KR20200004871A - Irak4 억제제로서 유용한 티에노피리딘 및 벤조티오펜 - Google Patents

Irak4 억제제로서 유용한 티에노피리딘 및 벤조티오펜 Download PDF

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Abstract

화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염 또는 전구약물이 개시된다:
Figure pct00052

여기서 X는 CR4 또는 N이고; Y는 CR5 또는 N이며; 단 X 및 Y 중 오직 1개가 N이고;
(R1)은
Figure pct00053
이고;
여기서 R1, R1a, R1b, R1c, R2, 및 R3은 본원에 정의된다. IRAK4의 조정제로서의 이러한 화합물을 사용하는 방법, 및 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물이 또한 개시된다. 이들 화합물은 염증성 및 자가면역 질환을 치료, 예방, 또는 지연시키거나, 또는 암을 치료하는데 유용하다.

Description

IRAK4 억제제로서 유용한 티에노피리딘 및 벤조티오펜
본 발명은 일반적으로 IRAK-4의 조정을 포함한 키나제 억제제로서 유용한 티에노피리딘 및 벤조티오펜 화합물에 관한 것이다. 티에노피리딘 및 벤조티오펜 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 조성물 및 그의 사용 방법이 본원에 제공된다. 본 발명은 추가로 키나제 조정과 관련된 상태의 치료에 유용한 본 발명에 따른 적어도 1종의 화합물을 함유하는 제약 조성물 및 포유동물에서 IRAK-4를 포함한 키나제의 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
톨/IL-1 수용체 패밀리 구성원은 염증 및 숙주 저항성의 중요한 조절제이다. 톨 유사 수용체 (TLR) 패밀리는 박테리아, 진균, 기생충, 및 바이러스를 포함한 감염성 유기체로부터 유도된 분자 패턴을 인식한다 (문헌 [Kawai, T. et al., Nature Immunol., 11:373-384 (2010)]에서 검토됨). 수용체에의 리간드 결합은 이량체화 및 톨/IL-1 수용체 (TIR) 도메인으로 불리는 수용체 내의 보존된 세포질 모티프로의 어댑터 분자의 동원을 유도한다. TLR3을 제외하고, 모든 TLR은 어댑터 분자 MyD88을 동원한다. IL-1 수용체 패밀리는 또한 세포질 TIR 모티프를 함유하고, 리간드 결합 시 MyD88을 동원한다 (문헌 [Sims, J.E. et al., Nature Rev. Immunol., 10:89-102 (2010)]에서 검토됨).
세린/트레오닌 키나제의 IRAK 패밀리의 구성원은 MyD88과의 상호작용을 통해 수용체에 동원된다. 패밀리는 4종의 구성원으로 이루어져 있다. 몇몇 증거는 IRAK4가 MyD88 의존성 TLR 및 IL-1R 패밀리 구성원을 통한 신호전달을 개시하는데 있어서 중요하고 비-중복 역할을 하는 것을 나타낸다. 구조적 데이터는 IRAK4가 MyD88과 직접적으로 상호작용하고, 후속적으로 IRAK1 또는 IRAK2를 수용체 복합체에 동원하여 하류 신호전달을 촉진한다는 것을 확인하였다 (Lin, S. et al., Nature, 465:885-890 (2010)). IRAK4는 IRAK1을 직접적으로 인산화시켜 E3 유비퀴틴 리가제 TRAF6에 대한 하류 신호전달을 촉진하고, 이는 NFκB 경로 및 MAPK 캐스케이드의 후속 활성화에 의해 세린/트레오닌 키나제 TAK1을 활성화시킨다 (Flannery, S. et al., Biochem. Pharmacol., 80:1981-1991 (2010)). IRAK4 발현이 결여된 인간 환자의 하위세트가 확인되었다 (Picard, C. et al., Science, 299:2076-2079 (2003)). 이들 환자로부터의 세포는 TLR3을 제외한 모든 TLR 효능제 뿐만 아니라 IL-1β 및 IL-18을 포함한 IL-1 패밀리의 구성원에 대해 반응하는데 실패한다 (Ku, C. et al., J. Exp. Med., 204:2407-2422 (2007)). 마우스에서의 IRAK4의 결실은 IL-1, IL-18, 및 TLR3을 제외한 모든 TLR 의존성 반응에서 심각한 차단을 초래한다 (Suzuki, N. et al., Nature, 416:750-754 (2002)). 대조적으로, IRAK1 (Thomas, J.A. et al., J. Immunol., 163:978-984 (1999); Swantek, J.L. et al., J. Immunol., 164:4301-4306 (2000)) 또는 IRAK2 (Wan, Y. et al., J. Biol. Chem., 284:10367-10375 (2009))의 결실은 신호전달의 부분 손실을 초래한다. 게다가, IRAK4는 키나제 활성이 신호전달의 개시에 필요한 것으로 제시된 바 있는 IRAK 패밀리의 유일한 구성원이다. 마우스 게놈에서의 야생형 IRAK4의 키나제 불활성 돌연변이체 (KDKI)로의 대체는 IL-1, IL-18, 및 TLR3을 제외한 모든 TLR을 포함한 모든 MyD88 의존성 수용체를 통한 신호전달을 손상시킨다 (Koziczak-Holbro, M. et al., J. Biol. Chem., 282:13552-13560 (2007); Kawagoe, T. et al., J. Exp. Med., 204:1013-1024 (2007); 및 Fraczek, J. et al., J. Biol. Chem., 283:31697-31705 (2008)).
야생형 동물과 비교하여, IRAK4 KDKI 마우스는 다발성 경화증 (Staschke, K.A. et al., J. Immunol., 183:568-577 (2009)), 류마티스 관절염 (Koziczak-Holbro, M. et al., Arthritis Rheum., 60:1661-1671 (2009)), 아테롬성동맥경화증 (Kim, T.W. et al., J. Immunol., 186:2871-2880 (2011) 및 Rekhter, M. et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 367:642-648 (2008)) 및 심근경색 (Maekawa, Y. et al., Circulation, 120:1401-1414 (2009))의 마우스 모델에서 매우 감소된 질환 중증도를 나타낸다. 기재된 바와 같이, IRAK4 억제제는 모든 MyD88 의존성 신호전달을 차단할 것이다. MyD88 의존성 TLR은 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 심혈관 질환, 대사 증후군, 패혈증, 전신 홍반성 루푸스, 염증성 장 질환 예컨대 크론병 및 궤양성 결장염, 자가면역 포도막염, 천식, 알레르기, 제I형 당뇨병, 및 동종이식편 거부의 발병기전에 기여하는 것으로 제시된 바 있다 (Keogh, B. et al., Trends Pharmacol. Sci., 32:435-442 (2011); Mann, D.L., Circ. Res., 108:1133-1145 (2011); Horton, C.G. et al., Mediators Inflamm., Article ID 498980 (2010), doi:10.1155/2010/498980; Goldstein, D.R. et al., J. Heart Lung Transplant., 24:1721-1729 (2005); 및 Cario, E., Inflamm. Bowel Dis., 16:1583-1597 (2010)). 미만성 대 B 세포 림프종에서 종양발생적으로 활성인 MyD88 돌연변이는 IRAK4 억제에 대해 감수성인 것으로 확인된 바 있다 (Ngo, V.N. et al., Nature, 470:115-121 (2011)). 전체 게놈 서열분석은 또한 만성 림프성 백혈병과 연관된 MyD88에서의 돌연변이를 또한 확인하였으며, 이는 IRAK4 억제제가 또한 백혈병을 치료하는데 있어서 유용성을 가질 수 있음을 시사하였다 (Puente, X.S. et al., Nature, 475:101-105 (2011)).
TLR 신호전달을 차단하는 것에 더하여, IRAK4 억제제는 또한 IL-1 패밀리의 구성원에 의해 신호전달을 차단할 것이다. IL-1의 중화는 다발성 질환 예컨대 통풍; 통풍성 관절염; 제2형 당뇨병; 자가-염증성 질환 예컨대 크리오피린-연관 주기성 증후군 (CAPS), TNF 수용체 연관 주기성 증후군 (TRAPS), 가족성 지중해열 (FMF), 성인 발병 스틸병; 전신 발병 소아 특발성 관절염; 졸중; 이식편-대-숙주 질환 (GVHD); 무증상 다발성 골수종; 재발성 심막염; 골관절염; 기종에서 효과적인 것으로 제시된 바 있다 (Dinarello, C.A., Eur. J. Immunol., 41:1203-1217 (2011) and Couillin, I. et al., J. Immunol., 183:8195-8202 (2009)). 알츠하이머병의 마우스 모델에서, IL-1 수용체의 차단은 인지 결함을 개선하고, 타우 병리상태를 감쇠시키고, 아밀로이드-β의 올리고머 형태를 감소시켰다 (Kitazawa, M. et al., J. Immunol., 187:6539-6549 (2011)). 또한, IL-1은 TH17 이펙터 T 세포 하위세트의 분화를 유도하는 적응 면역에 대한 중요한 링크임이 제시된 바 있다 (Chung, Y. et al., Immunity, 30:576-587 (2009). 따라서, IRAK4 억제제는 TH17 연관 질환 예컨대 다발성 경화증, 건선, 염증성 장 질환, 자가면역 포도막염, 및 류마티스 관절염에서 효능을 가질 것으로 예측된다 (Wilke, C.M. et al., Trends Immunol., 32:603-661 (2011)).
WO2013/106612, WO2013/106614, WO2013/106641, WO2014/074657, 및 WO2014/074675는 IRAK4의 조정을 포함한 키나제 억제제로서 유용한 치환된 피리딜 화합물을 개시한다.
단백질 키나제의 조정을 수반한 치료에 의해 유익할 수 있는 상태를 고려하여, 단백질 키나제 예컨대 IRAK-4를 조정할 수 있는 신규 화합물, 및 이들 화합물을 사용하는 방법은 광범위한 환자에게 실질적인 치료 이익을 제공할 수 있다는 것이 즉시 명백하다.
본 발명은 IRAK-4를 포함한 단백질 키나제의 효과적인 억제제로 밝혀진 신규한 부류의 티에노피리딘 및 벤조티오펜 치환된 화합물에 관한 것이다. 이들 화합물은 그의 약물성에 중요한 바람직한 안정성, 생체이용률, 치료 지수, 및 독성 값을 갖는 제약으로서 유용한 것으로 제공된다.
본 발명은 IRAK-4의 억제제로서 유용하며 증식성 질환, 알레르기성 질환, 자가면역 질환 및 염증성 질환의 치료에 유용한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
본 발명은 또한 제약상 허용되는 담체 및 본 발명의 화합물 중 적어도 1종 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 IRAK-4의 억제를 필요로 하는 숙주에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 1종 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, IRAK-4를 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명 또한 증식성, 대사, 알레르기성, 자가면역 및 염증성 질환의 치료를 필요로 하는 숙주에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 1종 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 증식성, 대사, 알레르기성, 자가면역 및 염증성 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
한 실시양태는 염증성 및 자가면역 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 염증성 질환의 치료가 보다 더 바람직하다. 특히, 염증성 및 자가면역 질환은 크론병, 궤양성 결장염, 천식, 이식편 대 숙주 질환, 동종이식편 거부, 만성 폐쇄성 폐 질환, 그레이브스병, 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 루푸스 신염, 피부 루푸스, 건선, 크리오피린-연관 주기성 증후군 (CAPS), TNF 수용체 연관 주기성 증후군 (TRAPS), 가족성 지중해열 (FMF), 성인 발병 스틸병, 전신 발병 소아 특발성 관절염, 다발성 경화증, 신경병증성 통증, 통풍 및 통풍성 관절염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
한 실시양태는 통풍 및 통풍성 관절염을 치료하는 방법을 제공한다.
대안적인 바람직한 실시양태는 제2형 당뇨병 및 아테롬성동맥경화증을 포함하는 대사 질환을 치료하는 방법이다.
한 실시양태는 암의 치료를 필요로 하는 숙주에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 1종 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 요법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다.
본 발명은 또한 암의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물 또는 제약 조성물을 화합물 또는 조성물을 사용하는 것에 대한 지침서와 함께 키트로 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제조하기 위한 방법 및 중간체를 제공한다.
본 발명의 이들 및 다른 특색은 개시내용이 계속됨에 따라 확장된 형태로 제시될 것이다.
본 발명의 제1 측면은 1종 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염 또는 전구약물을 제공한다:
Figure pct00001
여기서
X는 CR4 또는 N이고;
Y는 CR5 또는 N이며; 단 X 및 Y 중 오직 1개만 N이고;
R1은
Figure pct00002
이고;
각각의 R1a는 독립적으로 H, -OH, F, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 플루오로알콕시, 또는 C3-6 시클로알킬이거나; 또는 2개의 R1a는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 3- 내지 4-원 스피로시클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
각각의 R1b는 독립적으로 H, -OH, F, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 플루오로알콕시, 또는 C3-6 시클로알킬이거나; 또는 2개의 R1b는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 3- 내지 4-원 스피로시클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
각각의 R1c는 독립적으로 H, -OH, F, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 플루오로알콕시, 또는 C3-6 시클로알킬이거나; 또는 2개의 R1c는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 3- 내지 4-원 스피로시클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
R1a 및 R1b는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 3- 내지 4-원 시클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
R1b 및 R1c는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 3- 내지 4-원 시클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
R2는 H, 할로, C1-3 알킬, 또는 C3-6 시클로알킬이고;
R3은 C1-4 알콕시, C1-4 플루오로알콕시, 또는 C3-6 시클로알콕시이고;
R4는 H, 할로, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, 또는 C3-6 시클로알킬이고;
R5는 H, 할로, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, 또는 C3-6 시클로알킬이다.
한 실시양태에서, X는 CR4이고; Y는 CR5이고; R1, R2, R3, R4, 및 R5는 제1 측면에 정의되어 있는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염 또는 전구약물이 제공된다. 이러한 실시양태의 화합물은 화학식 (II)의 구조를 갖는다.
Figure pct00003
한 실시양태에서, X는 N이고; Y는 CR5이고; R1, R2, R3, 및 R5는 제1 측면에 정의되어 있는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염 또는 전구약물이 제공된다. 이러한 실시양태의 화합물은 화학식 (III)의 구조를 갖는다.
Figure pct00004
한 실시양태에서, X는 CR4이고; Y는 N이고; R1, R2, R3, 및 R4는 제1 측면에 정의되어 있는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염 또는 전구약물이 제공된다. 이러한 실시양태의 화합물은 화학식 (IV)의 구조를 갖는다.
Figure pct00005
한 실시양태에서, R1은
Figure pct00006
이고; X, Y, R2, R3, R1a, 및 R1b는 제1 측면에 정의되어 있는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염 또는 전구약물이 제공된다. 이러한 실시양태에서, R1은
Figure pct00007
인 화합물이 포함된다. 또한, 이러한 실시양태에서, R1은
Figure pct00008
인 화합물이 포함된다.
한 실시양태에서, R1은
Figure pct00009
이고; X, Y, R2, R3, R1a, R1b, 및 R1c는 제1 측면에 정의되어 있는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염 또는 전구약물이 제공된다. 이러한 실시양태에서, R1은
Figure pct00010
인 화합물이 포함된다.
한 실시양태에서, R1은
Figure pct00011
이고; X, Y, R1a, R1b, R1c, R2, R3, R4, 및 R5는 제1 측면에 정의되어 있는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염 또는 전구약물이 제공된다. 이러한 실시양태에서, 각각의 R1a는 독립적으로 H 또는 C1-2 알킬이고; 각각의 R1b는 독립적으로 H, F, -CH3, -CHF2, 또는 시클로프로필이고; 각각의 R1c는 H인 화합물이 포함된다.
한 실시양태에서, 각각의 R1a는 독립적으로 H, -OH, F, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 플루오로알콕시, 또는 C3-6 시클로알킬이고; X, Y, R1, R2, 및 R3은 제1 측면에 정의되어 있는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염 또는 전구약물이 제공된다. 이러한 실시양태에서, 각각의 R1a는 독립적으로 H, -OH, F, C1-3 알킬, C1-2 플루오로알킬, C1-2 알콕시, C1-2 플루오로알콕시, 또는 C3-6 시클로알킬인 화합물이 포함된다. 또한, 이러한 실시양태에서, 각각의 R1a는 독립적으로 H 또는 C1-2 알킬인 화합물; 및 1개의 R1a는 H이고, 다른 R1a는 -OH, F, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 플루오로알콕시, 또는 C3-6 시클로알킬인 화합물이 포함된다.
한 실시양태에서, 2개의 R1a는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 3- 내지 4-원 스피로시클로알킬 고리를 형성하고; X, Y, R1, R2, R3은 제1 측면에 정의되어 있는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염 또는 전구약물이 제공된다. 이러한 실시양태에서는 2개의 R1a는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 3-원 스피로시클로알킬 고리를 형성하는 화합물이다. 또한, 이러한 실시양태에서는 2개의 R1a는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 4-원 스피로시클로알킬 고리를 형성하는 화합물이 포함된다.
한 실시양태에서, 각각의 R1b는 독립적으로 H, -OH, F, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 플루오로알콕시, 또는 C3-6 시클로알킬이고; X, Y, R1, R2, 및 R3은 제1 측면에 정의되어 있는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염 또는 전구약물이 제공된다. 이러한 실시양태에서, 각각의 R1b는 독립적으로 H, -OH, F, C1-3 알킬, C1-2 플루오로알킬, C1-2 알콕시, C1-2 플루오로알콕시, 또는 C3-6 시클로알킬인 화합물이 포함된다. 또한, 이러한 실시양태에서, 각각의 R1b는 독립적으로 H, F, -CH3, -CHF2, 또는 시클로프로필인 화합물; 및 1개의 R1b는 H이고, 다른 R1b는 F, -CH3, -CHF2, 또는 시클로프로필인 화합물이 포함된다. 추가적으로, 이러한 실시양태에서는 각각의 R1b는 H이고; 각각의 R1b는 F인 화합물; 및 각각의 R1b는 -CH3인 화합물이 포함된다.
한 실시양태에서, 2개의 R1b는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 3- 내지 4-원 스피로시클로알킬 고리를 형성하고; X, Y, R1, R2, R3은 제1 측면에 정의되어 있는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염 또는 전구약물이 제공된다. 이러한 실시양태에서는 2개의 R1b는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 3-원 스피로시클로알킬 고리를 형성하는 화합물이 포함된다. 또한, 이러한 실시양태에서는 2개의 R1b는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 4-원 스피로시클로알킬 고리를 형성하는 화합물이 포함된다.
한 실시양태에서, R1은
Figure pct00012
이고; 각각의 R1c는 독립적으로 H, -OH, F, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 플루오로알콕시, 또는 C3-6 시클로알킬이고; X, Y, R2, 및 R3은 제1 측면에 정의되어 있는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염 또는 전구약물이 제공된다. 이러한 실시양태에서, 각각의 R1c는 독립적으로 H, -OH, F, C1-3 알킬, C1-2 플루오로알킬, C1-2 알콕시, C1-2 플루오로알콕시, 또는 C3-6 시클로알킬인 화합물이 포함된다. 또한, 이러한 실시양태에서, 각각의 R1c는 독립적으로 H 또는 C1-2 알킬인 화합물; 및 각각의 R1c는 H인 화합물이 포함된다.
한 실시양태에서, R1은
Figure pct00013
이고; 2개의 R1c는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 3- 내지 4-원 스피로시클로알킬 고리를 형성하고; X, Y, R1a, R1b, R2, 및 R3은 제1 측면에 정의되어 있는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염 또는 전구약물이 제공된다. 이러한 실시양태에서는 2개의 R1c는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 3-원 스피로시클로알킬 고리를 형성하는 화합물이 포함된다. 또한, 이러한 실시양태에서는 2개의 R1c는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 4-원 스피로시클로알킬 고리를 형성하는 화합물이 포함된다.
한 실시양태에서, R1a 및 R1b는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 3- 내지 4-원 시클로알킬 고리를 형성하고; 각각의 R1b는 독립적으로 H, OH, F, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 플루오로알콕시, 또는 C3-6 시클로알킬이고; X, Y, R1, R2, 및 R3은 제1 측면에 정의되어 있는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염 또는 전구약물이 제공된다. 이러한 실시양태에서는 R1a 및 R1b는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 3-원 시클로알킬 고리를 형성하는 화합물이 포함된다. 또한, 이러한 실시양태에서는 R1a 및 R1b는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 4-원 시클로알킬 고리를 형성하는 화합물이 포함된다.
한 실시양태에서, R1은
Figure pct00014
이고; 각각의 R1a는 독립적으로 H, OH, F, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 플루오로알콕시, 또는 C3-6 시클로알킬이고; R1c 및 R1c는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 3- 내지 4-원 시클로알킬 고리를 형성하고; X, Y, R2, 및 R3은 제1 측면에 정의되어 있는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염 또는 전구약물이 제공된다. 이러한 실시양태에서는 R1b 및 R1c는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 3-원 시클로알킬 고리를 형성하는 화합물이 포함된다. 또한, 이러한 실시양태에서는 R1b 및 R1c는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 4-원 시클로알킬 고리를 형성하는 화합물이 포함된다.
한 실시양태에서, R3은 C1-3 알콕시, C1-2 플루오로알콕시, 또는 C3-6 시클로알콕시이고; X, Y, R1, R2, R4, 및 R5는 제1 측면에 정의되어 있는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염 또는 전구약물이 제공된다. 이러한 실시양태에서, R3은 C1-3 알콕시 및 C3-6 시클로알콕시인 화합물이 포함된다. 또한, 이러한 실시양태에서, R3은 -OCH3, -OCH(CH3)2, 또는 -O(시클로프로필)인 화합물이 포함된다.
한 실시양태에서, X는 CR4이고; R4는 H, 할로, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, 또는 C3-6 시클로알킬이고; Y, R1, R2, R3, 및 R5는 제1 측면에 정의되어 있는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염 또는 전구약물이 제공된다. 이러한 실시양태에서, R4는 H, F, C1-2 알킬, C1-2 플루오로알킬, 또는 C3-6 시클로알킬인 화합물이 포함된다. 또한, 이러한 실시양태에서, R4는 H, F, -CH3, 또는 -CF3인 화합물; 및 R4는 H인 화합물이 포함된다.
한 실시양태에서, Y는 CR5이고; R5는 H, 할로, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, 또는 C3-6 시클로알킬이고; Y, R1, R2, R3, 및 R4는 제1 측면에 정의되어 있는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염 또는 전구약물이 제공된다. 이러한 실시양태에서, R5는 H, F, C1-2 알킬, C1-2 플루오로알킬, 또는 C3-6 시클로알킬인 화합물이 포함된다. 또한, 이러한 실시양태에서, R5는 H, F, -CH3, 또는 -CF3인 화합물; 및 R5는 H인 화합물이 포함된다.
한 실시양태에서, 각각의 R1a는 독립적으로 H, -OH, F, C1-3 알킬, C1-2 플루오로알킬, C1-2 알콕시, C1-2 플루오로알콕시, 또는 C3-6 시클로알킬이거나; 또는 2개의 R1a는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 3- 내지 4-원 스피로시클로알킬 고리를 형성할 수 있고; 각각의 R1b는 독립적으로 H, -OH, F, C1-2 알킬, C1-2 플루오로알킬, C1-2 알콕시, C1-2 플루오로알콕시, 또는 C3-6 시클로알킬이거나; 또는 2개의 R1b는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 3- 내지 4-원 스피로시클로알킬 고리를 형성할 수 있고; 각각의 R1c는 독립적으로 H, F, C1-2 알킬, C1-2 플루오로알킬, 또는 C3-6 시클로알킬이거나; 또는 2개의 R1c는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 3- 내지 4-원 스피로시클로알킬 고리를 형성할 수 있고; R2는 H, F, Cl, C1-2 알킬, 또는 C3-6 시클로알킬이고; R3은 C1-3 알콕시, C1-2 플루오로알콕시, 또는 C3-6 시클로알콕시이고; R4는 H, 할로, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, 또는 C3-6 시클로알킬이고; R5는 H, 할로, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, 또는 C3-6 시클로알킬이고; X, Y, 및 R1은 제1 측면에 정의되어 있는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염 또는 전구약물이 제공된다. 이러한 실시양태에서, X는 CH인 화합물이 포함된다. 또한, 이러한 실시양태에서, X는 CH이고; Y는 N인 화합물이 포함된다.
한 실시양태에서, 각각의 R1a는 독립적으로 H 또는 C1-2 알킬이고; 각각의 R1b는 독립적으로 H, F, -CH3, -CHF2, 또는 시클로프로필이거나; 또는 2개의 R1b는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 3-원 스피로시클로알킬 고리를 형성할 수 있고; 각각의 R1c는 H이고; R2는 H 또는 -CH3이고; R3은 -OCH3, -OCH(CH3)2, 또는 -O(시클로프로필)이고; R4는 H이고; R5는 H이고; X, Y, 및 R1은 제1 측면에 정의되어 있는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염 또는 전구약물이 제공된다. 이러한 실시양태에서, X는 CH인 화합물이 포함된다. 또한, 이러한 실시양태에서, X는 CH이고; Y는 N인 화합물이 포함된다.
한 실시양태에서, 각각의 R1a는 독립적으로 H 또는 C1-2 알킬이고; 각각의 R1b는 독립적으로 H, F, -CH3, -CHF2, 또는 시클로프로필이거나; 또는 2개의 R1b 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 3-원 스피로시클로알킬 고리를 형성하고; X, Y, R1, R2, R3, R4, 및 R5는 제1 측면에 정의되어 있는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염 또는 전구약물이 제공된다. 이러한 실시양태에서, X는 CH인 화합물이 포함된다. 또한, 이러한 실시양태에서, X는 CH이고; Y는 N인 화합물이 포함된다.
한 실시양태에서, X는 CH이고; Y는 N이고; R1은
Figure pct00015
이고; R1a, R1b, R2, R3, R4, R5는 제1 측면에 정의되어 있는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염 또는 전구약물이 제공된다. 이러한 실시양태에서, R4는 H이고; R5는 H인 화합물이 포함된다. 또한 1개의 R1a는 H이고 다른 R1a는 H 또는 C1-2 알킬인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 상기 화합물은 3-(((2S,3S)-3-에틸-4,4-디플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일) 메톡시)-5-메톡시티에노[3,2-b] 피리딘-6-카르복스아미드 (1); 3-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-5-메톡시티에노[3,2-b] 피리딘-6-카르복스아미드 (2); (S)-5-메톡시-3-((5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)티에노[2,3-b]피리딘-6-카르복스아미드 (3); 3-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-5-메톡시벤조[b]티오펜-6-카르복스아미드 (4); (S)-5-메톡시-3-((5-옥소피롤리딘-2-일) 메톡시)티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복스아미드 (5); 3-(((2S,3R)-3-에틸-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-5-메톡시티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복스아미드 (6); 5-메톡시-3-((5-옥소모르폴린-3-일)메톡시)티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복스아미드 (7); 3-(((2S,3S,4R)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-5-메톡시티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복스아미드 (8); 3-(((6S,7R)-7-에틸-4-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-일)메톡시)-5-메톡시티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복스아미드 (9); 3-(((2S,3R)-3-에틸-4,4-디메틸-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-5-메톡시티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복스아미드 (10); 3-(((2S,4R)-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-5-메톡시티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복스아미드 (11); 3-(((2S,3R)-3-(디플루오로메틸)-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-5-메톡시티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복스아미드 (12); 5-메톡시-3-(((2S)-4-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복스아미드 (13-14); 3-(((2S)-4-에틸-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-5-메톡시티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복스아미드 (15-16); 5-메톡시-3-(((2S,3R)-3-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)티에노[3,2-b] 피리딘-6-카르복스아미드 (17); 3-(((2S,3S,4R)-3-시클로프로필-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-5-메톡시티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복스아미드 (18); 3-(((2S,3R)-3-에틸-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-5-메톡시-2-메틸티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복스아미드 (19); 5-시클로프로폭시-3-(((2S,3R)-3-에틸-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)티에노[3,2-b] 피리딘-6-카르복스아미드 (20); 3-(((2S,3S)-4,4-디플루오로-3-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일) 메톡시)-5-메톡시티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복스아미드 (21); 3-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-5-메톡시-2-메틸티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복스아미드 (22); 3-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-5-이소프로폭시티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복스아미드 (23); 5-시클로프로폭시-3-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복스아미드 (24); (S)-5-메톡시-2-메틸-3-((5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복스아미드 (25); 3-(((4R,5S)-5-에틸-2-옥소옥사졸리딘-4-일)메톡시)-5-메톡시티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복스아미드 (26); 3-(((2S,3S,4R)-4-플루오로-3-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-5-메톡시티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복스아미드 (27); 3-(((2S,3S,4S)-4-플루오로-3-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-5-메톡시티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복스아미드 (28); 및 3-(((2S,3R)-3-에틸-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-5-메톡시벤조[b]티오펜-6-카르복스아미드 (29)로부터 선택된다.
한 실시양태는 ≤ 0.6 μM의 IRAK4 IC50 값을 갖는 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
한 실시양태는 ≤ 0.1 μM의 IRAK4 IC50 값을 갖는 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
한 실시양태는 ≤ 0.05 μM의 IRAK4 IC50 값을 갖는 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
한 실시양태는 ≤ 0.025 μM의 IRAK4 IC50 값을 갖는 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
한 실시양태는 ≤ 0.015 μM의 IRAK4 IC50 값을 갖는 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
한 실시양태는 ≤ 0.01 μM의 IRAK4 IC50 값을 갖는 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
정의
본 발명의 특색 및 이점은 하기 상세한 설명을 읽으면 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 더 용이하게 이해될 수 있다. 명확성 이유로 인해, 상기에 기재되고 하기에 별개의 실시양태와 관련하여 기재된 본 발명의 특정 특색들은 또한 조합되어 단일 실시양태를 형성할 수 있는 것으로 인지되어야 한다. 반대로, 간결성 이유로 인해, 단일 실시양태와 관련하여 기재된 본 발명의 다양한 특색들은 또한 조합되어 그의 하위-조합을 형성할 수 있다. 본원에서 예시적이거나 바람직한 것으로서 확인되는 실시양태는 예시적이도록 의도된 것이며 제한적이도록 의도된 것은 아니다.
본원에 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 단수에 대한 언급은 복수를 또한 포함할 수 있다. 예를 들어, 단수형은 하나, 또는 하나 이상을 지칭할 수 있다.
본원에 사용된 어구 "화합물"은 적어도 1종의 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물, 및 화학식 (I)의 2종 이상의 화합물을 포함한다.
달리 나타내지 않는 한, 충족되지 않은 원자가를 갖는 임의의 헤테로원자는 원자가를 만족시키기에 충분한 수소 원자를 갖는 것으로 가정된다.
본원에 기재된 정의는 본원에 참조로 포함된 임의의 특허, 특허 출원 및/또는 특허 출원 공개공보에 기재된 정의보다 우선한다.
본 발명을 기재하기 위해 사용된 다양한 용어의 정의는 하기에 열거되어 있다. 이들 정의는 이들이 명세서 전반에 걸쳐 (이들이 구체적 경우에 달리 제한되지 않는 한) 개별적으로 또는 보다 큰 기의 일부로서 사용되는 바와 같은 용어에 적용된다.
명세서 전반에 걸쳐, 기 및 그의 치환기는 안정한 모이어티 및 화합물을 제공하도록 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 선택될 수 있다.
관련 기술분야에 사용되는 규정에 따르면,
Figure pct00016
는, 본원의 구조 화학식에서 코어 또는 백본 구조에 대한 모이어티 또는 치환기의 부착 지점인 결합을 도시하기 위해 사용된다.
본원에 사용된 용어 "할로" 및 "할로겐"은 F, Cl, Br, 및 I를 지칭한다.
용어 "시아노"는 기 -CN을 지칭한다.
용어 "아미노"는 기 -NH2를 지칭한다.
용어 "옥소"는 =O를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 예를 들어 "알킬"은 1 내지 12개의 탄소 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자, 및 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 둘 다를 지칭한다. 알킬 기의 예는 메틸 (Me), 에틸 (Et), 프로필 (예를 들어, n-프로필 및 i-프로필), 부틸 (예를 들어, n-부틸, i-부틸, sec-부틸, 및 t-부틸), 및 펜틸 (예를 들어, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸), n-헥실, 2-메틸펜틸, 2-에틸부틸, 3-메틸펜틸, 및 4-메틸펜틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 숫자가 기호 "C" 뒤의 아래첨자로 나타내어진 경우, 이러한 아래첨자는 특정한 기가 함유할 수 있는 탄소 원자의 수를 보다 구체적으로 정의한다. 예를 들어, "C1-6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알킬 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "플루오로알킬"은 1개 이상의 플루오린 원자로 치환된 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "C1-4 플루오로알킬"은 1개 이상의 플루오린 원자로 치환된 C1, C2, C3, 및 C4 알킬 기를 포함하는 것으로 의도된다. 플루오로알킬 기의 대표적인 예는 -CF3 및 -CH2CF3을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 포화 고리 탄소 원자로부터의 1개의 수소 원자의 제거에 의해 비-방향족 모노시클릭 또는 폴리시클릭 탄화수소 분자로부터 유도된 기를 지칭한다. 시클로알킬 기의 대표적인 예는 시클로프로필, 시클로펜틸, 및 시클로헥실을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 숫자가 기호 "C" 뒤의 아래첨자로 나타내어진 경우, 아래첨자는 특정한 시클로알킬 기가 함유할 수 있는 탄소 원자의 수를 보다 구체적으로 정의한다. 예를 들어, "C3-6 시클로알킬"은 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 알킬 기, 예를 들어 메톡시 기 (-OCH3)를 지칭한다. 예를 들어, "C1-3 알콕시"는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 기를 나타낸다.
용어 "플루오로알콕시" 및 "-O(플루오로알킬)"은 산소 연결기 (-O-)를 통해 부착된, 상기 정의된 바와 같은 플루오로알킬 기를 나타낸다. 예를 들어, "C1-4 플루오로알콕시"는 C1, C2, C3, 및 C4 플루오로알콕시 기를 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "스피로카르보시클릴"은 분자 모이어티와 공유된, 시클로알킬 고리 내 탄소 원자에 의해 분자 모이어티에 부착된 카르보시클릴 고리를 지칭한다.
어구 "제약상 허용되는"은, 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 합리적인 이익/위험 비에 상응하여 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 이들 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 본원에 사용된다.
화학식 (I)의 화합물은 무정형 고체 또는 결정질 고체로서 제공될 수 있다. 동결건조는 화학식 (I)의 화합물을 무정형 고체로서 제공하기 위해 사용될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 용매화물 (예를 들어, 수화물)이 또한 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 추가로 이해되어야 한다. 용어 "용매화물"은 화학식 (I)의 화합물과, 유기이든지 무기이든지 간에 1종 이상의 용매 분자의 물리적 회합을 의미한다. 이러한 물리적 회합은 수소 결합을 포함한다. 특정 경우에, 예를 들어 1종 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입되는 경우에, 용매화물은 단리가능할 것이다. "용매화물"은 용액 상 및 단리가능한 용매화물 둘 다를 포괄한다. 예시적인 용매화물은 수화물, 에탄올레이트, 메탄올레이트, 이소프로판올레이트, 아세토니트릴 용매화물, 및 에틸 아세테이트 용매화물을 포함한다. 용매화 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다.
다양한 형태의 전구약물이 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 하기 문헌에 기재되어 있다:
a) The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth et al., Ch 31, (Academic Press, 1996);
b) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985);
c) A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson and H. Bundgaard, eds. Ch 5, pgs 113 - 191 (Harwood Academic Publishers, 1991); and
d) Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard Testa and Joachim M. Mayer, (Wiley-VCH, 2003).
또한, 화학식 (I)의 화합물을, 그의 제조에 후속하여 단리 및 정제하여 중량 기준으로 99% 이상의 양의 ("실질적으로 순수한") 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 조성물을 수득할 수 있고, 이어서 이는 본원에 기재된 바와 같이 사용되거나 제제화된다. 이러한 "실질적으로 순수한" 화학식 (I)의 화합물은 또한 본원에서 본 발명의 일부로서 고려된다.
"안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리, 및 효과적인 치료제로의 제제화를 견디기에 충분히 강건한 화합물을 나타내는 것으로 의도된다. 본 발명은 안정한 화합물을 구현하도록 의도된다.
"치료 유효량"은 IRAK4에 억제제로서 작용하기에 효과적이거나; 자가면역 및/또는 염증성 질환 상태, 예컨대 다발성 경화증 및 류마티스 관절염을 치료 또는 예방하기에 효과적이거나; 또는 암을 치료하는데 효과적인 본 발명의 화합물 단독의 양 또는 청구된 화합물들의 조합물의 양 또는 다른 활성 성분과 조합된 본 발명의 화합물의 양을 포함하도록 의도된다.
본원에 사용된, "치료하는" 또는 "치료"는, 포유동물에서, 특히 인간에서 질환-상태의 치료를 포함하고, 하기를 포함한다: (a) 포유동물에서, 특히 이러한 포유동물이 질환-상태에 소인이 있으나 아직 이를 앓는 것으로 진단되지는 않는 경우에 질환-상태의 발생을 방지하는 것; (b) 질환-상태를 억제하는 것, 즉, 그의 발병을 정지시키는 것; 및/또는 (c) 질환-상태를 완화하는 것, 즉, 질환 상태의 퇴행을 유발하는 것.
본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 이들 원자를 포함한다. 일반적 예로서 및 비제한적으로, 수소의 동위원소는 중수소 (D) 및 삼중수소 (T)를 포함한다. 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다. 동위원소-표지된 본 발명의 화합물은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 본원에 기재된 것들과 유사한 방법에 의해, 달리 사용되는 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 메틸 (-CH3)는 또한 중수소화 메틸 기 예컨대 -CD3을 포함한다.
유용성
본 발명의 화합물은 IRAK-4의 조정을 포함한 키나제 활성을 조정한다. 본 발명의 화합물에 의해 조정될 수 있는 다른 유형의 키나제 활성은 펠레 (Pelle)/IRAK 패밀리 및 그의 돌연변이체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
따라서, 화학식 (I)의 화합물은 키나제 활성의 조정과 연관된 상태를 치료하는데, 및 특히 IRAK-4 활성의 선택적 억제 또는 IRAK 및 다른 펠레 패밀리 키나제의 억제에서 유용성을 갖는다. 이러한 상태는 시토카인 수준이 세포내 신호전달의 결과로서 조정되는 TLR/IL-1 패밀리 수용체 연관 질환을 포함한다. 더욱이, 화학식 (I)의 화합물은 IRAK-4 활성에 유리한 선택성을 가지며, 바람직하게는 적어도 20배 내지 1,000배 초과로 보다 선택적이다.
본원에 사용된 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 포유동물, 특히 인간에서의 질환 상태의 치료를 포함하며, 여기에는 (a) 포유동물 (특히 상기 포유동물이 질환 상태에 소인이 있으나 아직 이를 앓는 것으로 진단되지는 않은 경우)에서의 질환 상태의 발생을 예방 또는 지연시키는 것; (b) 질환 상태를 억제하는 것, 즉 그의 발병을 저지하는 것; 및/또는 (c) 증상 또는 질환 상태의 완전 또는 부분 감소를 달성하는 것, 및/또는 질환 또는 장애 및/또는 그의 증상을 완화하고, 개선하고, 감소시키고 치유하는 것이 포함된다.
선택적 억제제 IRAK-4로서의 그의 활성을 고려하여, 화학식 (I)의 화합물은 TLR/IL-1 패밀리 수용체 연관 질환, 비제한적으로, 염증성 질환 예컨대 크론병, 궤양성 결장염, 천식, 이식편 대 숙주 질환, 동종이식편 거부, 만성 폐쇄성 폐 질환; 자가면역 질환 예컨대 그레이브스병, 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 건선; 자가-염증성 질환 예컨대 CAPS, TRAPS, FMF, 성인 발병 스틸병, 전신 발병 소아 특발성 관절염, 통풍, 통풍성 관절염; 대사 질환 예컨대 제2형 당뇨병, 아테롬성동맥경화증, 심근경색; 파괴성 골 장애 예컨대 골 흡수 질환, 골관절염, 골다공증, 다발성 골수종-관련 골 장애; 증식성 장애 예컨대 급성 골수 백혈병, 만성 골수 백혈병; 혈관신생 장애 예컨대 혈관신생 장애 예컨대 고형 종양, 안구 신생혈관화 및 영아 혈관종; 감염성 질환 예컨대 패혈증, 패혈성 쇼크 및 시겔라증; 신경변성 질환 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병, 뇌 허혈 또는 외상성 손상, 종양성 및 바이러스성 질환에 의해 유발된 신경변성 질환 예컨대 전이성 흑색종, 카포시 육종, 다발성 골수종 및 HIV 감염 및 CMV 망막염, AIDS 각각을 치료하는데 유용하다.
보다 특히, 본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 구체적 상태 또는 질환은, 비제한적으로, 췌장염 (급성 또는 만성), 천식, 알레르기, 성인 호흡 곤란 증후군, 만성 폐쇄성 폐 질환, 사구체신염, 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 경피증, 만성 갑상선염, 그레이브스병, 자가면역 위염, 당뇨병, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 호중구감소증, 혈소판감소증, 아토피성 피부염, 만성 활성 간염, 중증 근무력증, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, 크론병, 건선, 이식편 대 숙주 질환, 내독소에 의해 유도된 염증 반응, 결핵, 아테롬성동맥경화증, 근육 변성, 악액질, 건선성 관절염, 라이터 증후군, 통풍, 외상성 관절염, 풍진성 관절염, 급성 활막염, 췌장 β-세포 질환; 광범성 호중구 침윤을 특징으로 하는 질환; 류마티스 척추염, 통풍성 관절염 및 다른 관절염, 뇌 말라리아, 만성 폐 염증성 질환, 규폐증, 폐 사르코이드증, 골 재흡수 질환, 동종이식편 거부, 감염으로 인한 열 및 근육통, 감염에 대한 속발성 악액질, 켈로이드 형성, 반흔 조직 형성, 궤양성 결장염, 발열, 인플루엔자, 골다공증, 골관절염, 급성 골수 백혈병, 만성 골수 백혈병, 전이성 흑색종, 카포시 육종, 다발성 골수종, 패혈증, 패혈성 쇼크, 및 시겔라증; 알츠하이머병, 파킨슨병, 뇌 허혈 또는 외상성 손상에 의해 유발된 신경변성 질환; 혈관신생 장애 예컨대 고형 종양, 안구 신생혈관화, 및 영아 혈관종; 바이러스성 질환 예컨대 급성 간염 감염 (A형 간염, B형 간염 및 C형 간염 포함), HIV 감염 및 CMV 망막염, AIDS, ARC 또는 악성종양 및 포진; 졸중, 심근 허혈, 졸중 심장 발작에서의 허혈, 기관 저산소증, 혈관 증식증, 심장 및 신장 재관류 손상, 혈전증, 심장 비대, 트롬빈-유도된 혈소판 응집, 내독소혈증 및/또는 독성 쇼크 증후군, 프로스타글란딘 엔도퍼옥시다제 신다제-2와 연관된 상태 및 심상성 천포창을 포함한다. 바람직한 치료 방법은 상태가 크론병, 궤양성 결장염, 동종이식편 거부, 류마티스 관절염, 건선, 강직성 척추염, 건선성 관절염, 및 심상성 천포창으로부터 선택된 것이다. 대안적으로 바람직한 치료 방법은 상태가 졸중으로부터 유발되는 뇌 허혈 재관류 손상 및 심근경색으로부터 유발되는 심장 허혈 재관류 손상을 포함하는 허혈 재관류 손상으로부터 선택된 것이다. 또 다른 바람직한 치료 방법은 상태가 다발성 골수종인 것이다.
한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (WM), 미만성 대 B 세포 림프종 (DLBCL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 피부 미만성 대 B 세포 림프종 및 원발성 CNS 림프종을 포함한 암을 치료하는데 유용하다.
또한, 본 발명의 키나제 억제제는 유도성 염증유발 단백질 예컨대 또한 시클로옥시게나제-2 (COX-2)로도 지칭되는 프로스타글란딘 엔도퍼옥시드 신타제-2 (PGHS-2), IL-1, IL-6, IL-18, 케모카인의 발현을 억제한다. 따라서, 추가의 IRAK-4-연관 상태는 부종, 무통증, 열 및 통증, 예컨대 신경근육 통증, 두통, 암으로 인한 통증, 치통 및 관절염 통증을 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 수의학적 바이러스 감염, 예컨대 렌티바이러스 감염, 예컨대, 비제한적으로 말 감염성 빈혈 바이러스; 또는 레트로바이러스 감염, 예컨대 고양이 면역결핍 바이러스, 소 면역결핍 바이러스, 및 개 면역결핍 바이러스를 치료하는데 사용될 수 있다.
용어 "IRAK-4-연관 상태" 또는 "IRAK-4-연관 질환 또는 장애"가 본원에 사용된 경우에, 각각은 상세하게 반복된 바와 같은 상기 확인된 모든 상태, 뿐만 아니라 IRAK-4 키나제 활성에 의해 영향을 받는 임의의 다른 상태를 포괄하는 것으로 의도된다.
따라서 본 발명은 이러한 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 적어도 1종의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함하는, 이러한 상태를 치료하는 방법을 제공한다. "치료 유효량"은 IRAK-4를 억제하고/거나 질환을 치료하기 위해 단독으로 또는 조합되어 투여된 경우에 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 포함하는 것으로 의도된다.
IRAK-4 키나제-연관 상태를 치료하는 방법은 화학식 (I)의 화합물을 단독으로 또는 서로 및/또는 이러한 상태를 치료하는데 유용한 다른 적합한 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함할 수 있다. 따라서, "치료 유효량"은 IRAK-4를 억제하고/거나 IRAK-4와 연관된 질환을 치료하는데 효과적인 청구된 화합물의 조합물의 양을 포함하는 것으로 또한 의도된다.
예시적인 이러한 다른 치료제는 코르티코스테로이드, 롤리프람, 칼포스틴, 시토카인-억제성 항염증 약물 (CSAID), 인터류킨-10, 글루코코르티코이드, 살리실레이트, 산화질소 및 다른 면역억제제; 핵 전위 억제제, 예컨대 데옥시스페르구알린 (DSG); 비-스테로이드성 항염증 약물 (NSAID) 예컨대 이부프로펜, 셀레콕시브 및 로페콕시브; 스테로이드 예컨대 프레드니손 또는 덱사메타손; 항바이러스제 예컨대 아바카비르; 항증식제 예컨대 메토트렉세이트, 레플루노미드, FK506 (타크롤리무스, 프로그라프(PROGRAF)®); 항말라리아제 예컨대 히드록시클로로퀸; 세포독성 약물 예컨대 아자티오프린 및 시클로포스파미드; TNF-α 억제제 예컨대 테니답, 항-TNF 항체 또는 가용성 TNF 수용체, 및 라파마이신 (시롤리무스 또는 라파뮨(RAPAMUNE)®) 또는 그의 유도체를 포함한다.
상기 다른 치료제는, 본 발명의 화합물과 조합되어 사용되는 경우에, 예를 들어, 의사 처방 참고집 (PDR)에 제시된 그러한 양으로 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 달리 결정된 바와 같이 사용될 수 있다. 본 발명의 방법에서, 이러한 다른 치료제(들)는 본 발명의 화합물의 투여 전에, 그와 동시에, 또는 그 후에 투여될 수 있다. 본 발명은 또한 상기 기재된 바와 같은 TLR 및 IL-1 패밀리 수용체 매개 질환을 포함한 IRAK-4 키나제-연관 상태를 치료할 수 있는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물은 상기 기재된 바와 같은 다른 치료제를 함유할 수 있고, 예를 들어, 제약 제제 기술분야에 널리 공지된 것과 같은 기술에 따라 통상적인 고체 또는 액체 비히클 또는 희석제, 뿐만 아니라 목적하는 투여 방식에 적절한 유형의 제약 첨가제 (예를 들어, 부형제, 결합제, 보존제, 안정화제, 향미제 등)를 사용함으로써 제제화될 수 있다.
따라서, 본 발명은 추가로 1종 이상의 화학식 (I)의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 포함한다.
제약상 허용되는 담체는 동물, 특히, 포유동물로의 생물학적 활성제의 전달을 위해 관련 기술분야에서 일반적으로 허용되는 매질을 지칭한다. 제약상 허용되는 담체는 충분히 다수의 인자에 따라 관련 기술분야의 통상의 기술자의 이해범위 내에서 제제화된다. 이들은 비제한적으로, 제제화되는 활성제의 유형 및 성질; 작용제-함유 조성물이 투여될 대상체; 조성물의 의도된 투여 경로; 및, 표적화될 치료 적응증을 포함한다. 제약상 허용되는 담체는 수성 및 비-수성 액체 매질 둘 다, 뿐만 아니라 다양한 고체 및 반-고체 투여 형태를 포함한다. 이러한 담체는 활성제에 더하여 다수의 상이한 성분 및 첨가제를 포함할 수 있고, 이러한 추가의 성분은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 다양한 이유, 예를 들어 활성제, 결합제 등의 안정화를 위해 제제에 포함될 수 있다. 적합한 제약상 허용되는 담체, 및 그의 선택에 수반되는 인자에 대한 설명은 용이하게 이용가능한 다양한 출처 예컨대, 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition (1985)]에서 발견되며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
화학식 I에 따른 화합물은 치료될 상태에 적합한 임의의 수단에 의해 투여될 수 있으며, 이는 부위-특이적 치료에 대한 필요 또는 전달될 화학식 I 화합물의 양에 따라 달라질 수 있다.
또한 본 발명 내에는, 화학식 (I)의 화합물 및 1종 이상의 비-독성 제약상 허용되는 담체 및/또는 희석제 및/또는 아주반트 (집합적으로 본원에서 "담체" 물질로 지칭됨) 및, 원하는 경우에, 다른 활성 성분을 포함하는 제약 조성물 부류가 포괄된다. 화학식 (I)의 화합물은 임의의 적합한 경로에 의해, 바람직하게는 이러한 경로에 적합화된 제약 조성물의 형태로, 및 의도된 치료에 효과적인 용량으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 조성물은, 예를 들어 경구로, 점막으로, 또는 비경구로 예컨대 혈관내로, 정맥내로, 복강내로, 피하로, 근육내로, 및 흉골내로, 통상적인 제약상 허용되는 담체, 아주반트 및 비히클을 함유하는 투여 단위 제제로 투여될 수 있다. 예를 들어, 제약 담체는 만니톨 또는 락토스 및 미세결정질 셀룰로스의 혼합물을 함유할 수 있다. 혼합물은 추가의 성분 예컨대 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘 및 붕해제 예컨대 크로스포비돈을 함유할 수 있다. 담체 혼합물은 젤라틴 캡슐 내로 충전되거나 또는 정제로서 압축될 수 있다. 제약 조성물은, 예를 들어 경구 투여 형태 또는 주입으로서 투여될 수 있다.
경구 투여를 위해, 제약 조성물은, 예를 들어 정제, 캡슐, 액체 캡슐, 현탁액, 또는 액체 형태일 수 있다. 제약 조성물은 바람직하게는 특정한 양의 활성 성분을 함유하는 투여 단위의 형태로 제조된다. 예를 들어, 제약 조성물은 약 0.1 내지 1000 mg, 바람직하게는 약 0.25 내지 250 mg, 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 100 mg 범위의 양의 활성 성분을 포함하는 정제 또는 캡슐로서 제공될 수 있다. 인간 또는 다른 포유동물에 적합한 1일 용량은 환자의 상태 및 다른 인자에 따라 광범위하게 달라질 수 있지만, 상용 방법을 사용하여 결정될 수 있다.
본원에서 고려되는 임의의 제약 조성물은, 예를 들어 임의의 허용되고 적합한 경구 제제를 통해 경구로 전달될 수 있다. 예시적인 경구 제제는, 예를 들어 정제, 트로키, 로젠지, 수성 및 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 및 연질 캡슐, 액체 캡슐, 시럽 및 엘릭시르를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 경구 투여를 위해 의도되는 제약 조성물은 경구 투여를 위해 의도되는 제약 조성물을 제조하는 것에 대한 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있다. 제약상 맛우수한 제제를 제공하기 위해, 본 발명에 따른 제약 조성물은 감미제, 향미제, 착색제, 완화제, 항산화제, 및 보존제로부터 선택되는 적어도 1종의 작용제를 함유할 수 있다.
정제는, 예를 들어, 적어도 1종의 화학식 (I)의 화합물을 정제의 제조에 적합한 적어도 1종의 비-독성 제약상 허용되는 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 예시적인 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 예를 들어 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 및 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예컨대 예를 들어 미세결정질 셀룰로스, 소듐 크로스카르멜로스, 옥수수 전분 및 알긴산; 결합제, 예컨대 예를 들어 전분, 젤라틴, 폴리비닐-피롤리돈 및 아카시아; 및 윤활제, 예컨대 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 및 활석을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 추가적으로, 정제는 비코팅되거나, 또는 불쾌한 맛이 나는 약물의 나쁜 맛을 차폐하거나 또는 위장관에서의 활성 성분의 붕해 및 흡수를 지연시켜 활성 성분의 효과를 보다 긴 기간 동안 지속시키기 위해 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 예시적인 수용성 맛 차폐 물질은 히드록시프로필-메틸셀룰로스 및 히드록시프로필-셀룰로스를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 시간 지연 물질은 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트 부티레이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
경질 젤라틴 캡슐은, 예를 들어 적어도 1종의 화학식 (I)의 화합물을 적어도 1종의 불활성 고체 희석제, 예컨대, 예를 들어, 탄산칼슘; 인산칼슘; 및 카올린과 혼합함으로써 제조될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐은, 예를 들어 적어도 1종의 화학식 (I)의 화합물을 적어도 1종의 수용성 담체, 예컨대, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜; 및 적어도 1종의 오일 매질, 예컨대, 예를 들어, 땅콩 오일, 액체 파라핀, 및 올리브 오일과 혼합함으로써 제조될 수 있다.
수성 현탁액은, 예를 들어 적어도 1종의 화학식 (I)의 화합물을 수성 현탁액의 제조에 적합한 적어도 1종의 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 수성 현탁액의 제조에 적합한 예시적인 부형제는 예를 들어 현탁화제, 예컨대 예를 들어 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸-셀룰로스, 알긴산나트륨, 알긴산, 폴리비닐-피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검; 분산제 또는 습윤제, 예컨대 예를 들어 자연 발생 포스파티드, 예를 들어 레시틴; 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물, 예컨대 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트; 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예컨대 예를 들어 헵타데카에틸렌-옥시세탄올; 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트; 및 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 수성 현탁액은 또한 적어도 1종의 보존제, 예컨대, 예를 들어 에틸 및 n-프로필 p-히드록시벤조에이트; 적어도 1종의 착색제; 적어도 1종의 향미제; 및/또는 예를 들어 수크로스, 사카린, 및 아스파르탐을 포함하나 이에 제한되지는 않는 적어도 1종의 감미제를 함유할 수 있다.
유성 현탁액은, 예를 들어 적어도 1종의 화학식 (I)의 화합물을 식물성 오일, 예컨대, 예를 들어, 아라키스 오일; 올리브 오일; 참깨 오일; 및 코코넛 오일; 또는 미네랄 오일, 예컨대, 예를 들어, 액체 파라핀 중에 현탁시킴으로써 제조될 수 있다. 유성 현탁액은 또한 적어도 1종의 증점제, 예컨대, 예를 들어 밀랍; 경질 파라핀; 및 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 맛우수한 유성 현탁액을 제공하기 위해, 상기에 이미 기재된 감미제 중 적어도 1종 및/또는 적어도 1종의 향미제가 유성 현탁액에 첨가될 수 있다. 유성 현탁액은, 예를 들어 항산화제, 예컨대, 예를 들어 부틸화 히드록시아니솔 및 알파-토코페롤을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 적어도 1종의 보존제를 추가로 함유할 수 있다.
분산성 분말 및 과립은, 예를 들어 적어도 1종의 화학식 (I)의 화합물을 적어도 1종의 분산제 및/또는 습윤제; 적어도 1종의 현탁화제; 및/또는 적어도 1종의 보존제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 적합한 분산제, 습윤제, 및 현탁화제는 상기에 이미 기재된 바와 같다. 예시적인 보존제는, 예를 들어 항산화제, 예를 들어 아스코르브산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 분산성 분말 및 과립은, 예를 들어 감미제; 향미제; 및 착색제를 포함하나 이에 제한되지는 않는, 적어도 1종의 부형제를 또한 함유할 수 있다.
그의 적어도 1종의 화학식 (I)의 화합물의 에멀젼은 예를 들어 수중유 에멀젼으로서 제조될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 에멀젼의 유성 상은 공지된 성분으로부터 공지된 방식으로 구성될 수 있다. 오일 상은, 예를 들어 식물성 오일, 예컨대, 예를 들어 올리브 오일 및 아라키스 오일; 미네랄 오일, 예컨대, 예를 들어 액체 파라핀; 및 그의 혼합물에 의해 제공될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 상은 단지 유화제만을 포함할 수 있지만, 이는 적어도 1종의 유화제와 지방 또는 오일 또는 지방 및 오일 둘 다의 혼합물을 포함할 수 있다. 적합한 유화제는, 예를 들어 자연 발생 포스파티드, 예를 들어 대두 레시틴; 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예컨대, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트; 및 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예컨대, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직하게는, 친수성 유화제는 안정화제로서 작용하는 친지성 유화제와 함께 포함된다. 또한 오일 및 지방 둘 다를 포함하는 것이 바람직하다. 이와 함께, 안정화제(들) 포함 또는 불포함 유화제(들)는 소위 유화 왁스를 구성하며, 왁스는 오일 및 지방과 함께, 크림 제제의 유성 분산 상을 형성하는 소위 유화 연고 베이스를 구성한다. 에멀젼은 또한 감미제, 향미제, 보존제, 및/또는 항산화제를 함유할 수 있다. 본 발명의 제제에 사용하기에 적합한 유화제 및 에멀젼 안정화제는 트윈(Tween) 60, 스팬(Span) 80, 세토스테아릴 알콜, 미리스틸 알콜, 글리세릴 모노스테아레이트, 소듐 라우릴 술페이트, 글리세릴 디스테아레이트를 단독으로 또는 왁스와 함께, 또는 관련 기술분야에 널리 공지된 다른 물질과 함께 포함한다.
화학식 (I)의 화합물은, 예를 들어 또한 임의의 제약상 허용되고 적합한 주사가능한 형태를 통해 정맥내로, 피하로 및/또는 근육내로 전달될 수 있다. 예시적인 주사가능한 형태는, 예를 들어 허용되는 비히클 및 용매, 예컨대, 예를 들어 물, 링거액, 및 등장성 염화나트륨 용액을 포함하는 멸균 수용액; 멸균 수중유 마이크로에멀젼; 및 수성 또는 유질 현탁액을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
비경구 투여를 위한 제제는 수성 또는 비-수성 등장성 멸균 주사 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 이들 용액 및 현탁액은 경구 투여를 위한 제제에 사용하기 위한 것으로 언급된 담체 또는 희석제 중 1종 이상을 사용하거나, 또는 다른 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용함으로써 멸균 분말 또는 과립으로부터 제조될 수 있다. 화합물은 물, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 옥수수 오일, 목화씨 오일, 땅콩 오일, 참깨 오일, 벤질 알콜, 염화나트륨, 트라가칸트 검, 및/또는 다양한 완충제 중에 용해될 수 있다. 다른 아주반트 및 투여 방식이 제약 기술분야에 널리 및 광범위하게 공지되어 있다. 활성 성분은 또한 염수, 덱스트로스 또는 물을 포함한 적합한 담체, 또는 시클로덱스트린 (즉, 캅티솔(Captisol)), 공용매 가용화제 (즉, 프로필렌 글리콜) 또는 미셀 가용화제 (즉, 트윈 80)와의 조성물로서 주사에 의해 투여될 수 있다.
멸균 주사가능한 제제는 또한, 예를 들어 1,3-부탄디올 중 용액과 같이 비-독성 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함한 임의의 무자극 고정 오일이 사용될 수 있다. 또한, 지방산, 예컨대 올레산이 주사제의 제조에서 용도가 발견된다.
멸균 주사가능한 수중유 마이크로에멀젼은, 예를 들어 1) 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물을 유성 상, 예컨대, 예를 들어 대두 오일 및 레시틴의 혼합물 중에 용해시키고; 2) 화학식 (I) 함유 오일 상을 물 및 글리세롤 혼합물과 조합하고; 3) 조합물을 가공하여 마이크로에멀젼을 형성함으로써 제조될 수 있다.
멸균 수성 또는 유질 현탁액은 관련 기술분야에 이미 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 멸균 수용액 또는 현탁액은 비-독성 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매, 예컨대, 예를 들어 1,3-부탄 디올을 사용하여 제조될 수 있고; 멸균 유질 현탁액은 멸균 비-독성 허용되는 용매 또는 현탁 매질, 예컨대 예를 들어 멸균 고정 오일, 예를 들어 합성 모노- 또는 디글리세리드; 및 지방산, 예컨대, 예를 들어 올레산을 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물에 사용될 수 있는 제약상 허용되는 담체, 아주반트 및 비히클은 이온 교환체, 알루미나, 스테아르산알루미늄, 레시틴, 자기-유화 약물 전달 시스템 (SEDDS) 예컨대 d-알파-토코페롤 폴리에틸렌글리콜 1000 숙시네이트, 제약 투여 형태에 사용되는 계면활성제 예컨대 트윈, 폴리에톡실화 피마자 오일 예컨대 크레모포르 계면활성제 (바스프(BASF)), 또는 다른 유사한 중합체 전달 매트릭스, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충제 물질 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르브산, 소르브산칼륨, 포화 식물성 지방산, 물, 염 또는 전해질의 부분 글리세리드 혼합물, 예컨대 프로타민 술페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스-기재 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모 지방을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 또한, 시클로덱스트린, 예컨대 알파-, 베타- 및 감마-시클로덱스트린, 또는 화학적으로 변형된 유도체, 예컨대 2- 및 3-히드록시프로필-시클로덱스트린을 포함한 히드록시알킬시클로덱스트린, 또는 다른 가용화된 유도체가 본원에 기재된 화학식의 화합물의 전달을 증진시키는데 유리하게 사용될 수 있다.
본 발명의 제약 활성 화합물은 인간 및 다른 포유동물을 포함한 환자에게 투여하기 위한 의약 작용제를 제조하기 위해 통상적인 약학 방법에 따라 가공될 수 있다. 제약 조성물은 통상적인 제약 작업, 예컨대 멸균에 적용될 수 있고/거나, 통상적인 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 완충제 등을 함유할 수 있다. 정제 및 환제는 추가적으로 장용 코팅을 갖는 것으로 제조될 수 있다. 이러한 조성물은 또한 아주반트, 예컨대 습윤제, 감미제, 향미제, 및 퍼퓸제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물 및/또는 조성물을 사용하여 질환 상태를 치료하기 위해 투여되는 화합물의 양 및 투여 요법은 연령, 체중, 성별, 대상체의 의학적 상태, 질환의 유형, 질환의 중증도, 투여 경로 및 빈도, 및 사용되는 특정한 화합물을 포함한 다양한 인자에 따라 달라진다. 따라서, 투여 요법은 폭넓게 달라질 수 있지만, 표준 방법을 사용하여 상용적으로 결정될 수 있다. 약 0.001 내지 100 mg/kg 체중, 바람직하게는 약 0.0025 내지 약 50 mg/kg 체중, 가장 바람직하게는 약 0.005 내지 10 mg/kg 체중의 1일 용량이 적절할 수 있다. 1일 용량은 1일에 1 내지 4회 용량으로 투여될 수 있다. 다른 투여 스케줄은 1주에 1회 용량 및 2일에 1회 용량 사이클을 포함한다.
치료 목적을 위해, 본 발명의 활성 화합물은 지시된 투여 경로에 적절한 1종 이상의 아주반트와 통상적으로 조합된다. 경구로 투여되는 경우에, 화합물은 락토스, 수크로스, 전분 분말, 알칸산의 셀룰로스 에스테르, 셀룰로스 알킬 에스테르, 활석, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 산화마그네슘, 인산 및 황산의 나트륨 및 칼슘 염, 젤라틴, 아카시아 검, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈 및/또는 폴리비닐 알콜과 혼합된 다음, 편리한 투여를 위해 정제화 또는 캡슐화될 수 있다. 이러한 캡슐 또는 정제는, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 중 활성 화합물의 분산액에 제공될 수 있는 바와 같이, 제어-방출 제제를 함유할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 적어도 1종의 화학식 (I)의 화합물 및 임의로 임의의 제약상 허용되는 담체, 아주반트, 및 비히클로부터 선택되는 추가의 작용제를 포함한다. 본 발명의 대안적 조성물은 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 전구약물, 및 제약상 허용되는 담체, 아주반트, 또는 비히클을 포함한다.
본 발명은 또한 제조 물품을 포괄한다. 본원에 사용된 제조 물품은 키트 및 패키지를 포함하나 이에 제한되지는 않는 것으로 의도된다. 본 발명의 제조 물품은 하기를 포함한다: (a) 제1 용기; (b) 제1 용기 내에 위치한 제약 조성물, 여기서 조성물은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 형태를 포함하는 제1 치료제를 포함함; 및, (c) 제약 조성물이 심혈관 장애, 이뇨 및/또는 나트륨이뇨의 치료에 사용될 수 있다고 진술하는 패키지 삽입물. 또 다른 실시양태에서, 패키지 삽입물은 제약 조성물이 심혈관 장애, 이뇨 및/또는 나트륨이뇨를 치료하기 위해 제2 치료제와 조합하여 (상기 정의된 바와 같음) 사용될 수 있다는 것을 명시한다. 제조 물품은 추가로 (d) 제2 용기를 포함할 수 있으며, 여기서 성분 (a) 및 (b)는 제2 용기 내부에 배치되고, 성분 (c)는 제2 용기의 내부 또는 외부에 배치된다. 제1 및 제2 용기 내부에 배치된다는 것은 각각의 용기가 그의 경계 내부에 품목을 보유한다는 것을 의미한다.
제1 용기는 제약 조성물을 보유하는데 사용되는 리셉터클이다. 이러한 용기는 제조, 저장, 수송 및/또는 개별/벌크 판매를 위한 것일 수 있다. 제1 용기는 제약 제품의 제조, 보유, 저장 또는 분배를 위해 사용되는 병, 단지, 바이알, 플라스크, 시린지, 튜브 (예를 들어, 크림 제제용) 또는 임의의 다른 용기를 포괄하는 것으로 의도된다.
제2 용기는 제1 용기 및 임의로 패키지 삽입물을 보유하는데 사용되는 것이다. 제2 용기의 예는 박스 (예를 들어, 카드보드 또는 플라스틱), 크레이트, 카톤, 백 (예를 들어, 종이 또는 플라스틱 백), 파우치 및 봉지를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 패키지 삽입물은 테이프, 접착제, 스테이플 또는 또 다른 부착 방법을 통해 제1 용기의 외부에 물리적으로 부착될 수 있거나, 또는 제1 용기에 대한 임의의 물리적 부착 수단 없이 제2 용기의 내부에 놓일 수 있다. 대안적으로, 패키지 삽입물은 제2 용기의 외부에 배치된다. 제2 용기의 외부에 배치되는 경우에, 패키지 삽입물은 테이프, 접착제, 스테이플 또는 또 다른 부착 방법을 통해 물리적으로 부착되는 것이 바람직하다. 대안적으로, 이는 물리적으로 부착되지 않으면서 제2 용기의 외부에 인접해 있거나 접촉되어 있을 수 있다.
패키지 삽입물은 제1 용기 내에 배치된 제약 조성물에 관한 정보를 열거한 라벨, 태그, 마커, 또는 다른 기입된 시트이다. 기재되는 정보는 통상적으로 제조품이 판매되는 지역을 관할하는 규제 기관 (예를 들어, 미국 식품 의약품국)에 의해 결정될 것이다. 바람직하게는, 패키지 삽입물은 제약 조성물이 승인받았음에 대한 표시를 구체적으로 열거한다. 패키지 삽입물은 사람이 그 안에 또는 그 위에 담긴 정보를 읽을 수 있는 임의의 물질로 제조될 수 있다. 바람직하게는, 패키지 삽입물은 그 위에 목적하는 정보가 형성 (예를 들어, 인쇄 또는 적용)된 인쇄가능한 물질 (예를 들어, 종이, 플라스틱, 카드보드, 호일, 접착성-이면 종이 또는 플라스틱)이다.
제조 방법
본 발명의 화합물은 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 다수의 방식으로 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 합성 유기 화학 기술분야에 공지된 합성 방법과 함께 하기 기재된 방법, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같은 그에 대한 변형을 사용하여 합성될 수 있다. 바람직한 방법은 하기 기재된 방법을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 섹션에 기재된 반응 및 기술은 사용된 시약 및 물질에 적절한 용매 중에서 수행되며, 이는 변형이 이루어지기에 적합하다. 또한, 하기 기재된 합성 방법의 설명에서 용매, 반응 분위기, 반응 온도, 실험 지속기간 및 후처리 절차의 선택을 포함한 모든 제안된 반응 조건은 그 반응을 위한 표준 조건이 되도록 선택되며, 이는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 인지되어야 하는 것으로 이해되어야 한다. 분자의 다양한 부분에 존재하는 관능기는 제안된 시약 및 반응과 상용성이어야 한다는 것이 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해된다. 반응 조건과 상용성인 치환기에 대한 이러한 제한은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것이며, 따라서 대안적 방법이 사용되어야 한다. 이는 때때로 본 발명의 목적 화합물을 수득하기 위해 합성 단계의 순서를 변형하거나, 또는 하나의 특정한 공정 반응식을 또 다른 공정 반응식에 비해 선택하는 것에 대한 판단을 필요로 할 것이다. 또한, 본 분야의 임의의 합성 경로의 계획 시의 또 다른 주요 고려사항은 본 발명에 기재된 화합물에 존재하는 반응성 관능기의 보호에 사용되는 보호기의 신중한 선택인 것으로 인식될 것이다. 숙련된 진료의에게 많은 대안을 기재하고 있는 권위있는 설명은 그리니 (Greene) 등이다 (Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley and Sons (1999)).
화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식에 약술된 방법에 따라 제조할 수 있다. 반응식 1에서, 티에노피리딘 중간체 1.2는 US2010/298334에 기재된 바와 같이 옥심 1.1로부터 제조할 수 있다. 용매 예컨대 메탄올 중에서 다양한 알콕시드 예컨대 소듐 메톡시드에 의한 중간체 1.2의 처리는 상응하는 알콕시 중간체 1.3 (예를 들어 R3 = OCH3)을 수득할 수 있다. 1.3의 3-위치에서의 할로 기 예컨대 브로모의 도입은 1.4를 수득하고, 이는 용매 예컨대 DMF에서 N-브로모숙신이미드에 의한 처리로 달성된다. 1.4의 브로모 기는 Rock Phos PD G3 및 탄산세슘의 존재 하에 용매 예컨대 디옥산 중에서 물에 의한 1.4의 직접 처리를 통해 히드록실 기로 대체하여 1.5를 수득할 수 있다. 대안적으로, 1.5는 상응하는 보론산 1.6을 통해 1.4로부터 2 단계로 제조할 수 있다. PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 및 아세트산칼륨의 존재 하에 용매 예컨대 디옥산 중에서 비스-피나콜레이토디보론에 의한 1.4의 처리는 1.6을 수득하고, 이는 염기 예컨대 탄산나트륨 또는 탄산칼륨의 존재 하에 용매 예컨대 THF 및 물 중에서 과산화수소에 의한 처리를 통해 1.5로 전환할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 R 기를 포함하는 중간체와의 히드록시 화합물 1.5의 커플링은 RX에서 친핵성 치환 반응에 의해 수행할 수 있고, 여기서 X는 토실레이트, 메실레이트 또는 할라이드 예컨대 클로라이드 또는 브로마이드이다. 대안적으로, 1.5는 미츠노부 반응을 통해 알콜 ROH와 직접 커플링하여 1.7을 수득할 수 있다. 용매 예컨대 DMSO 중에서 탄산칼륨 및 과산화수소에 의한 1.7의 처리는 화학식 I의 화합물을 수득한다.
반응식 1
Figure pct00017
화학식 I의 특정 화합물은 반응식 2에 약술된 바와 같이 제조할 수 있다. 용매 예컨대 THF 중에서 염기 예컨대 LiHMDS의 존재 하에 메르캅토아세트산의 에스테르에 의해 화합물 2.1의 2 위치에서 클로로 기를 치환하는 것은 중간체 2.2를 수득한다. 2.2를 2.3으로 전환하는 것은 톨루엔에서 염기 예컨대 DBU에 의한 처리로 달성될 수 있다. 니트릴 2.3을 가수분해하여 1급 아미드 2.4를 수득하는 것은 산 예컨대 진한 황산에 의한 처리로 달성될 수 있다. 화합물 2.4는 약 80℃에서 DMSO 중에서 칼륨 t-부톡시드에 의한 처리로 2.5로 전환할 수 있다. 반응식 1에 대해 기재된 바와 같이 R1OH 또는 R1X과 2.5를 커플링하는 것은 화학식 2.6의 화합물을 수득할 수 있다. 화합물 2.6은 클로로 기의 친핵성 치환에 의해 2.7로 전환하여 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 2
Figure pct00018
화학식 I의 특정 화합물은 반응식 3에 약술된 바와 같이 제조할 수 있다. 용매 예컨대 DMF 중에서 염기 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에 브로모아세트알데히드 디에틸 아세탈에 의해 티올 3.1을 알킬화하여 3.2를 수득하고, 이는 폴리인산의 존재 하에 용매 예컨대 클로로벤젠 중에서 가열을 통해 벤조티오펜 3.3으로 전환할 수 있다. 반응은 3.3 및 상응하는 위치이성질체 생성물의 혼합물을 생성할 수 있다. 3.3의 브로모 기를 시아노로 전환하여 3.4를 수득하는 것은 용매 예컨대 DMF 중에서 팔라듐 테트라키스의 존재 하에 시안화아연에 의한 처리로 달성될 수 있다. 니트릴 3.4는 반응식 I에 대해 기재된 순서를 통해 상응하는 화학식 I의 화합물로 전환할 수 있다.
반응식 3
Figure pct00019
실시예
본 발명의 화합물, 및 본 발명의 화합물의 제조에 사용된 중간체는, 하기 실시예에 제시된 절차 및 관련 절차를 사용하여 제조될 수 있다. 이들 실시예에서 사용된 방법 및 조건, 및 이들 실시예에서 제조된 실제 화합물은, 제한되는 것으로 의도되지 않지만, 본 발명의 화합물이 어떻게 제조될 수 있는지를 입증하기 위해 의도된다. 이들 실시예에 사용된 출발 물질 및 시약은, 본원에 기재된 절차에 의해 제조되지 않는 경우에, 일반적으로 상업적으로 입수가능하거나, 또는 화학 문헌에 보고되어 있거나, 또는 화학 문헌에 기재된 절차를 사용함으로써 제조될 수 있다. 본 발명은 하기 실시예에서 추가로 정의된다. 실시예는 단지 예시로서 주어진 것으로 이해되어야 한다. 상기 논의 및 실시예로부터, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 필수적인 특징을 확인할 수 있으며, 본 개시내용의 취지 및 범주에서 벗어나지 않으면서, 본 발명을 다양한 용도 및 조건에 적합하도록 다양하게 변화 및 변형시킬 수 있다. 결과적으로, 본 발명은 하기 본원에 제시된 예시적인 예에 의해 제한되지 않지만, 오히려 본원에 첨부된 청구범위에 의해 한정된다.
주어진 실시예에서, 어구 "건조시키고 농축시킴"은 일반적으로 황산나트륨 또는 황산마그네슘 상에서 유기 용매 중의 용액의 건조에 이어서, 여과 및 여과물로부터의 용매의 제거 (일반적으로, 제조되는 물질의 안정성에 적합한 감압 하 및 온도에서)를 지칭한다.
칼럼 크로마토그래피는 이스코(Isco) 중압 크로마토그래피 장치 (텔레다인 코포레이션(Teledyne Corporation))를 사용하여 지정된 용매 또는 용매 혼합물로 용리시키면서 사전-패킹된 실리카 겔 카트리지로 수행되었다. 정제용 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)는 분리될 물질의 양에 적절한 크키의 역상 칼럼 (워터스 선파이어(Waters SunFire) C18, 워터스 엑스브리지(Waters XBridge) C18, 페노메넥스(PHENOMENEX)® 악시아(Axia) C18, YMC S5 ODS 등)을 사용하여, 달성될 칼럼 크기 및 분리에 적합한 용리 속도에서 0.05% 또는 0.1% 트리플루오로아세트산 또는 10 mM 아세트산암모늄을 또한 함유하는 물 중 메탄올 또는 아세토니트릴의 증가하는 농도의 구배로 일반적으로 용리하면서 수행하였다. 화학 명칭은 켐드로우 울트라(ChemDraw Ultra), 버전 9.0.5 (캠브리지소프트(CambridgeSoft))를 사용하여 결정되었다. 하기 약어가 사용된다:
약어
aq. 수성
염수 포화 수성 염화나트륨
DBU 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔
DCM 디클로로메탄
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 술폭시드
DPPF 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
Et 에틸
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
g 그램
h 시간
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
LC/MS 액체 크로마토그래피-질량 분광분석법
LiHMDS 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
NBS N-브로모숙신이미드
PdCl2(dppf)-CH2Cl2 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)
디클로로메탄과의 복합체
PPA 폴리인산
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
HPLC 및 LC/MS 방법:
방법 A: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18 칼럼 (2.1 x 50 mm), 1분에 걸쳐 0.8 mL/분에 이은 0.5분 유지에서 각각 10 mM 아세트산암모늄을 갖는 5:95 MeCN-물에서 각각 10 mM 아세트산암모늄을 갖는 95:5 MeCN-물 구배, 50℃ 칼럼 온도.
방법 B: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18 칼럼 (2.1 x 50 mm), 1분에 걸쳐 0.8 mL/분에 이은 0.5분 유지에서 2:98:0.1 MeCN-물-TFA에서 98:2:0.1 MeCN-물-TFA 구배, 50℃ 칼럼 온도.
방법 C: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18 칼럼 (2.1 x 50 mm), 3분에 걸쳐 1 mL/분에 이은 0.75분 유지에서 5:95:0.1 MeCN-물-TFA에서 95:5:0.1 MeCN-물-TFA 구배, 50℃ 컬럼 온도.
실시예 1
3-(((2S,3S)-3-에틸-4,4-디플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-5-메톡시티에노[3,2-b] 피리딘-6-카르복스아미드
Figure pct00020
중간체 1A: 5-클로로티에노[3,2-b]피리딘-6-카르보니트릴
Figure pct00021
에탄올 (450 mL) 및 물 (150 mL) 중 1-(티오펜-3-일)에타논 (25 g, 198 mmol)의 용액에 히드록실아민 히드로클로라이드 (27.5 g, 396 mmol)를 첨가한 다음, 아세트산나트륨 (32.5 g, 396 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 서서히 환류하고, 실온이 되도록 하였다. 이어서, 빙냉수 (200 mL)를 첨가하고, 혼합물을 4℃에서 밤새 보관하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하여 (Z)-1-(티오펜-3-일)에타논 옥심 (26.5 g, 95% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
POCl3 (46.5 mL, 0.499 mol)을 에테르 (0.3 L) 중 (Z)-1-(티오펜-3-일)에타논 옥심 (7.06 g, 0.05 mol)의 교반 용액에 7-10℃에서 적가하였다 (PCT 국제 출원 2010 13565). 혼합물을 7-10℃에서 2시간 동안 교반한 다음, DMF (12 mL, 0.155 mol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 내부 온도가 서서히 110℃에 도달할 때까지 가열하여 대부분의 에테르를 증류제거하였다. 혼합물을 110℃에서 추가로 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 히드록실아민 히드로클로라이드 (6.95 g, 0.100 mol)를 약 110℃에서 작은 부분으로 조심스럽게 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 추가로 20분 기간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다.
혼합물을 얼음 및 물의 교반 혼합물에 천천히 부었다. 침전된 갈색 고체의 교반 혼합물을 여과에 의해 단리시켰다. 반응을 반복하여 총 (Z)-1-(티오펜-3-일)에타논 옥심 27 g을 소비시킴으로써 5-클로로티에노[3,2-b]피리딘-6-카르보니트릴 (13.5 g)을 수득하였다.
중간체 1B: 5-메톡시티에노[3,2-b]피리딘-6-카르보니트릴
Figure pct00022
MeOH (35 mL) 중 5-클로로티에노[3,2-b]피리딘-6-카르보니트릴 (1.71 g, 8.79 mmol) 및 소듐 메톡시드 (MeOH) (2.130 mL 중 25%, 9.31 mmol)의 현탁액을 55℃에서 5.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, EtOAc로 희석하고, 물 (2X)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 조 물질을 헥산을 사용하여 연화처리하여 5-메톡시티에노[3,2-b]피리딘-6-카르보니트릴 (1.56 g, 93% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.35 (d, J=0.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=5.5, 0.6 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H).
중간체 1C: 3-브로모-5-메톡시티에노[3,2-b]피리딘-6-카르보니트릴
Figure pct00023
DMF (100 mL) 중 5-메톡시티에노[3,2-b]피리딘-6-카르보니트릴 (3.15 g, 16.56 mmol) 및 NBS (3.54 g, 19.87 mmol)의 용액을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음, 물 (20 mL)을 첨가하였다. 고형의 침전된 생성물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, MeOH로 연화처리하여 3-브로모-5-메톡시티에노[3,2-b]피리딘-6-카르보니트릴 (3.14 g, 71% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.35 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 4.21 (s, 3H).
중간체 1D: (6-시아노-5-메톡시티에노[3,2-b]피리딘-3-일)보론산
Figure pct00024
THF (700 mL) 중 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (49.3 g, 194 mmol), 3-브로모-5-메톡시티에노[3,2-b]피리딘-6-카르보니트릴 (47.5 g, 177 mmol), 아세트산칼륨 (34.6 g, 353 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (11.53 g, 14.12 mmol)의 혼합물을 질소로 약 10분 동안 퍼징하고, 60℃에서 밤새 교반하였다. LC/MS 분석은 반응이 불완전함 (약 20% 출발 물질이 잔류함)을 나타냈다. 추가의 팔라듐 촉매 (2 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃ (조 온도)에서 5시간 동안 교반하였다.
혼합물을 15℃로 냉각시킨 다음 N-아세틸-L-시스테인의 수용액 (대략 10%) (약 300 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 갈색 고체가 이 시간 동안 침전되고, 여과에 의해 단리시켜 조 (6-시아노-5-메톡시티에노[3,2-b]피리딘-3-일)보론산 (40 g, 97% 조 수율) (갈색 고체)을 수득하였다.
LC/MS (방법 A) tR 0.7분, m/z 235 [M+H]+.
중간체 1E: 3-히드록시-5-메톡시티에노[3,2-b]피리딘-6-카르보니트릴
Figure pct00025
물 (200 mL) 중 탄산나트륨 (3.12 g, 29.5 mmol)의 용액에 THF (500 mL) 중 (6-시아노-5-메톡시티에노[3,2-b]피리딘-3-일)보론산 (2.3 g, 9.83 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 투명한 반응 혼합물에 실온에서 교반하면서 35% 과산화수소 (2.87 g, 29.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 출발 물질 및 목적 생성물 (출발 물질 및 목적 생성물은 2종의 LC/MS 시스템에서 동일한 체류 시간을 나타냄)의 분자 이온을 사용하여 LC/MS에 의해 모니터링하였다.
실온에서 대략 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 세미 포화 티오황산나트륨 (2X) 및 염수 (1X)로 순차적으로 세척하였다. 모든 수성 층을 EtOAc로 역추출하였다. 합한 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔/DCM:MeOH 100:0에서 90:10 구배)에 적용하여 3-히드록시-5-메톡시티에노[3,2-b] 피리딘-6-카르보니트릴 (1.55g, 76% 수율)을 수득하였다.
LC/MS (방법 A) tR 0.7분, m/z 207 [M+H]+.
중간체 1F: ((2S,3S)-3-에틸-4,4-디플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸 메탄술포네이트
Figure pct00026
메탄술포닐 클로라이드 (52.6 μL, 0.675 mmol) 및 TEA (111 μL, 0.798 mmol)를 THF (0.1 mL) 및 DCM (0.3 mL) 중 (4S,5S)-4-에틸-3,3-디플루오로-5-(히드록시메틸)피롤리딘-2-온 (110 mg, 0.614 mmol)의 교반 용액 (ref. WO 2015/150995 참조)에 -10℃에서 순차적으로 첨가하고, 5분 동안 교반하고, 0℃로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔/EtOAc-MeOH 100:0에서 90:10 구배, 용이하게 용리함)에 적용하여 ((2S,3S)-3-에틸-4,4-디플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸 메탄술포네이트 (150 mg, 95% 수율)를 무색 검로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.08 (br s, 1H), 4.49-4.35 (m, 1H), 4.17-3.92 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.85-2.55 (m, 1H), 1.90-1.74 (m, 1H), 1.63-1.51 (m, 1H), 1.13 (t, J=7.4 Hz, 3H).
중간체 1G: 3-(((2S,3S)-3-에틸-4,4-디플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-5-메톡시티에노[3,2-b]피리딘-6-카르보니트릴
Figure pct00027
((2S,3S)-3-에틸-4,4-디플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸 메탄술포네이트 (150 mg, 0.583 mmol), 3-히드록시-5-메톡시티에노[3,2-b]피리딘-6-카르보니트릴의 혼합물 (110 mg, 0.533 mmol)을 THF (3 mL)에 녹이고, 농축 건조시켰다. 잔류물 및 무수 탄산세슘 (348 mg, 1.067 mmol)을 DMF (3 mL)에 녹이고, 90℃에서 10분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔/헥산-EtOAc 100:0에서 0:100 구배)에 적용하여 3-(((2S,3S)-3-에틸-4,4-디플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-5-메톡시티에노[3,2-b]피리딘-6-카르보니트릴 (170 mg, 87% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC/MS (방법 A) tR 0.88분, m/z 368 [M+H]+.
실시예 1:
과산화수소 (35%, 135 mg, 1.388 mmol)를 DMSO (3 mL) 중 3-(((2S,3S)-3-에틸-4,4-디플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-5-메톡시티에노[3,2-b] 피리딘-6-카르보니트릴 (170 mg, 0.463 mmol) 및 탄산칼륨 (192 mg, 1.388 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (ODS 칼럼/물-MeOH-TFA 90:10:0.05 내지 10:90:0.05 구배)에 적용하여 백색 고체를 수득하였다. 고체 물질을 DCM 및 수 방울의 MeOH 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3으로 세척하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켜 생성물을 수득하였으며, 이를 MeOH로부터 재결정화하여 3-(((2S,3S)-3-에틸-4,4-디플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-5-메톡시티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복스아미드 (82 mg, 46% 수율)를 백색 고체 (모액을 농축시켜 40 mg의 덜 순수한 배치를 수득함)로서 수득하였다.
LC/MS (방법 A) tR 0.72분, m/z 386 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4 + CDCl3) δ 8.86 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.31 (dd, J=8.8, 3.5 Hz, 1H), 4.22-4.07 (m, 5H), 2.92-2.56 (m, 1H), 1.96-1.51 (m, 2H), 1.14 (t, J=7.4 Hz, 3H).
실시예 2
3-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-5-메톡시티에노[3,2-b] 피리딘-6-카르복스아미드
Figure pct00028
중간체 2A: 3-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-5-메톡시티에노[3,2-b]피리딘-6-카르보니트릴
Figure pct00029
메실 클로라이드 (148 μL, 1.904 mmol) 및 TEA (314 μL, 2.250 mmol)를 DCM (5 mL) 중 (3S,4S,5S)-4-에틸-3-플루오로-5-(히드록시메틸) 피롤리딘-2-온 (279 mg, 1.731 mmol)의 교반 용액에 -10℃에서 순차적으로 첨가하고, 5분 동안 교반한 다음, 0℃로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다.
조 생성물 및 3-히드록시-5-메톡시티에노[3,2-b]피리딘-6-카르보니트릴 (321 mg, 1.558 mmol)을 DMF (5 mL)에 녹이고, 이어서 탄산세슘 (1128 mg, 3.46 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔/헥산-EtOAc 100:0에서 0:100 구배)에 적용하여 3-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-5-메톡시티에노[3,2-b]피리딘-6-카르보니트릴 (200 mg, 33% 수율)을 수득하였다.
LC/MS (방법 B) tR 0.86분, m/z 350 [M+H]+.
실시예 2
3-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-5-메톡시티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복스아미드
과산화수소 (35%, 167 mg, 1.717 mmol)을 DMSO (3 mL) 중 3-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-5-메톡시티에노[3,2-b] 피리딘-6-카르보니트릴 (200 mg, 0.572 mmol) 및 탄산칼륨 (237 mg, 1.717 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (ODS 칼럼/물-MeOH-TFA 90:10:0.1 내지 10:90:0.1 구배)에 의해 정제하여 백색 고체를 수득하였다. 고체 물질을 DCM + 수 방울의 MeOH 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3으로 세척하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켜 생성물을 수득하였으며, 이를 MeOH로 연화처리하여 3-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-5-메톡시티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복스아미드 (125 mg, 58% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.78 (s, 1H), 8.73-8.71 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.84 (dd, J=53.1, 5.6 Hz, 1H, 물 피크에 의해 중첩됨), 4.54-4.29 (m, 1H), 4.23-4.15 (m, 5H), 2.76-2.49 (m, 1H), 1.83-1.62 (m, 2H), 1.12 (t, J=7.3 Hz, 3H).
19F NMR (376 MHz, 메탄올-d4) δ -200.62 (s, 1F).
LC/MS (방법 B) tR 0.7분, m/z 368 [M+H]+.
실시예 3
(S)-5-메톡시-3-((5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)티에노[2,3-b]피리딘-6-카르복스아미드
Figure pct00030
중간체 3A: 메틸 5-클로로-6-시아노-2-((2-메톡시-2-옥소에틸)티오)니코티네이트
Figure pct00031
메틸 2,5-디클로로-6-시아노니코티네이트 (0.495 g)를 PCT 국제 출원 2011130342에 기재된 2,5-디클로로니코티네이트로부터 제조하였다.
LiHMDS (THF 중 1 M) (1.35 mL, 1.35 mmol)을 THF (1 mL) 중 메틸 2-메르캅토아세테이트 (0.12 mL, 1.29 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 이어서, THF (5 mL) 중 메틸 2,5-디클로로-6-시아노니코티네이트 (0.297 g, 1.29 mmol)의 용액을 첨가하고, 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 반응물을 물로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 유기 상을 포화 NH4Cl로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔/ 헥산/에틸 아세테이트 100:0에서 0:100 구배)를 사용하여 정제하여 메틸 5-클로로-6-시아노-2-((2-메톡시-2-옥소에틸)티오)니코티네이트 (0.258 g, 66.7% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.36 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 3.80 (s, 3H).
중간체 3B: 메틸 5-클로로-6-시아노-3-히드록시티에노[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트
Figure pct00032
톨루엔 (6 mL) 중 메틸 5-클로로-6-시아노-2-((2-메톡시-2-옥소에틸)티오)니코티네이트 (0.258 g, 0.86 mmol) 및 DBU (0.142 mL, 0.94 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. HCl (1 N)을 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔/헥산-에틸 아세테이트 100:0에서 0:100 구배)를 사용하여 정제하여 메틸 5-클로로-6-시아노-3-히드록시티에노[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트 (0.181 g, 79% 수율)를 오렌지색 고체로서 수득하였다.
LC MS (방법 A) tR 0.72, m/z 267 [M-H].
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.08 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 4.02 (s, 3H).
중간체 3C: 메틸 6-카르바모일-5-클로로-3-히드록시티에노[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트
Figure pct00033
황산 (3 mL, 56.3 mmol) 중 메틸 5-클로로-6-시아노-3-히드록시티에노[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트 (0.602 g, 2.24 mmol)의 용액을 60℃에서 2시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각시킨 다음, 1N HCl을 첨가하였다. 생성된 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하여 메틸 6-카르바모일-5-클로로-3-히드록시티에노[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트 (0.625 g, 97% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다.
LC/MS (방법 B) tR 0.69, m/z 287 [M-H]+.
중간체 3D: 5-클로로-3-히드록시티에노[2,3-b]피리딘-6-카르복스아미드
Figure pct00034
DMSO (15 mL) 중 포타슘 tert-부톡시드 (2.446 g, 21.8 mmol)의 교반 용액에 실온에서 메틸 6-카르바모일-5-클로로-3-히드록시티에노[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트 (0.625 g, 2.18 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 30분 후, 반응 혼합물을 80℃에서 2.5시간 동안 가열하였다 (BMCL 22 (2012) 5031-5034). 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1N HCl, 물로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 피리딘 (10 mL) 중에 용해시키고, 80℃에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, EtOAc로 희석하고, 1N HCl, 물로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔/헥산-에틸 아세테이트-메탄올 100:0:0에서 0:90:10 구배)를 사용하여 정제하여 5-클로로-3-히드록시티에노[2,3-b]피리딘-6-카르복스아미드 (0.369 g, 74% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다.
LC/MS (방법 B) tR 0.54, m/z 229 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.19 (s, 1H), 6.66 (s, 1H).
중간체 3E: (S)-5-클로로-3-((5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)티에노[2,3-b]피리딘-6-카르복스아미드
Figure pct00035
DMF (2 mL) 중 5-클로로-3-히드록시티에노[2,3-b]피리딘-6-카르복스아미드 (0.1 g, 0.44 mmol), (S)-(5-옥소피롤리딘-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (0.118 g, 0.44 mmol) 및 탄산세슘 (0.285 g, 0.88 mmol)의 혼합물을 65℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 조 물질을 정제용 HPLC (펜. 루나 악시아 C18 5μ; 30X100 mm 칼럼; 220 nm에서 검출; 유량 40 mL/분; 10분에 걸쳐 0% B에서 100% B, 100% B에서 2분 유지의 연속식 구배, 여기서 A = 10:90:0.1 MeOH-H2O-TFA 및 B = 90:10:0.1 MeOH-H2O-TFA)를 사용하여 정제하여 (S)-5-클로로-3-((5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시) 티에노[2,3-b]피리딘-6-카르복스아미드 (21 mg, 14% 수율)를 담갈색 고체로서 수득하였다.
LC/MS (방법 B) tR 0.58, m/z 326 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (s, 1H), 8.12 (br. s., 1H), 8.08 (s, 1H), 7.78 (br. s., 1H), 7.10 (s, 1H), 4.22 (dd, J=9.0, 3.4 Hz, 1H), 4.03-3.90 (m, 2H), 2.37-2.12 (m, 3H), 1.87-1.78 (m, 1H).
실시예 3:
(S)-5-클로로-3-((5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)티에노[2,3-b] 피리딘-6-카르복스아미드 (12 mg, 0.04 mmol), 아이오딘화구리 (I) (0.702 mg, 3.68 μmol) 및 소듐 메톡시드 (MeOH 중 25%) (0.13 mL, 0.55 mmol)의 용액을 65℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시킨 다음, 여과하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC (펜. 루나 악시아 C18 5μ; 21.2X100 mm 칼럼; 220 nm에서 검출; 유량 = 40 mL/분; 10분에 걸쳐 0% B에서 100% B + 100% B에서 2분 유지의 연속식 구배, 여기서 A = 10:90:0.1 MeOH-H2O-TFA 및 B = 90:10:0.1 MeOH-H2O-TFA)를 사용하여 정제하여 (S)-5-메톡시-3-((5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)티에노[2,3-b] 피리딘-6-카르복스아미드 (4.1 mg, 33.3% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
LC/MS (방법 A) tR 0.48, m/z 322 [M+H]+.
실시예 4
3-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-5-메톡시벤조[b]티오펜-6-카르복스아미드
Figure pct00036
중간체 4A: 6-브로모-5-메톡시벤조[b]티오펜
Figure pct00037
DMF (10 mL) 중 3-브로모-4-메톡시티오페놀 (1.08 g, 4.93 mmol), 2-브로모-1,1-디에톡시에탄 (1.001 g, 5.08 mmol) 및 K2CO3 (0.783 g, 5.67 mmol)의 혼합물을 110℃에서 7시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온이 되도록 하고, DCM으로 희석하고, 10% LiCl로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 (3-브로모-4-메톡시페닐)(2,2-디에톡시에틸)술판 (1.6 g, 4.77 mmol, 97% 수율)을 수득하였다.
중간체 4B: 5-메톡시벤조[b]티오펜-6-카르보니트릴
Figure pct00038
클로로벤젠 (2 mL) 중 (3-브로모-4-메톡시페닐)(2,2-디에톡시에틸)술판 (1.6 g, 4.77 mmol)의 용액을 120℃에서 클로로벤젠 (8 mL) 및 PPA (0.534 mL, 4.93 mmol)의 예열된 교반 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 6시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각되도록 하고, EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 농축시키고, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔/헥산-EtOAc 100:0에서 0:100 구배)에 적용하여 2종의 위치이성질체의 혼합물 (535 mg)을 수득하였다.
상기 혼합물, 시안화아연 (700 mg, 5.96 mmol) 및 팔라듐 테트라키스 트리페닐포스핀 (197 mg, 0.170 mmol)을 DMF (9 mL)에 녹이고, 질소로 퍼징하고, 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NH4Cl 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔/헥산-EtOAc 100:0에서 30:70 구배)에 적용하여 2종의 위치이성질체의 보다 순수한 혼합물을 수득하였다. 물질을 SFC (35℃에서 셀룰로스-4 5μm 칼럼/CO2-MeOH 85:15)에 적용하여 5-메톡시벤조[b]티오펜-4-카르보니트릴을 보다 빠르게 용리하는 이성질체로서, 그리고 생성물 5-메톡시벤조[b]티오펜-6-카르보니트릴 (225 mg)을 보다 천천히 용리하는 이성질체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.09 (s, 1H), 7.71-7.72(d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.32-7.33 (d, J=5.2 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H).
중간체 4C: 3-브로모-5-메톡시벤조[b]티오펜-6-카르보니트릴
Figure pct00039
DMF (5 mL) 중 5-메톡시벤조[b]티오펜-6-카르보니트릴 (225 mg, 1.189 mmol) 및 NBS (275 mg, 1.546 mmol)의 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하고, DCM으로 희석하고, 10% LiCl 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 MeOH로 연화처리하여 3-브로모-5-메톡시벤조[b]티오펜-6-카르보니트릴 (245 mg, 7% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.06 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.09-4.05 (m, 4H).
중간체 4D: 3-히드록시-5-메톡시벤조[b]티오펜-6-카르보니트릴
Figure pct00040
1,4-디옥산 (8 mL) 중 3-브로모-5-메톡시벤조[b]티오펜-6-카르보니트릴 (242 mg, 0.903 mmol)의 교반 용액에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (248 mg, 0.975 mmol) 및 아세트산칼륨 (186 mg, 1.895 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2로 퍼징한 다음, PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (73.7 mg, 0.090 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트에 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 THF (5 mL) 중 메르캅토프로필 결합된 실리카와 함께 40℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 이어서, 여과물을 물 (3 mL) 및 35% 과산화수소 (0.138 mL) 중 중탄산나트륨 (379 mg, 4.51 mmol)으로 순차적으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하고, EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔/헥산-EtOAc 100:0에서 0:100 구배)에 적용하여 3-히드록시-5-메톡시벤조[b] 티오펜-6-카르보니트릴 (10 mg, 0.049 mmol, 5.4% 수율)을 수득하였다.
실시예 4:
DMF (2 mL) 중 ((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (24.43 mg, 0.077 mmol), 3-히드록시-5-메톡시벤조[b] 티오펜-6-카르보니트릴 (15 mg, 0.073 mmol) 및 Cs2CO3 (50 mg, 0.153 mmol)의 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% LiCl로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 농축시켰다. 잔류물을 DMSO (1.5 mL) 중에 용해시켰다. K2CO3 (25.3 mg, 0.183 mmol) 및 35% 과산화수소 (0.112 mL, 1.096 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 48℃에서 12시간 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 정제용 HPLC (C18 칼럼/물-아세토니트릴, 10 mM 아세트산암모늄 90:10에서 10:90 구배)에 적용하여 3-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-5-메톡시벤조[b]티오펜-6-카르복스아미드 (4.2 mg)를 수득하였다.
LC/MS (방법 C) tR 1.19, m/z 367 [M+H]+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (br s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.77 (br s, 1H), 7.55 (br s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.87 (dd, J=53.4, 5.5 Hz, 1H), 4.23-4.15 (m, 1H), 4.04 (br s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.52 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 1.72-1.48 (m, 2H), 1.00 (br t, J=7.6 Hz, 3H).
표 1의 실시예를 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 1-4에 대해 약술된 방법을 이용하여 제조하였다.
표 1
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
생물학적 검정
본 발명의 화합물의 약리학적 특성은 다수의 생물학적 검정에 의해 확인할 수 있다. 하기 예시된 생물학적 검정은 본 발명의 화합물을 사용하여 수행하였다.
IRAK4 억제 검정
검정을 U-바닥 384-웰 플레이트에서 수행하였다. 검정 완충제 (20 mM HEPES pH 7.2, 10 mM MgCl2, 0.015% 브리즈(Brij) 35 및 4 mM DTT) 중 효소 및 기질 (플루오레세인화 펩티드 및 ATP) 및 시험 화합물의 15 μL 첨가로부터 제조된 최종 검정 부피는 30 μL였다. 반응은 IRAK4와 기질 및 시험 화합물과의 조합에 의해 개시하였다. 반응 혼합물을 실온에서 60분 동안 인큐베이션하고, 각각의 샘플에 35 mM EDTA 45 μL을 첨가함으로써 종결시켰다. 반응 혼합물을 형광 기질 및 인산화 생성물의 전기영동 분리에 의해 캘리퍼(Caliper) 랩칩(LABCHIP)® 3000 (캘리퍼, 매사추세츠주 홉킨톤) 상에서 분석하였다. 100% 억제에 대한 효소 무함유 대조군 반응 및 0% 억제에 대한 비히클-단독 반응과 비교하여 억제 데이터를 계산하였다. 검정에서의 시약의 최종 농도는 ATP, 500 μM; FL-IPTSPITTTYFFFKKK 펩티드 1.5 μM; IRAK4, 0.6 nM; 및 DMSO, 1.6%였다.
Caco-2 투과성 검정
검정 전 13 내지 27일에, 24-웰 트랜스웰 플레이트에서 웰 당 대략 4.8 x 104개 세포, 1.45 x 105개 세포/cm2의 밀도로 콜라겐-코팅된 폴리카르보네이트 필터 막 상에 Caco-2 세포를 시딩하였다. 세포를 10% 태아 소 혈청, 10 mM HEPES, 1% 비필수 아미노산, 2 mM L-글루타민, 100 U/mL 페니실린-G 및 100 μg/mL 스트렙토마이신이 보충된 DMEM으로 이루어지는 배양 배지에서 성장시켰다. 배양 배지를 3일마다 교체하고, 세포를 95% 상대 습도 및 5% CO2 대기에서 37℃로 유지하였다. 세포를 검정 직전에 치밀 접합부 형성에 대해 평가하였다. 시험 화합물을 100% DMSO 중에 10 mM으로 용해시키고, 검정 완충제 중에 3 μM으로 희석하였다. 투과성 연구는, 정단 트랜스웰 구획에 200 μL 검정 완충제 플러스/마이너스 화합물을 첨가하고, 24-웰 트랜스웰 저-결합 클러스터 플레이트의 기저측 구획에 600 μL 검정 완충제 플러스/마이너스 화합물을 첨가함으로써 개시하였다. 정단-에서-기저측 (A에서 B) 투과성 (흡수 방향)의 경우, 화합물 함유 완충제는 정단 구획 (공여 웰)에 위치하며, 한편 완충제 단독은 상응하는 기저측 구획 (수용 웰)에 위치하였다. 기저측-에서-정단 (B에서 A) 투과성 (분비 방향)의 경우, 화합물 함유 완충제는 기저측 구획 (공여 웰)에 위치하며, 한편 완충제 단독은 상응하는 정단 구획 (수용 웰)에 위치하였다. 이어서, 트랜스웰을 완만한 교반과 함께 95% 상대 습도 및 5% CO2 대기에서 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션한 후, 100 μL을 각각 정단 및 기저측 구획에서 제거하고, 내부 표준으로서 250 nM 프로프라놀롤, 250 nM 디클로페낙 및 500 nM 톨부타미드를 함유하는 아세토니트릴 100 μL/웰이 앞서 로딩된 96-웰 저 결합 플레이트로 옮겼다. 샘플을 후속적으로 LC-MS/MS에 의해 분석하여 화합물의 농도를 결정하였다.
IRAK4 전혈 검정
항응고제 ACD-A를 함유하는 인간 전혈을 384-웰 플레이트 (25 μL/웰)에 플레이팅하고, 5% CO2 인큐베이터에서 37℃에서 60분 동안 화합물과 함께 인큐베이션하였다. 혈액을 5% CO2 인큐베이터에서 5시간 동안 TLR2 효능제, 25 μL RPMI (깁코(Gibco)) 중 리포테이코산의 10 μg/mL 최종 농도 (인비보젠(Invivogen), 캘리포니아주 샌디에고)로 자극하였다. 인큐베이션의 종료 시, 플레이트를 5분 동안 2300 rpm에서 원심분리하였다. 상청액을 수확하고, 유동 세포측정법 비드 검정 (비디 바이오사이언시스(BD Biosciences), 캘리포니아주 산호세)에 의해 IL-6 수준에 대해 분석하였다.
PBMC TLR2 유도된 IL-6 검정
말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 피콜 구배에 걸쳐 원심분리에 의해 항-응고 EDTA (2.5 mM)를 함유하는 인간 혈액으로부터 단리시켰다. PBMC (250000개 세포/웰)를 5% CO2 인큐베이터에서 37℃에서 30분 동안 화합물 함유 검정 배지 (10% 열 불활성화 FCS 함유 RPMI) 중에서 배양하였다. 화합물로 전처리한 후, 세포를 5시간 동안 TLR2 효능제, 10 μg/ml 리포테이코산 (인비보젠(Invivogen), 캘리포니아주 샌디에고)으로 자극하였다. 배양의 종료 시, 플레이트를 1800 rpm에서 10분 동안 원심분리하여 세포를 펠릿화하였다. 상청액을 수확하고, ELISA (비디 바이오사이언시스, 캘리포니아주 산호세)에 의해 IL-6 수준에 대해 분석하였다.
하기 표는 IRAK4 억제 검정, IRAK4 전혈 검정 및 Caco-2 투과성 검정에서 측정된 본 발명의 하기 실시예에 대한 IRAK4 IC50 값, 전혈 EC50 값 및 Caco-2 투과성 값을 열거한다. 본 발명의 화합물은, 하기 실시예에 의해 예시된 바와 같이, 0.6 μM 미만의 IRAK IC50 억제 값을 나타냈다.
표 2
IRAK4 억제 데이터
Figure pct00047

Claims (12)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염 또는 전구약물.
    Figure pct00048

    여기서
    X는 CR4 또는 N이고;
    Y는 CR5 또는 N이며; 단 X 및 Y 중 오직 1개만 N이고;
    R1은
    Figure pct00049
    이고;
    각각의 R1a는 독립적으로 H, -OH, F, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 플루오로알콕시, 또는 C3-6 시클로알킬이거나; 또는 2개의 R1a는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 3- 내지 4-원 스피로시클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
    각각의 R1b는 독립적으로 H, -OH, F, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 플루오로알콕시, 또는 C3-6 시클로알킬이거나; 또는 2개의 R1b는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 3- 내지 4-원 스피로시클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
    각각의 R1c는 독립적으로 H, -OH, F, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 플루오로알콕시, 또는 C3-6 시클로알킬이거나; 또는 2개의 R1c는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 3- 내지 4-원 스피로시클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
    R1a 및 R1b는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 3- 내지 4-원 시클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
    R1b 및 R1c는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 3- 내지 4-원 시클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
    R2는 H, 할로, C1-3 알킬, 또는 C3-6 시클로알킬이고;
    R3은 C1-4 알콕시, C1-4 플루오로알콕시, 또는 C3-6 시클로알콕시이고;
    R4는 H, 할로, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, 또는 C3-6 시클로알킬이고;
    R5는 H, 할로, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, 또는 C3-6 시클로알킬이다.
  2. 제1항에 있어서,
    각각의 R1a는 독립적으로 H, -OH, F, C1-3 알킬, C1-2 플루오로알킬, C1-2 알콕시, C1-2 플루오로알콕시, 또는 C3-6 시클로알킬이거나; 또는 2개의 R1a는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 3- 내지 4-원 스피로시클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
    각각의 R1b는 독립적으로 H, -OH, F, C1-2 알킬, C1-2 플루오로알킬, C1-2 알콕시, C1-2 플루오로알콕시, 또는 C3-6 시클로알킬이거나; 또는 2개의 R1b는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 3- 내지 4-원 스피로시클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
    각각의 R1c는 독립적으로 H, F, C1-2 알킬, C1-2 플루오로알킬, 또는 C3-6 시클로알킬이거나; 또는 2개의 R1c는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 3- 내지 4-원 스피로시클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
    R2는 H, F, Cl, C1-2 알킬, 또는 C3-6 시클로알킬이고;
    R3은 C1-3 알콕시, C1-2 플루오로알콕시, 또는 C3-6 시클로알콕시이고;
    R4는 H, 할로, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, 또는 C3-6 시클로알킬이고;
    R5는 H, 할로, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, 또는 C3-6 시클로알킬인
    화합물 또는 그의 염 또는 전구약물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    각각의 R1a는 독립적으로 H 또는 C1-2 알킬이고;
    각각의 R1b는 독립적으로 H, F, -CH3, -CHF2, 또는 시클로프로필이거나; 또는 2개의 R1b는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 3-원 스피로시클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
    각각의 R1c는 H이고;
    R2는 H 또는 -CH3이고;
    R3은 -OCH3, -OCH(CH3)2, 또는 -O(시클로프로필)이고;
    R4는 H이고;
    R5는 H인
    화합물 또는 그의 염 또는 전구약물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1은
    Figure pct00050
    인 화합물 또는 그의 염 또는 전구약물.
  5. 제1항, 제2항 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R1a는 독립적으로 H 또는 C1-2 알킬이고;
    각각의 R1b는 독립적으로 H, F, -CH3, -CHF2, 또는 시클로프로필이거나; 또는 2개의 R1b는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 3-원 스피로시클로알킬 고리를 형성하는 것인
    화합물 또는 그의 염 또는 전구약물.
  6. 제1항에 있어서, R1은
    Figure pct00051
    인 화합물 또는 그의 염 또는 전구약물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R1a는 독립적으로 H 또는 C1-2 알킬이고;
    각각의 R1b는 독립적으로 H, F, -CH3, -CHF2, 또는 시클로프로필이고;
    각각의 R1c는 H인
    화합물 또는 그의 염 또는 전구약물.
  8. 제1항에 있어서, 3-(((2S,3S)-3-에틸-4,4-디플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-5-메톡시티에노[3,2-b] 피리딘-6-카르복스아미드 (1); 3-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-5-메톡시티에노[3,2-b] 피리딘-6-카르복스아미드 (2); (S)-5-메톡시-3-((5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)티에노[2,3-b]피리딘-6-카르복스아미드 (3); 3-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-5-메톡시벤조[b] 티오펜-6-카르복스아미드 (4); (S)-5-메톡시-3-((5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복스아미드 (5); 3-(((2S,3R)-3-에틸-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-5-메톡시티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복스아미드 (6); 5-메톡시-3-((5-옥소모르폴린-3-일)메톡시)티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복스아미드 (7); 3-(((2S,3S,4R)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-5-메톡시티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복스아미드 (8); 3-(((6S,7R)-7-에틸-4-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-일)메톡시)-5-메톡시티에노[3,2-b] 피리딘-6-카르복스아미드 (9); 3-(((2S,3R)-3-에틸-4,4-디메틸-5-옥소피롤리딘-2-일) 메톡시)-5-메톡시티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복스아미드 (10); 3-(((2S,4R)-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-5-메톡시티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복스아미드 (11); 3-(((2S,3R)-3-(디플루오로메틸)-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-5-메톡시티에노[3,2-b] 피리딘-6-카르복스아미드 (12); 5-메톡시-3-(((2S)-4-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일) 메톡시)티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복스아미드 (13-14); 3-(((2S)-4-에틸-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-5-메톡시티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복스아미드 (15-16); 5-메톡시-3-(((2S,3R)-3-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복스아미드 (17); 3-(((2S,3S,4R)-3-시클로프로필-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-5-메톡시티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복스아미드 (18); 3-(((2S,3R)-3-에틸-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-5-메톡시-2-메틸티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복스아미드 (19); 5-시클로프로폭시-3-(((2S,3R)-3-에틸-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복스아미드 (20); 3-(((2S,3S)-4,4-디플루오로-3-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-5-메톡시티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복스아미드 (21); 3-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-5-메톡시-2-메틸티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복스아미드 (22); 3-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-5-이소프로폭시티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복스아미드 (23); 5-시클로프로폭시-3-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복스아미드 (24); (S)-5-메톡시-2-메틸-3-((5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복스아미드 (25); 3-(((4R,5S)-5-에틸-2-옥소옥사졸리딘-4-일)메톡시)-5-메톡시티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복스아미드 (26); 3-(((2S,3S,4R)-4-플루오로-3-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-5-메톡시티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복스아미드 (27); 3-(((2S,3S,4S)-4-플루오로-3-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-5-메톡시티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복스아미드 (28); 및 3-(((2S,3R)-3-에틸-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-5-메톡시벤조[b]티오펜-6-카르복스아미드 (29)로부터 선택된 화합물 또는 그의 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 1종 이상의 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
  10. 제1항 내지 제8항 및 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 염 또는 조성물.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 염증성 질환, 자가면역 질환 또는 암의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 염 또는 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 질환이 크론병, 궤양성 결장염, 천식, 이식편 대 숙주 질환, 동종이식편 거부, 만성 폐쇄성 폐 질환, 그레이브스병, 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 루푸스 신염, 피부 루푸스, 건선, 크리오피린-연관 주기성 증후군, TNF 수용체 연관 주기성 증후군, 가족성 지중해열, 성인 발병 스틸병, 전신 발병 소아 특발성 관절염, 다발성 경화증, 신경병증성 통증, 통풍, 및 통풍성 관절염으로부터 선택된 것인 화합물.
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