклопропіл-4,5-дигідро-1,2,4-оксадіазол-5-іл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-

БІпіридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил;

М-((1-((17,4и)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)уметил)циклогексансульфонамід; 2-(11,47-4-(2-«(диметил(оксо)-Аб-сульфаніліден)аміно)метил)імідазо|4,5-а9|піроло|2, 3-

БІпіридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил; 2-((17,47-4-(2-(4-(пентафтор-/б-сульфаніл)феніл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил;

М-((1-((17,4и)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)уметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; 1-(17,43)-4-(ціанометил)циклогексил)-М-(2-метоксіетил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-

ВІпіридин-2-карбоксамід; бо (1-417,44)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроімідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-

іл)уметил (циклогексилметил)карбамат; 2-(Ц11,4и)-4-(2-(1-ацетилазетидин-3-іл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил;

М-((1-((17,4и)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)уметил)бензамід; 2-(Ц11,4и)-4-(2-(2-(8)-2-(гідроксиметил)піролідин-1-іл)-2-оксоетил)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-

БІпіридин-1(6Н)-іл)/уциклогексил)ацетонітрил; (27)-М'А««1-((1и,4и)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)уметоксі)ізобутирімідамід; (27)-М'А««1-((1и,4и)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)уметокси)циклопропанкарбоксімідамід; (ЗА,5А,7Н,Е")-М'А((1-(11,4и)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-

ВІпіридин-2-іл)метоксі)дадамантан-1-карбоксімідамід; (27)-М'А««1-((1и,4и)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)уметокси)-2-(піперидин-1-іл)ацетімідамід; неопентил (1-(117,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроімідазо|4,5-4|піроло|2,3-

ВІпіридин-2-ілуметил)карбамат; 1-(41-(417,44)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-В|піридин-2- іл)уметил)-3-(циклогексилметил)сечовина; (ЗА,5А,7Н)-М-(1-(1т,4и)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроімідазо|4,5-4|піроло|2,3-

В|Іпіридин-2-ілуметил)адамантан-1-карбоксімідамід;

З-ціано-М-((1-((1и,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроімідазо|4,5-4|піроло|2,3-

БІпіридин-2-іл)метил)пропанамід; трет-бутил (1-(117,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроімідазо|4,5-4|піроло|2,3-

В|Іпіридин-2-ілуметил)карбамат; 2-(11,4и)-4-(2-(азетидин-3-іл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-В|Іпіридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил; 3-(3-(1-((17,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-В|піридин-2- іл)яазетидин-1-іл)-3З-оксопропаннітрил;

Зо (1-417,44)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроімідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)уметил (2-метоксіетил)карбамат; 2-(11547-4-(2-((В)-метил(оксоХ(феніл)-Аб-сульфаніліден)аміно)метил)імідазої|4,5- д9|Іпіроло|2,3-б|Іпіридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил; 2-(11547-4-(2-((5)-метил(оксо)(феніл)-АЄ-сульфаніліден)аміно)метил)уімідазої|4,5- а|піроло|2,3-б|Іпіридин-1(6Н)-іл)циклогексил)ацетонітрил; 2-(11,4и)-4-(2-(1-ацетилпіперидин-4-іл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил; 2-(11,4и)-4-(2-(3З-циклопропіл-5-оксо-1,2,4-оксадіазол-4(5Н)-іл)метил)імідазої|4,5-4|піроло|2,3-

БІпіридин-1(6Н)-іл)/уциклогексил)ацетонітрил; 2-(Ц11,4и)-4-(2-(1-(оксазол-4-ілметил)-1Н-піразол-4-іл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- ((17,47)-4-"триметилсиліл)циклогексил)ацетамід; 2-(Ц11,4и)-4-(2-(1-(2-гідрокси-2-метилпропіл)піперидин-4-іл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин- 1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил; 2-(11,4-4-(2-(4-(4-етинілбензоїл)феніл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-В|піридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил; 2-(11,47-4-(2-(4-(4-етинілбензоїл)уфенетил)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил; 1-(41-(417,44)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-В|піридин-2- іл)уметил)-3-ізопропілсечовина; 1-(17,43)-4-(ціанометил)циклогексил)-М-ізопропіл-1,б-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-

ВІпіридин-2-карбоксамід; 1-(17,43)-4-(ціанометил)циклогексил)-М-(З-метоксипропіл)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-

ВІпіридин-2-карбоксамід; 2-(1-(17,4г)-4-ціаноциклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|(2,3-Б|піридин-2-іл)-М-(4- (метилсульфоніл)феніл)ацетамід; 1-(17,43-4-(ціанометил)циклогексил)-М-циклопропіл-1,б-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-

ВІпіридин-2-карбоксамід; бо 2-(11,473-4-(2-(4-метоксипіперидин-1-карбоніл)імідазо(|4,5-4|піроло(2,3-Б|Іпіридин-1(6Н)-

іл)уциклогексил)ацетонітрил; 1-(1-((17,4у)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- карбоніл)піперидин-4-карбонітрил; 1-(17,43)-4-(ціанометил)циклогексил)-М-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,6-дигідроімідазо|4,5- Фпіроло(2,3-5|Іпіридин-2-карбоксамід; 1-(17,43)-4-(ціанометил)циклогексил)-М-(1-метоксипропан-2-іл)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5- а|піроло|2,3-б|піридин-2-карбоксамід; 2-(11,43-4-(2-(морфолін-4-карбоніл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил; 2-(11,47-4-(2-(4-гідроксипіперидин-1-карбоніл)імідазо|(4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил; етил 2-(4-(1-(11,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин- 2-іл)-1Н-піразол-1-іл)ацетат; 2-(11,4и)-4-(2-(2,4-диметилоксазол-5-іл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил; 2-(Ц11,41и)-4-(2-(2,4-диметилтіазол-5-іл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил; 2-(4-(1-((17,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроімідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-2-іл)- 1Н-піразол-1-іл)-М-циклопропілацетамід; 2-(Ц11,4и)-4-(2-(2-амінопіридин-3-іл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил; 2-(Ц11,4и)-4-(2-(1-(2-гідрокси-2-метилпропіл)-1Н-піразол-4-іл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-

БІпіридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил; 2-(8-хлор-1-((1и,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин- 2-іл)-М-(2-гідрокси-2-метилпропіл)ацетамід; 2-(8-бром-1-((1г,41)-4--(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|Іпіроло|2,3-5|Іпіридин- 2-іл)-М-(2-гідрокси-2-метилпропіл)ацетамід; 2-(1-(11,4х)-4-(ціанометил)циклогексил)-8-метил-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-

Б|піридин-2-іл)-М-(2-гідрокси-2-метилпропіл)ацетамід;

Зо 2-(1-(11,4х)-4-(ціанометил)циклогексил)-7-метил-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-

Б|піридин-2-іл)-М-(2-гідрокси-2-метилпропіл)ацетамід; 2-(Ц11,4и)-4-(2-(2,5,8,11-тетраоксатридекан-13-іл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-бБ|Іпіридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил;

М-(2-(2-(2-аміноетоксі)етоксі)етил)-2-(1-(11,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6- дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)ацетамід; 2-(Ц11,4)-4-(2-(2-(2-метоксіетоксі)етокси)метил)імідазої|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил; 2-(15,4г)-4-(2-(2-((5)-2-(гідроксиметил)піролідин- 1-іл)-2-оксоетил)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-

БІпіридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил; (1-Ч1848)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло(2,3-Б|піридин-2- іл)уметил(35,55,75)-адамантан-1-ілкарбамат; 2-(Ц11,4и)-4-(2-(2-(4-метоксипіперидин-1-іл)-2-оксоетил)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-Б|піридин- 1(6Н)-іл)циклогексил)ацетонітрил; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- метилацетамід;

М-(ЗА,5А,7А)-адамантан-1-ілметил)-2-(1-(1и,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6- дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-2-іл)ацетамід; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (4-ціанофеніл)ацетамід; 2-(1-(11,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)уацетамід; 2-(11,47-4-(2-(трет-бутоксиметил)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-В|Іпіридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил; 2-(Ц11,4и)-4-(2-(5-оксо-3-феніл-1,2,4-оксадіазол-4(5Н)-ілуметил)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-

Б|піридин-1(6Н)-іл)циклогексил)ацетонітрил; (М-((1-((1й,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)метил)-М'-гідроксициклогексанкарбоксімідамід; 2-(4-(2-(2-оксо-2-(піперидин-1-іл)етил)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-1(6Н)- іл)біцикло|2.2.2|октан-1-іл)ацетонітрил; бо 2-(1-(4-(ціанометил)біцикло|2.2.2|октан-1-іл)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-

іл)уацетамід; 2-(1-(4-(ціанометил)біцикло|2.2.2|октан-1-іл)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)-М-фенілацетамід; 2-(1-(4-(ціанометил)біцикло|2.2.2|октан-1-іл)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)-М-(циклогексилметил)ацетамід; і 2-(1-(4-(ціанометил)біцикло|2.2.2|октан-1-іл)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)-М-метилацетамід.

Додатковий варіант втілення цього винаходу являє собою сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль, яку вибирають із групи, що складається зі сполук: 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (2-гідрокси-2-метилпропіл)ацетамід; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (циклопропілметил)ацетамід;

Б|піридин-2-іл)ацетамід; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)ацетамід; 2-(Ц11,41и)-4-(2-(2-оксо-2-(4--трифторметил)піперидин-1-іл)етил)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-

БІпіридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (4-(гідроксиметил)феніл)ацетамід; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (4-(ціанометил)феніл)ацетамід; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)ацетамід; 2-(Ц11,41и)-4-(2-(2-(4-гідроксипіперидин-1-іл)-2-оксоетил)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин- 1(6Н)-іл)циклогексил)ацетонітрил; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (піримідин-4--ілметил)ацетамід;

Зо 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (З-гідрокси-2,2-диметилпропіл)ацетамід; 2-(Ц11,4и)-4-(2-(2-(3-гідроксіазетидин-1-іл)-2-оксоетил)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил;

М-((1й,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-2-(1-((11,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6- дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)ацетамід; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- фенілацетамід; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- ((15,38,58,75)-3-гідроксіадамантан-1-іл)уметил)ацетамід;

М-(4-ціанобіцикло(2.2.1|гептан-1-іл)-2-(1-(1г,47у)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6- дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-2-іл)ацетамід; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- ((З-гідроксіоксетан-3-ілуметил)ацетамід; 2-(Ц11,4и)-4-(2-(2-(4-морфолінопіперидин-1-іл)-2-оксоетил)імідазо|4,5-4|піроло|(2,3-б|піридин- 1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- ((17,47)-4-(гідроксиметил)циклогексил)ацетамід; 2-(1-(17,4и)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- циклогексилацетамід; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (2-гідроксіетил)ацетамід;

М-(ЗН,5А)-адамантан-1-іл)-2-(1-((1г,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5- а|піроло|2,3-бБ|Іпіридин-2-іл)ацетамід; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- ((17,4г)-4-гідроксициклогексил)ацетамід; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- ((1-гідроксициклобутил)метил)ацетамід; бо 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М-

(піразин-2-ілметил)ацетамід;

М-(4-ціанобензил)-2-(1-((11,47)-4--ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5- д9|Іпіроло|2,3-б|Іпіридин-2-іл)ацетамід; 1-(41-(417,44)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-В|піридин-2- іл)уметил)сечовина; 2-(15,41)-4-(2-(2-((5)-3-гідроксипіролідин-1-іл)-2-оксоетил)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-5|Іпіридин- 1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазої|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (2-(піридин-4-ілоксі)етил)ацетамід; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- неопентилацетамід; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (4-фторбензил)ацетамід; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (15,45)-4-гідроксициклогексил)ацетамід;

Б|Іпіридин-2-іл)ацетамід; 2-(Ц11,4и)-4-(2-(2-оксо-2-(піролідин-1-іл)етил)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-В|Іпіридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил; 2-(11,4-4-(2-(3-гідрокси-3-фенілпіролідин-1-карбоніл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-В|піридин- 1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- ((15,31,58,75)-3-гідроксіадамантан-1-іл)ацетамід;

Зо 4-(2-(1-((17,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)яацетамідо)біцикло(|2.2.1|гептан-1-карбоксамід;

М-(4-(ціаанометил)біцикло|2.2.1|гептан-1-іл)-2-(1-(1и,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6- дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-2-іл)ацетамід; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (2,2,2-трифторетил)ацетамід; 4-(2-(1-((17,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-В|піридин-2- іл)яацетамідо)біцикло(|2.2.2|октан-1-карбоксамід; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (З-гідрокси-3-метилбутил)ацетамід; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (1-ізобутилпіперидин-4-іл)ацетамід; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (1Н-піразол-4-іл)ацетамід; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (44-диметилциклогексил)ацетамід; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (1-метилпіперидин-4-іл)ацетамід; 2-(Ц11,4и)-4-(2-(2-(1,1-діоксидотіоморфоліно)-2-оксоетил)імідазо|4,5-4|піроло|(2,3-б|піридин- 1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (4-(гідроксиметил)бензил)ацетамід; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (циклогексилметил)ацетамід; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (2-метокси-2-метилпропіл)ацетамід; 2-(Ц11,4и)-4-(2-(2-(4-(гідроксиметил)піперидин-1-іл)-2-оксоетил)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-

Б|піридин-1(6Н)-іл)циклогексил)ацетонітрил; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (1Н-піразол-з-іл)ацетамід; бо 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М-

(3,5-диметилциклогексил)ацетамід;

М-(15,48)-біцикло(|2.2.1|гептан-2-іл)-2-(1-(1г,47у)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6- дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-2-іл)ацетамід; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (4-(дифторметокси)бензил)ацетамід; 1-(17,43)-4-(ціанометил)циклогексил)-М-((Зз-гідроксіоксетан-3-іл)уметил)-1,6-дигідроїмідазої|4,5- а|піроло|2,3-б|піридин-2-карбоксамід; 4-ціано-М-((1-((1и,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроімідазо|4,5-4|піроло|2,3-

ВІпіридин-2-іл)уметил)бензамід; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)лацетамід; 1-(17,43)-4-(ціанометил)циклогексил)-М-(1-метилпіперидин-4-іл)-1,6-дигідроімідазої|4,5- а|піроло|2,3-б|піридин-2-карбоксамід; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- ((1-гідроксициклопропіл)метил)ацетамід; 2-(11,4-4-(2-(2-(4-бензилпіперидин-1-іл)-2-оксоетил)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-В|піридин- 1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил; 2-(1154-4-(2-(4-гідрокси-4-(піридин-2-іл)піперидин-1-карбоніл)імідазо|4,5-4|піролої|2,3-

Б|піридин-1(6Н)-іл)циклогексил)ацетонітрил; 2-(Ц11,4и)-4-(2-(2-оксо-2-(піперидин-1-іл)етил)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил; 2-(Ц11,4и)-4-(2-(2-(4-(2-гідроксипропан-2-іл)піперидин-1-іл)-2-оксоетил)імідазої|4,5-4|піроло|2,3-

БІпіридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил;

М-((1-((17,4и)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)уметил)-2-циклопропілацетамід; 2-(1-((17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (триметилсиліл)метил)ацетамід; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (2-гідрокси-2-фенілетил)ацетамід;

Зо 2-(1-((17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гідроксипропан-2-іл)уфеніл)ацетамід; 1-(2-(1-((1к,4/)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)ацетіл)піперидин-4-карбонітрил; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (2,3-дигідроксипропіл)ацетамід; 2-(Ц11,4и)-4-(2-(2-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)-2-оксоетил)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин- 1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил; діетил 4-(2-(1-((1и,4)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-

ВІпіридин-2-ілл'ацетамідо)бензилфосфонат; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (піридин-3-іл)ацетамід; 1-(17,43)-4-(ціанометил)циклогексил)-М-(2-гідроксіетил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-

ВІпіридин-2-карбоксамід;

М-((1-((17,4и)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- ілуметил)-3-гідрокси-3-метилбутанамід; 1-(17,43)-4-(ціанометил)циклогексил)-М-(2-гідрокси-2-метилпропіл)-1,б-дигідроіїмідазо|4,5- а|піроло|2,3-б|піридин-2-карбоксамід; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (піридин-4-іл)лацетамід; 2-(1-((17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (2-метоксіетил)ацетамід; 1-(17,43)-4-(ціанометил)циклогексил)-М-(оксетан-з3-іл)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло(|2,3-

ВІпіридин-2-карбоксамід; 2-(11,4и)-4-(2-(2-(8)-3-гідроксипіролідин-1-іл)-2-оксоетил)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин- 1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (4-(гідроксиметил)біцикло|2.2.1|)гептан-1-іл)ацетамід; 1-(17,43)-4-(ціанометил)циклогексил)-М-метил-1,6-дигідроімідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин- 2-карбоксамід; бо 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М-

((15,45)-4-(триметилсиліл)циклогексил)ацетамід; 1-(17,43)-4-(ціанометил)циклогексил)-М-((1-гідроксициклогептил)метил)-1,6- дигідроїмідазоліІ4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-2-карбоксамід;

ВІпіридин-2-карбоксамід; 1-(17,43)-4-(ціанометил)циклогексил)-М-(2-метоксіетил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-

ВІпіридин-2-карбоксамід; 2-(Ц11,4и)-4-(2-(2-(8)-2-(гідроксиметил)піролідин-1-іл)-2-оксоетил)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-

БІпіридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- ((17,47)-4-"триметилсиліл)циклогексил)ацетамід; 1-(17,43)-4-(ціанометил)циклогексил)-М-ізопропіл-1,б-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-

ВІпіридин-2-карбоксамід; 2-(11,473-4-(2-(4-метоксипіперидин-1-карбоніл)імідазо(|4,5-4|піроло|2,3-В|Іпіридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил; 1-(1-((17,4у)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- карбоніл)піперидин-4-карбонітрил; 1-(17,43)-4-(ціанометил)циклогексил)-М-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,6-дигідроімідазої|4,5-

Зо 2-(11,47-4-(2-(4-гідроксипіперидин-1-карбоніл)імідазо|(4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил; 2-(1154-4-(2-(2-(5)-2-(гідроксиметил)піролідин-1-іл)-2-оксоетил)імідазо|4,5-4|піролої|2,3-

БІпіридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил; 2-(Ц11,4и)-4-(2-(2-(4-метоксипіперидин-1-іл)-2-оксоетил)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-Б|піридин- 1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- метилацетамід;

М-(ЗА,5А,7А)-адамантан-1-ілметил)-2-(1-(1и,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6- дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-2-іл)ацетамід; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (4-ціанофеніл)ацетамід; 2-(1-(11,4и)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)уацетамід; і 2-(1-(4-(ціанометил)біцикло|2.2.2|октан-1-іл)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)-М-метилацетамід.

Додатковий варіант втілення цього винаходу являє собою сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль, яку вибирають із групи, що складається зі сполук:

М-((1-(17,4и)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)уметил)бензімідамід; феніл «((1-((1и,4г)-4--(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|(2,3-б|піридин-2- іл)уметил)карбамат; (Е2)-М-(1-(11,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)метил)-М'-гідроксіізобутирімідамід; 1-(41-(417,44)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-В|піридин-2- іл)уметил)-3-фенілсечовина;

М-((1-((17,4и)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)уметил)ацетімідамід; (Е2)-М-(1-(11,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- ілуметил)-2-циклогексил-М'-гідроксіацетімідамід; бо (Е2)-М-(1-(11,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-

іл)метил)-М'-гідрокси-3,3-диметилбутанімідамід; (Е2)-М-(1-(11,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- ілуметил)-М'-гідрокси-2-фенілацетімідамід; (Е2)-М-(1-(11,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- ілуметил)-М'-гідроксициклопропанкарбоксімідамід; (Е2)-М-(1-(11,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- ілуметил)-М'-гідрокси-З3-метоксипропанімідамід;

Ізобутил ((1-((11,47)-4--ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|Іпіроло|2,3-б|піридин- 2-іл)уметил)карбамат;

М-((1-((17,4и)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)уметил)циклогексанкарбоксамід;

М-((1-(17,4и)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)уметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід;

М-((1-((17,4и)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)уметил)бензамід; неопентил (1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроімідазо|4,5-4|піроло|2,3-

Б|Іпіридин-2-іл)уметил)пропанамід; трет-бутил (1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроімідазо|4,5-4|піроло|2,3-

В|Іпіридин-2-ілуметил)карбамат; 1-(41-(417,44)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-В|піридин-2- іл)уметил)-3-ізопропілсечовина; (М-((1-((1й,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)метил)-М'-гідроксициклогексанкарбоксімідамід;

Зо 2-(11,47-4-(2-«(диметил(оксо)-Аб-сульфаніліден)аміно)метил)імідазо|4,5-а9|піроло|2, 3-

БІпіридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил; 2-(11547-4-(2-((В)-метил(оксоХ(феніл)-лб-сульфаніліден)аміно)метил)імідазо|4,5- д9|Іпіроло|2,3-б|Іпіридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил; 2-(11547-4-(2-((5)-метил(оксо)(феніл)-АЄ-сульфаніліден)аміно)метил)уімідазої|4,5- а|піроло|2,3-б|Іпіридин-1(6Н)-іл)циклогексил)ацетонітрил; (27)-М'А««1-((1и,4и)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- ілуметокси)-З-метоксипропанімідамід; (2Д)-МАЄ1-((11,4к)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо(|4,5-4|піроло/2,3-б|піридин-2- ілуметокси)-2-циклопропілацетімідамід; (27)-М'А««1-((1и,4и)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)уметокси)бензімідамід; (27)-М'А««1-((1и,4и)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)уметоксі)ізобутирімідамід; (27)-М'А««1-((1и,4и)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- ілуметокси)циклопропанкарбоксімідамід; (ЗА,5А,7Н,Е")-М'А((1-(11,4и)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-

ВІпіридин-2-іл)метоксі)дадамантан-1-карбоксімідамід; (27)-М'А««1-((1и,4и)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- ілуметокси)-2-(піперидин-1-іл)ацетімідамід; 2-ціано-М-((1-((1и,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроімідазо|4,5-4|піроло|2,3-

Б|Іпіридин-2-ілуметил)етансульфонамід;

М-((1-((17,4и)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)уметил)бензолсульфонамід; 4-ціано-М-((1-((1и,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроімідазо|4,5-4|піроло|2,3-

В|Іпіридин-2-ілуметил)/бензолсульфонамід; і

М-((1-((17,4и)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)уметил)циклогексансульфонамід.

Додатковий варіант втілення цього винаходу являє собою сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль, яку вибирають із групи, що складається зі сполук: бо М-((1-((17,4и)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-

Зо іл)уметил)бензімідамід; феніл «((1-((1и,4г)-4--(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|(2,3-б|піридин-2- іл)уметил)карбамат; (Е2)-М-(1-(11,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- ілуметил)-М'-гідроксіїзобутирімідамід; 1-(41-(417,44)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-В|піридин-2- іл)уметил)-3-фенілсечовина;

М-((1-(17,4и)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)уметил)ацетімідамід; (Е2)-М-(1-(11,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- ілуметил)-2-циклогексил-М'-гідроксіацетімідамід; (Е2)-М-(1-(11,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)метил)-М'-гідрокси-3,3-диметилбутанімідамід; (Е2)-М-(1-(11,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)уметил)-М'-гідрокси-2-фенілацетімідамід; (Е2)-М-(1-(11,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)уметил)-М'-гідроксициклопропанкарбоксімідамід; (Е2)-М-(1-(11,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- ілуметил)-М'-гідрокси-З3-метоксипропанімідамід;

М-((1-((17,4и)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- ілуметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід;

М-((1-((17,4и)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)уметил)бензамід; неопентил (1-(117,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроімідазо|4,5-4|піроло|2,3-

ВІпіридин-2-ілуметил)карбамат;

Зо 1-(41-(417,44)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-В|піридин-2- іл)уметил)-3-(циклогексилметил)сечовина; (ЗА,5А,7Н)-М-(1-(1т,4и)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроімідазо|4,5-4|піроло|2,3-

Б|піридин-2-іл)уметил)пропанамід; трет-бутил (1-(117,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроімідазо|4,5-4|піроло|2,3-

ВІпіридин-2-ілуметил)карбамат; 1-(41-(417,44)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-В|піридин-2- іл)метил)-3-ізопропілсечовина; і (М-((1-((1й,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)метил)-М'-гідроксициклогексанкарбоксімідамід.

Додатковий варіант втілення цього винаходу являє собою сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль, яку вибирають із групи, що складається зі сполук: 2-(1147-4-(2-«(диметил(оксо)-Аб-сульфаніліден)аміно)метил)імідазо|4,5-4|піролої|2,3-

Б|піридин-1(6Н)-іл)циклогексил)ацетонітрил; 2-(11547-4-(2-((В)-метил(оксоХ(феніл)-Аб-сульфаніліден)аміно)метил)імідазої|4,5- д9|Іпіроло|2,3-б|Іпіридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил; і 2-(11547-4-(2-((5)-метил(оксо)(феніл)-АЄ-сульфаніліден)аміно)метил)уімідазої|4,5- д9|Іпіроло|2,3-б|Іпіридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил.

Додатковий варіант втілення цього винаходу являє собою сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль, яку вибирають із групи, що складається зі сполук: (27)-М'А««1-((1и,4и)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- ілуметокси)-З-метоксипропанімідамід; (2Д)-МАЄ1-((11,4к)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)уметокси)-2-циклопропілацетімідамід; (27)-М'А««1-((1и,4и)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)уметокси)бензімідамід; (27)-М'А««1-((1и,4и)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)уметоксі)ізобутирімідамід; бо (27)-М'А««1-((1и,4и)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-

іл)уметокси)циклопропанкарбоксімідамід; (ЗА,5А,7Н,Е")-М'А((1-(11,4и)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-

В|Іпіридин-2-іл)уметоксі)задамантан-1-карбоксімідамід; і (27)-М'А««1-((1и,4и)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)уметокси)-2-(піперидин-1-іл)ацетімідамід.

Додатковий варіант втілення цього винаходу являє собою сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль, яку вибирають із групи, що складається зі сполук: 2-ціано-М-((1-((1и,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроімідазо|4,5-4|піроло|2,3-

Б|Іпіридин-2-ілуметил)етансульфонамід;

ВІпіридин-2-ілуметил)/бензолсульфонамід; і

М-((1-(17,4и)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)уметил)циклогексансульфонамід.

Додатковий варіант втілення цього винаходу являє собою фармацевтичну композицію, яка містить сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль, вибрану із групи, що складається з наступних сполук: 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (2-гідрокси-2-метилпропіл)ацетамід; 2-((11,4)-4-(2-(1Н-імідазол-4-іл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (циклопропілметил)ацетамід;

Зо Б|піридин-1(6Н)-іл)циклогексил)ацетонітрил; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (4-(гідроксиметил)феніл)ацетамід; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (4-(ціанометил)феніл)ацетамід; 2-(Ц11,4и)-4-(2-(1Н-1,2,4-триазол-з-іл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-Б|Іпіридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (тетрагідро-2Н-піран-4-ілуметил)ацетамід; 2-(11,4и)-4-(2-(оксазол-4-іл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-1 (6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил; 2-(Ц11,41и)-4-(2-(2-(4-гідроксипіперидин-1-іл)-2-оксоетил)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин- 1(6Н)-іл)циклогексил)ацетонітрил; 2-ціано-М-((1-((1и,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроімідазо|4,5-4|піроло|2,3-

Б|Іпіридин-2-ілуметил)етансульфонамід; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (піримідин-4--ілметил)ацетамід; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (З-гідрокси-2,2-диметилпропіл)ацетамід; 2-(Ц11,4и)-4-(2-(2н-1,2,3-триазол-4-іл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-В|Іпіридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил; (Є)-М-(1-((11,4г)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазої|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)метил)-М'-гідроксибензімідамід; (2)-М-(1-((1к,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-В|піридин-2- іл)метил)-М'-гідроксибензімідамід; 2-(Ц11,4и)-4-(2-(2-(3-гідроксіазетидин-1-іл)-2-оксоетил)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил;

М-((1й,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-2-(1-((11,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6- дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-2-іл)ацетамід; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- 60 фенілацетамід;

2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- ((15,38,58,75)-3-гідроксіадамантан-1-іл)уметил)ацетамід;

М-(4-ціанобіцикло(2.2.1|гептан-1-іл)-2-(1-(1г,47у)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6- дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-2-іл)ацетамід; 2-(1-((17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- ((З-гідроксіоксетан-3-ілуметил)ацетамід; 2-(Ц11,4и)-4-(2-(1 Н-піразол-5-іл)метил)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-1 (6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил; 2-(Ц11,4и)-4-(2-(2-(4-морфолінопіперидин-1-іл)-2-оксоетил)імідазо|4,5-4|піроло|(2,3-б|піридин- 1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- ((17,47)-4-(гідроксиметил)циклогексил)ацетамід; 2-(1-((17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- циклогексилацетамід; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (2-гідроксіетил)ацетамід;

М-(ЗН,5А)-адамантан-1-іл)-2-(1-((1г,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5- д9|Іпіроло|2,3-б|Іпіридин-2-іл)ацетамід; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- ((17,4г)-4-гідроксициклогексил)ацетамід; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- ((1-гідроксициклобутил)метил)ацетамід; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М-

Зо (піразин-2-ілметил)ацетамід;

М-((1 Н-імідазол-2-іл)уметил)-2-(1-(1г,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроімідазо|4,5- д9|Іпіроло|2,3-б|Іпіридин-2-іл)ацетамід; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (18,3А)-3-гідроксициклобутил)ацетамід; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазої|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (1-метил-1Н-піразол-4-іл)ацетамід;

М-(4-ціанобензил)-2-(1-((11,47)-4--ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5- д9|Іпіроло|2,3-б|Іпіридин-2-іл)ацетамід; 1-(41-(417,44)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо(4,5-4|піроло|2,3-В|піридин-2- іл)уметил)сечовина; 2-Ц11,4и)-4-(2-(тіазол-4-ілметил)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил; 2-(15,41)-4-(2-(2-((5)-3-гідроксипіролідин-1-іл)-2-оксоетил)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-5|Іпіридин- 1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (2-(піридин-4-ілоксі)етил)ацетамід; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- неопентилацетамід; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (4-фторбензил)ацетамід; феніл «((1-((1и,4г)-4--(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|(2,3-б|піридин-2- іл)уметил)карбамат; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (15,45)-4-гідроксициклогексил)ацетамід;

Б|Іпіридин-2-іл)ацетамід; 2-(Ц11,4и)-4-(2-(2-оксо-2-(піролідин-1-іл)етил)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-В|Іпіридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил; 2-(11,4-4-(2-(3-гідрокси-3-фенілпіролідин-1-карбоніл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-В|піридин- бо 1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил;

2-(Ц11,4и)-4-(2-(2-амінопіримідин-5-іл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- ((15,31,58,75)-3-гідроксіадамантан-1-іл)ацетамід; 2-(Ц11,4и)-4-(2-(2-амінопіримідин-4-іл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил; 4-(2-(1-((17,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-В|піридин-2- іл)яацетамідо)біцикло(|2.2.1|гептан-1-карбоксамід;

М-(4-(ціаанометил)біцикло|2.2.1|гептан-1-іл)-2-(1-(1и,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6- дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)ацетамід; 2-((11,4)-4-(2-(1Н-імідазол-2-іл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазої|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (2,2,2-трифторетил)ацетамід; 4-(2-(1-((17,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-В|піридин-2- іл)яацетамідо)біцикло(|2.2.2|октан-1-карбоксамід; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (З-гідрокси-3-метилбутил)ацетамід; 2-(Ц11,4и)-4-(2-(1Н-піразол-3-іл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-бБ|Іпіридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил; (Е2)-М-(1-(11,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)метил)-М'-гідроксіізобутирімідамід; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (1-ізобутилпіперидин-4-іл)ацетамід; 2-(Ц11,4и)-4-(2-(2Н-тетразол-5-іл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-В|Іпіридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (1Н-піразол-4-іл)ацетамід; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (44-диметилциклогексил)ацетамід; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (1-метилпіперидин-4-іл)ацетамід; 2-(Ц11,4и)-4-(2-(2-(1,1-діоксидотіоморфоліно)-2-оксоетил)імідазо|4,5-4|піроло|(2,3-б|піридин- 1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (4-(гідроксиметил)бензил)ацетамід; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (циклогексилметил)ацетамід; 1-(41-(417,44)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-В|піридин-2- іл)уметил)-3-фенілсечовина; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (2-метокси-2-метилпропіл)ацетамід; (27)-М'А««1-((1и,4и)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- ілуметокси)-З-метоксипропанімідамід; 2-(Ц11,4и)-4-(2-(2-(4-(гідроксиметил)піперидин-1-іл)-2-оксоетил)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-

Б|піридин-1(6Н)-іл)циклогексил)ацетонітрил; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (1Н-піразол-з-іл)ацетамід; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М-

БО (3,5-диметилциклогексил)ацетамід; 4-(4-(1-((17,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-В|піридин-2- іл)упіперидин-1-іл)бензонітрил;

2-(Ц11,4и)-4-(2-(З-метил-1Н-піразол-5-іл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-В|Іпіридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил; 4-ціано-М-((1-((1и,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроімідазо|4,5-4|піроло|2,3-

ВІпіридин-2-іл)уметил)бензамід; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)лацетамід; 1-(17,43)-4-(ціанометил)циклогексил)-М-(1-метилпіперидин-4-іл)-1,6-дигідроімідазої|4,5- а|піроло|2,3-б|піридин-2-карбоксамід; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- ((1-гідроксициклопропіл)метил)ацетамід;

М-((1-((17,4и)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)уметил)ацетімідамід; 2-(11,4-4-(2-(2-(4-бензилпіперидин-1-іл)-2-оксоетил)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-В|піридин- 1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил; 2-(1154-4-(2-(4-гідрокси-4-(піридин-2-іл)піперидин-1-карбоніл)імідазо|4,5-4|піролої|2,3-

БІпіридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил;

М-((1-((17,4и)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)уметил)-2-циклопропілацетамід; (Е2)-М-(1-(11,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-

Зо іл)уметил)-2-циклогексил-М'-гідроксіацетімідамід; 4-(1-((17,4к)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)бензонітрил; 4-ціано-М-((1-((1и,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроімідазо|4,5-4|піроло|2,3-

ВІпіридин-2-ілуметил)/бензолсульфонамід; 2-(Ц11,4)-4-(2-(2-(метилтіо)піримідин-4-іл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (триметилсиліл)метил)ацетамід; 2-(Ц11,4и)-4-(2-(4-(триметилсиліл)циклогексил)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил; (Е2)-М-(1-(11,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)метил)-М'-гідрокси-3,3-диметилбутанімідамід; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (2-гідрокси-2-фенілетил)ацетамід; (Е2)-М-(1-(11,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- ілуметил)-М'-гідрокси-2-фенілацетімідамід; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазої|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гідроксипропан-2-іл)уфеніл)ацетамід; 1-(2-(1-((1к,4/)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- ілулацетіл)піперидин-4-карбонітрил; 2-(1-((17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (2,3-дигідроксипропіл)ацетамід; 2-(Ц11,4и)-4-(2-(2-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)-2-оксоетил)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин- 1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил; діетил 4-(2-(1-((1и,4)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-

ВІпіридин-2-ілл'ацетамідо)бензилфосфонат; (1-417,44)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроімідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)уметил фенілкарбамат; (Е2)-М-(1-(11,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- бо ілуметил)-М'-гідроксициклопропанкарбоксімідамід;

2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (піридин-3-іл)ацетамід; (2Д)-МАЄ1-((11,4к)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо(|4,5-4|піроло/2,3-б|піридин-2- ілуметокси)-2-циклопропілацетімідамід; 2-(Ц11,4и)-4-(2-(метоксиметил)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-В|піридин-1 (6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил; 1-(17,43)-4-(ціанометил)циклогексил)-М-(2-гідроксіетил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-

ВІпіридин-2-карбоксамід; 5-(1-(11,47)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)піколінонітрил;

М-((1-((17,4и)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- ілуметил)-3-гідрокси-3-метилбутанамід; 1-(17,43)-4-(ціанометил)циклогексил)-М-(2-гідрокси-2-метилпропіл)-1,б-дигідроіїмідазо|4,5- а|піроло|2,3-б|піридин-2-карбоксамід; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (піридин-4-іл)лацетамід; 2-(Ц11,4и)-4-(2-(тіазол-5-іл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-Б|Іпіридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (2-метоксіетил)ацетамід; 2-(11,47-4-(2-(4-(4-(гідроксиметил)бензоїл)феніл)імідазо|4,5-4|Іпіроло|2,3-б|піридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил; 1-(17,43)-4-(ціанометил)циклогексил)-М-(оксетан-з3-іл)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло(|2,3-

БІпіридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил; 2-(1154-4-(2-(4-(4-етинілбензоїлуфенокси)метил)імідазої|4,5-4|піроло|2,3-В|піридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазої|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (4-(гідроксиметил)біцикло|2.2.1|)гептан-1-іл)ацетамід; 2-(1-(17,4у)-4-(ціанометил)циклогексил)-8-фтор-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин- 2-іл)-М-(2-гідрокси-2-метилпропіл)ацетамід; 1-(17,43)-4-(ціанометил)циклогексил)-М-метил-1,6-дигідроімідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин- 2-карбоксамід; 2-(Ц11,4и)-4-(2-(1-(метилсульфоніл)азетидин-3-іл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазої|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- ((15,45)-4-(триметилсиліл)циклогексил)ацетамід; 1-(17,43)-4-(ціанометил)циклогексил)-М-((1-гідроксициклогептил)метил)-1,6- дигідроїмідазоліІ4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-2-карбоксамід; ізобутил ((1-(11,47)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6б-дигідроімідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин- 2-іл)уметил)карбамат;

ВІпіридин-2-карбоксамід;

М-((1-((17,4и)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)уметил)циклогексанкарбоксамід; 2-(11,4и)-4-(2-(3-циклопропіл-4,5-дигідро-1,2,4-оксадіазол-5-іл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3- бо Б|піридин-1(6Н)-іл)циклогексил)ацетонітрил;

ВІпіридин-2-карбоксамід; (1-417,44)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроімідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)уметил (циклогексилметил)карбамат; 2-(Ц11,4и)-4-(2-(1-ацетилазетидин-3-іл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил;

БІпіридин-1(6Н)-іл)/уциклогексил)ацетонітрил; (27)-М'А««1-((1и,4и)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- ілуметоксі)ізобутирімідамід; (27)-М'А««1-((1и,4и)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)уметокси)циклопропанкарбоксімідамід; (ЗА,5А,7Н,Е")-М'А((1-(11,4и)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-

ВІпіридин-2-іл)метоксі)дадамантан-1-карбоксімідамід; (27)-М'А««1-((1и,4и)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- ілуметокси)-2-(піперидин-1-іл)ацетімідамід; неопентил (1-(117,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроімідазо|4,5-4|піроло|2,3-

ВІпіридин-2-ілуметил)карбамат; 1-(41-(417,44)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-В|піридин-2-

Зо іл)уметил)-3-(циклогексилметил)сечовина; (ЗА,5А,7Н)-М-(1-(1т,4и)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроімідазо|4,5-4|піроло|2,3-

Б|Іпіридин-2-іл)уметил)пропанамід; трет-бутил (1-(117,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроімідазо|4,5-4|піроло|2,3-

ВІпіридин-2-ілуметил)карбамат; 2-(11,4и)-4-(2-(азетидин-3-іл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-В|Іпіридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил; 3-(3-(1-((17,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-В|піридин-2- іл)яазетидин-1-іл)-3З-оксопропаннітрил; (1-417,44)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроімідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)уметил (2-метоксіетил)карбамат; 2-(1147-4-(2-((В)-метил(оксоХ(феніл)-Аб-сульфаніліден)аміно)метил)імідазої|4,5- д9|Іпіроло|2,3-б|Іпіридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил; 2-(11547-4-(2-((5)-метил(оксо)(феніл)-АЄ-сульфаніліден)аміно)метил)уімідазої|4,5- д9|Іпіроло|2,3-б|Іпіридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил; 2-(11,4и)-4-(2-(1-ацетилпіперидин-4-іл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил; 2-(11,4и)-4-(2-(3З-циклопропіл-5-оксо-1,2,4-оксадіазол-4(5Н)-іл)метил)імідазої|4,5-4|піроло|2,3-

Б|піридин-1(6Н)-іл)циклогексил)ацетонітрил; 2-(Ц11,4и)-4-(2-(1-(оксазол-4-ілметил)-1Н-піразол-4-іл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- ((17,47)-4-«триметилсиліл)циклогексил)ацетамід; 2-(Ц11,4и)-4-(2-(1-(2-гідрокси-2-метилпропіл)піперидин-4-іл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин- 1(6Н)-іл)циклогексил)ацетонітрил; 2-(11,4-4-(2-(4-(4-етинілбензоїл)феніл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-В|піридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил; 2-(11,47-4-(2-(4-(4-етинілбензоїл)уфенетил)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-1(6Н)- бо іл)уциклогексил)ацетонітрил;

1-(41-(417,44)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-В|піридин-2- іл)уметил)-3-ізопропілсечовина; 1-(17,43)-4-(ціанометил)циклогексил)-М-ізопропіл-1,б-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-

ВІпіридин-2-карбоксамід; 2-(1-(17,4г)-4-ціаноциклогексил)-1,6-дигідроімідазо|4,5-4|піроло|(2,3-бБ|піридин-2-іл)-М-(4- (метилсульфоніл)феніл)ацетамід; 1-(17,43-4-(ціанометил)циклогексил)-М-циклопропіл-1,б-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-

ВІпіридин-2-карбоксамід; 2-(11,473-4-(2-(4-метоксипіперидин-1-карбоніл)імідазо(|4,5-4|піроло|2,3-В|Іпіридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил; 1-(1-((17,4у)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- карбоніл)піперидин-4-карбонітрил; 1-(17,43)-4-(ціанометил)циклогексил)-М-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,6-дигідроімідазої|4,5- а|піроло|2,3-б|піридин-2-карбоксамід; 1-(17,43)-4-(ціанометил)циклогексил)-М-(1-метоксипропан-2-іл)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5- а|піроло|2,3-б|піридин-2-карбоксамід; 2-(11,43-4-(2-(морфолін-4-карбоніл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил; 2-(11,47-4-(2-(4-гідроксипіперидин-1-карбоніл)імідазо|(4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил; етил 2-(4-(1-(11,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин- 2-іл)-1Н-піразол-1-іл)ацетат; 2-(11,4и)-4-(2-(2,4-диметилоксазол-5-іл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил; 2-(Ц11,41и)-4-(2-(2,4-диметилтіазол-5-іл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил; 2-(4-(1-((17,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроімідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-2-іл)-

Зо 1Н-піразол-1-іл)-М-циклопропілацетамід; 2-(Ц11,4и)-4-(2-(2-амінопіридин-3-іл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил; 2-(Ц11,4и)-4-(2-(1-(2-гідрокси-2-метилпропіл)-1Н-піразол-4-іл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-

Б|піридин-2-іл)-М-(2-гідрокси-2-метилпропіл)ацетамід; 2-(1-(11,4х)-4-(ціанометил)циклогексил)-7-метил-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-

М-(2-(2-(2-аміноетоксі)етоксі)етил)-2-(1-(11,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6- дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-2-іл)ацетамід; 2-(Ц11,4)-4-(2-(2-(2-метоксіетоксі)етокси)метил)імідазої|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил; 2-(15,4г)-4-(2-(2-((5)-2-(гідроксиметил)піролідин- 1-іл)-2-оксоетил)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-

Б|піридин-1(6Н)-іл)циклогексил)ацетонітрил; (1-Ч1848)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло(2,3-Б|піридин-2- іл)уметил(35,55,75)-адамантан-1-ілкарбамат; 2-(Ц11,4и)-4-(2-(2-(4-метоксипіперидин-1-іл)-2-оксоетил)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-Б|піридин- 1(6Н)-іл)циклогексил)ацетонітрил; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- метилацетамід;

М-(ЗА,5А,7А)-адамантан-1-ілметил)-2-(1-(1и,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6- дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-2-іл)ацетамід; 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- бо (4-ціанофеніл)ацетамід;

2-(1-(11,4и)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)уацетамід; 2-(11,47-4-(2-(трет-бутоксиметил)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-В|Іпіридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил; 2-(Ц11,4и)-4-(2-(5-оксо-3-феніл-1,2,4-оксадіазол-4(5Н)-іл)уметил)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-

БІпіридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил; (М-((1-((1й,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)метил)-М'-гідроксициклогексанкарбоксімідамід; 2-(4-(2-(2-оксо-2-(піперидин-1-іл)етил)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-1(6Н)- іл)/біцикло(|2.2.2|октан-1-іл)ацетонітрил; 2-(1-(4-(ціанометил)біцикло|2.2.2|октан-1-іл)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)уацетамід; 2-(1-(4-(ціанометил)біцикло|2.2.2|октан-1-іл)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)-М-фенілацетамід; 2-(1-(4-(ціанометил)біцикло|2.2.2|октан-1-іл)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)-М-(циклогексилметил)ацетамід; і 2-(1-(4-(ціанометил)біцикло|2.2.2|октан-1-іл)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)-М-метилацетамід.

Термін "фармацевтично прийнятна сіль" означає сіль сполуки, яка є нетоксичною, біологічно переносимою або іншим чином біологічно придатною для введення суб'єктові. У загальному випадку див. 5.М. Вегде, еї аЇ., "Рпагтасешіса! Зайв", У. РіНапт. бсі., 66, 1-19 (1977), апа

Напабсоок ої Рпаптасеціїсаї! Заїїв5, Ргорепієвз, ЗеїІвсіїоп, апа О5е, еїані апа МУМептицй, Еав., УМіеу-

МСН апа мМнеА, гигісп, 2002. Сполуки цього винаходу можуть мати достатньою мірою кислу групу, достатньою мірою основну групу або обидва типи функціональних груп і вступати у відповідні реакції з низкою неорганічних або органічних основ, а також неорганічних або органічних кислот з утворенням фармацевтично прийнятної солі. Приклади фармацевтично прийнятних солей включають сульфати, піросульфати, бісульфати, сульфіти, бісульфіти, фосфати, моногідрогенфосфати, дигідрогенфосфати, метафосфати, пірофосфати, хлориди, броміди, йодиди, ацетати, пропіонати, деканоати, каприлати, акрилати, формати, ізобутирати,

Зо капроати, гептаноати, пропіолати, оксалати, малонати, сукцинати, суберати, себакати, фумарати, малеати, бутин-1,4-діоати, гексин-1,6-діоати, бензоати, хлорбензоати, метилбензоати, динітробензоати, гідроксибензоати, метоксибензоати, фталати, сульфонати, ксиленсульфонати, фенілацетати, фенілпропіонати, фенілбутирати, цитрати, лактати, у- гідроксибутирати, гліколяти, тартрати, метансульфонати, пропансульфонати, нафталін-1- сульфонати, нафталін-2-сульфонати й манделати.

Якщо сполука цього винаходу містить принаймні один основний атом азоту, то бажана фармацевтично прийнятна сіль може бути отримана за допомогою будь-якого придатного відомого фахівцям способу, наприклад, шляхом обробки вільної основи неорганічної кислотою, такою як хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, сульфамінова кислота, азотна кислота, борна кислота й фосфорна кислота, або органічною кислотою, такою як оцтова кислота, фенілоцтова кислота, пропіонова кислота, стеаринова кислота, молочна кислота, аскорбінова кислота, малеїнова кислота, гідроксималеїнова кислота, ізетіонова кислота, бурштинова кислота, валеріанова кислота, фумарова кислота, малонова кислота, піровиноградна кислота, щавлева кислота, гліколева кислота, саліцилова кислота, олеїнова кислота, пальмітинова кислота, лауринова кислота, піранозидилова кислота, така як глюкуронова кислота або галактуронова кислота, альфа-гідроксикислота, така як мигдальна кислота, лимонна кислота або винна кислота, амінокислота, така як аспарагінова кислота або глутамінова кислота, ароматична кислота, така як бензойна кислота, 2-ацетоксибензойна кислота, нафтойна кислота, або корична кислота, сульфонова кислота, така як лаурилсульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, будь-якою сумісної сумішшю кислот, таких як наведені в прикладах цього документа, і будь-якою іншою кислотою або сумішшю кислот, які розглядаються як еквівалентні або прийнятні замінники у таких технологіях.

Не всі варіанти втілення фармацевтично прийнятних солей сполук за цим винаходом можуть бути однаково придатними для їх розробки, наприклад, сполуки, які є досить слабкоосновними (наприклад, рКа приблизно 4) можуть не утворювати достатньо стабільні солі для цілей розробки. Див., наприклад, .А. Зерпепзоп, вї аї., У. Рнагтт. 5сієпсев 100(5), 1607-17 (2011) Рпузіса! єаріїйу ої зак ої меак разез іп Пе 5оїйа в5іас(е. Деякі варіанти втілення цього винаходу охоплюють співкристалізовані форми сполуки за цим винаходом з відповідним бо утворювачем співкристалів. Конструкція та властивості співкристалів для фармацевтичного застосування, а також способи їх отримання й визначення характеристик наведені, наприклад, у

М. ЗНап, єї аЇ., Ото Оібвсомегу Тодау, 13(9/10), 4440-46 (2008) Тие гоЇє ої сосгувіа!в5 іп рпаптасешіса! зсіепсе; М. Оіао, єї аї., Ім). 9). РНаптасеціїсв, 419, 1-11 (2011) Рнаптасеціісаї! сосгувіаі!є: Ап омегміем/; А. ТНаКитпа, сеї аї., Пий. 9. РНаптасешісх, 453, 101-25 (2013)

Рпагтасецшіїса! сосгувзіа!5 апа роопу зоїшибіє агидв.

Сполуки цього винаходу, включно з їхніми фармацевтично прийнятними солями, окремо або в комбінації (разом - "активний агент" або "активні агенти") цього винаходу, використовуються в способах цього винаходу як інгібітори ЗАК. Такі способи модуляції активності "АК включають піддавання ЗАК впливу ефективною кількістю принаймні однієї хімічної сполуки цього винаходу.

Варіанти втілення цього винаходу інгібують активність ЧАК.

У деяких варіантах втілення інгібітор ЗАК застосовують у суб'єкта, якому був встановлений діагноз або який страждає она захворювання, порушення або патологічний стан, опосередкований активністю АК, як ті, що описані в цьому документі. Симптоми або хворобливі стани призначені для включення в обсяг "захворювань, порушень або патологічних станів".

Відповідно винахід стосується способів застосування описаних у цьому документі активних агентів для лікування суб'єктів, яким був встановлений діагноз або які страждають на захворювання, порушення або патологічний стан, опосередкований АК. Термін "лікувати" або "лікування", використовуваний в цьому документі, відноситься до введення активного агента або сполуки цього винаходу суб'єктові з метою терапевтичного або профілактичного сприятливого впливу за допомогою модуляції ЧАК. Лікування включає обернення протікання, полегшення, покращення, інгібування прогресування, зниження тяжкості, або профілактику захворювання, порушення або стану, або одного або більше симптомів такого захворювання, порушення або стану, опосередкованого модуляцією активності ОАК. Термін "суб'єкт" відноситься до пацієнта-ссавця, що потребує такого лікування, наприклад до людини. Термін "Інгібітори" або "інгібітор" відноситься до сполук, які зменшують, запобігають, інактивують, десенсибілізують або знижують експресію або активність УАК.

У варіантах втілення цього винаходу запропоновано інгібітори ЗАК для профілактики й/або контролю надмірної запальної відповіді. Варіантами втілення інгібіторів АК за цим винаходом є

Зо пан-інгібітори УАК.

Якщо не вказано інше, термін "фізико-хімічні властивості інгібітора ЧАК" відноситься до відповідних названих властивостей наступним чином: щодо молярних мас - як зазначено в описі для сполук прикладів 1-5, 10, 22, 34, 38, 55, 74 і 85 у разі молярних мас; щодо кількості донорів, акцепторів Н-зв'язків і обертових зв'язків - як встановлено згідно з відповідними визначеннями; і щодо концентрацій у плазмі - як виміряно з посиланням на таблицю 1а, стовпчик 2, щодо коефіцієнтів проникності А-В за присутності інгібітора Р-др (Р-глікопротеїду проникності) і коефіцієнтів проникності В-А - відповідно до таблиці 7, стовпчиків З і 4.

У варіантах втілення цього винаходу запропоновано способи інгібування УЗАК, що включають здійснення впливу на рецептор АК інгібітором УАК, який характеризується наявністю наступних фізико-хімічних властивостей інгібітора ЗАК: концентрація в плазмі в діапазоні від приблизно 0,1 нг/мл до приблизно 60 нг/мл, сі 094 Р в діапазоні від приблизно 0,1 до приблизно 2,8, коефіцієнти проникності А-В за присутності інгібітора Р-др у діапазоні від приблизно 0,1 до приблизно 2,5, коефіцієнти проникності В-А в діапазоні від приблизно 0,5 до приблизно 20, ІРЗА (топологічна площа полярної поверхні молекули) в діапазоні від приблизно 85 до приблизно 120.

В інших варіантах втілення способів інгібування ЧАК за цим винаходом концентрація в плазмі знаходиться в діапазоні від приблизно 10 нг/мл до приблизно 20 нг/мл.

В інших варіантах втілення способів інгібування ЗАК за цим винаходом показник сі одР

БО знаходиться в діапазоні від приблизно 0,8 до приблизно 1,4.

В інших варіантах втілення способів інгібування ЗАК за цим винаходом коефіцієнт проникності А-В за присутності інгібітора Р-др знаходиться в діапазоні від приблизно 0,6 до приблизно 1,5.

В інших варіантах втілення способів інгібування ЗАК за цим винаходом коефіцієнт проникності В-А знаходиться в діапазоні від приблизно 0,5 до приблизно 5.

В інших варіантах втілення способів інгібування ЧАК за цим винаходом показник ІРЗА знаходиться в діапазоні від приблизно 100 до приблизно 120.

У додаткових варіантах втілення цього винаходу запропоновано способи інгібування ЗАК, що включають здійснення впливу на рецептор ЧАК інгібітором ЗОАК, який додатково бо характеризується наявністю наступних фізико-хімічних властивостей інгібітора ЗАК: молярна маса в діапазоні від приблизно 300 гмоль" до приблизно 500 г.моль", кількість донорів водневих зв'язків у діапазоні від приблизно 2 до приблизно 3, кількість акцепторів водневих зв'язків у діапазоні від приблизно 4 до приблизно 5 і кількість обертових зв'язків у діапазоні від приблизно З до приблизно 6, на додачу до показників концентрації в плазмі, показників сіоорг, коефіцієнтів проникності й показників ІРБА, описаних вище для методологій інгібування УАК за цим винаходом.

В інших варіантах втілення способів інгібування УАК за цим винаходом молярна маса знаходиться в діапазоні від приблизно 340 г"моль" до приблизно 430 г"моль".

В інших варіантах втілення способів інгібування ЧЗАК за цим винаходом кількість обертових зв'язків знаходиться в діапазоні від приблизно 5 до приблизно 6.

У варіантах втілення цього винаходу запропоновано способи лікування запалення в шлунково-кишковому тракті суб'єкта, які включають введення суб'єктові фармацевтично ефективної кількості інгібітора ЗАК, який характеризується наявністю наступних фізико-хімічних властивостей інгібітора ЗАК: концентрація в плазмі в діапазоні від приблизно 0,1 нг/мл до приблизно 60 нг/мл, с од Р в діапазоні від приблизно 0,1 до приблизно 2,8, коефіцієнти проникності А-В за присутності інгібітора Р-др в діапазоні від приблизно 0,1 до приблизно 2,5, коефіцієнти проникності В-А в діапазоні від приблизно 0,5 до приблизно 20, ІРБА в діапазоні від приблизно 85 до приблизно 120.

В інших варіантах втілення способів лікування запалення в шлунково-кишковому тракті за цим винаходом концентрація в плазмі знаходиться в діапазоні від приблизно 10 нг/мл до приблизно 20 нг/мл.

В інших варіантах втілення способів лікування запалення в шлунково-кишковому тракті за цим винаходом, сі одР знаходиться в діапазоні від приблизно 0,8 до приблизно 1,4.

В інших варіантах втілення способів лікування запалення в шлунково-кишковому тракті за цим винаходом коефіцієнт проникності А-В за присутності інгібітора Р-др знаходиться в діапазоні від приблизно 0,6 до приблизно 1,5.

В інших варіантах втілення способів лікування запалення в шлунково-кишковому тракті за цим винаходом коефіцієнт проникності В-А знаходиться в діапазоні від приблизно 0,5 до приблизно 5.

Зо В інших варіантах втілення способів лікування запалення в шлунково-кишковому тракті за цим винаходом ІРЗА знаходиться в діапазоні від приблизно 100 до приблизно 120.

У додаткових варіантах втілення цього винаходу запропоновано способи лікування запалення в шлунково-кишковому тракті суб'єкта, де фізико-хімічні властивості інгібітора ЗХАК додатково характеризуються наявністю наступних фізико-хімічних властивостей інгібітора ЗАК: молярна маса в діапазоні від приблизно 300 гмоль" до приблизно 500 г"моль", кількість донорів водневих зв'язків у діапазоні від приблизно 2 до приблизно 3, кількість акцепторів водневих зв'язків у діапазоні від приблизно 4 до приблизно 5 і кількість обертових зв'язків у діапазоні від приблизно З до приблизно б, на додачу до показників концентрації в плазмі, показників сі одР, коефіцієнтів проникності й показників ІРЗА, описаних вище для методологій лікування запалення за цим винаходом.

В інших варіантах втілення способів лікування запалення в шлунково-кишковому тракті за цим винаходом молярна маса знаходиться в діапазоні від приблизно 350 г"моль" до приблизно 430 г моль".

В інших варіантах втілення способів лікування запалення в шлунково-кишковому тракті за цим винаходом кількість обертових зв'язків знаходиться в діапазоні від приблизно 5 до приблизно 6.

Варіанти втілення інгібіторів ЧАК за цим винаходом мають наступні фізико-хімічні властивості ЧАК: концентрація в плазмі в діапазоні від приблизно 0,1 нг/мл до приблизно 60 нг/мл, с одР в діапазоні від 0,1 до приблизно 2,8, коефіцієнт проникності А-В за присутності інгібітора Р-др в діапазоні від приблизно 0,1 до приблизно 2,5, коефіцієнт проникності В-А в діапазоні від приблизно 0,5 до приблизно 20 і ІРБА в діапазоні від приблизно 85 до приблизно 120.

Додаткові варіанти втілення інгібіторів ЧАК за цим винаходом мають концентрацію в плазмі в діапазоні від приблизно 10 нг/мл до приблизно 20 нг/мл.

Додаткові варіанти втілення інгібіторів ЧАК за цим винаходом мають показники сі одР в діапазоні від приблизно 0,8 до приблизно 1,4.

Додаткові варіанти втілення інгібіторів АК за цим винаходом мають коефіцієнт проникності

А-В за присутності інгібітора Р-др в діапазоні від приблизно 0,6 до приблизно 1,5.

Додаткові варіанти втілення інгібіторів "АК за цим винаходом мають коефіцієнт проникності 60 В-А в діапазоні від приблизно 0,5 до приблизно 5.

Додаткові варіанти втілення інгібіторів ЧАК за цим винаходом мають показники ІРЗА в діапазоні від приблизно 100 до приблизно 120.

Інші варіанти втілення інгібіторів УАК за цим винаходом мають наступні фізико-хімічні властивості інгібітора ЗАК: молярна маса в діапазоні від приблизно 300 гмоль" до приблизно 500 г.моль", кількість донорів водневих зв'язків у діапазоні від приблизно 2 до приблизно 3, кількість акцепторів водневих зв'язків у діапазоні від приблизно 4 до приблизно 5 і кількість обертових зв'язків у діапазоні від приблизно З до приблизно б, на додачу до показників концентрації в плазмі, показників сі одР, коефіцієнтів проникності й показників ІРБА, описаних вище для інгібіторів АК за цим винаходом.

Додаткові варіанти втілення інгібіторів ЧАК за цим винаходом мають молярну масу в діапазоні від приблизно 350 ггмоль" до приблизно 430 г:"моль".

Додаткові варіанти втілення інгібіторів ЧАК за цим винаходом мають кількість обертових зв'язків у діапазоні від приблизно 5 до приблизно 6.

У способах лікування за цим винаходом ефективну кількість принаймні одного активного агента за цим винаходом вводять суб'єктові, який страждає на захворювання, порушення або патологічний стан, або якому встановлено такий діагноз. Термін "ефективна кількість" означає кількість або дозу, звичайно достатню для досягнення бажаної терапевтичної або профілактичної користі в пацієнтів, що потребують такого лікування певного захворювання, порушення або стану. Ефективні кількості або дози активних агентів цього винаходу можна встановити звичайними способами, такими як моделювання, дослідження збільшення дози або клінічні дослідження, а також з урахуванням звичайних чинників, наприклад, режиму або шляху введення або доставки лікарських засобів, фармакокінетики агента, тяжкості та перебігу захворювання, порушення або патологічного стану, попереднього або поточного лікування суб'єкта, стану здоров'я суб'єкта та відповіді на лікарські засоби, і рішення лікуючого лікаря. Для людини з масою тіла 70 кг ілюстративний діапазон придатного дозування становить від приблизно 1 до 1000 мг/доба в одній або декількох стандартних дозах.

Варіанти втілення цього винаходу являють собою нові інгібітори УАК у вигляді активних речовин для профілактики й/"або контролю надмірної запальної відповіді, і при цьому їхні системні ефекти усунені або зменшені. Додаткові варіанти втілення цього винаходу являють

Зо собою інгібітори ЧАК з локальними ефектами на тканини шлунково-кишкового тракту для лікування станів, таких як, серед іншого, ЗЗК, які не спричиняють системні ефекти або мають такі системні ефекти прийнятно зменшеними.

Варіанти втілення цього винаходу являють собою інгібітори УАК з низькою проникністю.

Додаткові варіанти втілення цього винаходу являють собою інгібітори ЧАК, які є розчинними у воді.

Після того як у пацієнта відбулося покращення захворювання, порушення або патологічного стану, дозу можна коригувати для профілактичної або підтримувальної терапії. Наприклад, дозування або частоту ведення, або те і інше, можна зменшувати залежно від симптомів до рівня, за якого зберігається бажаний терапевтичний або профілактичний ефект. Звичайно, якщо симптоми були полегшені до належного рівня, лікування можна припинити. Однак пацієнти можуть потребувати періодичного лікування на тривалій основі у разі будь-якого рецидиву симптомів.

Крім того, передбачено, що сполуки цього винаходу застосовують у лікуванні станів, описаних нижче, окремо, в комбінації з однією або більше інших сполук цього винаходу або в комбінації з додатковими активними інгредієнтами. Додаткові активні інгредієнти можна вводити одночасно окремо з принаймні однією сполукою цього винаходу, з активними агентами цього винаходу або включати з таким агентом у фармацевтичну композицію відповідно до цього винаходу. В ілюстративному варіанті втілення додаткові активні інгредієнти являють собою інгредієнти з відомою або виявленою ефективністю в лікуванні патологічних станів, порушень

БО або захворювань, опосередкованих активністю ДАК, такі як інший інгібітор УАК або сполука, активна щодо іншої мішені, пов'язаної з певним станом, порушенням або захворюванням.

Комбінація може слугувати для збільшення ефективності (наприклад, шляхом включення в комбінацію сполуки, що посилює активність або ефективність агента за цим винаходом), зменшення одного або більше побічних ефектів або зменшення необхідної дози активного агента за цим винаходом.

У разі посилання на інгібування мішені термін «ефективна кількість» означає кількість, достатню для впливу на активність принаймні одного представника родини білків АК.

Вимірювання активності мішені може бути здійснене звичайними аналітичними способами.

Цільове інгібування знаходиться в безлічі параметрів, включаючи декілька аналізів. бо Для створення фармацевтичних композицій цього винаходу активні агенти цього винаходу передбачені для застосування окремо або в комбінації з одним або більшою кількістю додаткових активних інгредієнтів. Фармацевтична композиція цього винаходу містить ефективну кількість принаймні одного активного агента за цим винаходом.

Фармацевтично прийнятні допоміжні речовини, які зазвичай використовуються у фармацевтичних композиціях, являють собою речовини, які є нетоксичними, біологічно прийнятними й іншим чином біологічно придатними для введення суб'єктові, наприклад, інертну речовину, яку додають до фармакологічної композиції або іншим чином використовують як наповнювач, носій або розріджувач для полегшення введення агента, і яка є сумісною з ним.

Приклади таких допоміжних речовин включають карбонат кальцію, фосфат кальцію, різні цукри й типи крохмалю, похідні целюлози, желатин, рослинні олії й поліетиленгліколі.

Форми доставки фармацевтичних композицій, що містять одне або більше стандартних дозувань активних агентів, можуть бути отримані з використанням фармацевтично прийнятних допоміжних речовин і методик компаундування, що є відомими або стають доступними звичайним фахівцям у цій галузі У способах цього винаходу композиції можна вводити прийнятним шляхом доставки, наприклад пероральним, парентеральним, ректальним, місцевим або очним шляхом, або інгаляцією.

Препарат може бути у формі таблеток, капсул, саше, драже, порошків, гранул, пастилок, відновлюваних порошків, рідких препаратів або супозиторіїв. Композиції можуть бути введені до складу лікарської форми, призначеної для одного з множини шляхів введення, зокрема внутрішньовенної інфузії, місцевого застосування або прийому всередину. Переважно композиції вводять до складу лікарської форми для прийому всередину.

Для прийому всередину активні агенти цього винаходу можуть бути запропоновані у формі таблеток або капсул, або у вигляді розчину, емульсії або суспензії. Для приготування композицій для прийому всередину активні агенти можна вводити до складу лікарської форми з отриманням дозування, наприклад, для людини з масою 70 кг, ілюстративний діапазон для відповідного кількості дози становить від приблизно 1 до 1000 мг/добу в одному або декількох стандартних дозуваннях.

Пероральні таблетки можуть включати активний (-ї) інгредієнт (-и) у суміші з сумісними фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами, такими як розріджувачі, розпушувачі, зв'язувальні агенти, ковзні агенти, підсолоджувачі, ароматизатори, барвники й консерванти.

Відповідні інертні наповнювачі включають карбонат натрію та кальцію, фосфат натрію та кальцію, лактозу, крохмаль, цукор, глюкозу, метилцелюлозу, стеарат магнію, маніт, сорбіт тощо.

Приклади рідких допоміжних речовин для прийому всередину включають етанол, гліцерин, воду тощо. Прикладами розпушувачів є крохмаль, полівінілпіролідон (ПВП), крохмальгліколят натрію, мікрокристалічна целюлоза й альгінова кислота. Зв'язувальні агенти можуть включати крохмаль і желатин. Ковзний агент, за його наявності, може являти собою магнію стеарат, стеаринову кислоту або тальк. За бажанням для затримки всмоктування в шлунково-кишковому тракті таблетки можуть бути вкриті таким матеріалом, як гліцерилмоностеарат або гліцерилдистеарат, або можуть бути вкриті ентеросолюбільною оболонкою.

Капсули для прийому всередину включають тверді та м'які желатинові капсули або капсули з (гідроксипропілуметилцелюлози. Для отримання твердих желатинових капсул активний (-ї) інгредієнт (-и) можна змішувати з твердим, напівтвердим або рідким розріджувачем. Рідини для прийому всередину можуть бути в формі суспензій, розчинів, емульсій або сиропів або можуть бути ліофілізовані або представлені у вигляді сухого продукту для відновлення водою або іншим відповідним носієм перед застосуванням. Такі рідкі композиції можуть необов'язково містити: фармацевтично прийнятні допоміжні речовини, такі як суспендувальні агенти (наприклад, сорбіт, метилцелюлозу, альгінат натрію, желатин, гідроксіетилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу, гель стеарату алюмінію тощо); неводні носії, наприклад олію (наприклад, мигдальну олію або фракціоновану кокосову олію), пропіленгліколь, етиловий спирт або воду; консерванти (наприклад, метил- або пропіл-п-гідроксибензоат або сорбінову кислоту); змочувальні агенти, такі як лецитин; і за бажанням ароматизатори й барвники.

Активні агенти цього винаходу можна також вводити не пероральними шляхами. Наприклад, композиції для ректального введення можуть бути введені до складу лікарської форми у вигляді супозиторія, клізми або піни. Для парентерального застосування, включаючи внутрішньовенний, внутрішньом'язовий, внутрішньоочеревинний або підшкірний шляхи введення, агенти цього винаходу можуть бути запропоновані у вигляді стерильних водних розчинів або суспензій, забуферених до відповідного рівню рнН і ізотонічності, або в парентерально прийнятній олії.

Відповідні водні носії включають розчин Рінгера й ізотонічний розчин хлориду натрію. Такі форми можуть бути представлені в стандартній лікарській формі, такій як ампули або бо одноразові пристрої для ін'єкцій, у вигляді багатодозових форм, таких як флакони, з яких можна відбирати відповідну дозу, або в твердій формі або заздалегідь приготованому концентраті, який може бути використаний для приготування композиції для ін'єкції. Ілюстративні дози для інфузії варіюють у діапазоні від приблизно 1 до 1000 мкг/кг/хвилина агента, змішаного з фармацевтичним носієм, протягом періоду від декількох хвилин до декількох діб.

Для місцевого застосування агенти можна домішувати з фармацевтичним носієм у концентрації від приблизно 0,01 95 до приблизно 20 95 лікарського засобу до носія переважно від 0,1 95 до 10 95. В іншому способі введення агентів цього винаходу можна використовувати лікарську форму пластир для забезпечення трансдермальної доставки.

Активні агенти можна альтернативно вводити в способах цього винаходу шляхом інгаляції, через ніс або перорально, наприклад, у композиції для розпилення, що також містить придатний носій.

У додатковому варіанті втілення винахід націлений на спосіб лікування суб'єкта, який страждає на захворювання, порушення або патологічний стан, або якому встановлено діагноз захворювання, порушення або патологічного стану, опосередкованого ЗАК, де спосіб включає введення суб'єктові, який потребує такого лікування, ефективної кількості активного агента.

У певних варіантах втілення способу цього винаходу захворювання, порушення або патологічний стан являє собою запальне захворювання кишечнику, таке як хвороба Крона й виразковий коліт.

В інших варіантах втілення цього винаходу запропоновано спосіб модуляції активності ЗАК, у тому числі тоді, коли така кіназа знаходиться в організмі суб'єкта, який включає вплив на ЗУАК ефективною кількістю принаймні однієї сполуки, вибраної з-поміж сполук цього винаходу.

Сполуки цього винаходу використовують як інгібітори ЗАК, які можна вводити перорально й специфічно розподіляти в тканині кишечнику, зберігаючи при цьому низький системний вплив.

Це відрізняє їх від більшості відомих інгібіторів ЗАК, які вводять перорально і розподіляють у багатьох тканинах через наявність широкого системного впливу.

У таблиці Та і таблиці 15 показано результаті експериментів іп мімо. Ці результати включають концентрації в плазмі та тканині товстої кишки п'ятнадцяти сполук, які вводили мишам, як описано в протоколах 1, 2 або 3. Результати концентрації в плазмі й товстій кишці для сполук (В), (С) і прикладів 10 ї 74 отримували за протоколом 1 з використанням венопункції

Зо та взяття крові з дорсальної плеснової вени. Результати концентрації в плазмі й товстій кишці для сполук (А) і прикладів 1 і 3-5 отримували за протоколом 2 з використанням ретроорбітальної кровотечі, а для прикладів 2, 22, 34, 38, 55 і 85 - за протоколом 2 з використанням венопункції та взяття крові з дорсальної плеснової вени. Результати протоколів 112 показано в таблиці 1а. Результати концентрації в плазмі та товстій кишці для прикладів 1, З і 4 отримували за протоколом 3. Результати протоколу З показано в таблиці 1Б. Ці протоколи описані нижче в розділі із заголовком "Дослідження іп мімо".

Таблиця Та

Результати експериментів іп мімо після перорального введення - середня концентрація досліджуваних сполук

Концентрація в

Досліджу- Концентрація в плазмі після перорального введення (нг/мл) товепи кишці після вана перорального сполука введення (нг/г)

Офреннюбсня жшен нні дня ереднє"| не не" сне не" сне Середнє сне відхилення відхилення відхилення відхилення

В 173527 | 857 | 663 | 262 | 11,3 | 37 |6076,7| 31258

Ппр.5 1 931,9 | 51 | 88 | 7,7 | 60 | 172 |53285,3| 9860

Пр.10 1 18,8 | 206 | 30 | 09 17? | я |11706,7| 113052

Пр.22....1 470 | 38 | 96 | 44 | 50 | 12 |1200895| 946141

Ппр.34 1 43 | 87 | 545 | 06 | 26 | 06 | 7396,7| 30373

Ппр.38. 115 | 18 | бе | 45 | 39 | 09 |7683,3| 2309 х Середній показник розрахований із значень, отриманих від трьох мишей, якщо не вказано інше. "х Середній показник розрахований із значень, отриманих від двох мишей, оскільки значення, отримані від третьої миші, були нижче нижньої межі кількісного визначення. --х Стандартне відхилення не розраховується, оскільки середнє значення розраховували тільки з двох показників. я Середній показник надано як значення, отримане від однієї миші, оскільки значення, отримані від другої та третьої мишей, були нижче нижньої межі кількісного визначення. яв Стандартне відхилення не розраховували з огляду на примітку з позначкою Ж у цій таблиці. х Середній показник не розраховували, оскільки значення, отримані від усіх трьох мишей, були нижче нижньої межі кількісного визначення. лк Стандартне відхилення не розраховували з огляду на примітку з позначкою " у цій таблиці.

Таблиця 16

Результати експериментів іп мімо після введення всередину товстої кишки - середня концентрація досліджуваних сполук

Концентрація в . Концентрація в плазмі після введення всередину товстої товстій кишці після

Досліджу- вана сполука кишки (нг/мл) введення всередину товстої кишки (нг/г)

Серед- Стандарт- й Стандарт- Стандарт- «Стандартне не" сне Середнє сне Середнє сне Середнє відхилення відхилення відхилення відхилення х Середній показник розрахований із значень, отриманих від трьох мишей, якщо не вказано інше. "х Середній показник розрахований із значень, отриманих від двох мишей, оскільки значення, отримані від третьої миші, були нижче нижньої межі кількісного визначення. --х Стандартне відхилення не розраховується, оскільки середнє значення розраховували тільки з двох показників. я Середній показник надано як значення, отримане від однієї миші, оскільки значення, отримані від другої та третьої мишей, були нижче нижньої межі кількісного визначення. яв Стандартне відхилення не розраховували з огляду на примітку з позначкою Ж у цій таблиці. х Середній показник не розраховували, оскільки значення, отримані від усіх трьох мишей, були нижче нижньої межі кількісного визначення. лк Стандартне відхилення не розраховували з огляду на примітку з позначкою " у цій таблиці.

Сполуки (А)-(С) являють собою наступні еталонні сполуки, використання яких як інгібіторів

Янус-кіназ описано в УМО 2013/007765 або УМО 2011/086053:

СМ СМ СМ о о ну

У но-х з ще -

М с М М с

Я М М м в (А) (в) (с)

Сполуки прикладів 1-5, 10, 22, 34, 38, 55, 74 і 85 у таблицях 1а й 165 являють собою варіанти втілення цього винаходу, наведені у відповідних прикладах.

Як показано в таблиці Та, було виявлено, що концентрації в товстій кишці сполук прикладів 1-5, 10, 22, 34, 38, 55, 74 і 85 були набагато вищими, ніж відповідні концентрації в плазмі, причому співвідношення концентрацій (товста кишка (4 год.)| : (плазма (0,5 год.)| знаходилося в діапазоні від приблизно 52 до приблизно 3000. На відміну від цього, такі співвідношення для сполук (А)-(С) знаходилися в діапазоні від приблизно З до приблизно 17. У таблиці 16 також наведені підтверджувальні дані про те, що приклади 1, З і 4 мають низьку системну експозицію після введення всередину товстої кишки. Контраст між властивостями деяких варіантів втілення цього винаходу порівняно з еталонними сполуками значно посилюється, коли порівняння виконують із посиланням на значення концентрації в плазмі через 4 год. У цьому випадку співвідношення концентрацій (товста кишка (4 год.)| : (плазма (4 год.)| для сполук прикладів 1-5, 10, 22, 34, 38, 55, 74 і 85 становлять від приблизно 888 до приблизно 6886. На відміну від цього, такі співвідношення для сполук (А)-(С) знаходяться в діапазоні від приблизно 11 до приблизно 538. Ці співвідношення концентрацій "говста кишка - плазма" вказують на те, що сполуки прикладів 1-5, 10, 22, 34, 38, 55, 74 і 85 мають низькі системні ефекти в будь-який час після перорального введення дози, тоді як сполуки (А)-(С) мають порівняно високі системні ефекти.

Це є несподіваним відкриттям локальних ефектів у ШКТ сполук прикладів 1-5, 10, 22, 34, 38, 55, 74 і 85.

Як показано в таблиці 4, наведені в ній дані для сполук прикладів 1-209 ії (А)-(С) продемонстрували інгібування цими сполуками ферментативної активності всіх білків АК.

Не існує відомої стандартної ідеї або припущення, що вказує на те, що помітну відсутність системних ефектів для деяких варіантів втілення цього винаходу порівняно з ознаками еталонних сполук (А)-(С) можна прогнозувати й/або передбачати на основі структурних порівнянь. Навпаки, можна було б передбачити деякі варіанти втілення цього винаходу як такі, що мають подібні системні ефекти як в еталонних сполук (А)-(С) у світлі структурних подібностей, які можна знайти при порівнянні відповідних хімічних структур.

Крім того, не існує відомої стандартної ідеї або припущення, що вказує на те, що ознаку низької проникності для деяких варіантів втілення цього винаходу порівняно з ознаками еталонних сполук (А)-(С) можна прогнозувати й/або передбачати на основі структурних порівнянь. Навпаки, можна було б передбачити деякі варіанти втілення цього винаходу як такі, що мають подібні ознаки низької проникності як в еталонних сполук (А)-(С) у світлі структурних подібностей, які можна знайти при порівнянні відповідних хімічних структур.

Наступні конкретні приклади запропоновано для додаткової ілюстрації винаходу та різних варіантів втілення.

Для отримання сполук, описаних у прикладах нижче, і відповідних аналітичних даних дотримувались наступних експериментальних й аналітичних протоколів, якщо не вказано інше.

У цьому документі використовуються наступні абревіатури й скорочення:

Визначення абревіатур і скорочень во. Бензотриазол-1-ілокси-трис(ідиметиламіно)фосфонію

ВОР гексафторфосфат

ВА 1-І(Біс(диметиламіно)метилені-1 Н-1,2,3-триазолої|4,5-ВІпіридинію 3-

НАТО оксид гексафторфосфат гексафторфосфат здатністю

ЯМРО 07111111 |Ядерниймагнітнийрезонанс.д///7/:///ССС:(К/4/С/С/С/С/С/://:/// : рПЯ

Дихлорид біс(трифенілфосфін)паладій (ІІ)

Тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0)

І1,1-Біс(іди-трет-бутилфосфіно)фероценідихлорпаладій (ІІ)

Бензотриазол-1-іл-окситрипіролідинфосфонію гексафторфосфат

Бромтрипіролідинфосфонію гексафторфосфат ісстетрафторборат)

Ілюстративні сполуки, застосовні в способах цього винаходу, описані нижче шляхом посилання на ілюстративні схеми синтезу (Схеми) й конкретні приклади їхнього одержання.

Фахівцю середньої компетенції в цій галузі буде зрозуміло, що для отримання різних сполук, описаних у цьому документі, вихідні матеріали можуть бути вибрані відповідним чином, так що результуючі бажані замісники, зрештою, будуть перенесені через усі стадії схеми реакцій із захистом або без нього, за необхідності, для отримання бажаного продукту. Альтернативно може бути необхідно або бажано використати замість результуючого бажаного замісника відповідну групу, яка може бути перенесена через усі стадії схеми реакцій й замінена, за необхідності, бажаним замісником. Якщо не вказано інше, змінні відповідають визначенням, наведеним вище відносно формули І або формули ІІ. Якщо температуру або температурний діапазон не вказано, слід розуміти, що реакцію потрібно проводити за кімнатної температури.

Наведені нижче схеми описують загальні процедури отримання. Термін ЗГ використовується на схемах для представлення захисної групи, такої як бензолсульфоніл, 4-бромбензолсульфоніл або 4-метилбензолсульфоніл. Ці групи видаляються зі сполук на різних стадіях, а різні умови, які використовуються для видалення цих захисних груп, є умовами видалення захисних груп, що включають (ї) обробку сильною основою, такою як КОН, у розчиннику, такому як діоксан; (ії) обробку сильною кислотою, такою як НВг в оцтовій кислоті; або (ії) обробку нафталідом натрію в ТГФ. У наведених прикладах ці умови видалення захисних груп будуть називатися "умовами видалення захисних груп бензолсульфонільного типу".

Схема 1

М М

ЦІ ЦІ - г су 7 (9)

Щ До х

Цй НМ НМ ре у

М М М М Ми М

Ро РОС ре

М М МІ ва п "вн Хі. в о о веду п мах дк Мн хі у й / в? Л.

Мт» ---6юЩДе м . х п | хх Х

ММ 4

Н М

МІ ІХ

Як показано на схемі 1, сполука М перетворюється в сполуку МІ через відновлення нітрогрупи. Це відновлення може бути здійснено за допомогою різних способів, включаючи умови каталітичного гідрування, наприклад газ Не і каталітична кількість металевого каталізатора, такого як Ра або Рі, де Ра і РІ можуть становити 5-10 95 Ра на вуглеці й 5-10 95 Рі на вуглеці, відповідно. Це відновлення може бути проведено звичайним способом у колбі, у якій атмосфера над реакційною сумішшю є газоподібним Нео або в якій через розчин барботують газоподібний Нг2. Альтернативно реакцію може бути проведено в реакторі для безперервного процесу гідрогенізації в потоці. Нітрогрупу також можна відновити Бе, 7п або ЗпсСіг у розчинниках, таких як метанол, етанол, ізопропанол або ТГФ. Сполуку МІ перетворюють у сполуку МІ за допомогою реакції конденсації з етил З-етоксі-3-імінопропаноатом (структура не показана) в розчиннику, такому як етанол, метанол або ізопропанол, за приблизно температурі кипіння розчинника протягом приблизно від 1 до 12 годин. Сполуку МІЇ перетворюють у сполуку

Зо МІ обробкою основою, такою як Маон або КОН, у розчиннику, такому як метанол, етанол або тетрагідрофуран, або в суміші таких розчинників. Сполуку МІЇ перетворюють у сполуку ІХ за допомогою двостадійного процесу, у якому перша стадія являє собою реакцію трансамінування, де сполуку МІЇ піддають взаємодії зі сполукою Хі у розчиннику, такому як ДМФА або ДМА, і нагрівають до температури приблизно від 50 "С до 125 "С протягом 1-12 годин. Цю реакцію можна проводити за допомогою звичайного нагрівання або прогону в мікрохвильовому реакторі, а в якості каталізатора можна додавати МНАМО». На другій стадії цього двостадійного процесу

ЗГ видаляють, щоб отримати сполуку ЇХ, і умови для цього залежать від ЗГ, яка використовується. Коли ЗГ являє собою бензолсульфоніл, 4-бромбензолсульфоніл або 4- метилбензолсульфоніл, тоді ЗГ видаляють з використанням умов видалення захисної групи бензолсульфонільного типу. Сполуку МІЇЇ перетворюють у сполуку ЇХ шляхом її взаємодії зі сполукою Хі. і відповідним активуючим реагентом, наприклад (ії) карбодіїмідом, таким як ДЦК, (її)

ЕДКІ, необов'язково в присутності НОВІ й/або каталізатора, такого як ДМАП, (ії) сіллю галогентрисамінофосфонію, такою як ВОР, РУВОР або РуВгоР, і (ім) відповідною сіллю піридинію, такою як хлорид 2-хлор-1-метилпіридинію; або іншим відповідним зв'язувальним агентом, таким як НВТИ, НАТИ, 2,4,6-трипропіл-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан-2,4,6- триоксид (ТЗРФ)), у відповідному розчиннику, такому як ДХМ, ТГФ або ДМФА, необов'язково в присутності третинного аміну, такого як М-метилморфолін, дізопропілетиламін або триетиламін, за температури в діапазоні від приблизно 0 "С до кімнатної температури.

Схема 2

М но й уч

М фа;

ММ

ХІЇ Ро - оо й | -« о ЗЕМ М но й « г НМ й 2 У У / Мо -- ук -- ло;

М Л М

М М | З | -

РО Мб м МО

ХП х РО хі Ро -« Ге) | М М уж -- й / М

М сх

М: СО ру М М

ММ Н

М

Як показано на схемі 2, сполука М перетворюється в сполуку ХІІ! за допомогою реакції конденсації, у якій сполука МУ, етилгліоксалат (структура не показана) і відновлювальний агент, такий як гідросульфіт натрію (СА Мо 7775-14-6), реагують у суміші розчинників, причому суміш розчинників включає принаймні два з наступних розчинників: ДМСО, метанол і вода, за температури приблизно 100 "С протягом періоду часу 1-18 годин. Сполуку М перетворюють у сполуку ХІЇ обробкою 1,4-діоксан-2,5-діолом (структура не показана), відновлювальним агентом, таким як гідросульфіт натрію, у суміші розчинників, де суміш розчинників включає принаймні два з наступних розчинників: ДМСО, метанол і вода, за температури приблизно 100 "С протягом періоду часу 1-18 годин. Сполуку М перетворюють у сполуку Х шляхом реакції з трет-бутил(2- оксоетил)карбаматом (структура не показана), відновлювальним агентом, таким як гідросульфіт натрію, у суміші розчинників, причому суміш розчинників включає принаймні два з наступних розчинників: ДМСО, метанол і вода, за температури приблизно 100 "С протягом періоду часу 1- 18 годин. Сполуку Х перетворюють у сполуку ХІ обробкою (ії) від 1,0 М до 4,0 М НСІ у діоксані 5О0 або етилацетаті, де реакційним розчинником є СНоСі» або етилацетат або (ії) ТФК в СНосСі». У цих випадках вважається, що сполуку ХІ отримують у вигляді гідрохлоридної солі або трифторацетатної солі. Альтернативно інші кислоти можуть бути використані для перетворення сполуки Х у сполуку ХІ, і зрозуміло, що сольова форма сполуки Хі буде відображати використану кислоту. Сполуку Х перетворюють у сполуку ІЇ з використанням умов видалення захисної групи бензолсульфонільного типу, а сполуку ІЇ перетворюють у сполуку ІМ обробкою кислотою, такою як від 1,0 М до 4,0 М НСІ, у діоксані.

Схема З ху - Ше с а Су

М

Аг | М хх ех ук -- - 4 (4. ..У| З8---- | хх

М ак хх Х М х що РО

ММ

РО

ХУ ХМІ

ТУ !

М. у

Со ХІ! --

М

Мн

ХМІ

Як описано на схемі 3, сполуку МІ перетворюють у сполуку ХМІ обробкою 2-хлор-1,1,1- триетоксіетаном (структура не показана) в оцтової кислоті за температури приблизно 125 76.

Сполуку ХІЇ перетворюють у сполуку ХМІ обробкою тіонілхлоридом у розчиннику, такому як

СНесі2, дихлоретан або хлороформ. Сполуку МІ перетворюють у сполуку ХМ у ході двостадійної реакції, у якій на першій стадії сполуку МІ обробляють Аг-СНе- СОН з відповідним активуючим реагентом, наприклад (ії) карбодіїмідом, таким як ДЦК, (її) ЕДКІ, необов'язково в присутності

НОВІ й/або каталізатора, такого як ДМАП, (іїї) сіллю галогентрисамінофосфонію, такою як ВОР,

РУВОР або РуВгоР, і (ім) відповідною сіллю піридинію, такою як хлорид 2-хлор-1-метил піридинію; або іншим відповідним зв'язувальним агентом, таким як НВТИ, НАТИ, 2,4,6- трипропіл-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан-2,4,6-триоксид (ТЗРФ)), у присутності основи, такої як ТЕА, ДІПЕА або піридин, у розчиннику, такому як ДМФА, ДМА або ДМСО. На другій стадії двостадійного процесу отриманий проміжний амід (структура не показана) потім циклізується з утворенням сполуки ХМ обробкою кислотою, такою як оцтова кислота, за температури приблизно 100 "С протягом 1-18 годин. Сполуку ХМ перетворюють у сполуку ХМІЇ шляхом видалення захисних груп ЗГ. Коли ЗГ являє собою бензолсульфоніл, 4-бромбензолсульфоніл або 4-метилбензолсульфоніл, цю групу видаляють з використанням умов видалення захисної групи бензолсульфонільного типу.

Схема 4 с в/'ю Су уж

М

С р

М мн

ХМ!

МН М во--4

НМ

МН уж

Зм во-ї хи / (Фі . МН М сх . 2 х уд | у

М М М г й ру ХМІ ХИЇ

ММ

Ро НЬМ он 12 ум

К в'з оз ХХХМІ о-8, ЗМ

МН

ХХХ Ном пу у х-м Ло

Ка М

Тх ї щі

Кк 13 п-е- п

М р: - М М о-5, Н у й ХІХ /л

М

Ів; -

М мн

ХУМІЇЇ

Сполука ХМІ з певними призначеннями ЕК" трансформується в сполуку ХМ, як ілюстративно описано в процесах (да) і (б) нижче. (а) Коли сполука ХМ є бажаною у формі, де В'" являє собою заміщений або незаміщений феніл, тоді сполуку ХМІ піддають взаємодії з відповідним чином зміщеним фенолом (структура не показана) в розчиннику, такому як ДМФА, ДМА або ТГФ, з основою, наприклад Маон, кон,

С52СОз або КСО і КІ за температури від 50 "С до 80 "С протягом 1-12 годин. (Б) Коли сполука ХМІІЇ є бажаною у формі, де К"" являє собою Сі-Свалкіл, тоді сполуку ХМІ обробляють К""ОМа або К"ОК, де К"" являє собою Сі-Св алкіл, у розчиннику, такому як КОН або ТГ/Ф.

Коли сполука ХІІ є бажаною у формі, у якій К'9 являє собою Сі-Свалкіл, Сз-Счоциклоалкіл, феніл, бензил, піразоліл, тоді сполуку ХМІ обробляють сполукою Хі в розчиннику, такому як

ДМФА, ДМА або ТГФ, з основою, наприклад Маон, кон, С52СОз або К»СОз, протягом періоду 1-12 годин.

Сполуку ХМІ перетворюють у сполуку ХІХ обробкою сполукою ХХХМІ й основою, наприклад

Ммаон, кон, С52СОз або КСО», у розчиннику, такому як ДМФА, ДМА або ТГФ, протягом періоду 1-12 годин.

Сполуку ХМІ перетворюють у сполуку ХХМІІЇ шляхом її обробки сульфоксіміном (ХХХМ) у присутності основи, такої як МансСоОз або К»СОз, у розчиннику, такому як ТГФ або СНЗІСМ.

Схема 5

ЕМ в! у

М

Іва;

М --- 353-3- мМ

ХХІ

Як показано на схемі 5, коли сполука ХХІ є бажаною у формі, де К' являє собою необов'язково заміщену фенільну групу, необов'язково заміщене 5-6--ленне гетероароматичне кільце, необов'язково заміщене С4-С7 гетероциклічне кільце або -(СНг)АА-«ОСНаСНг)аОСснН 5, тоді сполуку М обробляють відповідним чином заміщеним альдегідом і відновлювальним агентом, таким як Маг5о2О5, у суміші розчинників принаймні двох з наступних розчинників: ДМСО, метанол і вода, за температури приблизно 100 "С протягом періоду часу 1-18 годин. У тих випадках, коли захисна група не видаляється при використанні вищевказаних умов, ця захисна група видаляється з використанням умов видалення захисної групи бензолсульфонільного типу.

Схема 6

М М

НМ х у-ото СУ А ук в'я ну

М. и ХХХІХ во ОМ х птн | х ри

ММ ММ

ХІ Ро

ХХУМІ!

Коли сполука ХХХМІІІ є бажаною у формі, де К'9 являє собою -СНо-циклогексил, -СН(СНз)2 і феніл, сполуку ХІ піддають двостадійному процесу. На першій стадії сполуку ХІ піддають взаємодії зі сполукою ХХХІХ у розчиннику, такому як ДМФА, ДМА або ДМСО, у присутності основи, такої як триметіламін, ДІПЕА або піридин. На другій стадії ЗГ видаляють, обробляючи її основою, наприклад водним КОН або водним МаоОН, у розчиннику, такому як діоксан, з нагріванням до температури приблизно 50-100 "С протягом часу 1-10 годин.

Схема 7

М ЗЕМ

Ка М

М Ха п

ММ Мн

РО

ХІЇ ХМ!

Коли сполука ХМІІІ є бажаною у формі, де К"" являє собою

Ноя, Но 0

Ге! ре М- Ме «Ху шк алюл чия ша: У и ! 5 о або в: 1 сполуку ХІЇ обробляють відповідним чином заміщеним ізоціанатом у розчиннику, такому як

ДМФА або ДМА, у присутності основи, такої як триметіламін або дііззопропілетиламін, причому реакція може протікати за кімнатної температури або може бути нагріта до температури приблизно від 60 "С до 100 "С протягом періоду часу від 0,25 годин до 72 годин. Остання стадія цього перетворення - видалення ЗГ. Коли ЗГ являє собою бензолсульфонільну групу, її видаляють, обробляючи її основою, наприклад водним КОН або водним Маон, у розчиннику,

такому як діоксан, з нагріванням до температури приблизно 50-100 "С протягом часу 1-10 годин.

Схема 8 нм" о нео НМ о о, ра ; | ) 5 в) он Фін ГФ) о)

ХХІМ

ХХІ! ХХ і)

Ж Ж МНоеНСІ

НМ о ; с с м

М

ХХМІЇ

ХХМІ

На схемі 8 описано синтез сполуки ХХМІ! (проміжна сполука 9). Сполуку ХХІЇЇ перетворюють у сполуку ХХІМ обробкою сполуки ХХІ відновлювальним агентом, таким як комплекс боран/ТГФ, у розчиннику, такому як ТГФ або ефір. Інші відповідні відновлювальні агенти включають комплекс ВНз/Ме25 або Мавн./ВЕз-ефірат. Сполуку ХХІМ перетворюють у сполуку

ХХМ обробкою мезилхлоридом у розчиннику, такому як СНеСі» або ТГФ, у присутності основи, такої як піридин, триметиламін або ДІПЕА, за температури в діапазоні від 0 "С до кімнатної температури. Фахівець середньої компетенції в даній галузі техніки зрозуміє, що замість мезилату можна приготувати багато різних відхідних груп, включаючи трифлат і тозилат.

Сполуку ХХМ перетворюють у сполуку ХХМІ обробкою Масм або КСМ у розчиннику, такому як

ДМСО, ДМФА або ДМА, за температури в діапазоні від кімнатної температури до приблизно 125 "С протягом приблизно 18 годин. Сполуку ХХМІ перетворюють у сполуку ХХМІЇ обробкою (ії) від 1,0 М до 4,0 М НС у діоксані або етилацетаті, де реакційним розчинником є СНоСі» або етилацетат або (ії) ТФК в СНесСі». 5А

Схема 9

М

Ф НМ й

Кк - у

М о -- мн ра й

М М

Ге ном Я М 5 ук во ук

М М пе -

М М

ХЛ

ІМ

Коли сполука ХМ є бажаною у формі, де один з КК і Б» являє собою Н, а інший являє собою

ЗОН, сполуку ІМ обробляють відповідним чином заміщеним сульфонілхлоридом у розчиннику, такому як СНоСі», ТГФ або ДМФА, у присутності основи, такої як ТЕА, ДІПЕА, ММО або піридин.

Коли сполука ХХ є бажаною у формі, де Б? являє собою М-ОН і К'? являє собою Сі-Св алкіл, С»-Сз алкіловий етер, Сз-С1о циклоалкіл, феніл або бензил, сполуку ІМ обробляють відповідним чином заміщеним хлороксіміном у розчиннику, такому як ДМФА або ДМА в присутності основи, такої як ТЕА, ДІПЕА, піридин або ММО.

Коли сполука ХХ є бажаною у формі, де Е? являє собою О й КО? являє собою ОС:1-Св алкіл або О-феніл, сполуку ІМ обробляють відповідним чином заміщеним хлорформіатом або ангідридом у розчиннику, такому як СНеСіг або ТГФ, у присутності основи, такої як ТЕА, ДІПЕА, піридин або ММО.

Коли сполука ХХ є бажаною у формі, де КЕ? являє собою О й В'о являє собою С.і-Св алкіл,

Сз-Сіо циклоалкіл, феніл, бензил або 5Б-членний гетероарил, сполуку ІМ обробляють відповідним чином заміщеною карбоновою кислотою й активуючим агентом, таким як карбодіїмід, таким як ДЦК або ЕДКІ, необов'язково в присутності НОВІ й/або каталізатора, такого як ДМАП; сіллю галогентрисамінофосфонію, такою як РуВгоР; відповідною сіллю піридинію, такою як хлорид 2-хлор-1-метилпіридинію; або іншим відповідним зв'язувальним агентом, таким як ВОР, РУВОР, НВТИ, НАТИ, 2,4,6-трипропіл-1,3,5,2,4,6- триоксатрифосфоринан-2,4,6-триоксид (ТЗРФ)), у відповідному розчиннику, такому як ДХМ, ТГФ,

ДМФА, необов'язково в присутності третинного аміну, такого як М-метилморфолін, діізопропілетгиламін або триєтиламін, за температури в діапазоні від приблизно 0 С до кімнатної температури. Альтернативно сполуку ІМ обробляють відповідним чином заміщеним хлорангідридом кислоти або ангідридом кислоти. Ця реакція може протікати в розчиннику, такому як СНосСі», ТГФ або ДХМ, у присутності основи, такої як ТЕА, ДІПЕА, піридин або ММО.

Коли сполука ХХ є бажаною у формі, де В? являє собою О й "9 являє собою МН», сполуку

ЇМ обробляють КОСМ СА Мо 590-28-3| у воді в присутності основи, такої як МансСо», за температури в діапазоні від кімнатної температури до кипіння протягом періоду часу від 15 хвилин до 24 годин.

Схема 10 -М щ

ЕМ

ОМ ох

МНь НС | У-у вх НМ ох м и у ном

ХХІХ ьЬс | -я У у ше М

РО сх

М

ХХМІЇ ХХХ ХХХІ

-М о ЕМ (о);

Я УМ ох 0 --- де

М Мак о х / С У д

М вв | я М "

М н

ХХХІ | ХХХ

ЗЕМ

А й моти -

ХХХІМ

На схемі 10 проілюстровано отримання сполуки ХХХІМ. Сполуку ХХМІЇ перетворюють у сполуку ХХХ після обробки сполукою ХХІХ у розчиннику, такому як метанол, етанол або ізопропанол, у присутності основи, такої як ТЕА, ДІПЕА, піридин або ММО, за температури від кімнатної до температури кипіння й протягом періоду часу від 1 години до 24 годин. Сполука

ХХХ перетворюється в сполуку ХХХІ в умовах відновлення, включаючи умови каталітичного гідрування, наприклад газ Не» і каталітична кількість металевого каталізатора, такого як Ра або

РІ, де Ра ї Рі можуть становити 5-10 95 Ра на вуглеці й 5-10 95 РІ на вуглеці, відповідно. Це відновлення може бути проведено звичайним способом у колбі, у якій атмосфера над реакційною сумішшю є газоподібним Нге або в якій через розчин барботують газоподібний Н».

Альтернативно реакцію може бути проведено в реакторі для безперервного процесу гідрогенізації в потоці або з використанням цинкового пилу в присутності МНАСІ й ЕН. Інші умови реакції включають залізо в оцтовій кислоті; і дитіонат натрію в ДМСО, метанолі й воді.

Сполуку ХХХІ перетворюють у сполуку ХХХІЇ шляхом реакції з гідрохлоридом етил 3- (етоксіїміно)упропаноату (структура не показана) в розчиннику, такому як метанол, етанол або ізопропанол, за температури від кімнатної до температури кипіння розчинника протягом періоду часу від 1 години до 48 годин. Коли сполука ХХХІМ є бажаною у формі, де В» являє собою

С(О)МН», тоді сполуку ХХХІЇ обробляють водним МНАОН у розчиннику, такому як ТГФ. Потім отриману сполуку піддають умовам видалення захисної групи бензолсульфонільного типу, як обговорювалося раніше. Сполуку ХХХІЇ перетворюють у сполуку ХХХІ обробкою основою, наприклад Маон або КОН, у розчиннику або суміші наступних розчинників: метанол, етанол, ізопропанол, ТГФф й ефір. Коли сполука ХХХІМ є бажаною у формі, де КА являє собою: о о он у х н о ОА Су "пен лм їх. (Ф) о

М МН й, я їх тоді сполуку ХХХІ обробляють відповідним чином заміщеним аміном (структура не показана), активуючим реагентом, наприклад карбодімідом, таким як ДЦК або ЕДКІ, необов'язково в присутності НОВІ й/або каталізатора, такого як ДМАП; сіллю галогентрисамінофосфонію, такою як ВОР, РУВОР, або РуВгорР; відповідною сіллю піридинію, такою як хлорид 2-хлор-1-метилпіридинію; або іншим відповідним зв'язувальним агентом, таким як НВТИ, НАТИ, 2,4,6-трипропіл-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан-2,4,б-триоксид (ТЗРУ).

Реакції зв'язування проводять у відповідному розчиннику, такому як ДХМ, ТГФ або ДМФА, необов'язково в присутності третинного аміну, такого як М-метилморфолін, діїізопропілетиламін або триетиламін, за температури в діапазоні від приблизно 0 "С до кт.

Схема 11

М

-М

А

ВА ум х ум Н у М с

М | У-у

У у М М

ММ й

Н ХХХІМ хХХХМ

Коли сполука ХХХІМ є бажаною у формі, де Х являє собою СІ, сполуку ХХХМ обробляють хлоруючим агентом, таким як 2-хлор-1,3-біс(метоксикарбоніл)гуанідин або МОЗ, у розчиннику, такому як СНзСМ, у присутності основи, такої як МанНСОз, С520О3. Коли сполука ХХХІМ є бажаною у формі, де Х являє собою Вг, сполуку ХХХМ обробляють МВ5 у розчиннику, такому як діоксан. Коли сполука ХХХІМ є бажаною у формі, де Х являє собою метил, тоді сполуку ХХХІМ у формі, у якій Х являє собою Вг, обробляють 2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'- триіїзопропілбіфенілом, (2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'-триізопропіл-1,1"-біфеніл)|2-(2'-аміно- 1,1"-біфеніл)|паладію (ІІ) метансульфонатом і диметілцинком у розчиннику, такому як ТГФ, за температури приблизно 75-85 "С протягом періоду часу від 15 хвилин до З годин.

Сполуки винаходу можуть бути перетворені в їхні відповідні солі з використанням способів, описаних у даній галузі. Наприклад, сполуку винаходу обробляють трифтороцтовою кислотою,

НС або лимонною кислотою в розчиннику, такому як ЕСО, СНесСіг, ТГФ, Меон або ізопропанол, щоб отримати відповідну сольову форму. Кристалічні форми фармацевтично прийнятних солей сполук винаходу можна отримати в кристалічній формі рекристалізацією з полярних розчинників

Зо (включаючи суміші полярних розчинників і водні суміші полярних розчинників) або з неполярних розчинників (включаючи суміші неполярних розчинників).

Наступні приклади пропонуються для подальшої ілюстрації аспектів цього винаходу й різних переважних варіантів втілення.

Якщо не вказано інше, реакційні суміші перемішували за допомогою магніту за кімнатної температури (кт). У випадках, де розчини є "висушеними", їх зазвичай сушили над висушувальним агентом, таким як Маг25О4 або Мо95О4. У випадках, де суміші, розчини та екстракти були "концентровані", їх, зазвичай, концентрували на роторному випарювачі в умовах зниженого тиску.

Тонкошарову хроматографію застосовували з використанням силікагелю МегсК 60 Егв« на пластинах 2,5 см х 7,5 см, 250 мкм або 5,0 см х 10,0 см, 250 мкм, попередньо покритих силікагелем.

Колонкову флеш-хроматографію з нормальною фазою (ЕСС) проводили на силікагелі (5іОг), елююючи МеоОН/СНесі» (0-10 95), якщо не зазначено інше.

Мас-спектри (МС) отримували на приладі Адіїіепі серії 1100 М50О з використанням іонізації електророзпиленням (ЕР) у режимі визначення позитивних іонів, якщо не зазначено інше.

Розрахована маса (розр.) відповідає точній масі.

Високоефективну рідинну хроматографію проводили, як описано для окремих сполук. Були використані наступні колонки з блокованими кінцевими групами: Магіап Ригзий ХЕ-5 Оірпепуї (розмір пор 100 А, площа поверхні 440 мг/г, вуглецеве навантаження 14,6 95), УМагег5 Хогідде

Ргер ОВО Сів (розмір пор 130 А, площа поверхні 185 мг/г, вуглецеве навантаження 18 95),

Вовіоп Сгееп 005 (розмір пор 100 А, площа поверхні 450 мг/г, вуглецеве навантаження 21,7 965),

Кготазвії (розмір пор 100 А, площа поверхні 340 мг/г, вуглецеве навантаження 19 95), Адеїа ригазпеї (розмір пор 150 А, площа поверхні 380 мг/г, вуглецеве навантаження 21 95), Хіїтаїе

Сів, (розмір пор 200 А, площа поверхні 320 мг/г, вуглецеве навантаження 14 95), ЮОіатопвії (розмір пор 100 А, площа поверхні 440 мг/г, вуглецеве навантаження 17 95), Рпепотепех І ипа

С18 (розмір пор 100 А, площа поверхні 440 мо/г, вуглецеве навантаження 19 95), Рпепотепех

Зупегді Сів (розмір пор 100 А, площа поверхні 475 мг/г, вуглецеве навантаження 11-19 965) і

Рпепотепех Сетіпі (розмір пор 110 А, площа поверхні 375 мг/г, вуглецеве навантаження 14 95).

Спектри ядерного магнітного резонансу (ЯМР) отримували на спектрометрах ВгиКег моделі

РЕХ. Формат наведених нижче даних "Н-ЯМР: слабопольний хімічний зсув у м. ч. еталона тетраметилсилану (мультиплетність, константа зв'язування ./ у Гц, інтегрування).

Хімічні назви отримували з використанням програмного забезпечення СпетОгахм/ (Сатргіддебоїйї, м. Кембридж, штат Массачусетс) або АСО/Мате версія 9 (Адумапсед Спетівгу

ОемеІюортепі, м. Торонто, Онтаріо, Канада).

Для більш короткого опису деякі з кількісних виразів, представлених у цьому документі, не визначені в поєднанні з терміном "приблизно". Очевидно, що незалежно від того, чи використовується термін "приблизно" однозначно чи ні, кожна кількість, наведена в цьому описі, означає посилання на фактично наведене значення, і вона також означає апроксимацію до такого наведеного значення, яка повинна бути обгрунтована на основі компетентності в цій галузі, включаючи еквіваленти й апроксимації, отримані з використанням експериментальних умов й/або кількісних визначень такого наведеного значення.

Кожен раз, коли вихід наведено у відсотках, такий вихід стосується маси речовини, для якої цей вихід наведено, по відношенню до максимальної кількості такої ж речовини, яка могла би бути отримана у конкретних стехіометричних умовах. Концентрації реагентів, наведені у вигляді відсотків, стосуються співвідношень маси, якщо не зазначено інше.

Синтез і визначення характеристик проміжної сполуки 1: 2-(11,4и)-4-((5-нітро-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-піроло|2,3-В|піридин-4- іл)аміно)циклогексил)ацетонітрил

М хх о НМ я

ММ

58570

Ка;

Стадія А: трет-бутил М-(11,47)-4-«гідроксиметил)циклогексил|Ікарбамат. До 4-горлої круглодонної колби об'ємом 20 л, яку продували і в якій підтримували інертну атмосферу азоту, поміщали (1г,4г)-4-І(трет-бутокси)карбоніл|іаміно|циклогексан-1-карбонову кислоту (1066 г, 4,38 моль, 1,00 екв.) ії ТГФ (10 л). Після цього протягом 1 год. за температури -10 "С по краплях додавали ВНз-Мег25 (10 М, 660 мл). Отриманий розчин перемішували протягом З год. за температури 15 "С. Цю реакцію проводили паралельно тричі й реакційні суміші об'єднували.

Потім реакцію гасили додаванням метанолу (2 л). Отриману суміш концентрували у вакуумі. У результаті отримували трет-бутил М-(11,47)-4-«гідроксиметил)циклогексилікарбамат (3000 г, 99,6

Фо) у вигляді білої твердої речовини. МС (ІЕР): розрахована маса для С1і2НозМОз, 229,32; отримане Іп/2 215,2 (МАВи-Месм--НІ; "Н-ЯМР: (300 МГц, СОСІ»з): б 4,40 (с, 1Н), 3,45 (д, у - 6,3

Гц, 2Н), 3,38 (с, 1Н), 2,05-2,02 (м, 2Н), 1,84-1,81 (м, 2Н), 1,44 (с, 11Н), 1,17-1,01 (м, 4Н).

Стадія В: трет-бутил. М-(11,47)-4-Кметансульфонілокси)метил|циклогексилІкарбамат. До 4- горлої круглодонної колби об'ємом 20 л, яку продували і в якій підтримували інертну атмосферу азоту, поміщали трет-бутил М-((1г,4г)-4-(гідроксиметил)циклогексилІкарбамат (1000 г, 4,36 моль, 1,00 екв.), дихлорметан (10 л), піридин (1380 г, 17,5 моль, 4,00 екв.). Після цього по краплях додавали М5СІ (1000 г, 8,73 моль, 2,00 екв.) за температури -15"7С. Отриманий розчин перемішували протягом ночі за температури 25 "С. Цю реакцію проводили паралельно З рази й реакційні суміші об'єднували. Потім реакцію гасили додаванням 2 л води. Водну фазу екстрагували етилацетатом (1 х 9 л). Органічний шар відділяли й промивали з використанням 1

М НС (З х 10 л), МансСоОз (насичений водн. розчин) (2 х 10 л), води (1 х 10 л) і соляного розчину (1 х 10 л). Суміш сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували й концентрували у вакуумі. У результаті отримували трет-бутил М-(1г,4к)-4-

Іметансульфонілокси)метил|Іциклогексилікарбамат (3300 г, 82 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: МС (ЕР): розрахована маса для СізНа25МО55, 307,15; отримане т/ 292,1, (М-

ІВи-МесмаНІ; "Н-ЯМР: (300 МГц, СОСІв): б 4,03 (д, У - 6,6 Гц, 2Н), 3,38 (с, 1Н), 3,00 (с, ЗН), 2,07-2,05 (м, 2Н), 1,87-1,84 (м, 2Н), 1,72-1,69 (м, 1Н), 1,44 (с, 9Н), 1,19-1,04 (м, 4Н).

Стадія С: трет-бутил о М-К11,47)-4--ціанометил)циклогексил|Ікарбамат. До 4-горлої круглодонної колби об'ємом 10 л поміщали трет-бутил М-(14)-4-

Іметансульфонілокси)метиліІциклогексилікарбамат (1100 г, 3,58 моль, 1,00 екв.), ДМСО (5500 мл) і Масм (406 г, 8,29 моль, 2,30 екв.). Отриману суміш перемішували протягом 5 год. за температури 90 "С. Цю реакцію проводили паралельно З рази й реакційні суміші об'єднували.

Потім реакцію гасили додаванням 15 л води/льоду. Тверді речовини збирали фільтрацією.

Тверді речовини промивали водою (3 х 10 л). У результаті отримували трет-бутил М-К11,41)-4- (ціанометил)циклогексилІкарбамат (2480 г, 97 95) у вигляді білої твердої речовини. МС (ІЕР): розрахована маса для СізНггМ2О», 238,17; отримане т/7 224 |М-ІВи-Месм--НІ; "Н-ЯМР: (300

МГц, СОСІ»): б 4,39 (с, 1Н), 3,38 (с, 1Н), 2,26 (д, У - 6,9 Гц, 2Н), 2,08-2,04 (м, 2Н), 1,92-1,88 (м, 2Н), 1,67-1,61 (м, 1Н), 1,44 (с, 9Н), 1,26-1,06 (м, 4Н).

Стадія 0: 2-(1г7,4/)-4-аміноциклогексил|ацетонітрилгідрохлорид. До круглодонної колби об'ємом 10 л поміщали трет-бутил М-К1т,47)-4-(ціанометил)циклогексилікарбамат (620 г, 2,60 моль, 1,00 екв.) і 1,4-діоксан (2 л). Після цього під час перемішування за температури 10 "С по краплях додавали розчин НСІ у 1,4-діоксані (5 л, 4 М). Отриманий розчин перемішували протягом ночі за температури 25"С. Цю реакцію проводили 4 рази й реакційні суміші об'єднували. Тверді речовини збирали фільтрацією. Тверді речовини промивали 1,4-діоксаном (3 х З л), етилацетатом (3 х З л) і гексаном (3 х З л). У результаті отримували 2-((1г,4кг)-4- аміноциклогексиліІацетонітрилу гідрохлорид (1753 г, 96 95) у вигляді білої твердої речовини. МС (ІЕР): розрахована маса для СвН:іаМ2, 138,12; отримане т/7 139,25 МАНІ. "Н-ЯМР: (300 МГц,

ДМСО-4в): б 8,14 (с, ЗН), 2,96-2,84 (м, 1Н), 2,46 (д, У - 6,3 Гц, 2Н), 1,98 (д, У - 11,1 Гц, 2Н), 1,79 (д, У - 12,0 Гц, 2Н), 1,64-1,49 (м, 1Н), 1,42-1,29 (м, 2Н), 1,18--1,04 (м, 2Н).

Стадія Е: 2-(11,41)-4-(5-нітро-1-(фенілсульфоніл)-1Н-піроло|2,3-б|піридин-4- іл)аміно)уциклогексил)іацетонітрил. До круглодонної колби об'ємом 1000 мл, що містила 2-

Ї17,44)-4-аміноциклогексиліІацетонітрилу гідрохлорид (29,10 г, 166,6 ммоль), додавали ДМА (400 мл). Отриману суспензію обробляли /4-хлор-5-нітро-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-піроло|2,3-

БІпіридином (51,53 г, 152,6 ммоль), а потім ДІПЕА (63,0 мл, 366 ммоль). Реакційну суміш поміщали в атмосферу Ма і протягом 4 год. нагрівали за температури 80 7С. Неочищену реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури й під час енергійного перемішування повільно виливали в колбу об'ємом 2 л, що містила 1,6 л води. Отриману суспензію перемішували протягом 15 хвилин за кімнатної температури, потім фільтрували й сушили протягом 16 год. у вакуумній сушильній печі в умовах нагрівання за температури 70 С з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (63,37 г, 95 95) у вигляді жовтої твердої речовини.

МС (ЕР): розрахована маса для СгіНгїМ5045, 439,1; отримане т/2 440,1 МАНІ. "Н-ЯМР (500

МГц, СОСІ»): 6 9,10 (с, 1Н), 8,99 (д, у - 7,8 Гц, 1Н), 8,23-8,15 (м, 2Н), 7,66-7,59 (м, 2Н), 7,56-7,49 (м, 2Н), 6,67 (д, у - 4,2 Гу, 1Н), 3,95-3,79 (м, 1Н), 2,38 (д, у - 6,2 Гц, 2Н), 2,32-2,21 (м, 2Н), 2,08- 1,98 (м, 2Н), 1,88-1,76 (м, 1Н), 1,60-1,32 (м, 4Н).

Синтез і визначення характеристик проміжної сполуки 2: 2-(11,4и)-4-((5-аміно-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-піроло|2,3-б|піридин-4- іл)уаміно)циклогексил)ацетонітрил мое ет

Е ; "М си п Є пом й у, 1 КІ 2

АТХ шк; ат 2-(11,4и)-4-((5-нітро-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-піроло|(2,3-В|піридин-4- іл)уаміно)уциклогексил)лацетонітрил (проміжна сполука 1, 58,60 г, 133,3 ммоль) розчиняли в тТГгФ/Меон (1:1, 4800 мл). Суміш пропускали через реактор безперервної гідрогенізації (10 905

Ра/С), такий як Тпаіех Мапо Н-СиреФ, за швидкості потоку 10 мл/хв. зі 100 95 воднем (атмосферний тиск, 80 "С), після цього розчин концентрували з отриманням продукту у вигляді фіолетової твердої речовини. Тверду речовину розтирали з ЕАс (400 мл), а потім знову розтирали з МеОН (200 мл), після чого фільтрували й сушили у вакуумі з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (50,2 г, вихід 91,9 95). МС (ІЕР): розрахована маса для

С2іНгзіМ5О»5, 409,2; отримане Іп/2 410,2 (Ман. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,10-8,03 (м, 2Н), 7,16 (с, 1Н), 7,51-7,43 (м, 1Н), 7,43-7,34 (м, ЗН), 6,44 (д, У -4,2 Гц, 1Н), 4,61 (д, ) - 8,5 Гц, 1Н), 3,65-3,51 (м, 1Н), 2,74 (с, 2Н), 2,26 (д, У - 6,4 Гц, 2Н), 2,19-2,05 (м, 2Н), 1,97-1,86 (м, 2Н), 1,76- 1,59 (м, 1Н), 1,33-1,12 (м, 4Н).

Синтез і визначення характеристик проміжної сполуки 3: етил 2-(1-(1к,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-6-(фенілсульфоніл)-1,6-дигідроїмідазої|4,5- д9|піроло|2,3-б|Іпіридин-2-іл)ацетат

М

КО ру

М фа;

ММ

5870

Ка;

До круглодонної колби об'ємом 1 л, яка містила перемішувач і 2-(11,41)-4-(5-аміно-1- (фенілсульфоніл)-1 Н-піроло(2,3-б|Іпіридин-4-іл)аміно)циклогексил)ацетонітрил (проміжна сполука 2, 58,31 г, 142,4 ммоль), додавали етил З3-етоксі-3-імінопропаноат (60,51 г, 309,3 ммоль) з наступним додаванням ЕФОН (600 мл, сушили з використанням молекулярних сит З А протягом 48 год.). До реакційної колби приєднували зворотний холодильник, реакційну суміш продували з використанням Ме і нагрівали за температури 90 "С протягом 9 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури й залишали стояти протягом 30 год., причому за цей час продукт кристалізувався у вигляді коричневих голок. Тверді речовини руйнували шпателем і реакційну суміш переносили до колби об'ємом 2 л. Під час енергійного перемішування повільно додавали через ділильну лійку воду (1,4 л). Після закінчення додавання води суспензію перемішували протягом 30 хвилин. Коричневі голки виділяли шляхом фільтрації, а потім сушили шляхом прокачування повітря через фільтр протягом 1 год. Продукт

Зо переносили до колби об'ємом 500 мл і обробляли ЕІАс (200 мл). Додавали невелику кількість кристалів-зародків, що індукувало утворення білого твердого осаду. Суспензію перемішували протягом 30 хвилин за кімнатної температури, фільтрували, промивали з використанням ЕТАс (25 мл) і сушили у вакуумі з отриманням продукту у вигляді білої твердої речовини. (48,65 г, вихід 68 95). МС (ЕР): розрахована маса для СгвіН2?7М5О45, 505,2; отримане іп/7 506,2 МАНІ. "Н-

ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,85 (с, 1Н), 8,28-8,19 (м, 2Н), 7,84 (д, У - 4,0 Гц, 1Н), 7,61-7,53 (м, 1Н), 7,52-1,43 (м, 2Н), 6,84 (д, У -4,1 Гу, 1Н), 4,32 (с, 1Н), 4,20 (к, У - 7,1 Гц, 2Н), 4,09 (с, 2Н), 2,44 (д,

У - 6,2 Гу, 2Н), 2,40-2,27 (м, 2Н), 2,16 (д, у - 13,3 Гц, 2Н), 2,12-1,96 (м, ЗН), 1,54-1,38 (м, 2Н), 127 (т,9У 2:71 Гу, ЗН).

Синтез і визначення характеристик проміжної сполуки 4: 2-(1-(11,4и)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- бо іл)ацетат натрію

ЕМ о

Мах а ук

М фа; й--

Мн

До розчину етил 2-(1-(17,4гу)-4-(ціанометил)циклогексил)-6-(фенілсульфоніл)-1,6- дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)ацетату (проміжна сполука 3, 9,50 г, 18,8 ммоль) у

Меон (30 мл) і ТГф (30 мл) додавали водний розчин гідроксиду натрію (56,4 мл, 56,4 ммоль, 1

М) і перемішували за кімнатної температури протягом 14 годин. Розчинник видаляли в умовах зниженого тиску за кімнатної температури з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (7 г) у вигляді коричневої твердої речовини, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення. МС (ІЕР): розрахована маса для СівНів МеМаО», 359,1; отримане т/2 337,9 (МН-

Ма". "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,52-8,47 (м, 1Н), 7,85-7,81 (м, 2Н), 7,46-7,41 (м, 4Н), 6,85-6,81 (м, 1Н), 4,60-4,46 (м, 1Н), 3,96 (с, 2Н), 2,59-2,49 (м, 4Н), 2,19-2,05 (м, 6Н), 1,56-1,43 (м, 2Н) (суміш 1:1 зазначеної в заголовку сполуки й бензолсульфонової кислоти).

Синтез і визначення характеристик проміжної сполуки 5: 2-(Ц11,4)-4-(2-(амінометил)імідазої|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрилу гідрохлорид

ЕМ

НОМ й ук

М о - мн

Стадія А: трет-бутил о (1-(117,47у)-4--ціанометил)циклогексил)-6-(фенілсульфоніл)-1,6- дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)уметилукарбамат і 2-(11,4у-4-(2-(амінометил)-6- (фенілсульфоніл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил. Розчин 2- (174й)-4-((5-нітро-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-піроло|2,3-б|піридин-4- іл)аміно)уциклогексил)іацетонітрилу (проміжна сполука 1, 1,50 г, 3,41 ммоль), трет-бутил (2- оксоетил)карбамату (1,47 г, 7,85 ммоль), гідросульфіту натрію (2,97 г, 17,1 ммоль), ДМСО (3 мл), метанолу (10 мл) і води (5 мл) перемішували протягом 2,5 год за температури 100 "С. Було знайдено суміш двох продуктів, трет-бутил ((1-(1г,47)-4--(ціанометил)циклогексил)-1,6- дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)уметил)карбамату Й 2-(11,4к)-4-(2- (амінометил)імідазої|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрилу. Реакційну суміш використовували безпосередньо на наступній стадії.

Стадія В: трет-бутил о (1-(117,47у)-4--ціанометил)циклогексил)-6-(фенілсульфоніл)-1,6- дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-ілуметил)укарбамат. (Вос)»2О (1,04 г, 4,78 ммоль)

Зо додавали до суміші трет-бутил ((1-(1г,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-6-(фенілсульфоніл)-1,6- дигідроїмідазолі4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-2-ілуметил)укарбамату й 2-(11,47)-4-(2-(амінометил)-6- (фенілсульфоніл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-рб|Іпіридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрилу (36 мл реакційної суміші, 6,826 ммоль), МажбОз (2,17 г, 20,5 ммоль) і метанолу (50 мл) та перемішували протягом 2 годин за температури 12 "С. Реакційну суміш концентрували у вакуумі до сухого залишку й водний шар розбавляли водою (30 мл) та екстрагували етилацетатом (50 мл х 2). Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним Маг25О».4, фільтрували й концентрували до сухого залишку. Залишок очищали флеш-хроматографією на колонці з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (2,4 г, 63 95 за дві стадії) у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 8,83 (с, 1Н), 8,23 (д, у - 7,6 Гц, 2Н), 7,84 (д, у 2-40 Гц, 1Н), 7,60-7,52 (м, 1Н), 7,52-7,44 (м, 2Н), 6,83 (д, У - 4,0 Гу, 1Н), 5,36 (шир. с, 1Н), 4,67 (д, У - 5,6 Гц, 2Н), 4,65-4,59 (м, 1Н), 2,40 (д, ) - 6,4 Гц, 2Н), 2,37-2,22 (м, 2Н), 2,20-2,09 (м, 2Н), 2,04-1,87 (м, ЗН), 1,53-1,39 (м, 11).

Стадія с. трет-бутил (1-(17,44)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазої|4,5- д9|Іпіроло(2,3-б|Іпіридин-2-ілуметилукарбамат. Водний КОН (4,37 мл, 13,1 ммоль) додавали до розчину, що складався з трет-бутил ((1-(1г,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-6-(фенілсульфоніл)-

1,6-дигідроімідазо|4,5-4|піроло(2,3-б|Іпіридин-2-ілуметил)карбамату (2,40 г, 4,37 ммоль) і діоксану (25 мл) та перемішували протягом 2 годин за температури 80 "С. Реакційну суміш доводили до рН - 7-8 за допомогою 1 М НСІ, і леткі розчинники видаляли у вакуумі. Водну фазу розбавляли водою (20 мл) й екстрагували етилацетатом (50 мл х 2). Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним Маг5О:, фільтрували й концентрували до сухого залишку з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (2 г, вихід 100 95) у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення. МС (ЕР): розрахована маса для Сг2НгвМеОг, 408,2; отримане т/2 409,1 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- дв): б 11,86 (с, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 7,56-7,49 (м, 1Н), 7,47 (т, У - 2,8 Гц, 1Н), 6,74-6,68 (м, 1Н), 4,66- 104,58 (м, 1ТН), 4,53 (д, 9 - 5,6 Гц, 2Н), 2,58 (д, У - 5,6 Гц, 2Н), 2,41-2,28 (м, 2Н), 2,08-1,94 (м, ЗН), 1,93-1,83 (м, 2Н), 1,54-1,23 (м, 11Н).

Стадія р: 2-(11,4)-4-(2-(амінометил)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-р|Іпіридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрилу гідрохлорид. НСі/діоксан (10 мл, 40 ммоль, 4 М) додавали до розчину трет-бутил ((1-((11,47)-4--ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроімідазо|(4,5-4д|піролої|2,3-

БІпіридин-2-іл)уметил)карбамату (2,0 г, 4,9 ммоль) у СНоСі» (20 мл) за температури 0 С і перемішували протягом 30 хвилин за температури 10 "С. Реакційну суміш концентрували до сухого залишку з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (1,7 г, вихід 100 95) у вигляді твердої речовини блідо-білого кольору, яку використовували без додаткового очищення. МС (ІЕР): розрахована маса для С17НгоСіІМеє, 308,2; отримане т/7 308,9 МАНІ", "Н-ЯМР (400 МГц,

ДМСО-дв) 6 12,53 (с, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 8,86 (шир. с, ЗН), 7,67 (т, У - 3,2 Гц, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 4,71- 4,63 (м, 2Н), 4,60-4,42 (м, 1Н), 2,60 (д, У - 6,0 Гц, 2Н), 2,36-2,21 (м, 2Н), 2,12-1,93 (м, 5Н), 1,56- 1,42 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик проміжної сполуки 6: етил 1-(17,4к)-4-(ціаанометил)циклогексил)-6-(фенілсульфоніл)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-

Фпіроло(2,3-5|Іпіридин-2-карбоксилат

М

(в) о т -- ум

М

Іва,

ММ

З: їй о

До 2-(114и)-4-(5-нітро-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-піроло|2,3-б|піридин-4- іл)аміно)циклогексил)ацетонітрилу (проміжна сполука 1, 440 мг, 1 ммоль) у ДМСО (2,5 мл) і НгО (0,15 мл) додавали етилгліоксалат (307 мг, З ммоль) з наступним додаванням гідросульфіту

Зо натрію (523 мг, З ммоль). Реакційну суміш нагрівали за температури 100 "С протягом 15 год.

Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури. Додавали НгО (20 мл). Отримували тверді речовини й збирали їх фільтруванням. Тверді речовини очищали колонковою флеш- хроматографією (10 95 ацетон/СНесСіг) з утворенням етил 1-((1г,41)-4--ціанометил)циклогексил)- 6-(фенілсульфоніл)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|Іпіроло|2,3-5|Іпіридин-2-карбоксилату (410 мг, 83 95).

МС (ЕР): розрахована маса для Сг5Нг5М5О45, 491,16; отримане т/: 492,2 МАНІ", "Н-ЯМР (500

МГу, СОСІз) б 9,02-8,85 (м, 1Н), 8,21-8,08 (м, 2Н), 7,90-7,77 (м, 1Н), 7,55-7,46 (м, 1Н), 7,47-7,36 (м, 2Н), 6,93-6,79 (м, 1Н), 5,58-5,25 (м, 1Н), 4,50-4,02 (м, 2Н), 2,41-2,34 (м, ЗН), 2,10 (д, ) - 13,2

Гц, 2Н), 2,02-1,95 (м, 2Н), 1,48-1,37 (м, 2Н), 1,29-1,14 (м, 5Н).

Синтез і визначення характеристик проміжної сполуки 7: 2-(Ц11,4и)-4-(2-(гідроксиметил)-6-(фенілсульфоніл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-р|Іпіридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил

М но й ук

М

Іва;

ММ

Розчин 2-(114и)-4-((5-нітро-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-піроло|2,3-б|піридин-4- іл)яаміно)циклогексил)ацетонітрилу (проміжна сполука 1, 900 мг, 2,05 ммоль), 1,4-діоксан-2,5- діолу (400 мг, 3,33 ммоль) і гідросульфіту натрію (1,05 г, 5,12 ммоль) у ДМСО (6 мл), Меон (20 5 мл) і дистильованій воді (4 мл) у пробірці під тиском нагрівали за температури 100 "С протягом 12 год. Реакційну суміш фільтрували, а тверду речовину білого кольору промивали водою,

Меон й Ес і сушили з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (654 мг, 71 95). Фільтрат концентрували й додавали воду з утворенням осаду світло-кюоричневого кольору. Тверду речовину світло-коричневого кольору, що випала в осад, відфільтровували, промивали водою й

ЕТЮАс і сушили над безводним Ма9а5зО: з утворенням 150 мг твердої речовини світло- коричневого кольору. Фільтрат від промивання осаду світло-коричневого кольору екстрагували

КОДАс (З рази) з утворенням екстрактів А. Екстракти А промивали водою з утворенням водного шару А. Водний шар А знову екстрагували ЕАс (2 рази) з утворенням екстрактів В. Екстракти

В сушили над безводним Мо950О», фільтрували й концентрували до сухого залишку з утворенням 50 мг олії, яку об'єднували з вищевказаною твердою речовиною коричневого кольору з утворенням другої порції зазначеної в заголовку сполуки (200 мг, вихід 22 95), яку використовували як є в наступній реакції без подальшого очищення. МС (ІЕР): розрахована маса для СгзНгзМ5Оз5 449,15; отримане т/з: 450,1 МАНІ, "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б - 8,85 (с, 1Н), 8,26-8,22 (м, 2Н), 7,85 (д, 9У-4,0 Гу, 1Н), 7,60-7,54 (м, 1Н), 7,53-7,46 (м, 2Н), 6,83 (д, 9-40 Гц, 1Н), 4,95 (с, 2Н), 4,55 (шир. с, 1Н), 2,44 (д, У-6,6 Гц, 2Н), 2,32 (шир. с, 2Н), 2,17 (д, 9У-13,6 Гц, 2Н), 2,13-1,97 (м, ЗН), 1,53-1,43 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик проміжної сполуки 8: 2-(Ц11,41и)-4-(2-(хлорметил)-6-(фенілсульфоніл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-1(6Н)- іл)уциклогексил ацетонітрил

ХУ сі Сум ще

М о --

ММ о 073

З

Розчин 2-(114и)-4-(5-аміно-1-(фенілсульфоніл)-1Н-піроло(2,3-б|піридин-4- іл)аміно)уциклогексил)іацетонітрилу (проміжна сполука 2, 818 мг, 2,00 ммоль) і 2-хлор-1,1,1- триетоксіетану (786 мг, 4,00 ммоль) в оцтовій кислоті (5 мл) в колбі об'ємом 50 мл опускали в баню за температури 125 "С і нагрівали протягом 20 хвилин. Реакційну суміш охолоджували,

Зо розбавляли СНесСі» (200 мл) і перемішували над насиченим бікарбонатом натрію до припинення утворення бульбашок. Органічний шар збирали й промивали водою, соляним розчином, сушили над безводним Маг5О:4 і концентрували до сухого залишку. Залишок очищали колонковою флеш-хроматографією з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (800 мг, вихід 85 95). МС (ІЕР): розрахована маса для СгзНггСІМ5О»5, 467,12; отримане т/: 468,0 МАНІ". "Н-ЯМР (400

МГу, ДМСО-ав): 5 8,72 (с, 1Н), 8,13 (д, У - 8,0 Гц, 2Н), 7,99 (д, У - 4,0 Гц, 1Н), 7,73-7,65 (м, 1Н), 7,63-7,55 (м, 2Н), 7,14 (д, У - 4,0 Гц, 1Н), 5,19 (с, 2Н), 4,65-4,53 (м, 1Н), 2,57 (д, у - 5,6 Гц, 2Н), 2,21-2,12 (м, 2Н), 2,11-1,88 (м, 5Н), 1,49-1,35 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик проміжної сполуки 9: 2-(4-амінобіцикло(2.2.2|октан-1-іл)іацетонітрилу гідрохлорид.

МН» НС .

Стадія А: трет-бутил (4-(гідроксиметил)біцикло(2.2.2|октан-1-ілукарбамат. До розчину 4- ((трет-бутоксикарбоніл)аміно)біцикло|2.2.2|октан-1-карбонової кислоти (3,0 г, 11 ммоль) і безводного ТГФ (5 мл) за температури 0С додавали по краплях комплекс боран- тетрагідрофурану (22,3 мл, 22,3 ммоль, 1 М). Отриману суміш перемішували за кімнатної температури протягом З годин, потім повільно гасили НгО (10 мл) й екстрагували етилацетатом (50 мл х 3). Об'єднані органічні екстракти промивали соляним розчином (35 мл), сушили над безводним Мо95О», фільтрували, концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску й очищали колонковою флеш-хроматографією (елюент: петролейний етер: етилацетат - 1:1) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (2,8 г, 98 95) у вигляді безбарвної липкої олії. "Н-

ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) 6 6,27 (шир. с, 1Н), 4,28 (т,9)-5,2 Гц, 1Н), 2,97 (д, у - 5,2 Гц, 1Н), 1,74- 1,59 (м, 6Н), 1,42-1,25 (м, 15Н).

Стадія В: (4-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)біцикло(2.2.2|октан-1-ілуметил метансульфонат.

Метансульфонілхлорид (3,5 мл, 44 ммоль) по краплях додавали до розчину трет-бутил (4- (гідроксиметил)біцикло|2.2.2|октан-1-ілукарбамату (2,8 г, 11 ммоль), піридину (3,5 мл, 44 ммоль) і безводного метиленхлориду (20 мл) за температури 0 "С. Суміш перемішували за кімнатної температури протягом 5 годин, потім розбавляли метиленхлоридом (100 мл) і гасили НгО (50 мл). Органічний шар відокремлювали, промивали соляним розчином (25 мл), сушили над безводним Мо95О», фільтрували, концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску й очищали колонковою флеш-хроматографією (елюент: петролейний етер: етилацетат - від 5:1 до 1/1) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (2,95 г, 84 95) у вигляді твердої речовини білого кольору.

Стадія С: трет-бутил (4-(ціанометил)біцикло(|2.2.2|октан-1-ілукарбамат. Розчин (4-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)біцикло/2.2.2|октан-1-ілуметилметансульфонату (2,95 г, 8,85 ммоль) і

ДМСО (25 мл) додавали до суспензії ціаніду натрію (1,30 г, 26,5 ммоль) і ДМСО (5 мл). Суміш нагрівали за температури 100 "С протягом ночі, потім розбавляли НО (80 мл) й екстрагували етилацетатом (60 мл х 3). Об'єднані органічні екстракти промивали соляним розчином, сушили над безводним Ма5О»5, фільтрували й концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску. Залишок розтирали з МТБЕ (10 мл) і тверду речовину білого кольору відфільтровували й

Зо сушили в умовах зниженого тиску з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (1,7 г, 73 90).

Фільтрат концентрували й очищали колонковою флеш-хроматографією (елюент: петролейний етер: етилацетат - 10:1) з отриманням другої порції зазначеної в заголовку сполуки (500 мг, 21

Фо) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб6) б 6,39 (шир. с, 1Н), 2,32 (с, 2Н), 1,78-1,68 (м, 6Н), 1,54-1,44 (м, 6Н), 1,35 (с, 9Н)

Стадія 0: 2-(4-амінобіцикло(|2.2.2|октан-1-іл)ацетонітрилу гідрохлорид. Суспензію трет-бутил (4-(ціанометил)біцикло(2.2.2|октан-1-іл)укарбамату (2,2 г, 8,3 ммоль) й етилацетату (10 мл) за температури 0 С обробляли НСІ в етилацетаті (20 мл, 80 ммоль, 4,0 М). Після додавання розчину НСІ суспензія перетворювалася в прозорий розчин. Суміш перемішували за кімнатної температури протягом 4 годин, потім концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску. Залишок розтирали з МТБЕ (10 мл) і тверду речовину фільтрували, промивали МТБЕ (З мл х 2) і сушили в умовах зниженого тиску з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (1,55 г, 93 95). МС (ЕР): розрахована маса для СоНієМ2 164,13; отримане т/2 165,1 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 5 8,11 (шир. с, ЗН), 2,40 (с, 2Н), 1,78-1,67 (м, 6Н), 1,62-1,51 (м, 6Н).

Синтез і визначення характеристик проміжної сполуки 10: етил. 2-(1-(4-(ціанометил)біцикло|2.2.2|октан-1-іл)-6-(фенілсульфоніл)-1,6-дигідроіїмідазої|4,5- д|Іпіроло|2,3-б|Іпіридин-2-іл)уацетат

ЕЮ

Сея

М

Гог

МУ см

З:

Го;

Стадія А: 2-(4-(5-нітро-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-піроло|2,3-б|піридин-4- іллуаміно)біцикло|2.2.2октан-1-іллуацетонітрил. Суміш /4-хлор-5-нітро-1--фенілсульфоніл)-1 Н- піроло|(2,3-Б|Іпіридину (500 мг, 1,48 ммоль), гідрохлориду 2-(4-амінобіцикло|2.2.2)октан-1- іл)яацетонітрилу (проміжна сполука 9, 357 мг, 1,77 ммоль), М,М-діїзопропілетиламіну (574 мг, 4,4 ммоль) і пропан-2-олу (20 мл) перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 16 годин. Після охолодження до кімнатної температури суспензію виділяли фільтруванням. Осад на фільтрі промивали пропан-2-олом (5 мл) і сушили в умовах зниженого тиску з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (450 мг, 65 95) у вигляді твердої речовини жовтого кольору, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення. МС (ІЕР): розрахована маса для Сг2зіН2зМ5О45, 465,2; отримане Іп/2 466,1 (МАНІ.

Стадія В: 2-(4-(5-аміно-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-піроло|2,3-б|піридин-4- іл)аміно)біцикло(|2.2.2|октан-1-іл)яуацетонітрил. Цинковий пил (279 мг, 4,29 ммоль) додавали в круглодонну колбу об'ємом 50 мл, що містила суміш 2-(4-((5-нітро-1-(фенілсульфоніл)-1 Н- піроло|2,3-БІ)піридин-4-іл)аміно)біцикло(2.2.2|октан-1-іл)яуацетонітрилу (200 мг, 0,430 ммоль), насич. МНАСІ (0,6 мл) й ЕН (20 мл). Після перемішування за кімнатної температури протягом 16 годин суміш концентрували в умовах зниженого тиску й розбавляли етилацетатом (20 мл).

Суспензію фільтрували через шар СеїШе?Ф і промивали етилацетатом (5 мл). Фільтрат концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (160 мг, 85,5 90) у вигляді твердої речовини коричневого кольору, яку використовували на наступній стадії без очищення. МС (ІЕР): розрахована маса для

СгзНа5М5О»5, 435,15; отримане т/: 436,1 (МАНІ.

Стадія с. етил о //2-(1-(4-(ціанометил)біцикло(|2.2.2|октан-1-іл)-6-«(фенілсульфоніл)-1,6- дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-2-іл)яуацетат. Суміш 2-(4-(5-аміно-1-(фенілсульфоніл)- 1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-4-іл)аміно)біцикло(|2.2.2|октан-1-іллуацетонітрилу (160 мг, 0,36 ммоль), етил 3-(етоксіїміно)пропаноату гідрохлориду (180 мг, 0,918 ммоль) й ЕН (25 мл) перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 24 годин. Після охолодження до кімнатної температури ЕЮН видаляли при зниженому тиску, і залишок очищали препаративною ТШХ (елюент: етилацетат) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (120 мг, 61 95). МС (ЕР):

Ко) розрахована маса для СгвіНгоМ5О45, 531,19; отримане Іп/2 532,0 (МАНІ.

Синтез і визначення характеристик проміжної сполуки 11: натрій 2-(1-(4-(ціанометил)біцикло|2.2.2)октан-1-іл)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-

Б|Іпіридин-2-іл)ацетат

Мав о

Ся

М

Гог -

М М

Водний розчин 1 М Маон (2,8 мл, 2,8 ммоль) додавали до розчину етил 2-(1-(4- (ціанометил)біцикло|2.2.2|октан-1-іл)-6-(фенілсульфоніл)-1,6-дигідроімідазо|4,5-4|піролої|2,3-

БІпіридин-2-іл)ацетату (проміжна сполука 10, 500 мг, 0,941 ммоль), Мен (5 мл) і ТГФ (5 мл).

Після перемішування за кімнатної температури протягом 24 годин суміш концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (600 мг) у вигляді твердої речовини коричневого кольору, яку використовували на наступній стадії без очищення. МС (ІЕР): розрахована маса для СгоНгоМ5Маб», 385,1; отримане Іп/2 364,0 (мінус Ма)

ІМ-АНІ..

Синтез і визначення характеристик прикладу 1: 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (2-гідрокси-2-метилпропіл)ацетамід но що 7

НМ дл

М

Со -

М

М н (Пр. 1)

Стадія А: 2-(1-(11,41)-4-(ціаанометил)циклогексил)-6-(фенілсульфоніл)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5- д9|Іпіроло(2,3-б|Іпіридин-2-іл)-М-(2-гідрокси-2-метилпропіл)уацетамід. Для забезпечення сухого вихідного матеріалу етил 2-(1-(11,4г)-4--ціанометил)циклогексил)-6-(фенілсульфоніл)-1,6- дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-2-іллацетат (проміжна сполука 3) нагрівали перед реакцією у вакуумі за температури 50 "С протягом 18 год. У колбі об'ємом 1 л суспендували етил 2-(1-(11,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-6-(фенілсульфоніл)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5- д9|піроло|2,3-б|Іпіридин-2-іл)лацетат (проміжна сполука 3, 52,585 г, 104,01 ммоль) у ДМА (50 мл).

Додавали 1-аміно-2-метилпропан-2-ол (50 мл) і нагрівали реакційну суміш до температури 110 "С протягом 45 хвилин, а потім до температури 125 "С протягом 5 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури й розводили з використанням ЕТОАс (800 мл).

Органічний шар екстрагували тричі розчином води/соляного розчину, де розчин складався з 1 л води та 50 мл соляного розчину. Водні шари піддавали зворотній екстракції з використанням

ЕОАс (2 х 600 мл). Об'єднані органічні шари сушили над безводним Мд5О», концентрували до сухого залишку, а потім сушили протягом З діб у вакуумі з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (65,9 г, вихід 98 95) у вигляді жовтої піни. Продукт переносили на наступну стадію без додаткового очищення. МС (ІЕР): розрахована маса для СгвНазгМєО45, 548,22; отримане т/27 549,2 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»в): б 8,76 (с, 1Н), 8,26-8,19 (м, 2Н), 7,84 (д, у -4,1 Гц, 1), 7,60-7,53 (м, 1Н), 7,50-7,44 (м, 2Н), 6,84 (д, У - 4,2 Гу, 1Н), 4,76-4,61 (м, 1Н), 3,97 (с, 2Н), 3,45 (с, 1Н), 3,27 (д, У - 5,9 Гц, 2Н), 2,41 (д, У - 6,5 Гц, 2Н), 2,38-2,25 (м, 2Н), 2,23-2,12 (м, 2Н), 2,09-1,94 (м, 4Н), 1,48 (кд, У - 13,6, 4,0 Гц, 2Н), 1,21 (с, 6Н).

Стадія В: 2-(1-(11,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-

БІпіридин-2-іл)-М-(2-гідрокси-2-метилпропіллуацетамід. До колби об'ємом 1 л, що містила перемішувач, додавали 2-(1-(17,4гу)-4-(ціанометил)циклогексил)-6-(фенілсульфоніл)-1,6- дигідроїмідазо|4,5-4|піроло(|2,3-б|піридин-2-іл)-М-(2-гідрокси-2-метилпропіл)ацетамід (65,90 г, 102,1 ммоль). Додавали 1,4-діоксан (300 мл), а потім водний розчин КОН (3 М, 150 мл).

Реакційну суміш нагрівали за температури 80 "С протягом 2 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури й зменшували об'єм розчинника до приблизно 200 мл на роторному випарювачі. Залишок обробляли розчином води/соляного розчину (100 мл/100 мл), потім екстрагували з використанням 10 95 МеоН у СНосСі» (2 х 1 л). Органічні шари об'єднували, сушили над безводним Мдз5оО»5» і концентрували до сухого залишку з отриманням жовтої твердої речовини. Тверду речовину суспендували в СНесСі» (200 мл), енергійно перемішували протягом 30 хвилин, а потім збирали шляхом фільтрації. Тверду речовину промивали з використанням

СНесіг (100 мл), сушили шляхом прокачування повітря через фільтр, а потім додатково сушили у вакуумі за кімнатної температури протягом 16 год. з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (41,59 г, вихід 89 95) у вигляді білої твердої речовини. МС (ІЕР): розрахована маса для

Сг2НгвМвО», 408,23; отримане п/2 409,2 МАНІ". "Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-ав): б 11,85 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,21-8,10 (м, 1Н), 7,49-7,43 (м, 1Н), 6,74-6,65 (м, 1Н), 4,53-4,42 (м, 2Н), 4,07 (с, 2Н), 3,08 (д, У - 6,0 Гц, 2Н), 2,58 (д, У - 6,1 Гц, 2Н), 2,41-2,28 (м, 2Н), 2,09-1,92 (м, 5Н), 1,42-1,31 (м, 2Н), 1,09 (с, 6Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 2: 2-((11,4)-4-(2-(1Н-імідазол-4-іл)імідазо|4,5-д|піроло|2,3-б|піридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил нм с ще й 7

Фа зм М н (Пр. 2)

Стадія А: 2-(11,4)-4-(2-(1Н-імідазол-4-іл)-6-(фенілсульфоніл)імідазо|4,5-49|піроло|2,3-

БІпіридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил. До круглодонної колби об'ємом 1 л, яка містила магнітний перемішувач, додавали 2-((1г,4г)-4-((5-нітро-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-піроло|2,3-

БІпіридин-4-іл)аміно)циклогексил)ацетонітрил (проміжна сполука 1, 23,3 г, 53,0 ммоль) з наступним додаванням ДМСО (200 мл) і метанолу (200 мл). Додавали 1Н-імідазол-4- карбальдегід (8,56 г, 89,1 ммоль) у вигляді твердої речовини з наступним додаванням гідросульфіту натрію (32,7 г, 188 ммоль) у вигляді розчину у воді (100 мл). Реакційна посудина була обладнана зворотним холодильником, і її нагрівали до температури 90 "С у нагрівальному блоці протягом 15 год. Потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури й додавали під час перемішування до колби, що містила воду (2000 мл), що призводило до утворення білого осаду. Суміш перемішували протягом 30 хвилин і збирали тверді речовини фільтрацією. Тверді речовини сушили шляхом прокачування повітря через фільтр протягом 6 год., а потім додатково сушили у вакуумній сушильній печі шляхом нагрівання за температури 60 "С протягом З діб з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (22,7 г, вихід 88 95) у вигляді жовтої твердої речовини. МС (ІЕР): розрахована маса для С25НгзіМ7025, 485,16; отримане т/27 486,1 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, СОС»): б 8,74 (с, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 8,20-8,11 (м, 2Н), 8,04-7,96 (м, 2Н), 7,76-7,68 (м, 1Н), 7,68-7,60 (м, 2Н), 7,19 (д, У - 4,2 Гц, 1Н), 5,56 (с, 1Н), 2,58 (д, У - 6,3 Гц, 2Н), 2,38-2,24 (м, 2Н), 2,07 (с, 1Н), 1,98 (д, У - 10,68 Гу, 5Н), 1,35 (к, У - 12,3 Гц, 2Н).

Стадія В: 2-(11,4г)-4-(2-(1Н-імідазол-4-іл)імідазо|4,5-49|піроло|2,3-В|піридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил. Зазначену в заголовку сполуку отримували з використанням умов, аналогічних описаним у прикладі 1 стадія В, з використанням 2-(11,41)-4-(2-(1Н-імідазол-4-іл)-6- (фенілсульфоніл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрилу (222 мг, 0,46 ммоль) замість 2-(1-(11,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-6-(фенілсульфоніл)-1,6- дигідроїмідазо|4,5-4|піроло(|2,3-б|піридин-2-іл)-М-(2-гідрокси-2-метилпропіл)ацетаміду й очищали залишок колонковою флеш-хроматографією (0-15 95 2 М МНз--МеонН/ЕА) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (97 мг, вхід 69 95). МС (ІЕР): розрахована маса для Сч9Н':оМ?, 345,17; отримане т/7 346,0 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 12,61 (с, 1Н), 11,86 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 7,92 (д, У - 1,3 Гц, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,481, - 3,0 Гц, 1Н), 6,76 (дд, у - 3,5, 1,8 Гу,

Зо 1Н), 5,85 (с, 1Н), 2,60 (д, У - 6,0 Гц, 2Н), 2,57-2,41 (м, 2Н), 2,14-1,88 (м, 5Н), 1,45-1,27 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 3: 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (циклопропілметил)ацетамід

У 7

НМ

КЯ где

М

Гра; -

М

Мн (Пр. з)

Стадія А: 2-(1-(11,41)-4-(ціаанометил)циклогексил)-6-(фенілсульфоніл)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-

Ч|Іпіроло|2,3-б|Іпіридин-2-іл)-М-(циклопропілметил)ацетамід. Суміш етил 2-(1-(17,4)-4- (ціанометил)циклогексил)-6-(фенілсульфоніл)-1,6-дигідроїмідазої|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іллуацетату (проміжна сполука 3, 555 мг, 1,06 ммоль) і циклопропілметиламіну (1,87 мл, 21,1 ммоль) нагрівали протягом 1 год. у мікрохвильовому реакторі за температури 125 "С. Залишок обробляли водою, а потім екстрагували етилацетатом. Органічні шари об'єднували, сушили над сульфатом натрію, пропускали через шар силікагелю й концентрували до сухого залишку з використанням роторного випарювача з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (642 мгГг).

МС (ЕР): розрахована маса для СгвНзоМєОз5, 530,21; отримане т/2 531,2 (МАНІ. "Н-ЯМР (400

МГц, СОзОб): б 8,64 (с, 1Н), 8,19-8,11 (м, 2Н), 7,95 (д, У - 4,1 Гц, 1Н), 7,66-7,57 (м, 1Н), 7,57-7,48 (м, 2Н), 7,11 (д, У -4,1 Гу, 1Н), 4,53 (с, 1Н), 4,08 (с, 2Н), 3,07 (д, У - 7,1 Гц, 2Н), 2,53 (д, У - 5,9

Гц, 2Н), 2,45-2,30 (м, 2Н), 2,14-2,03 (м, 5Н), 1,55-1,42 (м, 2Н), 1,02-0,94 (м, 1Н), 0,54-0,47 (м, 2Н), 0,24-0,18 (м, 2Н).

БІпіридин-2-іл)-М-(циклопропілметил)ацетамід. До суміші 2-(1-(17,4)-4- (ціанометил)циклогексил)-6-(фенілсульфоніл)-1,6-дигідроїмідазої|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-

М-(циклопропілметил)ацетаміду (560 мг, 1,05 ммоль) у 1,4-діоксані (4,22 мл) додавали З М КОН (2,81 мл). Суміш нагрівали за температури 80 "С протягом 1 год., а потім очищали основною

РХВТ з колонкою Хрбгідде Ргер ОВО Сів 50 мм х 100 мм, 5 мкм (елюент 0-100 95 водн. розчин

МН»АОНІ/АЦН (10 хв.)) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (187 мг, вихід 46 905). МС (ІЕР): розрахована маса для СггНобМеО, 390,22; отримане т/: 391,2 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц,

СбОзОр): б 8,57 (с, 1Н), 7,50 (д, У - 3,5 Гц, 1Н), 6,86 (д, у - 3,5 Гц, 1Н), 4,57 (с, 1Н), 4,11 (с, 2Н), 3,13 (д, у) - 7,0 Гц, 2Н), 2,67-2,52 (м, 4Н), 2,20-2,03 (м, 5Н), 1,58-1,44 (м, 2Н), 1,12-0,97 (м, 1Н), 0,60-0,48 (м, 2Н), 0,31-0,22 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 4:

М-(2-ціаноетил)-2-(1-((1и,41)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроімідазо|4,5-4|піроло|2,3-

БІпіридин-2-іл)ацетамід

МА М

АХ

КУ г

М

СО

-

М

Мн (Пр.

До розчину //2-(1-(11,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-

БІпіридин-2-іл)ацетату натрію (проміжна сполука 4, 400 мг, 1,11 ммоль) і З-амінопропаннітрилу (320 мг, 2,24 ммоль) у ДМФА (5 мл) додавали РУВОР (870 мг, 1,67 ммоль) і ДІПЕА (0,60 мл, 3,5 ммоль). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 40 год. Після видалення ДМФА іп масио залишок очищали колонковою флеш-хроматографією з використанням 50-100 95 етилацетату в гептані. Зібрані фракції концентрували іп масо до невеликого об'єму, відфільтровували білу тверду речовину, що випала в осад, промивали з використанням 10 95 МеонН у СНесі» і сушили з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (75 мг, вихід 17 95). Фільтрат концентрували до сухого залишку й очищали обернено-фазовою РХВТ з використанням колонки Магіап Ригхий ХЕ55 Обірпепуї! 100 мм х 30 мм (елюент 10-90 95 СНзСМ у

Зо воді, 0,1 95 ТФК) з отриманням прозорої олії. Цей матеріал розчиняли в 10 95 МеонН у СНесі», для видалення ТФК пропускали через три 500 мг колонки з карбонатом ЗБПІСМСІЕ 5РЕ-

Аб6б60308-03Р (картридж ЗійаВопа для твердофазної екстракції для видалення кислоти) і елюювали з використанням 10 95 МеОнН у СНесСіг з отриманням додаткової фракції зазначеної в заголовку сполуки (88 мг, вихід 20 95). Дві фракції об'єднували з отриманням кінцевого продукту (163 мг, вихід 37 95) у вигляді білої твердої речовини. МС (ІЕР): розрахована маса для

С2іНгзім?70, 389,20; отримане т/7 390,3 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 8,53 (с, 1Н), 7,48 (д,

У -3,0 Гц, 1Н), 6,84 (д, У - 3,5 Гц, 1Н), 4,51 (шир. с, 1Н), 4,12 (с, 2Н), 3,50 (т, У - 6,6 Гц, 2Н), 2,71 (т, У - 6,6 Гц, 2Н), 2,45-2,63 (м, 4Н), 2,03-2,19 (м, 5Н), 1,44-1,57 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 5: 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уацетамід вк г

М ра; - мон

Суміш етил 2-(1-(11,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-6-(фенілсульфоніл)-1,6- дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)ацетату (проміжна сполука 3, 309 мг, 0,61 ммоль) і 4-амінотетрагідропірану (195 мг, 1,93 ммоль) у 1,4-діоксані (0,5 мл) нагрівали протягом 1 год. у мікрохвильовому реакторі за температури 180 "С. Після цього реакційну суміш розводили 1,4- діоксаном (1,5 мл), обробляли водним розчином З М КОН (2 мл) і нагрівали за температури 80 "С протягом 1,5 год. Після цього залишок обробляли водою (10 мл) та екстрагували з використанням СНоСі» (3 х 50 мл). Органічні шари об'єднували, висушували над М95О4 й концентрували у вакуумі. Неочищений матеріал очищали з використанням колонкової флеш- хроматографії (5-10 95 Меон/СНеосСі») з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (146 мг, вихід 57 95). МС (ІЕР): розрахована маса для СгзНгвМеО», 420,23; отримане іт/: 421,2 (МАНІ. "Н-

ЯМР (600 МГц, ДМСО- ав): 5 11,84 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,36 (д, у - 7,5 Гц, 1Н), 7,46 (т, ) - 3,0 Гц, 1Н), 6,73-6,67 (м, 1Н), 4,54-4,41 (м, 1Н), 3,98 (с, 2Н), 3,86-3,81 (м, 2Н), 3,81-3,74 (м, 1Н), 3,40-3,34 (м, 2Н), 2,60 (д, У - 6,0 Гц, 2Н), 2,41-2,29 (м, 2Н), 2,10-2,01 (м, 1Н), 2,00-1,93 (м, 4Н), 1,77-1,70 (м, 2Н), 1,49-1,33 (м, 4Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 6: 2-(Ц11,41и)-4-(2-(2-оксо-2-(4--трифторметил)піперидин-1-іл)етил)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-

БІпіридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил

М

ОВ

СЯ їде

М со

Е ря

Е ЕЕ М Н

Розчин натрію 2-(1-(11,4и)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроімідазо|4,5-4|піроло|2,3-

БІпіридин-2-іл)ацетату (проміжна сполука 4, 200 мг, 0,557 ммоль), 4-«трифторметил)піперидину (85,0 мг, 0,557 ммоль), ДІПЕА (144 мг, 1,11 ммоль) і ДМФА (5 мл) перемішували за температури 0 "С протягом 1 год. Потім додавали РУВГОР (311 мг, 0,668 ммоль) і перемішували за кімнатної температури протягом ночі. Суміш гасили 10 мл води й очищали препаративною ВЕРХ з використанням колонки Воб5іоп сгееп 005 150 мм х 30 мм, 5 мкм (елюент: вода (0,05 95 НСІ)-

АЦН Ввід 18 95 до 48 95 об./об.) з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (81 мг, вихід 30 95) у вигляді твердої речовини світло-коричневого кольору. МС (ЕР): розрахована маса для

СгаН2г7ЕзМвО, 472,2; отримане т/72 473,2 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 12,69 (с, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 7,79-7,76 (м, 1Н), 6,99-6,96 (м, 1Н), 4,77-4,63 (м, 2Н), 4,50-4,43 (м, 1Н), 4,17-410 (м, 1Н), 3,29-3,20 (м, 1Н), 2,77-2,66 (м, 2Н), 2,58 (д, У - 6,0 Гц, 2Н), 2,53-2,47 (м, 4Н) 2,13-1,85 (м, 6Н), 1,66-1,53 (м, 1Н), 1,45-1,22 (м, ЗН).

Синтез і визначення характеристик прикладу 7: 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М-

Зо (4-«(гідроксиметил)феніл)ацетамід

М

0) но У. й

М

Гра; --

Мн

БІпіридин-2-іл)яуацетату (проміжна сполука 4, 300 мг, 0,835 ммоль), (4-амінофеніл)метанолу гідрохлориду (133 мг, 0,835 ммоль), ДІПЕА (216 мг, 1,67 ммоль) і ДМФА (5 мл) перемішували за температури 0 "С протягом 1 год. Додавали РУВГОР (467 мг, 1,00 ммоль) і перемішували за кт протягом ночі. Суміш гасили 10 мл води й очищали препаративною ВЕРХ Сів з використанням

МУаїег5 Хрідає Ргер ОВО Сів 150 мм х 30 мм, колонка 5 мкм (елюент: вода (0,05 95 гідроксид амонію об./06.)-МеонН від 44 95 до 55 95 об./06.) з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (43 мг, вихід 11 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС (ІЕР): розрахована маса для

Сг5НовіМвО», 442,2; отримане т/ 443,2 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,86 (шир. с, 1Н), 10,40 (с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 7,55 (д, У - 8,4 Гц, 2Н), 7,49-7,45 (м, 1Н), 7,26 (д, у) - 8,0 Гц, 2Н), 6,75- 6,71 (м, 1Н), 5,15-5,08 (м, 1Н), 4,65-4,54 (м, 1Н), 4,46-4,41 (м, 2Н), 4,24 (с, 2Н), 2,58 (д, У -6,0 Гц, 2Н), 2,45-2,30 (м, 2Н), 2,11-1,93 (м, 5Н), 1,48-1,33 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 8: 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М-

(4-(ціанометил)феніл)ацетамід 5БМ

НМ г

М

Со р

Мн

Суміш натрію /2-(1-(11,4г)-4--(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-

БІпіридин-2-іл)уацетату (проміжна сполука 4, 200 мг, 0,557 ммоль), гідрохлориду 2-(4- амінофеніл)ацетонітрилу (93,8 мг, 0,557 ммоль), ДІПЕА (144 мг, 1,11 ммоль) і ДМФА (5 мл) перемішували за температури 0 "С протягом 1 год. Додавали РУВГОР (311 мг, 0,668 ммоль) і перемішували за кімнатної температури протягом ночі. Суміш гасили 10 мл води й очищали препаративною ВЕРХ з використанням колонки Кгопавзвії 150 мм х 25 мм, 10 мкм (елюент: вода (0,05 95 гідроксид амонію об./06.)-АЦН від 27 95 до 37 95 об./06.), а потім препаративною ТШХ (СНоСіІ»: Меон - 10:1) з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (12 мг, вихід 4 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС (ІЕР): розрахована маса для Сг2вНо5ІМ70, 451,2; отримане т/2 452,2 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб): б 8,55 (с, 1Н), 7,62 (д, у - 8,8 Гц, 2Н), 7,49 (д, у - 3,6 Гц, 1Н), 7,33 (д, У - 8,4 Гц, 2Н), 6,86 (д, у - 3,6 Гу, 1Н), 4,68-4,54 (м, 2Н), 4,31-4,25 (м, 1Н), 3,86 (с, 2Н), 2,67-2,49 (м, 4Н), 2,20-2,05 (м, 5Н), 1,55-1,41 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 9: 2-(Ц11,4и)-4-(2-(1Н-1,2,4-триазол-з-іл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил нм й

А.

КУ

Л М

М

Іра ря

Мн

Стадія А: 2-((1г,4г)-4-(6-«-фенілсульфоніл)-2-(1 Н-1,2,4-триазол-З3-іл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-

БІпіридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил. До 20 мл флакону для мікрохвильового реактора додавали 2-(11,4и)-4-(5-нітро-1-(фенілсульфоніл)-1Н-піроло|2,3-В|піридин-4- іл)яаміно)циклогексил)ацетонітрил (проміжна сполука 1, 152 мг, 0,346 ммоль) й 1Н-піразол-3- карбальдегід (74 мг, 0,762 ммоль) у вигляді твердих речовин. Додавали ДМСО (1,7 мл), МЕОН (1,7 мл) і дистильовану воду (0,9 мл) з утворенням суміші жовтого кольору. Додавали гідросульфіт натрію (183 мг, 1,05 ммоль) у вигляді твердої речовини й флакон герметизували.

Флакон поміщали до попередньо нагрітого до температури 100 С нагрівального блока й нагрівали протягом З год. Потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури й додавали до флакону, що містив 50 мл води при перемішуванні, що призвело до утворення осаду білого кольору. Суміш перемішували протягом 30 хвилин і збирали тверді речовини

Зо фільтрацією. Тверді речовини утримували велику кількість води, тому їх спочатку сушили, пропускаючи повітря через фільтр протягом 6 год., а потім додатково сушили у вакуумній печі, нагріваючи за температури 60 "С, з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (154 мг, вихід 91

Фо), яка була використана на наступній стадії без подальшого очищення. МС (ІЕР): розрахована маса для СгаНг2МавО2г5, 486,16; отримане п/: 487,2 МАНІ".

Стадія В: 2-(114)-4-(2-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-р|піридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)лацетонітрил. До 10 мл флакону для мікрохвильового реактора додавали 2- (174й)-4-(6-«(фенілсульфоніл)-2-(1 Н-1,2,4-триазол-з-іл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил (154 мг, 0,317 ммоль) у вигляді твердої речовини з подальшим додаванням діоксану (2 мл) і КОН (водного) (1,5 мл, З М, 4,5 ммоль). Флакон герметизували й нагрівали до температури 80 "С з використанням теплового блока протягом 1 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури й очищали основною РХВТ з використанням колонки Умаїег5 Хьгідде Стів ОВО 50 мм х 100 мм, 5 мкм (елюент 0-100 95 водн. МНАОН/АЦН (10 хв.) з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (18 мг, вихід 16 95). МС (ІЕР): розрахована маса для СівНівМве, 346,17; отримане іп/2 347,2 |МАНІ". "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав): 6 12,04 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 7,54 (т, У) - 3,0 Гц, 1Н), 6,88-6,74 (м, 1Н), 5,68 (с, 1Н), 2,60 (д, У - 6,1

Гц, 2Н), 2,49-2,41 (м, 2Н), 2,13-1,91 (м, 6Н), 1,43-1,29 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 10: 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил)ацетамід ) 4 7

МН

С г

М фа; -

Мн

До флакону для мікрохвильового реактора додавали етил /2-(1-(1г,4г)-4- (ціанометил)циклогексил)-6-(фенілсульфоніл)-1,6-дигідроїмідазої|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)уацетат (проміжна сполука 3, 300 мг, 0,593 ммоль) і 4-амінометилтетрагідропіран (683 мг, 5,93 ммоль). Отриманий розчин перемішували за температури 125 "С протягом 1 год. Після цього додавали діоксан (2,37 мл) і КОН (3 М у воді, 1,58 мл, 4,75 ммоль), перемішували реакційну суміш у мікрохвильовому реакторі за температури 80 "С протягом 1 год. Реакційну суміш очищали на основній РХВТ з використанням колонки Умаїег5 Хбгідде Ргер ОВО Сів 150 мм х 30 мм, 5 мкм (елюент 0-100 Фо вода (0,5 96 МНАОН)АЦН (10 хв.)) з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (97 мг, вихід 38 965). МС (ІЕР): розрахована маса для СгаНзоМеО», 434,24; отримане Іп/2 435,2 МАНІ". "Н-ЯМР (500 МГц, СОзО0): б 8,43 (с, 1Н), 7,38 (д, У - 3,5 Гц, 1Н), 6,74 (д, У - 3,5 Гц, 1Н), 4,43 (с, 1Н), 4,03-3,96 (м, 2Н), 3,89-3,79 (м, 2Н), 3,34-3,25 (м, 2Н), 3,04 (д, у 6,6 Гц, 2Н), 2,54-2,38 (м, 4Н), 2,08-1,96 (м, 5Н), 1,74-1,63 (м, 1Н), 1,59-1,54 (м, 2Н), 1,46-1,33 (м, 2Н), 1,25-1,14 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 11: 2-(11,4и)-4-(2-(оксазол-4-іл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-1 (6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил ом 7

КУ не

М фа; р

М

Мн

Стадія А: 2-((11,4г)-4-(2-(оксазол-4-іл)-6-(фенілсульфоніл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин- 1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил. До 20 мл флакону для мікрохвильового реактора додавали 2- (174й)-4-((5-нітро-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-піроло|2,3-В|піридин-4- іл)аміно)уциклогексил)лацетонітрил (проміжна сполука 1, 190 мг, 0,432 ммоль) й оксазол-4-

Зо карбальдегід (94 мг, 0,968 ммоль) у вигляді твердих речовин. Додавали ДМСО (2 мл), МеОН (2 мл) і дистильовану воду (0,9 мл) з утворенням суміші жовтого кольору. Потім додавали гідросульфіт натрію (184 мг, 1,06 ммоль) у вигляді твердої речовини й флакон герметизували.

Флакон поміщали до попередньо нагрітого до температурі 100 "С нагрівального блока. За ходом реакції стежили за допомогою ЯМР, і коли вся проміжна сполука 1 була витрачена, реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури й додавали до флакону, що містив 50 мл води при перемішуванні, що призвело до утворення осаду білого кольору. Суміш перемішували протягом 30 хвилин і збирали тверді речовини фільтрацією. Тверді речовини утримували велику кількість води, тому їх спочатку сушили, пропускаючи повітря через фільтр протягом 6 год., а потім додатково сушили у вакуумній печі, нагріваючи за температури 60 "С, з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (178 мг, вихід 84 90) у вигляді твердої аморфної речовини жовтувато-коричневого кольору, яка була використана на наступній стадії без подальшого очищення. МС (ЕР): розрахована маса для С25Нг22МеОз5, 486,15; отримане т/27 486,9 (МАНІ.

Стадія В: 2-(11,4и)-4-(2-(оксазол-4-іл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил. Зазначену в заголовку сполуку отримували з використанням умов, аналогічних описаним у прикладі 1, стадія В, з використанням 2-(1г1,4г)-4-(2-(оксазол-4-іл)-6- (фенілсульфоніл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрилу (178 мг, 0,37 ммоль) замість 2-(1-(11,4г)-4-(ціанометил)циклогексил))-6-(фенілсульфоніл)-1,6- дигідроїмідазо|4,5-4|піроло(2,3-б|піридин-2-іл)-М-(2-гідрокси-2-метилпропіл)ацетаміду й очищали основною РХВТ з використанням колонки Умаїег5 Хбгідде Ргер ОВО Сів 50 мм х 100 мм, 5 мкм (елюент 0-100 95 водн. МНаАОН/АЦН (10 хв.)) з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (38 мг, вихід 30 95). МС (ІЕР): розрахована маса для С19НівМвО, 346,15; отримане т/: 346,9 |МАНІ». "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав): б 11,99 (с, 1Н), 8,83 (д, У - 1,1 Гц, 1Н), 8,70 (д, У - 1,0 Гц, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 7,52 (д, у - 3,4 Гц, 1Н), 6,79 (д, у) - 3,5 Гц, 1Н), 5,33-5,17 (м, 1Н), 2,58 (д, 2-61 Гц, 2Н), 2,50-2,40 (м, 2Н), 2,11-1,91 (м, 5Н), 1,35 (тт, У - 13,7, 7,2 Гц, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 12: 2-(Ц11,41и)-4-(2-(2-(4-гідроксипіперидин-1-іл)-2-оксоетил)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин- 1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил

М

ДО г дк

М со но 2 мон

БІпіридин-2-іл)ацетату (проміжна сполука 4, 200 мг, 0,557 ммоль), піперидин-4-олу (56 мг, 0,557 ммоль), ДІПЕА (144 мг, 1,11 ммоль) і ДМФА (5 мл) перемішували за температури 0 "С протягом 1 год. Додавали РУВГОР (311 мг, 0,668 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом ночі за кімнатної температури. Реакційну суміш гасили 10 мл води, екстрагували СНеосі» (2 х 10 мл) й концентрували в умовах зниженого тиску. Отриманий залишок очищали препаративною кислотною РХВТ (Сетіпі 150 х 25 5 мкм (елюент: вода (0,05 95 НСІ)-АЦН від 0 95 до 33 905 об./об.). і потім препаративною основною РХВТ з використанням колонки КготавФвії 150 мм х 25 мм, 10 мкм (елюент: вода (0,05 95 гідроксид амонію об./06.)-АЦН від 5 95 до 35 95 об./об.) з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (21 мг, вихід 9 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС (ЕР): розрахована маса для СгзНговМеО», 420,23; отримане п/2 421,2 МАНІ". "Н-

ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,85 (шир. с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 7,49-7,43 (м, 1Н), 6,70 (шир. с, 1Н), 4,76 (д, у) - 4,0 Гц, 1ТН), 4,44-4,32 (м, 1Н), 4,25 (с, 2Н), 3,95-3,83 (м, 2Н), 3,76-3,66 (м, 1Н), 3,11-

Зо 3,02 (м, 1Н), 2,58 (д, У - 6,0 Гц, ЗН), 2,41-2,26 (м, 2Н), 2,09-1,89 (м, 5Н), 1,79-1,65 (м, 2Н), 1,42- 1,18 (м, 4Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 13: 2-ціано-М-((1-((1и,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроімідазо|4,5-4|піроло|2,3-

БІпіридин-2-іл)метил)етансульфонамід

М ц

ЕМ о-5-0 ум

М

Со р

М

Мн 2-Ціаноетансульфонілхлорид (133 мг, 0,435 ммоль, чистота 50 95) по краплях додавали до розчину 2-(Ц11,4и)-4-(2-(амінометил)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-р|Іпіридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрилу (проміжна сполука 5, 150 мг, 0,435 ммоль), триетиламіну (0,30 мл, 2,2 ммоль) і СНоСі» (5 мл) і перемішували протягом 30 хвилин за температури 15 "С. Реакційну суміш розбавляли СНесСі» (10 мл), промивали водою (10 мл), сушили над безводним Маг5Ох, фільтрували й концентрували до сухого залишку. Залишок очищали препаративною РХВТ з використанням колонки Адеїа Юигазнеї! 150 ммх25 мм, 5 мкм (елюент: від 16 95 до 46 95 (06./о06.)

СНЗСМ і Н2гО з 10 мМ МНАНСсО:) з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (30 мг, вихід 16 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС (ІЕР): розрахована маса для СгоНгзМ7О»25, 425,16; отримане т/2 426,2 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 9,76 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,01 (шир. с, 1Н), 7,37-7,29 (м, 1Н), 6,59 (с, 1Н), 4,73 (с, 2Н), 4,51-4,36 (м, 1Н), 3,47 (т, У - 7,6 Гц, 2Н), 3,07 (т, - 7,6 Гц, 2Н), 2,41 (д, У - 6,4 Гц, 2Н), 2,36-2,20 (м, 2Н), 2,20-2,09 (м, 2Н), 2,06-1,96 (м, 1Н), 1,89-1,73 (м, 2Н), 1,52-1,38 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 14: 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (піримідин---ілметил)ацетамід

М- че -

ЕМ

МН 0

Я г дк

М фа; --

М

Кон

До 10 мл флакону для мікрохвильового реактора додавали натрій 2-(1-(1г,4кг)-4- (ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроімідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин)-2-іллацетат (проміжна сполука 4, 151 мг, 0,420 ммоль) у вигляді твердої речовини з подальшим додаванням ДМФА (1,7 мл). Однією порцією додавали РУВОР (329 мг, 0,632 ммоль) і колір відразу мінявся на канарково-жовтий. Реакційну суміш перемішували протягом 15 хвилин перед додаванням

ДІПЕА (0,29 мл, 1,7 ммоль), а потім гідрохлориду 2-амінометілпіразіну (120 мг, 0,824 ммоль).

Після завершення реакційну суміш розбавляли МеоОнН (4 мл) й очищали основною РХВТ з використанням колонки УмМаїег5 Хргідде 50 мм х 100 мм, 5 мкм (елюент 0-100 95 водн.

МН»АОНІ/АЦН (10 хв.)) з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (12 мг, вихід 7 90). МС (ІЕР): розрахована маса для СгзНгаМвО, 428,21; отримане іп/7 429,0 (МАНІ. "Н-ЯМР (500 МГц, СОС»): б 10,79 (с, 1Н), 9,10 (д, У - 1,4 Гц, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 8,63 (д, У - 5,2 Гц, 1Н), 7,45 (дд, у) - 3,5, 2,5

Гц, 1), 7,29-7,26 (м, 1Н), 6,72 (дд, У - 3,7, 1,8 Гу, 1Н), 4,71-4,47 (м, ЗН), 4,13 (с, 2Н), 2,70-2,47 (м, 2Н), 2,42 (д, У - 6,5 Гц, 2Н), 2,18 (д, у) - 13,3 Гц, 2Н), 2,14-1,97 (м, ЗН), 1,93-1,70 (м, 2Н), 1,58- 1,37 (м, ЗН).

Синтез і визначення характеристик прикладу 15: 2-(1-((17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (З-гідрокси-2,2-диметилпропіл)ацетамід

М ой шо

М р

Мн

Зо БІпіридин-2-іл)ацетату (проміжна сполука 4, 300 мг, 0,835 ммоль), 3-аміно-2,2-диметилпропан-1- олу (86 мг, 0,84 ммоль), ДІПЕА (216 мг, 1,67 ммоль) і ДМФА (5 мл) перемішували за температури 0 С протягом 1 год. Додавали РУВГгОР (467 мг, 1,00 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом ночі за кімнатної температури. Суміш гасили 10 мл води й концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску. Залишок очищали двічі препаративною основною РХВТ з використанням колонки Кготавії 150 мм х 25 мм 10 мкм (елюент: вода (0,05 95 гідроксид амонію об./06.)-АЦН від 20 95 до 30 95 об./06.), з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (35 мг, вихід 10 95) у вигляді твердої речовини білого кольору.

МС (ІЕР): розрахована маса для СгзНзоМеО», 422,24; отримане т/7 423,2 |МаеНІ". "Н-ЯМР (400

МГц, СОзОр): б 8,53 (с, 1Н), 7,48 (д, У - 3,6 Гц, 1Н), 6,84 (д, 9 - 3,2 Гц, 1Н), 4,65-4,47 (м, 1Н), 4,16-4,08 (м, 2Н), 3,25 (с, 2Н), 3,15 (с, 2Н), 2,69-2,48 (м, 4Н), 2,21-2,00 (м, 5Н), 1,58-1,42 (м, 2Н), 0,98-0,85 (м, 6Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 16: 2-(Ц11,4и)-4-(2-(2н-1,2,3-триазол-4-іл)імідазої|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-1(6Н)-

іл)уциклогексил)ацетонітрил

Н ш- ми 0 ія ще ) /

М ва; рих

Мн

Стадія А: 2-((1г,4г)-4-(6-«-фенілсульфоніл)-2-(2Н-1,2,3-триазол-4-іл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-

БІпіридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил. До 20 мл флакону для мікрохвильового реактора додавали 2-(11,4и)-4-(5-нітро-1-(фенілсульфоніл)-1Н-піроло|2,3-В|піридин-4- іл)аміно)уциклогексил)луацетонітрил (проміжна сполука 1, 135 мг, 0,307 ммоль) й 1Нн-

П,2,3Ігриазол-4-карбальдегід (59 мг, 0,61 ммоль) у вигляді твердих речовин. Додавали ДМСО (1,5 мл), МеОнН (1,5 мл) і дистильовану воду (0,8 мл) з утворенням суміші жовтого кольору.

Додавали гідросульфіт натрію (134 мг, 0,768 ммоль) у вигляді твердої речовини й флакон герметизували. Флакон поміщали до попередньо нагрітого до температури 100 "С нагрівального блока й нагрівали протягом З год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури й додавали до флакону, що містив 50 мл води при перемішуванні, що призвело до утворення осаду білого кольору. Суміш перемішували протягом 30 хвилин і збирали тверді речовини фільтрацією. Тверді речовини утримували велику кількість води, тому їх спочатку сушили, пропускаючи повітря через фільтр протягом 6 год., а потім додатково сушили у вакуумній печі, нагріваючи за температури 60 "С, з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (122 мг, вихід 81

Фо), яка була використана на наступній стадії без подальшого очищення. МС (ІЕР): розрахована маса для СгаНггМагО»25, 486,16; отримане Іп/2 487,2 МАНІ". "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав): 6 8,79 (с, 1Н), 8,20-8,11 (м, 2Н), 8,02 (д, У - 4,1 Гу, 1Н), 7,76-7,68 (м, 1Н), 7,67-7,60 (м, 2Н), 7,22 (д, у - 4,2 ГЦ, 1Н), 5,44 (с, 1Н), 3,68-3,39 (м, 2Н), 2,59 (д, у - 6,4 Гц, 2Н), 2,54 (с, 1Н), 2,32 (к, У - 12,6 Гц, 2Н), 2,15-1,90 (м, 4Н), 1,35 (к, У 5 12,2 Гц, 2Н).

Стадія В: 2-(114)-4-(2-(2Н-1,2,3-триазол-4-іл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-р|піридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил. Зазначену в заголовку сполуку отримували з використанням умов, аналогічних умовам, описаним у прикладі 1, стадія В, з використанням 2-(1г,4г)-4-(6- (фенілсульфоніл)-2-(2Н-1,2,3-триазол-4)-іл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрилу (122 МГ, 0,25 ммоль) замість 2-(1-(1й,41))-4- (ціанометил)циклогексил)-6-(фенілсульфоніл)-1,6-дигідроїмідазої|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-

М-(2-гідрокси-2-метилпропіл)уацетаміду з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (32 мг, вихід 35 95). МС (ІЕР): розрахована маса для СівНівМв, 346,17; отримане т/2 347,1 (Мені. "Н-

Зо ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) 5 11,96 (с, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 7,59-7,45 (м, 1Н), 6,85-6,73 (м, 1Н), 5,82-5,34 (м, 1Н), 2,60 (д, у - 6,1 Гу, 2Н), 2,54 (с, 1Н), 2,02 (к, У - 16,1 Гц, 5Н), 1,46-1,31 (м, 2Н), 1,04 (д, 2-61 Гу, 2Н).

Приклади 17А й В:

Синтез і визначення характеристик прикладу 17А: (Є)-М-(1-((11,4г)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазої|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)метил)-М'-гідроксибензімідамід і

Синтез і визначення характеристик прикладу 178: (2)-М-(1-((1к,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-В|піридин-2- іл)метил)-М'-гідроксибензімідамід но й ЕД М й 7 МОН М

У ) у й

М й М

М й ! М М: ему ва

М н М н

Розчин 2-(11,4)-4-(2-(амінометил)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-рВ|піридин-1(6Н)- іл)уциклогексиллуацетонітрилу (проміжна сполука 5, 250 мг, 0,725 ммоль), М- гідроксибензімідоїлхлориду (113 мг, 0,725 ммоль), триетиламіну (0,51 мл, 3,6 ммоль) і ДМФА (5 мл) перемішували протягом 2 год. за температури 15 "С. Додавали воду (20 мл) й утворювався осад коричневого кольору, який відокремлювали фільтруванням, промивали водою (3 мл х 2)|і сушили у високому вакуумі з утворенням твердої речовини коричневого кольору (190 мгГг).

Частину суміші (ЕУХ2) було зарезервовано для подальшого використання в якості суміші, а частину (130 мг) суміші (ЕУХ27) було піддано препаративній РХВТ з використанням колонки

Рпепотепех Сетіпі 150 мм х 25 мм 10 мкм (елюент: від 13 95 до 43 95 (0б./06.) СНзСМ і водна

НСІ (0,006 М) для очищення й розділення (Е) й (7) ізомерів. Фракції для кожного ізомеру збирали й обробляли насиченим водним МанНСОз до рН - 7-8. Леткі органічні компоненти видаляли в умовах зниженого тиску, а осад відокремлювали фільтруванням і промивали водою (2 мл х 3). Осад на фільтрі суспендували у воді (10 мл) і СНЗСМ (2 мл), суміш заморожували з використанням сухого льоду/ацетону, і потім ліофілізували до сухого залишку з утворенням (Е)-

М-((1-((17,4и)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- ілуметил)-М'-гідроксибензімідаміду як транс-(Е) конформації (5 мг, вихід 2 95) у вигляді твердої речовини брудно-білого кольору. МС (ІЕР): розрахована маса для СгаНг5М70, 427,21; отримане т/2 4281 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,89 (с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 7,48 (д, - 3,2 Гц, 1Н), 7,46-7,40 (м, 2Н), 7,27-7,20 (м, 2Н), 6,97-6,87 (м, 2Н), 6,73 (д, ) - 3,2 Гц, 1Н), 4,72 (д, У - 5,2 Гц, 2Н), 4,67-4,53 (м, 1Н), 2,58 (д, у - 6,0 Гц, 2Н), 2,43-2,28 (м, 2Н), 2,08-1,89 (м, 5Н), 1,54-1,537 (м, 2Н). Було також виділено наступну сполуку: /(2)-М-(1-((11,4г)-4- (ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроімідазо|4,5-4|піроло/2,3-В|Іпіридин-2-іл)метил)-М'- гідроксибензімідамід як цис-(2)-ізомер (7 мг, вихід 2 95). МС (ІЕР): розрахована маса для

СгаНг5ІМ?О, 427,21; отримане Іп/2 428,0 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 11,87 (с, 1Н), 9,93 (шир. с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 7,52-7,44 (м, ЗН), 7,44-7,35 (м, ЗН), 6,69 (д, У - 2,68 Гц, 1Н), 6,41 (т, У - 5,6 Гц, 1Н), 4,57 (д, У - 5,6 Гц, 2Н), 4,40-4,20 (м, 1Н), 2,58 (д, У - 5,2 Гц, 2Н), 2,37-2,16 (м, 2Н), 2,04-1,83 (м, 5Н), 1,46-1,32 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 18: 2-(Ц11,4и)-4-(2-(2-(3-гідроксіазетидин-1-іл)-2-оксоетил)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил

М

ДО їди и вч

Мн

До розчину натрію 2-(1-(11,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5- д9|піроло|2,3-б|Іпіридин-2-іл)луацетату (проміжна сполука 4, 300 мг, 0,835 ммоль), азетидин-3-олу (67 мг, 0,92 ммоль), ДІПЕА (0,290 мл, 1,67 ммоль) і ДМФА (5 мл) додавали РУВГОР (428 мг, 0,918 ммоль) за температури 0 "С і перемішували за кімнатної температури протягом 3,5 год.

Суміш гасили 10 мл води й екстрагували ЕАс (3 х 20 мл). Як органічну, так і водну фази концентрували й очищали препаративною РХВТ з використанням колонки Хійтаїе Сів 150 х 25 мм х 5 мкм (елюент: від 12 95 до 32 95 (06./06.) СНІСМ їі НгО з 10 мМ МНАНСсО:») з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (62 мг, вихід 18 95) у вигляді твердої речовини жовтого кольору.

МС (ЕР): розрахована маса для СгіНгаМеО», 392,20; отримане т/: 393,1 МАНІ". "Н-ЯМР (400

МГц, ДМСО-ав): б 11,84 (шир. с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 7,47 (шир. с, 1Н), 6,74-6,68 (м, 1Н), 5,80 (шир. с, 1Н), 4,53-4,37 (м, ЗН), 4,16-3,94 (м, 4Н), 3,66-3,59 (м, 1Н), 2,64-2,55 (м, 2Н), 2,42-2,26 (м, 2Н), 2,10-1,83 (м, 5Н), 1,47-1,35 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 19:

М-((1й,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-2-(1-((11,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6- дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)іацетамід ой 4 ЗЕМ

НМ 0 г

М

Со ря

Мн

БІпіридин-2-іл)йацетату (проміжна сполука 4, 300 мг, 0,35 ммоль), 2-((1г,4кг)-4- аміноциклогексил)ацетонітрилу (145 мг, 0,835 ммоль), ДІПЕА (324 мг, 2,50 ммоль), ДМФА (10 мл) ії РУВГОР (467 мг, 1,00 ммоль) перемішували за кімнатної температури протягом З год.

Реакційну суміш гасили 5 мл води й концентрували до сухого залишку. Залишок очищали препаративною основною РХВТ з використанням колонки Кгоптабвії 150 мм х 25 мм, 10 мкм (елюент: від 14 95 до 44 95 (06б./06.) СНзСМ і Н2О з 0,05 95 МНз) з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (35 мг, вихід 9 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС (ІЕР): розрахована маса для Сг2вНаіМ7О, 457,26; отримане іп/7 458,2 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- дв): б 11,83 (шир. с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,29-8,20 (м, 1Н), 7,49-7,43 (м, 1Н), 6,75-6,66 (м, 1Н), 4,56- 4,10 (м, 2Н), 3,95 (с, 2Н), 2,63-2,56 (м, 2Н), 2,45-2,40 (м, 2Н), 2,37-2,27 (м, 2Н), 2,07-1,92 (м, 4Н), 1,90-1,72 (м, 4Н), 1,67-1,52 (м, 2Н), 1,46-1,31 (м, 2Н), 1,31-1,17 (м, 2Н), 1,17-1,03 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 20: 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- фенілацетамід.

С

- г

М фа; й

Мн

До розчину натрію 2-(1-(11,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5- д9|піроло|2,3-б|Іпіридин-2-іл)ацетату (проміжна сполука 4, 50 мг, 0,14 ммоль) й аніліну (48 мг, 0,52 ммоль) у ДМФА (2 мл) додавали НАТИ (180 мг, 0,47 ммоль) і ДІПЕА (0,12 мл, 0,70 ммоль) і перемішували за кімнатної температури протягом 18 год. Реакційну суміш концентрували до сухого залишку, додавали воду, і водний шар екстрагували ЕОАс. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним Маг5О.:, фільтрували, концентрували до сухого залишку й очищали

РХВТ з оберненою фазою з використанням колонки Рпепотепех І па Стів 100 мм х 30 мм, 5 мкм (градієнт рухомої фази 5-95 95 АЦН в НО (обидва з 0,1 95 ТФК) об./06.) з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (27 мг, вихід 37 95). МС (ІЕР): розрахована маса для СгаНгаМеО, 412,20; отримане т/: 413,3 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 9,64 (шир. с, 1Н), 8,79 (с, 1Н), 7,55 (д, 9-7,72 Гц, 2Н), 7,43 (т, 9-3,03 Гу, 1Н), 7,32 (т, 9-7,67 Гц, 2Н), 7,12 (т, У-7,50 Гц, 1Н), 6,74 (дд, 9-2,02, 3,54 Гц, 1Н), 4,54 (шир. с, 1Н), 4,13-4,17 (м, 2Н), 2,55 (шир. с, 1Н), 2,44 (д, У-6,57 Гц, 2Н),2,21 (шир. д, У-13,14 Гц, 2Н), 2,01-2,13 (м, ЗН), 1,45-1,58 (м, ЗН).

Синтез і визначення характеристик прикладу 21: 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- ((15,38,58,75)-3-гідроксіадамантан-1-іл)уметил)ацетамід

АД» й

НМ дл

М

Іф; р

Мн

БІпіридин-2-іляуацетату (проміжна сполука 4, 300 мг, 0,835 ммоль), (15,38,5Н,75)-3- (амінометил)адамантан-1-олу гідрохлориду (182 мг, 0,835 ммоль), ДІПЕА (216 мг, 1,67 ммоль) і

ДМФА (5 мл) перемішували за температури 0 "С протягом 1 год. Потім додавали РУВГОР (467 мг, 1,00 ммоль) і перемішували за кімнатної температури протягом ночі. Суміш гасили 10 мл води й очищали препаративною основною РХВТ з використанням колонки Юигазнеї! 150 мм х 25 мм, 5 мкм (елюент: вода (0,05 95 гідроксид амонію об./06.)-АЦН від 16 95 до 46 95 об./об.) і препаративною ТШХ (СНеСі»: Мен - 10:1) з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (64 мг, вихід 15 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС (ІЕР): розрахована маса для

СгоНзвМеО», 500,29; отримане Іп/2 501,2 |МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,84 (шир. с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,20-8,14 (м, 1Н), 7,47-7,44 (м, 1Н), 6,72-6,69 (м, 1Н), 4,52-4,41 (шир. с, 1Н), 4,39 (с, 1Н), 4,03 (с, 2Н), 2,87 (д, У - 6,4 Гц, 2Н), 2,57 (д, У - 6,0 Гц, 2Н), 2,41-2,27 (м, 2Н), 2,11-1,93 (м, 7Н), 1,56-1,44 (м, 6Н), 1,41-1,29 (м, 8Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 22:

М-(2-ціано-2-метилпропіл)-2-(1-((11,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5- д9|піроло|2,3-б|Іпіридин-2-іл)лацетамід

М

У му м-е-- со г -

Мн

Перемішували розчин 2-(1-(11,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5- д9|піроло|2,3-б|Іпіридин-2-іл)лацетату натрію (проміжна сполука 4, 300 мг, 0,835 ммоль), З-аміно- 2,2-диметилпропаннітрил (82,0 мг, 0,835 ммоль), ДІПЕА (216 мг, 1,67 ммоль) і ДМФА (5 мл) за температури 0 "С протягом 1 год. Потім додавали РУВГОР (467 мг, 1,00 ммоль) і перемішували реакційну суміш за кімнатної температури протягом ночі. Суміш гасили з використанням 10 мл води й очищали препаративною РХВТ з використанням колонки УмМаїеге Хбгідде Ргер ОВО Сів 150 мм х 30 мм 5 мкм (елюент: 28 95 вода (0,05 95 гідроксид амонію об./06.)-АЦН з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (58 мг, вихід 16 95) у вигляді білої твердої речовини. МС (ІЕР): розрахована маса для СгзНа?М7О, 417,23; отримане іп/7 418,2 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- дв): б 11,86 (шир. с, 1Н), 8,71-8,66 (м, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 7,48-7,45 (м, 1Н), 6,73-6,69 (м, 1Н), 4,53- 4,42 (м, 1Н), 4,10 (с, 2Н), 3,33-3,31 (м, 1Н), 2,57 (д, у - 5,6 Гц, 2Н), 2,41-2,27 (м, 2Н), 2,05-1,93 (м,

Коо) БН), 1,45-1,26 (м, 9Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 23:

НМ г дк

М о ря мон

Стадія А: трет-бутил (4-(хлоркарбоніл)біцикло/|2.2.1|Ігептан-1-іл)укарбамат. До розчину 4- ((трет-бутоксикарбоніл)аміно)біцикло(|2.2.1|гептан-1-карбонової кислоти (1,00 г, 3,92 ммоль) у

СНесЇі» (5 мл) по краплях додавали оксалілхлорид (0,75 г, 5,9 ммоль) за температури 0 "С, потім додавали ДМФА (0,1 мл). Суміш перемішували за температури 0 "С протягом 1 год. Реакційну суміш концентрували до сухого залишку з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (1,05 г, вихід 97,9 95) у вигляді олії жовтого кольору, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення.

Стадія В: трет-бутил (4-карбамоїлбіцикло(|2.2.1Ігептан-1-іл/укарбамат. До розчину трет-бутил (4-(хлоркарбоніл)біцикло(2.2.1|гептан-1-ілукарбамату (1,05 г, 3,84 ммоль) у метанолі (5 мл) додавали аміак (0,10 г, 5,8 ммоль) і перемішували за кімнатної температури протягом 1 год.

Реакційну суміш концентрували до сухого залишку з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (200 мг, вихід 20,5 95) у вигляді олії жовтого кольору.

Стадія С: трет-бутил (4-ціанобіцикло|2.2.1|гептан-1-ілукарбамат і трет-бутил /(4- ціанобіцикло|2.2.1|гептан-1-іл)(2,2,2-трифторацетілукарбамат. До розчину трет-бутил (4- карбамоїлбіцикло!/2.2.1|гептан-1-іл)укарбамату (200 мг, 0,79 ммоль), триетиламіну (0,031 мл, 2,4 ммоль) і сухого СНесСіг (5 мл) за температури 0 "С. Додавали трифтороцтовий ангідрид (248 мг, 1,18 ммоль). Після завершення додавання розчину давали нагрітися до кімнатної температури й продовжували перемішування протягом ночі. Реакційну суміш розбавляли СНеоСіг (10 мл), промивали насиченим водним МансоО»з (5 мл х 2), водою (5 мл), соляним розчином (3 мл), сушили над безводним Ма5О»5, фільтрували й концентрували до сухого залишку з утворенням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді суміші двох сполук (120 мг, вихід 56 95) у вигляді олії жовтого кольору, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення. ТШХ зазначеної в заголовку сполуки: (петролейний етер: етилацетат - 5:1), ЕК: - 0,4.

Стадія 0: трет-бутил (4-ціанобіцикло|2.2.1|гептан-1-іл)укарбамат. Метоксид натрію (34 мг, 0,3 ммоль) додавали до розчину трет-бутил (4-ціанобіцикло(|2.2.1|Ігептан-1-іл) 2,2,2- трифторацетіл)укарбамату (60 мг, 0,18 ммоль) і трет-бутил(4-ціанобіцикло|2.2.1|гептан-1- іл)укарбамату (60 мг, 0,25 ммоль) у метанолі (4 мл) за температурі 0 "С (лід/вода) і перемішували протягом З год. за температури 0 "С. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом

Зо (15 мл) і водою (10 мл). Органічний шар відокремлювали, а водний шар екстрагували етилацетатом (10 мл х 2). Об'єднані органічні екстракти промивали соляним розчином (10 мл), сушили над безводним Ма5О»5, фільтрували й концентрували до сухого залишку з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (30 мг, вихід 70 95) у вигляді олії жовтого кольору, яку використовували без додаткового очищення. ТШХ зазначеної в заголовку сполуки: (петролейний етер: етилацетат - 5:1), ЕК; - 0,4.

Стадія ЕЕ: 4-амінобіцикло(2.2.1|1гептан-1І-карбонітрил. До розчину трет-бутил /(4- ціанобіцикло|2.2.1|гептан-1-іл/укарбамату (90 мг, 0,38 ммоль) додавали НСІ (4 М в ЕІОАс, 0,48 мл) й етилацетат (4 мл) і перемішували за кімнатної температури протягом З год. Реакційну суміш фільтрували з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (50 мг, вихід 96 95) у вигляді твердої речовини білого кольору, яку використовували без додаткового очищення. ТШХ зазначеної в заголовку сполуки: (дихлорметан:метанол - 10:1), ЕК: - 0,4.

Стадія ЕЕ: /М-(4-ціанобіцикло(|2.2.1|гептан-1-іл)-2-(1-(1г7,47у-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6- дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)яуацетамід. Розчин 4-амінобіцікло|2.2.1)гептан-1- карбонітрилу (50 мг, 0,29 ммоль), натрію 2-(1-(11,47у)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6- дигідроїмідазо)|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-2-іл)яуацетату (проміжна сполука 4, 104 мг, 0,290 ммоль), РУВГОР (162 мг, 0,348 ммоль) і ДІПЕА (112 мг, 0,869 ммоль) у ДМФА (5 мл) перемішували протягом ночі. Реакцію гасили водою (20 мл) й екстрагували етилацетатом (3 х 20 мл). Об'єднані органічні шари сушили над безводним Мд5О54, фільтрували й концентрували до сухого залишку. Залишок очищали препаративною основною РХВТ з використанням колонки

Бигазнеї! 150 мм х 25 мм 5 мкм (елюент: від 20 95 до 50 95 (06./06.) СНЗСМ ї НгО з 0,05 95 МНЗз) з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (9 мг, вихід 7 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС (ІЕР): розрахована маса для СгвНгоМ7О, 455,24; отримане т/7 456,2 МАНІ. "Н-

ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,57 (шир. с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,45-8,34 (м, 1Н), 7,46-7,40 (м, 1Н), 6,75-6,69 (м, 1Н), 4,53-4,42 (м, 1Н), 3,96 (с, 2Н), 2,59-2,56 (м, 2Н), 2,41-2,30 (м, ЗН), 2,12-1,91 (м,

ТОН), 1,89-1,81 (м, 2Н), 1,78-1,68 (м, 2Н), 1,50-1,34 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 24: 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- ((З-гідроксіоксетан-3-ілуметил)ацетамід

ЕМ

Ко

КУ вит

М

ММ

Н

БІпіридин-2-іл)ацетату (проміжна сполука 4, 300 мг, 0,835 ммоль), 3-(амінометил)оксетан-3-олу (86,0 мг, 0,835 ммоль), ДІПЕА (216 мг, 1,67 ммоль) і ДМФА (5 мл) перемішували за температури

ОС протягом 1 год. Потім додавали РуВгОР (467 мг, 1,00 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом ночі за кімнатної температури. Суміш гасили 10 мл води й очищали препаративною РХВТ з використанням колонки УЛасег5 Хьгідде Ргер ОВО Св 150 мм х 30 мм, 5 мкм (елюент: вода (0,05 95 гідроксид амонію об./06.)-МеОН від 25 95 до 55 965 об./об.) з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (75 мг, вихід 21 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС (ІЕР): розрахована маса для СггНовМеОз, 422,21; отримане т/: 423,2 |МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,84 (шир. с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,46-8,39 (м, 1Н), 7,48-7,44 (м, 1Н), 6,73-6,69 (м, 1Н), 5,92 (с, 1Н), 4,53-4,43 (м, 1Н), 4,42-4,35 (м, 4Н), 4,06 (шир. с, 2Н), 3,46-3,42 (м, 2Н), 2,58 (д, у - 6,0 Гц, 2Н), 2,42-2,26 (м, 2Н), 2,08-1,93 (м, 5Н), 1,45-1,30 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 25: 2-(Ц11,4и)-4-(2-(1 Н-піразол-5-іл)метил)імідазої|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил

Н ЗЕМ мМ 7 т ще дак

М о ря

Мн

Стадія А: М-(4-((1и,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)аміно)-1-(фенілсульфоніл)-1Н-піроло|2,3-

БІпіридин-5-іл)-2-(1 Н-піразол-5-іллуацетамід. НАТИ (696 мг, 1,83 ммоль) додавали до розчину 2- (174й)-4-(5-аміно-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-піроло|2,3-б|піридин-4)-

Зо іл)яаміно)циклогексил)ацетонітрилу (проміжна сполука 2, 500 мг, 1,22 ммоль), 2-(1Н-піразол-5- іл)уоцтової кислоти гідрохлориду (238 мг, 1,46 ммоль), ДІПЕА (1,2 мл, 6,5 ммоль) і ДМФА (5 мл) та перемішували за кімнатної температури протягом 16 год. Реакційну суміш концентрували до сухого залишку, додавали воду (50 мл) і тричі екстрагували СНесСі» (50 мл х 3). Органічні шари об'єднували, сушили над безводним Мод5ЗО»5, фільтрували й концентрували до сухого залишку.

Залишок очищали колонковою флеш-хроматографією з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (600 мг, вихід 90 95) у вигляді олії коричневого кольору. МС (ІЕР): розрахована маса для СгвіНг7М7Оз5, 517,60; отримане Іп/72 518,1 (М-АНІ".

Стадія В: 2-((1и,41)-4-(2-(1 Н-піразол-5-іл)метил)-6-(фенілсульфоніл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-

БІпіридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил. Розчин М-(4-(((1и,4к)-4- (ціанометил)циклогексил)аміно)-1-(фенілсульфоніл)-1Н-піроло(|(2,3-б|Іпіридин-5-іл)-2-(1 Н-піразол-

Б-іл)яацетаміду (350 мг, 0,676 ммоль) і НОАс (20 мл) перемішували за температури 1007 протягом 16 год. Реакційну суміш концентрували до сухого залишку, промивали насиченим

МансСоз (50 мл) й екстрагували хлорметаном (50 мл х 2). Органічні екстракти сушили над безводним Ма»5О:, фільтрували й концентрували до сухого залишку. Залишок очищали колонковою флеш-хроматографією з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (300 мг, вихід

68 95) у вигляді олії жовтого кольору. МС (ЕР): розрахована маса для Сг2вНг5М7025, 499,59; отримане т/: 499,9 МАНІ».

Стадія Сі /0/2-(11,4г)-4-(2-(1Н-піразол-5-іл)метил)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил. Зазначену в заголовку сполуку (63,6 мг, вихід 29 95) отримували з використанням умов, аналогічним умовам, описаним у прикладі 1, стадія В, з використанням 2- (174й)-4-(2-(1Н-піразол-5-іл)метил)-6-(фенілсульфоніл)імідазо(|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрилу (зЗ00 мг, 0,600 ммоль) замість 2-(1-(11,4)-4- (ціанометил)циклогексил)-6-(фенілсульфоніл)-1,6-дигідроїмідазої|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-

М-(2-гідрокси-2-метилпропіллуацетаміду. Очищення проводили препаративною РХВТ з використанням наступних умов: колонка Сетіпі 150 мм х 25 мм, 10 мкм (елюент: вода (0,05 90 гідроксид амонію об./06.)-АЦН від 20 95 до 50 95 об./06.). МС (ІЕР): розрахована маса для

СгоНатМ?, 359,19; отримане Іп/2 360,1 (М-НІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,80 (шир. с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 7,61-7,54 (м, 1Н), 7,42 (д, ) - 3,1 Гу, 1Н), 6,64 (д, У - 3,5 Гц, 1Н), 6,13-5,93 (м, 2Н), 4,62-4,49 (м, 1Н), 4,36 (с, 2Н), 2,55-2,48 (м, 2Н), 2,33-2,15 (м, 2Н), 2,03-1,82 (м, ЗН), 1,71-1,53 (м, 15.2Н), 1,5-1,18 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 26: 2-(Ц11,4и)-4-(2-(2-(4-морфолінопіперидин-1-іл)-2-оксоетил)імідазо|4,5-4|піроло|(2,3-б|піридин- 1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил

М од

К їде

М є Со

М -

ЧО, й; (в)

Розчин натрію 2-(1-(11,4и)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо(|4,5-4|піроло|2,3-

БІпіридин-2-іл)ацетату (проміжна сполука 4, 200 мг, 0,557 ммоль), 4-(піперидин-4-іл)уморфоліну (94,8 мг, 0,557 ммоль), ДІПЕА (144 мг, 1,11 ммоль) і ДМФА (5 мл) перемішували за температури 0 "С протягом 1 год. Потім додавали РУВГОР (311 мг, 0,668 ммоль) і перемішували за кімнатної температури протягом ночі. Суміш гасили 10 мл води й очищали препаративною кислотною

РХВТ з використанням колонки Во5іоп сгееп 005 150 мм х 30 мм, 5 мкм (елюент: вода (0,05 95

НОІ)-АЦН від 0 95 до 30 95 об./06.) і потім препаративною основною РХВТ з використанням колонки КгопавФвії 150 мм х 25 мм, 10 мкм (елюент: вода (0,05 95 гідроксид амонію об./06.)-АЦН від 10 95 до 40 95 об./06.) з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (25 мг, вихід 9 905) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС (ЕР): розрахована маса для С27Нз35М70О», 489,29;

Зо отримане іп/7 490,3 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,85 (шир. с, 1Н), 8,51-8,47 (м, 1Н), 7,48-7,44 (м, 1Н), 6,72-6,68 (м, 1Н), 4,42-4,29 (м, 2Н), 4,25 (д, У - 8,4 Гц, 2Н), 4,16-4,07 (м, 1Н), 3,59-3,52 (м, 4Н), 3,15-3,05 (м, 1Н), 2,69-2,63 (м, 1Н), 2,58 (д, У - 6,0 Гц, ЗН), 2,47-2,А41 (м, 5Н), 2,07-1,90 (м, 6Н), 1,85-1,74 (м, 2Н), 1,42-1,27 (м, ЗН), 1,27-1,13 (м, 1Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 27: 2-(1-((17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- ((17,4)-4-(гідроксиметил)циклогексил)ацетамід

ЕМ що муж ук но М

Со до

Мн

Розчин натрію /-2-1-(11,4и)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроімідазо|4,5-4|піроло|2,3-

БІпіридин-2-іл)йацетату (проміжна сполука 4, 200 мг, 0,557 ммоль), ((1г,4кг)-4- аміноциклогексил)метанолу (71,9 мг, 0,557 ммоль), РУВГОР (311 мг, 0,668 ммоль), ДІПЕА (144 мг, 1,11 ммоль) і ДМФА (10 мл) перемішували за кімнатної температури протягом ночі. Суміш гасили 20 мл води й екстрагували ЕЮАс (3 х 20 мл). Об'єднані органічні шари сушили над безводним Мо95О4 і концентрували до сухого залишку. Залишок очищали препаративною основною РХВТ з використанням колонки Юигазпеї! 150 мм х 25 мм, 5 мкм (елюент: від 13 95 до

43 95 (06./06.) СНІСМ і НгО з 0,05 95 МНЗз) з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (32,7 мг, вихід 13 90) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС (ІЕР): розрахована маса для

Сг5НзгМвО:», 448,26; отримане т/2 449,2 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,87-11,76 (м, 1Н), 8,52-8,42 (м, 1Н), 8,25-8,14 (м, 1Н), 7,47-7,42 (м, 1Н), 6,73-6,65 (м, 1Н), 4,55-4,24 (м, ЗН), 3,93 (шир. с, 2Н), 3,21-3,11 (м, 2Н), 2,63-2,55 (м, 2Н), 2,36-2,25 (м, 2Н), 2,08-1,88 (м, 4Н), 1,87- 1,75 (м, 2Н), 1,77-1,66 (м, 2Н), 1,44-1,10 (м, 5Н), 0,98-0,78 (м, ЗН).

Синтез і визначення характеристик прикладу 28: 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- циклогексилацетамід

ЕМ що й

Су

М

Іва; -

М

Кон

БІпіридин-2-іл)яацетату (проміжна сполука 4, 200 мг, 0,557 ммоль), циклогексиламіну (55,2 мг, 0,557 ммоль), РУВГОР (311 мг, 0,668 ммоль), ДІПЕА (144 мг, 1,11 ммоль) і ДМФА (3 мл) перемішували за кімнатної температури протягом ночі. Суміш гасили 20 мл води й екстрагували

ЕОАс (З х 20 мл). Об'єднані органічні шари сушили над безводним Мд5Ох і концентрували до сухого залишку. Залишок очищали препаративною основною РХВТ з використанням колонки

Сетіпі 150 мм х 25 мм, 5 мкм (елюент: від 12 95 до 42 95 (06./06.) СНЗСМ і НгО з 0,05 95 МН) з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (37,5 мг, вихід 16 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС (ІЕР): розрахована маса для СгаНзоМеО, 418,25; отримане т/: 419,2 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 12,55 (шир. с, 1Н), 8,81 (с, 1Н), 8,56-8,47 (м, 1Н), 7,77-7,70 (м, 1Н), 6,93 (шир. с, 1Н), 4,64 (шир. с, 1Н), 4,29 (с, 2Н), 2,61 (д, у - 5,7 Гц, 2Н), 2,43-2,26 (м, 2Н), 2,14-1,95 (м, 4Н), 1,83-1,75 (м, 2Н), 1,72-1,69 (м, 2Н), 1,61-1,51 (м, 1Н), 1,49-1,35 (м, 2Н), 1,34- 1,07 (м, 7Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 29: 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (2-гідроксіетил)ацетамід

М ой

НІ но М фа; -

Мн

Розчин натрію 2-(1-(11,4и)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроімідазо|4,5-4|піроло(|2,3-

БІпіридин-2-іл)ацетату (проміжна сполука 4, 300 мг, 0,835 ммоль), 2-аміноетанолу (51,0 мг, 0,835

Зо ммоль), ДІПЕА (216 мг, 1,67 ммоль) і ДМФА (5 мл) перемішували за температури 0 "С протягом 1 год. Потім додавали РУВГОР (311 мг, 0,668 ммоль) і перемішували за кімнатної температури протягом ночі. Використання колонки Юигазпеї! 150 мм х 25 мм, 5 мкм (елюент: вода (0,05 95 гідроксид амонію об./06.)-АЦН від 14 95 до 44 95 об./06.) з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (78 мг, вихід 24 95) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. МС (ІЕР): розрахована маса для СгоНгаМвО», 380,20; отримане Іп/72 381,2 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,85 (шир. с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,35-8,29 (м, 1Н), 7,49-7,45 (м, 1Н), 6,74-6,70 (м, 1Н), 4,79-4,72 (м, 1Н), 4,56-4,45 (м, 1Н), 4,00 (с, 2Н), 3,49-3,42 (м, 2Н), 3,22-3,15 (м, 2Н), 2,59 (д, У - 6,0 Гц, 2Н), 2,43- 2,27 (м, 2Н), 2,07-1,93 (м, 5Н), 1,46-1,33 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 30:

М-((1-((17,4и)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)уметил)бензімідамід й МН 7

НМ ! ія ум

М

Іва; -

Мн

Стадія А: М-((1-((17,4и)-4-(ціанометил)циклогексил)-6-(фенілсульфоніл)-1,6- дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)уметил)бензімідамід. Розчин 2-(11,4к)-4-(2- (хлорметил)-6-(фенілсульфоніл)імідазо|4,5-4|піроло2,3-б|піридин-1(6Н)- іл/уциклогексил)ацетонітрилу (проміжна сполука 8, 49 мг, 0,11 ммоль), бензімідаміду (42 мг, 0,27 ммоль), К»2СбОз (85 мг, 0,62 ммоль) і ДМФА (2 мл) перемішували за кімнатної температури протягом 15 год. РХМС показала невелику кількість /2-((1г,4г)-4-(2-(хлорметил)-6- (фенілсульфоніл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрилу, що залишився, тому додавали більше бензімідаміду (16 мг), К»гСОз (45 мг, 0,33 ммоль) та ДМФА (1 мл) і суміш перемішували за кімнатної температури протягом ночі. Після відфільтровування твердої речовини фільтрат концентрували до сухого залишку. Залишок фільтрату очищали колонковою флеш-хроматографією з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (50 мг, вихід 86 95). МС (ЕР): розрахована маса для СзоНгоМ7О25, 551,21; отримане т/: 552,3 МАНІ".

Стадія В: М-((1-((17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроімідазо|4,5-4|піроло|2,3-

БІпіридин-2-іл)метил)бензімідамід. Суміш М-((1-((17,4к)-4-(ціаанометил)циклогексил)-6- (фенілсульфоніл)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-ВБ|Іпіридин 2-ілуметил)бензімідаміду (50 мг, 0,091 ммоль), 1 М Маон (0,20 мл, 0,20 ммоль), МеонН (0,7 мл) і ТГФ (0,7 мл) перемішували за кімнатної температури протягом 18 год. і концентрували у вакуумі. Залишок очищали РХВТ з оберненою фазою (10-90 95 СНіІСМ в НО, 0,1 95 ТФК) з утворенням прозорої олії. Цей матеріал розчиняли в ЕІОАс і промивали водним розчином МансСоОз. Водний шар екстрагували Е(ЮАс (4 рази). Об'єднані екстракти сушили над Ма»5О»4, фільтрували й концентрували з утворенням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини брудно-білого кольору (29 мг, вихід 78 95). МС (ІЕР): розрахована маса для СгаНо5М?7, 411,22; отримане т/2 412,4 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз») 6 - 9,77 (шир. с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 7,70 (шир. д, 9-71 Гц, 2Н), 7,57-7,44 (м, ЗН), 7,А1 (шир. с, 1Н), 6,74 (д, У-3,0 Гц, 1Н), 5,08 (шир. с, 2Н), 4,91-4,77 (м, 1Н), 2,58-2,45 (м, 2Н), 2,40 (д, 9-66 Гц, 2Н), 2,16 (шир. д, 9У-11,6 Гц, ЗН), 2,12-1,98 (м, 2Н), 1,59-1,42 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 31: 2-(11,41и)-4-(2-(4-хлор-1Н-піразол-3-іл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-р|Іпіридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил

НМ У - СІ М

М й

Л М

М ра; -

М

Мн

Стадія А: 2-(11,41)-4-(2-(4-хлор-1Н-піразол-З3-іл)-6-(фенілсульфоніл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-

БІпіридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил. До 20 мл флакону для мікрохвильового реактору додавали 2-(11,4и)-4-(5-нітро-1-(фенілсульфоніл)-1Н-піроло|2,3-В|піридин-4- іл)яаміно)циклогексил)ацетонітрил (проміжна сполука 1, 165 мг, 0,375 ммоль) і 4-хлор-3- формілпіразол (91 мг, 0,70 ммоль) у вигляді твердої речовини. Потім додавали ДМСО (1,87 мл),

Меон (1,87 мл) і дистильовану воду (1,0 мл). Потім додавали гідросульфіт натрію (147 мг, 0,847 ммоль) у вигляді твердої речовини й флакон герметизували. Флакон поміщали до попередньо нагрітого до температури 100 "С нагрівального блока на 7 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури й виливали в 30 мл води, що призводило до утворення осаду. Суміш перемішували протягом 15 хвилин, а потім фільтруванням збирали тверду речовину жовтого кольору й сушили у високому вакуумі протягом 1 год. Залишок очищали колонковою флеш- хроматографією з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (122 мг, вихід 62,5 95). МС (ІЕР): розрахована маса для С25Нг2СІМ7025, 519,12; отримане т/2 521,8 МАНІ".

Стадія В: О0/02-(11,4г)-4-(2-(4-хлор-1Н-піразол-3-іл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил. Зазначену в заголовку сполуку отримували з використанням умов,

аналогічних описаним у прикладі 1, стадія В, з використанням 2-((1г,4г)-4-(2-(4-хлор-1Н-піразол-

З-іл)-6-(фенілсульфоніл))імідазо|4,5-4|піроло(2,3-б|Іпіридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрилу (122 мг, 0,24 ммоль) замість 2-(1-(1г,4и)-4(ціанометил)циклогексил)-6-(фенілсульфоніл)-1,6- дигідроїмідазо|4,5-4|піроло(|2,3-б|піридин-2-іл)-М-(2-гідрокси-2-метилпропіл)ацетаміду й очищали основною РХВТ з використанням колонки Умаїег5 Хбгідде Ргер ОВО Сів 150 мм х 30 мм, 5 мкм (елюент від 0-100 до водн. МНАОН/АЦН (10 хв.), з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (28 мг, вихід 31 95). МС (ІЕР): розрахована маса для СіоНівСІМ?7, 379,13; отримане т/7 381,9

ІМАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 10,12 (с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,43 (д, У - 3,5 Гц, 1Н), 6,78 (д, У - 3,5 Гц, 1Н), 4,74 (с, 1Н), 2,68-2,47 (м, 2Н), 2,40 (д, У - 6,2 Гц, 2Н), 2,25-1,94 (м, 6Н), 1,41 (к, У - 12,6, 11,5 Гц, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 32:

М-(ЗА,5А)-адамантан-1-іл)-2-(1-((1г,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5- д9|піроло|2,3-б|Іпіридин-2-іл)лацетамід о

НМ я г

М

Гра; --

Мн

БІпіридин-2-іл)ацетату (проміжна сполука 4, 200 мг, 0,557 ммоль), (35,55,75)-адамантан-1-аміну гідрохлориду (104 мг, 0,557 ммоль), ДІПЕА (144 мг, 1,11 ммоль) і ДМФА (5 мл) перемішували за температури 0 "С протягом 1 год. Потім додавали РУВГОР (311 мг, 0,668 ммоль) і перемішували за кімнатної температури протягом ночі. Суміш гасили 10 мл води й очищали препаративною основною РХВТ з використанням колонки Кгопавії 150 мм х 25 мм, 10 мкм (елюент: вода (0,05

Фо гідроксид амонію об./06.)-АЦН від 30 95 до 60 95) з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (50 мг, вихід 19 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС (ІЕР): розрахована маса для

СгвНза МО, 470,28; отримане т/ 471,3 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,84 (шир. с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 7,86 (шир. с, 1Н), 7,47-7,44 (м, 1Н), 6,71-6,88 (м, 1Н), 4,51-4,37 (м, 1Н), 3,93 (с, 2Н), 2,61 (д, У - 5,6 Гц, 2Н), 2,38-2,31 (м, 1Н), 2,04-1,92 (м, 15Н), 1,64-1,59 (м, 6Н), 1,47-1,34 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 33: 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- ((17,4)-4-гідроксициклогексил)ацетамід

М о ой ух

М д р

Мн

Зо Розчин натрію 2-(1-(11,4и)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроімідазо|4,5-4|піроло|2,3-

БІпіридин-2-іл)ацетату (проміжна сполука 4, 200 мг, 0,557 ммоль), (1г,4г)-4-аміноциклогексанолу (64,1 мг, 0,557 ммоль), РУВГОР (311 мг, 0,668 ммоль), ДІПЕА (144 мг, 1,11 ммоль) і ДМФА (10 мл) перемішували протягом ночі. Суміш гасили 20 мл води й екстрагували ЕОАсС (З х 20 мл).

Об'єднані органічні шари сушили над безводним Мод5ЗО»: і концентрували до сухого залишку.

Залишок очищали препаративною основною РХВТ з використанням колонки Юигазпеї! 150 мм х 25 мм, 5 мкм (елюент: від 15 95 до 45 95 (06./06.) СНзСМ і НгО з 0,05 95 МНЗз) з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (27,9 мг, вихід 11 95) у вигляді твердої речовини білого кольору.

МС (ЕР): розрахована маса для СгаНзоМеО», 434,24; отримане т/: 435,2 МАНІ". "Н-ЯМР (400

МГц, ДМСО-ав): б 11,85 (шир. с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,22-8,19 (м, 1Н), 7,47-7,45 (м, 1Н), 6,71 (шир. с, 1Н), 4,59 (д, У - 4,4 Гц, 1Н), 4,55-4,39 (м, 1Н), 3,95 (с, 2Н), 2,60 (д, У - 5,7 Гц, 2Н), 2,42-2,33 (м, 2Н), 2,08-1,92 (м, 5Н), 1,89-1,71 (м, 5Н), 1,48-1,31 (м, 2Н), 1,31-1,12 (м, 5Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 34: 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М-

((1-гідроксициклобутил)метил)ацетамід

ЕМ і; у / но М ді ря

М

Мн

Перемішували розчин 2-(1-(11,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5- д9|піроло|2,3-б|Іпіридин-2-іллуацетату натрію (проміжна сполука 4, 300 мг, 0,835 ммоль), 1- (амінометил)циклобутанолу (84,4 мг, 0,835 ммоль), ДІПЕА (216 мг, 1,67 ммоль) і ДМФА (5 мл) за температури 0 "С протягом 1 год. Потім додавали РУВГОР (467 мг, 1,00 ммоль) і перемішували за кімнатної температури протягом ночі, після чого гасили 10 мл води. Реакційну суміш очищали препаративною основною РХВТ з використанням колонки Кгоптабвії 150 мм х 25 мм, 10 мкм (елюент: вода (0,05 95 гідроксид амонію об./06.)-АЦН від 9 95 до 39 95 об./06б.) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (90 мг, вихід 26 95) у вигляді білої твердої речовини. МС (ІЕР): розрахована маса для СгзНовМеОг, 420,23; отримане іп/:2 421,2 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- дв): б 11,58 (шир. с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 7,94-7,85 (м, 1Н), 7,46-7,40 (м, 1Н), 6,75-6,70 (м, 1Н), 4,89 (шир. с, 1Н), 4,57-4,47 (м, 1Н), 4,04 (с, 2Н), 3,27 (д, У - 6,0 Гц, 2Н), 2,55 (д, у) - 6,0 Гц, 2Н), 2,45- 2,31 (м, 2Н), 2,10-1,88 (м, 9Н), 1,71-1,60 (м, 1Н), 1,54-1,35 (м, ЗН).

Синтез і визначення характеристик прикладу 35: 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (піразин-2-ілметил)ацетамід

ЕМ о); у іди

М -

М

Мн

До 10 мл флакону для мікрохвильового реактора додавали натрію 2-(1-(1г,4г)-4- (ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроімідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин)-2-іллацетат (проміжна сполука 4, 154 мг, 0,429 ммоль) у вигляді твердої речовини з наступним розчиненням у ДМФА (1,7 мл). Однією порцією додавали РУВОР (352 мг, 0,676 ммоль) і колір відразу мінявся на канарково-жовтий. Отриманий розчин перемішували протягом 15 хвилин перед додаванням

ДІПЕА (0,295 мл, 1,71 ммоль), потім 2-амінометилпіразину (102 мг, 0,935 ммоль) і перемішували за кімнатної температури протягом 2 днів. Реакційну суміш додавали до води (20 мл) з утворенням осаду. Тверді речовини збирали фільтрацією. Фільтрат екстрагували ЕЇОАс і СНоСіг й органічні фази об'єднували та концентрували до сухого залишку. Залишок очищали основною

РХВТ з використанням колонки Умаїег5 Хьгідде Ргер ОВО Св 50 мм х 100 мм, 5 мм (елюент - 0- 100 96 водн. МНАОН/АЦН (10 хв.)) з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (11 мг, вихід б

Зо Фо) у вигляді пухнастого порошку білого кольору. МС (ЕР): розрахована маса для СгзНгаМв8О, 428,21; отримане Іп/7 429,0 МАНІ". "Н-ЯМР (500 МГц, СОСІ»в): б 10,33 (с, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 8,59 (д, У - 1,0 Гу, 1Н), 8,51-8,43 (м, 2Н), 7,47-7,37 (м, 1Н), 6,72 (м, У - 3,5, 1,9 Гц, 1Н), 4,73-4,53 (м,

ЗН), 4,10 (с, 2Н), 2,53 (с, 2Н), 2,41 (д, У - 6,5 Гц, 2Н), 2,26-2,12 (м, 2Н), 2,12-1,93 (м, ЗН), 1,57- 1,37 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 36:

М-((1 Н-імідазол-2-іл)уметил)-2-(1-(1г,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроімідазо|4,5- д9|піроло|2,3-б|Іпіридин-2-іл)лацетамід

ЗЕМ о; ук не М ий ІС ря

М

Мн

До 10 мл флакону для мікрохвильового реактора додавали натрію 2-(1-(1г,4г)-4- (ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроімідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин)-2-іллацетат (проміжна сполука 4, 136 мг, 0,378 ммоль) у вигляді твердої речовини з наступним розчиненням у ДМФА (1,5 мл). Однією порцією додавали РУВОР (304 мг, 0,584 ммоль). Розчин перемішували протягом 15 хвилин перед додаванням ДІПЕА (0,261 мл, 1,51 ммоль), а потім дигідрохлориду (ІН-імідазол-2-ілуметанаміну (151 мг, 0,870 ммоль) і перемішували за кімнатної температури протягом 72 год. Реакційну суміш додавали до насич. МансСоз (20 мл) з утворенням осаду.

Тверді речовини збирали фільтрацією. Тверді речовини розчиняли в ЕОАс, і водну фазу екстрагували ЕІЮАс і СНосСі», та органічні фази об'єднували, сушили над безводним Маг50О4 й концентрували до сухого залишку. Залишок очищали основною РХВТ з колонкою Умаїег5

Хрідде Ргер ОВО Сів 150 мм х 30 мм 5 мкм, елюент 0-100 95 водн. МНАОН/АЦН (10 хв) з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (6 мг, вихід 4 95). МС (ЕР): розрахована маса для

Сг2НагаМвО, 416,21; отримане т/ 418,0 (МАНІ. "Н-ЯМР (500 МГц, СОзОб): б 8,54 (с, 1Н), 7,48 (д,

У - 3,5 Гц, 1Н), 7,09-6,92 (м, 2Н), 6,84 (д, у - 3,6 Гц, 1Н), 4,74-4,37 (м, 4Н), 2,69-2,41 (м, ЗН), 2,20- 1,97 (м, 5Н), 1,55-1,38 (м, 2Н), 1,38-1,24 (м, ЗН).

Синтез і визначення характеристик прикладу 37: 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- ((18,3А)-3-гідроксициклобутил)ацетамід

ЕМ

А нон у

М о р

Мн

БІпіридин-2-іл)йацетату (проміжна сполука 4, 300 мг, 0,835 ммоль), (1Н,3Н)-3- аміноциклобутанолу (72,7 мг, 0,835 ммоль), ДІПЕА (216 мг, 1,67 ммоль) і ДМФА (5 мл) перемішували за температури 0 "С протягом 1 год. Потім додавали РУВгОР (467 мг, 1,00 ммоль) і перемішували за кімнатної температури протягом ночі. Суміш гасили 10 мл води.

Реакційну суміш очищали препаративною основною РХВТ з використанням колонки КгопавФвіїЇ 150 мм х 25 мм, 10 мкм (елюент: вода (0,05 95 гідроксид амонію об./06.)-АЦН від 22 95 до 32 95 об./06.) і препаративною ТШХ (СНеСіг: Меон - 10:11) з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (36 мг, вихід 11 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС (ІЕР): розрахована маса для Сг2НовМеО:», 406,21; отримане т/: 407,2 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,83

Зо (шир. с, 1Н), 8,59 (д, у) - 6,8 Гц, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 7,48-7,43 (м, 1Н), 6,73-6,68 (м, 1Н), 5,03 (д, у - 5,6 Гу, 1Н), 4,56-4,43 (м, 1Н), 4,34-4,25 (м, 1Н), 4,24-4,14 (м, 1Н), 3,95 (с, 2Н), 2,59 (д, у - 5,6 Гу, 2Н), 2,43-2,26 (м, 2Н), 2,21-1,90 (м, 9Н), 1,45-1,30 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 38: 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (1-метил-1Н-піразол-4-іл)уацетамід

М

У ьо у й М

ІЗ й

Мн

БІпіридин-2-іл)ацетату натрію (проміжна сполука 4, 100 мг, 0,278 ммоль) і 1-метил-1Н-піразол-4- аміну (54,0 мг, 0,557 ммоль) у ДМФА (0,8 мл) додавали РУВГОР (217 мг, 0,417 ммоль) і ДІПЕА (0,144 мл, 0,835 ммоль) і суміш перемішували за кімнатної температури протягом ночі. ДМФА видаляли в умовах зниженого тиску й залишок очищали колонковою флеш-хроматографією (50- 100 95 ЕдАс/гептани, потім 10 95 Меон/дхМ), і після цього РХВТ з оберненою фазою з використанням колонки Магіап Ригхий ХК-5 Рірпепуї! 100 мм х 30 мм (елюент 10-90 95 СНІСМ у воді, 0,1 96 ТФК) з отриманням продукту у вигляді солі ТФК. Цей матеріал розчиняли в 10 95

Меон у СНесі» і для видалення ТФК пропускали через 500 мг колонку з карбонатом ЗІНСУСІ Е

ЗРЕ-НбБбОЗОВ-ОЗР (картридж ЗійаВопа для твердофазної екстракції для видалення кислоти) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (34 мг, вихід 29 95) у вигляді білої твердої речовини.

МС (ІЕР): розрахована маса для СггНгаМвО, 416,21; отримане т/: 417,3 МАНІ". "Н-ЯМР (400

МГц, СОСІв) б - 12,77 (шир. с, 1Н), 11,24 (шир. с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,89 (шир. с, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 07,29-7,20 (м, 1Н), 6,74 (шир. с, 1Н), 4,85-4,65 (м, 1Н), 4,23 (с, 2Н), 3,85 (с, ЗН), 2,80-2,55 (м, 1Н), 2,45 (д, У - 6,6 Гц, 2Н), 2,32-1,98 (м, 6Н), 1,62-1,44 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 39:

М-(4-ціанобензил)-2-(1-((11,47)-4--ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5- д9|піроло|2,3-б|Іпіридин-2-іл)лацетамід й 5 7

МН г

М

СО

--

М

Мн

До розчину натрію 2-(1-(11,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5- діпіроло(2,3-б|Іпіридин-2-іляацетату (проміжна сполука 4, 100 мг, 0,278 ммоль) і 4- (амінометил)бензонітрилу (73,6 мг, 0,557 ммоль) у ДМФА (0,8 мл) додавали РУВГОР (217 мг, 0,417 ммоль) і ДІПЕА (0,144 мл, 0,835 ммоль)) і перемішували за кімнатної температури протягом 87 год. ДМФА видаляли в умовах зниженого тиску й залишок очищали колонковою флеш-хроматографією й РХВТ з оберненою фазою з використанням колонки Рпепотепех І ипа

Сів 100 мм х 30 мм, 5 мкм (градієнт рухомої фази 5-95 95 АЦН в НгО (обидва з 0,1 95 ТФК) об./06.) з утворенням продукту у вигляді солі ТФК. Цей матеріал розчиняли в Меон і пропускали через 500 мг колонку з карбонатом 5ІГІСМСІЕ 5РЕ-НббОЗОВ-0ОЗР (картридж зЗййаВопа для твердофазної екстракції для видалення кислоти) для видалення ТФК з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (47 мг, вихід 37 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС (ІЕР): розрахована маса для СовНг5іМ7О, 451,21; отримане т/: 452,1 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб) б - 8,53 (с, 1Н), 7,74-7,68 (м, 2Н), 7,55-7,49 (м, 2Н), 7,49-7,45 (м, 1Н), 6,83 (д, 9-4,0 Гц, 1Н), 4,52-4,46 (м, ЗН), 4,18-4,12 (м, 1Н), 2,54 (д, У-5,6 Гц, 4Н), 2,13-1,98 (м, 6Н), 1,48-1,32 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 40: 1-(41-(417,44)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)уметил)сечовина о) М

Ном-4

НМ А в ум

М ра; ря

Мн

Ціанат калію (141 мг, 1,74 ммоль) додавали до розчину, що складався з 2-(1г,4г)-4-(2- (амінометил)імідазої|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин)-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрилу (проміжна сполука 5, 200 мг, 0,580 ммоль), Мансо»з (49 мг, 0,58 ммоль), діоксану (З мл) й води (0,75 мл), і перемішували протягом 2 год. за температури 90 С. Суміш розбавляли водою (10 мл) й екстрагували етилацетатом (20 мл х 2). Об'єднані органічні екстракти випарювали до сухого залишку й очищали препаративною РХВТ з використанням колонки Во5іоп сгееп 005 150 мм х 30 мм, 5 мкм (елюент: від 5 95 до 30 95 (06./06.) СНІСМ і водн. НСІ (0,006 М)). Чисті фракції збирали й леткі органічні компоненти видаляли в умовах зниженого тиску. Водну суміш, що залишилася, обробляли насиченим водним Мансоз до рівня рН - 7-8 й екстрагували змішаним

СНесіг та етилацетатом (11) (50 мл х 2). Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним

Маг5О», фільтрували й випаровували до сухого залишку. Продукт суспендували у воді (10 мл), суміш заморожували з використанням сухого льоду/ацетону, і ліофілізували до сухого залишку з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (35 мг, вихід 17 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС (ІЕР): розрахована маса для СівНгіМ70, 351,18; отримане т/: 352,2 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,87 (с, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 7,50-7,43 (м, 1Н), 6,72 (с, 1Н), 6,65-6,57 (м, 1Н), 5,70 (с, 2Н), 4,66-4,51 (м, ЗН), 2,58 (д, У - 6,0 Гц, 2Н), 2,40-2,27 (м, 2Н), 2,08-1,87 (м, 5Н), 1,48-1,33 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 41: 2-((11,4и)-4-(2-(тіазол-4-ілметил)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил

ЕМ як ще Ф

М у; М

М

СО

- мн

Б|піридин-5-іл)-2-(тіазол-4-іллуацетамід. НАТО (2,12 г, 5,58 ммоль) додавали до суміші, що містила 2-(11,4и)-4-((5-аміно-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-піроло|2,3-В|піридин-4- іл)аміно)циклогексил)ацетонітрил (проміжна сполука 2, 1,14 г, 2,78 ммоль), 2-(тіазол-4-іл)уоцтову кислоту (400 мг, 2,79 ммоль), ДІПЕА (722 мг, 5,59 ммоль) і ДМФА (10 мл) за температури 0"С (лід/вода), і її перемішували за кімнатної температури протягом 2 год. Реакційну суміш розподіляли між ЕІОАс (100 мл) і водою (100 мл), водну фазу екстрагували етилацетатом (50 мл х 3) й об'єднані органічні екстракти сушили над безводним Маг25О4, фільтрували та концентрували до сухого залишку. Залишок очищали колонковою флеш-хроматографією з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (1,5 г, вихід 95 95) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. МС (ЕР): розрахована маса для СобНоєМвОзо2, 534,65; отримане т/2 534,9

ІМ-АНІ..

Стадія В: 2-(11,4)-4-(6-(фенілсульфоніл)-2-(тіазол-4-ілметил)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-

БІпіридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил. Оцтову кислоту (5 мл) додавали до М-(1-((1г,4г)-4- (ціанометил)циклогексил)-6-(фенілсульфоніл)-1,6-дигідроїмідазої|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)- 2-(тіазол-4-іл)луацетаміду (500 мг, 0,935 ммоль) і нагрівали за температури 130 "С протягом 6 год.

Насичений розчин Мансо»з (30 мл) додавали до реакційної суміші та екстрагували її СНосСі» (30 мл х 4). Об'єднані екстракти сушили над безводним Маг5О5, фільтрували й концентрували до сухого залишку. Залишок очищали колонковою флеш-хроматографією з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (100 мг, вихід 20 965). МС (ЕР): розрахована маса для Сг2вНг«МеОг5»2, 516,14;

Зо отримане іп/2 517,1 (МАНІ".

Стадія с. 2-(11,4г)-4-(2-(тіазол-4-ілметил)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил. Зазначену в заголовку сполуку (85 мг, вихід 27 95) отримували з використанням умов, аналогічних умовам, описаним у прикладі 1, стадія В, з використанням 2- (174и)-4-(6-«(фенілсульфоніл)-2-(тіазол-4)-ілметил)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрилу (180 мг, 0,348 ммоль) замість 2-(1-(11,4)-4- (ціанометил)циклогексил)-6-(фенілсульфоніл)-1,6-дигідроїмідазої|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-

М-(2-гідрокси-2-метилпропіл)уацетаміду. Зазначену в заголовку сполуку очищали РХВТ з використанням Рпепотепех Сетіпі 150 мм х 25 мм, 10 мкм (елюент: СНзСМ в НгО (0,05 95 розчин аміаку) від 20 95 до 50 95 об./06.). МС (ІЕР): розрахована маса для СгоНгоМе5, 376,2; отримане іп/2 377,2 |МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,80 (с, 1Н), 9,03 (д, У - 1,6 Гц, 1Н), 8 49 (с, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,44-7,40 (м, 1Н), 6,68-6,62 (м, 1Н), 4,62-4,53 (м, ЗН), 2,55-2,51 (м, 2Н), 2,35-2,20 (м, 2Н), 2,02-1,94 (м, 1Н), 1,96-1,86 (м, 2Н), 1,75-1,58 (м, 2Н), 1,37-1,20 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 42: 2-(15,4г)-4-(2-(2-((5)-3-гідроксипіролідин-1-іл)-2-оксоетіл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин- 1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил

М ой - с

М ря мон

БІпіридин-2-іл)ацетату (проміжна сполука 4, 200 мг, 0,557 ммоль), (5)-піролідин-З-олу (48,5 мг, 0,557 ммоль), ДІПЕА (144 мг, 1,11 ммоль) і ДМФА (5 мл) перемішували за температури 0" протягом 1 год. Потім додавали РУВГОР (311 мг, 0,668 ммоль) і перемішували за кімнатної температури протягом 4 год. Суміш гасили 10 мл води й екстрагували СНоСі» (2 х 10 мл).

Водний шар очищали препаративною кислотною РХВТ з використанням колонки Во5іоп сгееп 005 150 мм х 30 мм, 5 мкм (елюент: вода (0,05 95 НСІ)-АЦН від 5 95 до 35 965 об./0б.), й органічний шар очищали препаративною кислотною РХВТ з використанням колонки Вов5іоп

Сгееп 005 150 мм х 30 мм, 5 мкм (елюент: вода (0,05 95 НСІ)-АЦН від 11 95 до 41 95 об./о6.).

Фракції що містили зазначену в заголовку сполуку, об'єднували й знову очищали препаративною основною РХВТ з використанням колонки Юигазпеїй! 150 мм х 25 мм, 5 мкм (елюент: вода (0,05 95 гідроксид амонію об./06.)-АЦН від 14 95 до 44 95 об./0б.). Нарешті, зазначену в заголовку сполуку додатково очищали препаративною ТШХ (СНесСіг: МеОнН - 101) з утворенням сполуки (10 мг, вихід 4 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС (ЕР): розрахована маса для СггНоєМеОг, 406,2; отримане т/з2 407,2 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- дв): б 11,84 (шир. с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 7,49-7,44 (м, 1Н), 6,74-6,68 (м, 1Н), 5,13-4,96 (м, 1Н), 4,47- 4,25 (м, 2Н), 4,21-4,16 (м, 1Н), 4,16-4,11 (м, 1Н), 3,78-3,60 (м, 2Н), 3,31-3,28 (м, 1Н), 2,58 (д, У - 5,6 Гц, 2Н), 2,42-2,25 (м, 2Н), 2,11-1,72 (м, 8Н), 1,45-1,28 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 43: 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (2-(піридин-4-ілоксі)етил)іацетамід

М- х / є) М

М мн 0

КУ г

М

Іра - мон

До розчину натрію 2-(1-(11,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5- д9|піроло|2,3-б|Іпіридин-2-іллуацетату (проміжна сполука 4, 70 мг, 0,19 ммоль) їі 2-(піридин-4- ілокси)етанаміну (54 мг, 0,39 ммоль) у ДМФА (2 мл) додавали РУВОР (152 мг, 0,292 ммоль) і

ДІПЕА (0,101 мл, 0,584 ммоль) і перемішували за кімнатної температури протягом 18 год.

Реакційну суміш концентрували до сухого залишку, і залишок очищали кислотною РХВТ з оберненою фазою з використанням колонки Магіап Ригзий ХР55 Рірпепуї! 100 х 30 мм (елюент:

Зо 10-90 945 СНаСМ в НгО, 0,1 95 ТФК). Продукт розчиняли в п-ВИОН і насиченому МансСоз (водному). Органічний шар відокремлювали, а водний шар екстрагували сумішшю п-ВиОн і

СНоСіг в співвідношенні 1:11. Об'єднані органічні шари сушили над безводним Мазбоз, фільтрували, концентрували до сухого залишку й очищали колонковою флеш-хроматографією й знову кислотною РВХТ з оберненою фазою з використанням колонки Магіап Риг5ий ХК»5

Бірпепу! 100 х 30 мм (елюент: 10-90 95 СНзСМ в НО, 0,1 95 ТФК) з утворенням зазначеної в заголовку сполуки, яка все ще залишалася нечистою. Зазначену в заголовку сполуку потім розчиняли в п-ВиОН і насиченому МансСоОз (водному). Органічний шар відокремлювали, а водний шар екстрагували п-ВиОН і потім ЕОАс. Екстракти сушили над безводним Ма5оха, фільтрували й концентрували до сухого залишку. Залишок розчиняли в 10 95 Меон у СНесі» і фільтрували через шприцевий фільтр. Фільтрат концентрувати до сухого залишку з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (18 мг, вихід 20 95). МС (ІЕР): розрахована маса для С25Нг?М7О», 457,2; отримане іп/7 458,2 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб) б - 8,52 (с, 1Н), 8,32 (д, 9У-5,6 Гц,

2Н), 7,48 (д, У-3,5 Гц, 1Н), 6,97 (д, 9-61 Гц, 2Н), 6,81 (д, 9-3,5 Гц, 1Н), 4,51 (шир. с, 1Н), 4,18 (т, щ-5,1 Гц, 2Н), 3,67 (т, 9-51 Гц, 2Н), 2,53 (шир. с, 2Н), 2,44 (д, 9-61 Гц, 2Н), 2,11-1,99 (м, 6Н), 1,47-1,34 (м, ЗН).

Синтез і визначення характеристик прикладу 44: 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- неопентилацетамід

ЗЕМ ой 5

М

Гра; й

Мн

Розчин натрію /2-(1-(11,4и)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроімідазо|4,5-4|піроло|2,3-

БІпіридин-2-іл)яацетату (проміжна сполука 4, 200 мг, 0,557 ммоль), 2,2-диметилпропан-1-аміну (48,5 мг, 0,557 ммоль), РУВГОР (311 мг, 0,668 ммоль), ДІПЕА (144 мг, 1,11 ммоль) і ДМФА (10 мл) перемішували за кімнатної температури протягом ночі. Суміш гасили 20 мл води й екстрагували ЕТОАс (3 х 20 мл). Об'єднані органічні шари сушили над безводним Мод5бох і концентрували до сухого залишку. Залишок очищали препаративною основною РХВТ з використанням колонки Рпепотепех Зупегаді Стів 250 мм х 21,2 мм, 4 мкм (елюент: від 15 95 до 45 95 (06./06.) СНІСМ і НгО з 0,05 95 МНз) з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (19,5 мг, вихід 8 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС (ІЕР): розрахована маса для

СгзНзомМео, 406,25; отримане т/з 407,2 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,84 (шир. с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,26-8,19 (м, 1Н), 7,50-7,45 (м, 1Н), 6,74-6,69 (м, 1Н), 4,57-4,42 (м, 1Н), 4,06 (с, 2Н), 2,99-2,92 (м, 2Н), 2,59 (д, у - 6,0 Гц, 2Н), 2,41-2,29 (м, 2Н), 2,11-1,92 (м, 5Н), 1,46-1,30 (м, 2Н), 0,88 (с, 9Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 45: 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (4-фторбензил)ацетамід

Е

- 97

МН

КУ г

М ра; -

Мов

До розчину натрію 2-(1-(11,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5- д9|піроло|2,3-б|Іпіридин-2-іллацетату (проміжна сполука 4, 100 мг, 0,278 ммоль) і (4- фторфеніл)метанаміну (90 мг, 0,56 ммоль) у ДМФА (1 мл) додавали РУВОР (217 мг, 0,417 ммоль) і ДІПЕА (0,192 мл, 1,11 ммоль) та перемішували за кімнатної температури протягом 87 год. Реакційну суміш концентрували до сухого залишку, і залишок очищали колонковою флеш-

Зо хроматографією (колонка з 12 г силікагелю, 30-100 956 ЕОАс у гептанах, потім 10 96 МеОнН у

ДХМ) і кислотною РХВТ з оберненою фазою з використанням колонки Магпап Ригбзий ХК55

Бірпепу! 100 х 30 мм (елюент: 10-90 95 СНзСМ в НО, 0,1 95 ТФК) з утворенням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Цей матеріал розчиняли в 10 95 Меон у СНеосСі» і завантажували на 500 мг колонку з карбонатом ЗІІСМСІЕ 5РЕ-НббОЗОВ-0З3Р (картридж зЗййаВопа для твердофазної екстракції для видалення кислоти) для видалення ТФК з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (43 мг, вихід 35 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС (ЕР): розрахована маса для С2гБНаБЕМеО, 444,2; отримане т/: 445,2 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 - 11,70 (шир. с, 1Н), 8,58 (шир. с, 1Н), 8,33 (шир. с, 1Н), 7,47 (шир. с, 1Н), 7,20 (т, 9-66 Гц, 2Н), 6,98-6,87 (м, 2Н), 6,78-6,71 (м, 1Н), 4,71 (шир. с, 1Н), 4,42 (д, 9У-5,6 Гц, 2Н), 4,11 (шир. с, 2Н), 2,68-2,47 (м, 2Н), 2,43 (д, 9-61 Гц, 2Н), 2,25-1,82 (м, 5Н), 1,58-1,40 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 46: феніл «((1-((1и,4г)-4--(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-9|піроло|2,3-б|піридин-2-

іл)уметил)карбамат о); М 0-4

Оу ія ум

М ва; -

Мн

Розчин, що складався з 2-(11,47)-4-(2-(амінометил)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-р|Іпіридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрилу (проміжна сполука 5, 300 мг, 0,870 ммоль), триетиламіну (440 мг,

Б 4,35 ммоль), фенілкарбонохлоридату (136 мг, 0,870 ммоль) і СНосСіг (6 мл), перемішували за температури 10 "С протягом 0,5 год. Реакційну суміш розбавляли СНосСі» (10 мл), промивали водою (10 мл), сушили над безводним Маг5О.:, фільтрували й концентрували до сухого залишку. Залишок очищали препаративною РХВТ з використанням колонки Воб5іоп сгееп 005 150 мм х 30 мм, 5 мкм (елюент: від 20 95 до 50 95 (06./06.) СНЗСМ їі НгО з 10 мМ МНаАНСсО») з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (52 мг, вихід 14 90) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС (ІЕР): розрахована маса для СгаНаг«МеО», 428,2; отримане т/: 429,2 |МАНІ".. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,90 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 8,49 (т, У - 5,6 Гц, 1Н), 7,48 (т, 9 - 2,8

Гц, 1), 7,43-7,35 (м, 2Н), 7,25-7,18 (м, 1Н), 7,11 (д, У - 7,6 Гц, 2Н), 6,76-6,70 (м, 1Н), 4,70 (д, у - 6,0 Гц, 2Н), 4,64-4,51 (м, 1Н), 2,59 (д, у - 6,4 Гц, 2Н), 2,43-2,31 (м, 2Н), 2,06-1,92 (м, 5Н), 1,48- 1,33 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 47: 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- ((15,45)-4-гідроксициклогексил)ацетамід

ЕМ що

М фа; рий

Мн

БІпіридин-2-іляуацетату (проміжна сполука 4, 200 мг, 0,57 ммоль), (15,45)-4- аміноциклогексанолу (64,1 мг, 0,557 ммоль), РУВГОР (311 мг, 0,668 ммоль), ДІПЕА (144 мг, 1,11 ммоль) і ДМФА (10 мл) перемішували за кімнатної температури протягом ночі. Суміш гасили 20 мл води й екстрагували ЕІАс (3 х 20 мл). Об'єднані органічні шари сушили над безводним

Маз5о»х і концентрували до сухого залишку. Залишок очищали препаративною основною РХВТ з використанням колонки ЮигазйпеїЇ 150 мм х 25 мм, 5 мкм (елюент: від 11 95 до 41 95 (0б./06.)

СНЗСМ ї НО з 0,05 95 МНЗз) з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (29 мг, вихід 12 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС (ІЕР): розрахована маса для СгаНзоМевО», 434,2; отримане Іп/7 435,2 |МаАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,82 (шир. с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 8,28- 8,18 (м, 1Н), 7,41-7,46 (м, 1Н), 6,71-6,65 (м, 1Н), 4,43-4,40 (м, 1Н), 3,96-3,54 (м, 2Н), 3,70-3,54 (м, 2Н), 2,60-55 (м, ЗН), 2,40-2,25 (м, 2Н), 2,07-1,89 (м, 5Н), 1,67-1,54 (м, 4Н), 1,52-1,42 (м, 4Н), 1,41- 1,28 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 48:

БІпіридин-2-іл)ацетамід о щ

МН 7 ду

М

Іва, жд мн

Стадія А: М-бензил-2-(1-(11,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-6-(фенілсульфоніл)-1,6- дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-2-іл)ацетамід. Суміш етил 2-(1-(11,4к)-4- (ціанометил)циклогексил)-6-(фенілсульфоніл)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іллуацетату (проміжна сполука 3, 65 мг, 0,13 ммоль), фенілметанаміну (133 мг, 1,24 ммоль) і

МНАМО: (26 мг, 0,33 ммоль) нагрівали за температури 65 "С протягом 25 год. Суміш очищали колонковою флеш-хроматографією (20-100 95 ЕОАсС у гептанах, потім 10 95 МеОнН у СНеосіг) з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (67 мг, 92 95) у вигляді твердої речовини світло- коричневого кольору. МС (ЕР): розрахована маса для СзіНзоМеєОз5, 566,2; отримане т/: 567,2

ІМ-АНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, СОС»): б 8,80 (с, 1Н), 8,25-8,20 (м, 2Н), 7,85 (д, У-4,0 Гц, 1Н), 7,59- 7,42 (м, ЗН), 7,28-7,16 (м, 5Н), 6,83 (д, 9У-4,0 Гу, 1Н), 4,41 (д, 9-61 Гц, 2Н), 3,99 (с, 2Н), 2,41 (д,

У-6,57 Гу, 2Н), 2,18-2,10 (м, 2Н), 2,05 (с, 2Н), 1,98 (шир. с, 2Н), 1,81 (шир. с, 2Н), 1,51-1,38 (м, 2Н).

Стадія В: М-бензил-2-(1-(11,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазої|4,5-

Фпіроло(2,3-5|Іпіридин-2-іллуацетамід. Розчин М-бензил-2-(1-((1г,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)- 6б-(фенілсульфоніл)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|(2,3-б|Іпіридин-2-іляуацетаміду (75 мг, 0,13 ммоль) у ТГФ (1 мл) і МеонН (1 мл) обробляли ЗМ Маон (0,10 мл, 0,30 ммоль) протягом ночі за кімнатної температури. Після видалення розчинників у вакуумі залишок очищали за допомогою

ОФ-РХВТ (від 10-90 95 СНІСМ в Н2О, 0,1 95 ТФК) з утворенням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Цей матеріал розчиняли в Меон і пропускали через колонку зі МР-смолою

Бнаюбзрнеге5 5РЕ РІ-НСОз (картридж для твердофазної екстракції для видалення кислоти), щоб видалити ТФК з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (32 мг, 56 95) у вигляді твердої речовини брудно-білого кольору. МС (ІЕР): розрахована маса для С25НовМвО, 426,2; отримане т/2 427,2 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, СОС») б - 11,25 (шир. с, 1Н), 8,60 (шир. с, 1Н), 8,00 (шир. с, 1Н), 7,48-7,41 (м, 1Н), 7,30-7,17 (м, 5Н), 6,73 (д, 9-2,0 Гц, 1Н), 4,66 (шир. с, 1Н), 4,47 (д, 9-61 Гц, 2Н), 4,08 (с, 2Н), 2,54 (шир. с, 2Н), 2,42 (д, 9-6,6 Гц, 2Н), 2,21-2,12 (м, 2Н), 2,12-1,94 (м, 1Н), 1,93-1,77 (м, 2Н), 1,56-1,37 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 49: 2-(Ц11,4и)-4-(2-(2-оксо-2-(піролідин-1-іл)етил)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил

Я, Я

М с г

М

Іра, й

М зо Мн

До розчину натрію 2-(1-(11,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5- д9|піроло|2,3-б|Іпіридин-2-іллуацетату (130 мг, 0,362 ммоль) і піролідину (17 мг, 0,11 ммоль) у

ДМФА (1 мл) додавали РУВОР (288 мг, 0,553 ммоль) і ДІПЕА (0,125 мл, 0,724 ммоль) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 42 год. Після видалення ДМФА у вакуумі залишок очищали РХВТ з оберненою фазою з утворенням фракцій, що містили зазначену в заголовку сполуку. Ці фракції розчиняли в п-ВиИОН. До цього розчину додавали

Мансо:з (водний) й органічний шар відокремлювали, а водний шар екстрагували п-ВиОН (2 рази) й ЕТАс (1 раз). Органічні екстракти сушили, фільтрували, концентрували до сухого залишку й очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (8 мг, вихід 6 95). МС (ІЕР): розрахована маса для СггНовМеО, 390,2; отримане т/2 391,2 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб) 6 - 8,53 (с, 1Н), 7,48 (д, У-3,5 Гц, 1Н), 6,84 (д, 9У-3,5

Гц, 1Н), 4,49 (шир. с, 1Н), 4,26-4,20 (м, 2Н), 3,70 (т, У-6,6 Гц, 2Н), 3,47 (т, 9-71 Гц, 2Н), 2,65-2,48 (м, 4Н), 2,16-1,88 (м, 9Н), 1,56-1,42 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 50: 2-(11,4-4-(2-(3-гідрокси-3-фенілпіролідин-1-карбоніл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-В|Іпіридин- 1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил

М

(в)

Оз

У он ум у ра; де

Мн

Етил 1-(17,4к)-4-(ціаанометил)циклогексил)-6-(фенілсульфоніл)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5- а|піроло|2,3-б|Іпіридин-2-карбоксилат (проміжна сполука 6, 100 мг, 0,203 ммоль) змішували з 3- фенілпіролін-3-олом (166 мг, 1,01 ммоль) і нагрівали за температури 80 "С. Через З год. реакційну суміш концентрували. Залишок розчиняли в МЕОН/ЛГФ/Маон (1 М) (З мл/З3 мл/З мл) і нагрівали за температури 80 С протягом 1 год. Реакційну суміш концентрували до сухого залишку й розподіляли між СНесСі» і Нг2О (10 мл/10 мл). Органічний шар концентрували до сухого залишку й очищали колонковою флеш-хроматографією (10 96 Меон у СНесСіг) з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (12 мг, вихід 12 95). МС (ІЕР): розрахована маса для С27НгвМеО», 468,2; отримане іп/2 469,3 МАНІ". "Н-ЯМР (500 МГц, СОСІ»): б 12,82-12,41 (м, 1Н), 8,74 (д, у - 1,3 Гц, 1Н), 7,73-7,32 (м, 6Н), 6,98-6,68 (м, 1Н), 5,18-4,89 (м, 1Н), 4,46-3,77 (м, 4Н), 2,59-1,89 (м, 12Н), 1,59-1,40 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 51: 2-(Ц11,4и)-4-(2-(2-амінопіримідин-5-іл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил

НЬМ

-м М

М у

М

Іф, й

Мн

Розчин 2-(114и)-4-((5-нітро-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-піроло|2,3-б|піридин-4- іл)аміно)циклогексил)ацетонітрилу (проміжна сполука 1, 220 мг, 0,501 ммоль), 2-амінопіримідин-

Б5-карбальдегіду (185 мг, 1,50 ммоль), дитіоніту натрію (261 мг, 1,50 ммоль), ДМСО (2,5 мл) і води (0,15 мл) нагрівали до температури 100 "С протягом З годин. Додавали воду (20 мл), що призводило до утворення осаду, й фільтрували для збирання осаду. Осад перекристалізовували з 10 95 ацетону/СНоСі» з утворенням неочищеного продукту (200 мгГг).

Матеріал розчиняли в МеоОнН/ТГФ/Маон (1 М) (З мл/3 мл/З мл) і нагрівали за температури 80 С протягом 1 год. Реакційну суміш концентрували до сухого залишку й розподіляли між СНесСіг» і

НгО (10 мл/10 мл). Органічний шар концентрували до сухого залишку й очищали колонковою флеш-хроматографією з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (40 мг, вихід 21 95). МС (ЕР): розрахована маса для СгоНгоМе, 372,2; отримане т/7 373,2 (Ман. "Н-ЯМР (500 МГц,

ДМСО-ав): б 11,96 (с, 1Н), 8,80-8,38 (м, ЗН), 7,52 (д, у - 3,4 Гу, 1Н), 7,26-7,04 (м, 2Н), 6,77 (д, у - 3,4 Гц, 1Н), 4,54-4,15 (м, 1Н), 2,63-2,35 (м, 4Н), 2,24-1,85 (м, 5Н), 1,52-1,24 (м, 2Н).

Зо Синтез і визначення характеристик прикладу 52: 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- ((15,31,58,75)-3-гідроксіадамантан-1-іл)ацетамід он ! 97

НМ

Ку пд

М о -

Мн

БІпіридин-2-іл)яацетату (проміжна сполука 4, 200 мг, 0,557 ммоль), (15,3К,5К,75)-3- аміноадамантан-1-олу гідрохлориду (113 мг, 0,557 ммоль), ДІПЕА (144 мг, 1,11 ммоль) і ДМФА (5 мл) перемішували за температури 0 "С протягом 1 год. Потім додавали РУВГОР (311 мг, 0,668 ммоль) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом ночі. Реакцію гасили з використанням 10 мл води та очищали за допомогою препаративної основної РХВТ з використанням колонки Кготабвії 150 мм х 25 мм, 10 мкм (елюент: вода (0,05 95 гідроксид амонію об./06.)-АЦН від 22 95 до 32 95 об./06.) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (30,1 мг, вихід 11 95) у вигляді білої твердої речовини. МС (ІЕР): розрахована маса для

СгвНзаМеО», 486,3; отримане т/: 487,3 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 11,84 (шир. с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 7,93 (шир. с, 1Н), 7,47-7,44 (м, 1Н), 6,72-6,68 (м, 1Н), 4,51 (с, 1Н), 4,49-4,39 (м, 1Н), 3,93 (шир. с, 2Н), 2,61 (д, у) - 5,6 Гц, 2Н), 2,41-2,28 (м, 2Н), 2,12 (шир. с, 2Н), 2,05-1,92 (м, 5Н), 1,89-1,77 (м, 6Н), 1,58-1,34 (м, 8Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 53: 2-(Ц11,4и)-4-(2-(2-амінопіримідин-4-іл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил

М- М

Нам-Х 4 7

М !

КУ

Л М

М ра; -

Мн

Стадія А: 2-(11,41/)-4-(2-(2-(метилтіо)піримідин-4-іл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил. Розчин //2-((1г,41)-4-((5-нітро-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-піроло(|2,3-

БІпіридин-4-іл)аміно)циклогексил)ацетонітрилу (проміжна сполука 1, 400 мг, 1,00 ммоль), 2- (метилтіо)піримідин-4-карбальдегіду (463 мг, 3,00 ммоль), дитіоніту натрію (523 мг, 3,00 ммоль),

ДМСО (2,5 мл) і води (0,15 мл) нагрівали до температури 100 "С протягом З годин. Додавали воду (20 мл), що призводило до утворення осаду, й фільтрували для збирання осаду. Осад перекристалізовували з 10 95 ацетону/СНоСі» з утворенням неочищеного продукту (200 мг").

Матеріал розчиняли в МЕОН/ТГФ/Маон (1 М) (З мл/3 мл/З мл) і нагрівали за температури 807 протягом 1 год. Реакційну суміш концентрували до сухого залишку й розподіляли між СНесСіг» і

НгО (10 мл/10 мл). Органічний шар концентрували до сухого залишку й очищали колонковою флеш-хроматографією з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (40 мг, вихід 21 90). МС (ІЕР): розрахована маса для Сг На М75, 403,2; отримане п/7 404,2 МАНІ".

Зо Стадія В: 2-(Ц11,4и)-4-(2-(2-амінопіримідин-4-іл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил. Розчин 2-(11,4к)-4-(2-(2-(метилтіо)піримідин-4-іл)імідазо|4,5- д9|піроло|2,3-б|Іпіридину-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрилу (100 мг, 0,248 ммоль) і 3- хлорпероксибензойної кислоти (85,5 мг, 0,496 ммоль) у ТГФ (10 мл) перемішували протягом З год. Потім додавали МНАОН (5 М, 2 мл) і реакційну суміш нагрівали за температури 1007 протягом 1 год. Реакційну суміш концентрували до сухого залишку й розподіляли між

СНеСІг/НгО (5 мл/5 мл). Органічний шар концентрували до сухого залишку, і залишок очищали колонковою флеш-хроматографією (10 95 МеонН в СНеосі») з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (10 мг, вихід 11 95). МС (ЕР): розрахована маса для СгоНгоМве, 372,2; отримане п/2 373,2 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзО0): 6 8,67 (с, 1Н), 8,46 (д, У - 5,1 Гц, 1Н), 7,52 (д, У - 3,5 Гц, 1Н), 7,32 (д, 9 - 5,1 Гц, 1Н), 6,90 (д, у - 3,5 Гц, 1Н), 5,57-5,38 (м, 1Н), 2,77-2,58 (м, 2Н), 2,53 (д, У - 6,3 Гц, 2Н), 2,22-2,04 (м, 5Н), 1,59-1,39 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 54: 4-(2-(1-((17,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-В|піридин-2- іл)яацетамідо)біцикло(|2.2.1|гептан-1-карбоксамід

(о) що

НМ

КУ пд

М о -

Мн

До розчину натрію 2-(1-(11,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5- д|Іпіроло|(2,3-б|Іпіридин-2-іллацетату (проміжна сполука 4, 200 мг, 0,557 ммоль), 4- амінобіцикло|2.2.1|)гептан-1-карбоксаміду гідрохлориду (106 мг, 0,557 ммоль) і ДІПЕА (0,291 мл, 1,67 ммоль) у сухому ДМФА (5 мл) додавали РУВГОР (285 мг, 0,612 ммоль) за температури 0 "С. Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 4 год. Суміш гасили 10 мл води й екстрагували ЕІЮАс (3 х 20 мл). Як органічну, так і водну фази концентрували для отримання неочищеного залишку, який очищали препаративною основною РХВТ з використанням колонки Умаїег5 Хбгідде Ргер ОВО Св 150 х 30 мм х 5 мкм (елюент: від 14 95 до 44 95 (06./06.) СНІСМ і НгО з 0,05 95 МНЗз) з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (36,3 мг, вихід 13 90) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. МС (ЕР): розрахована маса для

СгвНзіМ7О», 473,3; отримане т/з 474,2 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,83 (шир. с, 1Н), 8,53-8,46 (м, 2Н), 7,48-7,44 (м, 1Н), 7,07 (шир. с, 1Н), 6,79 (шир. с, 1Н), 6,70 (шир. с, 1Н), 4,45 (шир. с, 1Н), 3,96 (с, 2Н), 2,62-2,57 (м, 2Н), 2,40-2,28 (м, 2Н), 2,09-1,91 (м, 5Н), 1,91-1,74 (м, 6Н), 1,73-1,61 (м, 2Н), 1,61-1,51 (м, 2Н), 1,45-1,32 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 55:

М-(4-(ціаанометил)біцикло|2.2.1|гептан-1-іл)-2-(1-(1и,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6- дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)іацетамід 5ЕМ 97

НМ

КУ пд

М о --

Мн

Стадія А: диметил циклопентан-1,3-дикарбоксилат. Розчин циклопентан-1,3-дикарбонової кислоти (70,0 г, 443 ммоль) і безводного метанолу (300 мл) охолоджували до температури 0 С на бані з крижаною водою. По краплях додавали концентровану сірчану кислоту (14 мл), підтримуючи температуру « 15 "С. Після додавання реакційну суміш нагрівали до температури 90 "С і перемішували протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури й концентрували до сухого залишку. Залишок обробляли з використанням МТБЕ (500 мл) і НгО (100 мл). Водний шар відділяли й екстрагували з використанням МТБЕ (2 х 100 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином бікарбонату натрію (2 х 100 мл), соляним розчином (100 мл), сушили над безводним М95О54, фільтрували й концентрували до сухого залишку з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (72,5 г, 88 95) у вигляді блідо-жовтої олії.

Коо) "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 3,65 (с, 6Н), 2,84-2,72 (м, 2Н), 2,26-2,17 (м, 1Н), 2,11-2,02 (м, 1Н), 1,96-1,88 (м, 4Н).

Стадія В: диметил біцикло(|2.2.1|гептан-1,4-дикарбоксилат. н-Бутиллітій (2,5 М у гексані, 419,0 мл, 1048 ммоль) повільно додавали до розчину діїзопропіламіну (152 мл, 1090 ммоль) і безводного ТГФ (1000 мл) за температури -78 "С (сухий лід/ацетон) в атмосфері М». Після цього реакційну суміш перемішували протягом 0,5 години за температури 0 "С, а потім охолоджували до температури -78 "С. Через крапельну лійку додавали ДМПД (404 мл, 3350 ммоль). Потім через крапельну лійку повільно додавали розчин диметилциклопентан-1 ,З-дикарбоксилату (78,0 г, 419 ммоль) і безводний ТГФ (300 мл). Реакційну суміш нагрівали до температури 0 "С і перемішували протягом 30 хвилин, потім охолоджували до температури -78 "С і обробляли розчином 1-бром-2-хлоретану (59,0 мл, 712 ммоль) і безводним ТГФ (200 мл). Реакційну суміш залишали повільно нагріватися до кімнатної температури й перемішували за кімнатної температури протягом 12 годин. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином хлориду амонію (400 мл). Реакційну суміш розводили етилацетатом (500 мл), відділяли органічний шар і додатково екстрагували водний шар етилацетатом (2 х 500 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали соляним розчином (2 х 300 мл), сушили над безводним Ма5О»54, фільтрували й концентрували до сухого залишку. Залишок фільтрували через шар силікагелю й промивали етилацетатом (2000 мл). Фільтрат концентрували до сухого залишку й залишок очищали шляхом колонкової флеш-хроматографії (петролейний етер/етилацетат, від 30 : 1 до 20 : 1, елюювання градієнтом) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (48,5 г, 54 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 3,69 (с, 6Н), 2,08-1,99 (м, 4Н), 1,91 (с, 2Н), 1,73-1,63 (м, 4Н).

Стадія С: 4-(метоксикарбоніл)біцикло(2.2.1|гептан-1-карбонова кислота. До розчину диметил біцикло|2.2.1|гептан-1,4-дикарбоксилату (27,3 г, 129 ммоль) і ТГФф (700 мл) за температури 0" повільно додавали розчин гідроксиду натрію (5,145 г, 128,6 ммоль) в метанолі (80 мл) і перемішували реакційну суміш протягом ночі за кімнатної температури. Реакційну суміш концентрували до сухого залишку й розтирали залишок з МТБЕ (15 мл). Осад збирали шляхом фільтрації промивали з використанням МТБЕ (5 мл) і розчиняли в 100 мл НгО. Розчин підкислювали до рівня рН - 4 з використанням 2 М НС. Осад збирали шляхом фільтрації й сушили у вакуумі з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (13,0 г, 51,0 95) у вигляді білої твердої речовини. Фільтрат екстрагували етилацетатом (3 х 75 мл) і об'єднані органічні екстракти промивали соляним розчином (50 мл), сушили над безводним Мд5О», фільтрували й концентрували до сухого залишку з отриманням другої фракції зазначеної в заголовку сполуки (8,0 г, 31 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 12,21 (шир. с, 1Н), 3,59 (с, ЗН), 1,94-1,86 (м, 4Н), 1,74 (с, 2Н), 1,61-1,54 (м, 4Н).

Стадія 0: метил 4-((бензилокси)карбоніл)аміно)біцикло(|2.2.1)гептан-1-карбоксилат. До розчину 4-(метоксикарбоніл)біцикло|2.2.1|гептан-1-карбонової кислоти (13,0 г, 65,6 ммоль),

ДІПЕА (22,8 мл, 131 ммоль) і безводного толуолу (200 мл) додавали дифенілфосфорилазид

Зо (17,1 мл, 78,6 ммоль), і реакційну суміш перемішували за температури 110 "С протягом 2 годин.

Реакційну суміш охолоджували до температури 50 "С, додавали бензиловий спирт (13,6 мл, 131 ммоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі за температури 110 "С. Реакційну суміш концентрували до сухого залишку, розчиняли в МТБЕ (250 мл) і промивали з використанням

НгО (150 мл). Органічний шар відокремлювали й водний шар екстрагували з використанням

МТБЕ (2 х 100 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали соляним розчином (100 мл), сушили над безводним М950О:, фільтрували й концентрували до сухого залишку. Залишок очищали шляхом колонкової флеш-хроматографії (петролейний етер/етилацетат, від 10:1 до 5/1, елюювання градієнтом) з отриманням неочищеного продукту (28,5 г) у вигляді блідо-жовтої олії. Продукт додатково очищали шляхом препаративної кислої РХВТ з використанням колонки

Рпепотепех Зупегді Мах-КР 250 х 50 мм х 10 мкм (елюент: від 38 95 до 68 95 (06./06.) СНІСМ і

НгО з 0,1 95 ТФК). Очищені фракції об'єднували й у вакуумі видаляли леткі речовини. Залишок розводили з використанням НО (80 мл), рівень рН розчину доводили до показника рН :- 8 з використанням насиченого водного розчину МансСОз і отриманий розчин екстрагували за допомогою СНесСі» (3 х 100 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали соляним розчином (75 мл), сушили над безводним МБО», фільтрували й концентрували до сухого залишку з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (17,3 г, 85 95) у вигляді безбарвної олії. МС (ІЕР): розрахована маса для С17На2/МО»4, 303,2; отримане іт/:2 303,9 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- дв) б 7,56 (шир. с, 1Н), 7,37-7,30 (м, 5Н), 4,97 (с, 2Н), 3,58 (с, ЗН), 1,90-1,80 (м, 6Н), 1,65-1,59 (м,

АН).

Стадія Е: метил 4-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)біцикло(2.2.1|)гептан-1-карбоксилат. Суміш метил 4-((бензилокси)карбоніл)аміно)біцикло(|2.2.1|гептан-1-карбоксилату (17 г, 56 ммоль), ди- трет-бутил дикарбонату (18,35 г, 84,06 ммоль), МеОнН (200 мл) і вологого Ра/сС (4 г, 10 мас.9в, 50

Фо НгО) додавали до круглодонної колби об'ємом 500 мл під тиском водню з балону (13 фунтів на кв. дюйм) і перемішували за кімнатної температури протягом 72 годин. Каталізатор відфільтровували й фільтрат концентрували до сухого залишку. Залишок очищали шляхом колонкової флеш-хроматографії (петролейний етер/етилацетат, від 20 : 1 до 1 : 1, елюювання градієнтом) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (12,0 г, 79,5 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 7,04 (шир. с, 1Н), 3,57 (с, ЗН), 1,93-1,78 (м, 4Н), 1,77 (с, 2Н), 1,63-1,53 (м, 4Н), 1,35 (с, 9Н). 60 Стадія ЕЕ: 4-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)біцикло|2.2.1|)гептан-1-карбонова кислота. До розчину метил 4-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)біцикло|2.2.1|)гептан-1-карбоксилату (5,0 г, 19 ммоль), ТГФ (40 мл) і МеоН (20 мл) додавали за кімнатної температури водний розчин гідроксиду натрію (1,0 М, 46,4 мл, 46,4 ммоль) і перемішували реакційну суміш за кімнатної температури протягом 24 годин. Реакційну суміш концентрували до сухого залишку й залишок розводили з використанням НгО (20 мл), підкислювали до рівня рН - 4-5 з використанням 2 М

НС з отриманням осаду. Осад розчиняли в 150 мл етилацетату, промивали соляним розчином (45 мл), сушили над безводним Ма»5О»ї, фільтрували й концентрували до сухого залишку з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (4,74 г, вихід 100 95) у вигляді білої твердої речовини, яку безпосередньо використовували на наступній стадії. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б 12,06 (шир. с, 1Н), 7,00 (шир. с, 1Н), 1,87-1,73 (м, 6Н), 1,58-1,50 (м, 4Н), 1,35 (с, 9Н).

Стадія с: трет-бутил (4-(гідроксиметил)біциклої(2.2.1Ігептан-1-ілукарбамат. До розчину 4- ((трет-бутоксикарбоніл)аміно)біцикло(|2.2.1|гептан-1-карбонової кислоти (4,74 г, 18,6 ммоль) і безводного ТГФ (50 мл) за температури 0 "С в атмосфері азоту повільно додавали розчин комплексу борантетрагідрофурану (1,0 М, 37,1 мл, 37,1 ммоль). Після закінчення додавання реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом ночі. До суміші повільно додавали воду (30 мл) і перемішували протягом додаткових 30 хвилин. Реакційну суміш концентрували до сухого залишку й залишок розводили етилацетатом (50 мл), промивали з використанням НгО (15 мл) і соляним розчином (10 мл), сушили над безводним Ма»5О, фільтрували й концентрували до сухого залишку. Залишок очищали шляхом колонкової флеш- хроматографії (петролейний етер/етилацетат, 2:11) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (4,0 г, вихід 89 95) у вигляді білої твердої речовини. ТШХ (петролейний етер/етилацетат, 2:1), Р: - 0,5. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6,88 (шир. с, 1Н), 4,38 (т, ) - 5,4 Гц, 1Н), 3,36 (д, У - 5,4 Гц, 2Н), 1,73 (шир. с, 2Н), 1,64-1,49 (м, 4Н), 1,42 (с, 2Н), 1,39-1,33 (м, 9Н), 1,25-1,16 (м, 2Н).

Стадія Н: (4-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)біцикло(|2.2.1|гептан-1-іл)уметил метансульфонат.

До розчину трет-бутил (4-(гідроксиметил)біцикло!/2.2.1|гептан-1-іл)укарбамату (2,0 г, 8,3 ммоль) і безводного СНеосСі» (30 мл) додавали піридин (2,7 мл, 33 ммоль). Реакційну суміш охолоджували до температури 0 "С, додавали метансульфонілхлорид (2,0 мл, 25,0 ммоль) і перемішували суміш протягом З годин за кімнатної температури. Реакцію розбавляли з використанням СНеоСіг

Зо (50 мл) та водою (30 мл). Органічний шар відділяли, промивали соляним розчином (15 мл), сушили над безводним М950О:, фільтрували й концентрували до сухого залишку. Залишок очищали шляхом колонкової флеш-хроматографії (петролейний етер/етилацетат, від 5:1 до 1:71, елюювання градієнтом) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (2,58 г, 97 95) у вигляді білої твердої речовини. ТШХ (петролейний етер/етилацетат, 1:1), КЕ; - 0,85. "Н-ЯМР (400 МГц,

СОсі») 4,73 (шир. с, 1Н), 4,21 (с, 2Н), 2,98 (с, ЗН), 1,93-1,90 (м, 2Н), 1,78-1,62 (м, 6Н), 1,53-1,34 (м, 11Н).

Стадія І: трет-бутил (4-(ціанометил)біцикло(|2.2.1|гептан-1-іл)укарбамат. До розчину (4-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)біцикло|2.2.1|гептан-1-ілуметилметансульфонату (2,58 г, 8,07 ммоль) і

ДМСО (25 мл) додавали ціанід натрію (1,20 г, 24,5 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до температури 100"С і перемішували протягом 24 годин. Реакційну суміш розводили з використанням 50 мл води й екстрагували з використанням етилацетату (3 х 40 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали соляним розчином (20 мл), сушили над безводним Маг5Оа, фільтрували й концентрували до сухого залишку. Залишок очищали шляхом колонкової флеш- хроматографії (петролейний етер/етилацетат, 5:11) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (1,8 г, вихід 89 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 7,00 (шир. с, 1Н), 2,67 (с, 2Н), 1,82 (шир. с, 2Н), 1,69-1,52 (м, 6Н), 1,47-1,40 (м, 2Н), 1,37 (с, 9Н).

Стадія 3): 2-(4-амінобіцикло(2.2.1|гептан-1-іллуацетонітрилгідрохлорид. До суспензії трет- бутил (4-(ціанометил)біцикло/2.2.1|)гептан-1-ілукарбамату (850 мг, 3,40 ммоль) і етилацетату (2 мл) за температури 0 "С додавали розчин НСІ у етилацетаті (4,0 М, 10 мл, 40 ммоль). Після перемішування за кімнатної температури протягом 2 годин суміш концентрували в умовах зниженого тиску до сухого залишку. Залишок розтирали з МТБЕ (5 мл) і виділяли суспензію шляхом фільтрації. Осад на фільтрі промивали з використанням МТБЕ (1 мл) і сушили в умовах зниженого тиску з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (450 мг, 71 95) у вигляді білої твердої речовини. МС (ЕР): розрахована маса для СоН:іаМ» 150,12; отримане Іп/2 151,1 |МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) б 8,59 (шир. с, ЗН), 2,78 (с, 2Н), 1,90-1,77 (м, 2Н), 1,74-1,62 (м, 4Н), 1,60 (с, 2Н), 1,56-1,46 (м, 2Н).

амінобіцикло/2.2.1|гептан-1-іл)уацетонітрилу (138 мг, 0,918 ммоль) і ДІПЕА (0,291 мл, 1,67 ммоль) у сухому ДМФА (6 мл) додавали РУВГОР (428 мг, 0,918 ммоль) за температури 0 с.

Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 12 год. Суміш гасили 10 мл води й екстрагували ЕОАс (3 х 20 мл). Об'єднані органічні фази промивали соляним розчином, сушили над безводним Ма»5О4, фільтрували й концентрували до сухого залишку. Залишок очищали шляхом препаративної РХВТ з використанням колонки Хійтаїе Сів 150 х 25 мм х 5 мкм (елюент: 23 95-33 95 (06./06.) СНзСМ і Н2гО з 10 мМ МНаАНСО») і шляхом препаративної ТШХ (дихлорметан : метанол - 15:1) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (36,6 мг, вихід 9

Фо) у вигляді білої твердої речовини. МС (ІЕР): розрахована маса для С27Нз1М7О, 469,3; отримане Іп/2 470,2 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 8,53 (с, 1Н), 7,48 (д, У - 4,0 Гц, 1Н), 6,84 (д, ) - 4,0 Гц, 1Н), 4,47 (шир. с, 1Н), 4,07-4,02 (м, 2Н), 2,63 (с, 2Н), 2,61-2,50 (м, 4Н), 2,18- 1,98 (м, 7Н), 1,94-1,84 (м, 2Н), 1,82 (с, 2Н), 1,79-1,68 (м, 2Н), 1,62-1,43 (м, 4Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 56: 2-((11,4)-4-(2-(1Н-імідазол-2-іл)імідазо|4,5-д|піроло|2,3-б|піридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил

М й м ня-ї у

М

Со рих

Мн

Стадія А. 2-(11,4)-4-(2-(1Н-імідазол-2-іл)-6-(фенілсульфоніл)імідазо|4,5-49|піроло|2,3-

БІпіридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил. До 20 мл флакону для мікрохвильового реактора додавали 2-(114и)-4-((5-нітро-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-піроло|2,3-б|піридин-4- іл)яаміно)циклогексил)ацетонітрил (проміжна сполука 1, 215 мг, 0,489 ммоль) й імідазол-2- карбоксальдегід (123 мг, 1,25 ммоль) у вигляді твердих речовин. Додавали ДМСО (2,4 мл),

Меон (2,4 мл) і дистильовану воду (1,2 мл) з утворенням суміші жовтого кольору. Додавали гідросульфіт натрію (282 мг, 1,62 ммоль) у вигляді твердої речовини й флакон герметизували.

Флакон поміщали до попередньо нагрітого до температури 100 "С нагрівального блока на 2 год.

Реакційну суміш фільтрували для збору твердих речовин, які в результаті аналізу продемонстрували, що вони містили продукт й основну домішку. Реакційну суміш очищали колонковою флеш-хроматографією з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (47 мг, вихід 20 95) у вигляді твердої речовини жовтувато-коричневого кольору. МС (ЕР): розрахована маса для Сг25НгзМ7025, 485,2; отримане Іп/;2 486,2 ІМ.АНІ».

Стадія В: 2-(11,4г)-4-(2-(1Н-імідазол-2-іл)імідазо|4,5-49|піроло|2,3-В|піридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил. Зазначену в заголовку сполуку отримували з використанням умов, аналогічних описаним у прикладі 1, стадія В, з використанням 2-((1г,41)-4-(2-(1Н-імідазол-2-іл)-6- (фенілсульфоніл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-р|піридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)іацетонітрилу (215 мг, 0,49 ммоль) замість 2-(1-(11,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-6-(фенілсульфоніл)-1,6- дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М-(2-гідрокси-2-метилпропіл)ацетамиду, і залишок очищали колонковою флеш-хроматографією (елюент - 0-5 945 2 М МНз в Меон/ЕА, 12 КО) з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (15 мг, вихід 45 95). МС (ІЕР): розрахована маса для

СтеНіоМ?, 345,2; отримане т/7 346,2 |МАНІ". "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав): б 13,20 (с, 1Н), 12,00 (с, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 7,53 (т, ) - 3,0 Гц, 1Н), 7,40-7,18 (м, 2Н), 6,81 (дд, / - 3,6, 1,9 Гц, 1Н), 6,34 (с, 1Н), 2,62 (д, У - 6,2 Гу, 2Н), 2,58-2,43 (м, 2Н), 2,14-1,91 (м, 5Н), 1,49-1,31 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 57: 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (2,2,2-трифторетил)ацетамід

Е Е жо М

БО

К где

М о й

Мн

РУВГОР (311 мг, 0,670 ммоль) за температури 0 "С (лід/вода) додавали до розчину, що складався з натрію 2-(1-((1и,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-49|піроло|2,3-

БІпіридин-2-іл)ацетату (проміжна сполука 4, 200 мг, 0,560 ммоль), 2,2,2-трифторетиламіну (55 мг, 0,56 ммоль), М,М-діізопропілетиламіну (144 мг, 1,11 ммоль) і диметилформамід (10 мл).

Суміш перемішували протягом ночі з поступовим нагріванням до кімнатної температури, потім гасили НО (10 мл) й екстрагували етилацетатом (20 мл х 3). Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним Маг25О.:, фільтрували й концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску, очищали препаративною РХВТ з використанням колонки Юигазнеї! 150 мм х 25 мм, 5 мкм (елюент: від 20 95 до 50 95 (06./06.) СНзСМ ії НгО з 0,05 95 МНЗз) з отриманням неочищеного продукту. Продукт ліофілізували до сухого залишку з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (14 мг, 6 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. РХМС (ІЕР): Кт - 3,55 хв., розрахована маса для СгоН2(ЕзМеО: 418,17, отримане т/2 419,1 |МеНІ". Аналітичну обернено-фазову РХ-МС проводили з використанням колонки Рпепотепех І ипа-С18, 50 х 2 мм х 5 мкм зі швидкістю потоку 0,8 мл/хв., елююючи з градієнтом від 0 95 до 85 95 ацетонітрилу, що містив 0,05 95 ТФК (розчинник В), і води, що містила 0,1 96 ТФК (розчинник А). Композицію елюенту витримували при 100 95 А протягом 1 хвилини з подальшим збільшенням до 60 95 В протягом 4 хвилин. Концентрацію елюенту додатково збільшували до 85 95 В протягом 2,5 хвилин, а потім повертали до 100 95 А протягом 2 хвилин. Загальний час аналізу склав 10 хвилин. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 11,86 (шир. с, 1Н), 9,03-8,95 (м, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 7,50- 7,46 (м, 1Н), 6,75-6,69 (м, 1Н), 4,53-4,39 (м, 1Н), 4,12 (с, 2Н), 4,04-3,92 (м, 2Н), 2,59 (д, ) -6,0 Гу, 2Н), 2,43-2,26 (м, 2Н), 2,11-1,91 (м, 5Н), 1,48-1,30 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 58: 4-(2-(1-((17,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-В|піридин-2- іл)яацетамідо)біцикло(|2.2.2|октан-1-карбоксамід о

Й

НМ ду

М

Гра; -

М

Мн

Стадія А: трет-бутил (4-(хлоркарбоніл)біцикло|2.2.2|октан-1-іл)укарбамат. Оксалілхлорид (0,61 МЛ, 7,2 ммоль) повільно додавали до розчину 4-((трет- бутоксикарбоніл)аміно)біцикло/2.2.2|октан-1-карбонової кислоти (1,3 г, 4,8 моль) й безводного

СНеСіг (30 мл) за температури 0 С. Потім додавали 4 краплі ДМФА і реакційну суміш

Зо перемішували протягом 1,5 год. за температури 0 "С. Реакційну суміш концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (1,36 г, вихід 98

Фо) у вигляді твердої речовини білого кольору, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення.

Стадія В: трет-бутил (4-карбамоїлбіцикло(2.2.2|октан-1-іл)укарбамат. трет-бутил(4- (хлоркарбоніл)біцикло(2.2.2октан-1-ілукарбамат (1,36 г, 4,73 ммоль) і безводний СНесі» (40 мл) додавали до тригорлої колби об'ємом 100 мл й охолоджували до температури 0 "С (лід/вода).

Через реакційну суміш барботували газоподібний аміак протягом 25 хвилин і перемішували протягом 5 хвилин за кімнатної температури, а потім розбавляли водою (20 мл). Органічний шар відокремлювали, а водний шар екстрагували СНоСіг (15 мл х 2). Об'єднані органічні екстракти промивали водою (25 мл), соляним розчином (25 мл), сушили над безводним Ма?5Ох, фільтрували й концентрували до сухого залишку з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (260 мг, вихід 20 95), яку використовували без подальшого очищення. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- дв) б 6,89 (шир. с., 1Н), 6,66 (шир. с., 1Н), 6,36 (шир. с., 1Н), 1,73-1,59 (м, 12Н), 1,32 (с, 9Н).

Стадія С: 4-амінобіцикло(/2.2.2|октан-1-карбоксаміду гідрохлорид. До розчину трет-бутил (4- карбамоїлбіцикло!/2.2.2|октан-1-ілукарбамату (260 мг, 0,969 ммоль) у СНесСі» (5 мл) додавали НСІ в етилацетаті (4 М, 4 мл) за температури 0 "С і перемішували за температури 0 "С протягом 1 години. Реакційну суміш концентрували до сухого залишку, розчиняли у воді (5 мл) і промивали етилацетатом (5 мл х 2). Водну фазу концентрували до сухого залишку й ліофілізували з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (150 мг, вихід 75 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 8,23 (шир. с, ЗН), 7,05 (шир. с, 1Н), 6,82 (шир. с, 1Н), 1,71 (шир. с, 12Н).

Стадія 0: 0 4-(2-(1-(11,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-

БІпіридин-2-іл)ацетамідо)біцикло|2.2.2|октан-1-карбоксамід. До розчину натрію 2-(1-(1г,41)-4- (ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроімідазо|4,5-4|піроло|(2,3-р|Іпіридин-2-іллуацетату (проміжна сполука 4, 200 мг, 0,557 ммоль), 4-амінобіцикло|2.2.2|октан-1-карбоксаміду гідрохлориду (114 мг, 0,557 ммоль) і ДІПЕА (0,291 мл, 1,67 ммоль) у сухому ДМФА (5 мл) додавали РУВГОР (285 мг, 0,612 ммоль) за температури 0 "С. Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 15 год. Суміш гасили 10 мл води й екстрагували ЕЮАс (З х 20 мл). Як органічну, так і водну фази концентрували й отриманий залишок очищали препаративною основною РХВТ з використанням колонки Умаїег5 Хбгідде Ргер ОВО Св 150 х 30 мм х 5 мкм (елюент: від 14 9о до 44 95 (06./06.) МеОнН і НО з 0,05 95 МНЗз) з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (39,5 мг, вихід 14 90) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. МС (ЕР): розрахована маса для

С27Нззім?О», 487,3; отримане т/: 488,2 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,83 (шир. с, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 7,90 (шир. с, 1Н), 7,48-7 44 (м, 1Н), 6,94 (шир. с, 1Н), 6,74-6,67 (м, 2Н), 4,41 (шир. с, 1Н), 3,92 (с, 2Н), 2,63-2,57 (м, 2Н), 2,39-2,28 (м, 2Н), 2,08-1,91 (м, 5Н), 1,90-1,78 (м, 6Н), 1,78-1,66 (м, 6Н), 1,44-1,32 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 59: 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (З-гідрокси-3-метилбутил)ацетамід і; но бук м;

Гра; -

Мн

БІпіридин-2-іл)ацетату (проміжна сполука 4, 200 мг, 0,557 ммоль), 4-аміно-2-метилбутан-2-олу (57,4 мг, 0,557 ммоль), РУВГОР (311 мг, 0,668 ммоль), ДІПЕА (144 мг, 1,11 ммоль) і ДМФА (10 мл) перемішували за кімнатної температури протягом ночі. Суміш гасили 20 мл води й екстрагували ЕТОАс (3 х 20 мл). Об'єднані органічні шари сушили над безводним Мод5бох і концентрували до сухого залишку. Залишок очищали препаративною основною РХВТ з використанням колонки ЮигазпеїІ! 150 мм х 25 мм, 5 мкм (елюент: від 8 95 до 38 95 (об./об.)

Зо СНЗСМ ї НгО з 0,05 95 МНЗз) з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (15,2 мг, вихід 6 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС (ІЕР): розрахована маса для Сг2зНзоМевО», 422,2; отримане Іп/7 423,2 |МаНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,55 (шир. с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,01- 7,53 (м, 1Н), 7,47-7,А41 (м, 1Н), 6,76-6,71 (м, 1Н), 4,59-4,48 (м, 1Н), 4,05-3,97 (м, 1Н), 3,98 (шир. с, 2Н), 3,27-3,18 (м, 2Н), 2,59-2,56 (м, 2Н), 2,42-2,32 (м, 2Н), 2,08-1,97 (м, 5Н), 1,65-1,57 (м, 2Н), 1,51-1,37 (м, 2Н), 1,16-1,10 (м, 6Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 60: 2-(Ц11,4и)-4-(2-(1Н-піразол-3-іл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил

М. ЗЕМ ще -М

М

Со ря

Мн

Стадія А: 2-(11,4и)-4-(6-(фенілсульфоніл)-2-(1Н-піразол-3-іл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-

БІпіридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил. До 20 мл флакону для мікрохвильового реактора додавали 2-(11,4и)-4-(5-нітро-1-(фенілсульфоніл)-1Н-піроло|2,3-В|піридин-4- іл)яаміно)циклогексил)ацетонітрил (проміжна сполука 1, 150 мг, 0,341 ммоль) і 1Н-піразол-3- карбальдегід (54 мг, 0,56 ммоль) у вигляді твердих речовин. Додавали ДМСО (1,7 мл), МЕОН (1,7 мл) і дистильовану воду (0,9 мл) з утворенням суміші жовтого кольору. Додавали гідросульфіт натрію (134 мг, 0,770 ммоль) у вигляді твердої речовини й флакон герметизували.

Флакон поміщали до попередньо нагрітого до температури 100 С нагрівального блока й нагрівали протягом З год. Флакон охолоджували до кімнатної температури й реакційну суміш додавали до 50 мл води при перемішуванні. Утворювалася тверда речовина коричневого кольору, яку збирали фільтрацією й сушили протягом ночі. Залишок очищали колонковою флеш-хроматографією з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (84 мг, вихід 51 95). МС (ІЕР): розрахована маса для Сг5НгзМ7025, 485,57; отримане т/: 485,9 (МАНІ.

Стадія В: 2-(114)-4-(2-(1Н-піразол-3-іл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил. Зазначену в заголовку сполуку отримували з використанням умов, аналогічних умовам, описаним у прикладі 1, стадія В, з використанням 2-((1г,4г)-4-(6- (фенілсульфоніл)-2-(1Н-піразол-3-іл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрилу (84 МГ, 0,17 ммоль) замість 2-(1-(11,4)-4- (ціанометил))циклогексил)-6-(фенілсульфоніл)-1,6-дигідроімідазо|4,5-4|піроло|2,3-В|піридин-2- іл)-М-(2-гідрокси-2-метилпропіллацетамиду, і залишок очищали колонковою /флеш- хроматографією (0-10 95 2М МНз в МеоОн/ДхХМ) з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (21 мг, вихід 35 95). МС (ІЕР): розрахована маса для СтоНі»М?7, 345,4; отримане т/2 345,9 МАНІ. "Н-

ЯМР (500 МГц, СОзО0): 5 8,61 (с, 1Н), 7,86 (д, У - 2,4 Гц, 1Н), 7,51 (д, у - 3,5 Гу, 1Н), 6,94 (д, у - 2,4 Гу, 1Н), 6,90 (д, у) - 3,5 Гц, 1Н), 5,78-5,42 (м, 1Н), 2,72-2,59 (м, 2Н), 2,53 (д, У -6,0 Гц, 2Н), 2,19-1,97 (м, 5Н), 1,55-1,37 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 61: (Е2)-М-(1-(11,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)метил)-М'-гідроксізобутирімідамід

М-ОоНн М

У-Ф(нг ню У

КУ ум

М фа; ря

Мн

Стадія А: Ізобутиральдегіду оксим. Суміш ізобутиральдегіду (2,00 г, 27,7 ммоль), гідрохлориду гідроксиламіну (5,78 г, 83,2 ммоль), ацетату натрію (6,83 г, 83,2 ммоль), етанолу (100 мл) і води (20 мл) перемішували за температури 70 "С протягом 10 год. ЕН видаляли в умовах зниженого тиску й додавали воду (20 мл). Суміш екстрагували етилацетатом (30 мл х 2).

Об'єднані екстракти сушили над безводним Маг25О:, фільтрували й випаровували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з утворенням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді

Ко) безбарвної олії (2,00 г, вихід 83 95, містила 30 95 ізомеру). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,38 (д, у - 5,6 Гу, 1Н), 2,56-2,45 (м, 1Н), 1,09 (д, у - 7,2 Гц, 6Н). Ізомер: "Н-ЯМР (400 МГц, СОС») б 6,54 (д,

У -7,2 Гц, 1Н), 3,27-3,16 (м, 1Н), 1,07 (д, У - 6,4 Гц, 6Н).

Стадія В: М-гідроксіїізобутирімідоїлхлорид. Суміш ізобутиральдегідоксиму (2,0 г, 23 ммоль),

М-хлорсукциніміду (6,1 г, 46 ммоль) і ДМФА (20 мл) перемішували протягом 2 год. за температури 10 "С в атмосфері М». Додавали воду (20 мл) і суміш екстрагували етилацетатом (20 мл). Екстракт сушили над безводним Маг5О.:, фільтрували й випаровували до сухого залишку в умовах зниженого тиску. Залишок очищали колонковою флеш-хроматографією (етилацетат у петролейному етері, 0-15 95) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді безбарвної олії (1,0 г, 32 95). ІН-ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б 7,70 (с, 1Н), 2,87-2,75 (м, 1Н), 1,21 (д, У - 7,2 Гу, 6Н).

Стадія С: (Е/)-М-(1-((1и,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-

БІпіридин-2-іл)метил)-М'-гідроксіїізобутирімідамід. Розчин гідрохлориду 2-(11,4к)-4-(2- (амінометил)імідазої|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрилу (проміжна сполука 5, 200 мг, 0,580 ммоль), М-гідроксіїізобутирімідоїлхлориду (71 мг, 0,58 ммоль), триетиламіну (0,243 мл, 1,74 ммоль) і ДМФА (5 мл) перемішували протягом 2 год. за температури 10 "С. Реакційну суміш концентрували до сухого залишку, і залишок промивали ацетонітрилом (5 мл) фільтруванням з утворенням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору (15 мг, 6 95). Фільтрат очищали препаративною основною

РХВТ з використанням колонки Сетіпі 150 мм х 25 мм, 5 мкм (елюент: від 20 95 до 50 95 (об./06.) СНзСМ ії Н2О з 0,05 95 МНз) і потім препаративною кислотною РХВТ з колонкою

Рпепотепех Сетіпі 150 мм х 25 мм, 10 мкм (елюент: від 5 95 до 35 95 (06./06.) СНЗСМ і водн.

НОСІ (0,006 М). Чисті фракції з другого очищення РХВТ збирали, доводили до рН - 7-8 насиченим водним МанНсоз і леткі речовини видаляли в умовах зниженого тиску. Тверду речовина білого кольору, що випала в осад, відфільтровували, промивали водою (2 мл х 3) й ліофілізували до сухого залишку з утворенням другої порції зазначеної в заголовку сполуки (40 мг, вихід 17 905).

МС (ІЕР): розрахована маса для СгіН27М7О, 393,23; отримане т/2 394,1 МАНІ". "Н-ЯМР (400

МГц, ДМСО- ав): б 11,88 (с, 1Н), 9,20 (шир. с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 7,47 (д, у - 3,2 Гц, 1Н), 6,72 (д, у - 3,2 Гц, 1Н), 6,23 (т, У - 5,6 Гу, 1Н), 4,74-4,59 (м, ЗН), 2,89-2,80 (м, 1Н), 2,60 (д, У -6,0 Гу, 2Н), 2,42-2,25 (м, 2Н), 2,07-1,87 (м, 5Н), 1,56-1,42 (м, 2Н), 1,00 (д, У - 6,4 Гц, 6Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 62: 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (1-ізобутилпіперидин-4-іллуацетамід т го т г

М

СО пд

М

Мн

Суміш етил 2-(1-(17,4у)-4-(ціанометил)циклогексил)-6-(фенілсульфоніл)-1,6- дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)ацетату (проміжна сполука 3, 300 мг, 0,59 ммоль) і 1-ізобутилпіперидин-4-аміну (976 мг, 5,33 ммоль) нагрівали за температури 125"С у мікрохвильовому реакторі протягом 22 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, потім додавали 1,4-діоксан (2,37 мл) і ЗМ КОН (1,58 мл). Флакон нагрівали за температури 80 "С протягом 2 год. у мікрохвильовому реакторі, потім очищали основною РХВТ з використанням колонки Хбгідде Ргер ОВО Св 50 мм х 100 мм, 5 мкм (елюент - 0-100 95 водний

МН»АОН/АЦН (10 хв.)) з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (111 мг, вихід 39 90). МС (ІЕР): розрахована маса для С27Нз7М7О, 475,31; отримане т/2 476,3 МАНІ". "Н-ЯМР (500 МГц,

СОзОр): б 8,54 (с, 1Н), 7,49 (д, У - 3,5 Гц, 1Н), 6,86 (д, у - 3,5 Гц, 1Н), 4,54 (с, 1Н), 4,11-4,04 (м, 1Н), 3,75-3,64 (м, 1Н), 2,89 (д, У - 11,8 Гц, 2Н), 2,63-2,54 (м, ЗН), 2,19-1,78 (м, 1ЗН), 1,69-1,44 (м,

АН), 0,97-0,88 (м, 7Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 63: 2-(11,4и)-4-(2-(2Н-тетразол-5-іл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил нм ом М

А.

КУ

Л М

М

Іра; ря

Мн

Стадія А: 2-(11,4)-4-(6-(фенілсульфоніл)-2-(2Н-тетразол-5-іл)імідазо|4,5-4|піроло(|2,3-

БІпіридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил. До 20 мл флакону для мікрохвильового реактору додавали 2-(11,4и)-4-(5-нітро-1-(фенілсульфоніл)-1Н-піроло|2,3-В|піридин-4-

Зо іл)аміно)циклогексил)ацетонітрил (проміжна сполука 1, 200 мг, 0,455 ммоль) і 2Н-тетразол-5- карбальдегід (97 мг, 0,998 ммоль) у вигляді твердих речовин. Додавали ДМСО (2,2 мл), МЕОН (2,2 мл) і дистильовану воду (1,2 мл) з утворенням суміші жовтого кольору. Додавали гідросульфіт натрію (285 мг, 1,64 ммоль) у вигляді твердої речовини й флакон герметизували.

Флакон поміщали до попередньо нагрітого до температури 100 "С нагрівального блока на 4 год.

Реакційну суміш виливали у воду, в результаті чого утворювався осад, який фільтрували з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (199 мг, вихід 89 95) у вигляді твердої речовини жовтувато-коричневого кольору, яку використовували без додаткового очищення. МС (ІЕР): розрахована маса для Сг2зіНгіМеО»5, 487,15; отримане Іп/:2 488,2 (МАНІ.

Стадія В: 2-(11,41)-4-(2-(2Н-тетразол-5-іл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил. Зазначену в заголовку сполуку отримували з використанням умов, аналогічних описаним у прикладі 1, стадія В, з використанням 2-((1г,41)-4-(6-«фенілсульфоніл)-2- (2Н-тетразол-5-іл)імідазо|4,5-4|піроло(2,3-б|піридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрилу (199 мг, 0,41 ммоль) замість 2-(1-(11,4г)-4-(ціанометил))циклогексил)-6-(фенілсульфоніл)-1,6- дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М-(2-гідрокси-2-метилпропіл)ацетаміду, і залишок очищали колонковою флеш-хроматографією (0-30 6 2 М МНз в МеонН/ЕА з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (12 мг, вихід 8 95). МС (ІЕР): розрахована маса для С17Ні7Ме, 347,16; отримане іп/2 348,2 |МАНІ. "Н-ЯМР (500 МГц, СОзО0): б 8,57 (с, 1Н), 7,43 (т, у) - 2,8 Гу, 1Н), 6,82 (т, У - 3,0 Гц, 1Н), 5,13-4,90 (м, 1Н), 2,55-2,29 (м, ЗН), 2,10-1,83 (м, 4Н), 1,43-1,13 (м,

АН).

Синтез і визначення характеристик прикладу 64: 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (ІН-піразол-4-іл)уацетамід нмх М ше 0

Ку (в) у-М

М фа й

Мн

До розчину натрію 2-(1-(11,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5- д9|піроло|2,3-б|Іпіридин-2-іллуацетату (проміжна сполука 4, 100 мг, 0,278 ммоль) їі 1Н-піразол-4- аміну (50,0 мг, 0,602 ммоль) у ДМФА (1,2 мл) додавали РУВГОР (217 мг, 0,417 ммоль) і ДІПЕА (0,144 мл, 0,835 ммоль) і перемішували за кімнатної температури протягом ночі. ДМФА видаляли в умовах зниженого тиску, і залишок очищали колонковою флеш-хроматографією і

РХВТ з оберненою фазою з утворенням продукту у вигляді солі ТФК. Цей матеріал розчиняли в 10 95 Меон у СНоСіг й для видалення ТФК пропускали через 500 мг колонку з карбонатом

ЗІСМСІ Е 5БРЕ-НббБОЗОВ-ОЗР (картридж зіїйаВопа для твердофазної екстракції для видалення кислоти) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (37,0 мг, вихід 33 95) у вигляді білої твердої речовини. МС (ЕР): розрахована маса для Сг2г1іНггМвО, 402,19; отримане т/72 403,2

ІМ-ААНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб) б - 8,55 (с, 1Н), 7,92 (шир. с, 1Н), 7,65 (шир. с, 1Н), 7,48 (д, 93,5 Гц, 1Н), 6,83 (д, У-3,5 Гц, 1Н), 4,59 (шир. с, 1Н), 4,26-4,20 (м, 1Н), 2,63-2,43 (м, 4Н), 2,17- 2,00 (м, 6Н), 1,44 (к, У-11,8 Гц, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 65: 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (44-диметилциклогексил)ацетамід

М

Ко ху

М

Со й

М

Мн

Розчин натрію 2-(1-(11,4и)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-

БІпіридин-2-іл)ацетату (проміжна сполука 4, 800 мг, 2,23 ммоль), 4,4-диметилциклогексанаміну (283 мг, 2,23 ммоль) і ДІПЕА (575 мг, 4,45 ммоль) у сухому ДМФА (10 мл) перемішували за температури 0 "С протягом 1 год. РУВГОР (1,25 г, 2,67 ммоль) додавали за температури 0 "Сі

Зо перемішували за кімнатної температури протягом ночі. Суміш гасили 60 мл води й екстрагували

СНесіг (3 х 80 мл). Органічні фази об'єднували й концентрували до сухого залишку. Залишок очищали препаративною РХВТ з використанням колонки ЮигазпеїІ 150 мм х 25 мм, 5 мкм (елюент: НгО (0,05 95 МНАНСО»з)-АЦН від 28 95 до 58 95 об./06.) і препаративною ТШХ (дихлорметан:метанол - 12:1) з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (135 мг, вихід 13 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС (ЕР): розрахована маса для СгвНзаМеО, 446,28; отримане тп/2 447,3 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,83 (шир. с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,21 (д, У - 7,5 Гц, 1Н), 7,48-7,44 (м, 1Н), 6,72-6,69 (м, 1Н), 4,48 (шир. с, 1Н), 3,96 (с, 2Н), 3,57-3,45 (м, 1Н), 2,60 (д, У - 5,68 Гц, 2Н), 2,43-2,27 (м, 2Н), 2,09-1,93 (м, 5Н), 1,67-1,58 (м, 2Н), 1,47-1,32 (м, 6Н), 1,28-1,16 (м, 2Н), 0,91 (с, ЗН), 0,89 (с, ЗН).

Синтез і визначення характеристик прикладу 66: 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (1-метилпіперидин-4-іл)лацетамід

М ой уж

М

СО

-

Мн

Зазначену в заголовку сполуку (45 мг, вихід 18 95) отримували з використанням аналогічних умов, як описано в прикладі 50, з використанням 1-метилпіперидин-4-аміну замість 3- фенілпіролін-3-олу. МС (ІЕР): розрахована маса для Сг4НзіМ?7О, 433,26; отримане т/72 434,2

ІМАНІ". "Н-ЯМР (500 МГц, СОСІ»): б 12,15-11,52 (м, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,39 (дд, у - 3,5, 1,9 Гц, 1Н), 6,73-6,57 (м, 1Н), 4,66 (с, 1Н), 3,98 (с, 2Н), 3,80-3,60 (м, 1Н), 2,90-2,60 (м, 4Н), 2,34 (д, У - 6,5 Гц, 2Н), 2,22-1,96 (м, 12Н), 1,84-1,78 (м, 2Н), 1,50-1,41 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 67: 2-(11,4и)-4-(2-(2-(1,1-діоксидтіоморфоліно)-2-оксоетил)імідазої|4,5-4|піроло|2,3-В|Іпіридин- 1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил 0-2

ЧІ, 7

М

К г

М

Со ря

Мн

До розчину натрію 2-(1-(11,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5- д9|піроло|2,3-б|Іпіридин-2-іллуацетату (проміжна сполука 4, 6б мг, 0,18 ммоль) і 1,1-диоксиду тіоморфоліну (63 мг, 0,37 ммоль) у ДМФА (2 мл) додавали РУВОР (190 мг, 0,37 ммоль) і ДІПЕА (0,1 мл, 0,58 ммоль) і перемішували за кімнатної температури протягом 64 год. Реакційну суміш концентрували до сухого залишку, і залишок очищали препаративною РХВТ з оберненою фазою, з використанням колонки Магіап Ригвий ХАг5 бірпепу! 100 х 30 мм (елюент: 10-90 95

СНзСМ в НО, 0,1 95 ТФК) з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (20 мг, вихід 19 95) у вигляді піни. МС (ІЕР): розрахована маса для Сг2НовєМе6Оз5, 454,18; отримане т/7 455,3 |МАНІ.. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзО0) б - 8,84 (с, 1Н), 7,75 (д, 9-3,5 Гц, 1Н), 7,12 (д, 9-3,5 Гц, 1Н), 4,62 (шир. с, 1Н), 4,22-4,07 (м, 5Н), 3,39-3,32 (м, 2Н), 3,23-3,14 (м, 2Н), 2,56 (д, 9У-6,1 Гц, 4Н), 2,23- 2,09 (м, 6Н), 1,60-1,47 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 68: 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (4-(гідроксиметіл)бензил)ацетамід щі) - о

МН

К г

М фа; й

Мн

До розчину натрію 2-(1-(11,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5- д9|піроло|2,3-б|Іпіридин-2-іллацетату (проміжна сполука 4, 100 мг, 0,278 ммоль) і (4- (амінометил)феніл)метанолу (76 мг, 0,56 ммоль) у ДМФА (1 мл) додавали РУВОР (217 мг, 0,417

Зо ммоль) і ДІПЕА (0,144 мл, 0,835 ммоль) і перемішували за кімнатної температури протягом 87 год. Після видалення ДМФА у вакуумі залишок очищали колонковою флеш-хроматографією

РХВТ з оберненою-фазою з утворенням сполуки у вигляді солі ТФК. Цей матеріал розчиняли в

10 95 МеонН у СНосСі», завантажували на 500 мг колонку з карбонатом ЗБІІСУСІ Е 5РЕ-НббОЗОВ-

ОЗР (картридж 5ійаВопа для твердофазної екстракції для видалення кислоти) для видалення

ТФК й елюювали 10 95 Меон у СНосСі» з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (34 мг, вихід 27 90) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС (ІЕР): розрахована маса для

СгвНавМеО», 456,23; отримане т/2 457,2 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б - 11,77 (шир. с, 1Н), 8,53 (шир. с, 1Н), 7,84 (шир. с, 1Н), 7,49 (т, 9У-2,8 Гц, 1Н), 7,27-7,18 (м, 4Н), 6,76 (шир. с, 1Н), 4,92 (т, 9У-12,1 Гу, 1Н), 4,60 (с, 2Н), 4,42 (д, 9-5,1 Гц, 2Н), 4,11 (с, 2Н), 2,64-2,47 (м, 2Н), 2,42 (д, 9-61

Гц, 2Н), 2,25-2,14 (м, 2Н), 2,14-2,02 (м, 2Н), 2,00-1,81 (м, 2Н), 1,59-1,44 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 69: 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (циклогексилметил)ацетамід

ЕМ що - ух

М

Оз -

Мн

БІпіридин-2-іл)ацетату (проміжна сполука 4, 1,00 г, 2,78 ммоль), циклогексилметанаміну (315 мг, 2,18 ммоль), ДІПЕА (719 мг, 5,57 ммоль) і ДМФА (10 мл) перемішували за температури 0"С протягом 1 год. Потім додавали РУВГОР (1,56 г, 3,34 ммоль) і перемішували за кімнатної температури протягом ночі. Суміш гасили 10 мл води та очищали препаративною основною

РХВТ з використанням колонки КготабвіїЇ 150 мм х 25 мм, 10 мкм (елюент: вода (0,05 905 гідроксид амонію об./06.)-АЦН від 33 95 до 43 95 об./06.) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (121 мг, вихід 10 95) у вигляді білої твердої речовини. МС (ЕР): розрахована маса для

Сг2г5НзгМвО, 432,26; отримане т/7 433,2 (М-АНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,84 (шир. с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,28-8,21 (м, 1Н), 7,48-7,44 (м, 1Н), 6,73-6,67 (м, 1Н), 4,54-4,42 (м, 1Н), 3,99 (с, 2Н), 2,98-2,91 (м, 2Н), 2,58 (д, у - 6,0 Гц, 2Н), 2,42-2,27 (м, 2Н), 2,10-1,92 (м, 5Н), 1,74-1,56 (м, 5Н), 1,46-1,29 (м, ЗН), 1,25-1,06 (м, ЗН), 0,95-0,82 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 70: 1-(41-(417,44)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)уметил)-3-фенілсечовина і її трифторацетатна сіль

М

НМ - нм- ум

О М

Осо й

Мн

Стадія А: трет-бутил о (1-(117,47у)-4--ціанометил)циклогексил)-6-(фенілсульфоніл)-1,6-

Зо дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-ілуметил)укарбамат. Розчин /-2-(1г,4г)-4-((Б5-нітро-1- (фенілсульфоніл)-1 Н-піроло(2,3-б|Іпіридин-4-іл)яаміно)циклогексил)ацетонітрилу (проміжна сполука 1, 1,0 г, 2,3 ммоль), трет-бутил (2-оксоетил)карбамату (0,82 г, 5,2 ммоль), гідросульфіту натрію (1,2 г, 5,7 ммоль), ДМСО (З мл), метанолу (10 мл) і води (5 мл) перемішували протягом 15 год за температури 100 "С у закритому контейнері. Реакційну суміш концентрували до сухого залишку, і залишок розчиняли у воді й СНеСі». Об'єднаний органічний шар промивали водою, і водну фазу піддавали зворотній екстракції СНеСі». Об'єднані органічні фази сушили над безводним Ма»5О:, фільтрували й концентрували до сухого залишку. Залишок очищали колонковою флеш-хроматографією з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (750 мг, вихід 60 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС (ІЕР): розрахована маса для СгвіНзгМ6О45, 548,22; отримане т/: 549,3 М.-АНІЦ».

Стадія В: 2-((11,4к)-4-(2-(амінометил)-6-(фенілсульфоніл)імідазо|4,5-4|піроло(2,3-б|Іпіридин- 1(6Н)-ілуциклогексил)ацетонітрил о 2,2,2--рифторацетат. Розчин трет-бутил /((1-((11,4к)-4- (ціанометил)циклогексил)-6-(фенілсульфоніл)-1,6-дигідроїмідазої|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)уметил)карбамату (72 мг, 0,13 ммоль) і СНоСі» (1 мл) обробляли ТФК (0,10 мл) за кімнатної температури протягом З год. і концентрували у вакуумі до сухого залишку з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (73 мг, вихід 99 95). МС (ІЕР): розрахована маса для

СгзНгаМеО»25, 448,17; отримане п/з: 449,2 |МАНІХ.

Стадія с. 1-(1-((1и,4г)-4--'ціанометил)циклогексил)-6-(фенілсульфоніл)-1,6- дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-2-ілуметил)-3-фенілсечовина. Розчин /-2-((1г,4г)-4-(2- (амінометил)-6-(фенілсульфоніл)імідазо|4,5-4|піроло(2,3-б|Іпіридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрилу (73 мг, 0,13 ммоль), триетиламіну (0,10 мл, 0,72 ммоль) й ізоціанатобензолу (60 мг, 0,50 ммоль) у ДМФА (1,5 мл) перемішували за кімнатної температури протягом ночі. Реакційну суміш концентрували до сухого залишку з утворенням сполуки у формі вільної основи, 1-41-((17,4г)-4--ціаанометил)циклогексил)-6-(фенілсульфоніл)-1,6- дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-2-ілуметил)-3З-фенілсечовини. Цю сполуку у формі вільної основи очищали колонковою флеш-хроматографією з утворенням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді її трифторацетатної солі (50 мг, вихід 68 95). "Н-ЯМР (400 МГц,

СОСІз»): 6 8,70 (с, 1Н), 8,17 (д, 9-7,6 Гц, 2Н), 8,00 (с, 1Н), 7,80 (д, 9У-4,0 Гц, 1Н), 7,57-7,48 (м, 1Н), 7,48-7,39 (м, 2Н), 7,25 (д, 9У-8,59 Гц, 2Н), 7,13 (т, 9У-7,3 Гц, 2Н), 6,91 (шир. т, У-6,6 Гц, 1Н), 6,80 (шир. д, 9У-3,5 Гц, 1Н), 6,76 (шир. с, 1Н), 4,88-4,76 (м, 2Н), 4,62 (шир. с, 1Н), 2,34 (шир. д, 9-51

Гц, 2Н), 2,29-2,02 (м, 5Н), 1,95 (шир. с, 2Н), 1,48-1,31 (м, 2Н).

Стадія р: 1-41-((11,4х)-4--(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроімідазо|4,5-4|піроло|2,3-

БІпіридин-2-іл)метил)-3-фенілсечовина. Розчин 1-41-(17,4к)-4--(ціанометил)циклогексил)-6- (фенілсульфоніл)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-р|Іпіридин 2-іл)метил)-3-фенілсечовини (50 мг, 0,088 ммоль) у ТГФф (0,8 мл) і МеОнН (0,8 мл) обробляли З М Маон (0,08 мл, 0,24 ммоль) за кімнатної температури протягом З год. і концентрували у вакуумі. Залишок очищали колонковою флеш-хроматографією (2-10 95 МеонН у СНеСіг) з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (30 мг, 80 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС (ІЕР): розрахована маса для

СгаНг5іМ70, 427,21; отримане Іп/:2 428,3 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б - 11,91 (шир. с, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 8,44 (шир. с, 1Н), 7,35 (шир. с, 1Н), 7,31-7,20 (м, 2Н), 7,09 (шир. с, 2Н), 6,88 (шир. с, 1Н), 6,59 (шир. с, 1Н), 4,87 (шир. с, 2Н), 4,55 (шир. с, 1Н), 2,39 (шир. с, 2Н), 2,25 (шир. с, 2Н), 2,11-1,75 (м, 5Н), 1,43-1,28 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 71: 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М-

Зо (2-метокси-2-метилпропіл)ацетамід 6-7 М / МН 7 г

М

Іра, «-

МН

До розчин натрію 2-(1-((1и,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-

БІпіридин-2-іл)яацетату (проміжна сполука 4, 65 мг, 0,18 ммоль) і 2-метокси-2-метилпропан-1- аміну (50 мг, 0,36 ммоль) у ДМФА (2 мл) додавали РУВОР (150 мг, 0,30 ммоль) і ДІПЕА (0,10 мл, 0,58 ммоль) і перемішували за кімнатної температури протягом 64 год. Реакційну суміш концентрували до сухого залишку, і залишок очищали препаративною РХВТ з оберненою фазою з використанням колонки Магіап Ригзий ХК»5 Оірпепу! 100 х 30 мм (елюент: 10-90 95

СНзСМ в НО, 0,1 95 ТФК) з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (23 мг, вихід 24 95) у вигляді піни. МС (ІЕР): розрахована маса для СгзНзоМеО», 422,24; отримане іп/7 423,3 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОр) б - 8,80 (с, 1Н), 7,75 (д, 9-3,0 Гц, 1Н), 7,10 (д, 9-3,5 Гц, 1Н), 4,68 (шир. с, 1Н), 3,35-3,32 (м, ЗН), 3,25 (с, ЗН), 2,56 (д, 9-61 Гц, 4Н), 2,29-2,04 (м, 6Н), 1,63-1,44 (м, 2Н), 1,20 (с, 6Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 72: (27)-М'А««1-((1и,4и)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- ілуметокси)-3-метоксипропанімідамід; структура являє собою (7) або (Е) ізомер, а позначення (2) і відповідна йому структура нижче обрані довільно

М

Нм о ; ді ук

М р

Мн

Стадія А: (2)-М'««1-((1и,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-6-(фенілсульфоніл)-1,6- дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-ілуметокси)-3-метоксипропанімідамід. Розчин /--2- ((17,4и)-4-(2-(хлорметил)-6-(фенілсульфоніл)імідазої|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)луацетонітрилу (проміжна сполука 8, 300 мг, 0,641 ммоль), М'-гідрокси-3- метоксипропанімідаміду (227 мг, 1,92 ммоль), С52С0Оз (1,04 г, 3,21 ммоль) і ДМФА (5 мл) перемішували протягом 18 год за температури 10 "С. Реакційну суміш концентрували до сухого залишку з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (1,6 г, вихід 100 95), яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення. МС (ІЕР): розрахована маса для С27Нз1М7045, 549,22; отримане Іп/72 550,1 МАНІ".

Стадія В: (27)-М'Я«1-(1и,4г)-4--'ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-

БІпіридин-2-іл)метокси)-З-метоксипропанімідамід. Зазначену в заголовку сполуку отримували з використанням умов, аналогічних умовам, описаним у прикладі 1, стадія В, з використанням (7)-

М'-««1-((1к,4г)-4--(ціанометил)циклогексил)-6-(фенілсульфоніл)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-49|піроло|2,3-

БІпіридин-2-іл)метокси)-З-метоксипропанімідаміду (1,6 г, 0,64 ммоль, чистота 22 95) замість 2-(1- ((17,47)-4-(ціанометил)циклогексил)-6-(фенілсульфоніл)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-

БІпіридин-2-іл)-М-(2-гідрокси-2-метилпропіллуацетаміду з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (65 мг, вихід 24 95), яку спочатку очищали колонковою флеш-хроматографією (ДХМ: метанол - від 100:0 до 85:15), а потім очищали препаративною РХВТ з використанням колонки

Сетіпі 150 мм х 25 мм, 5 мкм (елюент: від 17 95 до 47 95 (06./06.) СНЗСМ і НгО з 0,05 95 МНз) МС (ЕР): розрахована маса для С2г1іН2?7М7О», 409,22; отримане т/7 410,3 |МяАНІ. МС (ЕР): розрахована маса для СгіН27М7О», 409,5; отримане т/2 410,3 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- дв): б 11,88 (с, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 6,73 (с, 1Н), 5,76 (с, 2Н), 5,16 (с, 2Н), 4,81-4,66 (м, 1Н), 3,45 (т,9У - 6,4 Гу, 2Н), 3,18 (с, ЗН), 2,58 (д, у - 4,8 Гц, 2Н), 2,43-2,27 (м, 2Н), 217 (ї9У-64

Гц, 2Н), 2,10-1,89 (м, 5Н), 1,49-1,33 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 73: 2-(Ц11,4и)-4-(2-(2-(4-(гідроксиметил)піперидин-1-іл)-2-оксоетил)імідазо(4,5-4|піроло|2,3-

БІпіридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил щі)

У Я

М й г

М ра; рих

Мн

Зо До розчину натрію 2-(1-(11,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5- д9|піроло|2,3-б|Іпіридин-2-іллуацетату (проміжна сполука 4, 65 мг, 0,18 ммоль) і піперидин-4- ілметанолу (55 мг, 0,36 ммоль) у ДМФА (2 мл) додавали РУВОР (150 мг, 0,30 ммоль) і ДІПЕА (0,10 мл, 0,58 ммоль) і перемішували за кімнатної температури протягом 64 год. Реакційну суміш концентрували до сухого залишку, і залишок очищали препаративною РХВТ з оберненою фазою з використанням колонки Магіап Ригзий ХК»5 Оірпепу! 100 х 30 мм (елюент: 10-90 95

СНзСМ в НО, 0,1 95 ТФК) з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (11 мг, вихід 11 95) у вигляді піни. МС (ЕР): розрахована маса для Сга4НзоМеО», 434,24; отримане п/2 435,3 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзО0) б - 8,81 (д, 9У-1,5 Гц, 1Н), 7,75 (д, У-3,5 Гц, 1Н), 7,13-7,07 (м, 1Н), 4,66-4,48 (м, 2Н), 4,32 (д, 9-61 Гц, 1Н), 4,17 (шир. т, 9У-13,4 Гц, 1Н), 3,47 (д, 9-5,6 Гу, 1Н), 3,36- 3,24 (м, 2Н), 2,78 (дк, 9У-2,5, 12,6 Гц, 1Н), 2,56 (д, У-5,6 Гц, 4Н), 2,25-2,08 (м, 6Н), 1,99-1,77 (м,

ЗН), 1,61-1,14 (м, 4Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 74: 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М-

(ІН-піразол-з-іл)уацетамід у мн Щі й

НМ.) У

Ге) у М

М фа; п

Мн

Стадія А: 2-(1-(11,41)-4-(ціаанометил)циклогексил)-6-(фенілсульфоніл)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5- д9|піроло|2,3-бБ|Іпіридин-2-іл)-М-(1 Н-піразол-3-іл)яуацетамід. Зазначену в заголовку сполуку (383 мг, 70 95) отримували способом, аналогічним способу, описаному для прикладу 1 стадії А, з використанням 1Н-піразол-3-аміну (465 мг, 5,48 ммоль) замість 1-аміно-2-метилпропан-2-олу.

МС (ЕР): розрахована маса для С27НовМеОз5, 542,2; отримане т/72 543,2 МАНІ. "Н-ЯМР (500

МГц, ДМСО-ав) б 12,36 (с, 1Н), 11,36 (с, 1Н), 10,81 (с, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 8,14-8,10 (м, 2Н), 7,96 (д, у 41 Гц, 1Н), 7,72-7,68 (м, 1Н), 7,63-7,60 (м, 2Н), 7,30 (с, 1Н), 7,13 (д, 9 - 4,2 Гц, 1Н), 6,44-6,41 (м, 1Н), 5,41 (с, 1Н), 4,57 (с, 1Н), 4,44 (с, 2Н), 4,24 (с, 2Н), 2,56 (д, У - 6,2 Гц, 2Н), 2,23-2,13 (м, 2Н), 2,02-1,95 (м, 1Н), 1,41-1,32 (м, 2Н).

БІпіридин-2-іл)-М-(1 Н-піразол-3-іл)уацетамід. Зазначену в заголовку сполуку отримували способом, аналогічним способу, описаному для прикладу 1 стадії В, з використанням 2-(1- ((17,47)-4-(ціанометил)циклогексил)-6-(фенілсульфоніл)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-

Б|піридин-2-іл)-М-(1 Н-піразол-З-ілл'ацетаміду (270 мг, 0,500 ммоль) замість 2-(1-(1г, 4к)-4- (ціанометил)циклогексил)-6-(фенілсульфоніл)-1,6-дигідроїмідазої|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-

М-(2-гідрокси-2-метилпропіл)лацетаміду, і очищали основною РХВТ з використанням колонки

Хоідде Ргер ОВО Сів 150 мм х 30 мм, 5 мкм, елюент 5 95 АЦН/МНАОН (водн. розчині) (10 хв.) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (15 мг, 7 90). МС (ІЕР): розрахована маса для

С2іНггімвО, 402,5; отримане т/: 403,2 МАНІ". "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО- ав): б 12,35 (с, 1Н), 11,85 (с, 1Н), 10,84 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 7,58 (д, ) - 2,3 Гу, 1Н), 7,46 (д, ) - 3,4 Гц, 1Н), 6,72 (д, У - 3,5

Гц, 1ТН), 6,47-6,39 (м, 1Н), 4,64-4,46 (м, 1Н), 4,21 (с, 2Н), 2,57 (д, у - 6,1 Гц, 2Н), 2,45-2,26 (м, 2Н), 2,08-1,88 (м, 5Н), 1,39 (к, у - 11,7 Гу, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 75: 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (3,5-гідроксіетил)ацетамід

М

ОВ р. 5

М фа; й

Мн

До розчину натрію 2-(1-(11,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-

Зо д9|піроло|2,3-б|Іпіридин-2-іллацетату (200 мг, 0,557 ммоль), 3,5-диметилциклогексанаміну (проміжна сполука 4, 70,8 мг, 0,557 ммоль) і ДІПЕА (144 мг, 1,11 ммоль) у ДМФА (5 мл) додавали РУВОР (311 мг, 0,668 ммоль) і перемішували за кімнатної температури протягом ночі.

Реакційну суміш виливали у воду (60 мл) й екстрагували СНоСі2 (4 х 80 мл). Органічні фази об'єднували й концентрували до сухого залишку. Залишок очищали препаративною основною

РХВТ з використанням колонки Рпепотепех Септіпі 150 мм х 25 мм, 10 мкм (елюент: АЦН у воді (0,05 95 МНАОН) від 40 95 до 70 95 об./о6.) з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (79 мг, вихід 32 90) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС (ІЕР): розрахована маса для

СгвНзамео, 446,28; отримане т/з 447,2 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,84 (шир. с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,21-8,19 (м, 1Н), 7,47-7,46 (м, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 4,54-4,41 (м, 1Н), 4,07-3,99 (м, 1Н), 3,95 (с, 1Н), 3,65-3,40 (м, 1Н), 2,60 (т, У - 5,6 Гц, 2Н), 2,44-2,26 (м, 2Н), 2,11-1,88 (м, 5Н), 1,85- 1,71 (м, 2Н), 1,69-1,53 (м, 2Н), 1,50-1,31 (м, ЗН), 1,07-0,95 (м, 1Н), 0,87 (т, У - 6,0 Гц, 6Н), 0,84- 0,73 (м, 1Н), 0,62-0,44 (м, 1Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 76: 4-(4-(1-((17,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-В|піридин-2- іл)упіперидин-1-іл)бензонітрил

М

З

Зо

М

М фа р

Мн

Стадія А: 4-(4-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-6-(фенілсульфоніл)-1,6- дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)піперидин-1-іл)бензонітрил. Розчин 2-(1г,41)-4-((5- нітро-1--фенілсульфоніл)-1 Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-4-іл)уаміно)циклогексил)ацетонітрилу (проміжна сполука 1, 70 мг, 0,16 ммоль), 4-(4-формілпіперидин-1-іл)бензонітрилу (69 мг, 0,32 ммоль), гідросульфіту натрію (82 мг, 0,40 ммоль), ДМСО (1 мл), метанолу (1 мл) і води (0,5 мл) у герметичній пробірці нагрівали за температури 100 "С протягом 16 год. Після охолодження до кімнатної температури суміш екстрагували ЕЮАс (3 рази) і СНеоСі (2 рази). Органічні фази об'єднували, сушили над безводним Мд5ЗО», фільтрували й концентрували до сухого залишку з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (90 мг, вихід 94 Фо), яку використовували в наступній реакції без додаткового очищення. МС (ІЕР): розрахована маса для СзаНззМ7О25, 603,24; отримане т/? 604,3 (МАНІ.

Стадія В: 0/0 4-(4-(1-(11,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-

БІпіридин-2-іл)піперидин-1-іл)бензонітрил. Реакційну суміш 4-(4-(1-(011,4к)-4- (ціанометил)циклогексил)-6-(фенілсульфоніл)-1,6-дигідроїмідазої|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)упіперидин-1-іл)бензонітрилу (90 мг, 0,15 ммоль), З М водного розчину Маон (0,12 мл, 0,36 ммоль), піролідину (0,050 мл, 0,60 ммоль), МеонН (1 мл) і ТГФ (1 мл) перемішували за кімнатної температури протягом 5 год. і концентрували у вакуумі. Залишок очищали колонковою флеш- хроматографією (3-10 95 МеОнН у СНеосСі») з утворенням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору (15 мг, вихід 22 95). МС (ІЕР): розрахована маса для СгвНгоМ?, 463,25; отримане іп/7 464,2 |Ма-НІ". "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б - 9,18 (шир. с, 1Н), 8,77 (с, 1Н), 7,54-7,50 (м, 2Н), 7,39-7,36 (м, 1Н), 6,94-6,91 (д, 9-91 Гц, 2Н), 6,72-6,70 (м, 1Н), 4,39 (шир. с, 1Н), 4,09-3,99 (м, 2Н), 3,24-3,09 (м, ЗН), 2,76-2,60 (м, 2Н), 2,49 (д, 9-61 Гц, 2Н), 2,31-2,17 (м, 5Н), 2,16-1,96 (м, 4Н), 1,63-1,48 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 7 7:

М-((1-((17,4и)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло(2,3-б|піридин-2- іл)уметил)бензолсульфонамід «Й щ ди о НМ І ук

М ра р

Мов

Бензолсульфонілхлорид (69,9 мг, 0,396 ммоль) додавали по краплях до розчину

Зо гідрохлориду 2-(11,4и)-4-(2-(амінометил)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)лацетонітрилу (проміжна сполука 5, 150 мг, 0,396 ммоль, чистота 91 95), триетиламіну (0,276 мл, 1,98 ммоль) і СНеСі» (5 мл) і перемішували протягом 30 хвилин за температури 10 "С. Реакційну суміш розбавляли СНеСіг (10 мл), промивали водою (10 мл), сушили над безводним Ма»5О4, фільтрували й концентрували до сухого залишку. Залишок очищали препаративною ТШХ (елюент: СНоСі»: метанол, 10:1) з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (60 мг, вихід 33 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС (ІЕР): розрахована маса для СгзНгаМеО25, 448,17; отримане т/72 449,1 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГЦ,

ДМСО-ав): б 11,91 (с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,42 (шир. с, 1Н), 7,90-7,84 (м, 2Н), 7,71-7,56 (м, ЗН), 7,48

(т,У - 2,8 Гц, 1Н), 6,72 (д, у) - 0,8 Гц, 1Н), 4,66-4,52 (м, 1Н), 4,36 (с, 2Н), 2,60 (д, У - 5,6 Гц, 2Н), 2,42-2,24 (м, 2Н), 2,11-1,88 (м, 5Н), 1,48-1,30 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 78:

М-(15,48)-біцикло(|2.2.1|гептан-2-іл)-2-(1-(1г,47у)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6- дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)іацетамід

М ду 5 тд

М фа; р

Мн

До розчину натрію 2-(1-(11,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5- д9Іпіроло(2,3-б|Іпіридин-2-іллуацетату (проміжна сполука 4, 100 мг, 0,278 ммоль) і (15,48)- біцикло|2.2.1|гептан-2-аміну (82,2 мг, 0,557 ммоль) у ДМФА (0,8 мл) додавали РУВОР (217 мг, 0,417 ммоль) і ДІПЕА (0,192 мл, 1,11 ммоль) і перемішували за кімнатної температури протягом 42 год. Реакційну суміш концентрували до сухого залишку, і залишок очищали колонковою флеш-хроматографією (колонка з 12 г силікагелю, 50-100 95 ЕЮАсС у гептанах, а потім 10 95

Меон у ДХМ) і кислотною РХВТ з оберненою фазою з використанням колонки Магіап Ригзий хХВ5 Рірпепуї! 100 х 30 мм (елюент: 10-90 95 СНзСМ в НО, 0,1 95 ТФК) з утворенням солі ТФК.

Цей матеріал розчиняли в 10 95 МеОнН у СНеосі» і пропускали через 500 мг колонку з карбонатом

ЗІСМСІ Е 5БРЕ-НббБОЗОВ-ОЗР (картридж зіїйаВопа для твердофазної екстракції для видалення кислот) для видалення ТФК й елюювали 10 95 МеоОН у СНеоСі» з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (61 мг, вихід 51 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС (ІЕР): розрахована маса для Сг5НзоМеО, 430,25; отримане т/: 431,3 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, СОС Із) б - 11,90 (шир. с, 1Н), 8,81 (с, 1Н), 7,61 (шир. с, 1Н), 7,52 (шир. с, 1Н), 6,76 (д, У-3,0 Гц, 1Н), 4,74 (шир. с, 1Н), 4,18-3,99 (м, 2Н), 2,71-2,48 (м, 1Н), 2,46-2,35 (м, ЗН), 2,31-1,95 (м, 9Н), 1,58-1,22 (м, 7Н), 1,18-1,05 (м, 1Н), 0,75 (тд, У-3,6, 13,0 Гц, 1Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 79: 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (4-(дифторметокси)бензил)ацетамід

Е

Хо

Е роя

Мн гдк

М о - мон

Фпіроло(2,3-5|Іпіридин-2-іл)-М-(4-(дифторметокси)бензил)ацетамід. Зазначену в заголовку сполуку (90 мг, 71 95) отримували з використанням умов, аналогічних умовам, описаним у прикладі 48, стадія А, з використанням проміжної сполуки З (100 мг, 0,200 ммоль) і М-(4- (дифторметокси)бензиламіну (312 мг, 1,80 ммоль) замість фенілметанаміну. МС (ІЕР): розрахована маса для Сзг2Нзоб2МеО45, 632,2; отримане Іп/2 633,2 |МАНІ..

БІпіридин-2-іл)-М-(4--(дифторметокси)бензил)ацетамід. Зазначену в заголовку сполуку (53 мг, 75

Фо) отримували з використанням аналогічних умов, як описано в прикладі 48, стадія В, з використанням 2-(1-(18,48)-4-(ціанометил)циклогексил)-6-(фенілсульфоніл)-1,6- дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М-(4-(дифторметокси)бензил)ацетаміду (90 мг, 0,14 ммоль) замість М-бензил-2-(1-((18,48)-4-(ціанометил)циклогексил)-6-(фенілсульфоніл)-1,6- дигідроїмідазо|4,5-4|піролоЇ2,3-б|Іпіридин-2-іллуацетаміду. Очищення проводили РХВТ з оберненою фазою з використанням колонки Магіап Ригхиїй ХК-5 Оірпепуї 100 х 30 мм (елюент:

10-90 945 СНзСМ в НгО, 0,1 95 ТФК). МС (ЕР): розрахована маса для СгвНовЕР2МеО», 492,21; отримане Іп/2 493,2 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, СОзО0) б - 8,53 (с, 1Н), 7,47 (д, 9-3,5 Гц, 1Н), 7,36 (д, 9У-8,5 Гц, 2Н), 7,10 (д, 9-86 Гц, 2Н), 6,82 (д, У-3,6 Гц, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 4,44 (шир. с, 1Н), 4,39 (с, 2Н), 4,12 (с, 2Н), 2,62-2,48 (м, 2Н), 2,50 (д, 9-61 Гц, 2Н), 2,09-1,97 (м, 5Н), 1,44-1,28 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 80: 1-(17,43)-4-(ціанометил)циклогексил)-М-((Зз-гідроксіоксетан-3-іл)уметил)-1,6-дигідроїмідазої|4,5- д9Іпіроло(2,3-б|Іпіридин-2-карбоксамід он М й о ше у / М

М

С ж-

Мн

Зазначену в заголовку сполуку (37 мг, вихід 45 90) отримували з використанням проміжної сполуки б й аналогічних умов, як описано в прикладі 50, стадія А, і з використанням 3- (амінометил)оксетан-З-олу замість З-фенілпіролін-3-олу. МС (ЕР): розрахована маса для

С2іНгаМвОз, 408,19; отримане т/з: 409,2 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 10,40 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,36 (д, у - 3,5 Гц, 1Н), 6,72 (д, У - 3,5 Гц, 1Н), 6,03-5,53 (м, 1Н), 5,33-5,06 (м, 1Н), 4,62 (д, У - 6,9 Гц, 2Н), 4,55-4,38 (м, 2Н), 3,86 (д, у - 6,0 Гц, 2Н), 2,66-2,42 (м, 2Н), 2,35 (д, У - 6,6 Гц, 2Н), 2,05-1,95 (м, 5Н), 1,51-1,32 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 81: 2-(Ц11,4и)-4-(2-(З-метил-1Н-піразол-5-іл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил

М Що, нм--/

Ло

М

Со -

М

Мн

Стадія А: 2-((1г,41)-4-(2-(З-метил-1 Н-піразол-5-іл)-6-(фенілсульфоніл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-

БІпіридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил. До 20 мл флакону для мікрохвильового реактору додавали 2-(11,4и)-4-(5-нітро-1-(фенілсульфоніл)-1Н-піроло|2,3-В|піридин-4- іл)аміно)уциклогексил)іацетонітрил (проміжна сполука 1, 214 мг, 0,487 ммоль) і З-метил-1Н- піразол-5-карбальдегід (120 мг, 1,09 ммоль) у вигляді твердих речовин. Додавали ДМСО (2,2 мл), Меон (2,2 мл) і дистильовану воду (1,1 мл) з утворенням суміші жовтого кольору.

Додавали гідросульфіт натрію (298 мг, 1,71 ммоль) у вигляді твердої речовини й флакон герметизували. Флакон поміщали до попередньо нагрітого до температури 100 "С нагрівального блока й нагрівали протягом З год. Флакон охолоджували до кімнатної температури й додавали

Зо до води (75 мл), яку енергійно перемішували, з утворенням подібної емульсії суміші. Суміш фільтрували через лійку з мікропористим скляним фільтром для уловлювання будь-яких твердих частинок. Осад на фільтрі промивали водою й сушили на повітрі протягом ночі, а потім сушили у високому вакуумі протягом 1 год з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (238 мг, вихід 97 95), яку використовували в наступній реакції без додаткового очищення. МС (ІЕР): розрахована маса для СгвНг5М7О25, 499,18; отримане т/2 500,2 (МАНІ. "Н-ЯМР (500 МГЦ,

Хлороформ-4) б 8,94 (с, 1Н), 8,28-8,18 (м, 2Н), 7,84 (д, у - 4,0 Гц, 1Н), 7,60-7,52 (м, 1Н), 7,52- 7,42 (м,2Н), 6,90 (д, 7-41 Гу, 1Н), 6,73 (с, 1Н), 5,66 (с, 1Н), 2,50-2,33 (м, 7Н), 2,05 (дт, у - 29,0, 12,9 Гц, 5Н), 1,57-1,39 (м, 2Н).

Стадія В: О0/2-(1,4г)-4-(2-(3-метил-1Н-піразол-5-іл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил. Зазначену в заголовку сполуку отримували з використанням умов, аналогічних описаним у прикладі 1, стадія В, з використанням 2-(11,41)-4-(2-(З-метил-1Н- піразол-5-іл)-6-(фенілсульфоніл)імідазо|4,5-4|піроло|(2,3-б|Іпіридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрилу (235 МГ, 0,47 ммоль) замість 2-(1-(17,4)-4- (ціанометил)циклогексил)-6-(фенілсульфоніл)-1,6-дигідроїмідазої|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-

М-(2-гідрокси-2-метилпропіл)ацетаміду, і залишок очищали колонковою флеш-хроматографією (0-8 ую 2 М МНаз-МеонН/ЕА, 10 КО) з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (143 мг, 81 905).

МС (ІЕР): розрахована маса для СгоНгїМ7, 359,19; отримане іп/7 360,2 |МаНІ". "Н-ЯМР (500 МГц,

ДМСО-ав): б 13,03 (с, 1Н), 11,91 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 7,50 (т, У - 3,0 Гц, 1Н), 6,82-6,72 (м, 1Н), 6,64 (с, 1Н), 5,90-5,57 (м, 1Н), 2,60 (д, У - 6,0 Гц, 2Н), 2,56-2,41 (м, 2Н), 2,34 (с, ЗН), 2,13-1,98 (м,

ЗН), 1,98-1,87 (м, 2Н), 1,42-1,26 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 82: 4-ціано-М-((1-((1и,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроімідазо|4,5-4|піроло|2,3-

БІпіридин-2-іл)метил)бензамід (Ф) М

НМ ) вс ук

М

Со пд

М

Мн

НАТО (155 мг, 0,409 ммоль) додавали до розчину гідрохлориду 2-((1г,4г)-4-(2- (амінометил)імідазої|4,5-4|піроло|2,3-б|піридину-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрилу (проміжна сполука 5, 150 мг, 0,409 ммоль, чистота 94 95), 4-ціанобензойної кислоти (60,2 мг, 0,409 ммоль),

ДІЕА (0,356 мл, 2,04 ммоль) і СНосСі» (5 мл) і перемішували протягом 1 год. за температури 10 "С. Реакційну суміш розбавляли СНесСі»г (10 мл), промивали водою (10 мл) і концентрували до сухого залишку. Залишок очищали препаративною РХВТ з використанням колонки Рпепотепех

Сетіпі 150 мм х 25 мм, 10 мкм (елюент: від 30 95 до 60 95 (06./06.) СНЗСМ ї НгО з 0,05 95 МНЗз) з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (130 мг, вихід 71 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС (ІЕР): розрахована маса для Сг5НгзіМ7О, 437,20; отримане т/: 438,2 |МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,89 (с, 1Н), 9,47 (т, У - 5,2 Гц, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,07 (д, У - 84

Гц, 2Н), 7,98 (д, У - 8,4 Гц, 2Н), 7,47 (т,9У - 2,68 Гу, 1Н), 6,72 (с, 1Н), 4,93 (д, у) - 5,6 Гц, 2Н), 4,69- 4,56 (м, 1Н), 2,57 (д, У - 6,0 Гц, 2Н), 2,43-2,28 (м, 2Н), 2,06-1,84 (м, 5Н), 1,43-1,27 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 83: 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)уацетамід ох

Ф г дк

М о -

Мов

Стадія А: 2-(1-(11,41)-4-(ціаанометил)циклогексил)-6-(фенілсульфоніл)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5- д9|Іпіроло|2,3-б|Іпіридин-2-іл)-М-(тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іллуацетамід. Зазначену в заголовку сполуку отримували з використанням аналогічних умов, як описано в прикладі 48, стадія А, з

Зо використанням тетрагідро-2Н-тіопіран-4-аміну замість фенілметанаміну для отримання зазначеної в заголовку сполуки (85 мг, вихід 75 90). МС (ЕР): розрахована маса для

СгоНазгМеОзо5»2, 576,20; отримане т/: 577,2 МАНІ".

БІпіридин-2-іл)-М-(тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іллуацетамід. Зазначену в заголовку сполуку (30 мг, вихід 47 905) отримували з використанням умов, аналогічних умовам, описаним у прикладі 1, стадія В, з використанням 2-(1-(1г1,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-6-(фенілсульфоніл)-1,6- дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-2-іл)-М-(тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іляуацетаміду (85 мг, 0,15 ммоль) замість 2-(1-(11,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-6-(фенілсульфоніл)-1,6- дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М-(2-гідрокси-2-метилпропіл)ацетаміду.

Очищення виконували колонковою флеш-хроматографією (колонка з 12 г силікагелю, 2-10 95

Меон у ДХМ) і потім РХВТ з оберненою фазою з використанням колонки Магіап Ригзий ХК55

ОБірпепу! 100 х 30 мм (елюент: 5-95 95 СНзСМ у воді, з 0,1 95 ТФК). Фракції концентрували й розчиняли в 10 95 МеОН у ДХМ, пропускали через 500 мг колонку з карбонатом 5ІГІСУСІ Е 5РЕ-

Аб660308-03Р для видалення ТФК й елюювали 10 96 МеоН у ДХМ. МС (ЕР): розрахована маса для СгзНовМвО5, 436,20; отримане т/: 437,3 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б - 11,35 (шир. с,

1Н), 8,79 (с, 1Н), 7,69 (шир. с, 1Н), 7,50 (т, 9-2,8 Гц, 1Н), 6,79-6,73 (м, 1Н), 4,69 (шир. с, 1Н), 4,03 (с, 2Н), 3,89-3,75 (м, 1Н), 2,76-2,53 (м, 5Н), 2,43 (д, 9-66 Гц, 2Н), 2,27-1,98 (м, 7Н), 1,90 (шир. с, 1Н), 1,65-1,44 (м, 4Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 84: 1-(17,43)-4-(ціанометил)циклогексил)-М-(1-метилпіперидин-4-іл)-1,6-дигідроімідазої|4,5- д9Іпіроло(2,3-б|Іпіридин-2-карбонова кислота

Ме

М ди

Ше в / М

М

СО р

Мн

Зазначену в заголовку сполуку (20 мг, вихід 21 95) отримували з використанням проміжної сполуки б й аналогічних умов, як описано в прикладі 50, стадія А, з використанням 1- метилпіперидин-4-аміну замість З3-фенілпіролін-З-олу. МС (ЕР): розрахована маса для

СгзНгоїМ70, 419,24; отримане т/: 420,3 МАНІ". "Н-ЯМР (500 МГц, СОзОб): б 8,66 (с, 1Н), 7,53 (д,

У ж 3,5 Гу, 1Н), 6,89 (д, у) - 3,5 Гц, 1Н), 5,54-5,44 (м, 1Н), 4,05-3,83 (м, 1Н), 2,93 (д, У - 11,8 Гц, 2Н), 2,71-2,50 (м, 4Н), 2,37-2,19 (м, 5Н), 2,18-1,99 (м, 7Н), 1,82-1,69 (м, 2Н), 1,57-1,39 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 85: 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- ((1-гідроксициклопропіл)метил)ацетамід

ЕМ ой ум

Роз г р

Мов

Перемішували розчин 2-(1-(11,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5- д9|піроло|2,3-б|Іпіридин-2-іллуацетату натрію (проміжна сполука 4, 300 мг, 0,835 ммоль), 1- (амінометил)циклопропанол (72,7 мг, 0,835 ммоль), ДІПЕА (216 мг, 1,67 ммоль) і ДМФА (5 мл) за температури 0 "С протягом 1 год. Потім додавали РУВГОР (467 мг, 1,00 ммоль) і перемішували за кімнатної температури протягом ночі. Суміш гасили з використанням 10 мл води та очищали за допомогою препаративної основної РХВТ з використанням колонки Кготавії 150 мм х 25 мм, 10 мкм (елюент: вода (0,05 95 гідроксид амонію об./06.)-АЦН від 5 95 до 35 95 об./0б.) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (84 мг, вихід 25 95) у вигляді білої твердої речовини.

МС (ЕР): розрахована маса для Сг2НоєМеО», 406,21; отримане т/: 407,2 |МАНІ. "Н-ЯМР (400

МГц, ДМСО-ав): б 11,53 (шир. с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,03-7,93 (м, 1Н), 7,44-7,40 (м, 1Н), 6,74-6,71 (м, 1Н), 5,04 (с, 1Н), 4,58-4,49 (м, 1Н), 4,02 (с, 2Н), 3,29 (д, у - 6,0 Гц, 2Н), 2,55 (д, у -6,0 Гц, 2Н), 2,45-2,31 (м, 2Н), 2,10-1,97 (м, 5Н), 1,50-1,37 (м, 2Н), 0,62-0,55 (м, 2Н), 0,55-0,48 (м, 2Н).

Зо Синтез і визначення характеристик прикладу 86:

М-((1-((17,4и)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)уметил)ацетімідамід

М

НМ )

ЕС нм ук

М

Со - мн

іл)уциклогексиллуацетонітрилу (проміжна сполука 8, 52 мг, 0,11 ммоль), гідрохлориду ацетімідаміду (21 мг, 0,22 ммоль) і Кг2СОз (49 мг, 0,36 ммоль) у ДМФА (1,4 мл) перемішували за кімнатної температури протягом 15 год. Реакційну суміш фільтрували для видалення твердої речовини, і фільтрат концентрували до сухого залишку. Залишок розподіляли між ЕОАсС і водою. Органічну фазу збирали, сушили над безводним Маг5О»4, фільтрували й концентрували до сухого залишку з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (47 мг, вихід 86 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС (ІЕР): розрахована маса для Сг25Н27М7О025, 489,19; отримане Іп/2 490,2 МАНІ". МС (ІЕР): розрахована маса для С25Нг27М7О25, 489,6; отримане Іп/2 490,2 (М-АНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б - 8,82 (с, 1Н), 8,23 (д, 9-81 Гц, 2Н), 7,83 (д, 9-40 Гц, 1Н), 7,60-7,53 (м, 1Н), 7,52-7,44 (м, 2Н), 6,84 (д, 9-40 Гц, 1Н), 4,56-4,52 (м, ЗН), 2,41 (д, 9-6,57

Гц, 2Н), 2,39-2,25 (м, 2Н), 2,20-2,09 (м, 2Н), 2,05-1,90 (м, 6Н), 1,56-1,41 (м, 2Н).

Стадія В: М-((1-((17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-

БІпіридин-2-іл)метил)ацетімідамід. Розчин М-((1-((17,4и)-4-(ціанометил)циклогексил)-6- (фенілсульфоніл)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-р|Іпіридин-2-іл)уметил)ацетімідаміду (45 мг, 0,092 ммоль) у ТГФ (1 мл) ії МеОнН (1 мл) обробляли З М водним розчином Маон (0,15 мл, 0,45 ммоль) за кімнатної температури протягом 18 год. і концентрували. Залишок очищали РХВТ з оберненою фазою (10-90 95 СНзСМ в НгО, 0,1 95 ТФК). Фракції концентрували й залишок розподіляли між МаНсСоО»з (водн.) і п-»ВиОН (х 3). Органічний шар сушили (Маг250О54), фільтрували й концентрували до твердої речовини білого кольору. Цю тверду речовину промивали СНесі» і сушили з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (31 мг, вихід 97 90). МС ПЕР): розрахована маса для Ст9НозіМ7, 349,20; отримане іп/72 350,3 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб) 5 - 8,54 (с, 1Н), 7,49 (д, 9-3,5 Гц, 1Н), 6,85 (д, 9У-3,5 Гц, 1Н), 4,69 (с, 2Н), 4,51 (шир. с, 1Н), 2,55 (д, У-6,1 Гц,

АН), 2,19-2,02 (м, 8Н), 1,56-1,42 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 87: 2-(11,4-4-(2-(2-(4-бензилпіперидин-1-іл)-2-оксоетил)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин- 1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил і його сіль трифтороцтової кислоти

М

9 Об г

М фа ря

Мн

Стадія А: 2-(11,4и)-4-(2-(2-(4-бензилпіперидин-1-іл)-2-оксоетил)-6- (фенілсульфоніл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-р|піридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил. Зазначену

Зо в заголовку сполуку отримували з використанням аналогічних умов, як описано в прикладі 48, стадія А, з використанням 4-бензилпіперидин замість фенілметанаміну з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (38 мг, вихід 63 965). МС (ІЕР): розрахована маса для СзєНзвМеОз5, 634,27; отримане т/2 635,2 (МАНІ.

Стадія В:іО02-(164)-4-(2-(2-(4-бензилпіперидин-1-іл)-2-оксоетил)імідазо|4,5-49|піролої|2,3-

БІпіридин-1(6Н)-ілуциклогексил)луацетонітрил у вигляді його солі трифтороцтової кислоти.

Сполуку у формі вільної основи отримували з використанням аналогічних умов, як описано в прикладі 48, стадія В, з використанням 2-(1т1,41)-4-(2-(2-(4-бензилпіперидин-1-іл)-2-оксоетил)-6- (фенілсульфоніл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрилу замість

М-бензил-2-(1-((11,47)-4-(ціанометил)циклогексил)-6-(фенілсульфоніл)-1,6-дигідроімідазо|4,5-

Фпіроло(2,3-5|Іпіридин-2-ілл'ацетаміду. Очищенням РХВТ з оберненою фазою з використанням колонки Магіап Ригзий ХА»5 Оірпепу! 100 х 30 мм (елюент: 10-90 95 СНазСМ в Н2гО, 0,1 95 ТФК) отримували зазначену в заголовку сполуку (11 мг, вихід 38 90) у вигляді його солі трифтороцтової кислоти. МС (ІЕР): розрахована маса для СзоНзаМеО, 494,28; отримане т/:7 495,3 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб) б - 8,81 (шир. с, 1Н), 7,74 (д, 9-3,5 Гц, 1Н), 7,30-7,21 (м, 2Н), 7,20-7,14 (м, ЗН), 7,08 (д, У-3,0 Гц, 1Н), 4,56 (шир. с, 1Н), 4,53-4,42 (м, 1Н), 4,10 (шир. д, 9У-12,6 Гц, 1Н), 3,28-3,16 (м, 1Н), 2,77-2,66 (м, 1Н), 2,64-2,48 (м, 6Н), 2,22-2,08 (м, 6Н), 1,95-1,68 (м, 4Н), 1,59-1,44 (м, 2Н), 1,37-1,11 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 88: 2-(1154-4-(2-(4-гідрокси-4-(піридин-2-іл)піперидин-1-карбоніл)імідазо(|4,5-4|піролої|2,3-

БІпіридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил

М но о

Ма м

М "і ра; -

Мн

Зазначену в заголовку сполуку (11 мг, вихід 11 95) отримували з використанням проміжної сполуки 6 й аналогічних умов, як описано в прикладі 50, стадія А, з використанням 4-(піридин-2- ілупіперидин-4-олу замість З-фенілпіролін-3-олу. МС (ЕР): розрахована маса для С27НгоМ7О», 483,24; отримане Іп/7 484,3 |МАНІ". "Н-ЯМР (500 МГц, СОзОб): б 8,65 (с, 1Н), 8,55 (д, у - 4,8 Гц, 1Н), 8,34 (д, У - 4,6 Гц, 0,5Н), 8,12 (д, у) - 7,7 Гц, 0,5Н), 7,86 (т, у - 7,7 Гц, 1Н), 7,76 (д, У - 7,9 Гц, 1Н), 7,55 (д, У 2 3,5 Гц, 1Н), 7,44 (дд, у - 7,8, 4,8 Гц, 0,5Н), 7,37-7,24 (м, 1Н), 6,89 (д, У - 3,5 Гц, 1Н), 5,76 (с, 0,5Н), 3,84-3,72 (м, 2Н), 3,57-3,44 (м, 1Н), 2,68 (с, 1Н), 2,61-2,32 (м, 6Н), 2,27-2,14 (м,

АН), 2,12-1,99 (м, 1Н), 1,96-1,84 (м, 1Н), 1,76-1,66 (м, 1Н), 1,64-1,50 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 89: 2-(Ц11,4)-4-(2-(2-(метиламіно)піримідин-4-іл)імідазо(|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил х М- М ) СЯ / М

М фа; ря

Мн

НгО (10 мл/10 мл). Органічний шар концентрували до сухого залишку й очищали колонковою флеш-хроматографією (10 95 МеОнН у СНеоСі») з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (100 мг). МС (ПЕР): розрахована маса для СгіНа1М75, 403,16; отримане тп/2 404,2 |МАНІ..

Стадія В:ІО0/02-(11,41)-4-(2-(2-(метиламіно)піримідин-4-іл)імідазо|4,5-4|піроло(2,3-б|Іпіридин- 1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил. Розчин 2-((1г,4г)-4-(2-(2-(метилтіо)піримідин-4-іл)імідазої|4,5- д9|піроло|2,3-б|Іпіридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрилу (100 мг, 0,248 ммоль) і з- хлорпероксибензойної кислоти (128 мг, 0,743 ммоль) у ТГФф (10 мл) перемішували протягом З

Зо год. Потім додавали метиламін (2 М у Мен, 2 мл) і нагрівали за температури 100 "С протягом 1 год. Реакційну суміш концентрували до сухого залишку й розподіляли між СНеСіг/водою (5 мл/5 мл), збирали органічну фазу й концентрували до сухого залишку. Залишок очищали колонковою флеш-хроматографією з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (9 мг, вихід 9 95). МС (ІЕР): розрахована маса для Сг2г1іНггМв, 386,20; отримане т/: 387,1 МАНІ. "Н-ЯМР (500

МГц, СОСІ»): б 9,86 (с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,41 (д, У - 5,1 Гу, 1Н), 7,51-7,27 (м, 2Н), 6,81-6,63 (м, 1Н), 6,07-5,48 (шир., 1Н), 5,23 (с 1Н), 3,03 (д, У - 5,0 Гц, ЗН), 2,71-2,50 (м, 2Н), 2,37 (д, У - 6,3 Гц, 2Н), 2,18-2,01 (м, 5Н), 1,48-1,31 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 90: 2-(Ц11,4и)-4-(2-(2-оксо-2-(піперидин-1-іл)етил)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил

М

В, М

М с

М

Гог -

М М

Н

Стадія А: 2-(11,4)-4-(2-(2-оксо-2-(піперидин-1-іл)етил)-6-(фенілсульфоніл)імідазої|4,5- а|піроло|2,3-бБ|Іпіридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил у якості його трифторацетатної солі.

Розчин етил 2-(1-((1г,4/)-4--(ціанометил)циклогексил)-6-(фенілсульфоніл)-1,6-дигідроімідазої|4,5- а|піроло|2,3-В|Іпіридин 2-іл)лацетату (проміжна сполука 3, 124 мг, 0,250 ммоль), піперидину (1,0 мл, 10 ммоль) і МНАМО: (20 мг, 0,25 ммоль) в атмосфері Аг піддавали мікрохвильовій обробці за температури 50 "С протягом 5 год. і за температури 70 "С протягом 5 год. Після концентрування залишок очищали за допомогою ОФ-РХВТ з використанням колонки Магіап Ригзий ХК-5 Оірпепуї 100 х 30 мм (елюент: 10-100 95 СНазСМ в НО, 0,1 95 ТФК) з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (90,0 мг, 56 95) у вигляді прозорої олії. МС (ЕР): розрахована маса для СгоНз»МеОз5, 544,23; отримане т/: 545,3 М.-АНІ|».

Стадія В:О0/02-((11,4г)-4-(2-(2-оксо-2-(піперидин-1-іл)етил)імідазо|4,5-4|піроло(2,3-б|піридин- 1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил у якості його трифторацетатної солі. Розчин 2-(1г,4к)-4-(2-(2- оксо-2-(піперидин-1-іл)етил)-6-(фенілсульфоніл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрилу у вигляді його тріфторацетатної солі (90 мг, 0,14 ммоль) у ТГ/Ф (1 мл) і Меон (1 мл) обробляли ЗМ Маон (0,14 мл, 0,41 ммоль) протягом ночі за кімнатної температури. Додавали кілька крапель ТФК, і розчинники видаляли у вакуумі, щоб отримати прозору олію. Цей залишок очищали за допомогою ОФ-РХВТ з використанням колонки Магіап

Ритвий ХА»5 Рірпепу! 100 х 30 мм (елюент: 10-90 95 СНзСМ в НО, 0,1 95 ТФК) з утворенням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК, яку розподіляли між СНоСі» і насиченим водним розчином МанНсСоз. Органічний шар сушили над Ма»5О», фільтрували й концентрували з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (19 мг, 47 90) у вигляді твердої речовини майже білого кольору. МС (ІЕР): розрахована маса для СгзНгвМеО, 404,23; отримане т/: 405,3 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б - 11,67 (шир. с, 1Н), 8,78 (с, 1Н), 7,46 (шир. с, 1Н), 6,73 (д, 9-2,5 Гц, 1Н), 4,82-4,72 (м, 1Н), 4,22-4,16 (м, 1Н), 3,75-3,67 (м, 2Н), 3,60-3,50 (м, 2Н), 2,64-2,46 (м, 2Н), 2,40 (д, 9У-6,6 Гц, 2Н), 2,33 (шир. с, 1Н), 2,16 (д, У-14,7 Гц, 2Н), 2,10-1,98 (м, ЗН), 1,63-1,55 (м, 2Н), 1,55-1,37 (м, 6Н).

Зо 1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил дво

Ко, ь 0

Л М

М

Іва; --

Мн

Стадія А: 2-(114-4-(2-(4-(метилсульфоніл)-(1,1"-біфеніл/|-4-іл)-6- (фенілсульфоніл)імідазо|4,5-4|піроло|(2,3-р|Іпіридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил. До розчину 2-(114и)-4-((5-нітро-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-піроло|2,3-б|піридин-4- іл)аміно)циклогексил)ацетонітрилу (проміжна сполука 1, 120 мг, 0,273 ммоль) у ДМСО (2,32 мл) і меонН (0,465 мл) у флаконі для мікрохвильового реактора додавали 4"-(метилсульфоніл)|1,1'- біфеніл|-4-карбальдегід (101 мг, 0,388 ммоль), а потім - гідросульфіт натрію (140 мг, 0,683 ммоль). Флакон закривали й нагрівали до температури 100 С протягом вихідних. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розбавляли водою (5 мл) та перемішували протягом 5 хвилин. Осад жовтувато-коричневого кольору, що утворився, збирали фільтрацією, промивали водою (50 мл) і дозволяли йому повністю висохнути. Осад розчиняли в

ЕЮОАс, переносили в круглодонну колбу й потім концентрували до сухого залишку з утворенням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини жовтувато-коричневого кольору, яку використовували без подальшого очищення. МС (ІЕР): розрахована маса для Сз5НзіМ5О4552, 649,18; отримане т/2 650,3 МАНІ".

Стадія В: 2-(117,4у)-4-(2-(4-(метилсульфоніл)-(1,1"-біфеніл|-4-іл)імідазо|4,5-4|піролої|2,3-

БІпіридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил. Зазначену в заголовку сполуку (80 мг, вихід 58 90) отримували з використанням умов, аналогічних умовам, описаним у прикладі 1, стадія В, з використанням 2-(11,4иу)-4-(2-(4-(метилсульфоніл)-(1,1"-біфеніл|-4-іл)-6- (фенілсульфоніл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрилу (177 мг, 0,272 ммоль) замість 2-(1-(17,4гу)-4-(ціанометил)циклогексил)-6-(фенілсульфоніл)-1,6- дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М-(2-гідрокси-2-метилпропіл)ацетаміду.

Неочищений матеріал очищали на 12-грамовій колонці з силікагелем з використанням від 0 95 до 10 95 Меон у ДХМ, з утворенням зазначеної в заголовку сполуки. МС (ЕР): розрахована маса для СгоНг7М5025, 509,19; отримане т/2 510,1 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 12,01 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,13-8,03 (м, 4Н), 8,00 (д, У - 7,9 Гц, 2Н), 7,86 (д, у - 7,9 Гц, 2Н), 7,59-7,49 (м, 1Н), 6,81 (д, У - 3,3 Гц, 1Н), 4,57-4,35 (м, 1Н), 3,30 (с, ЗН), 2,55 (д, У - 6,2 Гц, 2Н), 2,49-2,38 (м, 2Н), 2,11-1,90 (м, 5Н), 1,37-1,19 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 92: 2-(11,47-4-(2-(4-бензоїлфеніл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил 6) до

Ф

Л М

М о --

М

Мн

Стадія А: 2-(17,4иу)-4-(2-(4-бензоїлфеніл)-6-(фенілсульфоніл)імідазо|4,5-49|піролої|2,3- д9|піридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил. До розчину 2-((11,4)-4-(5-нітро-1- (фенілсульфоніл)-1Н-піроло(|(2,3-б|Іпіридин-4-іл)аміно)циклогексил)ацетонітрилу (проміжна сполука 1, 121 мг, 0,275 ммоль) у ДМСО (2,34 мл) і МеонН (0,468 мл) у флаконі для мікрохвильового реактору додавали 4-бензоїлбензальдегід (63,6 мг, 0,303 ммоль), а потім гідросульфіт натрію (141 мг, 0,688 ммоль). Флакон закривали й нагрівали до температури 100 С протягом вихідних. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розбавляли водою (5 мл) та перемішували протягом 5 хвилин. Осад жовтувато-коричневого кольору, що утворився, збирали фільтрацією, промивали водою (50 мл) і дозволяли йому повністю висохнути. Тверду речовину збирали до круглодонної колби, розчиняючи її в Е(АСс.

Органічну фазу потім концентрували до сухого залишку з утворенням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини жовтувато-коричневого кольору, яку використовували без подальшого очищення. МС (ЕР): розрахована маса для Сз5НгоМ5Оз5, 599,20; отримане т/27 600,3 (М-А-НІ"У.

Стадія В: 2-(117,4иу)-4-(2-(4-бензоїлфеніл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-1 (6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил. Зазначену в заголовку сполуку (56 мг, вихід 45 95) отримували з використанням умов, аналогічних умовам, описаним у прикладі 1, стадія В, з використанням 2- (1747-4-(2-(4-бензоїлфеніл)-6-(фенілсульфоніл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-1 (6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрилу (165 мг, 0,275 ммоль) замість 2-(1-(11,4)-4- (ціанометил)циклогексил)-6-(фенілсульфоніл)-1,6-дигідроїмідазої|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-

М-(2-гідрокси-2-метилпропіл)уацетамід. Неочищений матеріал очищали на колонці з 4 г силікагелю з використанням від 0 95 до 100 95 ЕОАс у гептані. Отриманий матеріал потім розтирали з ацетонітрилом з утворенням зазначеної в заголовку сполуки. МС (ЕР): розрахована маса для СгоНг5М5О, 459,21; отримане іп/7 460,2 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-

дв): б 12,03 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 7,96 (д, У - 8,1 Гц, 2Н), 7,91 (д, У - 8,1 Гц, 2Н), 7,84 (д, У - 7,5 Гц, 2Н), 7,76-7,71 (м, 1Н), 7,67-7,59 (м, 2Н), 7,58-7,52 (м, 1Н), 6,84-6,79 (м, 1Н), 4,52-4,37 (м, 1Н), 2,59-2,51 (м, 4Н), 2,05-1,94 (м, 5Н), 1,39-1,20 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 93: 2-(Ц11,4и)-4-(2-(2-(4-(2-гідроксипропан-2-іл)піперидин-1-іл)-2-оксоетил)імідазої|4,5-49|піроло|2,3-

БІпіридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил но ре -я

Ко

Фе г

М

СО р

Мн

До розчину натрію 2-(1-(11,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5- д9|піроло|2,3-б|Іпіридин-2-іл)луацетату (проміжна сполука 4, 65 мг, 0,181 ммоль) їі 2-(піперидин-4- іл)упропан-2-олу (65,0 мг, 0,362 ммоль) у ДМФА (2 мл) додавали РУВОР (152 мг, 0,292 ммоль) і

ДІПЕА (0,10 мл, 0,58 ммоль) і перемішували за кімнатної температури протягом 64 год.

Реакційну суміш концентрували до сухого залишку, і залишок очищали кислотною РХВТ з оберненою фазою з утворенням неочищеного продукту. Цей матеріал розподіляли між СНесСіг і насиченим Мансо»з, збираючи органічний шар. Органічний шар сушили над безводним Моа5О4, фільтрували й концентрували до сухого залишку. Цей матеріал очищали колонковою флеш- хроматографією з використанням 5-10 95 МеонН у ДХМ у якості елюенту з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (9 мг, вихід 11 90) у вигляді піни. МС (ІЕР): розрахована маса для С2бНзаМеО», 462,27; отримане т/7 463,4 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б - 10,72 (шир. с, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 7,42 (т, 9-28 Гц, 1Н), 6,75-6,70 (м, 1Н), 4,76-4,64 (м, 2Н), 4,44 (д, 9-12,6 Гц, 1Н), 423-413 (м, 2Н), 3,04 (дт, 9У-2,5, 13,1 Гц, 1Н), 2,61-2,46 (м, ЗН), 2,42 (д, 9У-6,6 Гц, 2Н), 2,25-1,95 (м, 4Н), 1,94-1,67 (м, 4Н), 1,66-1,43 (м, 2Н), 1,27-1,09 (м, 2Н), 1,14 (д, 9-3,5 Гц, 6Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 94:

М-((1-((17,4и)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)уметил)-2-циклопропілацетамід од

КУ ум

М

СО ря

М

Мн

НАТО (155 мг, 0,409 ммоль) додавали до розчину гідрохлориду 2-(1г1,4г)-4-(2- (амінометил)імідазої|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрилу (проміжна сполука 5, 150 мг, 0,409 ммоль, чистота 94 95), циклопропілоцтової кислоти (40,9 мг, 0,409 ммоль), ДІЕА (0,356 мл, 2,04 ммоль) і СНоСіг (5 мл) і перемішували протягом 1 год. за температури 10 "С. Реакційну суміш розбавляли СНеСі» (10 мл), промивали водою (10 мл) і концентрували до сухого залишку. Залишок очищали шляхом препаративної РХВТ (з використанням колонки Септіпі 150 х 25 мм х 5 мкм (елюент: від 20 95 до 50 905 (06./06.) СНзЗСМ і

НгО з 0,05 95 МНЗз) з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (45 мг, вихід 28 90) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС (ІЕР): розрахована маса для СггНовМеО, 390,22; отримане т/2 391,2 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,89 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,46 (т, у - 5,6 Гу, 1Н),748(т,9-24 Гц, 1Н), 6,72 (с, 1Н), 4,69 (д, У - 5,6 Гц, 2Н), 4,62-4,49 (м, 1Н), 2,59 (д, У - 6,0

Гц, 2Н), 2,41-2,28 (м, 2Н), 2,06 (д, у - 6,8 Гц, 2Н), 2,04-1,87 (м, 5Н), 1,45-1,30 (м, 2Н), 1,05-0,94 (м, 1Н), 0,46-0,40 (м, 2Н), 0,16-0,09 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 95: (Е2)-М-(1-(11,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)уметил)-2-циклогексил-М'-гідроксіацетімідамід но

М Щ

І Е: "

НМ - ум

М

Со

ММ

Стадія А: (Е/)-2-циклогексилацетальдегід оксим. Розчин 2-циклогексилацетальдегіду (1,0 г, 7,9 ммоль), гідрохлориду гідроксиламіну (0,551 г, 7,92 ммоль), ацетату натрію (1,30 г, 15,8 ммоль) й етанолу (20 мл) перемішували за кімнатної температури протягом 18 годин. Реакційну суміш концентрували до сухого залишку й обробляли водою (50 мл) та екстрагували етилацетатом (100 мл х 3). Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним Маг250»4, фільтрували й концентрували до сухого залишку з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (1,30 г, вихід 116 95), яку використовували на наступній стадії без очищення. "Н-ЯМР (400 МГц,

СОбсІ») 6 3,63 (кд, У - 7,2, 9,2 Гц, 1Н), 3,49 (кд, У - 7,2 9,2 Гц, 1Н), 2,15-2,04 (м, 1Н), 1,76-1,62 (м, 4Н), 1,50 (с, 1Н), 1,20 (т, У 2 7,2 Гу, 4Н), 1,10-0,80 (м, 2Н).

Стадія В: (Е/)-2-циклогексил-М-гідроксіацетімідоїлхлорид. Розчин МОЗ (2,0 г, 15 ммоль), (ЕД)-2-циклогексилацетальдегід оксиму (1,3 г, 9,2 ммоль) і ДМФА (20 мл) перемішували протягом 2 годин за температури 10 "С в атмосфері М». Реакційну суміш обробляли водою (30 мл) й екстрагували етилацетатом (100 мл х 3). Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним Ма»5О:, фільтрували й концентрували до сухого залишку. Залишок очищали колонковою флеш-хроматографією з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (300 мг, 19 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,42-8,09 (м, 1Н), 2,38 (д,

У -7,2 Гц, 2Н), 1,72 (д, у) - 11,4 Гу, 5Н), 1,35-1,08 (м, 4Н), 1,01-0,89 (м, 2Н).

БІпіридин-2-іл)метил)-2-циклогексил-М'-гідроксіацетімідамід. Розчин 2-(11,4к)-4-(2- (амінометил)імідазої|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрилу (проміжна сполука 5, 300 мг, 0,870 ммоль), (Е/)-2-циклогексил-М-гідроксіацетімідоїлхлориду (153 мг, 0,870 ммоль), триетиламіну (264 мг, 261 ммоль) і ДМФА (25 мл) перемішували за кімнатної температури протягом 2 годин. Цю ж реакцію проводили з використанням 2-((1г,4г)-4-(2- (амінометил)імідазої|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрилу (проміжна сполука 5, 50 мг, 0,14 ммоль), (Е/)-2-циклогексил-М-гідроксіацетімідоїлхлориду (25 мг, 0,14 ммоль), триетиламіну (44 мг, 0,43 ммоль) і ДМФА (2,5 мл). Дві реакційні суміші об'єднували й очищали препаративною РХВТ з використанням колонки Умаїег5 Хрогідде Ргер ОВО Сів 150 мм х мм, 5 мкм (елюент: від 30 95 до 60 95 (06./06.) СНзСМ і Н2гО з 0,05 95 МНЗз) з утворенням

Зо зазначеної в заголовку сполуки (10 мг, вихід 2 90). МС (ІЕР): розрахована маса для С25НззіМ7О, 447,27; отримане Іп/: 488,1 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 11,88 (шир. с, 1Н), 9,16 (шир. с, 0,7Н), 8,73 (с, 0,ЗН), 8,54 (с, 1Н), 7,47 (шир. с, 1Н), 6,72 (с, 1Н), 6,32-6,17 (м, 0,8Н), 5,85-5,74 (м, 0,2Н), 4,76-4,54 (м, 2,5Н), 4,47-4,38 (м, 0,5Н), 2,62-2,57 (м, 2Н), 2,43-2,26 (м, 2Н), 2,11-1,87 (м, 7Н), 1,73-1,62 (м, 4Н), 1,58-1,42 (м, 4Н), 1,20-1,09 (м, 2Н), 0,98-0,87 (м, 2Н), 0,683-0,77 (м, 1Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 96: 4-(1-((17,4к)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)бензонітрил

М

ХХ

К

/ М

М о й мон

Стадія А: 4-(1-((11,41)-4-(ціаанометил)циклогексил)-6-(фенілсульфоніл)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5- д9Іпіроло(2,3-б|Іпіридин-2-іл/бензонітрил. Розчин /2-(11,4г)-4-((5-нітро-1-(фенілсульфоніл)-1 Н- піроло|(2,3-б|піридин-4-іл)яаміно)уциклогексил)іацетонітрилу (проміжна сполука 1, 151 мг, 0,344 ммоль), 4-формілбензонітрилу (91 мг, 0,69 ммоль) і гідросульфіту натрію (192 мг, 0,937 ммоль) у

ДМСО (1 мл), МеОнН (1 мл) і дистильованій воді (0,5 мл) у герметичній пробірці нагрівали за температури 100 "С протягом 1 6 год. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш концентрували й залишок фільтрували. Тверду речовину жовтого кольору промивали водою й сушили на повітрі з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (150 мг), яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення. МС (ІЕР): розрахована маса для Сго|НгаМеО»25, 520,17; отримане Іп/2 521,3 МАНІ".

Стадія В: 4-(1-((17,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-

БІпіридин-2-іл)бензонітрил. Зазначену в заголовку сполуку (64 мг, вихід 58 95) отримували з використанням умов, аналогічних умовам, описаним у прикладі 76, стадія В, з використанням 4- (1-417,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-6-(фенілсульфоніл)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-9|піроло|2,3-

БІпіридин-2-іл)бензонітрилу (150 мг, 0,290 ммоль) замість 4-(4-(1-(011,4к)-4- (ціанометил)циклогексил)-6-(фенілсульфоніл)-1,6-дигідроїмідазої|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)упіперидин-1-іл)бензонітрилу. Зазначену в заголовку сполуку піддавали флеш-хроматографії з використанням двох колонок. Зазначену в заголовку сполуку спочатку очищали з використанням наступних умов: колонки з 16 г силікагелю, 3-10 96 Меон у ДХМ. Отримана сполука містила домішки та її піддавали додатковому очищенню з використанням наступних умов: колонка з 16 г силікагелю, 50-100 95 ЕОАс у ДХМ. МС (ЕР): розрахована маса для

СгзНгоМе, 380,17; отримане т/7 381,1 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз) б - 10,02 (шир. с, 1Н), 8,89 (с, 1Н), 7,88 (д, 9-81 Гу, 2Н), 7,84-7,81 (д, 9-81 Гц, 2Н), 7,52-7,43 (м, 1Н), 6,78 (шир. с, 1Н), 4,49-4,39 (м, 1Н), 2,72-2,57 (м, 2Н), 2,42 (д, У-6,1 Гц, 2Н), 2,21-2,13 (м, ЗН), 2,13-2,06 (м, 2Н), 1,49-1,31 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 97: 4-ціано-М-((1-((1и,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроімідазо|4,5-4|піроло|2,3-

БІпіридин-2-іл)уметил)бензолсульфонамід хх

У М в о Нм У ук

М

СО ря

М

Мн

Додавали 4-ціанобензолсульфонілхлорид (79,8 мг, 0,396 ммоль) до розчину гідрохлориду 2- (124и)-4-(2-(амінометил)імідазої|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрилу (проміжна сполука 5, 150 мг, 0,396 ммоль, чистота 91 95), триетиламіну (0,276 мл, 1,98 ммоль) і

СНеаСіг (5 мл) і перемішували протягом 1 год. за температури 10 "С. Реакційну суміш розбавляли СНоСіг (10 мл), промивали водою (10 мл), сушили над безводним Ма250О54, фільтрували й концентрували до сухого залишку. Залишок очищали препаративною ТШХ (елюент: СНоСі»: метанол 10:1) з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (55 мг, вихід 29 965) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС (ІЕР): розрахована маса для СгаНгзМ70О»25, 473,16; отримане іп/2 474,2 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) «- 85 95 основного ротамера: б 11,92 (с, 1Н), 8,75 (шир. с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,08-8,03(м, 2Н), 8,02-7,98 (м, 2Н), 7,48 (т,9 - 2,8 Гц, 1Н), 6,74-6,70 (м, 1Н), 4,62-4,51 (м, 1Н), 4,46 (с, 2Н), 2,61 (д, ) - 6,0 Гу, 2Н), 2,41-2,26 (м, 2Н), 2,06-1,91 (м, 5Н), 1,47-1,32 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 98: 2-(Ц11,4)-4-(2-(2-(метилтіо)піримідин-4-іл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил х М- М 5 З 7

М ; в / М

М фа; р

Мн

Розчин 2-(18,48)-4-(5-нітро-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-піроло|2,3-б|піридин-4- іл)аміно)уциклогексиллуацетонітрилу (проміжна сполука 1, 440 мг, 1,00 ммоль), 2- (метилтіо)піримідин-4-карбальдегіду (463 мг, 3,00 ммоль), дитіоніту натрію (523 мг, 3,00 ммоль),

ДМСО (2,5 мл) і води (0,15 мл) нагрівали до температури 100 "С протягом З годин. Додавали воду (20 мл), що призводило до утворення осаду. Осад збирали фільтруванням й очищали колонковою флеш-хроматографією з утворенням проміжної сполуки, 2-((11,4г)-4-(2-(2- (метилтіо)піримідин-4-іл)-6-(фенілсульфоніл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрилу (400 мг). Потім /2-(11,41)-4-(2-(2-(метилтіо)піримідин-4-іл)-6- (фенілсульфоніл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-р|Іпіридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил (100 мг) розчиняли в МЕОН/ГФ/Маон (1 М) (З мл/3 мл/З3 мл) і нагрівали за температури 80 "С протягом 1 год. Реакційну суміш концентрували до сухого залишку й розподіляли між СНесСі» (10 мл) і водою (10 мл), збираючи органічну фазу. Органічний шар концентрували до сухого залишку й очищали колонковою флеш-хроматографією з використанням 10 95 МеонН у СНеосСіг у якості елюенту з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (5 мг, вихід 8 95). МС (ІЕР): розрахована маса для СгіНгіМ75, 403,16; отримане п/2 404,2 МАНІ". "Н-ЯМР (500 МГц, СОСІ»): б 10,66 (с, 1Н), 8,89 (с, 1Н), 8,70 (д, У - 5,1 Гц, 1Н), 7,95 (д, у) - 5,1 Гц, 1Н), 7,47 (дд, У - 34, 1,8 Гу, 1Н), 6,91-6,70 (м, 1Н), 5,79 (с, 1Н), 2,79-2,56 (м, 5Н), 2,44 (д, У - 6,4 Гц, 2Н), 2,25-2,13 (м, 5Н), 1,62- 1,35 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 99: 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (триметилсиліл)метил)ацетамід з ЩО --5і с

ХМ МН 7 й гл

М

Іф, р

Мн

Стадія А: 2-(1-(11,41)-4-(ціаанометил)циклогексил)-6-(фенілсульфоніл)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5- д|Іпіроло|2,3-б|Іпіридин-2-іл)-М-(триметилсиліл)метил)ацетамід. Зазначену в заголовку сполуку отримували з використанням аналогічних умов, як описано в прикладі 48, стадія А, з використанням (триметилсиліл)метанаміну замість фенілметанаміну з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (84 мг, вихід 75 90). МС (ІЕР): розрахована маса для СгвНзаМеОз55і, 562,22; отримане т/? 563,3 (МАНІ.

Зо БІпіридин-2-іл)-М-(триметилсиліл)метил)ацетамід. Зазначену в заголовку сполуку (26 мг, вихід 41 95) отримували у вигляді твердої речовини білого кольору з використанням аналогічних умов, як описано в прикладі 48, стадія В, з використанням 2-(1-((11,4г)-4-(ціаанометил)циклогексил)-6- (фенілсульфоніл)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|(2,3-б|Іпіридин-2-іл)-М- ((триметилсиліл)метил)ацетаміду замість М-бензил-2-(1-(1г,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-6- (фенілсульфоніл)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|(2,3-б|піридин-2-іл)ацетаміду. Очищення проводили обернено-фазовою РХВТ з використанням колонки Магіап Ригзий ХЕ»5 Рірпепу! 100 х 30 мм (елюент: 10-90 95 СНаІСМ в НО, 0,1 95 ТФК). ТФК видаляли розчиненням солі ТФК у 10 до МеонН у ДХМ та пропусканням розчину через 500 мг колонку з карбонатом БІГІСУСІ Е 5РЕ-

В660308-03Р й елююванням 10 95 МеонН у ДХМ. МС (ІЕР): розрахована маса для СггНзоМеОб5Іі, 422,23; отримане т/з 424,2 |МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б - 11,22 (шир. с, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 7,61-7,43 (м, 2Н), 6,77-6,71 (м, 1Н), 4,68 (шир. с, 1Н), 4,01 (д, 9У-6,6 Гц, 1Н), 2,78 (д, 9-5,6 Гц, 2Н), 2,55 (шир. с, 2Н), 2,41 (д, У-6,6 Гц, 2Н), 2,24-2,11 (м, 2Н), 2,14-1,96 (м, 2Н), 1,94-1,82 (м, 2Н), 1,56-1,41 (м, 2Н), 0,00 (с, 9Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 100: 2-(Ц11,4и)-4-(2-(4-(триметилсиліл)циклогексил)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-бІпіридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил у якості його солі трифтороцтової кислоти

Ди

М

СО

-

М М

Н

Стадія А: (4-метоксифеніл)триметилсилан. До розчину, що складався з 4-броманізолу (9,4 г, 50 ммоль) і безводного ТГФ (200 мл) за температури 0 "С, по краплях додавали Мезвісі (12,7 мл, 100 ммоль), а потім п-Ви ії (40 мл, 2,5 М у гексанах, 100 ммоль). Суміш перемішували за кімнатної температури протягом З годин, після чого її гасили водою (150 мл) й екстрагували етилацетатом (100 мл х 3). Об'єднані органічні екстракти промивали соляним розчином, сушили над безводним Маг5О:, фільтрували, концентрували в умовах зниженого тиску й очищали колонковою флеш-хроматографією (елюент: петролейний етер: етилацетат, 20:1) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (6,8 г, 69 95). "Н-ЯМР (400 МГц, СОС») б 7,49-7,44 (м, 2Н), 6,95- 6,90 (м, 2Н), 3,83 (с, ЗН), 0,26 (с, 9Н).

Стадія В: 4-(триметилсиліл)уциклогексанон. Аміак (1 л) конденсували в тригорлу колбу об'ємом З ол за температури -78"С, а потім по порціях додавали розчин (4- метоксифеніл)утриметилсилану (45,0 г, 250 ммоль) й безводного ТГФ (275 мл) з наступним додаванням ЕН (200 мл) і натрію (57,5 г, 2,50 моль). Отриману суміш перемішували за температури -40 "С протягом 2 годин і потім обробляли ЕЮН (130 мл). Після перемішування протягом 16 годин з поступовим нагріванням до кімнатної температури й поступовим випаровуванням аміаку суміш, що залишилася, виливали у воду (600 мл) й екстрагували етилацетатом (600 мл х 3). Об'єднані органічні екстракти промивали соляним розчином, сушили над безводним Ма»5О»4, фільтрували й концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску. Залишок розчиняли в ЕІЮН (400 мл) і НгО (48 мл) і потім обробляли щавлевої кислотою (6,8 г, 76 ммоль). Суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 годин, потім виливали у воду (500 мл) й екстрагували етилацетатом (500 мл х 3). Об'єднані органічні екстракти промивали соляним розчином, сушили над безводним Маг25О»4, фільтрували, концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску й очищали колонковою флеш- хроматографією (елюент: петролейний етер: етилацетат - 15:1) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (18 г, 41 95). РХМС (ЕР): Кт - 5,03 хв., розрахована маса для СоНівОбі, 170,11; отримане т/2 171,2 |МеАНІ". Аналітичну обернено-фазову РХ-МС проводили з використанням колонки Адіепі ТО-С18, 50 х 2,1 мм х 5 мкм зі швидкістю потоку 0,8 мл/хв., елююючи градієнтом від 0 95 до 85 95 ацетонітрилу, що містив 0,05 95 ТФК (розчинник В), і води,

Зо що містила 0,1 956 ТФК (розчинник А). Композицію елюенту витримували при 100 95 А протягом 1 хвилини з подальшим збільшенням до 40 95 В протягом 4 хвилин. Концентрацію елюенту додатково збільшували до 85 95 В протягом 2,5 хвилин, а потім повертали до 100 95 А протягом 2 хвилин. Загальний час аналізу склав 9,5 хвилин. "Н-ЯМР(400 МГц, СОСІ») б 2,47-2,37 (м, 2Н), 2,33-2,22 (м, 2Н), 2,13-2,05 (м, 2Н), 1,58-1,43 (м, 2Н), 0,97-0,87 (м, 1Н), 0,00 (с, 9Н).

Стадія С: (4-(метоксиметилен)циклогексил)утриметилсилан. Додавали по краплях п- бутиллітій (10 мл, 2,5 М у гексані, 25 ммоль) до розчину, що складався з діізопропіламіну (3,5 мл, 25,1 ммоль) і безводного ТГФ (50 мл), за температури -78 "С в атмосфері М». Після перемішування протягом 30 хвилин за температури 0"С по краплях додавали розчин (метоксиметил)утрифенілфосфонію хлориду (8,60 г, 25,1 ммоль) і безводного ТГФ (50 мл) за температури -78 "С. Суміш перемішували за температури -78 "С протягом 10 хвилин, а потім нагрівали до температури 0 "С протягом 30 хвилин і потім до кімнатної температури протягом

ЗО хвилин, потім знову охолоджували до температури 0"С й обробляли розчином 4- (триметилсиліл)уциклогексанону (2,85 г, 16,7 ммоль) та безводним ТГФ (20 мл). Суміш перемішували протягом 2 годин з поступовим нагріванням до кімнатної температури, потім гасили НгО (50 мл) й екстрагували етилацетатом (75 мл х 3). Об'єднані органічні екстракти промивали соляним розчином (30 мл), сушили над безводним МобБО»4, фільтрували, концентрували до сухого залишку й очищали колонковою флеш-хроматографією (елюент: петролейний етер) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (3,00 г, 90 95). "Н-ЯМР (400

МГц, СОС») б 5,81 (с, 1Н), 3,60 (с, ЗН), 2,88-2,85 (м, 1Н), 2,15-2,12 (м, 1Н), 1,97-1,87 (м, 1Н), 1,687-1,77 (м, 2Н), 1,72-1,61 (м, 1Н), 1,20-1,10 (м, 2Н), 0,75-0,68 (м, 1Н), 0,00 (с, 9Н).

Стадія р: 4-(триметилсиліл)циклогексанкарбальдегід. До розчину (4-

(метоксиметилен)циклогексил)триметилсилану (3,0 г, 15 ммоль) і ТГФ (100 мл) додавали 2 М

НС (35 мл, 70 ммоль). Після перемішування за кімнатної температури протягом 16 годин суміш гасили НгО (50 мл) й екстрагували етилацетатом (50 мл х 3). Об'єднані органічні екстракти промивали соляним розчином, сушили над безводним Мд5О5, фільтрували, концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску й очищали колонковою флеш-хроматографією (елюент: петролейний етер: етилацетат - від 100:0 до 20:11) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (2,3 г, 82 95). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІзб 9,83 (с, 0,ЗН), 9,68 (с, 0,7Н), 2,59-2,53 (м, 0,ЗН), 2,33-2,24 (м, 1,2Н), 2,14-2,06 (м, 1,3Н), 1,94-1,91 (м, 1,3Н), 1,72-1,59 (м, 1,4Н), 1,36-1,15 (м, 3,5Н), 0,67-0,56 (м, 1Н), 0,08 (с, 6,5Н), 0,00 (с, 2,5Н).

Стадія Е: 2-(114)-4-(6-(фенілсульфоніл)-2-(4-«"триметилсиліл)циклогексил)імідазої|4,5- а|піроло|2,3-бБ|Іпіридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил. Зазначену в заголовку сполуку (53 мг, 29 956) отримували з проміжної сполуки З (130 мг) з використанням аналогічних умов, як у прикладі 1, стадія А, і з використанням 4-(триметилсиліл)циклогексанкарбальдегіду замість етил

З-етоксі-З-імінопропаноату. МС (ІЕР): розрахована маса для СзіНзоМ502551і, 573,26; отримане т/2 574,3 МАНІ".

Стадія ЕЕ: О002-(11,41)-4-(2-(4-"-триметилсиліл)циклогексил)імідазо(|4,5-4|піроло(2,3-б|Іпіридин- 1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил у вигляді його солі трифтороцтової кислоти. Зазначену в заголовку сполуку (11 мг, вихід 22 95) отримували з використанням аналогічних умов, як у прикладі 197, стадія В, з використанням /-2-(18,4Н8)-4-(6-(фенілсульфоніл)-2-(4- (триметилсиліл)циклогексил)імідазо|4,5-4а|піроло|2,3-б|піридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрилу замість 2-(1Н,4Н8)-4-(2-(2-(4-метоксипіперидин-1-іл)-2-оксоетил)-6- (фенілсульфоніл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрилу.

Зазначену в заголовку сполуку піддавали двом окремим методам очищення. Спочатку її очищали шляхом завантаження сухої твердої речовини на колонкову флеш-хроматографію (колонка з 16 г силікагелю з використанням 3-10 96 МеонН у ДХМ у якості елюенту). Потім вказану в заголовку сполуку додатково очищали обернено-фазовою РХВТ з використанням колонки Магіап Ригхий ХЕК55 Рірпепу! 100 х 30 мм (елюент: 10-90 95 СНзСМ в НО, 0,1 95 ТФК).

МС (ЕР): розрахована маса для С25Нз5М55і, 433,27; отримане т/2 434,2 МАНІ". "Н-ЯМР (400

МГц, СОзО0) б - 8,69 (шир. с, 1Н), 7,69 (д, 9У-3,0 Гу, 1Н), 7,00 (д, 9У-3,5 Гу, 1Н), 4,85-4,72 (м, 1Н),

Зо 3,47 (шир. т, 9У-11,6 Гц, 1Н), 2,70-2,58 (м, 2Н), 2,53 (д, 9-61 Гц, 2Н), 2,21-2,00 (м, 7Н), 2,02-1,88 (м, 2Н), 1,78-1,66 (м, 2Н), 1,64-1,43 (м, 4Н), 0,71 (т, У-12,9 Гц, 1Н), 0,00 (с, 9Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 101: (Е2)-М-(1-(11,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)метил)-М'-гідрокси-3,3-диметилбутанімідамід

М-ОоН М

НМ У в ум

М

Гра ря

М

Мн

Стадія А: (Е7)-3,3-диметилбутаналь оксим. Розчин 3,3-диметилбутаналю (5,0 г, 50 ммоль), гідрохлориду гідроксиламіну (10 г, 150 ммоль), ацетату натрію (12 г, 150 ммоль), етанолу (150 мл) і води (30 мл) перемішували за кімнатної температури протягом 24 год. Реакційну суміш концентрували до сухого залишку, залишок розбавляли водою (40 мл), екстрагували етилацетатом (80 мл х 3), сушили над безводним Ма»5О4, фільтрували й концентрували до сухого залишку з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (4,0 г, вихід 70 95) у вигляді безбарвної олії. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,49 (т, У - 6,8 Гц, 0,6Н), 6,82 (т, У - 5,8 Гц, 0,4Н), 2,32 (д, 9 - 5,6 Гц, 0,8Н), 2,08 (д, У - 6,68 Гц, 1,2Н), 0,99 (с, 4Н), 0,96 (с, 5Н).

Стадія В: (Е/)-М-гідрокси-3,3-диметилбутанімідоїлхлорид. Розчин МОЗ (5,80 г, 43,4 ммоль), (Е7)-3,3-диметилбутаналь оксиму (2,5 г, 22 ммоль) і ДМФА (15 мл) перемішували протягом 2 год. за температури 10 "С в атмосфері М». Реакційну суміш розбавляли етилацетатом (180 мл) і промивали водою (50 мл х 3). Об'єднані органічні фази сушили над безводним Маг»50О4, фільтрували й концентрували до сухого залишку. Залишок очищали колонковою флеш- хроматографією з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (1,80 г, 55 95) у вигляді безбарвної олії. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,90-8,68 (м, 1Н), 2,45 (с, 2Н), 1,03 (с, 9Н).

БІпіридин-2-іл)метил)-М'-гідрокси-3,3-диметилбутанімідамід. Розчин гідрохлориду 2-((1г,4г)-4-(2-

(амінометил)імідазої|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрилу (проміжна сполука 5, 300 мг, 0,87 ммоль), (Е/7)-М-гідрокси-3,3-диметилбутанімідоїлхлориду (130 мг, 0,87 ммоль), триетиламіну (264 мг, 261 ммоль) і ДМФА (12 мл) перемішували за кімнатної температури протягом 4 год. Реакційну суміш фільтрували й залишок очищали препаративною

РХВТ з використанням колонки Кгоптавії 150 мм х 25 мм, 10 мкм (елюент: від 28 95 до 38 90 (об./06.) СНІСМ ї НгО з 0,05 95 МНЗз) з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (99 мг, вихід 27 9Ув) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС (ЕР): розрахована маса для СгзНз1М7О, 421,26; отримане т/2 422,1 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,88 (шир. с, 1Н), 9,26 (с, 0,7Н), 8,75 (с, 0,3Н), 8,61-8,46 (м, 1Н), 7,47 (шир. с, 1Н), 6,72 (шир. с, 1Н), 6,29-6,17 (м, 0,7Н), 5,63-5,51 (м, 0,ЗН), 4,71-4,39 (м, ЗН), 2,63-2,56 (м, 2Н), 2,41-2,30 (м, 2Н), 2,29-2,14 (м, 2Н), 2,10- 1,688 (м, 5Н), 1,57-1,34 (м, 2Н), 0,99 (с, 2,4Н), 0,94 (с, 6,6Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 102: 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (2-гідрокси-2-фенілетил)ацетамід он - ду

МН й где

М

Со о

М

Мн

До розчину натрію 2-(1-(11,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5- д9|піроло|2,3-б|Іпіридин-2-іллуацетату (проміжна сполука 4, 66 мг, 0,18 ммоль) їі 2-аміно-1- фенілетанолу (51 мг, 0,37 ммоль) у ДМФА (2 мл) додавали РУВОР (190 мг, 0,37 ммоль) і ДІПЕА (0,10 мл, 0,58 ммоль), і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 18 год. Реакційну суміш концентрували до сухого залишку, і залишок очищали РХВТ з оберненою фазою з використанням колонки Магіап Ригзий ХК»5 Оірпепу! 100 х 30 мм (елюент: 10-90 95

СНзСМ в НО, 0,1 95 ТФК) з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (17 мг, вихід 16 95) у вигляді піни. МС (ІЕР): розрахована маса для СгвНаовМеО», 456,23; отримане іп/7 457,4 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб) 6 - 8,81 (с, 1Н), 7,75 (д, 9У-3,0 Гц, 1Н), 7,44-7,34 (м, 5Н), 7,09 (д, У-3,5

Гц, 1Н), 5,65 (т, 9-81 Гц, 1Н), 4,80 (дд, 9-45, 7,6 Гц, 1Н), 4,67 (шир. с, 1Н), 4,05-3,95 (м, 1Н), 3,58-3,38 (м, ЗН), 2,55 (д, У-6,1 Гц, ЗН), 2,16-2,08 (м, 5Н), 1,64-1,40 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 103: (Е2)-М-(1-(11,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- ілуметил)-М'-гідрокси-2-фенілацетамідамід вх ТОН ЗЕМ ум

М фа; й

М

Мн

Стадія А: (Е/)-2-фенілацетальдегід оксим. Суміш 2-фенілацетальдегіду (5,00 г, 41,6 ммоль), гідрохлориду гідроксиламіну (2,89 г, 41,6 ммоль), піридину (3,29 г, 41,6 ммоль) й метанолу (50 мл) перемішували за кімнатної температури протягом 18 годин. Реакційну суміш концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску, розбавляли дихлорметаном (200 мл) і промивали водн. НСІ (1 М, 50 мл х 3) і водою (100 мл х 3). Органічний шар сушили над безводним Маг5Оа, фільтрували й концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску. Залишок очищали перекристалізацією (петролейний етер: етилацетат, 10:1) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (1,20 г, 21 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. 1Н-ЯМР (400 МГц, СОС») б 7,97 (с, 1Н), 7,37-7,30 (м, 2Н), 7,26-7,22 (м, ЗН), 6,90 (т, ) - 5,3 Гц, 1Н), 3,75 (д, у - 5,6 Гц, 2Н).

Стадія В: (Е2)-М-гідрокси-2-фенілацетімідоїлхлорид. Суміш МОЗ (2,37 г, 17,8 ммоль), (Е7)-2- фенілацетальдегідоксиму (1,2 г, 8,9 ммоль) і ДМФА (10 мл) перемішували протягом 2 годин за температури 10 "С в атмосфері М». Реакційну суміш розбавляли водою (20 мл) й екстрагували етилацетатом (100 мл х 3). Об'єднані органічні фази сушили над безводним Ма»5бО», фільтрували й концентрували до сухого залишку. Залишок очищали колонковою флеш-

хроматографією (0-6 95 етилацетату в петролейному етері) з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (750 мг, 50 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н-ЯМР (400 МГц, СОС») б 7,82 (с, 1Н), 7,38-7,25 (м, 5Н), 3,81 (с, 2Н).

БІпіридин-2-іл)метил)-М'-гідрокси-2-фенілацетамідамід. Розчин гідрохлориду /2-((1г,4г)-4-(2- (амінометил)імідазої|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрилу (проміжна сполука 5, 300 мг, 0,870 ммоль), (Е2)-М-гідрокси-2-фенілацетімідоїлхлориду (148 мг, 0,870 ммоль), триетиламіну (264 мг, 261 ммоль) і ДМФА (25 мл) перемішували за кімнатної температури протягом 2 годин. Цю ж реакцію проводили з використанням гідрохлориду 2- (124и)-4-(2-(амінометил)імідазої|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрилу (проміжна сполука 5, 50 мг, 0,14 ммоль), (Е2)-М-гідрокси-2-фенілацетімідоїлхлориду (25 мг, 0,14 ммоль), триетиламіну (44 мг, 0,43 ммоль) і ДМФА (2,5 мл). Дві реакційні суміші об'єднували й очищали препаративною РХВТ з використанням колонки Умаїег5 Хрогідде Ргер ОВО Сів 150 мм х 30 мм, 5 мкм (елюент: від 30 95 до 60 95 (06./06.) СНЗСМ і Н2гО з 0,05 95 МНЗз) з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (64 мг, вихід 15 95) у вигляді твердої речовини білого кольору.

МС (ІЕР): розрахована маса для Сг5Нг7М7О, 441,23; отримане т/: 442,2 МАНІ". "Н-ЯМР (400

МГц, ДМСО-дв): б 11,87 (шир. с, 1Н), 9,42-9,26 (м, 0,7Н), 9,06-8,93 (м, 0,2Н), 8,62-8,49 (м, 1Н), 7,50-7,41 (м, 1Н), 7,39-7,27 (м, 4Н), 7,25-7,16 (м, 1Н), 6,74-6,64 (м, 1Н), 6,34-6,26 (м, 0,8Н), 6,11- 6,05 (м, 0,3Н), 4,57-4,41 (м, ЗН), 3,65-3,55 (м, 2Н), 2,61-2,57 (м, 2Н), 2,39-2,16 (м, 1,3Н), 2,10-1,77 (м, 5,6Н), 1,48-1,37 (м, 1,6Н), 1,25-1,14 (м, 0,5Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 104: 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гідроксипропан-2-іл)уфеніл)ацетамід

Е Е

Е мен! Е

Е

Е й М ні 0

К г

М о р

Мн

БІпіридин-2-іл)ацетату (проміжна сполука 4, 300 мг, 0,835 ммоль), 2-(4-амінофеніл)-1,1,1,3,3,3- гексафторпропан-2-олу гідрохлориду (247 мг, 0,835 ммоль), ДІПЕА (216 мг) 1,67 ммоль) і ДМФА (5 мл) перемішували за температури 0 "С протягом 1 год. Потім додавали РУВГОР (467 мг, 1,00 ммоль) і перемішували за кімнатної температури протягом ночі. Суміш гасили 10 мл води й

Зо очищали препаративною РХВТ з використанням колонки Оіатопвії 150 мм х 20 мм, 5 мкм (елюент: вода (0,225 95 НСО2Н)-АЦН від 28 95 до 58 95 об./06.) і препаративною ТШХ (СНесі?»:

Меон - 10:1) з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (38 мг, вихід 7 90) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС (ІЕР): розрахована маса для С27НгаЕєМеО», 578,19; отримане т/27 579,1 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб): 6 8,55 (с, 1Н), 7,73-7,66 (м, 4Н), 7,49 (д, У - 3,6 Гц, 1Н), 6,86 (д, У - 3,6 Гц, 1Н), 4,66-4,55 (м, 1Н), 4,34-4,28 (м, 2Н), 2,68-2,49 (м, 4Н), 2,21-2,05 (м, 5Н), 1,56-1,41 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 105: 1-(2-(1-((1к,4/)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)яуацетил)піперидин-4-карбонітрил

М хх ів н;

Ко г

М

Со й--

Мн

Зазначену в заголовку сполуку отримували з використанням аналогічних умов, як описано в прикладі 52, з використанням піперидин-4-карбонітрилу замість (15,38,5Н,75)-3- аміноадамантан-1-олу гідрохлориду з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (12 мг, вихід 5

Фо)о. Цю сполуку спочатку очищали препаративною кислотною РХВТ з використанням колонки

Вовіоп Сгеєп 005 150 мм х 30 мм, 5 мкм (елюент: вода (0,05 95 НСІ)-АЦН від 11 95 до 41 905 об./06.). Цю сполуку додатково очищали препаративною основною РХВТ з використанням колонки Юигазнпеї! 150 мм х 25 мм, 5 мкм (елюент: вода (0,05 95 гідроксид аміаку об./06.)-АЦН від 20 95 до 50 95 об./06.). МС (ІЕР): розрахована маса для СгаНг27М70, 429,23; отримане т/27 430,2 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб) 6 - 8,82 (с, 1Н), 7,75 (д, У-3,5 Гц, 1Н), 7,10 (д, У-3,0 Гц, 1Н), 4,57 (шир. с, 1Н), 3,99-3,86 (м, 2Н), 3,68-3,58 (м, 1Н), 3,53-3,43 (м, 1Н), 3,18-3,09 (м, 1Н), 2,56 (шир. д, 9У-6,1 Гц, 4Н), 2,24-2,06 (м, 7Н), 2,05-1,91 (м, ЗН), 1,88-1,74 (м, 1Н), 1,62-1,43 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 106: 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (2,3-дигідроксипропіл)ацетамід он

Ко 05 но МН

КУ где

М о - мон

До розчину натрію 2-(1-(11,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5- д9|піроло|2,3-б|Іпіридин-2-іл)ацетату (проміжна сполука 4, 70 мг, 0,20 ммоль) і З-амінопропан-1,2- діолу (50 мг, 0,39 ммоль) у ДМФА (2 мл) додавали РУВОР (150 мг, 0,30 ммоль) і ДІПЕА (0,10 мл, 0,58 ммоль) і перемішували за кімнатної температури протягом 64 год. Реакційну суміш концентрували до сухого залишку, і залишок очищали РХВТ з оберненою фазою з використанням колонки Магіап Ригхий ХК»5 Рірпепу! 100 х 30 мм (елюент: 10-90 95 СНіІСМ в

НгО, 0,1 до ТФК) з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (2,0 мг, вихід 2 95). МС (ПЕР): розрахована маса для Сг21НобМеОз, 410,21; отримане тт/2 411,3 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГЦ,

СОзОр) б - 8,92-8,74 (м, 1Н), 7,80-7,72 (м, 1Н), 7,14-7,04 (м, 1Н), 4,69 (шир. с, 1Н), 3,81-3,69 (м, 1Н), 3,53 (д, У-5,1 Гц, 2Н), 3,50-3,38 (м, 1Н), 2,56 (д, 9-61 Гц, 5Н), 2,25-2,08 (м, 7Н), 1,62-1,45 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 107:

Зо 2-(Ц11,4и)-4-(2-(2-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)-2-оксоетил)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин- 1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил

Е

У -х

Ко дл

М о --

Мн

До розчину натрію 2-(1-(11,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5- д9|піроло|2,3-б|Іпіридин-2-іллацетату (проміжна сполука 4, 6б мг, 0,18 ммоль) і 44- дифторпіперидину (58 мг, 0,37 ммоль) у ДМФА (2 мл) додавали РУВОР (190 мг, 0,37 ммоль) і

ДІПЕА (0,16 мл, 0,92 ммоль), і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 64 год. Реакційну суміш концентрували до сухого залишку, і залишок очищали РХВТ з оберненою фазою з використанням колонки Магіап Ригхиїй ХК-5 Оірпепуї 100 х 30 мм (елюент: 10-90 956 СНІСМ в НО, 0,1 95 ТФК) з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (24 мг, вихід 24

Фо) у вигляді піни. МС (ЕР): розрахована маса для СгзНов25МеО, 440,21; отримане т/2 441,3

ІМ-АНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб) б - 8,82 (с, 1Н), 7,74 (д, 9-3,5 Гц, 1Н), 7,10 (д, У-3,5 Гц, 1Н), 4,61 (шир. с, 1Н), 3,80 (тд, У-5,8, 18,2 Гц, 4Н), 2,56 (д, У-6,1 Гц, 4Н), 2,24-2,10 (м, 8Н), 2,10-1,96 (м, ЗН), 1,65-1,40 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 108: діетил 4-(2-(1-((1и,4)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-49|піроло|2,3-

БІпіридин-2-іл)яуацетамідо)бензилфосфонат

М оо дум птоз ді -

Мн

До розчину натрію 2-(1-(11,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5- д9|піроло|2,3-б|Іпіридин-2-іллуацетату (проміжна сполука 4, 66 мг, 0,18 ммоль) і діетил-4- амінобензилфосфонату (103 мг, 0,37 ммоль) у ДМФА (2 мл) додавали РУВОР (191 мг, 0,367 ммоль) і ДІПЕА (0,10 мл, 0,58 ммоль), і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 64 год. Реакційну суміш концентрували до сухого залишку, і залишок очищали РХВТ з оберненою фазою з використанням колонки Магіап Ригхий ХЕ55 Рірпепуї! 100 х 30 мм (елюент: 10-90 956 СНІСМ в НО, 0,1 95 ТФК) з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (12 мг, вихід 10

Фо) у вигляді піни. МС (ЕР): розрахована маса для СгоНз5МеО4Р, 562,25; отримане т/: 563,4

ІМАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, СОзО0) б - 8,81 (с, 1Н), 7,74 (д, 9-3,5 Гц, 1Н), 7,56 (д, 9-81 Гц, 2Н), 7,29 (дд, 9-2,3, 8,8 Гц, 2Н), 7,10 (д, 9-3,5 Гц, 1Н), 4,76 (шир. с, 1Н), 4,07-3,96 (м, 4Н), 3,24 (с, 1Н), 3,19 (с, 1Н), 2,62-2,46 (м, 5Н), 2,26-2,09 (м, 6Н), 1,59-1,46 (м, 2Н), 1,25 (т, 9-71 Гц, 6Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 109: (1-417,44)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроімідазо|4,5-4|піроло|2,3-В|піридин-2-

Зо ілуметилфенілкарбамат

М о С нк- ух о М

Осо -

Мн

Стадія А: (1-(11,4г)-4--ціаанометил)циклогексил)-6-(фенілсульфоніл)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5- д9Іпіроло(2,3-б|Іпіридин-2-ілуметилфенілкарбамат. Розчин 2-(11,41)-4-(2-(гідроксиметил)-6- (фенілсульфоніл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрилу (проміжна сполука 7, 100 мг, 0,22 ммоль), ізоціанатобензолу (53 мг, 0,44 ммоль), ЕЇЗМ (0,093 мл,

0,67 ммоль) і ДМФА (1 мл) нагрівали за температури 60 "С протягом 40 год. Реакція пройшла тільки приблизно на 50 95, тому додавали ще ізоціанатобензол (53 мг, 0,44 ммоль), і суміш нагрівали за температури 60 "С протягом 18 год. Реакційну суміш концентрували до сухого залишку з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (126 мг), яку використовували в наступній реакції без додаткового очищення. МС (ІЕР): розрахована маса для СзоНовМеєО45, 568,19; отримане Іп/7 569,3 МАНІ".

Стадія В: (1-((117,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин- 2-ілуметилфенілкарбамат. Реакційну суміш (1-((17,4г)-4--'ціанометил)циклогексил)-6- (фенілсульфоніл)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин. 2-ілуметилфенілкарбамату (126 мг, 0,220 ммоль), З М водного розчину Маон (0,27 мл, 0,81 ммоль), МеОН (1,5 мл) і ТГФ (1,5 мл) перемішували за кімнатної температури протягом 6 год. і концентрували у вакуумі. Залишок очищали колонковою флеш-хроматографією (0-10 95 МеонН у СНесіг) з утворенням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору (24 мг, вихід 25 95). МС (ІЕР): розрахована маса для СгаНгаМеО», 428,20; отримане Іп/2 429,2 |МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, СОС Із) б - 11,66 (шир. с, 1Н), 8,71 (шир. с, 1Н), 8,47 (шир. с, 1Н), 7,52 (шир. с, 2Н), 7,48-7,31 (м, ЗН), 7,11 (т, 9-7,0 Гц, 1Н), 6,60 (шир. с, 1Н), 5,52 (с, 2Н), 4,42 (шир. с, 1Н), 2,44-2,23 (м, 4Н), 2,08-1,70 (м, 5Н), 1,40-1,22 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 110: (Е2)-М-(1-(11,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- ілуметил)-М'-гідроксициклопропанкарбоксімідамід

М-ОоНн М

НМ ) я ум

М

Іва -

Мн

Стадія А: (Е/7)-циклопропанкарбальдегід оксим. Розчин циклопропанкарбоксальдегіду (3,00 г, 42,8 ммоль), гідрохлориду гідроксиламіну (8,92 г, 128 ммоль), ацетату натрію (10,5 г, 128 ммоль), етанолу (150 мл) і води (30 мл) перемішували за температури 70 "С протягом 10 год.

Реакційну суміш концентрували до сухого залишку, екстрагували етилацетатом (50 мл х 2), сушили над безводним Ма»5О»4, фільтрували й концентрували до сухого залишку з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (4,8 г) у вигляді безбарвної олії. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІв): б 8,80 (шир. с, 1Н), 6,95 (д, у - 8,4 Гц, 1Н), 1,66-1,52 (м, 1Н), 0,69-0,57 (м, 4Н).

Стадія В: (Е7)-М-гідроксициклопропанкарбімідоїлхлорид. МО5 (11 г, 85 ммоль) додавали до

Зо розчину (Е7)-циклопропанкарбальдегідоксиму (4,8 г, 56 ммоль) і ДМФА (50 мл), і реакційну суміш перемішували протягом 2 год. за температури 15 "С. Додавали воду (20 мл), реакційну суміш екстрагували етилацетатом (20 мл), сушили над безводним Ма»5О»4, фільтрували й концентрували до сухого залишку. Залишок очищали колонковою флеш-хроматографією з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (2,1 г, вихід 28 95) у вигляді безбарвної олії. "Н-ЯМР (400 МГц, СОС»): б 7,84 (с, 1Н), 1,97-1,84 (м, 1Н), 1,00-0,93 (м, 2Н), 0,89-0,81 (м, 2Н).

БІпіридин-2-іл)метил)-М'-гідроксициклопропанкарбоксімідамід. Розчин гідрохлориду 2-(1г,4г)-4- (2-(амінометил)імідазої|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрилу (проміжна сполука 5, 300 мг, 0,870 ммоль), (Е/)-М-гідроксициклопропанкарбімідоїлхлориду (104 мг, 0,870 ммоль), триетиламіну (0,61 мл, 4,4 ммоль) і ДМФА (5 мл) перемішували протягом 2 год. за температури 15 "С. Додавали воду (10 мл) і реакційну суміш екстрагували етилацетатом (20 мл) і дихлорметаном (10 мл х 2). Об'єднані органічні екстракти концентрували до сухого залишку й залишок спочатку очищали препаративною основною РХВТ з використанням колонки

Рпепотепех Сетіпі 150 мм х 25 мм, 5 мкм (елюент: від 16 95 до 46 95 (06./06.) СНЗСМ їі НО з 0,05 95 МНЗз). Потім цю сполуку додатково очищали препаративною кислотною РХВТ з колонкою

Рпепотепех Сетіпі 150 мм х 25 мм, 10 мкм (елюент: від 10 95 до 30 95 (06./06.) СНзЗСМ і водн.

НСЇІ (0,006 М)). Чисті фракції, отримані препаративною кислотною РХВТ збирали, доводили до рН о - 7-8 насиченим водним МансСоОз і концентрували до сухого залишку. Тверду речовину відфільтровували й промивали водою (2 мл х 3). Осад на фільтрі суспендували у воді (10 мл) і

СНЗСМ (2 мл), суміш заморожували з використанням сухого льоду/ацетону, і потім ліофілізували до сухого залишку з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (40 мг, вихід 12 9о) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС (ІЕР): розрахована маса для С2іНаг5М70О, 391,21; отримане т/2 392,0 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,87 (шир. с, 1Н), 9,05 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н),

7,47 (т, 9 3,2 Гу, 1Н), 6,75-6,68 (м, 1Н), 6,33 (т, У -6,0 Гц, 1Н), 4,80 (д, У - 6,0 Гц, 2Н), 4,75-4,62 (м, 1Н), 2,60 (д, У - 5,6 Гц, 2Н), 2,42-2,27 (м, 2Н), 2,06-1,85 (м, 5Н), 1,71-1,61 (м, 1Н), 1,57-1,41 (м, 2Н), 0,63-0,50 (м, 4Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 111: 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло(2,3-б|піридин-2-іл)-М- (піридин-3-іллуацетамід

ЕМ

М- де г (в) у-Мм

М

Со р

Мн

До розчину натрію 2-(1-(18,48)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5- д9|піроло|2,3-б|Іпіридин-2-іл)ацетату (проміжна сполука 4, 66 мг, 0,18 ммоль) і піридин-3-аміну (44 мг, 0,47 ммоль) у ДМФА (2 мл) додавали РУВОР (190 мг, 0,37 ммоль) і ДІПЕА (0,10 мл, 0,58 ммоль) і перемішували за кімнатної температури протягом 18 год. Реакційну суміш концентрували до сухого залишку, і залишок очищали РХВТ з оберненою фазою з використанням колонки Магіап Ригхий ХК»5 Рірпепу! 100 х 30 мм (елюент: 10-90 95 СНіІСМ в

НгО, 0,1 до ТФК) з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (14 мг, вихід 14 Фо) у вигляді піни.

МС (ІЕР): розрахована маса для СгзНгзМ7О, 413,20; отримане т/: 414,3 МАНІ". "Н-ЯМР (400

МГц, СОзОр) б - 9,38 (с, 1Н), 8,86 (с, 1Н), 8,63-8,53 (м, 2Н), 8,05 (дд, 9У-6,1, 8,6 Гц, 1Н), 7,77 (д, 9-3,5 Гц, 1Н), 7,15 (д, 9-3,5 Гц, 1Н), 4,97 (с, 2Н), 4,77 (шир. с, 1Н), 2,65-2,45 (м, 4Н), 2,25 (д,

У-10,6 Гц, 2Н), 2,20-2,08 (м, ЗН), 1,62-1,47 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 112: (2Д)-МАЄ1-((11,4к)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо(|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)уметокси)-2-циклопропілацетімідамід; структура являє собою (7) або (Е) ізомер, а позначення (2) і відповідна йому структура нижче обрані довільно

М де дела ЧА

С ук

М

Іра; п

Мн

Стадія А: (7)-2-циклопропіл-М'-гідроксіацетімідамід. Розчин циклопропілацетонітрилу (2,0 г, 25 ммоль), гідрохлориду гідроксиламіну (3,4 г, 49 ммоль), МагСОз (5,2 г, 49 ммоль), етанолу (48 мл) і води (16 мл) перемішували протягом 12 год. за температури 80 "С. Реакційну суміш концентрували до сухого залишку, і залишок розподіляли між етилацетатом (50 мл) і водою (50 мл). Органічну фазу збирали, сушили над безводним Маг50О», фільтрували й концентрували до сухого залишку з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (2,4 г, вихід 77 905), яку

Зо використовували на наступній стадії без додаткового очищення. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-4в): б 8,76 (с, 1Н), 5,31 (с, 2Н), 1,83 (д, у - 7,2 Гц, 2Н), 1,00-0,82 (м, 1Н), 0,43-0,33 (м, 2Н), 0,13-0,05 (м, 2Н).

Стадія В: (2)-М'««1-((1и,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-6-(фенілсульфоніл)-1,6- дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-ілуметокси)-2-циклопропілацетімідамід. Розчин щ-2- ((17,4и)-4-(2-(хлорметил)-6-(фенілсульфоніл)імідазої|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрилу (проміжна сполука 8, 300 мг, 0,641 ммоль), (2)-2-циклопропіл-М'- гідроксіацетімідаміду (220 мг, 1,92 ммоль), С52С0бОз3 (1,0 г, 3,2 ммоль) і ДМФА (5 мл) перемішували протягом 18 год. за температури 10 "С. Реакційну суміш концентрували до сухого залишку з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (1,6 г, вихід 100 95), яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення. МС (ІЕР): розрахована маса для Сг8вНз1М7Оз5, 545,22; отримане Іп/72 546,1 МАНІ".

Стадія С: (2)-М'Я«1-(1и,4г)-4--(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-

БІпіридин-2-іл)метокси)-2-циклопропілацетімідамід. Зазначену в заголовку сполуку (60 мг, вихід 23 9о) отримували з використанням умов, аналогічних умовам, описаним у прикладі 1, стадія В,

З використанням (2)-М'««1-((1и,4и)-4-(ціанометил)циклогексил))-6-(фенілсульфоніл)-1,6-

дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-ілуметокси)-2-циклопропілацетімідаміду (1,6 г, 0,65 ммоль, чистота 22 95) замість 2-(1-(1и,4г)-4--'ціанометил)циклогексил)-6-(фенілсульфоніл)-1,6- дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М-(2-гідрокси-2-метилпропіл)ацетаміду. Спочатку очищення виконували колонковою флеш-хроматографією (елюент: ДХМ: метанол - від 100:0 до 85:15). Зазначену в заголовку сполуку додатково очищали препаративною РХВТ з використанням колонки Рпепотепех Сетіпі 150 мм х 25 мм, 10 мкм (елюент: від 21 95 до 51 95 (об./06.) СНЗСМ і Н2О з 0,05 95 МНз). МС (ЕР): розрахована маса для Сг22Н27М7О, 405,23; отримане тп/2 406,3 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,88 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 6,73 (с, 1Н), 5,73 (с, 2Н), 5,17 (с, 2Н), 4,81-4,67 (м, 1Н), 2,58 (д, У - 5,6 Гц, 2Н), 2,43-2,28 (м, 2Н), 2,10-1,91 (м, 5Н), 1,81 (д, ) - 6,4 Гц, 2Н), 1,50-1,33 (м, 2Н), 0,99-0,88 (м, 1Н), 0,41-0,32 (м, 2Н), 0,11-0,05 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 113: 2-(Ц11,4и)-4-(2-(метоксиметил)імідазо|4,5-а|піроло|2,3-б|Іпіридин-1 (6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил х о Ж ук

М

Со -

М

Мн

Розчин 2-(11,4и)-4-(2-(хлорметил)-6-(фенілсульфоніл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин- 1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрилу (проміжна сполука 12, 350 мг, 0,750 ммоль) у ТГФ (10 мл) обробляли 0,5 М розчином МаОМе в Меон (3,8 мл, 1,9 ммоль) за КТ протягом 2 год. і концентрували у вакуумі. Залишок розподіляли між СНоСі» і водою. Екстракт сушили над

Ма»5О», фільтрували й концентрували. Залишок очищали колонковою флеш-хроматографією (50-100 95 ЕОАсС у гептанах, потім 10 95 МеоН у СНеосі») і потім РХВТ з оберненою фазою з використанням колонки Магіап Ригхий ХК»5 Рірпепу! 100 х 30 мм (елюент: 10-90 95 СНіІСМ в

НгО, 0,1 95 ТФК). Зібраний матеріал розчиняли в 10 95 МеонН у СНесСі», пропускали через два картриджа з 500 мг карбонату ЗІІСУСІ Е ЗРЕ-Нб6ОЗОВ-ОЗР для видалення ТФК й елюювали 10 у Меон у СНосСі2 з отриманням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору (98 мг, вихід 41 95). МС (ІЕР): розрахована маса для СівНа1М50, 323,17; отримане т/2 324,1 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, СОС») б 13,45 (шир. с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 7,56 (д, 9-3,5 Гц, 1Н), 6,84 (д, 9-3,0 Гц, 1Н), 4,84 (с, 2Н), 4,80-4,65 (м, 1Н), 3,44 (с, ЗН), 2,56-2,44 (м, 4Н), 2,27-2,14 (м, ЗН), 2,17-2,10 (м, 2Н), 1,63-1,46 (м, 2Н).

Зо Синтез і визначення характеристик прикладу 114: 1-(17,43)-4-(ціанометил)циклогексил)-М-(2-гідроксіетил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-

БІпіридин-2-карбоксамід но М хо ше / М

М ра; --

Мн

Зазначену в заголовку сполуку (21 мг, вихід 28 95) отримували з використанням аналогічних умов, як описано в прикладі 50, стадія А, і з використанням 2-аміноетанолу замість 3- фенілпіролін-3-олу. МС (ЕР): розрахована маса для СіоНгг2МеО», 366,18; отримане т/; 367,2

ІМ-АНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб): б 8,64 (с, 1Н), 7,51 (д, У -4,2 Гц, 1Н), 6,89 (д, 0-41 Гц, 1Н), 5,72-5,47 (м, 1Н), 3,76 (д, У - 5,3 Гц, 2Н), 3,56 (д, у - 5,2 Гц, 2Н), 2,74-2,46 (м, 4Н), 2,26-1,96 (м,

БН), 1,59-1,38 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 115: 5-(1-(11,47)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-В|піридин-2- іл)упіколінонітрил хх -М М здой

С

/ М

М о - мон

Стадія А: 5-(1-((11,41)-4-(ціаанометил)циклогексил)-6-(фенілсульфоніл)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5- д9|піроло|2,3-б|Іпіридин-2-іл)піколінонітрил. Розчин 2-((1г,41)-4-((5-нітро-1-«-фенілсульфоніл)-1 Н- піроло|(2,3-б|піридин-4-іл)яаміно)уциклогексил)іацетонітрилу (проміжна сполука 1, 152 мг, 0,346 ммоль), 5-формілпіколінонітрилу (92 мг, 0,70 ммоль) і гідросульфіту натрію (202 мг, 0,986 ммоль) у ДМСО (1 мл), Меон (1 мл) і дистильованій воді (0,5 мл) у герметичній пробірці нагрівали за температури 100 "С протягом 16 год. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш концентрували й залишок фільтрували. Тверду речовину жовтого кольору промивали водою й сушили на повітрі з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (150 мг), яку передавали на наступну стадію без додаткового очищення. МС (ІЕР): розрахована маса для

СгвНгзіМ70»5, 521,16; отримане п/з 522,2 |МАНІ".

Стадія В: 5-(1-(11,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-

БІпіридин-2-іл)піколінонітрил. Суміш 5-(1-(11,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-6- (фенілсульфоніл)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-В|Іпіридину-2-іл)піколінонітрилу (150 мг, 0,29 ммоль), піролідину (0,10 мл, 1,2 ммоль), З М Маон (водн.) (0,24 мл, 0,72 ммоль), ТГФ (1,5 мл) і Мен (1,5 мл) перемішували за КТ протягом 5 год. і концентрували у вакуумі. Залишок очищали колонковою флеш-хроматографією (3-10 95 МеонН у СНесіг) з утворенням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору (8,0 мг, вихід 7 90). МС (ІЕР): розрахована маса для Сг2Ні»М?;, 381,17; отримане Іп/2 382,2 |Ма-НІ". "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б - 10,13 (шир. с, 1Н), 9,02 (д, 9-1,5 Гц, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,23 (дд, 9-2,0, 8,1 Гу, 1Н), 7,93 (д, У-8,1

Гц, 1), 7,49 (т, 923,0 Гу, 1Н), 6,79 (дд, уУ-2,0, 3,0 Гц, 1Н), 4,46-4,37 (м, 1Н), 2,73-2,59 (м, 2Н), 2,42 (д, 9-61 Гц, 2Н), 2,25-2,15 (м, 2Н), 2,15-2,03 (м, ЗН), 1,40 (дк, 9У-3,5, 13,0 Гц, 2Н)

Синтез і визначення характеристик прикладу 116:

М-((1-((17,4и)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- ілуметил)-3-гідрокси-3-метилбутанамід (в) М ва ; но ум

М

СО

-- мн

НАТО (100 мг, 0,264 ммоль) додавали до розчину гідрохлориду 2-(1г,4г)-4-(2- (амінометил)імідазої|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрилу (проміжна сполука 5, 100 мг, 0,264 ммоль, чистота 91 95), бета-гідроксіззовалеріанової кислоти (31,2 мг,

Зо 0,264 ммоль), ДІЕА (0,230 мл, 1,32 ммоль) і СНесСі» (5 мл) і перемішували протягом 0,5 год. за температури 10 "С. Реакційну суміш розбавляли СНеСіг (10 мл), промивали водою (10 мл), сушили над безводним Ма»5О4, фільтрували й концентрували до сухого залишку. Залишок спочатку очищали препаративною ТШХ (елюент: СНоСіг: метанол - 10:1). Потім залишок додатково очищали препаративною РХВТ з використанням колонки Адеїа бигазпеї! 150 мм х 25 мм, 5 мкм (елюент: від 8 95 до 38 95 (06./06.) СНІСМ і НгО з 10 мМ МНАНСсО:») з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (30 мг, вихід 28 95). МС (ІЕР): розрахована маса для Сг2НгвМеО», 408,23; отримане іп/72 409,2 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,89 (с, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 8,52-8,47 (м, 1Н), 7,48 (т, ) - 2,8 Гц, 1Н), 6,72 (с, 1Н), 4,87 (с, 1Н), 4,69 (д, У - 5,2 Гц, 2Н), 4,61- 4,47 (м, 1Н), 2,59 (д, У - 6,0 Гц, 2Н), 2,42-2,32 (м, 2Н), 2,30 (с, 2Н), 2,10-1,86 (м, 5Н), 1,48-1,31 (м, 2Н), 1,19 (с, 6Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 117: 1-(17,43)-4-(ціанометил)циклогексил)-М-(2-гідрокси-2-метилпропіл)-1,б-дигідроіїмідазо|4,5- д9Іпіроло(2,3-б|Іпіридин-2-карбоксамід но М -- о ше у / М

М ра ря

Мн

Зазначену в заголовку сполуку (27 мг, вихід 34 95) отримували з використанням аналогічних умов, як описано в прикладі 50, стадія А, з використанням 1-аміно-2-метілпропан-2-олу замість

З-фенілпіролін-3-олу. МС (ІЕР): розрахована маса для Сг2гіНовМеО», 394,21; отримане тп/7 395,2

ІМААНІ". "Н-ЯМР (500 МГц, СОСІз»): б 10,79 (с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,24 (д, У - 4,0 Гц, 1Н), 7,55-7,37 (м, 1Н), 6,89-6,65 (м, 1Н), 6,30-5,56 (м, 1Н), 3,52 (д, у - 6,5 Гц, 2Н), 3,10 (с, 1Н), 2,63-2,53 (м, 2Н), 2,39 (д, У - 6,5 Гц, 2Н), 2,25-1,96 (м, 5Н), 1,64-1,43 (м, 2Н), 1,36 (с, 6Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 118: 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (піридин-4-іл)уацетамід

ЕМ

КУ г

М ра; ря

Мн

До розчину натрію 2-(1-(11,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5- д9|піроло|2,3-б|Іпіридин-2-іл)ацетату (проміжна сполука 4, 66 мг, 0,18 ммоль) і піридин-4-аміну (41 мг, 0,44 ммоль) у ДМФА (2 мл) додавали РУВОР (190 мг, 0,37 ммоль) і ДІПЕА (0,10 мл, 0,58 ммоль) і перемішували за кімнатної температури протягом 18 год. Реакційну суміш концентрували до сухого залишку, і залишок очищали РХВТ з оберненою фазою з використанням колонки Магіап Ригхий ХК»5 Рірпепу! 100 х 30 мм (елюент: 10-90 95 СНіІСМ в

НгО, 0,1 до ТФК) з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (6 мг, вихід 6 9о) у вигляді піни.

МС (ЕР): розрахована маса для СгзНгзіМ7О, 413,20; отримане ітп/2 414,3 |МаеНІ". "Н-ЯМР (400

МГц, СОзО0) б - 8,86 (с, 1Н), 8,66 (д, 9У-7,6 Гц, 2Н), 8,19 (д, 9-71 Гу, 2Н), 7,77 (д, 93,5 Гц, 1Н), 7,17 (д, 9-3,5 Гц, 1Н), 4,73 (шир. с, 1Н), 2,65-2,47 (м, 4Н), 2,30-2,20 (м, ЗН), 2,19-2,08 (м, 4Н), 1,63-1,42 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 119: 2-(11,4и)-4-(2-(тіазол-5-іл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-1(6Н)-іл)- циклогексил)ацетонітрил

М М

(Ф зБой

КУ

Л М

М

Гра; ря мн

Стадія А: /002-((11,4г)-4-(6-«(фенілсульфоніл)-2-(тіазол-5-іл)імідазої|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин- 1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил. До 20 мл флакону для мікрохвильового реактора додавали 2- (174й)-4-((5-нітро-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-піроло|2,3-В|піридин-4-

Зо іл)аміно)циклогексил)іацетонітрил (проміжна сполука 1, 197 мг, 0,448 ммоль) і тіазол-5- карбоксальдегід (120 мг, 1,00 ммоль) у вигляді твердих речовин. Додавали ДМСО (2 мл), МЕОН (2 мл) і дистильовану воду (1 мл) з утворенням суміші жовтого кольору. Потім додавали гідросульфіт натрію (262 мг, 1,51 ммоль) у вигляді твердої речовини й флакон герметизували.

Флакон поміщали до попередньо нагрітого до температури 100 "С нагрівального блока на 1 год.

Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури й по краплях додавали до 60 мл води при перемішуванні. Осад, що утворився, збирали фільтрацією й сушили спочатку на відкритому повітрі, а потім у високому вакуумі протягом З год. з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (176 мг, вихід 78 905) у вигляді твердої речовини канарково-жовтого кольору, яку використовували на наступній стадії без подальшого очищення. МС (ІЕР): розрахована маса для С25Наг2МеОго2, 502,12; отримане п/2 503,1 МАНІ.

Стадія В: 2-(11,4х)-4-(2-(тіазол-5-іл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-р|Іпіридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил. Зазначену в заголовку сполуку (68 мг, вихід 54 95) отримували з використанням умов, аналогічних умовам, описаним у прикладі 2, стадія В, з використанням 2- ((17,4и)-4-(6-«(фенілсульфоніл)-2-(тіазол-5)-іл)імідазо|4,5-4|піроло2,3-б|піридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрилу (176 МГ, 0,35 ммоль) замість 2-(1-(17,4)-4- (ціанометил)циклогексил)-6-(фенілсульфоніл)-1,6-дигідроїмідазої|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-

М-(2-гідрокси-2-метилпропіл)уацетаміду. Залишок очищали колонковою флеш-хроматографією (40 г 5ІО», 0-5 95 2 М МНа-Меон/ЕА) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки. МС (ПЕР): розрахована маса для СіоНівМєО5, 362,13; отримане т/7 363,1 (МАНІ. "Н-ЯМР (500 МГЦ,

ДМСО-ав): б 12,04 (с, 1Н), 9,36 (с, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 7,55 (т, У - 3,1 Гц, 1Н), 6,80 (дд, У - 3,5, 1,8 Гц, 1Н), 4,74-4,54 (м, 1Н), 2,57 (д, У - 6,3 Гц, 2Н), 2,49-2,40 (м, 2Н), 2,12-1,94 (м, 5Н), 1,49-1,34 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 120: 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (2-метоксіетил)ацетамід

Х в) М

К тд

М ра; -

Мн

Стадія А: 2-(1-(11,41)-4-(ціаанометил)циклогексил)-6-(фенілсульфоніл)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5- а|піроло|2,3-бБ|Іпіридин-2-іл)-М-(2-метоксіетил)ацетамід. Суміш етил 2-(1-(17,4)-4- (ціанометил)циклогексил)-6-(фенілсульфоніл)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іллуацетату (проміжна сполука 3, 160 мг, 0,32 ммоль), 2-метоксіетанаміну (210 мг, 2,8 ммоль) і

МНаАМОз (50 мг, 0,63 ммоль) нагрівали за температури 65 "С протягом 16 год. Після витримування за кімнатної температури протягом ночі до суміші додавали СНесСіг і воду.

Осаджену тверду речовину білого кольору фільтрували, промивали водою й сушили з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (69 мг, 41 95). Фільтрат екстрагували СНесі», об'єднані екстракти промивали водою й водний шар знову екстрагували СНоСі» (1 раз).

Об'єднані органічні шари сушили над Маг5О:, фільтрували й концентрували з утворенням другої порції зазначеної в заголовку сполуки (90 мг, 53 95) у вигляді твердої речовини брудно-

Зо білого кольору. МС (ІЕР): розрахована маса для С27НзоМеєО45, 534,6; отримане т/7 535,2 |МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б - 8,84 (с, 1Н), 8,23 (д, У-7,6 Гц, 2Н), 7,85 (д, 9У-4,0 Гц, 1Н), 7,60-7,54 (м, 1Н), 7,52-7,45 (м, 2Н), 6,85 (д, У-4,0 Гц, 2Н), 4,63-4,52 (м, 1Н), 3,96 (с, 2Н), 3,42 (д, У-2,5 Гц,

АН), 3,29 (с, ЗН), 2,42 (д, 9-61 Гц, 2Н), 2,38-2,25 (м, 2Н), 2,16 (д, У-13,1 Гц, 2Н), 2,10-1,96 (м,

ЗН), 1,54-1,40 (м, 2Н).

БІпіридин-2-іл)-М-(2-метоксіетиллуацетамід. Зазначену в заголовку сполуку отримували з використанням умов, аналогічних описаним у прикладі 1, стадія В, з використанням 2-(1-((1и,4к)- 4-(ціанометил)циклогексил)-6-(фенілсульфоніл)-1,б-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)-М-(2-метоксіетил)лацетаміду (90 мг, 0,17 ммоль) і З М Масон (водн.) замість 2-(1-((1г,4г)-4- (ціанометил)циклогексил)-6-(фенілсульфоніл)-1,6-дигідроїмідазої|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-

М-(2-гідрокси-2-метилпропіллуацетаміду й КОН у воді з утворенням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору (50 мг, вихід 75 95). МС (ІЕР): розрахована маса для СгіНовМеєО», 394,21; отримане т/7 395,2 |МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б - 11,38 (шир. с, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 7,69 (шир. с, 1Н), 7,47 (т, 9-3,0 Гц, 1Н), 6,77-6,70 (м, 1Н), 4,67 (шир. с, 1Н), 4,07 (с, 2Н), 3,51-3,45 (м, 4Н), 3,31 (с, ЗН), 2,56 (шир. с, 2Н), 2,42 (д, 9-6,6 Гц, 2Н), 2,19 (шир. д, 9У-12,6 Гц, 2Н), 2,15-2,02 (м, ЗН), 1,57-1,41 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 121: 2-(11,47-4-(2-(4-(4-(гідроксиметил)бензоїл)феніл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил ще і й Ос у-М

М

Со рий

Мн

Стадія А: 2-(11,41)-4-(2-(4-(4-(гідроксиметил)бензоїл)феніл)-6-(фенілсульфоніл)імідазої|4,5- д9|піроло|2,3-б|Іпіридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил. До розчину /-2-((11,4г)-4-(5-нітро-1- (фенілсульфоніл)-1Н-піроло(|(2,3-б|Іпіридин-4-іл)аміно)циклогексил)ацетонітрилу (проміжна сполука 1, 294 мг, 0,670 ммоль) у ДМСО (5,70 мл) і Меон (1,14 мл) у флаконі для мікрохвильового реактора додавали 4-(4-(гідроксиметил)бензоїл)бензальдегід (177 мг, 0,737 ммоль), а потім гідросульфіт натрію (343 мг, 1,67 ммоль). Флакон закривали й нагрівали до температури 100 "С протягом вихідних. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розбавляли водою (5 мл) та перемішували протягом 5 хвилин. Осад жовтувато- коричневого кольору, що утворився, збирали фільтрацією, промивали водою (50 мл) і дозволяли йому повністю висохнути. Тверду речовина елюювали з воронки Бюхнера з використанням СНоСі//МеонН і збирали вв круглодонну колбу. Органічну фазу потім концентрували до сухого залишку з утворенням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини жовтувато-коричневого кольору (421 мг, 99 95), яку використовували без додаткового очищення. МС (ЕР): розрахована маса для СзвНаїМ5045, 629,21; отримане т/27 630,3 (М-ААНІ"

Стадія В: 2-(Ц11,4и)-4-(2-(4-(4-(гідроксиметил)бензоїл)феніл)імідазо(|4,5-4|піроло|2,3-

БІпіридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил. Зазначену в заголовку сполуку (136 мг, вихід 41 90) отримували з використанням умов, аналогічних умовам, описаним у прикладі 1, стадія В, з використанням 2-((1г,4г)-4-(2-(4-(4-(гідроксиметил)бензоїл)феніл)-6-(фенілсульфоніл)імідазої|4,5- д9|піроло|2,3-б|Іпіридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрилу (421 мг, 0,669 ммоль) замість 2-(1)- ((17,47)-4-(ціанометил)циклогексил)-6-(фенілсульфоніл)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-

БІпіридин-2-іл)-М-(2-гідрокси-2-метилпропіллуацетаміду з утворенням зазначеної в заголовку сполуки. Неочищений матеріал очищали на колонці з 24 г силікагелю з використанням від 0 90 до 10 ую МеонН у ДХМ у якості елюенту. Для подальшого очищення зазначеної в заголовку сполуки її розтирали з ацетонітрилом і збирали вакуумною фільтрацією з утворенням зазначеного у заголовку матеріалу у вигляді твердої речовини білого кольору. МС (ІЕР): розрахована маса для СзоНг7М5О», 489,22; отримане іп/: 490,2 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- дв): б 12,03 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 7,94(д, У -81 Гц, 2Н), 7,90 (д, У - 7,9 Гц, 2Н), 7,81 (д, у - 7,8 Гц, 2Н), 7,58-7,49 (м, ЗН), 6,82 (д, У - 3,6 Гц, 1Н), 5,44 (т, - 5,7 Гц, 1Н), 4,64 (д, у) - 5,68 Гц, 2Н), 4,53- 4,39 (м, 1Н), 2,54 (д, У - 6,7 Гц, 2Н), 2,47-2,38 (м, 2Н), 2,11-1,92 (м, 5Н), 1,37-1,21 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 122: 1-(17,4у)-4-(ціанометил)циклогексил)-М-(оксетан-з3-іл)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-а|піроло(|2,3-

БІпіридин-2-карбоксамід (е) ж

Цоо ше ум

М

Со ря

М

Мн

Зазначену в заголовку сполуку (25 мг, вихід 24 95) отримували з використанням аналогічних умов, як описано в прикладі 50, і з використанням оксетан-3-аміну замість З-фенілпіролін-З-олу.

МС (ЕР): розрахована маса для СгоНггМеО», 378,18; отримане т/: 379,2 МАНІ". "Н-ЯМР (500

МГц, СОСІ») д 10,25 (с, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 8,38 (д, У - 7,8 Гц, 1Н), 7,46 (дд, У - 3,6, 1,8 Гц, 1Н), 6,88-6,74 (шир., 1Н), 6,32-5,64 (м, 1Н), 5,41-5,16 (м, 1Н), 5,03(т,9 - 7,2 Гц, 2Н), 4,76 (дд, у - 7,0, 6,3 Гц, 2Н), 2,76-2,51 (м, 2Н), 2,40 (д, У - 6,6 Гц, 2Н), 2,22-2,02 (м, 5Н), 1,57-1,38 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 123: 2-(Ц11,4и)-4-(2-(1Н-піразол-4-іл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-1(6Н)-

іл)уциклогексил)ацетонітрил ма 7

СУ

Л М

М

Іва; -

Мн

Стадія А: 2-(11,4и)-4-(6-(фенілсульфоніл)-2-(1 Н-піразол-4-іл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-

БІпіридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил. До 20 мл флакону для мікрохвильового реактору додавали 2-(11,4и)-4-(5-нітро-1-(фенілсульфоніл)-1Н-піроло|2,3-В|піридин-4- іл)аміно)уциклогексил)ацетонітрил (проміжна сполука 1, 1070 мг, 2,44 ммоль) ії 1Н-піразол-4- карбальдегід (444 мг, 4,62 ммоль) у вигляді твердих речовин. До реакційної суміші додавали

ДМСО (12 мл), Мен (12 мл) і дистильовану воду (6 мл), в результаті чого отримували суміш жовтого кольору. Потім додавали гідросульфіт натрію (1060 мг, 6,09 ммоль) у вигляді твердої речовини й флакон герметизували. Флакон поміщали до попередньо нагрітого до температури 100 "С нагрівального блока на З год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури й по краплях додавали до 60 мл води при перемішуванні та продовжували перемішування протягом 30 хвилин. Осад білого кольору, що утворився, збирали фільтрацією, промивали водою (50 мл) і сушили спочатку на відкритому повітрі, а потім у високому вакуумі протягом ночі. Частину матеріалу (208 мг) очищали колонковою флеш-хроматографією (24 г 5іО», 0-15 95 2 М МНз-МеоН"/ЕА) з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (112 мг, вихід 9 90) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС (ІЕР): розрахована маса для С25Но2зМ7О025, 485,16; отримане т/: 486,2 МАНІ».

Стадія В: 2-(114)-4-(2-(1Н-піразол-4-іл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)лацетонітрил. До 10 мл флакону для мікрохвильового реактору додавали 2- (174и)-4-(6-(фенілсульфоніл)-2-(1Н-піразол-4-іл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-1 (6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил (110 мг, 0,227 ммоль) у вигляді твердої речовини з подальшим додаванням фториду тетрабутиламонію (0,566 мл, 1 М, 0,566 ммоль), і флакон закривали й нагрівали до температури 100 "С в мікрохвильовому реакторі протягом 30 хвилин. Реакційну суміш очищали колонковою флеш-хроматографією з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (56 мг, вихід 71 95) у вигляді порошку білого кольору. МС (ІЕР): розрахована маса для

СтеНіоМ?, 345,17; отримане п/:2 346,1 |МАНІ. "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав): б 13,38 (с, 1Н), 11,89 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,43-7,81 (м, 2Н), 7,49 (т,9 - 3,0 Гц, 1Н), 6,75 (дд, у - 3,5, 1,8 Гц, 1Н), 4,67- 4,46 (м, 1Н), 2,56 (д, У - 6,3 Гц, 2Н), 2,49-2,39 (м, 2Н), 2,13-1,91 (м, 5Н), 1,45-1,30 (м, 2Н).

Зо Синтез і визначення характеристик прикладу 124: (27)-М'А««1-((1и,4и)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)уметокси)бензімідамід; структура являє собою (7) або (Е) ізомер, а позначення (7) і відповідна йому структура нижче обрані довільно - ЕМ -М

НЬМ () У

Б ум

М

Гра; р

Мн

Стадія А: 2-(1144иу-4-(2-(((27)-2-аміно-2-фенілвініл)окси)метил)-6- (фенілсульфоніл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-р|піридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил 2,2,2- трифторацетат. Суміш 2-((1и,4/)-4-(2-(хлорметил)-6-(фенілсульфоніл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-

БІпіридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрилу (проміжна сполука 13, 49 мг, 0,10 ммоль), М'- гідроксибензімідаміду (29 мг, 0,21 ммоль), КеСбОз (23 мг, 0,17 ммоль) у ДМФА (1 мл) перемішували за кімнатної температури протягом 15 год. Додавали ще М'-гідроксибензімідамід (16 мг, 0,12 ммоль), КгСОз (45 мг, 0,33 ммоль) і ДМФА (1 мл). Після перемішування протягом ночі тверду речовину відфільтровували й фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок очищали

РХВТ з оберненою фазою (10-90 95 СНзСМ в НгО, 0,1 95 ТФК) з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (50 мг, 70 95), МС (ІЕР):розрахована маса для СзоНгоМ7Оз5, 567,2; отримане т/2 568,3 (М-А-НІ".

ВІпіридин-2-іл)уметокси)бензімідамід. Суміш 2-(114и)-4-(2-((2)-2-аміно-2- фенілвініл)окси)метил)-6-(фенілсульфоніл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрилу, 2,2,2-трифторацетату (50 мг, 0,073 ммоль), 1 М Маон (водн.) (0,25 мл, 0,25 ммоль), ТГФ (0,7 мл) і МеонН (0,7 мл) перемішували за КТ протягом 18 год. і концентрували у вакуумі. Залишок очищали РХВТ з оберненою фазою (10-90 95 СНзЗСМ в НО, 0,1 96 ТФК). Фракції збирали й розчинники видаляли в умовах зниженого тиску. Залишок розподіляли між насиченим МаНсоз (водн.) й ЕІЮАс (4 рази). Об'єднані органічні шари сушили над Маг5О4, фільтрували й концентрували з утворенням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини брудно-білого кольору (30 мг, 95 95). МС (ІЕР): розрахована маса для

СгаНг5іМ70, 427,21; отримане Іп/:2 428,3 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б - 10,92 (шир. с, 1Н), 8,84 (шир. с, 1Н), 7,67-7,57 (м, 2Н), 7,46-7,36 (м, 4Н), 6,72 (д, 9-2,0 Гц, 1Н), 4,94-4,79 (м, ЗН), 15. 2,65-2,45 (м, 2Н), 2,37 (д, 9-6,6 Гц, 2Н), 2,21-1,98 (м, 5Н), 1,51-1,34 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 125: (Е2)-М-(1-(11,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)уметил)-М'-гідрокси-3-метоксипропанімідамід й М

Р НМ - ум

М фа; р

Мн

Розчин гідрохлориду -2-(11,4и)-4-(2-(амінометил)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)лацетонітрилу (проміжна сполука 5, 300 мг, 0,870 ммоль), М-гідрокси-3- метоксипропанімідоїлхлориду (120 мг, 0,870 ммоль), триетиламіну (0,364 мл, 2,61 ммоль) і

ДМФА (б мл) перемішували протягом 2 год. за температури 20"С. Реакційну суміш концентрували до сухого залишку й очищали препаративною РХВТ з використанням колонки

Вовіоп сгееп 005 150 мм х 30 мм, 5 мкм (елюент: від 4 95 до 34 95 (06./06.) СНзСМ їі НО з 0,1 95

ТФК). Чисті фракції з цього циклу РХВТ збирали, доводили до рН 7-8 насиченим водним

Мансо:з і леткі розчинники видаляли в умовах зниженого тиску. Водний шар екстрагували етилацетатом (20 мл х 2). Об'єднані органічні екстракти сушили над Маг25О», фільтрували й концентрували до сухого залишку. Залишок додатково очищали препаративною РХВТ з

Ко) колонкою Кгопавзвії 150 мм х 25 мм, 10 мкм (елюент: від 8 95 до 38 95 (06./06.) СНЗСМ і Н2гО з 0,05

Фо МНз) з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (30 мг, вихід 8 9о) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС (ІЕР): розрахована маса для С21Н27М7О», 409,22; отримане т/27 410,1 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): б 11,88 (с, 1Н), 9,21 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 7,49-7,45 (м, 1Н), 6,74-6,69 (м, 1Н), 6,33 (т, У - 5,6 Гу, 1Н), 4,72-4,60 (м, ЗН), 3,43 (т, ) - 7,2 Гц, 2Н), 3,19 (с,

ЗН), 2,60 (д, У - 6,0 Гц, 2Н), 2,43-2,24 (м, 2Н), 2,11-1,84 (м, 7Н), 1,57-1,43 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 126: 2-(11547-4-(2-((4-(4-етинілбензоїл)бензил)окси)метил)імідазої|4,5-4|піроло(2,3-б|піридин- 1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил о 7 (е); й 0, чі

М З

/ о

М Н

Стадія А: (4-(бромметил)феніл)(4-бромфеніл)метанон. До розчину 4-бром- 4метилбензофенону (1,00 г, 3,64 ммоль) в ацетонітрилі (5 мл) в атмосфері азоту додавали МВ5 (0,712 г, 4,00 ммоль) і АІБН (0,060 мг, 0,36 ммоль) і перемішували протягом 2 год. за температури 90 "С з утворенням розчину білого кольору. Реакційну суміш концентрували до сухого залишку й залишок очищали колонковою флеш-хроматографією з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (1,3 г, вихід 83 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н-

ЯМР (400 МГц, СОС»): б 7,76 (д, у - 7,6 Гц, 2Н), 7,69-7,60 (м, 4Н), 7,51 (д, ) - 8,0 Гц, 2Н), 4,53 (с, 2Н).

Стадія В: 2-(11,4и)-4-(2-((4-(4-бромбензоїл)бензил)окси)метил)-6- (фенілсульфоніл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил. Розчин 2- ((124и)-4-(2-(гідроксиметил)-6-(фенілсульфоніл)імідазої|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-1 (6Н)- іл/уциклогексил)ацетонітрилу (проміжна сполука 7, 500 мг, 0,80 ммоль), (4--'бромметил)феніл)(4- бромфеніл)метанону (515 мг, 1,20 ммоль), оксиду срібла (742 мг, 3,20 ммоль) і ДМФА (12 мл) перемішували за кімнатної температури протягом 18 год. у темряві. Реакційну суміш фільтрували через шар діатомової землі й концентрували до сухого залишку, який очищали колонковою флеш-хроматографією з утворенням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини жовтого кольору. МС (ІЕР): розрахована маса для Сз7Нз2ВІіМ5О45, 721,14; отримане іп/72 723,9 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 8,90 (с, 1Н), 8,25 (д, У - 8,0 Гц, 2Н), 7,86 (д, 9-4 Гу, 1Н), 7,76 (д, у - 8,0 Гц, 2Н), 7,66-7,63 (м, 4Н), 7,58-7,55 (м, 1Н), 7,51-7,47 (м, 2Н), 7,А3-7,40 (м, 2Н), 6,84 (д, У - 4,0 Гц, 1Н), 4,93 (с, 2Н), 4,65-4,59 (м, ЗН), 2,44-2,41 (м, 2Н), 2,38-,30 (м, 2Н), 2,15-2,07 (м, 5Н), 1,51-1,43 (м, 2Н).

Стадія С: 2-((1141)-4-(6-(фенілсульфоніл)-2-(((4-(4- ((триметилсиліл)етиніл)бензоїл)бензил)окси)метил)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-1 (6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил. 2-(Ц11,4г)-4-(2-((4-(4-бромбензоїл)бензил)окси)метил)-6- (фенілсульфоніл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-р|Іпіридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил (40 мг, 0,037 ммоль), РА(РРІз)4 (4,2 мг, 0,0037 ммоль), триетиламін (45 мг, 0,44 ммоль), йодид міді (1) (0,42 мг, 0,0022 ммоль) і ДМФА (1 мл) додавали в пробірку для мікрохвильового реактора об'ємом 2 мл і продували азотом протягом 10 хвилин. Реакційну суміш обробляли триметилсилілацетиленом (36 мг, 0,37 ммоль) і перемішували при нагріванні за температури 110С в мікрохвильовому реакторі протягом 1 години, потім охолоджували до кімнатної температури. Суспензію фільтрували через шар Сеїйеєф) і цей шар промивали етилацетатом (10 мл). Фільтрат концентрували до сухого залишку й очищали препаративною РХВТ з використанням колонки Рпепотепех зЗупегаді Сів 150 мм х 30 мм, 4 мкм (елюент: від 77 95 до 95

Фо (06./06.) СНІСМ і водн. НСІ (0,006 М)). Чисті фракції збирали, рН доводили до рН - 7-8 за допомогою твердого бікарбонату натрію, і леткі речовини видаляли у вакуумі. Залишок

Зо розбавляли водою (15 мл) й екстрагували СНеСі» (45 мл х 3), й об'єднані органічні екстракти сушили над безводним Маг5О»5, фільтрували та концентрували до сухого залишку з утворенням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини жовтого кольору. МС (ЕР): розрахована маса для СагНа М504551і, 739,26; отримане іп/2 740,2 (МАНІ.

Стадія 0:00 2-(11,4)-4-(2-((4-(4-етинілбензоїл)бензил)окси)метил)імідазої4,5-д|піролої|2,3-

БІпіридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил. Зазначену в заголовку сполуку (тверду речовину світло-жовтого кольору, 800 мг, вихід 8 95)) отримували з використанням умов, аналогічних умовам, описаним у прикладі 1, стадія В, з використанням 2-(11,4и)-4-(6-«(фенілсульфоніл)-2- ((4-(4-(триметилсиліл)етиніл)бензоїл)бензил)окси)метил)уімідазо|4,5-49|піроло|2,3-б|піридин- 1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрилу (16 мг, 0,018 ммоль) замість //2-(1-(1г,4к)-4- (ціанометил)циклогексил)-6-(фенілсульфоніл)-1,6-дигідроїмідазої|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-

М-(2-гідрокси-2-метилпропіл)уацетаміду. МС (ІЕР): розрахована маса для СззНгеМ5О», 527,23; отримане т/2 528,0 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,93 (шир. с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 7,77- 7,72 (м, ЗН), 7,71 (с, 1Н), 7,67-7,63 (м, 2Н), 7,55 (д, у - 8,0 Гц, 2Н), 7,51-7,48 (м, 1Н), 6,76-6,72 (м, 1Н), 4,96 (с, 2Н), 4,69 (с, 2Н), 4,66-4,58 (м, 1Н), 4,49 (с, 1Н), 2,58 (д, У - 6,0 Гц, 2Н), 2,43-2,29 (м, 2 Н), 2,06-1,88 (м, 5Н), 1,45-1,33 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 127: 2-(11,4и)-4-(2-(2-(8)-3-гідроксипіролідин-1-іл)-2-оксоетил)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-В|піридин- 1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил

М

ОВ

- іх

М й

Мн

До розчину натрію 2-(1-(11,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5- д9|піроло|2,3-б|Іпіридин-2-іллуацетату (проміжна сполука 4, 300 мг, 0,835 ммоль), (Н)-піролідин-3- олу (114 мг, 0,918 ммоль), ДІПЕА (0,29 мл, 1,67 ммоль) і ДМФА (5 мл) додавали РУВОР (428 мг, 0,918 ммоль) за температури 0 "С і перемішували за кімнатної температури протягом З год.

Суміш гасили 10 мл води й екстрагували ЕІОАсС (З х 20 мл). Як органічну фазу, так і водну фазу концентрували з утворенням залишку, який спочатку очищали препаративною РХВТ з використанням колонки Хійта(е Стів 150 х 25 мм х 5 мкм (елюент: від 13 95 до 33 95 (об./06.)

СНзСМ ї НО з 10 мМ МНаАНСО»). Потім отриману сполуку промивали сумішшю 2-метокси-2- метилпропан/метанол для подальшого очищення з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (79 мг, вихід 23 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС (ІЕР): розрахована маса для

Сг2НовМвО», 406,21; отримане п/2 407,2 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,82 (шир. с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 747-744 (м, 1Н), 6,72-6,69 (м, 1Н), 5,15-4,98 (м, 1Н), 4,47-4,25 (м, 2Н), 4,23-4,07 (м, 2Н), 3,77-3,62 (м, 2Н), 3,51-3,42 (м, 1Н), 3,33-3,25 (м, 1Н), 2,59-2,54 (м, 2Н), 2,41-2,27 (м, 2Н), 10. 2,08-1,73 (м, 7Н), 1,44-1,28 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 128:

Етил 3-(1-(11,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазої|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)уазетидин-1-карбоксилат (в)

АХ с що

М ра рий

Мн

Стадія А: 2-(1й4и)-4-(1-(4-бромфеніл)сульфоніл)-5-нітро-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-4- іл)уаміно)циклогексил)ацетонітрил. Суміш гідрохлориду 2-(11,4к)-4- аміноциклогексил)ацетонітрилу (проміжна сполука 1, стадія О, 437 мг, 2,50 ммоль), 1-((4- бромфеніл)сульфоніл)-4-хлор-5 нітро-1Н-піроло(2,3-б|Іпіридину (932 мг, 2,24 ммоль), ОІЕРА (1,30 мл, 7,94 ммоль) у ДМСО (3 мл) нагрівали за температури 100 "С протягом 1 год. Суміш охолоджували. Додавали НгО (100 мл). Було сформовано тверді речовини. Після фільтрації тверді речовини збирали, повторно розчиняли в СНоСі» (50 мл) і промивали НгО (50 мл).

Органічний шар концентрували з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (1100 мг, вихід 95

Фо), яку використовували без додаткового очищення. МС (ЕР): розрахована маса для

С21НгоВи М5045, 518,4; отримане т/2, 517,7/519,7 (атом СІ) (МАНІ.

Стадія В: 2-(11,4г)-4-(2-(азетидин-3-іл)-6-(4-бромфеніл)сульфоніл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-

БІпіридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил. Розчин 2-((11,47)-4-(1-(4-бромфеніл)сульфоніл)-5- нітро-1Н-піроло|2,3-р|піридин-4-іллуаміно)циклогексил)ацетонітрилу (519 мг, 1,00 ммоль), трет- бутил-3-формілазетидин-1-карбоксилату (371 мг, 2,00 ммоль), дитіоніту натрію (523 мг, 3,00 ммоль), ДМСО (2,5 мл) і води (0,15 мл) нагрівали до температури 100 "С протягом 16 годин.

Зо Додавали воду (20 мл). Осад, що утворився, збирали фільтрацією й очищали колонковою флеш-хроматографією. До цього матеріалу додавали СНесі» (5 мл) і ТФК (1 мл) і перемішували протягом 0,5 год. Реакційну суміш концентрували до сухого залишку. До залишку додавали

СНесЇї» (10 мл) і насичений Мансо»з (10 мл), органічний шар збирали й концентрували до сухого залишку з утворенням неочищеної зазначеної в заголовку сполуки (200 мг). МС (ЕР): розрахована маса для С25Н25ВІ/МеєО»25, 552,09; отримане Іп/2 554,7 МАНІ".

Стадія С: етило 3-(1-(11,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-

БІпіридин-2-іл)уазетидин-1-карбоксилат. До розчину етил карбонохлоридату (0,0362 мл, 0,379 ммоль) і триетиламіну (40 мг, 0,40 ммоль) у СНеСіг (3 мл) додавали 2-((1г,4г)-4-(2-(азетидин-3- іл))-6-(4-бромфеніл)сульфоніл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-В|Іпіридин-1(6Н)- іл/уциклогексил)ацетонітрил (200 мг, 0,361 ммоль) у СНеСі» (0,5 мл) і перемішували за кімнатної температури протягом 16 год. Додавали воду (10 мл), органічний шар збирали й концентрували до сухого залишку. Залишок розчиняли в суміші ТГФ/МеОНн/Маон (1 М) (1 мл/1 мл/1 мл) і нагрівали за температури 80 С протягом 1 год. Реакційну суміш концентрували до сухого залишку, і залишок очищали колонковою флеш-хроматографією з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (16 мг, вихід 11 965). МС (ЕР): розрахована маса для Сг2г2НовМевО», 406,21; отримане т/?2 407,2 М-А-НІ". "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІЗ»з): б 8,69 (с, 1Н), 7,40 (д, у - 3,5 Гц, 1Н), 6,67 (д, У - 3,5 Гц, 1Н), 4,70-4,35 (м, 4Н), 4,26-4,01 (м, ЗН), 3,88-3,42 (м, 1Н), 2,68-2,40 (м, 4Н), 2,29- 1,92 (м, 5Н), 1,59-1,38 (м, 2Н), 1,28 (т, У - 7,1 Гц, ЗН).

Синтез і визначення характеристик прикладу 129: 2-((11,4и-4-(2-(3-ізопропіл-5-оксо-1,2,4-оксадіазол-4(5Н)-іл)метил)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-

БІпіридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил а й он.

КУ х ум

О М

Іф, -

Мн

Розчин (Е2)-М-((1-((1к,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-

БІпіридин-2-іл)метил)-М'-гідроксіізобутирімідаміду (15 мг, 0,035 ммоль), отриманий у прикладі 61, КДІ (6,2 мг, 0,038 ммоль) і ТГФ (1 мл) перемішували протягом 1,5 год за температури 70 "С.

Реакційну суміш концентрували до сухого залишку й залишок очищали препаративною РХВТ з використанням колонки Рпепотепех Сетіпі 150 мм х 25 мм, 10 мкм (елюент: від 25 95 до 55 95 (об./06.) СНІСМ їі НгО з 0,05 95 МН»з) з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (5 мг, вихід 35

Фо) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС (ІЕР): розрахована маса для Сг2г2На5М7О», 419,21; отримане т/2 420,1 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв): б 11,93 (с, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 7,53-7,47 (м, 1Н), 6,75 (с, 1Н), 5,39 (с, 2Н), 4,64-4,49 (м, 1Н), 3,09-2,97 (м, 1Н), 2,61 (д, У -6,0 Гу, 2Н), 2,44-2,26 (м, 2Н), 2,12-1,91 (м, 5Н), 1,55-1,37 (м, 2Н), 1,15 (д, У - 6,68 Гц, 6Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 130: 2-(1154-4-(2-(4-(4-етинілбензоїлуфенокси)метил)імідазої|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил ш-в і о, - о К ум

М фа; р

М

Мн

Стадія А: 2-(1г,4г)-4-(2-(4-(4-бромбензоїл)уфенокси)метил)-6-(фенілсульфоніл)імідазої|4,5- д9|піроло|2,3-б|Іпіридин-1(6Н)-іл)циклогексил)ацетонітрил. Розчин (4-бромфеніл)(4- гідроксифеніл)метанону (289 мг, 0,968 ммоль), 2-(11,4г)-4-(2-(хлорметил)-6- (фенілсульфоніл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрилу (проміжна сполука 8, 530 мг, 1,02 ммоль), ДМФА (10 мл), К»СОз (282 мг, 2,04 ммоль) і КІ (16,9 мг, 0,102 ммоль) перемішували за температури 60 "С протягом З год. Реакційну суміш гасили водою (250 мл) і промивали ЕОАс (2 х 250 мл), органічні екстракти об'єднували, промивали соляним розчином (150 мл), сушили над безводним Маг50Ох і концентрували до сухого залишку.

Залишок очищали колонковою флеш-хроматографією (елюент: петролейний етер: етилацетат - від 100:0 до 36:64) з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (330 мг, вихід 44 9о) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. МС (ІЕР): розрахована маса для СзєНзоВІМ5О45, 707,12; отримане т/: 710,0 (МАНІ».

Стадія В: 2-((11,4)-4-(6-(фенілсульфоніл)-2-((4-(4- ((триметилсиліл)етиніл)бензоїл)фенокси)метил)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-1(6Н)-

Зо іл)уциклогексил)ацетонітрил. 2-(11,4иу)-4-(2-(4-(4-бромбензоїл)фенокси)метил)-6- (фенілсульфоніл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-р|піридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил (250 мг, 0,353 ммоль), РЯ(РРз)4 (40,8 мг, 0,0353 ммоль), триетиламін (428 мг, 4,23 ммоль), йодид міді (І) (4,0 мг, 0,0,021 ммоль) і ДМФА (6 мл) додавали в 10 мл пробірку для мікрохвильового реактора й продували азотом протягом 10 хвилин. Реакційну суміш обробляли триметилсилілацетиленом (347 мг, 3,53 ммоль) і перемішували при нагріванні за температури 110 "С в мікрохвильовому реакторі протягом 1 години, потім охолоджували до кімнатної температури. Суспензію фільтрували через шар СеїйеФ, і цей шар промивали етилацетатом (20 мл). Фільтрат концентрували до сухого залишку й очищали колонковою флеш-хроматографією (елюент: петролейний етер: етилацетат - від 10:1 до 1:2) з утворенням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини жовтого кольору (212 мг, 68 90). МС (ЕР): розрахована маса для

Си НзоМ5О4551і, 725,25; отримане т/2 726,2 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»): 6 8,91 (с, 1Н), 8,28-

8,20 (м, 2Н), 7,86 (д, ) - 4,0 Гц, 1Н), 7,76 (д, У - 8,8 Гц, 2Н), 7,66 (д, у - 8,4 Гц, 2Н), 7,58-7,46 (м, 5Н), 7,12 (д, У - 8,8 Гц, 2Н), 6,83 (д, У - 4,0 Гу, 1Н), 5,51 (с, 2Н), 4,73-4,59 (м, 1Н), 2,44 (д, У - 6,0

Гц, 2Н), 2,40-2,28 (м, 2Н), 2,22-2,12 (м, 2Н), 2,11-1,93 (м, ЗН), 1,54-1,46 (м, 2Н), 0,27 (с, 9Н).

Стадія с. 2-(114г)-4-(2-(4-(4-етинілбензоїлуфенокси)метил)імідазо|4,5-4|піролої|2,3-

БІпіридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил. Зазначену в заголовку сполуку (тверда речовина світло-жовтого кольору (42 мг, вихід 27 95)), яку отримували з використанням умов, аналогічних умовам, описаним у прикладі 1, стадія В, з використанням 2-((1г,4г)-4-(6-«фенілсульфоніл))-2- ((4-(4-(триметилсиліл)етиніл)бензоїлуфенокси)метил)уімідазо|4,5-4|піроло(2,3-В|Іпіридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрилу (90 мг, 0,12 ммоль) замість 2-(1-((11,4и)-4--ціаанометил)циклогексил)- б-(фенілсульфоніл)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло(|2,3-б|Іпіридин-2-іл)-М-(2-гідрокси-2- метилпропіл)ацетаміду. Очищення здійснювали препаративною РХВТ з використанням колонки

Рпепотепех Сетіпі 150 ммх 25 мм, 10 мкм (елюент: від 45 95 до 75 95 (06./06.) СНзЗСМ і НО з 0,05 95 МНз). МС (ЕР): розрахована маса для Сз2Н27М5О», 513,22; отримане т/72 514,0 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,98 (шир. с, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 7,78 (д, У - 8,8 Гц, 2Н), 7,71-7,67 (м, 2Н), 7,66-7,62 (м, 2Н), 7,53-7,49 (м, 1Н), 7,30 (д, У - 8,68 Гц, 2Н), 6,79-6,73 (м, 1Н), 5,67 (с, 2Н), 4,70-4,57 (м, 1Н), 4,46 (с, 1Н), 2,59 (д, У - 6,0 Гц, 2Н), 2,44-2,28 (м, 2Н), 2,07-1,94 (м, 5Н), 1,49- 1,91 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 131: 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазої|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (4-(гідроксиметил)біцикло|2.2.1|)гептан-1-іл)уацетамід он 97

НМ р. г

М о - мон

До розчину натрію 2-(1-(11,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5- д9|піроло|2,3-б|Іпіридин-2-іллуацетату (проміжна сполука 4, 200 мг неочищеного матеріалу, 0,557 ммоль), (4-амінобіцикло|2.2.1|гептан-1-ілуметанолу гідрохлориду (109 мг, 0,612 ммоль) і ДІПЕА (0,291 мл, 1,67 ммоль) у сухому ДМФА (б мл) додавали РУВГОР (285 мг, 0,612 ммоль) за температури 0"С і перемішували за кімнатної температури протягом 15 годин. Суміш розбавляли водою (10 мл) й екстрагували етилацетатом (20 мл х 3). Об'єднані органічні фази промивали соляним розчином, сушили над безводним Маг250О54, фільтрували й концентрували до сухого залишку. Залишок очищали препаративною РХВТ з використанням колонки ЮигазпеїЇ

Зо 150 х 25 мм х 5 мкм (елюент: від 12 95 до 42 95 (06./06.) СНЗСМ ії НгО з 0,05 95 МНз) з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (37,2 мг, вихід 14 95) у якості твердої речовини жовтого кольору.

МС (ІЕР): розрахована маса для СговНазгМеО», 460,26; отримане т/: 461,2 МАНІ". "Н-ЯМР (400

МГц, СОзО00): б 8,53 (с, 1Н), 7,48 (д, У - 4,0 Гц, 1Н), 6,84 (д, У - 4,0 Гц, 1Н), 4,04 (с, 2Н), 3,56 (с, 2Н), 2,66-2,51 (м, 4Н), 2,18-2,05 (м, 5Н), 2,00-1,82 (м, 5Н), 1,77-1,65 (м, 4Н), 1,57-1,47 (м, 2Н), 1,44-1,35 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 132: 2-(1-(17,4у)-4-(ціанометил)циклогексил)-8-фтор-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин- 2-іл)-М-(2-гідрокси-2-метилпропіл)ацетамід но що 0

НМ дух Е

М о й мн

Додавали 2-(1-(11,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-

БІпіридин-2-іл)-М-(2-гідрокси-2-метилпропіл)ацетамід (55,4 мг, 0,136 ммоль), отриманий у прикладі 1, до 2 г пробірки, потім розчиняли в СНзСМ (1 мл) і воді (1 мл). Додавали Мансоз (34 мг, 0,41 ммоль) при інтенсивному перемішуванні. Реакційну суміш повільно обробляли 1- хлорметил-4-фтор-1,4-діазонієбіцикло|2.2.2|октан-біс(тетрафторборат) (ЗеІесшиогм) (72,1 мг, 0,203 ммоль) у вигляді розчину в 1 мл СНзСМ. Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури й контролювали за допомогою РХМС. Реакційну суміш екстрагували (2 х 10 мл)

СНесСі». Об'єднані органічні шари сушили над безводним Мод5О4 і концентрували до сухого залишку. Залишок спочатку очищали кислотною РХВТ з оберненою фазою з використанням колонки Хргідде 50 мм х 250 мм, 10 мкм (10-70 95 СНзСМ-вода з ТФК у якості елюенту).

Отриману сполуку піддавали подальшому очищенню за допомогою основної РХВТ з оберненою фазою з використанням колонки Хбгідде 50 ммх 100 мм, 5 мкм (СНзСМ-вода з МНАОН у якості елюенту) з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (4 мг, вихід 7 90) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС (ІЕР): розрахована маса для Сг2Н27ЕМеО», 426,22; отримане т/7 427,2 МАНІ". "Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО- ав): б 11,74 (с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,23-8,00 (м, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 4,50 (с, 2Н), 4,07 (с, 2Н), 3,08 (д, У - 5,9 Гц, 2Н), 2,58-2,54 (м, 2Н), 2,35 (д, У - 14,6 Гц, 2Н), 2,00-1,80 (м, 5Н), 1,33 (д, У - 12,7 Гц, 2Н), 1,09 (с, 6Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 133: 1-(17,43)-4-(ціанометил)циклогексил)-М-метил-1,6-дигідроімідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин- 2-карбоксамід

М

М 0 ше ; / М

М

Со --

М

Мн

Зазначену в заголовку сполуку (28 мг, вихід 41 95) отримували з використанням аналогічних умов, як описано в прикладі 50, стадія А, з використанням метиламіну замість З-фенілпіролін-3- олу. МС (ІЕР): розрахована маса для СівНгоМеО, 336,17; отримане т/2 337,2 (Мені. "Н-ЯМР (500 МГц, СОС»): б 11,28 (с, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 7,90 (д, У - 51 Гц, 1Н), 7,62-7,41 (м, 1Н), 6,93-6,75 (м, 1Н), 6,31-5,76 (шир., 1Н), 3,06 (д, у - 5,1 Гц, ЗН), 2,75-2,55 (м, 2Н), 2,40 (д, У - 6,6 Гц, 2Н), 2,27-2,03 (м, 5Н), 1,60-1,40 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 134: 2-(Ц11,4и)-4-(2-(1-(метилсульфоніл)азетидин-3-іл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил зво щ- я ще

М фа; ря

М

Зо Мн

До розчину 2-(1г,41)-4-(2-(азетидин-3-іл)-6-((4-бромфеніл)сульфоніл)імідазо|4,5-д|піролої|2,3-

БІпіридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрилу (50,0 мг, 0,0900 ммоль), отриманого в прикладі 128, стадія В, і ДІПЕА (З екв.) в СНосСі» (5 мл) додавали метансульфонілхлорид (10,3 мг, 0,0903 ммоль) у ТГФ (0,5 мл) і перемішували за кімнатної температури протягом 1 год. Додавали воду (20 мл), органічну фазу збирали й концентрували до сухого залишку. Залишок розчиняли в суміші ТГФ/УМеОН/Масон (1 М) (1 мл/1 мл/1 мл) і суміш нагрівали до температури 80 "С протягом 1 год. Реакційну суміш концентрували до сухого залишку й залишок очищали колонковою флеш-хроматографією з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (7,00 мг, вихід 19 95). МС (ІЕР): розрахована маса для СгоНгаМеО25, 412,17; отримане іп/2 413,2 (МАНІ. "Н-ЯМР (500 МГц,

СОС»): б 9,22 (с, 1Н), 8,79 (с, 1Н), 7,43-7,34 (м, 1Н), 6,77-6,57 (м, 1Н), 4,65-4,37 (м, 4Н), 4,26-4,06 (м, 1Н), 3,49 (д, ) - 51 Гц, 1Н), 2,98 (с, ЗН); 2,72-2,36 (м, 4Н), 2,27-1,91 (м, 5Н), 1,49-1,37 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 135: 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- ((15,45)-4-(триметилсиліл)циклогексил)ацетамід

Ох Я

ЗАС

/ У. й (в) ум

М фа; р

Мн

Стадія А: (4-метоксифеніл)утриметилсилан. До розчину 4-броманізолу (50,0 г, 267 ммоль) у сухому ТГФ (1000 мл) за температури 0 "С додавали Мезвісі (68,0 мл, 535 ммоль), а потім п-

Виїгі (2,50 М у гексанах, 200 мл, 0,500 моль). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом З годин. Додавали воду (500 мл), розділяли шари, і водний шар екстрагували етилацетатом (400 мл х 3). Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним

Маг5О», фільтрували й концентрували до сухого залишку. Залишок очищали колонковою флеш- хроматографією (елюент: петролейний етер: етилацетат - 10:11) з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (45,0 г, вихід 69 95). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 7,51-7,44 (м, 2Н), 6,97-6,90 (м, 2Н), 3,84 (с, ЗН), 0,27 (с, 9Н).

Стадія В: 4-(триметилсиліл)циклогексанон. Аміак (700 мл) конденсували в тригорлу колбу об'ємом 2 л за температури -78"С. До безводного ТГФ (165 мл) додавали (4- метоксифеніл)триметилсилан (27,0 г, 150 ммоль), а потім порціями додавали ЕН (120 мл) і натрій (34,5 г, 1,50 моль) і перемішували за температури -40 "С протягом 2 годин. Додавали

ЕН (80 мл) й аміак поступово випарювали протягом ночі за кімнатної температури. До реакційної суміші додавали воду (600 мл) й екстрагували етилацетатом (600 мл х 3). Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним Маг5О».:, фільтрували й концентрували до сухого залишку. Залишок розчиняли в ЕН (300 мл) і воді (36 мл) та додавали щавлеву кислоту (4,10 г, 46,0 ммоль) й перемішували за кімнатної температури протягом 2 годин. Додавали воду (500 мл) й реакційну суміш екстрагували етилацетатом (500 мл х 3). Об'єднані органічні екстракти промивали соляним розчином, сушили над безводним Маг250О54, фільтрували й концентрували до сухого залишку. Залишок очищали колонковою флеш-хроматографією (елюент: петролейн : етилацетат - 15:1) з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (11,0 г, вихід 43 90) у вигляді липкої сполуки світло-жовтого кольору. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»в): б 2,46-2,38 (м, 2Н), 2,34-2,23 (м, 2Н), 2,13-2,04 (м, 2Н), 1,57-1,44 (м, 2Н), 0,98-0,87 (м, 1Н), 0,00 (с, 9Н).

Стадія С: 4-«триметилсиліл)циклогексанон оксим. Додавали 4-(триметилсиліл)циклогексанон (4,0 г, 23 ммоль), гідрохлорид гідроксиламіну (3,3 г, 47 ммоль), СНЗСООмМа (4,0 г, 49 ммоль) й етанол (100 мл) у круглодонну колбу об'ємом 250 мл і перемішували за кімнатної температури протягом 16 годин. Суміш розбавляли водою (50 мл), екстрагували етилацетатом (100 мл х 3),

Зо об'єднані органічні екстракти промивали соляним розчином (100 мл), сушили над безводним

Маг5О», фільтрували й концентрували до сухого залишку з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (4,0 г, 92 95) у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору. "Н-ЯМР (400 МГц,

СОбсІі»): б 3,44-3,33 (м, 1Н), 2,49-2,37 (м, 1Н), 2,14-1,99 (м, 2Н), 1,97-1,86 (м, 2Н), 1,76-1,62 (м, 1Н), 1,39-1,18 (м, 2Н), 0,81-0,69 (м, 1Н), -0,03 (с, 9Н).

Стадія 0: 4-(триметилсиліл)уциклогексанамін. Додавали 4-(триметилсиліл)циклогексанон оксим (4,0 г, 0,77 ммоль), нікель Ренея (100 мг) і МЕОН/МНАОН (4:1) (75 мл) у круглодонну колбу об'ємом 100 мл і перемішували за кімнатної температури в атмосфері Не протягом 16 годин.

Суміш фільтрували через шар діатоміту й фільтрат концентрували до сухого залишку з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (3,0 г, вихід 81 905) у вигляді безбарвної олії. МС (ЕР): розрахована маса для СоНаї М5І, 171,14; отримане т/: 172,2 МАНІ.

Стадія Е: бензил((15,45)-4-«(триметилсиліл)циклогексил)карбамат. Додавали 4- (триметилсиліл)циклогексанамін (500 мг, 2,92 ммоль), МагСОз (928 мг, 8,76 ммоль) і ТГФ (30 мл) у круглодонну колбу об'ємом 100 мл і перемішували за температури 0 "С протягом 10 хвилин.

Додавали СБ2СІ (1,50 г, 8,80 ммоль) за температури 0"С ії перемішували за кімнатної температури протягом 4 годин. Реакційну суміш об'єднували з двома іншими реакційними сумішами, й отриману суміш виливали у воду (100 мл), екстрагували СНоСі» (100 мл х 4).

Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним Ма»5О5, фільтрували й концентрували до сухого залишку. Залишок очищали колонковою флеш-хроматографією (петролейний етер: етилацетат - від 15:11 до 6:1) з утворенням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді діастереомерної суміші (500 мг, вихід 56 95). Діастереомерну суміш розділяли за допомогою надкритичної рідинної хроматографії (СпігаІРак Ар, Оаїсе! Спетісаї Іпаивігев, ЦИ, 250 х30 мм, 5 мкм; Рухома фаза: А: надкритичний СО», В: етанол (0,1 956 МНз:НгО), А:В - 75:25 при 60 мл/хв.;

Температура колонки: 38 "С; Тиск у форсунці: 100 Бар; Температура форсунки: 60 "С;

Температура випарника: 20 "С; Температура тримера: 25 "С; Довжина хвилі: 220 нм). Чисті фракції збирали й концентрували до сухого залишку. Залишок розчиняли в етилацетаті (5 мл), промивали водою (2 мл) і концентрували до сухого залишку. Залишок розподіляли між СНзЗСМ (1 мл) і водою (5 мл) і ліофілізували до сухого залишку з утворенням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді (15,45)-аналогу (190 мг, вихід 21 95). МС (ІЕР): розрахована маса для

С17Н27МО»5і, 305,18; отримане т/: 306,0 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 7,43-7,30 (м, 5Н), 5,17-5,07 (м, 2Н), 4,94 (шир. с, 1Н), 3,99-3,88 (м, 1Н), 1,83-1,74 (м, 2Н), 1,60-1,50 (м, 4Н), 1,30- 1,16 (м, 2Н), 0,64-0,53 (м, 1Н), -0,04 (с, 9Н). Виділяли також діастереомер (1г,4г)-4- (триметилсиліл)уциклогексанаміну (280 мг, вихід 31 95). МС (ІЕР): розрахована маса для

С17Н27МО»5і, 305,18; отримане Іп/: 306,0 |Ма-НІ". "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») 7,41-7,29 (м, 5Н), 5,09 (с, 2Н), 4,57 (шир. с., 1Н), 3,43 (шир. с., 1Н), 2,11-2,02 (м, 2Н), 1,80-1,71 (м, 2Н), 1,26-1,12 (м, 2Н), 1,10-0,98 (м, 2Н), 0,47-0,37 (м, 1Н), -0,05 (с, 9Н).

Стадія ЕЕ: (15,45)-4-(триметилсиліл)уциклогексанамін. Додавали бензил ((15,45)-4- (триметилсиліл)циклогексил)карбамат (370 мг, 1,21 ммоль), 10 мас. 95 Ра/С (вологий) (100 мі/) і

Меон (30 мл) до круглодонної колби об'ємом 250 мл. Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури в атмосфері Но? протягом б годин. Суміш фільтрували через шар діатоміту й фільтрат концентрували до сухого залишку з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (177 мг, вихід 85,0 95) у вигляді липкої сполуки сірого кольору. МС (ІЕР): розрахована маса для СеоНаїМ5і, 171,14; отримане Іп/72 172,2 |МаАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб): б 3,04-2,98 (м, 1Н), 1,62-1,54 (м, 4Н), 1,52-1,44 (м, 4Н), 0,65-0,55 (м, 1Н), -0,02-- -0,06 (м, 9Н).

Стадія о: 2-(1-(11,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-

БІпіридин-2-іл)-М-(15,45)-4-(триметилсиліл)уциклогексил)ацетамід. До розчину натрію 2-(1- ((17,47)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-2-іл)ацетату (проміжна сполука 4, 60 мг, 0,17 ммоль) і (15,45)-4-(триметилсиліл)уциклогексанаміну (43 мг, 0,25 ммоль) у З мл ДМФА) додавали РУВОР (170 мг, 0,33 ммоль) і ДІПЕА (0,10 мл, 0,58 ммоль), і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 18 год. Після видалення

ДМФА у вакуумі до залишку додавали воду й водний шар екстрагували ЕОАс. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним М950О.5, фільтрували й концентрували до сухого залишку. Залишок очищали РХВТ з оберненою фазою з використанням колонки Магіап Риг5ий

Зо ХхА55 Оірпепуї! 100 х 30 мм (елюент: 10-90 95 СНіСМ в НгО, 0,1 95 ТФК) з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (26 мг, вихід 26 95). МС (ІЕР): розрахована маса для С2г7НзваМеОб5і, 490,29; отримане Іп/2 491,4 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзО0) б - 8,80 (с, 1Н), 7,73 (д, 9-3,5 Гц, 1Н), 7,08 (д, 9-2,5 Гц, 1Н), 4,93 (с, 2Н), 4,66 (шир. с, 1Н), 4,04 (шир. с, 1Н), 2,55 (шир. д, У-5,6 Гц, 4Н), 2,25-2,08 (м, 5Н), 1,82 (шир. д, У-10,1 Гц, 2Н), 1,66-1,43 (м, 8Н), 0,66 (шир. т, У-10,9 Гц, 1Н), 0,00 (с, 9Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 136: 1-(17,43)-4-(ціанометил)циклогексил)-М-((1-гідроксициклогептил)метил)-1,6- дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-карбоксамід он М

СУ ше

Л М

М

Іва; -

Мн

Зазначену в заголовку сполуку (61 мг, вихід 70 95) отримували з використанням аналогічних умов, як описано в прикладі 50, стадія А, з використанням 1-(амінометил)циклогептанол замість

З-фенілпіролін-З-олу. МС (ІЕР): розрахована маса для С25Нза2МеО», 448,26; отримане т/2 449,3

ІМ-АНІ". "Н-ЯМР (500 МГц, СОС»): 6 12,29 (с, 1Н), 8,78 (с, 1Н), 8,40-8,15 (м, 1Н), 7,55 (д, У - 3,4

Гц, 1Н), 6,83 (д, у - 3,4 Гц, 1Н), 6,30-5,33 (м, 2Н), 3,69-3,40 (м, 2Н) 2,62-2,21 (м, 4Н), 2,16-1,87 (м,

БН), 1,81-1,33 (м, 14Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 137: ізобутил ((1-(11,47)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6б-дигідроімідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин- 2-іл)уметил)карбамат

(Ф) М дя

НМ - ум

М фа; - мон

Стадія А: метил 1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піразол-4-карбоксилат. Розчин метил 1Н-піразол-4-карбоксилату (500 мг, 3,97 ммоль) і сухого ТГФ (10 мл) за температури 0 "С (лід/вода) додавали до суспензії гідриду натрію в мінеральній олії (317 мг, чистота 60 95, 7,93 ммоль) і сухого ТГФ (10 мл) і перемішували протягом 1 год з поступовим нагріванням до температури 10 "С. Потім реакційну суміш обробляли розчином 5ЕМ-СІ (793 мг, 4,76 ммоль) і сухим ТГФ (5 мл) за температури 0 "С і перемішували протягом ночі за температури 10 "с.

Реакційну суміш гасили насиченим водним МНАСІ (20 мл) і концентрували до сухого залишку.

Водну фазу екстрагували етилацетатом (20 мл х 2), сушили над безводним Ма»50О5, фільтрували й концентрували до сухого залишку. Залишок очищали колонковою флеш- хроматографією (градієнтний елюент: петролейний етер: етилацетат - від 100:0 до 85:15) з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (400 мг, вихід 39 95) у вигляді безбарвної олії. МС (ІЕР): розрахована маса для Сі1НгоМ2гОз5і, 256,12; отримане т/7 256,9 МАНІ". "Н-ЯМР (400

МГц, СОСІ»): 6 8,06 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 5,43 (с, 2Н), 3,84 (с, ЗН), 3,57 (т, -8,0 Гц, 2Н), 0,91 (т, У - 8,0 Гц, 2Н), -0,02 (с, 9Н).

Стадія В: 1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1 Н-піразол-4-карбонова кислота. Розчин Маон (109 мг, 2,73 ммоль) і води (1 мл) додавали до розчину метил 1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піразол-4-карбоксилату (350 мг, 1,37 ммоль), МеОнН (1 мл) і

ТГФ (1 мл) і перемішували протягом 2,5 год за температури 20 "С. Реакційну суміш концентрували до сухого залишку, розбавляли водою (5 мл) і доводили до рН - 2-3 за допомогою 1 М НСЇ. Осад, що утворився, відфільтровували, промивали водою (3 мл х 2) й сушили у високому вакуумі з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (300 мг, вихід 86 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС (ЕР): розрахована маса для СчоНівМ2гОз5і, 24211; отримане іп/2 243,0 (М--НІ".

Стадія С: (ізобутилкарбоновий) 1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1 Н-піразол-4-карбонової кислоти ангідрид. Ізобутилхлорформіат (186 мг, 1,08 ммоль) за температури 0 "С (лід/вода) додавали до розчину 1-((2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піразол-4-карбонової кислоти (250 мг, 0,897 ммоль), 4-метилморфоліну (136 мг, 1,35 ммоль) і сухого ТГФ (5 мл) і перемішували протягом 1 год. за температури 10 "С. Реакційну суміш концентрували до сухого залишку й

Зо залишок розподіляли між водою (10 мл) і СНеСі» (20 мл). Органічну фазу відокремлювали, сушили над безводним Ма»5О»4, фільтрували й концентрували до сухого залишку з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (370 мг, вихід 102 95) у вигляді олії світло-жовтого кольору. МС (ЕР): розрахована маса для Сі5НовМ2О55і, 342,16; отримане т/7 342,9 МАНІ. "Н-ЯМР (400

МГц, СОСІ»): б 8,17 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 5,45 (с, 2Н), 4,10 (д, У - 6,68 Гц, 2Н), 3,60 (т, У - 8,4 Гц, 2Н),2,12-2,01 (м, 1Н), 1,00 (д, У - 6,68 Гц, 6Н), 0,92 (т, У - 8,4 Гц, 2Н), 0,01-- -0,06 (м, 9Н).

Стадія 0: ізобутил ((1-(1г,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-

БІпіридин-2-іл)уметил)карбамат. Розчин гідрохлориду 2-(1г,41/)-4-(2-(амінометил)імідазо|4,5- д9|піроло|2,3-б|Іпіридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрилу (проміжна сполука 5, 170 мг, 0,493 ммоль), (ізобутилкарбонового) /1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піразол-4-карбонової кислоти ангідриду (199 мг, 0,493 ммоль), 4-метилморфоліну (150 мг, 1,48 ммоль) і ТГФ (5 мл) перемішували протягом 18 год за температури 25 "С. Реакційну суміш концентрували до сухого залишку, розчиняли в СНеосСі» (20 мл), органічну фазу промивали водою (10 мл), сушили над безводним Ма»5О:, фільтрували й концентрували до сухого залишку. Залишок очищали препаративною РХВТ з використанням колонки Адеїа ЮОигазнпеї! 150 мм х 25 мм, 5 мкм (елюент: від 32 95 до 62 95 (06./06.) СНІСМ і Н2гО з 10 мМ МНАНСсО») з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (55 мг, вихід 27 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС (ІЕР): розрахована маса для Сг2НгвМвО», 408,23; отримане т/2 409,3 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,88 (с, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 4,73-4,42 (м, ЗН), 3,92-3,66 (м, 2Н), 2,67-2,57 (м, 2Н), 2,43-2,23 (м, 2Н), 2,19-1,65 (м, 6Н), 1,54-1,29 (м, 2Н), 1,12-0,63 (м, 6Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 138:

М-(2-ціаноетил)-1-((11,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-49|піроло|2,3-

БІпіридин-2-карбоксамід й щі щем о ша й / М

М

Ів, ря мн

Зазначену в заголовку сполуку (10 мг, вихід 43 95) отримували з використанням аналогічних умов, як описано в прикладі 50, стадія А, з використанням З-амінопропаннітрилу замість 3- фенілпіролін-3-олу. МС (ІЕР): розрахована маса для СгоНгіМ?7О, 375,18; отримане т/7 376,2

ІМААНІ". "Н-ЯМР (500 МГц, СОСІ»): б 10,36 (с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,27 (т,9У -6,4 Гц, 1Н), 7,47 (т, у - 2,9 Гц, 1Н), 6,94-6,70 (м, 1Н), 6,32-5,70 (м, 1Н), 3,77 (к, У - 6,6 Гц, 2Н), 2,79 (т, У - 6,6 Гц, 2Н), 2,70-2,55 (м, 2Н), 2,42 (д, У - 6,6 Гц, 2Н), 2,24-2,03 (м, 5Н), 1,57-1,43 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 139:

М-((1-((17,4и)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)уметил)уциклогексанкарбоксамід о); М

НМ А с. ; ум

М ва; -

Мн

Циклогексанкарбонілхлорид (58,0 мг, 0,396 ммоль) додавали по краплях до розчину гідрохлориду 2-(11,4и)-4-(2-(амінометил)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрилу (проміжна сполука 5, 150 мг, 0,396 ммоль), триетиламіну (0,276 мл, 1,98 ммоль) і СНгСі» (5 мл) і перемішували протягом 1 год. за температури 10 "С. Реакційну суміш розбавляли СНеСі2 (10 мл), промивали водою (10 мл), сушили над безводним Ма»5Ох, фільтрували й концентрували до сухого залишку. Залишок очищали препаративною ТШХ (елюент: СНеСіг: метанол - 10:1) з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (70 мг, вихід 42

Фо) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС (ІЕР): розрахована маса для СгаНзоМеО, 418,25; отримане Іп/7 419,3 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, СОС»): б 10,54 (с, 1Н), 8,76 (с, 1Н), 7,45 (т, - 2,4 Гц, 1Н), 6,88 (шир. с, 1Н), 6,73 (с, 1Н), 4,82 (д, у - 4,68 Гц, 2Н), 4,73-4,59 (м, 1Н), 2,63- 2,45 (м, 2Н), 2,41 (д, У - 6,68 Гц, 2Н), 2,28-2,13 (м, ЗН), 2,12-1,95 (м, ЗН), 1,94-1,74 (м, 5Н), 1,57- 1,38 (м, 4Н), 1,36-1,18 (м, ЗН).

Синтез і визначення характеристик прикладу 140: 2-(11,4и)-4-(2-(3-циклопропіл-4,5-дигідро-1,2,4-оксадіазол-5-іл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-

БІпіридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил р тм. ЗЕМ о

Шк 7

КЯ

Л М

М

Со ря мон

Гідрохлорид 2-(11,4)-4-(2-(амінометил)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-р|Іпіридин-1(6Н)- іл)уциклогексиллуацетонітрилу (проміжна сполука 5, 200 мг, 0,580 ммоль), М-

Зо гідроксициклопропанкарбімідоїлхлорид (139 мг, 0,580 ммоль), триетиламін (0,40 мл, 2,9 ммоль) і

ДМФА (5 мл) перемішували протягом 2 год. за температури 20"С. Реакційну суміш концентрували до сухого залишку й залишок розподіляли між водою (5 мл) й етилацетатом (10 мл). Органічну фазу збирали, сушили над безводним Маг50О», фільтрували й концентрували до сухого залишку. Залишок спочатку очищали препаративною РХВТ з використанням колонки

Рпепотепех Сетіпі 150 мм х 25 мм, 5 мкм (елюент: від 18 95 до 48 95 (06./06.) СНЗСМ їі НО з 0,05 95 МНЗз). Потім залишок додатково очищали препаративною РХВТ з використанням колонки

Рпепотепех Сетіпі 150 мм х 25 мм, 10 мкм (елюент: від 18 95 до 48 95 (06./06.) СНзЗСМ їі НО з 0,05 90 МНЗз) з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (8 мг, вихід З 90) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС (ЕР): розрахована маса для С2г1Нг2зМ?7О, 389,20; отримане т/2 390,2 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,99 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,54-7,48 (м, 1Н), 6,76 (с, 1Н), 6,73 (с, 1Н), 4,63-4,51 (м, 1Н), 2,60 (д, У - 5,6 Гц, 2Н), 2,43-2,31 (м, 2Н), 2,13- 1,686 (м, 5Н), 1,79-1,68 (м, 1Н), 1,42-1,26 (м, 2Н), 0,99-0,79 (м, 4Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 141:

М-((1-((17,4и)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)уметил)циклогексансульфонамід (о) М

ОХ

НМ ) ія ум

М ва; -

М

Мн

Циклогексансульфонілхлорид (482 мг, чистота 15 95, 0,396 ммоль) додавали по краплях до розчину гідрохлориду 2-(11,4г)-4-(2-(амінометил)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрилу (проміжна сполука 5, 150 мг, 0,396 ммоль), триетиламіну (0,276 мл, 1,98 ммоль) і СНгСі» (5 мл) і перемішували протягом 1 год. за температури 10 "С. Реакційну суміш розбавляли СНесСі» (10 мл), промивали водою (10 мл), сушили над безводним Маг5Ох, фільтрували й концентрували до сухого залишку. Залишок очищали колонковою флеш- хроматографією й препаративною РХВТ двічі з використанням колонки Рпепотепех Сетіпі 150 мм х 25 мм, 5 мкм (елюент: від 30 95 до 60 95 (06./06.) СНзСМ і НгО з 0,05 95 МНЗз) з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (5 мг, вихід З 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС (ІЕР): розрахована маса для СгзНзоМеО25, 454,22; отримане тп/2 455,2 |МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц,

ДМСО-ав): б 11,91 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 7,86-7,74 (м, 1Н), 7,51-7,42 (м, 1Н), 6,73 (с, 1Н), 4,76-4,62 (м, 1Н), 4,56 (д, у - 5,6 Гц, 2Н), 3,14-3,03 (м, 1Н), 2,60 (д, у - 5,6 Гц, 2Н), 2,43-2,32 (м, 2Н), 2,09- 1,94 (м, 7Н), 1,82-1,70 (м, 2Н), 1,65-1,55 (м, 1Н), 1,51-1,29 (м, 4Н), 1,25-1,08 (м, ЗН).

Синтез і визначення характеристик прикладу 142: 2-(11,47-4-(2-«(диметил(оксо)-Аб-сульфаніліден)аміно)метил)імідазо|4,5-4|піроло|2, 3-

БІпіридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил 1/ 7 о-5,

М КУ ум

М ра; -

Мн

Розчин 2-(11,4и)-4-(2-(хлорметил)-6-(фенілсульфоніл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин- 1(6Н)-ілуциклогексил)ацетонітрилу (проміжна сполука 8, 91 мг, 0,19 ммоль), (5-

Зо метилсульфонімідоїл)метану (48 мг, 0,52 ммоль) і Мансо» (25 мг, 0,29 ммоль) у СНІСМ (З мл) нагрівали до температури 130 "С протягом 20 годин. Реакційну суміш концентрували до сухого залишку й залишок розчиняли в МеонН/ТГФ/Маон (1 М) (1 мл/1 мл/1 мл) і нагрівали за температури 80 "С протягом 1 год. Реакційну суміш концентрували до сухого залишку й розподіляли між СНеСіг (5 мл) і водою (5 мл), органічний шар збирали й концентрували до сухого залишку. Залишок очищали колонковою флеш-хроматографією з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (31 мг, вихід 42 95). МС (ІЕР): розрахована маса для С:і9Нг«МвО5, 384,17; отримане т/7 385,2 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз»): б 11,76-11,30 (с, 1Н), 8,95-8,49 (с, 1Н), 7,52-7,31 (м, 1Н), 6,85-6,49 (д, ) - 3,4 Гц, 1Н), 4,93-4,41 (м, ЗН), 3,16-2,94 (с, 6Н), 2,62-2,30 (м,

АН), 2,20-2,00 (м, 5Н), 1,53-1,36 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 143: 2-((17,47-4-(2-(4-(пентафтор-/б-сульфаніл)феніл)імідазої|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-1 (6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил

КЕ

Е-З-Е

Е с

У

М

Іф; ї-

Мн

Стадія А: 2-(11,41-4-(2-(4-(пентафтор-Аб-сульфаніл)феніл)-6-(фенілсульфоніл)імідазо!|4,5- д9|піроло|2,3-б|Іпіридин-1(6Н)-іл)циклогексил)ацетонітрил. Розчиняли /--2-((1г,41)-4-((Б5-нітро-1- (фенілсульфоніл)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-4-іл)аміно)циклогексил)ацетонітрил (проміжна сполука 1, 120 мг, 0,273 ммоль) у ДМСО (2,3 мл) і МеОнН (0,5 мл) у флаконі для мікрохвильового реактору. Додавали 4-(пентафтортіо)бензальдегід (139 мг, 0,599 ммоль), а потім Маг520О54 (140 мг, 0,683 ммоль), і флакон закривали й нагрівали до температури 100 "С протягом вихідних.

Після охолодження до кімнатної температури суміш розбавляли водою (5 мл) й перемішували протягом 5 хвилин. Осад жовтувато-коричневого кольору, що утворився, збирали фільтрацією, промивали водою (50 мл) і дозволяли йому повністю висохнути. Тверду речовину збирали в круглодонну колбу, розчиняючи її в ЕАс. Органічну фазу потім концентрували до сухого залишку з утворенням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини жовтувато- коричневого кольору, яку використовували без подальшого очищення. МС (ІЕР): розрахована маса для СгвНг«Е5М50252, 621,13; отримане т/2 622,2 |М'АНІ".

Стадія В: 2-(11,4г)-4-(2-(4-(пентафтор-Аб-сульфаніл)феніл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин- 1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил. Зазначену в заголовку сполуку (94,6 мг, вихід 72 905) отримували з використанням умов, аналогічних умовам, описаним у прикладі 1, стадія В, з використанням 2-((11,41/)-4-(2-(4-(пентафтор-Аб-сульфаніл)феніл)-6-(фенілсульфоніл)імідазої|4,5- д9|піроло|2,3-б|Іпіридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)іацетонітрилу (169 мг, 0,272 ммоль) замість 2-(1- ((17,47)-4-(ціанометил)циклогексил)-6-(фенілсульфоніл)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-

БІпіридин-2-іл)-М-(2-гідрокси-2-метилпропіллуацетаміду. Неочищений матеріал розтирали з гептаном і ДХМ, а потім збирали вакуумної фільтрацією з утворенням зазначеної в заголовку сполуки. МС (ІЕР): розрахована маса для Сг2НгоЕ5М55, 481,14; отримане т/: 482,1 (МаНІ". "Н-

ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 12,05 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,14 (д, у) - 8,3 Гц, 2Н), 7,96 (д, у - 8,4 Гц, 2Н), 7,56 (д, ) - 3,0 Гу, 1Н), 6,81 (д, У - 3,3 Гу, 1Н), 4,50-4,28 (м, 1Н), 2,55 (д, У - 6,3 Гу, 2Н), 2,48-2,38 (м, 2Н), 2,12-2,01 (м, ЗН), 2,01-1,93 (м, 2Н), 1,39-1,24 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 144:

М-((1-(17,4и)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)уметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід в) М 9

Ме НМ Ї ук

М о рий

М зо Мн

Стадія А: М-((1-((17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроімідазо|4,5-4|піроло|2,3-

БІпіридин-2-іл)метил)-1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1 Н-піразол-4-карбоксамід. Розчин з розчину 2-(Ц11,4и)-4-(2-(амінометил)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-р|Іпіридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрилу (проміжна сполука 5, 170 мг, 0,493 ммоль), (зобутилкарбонового) 1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піразол-4-карбонового ангідриду, отриманий в прикладі 137, стадія С, (199 мг, 0,493 ммоль), 4-метилморфоліну (150 мг, 1,48 ммоль) і сухого ТГФ (5 мл) і перемішували протягом 18 год. за температури 25 "С. Реакційну суміш концентрували до сухого залишку й залишок розчиняли в СНесСі2 (20 мл). Органічну фазу промивали водою (10 мл), сушили над безводним Ма»5О», фільтрували й концентрували до сухого залишку. Залишок очищали препаративною РХВТ з використанням колонки Адеїа бигазпеї! 150 мм х 25 мм, 5 мкм (елюент: від 32 95 до 62 95 (06./06.) СНІСМ і НгО з 10 мМ МН.НСО:) з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (60 мг, вихід 22 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС (ІЕР): розрахована маса для С27НзвМеО»5і, 532,27; отримане т/2 533,1 |(М'НІ". "Н-ЯМР (400 МГц,

СОСІ»): б 10,34 (с, 1Н), 8,73 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,48-7,31 (м, 2Н), 6,76-6,69 (м, 1Н), 5,44 (с, 2Н), 4,98 (д, У - 5,2 Гц, 2Н), 4,77-4,63 (м, 1Н), 3,63-3,52 (м, 2Н), 2,42 (д, У - 6,8 Гц, 2Н), 2,25-2,13 (м, 2Н), 2,11-1,97 (м, ЗН), 1,90-1,66 (м, 2Н), 1,56-1,40 (м, 2Н), 0,94-0,86 (м, 2Н), -0,03 (с, 9Н).

БІпіридин-2-іл)метил)-1Н-піразол-4-карбоксамід. Розчин М-((1-((11,4к)-4- (ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроімідазо|4,5-4|піроло/2,3-В|Іпіридин-2-іл)метил)-1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду (50 мг, 0,094 ммоль) і ТФК (2 мл) перемішували протягом 0,5 год. за температури 10 С. Реакційну суміш концентрували до сухого залишку, залишок розчиняли у воді (5 мл) і водну фазу доводили до рН - 7-8 за допомогою насиченого водного розчину МансСоОз. Осад фільтрували, промивали водою (2 мл х

З) й ліофілізували з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (38 мг, вихід 99 95) у вигляді твердої речовини брудно-білого кольору. МС (ІЕР): розрахована маса для С2гіНоггМвО, 402,19; отримане Ііп/72 403,2 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв): б 13,15 (с, 1Н), 11,88 (с, 1Н), 8,77 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 4,84 (с, 2Н), 4,69-4,49 (м, 1Н), 2,63-2,55 (м, 2Н), 2,40-2,21 (м, 2Н), 2,09-1,71 (м, 4Н), 1,45-1,09 (м, ЗН).

Приклад 145: синтез і визначення характеристик: 1-(17,43)-4-(ціанометил)циклогексил)-М-(2-метоксіетил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-

БІпіридин-2-карбоксамід -о М хо

НМ й лк

М ра; --

М

Мн

Зазначену в заголовку сполуку (40 мг, вихід 52 95) отримували з використанням аналогічних умов, як описано в прикладі 50, стадія А, з використанням 2-метоксіетанаміну замість 3- фенілпіролін-3-олу. МС (ЕР): розрахована маса для СгоНг«МеО», 380,20; отримане т/: 381,2

ІМ-АНІ". "Н-ЯМР (500 МГц, СОС»): б 10,83 (с, 1Н), 8,84 (с, 1Н), 8,11 (т, 9 - 5,8 Гц, 1Н), 7,55-7,40 (м, 1Н), 6,91-6,73 (м, 1Н), 6,32-5,75 (м, 1Н), 3,79-3,56 (м, 4Н), 3,44 (с, ЗН), 2,78-2,55 (м, 2Н), 2,40 (д, У - 6,6 Гц, 2Н), 2 28-2,00 (м, 5Н), 1,62-1,38 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 146: (1-417,44)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроімідазо|4,5-4|піроло|2,3-В|піридин-2- іл)уметил(циклогексилметил)карбамат

ЗЕМ

) й

Ста о М

Ів; -

М зо Мн

Стадія А: (1-(11,4г)-4--ціаанометил)циклогексил)-6-(фенілсульфоніл)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5- д9|піроло|2,3-б|Іпіридин-2-іл)уметил (циклогексилметил)карбамат. Розчин 2-(11,4к)-4-(2- (гідроксиметил)-6-(фенілсульфоніл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрилу (проміжна сполука 7, 34 МГ, 0,076 ММОЛЬ), (ізоціанатометил)циклогексану (28 мг, 0,20 ммоль), триетиламіну (42 мкл, 0,30 ммоль) і ДМФА (1 мл) нагрівали за температури 80 С протягом «15 хвилин, потім перемішували за кімнатної температури протягом вихідних. Реакційну суміш концентрували до сухого залишку й залишок очищали колонковою флеш-хроматографією (12 г колонки з силікагелем, 20-100 96 ЕОАс у гептанах) з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (42 мг, вихід 94 95) у вигляді прозорої олії. МС (ІЕР): розрахована маса для СзіНзвМеО45, 588,25; отримане ітп/7 589,3 (М--НІ..

Стадія В: (1-((117,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин- 2-іл)метил (циклогексилметил)укарбамат. Суміш //(1-(1и,47у)-4--(ціанометил)циклогексил)-6- (фенілсульфоніл)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-2-іл)уметил (циклогексилметил)карбамату (42 мг, 0,071 ммоль), 1 М Маон (водн.) (0,20 мл, 0,20 ммоль),

ТГФ (1 мл) ії МеоН (1 мл) перемішували за КТ протягом 18 год. і концентрували у вакуумі.

Залишок очищали колонковою флеш-хроматографією (2-10 95 МеонН у СНесСіг) з утворенням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору (22 мг, вихід 69 965).

МС (ЕР): розрахована маса для Сг5НзгМеО», 448,26; отримане тп/: 449,3 |МАНІ". "Н-ЯМР (400

МГц, СОСІ») б - 11,25 (шир. с, 1Н), 8,85-8,77 (м, 1Н), 7,47-7,43 (м, 1Н), 6,75-6,68 (м, 1Н), 5,48 (с, 2Н), 5,23 (шир. с, 1Н), 4,56 (шир. с, 1Н), 3,08 (т, У-6,3 Гц, 2Н), 2,53 (шир. с, 2Н), 2,42 (д, 9-71 Гц, 2Н), 2,17 (д, 9У-12,1 Гц, 2Н), 2,12-1,91 (м, 4Н), 1,77-1,60 (м, 5Н), 1,56-1,36 (м, 2Н), 1,30-1,08 (м, 2Н), 1,00-0,82 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 147: 2-(Ц11,4и)-4-(2-(1-ацетилазетидин-3-іл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-1 (6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил г од ще

М о ря мн

БІпіридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрилу (50 мг, 0,090 ммоль), отриманого в прикладі 128, стадія В, ії ДІПЕА (3 екв.) у СНоСі» (5 мл) додавали ацетилхлорид (8,5 мг, 0,11 ммоль) у ТГФ (0,5,мл) і перемішували за кімнатної температури протягом 1 год. Додавали воду (20 мл) й органічний шар збирали та концентрували до сухого залишку. Залишок розчиняли в суміші тгФ/меон/Ммаон (1 М) (1 мл/1 мл/1 мл) і нагрівали за температури 80 "С протягом 1 год.

Реакційну суміш концентрували до сухого залишку й залишок очищали колонковою флеш- хроматографією з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (15 мг, вихід 44 965). МС (ІЕР): розрахована маса для СгіНг«МеО, 376,20; отримане іт/2 377,0 МАНІ". "Н-ЯМР (500 МГц, СОС Ів): б 10,64-10,47 (м, 1Н), 8,81 (с, 1Н), 7,43 (д, У - 3,5 Гц, 1Н), 6,69 (д, У - 3,5 Гц, 1Н), 5,02 (дд, у - 8,2, 6,0 Гц, 1Н), 4,64-4,44 (м, 2Н), 4,32-4,07 (м, 2Н), 3,54-3,41 (м, 1Н), 2,64-2,39 (м, 4Н), 2,27-2,14 (м, 2Н), 2,12-1,88 (м, 6Н), 1,55-1,41 (м, 1Н), 1,32-1,17 (м, 1Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 148:

М-((1-((17,4и)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)метил)бензамід й (в) М

НМ й ук

М о рий мов

Бензоїлхлорид (55,6 мг, 0,396 ммоль) по краплях додавали до розчину гідрохлориду 2- (124и)-4-(2-(амінометил)імідазої|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрилу

Зо (проміжна сполука 5, 150 мг, 0,396 ммоль), триетиламіну (0,276 мл, 1,98 ммоль) і СНеоСіг» (5 мл), і реакційну суміш перемішували протягом 1 год. за температури 10 "С. Реакційну суміш розбавляли СНоСіг (10 мл), промивали водою (10 мл), сушили над безводним Маг250О54, фільтрували й концентрували до сухого залишку. Залишок очищали препаративною ТШХ (елюент: СНеСіг: метанол - 10:1) двічі з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (20 мг, вихід 12 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС (ІЕР): розрахована маса для СгаНгаМеО, 412,20; отримане т/: 413,2 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв): б 11,88 (с, 1Н), 9,19 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 7,92 (д, У - 7,6 Гц, 2Н), 7,58-7,51 (м, 1Н), 7,51-7,37 (м, ЗН), 6,71 (с, 1Н), 4,91 (д, У - 4,8 Гц, 2Н), 4,72-4,58 (м, 1Н), 2,57 (д, У - 6,0 Гц, 2Н), 2,41-2,27 (м, 2Н), 2,07-1,80 (м, 5Н), 1,43- 1,28 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 149: 2-(Ц11,4и)-4-(2-(2-(8)-2-(гідроксиметил)піролідин-1-іл)-2-оксоетил)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-

БІпіридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил о) нОо-7У, су й

М

Со ря мн

До розчину натрію 2-(1-(11,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5- д9|піроло|2,3-б|Іпіридин-2-іллуацетату (проміжна сполука 4, 300 мг неочищеного матеріалу, 0,835 ммоль), І -пролінолу (126 мг, 0,918 ммоль) і ДІПЕА (0,291 мл, 1,67 ммоль) у сухому ДМФА (5 мл) додавали РУВГОР (428 мг, 0,918 ммоль) за температури 0 "С і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 4 годин. Суміш розбавляли водою (10 мл) й екстрагували етилацетатом (20 мл х 3). Як органічну, так і водну фази концентрували, щоб отримати залишок, який спочатку очищали препаративною РХВТ з використанням колонки Хійтаїе Сів 150 х 25 мм х 5 мкм (елюент: від 16 95 до 36 95 (06./06.) СНзЗСМ і НгО з 10 мМ МНаНСсО) і потім додатково очищали препаративною ТШХ (дихлорметан: метанол - 15:1) з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (19 мг, вихід 5 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС (ІЕР): розрахована маса для СгзНговМеОг, 420,23; отримане т/: 421,2 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц,

ДМСО-ав): б 11,83 (шир. с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 7,48-7,44 (м, 1Н), 6,71 (шир. с, 1Н), 5,15 (т, У - 4,0

Гц, 0,3Н), 4,79 (т, у - 4,0 Гц, 0,7Н), 4,45-4,20 (м, 2Н), 4,19-4,11 (м, 1Н), 3,99-3,92 (м, 1Н), 3,65-3,57 (м, 1Н), 3,56-3,43 (м, 2Н), 3,32-3,25 (м, 2Н), 2,60-2,55 (м, 2Н), 2,39-2,25 (м, 2Н), 2,06-1,81 (м, 8Н), 1,43-1,27 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 150: (27)-М'А««1-((1и,4и)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)уметоксі)ізобутирімідамід; структура являє собою (7) або (Е) ізомер, а позначення (7) і відповідна йому структура нижче обрані довільно

ЕМ

НМ о А - ія не

М

Со -

Мн

Стадія А: (27)-МА(1-(11,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-6-(фенілсульфоніл)-1,6- дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)метоксі)ізобутирімідамід. Розчин /-2-((1г,4г)-4-(2- (хлорметил)-6-(фенілсульфоніл)імідазо|4,5-4|піроло2,3-б|піридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)лацетонітрилу (проміжна сполука 8, 250 мг, 0,534 ммоль), М'-гідрокси-2- метилпропанімідаміду (164 мг, 1,60 ммоль), К»СбОз (369 мг, 2,67 ммоль) і ДМФА (4 мл) перемішували протягом 18 год. за температури 50 "С. Реакційну суміш концентрували до сухого залишку з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (780 мг, вихід 95,8 905), яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення. МС (ІЕР): розрахована маса

Ко) для С27Нз1М7Оз5, 533,22; отримане Іп/2 534,0 МАНІ".

БІпіридин-2-іл)метокси)ізобутирімідамід. Зазначену в заголовку сполуку (50 мг, вихід 24 9б5) отримували у вигляді твердої речовини білого кольору з використанням умов, аналогічних умовам, описаним у прикладі 1, стадія В, з використанням /(27)-М'Є«1-((11,4и)-4- (ціанометил)циклогексил)-6-(фенілсульфоніл)-1,6-дигідроїмідазої|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)уметокси)ізобутирімідаміду (780 МГ, 0,51 ммоль) замість 2-(1-(17,4)-4- (ціанометил)циклогексил)-6-(фенілсульфоніл)-1,6-дигідроїмідазої|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-

М-(2-гідрокси-2-метилпропіл)ацетамід. Зазначену в заголовку сполуку очищали препаративною

РХВТ з використанням колонки Рпепотепех Септіпі 150 мм х 25 мм, 5 мкм (елюент: від 20 95 до 50 95 (06б./06.) СНІСМ ї НгО з 0,05 95 МНз). МС (ІЕР): розрахована маса для Сг1іНг7М70, 393,23; отримане Іп/2 394,2 |МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,87 (с, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 7,50-7,41 (м, 1Н), 6,71 (д, У - 1,6 Гц, 1Н), 5,64 (с, 2Н), 5,15 (с, 2Н), 4,80-4,64 (м, 1Н), 2,56 (д, У - 6.4 Гц, 2Н), 2,40-2,27 (м, 2Н), 2,26-2,17 (м, 1Н), 2,09-1,88 (м, 5Н), 1,47-1,31 (м, 2Н), 1,01 (д, ) - 6,8 Гц, 6Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 151: (27)-М'А««1-((1и,4и)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-

іл)уметокси)циклопропанкарбоксімідамід; структура являє собою (7) або (Е) ізомер, а позначення (2) і відповідна йому структура нижче обрані довільно 7

НМ У. КЗ 4 у-м

М

Со --

Мн

Стадія А: (27)-МА(1-(11,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-6-(фенілсульфоніл)-1,6- дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-ілуметокси)циклопропанкарбоксімідамід. Розчин 2- ((17,4и)-4-(2-(хлорметил)-6-(фенілсульфоніл)імідазої|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-1(6Н)- іл)уциклогексиллуацетонітрилу (проміжна сполука 8, 250 мг, 0,534 ммоль), М- гідроксициклопропанкарбоксімідаміду (160 мг, 1,60 ммоль), К»2СОз (369 мг, 2,67 ммоль) і ДМФА (4 мл) перемішували протягом 18 год за температури 50 "С. Реакційну суміш концентрували до сухого залишку з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (780 мг, вихід 9б 905), яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення. МС (ІЕР): розрахована маса для С27НгоМ7Оз5, 531,21; отримане Іп/2 532,1 (МАНІ".

БІпіридин-2-іл)уметокси)уциклопропанкарбоксімідамід. Зазначену в заголовку сполуку (35 мг, вихід 17 95) отримували у вигляді твердої речовини білого кольору з використанням умов, аналогічних умовам, описаним у прикладі 1, стадія В, з використанням /(2)-М'Є«1-((11,4г)-4- (ціанометил)циклогексил)-6-(фенілсульфоніл)-1,6-дигідроїмідазої|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- ілуметокси)уциклопропанкарбоксімідаміду (780 мг, 0,51 ммоль) замість 2-(1-(11,4к)-4- (ціанометил)циклогексил)-6-(фенілсульфоніл)-1,6-дигідроїмідазої|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-

М-(2-гідрокси-2-метилпропіл)ацетаміду. Зазначену в заголовку сполуку очищали препаративною

РХВТ з використанням колонки Рпепотепех Септіпі 150 мм х 25 мм, 5 мкм (елюент: від 20 95 до 50 95 (об./06.) СНІСМ і НгО з 0,05 95 МНз). МС (ЕР): розрахована маса для СгіНг5М7О, 391,21; отримане т/з: 392,2 |МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,88 (с, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 7,47 (т, у - 3,2 Гц, 1Н), 6,73 (с, 1Н), 5,57 (с, 2Н), 5,15 (с, 2Н), 4,80-4,67 (м, 1Н), 2,58 (д, у - 6,4 Гц, 2Н), 2,42- 25.2,27 (м, 2Н), 2,09-1,90 (м, 5Н), 1,50-1,35 (м, 2Н), 1,35-1,26 (м, 1Н), 0,69-0,55 (м, 4Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 152: (ЗА,5А,7Н,Е")-М'А((1-(11,4и)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-

Б|Іпіридин-2-іл)уметоксі)задамантан-1-карбоксімідамід; структура являє собою (7) або (Е) ізомер, а позначення (7) і відповідна йому структура нижче обрані довільно

М

ЦІ

-М

НМ в) й ум

М

Іва,

Зо М Н

Стадія А: (ЗН.Б5А,7Н,Е")-М'А((1-((1и,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-6-(фенілсульфоніл)-1,6- дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-В|Іпіридин-2-іл)метоксі)задамантан-1-карбоксімідамід. Розчин 2- ((17,4и)-4-(2-(хлорметил)-6-(фенілсульфоніл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)лацетонітрилу (проміжна сполука 8, 76 мг, 0,16 ммоль), (ЗН,5А,7Н,2)-М'- гідроксіадамантан-1-карбоксімідаміду (80 мг, 0,41 ммоль), КгСОз (82 мг, 0,59 ммоль) і ДМФА (2 мл) перемішували за кімнатної температури протягом 45 год. Після відфільтровування твердої речовини фільтрат концентрували до сухого залишку з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (100 мг, вихід 98 95). МС (ІЕР): розрахована маса для СзаНзоМ7Оз5, 625,28; отримане т/2 626,4 (МАНІ.

Стадія В: (ЗА,5А,7Н,Е")-М'Є1-((11,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазої|4,5-

Фпіроло(2,3-5|Іпіридин-2-іл)уметоксі)задамантан-1-карбоксімідамід. Розчин (ЗА,5В8,7А,Е")-М'А(1- ((17,47)-4-(ціанометил)циклогексил)-6-(фенілсульфоніл)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-

В|Іпіридин-2-іл)метоксі)задамантан-1-карбоксімідамід (100 мг, 0,16 ммоль) у ТГФ (0,7 мл) і меон

(0,7 мл) обробляли ЗМ Маон (0,21 мл, 0,64 ммоль) протягом 18 год за кімнатної температури.

Після концентрування у вакуумі залишок очищали за допомогою ОФ-РХВТ (10-90 95 СНзЗСМ в

НО, 0,1 95 ТФК). Зібрані фракції концентрували й залишок розподіляли між ЕОАс і насиченим водним розчином МанНсСоОз. Водний шар екстрагували ЕАс (4 рази). Об'єднані екстракти сушили над безводним Ма»5Ої, фільтрували й концентрували з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (19 мг, 24 95). МС (ІЕР): розрахована маса для Сг8вНза5М70, 485,29; отримане т/2 486,3 (ІМ-ААНГ. "Н-ЯМР (400 МГц, СОС») б - 11,04 (шир. с, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 7,44 (шир. с, 1Н), 6,75-6,69 (м, 1Н), 5,82 (шир. с, 1Н), 5,65 (шир. с, 1Н), 4,83-4,67 (м, 1Н), 4,49 (шир. с, 2Н), 2,66- 2,49 (м, 2Н), 2,43 (д, У-6,1 Гц, 2Н), 2,22-2,10 (м, 2Н), 2,10-1,96 (м, ЗН), 1,88 (д, У-3,0 Гц, 4Н), 1,82 (д, 9-2,5 Гц, 4Н), 1,77-1,63 (м, 7Н), 1,58-1,34 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 153: (27)-М'А««1-((1и,4и)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)уметокси)-2-(піперидин-1-іллуацетімідамід; структура являє собою (7) або (Е) ізомер, а позначення (7) і відповідна йому структура нижче обрані довільно

В, !

М ЇЇ зх

НьЬМ у є у-М

М ва; -

М

Мн

Стадія А: М'-«(1-((1и,4г)-4--'ціанометил)циклогексил)-6-(фенілсульфоніл)-1,6- дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-2-іл)метокси)-2-(піперидин-1-іл)ацетімідамід.

Зазначену в заголовку сполуку отримували з використанням умов, аналогічних умовам, описаним у прикладі 152, стадія А, з використанням М'-гідрокси-2-(піперидин-1-іл)іацетімідаміду замість (ЗК,5Е,7К)-М'-гідроксіадамантан-і-карбоксімідаміду з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (113 мг, 100 95). МС (ІЕР): розрахована маса для СзоНзеМвОз5, 588,26; отримане т/: 589,3 (МАНІ.

Стадія В: М'-««1-((1и,4и)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-

Б|Іпіридин-2-іл)метокси)-2-(піперидин-1-іл)уацетімідамід. Зазначену в заголовку сполуку отримували з використанням умов, аналогічних умовам, описаним у прикладі 152, стадія В, з використанням М'-««1-((1и,4г)-4--'ціанометил)циклогексил)-6-(фенілсульфоніл)-1,6- дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-2-іл)метокси)-2-(піперидин-1-іл)уацетімідаміду (113 мг, 0,190 ммоль) замість (ЗК,5К,7К)-М'-(1-((11,4и)-4-(ціанометил)циклогексил)-6-(фенілсульфоніл)- 1,6-дигідроімідазо|4,5-4|піроло(2,3-5|Іпіридин-2-іл)уметоксі)дадамантан-1-карбоксімідаміду З

Зо утворенням зазначеної в заголовку сполуки (22 мг, 26 95). Зазначену в заголовку сполуку спочатку очищали колонковою флеш-хроматографією (колонка з 12 г силікагелю, 2-20 96 меон у ДХМ). Потім її додатково очищали РХВТ з оберненою фазою (5-95 95 СНЗСМ в НО, 0,1 95

ТФК). Чисті фракції, отримані після очищення РХВТ, концентрували й розчиняли в 10 95 МеонН у

ДХМ, пропускали через 500 мг колонку з карбонатом 5ПІСМСІЕ ЗРЕ-НбБОЗОВ-ОЗР для видалення ТФК й елюювали 10 95 МеонН у ДХМ. МС (ІЕР): розрахована маса для СгаНзгМвО, 448,27; отримане т/?: 449,2 |МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, СОС») б - 10,65 (шир. с, 1Н), 8,81 (с, 1Н), 7,А5-7,42 (м, 1Н), 6,73 (д, 9-2,5 Гц, 1Н), 5,40 (шир. с, 1Н), 5,32 (с, 2Н), 4,79-4,63 (м, 1Н), 3,14 (шир. с, 2Н), 2,73-2,47 (м, 5Н), 2,44 (д, 9-61 Гц, 2Н), 2,28-2,11 (м, ЗН), 2,11-1,89 (м, ЗН), 1,71- 1,59 (м, 4Н), 1,59-1,39 (м, 4Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 154: неопентил (1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроімідазо|4,5-4|піроло|2,3-

БІпіридин-2-іл)уметил)карбамат в) М 0-0 ню й ук

М о пд

Мн

Неопентилхлорформіат (69,9 мг, 0,464 ммоль) додавали по краплях до розчину гідрохлориду 2-(11,4и)-4-(2-(амінометил)імідазо|4,5-4|піроло|(2,3-р|Іпіридину-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрилу (проміжна сполука 5, 160 мг, 0,422 ммоль), триетиламіну (0,294 мл, 2,11 ммоль) і СНоСі?» (5 мл) і перемішували протягом 30 хвилин за температури 10 "С. Реакційну суміш розбавляли СНеСі2 (10 мл), промивали водою (10 мл), сушили над безводним Ма»5бОх, фільтрували й концентрували до сухого залишку. Залишок очищали препаративною ТШХ (елюент: СНеСіг: метанол - 10:1) з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (50 мг, вихід 28

Фо) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС (ІЕР): розрахована маса для Сг2зНзоМеєО»г, 422,24; отримане т/: 423,2 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,87 (с, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,47 (т,уУ - 2,68 Гц, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 4,60 (д, У - 5,6 Гц, 2Н), 4,58-4,47 (м, 1Н), 3,71 (с, 2Н), 2,59 (д, у - 5,6 Гц, 2Н), 2,43-2,25 (м, 2Н), 2,08-1,84 (м, 5Н), 1,47-1,32 (м, 2Н), 0,89 (с, 9Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 155: 1-(41-(417,44)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)уметил)-3-(циклогексилметил)сечовина

ЗЕМ

НМ й нк- ук о М со - мн

Стадія А: 1-(1-((1и,4г)-4--'ціанометил)циклогексил)-6-(фенілсульфоніл)-1,6- дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)уметил)-3-(циклогексилметил)сечовина. Зазначену в заголовку сполуку (185 мг) отримували з використанням умов, аналогічних умовам, описаним у прикладі 70, стадія С, з використанням (ізоціанатометил)циклогексану (101 мг, 0,726 ммоль) замість ізоціанатобензолу. Сполуку очищали колонковою флеш-хроматографією (колонка з 12 г силікагелю, 2-10 956 МеоН у ДХМ). МС (ІЕР): розрахована маса для Сз1Нз7М7Оз5, 587,27; отримане іп/7 588,3 (МАНІ.

Стадія В: 1-41-((11,4х)-4--(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроімідазо|4,5-4|піроло|2,3-

БІпіридин-2-іл)метил)-3-(циклогексилметил)сечовина. Зазначену в заголовку сполуку отримували з використанням продукту стадії А (приклад 155, стадія А) з використанням аналогічних умов, як описано в прикладі 1, стадія В (67 мг, вихід 48 95). Сполуку очищали колонковою флеш-хроматографією (колонка з 12 г силікагелю, 2-10 96 Меон у ДХМ). МС (ЕР): розрахована маса для Сг5НззіМ7О, 447,27; отримане т/: 448,4 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, СОС з)

Зо б - 11,95 (шир. с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 7,44 (т, 9-2,8 Гц, 1Н), 6,68 (шир. с, 2Н), 5,44 (шир. с, 1Н), 4,83 (шир. д, 9У-5,6 Гц, 2Н), 4,65 (шир. с, 1Н), 3,01 (т, 9У-6,1 Гц, 2Н), 2,47 (шир. с, 2Н), 2,32 (д, 9-64 Гц, 2Н), 2,14-1,87 (м, 5Н), 1,67-1,52 (м, 5Н), 1,44-1,23 (м, ЗН), 1,17-0,98 (м, 2Н), 0,88-0,73 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 156: (ЗА,5А,7Н)-М-(1-(1т,4и)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроімідазо|4,5-4|піроло|2,3-

БІпіридин-2-іл)уметил)адамантан-1-карбоксімідамід

МН Я а ну

М

Со рий мов

Стадія А: (ЗА,5А,7А)-М-(1-((1и,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-6-(фенілсульфоніл)-1,6- дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)уметил)адамантан-1-карбоксімідамід. Розчин /-2- ((17,4и)-4-(2-(хлорметил)-6-(фенілсульфоніл)імідазої|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрилу (проміжна сполука 8, 76 мг, 0,16 ммоль), (З3А,5Н,7Н)-адамантан-1- карбоксімідаміду (88 мг, 0,41 ммоль), К2СОз (80 мг, 0,58 ммоль) і ДМФА (2 мл) перемішували за кімнатної температури протягом ночі. Після відфільтровування твердої речовини фільтрат концентрували до сухого залишку з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (98 мг, вихід 99

Фо) у вигляді олії, яку переносили на наступну стадію без додаткового очищення. МС (ІЕР): розрахована маса для СзаНзоМ70»25, 609,29; отримане Іп/2 610,3 (МАНІ.

Стадія В: (ЗА,5А,78)-М-((1-((1и,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5- д9Іпіроло(|2,3-б|Іпіридин-2-ілуметил)адамантан-1-карбоксімідамід. Суміш (ЗЕ,5Е,7Р)-М-(1-((1и,4п)- 4-(ціанометил)циклогексил)-6-(фенілсульфоніл)-1,б-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)уметил)адамантан-1-карбоксімідаміду (98 мг, 0,16 ммоль), 3 М Маон (водн.) (0,11 мл, 0,33 ммоль), ТГФ (1 мл) ії МеонН (1 мл) перемішували за КТ протягом 18 год. і концентрували у вакуумі. Залишок очищали РХВТ з оберненою фазою (10-90 95 СНзСМ в НгО, 0,1 95 ТФК) з утворенням прозорої олії. Цей матеріал розподіляли між Е(ОАс і насиченим Мансоз (водн.).

Водний шар екстрагували ЕОАс (4 рази). Об'єднані органічні фази сушили над Ма»5Ох, фільтрували й концентрували з утворенням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини брудно-білого кольору (62 мг, 83 96). МС (ІЕР): розрахована маса для СгвНз5М?, 469,30; отримане т/: 470,4 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, СОС») б 9,64 (шир. с, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 7,А5-7,А1 (м, 1Н), 6,76 (д, У-2,0 Гц, 1Н), 5,11 (шир. с, 2Н), 4,74 (шир. с, 1Н), 2,45 (шир. с, 2Н), 2,39 (д, 95-66 Гц, 2Н), 2,25-2,09 (м, 6Н), 2,05-1,94 (м, 6Н), 1,90-1,47 (м, 10ОН).

Синтез і визначення характеристик прикладу 157:

БІпіридин-2-іл)уметил)пропанамід од ша й

М- ну

М о ри мов

НАТО (100 мг, 0,264 ммоль) додавали до розчину гідрохлориду 2-(1г,4г)-4-(2- (амінометил)імідазої|4,5-4|піроло|2,3-б|піридину-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрилу (проміжна сполука 5, 100 мг, 0,264 ммоль), З-ціанопропанової кислоти (26,1 мг, 0,264 ммоль), ДІЕА (0,230 мл, 1,32 ммоль) і СНоСі» (5 мл) і перемішували протягом 0,5 год. за температури 10 "с.

Реакційну суміш розбавляли СНегсСі» (10 мл), промивали водою (10 мл), сушили над безводним

Ма?5О», фільтрували й концентрували до сухого залишку. Залишок очищали препаративною

ТШХ (елюент: СНоСі»: метанол - 10:1) з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (30 мг, вихід 29 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС (ІЕР): розрахована маса для

С2іНогзім?70, 389,20; отримане Іп/2 390,2 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,90 (с, 1Н), 8,76 (т, У - 5,6 Гц, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 7,48 (т, У - 2,68 Гц, 1Н), 6,73 (с, 1Н), 4,72 (д, у) - 5,6 Гц, 2Н), 4,62- 4,47 (м, 1Н), 2,69 (т, у - 6,8 Гц, 2Н), 2,57 (д, У - 6,0 Гц, 2Н), 2,55 (т, У - 6,8 Гц, 2Н), 2,43-2,24 (м, 2Н), 2,11-1,87 (м, 5Н), 1,47-1,30 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 158: трет-бутил (1-(117,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроімідазо|4,5-4|піроло|2,3-

БІпіридин-2-іл)уметил)карбамат

(в) М -О

ТКА у ук

М о ря мн

Стадія А: трет-бутил о (1-(117,47у)-4--ціанометил)циклогексил)-6-(фенілсульфоніл)-1,6- дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-ілуметил)укарбамат. Розчин /-2-(1г,4г)-4-((Б5-нітро-1- (фенілсульфоніл)-1Н-піроло(|(2,3-б|Іпіридин-4-іл)аміно)циклогексил)ацетонітрилу (проміжна сполука 1, 1,00 г, 2,28 ммоль), трет-бутил (2-оксоетилукарбамату (0,820 г, 5,20 ммоль) і гідросульфіту натрію (1,17 г, 5,69 ммоль) у ДМСО (З мл), Мен (10 мл) і дистильованій воді (5 мл) у пробірці під тиском нагрівали за температури 100 "С протягом 15 год. Реакційну суміш концентрували до сухого залишку й залишок розподіляли між СНесСі» і водою. Органічні шари об'єднували, промивали водою й водний шар знову екстрагували СНоСі». Об'єднані органічні фази сушили над безводним Мд5О», фільтрували й концентрували до сухого залишку. Залишок очищали колонковою флеш-хроматографією (36 г колонка з силікагелем, 30-100 96 ЕОАс у гептанах) з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (748 мг, вихід 60 95) у вигляді твердої речовини білого кольору, МС (ЕР): розрахована маса для СгвіНзг2МєО45, 548,2; отримане т/27 549,3 |М-ААНІ».

Стадія В: трет-бутил (1-(17,4к)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроімідазо|4,5- д9|Іпіроло(2,3-б|Іпіридин-2-ілуметилукарбамат. Зазначену в заголовку сполуку (64 мг, 86 95) отримували у вигляді твердої речовини білого кольору з використанням умов, аналогічних описаним у прикладі 156, стадія В, з використанням трет-бутил /((1-(1г,4г)-4- (ціанометил)циклогексил)-6-(фенілсульфоніл)-1,6)-дигідроімідазо|4,5-4|піроло|2,3-В|піридин-2- іл)уметилукарбамату (100 мг, 0,18 ммоль) замість (ЗК,5К,7К)-М-(1-(11,4и)-4- (ціанометил)циклогексил)-6-(фенілсульфоніл)-1,6-дигідроїмідазої|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)метил)адамантан-1-карбоксімідаміду. Зазначену в заголовку сполуку спочатку очищали РХВТ з оберненою фазою (10-90 95 СНзСМ в НО, 0,1 95 ТФК). Чисті фракції розчиняли в 10 95 мМеон у

ДХМ, пропускали через колонку з 500 мг карбонату ЗНІСУСІЕ ЗРЕ-НбБОЗОВ-ОЗР для видалення ТФК й елюювали 10 95 Меон у ДХМ. МС (ІЕР): розрахована маса для Сг2НгвМеО», 408,23; отримане іп/2 409,2 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б - 11,41-11,26 (м, 1Н), 8,77 (с, 1Н), 7,48 (т, 9У-3,0 Гц, 1Н), 6,76-6,70 (м, 1Н), 6,08 (шир. с, 1Н), 4,75 (шир. д, У-6,1 Гц, ЗН), 2,54 (шир. с, 2Н), 2,42 (д, 9-6,6 Гц, 2Н), 2,24-2,09 (м, ЗН), 2,09-1,95 (м, ЗН), 1,87 (шир. с, 1Н), 1,49 (м, 9Н).

Зо Синтез і визначення характеристик прикладу 159: 2-(11,4и)-4-(2-(азетидин-3-іл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил

НМ Я ще

М

Гра; ря мон

Розчин 2-(1й4и)-4-(1-(4-бромфеніл)сульфоніл)-5-нітро-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-4- іл)аміно)циклогексилу)ацетонітрилу (519 мг, 1,00 ммоль), отриманий у прикладі 128, стадія А, трет-бутил-3-формілазетидин-1-карбоксилату, (371 мг, 2,00 ммоль), дитіоніту натрію (523 мг, 3,00 ммоль), ДМСО (2,5 мл) і води (0,15 мл) нагрівали до температури 100 "С протягом 16 год.

Додавали воду (20 мл). Осад, що утворився, збирали фільтрацією й очищали колонковою флеш-хроматографією. До цього матеріалу додавали СНесі» (5 мл) і ТФК (1 мл) і перемішували протягом 0,5 год. Реакційну суміш концентрували до сухого залишку. До залишку додавали

СНесЇї» (10 мл) і насичений Мансо»з (10 мл), органічний шар збирали й концентрували до сухого залишку. Залишок розчиняли в суміші МаОН (1 МУТГФ/Меон (1 мл/1 мл/1 мл) і нагрівали за температури 80 "С протягом 1 год. Реакційну суміш концентрували до сухого залишку й залишок очищали колонковою флеш-хроматографією з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (5,00 мг, вихід 1 90). МС (ЕР): розрахована маса для С1оНогМеє, 334,19; отримане т/2

335,2 МАНІ". "Н-ЯМР (500 МГц, СОСІ»): 6 8,97 (с, 1Н), 8,84-8,71 (м, 1Н), 7,40-7,31 (м, 1Н), 6,68 (д, У - 3,6 Гц, 1Н), 4,38-4,20 (м, ЗН), 4,04-3,87 (м, ЗН), 2,68-2,32 (м, 4Н), 2,27-1,85 (м, 5Н), 1,50- 1,35 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 160: 3-(3-(1-((1и,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-В|піридин-2- іл)уазетидин-1-іл)-3-оксопропаннітрил

М

Х Ге)

М с

М о ря

Мн

Розчин 2-(11,4)-4-(2-(азетидин-3-іл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрилу (30,0 мг, 0,0900 ммоль), отриманого в прикладі 159, їі 2,5- діоксопіролідин-1-іл 2-ціаноацетату (32,7 мг, 0,179 ммоль) у СНоСі» (2 мл) перемішували за кімнатної температури протягом 4 год. Додавали воду (1 мл) й органічний шар збирали та концентрували до сухого залишку. Залишок очищали колонковою флеш-хроматографією з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (9 мг, вихід 25 95). МС (ІЕР): розрахована маса для

Сг2Н2зіМ?70, 401,2; отримане п/7 402,2 ІМаАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 9,45 (с, 1Н), 8,79 (с, 1Н), 7,49-7,34 (м, 1Н), 6,81-6,54 (м, 1Н), 5,21-5,02 (м, 1Н),4,77 (т,9У 8,5 Гц, 1Н),4,57(ї19-92

Гу, 1Н), 4,47-4,29 (м, 1Н), 4,32-4,12 (м, 1Н), 3,78-3,52 (м, 1Н), 3,37 (д, У - 3,68 Гц, 2Н), 2,54-2,40 (м, 4Н), 2,33-1,91 (м, 5Н), 1,53-1,37 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 161: (1-417,44)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроімідазо|4,5-4|піроло|2,3-В|піридин-2- ілуметил (2-метоксіетил/укарбамат

М о й нк- ук

Н- О М т со ря мн

Стадія А: (1-(11,4г)-4--ціаанометил)циклогексил)-6-(фенілсульфоніл)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5- д9|піроло|2,3-б|Іпіридин-2-іл)уметил (2-метоксіетил)карбамат. Розчин 2-(11,4к)-4-(2- (гідроксиметил)-6-(фенілсульфоніл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)лацетонітрилу (проміжна сполука 7, 100 мг, 0,222 ммоль) і 1-ізоціанат-2- метоксіетану (45 мг, 0,45 ммоль) нагрівали за температури 60 "С протягом 16 год. РХМС показала, що вихідний матеріал залишився, тому нагрівання продовжували протягом 24 год.

Після цього додали додатковий 1-ізоціанато-2-метоксієтан (45 мг, 0,45 ммоль), і реакційну суміш нагрівали за температури 60 "С протягом 18 год., потім нагрівали за температури 80"

Зо протягом 68 год. Реакційну суміш концентрували до сухого залишку й залишок очищали колонковою флеш-хроматографією (колонка з 12 г силікагелю, 0-100 956 Ес у гептанах, потім 10 95 МеонН у ДХМ) з утворенням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді неочищеної суміші (відношення продукту до вихідного матеріалу 2:1, 159 мг) у вигляді твердої речовини брудно- білого кольору, яку використовували як є в подальшій реакції. МС (ІЕР): розрахована маса для

С27НзоМеО55, 550,2; отримане т/ 551,2 МАНІ».

Стадія В: (1-((117,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин- 2-ілуметил (2-метоксіетил/укарбамат. Зазначену в заголовку сполуку (30 мг, 25 95) отримували з використанням умов, аналогічних умовам, описаним у прикладі 156, стадія В, з використанням (1-417,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-6-(фенілсульфоніл)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-9|піроло|2,3-

БІпіридин-2-іл)метил (2-метоксіетил/укарбамату (159 мг, 0,290 ммоль) замість (ЗК,5К,7)-М-(1- ((17,47)-4-(ціанометил)циклогексил)-6-(фенілсульфоніл)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-

БІпіридин-2-іл)уметил)адамантан-1-карбоксімідаміду. Сполуку очищали РХВТ з оберненою фазою з використанням колонки Магіап Ригзий ХК-5 Оірпепу! 100 х 30 мм (елюент: 5-95 95

СНзаСМ в НгО, 0,1 95 ТФК). Чисті фракції концентрували й розчиняли в 10 95 Меон у ДХМ, пропускали через колонку з 500 мг карбонату БІІСУСІ Е 5РЕ-НАбБ6ОЗОВ-ОЗР для видалення ТФК й елюювали 10 956 МеоН у ДХМ. МС (ІЕР): розрахована маса для С21іНовМеОз, 410,2; отримане т/2 411,3 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, СОС») б - 11,51 (шир. с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 7,46 (т, 9-28 Гц, 1Н), 6,74-6,64 (м, 1Н), 5,70 (шир. с, 1Н), 5,48 (с, 2Н), 4,52 (шир. с, 1Н), 3,53-3,47 (м, 2Н), 3,47-3,40 (м, 1Н), 3,38-3,29 (м, ЗН), 2,52 (шир. с, 2Н), 2,41 (д, 9У-6,6 Гц, 2Н), 2,23-1,91 (м, 6Н), 1,56-1,34 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 162: 2-(11547-4-(2-((В8)-метил(оксо(феніл)-Аб-сульфаніліден)аміно)метил)імідазої|4,5- д9|піроло|2,3-б|Іпіридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил в М о-8-

М й ук

М о -

Мн

Розчин 2-(11,4и)-4-(2-(хлорметил)-6-(фенілсульфоніл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин- 1(6Н)-ілуциклогексил)ацетонітрилу (проміжна сполука 8, 91 мг, 0,19 ммоль), (Н)-(5- метилсульфонімідоїл)бензолу (36 мг, 0,23 ммоль) і Мансо»з (24,5 мг, 0,292 ммоль) змішували разом у СНІСМ (З мл) і нагрівали до температури 130 "С протягом 20 годин. Реакційну суміш концентрували до сухого залишку й залишок розчиняли в МЕОН/ГФ/Маон (1 М) (1 мл/1 мл/1 мл) і нагрівали за температури 80 "С протягом 1 год. Реакційну суміш концентрували до сухого залишку й залишок розподіляли між СНоСі» і водою (5 мл/5 мл). Органічний шар збирали, концентрували до сухого залишку й залишок очищали колонковою флеш-хроматографією з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (10 мг, вихід 12 90). МС (ІЕР): розрахована маса для

СгаНовМвО5, 446,2; отримане іп/7 447,2 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, СОС»): б 10,53-10,14 (м, 1Н), 8,74-8,57 (м, 1Н), 7,99-7,82 (м, 2Н), 7,69-7,45 (м, ЗН), 7,41-7,26 (м, 1Н), 6,79-6,58 (м, 1Н), 4,92- 4,62 (м, 1Н), 4,58-4,36 (м, 1Н), 4,36-4,19 (м, 1Н), 3,21-3,00 (м, ЗН), 2,64-2,28 (м, 4Н), 2,22-1,95 (м,

БН), 1,57-1,34 (т, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 163: 2-(17,47-4-(2-((5)-метил(оксо)(феніл)-ле-сульфаніліден)аміно)метил)імідазої4,5- д9|піроло|2,3-б|Іпіридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил 5 М

Ов

М й ук

М

Гра; «-

Мн

Зазначену в заголовку сполуку (42 мг, вихід 48 95) отримували з використанням умов у

Зо прикладі 163 з використанням /-2-((11,4г)-4-(2-(хлорметил)-6-(фенілсульфоніл)імідазої|4,5- д9|піроло|2,3-б|Іпіридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)іацетонітрилу (проміжна сполука 8, 91 мг, 0,19 ммоль) і (5)-(5-метилсульфонімідоїл)бензолу (36 мг, 0,23 ммоль) замість (Н)-(5- метилсульфонімідоїл)бензолу. МС (ІЕР): розрахована маса для СгаНовМвО5, 446,2; отримане т/2 447,2 МАНІ. "Н-ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 11,41-11,18 (с, 1Н), 8,93-8,57 (с, 1Н), 8,10-7,82 (м, 2Н), 7,74-7,46 (м, ЗН), 7,42-7,29 (м, 1Н), 6,91-6,55 (д, У - 3,2 Гц, 1Н), 5,04-4,68 (м, 1Н), 4,62-4,38 (д, У - 14,3 Гц, 1Н), 4,38-4,19 (м, 1Н), 3,32-2,92 (м, ЗН), 2,58-2,32 (м, 4Н), 2,20-1,98 (м, 5Н), 1,58- 1,35 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 164: 2-(11,4и)-4-(2-(1-ацетилпіперидин-4-іл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-В|піридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил що

М 7 що

М

Со

ММ

Стадія А: трет-бутил /4-(1-(11,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-6-(фенілсульфоніл)-1,6- дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)піперидин-1-карбоксилат. До розчину 2-(1г,4г)-4- ((5-аміно-1-(фенілсульфоніл)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-4-іл)аміно)циклогексил)ацетонітрилу (проміжна сполука 2, 250 мг, 0,569 ммоль) у ДМСО (5 мл) і Меон (1 мл) у флаконі для мікрохвильового реактора додавали 1-Вос-4-піперидинкарбоксальдегід (146 мг, 0,683 ммоль) з наступним додаванням гідросульфіту натрію (291 мг, 1,42 ммоль). Флакон закривали й нагрівали до температури 100 "С протягом ночі. Після охолодження до кімнатної температури суміш розбавляли водою (5 мл) й перемішували протягом 5 хвилин. Осад білого кольору, що утворився, збирали фільтрацією, промивали водою (50 мл) й дозволяли йому повністю висохнути. Тверду речовину збирали в круглодонну колбу, розчиняючи її в ЕЇОАс. Органічну фазу концентрували до сухого залишку з утворенням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору, яку використовували без подальшого очищення. МС (ІЕР): розрахована маса для Сзг2НзаМеО45, 602,3; отримане Іп/2 603,3 (МАНІ.

Стадія В: 2-((11,4г)-4-(6-(фенілсульфоніл)-2-(піперидин-4-іл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-

БІпіридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрилу гідрохлорид. До розчину трет-бутил 4-(1-(1г,41)-4- (ціанометил)циклогексил)-6-(фенілсульфоніл)-1,6-дигідроїмідазої|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)упіперидин-1-карбоксилату (336 мг, 0,557 ммоль) у СНесСіг (3,9 мл) за кімнатної температури додавали 4 М НСЇ у діоксані (3,9 мл) і перемішували за кімнатної температури протягом 10 хвилин. Реакційну суміш концентрували до сухого залишку й потім сушили у вакуумі протягом 20 хвилин з утворенням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді солі НСІ у вигляді порошку брудно-білого кольору. МС (ЕР): розрахована маса для С27НзоМеО25, 502,2; отримане іп/: 503,3

ІМ-АНІ..

Стадія С: 2-((11,41)-4-(2-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-6-(фенілсульфоніл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-

БІпіридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил. До розчину гідрохлориду 2-((1г,4г)-4-(6- (фенілсульфоніл)-2-(піперидин-4-іл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-р|піридин-1(6Н)- іл/уциклогексил)ацетонітрилу (100 мг, 0,185 ммоль) у СНеСі2 (2,7 мл) додавали триетиламін (0,258 мл, 1,86 ммоль) й охолоджували до температури 0 "С. Потім додавали ацетилхлорид (0,0158 мл, 0,223 ммоль) і перемішували за температури 0 "С протягом 15 хвилин. Реакцію

Зо гасили додаванням 1 мл насиченого водного розчину МанНсСоОз. Реакційну суміш екстрагували

ЕОАс (З х 25 мл), сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували й концентрували до сухого залишку. Залишок очищали колонковою флеш-хроматографією. Очищений продукт додатково розтирали з СНзСМ, і тверді речовини збирали фільтруванням з утворенням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору. МС (ЕР): розрахована маса для СгоНз2МеОз5, 544,2; отримане Іп/2 545,3 (МАНІ.

Стадія 0: 0 2-(11,4и)-4-(2-(1-ацетилпіперидин-4-іл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил. Зазначену в заголовку сполуку (27,5 мг, вихід 37 90) отримували з використанням умов, аналогічних умовам, описаним у прикладі 1, стадія В, з використанням 2- (124и)-4-(2-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-6-(фенілсульфоніл)імідазо|4,5-4|піроло(2,3-б|Іпіридин- 1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрилу (101 мг, 0,185 ммоль) замість /2-(1-(1г,4кг)-4- (ціанометил)циклогексил)-6-(фенілсульфоніл)-1,6-дигідроїмідазої|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-

М-(2-гідрокси-2-метилпропіллуацетаміду. Неочищений матеріал очищали на колонці з 12 г силікагелю з використанням від 0 Фо до 10 9о (2М МНз в МеонН) у ДХМ з утворенням зазначеної в заголовку сполуки. МС (ЕР): розрахована маса для Сг2зНовМєО, 404,2; отримане п/2 405,3

ІМ-ААНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,84 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 7,56-7,34 (м, 1Н), 6,71 (д, у - 3,5 Гц, 1Н), 4,63-4,52 (м, 1Н), 4,52-4,42 (м, 1Н), 3,98-3,88 (м, 1Н), 3,55-3,42 (м, 1Н), 3,31-3,22 (м, 1Н), 2,86-2,73 (м, 1Н), 2,61 (д, у - 6,0 Гц, 2Н), 2,47-2,38 (м, 2Н), 2,05 (с, ЗН), 2,03-1,96 (м, ЗН), 1,96-1,80 (м, 5Н), 1,73-1,58 (м, 1Н), 1,58-1,43 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 165: 2-((11,4и)-4-(2-((3-циклопропіл-5-оксо-1,2,4-оксадіазол-4(5Н)-іл)метил)імідазо(|4,5-49|піроло|2,3-

БІпіридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил

М бу

Оу

О М

Іва; ря

Мн

БІпіридин-2-іл)метил)-М'-гідроксициклопропанкарбоксімідаміду, отриманого в прикладі 110, (73 мг, 0,17 ммоль), КДІ (30 мг, 0,19 ммоль) і ТГФ (2 мл) перемішували протягом 1,5 год. за температури 70 "С. Реакційну суміш концентрували до сухого залишку й залишок очищали колонковою флеш-хроматографією й препаративною РХВТ з використанням колонки

Рпепотепех Сетіпі 150 мм х 25 мм, 10 мкм (елюент: від 23 95 до 53 95 (06./06.) СНзЗСМ і НО з 0,05 Уо МНз) з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (40 мг, вихід 56 9о) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС (ЕР): розрахована маса для Сг22НгзМ7О», 417,2; отримане т/:7 418,0 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,93 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 7,54-7,46 (м, 1Н), 6,79- 6,71 (м, 1Н), 5,44 (с, 2Н), 4,67-4,53 (м, 1Н), 2,61 (д, у - 6,0 Гц, 2Н), 2,43-2,28 (м, 2Н), 2,12-1,89 (м, бН), 1,55-1,38 (м, 2Н), 0,94-0,78 (м, 4Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 166: 2-(Ц11,4и)-4-(2-(1-(оксазол-4-ілметил)-1 Н-піразол-4-іл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-1 (6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил «М М ощед ОВ ха А л

М о ря мн

Стадія А: 2-(114и)-4-(2-(1-(оксазол-4-ілметил)-1Н-піразол-4-іл)-6- (фенілсульфоніл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-рб|Іпіридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил. До 10 мл флакону для мікрохвильового реактору додавали 2-((1г,4г)-4-(6-«(фенілсульфоніл)-2-(1 Н-піразол- 4-іл)імідазої|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-1 (6Н)-ілуциклогексил)ацетонітрил (який отримано в прикладі 123, стадія А, 189 мг, 0,389 ммоль) у вигляді твердої речовини з подальшим додаванням ДМФА (0,833 мл), С52СОз (588 мг, 1,81 ммоль) і 4-(бромметил)оксазол гідроброміду (189 мг, 0,778 ммоль). Флакон закривали, і вміст нагрівали до температури 80" з використанням теплового блока протягом 4 год., а потім реакційній суміші давали повільно охолонути до кімнатної температури. Реакційну суміш додавали в 50 мл води при перемішуванні. Реакційну суміш екстрагували ЕІОАсС (3 х 40 мл), сушили над безводним МаоаЗО4 і концентрували до сухого залишку. Залишок очищали колонковою флеш-хроматографією (40 г

ЗО», 0-5 956 2 М МНа-Меон/ЕА обсягом 7 КО) з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (116 мг, вихід 53 95) у вигляді твердої речовини темно-коричневого кольору. МС (ІЕР): розрахована

Зо маса для СгоНовМвОз5, 566,2; отримане п/2 567,2 (МАНІ.

Стадія В: 2-(11,4)-4-(2-(1-(оксазол-4-ілметил)-1Н-піразол-4-іл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-

БІпіридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил. Зазначену в заголовку сполуку отримували з використанням аналогічних умов, як описано в прикладі 1, стадія В. Залишок очищали колонковою флеш-хроматографією (24 г 5іО», 0-10 95 2 М МНа-Меон/ЕА обсягом 12 КО) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (57 мг, вихід 59 95). МС (ІЕР): розрахована маса для СгзНггМвО, 426,2; отримане т/: 427,2 МАНІ". "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав): б 11,90 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,41 (д, У - 1,0 Гц, 1Н), 8,34 (д, У - 0,8 Гц, 1Н), 8,19 (к, У -0,9 Гу, 1Н), 7,90 (д, У - 0,8

Гц, 1Н), 7,49(т,9 3,0 Гц, 1Н), 6,75 (дд, У - 3,5, 1,9 Гу, 1Н), 5,40 (с, 2Н), 4,63-4,44 (м, 1Н), 2,58 (д, У - 6,3 Гц, 2Н), 2,49-2,39 (м, 2Н), 2,13-1,91 (м, 5Н), 1,47-1,30 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 167: 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- ((17,47)-4-"триметилсиліл)циклогексил)ацетамід х Фо Я -оі "ІМ / дух

М

Со ря мн

До розчину натрію 2-(1-(11,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5- д9|піроло|2,3-б|Іпіридин-2-іллуацетату (проміжна сполука 4, 60,0 мг, 0,170 ммоль) і (1г,4кг)-4- (триметилсиліл)циклогексанаміну (отриманого в прикладі 135, стадія Е, 43 мг, 0,25 ммоль) у

ДМФА (3 мл) додавали РУВОР (174 мг, 0,334 ммоль) і ДІПЕА (0,10 мл, 0,58 ммоль) і перемішували за кімнатної температури протягом 18 год. Реакційну суміш концентрували до сухого залишку, до залишку додавали воду, і водний шар екстрагували ЕАс. Об'єднані екстракти сушили над безводним М95О5, фільтрували й концентрували до сухого залишку.

Залишок очищали РХВТ з оберненою фазою з використанням колонки Магіап Риг5ий ХА»5 рірпепуї 100 х 30 мм (елюент: 10-90 95 СНзСМ в НгО, 0,1 95 ТФК) двічі з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (20 мг, вихід 20 95) у вигляді твердої речовини брудно-білого кольору. МС (ІЕР): розрахована маса для С27НзеМеО5і, 490,3; отримане іп/72 491,4 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц,

СОзоОр) б - 8,84 (с, 1Н), 7,78 (д, 9-3,0 Гц, 1Н), 7,13 (шир. д, У-3,0 Гц, 1Н), 4,99 (с, 2Н), 4,71 (шир. с, 1Н), 3,70-3,58 (м, 1Н), 2,70 (с, 1Н), 2,61 (шир. д, У-5,6 Гц, ЗН), 2,30-2,13 (м, 5Н), 2,12-2,00 (м, 15..2Н), 1,94-1,77 (м, 2Н), 1,68-1,48 (м, 2Н), 1,41-1,18 (м, 4Н), 0,56 (шир. т, 9У-10,9 Гц, 1Н), 0,00 (с, 9Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 168: 2-(Ц11,4и)-4-(2-(1-(2-гідрокси-2-метилпропіл)піперидин-4-іл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-В|піридин- 1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил ноу

М с

М

Со ря

М

Мн

Стадія А: 2-(1и4и)-4-(2-(1-(2-гідрокси-2-метилпропіл)піперидин-4-іл)-6- (фенілсульфоніл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил. Розчин 2- (17,4и)-4-(6-(фенілсульфоніл)-2-(піперидин-4-іл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрилу, отриманого в прикладі 165, стадія В, (100 мг, 0,185 ммоль), ізобутиленоксиду (0,165 мл, 1,86 ммоль) і С52СбОз (212 мг, 0,649 ммоль)) у СНІЗСМ (1 мл) нагрівали до температури 130 "С в мікрохвильовому реакторі протягом 1 години. Реакційну суміш розбавляли водою (25 мл) і СНоСі» (5 мл), екстрагували ЕІОАсС (3 х 25 мл), сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували й концентрували до сухого залишку з утворенням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді прозорої олії, яку було використано без подальшої

Зо очищення. МС (ІЕР): розрахована маса для СзіНзаМеОз5, 574,3; отримане т/2 575,2 МАНІ.

Стадія В: 2-(11,41)-4-(2-(1-(2-гідрокси-2-метилпропіл)піперидин-4-іл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-

БІпіридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил. Зазначену в заголовку сполуку (30,3 мг, вихід 38 90) отримували з використанням умов, аналогічних умовам, описаним у прикладі 1, стадія В, з використанням 2-(114х)-4-(2-(1-(2-гідрокси-2)метилпропіл)піперидин-4-іл)-6- (фенілсульфоніл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрилу (106 мг, 0,184 ммоль) замість 2-(1-(11,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-6-(фенілсульфоніл)-1,6- дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М-(2-гідрокси-2-метилпропіл)ацетаміду.

Неочищений матеріал очищали на колонці з 12 г силікагелю з використанням від 0 95 до 10 90 (2М МНз в Мен) у ДХМ з утворенням зазначеної в заголовку сполуки. МС (ЕР): розрахована маса для Сг5НзаМеО, 434,3; отримане іп/2 435,3 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,82 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 7,49-7,42 (м, 1Н), 6,70 (д, У - 3,5 Гц, 1Н), 4,61-4,40 (м, 1Н), 4,08 (с, 1Н), 3,12- 2,98 (м, ЗН), 2,60 (д, У - 6,0 Гц, 2Н), 2,39-2,30 (м, 4Н), 2,25 (с, 2Н), 2,07-1,92 (м, 4Н), 1,94-1,85 (м,

ЗН), 1,85-1,76 (м, 2Н), 1,58-1,41 (м, 2Н), 1,11 (с, 6Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 169: 2-(11,4-4-(2-(4-(4-етинілбензоїл)феніл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил ді одоВ ло

М тра;

ММ

ДМФА (4 мл) при обережному нагріванні за допомогою фена, а потім охолоджували до кімнатної температури. Потім додавали перйодинан Деса-Мартіна (234 мг, 0,550 ммоль) двома порціями по 117 мг. Після цього останнього додавання реакційну суміш перемішували ще 15 хвилин. Реакційну суміш концентрували до сухого залишку, і залишок очищали колонковою флеш-хроматографією з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (165 мг, вихід 68,2 95) у вигляді твердої речовини світло-коричневого кольору. МС (ЕР): розрахована маса для 15. СзоНа5М5О», 487,2; отримане п/з: 488,2 |МАНІ".

Стадія В: диметил (2-оксо-1-(1А7,2А"-триаза-1,2-дієн-1-іліден)упропіл)уфосфонат. До розчину диметил(2-оксопропілуфосфонату (1000 мг, 6,02 ммоль) у СНІСМ (3,5 мл) додавали тозилазид (1,108 мл, 7,224 ммоль) за кімнатної температури. Потім додавали КоСОз (1,165 г, 8,428 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 2 год. Потім додавали 15 мл насиченого водного

МНАСІ ії реакційну суміш екстрагували ЕІЮАс (3 х 20 мл). Об'єднані органічні речовини сушили над безводним сульфатом натрію й концентрували до сухого залишку. Матеріал розчиняли в 6 мл Месм, щоб отримати приблизно 1 М розчин, який використовували без додаткової обробки в наступній реакції.

Стадія С: 2-(11,4у-4-(2-(4-(4-етинілбензоїл)феніл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-1(6Н)- іл/уциклогексил)ацетонітрил. Розчиняли -2-((1г,41)-4-(2-(4-(4-формілбензоїл)феніл)імідазо|4,5- д9|піроло|2,3-б|Іпіридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил (165 мг, 0,338 ммоль) у МеОнН (20 мл) і додавали розчин диметил(2-оксо-1-(1Х7,2/"-триаза-1,2-дієн-1-іліден)упропілуфосфонату (1 М у

СНІСМ, 1,015 мл, 1,015 ммоль). До цього розчину додавали КгСОз (234 мг, 1,69 ммоль), і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом ночі. Реакцію гасили

Зо насиченим водним Мансоз (2 мл), екстрагували ЕЮАс (3 х 10 мл), сушили над безводним

Ма»5О», фільтрували й концентрували до сухого залишку. Неочищений матеріал очищали на колонці 3 24 г силікагелю з використанням від 0 95 до 10 95 Меон у ДХМ, з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (33 мг, вихід 20 95) у вигляді твердої речовини жовто- коричневого кольору. МС (ІЕР): розрахована маса для СзіНг25М5О, 483,2; отримане п/7 484,2

ІМ-ААНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, СОС»): б 12,37 (с, 1Н), 8,96 (с, 1Н), 7,98 (д, У - 8,2 Гц, 2Н), 7,90-7,74 (м, 4Н), 7,64 (д, У - 8,2 Гц, 2Н), 7,59-7,52 (м, 1Н), 6,82-6,69 (м, 1Н), 4,65-4,43 (м, 1Н), 3,30 (с, 1Н), 2,77-2,54 (м, 2Н), 2,41 (д, У - 6,0 Гц, 2Н), 2,23-2,02 (м, 5Н), 1,50-1,29 (т, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 170: 2-(11,47-4-(2-(4-(4-етинілбензоїл)уфенетил)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил ді чо у

М

Іва; ж

Мн

Стадія А: (Е)-3-(4-(4-бромбензоїл)/феніл)акрилальдегід. Додавали РаА(ОАс)2 (0,033 г, 0,15 ммоль) до розчину 4,4"-дибромбензофенону (1,00 г, 2,94 ммоль), акролеїну (0,247 г, 4,41 ммоль), карбонату калію (0,813 г, 5,88 ммоль), хлориду бензилтриетиламонію (0,670 г, 2,94 ммоль), молекулярних сит 4 А (1 г) і сухого ДМФА (14 мл) в атмосфері М», і реакційну суміш перемішували протягом 4 год. за температури 60 "С в пробірці для мікрохвильового реактора.

Розчин фільтрували, фільтрат розбавляли водою (100 мл) й екстрагували етилацетатом (100 мл х 2). Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним Маг25О».4, фільтрували й концентрували до сухого залишку. Залишок очищали колонковою флеш-хроматографією з утворенням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини жовтого кольору. МС (ІЕР): розрахована маса для СівН:ВгО:», 313,99; отримане ітп/2 317,2 |МАНІ..

Стадія В: (4-бромфеніл)(4-(3-гідроксипропіл)феніл)метанон. Розчин (Е)-3-(4-(4- бромбензоїл)феніл)акрилальдегіду (864 мг, 2,74 ммоль), РІС (160 мг, 5 95) й етилацетату (40 мл) перемішували протягом 12 год. за температури 15 "С в атмосфері Но. ТШХ показала, що залишилася невелика кількість (Е)-3-(4-(4-бромбензоїл)/феніл)акрилальдегіду, тому реакційну суміш фільтрували й додавали додаткову кількість РУС (100 мг), і її перемішували протягом 6 год за температури 15 "С в атмосфері Нео. Розчин фільтрували й фільтрат концентрували до сухого залишку. Залишок очищали колонковою флеш-хроматографією з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (266 мг, вихід 30 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. 1Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») 7,71 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,69-7,59 (м, 4Н), 7,34-7,29 (м, 1Н), 7,38-7,25 (м, 1Н), 3,70 (т, У-6,4 Гц, 2Н), 2,81 (т, 9-7,6 Гц, 2Н), 1,99-1,86 (м, 2Н).

Стадія С: 3-(4-(4-бромбензоїл/уфеніл)упропаналь. Перйодинан Деса-Мартіна (424 мг, 1,00 ммоль) додавали до розчину (4-бромфеніл)(4-(З-гідроксипропіл)/феніл)метанону (266 мг, 0,833 ммоль) і СНоСі» (14 мл) за температури 0 "С і перемішували протягом ночі за температури 1576. ТШХ показала, що залишилася частина (4-бромфеніл)(4-(3- гідроксипропіл/уфеніл)уметанону, тому до реакційної суміші додавали ще перйодинан Деса-

Мартіна (134 мг, 0,316 ммоль) і її перемішували протягом додаткових З год. за температури 15 "С. Реакцію гасили насиченим Мансоз і насиченим Маг52Оз (1:1, 30 мл), і реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин за температури 15 "С. Реакційну суміш екстрагували СНеСі»

Зо (30 мл), органічний шар промивали соляним розчином (40 мл), сушили над безводним Маг5Оа, фільтрували й концентрували до сухого залишку. Залишок очищали колонковою флеш- хроматографією (елюент: петролейний етер: етилацетат - від 100:0 до 12:88) з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (120 мг, вихід 45 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 9,84 (с, 1Н), 7,75-7,69 (м, 2Н), 7,68-7,60 (м, 4Н), 7,31 (д, У - 8,0 Гц, 2Н), 3,09-2,99 (м, 2Н), 2,89-2,80 (м, 2Н).

Стадія р: 2-(1154иу)-4-(2-(4-(4-'бромбензоїл)фенетил)-6-(фенілсульфоніл)імідазої|4,5- д9|піроло|2,3-б|Іпіридин-1(6Н)-іл)циклогексил)ацетонітрил. Розчин 3-(4-(4- бромбензоїл)феніл)упропаналю (303 мг, 0,956 ммоль), 2-(11,4г)-4-((5-нітро-1-(фенілсульфоніл)- 1Н-піроло)|(2,3-б|піридин-4-іл)аміно)циклогексил)ацетонітрилу (проміжна сполука 1, 280 мг, 0,637 ммоль), гідросульфіту натрію (555 мг, 3,19 ммоль), ДМСО (2,5 мл), МеОнН (7,5 мл) і води (5 мл) перемішували протягом 7 год. за температури 100 "С в пробірці для мікрохвильового реактора.

Суміш концентрували до сухого залишку, промивали водою (10 мл х 3), фільтрували й сушили в умовах зниженого тиску. Залишок очищали колонковою флеш-хроматографією з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (360 мг, вихід 74 95). МС (ІЕР)Й розрахована маса для

Сз7Нз2ВІИМ5Оз5, 705,14; отримане т/2 707,9 (МАНІ.

Стадія Е: 2-(114и)-4-(6-(фенілсульфоніл)-2-(4-(4- ((триметилсиліл)етиніл)бензоїл)фенетил)імідазої4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-1 (6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил. Триметилсилілацетилен (348 мг, 3,54 ммоль) додавали до розчину 2-(1154-4-(2-(4-(4-бромбензоїл)фенетил)-6-(фенілсульфоніл)імідазо|4,5-д|піроло|2,3-Вб|Іпіридин- 1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрилу (250 мг, 0,35 ммоль), Си! (8,1 мг, 0,042 ммоль),

тетракис(трифенілфосфін)паладію (0) (82 мг, 0,071 ммоль), триетиламіну (430 мг, 4,25 ммоль) і

ДМФА (6 мл) в атмосфері Аг в посудині для мікрохвильового реактора. Посудину закривали кришкою й опромінювали за температури 110 "С протягом 40 хвилин. Реакційну суміш концентрували до сухого залишку й очищали колонковою флеш-хроматографією (елюент: петролейний етер: етилацетат - від 100:0 до 42:58) з утворенням зазначеної в заголовку сполуки. МС (ЕР): розрахована маса для С2гНи М5Оззз5і, 723,27; отримане п/з 724,3 МАНІ".

Стадія Е: 2-((11,41)-4-(2-(4-(4-етинілбензоїл)фенетил)імідазої|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил. Зазначену в заголовку сполуку (50 мг, вихід 43 95) отримували у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору з використанням умов, аналогічних умовам, описаним у прикладі 1, стадія В, з використанням 2-((1г,4г)-4-(6-«(фенілсульфоніл)-2)-(4-(4- ((триметилсиліл)етиніл)бензоїл)фенетил)імідазої4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-1 (6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрилу (220 мг, 0,220 ммоль) замість 2-(1-((17,4к)-4- (ціанометил)циклогексил)-6-(фенілсульфоніл)-1,6-дигідроїмідазої|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-

М-(2-гідрокси-2-метилпропіллуацетаміду. Спочатку сполуку очищали колонковою флеш- хроматографією (елюент: петролейний етер: етилацетат - від 100:0 до 0:100). Далі сполуку очищали препаративною РХВТ з колонкою Вов5іоп сгееп 005 150 мм х 30 мм, 5 мкм (елюент: від 30 95 до 60 95 (о0б./06.) СНзЗСМ і НгО з 0,1 95 ТФК). МС (ЕР): розрахована маса для

СззНгоМ5О, 511,2; отримане іп/2 512,0 |МаНІ". 1/Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 10,59 (с, 1Н), 8,81 (с, 1Н), 7,78-7,71 (м, 4Н), 7,59 (д, у - 8,0 Гц, 2Н), 7,47-7,35 (м, ЗН), 6,69 (с, 1Н), 4,46-4,17 (м, 1Н), 3,49-3,36 (м, 2Н), 3,35-3,27 (м, 2Н), 3,25 (с, 1Н), 2,69-2,47 (м, 2Н), 2,44 (д, У - 6,0 Гу, 2Н), 2,23- 2,12 (м, 2Н), 2,11-2,02 (м, 1Н), 1,97-1,82 (м, 2Н), 1,54-1,37 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 171: 1-(41-(417,44)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)уметил)-3-ізопропілсечовина

М

НМ / нм- ук - о М

Со рий

М

Мн

Стадія А: 1-(1-((1и,4г)-4--'ціанометил)циклогексил)-6-(фенілсульфоніл)-1,6- дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)метил)-3-ізопропілсечовина. Розчин 2-((1г,4г)-4-(2- (амінометил)-6-(фенілсульфоніл)імідазо|4,5-4|піроло(2,3-б|Іпіридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрилу (проміжна сполука 5, 136 мг, 0,242 ммоль), 2-ізоціанатопропану

Зо (110 мг, 1,29 ммоль) і триетиламіну (0,168 мл, 1,21 ммоль) у ДМФА (1,5 мл) перемішували за кімнатної температури протягом 24 год. Реакційну суміш концентрували до сухого залишку й залишок очищали колонковою флеш-хроматографією з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (200 мг). МС (ЕР): розрахована маса для С27НзіМ7Оз5, 533,2; отримане т/; 534,3

ІМ-АНІ".

БІпіридин-2-іл)метил)-3-ізопропілсечовина. Суміш /1-((1-(117,4и)-4--ціанометил)циклогексил)-6- (фенілсульфоніл)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-2-іл)уметил)-3-ізопропілсечовини (200 мг, 0,370 ммоль), З М Маон (водн.) (0,25 мл, 0,75 ммоль), ТГФ (1 мл) і МеонН (1 мл) перемішували за КТ протягом 15 год і концентрували у вакуумі. Залишок розподіляли між

СНеосСі» і водою. Органічний шар сушили над Маг50О5, фільтрували, концентрували й очищали колонковою флеш-хроматографією (2-10 956 МеонН у СНе2СіІ») з утворенням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору (54 мг, 37 905). МС (ІЕР): розрахована маса для Сг21Нег7М7О, 393,2; отримане Іп/7 394,2 |МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 12,19 (шир. с, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 7,44 (т, 9-2,8 Гц, 1Н), 6,67 (шир. с, 2Н), 5,29 (шир. с, 1Н), 4,82 (д, уУ-5,6 Гц, 2Н), 4,66 (шир. с, 1Н), 3,95-3,83 (м, 1Н), 2,74 (шир. с, 1Н), 2,46 (шир. с, 2Н), 2,40-2,25 (м, 2Н), 2,08 (шир. д, У-11,6 Гц, 2Н), 1,97 (шир. с, 2Н), 1,43-1,25 (м, 2Н), 1,07 (д, У-6,6 Гц, 6Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 172: 1-(17,43)-4-(ціанометил)циклогексил)-М-ізопропіл-1,б-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-

ВІпіридин-2-карбоксамід

ЗЕМ

-( о

Нию й л

М

Гра; -

Мн

Зазначену в заголовку сполуку (28 мг, вихід 38 95) отримували з використанням умов, аналогічних описаним у прикладі 50, стадія А, з використанням ізопропіламіну замість 3- фенілпіролін-З3-олу. МС (ІЕР): розрахована маса для СгоНгаМевО, 364,2; отримане т/2 365,2

ІМ-АНІ". "Н-ЯМР (500 МГц, СОС») б 10,22 (с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 7,65 (д, У - 8,2 Гц, 1Н), 7,45 (дд, 3 - 3,5, 2,6 Гц, 1Н), 6,81 (дд, у - 3,6, 2,0 Гу, 1Н), 6,29-5,84 (м, 1Н), 4,41-4,17 (м, 1Н), 2,77-2,52 (м, 2Н), 2,40 (д, У - 6,6 Гц, 2Н), 2,23-2,00 (м, 5Н), 1,58-1,43 (м, 2Н), 1,34 (д, У - 6,6 Гц, 6Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 173: 1-(17,43)-4-(ціанометил)циклогексил)-М-(З-метоксипропіл)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-49|піроло|2,3-

БІпіридин-2-карбоксамід і - (в) ЗЕМ в'я о

НМ й у

М

Со ри

Мн

Зазначену в заголовку сполуку (30 мг, вихід 37 95) отримували з використанням аналогічних умов, як описано в прикладі 50, стадія А, з використанням З-метоксипропан-1-аміну замість 3- фенілпіролін-3-олу. МС (ІЕР): розрахована маса для С2іНоєМеєО», 394,2; отримане т/: 395,2

ІМАНІ". "Н-ЯМР (500 МГц, СОС»): б 11,38 (с, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 8,31-8,10 (м, 1Н), 7,59-7,35 (м, 1Н), 6,90-6,71 (м, 1Н), 6,31-5,63 (м, 1Н), 3,77-3,47 (м, 4Н), 3,41 (с, ЗН), 2,78-2,51 (м, 2Н), 2,40 (д, у - 6,6 Гц, 2Н), 2,26-2,01 (м, 5Н), 2,02-1,88 (м, 2Н), 1,61-1,38 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 174: 1-(17,43)-4-(ціанометил)циклогексил)-М-(циклопропілметил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-

ФЧпіроло(2,3-5|Іпіридин-2-карбоксамід шо й Су

М М

5 а

МОм

Н

Зазначену в заголовку сполуку (17 мг, вихід 55 95) отримували з використанням умов, аналогічних описаним у прикладі 50, стадія А, з використанням циклопропілметиламіну замість

З-фенілпіролін-З3-олу. МС (ІЕР): розрахована маса для Сг2іНг«МвО, 376,2; отримане т/72 377,2

ІМ-АНІ". "Н-ЯМР (500 МГц, СОС») б 10,52 (с, 1Н), 8,84 (с, 1Н), 7,93 (т, У - 5,7 Гц, 1Н), 7,66-7 40 (м, 1Н), 6,82 (д, У - 3,5 Гц, 1Н), 6,33-5,84 (м, 1Н), 3,35 (дд, у - 7,2, 5,7 Гц, 2Н), 2,73-2,55 (м, 2Н), 2,40 (д, У - 6,6 Гц, 2Н), 2,25-2,00 (м, 5Н), 1,57-1,41 (м, 2Н), 1,18-1,03 (м, 1Н), 0,69-0,56 (м, 2Н), 0,39- 0,25 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 175:

Зо 1-(17,43-4-(ціанометил)циклогексил)-М-циклопропіл-1,б-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-

ВІпіридин-2-карбоксамід

М

М хх

З

М М

Н

Зазначену в заголовку сполуку (34 мг, вихід 47 95) отримували з використанням аналогічних умов, як описано в прикладі 50, стадія А, і з використанням циклопропіламіну замість 3- фенілпіролін-3--олу МС (ІЕР): розрахована маса для СгоНггМеО, 362,19; отримане Іп/7 363,2

ІМАНІ". "Н-ЯМР (500 МГц, СОСІз) б 10,77 (с, 1Н), 8,81 (с, 1Н), 7,90 (д, У - 3,5 Гц, 1Н), 7,59-7,39 (м, 1Н), 6,96-6,71 (м, 1Н), 6,43-5,80 (м, 1Н), 3,03-2,80 (м, 1Н), 2,74-2,46 (м, 2Н), 2,40 (д, У - 6,6 Гц, 2Н), 2,25-2,00 (м, 5Н), 1,61-1,38 (м, 2Н), 1,05-0,86 (м, 2Н), 0,81-0,62 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 176: 2-(11,473-4-(2-(4-метоксипіперидин-1-карбоніл)імідазо(|4,5-4|піроло|2,3-В|Іпіридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил хе) ооо

М

М їх з

М М

Н

Зазначену в заголовку сполуку (30 мг, вихід 35 95) отримували з використанням аналогічних умов, як описано в прикладі 50, стадія А, і з використанням 4-метоксипіперидину замість 3- фенілпіролін-3-олу. МС (ІЕР): розрахована маса для СгзНовМеєО», 420,2; отримане т/: 421,3

ІМАНІ". "Н-ЯМР (500 МГц, СОС») б 12,76-12,12 (м, 1Н), 8,81 (с, 1Н), 7,64 (д, у - 3,3 Гц, 1Н), 6,86 (д, У - 3,4 Гу, 1Н), 5,35-5,23 (м, 1Н), 4,79-4,59 (м, 1Н), 4,10-3,89 (м, 1Н), 3,89-3,68 (м, 2Н), 3,50 (с,

АН), 2,55-2,36 (м, 4Н), 2,23-2,09 (м, 5Н), 2,11-1,91 (м, 2Н), 1,91-1,69 (м, 2Н), 1,59-1,38 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 177: 1-(1-((17,4у)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- карбоніл)піперидин-4-карбонітрил

Ме

М

5

Са

ММ

Н

Зазначену в заголовку сполуку (25 мг, вихід 30 95) отримували з використанням аналогічних умов, як описано в прикладі 50, стадія А, і з використанням піперидин-4-карбонітрилу замість 3- фенілпіролін-З3-олу. МС (ІЕР): розрахована маса для Сг2зН25М70О, 415,2; отримане т/2 416,2

ІМАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 10,22 (с, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 7,46-7,31 (м, 1Н), 6,78-6,60 (м, 1Н), 4,84-4,51 (м, 1Н), 4,01-3,63 (м, 4Н), 3,06-2,88 (м, 1Н), 2,47-2,29 (м, 4Н), 2,16-1,81 (м, 9Н), 1,52- 1,91 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 178: 1-(17,43)-4-(ціанометил)циклогексил)-М-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,6-дигідроімідазої|4,5-

Зо ФЧпіроло(2,3-5|Іпіридин-2-карбоксамід в)

ЕМ і)

НМ й ло

М

Ів,

Ми М

Зазначену в заголовку сполуку (40 мг, вихід 48 95) отримували з використанням аналогічних умов, як описано в прикладі 50, стадія А, і з використанням тетрагідро-2Н-піран-4-аміну замість

З-фенілпіролін-3-олу. МС (ЕР): розрахована маса для Сг2НаовМеО», 406,2; отримане т/7 407,2

ІМАНІ". "Н-ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 10,72 (с, 1Н), 8,77 (с, 1Н), 7,72 (д, у -8,2 Гц, 1Н), 7,40 (д, у - 3,5 Гц, 1Н), 6,75 (д, У - 3,6 Гц, 1Н), 6,36-5,51 (м, 1Н), 4,36-3,79 (м, ЗН), 3,56-3,36 (м, 2Н), 2,75- 2,46 (м, 2Н), 2,33 (д, У - 6,6 Гц, 2Н), 2,23-1,92 (м, 7Н), 1,76-1,53 (м, 2Н), 1,55-1,24 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 179: 1-(17,43)-4-(ціанометил)циклогексил)-М-(1-метоксипропан-2-іл)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5- д9Іпіроло(2,3-б|Іпіридин-2-карбоксамід о х( Ге)

НМ й ло

М

Со рий мон

Зазначену в заголовку сполуку (21 мг, вихід 16 95) отримували з використанням аналогічних умов, як описано в прикладі 50, стадія А, і з використанням 1-метоксипропан-2-аміну замість 3- фенілпіролін-3-олу. МС (ІЕР): розрахована маса для С2іНоєМеєО», 394,2; отримане т/: 395,2

ІМ-АНІ". "Н-ЯМР (500 МГц, СОСІ»): 6 9,75 (с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 7,90 (д, ) - 8,5 Гц, 1Н), 7,47-7,37 (м, 1Н), 6,90-6,76 (м, 1Н), 6,25-5,75 (м, 1Н), 4,43-4,23 (м, 1Н), 3,51 (дд, у - 4,8, 1,9 Гц, 2Н), 3,43 (с,

ЗН), 2,76-2,54 (м, 2Н), 2,40 (д, У - 6,6 Гц, 2Н), 2,23-2,01 (м, 5Н), 1,58-1,42 (м, 2Н), 1,36 (д, у - 6,8

Гц, ЗН).

Синтез і визначення характеристик прикладу 180: 2-(11,43-4-(2-(морфолін-4-карбоніл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил

ЕМ

/ х о (о) М й хх у/ / М

М о ря мн

Зазначену в заголовку сполуку (21 мг, вихід 26 95) отримували з використанням аналогічних умов, як описано в прикладі 50, стадія А, з використанням 4-морфоліну замість З-фенілпіролін-

З-олу. МС (ІЕР): розрахована маса для СгіНгаМеО», 392,2; отримане т/: 393,2 |МАНІ. "Н-ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 12,31 (с, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 7,66 (д, У - 3,5 Гц, 1Н), 7,01-6,56 (м, 1Н), 4,95-4,64 (м, 1Н), 3,99-3,67 (м, 8Н), 2,61-2,35 (м, 4Н), 2,31-1,91 (м, 5Н), 1,68-1,34 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 181 2-(11,47-4-(2-(4-гідроксипіперидин-1-карбоніл)імідазо|(4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-1(6Н)-

Зо іл)уциклогексил)ацетонітрил

ЕМ і) сив у

М о - мон

Зазначену в заголовку сполуку (35 мг, вихід 42 95) отримували з використанням аналогічних умов, як описано в прикладі 50, стадія А, і з використанням 4-гідроксипіперидину замість 3- фенілпіролін-3-олу. МС (ІЕР): розрахована маса для Сг2НовМеО», 406,2; отримане т/2 4072

ІМ-АНІ". "Н-ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 11,09 (с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 7,46 (дд, у) - 3,6, 1,7 Гц, 1Н), 6,74 (д, У - 3,4 Гц, 1Н), 4,81-4,59 (м, 1Н), 4,36-4,19 (м, 1Н), 4,16-4,03 (м, 1Н), 4,01-3,86 (м, 1Н), 3,64- 3,43 (м, 2Н), 2,58-1,92 (м, 12Н), 1,82-1,61 (м, 2Н), 1,57-1,34 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 182:

Етил 2-(4-(1-((1к,4)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-

Б|піридин-2-іл)-1Н-піразол-1-іл)ацетат нори ак 0 оо й лк

М о - мн

Стадія А: До 10 мл флакону для мікрохвильового реактора додавали 2-((1г,4г)-4-(6- (фенілсульфоніл)-2-(1Н-піразол-4-іл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил, отриманий у прикладі 123, стадія А, (203 мг, 0,418 ммоль), після чого додавали АЦН (1,00 мл), карбонат цезію (440 мг, 1,35 ммоль) й етилбромацетат (0,10 мл, 0,884 ммоль). Флакон закривали й нагрівали до температури 80 С протягом 2 год. Вміст додавали до суміші вода/соляний розчин (1:1), потім екстрагували СНеосСі»г (2 х 40 мл). Органічні речовини сушили за допомогою Маг5О», потім концентрували до сухого залишку. Неочищений матеріал очищали колонковою флеш-хроматографією (від 40 95 до 100 95 ЕА/гексан) з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (122 мг, 51 95) у вигляді безбарвного залишку. "Н-

ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 8,89 (с, 1Н), 8,29-8,19 (м, 2Н), 7,97 (д, У -0,7 Гц, 1Н), 7,86 (д, У -4,0 Гц, 1Н), 7,80 (д, У - 0,7 Гц, 1Н), 7,62-7,53 (м, 1Н), 7,53-7,43 (м, 2Н), 6,86 (д, У - 4,1 Гц, 1Н), 5,02 (с, 2Н), 4,72-4,57 (м, 1Н), 4,29 (к, У - 7,1 Гц, 2Н), 2,52-2,37 (м, 4Н), 2,23-2,13 (м, 2Н), 2,10-1,97 (м, 2Н), 1,49-1,35 (м, 2Н), 1,32 (т, 9 - 7,1 Гц, ЗН).

Стадія В: етил 2-(4-(1-((11,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-

БІпіридин-2-іл)-1Н-піразол-1-іллуацетат. Зазначену в заголовку сполуку отримували з використанням аналогічних умов, як описано в прикладі 123, стадія С (16,0 мг, вихід 17 90).

Залишок очищали колонковою флеш-хроматографією (24 г 5іО», 0-5 965 2 М МНіз-Меон/ЕА) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки МС (ЕР): розрахована маса для СгзНг5М7О», 431,2;

Зо отримане т/7 432,2 |МаАНІ. "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) б 11,91 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,50 (т, У - 3,1 Гу, 1Н), 6,76 (дд, У - 3,4, 1,8 Гц, 1Н), 5,21 (с, 2Н), 4,68-4,45 (м, 1Н), 4,20 (к, У - 7,1 Гц, 2Н), 2,58 (д, у - 6,2 Гц, 2Н), 2,53-2,40 (м, 2Н), 2,14-1,90 (м, 5Н), 1,48-1,30 (м, 2Н), 1,24 (т, У - 71 Гц, ЗН).

Синтез і визначення характеристик прикладу 183: 2-(11,4и)-4-(2-(2,4-диметилоксазол-5-іл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-1 (6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил ва ЕМ ) / Х ло

М о -

Мн

Стадія А: 2-(11,4)-4-(2-(2,4-диметилоксазол-5-іл)-6-(фенілсульфоніл)імідазо|4,5-

а|піроло|2,3-б|Іпіридин-1(6Н)-іл)циклогексил)ацетонітрил. До 20 мл флакону для мікрохвильового реактора додавали 2-((1г,4г)-4-((5-нітро-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-піроло(|2,3-

БІпіридин-4-іл)аміно)циклогексил)ацетонітрил (проміжна сполука 1, 192 мг, 0,437 ммоль) і 2,4- диметилоксазол-5-карбальдегід (140 мг, 1,07 ммоль) у вигляді твердих речовин. Потім додавали ДМСО (2,20 мл), МеонН (2,20 мл) і дистильовану воду (1,10 мл). Потім додавали гідросульфіт натрію (229 мг, 1,32 ммоль) у вигляді твердої речовини й флакон герметизували.

Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури й виливали в 30 мл води, що призводило до утворення осаду. Суміш перемішували протягом 15 хвилин, а потім тверді речовини збирали фільтруванням і сушили у високому вакуумі протягом 1 год. з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (169 мг, вихід 75,2 90). МС (ІЕР): розрахована маса для

С27НовМвОз5, 514,2; отримане іп/2 515,2 МАНІ».

Стадія В: 2-(1и,41)-4-(2-(2,4-диметилоксазол-5-іл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-1 (6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил. Зазначену в заголовку сполуку (16,3 мг, вихід 13 95) отримували з використанням умов, аналогічних умовам, описаним у прикладі 2, стадія В, з використанням 2- (124)-4-(2-(2,4-диметилоксазол-5-іл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрилу (169 МГ, 0,33 ммоль) замість 2-(1-(17,4)-4- (ціанометил)циклогексил)-6-(фенілсульфоніл)-1,6-дигідроїмідазої|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-

М-(2-гідрокси-2-метилпропіл)уацетаміду. Залишок очищали колонковою флеш-хроматографією (12 г 5іО», 0-8 95 2 М МНаз-Меон/ЕА протягом 12 КО) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки. МС (ІЕР): розрахована маса для Сг1іНег2гМвО, 374,2; отримане т/2 375,2 МАНІ". "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) б 12,01 (с, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 7,53 (д, У - 3,4 Гц, 1Н), 6,80 (д, У - 3,5 Гц, 1Н), 4,70-4,54 (м, 1Н), 2,55 (д, У - 6,2 Гц, 2Н), 2,52 (с, ЗН), 2,39-2,29 (м, 5Н), 2,08-1,86 (м, 5Н), 1,38 (тт,

У - 13,6, 7,4 Гц, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 184: 2-(Ц11,41и)-4-(2-(2,4-диметилтіазол-5-іл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-бБ|Іпіридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил а ЕМ

З / Х у

М

Со -

Мн

Стадія А: 2-((11,4г)-4-(2-(2,4-диметилтіазол-5-іл)-6-(фенілсульфоніл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-

Зо Б|піридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил. До 20 мл флакону для мікрохвильового реактора додавали 2-(11,4и)-4-(5-нітро-1-(фенілсульфоніл)-1Н-піроло|2,3-В|піридин-4- іл)аміно)циклогексил)ацетонітрил (проміжна сполука 1, 201 мг, 0,457 ммоль) і 2,4-диметил-1,3- тіоксазол-5-карбальдегід (158 мг, 1,09 ммоль) у вигляді твердих речовин. Потім додавали

ДМСО (2,10 мл), МеОнН (2,10 мл) і дистильовану воду (1,10 мл). Потім додавали гідросульфіт натрію (250 мг, 1,44 ммоль) у вигляді твердої речовини й флакон герметизували. Флакон поміщали до попередньо нагрітого до температури 100 С нагрівального блока на 1 год.

Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури й виливали в 60 мл води, що призводило до утворення осаду. Суміш перемішували протягом 15 хвилин, а потім тверді речовини збирали фільтруванням і сушили у високому вакуумі протягом 1 год. з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (205 мг, вихід 84 95) у вигляді порошку блідо-жовтого кольору.

МС (ЕР): розрахована маса для С27НовМе0252, 530,2; отримане іп/2 531,1 (МАНІ.

Стадія ВІ0/02-(11,4г)-4-(2-(2,4-диметилтіазол-5-іл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-В|піридин-1 (6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил. Зазначену в заголовку сполуку (33,0 мг, вихід 21 95) отримували з використанням умов, аналогічних умовам, описаним у прикладі 1, стадія В, з використанням 2- (124и)-4-(2-(2,4-диметилтіазол-5-іл)-6-(фенілсульфоніл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрилу (205 МГ, 0,39 ммоль) замість 2-(1-(17,4)-4- (ціанометил)циклогексил)-6-(фенілсульфоніл)-1,6-дигідроїмідазої|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-

М-(2-гідрокси-2-метилпропіл)уацетаміду. Залишок очищали колонковою флеш-хроматографією (24 г 5ІО», 0-10 ую 2 М МНа-МеоН/ЕА) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки. МС (ПЕР): розрахована маса для СгіНггМеО5, 390,2; отримане т/: 391,2 МАНІ. "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО- аб) б 12,00 (с, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 7,53 (д, у - 3,4 Гц, 1Н), 6,78 (д, у) - 3,5 Гц, 1Н), 4,50-4,10 (м, 1Н), 2,73 (с, ЗН), 2,53 (д, У - 6,2 Гц, 2Н), 2,45-2,34 (м, 2Н), 2,32 (с, ЗН), 2,09-1,85 (м, 5Н), 1,40-1,23 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 185: 2-(4-(1-((17,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроімідазо|4,5-4|піроло|2,3-В|Іпіридин-2-іл)- 1Н-піразол-1-іл)у-М-циклопропілацетамід н се лек оо й

ЛО

М

Со ря мн

Стадія А: 2-(4-(1-(11,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-6-(фенілсульфоніл)-1,6- дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-1 Н-піразол-1-іл)-М-циклопропілацетамід. До 10 мл флакону для мікрохвильового реактору додавали 2-((1г,4г)-4-(6-«(фенілсульфоніл)-2-(1 Н-піразол- 4-іл)імідазої|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил, отриманий у прикладі 123, стадія А (197 мг, 0,406 ммоль) у вигляді твердої речовини, з подальшим додаванням

СНІСМ (1 мл), С52бОз (423 мг, 1,81 ммоль) і 2-бром-М-циклопропілацетаміду (141 мг, 0,792 ммоль). Флакон закривали, і вміст нагрівали до температури 80 "С з використанням теплового блока протягом 1 год., а потім охолоджували реакційну суміш до кімнатної температури.

Реакційну суміш розбавляли СНоСі» (30 мл) і виливали у воду (25 мл). Органічний шар видаляли, а водний шар екстрагували СНесСіг (30 мл). Об'єднані органічні речовини сушили над безводним Ма»5О»5 і концентрували до сухого залишку. Залишок очищали колонковою флеш- хроматографією (24 г 5іО», 0-10 95 2 М МНа-Меон/ЕА) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (103 мг, вихід 43 95) у вигляді твердої речовини темно-коричневого кольору. МС з ІЕР не визначила ніякої маси.

Стадія В: 0/0 2-(4-(1-(11,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-

БІпіридин-2-іл)-1 Н-піразол-1-іл)-М-циклопропілацетамід. Зазначену в заголовку сполуку (6,4 мг, вихід 8 90) отримували з використанням умов, аналогічних умовам, описаним у прикладі 1, стадія В, з використанням 2-(4-(1-((11,47)-4-(ціаанометил)циклогексил)-6)-(фенілсульфоніл)-1,6- дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-1 Н-піразол-1-іл)-М-циклопропілацетаміду (103 мг, 0,18 ммоль) замість 2-(1-(11,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-6-(фенілсульфоніл)-1,6- дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М-(2-гідрокси-2-метилпропіл)ацетаміду. Залишок очищали колонковою флеш-хроматографією (12 г 5ІО», 0-10 9у5 2 М МНа-Меон/ЕА протягом 12

КО) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки. МС (ЕР): розрахована маса для СгаНгвМвО, 442,2; отримане т/? 443,3 |МаАНІ". "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав): б 11,90 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,35 (д, 9-42 Гц, 1), 8,26 (д, У -0,8 Гц, 1Н), 7,90 (д, У - 0,8 Гц, 1Н), 7,50 (т, У - 3,0 Гц, 1Н), 6,80- 6,72 (м, 1Н), 4,86 (с, 2Н), 4,68-4,49 (м, 1Н), 2,75-2,63 (м, 1Н), 2,57 (д, у) - 6,4 Гц, 2Н), 2,50-2,40 (м, 2Н), 2,18-1,92 (м, 5Н), 1,50-1,33 (м, 2Н), 0,74-0,62 (м, 2Н), 0,56-0,42 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 186: 2-(Ц11,4и)-4-(2-(2-амінопіридин-3-іл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил - М і

НОМ / Мі

М

Іва; ря

М

Кі Мн

Зазначену в заголовку сполуку (27 мг, вихід 15 95) отримували з використанням аналогічних умов у прикладі 51 і з використанням 2-амінонікотинальдегіду замість амінопіримідин-5- карбальдегіду. МС (ІЕР): розрахована маса для СгіНагїМ7, 371,2; отримане Іп/2 372,2 МАНІ. "Н-

ЯМР (500 МГц, Метанол-а4) б 8,65 (с, 1Н), 8,27-8,10 (м, 1Н), 7,80-7,62 (м, 1Н), 7,59-7,41 (м, 1Н), 7,00-6,80 (м, 2Н), 4,39-4,22 (м, 1Н), 2,74-2,40 (м, 4Н), 2,20-1,92 (м, 5Н), 1,44-1,21 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 187: 2-(Ц11,4и)-4-(2-(1-(2-гідрокси-2-метилпропіл)-1 Н-піразол-4-іл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-

БІпіридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил

РОЗ 0 М но п- що

М о ря м вн

Стадія А: 2-(1и4и)-4-(2-(1-(2-гідрокси-2-метилпропіл)-1 Н-піразол-4-іл)-6- (фенілсульфоніл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-рб|Іпіридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил. До 10 мл флакону для мікрохвильового реактору завантажували 2-(1г,4г)-4-(6-«(фенілсульфоніл)-2-(1 Н- піразол-4-іл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил, отриманий у прикладі 123, стадія А, (227 мг, 0,467 ммоль) у вигляді твердої речовини з подальшим додаванням ДМФА (1 мл), С52СОз (457 мг, 1,40 ммоль) й ізобутиленоксиду (0,13 мл, 1,5 ммоль).

Флакон закривали, і вміст нагрівали до температури 110"С протягом 30 хвилин з використанням мікрохвильового реактора. Реакційну суміш виливали в 30 мл води при інтенсивному перемішуванні, що спричинило утворення осаду. Розчин перемішували протягом 30 хвилин, потім тверді речовини збирали фільтрацією. Тверді речовини сушили на повітрі протягом 30 хвилин, потім протягом ночі у високому вакуумі. Тверду речовину очищали колонковою флеш-хроматографією (40 г БІО», від 0-6 95 2М МНаз-МеонН/ЕА) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (99 мг, вихід 38 95) у вигляді твердої речовини брудно-білого кольору. МС (ІЕР): розрахована маса для СгеНзіМ7Оз5, 557,2; отримане іп/72 558,3 (МА-НІ».

Стадія В: 2-(114и)-4-(2-(1-(2-гідрокси-2-метилпропіл)-1 Н-піразол-4-іл)імідазо|4,5- д9|піроло|2,3-б|Іпіридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил. Зазначену в заголовку сполуку (52 мг, вихід 68 95) отримували з використанням умов, аналогічних умовам, описаним у прикладі 1, стадія В, з використанням /-2-(11,4г)-4-(2-(1-(2-гідрокси-2-метилпропіл)-1 Н-піразол-4-іл)-6- (фенілсульфоніл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-р|піридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрилу (99 мг, 0,18 ммоль) замість 2-(1-(11,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-6-(фенілсульфоніл)-1,6- дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М-(2-гідрокси-2-метилпропіл)ацетаміду. Залишок очищали колонковою флеш-хроматографією (24 г 5ІО», 0-10 95 2 М МНа-Меон/ЕА протягом 12

КО) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки. МС (ЕР): розрахована маса для СгзіН27М7О, 25. 417,2; отримане іп/2 418,3 (МАНІ. "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав): б 11,90 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,18 (д, У - 0,68 Гц, 1Н), 7,88 (д, у - 0,8 Гу, 1Н), 7,50 (т, ) - 3,0 Гу, 1Н), 6,76 (дд, у - 3,5, 1,9 Гц, 1Н), 4,79 (с, 1Н), 4,69-4,49 (м, 1Н), 4,16 (с, 2Н), 2,57 (д, у - 6,2 Гц, 2Н), 2,49-2,39 (м, 2Н), 1,99 (м, у - 12,1, 7,5 Гц, 5Н), 1,45-1,25 (м, 2Н), 1,14 (с, 6Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 188:

Зо 2-(8-хлор-1-((1и,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин- 2-іл)-М-(2-гідрокси-2-метилпропіл)ацетамід но но 0

МН

КУ где сі

М о й

Мн

До флакону, що містив 2-(1-((1и,4/)-4--(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроімідазої|4,5- д9|піроло|2,3-б|Іпіридин-2-іл)-М-(2-гідрокси-2-метилпропіл)ацетамід, отриманий у прикладі 1 (52 мг, 0,13 ммоль), додавали СНЗСМ (2,0 мл) і МаНСоО»з (62 мг, 0,74 ммоль). Повільно додавали 2- хлор-1,3-біс(метоксикарбоніл)гуанідин (54 мг, 0,26 ммоль) у вигляді розчину в СНзЗСМ (2,0 мл) протягом 5 хвилин. Реакційну суміш перемішували за кт в атмосфері М2 протягом 25 хвилин, потім виливали в суміш, яку енергійно перемішували, 0,1 М тіосульфату натрію (25 мл), насиченого водного бікарбонату натрію (25 мл) і СНоСі» (50 мл). Органічний шар відокремлювали, а водний шар екстрагували СНеоСі»г (2 х 50 мл). Об'єднані органічні шари сушили (Ма950О5) і концентрували. Залишок очищали колонковою флеш-хроматографією (2-10 95

Меон/снНегсі»). Отриманий залишок розчиняли в З СНесСі» (З мл), продукт осаджували, додаючи гексани (10 мл), й отриману тверду речовину білого кольору виділяли фільтруванням з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (35 мг, 62 95). МС (ІЕР): розрахована маса для

Сг2Нг?СіІМеО», 442,19; отримане т/: 443,2 МАНІ". "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав): б 12,23 (с, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 8,04-7,97 (м, 1Н), 7,65 (д, у - 2,9 Гц, 1Н), 5,69-5,58 (м, 1Н), 4,50 (с, 1Н), 4,05 (с, 2Н), 3,10 (д, у - 5,9 Гц, 2Н), 2,57 (д, У - 6,3 Гу, 2Н), 2,20-2,09 (м, 2Н), 2,06-1,82 (м, 5Н), 1,46-1,32 (м, 2Н), 1,10 (с, 6Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 189: 2-(8-бром-1-((1г,47)-4--(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|Іпіроло|2,3-5|піридин- 2-іл)-М-(2-гідрокси-2-метилпропіл)ацетамід но но 0

МН й ду Вг

М

Іва ря

Мн

До флакону, що містив 2-(1-((1и,4/)-4--(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроімідазої|4,5- д9|піроло|2,3-б|Іпіридин-2-іл)-М-(2-гідрокси-2-метилпропіл)ацетамід, отриманий у прикладі 1 (52 мг, 0,13 ммоль), додавали ТГФф (20 мл), а потім М-бромсукцинімід (246 мг, 1,48 ммоль) однією порцією. Реакційну суміш перемішували за кт в атмосфері Маг протягом 5 хвилин, потім виливали в суміш, яку енергійно перемішували, 0,1 М тіосульфату натрію (25 мл), насиченого водного бікарбонату натрію (25 мл) і СНеСі» (100 мл). Органічний шар відокремлювали, а водний шар знову екстрагували СНоСі» (100 мл). Об'єднані органічні шари сушили (Мо950») і концентрували. Залишок очищали (СС, 2-10 95 Меон/СнНесіг), і фракції, що містили продукт, об'єднували й концентрували. Залишок розчиняли в З СНоСі» (3 мл), продукт осаджували, додаючи гексани (10 мл), й отриману тверду речовину білого кольору виділяли фільтруванням з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (34,5 мг, 9 90). МС (ІЕР): розрахована маса для

Сг2Н2?Ві Моб», 486,14; отримане іп/2 487,1 (Ма-НІ". "Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-ав): б 12,33 (с, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 8,05-8,00 (м, 1Н), 7,69 (д, У - 2,7 Гц, 1Н), 5,90-5,82 (м, 1Н), 4,52 (с, 1Н), 4,05 (с, 2Н), 3,10 (д, У - 5,9 Гц, 2Н), 2,57 (д, у - 6,3 Гц, 2Н), 2,21-2,11 (м, 2Н), 2,03-1,87 (м, 5Н), 1,54-1,43 (м, 2Н), 1,10 (с, 6Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 190: 2-(1-(11,4х)-4-(ціанометил)циклогексил)-8-метил-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-

Б|піридин-2-іл)-М-(2-гідрокси-2-метилпропіл)ацетамід но но 0

МН

КУ зд Ме

М

Іва й

Мн

До флакону для мікрохвильового реактору, що містив 2-(8-бром-1-(1г,4г)-4- (ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроімідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М-(2-гідрокси-2-

Зо метилпропіл)ацетамід, отриманий у прикладі 190 (52 мг, 0,13 ммоль), додавали (2- дициклогексилфосфіно-2",4",6'-триїзопропіл-1,1"-біфеніл)|2-(2'-аміно-1,1"-біфеніл)|паладію (І) метансульфонат (5,6 мг, 0,0066 ммоль) і 2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'-триізопропілбіфеніл (3,1 мг, 0,0066 ммоль). Пробірку вакуумували, обробляли ТГФф (4,0 мл) за допомогою шприца, потім вентилювали М2. За допомогою шприца додавали диметилцинк (68 мкл, 0,66 ммоль), потім реакційну суміш нагрівали за температури 75 "С протягом 30 хв., потім за температури 85"С протягом додаткових 30 хв. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином бікарбонату натрію (10 мл), потім екстрагували СНеСі2 (3 х 50 мл). Об'єднані органічні шари сушили (Ма5О5) і концентрували. Залишок очищали (ЕСС 6-10 95 Меон/Снесі») з утворенням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору. (29,5 мг, 53 95). МС (ІЕР): розрахована маса для СгзНзоМеОг», 422,24; отримане т/: 423,2 |МАНІ". "Н-ЯМР (600 МГц,

ДМСО-ав): б 11,51 (д, У - 2,7 Гц, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 8,00 (т, У - 5,9 Гц, 1Н), 7,27-7,19 (м, 1Н), 5,09- 4,98 (м, 1Н), 4,52 (с, 1Н), 4,03 (с, 2Н), 3,10 (д, У - 5,9 Гц, 2Н), 2,60-2,55 (м, 5Н), 2,21-2,10 (м, 2Н), 2,05-1,85 (м, 5Н), 1,40-1,29 (м, 2Н), 1,09 (с, 6Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 191: 2-(1-(11,4х)-4-(ціанометил)циклогексил)-7-метил-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-

БІпіридин-2-іл)-М-(2-гідрокси-2-метилпропіл)ацетамід но но с

МН г

М

Ст- - мн

Стадія А: 4-хлор-2-метил-1-тозил-1 Н-піроло(2,3-Б|Іпіридин. До 250 мл круглодонної колби додавали МанН (60 95 дисперсія в мінеральній олії, 1,39 г, 34,8 ммоль) у вигляді твердої речовини. Колбу вакуумували й знову заповнювали М2. Додавали ДМФА (25 мл) і круглодонну колбу поміщали на баню з льодом/водою й охолоджували до температури З "С. Потім через крапельну воронку повільно (протягом 45 хвилин) додавали розчин 4-хлор-2-метил-1Н- піроло|(2,3-б|піридину (4,07 г, 24,4 ммоль) у ДМФА (34 мл) і перемішували протягом 45 хвилин.

Розчиняли п-толуолсульфонілхлорид (5,75 г, 29,9 ммоль) у ДМФА (33 мл), й отриманий розчин додавали по краплях протягом 20 хвилин. Хід реакції контролювали за допомогою РХМСО- аналізу. Примітка. Спроби додати додаткові кількості Т5СІ не сприяли подальшому перетворенню реакції. Реакційну суміш повільно виливали в 500 мл крижаної води при інтенсивному перемішуванні, що призводило до утворення осаду. Далі додавали 1 м маон (35 мл) і реакційну суміш перемішували протягом 1 год. Тверді речовини збирали фільтруванням із відсмоктуванням. Тверді речовини подрібнювали до стану тонкого порошку й сушили у вакуумі протягом 1 доби з використанням високого вакууму (100 мТор) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (7,82 г, 95 95) у вигляді порошку жовтувато-коричневого кольору. МС (ЕР): розрахована маса для СіБНІзСІМ2О25, 320,0; отримане т/2 321,0 (МАНІ. "Н-ЯМР (500 МГц,

СОС»): б 8,25 (д, У - 5,3 Гц, 1Н), 8,06-7,96 (м, 2Н), 7,30-7,23 (м, 2Н), 7,13 (д, ) - 5,3 Гц, 1Н), 6,42- 6,37 (м, 1Н), 2,74 (с, ЗН), 2,36 (с, ЗН).

Стадія В: 4-хлор-2-метил-5-нітро-1-тозил-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин. До розчину 4-хлор-2- метил-1-тозил-1 Н-піроло|2,3-б|Іпіридину (3,2 г, 10 ммоль) у сухому СНоСі» (300 мл) повільно додавали п-ВиММО:з (4,556 г, 14,96 ммоль) за температури -10 "С. Додавали трифтороцтовий ангідрид (2,812 мл, 19,95 ммоль) по краплях протягом 10 хвилин. Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 16 год. і потім розбавляли СНеоСі», промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію (100 мл х 2) і соляним розчином (100 мл).

Органічну фазу відокремлювали, сушили над безводним Маг2504, фільтрували й концентрували

Зо до сухого залишку з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (3,1 г, вихід 85 90). МС (ЕР): розрахована маса для С15Ні2СІМзО25, 365,80; отримане т/7 366,0 (МАНІ.

Стадія с. етил 2-(1-(1и,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-7-метил-б-тозил-1,6- дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)ацетат. Розчин 4-хлор-2-метил-5-нітро-1-тозил-1 Н- піроло|2,3-б|піридину (818 мг, 2,24 ммоль) і гідрохлориду 2-(11,4к)-4- аміноциклогексил)ацетонітрилу (проміжна сполука 1, стадія О, 437 мг, 2,50 ммоль) і ДІПЕА (5 ммоль) у ДМСО (З мл) перемішували за температури 100 "С протягом 1 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури й додавали воду (100 мл). Утворювався осад, який відфільтровували, розчиняли в СНоСі» (50 мл), органічні шари промивали водою (50 мл) і концентрували до сухого залишку. До залишку додавали етил 3-етоксі-3-імінопропаноат (1,313 г, 6,711 ммоль), дитіонат натрію (1,168 г, 6,711 ммоль) і ДМСО (5 мл) і нагрівали до температури 100 "С протягом З годин. Додавали воду (20 мл) й утворений осад збирали фільтруванням.

Осад промивали Меон і органічні речовини концентрували до сухого залишку з утворенням неочищеної зазначеної в заголовку сполуки (1,0 г). МС (ІЕР): розрахована маса для

СгвНзіМ5О45, 533,2; отримане іп/7 534,3 МАНІ.

Стадія р: 2-(1-(17,44-4-(ціанометил)циклогексил)-7-метил-1,6-дигідроїмідазо|4,5- д9|піроло|2,3-б|Іпіридин-2-іл)-М-(2-гідрокси-2-метилпропіллуацетамід. Зазначену в заголовку сполуку отримували з використанням аналогічних умов, як описано в прикладі 30, стадія В, і з використанням етил 2-(1-(11,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-7-метил-б-тозил-1,6- дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)ацетату замість етил 2-(1-((17,4к)-4- (ціанометил)циклогексил)-6-(фенілсульфоніл)-1,6-дигідроїмідазої|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)уацетату на стадії О (10 мг, вихід 11 95) з очищенням колонковою флеш-хроматографією (10 90

Меон у СНоСіІ») МС (ІЕР): розрахована маса для СгзНзоМеО», 422,2; отримане т/: 423,3 |МАНІ..

"Н-ЯМР (500 МГц, СОСІ»): б 10,50 (с, 1Н), 8,67-8,30 (м, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,31-7,06 (шир., 1Н), 6,34-6,16 (м, 1Н), 4,81-4,47 (шир., 1Н), 3,93 (с, 2Н), 3,23 (д, У - 6,2 Гц, 2Н), 2,59-2,27 (м, 7Н), 2,20- 1,91 (м, 5Н), 1,53-1,05 (м, 8Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 192: 2-(Ц11,4и)-4-(2-(2,5,8,11-тетраоксатридекан-13-іл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил у і

На (Ф) Я ту

М

Со - мон

Стадія А: 0 2-((1г,4г)-4-(6-(фенілсульфоніл)-2-(2,5,8,11-тетраоксатридекан-13-іл)імідазо|4,5- д9|піроло|2,3-б|Іпіридин-1(6Н)-іл)циклогексил)ацетонітрил. Розчин 2-((11,4г)-4-((5-нітро-1- (фенілсульфоніл)-1Н-піроло(|(2,3-б|Іпіридин-4-іл)аміно)циклогексил)ацетонітрилу (проміжна сполука 1, 97 мг, 0,22 ммоль), 2,5,8,11-тетраоксатетрадекан-14-алю (79 мг, 0,36 ммоль) і гідросульфіту натрію (108 мг, 0,527 ммоль) у ДМСО (1 мл), Меон (1 мл) і дистильованій воді (0,5 мл) у герметичній пробірці нагрівали за температури 100 "С протягом 17 год. Реакційну суміш фільтрували через шприцевий фільтр, і фільтрат очищали РХВТ з оберненою фазою з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (95 мг, вихід 59 90) у вигляді олії. МС (ІЕР): розрахована маса для Сз1іНзоМ5Ов5, 609,3; отримане Іп/2 610,2 (МАНІ.

Стадія В: 2-((1и,4г)-4-(2-(2,5,8,11-тетраоксатридекан-13-іл)імідазо|4,5-4|піроло(2,3-б|Іпіридин- 1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил. Зазначену в заголовку сполуку отримували з використанням аналогічних умов, як описано в прикладі 1, стадія В (39 мг, вихід 63 90). Сполуку очищали колонковою флеш-хроматографією (колонка з 16 г силікагелю, 2-10 96 МеоН у ДХМ). МС (ІЕР): розрахована маса для Сг5На5М5Ох, 469,3; отримане т/з 470,2 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, СОС») б - 10,47 (шир. с, 1Н), 8,76 (с, 1Н), 7,41 (шир. с, 1Н), 6,71 (шир. с, 1Н), 4,54 (шир. с, 1Н), 3,99 (шир. с, 2Н), 3,68-3,55 (м, 1ОН), 3,55-3,46 (м, 2Н), 3,35 (с, ЗН), 3,33-3,25 (м, 2Н), 2,56 (шир. с, 2Н), 2,44 (д, У-6,4 Гц, 2Н), 2,18 (д, 9У-13,0 Гц, 2Н), 2,13-1,99 (м, ЗН), 1,57-1,40 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 193:

М-(2-(2-(2-аміноетоксі)етоксі)етил)-2-(1-(11,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6- дигідроїмідазоЇ4,5-4|піролоЇ2,3-б|Іпіридин-2-іл)ацетамід а о- МН М в о уд та; - мов

Зо а|піроло|2,3-б|Іпіридин-2-іллуацетату (проміжна сполука 4, 130 мг, 0,360 ммоль) і 2,2'-(етан-1,2- діїлбіс(окси))діетанаміну (17 мг, 0,11 ммоль) у ДМФА (1 мл) додавали РУВОР (288 мг, 0,550 ммоль) і ДІПЕА (0,12 мл, 0,72 ммоль) і перемішували за кімнатної температури протягом 42 год.

Після видалення ДМФА у вакуумі залишок очищали РХВТ з оберненою фазою (10-90 95 СНзЗСМ в НгО, 0,1 до ТФК) з утворенням зазначеної в заголовку сполуки. Цей матеріал розчиняли в п-

ВиОн їі насиченому водному розчині МансСоОз. Органічний шар відокремлювали, а водний шар екстрагували п-ВІОН (х 3). Органічні екстракти сушили над Маг5О4, фільтрували й концентрували. Залишок розчиняли в 10 95 МеоН у СНеСі», і розчин фільтрували через шприцевий фільтр. Фільтрат концентрували з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (12 мг, 7 9У5). МС (ІЕР): розрахована маса для СгаНззіМ7Оз, 467,3; отримане т/: 468,1 МАНІ. "Н-ЯМР

(400 МГц, СОзО0) б - 8,53 (с, 1Н), 7,52-7,44 (м, 1Н), 6,85 (д, 9-3,5 Гц, 1Н), 4,63-4,44 (м, 1Н), 4,14-4,04 (м, 1Н), 3,68-3,47 (м, 9Н), 3,44 (т, У-5,3 Гц, 2Н), 2,78 (шир. с, 1Н), 2,63-2,44 (м, 4Н), 2,19-1,99 (м, 6Н), 1,57-1,43 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 194: 2-(11,4у-4-(2-((2-(2-метоксіетоксі)етокси)метил)імідазо|4,5-4|піролІ2,3-б|Іпіридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил

Х

(в)

Хо М о си ух

М фа; ря

Мн

Стадія А: /002-((11,41)-4-(2-(2-(2-метоксіетоксі)етокси)метил)-6-(фенілсульфоніл)імідазо|4,5- а|піролі2,3-Б|Іпіридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил. 2-((11,4г)-4-((5-нітро-1-(фенілсульфоніл)- 1Н-піроло|(2,3-б|Іпіридин-4-іл)аміно)циклогексил)ацетонітрил (проміжна сполука 1, 100 мг, 0,228 ммоль) розчиняли в ДМСО (1,9 мл) і Меон (0,44,мл) у 10 мл флаконі для мікрохвильового реактора. Додавали 2-(2-(2-метоксіетоксі)етоксі)дацетальдегід (197 мг, 1,22 ммоль), а потім гідросульфіт натрію (116 мг, 0,57 ммоль). Флакон закривали й нагрівали до температури 100 С протягом 18 годин. Після охолодження до кімнатної температури суміш розбавляли водою (5 мл) й етилацетатом (5 мл), а потім перемішували протягом 5 хвилин. Водний шар потім екстрагували ЕЮАс (3 х 25 мл). Об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом натрію, фільтрували й потім концентрували до сухого залишку з утворенням твердої речовини жовтого кольору, яку використовували без подальшого очищення. МС (ІЕР): розрахована маса для

СгвНззіМ5О55, 551,2; отримане іп/2 552,3 (МАНІ.

Стадія В: 2-((11,41)-4-(2-(2-(2-метоксіетоксі)етокси)метил)імідазо|4,5-4|піроло(2,3-б|піридин- 1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил. Зазначену в заголовку сполуку отримували з використанням аналогічних умов, як описано в прикладі 1, стадія С (18,2 мг, вихід 19 95). Неочищений матеріал спочатку розтирали з гептаном/ДХМ, а потім очищали РХВТ з використанням колонки

Рпепотопех Септіпі 150 мм х 30 мм, 5 мкм з використанням градієнту від 5 95 до 95 956 МесМ у воді (обидві фази містили 0,1 95 ТФК) з утворенням зазначеної в заголовку сполуки. МС (ЕР): розрахована маса для Сг2НгоМ5Оз, 411,2; отримане т/з 412,2 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІв): б 11,78 (с, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 7,54-7,41 (м, 1Н), 6,78-6,69 (м, 1Н), 4,94 (с, 2Н), 4,79-4,66 (м, 1Н), 3,71-3,67 (м, 2Н), 3,67-3,64 (м, 2Н), 3,64-3,60 (м, 2Н), 3,54-3,51 (м, 2Н), 3,36 (с, ЗН), 2,65-2,48 (м, 2Н), 2,43 (д, У - 6,3 Гц, 2Н), 2,24-2,04 (м, 5Н), 1,56-1,42 (м, 2Н).

Зо Синтез і визначення характеристик прикладу 195: 2-(15,4г)-4-(2-(2-((5)-2-(гідроксиметил)піролідин- 1-іл)-2-оксоетіл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-

Б|піридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил

М о, Ї носу М ся

М

М фа; -

М М

Н

Додавали М,М-діїзопропілетиламін (144 мг, 1,11 ммоль) за температури 0 "С до розчину, що складався з натрію 2-(1-((1и,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-

В|Іпіридин-2-іллуацетату (проміжна сполука 4, 200 мг, 0,557 ммоль), (5)-піролідин-2-ілметанолу (56,3 мг, 0,557 ммоль) і диметилформаміду (5 мл). Після перемішування за температури 0"С протягом 1 години додавали РУВОР (311 мг, 0,668 ммоль). Суміш перемішували протягом 4 годин з поступовим нагріванням до кімнатної температури, потім гасили Н2гО (10 мл) й концентрували до сухого залишку. Залишок очищали препаративною РХВТ з використанням колонки Юигазнпеї! 150 х 25 мм х 5 мкм (елюент: від 18 95 до 48 95 (06./06.) С НзСМ і НгО з 0,05 95

МНз) ії ліофілізували до сухого залишку з отриманням неочищеного продукту, який потім очищали препаративною ТШХ (елюент: метиленхлорид: Меон - 10:1) з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (5 мг, 2 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. РХМС (ІЕР): Кт - 3,56 хв., розрахована маса для Сг2зНовМвО», 420,23 т/7; отримане т/2, 421,2 МАНІ. Аналітичну обернено-фазову РХ-МС проводили з використанням колонки Х-Вгідде Зпівіїа КР18, колонка 50 х 2,1 мм х 5 мкм зі швидкістю потоку 0,8 мл/хв, елююючи градієнтом від 0 95 до 95 95 ацетонітрилу (розчинник В) і води з 0,05 905 МНвз(водн» (розчинник А). Композицію елюенту витримували при 100 95 А протягом 1 хвилини з подальшим збільшенням до 60 95 В протягом 4 хвилин. Елюент збільшували до 95 95 В протягом 2 хвилин, а потім повертали до 100 95 А протягом 2 хвилин. Загальний час аналізу склав 9,5 хвилин. МС (ІЕР): розрахована маса для

СгзНгвМвО», 420,2; отримане Іп/: 421,2 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 11,84 (шир. с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 7,49-7,43 (м, 1Н), 6,74-6,68 (м, 1Н), 5,17-5,12 (м, 0,3Н), 4,82-4,76 (м, 0,7Н), 4,49-428 (м, 1Н), 4,27-4,20 (м, 0,3Н), 4,00-3,91 (м, 0,7Н), 3,68-3,58 (м, 2Н), 3,33-3,31 (м, 2Н), 2,60-2,57 (м, 2Н), 2,42-2,26 (м, 2Н), 2,10-1,79 (м, 11Н), 1,43-1,27 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 196: (1-417,44)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроімідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)уметил(35,55,75)-адамантан-1-ілкарбамат

М

( де» мМ

МН о-ї в) у

М М

Стадія А: (1-(11,4г)-4--ціаанометил)циклогексил)-6-(фенілсульфоніл)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5- д9|Іпіроло(2,3-5|Іпіридин-2-ілуметил и (35,55,75)-адамантан-1-ілкарбамат. Суміш 2-(11,4к)-4-(2- (гідроксиметил)-6-(фенілсульфоніл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)луацетонітрилу (проміжна сполука 7, 35 мг, 0,078 ммоль), (35,55,75)-1- ізоціанатоадамантану (25 мг, 0,14 ммоль) й ЕМ (0,030 мл, 0,22 ммоль) у ТГФ (1,5 мл) ії ДМФА (0,5 мл) нагрівали за температури 80 С протягом 5 год. Додавали додаткову кількість (35,55,75)-1-ізоціанатоадамантану (15 мг, 0,085 ммоль) й ЕВМ (0,030 мл, 0,22 ммоль) і суміш нагрівали за температури 90 С протягом 17 год. Після концентрування у вакуумі залишок очищали флеш-хроматографією (20-80 95 ЕОАс у гептані) з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (44 мг, 90 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС (ІЕР): розрахована маса для СзаНзваМеО45, 626,3; отримане іп/2 627,3 МАНІ».

Зо Стадія В: (1-((117,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин- 2-ілуметил(З35,55,75)-адамантан-1-ілкарбамат. Зазначену в заголовку сполуку (25 мг, 73 9б) отримували з використанням умов, аналогічних описаним у прикладі 152, стадія ОЮ. Сполуку очищали за допомогою РХВТ з оберненою фазою з використанням колонки Магіап Риг5ий ХА»5

ОБірпепу! 100 х 30 мм (елюент: 10-90 95 СНзСМ в НгО, 0,1 96 ТФК). Концентровані фракції розчиняли в ДХМ і водному розчині МансСоОз. Водну частину відокремлювали й екстрагували

ДХМ (3 рази) й ЕТАс (2 рази). Об'єднані органічні екстракти сушили, фільтрували, концентрували й знову очищали колонковою флеш-хроматографією (2-5 96 МеонН у ДХМ). МС (ІЕР): розрахована маса для СгвНзаМеО», 486,3; отримане тп/: 487,4 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц,

СОСІ») б - 10,97 (шир. с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 7,44 (шир. с, 1Н), 6,72 (шир. с, 1Н), 5,43 (с, 2Н), 4,84 (шир. с, 1Н), 4,59 (шир. с, 1Н), 2,67-2,45 (м, 1Н), 2,43 (д, У-6,6 Гц, 2Н), 2,27-2,14 (м, 2Н), 2,15- 2,00 (м, ЗН), 1,95 (шир. с, 6Н), 1,68 (шир. с, 6Н), 1,60-1,41 (м, 2Н), 1,35-1,19 (м, 2Н), 0,92-0,84 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 197: 2-(Ц11,4и)-4-(2-(2-(4-метоксипіперидин-1-іл)-2-оксоетил)імідазо(|4,5-4|піроло|2,3-Б|піридин- 1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил і його сіль трифтороцтової кислоти

-о : о

М дув

М в; --

Мн

Стадія А: 2-(11,4и)-4-(2-(2-(4-метоксипіперидин-1-іл)-2-оксоетил)-6- (фенілсульфоніл)імідазо|4,5-4|піроло|(2,3-б|Іпіридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил. Розчин етил 2-(1-(11,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-6-(фенілсульфоніл)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5- а|піроло|2,3-Б|Іпіридин-2-іллацетату (проміжна сполука 3, 55 мг, 0,11 ммоль), 4- метоксипіперидину (355 мг, 3,08 ммоль) і МНАМО:» (20 мг, 0,25 ммоль) в атмосфері Аг нагрівали за температури 65"С протягом 88 год. Після концентрування залишок очищали РХВТ з оберненою фазою (10-100 95 СНазСМ в НегО, 0,1 95 ТФК) з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (50 мг, 67 95). МС (ЕР): розрахована маса для СзоНзаМеО45, 574,2; отримане т/: 575,3

ІМ-АНІ".

Стадія В: О0/02-(11,4г)-4-(2-(2-(4-метоксипіперидин-1-іл)-2-оксоетил)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-

Б|піридин-1(6Н)-іл)циклогексил)ацетонітрил у вигляді його солі трифтороцтової кислоти. Розчин 2-(Ц11,4и)-4-(2-(2-(4-метоксипіперидин-1-іл)-2-оксоетил)-6-(фенілсульфоніл)імідазо|4,5- а|піроло|2,3-бБ|Іпіридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрилу (50 мг, 0,087 ммоль) у ТГ/Ф (1 мл) і

Меон (1 мл) обробляли ЗМ МаонН (0,087 мл, 0,26 ммоль) протягом 16 год. за кімнатної температури. Після концентрування у вакуумі вільну основу /-2-(1г,4к)-4-(2-(2-(4- метоксипіперидин-1-іл)-2-оксоетил)імідазої|4,5-4|піроло|2,3-5Б|Іпіридин-1(6Н)- іл/уциклогексил)ацетонітрил очищали РХВТ з оберненою фазою (10-90 95 СНЗСМ в НО, 0,1 95

ТФК) з утворенням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді солі трифтороцтової кислоти (24 мг, 50 90). МС (ІЕР): розрахована маса для СгаНзоМеОг, 434,2; отримане т/7 435,3 (МАНІ. "Н-

ЯМР (400 МГц, СОзОр) б - 8,81 (с, 1Н), 7,76-7,72 (м, 1Н), 7,09 (шир. с, 1Н), 4,74-4,49 (м, 1Н), 3,95-3,83 (м, 2Н), 3,60-3,48 (м, 2Н), 3,47-3,37 (М, 1Н), 3,40 (с, ЗН), 2,56 (д, У-5,6 Гц, 2Н), 2,25-2,07 (м, 5Н), 2,08-1,99 (м, 2Н), 1,96-1,85 (м, 2Н), 1,85-1,66 (м, 2Н), 1,63-1,45 (м, 4Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 198: 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазої|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- метилацетамід у вигляді його солі трифтороцтової кислоти - МН г

М о

М М

Стадія А: 2-(1-(11,41)-4-(ціаанометил)циклогексил)-6-(фенілсульфоніл)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5- а|піроло|2,3-вВ|Іпіридин-2-іл)-М-метилацетаміду сіль трифтороцтової кислоти. Розчин етил 2-(1-

Зо ((17,47)-4-(ціанометил)циклогексил)-6-(фенілсульфоніл)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-

Б|Іпіридин-2-іл)ацетату (проміжна сполука 3, 70 мг, 0,14 ммоль), 40 95 метиламіну у воді (0,30 мл, 3,1 ммоль) й ЕН (1 мл) в атмосфері Аг нагрівали за температури 65 "С протягом 15 хвилин і потім перемішували за кімнатної температури протягом 62 год. Додавали кілька крапель ТФК й розчинники видаляли у вакуумі. Залишок очищали РХВТ з оберненою фазою (10-100 95 СНзСМ 35 в НгО, 0,1 90 ТФК) з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (63 мг, 75 90). МС (ЕР): розрахована маса для С25НовМеОз5, 490,2; отримане Іп/2 491,2 (МАНІ.

БІпіридин-2-іл)-М-метилацетаміду сіль трифтороцтової кислоти. Зазначену в заголовку сполуку (15 мг, 31 95) отримували з використанням аналогічних умови, як у прикладі 198, стадія В, коли 40 отримували сполуку вільної основи, 2-(1-(1й,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6- дигідроїмідазо|4,5-4|піролоЇ2,3-б|Іпіридин-2-іл)у-М-метилацетамід, і потім після очищення методом РХВТ з оберненою фазою з використанням колонки Магіап Ригзий ХЕК»55 Рірпепуї! 100 х мм (елюент: 10-90 95 СНзСМ в НгО, 0,1 95 ТФК) було виділено у вигляді його солі трифтороцтової кислоти. МС (ІЕР): розрахована маса для С1оНггМвО, 350,2; отримане Іп/2 351,1

ІМ-АНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, СОзО0) б - 8,80 (с, 1Н), 7,75 (д, 9У-3,0 Гц, 1Н), 7,09 (д, У-3,0 Гц, 1Н), 4,71 (шир. с, 1Н), 2,99 (с, 1Н), 2,86 (с, 1Н), 2,82 (с, ЗН), 2,56 (д, У-6,1 Гц, 4Н), 2,18-2,07 (м, 5Н), 1,61-1,45 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 199:

М-(ЗА,5А,7А)-адамантан-1-ілметил)-2-(1-(1и,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6- дигідроїмідазо|4,5-4|піролоЇ2,3-б|Іпіридин-2-іллуацетамід у вигляді його солі трифтороцтової кислоти

МН где

М

Тв; --

Мн

Зазначену в заголовку сполуку (25 мг, 86 95) отримували з використанням аналогічних умов, як у прикладі 198, і з використанням (ЗК,5К,7К)-адамантан-1-ілметанаміну замість 4- метоксипіперидину на стадії А. МС (ІЕР): розрахована маса для СгоНзеМеО, 484,3; отримане т/27 485,4 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,79 (с, 1Н), 7,73 (д, У-3,5 Гц, 1Н), 7,09 (д, 9-3,5 Гц, 1Н), 4,66 (шир. с, 1Н), 4,37-4,32 (м, 1Н), 3,00-2,93 (м, 2Н), 2,56 (д, 9-61 Гц, 4Н), 2,28-2,06 (м, 6Н), 15. 2,03-1,92 (м, ЗН), 1,77 (д, У-12,1 Гц, ЗН), 1,68 (д, 9У-11,6 Гц, ЗН), 1,61-1,49 (м, 8Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 200: 2-(1-(17,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (4-ціанофеніл)ацетамід м-н где

М о ря

Мн

До розчину натрію 2-(1-(11,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5- а|піроло|2,3-б|Іпіридин-2-іл)ацетату (50 мг, 0,14 ммоль) і 4-амінобензонітрилу (70 мг, 0,59 ммоль) у ДМФА (2 мл) додавали НАТО (180 мг, 0,47 ммоль) і ДІПЕА (0,12 мл, 0,72 ммоль) і перемішували за кімнатної температури протягом 18 год. Після видалення ДМФА у вакуумі до залишку додавали воду й водний шар екстрагували ЕАс. Об'єднані екстракти сушили над

Ма?5О», фільтрували, концентрували й очищали РХВТ з оберненою фазою (10-90 95 СНіІСМ в

НО, 0,1 95 ТФК). Зібрану сіль ТФК нейтралізували шляхом розподілу її між насиченим водним розчином Мансоз й СНесСі» і знову очищали флеш-хроматографією (4 г колонка, 0-20 95 МеонН у

СНесСі2, насиченим МНз) з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (10 мг, 16 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС (ІЕР): розрахована маса для Сг2г5НгзіМ70, 437,2; отримане

Коо) т/2 438,1 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,67 (шир. с, 1Н), 7,80 (д, 9-8,1 Гц, 2Н), 7,68 (д, 9-81 Гц, 2Н), 7,61 (д, 9-3,5 Гц, 1Н), 6,97 (д, 9-3,5 Гц, 1Н), 4,66 (шир. с, 1Н), 2,61-2,47 (м, 4Н), 2,23-2,08 (м, 5Н), 1,58-1,36 (м, ЗН), 1,36-1,23 (м, 1Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 201: 2-(1-(11,4и)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)яацетаміду сіль трифтороцтової кислоти

М

НМ с лк

М сх х -

М М

Н

Зазначену в заголовку сполуку (40 мг, 83 90) отримували з етил 2-(1-(1г,4г)-4- (ціанометил)циклогексил)-6-(фенілсульфоніл)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іллуацетату (проміжна сполука 3) з використанням умов, аналогічних умовам у прикладі 199, з використанням 28 96 МНАОН у воді замість 40 до МНе2Ме у воді в прикладі 199, стадія А. МС (ІЕР): розрахована маса для СівНгоМеО, 336,2; отримане т/: 337,2 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОБ) б 8,81 (шир. с, 1Н), 7,75 (д, 9У-3,5 Гц, 1Н), 7,10 (д, 9У-3,5 Гц, 1Н), 4,69 (шир. с, 1Н), 2,56 (д, У-6,1

Гц, 4Н), 2,27-2,09 (м, 6Н), 1,66-1,45 (м, ЗН).

Синтез і визначення характеристик прикладу 202: 2-(11,47-4-(2-(трет-бутоксиметил)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-В|піридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил і його сіль трифтороцтової кислоти дО ут

М хх х

ММ

Н

Розчин 2-(11,4и)-4-(2-(хлорметил)-6-(фенілсульфоніл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин- 1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрилу (проміжна сполука 8,42 мг, 0,090 ммоль), 1 М КОЇВи в ТГФ (0,38 мл, 0,38 ммоль) і ТГФ (1,5 мл) нагрівали за температури 50 "С протягом 20 хв., протягом яких суміш змінювалася з каламутною на прозору, а потім знов на каламутну. Після концентрування залишок вільної основи /2-(1г,4г)-4-(2-(трет-бутоксиметил)імідазо|4,5-

Фпіроло(2,3-5|Іпіридин-1(6Н)-ілуциклогексил)ацетонітрилу, очищали РХВТ з оберненою фазою (10-90 95 СНЗСМ в НО, 0,1 95 ТФК) з утворенням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді її солі трифтороцтової кислоти (15 мг, вихід 35 95). МС (ІЕР): розрахована маса для Сг21Но?М50, 365,2; отримане Іп/: 366,3 (Ме-НІ". "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,82 (с, 1Н), 7,75 (д, 9У-3,5 Гц, 1Н), 7,08 (д, 9-3,5 Гц, 1Н), 5,02 (с, 2Н), 4,80 (шир. с, 1Н), 2,58 (д, У-6,6 Гц, 4Н), 2,25-2,10 (м, 5Н), 1,63-1,46 (м, 2Н), 1,39 (с, 9Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 203: 2-((11,4и)-4-(2-((5-оксо-3-феніл-1 2,4-оксадіазол-4(5Н)-іл)уметил)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-

Б|піридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил

М-о / оо є х у м Мт

М

Ех

Їх

МУ см нН

Суміш (Б)(2) ізомерів /М-(1-((11,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5- а|піроло|2,3-б|Іпіридин-2-іл)уметил)-М'-гідроксибензімідаміду (60 мг, 0,13 ммоль, який отримано в

Зо прикладах 17А й 178), КДІ (23 мг, 0,14 ммоль) і ТГФ (2 мл) перемішували за температури 70 С протягом 1,5 год. РХ-МС показала, що залишилося 20 95 вихідного матеріалу й утворилося 67 90 бажаного продукту. Додавали ще одну порцію КДІ (11 мг). Суміш перемішували за температури 70"С протягом ще 1 год. РХ-МС показала, що залишилося 27 905 вихідного матеріалу й утворилося 50 95 бажаного продукту. Реакційну суміш концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску, очищали колонковою флеш-хроматографією (елюент: метиленхлорид: метанол - від 100:0 до 85:15) і препаративною РХВТ з використанням колонки Воб5іоп Сгееп 005 150 х 30 мм х 5 мкм (елюент: від 30 95 до 40 95 (06./06.) СНзЗСМ і Н2О з 0,1 956 ТФК). Чисті фракції об'єднували й обробляли насиченим водним МанСОз до рН 7-8. Леткий органічний розчинник видаляли в умовах зниженого тиску. Осад відфільтровували, промивали водою (3 мл х 2), ліофілізували до сухого залишку з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (10 мг, 17

Фо). РХ-МС з оберненою фазою проводили з використанням колонки Рпепотепех І ипа-С18, 50 х 2 мм х 5 мкм зі швидкістю потоку 0,8 мл/хв, елююючи градієнтом від 10 956 до 85 905 ацетонітрилу, що містив 0,05 96 ТФК (розчинник В), і води, що містила 0,1 96 ТФК (розчинник А).

Композицію елюенту витримували при 90 95 А протягом 0,8 хвилин з подальшим збільшенням до 80 95 В протягом 3,7 хвилин. Потім елюент витримували при 80 95 В протягом З хвилин, а потім повертали до 10 95 В протягом 2 хвилин. Загальний час аналізу склав 10 хвилин. МС (ІЕР): розрахована маса для С2г5Н2зМ7О», 453,19; отримане іп/2 454,0 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц,

ДМСО-ав) 5 11,92 (с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 7,70-7,60 (м, 2Н), 7,60-7,53 (м, 1Н), 7,53-7,38 (м, ЗН), 6,71 (с, 1Н), 5,41 (с, 2Н), 4,61-4,38 (м, 1Н), 2,64-2,56 (м, 2Н), 2,37-2,16 (м, 2Н), 2,08-1,79 (м, 5Н), 1,53- 1,34 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 204:

М-((1-((17,4и)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- ілуметил)-М'-гідроксициклогексанкарбоксімідамід

М

Мк їм

С

М у

М г -

М М

Н

Стадія А: Циклогексанкарбальдегід окКсим. Розчин, що складався Кк! циклогексанкарбальдегіду (5,00 г, 44,6 ммоль), гідроксиламіну гідрохлориду (9,29 г, 134 ммоль), ацетату натрію (10,97 г, 133,7 ммоль), етанолу (150 мл) і води (30 мл), перемішували за температури 70 "С протягом 10 год. Суміш концентрували в умовах зниженого тиску й залишок розбавляли водою (40 мл) й екстрагували етилацетатом (80 мл х 3). Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним Маг5О5, фільтрували й концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (5,1 г, 90 95) у вигляді безбарвної олії. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б 9,10 (шир. с, 1Н), 7,33 (д, У - 6,0 Гц, 0,6Н), 6,54 (д, У

Зо - 7,2 Гц, 0,ЗН), 3,04-2,91 (м, 0,3Н), 2,29-2,16 (м, 0,7Н), 1,88-1,59 (м, 5Н), 1,42-1,11 (м, 5Н).

Стадія В: М-гідроксициклогексанкарбімідоїлхлорид. Додавали 1-хлорпіролідин-2,5-діон (6,30 г, 47,2 ммоль) до розчину, що складався з циклогексанкарбальдегіду оксиму (3,0 г, 24 ммоль) і

М,М-диметилформаміду (20 мл), і суміш перемішували протягом 2 год за кімнатної температури в атмосфері азоту. Суміш розбавляли етилацетатом (200 мл) і промивали водою (50 мл х 3).

Органічний шар сушили над безводним Маг5Ох, фільтрували й випаровували до сухого залишку у вакуумі з утворенням неочищеного продукту, який очищали колонковою флеш- хроматографією (елюент: петролейний етер: етилацетат - від 100:0 до 100:20) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (2,1 г, 55 95) у вигляді безбарвної олії. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б 8,56-8,35 (м, 1Н), 2,52-2,38 (м, 1Н), 1,99-1,89 (м, 2Н), 1,86-1,75 (м, 2Н), 1,73-1,64 (м, 1Н), 1,50- 1,38 (м, 2Н), 1,35-1,15 (м, ЗН).

Стадія С: трет-бутил о (1-(11,47у)-4--ціанометил)циклогексил)-6-(фенілсульфоніл)-1,6- дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)уметил)карбамат. Розчин, що складався з 2-(1г,41)- 4-(5-нітро-1-(фенілсульфоніл)-1Н-піроло(|(2,3-б|Іпіридин-4-іл)аміно)циклогексил)ацетонітрилу (проміжна сполука 1, 5,0 г, 11 ммоль), трет-бутил (2-оксоетил)карбамату (4,2 г, 26 ммоль), гідросульфіту натрію (9,9 г, 57 ммоль), ДМСО (25 мл), метанолу (75 мл) і води (50 мл), перемішували за температури 100 "С протягом З год. Суміш розбавляли водою (50 мл) й екстрагували дихлорметаном (100 мл х 2). Об'єднані органічні екстракти сушили над Маг250», фільтрували й концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту, який очищали колонковою флеш-хроматографією (елюент: петролейний етер: етилацетат - від 100:0 до 40:60) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини світло-

жовтого кольору (3,6 г, 52 965). РХМС (ІЕР): Кт - 0,75 хв., розрахована маса для СгвНзгМеО45, 548,22; отримане іт/2 549,1 МАНІ". РХ-МС з оберненою фазою проводили з використанням колонки МегокК КР-18е, З мкм х 25 х 2 мм, зі швидкістю потоку 1,5 мл/хв. Система розчинників для РХВТ представляла собою градієнт, починаючи з 95 95 води, що містила 0,038 956 ТФК (розчинник А), і 5 9о ацетонітрилу, що містив 0,02 906 ТФК (розчинник В), з подальшим градієнтом до 5 96 розчинника А й 95 95 розчинника В протягом наступних 0,7 хвилини. Цю композицію елюенту витримували протягом 0,4 хвилин, після чого протягом наступних 0,4 хвилин повертали до 95 95 розчинника А й 5 95 розчинника В. Загальний час аналізу склав 1,5 хвилин. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,83 (с, 1Н), 8,26-8,19 (м, 2Н), 7,84 (д, У - 4,0 Гц, 1Н), 7,59-7,52 (м, 1Н), 7,51-7,44 (м, 2Н), 6,83 (д, ) - 4,0 Гц, 1Н), 5,41 (шир. с, 1Н), 4,67 (д, У - 5,6 Гц, 2Н), 4,65-4,57 (м, 1Н), 2,40 (д, У - 6,4 Гц, 2Н), 2,36-2,23 (м, 2Н), 2,19-2,11 (м, 2Н), 2,03-1,90 (м, ЗН), 1,49-1,42 (м, 1тНн).

Стадія р: трет-бутил (1-(17,44)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазої|4,5- а|піроло|2,3-б|Іпіридин-2-ілуметил)карбонат. Водний розчин КОН (3,6 мл, 11 ммоль) додавали до розчину, що складався з трет-бутил ((1-(1г,4г)-4--(ціанометил)циклогексил)-6-(фенілсульфоніл)- 1,6-дигідроімідазо|4,5-4|піроло|2,3-5|Іпіридин-2-ілуметилукарбамату (2,0 г, 3,6 ммоль) і 1,4- діоксану (20 мл). Отриману суміш перемішували за температури 80 "С протягом 2 год. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш доводили до рН - 7-8 за допомогою 1М

НОЇ. Леткі речовини видаляли в умовах зниженого тиску, розбавляли водою (20 мл) й екстрагували етилацетатом (50 мл х 2). Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним

Ма?5О», фільтрували й концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини коричневого кольору (неочищена речовина, 1,6 г), яку використовували на наступній стадії без очищення. РХМС (ІЕР): Кт - 0,63 хв., розрахована маса для Сг2НовМе6О2,408,23; отримане Іп/2, 409,0 МАНІ". РХ-МС з оберненою фазою проводили з використанням колонки МетгокК КР-18е, З мкм х 25 х 2 мм, зі швидкістю потоку 1,5 мл/хв.

Система розчинників для РХВТ представляла собою градієнт, починаючи з 95 95 води, що містила 0,038 95 ТФК (розчинник А), і 5 95 ацетонітрилу, що містив 0,02 95 ТФК (розчинник В), з подальшим градієнтом до 5 95 розчинника А й 95 95 розчинника В протягом наступних 0,7 хвилини. Цю композицію елюенту витримували протягом 0,4 хвилин, після чого протягом

Зо наступних 0,4 хвилин повертали до 95 о розчинника А й 5 95 розчинника В. Загальний час аналізу склав 1,5 хвилин. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 11,87 (с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 7,56-7,49 (м, 1Н), 7,47 (т, У - 3,2 Гу, 1Н), 6,73-6,69 (м, 1Н), 4,68-4,58 (м, 1Н), 4,54 (д, У - 5,6 Гц, 2Н), 2,59 (д, у - 6,0 Гц, 2Н), 2,42-2,28 (м, 2Н), 2,07-1,95 (м, ЗН), 1,94-1,84 (м, 2Н), 1,46-1,35 (м, 11Н).

Стадія Е: 2-(11,4)-4-(2-(амінометил)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-1(6Н)- іл/уциклогексил)ацетонітрил. Розчин трет-бутил /((1-((117,47)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6- дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-2-іл)уметиліукарбамату (1,6. г, 3,9 ммоль) ( метиленхлориду (15 мл) обробляли 4 М НСЇІ в 1,4-діоксані (8,0 мл, 32 ммоль) за температури 157 протягом 30 хв. Реакційну суміш концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеної зазначеної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини коричневого кольору, яку використовували на наступній стадії без очищення (неочищена речовина, 1,5 г). РХМС (ІЕР): Кт - 0,16 хв, розрахована маса для С17НгоМеє, 308,17; отримане т/72 308,9 МАНІ. РХ-МС з оберненою фазою проводили з використанням колонки Мегок КР- 186, З мкм х 25 х 2 мм, зі швидкістю потоку 1,5 мл/хв. Система розчинників для РХВТ представляла собою градієнт, починаючи з 95 95 води, що містила 0,038 95 ТФК (розчинник А), і 5 95 ацетонітрилу, що містив 0,02 96 ТФК (розчинник В), з подальшим градієнтом до 5 90 розчинника А й 95 95 розчинника В протягом наступних 0,7 хвилини. Цю композицію елюенту витримували протягом 0,4 хвилин, після чого протягом наступних 0,4 хвилин повертали до 95 95 розчинника А й 5 95 розчинника В. Загальний час аналізу склав 1,5 хвилин. "Н-ЯМР (400 МГц,

ДМСО-ав) 6 12,53 (с, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 8,86 (шир. с, ЗН), 7,67 (т, У - 3,2 Гц, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 4,71- 4,63 (м, 2Н), 4,60-4,42 (м, 1Н), 2,60 (д, 9 - 6,0 Гц, 2Н), 2,36-2,21 (м, 2Н), 2,12-1,93 (м, 5Н), 1,56- 1,42 (м, 2Н).

Стадія Е: М-((1-((17,44)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроімідазо|4,5-4|піроло|2,3-

БІпіридин-2-ілуметил)-М'-гідроксициклогексанкарбоксімідамід. Розчин, що складався "з гідрохлориду 2-(11,4и)-4-(2-(амінометил)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-бБ|Іпіридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)лацетонітрилу (проміжна сполука 5, 150 мг, 0,440 ммоль), М- гідроксициклогексанкарбімідоїлхлориду (70,3 мг, 0,440 ммоль, приклад 205, стадія В), триетиламіну (132 мг, 1,31 ммоль) і М,М-диметилформаміду (7,5 мл) перемішували протягом 2 годин за кімнатної температури. Суміш фільтрували, і фільтрат концентрували й очищали препаративною РХВТ з використанням колонки Рпепотепех Сетіпі 150 х 25 мм х 10 мкм 60 (елюент: від 26 95 до 56 95 (06б./06.) СНзСМ і Н2О з 0,05 95 МН»). Чисті фракції збирали й концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (53 мг, 28 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. РХМС (ІЕР): Кт - 2,39 хв., розрахована маса для Сг2г4НзіМ7О, 433,26; отримане т/72 434,1 МАНІ. РХ-МС з оберненою фазою проводили з використанням колонки Рпепотепех І ипа-С18,50 х2 мм х 5 мкм зі швидкістю потоку 0,8 мл/хв., елююючи градієнтом від 10 95 до 80 95 ацетонітрилу, що містив 0,05 956 ТФК (розчинник В), і води, що містила 0,1 95 ТФК (розчинник А). Композицію елюенту витримували при 10 95 В протягом 0,8 хвилини, а потім збільшували до 80 95 В протягом 3,7 хвилин. Елюент витримували при 80 95 В протягом З хвилин, а потім повертали до 95 В протягом 2 хвилин. Загальний час аналізу склав 9,5 хвилин. МС (ІЕР): розрахована маса 10 для СгаНзіМ7О, 433,3; отримане ітп/2 434,1 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 11,91-11,83 (м, 1Н), 9,16 (с, 1Н), 8,57-8,50 (м, 1Н), 7,49-7,44 (м, 1Н), 6,74-6,67 (м, 1Н), 6,25-6,17 (м, 1Н), 4,74-4,57 (м, ЗН), 2,60 (д, У - 6,0 Гц, 2Н), 2,53-2,51 (м, 1Н), 2,44-2,26 (м, 2Н), 2,06-1,89 (м, 5Н), 1,68-1,40 (м, 7Н), 1,30-1,07 (м, 5Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 205: 2-(4-(2-(2-оксо-2-(піперидин-1-іл)етил)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-1(6Н)- іл)біцикло|2.2.2|октан-1-іл)ацетонітрил со

Соя

М

Гог -

М М

Н

Суміш натрію 2-(1-(4-(ціаанометил)біцикло|2.2.2|октан-1-іл)-1,6-дигідроімідазої|4,5- д9|піроло|2,3-б|Іпіридин-2-іллуацетату (проміжна сполука 11, 200 мг, 0,518 ммоль, неочищена речовина), піперидину (49 мг, 0,57 ммоль), РуВгОР (265 мг, 0,569 ммоль), М,М- діізопропілетиламіну (0,67 мл, 1,6 ммоль) і безводного ДМФА (6 мл) перемішували за кімнатної температури протягом 15 годин і розбавляли НгО (20 мл). Суміш екстрагували етилацетатом (20 мл х 3). Об'єднані органічні екстракти промивали соляним розчином (20 мл), сушили над безводним Маг50О», фільтрували й концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску.

Залишок очищали препаративною РХВТ (елюент: від 25 95 до 55 95 (06./06.) СНЗСМ і НгО з 0,05

Фо МНаАНСО:») з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (57 мг, 26 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС (ІЕР): розрахована маса для Сг25НзоМеО, 430,3; отримане Іп/2 431,2

ІМАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 11,88 (шир. с, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 7,52 (д, У - 3,2 Гц, 1Н), 6,53 (д, у) - 3,2 Гц, 1Н), 4,28 (с, 2Н), 3,51-3,47 (м, 4Н), 2,48-2,35 (м, 6Н), 1,82-1,73 (м, 6Н), 1,68-

Коо) 1,41 (м, 8Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 206: 2-(1-(4-(ціанометил)біцикло|2.2.2|октан-1-іл)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)уацетамід

НоМ

Ся

М

Гог -

М М

Н

Стадія А: 2-(1-(4-(ціаанометил)біцикло(|2.2.2|октан-1-іл)-6-(фенілсульфоніл)-1,6- дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-2-іл)ацетамід. Суміш етил 2-(1-(4- (ціанометил)біцикло|2.2.2|октан-1-іл)-6-(фенілсульфоніл)-1,6-дигідроімідазо|4,5-49|піролої|2,3-

БІпіридин-2-іл)яуацетату (проміжна сполука 10, 150 мг, 0,282 ммоль), 28 906 водного розчину гідроксиду амонію (2 мл) й ЕН (10 мл) у круглодонній колбі об'ємом 50 мл перемішували за кімнатної температури протягом ночі. Додавали ще 28 9о водний розчин гідроксиду амонію (18 мл) і ТГФ (5 мл). Суміш перемішували за кімнатної температури протягом ще 24 годин і концентрували до сухого залишку в умовах зниженого. Залишок очищали препаративною ТШХ (елюент: СН2Сіг: МеОнН - 20:1) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (80 мг, 56 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. ЕК; (СНесСіг: МеОнН - 20:1); 0,3.

Стадія В: 2-(1-(4-(ціанометил)біцикло|2.2.2|октан-1-іл)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-

В|Іпіридин-2-іллацетамід-2,2,2-трифторацетат. Розчин 2-(1-(4-(ціанометил)біцикло|2.2.2|октан-1- іл)-6-«-фенілсульфоніл)-1,6-дигідроімідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)яуацетаміду (80 мг, 0,16 ммоль), 1 М Маон (водн.) (0,5 мл, 0,5 ммоль), ТГФ (2 мл) і МеОнН (2 мл) перемішували за кімнатної температури протягом 12 годин і концентрували в умовах зниженого тиску. Залишок розподіляли між водою (5 мл) й етилацетатом (20 мл х 2). Об'єднані органічні фази промивали

НгО (10 мл) і соляним розчином (10 мл), сушили над безводним Маг5О», фільтрували, концентрували й очищали препаративною РХВТ (елюент: від 10 95 до 30 95 (0б./06.) СНЗІСМ і

НгО з 0,1 95 ТФК) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (23 мг, 39 Фо) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС (ІЕР): розрахована маса для СгоНггМеО, 362,2; отримане Іп/2 363,1

ІМ-АНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб) 6 8,77 (с, 1Н), 7,77 (д, У - 3,2 Гц, 1Н), 6,91 (д, У - 3,6 Гц, 1Н), 4,46-4 44 (м, 2Н), 2,69-2,65 (м, 6Н), 2,51 (с, 2Н), 2,03-2,00 (м, 6Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 207: 2-(1-(4-(ціанометил)біцикло|2.2.2|октан-1-іл)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)-М-фенілацетамід

НМ

Ся лях

М

СО

-

М М

Н

Зазначену в заголовку сполуку (7 мг, 99 95) отримували з використанням умов, аналогічних наведеним у прикладі 205, і з використанням натрію 2-(1-(4-(ціанометил)біцикло(|2.2.2|октан-1- іл)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-2-іллацетату (проміжна сполука 11, 200 мг, 0,52 ммоль) й аніліну (53 мг, 0,57 ммоль) замість піперидину. МС (ІЕР): розрахована маса для

СгеНовімвО, 438,2; отримане п/з: 439,2 |МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОБ) 5 8,55 (с, 1Н), 7,59-7,55 (м, 2Н), 7,53 (д, У-3,4 Гц, 1Н), 7,36-7,30 (м, 2Н), 7,15-7,09 (м, 1Н), 6,73 (д, 9-34 Гц, 1Н), 3,35 (с, 2Н), 2,70-2,60 (м, 6Н), 2,45 (с, 2Н), 2,00-1,92 (м, 6Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 208: 2-(1-(4-(ціанометил)біцикло|2.2.2|октан-1-іл)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)-М-(циклогексилметил)ацетамід

НМ

Ся лих

М

СО

-

М М

Н

Зазначену в заголовку сполуку (70 мг, 29 95) отримували з використанням умов, аналогічних тим, які описані в прикладі 205, і З використанням натрію 2-(1-(4- (ціанометил)біцикло|2.2.2|октан-1-іл)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)ацетату (проміжна сполука 11, 200 мг, 0,52 ммоль) і циклогексилметанаміну (64 мг, 0,57 ммоль) замість піперидину. МС (ІЕР): розрахована маса для С27НзаМеО, 458,3; отримане т/2 459,2 МАНІ. "Н-

ЯМР (400 МГц, СОзОб) 5 8,53 (с, 1Н), 7,51 (д, У - 3,5 Гц, 1Н), 6,71 (д, У - 3,5 Гц, 1Н), 4,22-4,18 (м, 2Н), 3,08 (д, у - 6,8 Гц, 2Н), 2,63-2,56 (м, 6Н), 2,46 (с, 2Н), 1,97-1,91 (м, 6Н), 1,80-1,73 (м, 4Н), 1,72-1,65 (м, 1Н), 1,57-1,46 (м, 1Н), 1,34-1,17 (м, ЗН), 1,03-0,91 (м, 2Н).

Синтез і визначення характеристик прикладу 209: 2-(1-(4-(ціанометил)біцикло|2.2.2|октан-1-іл)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-

іл)-М-метилацетамід й -МН

М

СО

-

М М

Н

Зазначену в заголовку сполуку (24 мг, 12 95) отримували з використанням умов, аналогічних тим, які описані в прикладі 205, і Кк! використанням натрію 2-(1-(4- (ціанометил)біцикло|2.2.2|октан-1-іл)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)ацетату (проміжна сполука 11, 200 мг, 0,52 ммоль) і метанаміну (0,78 мл, 0,57 ммоль) замість піперидину. МС (ІЕР): розрахована маса для СгіНгаМеО, 376,2; отримане т/: 377,2 (МАНІ. "Н-

ЯМР (400 МГц, СОзОБ) 6 8,52 (с, 1Н), 7,50 (д, У - 3,5 Гц, 1Н), 6,71 (д, у - 3,5 Гц, 1Н), 4,19 (с, 2Н), 2,717 (с, ЗН), 2,62-2,55 (м, 6Н), 2,45 (с, 2Н), 1,97-1,91 (м, 6Н).

Приклад скринінгу поліморфів

Деякі варіанти втілення сполук за цим винаходом у вигляді вільних основ представляють множинні кристалічні конфігурації, які мають складну поведінку в твердому стані, причому деякі з них, у свою чергу, можуть мати між собою відмінні ознаки через різні кількості включеного розчинника. Деякі варіанти втілення сполук за цим винаходом мають форму псевдополіморфів, які є варіантами втілення тієї самої сполуки, що представляють композиційні відмінності кристалічної решітки через різні кількості розчинника в самій кристалічній решітці. Крім того, в деяких кристалічних варіантах втілення сполук за цим винаходом також може бути наявною сольватація каналів, де розчинник включений в канали або порожнечі, присутні в кристалічній решітці. Наприклад, різні кристалічні конфігурації, наведені в таблиці 2, були виявлені для сполуки прикладу 1. Як показано в таблиці 2, через наявність цих ознак часто спостерігалися нестехіометричні сольвати. Крім того, присутність таких каналів або порожнин у кристалічній структурі деяких варіантів втілення за цим винаходом уможливлює присутність води й/або молекул розчинника, які утримуються в середині кристалічної структури з різними ступенями сили зв'язування. Як наслідок, зміни специфічних умов навколишнього середовища можуть легко призводити до певної втрати або додавання молекул води й/або молекул розчинника у деяких варіантах втілення за цим винаходом. Під терміном "сольватація" (третя колонка у таблиці 2) для кожного з варіантів втілення, перелічених у таблиці 2, мається на увазі формула сольватації, і що дійсне її визначення у вигляді стехіометричного числа (четверта колонка у таблиці 2) може дещо варіювати порівняно з формулою сольватації в залежності від дійсних

Зо умов навколишнього середовища за її експериментального визначення. Наприклад, якщо приблизно половина молекул води у варіанті втілення може бути присутня у вигляді молекул, зв'язаних водневими зв'язками із активною сполукою в кристалічній решітці, а інша приблизно половина молекул води може бути в каналах або порожнинах в кристалічній решітці, тоді зміни умов навколишнього середовища можуть змінювати кількість таких молекул води, які утримуються нещільно у порожнинах або каналах, і таким чином призводити до незначних відмінностей між формулою сольватації, яку отримують відповідно до, наприклад, дифракції монокристалу, і стехіометрії, яку визначають, наприклад, шляхом термогравіметричного аналізу, поєднаного з мас-спектроскопією.

Таблиця 2

Варіанти втілення кристалічних форм сполук прикладу 1 й Кристалізаційний розчинник Сольватація Стехіометрія втілення в 7177711111111111-111111111111фмоногдрат//-///// 08НюОСССсСсСсСшСш

Сея диннки 00 Енн гідрату/метанол 11116 дАцетонприл./////// |Безводний////////// О.2ацетонітрил.7// 11111111 |Несольватований.///:/ 0 0|ССС- СС 08 1717111111111110- 11111111 |Несольватований.///:/ 0-7 028 717111111111111-111111111110 |Несольватований.///:/0(0|С7- сСсССу 10777771 дигідрат (18171111

Сполуку, яку було отримано, як описано в прикладі 1, потім кристалізували шляхом приготування суспензії в ДХМ (1:3, наприклад, 10 г сполуки в 30 мл ДХМ), яку перемішували за температури 40 "С протягом 4 годин, і додатково перемішували протягом 14 годин за температури 25"С, потім повільно додавали гептан (1:22, наприклад 20 мл гептану в суспензію/)розчин сполуки /ДХМ) за температури 25 "С, перемішували за температури 407 протягом 4 годин, охолоджували до температури 25"С і перемішували ще 14 годин за температури 25"С. Подальша фільтрація призводила до отримання сполуки прикладу 1 у формі брудно-білої твердої речовини, яку ідентифікували як моногідрат, варіант втілення 15.

Варіанти втілення 1-10 у таблиці 2 і на Фіг. 2 є кристалічними. Варіанти втілення 15 і від та до 1п є ізоструктурними. Варіант втілення 15 кристалізується у центросиметричну триклінну просторову групу Р-1. Термін "варіант втілення 1" разом означає ізоструктурні варіанти втілення ї від Та до 1п. Будь-який з таких варіантів втілення 15 і від та до 1п інколи називають 15 ізоструктурним представником варіанта втілення 1 або просто представником варіанта втілення 1. Варіанти втілення ЗБ, Зс, За і Зе є ізоструктурними і кристалізуються в моноклінну систему, просторова група С 2/с5. Термін "варіант втілення 3" разом означає ізоструктурні варіанти втілення ЗБ, Зс, За і Зе. Будь-який з таких варіантів втілення ЗБ, Зс, За і Зе інколи називають ізоструктурним представником варіанта втілення З або просто представником варіанта втілення 3. Ізоструктурні варіанти втілення є такими, що мають схожі властивості кристалічної структури (однакові симетрії й схожі параметри елементарної комірки й пакування кристалу), однак мають відмінні хімічні композиції (наприклад, відмінні молекули розчинника й/або води, включені до кристалічної решітки). Параметри елементарної комірки в ізоструктурних варіантах втілення можуть дещо відрізнятися через відмінну композицію (розчинник або вода, включені до кристалічної структури). Варіанти втілення, наведені в таблиці 2, готували й/або перетворювали між собою, як схематично показано на Фіг. 2 й більш детально описано в методиках скринінгу, які наведено далі.

Скринінг включав протоколи кристалізації, такі як урівноваження розчинником у бездомішкових розчинниках, кристалізацію випаровуванням, охолоджувальну кристалізацію з гарячою фільтрацією, краш-кристалізацію З антирозчинником і кристалізацію термоциклюванням. Тверді речовини аналізували за допомогою НТ-ХКРО. За можливості, маточні рідини повністю випаровували, а тверді речовини, що залишалися, також аналізували за допомогою НТ-ХКРО. Переважна тверда форма, яка була ідентифікована, була початковим матеріалом варіанта втілення 15 у вигляді моногідрату.

Урівноваження розчинником за температури 25"7С і 507

Виконували довгострокові експерименти в суспензії шляхом суспендування сполуки варіанта втілення 15 у двадцяти бездомішкових розчинниках і перемішували за кімнатної температури протягом двох тижнів і за температури 50 С протягом одного тижня. По завершенні часу врівноваження тверді речовини, яка залишалися, відділяли від маточних рідин.

Тверді речовини висушували в умовах навколишнього середовища й висушували у вакуумі (5 мБар) перш ніж аналізувати за допомогою НТ-ХКРО. Після цього тверді речовини піддавали експозиції за умов прискореного старіння (40 "С/70 95 відносної вологості) протягом двох діб і знову аналізували за допомогою НТ-ХВРО.

З більшості розчинів кристалізації отримували початковий матеріал у вигляді варіанта втілення 15. Для декількох розчинів кристалізації було встановлено, що картини НТ-ХКРО були схожими з картинами початкового варіанта втілення 15. У більшості з цих дифракційних картин виявляли зсуви піків й/або додаткові піки. Кожна з цих дифракційних картин відповідала одному варіанту втілення, який помчали як один з варіантів втілення від Та до 1, і на основі подібності у дифракційних картинах НТ-ХКРО для таких варіантів втілення їх представляли як варіанти втілення, які є ізоструктурними представниками варіанта втілення 1. Після експозиції за температури 40 "С і ВВ 75 95 протягом двох діб усі ізоструктурні представники варіанта втілення 1 перетворювалися на варіант втілення 1а.

Варіант втілення 15, якщо його піддавали експозиції за 100 95 ВВ за температури 25 7С, перетворювався на гідратований варіант втілення 10. Тим не менш, варіант втілення 10 був фізично нестабільним в умовах навколишнього середовища. Тоді як варіант втілення 15 кристалізувався у триклінну систему, просторова група Р-1, було виявлено, що варіант втілення 10 кристалізується у моноклінну систему, просторова група С 2/с. Варіант втілення 10 мав обмежену фізичну стабільність в умовах навколишнього середовища й він перетворювався на

Зо інший варіант втілення, такий як 15 або Та. Така поведінка пояснюється нерівномірною силою зв'язування всіх молекул гідратації/слольватації. У цьому випадку варіант втілення 10 мав би менш сильно зв'язану другу молекулу води, яка була б втрачена в умовах навколишнього середовища. Більш точно фізичну стабільність варіанта втілення 15 досліджували в кліматичних камерах шляхом експозиції зразка 20 мг такого варіанта втілення за температури 40"сС і відносної вологості 70 95 протягом чотирьох діб, а інший зразок 20 мг цього ж варіанта втілення піддавали експозиції також протягом чотирьох діб за температури 25 "С і відносної вологості 100 95. Після чотирьох діб різні зразки твердих речовин аналізували за допомогою НК-ХАРО, визначали параметри кристалічної комірки й індексували дифрактограми. Дифрактограми представлені на Фіг. б. Знизу догори, перша дифрактограма на Фіг. 6 відповідає варіанту втілення 15 як початкового матеріалу, а друга відповідає тій самій формі після 4-добової експозиції за температури 40 "С і ВВ 70 95, що позначено як "15 70 ВВ" на цій Фіг. Цей аналіз показав, що відновлювався початковий варіант втілення 15, хоча і з невеликою кількістю другої кристалічної форми, яка являла собою, можливо, інший гідратований варіант втілення з більш високим вмістом води. Індексування для такої форми було неможливим через невелику кількість, у якій вона була присутня. Третя дифрактограма відповідає варіанту втілення 15 після 4-добової експозиції за температури 25 "С і відносної вологості 100 95, що позначено як "10" на цій самій Фіг. Ці умови призводили до перетворення варіанта втілення 15 на варіант втілення 10 із незначним забрудненням початкового варіанта втілення 15 і сольватацією, як охарактеризовано в таблиці 2. Після дегідратації обидва варіанта втілення 15 і 10 повторно кристалізували в безводну форму з точкою плавлення 148 "С.

Урівноваження розчинником за кімнатної температури призводило до отримання варіанта втілення 160 з толуолу в якості кристалізаційного розчинника й варіанта втілення 17 з п-ксилолу в якості кристалізаційного розчинника.

Було виявлено три додаткових твердих варіанта втілення, які були позначені як варіанти втілення 2, З й 7. Варіант втілення 2 був виявлений за допомогою експерименту врівноваження розчинником, який виконували за кімнатної температури в 1,4-діоксані, тоді як варіант втілення 7 було визначено у вигляді суміші з варіантом втілення 15 у єдиному експерименті врівноваження розчинником за температури 50 "С з гептану. Було виявлено декілька схожих, однак не ідентичних дифрактограм, які було згруповано як варіанти втілення Зб, Зс, За і Зе, які бо являють собою ізоструктурні представники варіанта втілення 3. Ізоструктурні представники варіанта втілення З були виявлені в суміші із представниками варіанта втілення 1. Суміші, що містили представників варіанта втілення 3, трансформувалися в деяких випадках у варіант втілення 1їа або в суміші варіантів втілення їа і Зе. Варіант втілення 7 виявився фізично стабільним, але варіант втілення 2 перетворювався на варіант втілення Зе після експозиції за

УПС протягом двох діб.

Кристалізація випаровуванням

Маточні рідини, збережені після експериментів урівноваження розчинником, які виконувалися за КТ, використовували для експериментів повільної кристалізації випаровуванням. Маточні рідини фільтрували для видалення будь-яких твердих частинок і їм дозволяли повільно випаровуватися в умовах навколишнього середовища. Отримані тверді речовини аналізували за допомогою НТ-ХКРО і знову - після експозиції за УПС протягом двох діб.

Через слабку розчинність сполуки прикладу 1 в деяких розчинниках, під час використання таких розчинників жодних твердих речовин не відновлювалося. В експериментах, де тверді речовини осаджували, відновлювався аморфний залишок або ізоструктурні представники варіантів втілення 1 або 3. Під час дослідження стабільності різні представники варіанта втілення 1 перетворювалися на варіант втілення 1а, тоді як зразок варіанта втілення З виявився фізично стабільним. Аморфні тверді речовини після дослідження стабільності в деяких випадках залишалися аморфними, ставали такими, що розпливаються, або демонстрували ознаки кристалічності.

Кристалізація охолодженням

Маточні рідини експериментів урівноваження розчинником, які проводили за температури 50 "С, фільтрували за температури 50 "С для видалення будь-яких твердих частинок. Суспензії фільтрували за температури 50"7С з використанням 0,2 мкм фільтрів ПТФЕ, і розчини розміщували за температури 5 "С і прискорювали їхнє старіння протягом 72 годин. Коли тверді речовини осаджували під час прискореного старіння, ці тверді речовини відділяли від рідини, висушували в умовах навколишнього середовища та у вакуумі й аналізували за допомогою НТ-

ХКРО. Маточним рідинам, які залишалися, дозволяли повільно випаровуватися, і тверді речовини, які залишалися, аналізували за допомогою НТ-ХКРО. Зразки, в яких не відбувалося

Зо преципітації, розміщували у вакуумі, і висушені тверді речовини аналізували за допомогою НТ-

ХЕРО. Після цього всі тверді речовини піддавали експозиції за УПС (2 доби за температури 40 "С/70 95 ВВ) і повторно аналізували за допомогою НТ-ХАРО.

У деяких розчинах тверді речовини не осаджували в умовах охолодження, у таких випадках розчини випаровували в умовах навколишнього середовища. Через низьку розчинність сполуки прикладу 1 у деяких розчинниках з деяких розчинів не було отримано твердих речовин.

Преципітація відбувалася з чотирьох розчинників (2-пропанол, 2-бутанон, ацетонітрил і метанол). Варіант втілення б було виявлено після випаровування в єдиному експерименті кристалізації охолодженням у мл-масштабі в 800 мкл ацетонітрилу за концентрації 25 мг/мл.

Варіант втілення б здавався стабільним у твердій формі після 2 діб УПС і він виявився несольватованим варіантом втілення.

Кристалізація охолодженням/випаровуванням у мкл-масштабі

Експерименти кристалізації охолодженням/випаровуванням у мкл-масштабі виконували в 9б-лунковому планшеті з використанням 12 бездомішкових розчинників і 12 сумішей розчинників і застосуванням чотирьох температурних профілів. У кожну лунку дозували приблизно 4 мг варіанта втілення 15 у вигляді твердої речовини. Після цього додавали кристалізаційні розчини (80 мкл) і суміші розчинників для досягнення концентрації 50 мг/мл, і планшет з індивідуально герметизованою кожною лункою після цього піддавали одному з чотирьох температурних профілів. Після завершення температурного профілю розчинникам дозволяли випаруватися в умовах низького навколишнього тиску (24 години), і тверді речовини, які залишилися, аналізували за допомогою НТ-ХЕРО до і після експозиції за УПС протягом 2 діб (40 "С/70 965

ВВ).

З більшості систем розчинників і температурних профілів були виявлені представники варіантів втілення 1 і 3. Однак, спостерігали певну тенденцію для твердої форми в залежності від температурного профілю. Варіант втілення 165 переважно виявляли з короткотемпературних профілів (З години прискореного старіння). Тим не менш, такі ж самі системи розчинників за тривалих термінів прискореного старіння призводили до виявлення варіанта втілення 1, представників варіанта втілення З або сумішей представників варіантів втілення 1 і 3. Варіант втілення Зс отримували з використанням 1,4-діоксану в якості розчинника кристалізації й температурного профілю 50 "С як початкової температури, яку витримували протягом 60 хв., з бо наступним охолодженням зі швидкістю 1 "С/год. до кінцевої температури 20"С, яку витримували протягом 48 год; варіант втілення За отримували з використанням тетрагідрофурану в якості розчинника кристалізації й такого самого температурного профілю, як для варіанта втілення Зс.

Варіант втілення 4 виявляли вв експериментах, які виконували з використанням метанолу/води (50/50, об./06.), ТГФ і ДХМ/ПС (50/50, об./06б.) під час застосування короткочасних умов прискореного старіння. Варіант втілення 4 отримували шляхом обробки варіанта втілення 15 сумішшю (50/50) води й метанолу й температурного профілю 50 "С як початкової температури, яку витримували протягом 60 хв, з наступним охолодженням зі швидкістю 20 "С/год. до кінцевої температури 5 "С, яку витримували протягом З год., що призводило до утворення варіанта втілення 4 разом з варіантом втілення 160. Варіант втілення 4 разом з варіантом втілення 15 також отримували шляхом обробки 15 сумішшю (50/50) води й метанолу й температурного профілю 50 "С як початкової температури, яку витримували протягом 60 хв., з наступним охолодженням зі швидкістю 20 "С/год. до кінцевої температури 20 "С, яку витримували протягом З год. Варіант втілення 4 виявився фізично нестійким в умовах навколишнього середовища. В експериментах кристалізації охолодженням отримували варіант втілення 1с з використанням етилацетату/1,4-діоксану (50/50, об./06.) у якості розчинника кристалізації й температурного профілю 50 "С як початкової температури, яку витримували протягом 60 хв., з наступним охолодженням зі швидкістю 1 "С/год. до кінцевої температури 5 "С, яку витримували протягом 48 год.; варіант втілення 14 3 використанням ацетонітрилу/ухлороформу (50/50, об./06.) у якості розчинника кристалізації й температурного профілю 50 "С як початкової температури, яку витримували протягом 60 хв., з наступним охолодженням зі швидкістю 1 "С/год. до кінцевої температури 5 "С, яку витримували протягом 48 год.; і варіант втілення 1е з використанням етилацетату/1,4-діоксану (50/50, об./об.) у якості розчинника кристалізації й температурного профілю 50 "С як початкової температури, яку витримували протягом 60 хв., з наступним охолодженням зі швидкістю 1 "С/год. до кінцевої температури 20 "С, яку витримували протягом 48 год.

Варіант втілення 5 виявляли в експериментах, які виконували з використанням хлороформу в якості розчинника кристалізації й температурного профілю 50 "С як початкової температури, яку витримували протягом 60 хв., з наступним охолодженням зі швидкістю 1 "С/год до кінцевої

Зо температури 20 "С, яку витримували протягом 48 год.

Схожі перетворення проявлялися під час дослідження стабільності, як перед тим спостерігали в інших способах кристалізації. У більшості випадків усі тверді форми перетворювалися на варіант втілення Та або суміші, які містили варіант втілення Та.

Кристалізація випаровуванням з твердих сумішей

Під час кристалізації випаровуванням з використанням сумішей розчинник/антирозчинник готують прозорі розчини сполуки, з яких спочатку випаровується розчинник (високий тиск пари), що призводить до преципітації сполуки деякою мірою у формі кристалів. Ці кристали потім діють як зародки під час випаровування антирозчинника (більш низький тиск пари).

Сполука прикладу 1 не повністю розчиняється в кожній із систем розчинників. З цієї причини всі експерименти перед випаровуванням включали фільтрацію.

Результати аналізу НТ-ХКРО показали, що сполука прикладу 1 після випаровування сумішей розчинників кристалізується переважно як варіант втілення 15. Це спостерігали для наступних систем розчинник/"антирозчинник: тетрагідрофуран/вода, ацетонітрил/вода, хлороформ/етанол, метанол/етилацетат, 2-бутанон/ізопропанол і гептан/ацетон. Із двох систем, ацетон/кумен і 1,4-діоксан/етилформіат, ідентифікували ізоструктурні варіанти втілення ЗБ і Зе, які після УПС перетворювалися на різні суміші варіантів втілення Та і За і 15 і Зе відповідно.

Кристалізація антирозчинником

Насичені розчини сполуки прикладу 1 готували у бездомішкових розчинниках. Додавання антирозчинників виконували в прямому і зворотному додаваннях. У прямому додаванні до розчину сполуки додавали антирозчинник у трьох аліквотах. Зворотне додавання виконували шляхом додавання об'єму розчину сполуки до великого надлишку антирозчинника (20 мл).

Після преципітації тверді речовини відділяли від рідин, висушували в умовах навколишнього середовища й висушували у вакуумі (5 мбар) перед аналізом за допомогою НТ-ХАРО.

Експерименти, у яких після додавання антирозчинника преципітація не відбувалася, для індукування преципітації зберігали за температури 5 "С протягом 48 годин. Після цього осаджені тверді речовини відділяли й аналізували за допомогою НТ-ХКРО. Якщо тверді речовини не отримували, розчини випаровували в помірних умовах і тверді речовини, що залишалися, аналізували за допомогою НТ-ХКРО. Усі тверді речовини піддавали експозиції за УПС (2 доби за температури 40 "С/70 95 ВВ) і повторно аналізували за допомогою НТ-ХАРО. бо Пряма кристалізація антирозчинником демонструвала преципітацію в усіх випадках. Усі тверді речовини можна класифікувати як ізоструктурні представники (15, 165, 1), 17 варіанта втілення 1 або варіанта втілення З (36, За, З). Після експозиції за УПС усі зразки твердих речовин перетворювалися на варіант втілення Та, за виключенням однієї, яка перетворювалася на суміш варіантів втілення 1а і Зе.

Зворотні експерименти кристалізації антирозчинником виконували в ДМСО, оскільки розчинник давав різні тверді форми в залежності від використаного антирозчинника. З використанням дихлорметану або п-ксилену були виявлені ізоструктурні представники (15 і 15) варіанта втілення 1, тоді як з використанням МТБЕ отримували аморфний залишок.

Випаровування двох розчинів з гептаном і водою в якості антирозчинників, яке не давало преципітації після додавання антирозчинника, призводило до утворення олії. Після УПС спостерігали перетворення на варіант втілення та, і аморфні залишки ставали такими, що розпливаються.

Експерименти гарячої фільтрації

Експерименти кристалізації охолодженням з гарячою фільтрацією виконували з використанням наднасичених розчинів сполуки прикладу 1, приготованих за температури 50 "С у сумішах різних розчинників. Гарячі фільтровані розчини піддавали дії 48-годинного профілю охолодження. Флакони, в яких тверді речовини осаджували після температурного профілю, центрифугували й відділяли тверді речовини від рідини й аналізували за допомогою НТ-ХАРО (після сушіння у вакуумі). Якщо тверді речовини не осаджували, розчини випаровували у вакуумі й тверді речовини аналізували за допомогою НТ-ХКРО. Усі зразки піддавали експозиції за УПС (2 доби за 40 "С/70 95 ВВ) і повторно аналізували за допомогою НТ-ХЕРО. У половині експериментів гарячої фільтрації преципітація не відбувалася, і після випаровування розчинників відновлювалося недостатньо твердих речовин через слабку розчинність сполуки прикладу 1 у цих системах розчинників. У трьох експериментах був відновлений аморфний залишок, який після УПС кристалізувався у суміш представників варіанта втілення 1 (15 або Та) і З (Зе) або ставав таким, що розпливається. Варіант втілення 5 було виявлено в експерименті в ацетоні/хлороформі (50/50 об6./06.). Цей варіант втілення виявився фізично нестабільним, оскільки після УПС спостерігали перетворення на варіант втілення Та.

Експерименти термоциклювання

Зо Суспензії масою приблизно 6 мг варіанта втілення 15 готували в 10 розчинниках за кімнатної температури. Суспензії циклювали за температури між 5"С і 50"С. Після завершення термоциклювання тверді речовини відділяли шляхом центрифугування й висушували в умовах навколишнього середовища й у вакуумі (5 мбар) перед аналізом за допомогою НТ-ХКРО. Після цього всі тверді речовини піддавали експозиції УПС протягом двох діб і знову аналізували за допомогою НТ-ХКРО. Експерименти термоциклювання як правило сприяють утворенню більш стабільної поліморфної форми. За виключенням експерименту, виконаного в циклогексаноні, усі флакони містили тверді речовини після визначення термічного профілю. Розчин циклогексанону повільно випаровували в помірному вакуумі. Представники варіантів втілення 1, З або їхні суміші виявляли переважно у вологих твердих речовинах. Після сушіння цих твердих речовин спостерігали перетворення на варіант втілення 15. Варіанти втілення ЗБ і Зе отримували шляхом термоциклювання в 300 мкл циклогексанону в концентрації 51 мг/мл (ЗБ) і в 400 мкл ізобутанолу в концентрації 37,3 мг/мл (Зе). Варіант втілення 5 отримували шляхом термоциклювання в 800 мкл хлороформу в концентрації 18,6 мг/мл.

На Фіїг. 3, 4 і 5 показано накладені картини НТ-ХКРО для варіантів втілення, перелічених у таблиці 2, а також тих, які згадані в описаних вище скринінгах.

Варіант втілення 15 відновлювався в більшості експериментів кристалізації. Він являє собою канальний гідрат, який має варіабельну кількість молекул води й/або інших розчинників, включених у залежності від умов навколишнього середовища. Спостерігали перетворення на варіант втілення 1а. Ця форма містила дещо більше води (1,3 молекул води). Після експозиції за температури 40 "С і ВВ 75 95 протягом двох діб усі ізоструктурні представники варіанта втілення 1 перетворювалися на варіант втілення 1їа. Зсуви деяких дифракційних піків на картинах ХКРО для представників варіанта втілення 1 можуть бути спричинені різними молекулами розчинника або води, які були включені до кристалічної решітки. На Фіг. 4 показано накладені картини НТ-ХКРО для представників варіанта втілення 1. Дифрактограма 15 відповідає сполуці прикладу 1 як початкового матеріалу у формі варіанта втілення 15.

Дифрактограма Та відповідає варіанту втілення Та, який отримали після експозиції за УПС декількох зразків варіанта втілення 15. Дифрактограма 165 відповідає варіанту втілення 10, який отримали в експерименті урівноваження розчинником за КТ в толуолі. Дифрактограма 1с відповідає варіанту втілення 1с, який отримали в експерименті кристалізації охолодженням в 60 мкл-масштабі в етилацетаті/1,4-діоксані (50/50, об./06.). Дифрактограма 1с відповідає варіанту втілення 14, який отримали в експерименті кристалізації охолодженням в мкл-масштабі в ацетонітрилі/ухлороформі (50/50, об./06.). Дифрактограма Те відповідає варіанту втілення 1е, який отримали в експерименті кристалізації з охолодженням у мкл-масштабі в етилацетаті/1,4- діоксані (50/50 об./06.). Дифрактограма 1ї відповідає варіанту втілення 1ї, який отримали в експерименті урівноваження розчинником за КТ у п-ксилолі. Дифрактограма 19 відповідає варіанту втілення 19, який отримали в експерименті урівноваження розчинником за температури 50 "С в анізолі. Дифрактограма 1п відповідає варіанту втілення 1, який отримали в експерименті кристалізації охолодженням в мкл-масштабі в п-ксилолі.

Дифрактограми для представників варіанта втілення З показані на Фіг. 5. Зсуви, які спостерігали на різних картинах НТ-ХЕКРБ, найбільш вірогідно спричинені різними молекулами розчинника, включеними до кристалічної решітки. Варіант втілення З отримували шляхом нагрівання варіанта втілення 2 до температури 40 С за 70 95 ВВ протягом 4 діб. Варіанти втілення з Зб по Зе являли собою сольватовані форми, які місили нестехіометричну кількість розчинника, яка варіювала в залежності від розчинника, включеного до кристалічної структури (0,3-0,7 молекул). Суміші, що містили представників варіанта втілення 3, були нестабільними після експозиції за УПС і вони трансформувалися в деяких випадках у варіант втілення 1а або в суміші варіантів втілення Та і Зе. Перетворення на варіант втілення 1а спричинене заміщенням молекул розчинника молекулами води після експозиції за високої відносної вологості й повторною кристалізацією до гідратованого варіанта втілення Та.

Варіант втілення 9 отримували шляхом нагрівання варіанта втілення 2 до температури приблизно 200 "С з наступним охолодженням до температури 25 "С і також шляхом циклічної

ДСК за температур 25-200-25-300 76.

Варіант втілення 8 отримували шляхом нагрівання варіанта втілення 5 до температури приблизно 175 "С.

Варіанти втілення цього винаходу включають сполуку прикладу 1 у принаймні одній із форм 15, Та, 16, 1с, 14, Те, 17, 19, 1Н, 2, ЗБ, зЗс, За, Зе, 5, 6, 7, 8, 9 і 10. Варіанти втілення цього винаходу включають сполуки за цим винаходом у формі фармацевтично прийнятних співкристалів.

Аналіз ферментативного інгібування

Зо Матеріали

Субстрат (МН2-КаСЕЕЕЕМЕЕЇ МКК-СО2), пептид внутрішнього стандарту /(МН2-

ЗМИАІЕТОКЕМУТУКО-СО2) і пептид-продукт (лише для стандартної кривої) (МН2-КаСЕЕЕЕХ-

РІ--ЕГУКК-СО2) купували в Апазрес (м. Фрімонт, штат Каліфорнія, США). УЗАК1-ОНІТНа (574- 1154 з міткою Ніб-О51 і С-кінцневим сайтом розщеплення їем (ЕМІ МЕО-С)), ЧАКЗ-УНІТ На (512- 1124 з міткою О5Т і С-кінцевим сайтом розщеплення їем (ЕМІГМЕБО-5)) їі Тук2-Унгон!1 (ВН їєм 580-1182-С936А-С1142А з С-кінцевим сайтом розщеплення їем (ЕМ МБО-С)) очищували за внутрішніми протоколами. ЧАК2-ОНІТУНа2 (5532-1132 з міткою О51 і С-кінцевим сайтом розщеплення їем (ЕМГМЕО-О)) купували в Іпмігодеп. Воду й ацетонітрил (АЦН) класу

РХ/МС купували в НопеуууеїЇ, Вигаіїск 5 Часкбоп (м. Маскігон, штат Массачусетс, США).

Диметилсульфоксид 99,8 96 (ДМСО) і трифтороцтову кислоту 99,5 96 (ТФК) купували в ЕМО

Спетіса! (м. Гіббстаун, штат Нью-Джерсі, США). Аденозинтрифосфат (АТФ), 4- морфолінопропансульфонову кислоту (МОПОС), хлорид магнію (МаосСіг), етилендіамінтетраоцтову кислоту (ЕДТК), дитіотреїтол (ДТТ), мурашину кислоту » 95 95 (МК) і твін-20 купували в бідта (м. Сент-Луїс, штат Міссурі, США). 384-лункові поліпропіленові планшети, кат. Мо 781280, купували в Сгеіпег (м. Монро, штат Північна Кароліна), картридж

Каріагіге ТМ А С4 колонка (Адіїепі ТесппоЇодіє5, м. Санта-Клара, штат Каліфорнія).

Експерименти НТМ5 виконували в режимі позитивної іонізації на приладі Каріагіге 300 (Адіїеп! ТесппоЇодіє5, м. Санта-Клара, штат Каліфорнія), поєднаному з системою АВзіех ОТгар 4000 з джерелом іонізації електророзпиленням (КЕ-М5) (м. Конкорд, штат Онтаріо, Канада).

Систему КаріаРіге використовували з З ізократичними помпами серії Адіїепі 1200 компанії

Адйепі ТесппоЇодіех (м. Санта-Клара, штат Каліфорнія) і однією перистальтичною помпою моделі ІЗМ832С від Івтаїгїес (м. Вертгайм, Німеччина). Уся система працювала з використанням програмного забезпечення Каріагіге, яке мало інтерфейс з програмним забезпеченням Апаїуві для мас-спектрометра.

Протокол аналізу

Для кожної сполуки робили 11-точкові серії дозувань шляхом послідовного розведення 1:3 або 1:4 в ДМСО, причому точка 12 являла собою контроль ДМСО. Із планшетів для серійного розведення зразок переносили на 384-лунковий планшет для аналізу (Мо 781280, Огеїпег, м.

Монро, штат Північна Кароліна) з використанням І арсуге Еспо (м. Саннівейл, штат Каліфорнія) бо або Віозего АТЗ (м. Сан-Дієго, штат Каліфорнія). Сполуки досліджували в двох повторностях.

Для позитивних контролів використовували колонку 12, а колонка 24 містила негативні контролі без додавання ферменту. В якості еталонної сполуки використовували сполуку з нашої внутрішньої колекції з інгібіторною активністю щодо ізоформ 9АК. Кінцева концентрація ДМСО складала х 0,25 95 у реакції 20 рл. Умови аналізу для кожного з білків підсумовано в таблиці 3.

Ферментативну реакцію ініціювали додаванням 10 мкл суміші 2-кратної концентрації ферменту й АТФ до 10 мкл 2-кратного розчину субстрату, приготованого в реакційному буфері (50 мМ

МОПС рн 7,5, 10 мМ Мосі», 1 мМ ЕДТК, 2 мМ ДТТ, 0,002 95 твін-20). Перед ініціацією реакції фермент Тук2 попередньо інкубували з 2 мМ АТФ протягом 30 хв. Негайно після додавання ферменту до реакційної суміші планшет центрифугували за швидкості 1000 об./хв. протягом 1 хвилини й інкубували за температури 25 "С протягом 45 хвилин для ДАК З і протягом 90 хвилин для ЧУАК1, ЧАК2 ії Тук2. Реакцію гасили додаванням 20 рл 0,5 95 ТФК, яка містила 0,15 М пептиду внутрішнього стандарту з використанням диспенсера реагенту МийКагор Сотбврі (Тпепто

Зсіепіййс, м. Волтгем, штат Массачусетс). Зазвичай для стандартної кривої продукту використовували декілька лунок у колонці 24. Після гасіння планшет з аналізом центрифугували за швидкості 3000 об./хв. протягом З хвилин і герметизували проникною алюмінієвою фольгою (кат. Мо 06644-001, Адііїеп)) з використанням Ріаїе! ос (Адіїепї Тесппоіодіє5, м. Санта-Клара, штат

Каліфорнія). Потім планшети переносили на КаріаРіге для МеС-аналізу. Інгібування сполукою оцінювали за зниженням рівнів фосфорильованого продукту в лунках із зразком порівняно з ферментативною реакцією, яку не інгібували. Умови аналізу для вищезгаданих аналізів наведені в таблиці 3, а результати прикладів 1-209, досліджуваних у цих аналізах, наведені в таблиці 4.

Таблиця З

Умови аналізу для ферментативних аналізів родини ЗАК"

Фермент | ІрнмМ | ГАТФушМ | Субстрал.нм | іВСсінМ

АКІУНІЮНа /1777171171860 | 125 | ЮюЮрюркКжрЛгоо|лсст "Реакційний буфер: 50 мМ МОПС, рн 7,5 10 мМ Масі», 1 мМ ЕДТК, 2 мМ ДТТ, 0,002 95 твін- 20; "І5" позначає пептид-внутрішній стандарт; "р" позначає фосфопептид (продукт); "Субстрат" означає пептид.

Метод високопродуктивної мас-спектрометрії

Аналіз зразка на КаріагРіге виконували з використанням рухомої фази А, яка мала склад вода/ТФК/МК (100:0,01:0,1 об./06./06.), рухомої фази В, яка мала склад АЦН/вода/ТФК/МК (80:20:0,01:0,1 об./06./06.). Використовували наступні робочі параметри: стан 1 (аспірувати), 250 мс; стан 2 (завантажити/промити), 3000 мс; стан З (елюювати), 4000 мс; стан 4 (повторно врівноважити), 1000 мс зі швидкістю потоку 1,25 мл/хв. Зразки аспірували безпосередньо з 384-

Зо лункового планшета для аналізу й доставляли на картридж для КЕ-М5 (типу А) для екстракції з твердою фазою С4. Змивали небажаний компонент, наприклад, сіль, кофактор, детергент і великий білок, а аналіти (субстрат, продукт і ВС), що утрималися, спільно елюювали безпосередньо в систему АВЗієх Оігар 4000. Кількісне визначення пептиду (субстрат), фосфопептиду (продукт) і пептиду внутрішнього стандарту (ВС) виконували шляхом МЕМ з використанням переходів 562--136,0, 589,2--215,7 і 953,2-158,8 (або 974,2--158,8) відповідно.

Таблиця 4

Результати аналізів ферментативного інгібування (НМ) (НМ) (НМ) (НМ) пр.ї 777777 7777103 | 862 | 878 | 69 пр.4 77777 77777017 17717171717171661117117 77111962 | 2.22 2 пр.б 7777 | 77771001... 43 | 494 | 04 2 2щ НКЗ( пр.7 7 77777017 17771717106 | 133 | 09 2 пр. 77777 Ї7777717017717171717771717117108 | 9335 2 щЩ | 72 пр.30 77777 | 77777102 | 77 7 66 | 9963 (| .-:(:ТЄ пПр.3677777 | 77777102 17777708 | 120 | 2 щ.--. , 22:

Ппр.38.777 | 777702 | 77766 | 779598... | 2.4

Пр.4ї 7 | «02 | 77/04 | 199 | 06 2 (

Пр.44. 7 | 77102 | ...777754 | 523 | 2 щ- 60272 пріо 777 1777171102 | ..юЮюЮю40 2 юЮюЮщ | 959 2 Щ | 20 пПр.53 77 | 77777021... 32 | 68 2 щЩ | 90 ДФ «( прбї 77717 Ї7717117104171111117371 лим 1111161

Ппр.89 777777 | 77771704 1.7 734 | 606 2 | ющ 180 (

Ппр95 77777 | 77771705 Ющ|БЮБж 06 | 1857 | 14 (

Пр.то57/ | 7777106 1 7194 | 2039 2 щЩ | 69

Пр.лов 7 | 777771706 71771743 71490 | 2

Про 7/7 777717106 1 7182 | 71420 | 5 ( прото | 777706 1 38 | 3598 | 7 прото | 77777106 1775 щЩщЦ | 71354. | 3 ( пПр.о | 777706 1. 2950 | 462 | 174 ( пр. 77777106 1 юр. 40 | 6850 | 63 (

Пр. | 777706 1... 36 (| 610 | 408 ( пр. 77 777717106 71 7102 | 3223 | щ Ме

Пр. 77777706 1... 48 | 7022 | 127 (

Пр. 7777 777717106 1 732 | 7541 | 82

Пр. 7 77777106 1 867 | п92 | 502 пр. 777 777717106 1 7150... 2729 | 2 щф173 (

Пр.т23 7777 777717107.. 1... 86 | фю7459 2 | ч6 (6

Пр.т29..7777777 | ..ЮюЮД708.юЮюЮюЮюЮ1 71500 | 26946 | 107 ( пр.ї3о 777 7777171087 17171571 71297. | 1940 Щ пр.ї3ї 7777 7777108 1... 56 25БЮжюк»щЙф | 7003 | 705 (

Пр.ї32 | 77708... 7138 | 657 | 6 (

Пр.ї3377/ | 77777081... 94 | 71540 | 7198 Щ (

Пр.ї34 7777 | 777771708 1 71185 | 128957 | (ме '-

Прої35/ | 77771708. 1... 1.40 | 53 2 ЩД З(| 87 2 щФ ( пПр.ї36 7777 | 77771709 1... 60 | .ЮюЮюЙжвбва | лм

Пр.137 7777 7771717109...1 25 2795 | 142 (

Пр.ї3877777/ 77771709... 1 7189 | 79502 (| 5 ющ 187 2 Щ (

Пр.139,77777 | 777.09 юю. рюрюЮюрю669 4 юю | 7456 | 535

Пр.ляю | 7777709 1... 45 щЩщЩ | 568 2 2ЮЩщ | 7148 (

Пр.ляї 7/7 777709 юю 1 7 7.ю.юр рю 958 | 40701 | 667

Пр.л42 7 | 777.09 ЮК юр 7100 | з850 2 | 69 (

Пр.ла3 77 | 777717109 1... 93855 2 2 ЮЩщ | 12/15 | п72е (

Ппр.178..777 |. 3И 7717 1777171171600 | 13128171 4220 пр.187 | 777193 17777111 246 7 | 1799.777..17ЙюЮюЮ7ЮКНЄвОЮ1щ

Ппр.192 | ..ЮюЮю7170 7 177771171690 | 11189 17777258

Ппр.207.... | ....Юю.68 2Ю(| ЮБ 1978 | 3749 | 5235

Клітинні аналізи

Клітинний аналіз І--2 реТАТ5 ШАКТ/АКЗ)

Аналіз АІрна/ ІЗА (заснований на технології АІрпа компанії РегкіпЕІтег) виконували шляхом первинного висівання свіхорозморожених МКПК (Віоіодіса! Зресіану Согрогайоп) на 384-лункові планшети в кількості 30 000 клітин на 4 мкл на лунку в НВ55 (збалансований сольовий розчин

Хенкса), який містив 0,1 95 АБС (альбуміну бичачої сироватки) вільного від ЇдО (імуноглобуліну

С) і протеаз (Часкхоп ІттипокКезеагсі кат. Мо 001-000-161). Потім клітини обробляли сполуками по 2 мкл/лунку, розведеними в ДМСО у напівлогарифмічно титрованих концентраціях, причому найвища досліджувана концентрація складала 10 мкМ, а кінцева концентрація ДМСО - 0,5 Об, протягом тридцяти хвилин за температури 37 "С. Після цього клітини стимулювали з використанням 2 мкл/лунку ІЇ/-2 (К80О Зузіете5 кат. Ме 202-І/-050) у концентрації 5 нг/мл протягом тридцяти хвилин за температури 37 "С. Клітинні реакції припиняли шляхом додавання 2 мкл/лунку буферу для лізису (РегкіпЕЇІтег кат. Мо А 50-РБОТ5-АТОК) з наступною інкубацією протягом п'яти хвилин за кімнатної температури. До клітин додавали 5 мкл/лунку акцепторного міксу (РегкіпЕІтег кат. Ме А 50-РБЗТ5-АТОК) й інкубували в темряві протягом однієї години за кімнатної температури. Потім до клітин додавали 5 мкл/лунку донорського міксу (РегКкіпЕІтег кат. Мо А 50-РБОТ5-АТОК) і їх інкубували в темряві протягом ночі за кімнатної температури.

Нарешті, планшети зчитували на приладі Епмібіоп компанії РегКкіпЕІтег для виявлення розділеного у часі флуоресцентного сигналу. Відсоток ІІ -2-залежного інгібування реТАТ5 визначали за досліджуваних концентрацій сполуки; і для кожної сполуки генерували дозову криву й розраховували ІСво. ІСво сполуки розраховували на основі нелінійної регресії, сигмоїдного аналізу "доза-відповідь" для напівлогарифмічної кривої титрації розведення концентрації сполуки в залежності від сигналу АїІрпа. Акронім "АІрпа" означає гомогенний аналіз посиленої люмінесцентної наближеності; сигнал АЇрпа являє собою сигнал люмінесценції/ флуоресценції.

Клітинний аналіз ІЕМа ретАТа (ШАКТ/ГУК2)

Аналіз АІрна/ ІЗА (заснований на технології АІрпа компанії РегкіпЕІтег) виконували шляхом первинного висівання свіжорозморожених МКПК (Віоіодіса! Зресіану Согрогайоп) на 384-лункові планшети в кількості 100 000 клітин на 6 мкл на лунку в ОМЕМ (середовище Ігла, модифіковане за способом Дульбекко), що містило 10 95 ФБС (фетальної бичачої сироватки) і 1000 М.О./мл пеніциліну, і 1000 мкг/мл стрептоміцину. Потім клітини обробляли сполуками по 2 мкл/лунку, розведеними в ДМСО у напівлогарифмічно титрованих концентраціях, причому найвища досліджувана концентрація складала 10 мкМ, а кінцева концентрація ДМСО - 0,5 95, протягом тридцяти хвилин за температури 37 "С. Після цього клітини стимулювали з використанням 2 мкл/лунку ІЄМа (РВІ. Аззау Зсіепсе кат. Ме 11101-2) у концентрації 4 нг/мл протягом тридцяти хвилин за температури 37 "С. Клітинні реакції припиняли шляхом додавання 2 мкл/лунку буферу для лізису (РегкіпЕЇІптег кат. Мо А 50О-РБОТА-АТОК) з наступною інкубацією протягом п'яти хвилин за кімнатної температури. До клітин додавали 4 мкл/лунку акцепторного міксу (РегкіпЕІтег кат. Ме А 5О-РБЗТ4А-АТОК) й інкубували в темряві протягом однієї години за кімнатної температури. Потім до клітин додавали 4 мкл/лунку донорського міксу (РегкіпЕІтег кат. Мо А 50-РОТА-АТОК) і їх інкубували в темряві протягом ночі за кімнатної температури.

Нарешті, планшети зчитували на приладі Епмібіоп компанії РегКкіпЕІтег для виявлення розділеного у часі флуоресцентного сигналу. Відсоток ІЕМоа-залежного інгібування разТАТ4і

Зо визначали за досліджуваних концентрацій сполуки; і для кожної сполуки генерували дозову криву й розраховували ІСво. ІСво сполуки розраховували на основі нелінійної регресії, сигмоїдного аналізу "доза-відповідь" для напівлогарифмічної кривої титрації розведення концентрації сполуки в залежності від сигналу АїЇрпа. Термін "АІрпа" визначено в описі попереднього клітинного аналізу.

Клітинний аналіз ЗМ-С5Е ретАТ5 ШАК2/ЛІАК2)

Аналіз АІрна/ ІЗА (заснований на технології АІрпа компанії РегкіпЕІтег) виконували шляхом первинного висівання свіжорозморожених МКПК (Віоіодіса! Зресіанцу Согрогайоп) на 384-лункові планшети в кількості 30 000 клітин на 4 мкл на лунку в НВ55, який мстив 0,1 95 АБС, вільного від

ІДС і протеаз (даскбоп ІттипоКевзеагспй кат. Мо 001-000-161). Потім клітини обробляли сполуками по 2 мкл/лунку, розведеними в ДМСО у напівлогарифмічно титрованих концентраціях, причому найвища досліджувана концентрація складала 10 мкМ, а кінцева концентрація ДМСО - 0,5 956, протягом тридцяти хвилин за температури 37 "С. Після цього клітини стимулювали з використанням 2 мкл/лунку ЗОМ-С5Е (280 Зузіетв5 кат. Мо 215-(2М-050) у концентрації 11 пг/мл протягом п'ятнадцяти хвилин за температури 37 "С. Клітинні реакції припиняли шляхом додавання 2 мкл/лунку буферу для лізису (РегкіпЕІтег кат. Ме А 50О-РОТ5-

АТОК) з наступною інкубацією протягом п'яти хвилин за кімнатної температури. До клітин додавали 5 мкл/лунку акцепторного міксу (РегкіпЕІтег кат. Мо А З0О-РБОТ5-АТОК) й інкубували в темряві протягом однієї години за кімнатної температури. Потім до клітин додавали 5 мкл/лунку донорського міксу (РегкіпЕІтег кат. Мо А З0О-РБЗТ5-АТОК) і їх інкубували в темряві протягом ночі за кімнатної температури. Нарешті, планшети зчитували на приладі Епмізіоп компанії

РегКкіпЕІтег для виявлення розділеного у часі флуоресцентного сигналу. Відсоток ЗМ-С5Е- залежного інгібування реТАТ5 визначали за досліджуваних концентрацій сполуки; і для кожної сполуки генерували дозову криву й розраховували ІСво. ІСво сполуки розраховували на основі нелінійної регресії, сигмоїдного аналізу "доза-відповідь" для напівлогарифмічної кривої титрації розведення концентрації сполуки в залежності від сигналу АІрпа. Термін "АІрпа" визначено в описі клітинного аналізу ІЇ-2 рЗТАТ5 (ЧАКІЛШАКЗ). У цьому клітинному аналізі було протестовано приклади 1-5, 10, 22, 34, 38, 55, 74 і 85, і результати наведено в таблиці 5.

Таблиця 5

Дані клітинного аналізу . І--2 ретТАТЬ ІєМа ре5тТАТА С,М-С5Е ротТАТЬ пра 77777771 Ї7171717171717901Ї11111111208.777 17717171 60с1С

Приклади 1-5, 10, 22, 34, 38, 55, 74 і 85 були випробувані в аналізах розчинності й проникності. Результати аналізу на розчинність представлені в таблиці 6, яка називається "Дані аналізу на розчинність", а результати аналізу на проникність представлені в таблиці 7, яка називається "Дані проникності МОСК-МОКТ". Ці аналізи на розчинність і проникність описані нижче під заголовками "Аналізи на розчинність" і "Аналізи на проникність" відповідно.

Аналізи на розчинність

Розчинність вимірювали в наступних середовищах розчинності: модельна шлункова (34,2

ММ хлориду натрію і 100 мМ хлористоводневої кислоти) або модельна кишкова рідини (стан натщесерце |рН 6,5); З мМ таурохолату натрію, 0,75 мМ лецитину, 28,4 мМ моноосновного фосфату натрію, 8,7 мМ гідрохлориду натрію і 105,9 мМ хлориду натрію). Досліджувані сполуки розчиняли в ДМСО у концентрації 10 мМ. Досліджувані сполуки розливали (20 мкл) у планшети

Мипс 1-ті -96-Оєер-МеїІ-РР ії ДМСО випаровували за допомогою видування азотом з ТигроМар 96 протягом 6 годин або до отримання сухого залишку. Потім до лунки, що містила суху тверду речовину, додавали 400 мкл середовища розчинності. На блок лункового планшета щільно надівали кришку для лунок з отворами й зразки енергійно перемішували протягом 2-5 діб за температури навколишнього середовища. Після періоду інкубації зразки фільтрували через фільтрувальний планшет АсгоРгер 1-ті-96-РійФег в новий планшет 2-ті-96-Оеер-М/еїІ-РР і супернатанти кількісно визначали за допомогою УФ-РХВТ з використанням 3-точкового калібрування в діапазоні 0,004-0,55 мМ. Розчинність кожної сполуки розраховували за настудним ріддянням: Площапікузразка

Середніжоефіцієнвідповідіз З стандартів

Значення розчинності знаходилися в діапазоні 4-400 мкМ. Значення поза межами цього діапазону позначали або як "« 4 мкМ", або як "» 400 мкМ". Розчинності виражали в тому випадку, коли досліджувана сполука була достатньо стабільною для завершення визначення відповідної розчинності.

Таблиця 6

Дані аналізу на розчинність в 11111111111111111111111111540011117 11111115

Аналізи на проникність

Проникність вимірювали відповідно до протоколу Сургоїех з використанням клітинної лінії

МОСК-МОК1, отриманої з МІН (м. Роквіль, штат Меріленд, США). Клітини між пасажами з номерами 6-30 засівали на планшет Мийізсгееп ріаїтет"м (Мійїроге) із щільністю клітин 3,4 х 105 клітин/см2 і культивували протягом трьох діб перед проведенням досліджень проникності. У цьому аналізі клітини утворюють зв'язаний пласт одноклітинного шару, який заповнює площу поверхні чашки для культивування, також відомий як конфлюентний моношар, і на четверту добу до апікального боку мембрани додавали досліджувану сполуку й відслідковували транспорт сполуки вздовж цього моношару протягом 60 хв.

У простому і загальному наближенні терміни "А" і "В", які часто використовуються в цих аналізах, означають апікальний ("А") бік, або компартмент, структури, який являє собою такий бік структури, який контактує з просвітом або зовнішнім оточенням, тоді як базолатеральний ("В") бік, або компартмент, являє собою такий бік або компартмент цієї структури, який зазвичай контактує із внутрішнім оточенням, включаючи протилежний бік. Наприклад, якщо така структура являє собою ілюстративно клітину кишкового епітелію, апікальний бік такої клітини кишечнику буде боком клітини, який контактує з просвітом кишечнику, тоді як базолатеральний бік буде боком, який контактує з кров'ю.

Досліджувані сполуки розчиняли в ДМСО у концентрації 10 мМ. Розчини дозування готували шляхом розведення досліджуваної сполуки буфером для аналізу (збалансований сольовий розчин Хенкса), рН 7,4, у кінцевій концентрації 5 мкМ. Для оцінки апікально-базолатеральної (А-В") проникності буфер видаляли з апікального компартмента й заміщували розчином дозування досліджуваної сполуки із вмістом інгібітора глікопротеїну проникності ("РоР", "Р-дР", "Рар" або "Р-др") елакридару (2 мкМ) або без нього. Для оцінки базолатерально-апікальної («В-

А») проникності буфер видаляли з допоміжного планшету й заміщували розчином дозування досліджуваної сполуки. Інкубування проводили в двох повторностях за температури 37 "С в атмосфері з 5 96 СО» з відносною вологістю 95 95. У кожний аналіз включали еталонні маркери пропранолол (висока проникність) і празозин (субстрат РОР). Після інкубування протягом 60

Зо хвилин апікальні й базолатеральні зразки розводили й кількісно визначали досліджувані сполуки за допомогою РХ/МС/МС з використанням 8-точкового калібрування в діапазоні від 0,0039 до З мкМ з відповідним розведенням зразків (коефіцієнт розведення приймача - 1; коефіцієнт розведення донора і Со - 10). Коефіцієнт проникності (Рарр)у для кожної сполуки розраховували за наступним рівнянням: Рарр - (40/4О/Со х 5), де дО/4Яї являє собою швидкість проникнення лікарського засобу через клітини, Со являє собою концентрацію в компартменті- донорі в нульовий момент часу, і 5 являє собою площу клітинного моношару.

Відсоток відновлення вимірювали для всіх умов інгібування. Ці вимірювання не виявили неприйнятного зв'язування сполука/планшет або накопичення сполуки в клітинному моношарі.

У другій і третій колонках в таблиці 7 показані значення Раррід-в) для апікально- базолатерального транспорту сполуки без вмісту (друга колонка) і із вмістом інгібітора Р-др

(третя колонка, позначено як Резрр(А-в)), який являв собою елакридар. Раррід-в) дає оцінку ступеню проникнення через клітини в цьому аналізі, що передбачає моделювання трансклітинного транспорту через клітини, які експресують Рар, наприклад, клітини шлунково-кишкового тракту, які експресують Рор. Значення Реарр(д-в) (Рарр(іА-в) У присутності інгібітора Р-ор), наведені в колонці 3, визначали для підтвердження ролі Р-др у витоку сполуки. У четвертій колонці таблиці 7 наведено значення о Рарр(ів2я» для базолатерально-апікального транспорту сполуки.

Співвідношення витоку досліджуваних сполук позначені в п'ятій колонці таблиці 7 як Рарр(в- ду/Рарріі-в) 3 використанням значень відповідних коефіцієнтів проникності з четвертої і другої колонок у цій самій таблиці. Співвідношення витоку (п'ята колонка, таблиця 7) завжди перевищують 2 для сполук (А) - (С) а також для сполук прикладів 1-5, 10, 22, 34, 38, 55, 74 і 85, що свідчить про те, що виток сполуки має місце для всіх цих сполук.

Значення Рарр(д-в) у колонці 2 зазвичай є низькими й порівняними для еталонних сполук (А) - (С) і також для сполук прикладів 1-5, 10, 22, 34, 38, 55, 74 і 85. Ці низькі значення свідчать про низьку проникність для всіх таких сполук, що спричинено ефектами Р-ор, оскільки всі такі сполуки є субстратами Р-др, про що свідчать значення, представлені в колонці 5, які перевищують 2. Щоб сполуку можна було охарактеризувати як таку, яка має низьку проникність, значення, наведені в третій і четвертій колонках для Реарр(д-в) і Рарр(в-) відповідно, повинні бути низькими. Однак, ці дані показують, що значення Рарр(вв-ї) для сполук (А) - (С) перевищують відповідні значення сполук прикладів 1-5, 10, 22, 34, 38, 55, 74 і 85.

Цілісність кожного моношару відслідковували шляхом випробування проникнення люциферу жовтого за допомогою флуорометричного аналізу. Це випробовування засвідчило, що клітини в цьому аналізі підтримували задовільний конфлюентний моношар.

Таблиця 7

Дані проникності МОСК-МОВ1

Досліджувана МОоСсКк-МОВ1 МОоСсКк-МОВ1 МОоСсКк-МОВ1 сполука": Рарр(а-в) (105 Реарр(а-в) (105 Раррі(в-) (1075 Рарр(в-а» / Рарр(А-в) см/сек.) (Ф 5 (мкМ) | см/сек.) (Ф 5 (мкМ) |см/сек.) (Ф 5 (мкМ) в 77777777 Г7771717171041Ї1711117171111711111235 | щ.-Мх 59 пр.38 | 77л«04 | 7717106 17771717117118 11115420

Ппр.74 7 | «04 | .ЮД08 2ЮюЮюЮщ| 1 | 5298

Ппр.85........Й.ЙЮЙ |... «05 Щ | 06 2 щЩ | їм | 22 "Виміри початкової концентрації показали, що вона складала » 7 мкМ для умов "від А до В", "від А до В (з елакридаром)" і "від В до А". ях Якщо не зазначено інше, сполуки (А) - (С) і приклади 1 5, 10, 22, 34, 38, 55, 74 їі 85 досліджували в концентрації 5 мкМ. Для даних, показаних у комірках з двома значеннями даних, сполуки досліджували двічі.

Дослідження іп мімо

Пероральне дозування - протокол 1

Трьом самицям мишей С57ВІ /б орально не натщесерце вводили досліджувану сполуку в дозі 25 мг/кг перорально у вигляді розчину в 20 95 гідроксипропіл-бета-циклодекстрині (ГПВЦІД) у дозовому об'ємі 5 мл/кг. Зразки крові відбирали через 0,5, 2 і 4 год після введення дози з

Зо використанням ретроорбітальної кровотечі або венопункції і взяття крові з дорсальної плеснової вени. Зразки крові збирали в пробірки, які містили антикоагулянт (гепарин-Ма), і розміщували їх на вологій кризі. Фракції плазми розділяли шляхом центрифугування й заморожували за температури -20 "С на період до 4 год. і за температури -80 "С після 4 год., якщо не аналізували відразу після відбору зразка. Зразки товстої кишки відбирали через 4 год після введення дози.

Відрізали зразок 4-6 см товстої кишки від початку сліпої кишки, обрізок розкривали вздовж поздовжньої осі й видаляли тверді речовини шляхом споліскування 2 мл фізіологічного розчину.

Товсту кишку додатково промивали, розміщуючи у 5 мл фізіологічного розчину й струшуючи протягом 5 секунд. Потім зразок товстої кишки струшували для висушування, зважували й гомогенізували як 1 частину тканини (г) на 4 частин води класу РХВТ (мл). Концентрації сполуки в плазмі й гомогенаті товстої кишки визначали з використанням кваліфікованого способу рідинної хроматографії - потрійної квадрупольної мас-спектрометрії (РХ-МС/МС). Цей протокол використовували для оцінювання наступних досліджуваних сполук: сполуки (В) і (С) і приклади 10 їі 74.

Пероральне дозування - протокол 2

Трьом самицям мишей С57ВІ /б орально не натщесерце вводили досліджувану сполуку в дозі 25 мг/кг перорально у вигляді розчину в 20 95 ГПВЦД у дозовому об'ємі 5 мл/кг. Зразки крові відбирали через 0,5, 2 і 4 год. після введення дози з використанням ретроорбітальної кровотечі або взяття крові з дорсальної плеснової вени. Зразки крові збирали в пробірки, які містили антикоагулянт (гепарин-Ма), і розміщували їх на вологій кризі. Фракції плазми розділяли шляхом центрифугування й заморожували за температури -20 "С на період до 4 год. і за температури - 80 "С після 4 год., якщо не аналізували відразу після відбору зразка. Зразки товстої кишки відбирали через 4 год після введення дози. Відрізали 4 см зразок товстої кишки на 2 см нижче сліпої кишки, обрізок розкривали вздовж поздовжньої осі й видаляли тверді речовини шляхом споліскування 2 мл фізіологічного розчину. Товсту кишку додатково промивали, розміщуючи у 5 мл фізіологічного розчину й струшуючи протягом 5 секунд. Потім зразок товстої кишки струшували для висушування, зважували й гомогенізували як 1 частину тканини (г) на 4 частин води класу РХВТ (мл). Концентрації сполуки в плазмі й гомогенаті товстої кишки визначали з використанням кваліфікованого способу рідинної хроматографії - потрійної квадрупольної мас- спектрометрії (РХ-МС/МС). Цей протокол використовували для оцінювання наступних досліджуваних сполук: сполука (А) й приклади 1-5, 22, 34, 38, 55 і 85.

ВТК-дозування - протокол З

Зо Група внутрішньотовстокишкового (ВТК) дозування: Після анестезії ізофураном шляхом інгаляції трьом самицям мишей С57ВІ /Х натщесерце вводили сполуку всередину товстої кишки через невеликий надріз абдомінальної стінки з використанням шприца й голки в дозі 5 мг/кг у вигляді розчину в 20 95 ГПВЦД у дозовому об'ємі 1 мл/кг. Зразки крові відбирали через 0,5,2 і 4 год. після введення дози з використанням ретроорбітальної кровотечі. Зразки крові збирали в пробірки, які містили антикоагулянт (гепарин-Ма), і розміщували їх на вологій кризі. Фракції плазми розділяли шляхом центрифугування й заморожували за температури -20 "С на період до 4 год. і за температури -80 "С після 4 год., якщо не аналізували відразу після відбору зразка.

Зразки товстої кишки відбирали через 4 год. після введення дози. Відрізали 4 см зразок товстої кишки на 2 см нижче сліпої кишки, обрізок розкривали вздовж поздовжньої осі й видаляли тверді речовини шляхом споліскування 2 мл фізіологічного розчину. Товсту кишку додатково промивали, розміщуючи у 5 мл фізіологічного розчину й струшуючи протягом 5 секунд. Потім зразок товстої кишки струшували для висушування, зважували й гомогенізували як 1 частину тканини (г) на 4 частин води класу РХВТ (мл). Концентрації сполуки в плазмі й гомогенаті товстої кишки визначали з використанням кваліфікованого способу рідинної хроматографії - потрійної квадрупольної мас-спектрометрії (РХ-МС/МС). Цей протокол використовували для оцінювання ВТК-дозування наступних досліджуваних сполук: приклади 1, З та 4.

Сполуки прикладів 1-5, 10, 22, 34, 38, 55, 74 і 85 додатково характеризували за фізико- хімічними властивостями, наведеними в таблиці 8. Значення сі одР і ІЇРБА розраховували з використанням СпетВіоОгам/ Ойга 14.0, де Р являє собою коефіцієнт розподілу н-октанол - вода. Топологічну площу полярної поверхні молекули (ІРБЗА) розраховували як суму поверхонь для всіх полярних атомів, переважно кисню й азоту, також включаючи приєднані до них водні.

Таблиця 8

Деякі фізико-хімічні властивості сполук Пр. 1-5, 10, 22, 34, 38, 55, 74 і 85 оселю | ше | та жи жетивн етно

Сполука соди ІРЗА донорів Н- акцепторів Н- обертових зв'язк зв'язк зв'язків пр.ї | 0894 | лізі їз | 77775 | 6 пр.3 | 158 | 92488. ЙЮ22 | Б ф-Х4 | 6 пр4 | 055 | 1667 | 2 | 5 | 6 пр.ло | 086 | логії 1/2 | 5 | 6 о Ппр22 | 725 | 1667 |. 2 | 5 | 6 пр.34 | из | лізі їз | 7777775 2 9 (| 6 о прб5 | 135 | 41667 | 2 | 5 | 6 і Ппра5 | 057 | злі | з | 5 | 6

ПЕРЕНК ПОСЛІДОВНОСТЕЙ

«Різ пАМ-ЗЕМ ЕНАяМАСКИТІСМ МУ «ІМ» МАЛІ МОПЕКУЛИ-ІНГІБІТИ КІЗ РОДИНИ АК «фіапе вапПач41КеС «Іі4Пз вСтТепаОозту вет кійіз 15.11 «і» вл, вав, «І5БІіМ и. «івиг ел Е, 4 «іі 0.1. 017 «і5Ооз Бала, «Іі» 16,30. Мів сів» й «АТО БатенсізЗ, версія З. «15 1 «кі1ї» 15 «віз ВЕЖ «1 Штучна паслідсвність

СО: «жі» джерета «из гпоге«к«мис штучної послідовнзстьі: синтетичние пек дю «их 1 зуУув бі Бім зм біз бій бій Тук Бе сіб ії Ууаї БУВ Був ї ве ІВ «іп а «811: 15 «іш» БИТ «13 Штучна песлідовніств «ЕКО сакі» джерело сакав /побе««пис штучної послідсвностії: синтетичних пептид» «аййх я

Зех ТЕр лу віз їі бій Ту Авробже сій ТУЮ ТтУг ТБх Уді був двр

Її 5 10 18 чаш «51ї 14 «1» ВАТ «вії ШтУчна послідовність «ах «кі джерело «ІВ» г пеїлье нє штучної послідевностії: синеетичний летить «а» З без пі щі пів біс бій бі: ТуУує РБе о бін зем; Маї Був ув «е1й5 4 «Ії 7 «1» РЕТ «ії Вірус гравіювання жккрюнуУ «аБОох Я сіц яв Бе) Тут Ве бів ші 1 х

Claims

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль, вибрана з наступних сполук: 2-ціано-М-((1-((1г,4г)-4-('ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо(|4,5-а|піроло|2,3-б|піридин- 2-іл)уметил)етансульфонамід; 2-(1-(11,4у)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-Б|піридин-2-іл)-М- (піримідин-4-ілметил)ацетамід; 2-(1-(11,4у)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроімідазої|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М-(3- гідрокси-2,2-диметилпропіл)ацетамід; М-((1й,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-2-(1-((11,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6- дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-2-іл)ацетамід; 2-(1-(11,4у)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-Б|піридин-2-іл)-М- ((15,38,58,75)-3-гідроксіадамантан-1-іл)уметил)ацетамід; М-(2-ціано-2-метилпропіл)-2-(1-((11,4/)-4--(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазої|4,5- а|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)лацетамід; М-(4-ціанобіцикло|2.2.1|)гептан-1-іл)-2-(1-(1и,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,б-дигідроїмідазої|4,5- а|піроло|2,3-Бб|піридин-2-іл)ацетамід; 2-(1-(11,4у)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроімідазої|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-2-іл)-М-((3- гідроксіоксетан-3-ілуметил)ацетамід; 2-((1к,41)-4-(2-(2-(4-морфолінопіперидин-1-іл)-2-оксоетил)імідазо|4,5-4|піроло|(2,3-б|піридин- 1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил; 2-(1-(11,4у)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазої|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М-((1и4и)- 4-(гідроксиметил)циклогексил)ацетамід; 2-(1-(11,4у)-4--(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-Б|піридин-2-іл)-М-(2- гідроксіетил)ацетамід; М-((1-((17,4у)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазої|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- Ко) ілуметил)бензімідамід; 2-(1-(11,4у)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-Б|Іпіридин-2-іл)-М-((1- гідроксициклобутил)метил)ацетамід; 2-(1-(11,4у)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроімідазої|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (піразин-2-ілметил)ацетамід; М-(1Н-імідазол-2-ілуметил)-2-(1-(11,4и)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,б-дигідроімідазо|4,5- а|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)лацетамід;

2-(1-(11,4у)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроімідазої|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (18,3А)-3-гідроксициклобутил)ацетамід; 2-(1-(11,4у)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроімідазої|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М-(1- метил-1Н-піразол-4-іл)лацетамід; 2-(1-(11,4у-4-(ціанометил)циклогексил)-1,б-дигідроіїмідазої|4,5-4|піроло(2,3-Б|піридин-2-іл)-М-(15,45)- 4-гідроксициклогексил)ацетамід; 2-(1-(11,4у)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-Б|піридин-2-іл)-М- ((15,91,58,75)-3-гідроксіадамантан-1-іл)ацетамід; М-(4-(ціанометил)біцикло(2.2.1|)гептан-1-іл)-2-(1-((17,47у)-4--'ціанометил)циклогексил)-1,6- дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)ацетамід; 2-(1-(11,4у)-4--(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-Б|піридин-2-іл)-М-(3- гідрокси-3-метилбутил)ацетамід; 2-(1-(11,4у)-4--(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо(4,5-4|піроло|2,3-Б|піридин-2-іл)-М-(1- ізобутилпіперидин-4-іл)ацетамід; 2-(1-(11,4у)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-Б|піридин-2-іл)-М-(1 Н- піразол-4-іл)ацетамід; 2-(1-(11,4у)-4--(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-Б|піридин-2-іл)-М-(4- (гідроксиметил)бензил)ацетамід; 2-(11,41)-4-(2-(2-(4-(гідроксиметил)піперидин-1-іл)-2-оксоетил)імідазої|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин- 1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил; 2-(1-(11,4у)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроімідазо|4,5-а|піроло(|2,3-б|піридин-2-іл)-ІМ-(1 Н- піразол-З-іл)ацетамід; 2-(1-(11,4у)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-Б|Іпіридин-2-іл)-М-((1- гідроксициклопропіл)метил)ацетамід; 2-((1к,41)-4-(2-(2-(4-(2-гідроксипропан-2-іл)піперидин-1-іл)-2-оксоетил)імідазо|4,5-4|піроло|2,3- БІпіридин-1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил; 2-(1-(11,4у)-4--(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-Б|піридин-2-іл)-М-(4- (1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гідроксипропан-2-іл)феніл)ацетамід; М-((1-((17,47)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-2-іл)метил)-3- гідрокси-З-метилбутанамід; 2-(1-(11,4у)-4--(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-Б|піридин-2-іл)-М-(2- метоксіетил)ацетамід; 2-(1-(17,4к)-4-(ціаанометил)циклогексил)-8-фтор-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)-М-(2-гідрокси-2-метилпропіл)ацетамід; 2-(Ц11,4и)-4-(2-(1-(метилсульфоніл)азетидин-3-іл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил; З-ціано-М-((1-((1г,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо(|4,5-а|піроло|2,3-б|піридин- 2-іл)уметил)пропанамід; 3-(3-(1-(11,41)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроімідазої|4,5-а|піроло(|2,3-б|піридин-2- ілуазетидин-1-іл)-3-оксопропаннітрил; 2-(Ц11,4и)-4-(2-(1-(2-гідрокси-2-метилпропіл)піперидин-4-іл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин- 1(6Н)-іл)циклогексил)ацетонітрил; 2-(8-хлор-1-((1и,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-В|піридин-2- іл)-М-(2-гідрокси-2-метилпропіл)ацетамід; 2-(8-бром-1-((1г,41/)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-Б|Іпіридин-2- іл)-М-(2-гідрокси-2-метилпропіл)ацетамід; 2-(1-(11,4у)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-Б|піридин-2-іл)-М- метилацетамід і 2-(1-(11,4у)-4--(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-Б|піридин-2-іл)-М-(4- ціанофеніл)ацетамід.

2. Сполука, вибрана з наступних сполук: 2-ціано-М-((1-((1г,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо(|4,5-а|піроло|2,3-б|піридин- 2-іл)уметил)етансульфонамід; 2-(1-(11,4у)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроімідазої|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (піримідин-4-ілметил)ацетамід; 2-(1-(11,4у)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроімідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М-(3- гідрокси-2,2-диметилпропіл)ацетамід; М-((1й,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-2-(1-((11,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6- дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-2-іл)ацетамід;

2-(1-(11,4у)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-Б|піридин-2-іл)-М- ((15,38,58,75)-3-гідроксіадамантан-1-іл)уметил)ацетамід; М-(2-ціано-2-метилпропіл)-2-(1-((11,4/)-4--(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазої|4,5- а|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)лацетамід;

М-(4-ціанобіцикло|2.2.1|)гептан-1-іл)-2-(1-(1и,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,б-дигідроїмідазої|4,5- а|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)лацетамід; 2-(1-(11,4у)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроімідазої|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-2-іл)-М-((3- гідроксіоксетан-3-ілуметил)ацетамід; 2-((1к,41)-4-(2-(2-(4-морфолінопіперидин-1-іл)-2-оксоетил)імідазо|4,5-4|піроло|(2,3-б|піридин-

1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил; 2-(1-(11,4у)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазої|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М-((1и4и)- 4-(гідроксиметил)циклогексил)ацетамід; 2-(1-(11,4у)-4--(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-Б|піридин-2-іл)-М-(2- гідроксіетил)ацетамід;

М-((1-((17,4у)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазої|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- ілуметил)бензімідамід; 2-(1-(11,4у)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-Б|Іпіридин-2-іл)-М-((1- гідроксициклобутил)метил)ацетамід; 2-(1-(11,4у)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-Б|піридин-2-іл)-М-(піразин-

2-ілметил)ацетамід; М-А(1Н-імідазол-2-ілуметил)-2-(1-((11,4и)-4--(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазої|4,5- а|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)лацетамід; 2-(1-(11,4у)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроімідазої|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М- (18,3А)-3-гідроксициклобутил)ацетамід;

2-(1-(11,4у)-4--ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазої|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-2-іл)-М-(1- метил-1Н-піразол-4-іл)лацетамід; 2-(1-(11,4у-4-(ціанометил)циклогексил)-1,б-дигідроіїмідазої|4,5-4|піроло(2,3-Б|піридин-2-іл)-М-(15,45)- 4-гідроксициклогексил)ацетамід; 2-(1-(11,4у)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-Б|піридин-2-іл)-М-

2-(1-(11,4у)-4--(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-Б|піридин-2-іл)-М-(1- ізобутилпіперидин-4-іл)ацетамід; 2-(1-(11,4у)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-Б|піридин-2-іл)-М-(1 Н- піразол-4-іл)ацетамід; 2-(1-(11,4у)-4--(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-Б|піридин-2-іл)-М-(4-

(гідроксиметил)бензил)ацетамід; 2-(11,41)-4-(2-(2-(4-(гідроксиметил)піперидин-1-іл)-2-оксоетил)імідазої|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин- 1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил; 2-(1-(11,4у)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазої|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2-іл)-М-(1 Н- піразол-З-іл)ацетамід;

2-(1-(11,4у)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-Б|Іпіридин-2-іл)-М-((1- гідроксициклопропіл)метил)ацетамід; 2-((1к,41)-4-(2-(2-(4-(2-гідроксипропан-2-іл)піперидин-1-іл)-2-оксоетил)імідазо|4,5-4|піроло|2,3- БІпіридин-1(6Н)-ілуциклогексил)ацетонітрил; 2-(1-(11,4у)-4--(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-Б|піридин-2-іл)-М-(4-

(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гідроксипропан-2-іл)феніл)ацетамід; М-((1-((17,47)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|Іпіридин-2-іл)метил)-3- гідрокси-З-метилбутанамід; 2-(1-(11,4у)-4--(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-Б|піридин-2-іл)-М-(2- метоксіетил)ацетамід;

2-(1-(17,4у)-4-(ціанометил)циклогексил)-8-фтор-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-2- іл)-М-(2-гідрокси-2-метилпропіл)ацетамід; 2-(Ц11,4и)-4-(2-(1-(метилсульфоніл)азетидин-3-іл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин-1(6Н)- іл)уциклогексил)ацетонітрил; З-ціано-М-((1-((1г,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо(|4,5-а|піроло|2,3-б|піридин-

бо 2-іл)метил)пропанамід;

3-(3-(1-(11,41)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроімідазої|4,5-а|піроло(|2,3-б|піридин-2- ілуазетидин-1-іл)-3-оксопропаннітрил; 2-(Ц11,4и)-4-(2-(1-(2-гідрокси-2-метилпропіл)піперидин-4-іл)імідазо|4,5-4|піроло|2,3-б|піридин- 1(6Н)-іл)уциклогексил)ацетонітрил; 2-(8-хлор-1-((1и,4г)-4-(ціанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-В|піридин-2- іл)-М-(2-гідрокси-2-метилпропіл)ацетамід; 2-(8-бром-1-((1г,41/)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроіїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-Б|Іпіридин-2- іл)-М-(2-гідрокси-2-метилпропіл)ацетамід; 2-(1-(11,4у)-4-(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-Б|піридин-2-іл)-М- метилацетамід; 2-(1-(11,4у)-4--(ціаанометил)циклогексил)-1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-Б|піридин-2-іл)-М-(4- ціанофеніл)ацетамід і їхніх фармацевтично прийнятних співкристалів. 1 ; 2 не В і пп ШИ Пан-інгібітор вин кА ТАК в пенні кі і й | ут тіл ' пий, Сигнальний нищій, ГИ Е 10 ЕЕ ЦІЛЯХ шен Ї --е | УАК-БТАТІі Пен птн х запалення 11

Фіг. 1

Бора Ф З 57 Ї о гі

500 і 0575 581039 1461820 594 05083032 4 35 38 292)

Фіг. З мої 2203. ЦІ 2003 Гука, ши ул Ії сю ПАДАДАЖАЛАХТХ В ЩІ ді ШЕ іт іа 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 2854)

Фіг. 4 ю 140 : , ай 3 "ШЕ: зл З

САМ. УЧ чУУуУудинн ут в 015 46180994 959830 3254 36 58 40. 29(7) стріг. 5 0, це НИ дю 80 Б ЕТО В 5 о х 50 1 ши ! | | ств Б У м | | | | ГІ І | Й 18 то ВВ СОС А, й 10 12 14 185 18 20 22 24 25 З 282)

Фіг. 6