JP2021506889A - Tlr阻害剤として有効な置換されたインドール化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2017年12月19日に出願された米国仮特許出願第62/607,472号に対する優先権を主張し、その内容は全て参照により本明細書に援用される。
本発明は、一般にToll様受容体7、8または9(TLR7、TLR8、TLR9)またはその組み合わせを介したシグナル伝達の阻害剤として有効な置換されたインドール化合物に関するものである。本発明は置換されたインドール化合物、そのような化合物を含む組成物、およびそれらを使用する方法を提供する。さらに本発明は、TLR調節に関わる病状(例えば、炎症性疾患および自己免疫性疾患)の治療に有効な、本発明に記載の少なくとも1つの化合物を含む医薬組成物、および哺乳類におけるTLRの活性を阻害する方法に関連するものである。
本発明の第一態様は、少なくとも1つの式(I):
Gは、
(i)
(v)下記から選択される10員のヘテロ環:
Aは、
(i)-(CRxRx)1-3R11、C1-3アミノアルキル、-(CRxRx)1-3NRxC(O)R11、-(CRxRx)1-2NRxC(O)(CH2)1-2(ピペリジニル)、-(CRxRx)1-2NRxC(O)O(CH2)1-2(ピペリジニル)または-(CRxRx)1-2NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx;
(ii)-CRxR12R13:式中、R12およびR13は、それらに結合している炭素原子と一体となって、アザビシクロ[4.1.1]オクタニル、アゼパニル、アゼチジニル、C3-7シクロアルキル、ジアゼパニル、ジアザスピロ[4.5]デカノニル、モルホリニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニルおよびキヌクリジニルから選択される環基を形成しており、これら各々は、0〜4個のR12aで置換されている;または
(iii)-CRx=CRx(ピペリジニル)
であり;
R1は、H、Cl、-CN、C1-4アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3ヒドロキシ-フルオロアルキル、-CRv=CH2、C3-6シクロアルキル、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-C(O)O(C1-3アルキル)またはテトラヒドロピラニルであり;
各R2は、独立して、ハロ、-CN、-OH、-NO2、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2シアノアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アミノアルキル、-O(CH2)1-2OH、-(CH2)0-4O(C1-4アルキル)、C1-3フルオロアルコキシ、-(CH2)1-4O(C1-3アルキル)、-O(CH2)1-2OC(O)(C1-3アルキル)、-O(CH2)1-2NRxRx、-C(O)O(C1-3アルキル)、-(CH2)0-2C(O)NRyRy、-C(O)NRx(C1-5ヒドロキシアルキル)、-C(O)NRx(C2-6アルコキシアルキル)、-C(O)NRx(C3-6シクロアルキル)、-NRyRy、-NRy(C1-3フルオロアルキル)、-NRy(C1-4ヒドロキシアルキル)、-NRxCH2(フェニル)、-NRxS(O)2(C3-6シクロアルキル)、-NRxC(O)(C1-3アルキル)、-NRxCH2(シクロプロピル)、-S(O)2(C1-3アルキル)、-(CH2)0-2(C3-6シクロアルキル)、-(CH2)0-2(フェニル)、モルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ジメチルピラゾリル、メチルピペリジニル、メチルピペラジニル、アミノ-オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルまたは-C(O)(チアゾリル)であり;
R2aは、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-3アミノアルキル、-(CH2)0-4O(C1-3アルキル)、C3-6シクロアルキル、-(CH2)1-3C(O)NRxRx、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-CH2(フェニル)、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはフェニルであり;
各R2bは、独立して、H、ハロ、-CN、-NRxRx、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3フルオロアルコキシ、-(CH2)0-2O(C1-3アルキル)、-(CH2)0-3C(O)NRxRx、-(CH2)1-3(C3-6シクロアルキル)、-C(O)O(C1-3アルキル)、-C(O)NRx(C1-3アルキル)、-CRx=CRxRxまたは-CRx=CH(C3-6シクロアルキル)であり;
R2cは、R2aまたはR2bであり;
R2dは、R2aまたはR2bであるが;但し、R2cおよびR2dの内の一方がR2aであり、R2cおよびR2dのもう一方はR2bであり;
各R5は、独立して、F、Cl、-CN、C1-3アルキル、C1-2フルオロアルキルまたは-OCH3であり;
R11は、アゼチジニル、アザスピロ[3.5]ノナニル、ジオキシドチオモルホリニル、ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニルまたはピロリジニルであり、これら各々は、ハロ、-CN、C1-4アルキル、C1-3アミノアルキル、-(CH2)1-2(フェニル)、-C(O)CH2NRxRx、C1-5ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-2C(O)NRxRx、-(CH2)1-2S(O)2(C1-3アルキル)、-(CH2)1-2S(O)(C1-3アルキル)、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルから独立して選択される0〜3個の置換基で置換されており;
各R12aは、独立して、F、Cl、-OH、C1-6アルキル、C1-4フルオロアルキル、C1-4シアノアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-2O(C1-3アルキル)、-(CH2)1-2C(O)NRxRx、-(CH2)1-2S(O)2(C1-2アルキル)、-(CH2)1-2NRxHS(O)2(C1-2アルキル)、-(CH2)1-2NRxRx、C1-3アルコキシ、-NRyRy、-NRx(C1-3フルオロアルキル)、-NRx(CH2CH2O(C1-3アルキル))、-NRx(C1-2シアノアルキル)、-NRxCH2NRxRx、-NRx(C1-4ヒドロキシアルキル)、-NRx(CH2C(O)NRxRx)、-NRx(C1-3アルコキシ)、-NRxCH2CH2S(O)2(C1-2アルキル)、-NRxC(O)CH3、-NRxC(O)(C1-2フルオロアルキル)、-NRxC(O)CRxRxNRxRx、-NRxC(O)CH2NRyRy、-NRxC(O)CH2NRx(C1-4ヒドロキシアルキル)、-NRx(CH2)1-2C(O)NRxRx、-NRxS(O)2(C1-2アルキル)、-C(O)(C1-5アルキル)、-C(O)(CH2)1-3O(C1-2アルキル)、-C(O)CRxRxNRyRy、R12b、-CRxRxR12b、-C(O)R12b、-CRxRxR12b、-C(O)CRxRxNRxR12b、-C(O)NRxR12b、-NRxC(O)CRxRxR12b、-NRxR12b、-NRxCRxRxR12b、-NRxC(O)CRxRxNRxR12b、-NRxC(O)CRxRxNRxCH2R12b、-NRxCRxRxC(O)NRxR12bまたは-OR12bであり;
R12bは、アゼチジニル、C3-6シクロアルキル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ジオキソラニル、ジオキシドテトラヒドロチオピラニル、ジオキシドチオモルホリニル、イミダゾリル、モルホリニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル、オキセタニル、フェニル、ピペラジニル、ピペラジノニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピロリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはトリアゾリルであり、これら各々は、F、Cl、-OH、C1-4アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アミノアルキル、C1-4アルコキシ、-(CH2)1-2O(C1-3アルキル)、-NRxRxおよび-C(O)NRxRxから独立して選択される0〜4個の置換基で置換されており;
Rvは、H、C1-2アルキルまたはC1-2フルオロアルキルであり;
各Rxは、独立して、Hまたは-CH3であり;
各Ryは、独立して、F、Cl、-CN、C1-3アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、-NRxC(O)(C1-3アルキル)、-C(O)NRxRx、C3-6シクロアルキル、ピペリジニルまたはモルホリニルであり;
nは、0、1または2であり;および
pは、0、1、2、3または4である]
の化合物、そのN-オキシドまたはその塩を提供する。
あるいは、
(式中、mは、0、1、2または3である)
の構造式を有する化合物である。
(式中、mは、0、1、2または3である)
の構造を有する化合物である。
の構造を有する化合物である。
の構造を有する化合物である。
の構造を有する化合物である。
(式中、mは、0、1、2または3である)
の構造を有する化合物である。
の構造を有する化合物である。
の構造を有する化合物である。
(式中、mは、0、1、2または3である)
の構造を有する化合物である。
の構造を有する化合物である。
の構造を有する化合物である。
であり;ならびに、R2、R5、R12a、nおよびpが、第一態様に定義されている、式(I)の化合物またはその塩を提供する。この実施態様に含まれているものは、式(Ip):
の構造を有する化合物である。
の構造を有する化合物である。
式(I)の化合物またはその塩を提供する。この実施態様に含まれているものは、式(Ir):
(式中、mは、0、1、2または3である)
の構造を有する化合物である。
(式中、mは、0、1、2または3である)
の構造を有する化合物である。
本発明の特徴および利点は、以下の詳細な記載を読むことで、当業者によってさらに容易に理解され得る。明瞭にするために、別の実施態様の文脈の前後に記載される本発明のある特徴を、組み合わせて1つの実施態様を形成してもよいと理解される。逆にまた、簡潔にするために単一の実施態様の文脈に記載される本発明の種々の特徴を、組み合わせてそのサブコンビネーションを形成してもよい。ここで例示または好適として特定される実施態様は、実例を意図とするものであり、制限を目的とするものではない。
a) The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth et al., Ch 31, (Academic Press, 1996);
b) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985);
c) A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson and H. Bundgaard, eds. Ch 5, pgs 113 - 191 (Harwood Academic Publishers, 1991);および
d) Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard Testa and Joachim M. Mayer, (Wiley-VCH, 2003)
に記載されている。
ヒト免疫系は、感染、疾患または死亡の原因となり得る微生物、ウイルスおよび寄生生物から体を守るために進化してきた。複雑な制御機構は、免疫系の種々の細胞成分が、個体に永続的または顕著な損傷をもたらすことなく、外来物質または生物を標的とすることを確実にする。開始事象は、現時点では十分に理解されていないが、自己免疫性疾患状態において、免疫系はその炎症性応答を罹患個体のターゲット臓器に向けさせる。種々の自己免疫性疾患は、罹患した主なまたは最初の標的臓器または組織により一般に特徴付けられ、例えば、関節リウマチにおける場合の関節、橋本甲状腺炎の場合の甲状腺、多発性硬化症の場合の中枢神経系、I型糖尿病の場合の膵臓および炎症性腸疾患の場合の腸などである。
本発明の化合物は、有機合成の分野の当業者に公知の、多くの方法によって製造することができる。本発明の化合物は、下記に記載の方法を、有機合成化学の技術において公知の合成方法を共に用いて、または該当業者に評価されているそれらの類似合成方法を用いて合成出来る。好ましい方法としてはこれらに限定されないが、下記に記載の方法が挙げられる。本明細書で引用する全ての参照はその参照内容により援用される。
QC-ACN-AA-XB:Column:Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μmの粒子径;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウム含有);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウム含有);温度:50℃;グラジエント:3分間かけて0〜100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流量:1.0 mL/min;検出器:UV (220 nm).
QC-ACN-TFA-XB:Column:Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μmの粒子径;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含有);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含有);温度:50℃;グラジエント:3分間かけて0〜100%B、次いで0.75分間100%Bで保持;流量:1.0 mL/min;検出器:UV (220 nm).
方法A1:L3 Acquity:Column:(LCMS) UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μmの粒子径;移動相:(A) 水;(B) アセトニトリル;緩衝液:0.05%TFA;グラジエント範囲:2%〜98%B(0〜1分)、98%B(1.5分まで)、98%〜2%B(1.6分まで);グラジエント時間:1.6分;流量:0.8 mL/min;分析時間:2.2分;検出器:検出器1:UV(220 nm);検出器2:MS(ESI+).
方法B1:L2 Aquity;Column:(LCMS) UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μmの粒子径;移動相:(A) 水;(B) アセトニトリル;緩衝液:0.05%TFA;グラジエント範囲:2%〜98%B(0〜1分)、98%〜2%B(1.5分まで);グラジエント時間:1.8分;流量:0.8 mL/min;分析時間:2.2分;検出器:検出器1:UV(220 nm);検出器2:MS(ESI+).
方法C1 SCP:Column:Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μmの粒子径;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウム含有);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウム含有)。温度:50℃;グラジエント:3分間かけて0〜100%B、次いで0.75分間100%Bで保持;流量:1.11 mL/min;検出器:UV (220 nm).
方法D1 SCP:Column:Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μmの粒子径;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含有);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含有);温度:50℃;グラジエント:3分間かけて0〜100%B、次いで0.75分間100%Bで保持;流量:1.11 mL/min;検出器:UV (220 nm).
方法D2 SCP:Column:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5 μmの粒子径;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウム含有);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウムを含有);グラジエント:20分間かけて10〜50%B、次いで5分間100%Bで保持;流量:20 mL/min.検出器:UV (220 nm).
方法D3 SCP:Column:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5 μmの粒子径;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含有);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含有);グラジエント:20分間かけて6〜46%B、次いで4分間100%Bで保持;流量:20 mL/min.検出器:UV (220 nm).
方法E1 iPAC:Column:Waters Xbridge C18 4.6 x 50 mm 5 μm 粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウム含有);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウムを含有).温度:50℃;グラジエント:1分間かけて0〜100%B;流量:4 mL/min;検出器:UV (220 nm).
方法F1 iPAC:Column:Waters Acquity BEH C18 2.1x50 mm 1.7 μmの粒子径;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含有);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含有);温度:50℃;グラジエント:2.20分間かけて0〜100%B;流量:0.800 mL/min;検出器:UV (220 nm).
(A):Column-Ascentis Express C18(50 x 2.1 mm-2.7 μm) 移動相A:10 mM NH4COOH水溶液:ACN(98:02);移動相B:10 mM NH4COOH水溶液:ACN(02:98)、グラジエント:3分間かけて0〜100%B;流量=1 mL/min.
(B):Waters Acquity BEH C18(2.1 x 50 mm) 1.7 micron;緩衝液:HCOOHでpH5に調製した5 mM 酢酸アンモニウム, 溶媒A:緩衝液:ACN(95:5)、溶媒B:緩衝液:ACN(5:95), 方法:%B:0分間-5%:1.1分間-95%:1.7分-95%、流量:0.8 mL/min.
(C):Column-Ascentis Express C18(50 x 2.1 mm-2.7 μm) 移動相A:0.1%HCOOH水溶液;移動相B:ACN.温度:50℃;グラジエント:3分間かけて0〜100%B;流量:1.0 mL/min.
(D):Kinetex XB-C18(75 x 3 mm) 2.6 micron;溶媒A:10 mM ギ酸アンモニウム水溶液:アセトニトリル(98:02);移動相B:10 mM ギ酸アンモニウム水溶液:アセトニトリル(02:98);温度:50℃;グラジエント:3分間かけて0〜100%B;流量:1.1 mL/min;検出器:UV (220 nm).
(E):Column:Ascentis Express C18(50 x 2.1) mm, 2.7 μm;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10 mM NH4OAcを含有);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10 mM NH4OAcを含有);温度:50℃;グラジエント:3分間かけて0〜100%B;流量:1.1 mL/min.
(F):Column:Ascentis Express C18(50 x 2.1) mm, 2.7 μm;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(0.1%TFAを含有);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(0.1%TFAを含有);温度:50℃;グラジエント:3分間かけて0〜100%B;流量:1.1 mL/min.
(G):Column:Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1 x 50 mm), 1.7 micron;溶媒A=100%水(0.05%TFAを含有);溶媒B=100%アセトニトリル(0.05%TFAを含有);グラジエント=1分間かけて2〜98%B、次いで0.5分間98%Bで保持;流量:0.8 mL/min;検出器:UV (220 nm).
(H):Column:Acentis Express C18(50 x 2.1 mm) 1.7 μm, Acentis C8 NH4COOH 5 min. M, 移動相A:10 mM ギ酸アンモニウム:ACN(98:2), 移動相B:10 mM ギ酸アンモニウム:ACN(2:98), グラジエント:20%〜100%B(0〜4分);100%B(4〜4.6分);流量:1 mL/min.
(I) Column:Sunfire C18(4.6 x 150) mm, 3.5 μm;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(0.05%TFAを含有);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(0.05%TFAを含有);温度:50℃;グラジエント:12分間かけて10〜100%B;流量:1 mL/min.
(J) Column:Sunfire C18(4.6 x 150)mm, 3.5μm;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(0.05%TFAを含有);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(0.05%TFAを含有);
(K) Waters Acquity SDS 移動相:A:水 B:ACN;1分間かけて5%〜95%B;グラジエント範囲:50%〜98%B(0〜0.5分);98%B(0.5分〜1分);98%〜2%B(1〜1.1分);実施時間:1.2分;流量:0.7 mL/min;分析時間:1.7分;検出:検出器1:UV(220 nm);検出器2:MS(ES+).
(L) Acquity UPLC BEH C18(3.0 x 50 mm) 1.7μm. 緩衝液:5 mM 酢酸アンモニウム
移動相A:緩衝液:ACN(95:5);移動相B:緩衝液:ACN(5:95) 方法:%B:0分-20%:1.1分間-90%:1.7分-90%.実施時間:2.25分;流量:0.7 mL/min;検出:検出器1:UV(220 nm);検出器2:MS(ES+).
(M):Kinetex SBC18(4.6 x 50 mm) 5 micron;溶媒A:10 mM ギ酸アンモニウム水溶液:アセトニトリル(98:02);移動相B:10 mM ギ酸アンモニウム水溶液:アセトニトリル(02:98);温度:50℃;グラジエント:30〜100%B(0〜4分)、100%B(4〜4.6分)、100〜30%B(4.6〜4.7分)、30%B(4.7〜5.0分);流量:1.5 mL/min;検出器:UV (220 nm).
(N):Column-Ascentis Express C18(50 x 2.1 mm-2.7 μm) 移動相A:10 mM NH4COOH水溶液:ACN(98:02);移動相B:10 mM NH4COOH水溶液:ACN(02:98), グラジエント:0〜100%B(0〜1.7分);100%B(1.7〜3.4分).流量=1 mL/min.
(O) Waters Acquity SDS Column BEH C18(2.1 x 50 mm) 1.7 μm. 相A:緩衝液水溶液;移動相B:ACN緩衝液, グラジエント:20〜98%B(0〜1.25分);98%B(1.25〜1.70分);98%〜2%B(1.70〜1.75分);流量=0.8 mL/min.
(P):カラム:Xbridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm, 2.5μm;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10 mM NH4OAcを含有);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10 mM NH4OAcを含有);温度:50℃;グラジエント:0〜100%B(3分かけて);流量:1.1 mL/min.
(Q):カラム:XBridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm, 2.5 μm;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(0.1% TFAを含有);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(0.1% TFAを含有);温度:50℃;グラジエント:3分かけて0〜100%B;流量:1.1 mL/min.
(TS):カラム:Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1 x 50 mm), 1.7 micron;溶媒A=100% 水(0.05% TFAを含有);溶媒B=100% アセトニトリル(0.05% TFAを含有);グラジエント=1分間かけて2〜98%B、次いで0.5分間98%Bで保持;流量:0.8 mL/min;検出:UV(254 nm).
4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキサンアミン:
中間体1A:1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-8-イルトリフルオロメタンスルホネート
THF(1000 mL)中の1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オン(10.0 g, 64.0 mmol)およびN-フェニル-ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(29.7 g, 83 mmol)の溶液に、-78℃で、KHMDS(16.60 g, 83 mmol)を加えて、得られる反応混合物を、ゆっくりと昇温させて、同温度で16時間攪拌した。反応混合物を、冷水(300 mL)でクエンチし、室温酢酸エチル(2 x 500 mL)で抽出して、有機層を合わせて、水、ブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮して、粗製化合物を得た。粗製物質を、120 gシリカカラムを用いるISCO機器でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物を、15% 酢酸エチル/石油エーテルで溶出して、この画分を集めて、濃縮して、1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-8-イルトリフルオロメタンスルホネート(12.0 g, 41.6 mmol, 65%収率)を無色液体として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 5.67-5.65(m, 1H), 4.02-3.95(m, 4H), 2.55-2.52(m, 2H), 2.51-2.40(T, 2H), 1.92-1.89(m, 2H).
5-ブロモ-3-イソプロピル-1H-インドール(32.0 g, 134 mmol)およびビス(ピナコラト)ジボロン(BISPIN)(44.4 g, 175 mmol)/ジオキサン(800 mL)の脱気した溶液に、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(8.78 g, 10.75 mmol)および酢酸カリウム(39.6 g, 403 mmol)を加えて、得られる混合物を、95℃で14時間、密封管内で攪拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈して、濾過して、過剰量の酢酸エチルで洗い、有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させて、エバポレートして、粗製化合物を得た。粗製物質を、ISCO機器での240 gシリカカラムを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物を、15% 酢酸エチル/石油エーテルで溶出して、3-イソプロピル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール(26.0 g, 91 mmol, 68%収率)を白色固体として得た。LCMS保持時間3.98 min,(D)MS m/z:286.1(M+H).
ジオキサン(2000 mL)および水(300 mL)の混合物中の3-イソプロピル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール(90.0 g, 316 mmol)および1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-8-イルトリフルオロメタンスルホネート(109 g, 379 mmol)の脱気した溶液に、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(15.46 g, 18.93 mmol)およびリン酸二カリウム(165 g, 947 mmol)を加えて、得られた混合物を、95℃で16時間攪拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈して、濾過して、過剰量の酢酸エチルで洗い、有機層を合わせて、水、ブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させて、エバポレートして、粗製化合物を得た。粗製物質を、ISCO機器での240 gシリカカラムを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物を40% 酢酸エチル/石油エーテルで溶出して、画分を集めて、濃縮して、3-イソプロピル-5-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-8-イル)-1H-インドール(70.0 g, 235 mmol, 75%収率)を淡黄色固体として得た。LCMS保持時間1.44 min(L)MS m/z:298.4(M+H).
3-イソプロピル-5-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-8-イル)-1H-インドール(70.0 g, 235 mmol)/メタノール(200 mL)の脱気した混合物に、Pd/C(25.05 g, 235 mmol)を加えて、得られる混合物を、室温で6時間、水素ガスバルーン下で攪拌した。反応混合物を、濾過して、過剰量のメタノールおよびTHFで洗い、有機層を合わせて、エバポレートして、3-イソプロピル-5-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-1H-インドール(60.0 g, 200 mmol, 85%収率)を淡褐色固体化合物として得た。LCMS保持時間2.84 min [G]MS m/z:300.2(M+H).
3-イソプロピル-5-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-1H-インドール(30.0 g, 100 mmol)/DCE(2000 mL)の溶液に、0℃で、ゆっくりとNBS(17.83 g, 100 mmol)/DCE(800 mL)を加えて、同温度で2時間攪拌した。この反応を、冷水を用いてクエンチした。反応混合物を、15分間攪拌して、該有機層を分離して、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮して、粗製化合物を得た。粗製物質を、ISCO機器での240 gシリカカラムを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物を、15% 酢酸エチル/石油エーテルで溶出して、生成物の画分を収集して、濃縮して、2-ブロモ-3-イソプロピル-5-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-1H-インドール(17.0 g, 44.9 mmol, 45%収率)を淡褐色固体として得た。LCMS保持時間1.61 min(L)MS m/z:380.3(M+2H).
ジオキサン(200 mL)および水(35.0 mL)中の2-ブロモ-3-イソプロピル-5-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-1H-インドール(5.0 g, 13.22 mmol)および8-メトキシ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(5.82 g, 21.15 mmol)の脱気した溶液に、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(1.079 g, 1.322 mmol)およびリン酸二カリウム(6.91 g, 39.7 mmol)を室温で加えて、得られた混合物を、密封管内において95℃で4時間攪拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈して、濾過して、過剰量の酢酸エチルで洗い、有機層を合わせて、水、ブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させて、エバポレートして、粗生成物を得た。粗製物質を、ISCO機器での120 gシリカカラムを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物を、80%〜100% 酢酸エチル/石油エーテルで溶出して、6-(3-イソプロピル-5-(1,4-ジオキサスピロ [4.5]デカン-8-イル)-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(5.0 g, 11.20 mmol, 85%収率)をオフホワイトの固体として得た。LCMS保持時間1.38 min [L]. MS m/z:447.6(M+H).
6-(3-イソプロピル-5-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(5.0 g, 11.20 mmol)/DCM(100 mL)の溶液に、0℃で、TFA(21.57 mL,280 mmol)を、次いで、室温で12時間攪拌した。揮発性物質をエバポレートして、真空乾燥させて、次いで飽和NaHCO3溶液を用いて塩基性として、CHCl3(2 x 200 mL)で抽出して、水、ブラインで洗い、該有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮して、4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキサノン(4.0 g, 9.94 mmol, 89%収率)を褐色固体として得た。LCMS保持時間1.24 min [L]. MS m/z:403.6(M+H).
DMF(3.0 mL)およびTHF(3.0 mL)溶媒混合物中の4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキサノン(0.150 g, 0.373 mmol)、酢酸アンモニウム(0.287 g, 3.73 mmol)、塩化アンモニウム(0.199 g, 3.73 mmol)および酢酸(2.133 μl, 0.037 mmol)の溶液を、室温で8時間攪拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.035 g, 0.559 mmol)を、0℃で添加して、得られる反応混合物を、室温で16時間攪拌した。反応物質を濃縮して、反応残留物を、過剰量のDCMに溶かして、水、ブラインで洗い、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮して、粗製物を得た。粗製物質を、方法D2を用いるプレパラティブHPLCにより精製して、シスおよびトランスアイソマーの双方を分離して、所望の化合物を含有する画分を集めて、Genevac遠心蒸発を用いて乾燥させた。
実施例1(アイソマー1):(0.044 g, 29%収率)を、白色固体として得た。LCMS保持時間1.57 min.(E)MS m/z:404.1(M+H);1H NMR(400 MHz, メタノール-d4)δ ppm 8.56-8.39(m, 2H), 7.68-7.59(m, 1H), 7.41-7.32(m, 1H), 7.28-7.20(m, 1H), 7.15-7.02(m, 1H), 4.18(s, 3H), 3.47-3.21(m, 1H), 2.73-2.60(m, 1H), 2.26-2.17(m, 2H), 2.15-2.03(m, 2H), 1.81-1.60(m, 4H), 1.56(d, J=7.1 Hz, 6H), 1.39-1.24(m, 1H).
実施例2(アイソマー2):(0.001 g, 0.892 mmol, 1%収率)を白色固体として得た。LCMS保持時間1.42 min(E)MS m/z:404.1(M+H);1H NMR(400 MHz, メタノール-d4)δ ppm 8.52-8.37(m, 2H), 7.64(s, 1H), 7.37(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.23(s, 1H), 7.09(d, J=8.6 Hz, 1H), 4.23-4.09(m, 3H), 3.75(s, 1H), 3.46-3.37(m, 3H),2.96-2.85(m, 2H), 2.73(br. s., 3H), 2.32-2.09(m, 5H), 1.86-1.70(m, 6H), 1.54(d, J=7.1 Hz, 7H), 1.33(t, J=7.3 Hz, 8H).
N-イソプロピル-4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-N-メチルシクロヘキサンアミン
DMF(3.0 mL)およびTHF(3.0 mL)溶媒混合物中の4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキサノン(0.150 g, 0.373 mmol)、N-メチルプロパン-2-アミン(0.136 g, 1.863 mmol)および酢酸(2.133 μl, 0.037 mmol)の溶液を、室温で8時間攪拌して、次いで0℃でシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.035 g, 0.559 mmol)を加えて、得られる反応混合物を、室温で16時間攪拌した。揮発性物質をエバポレートして、残留物を、過剰DCMに溶かして、水、ブラインで洗い、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮して、粗生成物を得た。粗製物質を、方法D2を用いるプレパラティブLC/MSにより精製して、両方のアイソマーを得て、所望の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。
実施例6(アイソマー1)):(3.0 mg, 2%収率)を青白色固体として得た。LCMS保持時間1.63 min. MS m/z:460.1(M+H);1H NMR(400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.42(d, J=18.34 Hz, 2 H) 7.60(br. s., 1 H) 7.32(d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.21(s, 1 H) 7.06(d, J=8.31 Hz, 1 H) 4.13 (s, 3 H) 3.36-3.50(m, 2 H) 2.94(br. s., 1 H) 2.61(d, J=12.23 Hz, 1 H) 2.43(br. s., 3 H) 2.01-2.24(m, 5 H) 1.89 (br. s., 1 H) 1.58-1.76(m, 4 H) 1.52(d, J=6.60 Hz, 6 H) 1.29(br. s., 1 H) 1.21(d, J=5.87 Hz, 6 H) .
実施例7(アイソマー2):(2.0 mg, 1%収率)を青白色固体として得た。LCMS保持時間1.73 min. MS m/z:460.1(M+H);1H NMR(400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.37-8.49(m, 2 H) 7.72(s, 1 H) 7.29-7.38(m, 1 H) 7.08-7.22(m, 2 H) 4.13(s, 3 H) 3.79(s, 1 H) 3.34-3.51(m, 2 H) 2.80-3.00(m, 3 H) 2.14-2.39(m, 5 H) 2.03(s, 1 H) 1.68-1.97(m, 6 H) 1.53(d, J=6.85 Hz, 6 H) 1.29(br. s., 1 H) 1.03-1.17(m, 6 H) .
N-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)アセトアミド
DCM(10.0 mL)中の4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキサンアミン(0.100 g, 0.248 mmol)およびTEA(0.173 mL,1.239 mmol)の溶液に、塩化アセチル(0.035 mL,0.496 mmol)を0℃で加えて、得られる混合物を、室温で6時間攪拌した。反応物質を濃縮して、残留物を、過剰DCMに溶かして、水、ブラインで洗い、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、方法D2を用いるプレパラティブLC/MSにより精製して、両方のアイソマーを得て、所望の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた:
実施例115(アイソマー1):(13.0 mg, 12%収率)を青白色固体として得た。LCMS保持時間1.74 min.(E)MS m/z:446.1(M+H);1H NMR(400 MHz, メタノール-d4)δ ppm 8.44(d, J=18.8 Hz, 2H), 7.61(s, 1H), 7.34(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.22(s, 1H), 7.07(d, J=8.6 Hz, 1H), 4.14(s, 3H), 3.80(s, 2H), 3.42-3.35(m, 1H), 2.71-2.54(m, 1H), 2.11-2.00(m, 7H), 1.70(d, J=14.7 Hz, 2H), 1.53(d, J=7.1 Hz,62H), 1.45(d, J=12.7 Hz, 2H), 1.28-1.25(m, 1H).
実施例116(アイソマー2):(3.0 mg, 3%収率)を青白色固体として得た。LCMS保持時間1.80 min.(E)MS m/z:446.1(M+H);1H NMR(400 MHz, メタノール-d4)δ ppm 8.44(d, J=18.8 Hz, 2H), 7.67(s, 1H), 7.35(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.23(s, 1H), 7.13(d, J=8.6 Hz, 1H), 4.18-4.04(m, 4H), 3.80(s, 1H), 3.43-3.36(m, 2H), 2.69(br. s., 1H), 2.05-2.02(m, 3H), 1.98-1.88(m, 4H), 1.86-1.74(m, 4H), 1.54(d, J=6.8 Hz, 6H), 1.34-1.23(m, 2H).
N-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)メタンスルホンアミド
DCM(10.0 mL)中の4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキサンアミン(0.100 g, 0.248 mmol)、TEA(0.173 mL,1.239 mmol)の溶液に、0℃で、塩化メタンスルホニル(0.039 mL,0.496 mmol)を加えて、次いで室温で6時間攪拌して、濃縮した。反応物質を濃縮して、残留物を、過剰DCMに溶かして、水、ブラインで洗い、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、方法D2を用いるプレパラティブLC/MSにより精製して、所望の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、N-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)メタンスルホンアミド(16.0 mg, 14%収率)を得た。LCMS保持時間1.83 min.(E)MS m/z:482.1(M+H);1H NMR(400MHz, メタノール-d4)δ ppm 8.47(d, J=18.6 Hz, 1H), 7.64(s, 1H), 7.36(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.25(s, 1H), 7.10(d, J=8.6 Hz, 1H), 4.20-4.09(m, 3H), 3.83(s, 2H), 3.46-3.37(m, 2H), 3.08-2.98(m, 3H), 2.64(t, J=12.1 Hz, 2H), 2.21(d, J=10.3 Hz, 2H), 2.10-1.96(m, 2H), 1.80-1.66(m, 2H), 1.60-1.48(m, 8H), 1.33(s, 2H).
3,3,3-トリフルオロ-N-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)プロパンアミド
DMF(5.0 mL)中の4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキサンアミン(0.100 g, 0.248 mmol)、3,3,3-トリフルオロプロパン酸(0.048 g, 0.372 mmol)およびTEA(0.173 mL,1.239 mmol)の溶液に、HATU(0.094 g, 0.248 mmol)を0℃で加えて、得られる混合物を、室温で16時間攪拌した。反応物質を、方法D2を用いるプレパラティブLC/MSにより精製して、所望の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、3,3,3-トリフルオロ-N-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)プロパンアミド(15.0 mg, 13%収率)を青白色固体として得た。LCMS保持時間2.04 min.(E)MS m/z:514.1(M+H);1H NMR(400 MHz, メタノール-d4)δ ppm 9.46-9.27(m, 1H), 8.59-8.31(m, 2H), 7.82(d, J=4.9 Hz, 1H), 7.61(s, 1H), 7.45(s, 1H), 7.33(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.22(s, 1H), 7.12-6.99(m, 1H), 4.26-4.04(m, 4H), 3.89-3.68(m, 2H), 3.44-3.35(m, 1H), 3.16(q, J=10.7 Hz, 2H), 2.84-2.59(m, 1H), 2.41-2.35(m, 1H), 2.10-1.93(m, 5H), 1.77-1.65(m, 1H), 1.57-1.41(m, 6H), 1.33-1.23(m, 2H), 1.05-0.77(m, 2H), 0.56-0.30(m, 1H).
N-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)-2-(メチルアミノ)アセトアミド
中間体128A:tert-ブチル(2-((4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)アミノ)-2-オキソエチル)(メチル)カルバメート:
tert-ブチル(2-((4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)アミノ)-2-オキソエチル)(メチル)カルバメート(0.190 g, 0.332 mmol, 89%収率)を、4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロヘキサンアミン(0.150 g, 0.374 mmol)を出発中間体として用いて、実施例118に記述した一般方法に従って製造した。LCMS保持時間1.35 min(L)MS m/z:573.9(M+H).
tert-ブチル(2-((4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)アミノ)-2-オキソエチル)(メチル)カルバメート(0.120 g, 0.210 mmol)/ジオキサン(2.0 mL)の溶液に、0℃で、4M HCl/ジオキサン(1.048 mL,4.19 mmol)を加えて、次いで室温で2時間攪拌した。反応物質を、濃縮して、真空下で乾燥させて、粗製物質を得た。粗製物質を、方法D2を用いるプレパラティブLC/MSにより精製して、生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、N-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)-2-(メチルアミノ)アセトアミド(6.0 mg, 6%)を青白色固体として得た。LCMS保持時間1.69 min. MS m/z:473.1(M+H);1H NMR(400 MHz, メタノール-d4)δ ppm 8.57(s, 1 H)8.39(s, 1 H)7.57(s, 1 H)7.28(d, J=8.56 Hz, 1 H)7.06(d, J=8.07 Hz, 1 H)3.74-3.89(m, 1 H)3.61(s, 2 H)3.43-3.50(m, 1 H)3.11-3.16(m, 1 H)2.88-3.02(m, 1 H)2.57-2.72(m, 1 H)2.25(s, 3 H)1.93-2.16(m, 6 H)1.66-1.80(m, 2 H)1.44-1.57(m, 2 H)1.35-1.42(m, 6 H).
2-(エチル(メチル)アミノ)-N-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)アセトアミド
中間体132A:2-クロロ-N-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)アセトアミド
4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキサンアミン/DCM(100 mL)(1.7 g, 4.21 mmol)の溶液に、0℃でTEA(2.94 mL,21.06 mmol)および2-クロロ塩化アセチル(0.495 mL,5.48 mmol)を加えて、次いで混合物を、室温で6時間攪拌した。反応物質を濃縮して、残留物を、過剰DCMに溶かして、水、ブラインで洗い、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮して、2-クロロ-N-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)アセトアミド(1.9 g, 3.96 mmol, 94%収率)を、淡褐色の半固体化合物として得た。LCMS保持時間1.27 min.(L)MS m/z:480.6(M).
DMF(2.0 mL)およびTHF(2.0 mL)の溶媒混合物中の2-クロロ-N-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)アセトアミド(0.120 g, 0.250 mmol)の溶液に、TEA(0.174 mL,1.250 mmol)およびN-メチルエタンアミン(0.074 g, 1.250 mmol)を0℃で加えて、次いで混合物を、室温で16時間攪拌した。揮発性物質をエバポレートして、残留物を、過剰DCMに溶かして、水、ブラインで洗い、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮して、粗生成物を得た。粗製物質を、方法D2を用いるprepLCMSにより精製して、所望の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、2-(エチル(メチル)アミノ)-N-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)アセトアミド(19mg, 14%)を淡黄色固体として得た。LCMS保持時間2.07 min, [G]MS m/z:503.2(M+H);1H NMR(400 MHz, メタノール-d4)δ ppm 8.42-8.52(m, 2 H)7.64(s, 1 H)7.36(d, J=8.53 Hz, 1 H)7.25(d, J=1.51 Hz, 1 H)7.10(dd, J=8.53, 1.51 Hz, 1 H)4.90-4.99(m, 1 H)4.12-4.22(m, 3 H)3.99(br. s., 1 H)3.90(dd, J=11.80, 3.76 Hz, 2 H)3.82(s, 1 H)3.39-3.48(m, 1 H)3.16-3.20(m, 1 H)2.90-3.01(m, 3 H)2.60-2.74(m, 3 H)2.14(d, J=10.04 Hz, 2 H)2.06(d, J=11.55 Hz, 2 H)1.69-1.81(m, 2 H)1.49-1.59(m, 8 H)1.33-1.43(m, 3 H).
4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-N-メチルシクロヘキサンアミン
DMF(2.0 mL)およびTHF(3.0 mL)の溶媒混合物中の4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキサノン(0.150 g, 0.373 mmol)2.5M/THFおよび酢酸(2.133 μl, 0.037 mmol)、メチルアミン(1.491 mL,3.73 mmol)の溶液を、室温で8時間攪拌して、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.035 g, 0.559 mmol)を、0℃で加えて、得られる混合物を、室温で16時間攪拌した。揮発性物質をエバポレートして、残留物を、過剰DCMに溶かして、水、ブラインで洗い、該有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮して、粗製化合物を得た。粗製物質を、方法D2を用いるプレパラティブLC/MSにより精製して、両方のアイソマーを分離して、生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。
実施例146(アイソマー2):(15.0 mg, 9%収率), LCMS保持時間1.73 min.(E)MS m/z:418.1(M+H);1H NMR(400MHz, メタノール-d4)δ pm 8.53-8.38(m, 2H), 7.76-7.69(m, 1H), 7.43-7.33(m, 1H), 7.26-7.11(m, 2H), 4.20-4.05(m, 3H), 3.91-3.73(m, 1H), 3.51-3.38(m, 2H), 3.00-2.85(m, 2H), 2.81-2.73(m, 3H), 2.22-1.87(m, 8H), 1.61-1.50(m, 6H).
2-(ジメチルアミノ)-N-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)-N-メチルアセトアミド
4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-N-メチルシクロヘキサンアミン(0.150 g, 0.359 mmol)/DMF(3.0 mL) の溶液に、TEA(0.250 mL,1.796 mmol), 2-(ジメチルアミノ)酢酸(0.056 g, 0.539 mmol)およびHATU(0.137 g, 0.359 mmol)を、室温で加えて、次いで混合物を、同温度で16時間攪拌した。反応物質を、方法D2を用いるプレパラティブLC/MSにより精製して、両方のアイソマーを分離した。所望の生成物を含油する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、1,2-(ジメチルアミノ)-N-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)-N-メチルアセトアミド(21 mg, 11%収率)を青白色固体として得た。LCMS保持時間1.76 min. MS m/z:503.2(M+H);1H NMR(400 MHz, メタノール-d4)δ ppm 8.38-8.53(m, 2 H)7.82(s, 1 H)7.63(d, J=7.09 Hz, 1 H)7.30-7.43(m, 1 H)7.22(s, 2 H)7.08(d, J=8.31 Hz, 1 H)4.52(d, J=10.76 Hz, 1 H)4.32-4.39(m, 1 H)4.24(s, 1 H)4.09-4.19(m, 4 H)3.58(d, J=4.40 Hz, 1 H)3.34-3.47(m, 2 H)3.11-3.26(m, 1 H)2.91-3.03(m, 9 H)2.72-2.80(m, 1 H)2.65(d, J=14.18 Hz, 1 H)2.41-2.54(m, 1 H)2.05(d, J=12.96 Hz, 3 H)1.91(br. s., 2 H)1.74-1.84(m, 3 H)1.47-1.59(m, 7 H).
4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-N-メチル-N-(2-(メチルスルホニル)エチル)シクロヘキサンアミン
DMF(2.0 mL)およびTHF(2.0 mL)中の4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-N-メチルシクロヘキサンアミン(0.180 g, 0.431 mmol)の溶液に、室温で、DIPEA(0.376 mL,2.155 mmol)および1-クロロ-2-(メチルスルホニル)エタン(0.123 g, 0.862 mmol)を加えて、次いで混合物を、80℃で16時間攪拌した。反応物質を、方法D2を用いるプレパラティブLC/MSにより精製して、所望の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-N-メチル-N-(2-(メチルスルホニル)エチル)シクロヘキサンアミン(0.012 g, 5%収率)をオフホワイトの固体として得た。LCMS保持時間1.98 min [G]MS m/z:524.2 [M+H]+;1H NMR(400 MHz, メタノール-d4)δ ppm 8.36-8.47(m, 2 H)7.59(s, 1 H)7.30(d, J=8.53 Hz, 1 H)7.20(d, J=1.00 Hz, 1 H)7.04(dd, J=8.53, 1.51 Hz, 1 H)4.12(s, 3 H)3.78(s, 2 H)3.33-3.45(m, 2 H)3.03-3.09(m, 5 H)2.85-2.89(m, 1 H)2.54-2.69(m, 2 H)2.37(s, 3 H)1.93-2.09(m, 4 H)1.56-1.73(m, 3 H)1.51(d, J=7.53 Hz, 7 H).
4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-N-(2-メトキシエチル)-N-メチルシクロヘキサンアミン
DMF(2.0 mL)およびTHF(2.0 mL)中の4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-N-メチルシクロヘキサンアミン(0.150 g, 0.361 mmol)の溶液に、0℃で、DIPEA(0.315 mL,1.805 mmol)および1-ブロモ-2-メトキシエタン(0.100 g, 0.722 mmol)を加えて、次いで混合物を、80℃で16時間攪拌した。反応物質をプレパラティブLC/MS 方法D2により精製して、両方のアイソマーを分離した。所望の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。
実施例153(アイソマー2):(5 mg, 3%収率)を青白色固体として得た。LCMS保持時間1.56 min [E]MS m/z:474.3 [M+H]+;1H NMR(400 MHz, メタノール-d4)δ ppm 8.56(s, 1H), 8.55(s, 1H), 8.39(s, 1H), 7.71(s, 1H),7.33(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.18(dd, J=8.5, 1.5 Hz, 1H), 3.65(t, J=5.3 Hz, 2H), 3.41-3.38(m, 3H),3.22(d, J=7.0 Hz, 1H), 3.18-3.07(m, 3H), 3.03-2.94(m, 1H), 2.68(s, 3H), 2.66-2.59(m,3H), 2.34(br. s., 2H), 2.26(s, 3H), 2.01-1.82(m, 6H), 1.42-1.38(m, 6H).
2-(ジメチルアミノ)-N-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-1-メチルシクロヘキシル)アセトアミド
中間体154A:N-(4-(2-(8-ヒドロキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシリデン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキサノン(0.598 g, 1.485 mmol)および2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.180 g, 1.485 mmol)/THF(15.0 mL)の溶液に、トリチウムエトキシド(2.97 mmol)を室温で加えて、次いで混合物を、同温度4時間で攪拌した。反応物質を、水でクエンチして、10分間攪拌して、濾過して、固体を過剰DCMで洗い、該有機層を、水、ブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮して、N-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシリデン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.650 g, 1.285 mmol, 87%収率)を、淡黄色半固体化合物として得た。LCMS保持時間1.37 min.(L)MS(E+)m/z:506.6(M+H).
N-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシリデン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.550 g, 1.088 mmol)/THF(15 mL)の溶液に、臭化メチルマグネシウム(1.813 mL,5.44 mmol)を、-78℃で加えて、次いでゆっくりと室温に昇温させて、室温で16間攪拌した。この反応を、飽和NH4Cl溶液を用いてクエンチして、室温で10分間攪拌して、揮発性物質をエバポレートして、残留物を、過剰DCMに溶かして、水、ブラインで洗い、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮して、N-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-1-メチルシクロヘキシル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.500 g, 0.958 mmol, 88%収率)を、ガム状固体として得た。LCMS保持時間1.37 min, MS m/z:522.6(M+H).
N-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-1-メチルシクロヘキシル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.550 g, 1.054 mmol)/ジオキサン(5.0 mL)の溶液に、4M HCl/ジオキサン(5.27 mL,21.08 mmol)を加えて、混合物を、室温で2時間攪拌した。揮発性物質をエバポレートして、残留物を、ジエチルエーテルでトリチュレートして、真空下で乾燥させて、4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-1-メチルシクロヘキサンアミン(0.320 g, 0.766 mmol, 73%収率)を、淡黄色固体として得た。LCMS保持時間1.02 min.(L)MS m/z:418.6(M+H).
DMF(3.0 mL)およびTHF(1.0 mL)中の4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-1-メチルシクロヘキサンアミン(0.150 g, 0.359 mmol)の溶液に、2-(ジメチルアミノ)酢酸(0.074 g, 0.718 mmol)、TEA(0.250 mL,1.796 mmol)およびHATU(0.137 g, 0.359 mmol)を、室温で加えて、混合物を、同温度で16時間攪拌した。反応物質を、方法D2を用いるプレパラティブLC/MSにより精製して、所望の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、2-(ジメチルアミノ)-N-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-1-メチルシクロヘキシル)アセトアミド(4.0 mg, 2%収率)を得た。LCMS保持時間2.17 min [E]MS m/z:503.2(M+H);1H NMR(400 MHz, メタノール-d4)δ ppm 8.45(d, J=19.32 Hz, 2 H)7.62(s, 1 H)7.34(d, J=8.56 Hz, 1 H)7.24(s, 1 H)7.06(d, J=8.07 Hz, 1 H)4.59(s, 1 H)4.11-4.20(m, 3 H)3.82(s, 1 H)3.37-3.47(m, 2 H)3.07(s, 2 H)2.67(t, J=12.10 Hz, 1 H)2.39-2.53(m, 8 H)1.64-1.93(m, 5 H)1.50-1.60(m, 8 H)1.45(s, 3 H).
N-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-1-メチルシクロヘキシル)-2-(メチルアミノ)アセトアミド
中間体155A:tert-ブチル(2-((4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-1-メチルシクロヘキシル)アミノ)-2-オキソエチル)(メチル)カルバメート
tert-ブチル(2-((4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-1-メチルシクロヘキシル)アミノ)-2-オキソエチル)(メチル)カルバメート(0.150 g, 0.255 mmol, 71%収率)を、4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-1-メチルシクロヘキサンアミン(0.150 g, 0.359 mmol)/DMF(3.0 mL)を出発中間体として用いて、実施例154に記述した一般方法に従って製造した。LCMS保持時間1.49 min. (L)MS m/z:589.6(M+H).
tert-ブチル(2-((4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-1-メチルシクロヘキシル)アミノ)-2-オキソエチル)(メチル)カルバメート(0.150 g, 0.255 mmol)/ジオキサン(2.0 mL)の溶液に、0℃で、4M HCl/ジオキサン(1.274 mL,5.10 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で2時間攪拌した。反応物質を、以下の条件を用いるプレパラティブLC/MSにより精製した:カラム:Sunfire OBD-C18, 30 x 250 mm, 5 μm, 粒子;移動相A:10 mM 酢酸アンモニウム pH 4.5(CH3COOHを含有);移動相B:アセトニトリル;グラジエント:20分かけて20〜70%B、次いで0%Bで0分保持した;流量:25 mL/min。生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、N-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-1-メチルシクロヘキシル)-2-(メチルアミノ)アセトアミド(12.0 mg, 10%)を得た。LCMS保持時間1.85 min [E], MS m/z:489.1(M+H);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.37-8.49(m, 2 H)7.57-7.64(m, 1 H)7.27-7.36(m, 1 H)7.19-7.22(m, 1 H)6.99-7.11(m, 1 H)4.53-4.58(m, 1 H)4.13(s, 3 H)3.60-3.70(m, 2 H)3.35-3.49(m, 2 H)2.68(s, 4 H)2.34-2.47(m, 2 H)1.91-1.98(m, 2 H)1.67-1.86(m, 5 H)1.51(d, J=6.85 Hz, 8 H)1.42(s, 3 H).
(4-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン
中間体156A:tert-ブチル 3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-5-(4-オキソシクロヘキシル)-1H-インドール-1-カルボキシレート:
4-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキサノン(0.200 g, 0.517 mmol)/DCM(10.0 mL)の溶液に、室温で、TEA(0.289 mL,2.070 mmol)、Boc2O(0.180 mL,0.776 mmol)およびDMAP(0.063 g, 0.517 mmol)を加えた。反応混合物を、同温度で16時間攪拌した。この反応を、冷水を用いてクエンチした。反応混合物を、クロロホルム(100 mL)で希釈して、両方の層を分離して、該有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、24 g シリカカラムを用いてISCO機器でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物を55% 酢酸エチル/石油エーテルで溶出して、生成物を含有する画分を集めて、濃縮して、tert-ブチル 3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-5-(4-オキソシクロヘキシル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(0.140 g, 0.288 mmol, 56%収率)を褐色固体として得た。LCMS保持時間1.62 min [L]. MS m/z:487.5(M+H).
DME(15.0 mL)およびエタノール(0.5 mL)の溶媒混合物中のtert-ブチル 3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-5-(4-オキソシクロヘキシル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(0.200 g, 0.411 mmol)の溶液に、0℃で、KOtBu(0.092 g, 0.822 mmol)およびTosMIC(0.120 g, 0.617 mmol)を加えた。反応混合物を、0℃で2時間攪拌して、室温で16時間攪拌した。反応混合物を、冷水を用いてクエンチして、過剰量の酢酸エチルで希釈して、両方の層を分離して、水層を、酢酸エチルで抽出して、有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮して、粗製化合物を得た。粗製物質を、24 g シリカカラムを用いて、ISCO機器でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物を85% 酢酸エチル/石油エーテルで溶出して、所望の生成物を含有する画分を集めて、濃縮して、tert-ブチル 5-(4-シアノシクロヘキシル)-3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(0.120 g, 0.241 mmol, 59%収率)を、淡黄色固体として得た。LCMS保持時間1.68 min [L]. MS m/z:498.5(M+H).
tert-ブチル 5-(4-シアノシクロヘキシル)-3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(0.100 g, 0.201 mmol)/塩酸,37%(10.0 mL)の溶液を、100℃で16時間攪拌した。反応物質を濃縮して、トルエンと共沸させて、4-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキサンカルボン酸(0.070 g, 0.168 mmol, 84%収率)を淡黄色固体として得た。LCMS保持時間0.91 & 1.13 min. (L)MS m/z:417.4(M+H).
DMF(2.0 mL)中の4-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキサンカルボン酸(0.070 g, 0.168 mmol)および1-メチルピペラジン(0.034 g, 0.336 mmol)の溶液に、室温で、TEA(0.070 mL,0.504 mmol)およびHATU(0.064 g, 0.168 mmol)を加えた。反応混合物を、同温度で16時間攪拌した。反応物質を、過剰DCMに溶かして、水、ブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮して、粗製化合物を得た。粗製物質を、方法D2を用いるプレパラティブLC/MSにより精製して、両方のアイソマーを分離した。所望の生成物を含油する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて以下を得た:
実施例156(アイソマー1):(0.006 g, 6%収率). LCMS保持時間1.87 min(E). MS m/z:499.3 [M+H]+.
実施例157(アイソマー2):(0.004 g,, 4.5%収率). LCMS保持時間2.02 min(E). MS m/z:499.3 [M+H]+.
2-((4-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)アミノ)-N-メチルアセトアミド
中間体162A:メチル 2-((4-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)アミノ)アセテート
DMF(4.0 mL)およびTHF(4.0 mL)の溶媒混合物中の4-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキサノン(0.200 g, 0.517 mmol)およびメチル 2-アミノアセテート塩酸塩(0.325 g, 2.59 mmol)の混合物に、室温で、TEA(0.361 mL,2.59 mmol)を加えて、2時間攪拌して、次いで酢酸(0.296 mL,5.17 mmol)を、0℃で加えて、室温で16時間攪拌した。反応物質を濃縮して、DCMで抽出して、水、ブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮して、粗製メチル 2-((4-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)アミノ)アセテート(0.220 g, 0.479 mmol, 93%収率)を、ガム状固体として得た。LCMS保持時間1.22 & 1.42 min.(L)MS m/z:460.6(M+H).
THF(2.0 mL)中のメチル 2-((4-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)アミノ)アセテート(0.150 g, 0.326 mmol)およびメチルアミン(6.53 mL,16.32 mmol, THF中で2.5M)の混合物を、80℃で16時間攪拌した。反応物質を濃縮して、残留物を、方法D2を用いるプレパラティブLC/MSにより精製して、両方のアイソマーを分離した。生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、下記を得た:
実施例162(アイソマー1):(0.001 g, 1.5%収率), LCMS保持時間1.36 min.(E). MS m/z:459.3 [M+H]+;1H NMR(400 MHz, メタノール-d4)δ ppm 8.72(s, 1H), 8.48(s, 1H), 7.73-7.58(m, 2H), 7.35(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.08(d, J=9.5 Hz, 1H), 3.63(s, 3H), 3.17(br. s., 1H), 2.97(br. s., 2H), 2.86(s, 4H), 2.77-2.56(m, 4H), 2.21(d, J=11.5 Hz, 2H), 2.09(d, J=11.7 Hz, 2H), 2.00(s, 3H), 1.78-1.62(m, 3H), 1.59-1.43(m, 8H), 1.33(br. s., 1H).
実施例163(アイソマー2):(0.002 g, 3%収率). LCMS保持時間1.36 min(E). MS m/z:459.3 [M+H]+;1H NMR(400 MHz, メタノール-d4)δ ppm 8.74(s, 1H), 8.46(s, 1H), 7.71-7.58(m, 2H), 7.35(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.06(d, J=9.5 Hz, 1H), 3.69(s, 3H), 3.10(br. s., 3H), 2.97(br. s., 2H), 2.86(s, 2H), 2.77-2.56(m, 2H), 2.20(d, J=11.5 Hz, 2H), 2.09(d, J=11.7 Hz, 2H), 2.00(s,2H), 1.78-1.62(m, 2H), 1.59-1.43(m, 6H), 1.33(br. s., 2H).
6-(3-イソプロピル-5-(4-メトキシシクロヘキシル)-1H-インドール-2-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
4-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキサノン(0.050 g, 0.129 mmol)/MeOH(5.0 mL)の溶液に、室温で、メチルアミン(0.517 mL,1.294 mmol, THF中で2.5M)および酢酸(0.741 μl, 0.013 mmol)を加えて、8時間攪拌して、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.012 g, 0.194 mmol)を、0℃で加えて、次いで室温で16時間攪拌した。反応物質を濃縮して、DCMで抽出して、水、ブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、方法D2を用いてプレパラティブLC/MSにより精製した。想定したメチルアミノ生成物を単離できなかったが、メトキシ生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、6-(3-イソプロピル-5-(4-メトキシシクロヘキシル)-1H-インドール-2-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(0.005 g, 10.5%収率)を得た。LCMS保持時間2.115 min.(E)MS m/z:403.3(M+H).
4-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロヘキサノン
ジオキサン(80.00 mL)および水(10.0 mL)の溶媒混合物中の5-ブロモ-3-イソプロピル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール(4.0 g, 10.99 mmol)および4-ブロモ-2,6-ジメチルピリジン(3.07 g, 16.48 mmol)の脱気した溶液に、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(0.897 g, 1.099 mmol)およびリン酸三カリウム(7.00 g, 33.0 mmol)を加えた。混合物を、95℃で1時間、密封管内で攪拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈して、濾過して、過剰量の酢酸エチルで洗い、有機層を合わせて、水、ブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮して、粗製化合物を得た。粗製化合物を、80gシリカカラムを用いるISCO機器でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物を、85% 酢酸エチル/石油エーテルで溶出して、画分を集めて、濃縮して、5-ブロモ-2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール(2.6 g, 7.57 mmol, 69%収率)を、淡黄色固体として得た。LCMS保持時間1.67 min.(L)MS(E+)m/z:345.4(M+2H).
5-ブロモ-2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール(2.6 g, 7.57 mmol)およびビス(ピナコラト)ジボロン(2.89 g, 11.36 mmol)/ジオキサン(40.00 mL)の脱気した混合物に、酢酸カリウム(2.230 g, 22.72 mmol)およびPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(1.237 g, 1.515 mmol)を加えて、混合物を、密封管内において95℃で14時間攪拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈して、濾過して、過剰量の酢酸エチルで洗い、有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮して、粗製化合物を得た。粗製化合物を、40 gのシリカカラムを用いてISCO機器でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物を、30% 酢酸エチル/石油エーテルで溶出して、画分を集めて、濃縮して、2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール(1.8 g, 4.61 mmol, 61%収率)を淡褐色固体として得た。LCMS保持時間3.41 min.,(D)MS m/z:391.4(M+H).
ジオキサン(40 mL)および水(5.0 mL)の溶媒混合物中の2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール(2.5 g, 6.40 mmol)および1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-8-イル トリフルオロメタンスルホネート(2.77 g, 9.61 mmol)の脱気した混合物に、リン酸三カリウム(4.08 g, 19.21 mmol)およびPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(1.046 g, 1.281 mmol)を加えて、次いで得られた混合物を、90℃で14時間攪拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈して、濾過し、過剰量の酢酸エチルで洗い、有機層を合わせて、水、ブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮して、粗製化合物を得た。粗製物質を、80 gシリカカラムを用いるISCO機器でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物を45% 酢酸エチル/石油エーテルで溶出して、画分を集めて、濃縮して、2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-5-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-8-イル)-1H-インドール(1.9 g, 4.72 mmol, 74%収率)を淡黄色固体として得た。LCMS保持時間0.84 min.(G)MS m/z:403.6(M+H).
酢酸エチル(50.0 mL)およびMeOH(50.0 mL)の溶媒混合物中の2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-5-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-8-イル)-1H-インドール(1.6 g, 3.97 mmol)の混合溶液に、Pd/C(0.846 g, 7.95 mmol)を加えて、得られる反応混合物を、水素ガスバルーン圧下において、室温で16時間攪拌した。反応混合物を、セライトベッドを通して濾過して、酢酸エチルで洗い、濾液を集めて、濃縮して、2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-5-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-1H-インドール(1.4 g, 3.46 mmol, 87%収率)を淡褐色固体化合物として得た。LCMS保持時間3.31 min(D)MS m/z:405.2(M+H).
2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-5-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-1H-インドール(1.5 g, 3.71 mmol)/DCM(15.0 mL)の溶液に、TFA(2.86 mL,37.1 mmol)を、0℃で加えて、次いで室温で6時間攪拌した。反応物質を濃縮して、残留物を、水で希釈して、10%NaHCO3水溶液を用いて塩基性として、酢酸エチル(2 x 150 mL)で抽出し、酢酸エチル層を合わせて、水およびブラインで洗った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮して、4-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロヘキサノン(1.1 g, 3.05 mmol, 82%収率)を黄色固体として得た。LCMS保持時間1.30 min,(L)MS m/z:361.5(M+H).
4-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロヘキサノン(0.100 g, 0.277 mmol)/THF(10.0 mL)の溶液に、臭化メチルマグネシウム(0.208 mL,0.416 mmol, THF中で)を、-78℃で加えて、次いで0℃まで2時間かけてゆっくりと昇温させた。反応混合物を、飽和NH4Cl溶液でクエンチして、DCMで抽出して、水、ブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、方法D2を用いて、プレパラティブLC/MSにより精製して、両方のアイソマーを分離して、目的の生成物を含有する画分を合わせて、Genevac遠心エバポレーターを用いて乾燥させて、下記のものを得た:
実施例169(アイソマー1):(5.0 mg, 5.5%収率). LCMS保持時間2.108 min,(E)MS m/z:377.3(M+H);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 11.01(s, 1H), 7.54(s, 1H), 7.26(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.13(s, 2H), 7.03(d, J=8.3 Hz, 1H), 4.34(s, 2H), 3.51(br. s., 3H), 3.24-3.07(m, 5H), 2.71-2.60(m, 3H), 2.39-2.26(m, 4H), 2.07(s, 4H), 1.75(br. s., 2H), 1.70-1.62(m, 6H), 1.60-1.51(m, 2H), 1.42(d, J=7.1 Hz, 3H), 1.30-1.16(m, 4H), 0.94(d, J=6.6 Hz, 2H).
実施例170(アイソマー2):(11 mg, 11.12%収率). LCMS保持時間2.26 min [L]. MS m/z:377.2(M+H);1H NMR(400MHz, メタノール-d4)δ ppm 7.67-7.60(m, 1H), 7.33-7.25(m, 1H), 7.24-7.21(m, 2H), 7.13-7.03(m, 1H), 4.65-4.52(m, 2H), 3.50-3.36(m, 1H), 3.17-3.09(m, 1H), 2.56(s, 6H), 2.05-1.88(m, 3H), 1.86-1.76(m, 2H), 1.74-1.66(m, 2H), 1.64-1.54(m, 2H), 1.50(d, J=6.8 Hz, 6H), 1.26(s, 3H).
4-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロヘキサノール
NaBH4(0.013 g, 0.333 mmol)を、4-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロヘキサノン(0.060 g, 0.166 mmol)/MeOH(5.0 mL)の溶液に、10℃で加えて、次いで室温で4時間攪拌した。反応を、冷水を用いてクエンチして、揮発性物質をエバポレートして、酢酸エチルで抽出して、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮して、粗生成物を得た。粗製物質を、方法D2を用いるプレパラティブLC/MSにより精製して、両方のアイソマーを分離して、生成物を含有する画分を合わせて、Genevac遠心エバポレーターを用いて乾燥させて、下記のものを得た:
実施例171(アイソマー1):(40.0 mg, 65%収率). LCMS保持時間1.92 min.(E)MS m/z:363.2(M+H);1H NMR(400 MHz, メタノール-d4)δ ppm 7.77-7.63(m, 3H), 7.38(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.19(dd, J=8.6, 1.5 Hz, 1H), 3.75-3.61(m, 1H), 3.60-3.43(m, 1H), 2.78(s, 6H), 2.68-2.56(m, 1H), 2.11(d, J=9.3 Hz, 2H), 1.97(d, J=13.0 Hz, 2H), 1.77-1.61(m, 2H), 1.59-1.53(m, 6H), 1.51-1.39(m, 2H).
実施例172(アイソマー2):(5.0 mg, 8%収率), LCMS保持時間2.00 min.(E)MS m/z:363.2(M+H), 1H NMR(400MHz, メタノール-d4)δ ppm 7.65(s, 1H), 7.36(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.28(s, 2H), 7.10(d, J=9.5 Hz, 1H), 4.72-4.55(m, 2H), 3.71(d, J=11.0 Hz, 2H), 3.55(br. s., 1H), 3.51-3.40(m, 2H), 2.69-2.53(m, 6H), 2.19-2.08(m, 2H), 2.07-1.92(m, 3H), 1.75-1.64(m, 3H), 1.59-1.50(m, 6H), 1.36(s, 3H).
4-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-1-(トリフルオロメチル)シクロヘキサノール
1-(4-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)-N,N-ジメチルメタンアミン
中間体176A:tert-ブチル 2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-5-(4-オキソシクロヘキシル)-1H-インドール-1-カルボキシレート
tert-ブチル 2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-5-(4-オキソシクロヘキシル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(0.150 g, 0.326 mmol, 78%収率)を、4-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロヘキサノン(0.150 g, 0.416 mmol)を出発中間体として用いて、実施例156および157に記述した一般方法に従って製造した。LCMS保持時間1.71 min [L]. MS m/z:461.6(M+H).
DME(15.0 mL)およびエタノール(0.5 mL)の溶媒混合物中のtert-ブチル 2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-5-(4-オキソシクロヘキシル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(0.500 g, 1.086 mmol)の溶液に、0℃で、KOtBu(0.244 g, 2.171 mmol)およびTosMIC(0.318 g, 1.628 mmol)を加えた。次いで、混合物を、0℃で2時間攪拌して、室温で14時間攪拌した。この反応を、冷水を用いてクエンチした。反応混合物を、過剰量の酢酸エチルで希釈して、両層を分離して、水層を、酢酸エチルで抽出して、有機層を合わせて、濃縮して、粗製化合物を得た。粗製物質を、24 g シリカカラムを用いてISCO機器でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物を、85% 酢酸エチル/石油エーテルで溶出して、この画分を集めて、濃縮して、tert-ブチル 5-(4-シアノシクロヘキシル)-2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-1-カルボキシレート(0.350 g, 0.742 mmol, 68%収率)を、淡黄色固体として得た。LCMS保持時間1.85 min [L]MS m/z:472.6(M+H).
tert-ブチル 5-(4-シアノシクロヘキシル)-2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-1-カルボキシレート(0.35 g, 0.742 mmol)/エタノール(100.0 mL)の溶液に、Raney(登録商標)-ニッケル(0.158 g, 1.484 mmol)およびNH4OH(0.973 mL,14.84 mmol)を加えた。得られる反応混合物を、室温で16時間、60 psi水素ガス圧下において攪拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈して、濾過して、過剰量の酢酸エチルで洗った。有機層を合わせて、濃縮して、tert-ブチル 5-(4-(アミノメチル)シクロヘキシル)-2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-1-カルボキシレート(0.350 g, 0.736 mmol, 99%収率)を淡褐色固体化合物として得た。LCMS保持時間1.47 min.(L)MS m/z:476.6(M+H).
tert-ブチル 5-(4-(アミノメチル)シクロヘキシル)-2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-1-カルボキシレート(0.080 g, 0.168 mmol)/DCM(10.0 mL)の溶液に、BOC2O(0.059 mL,0.252 mmol)およびTEA(0.094 mL,0.673 mmol)を、室温で加えて、次いで室温で16時間攪拌した。反応混合物を、冷水を用いてクエンチして、CHCl3(100 mL)で希釈して、該有機層を分離して、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮して、粗生成物を得た。粗製物質を、24 g シリカカラムを用いて、ISCO機器でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物を、55% 酢酸エチル/石油エーテルで溶出して、tert-ブチル 5-(4-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)-2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-1-カルボキシレート(0.060 g, 0.104 mmol, 62%収率)を褐色固体として得た。LCMS保持時間2.26 min(L)MS m/z:576.6(M+H).
tert-ブチル 5-(4-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)-2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-1-カルボキシレート(0.060 g, 0.104 mmol)/ジオキサン(2.0 mL)の溶液に、4M HCl/ジオキサン(0.261 mL,1.042 mmol)を室温で加えて、室温で4時間攪拌した。反応物質を濃縮して、(4-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)メタンアミン(0.060 g)を白色固体として得た。LCMS保持時間0.45 min [G]. MS m/z:376.2(M+H).
1-(4-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)-N,N-ジメチルメタンアミン(1.0 mg, 1%収率)を、4-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)メタンアミン(0.080 g, 0.213 mmol)を出発中間体として用いて、実施例6および7に記述した一般方法に従って製造した。LCMS保持時間1.814 min [E]. MS m/z:404.3(M+H);1H NMR(400 MHz, メタノール-d4)δ ppm 7.67(d, J=8.8 Hz, 3H), 7.38(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.18(d, J=8.6 Hz, 1H), 3.60-3.46(m, 2H), 3.08(d, J=6.6 Hz, 2H), 2.94(s, 6H), 2.75(s, 6H), 2.65(t, J=12.5 Hz, 1H), 2.09-1.92(m, 5H), 1.76-1.61(m, 3H), 1.55(d, J=7.1 Hz, 6H), 1.41-1.24(m, 4H).
2-((4-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)(メチル)アミノ)-N,N-ジメチルアセトアミド
2-クロロ-N,N-ジメチルアセトアミド(0.091 g, 0.747 mmol)およびTEA(0.260 mL,1.868 mmol)を加えて、DMF(1.0 mL)およびTHF(1.0 mL)中の4-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-N-メチルシクロヘキサンアミン(0.150 g, 0.374 mmol)の溶液に、0℃で、次いで室温で16時間攪拌した。反応物質を、方法D2を用いるプレパラティブLC/MSにより精製して、アイソマー双方を分離して、所望の生成物を含有する画分を合わせて、Genevac遠心分離により乾燥させて、2つのアイソマーを得た。
実施例177(アイソマー1):(61.0 mg, 32%収率). LCMS保持時間1.38 min. MS m/z:487.3(M+H);1H NMR(400 MHz, メタノール-d4)δ ppm 8.68(s, 1 H)8.44(s, 1 H)7.98(s, 1 H)7.55-7.68(m, 2 H)7.30(d, J=8.53 Hz, 1 H)7.04(d, J=8.53 Hz, 1 H)3.79(d, J=1.00 Hz, 1 H)3.55(br. s., 2 H)3.34-3.38(m, 1 H)3.12(s, 3 H)2.94-3.02(m, 4 H)2.86(s, 1 H)2.80(br. s., 1 H)2.69(s, 3 H)2.60(t, J=11.80 Hz, 1 H)2.46(br. s., 3 H)2.05(d, J=12.05 Hz, 4 H)1.55-1.71(m, 4 H)1.50(d, J=7.03 Hz, 6 H).
実施例178(アイソマー2):(26.0 mg, 14%収率). LCMS保持時間1.57 min. MS m/z:487.3(M+H);1H NMR(400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.69(s, 1 H)8.46(s, 1 H)7.76(s, 1 H)7.65(s, 1 H)7.38(d, J=8.31 Hz, 1 H)7.20(d, J=8.31 Hz, 1 H)4.22-4.34(m, 1 H)4.03-4.14(m, 1 H)3.49(d, J=10.27 Hz, 1 H)3.35-3.39(m, 1 H)3.18(br. s., 1 H)2.99(d, J=10.52 Hz, 6 H)2.81-2.89(m, 3 H)2.69(s, 5 H)2.44(br. s., 2 H)1.95-2.11(m, 4 H)1.80-1.92(m, 2 H)1.52(d, J=7.09 Hz, 6 H).
2-((4-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)アミノ)-N-メチルアセトアミド
アイソマー1(4.0 mg, 8.75%収率)およびアイソマー2(1.0 mg, 2.08%収率)を、4-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロヘキサンアミン(0.040 g, 0.111 mmol)を出発中間体として用いて、実施例177〜178に記載した方法に従って製造した。
実施例179(アイソマー1):LCMS保持時間1.68 min.(E)MS m/z:433.3(M+H);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 11.36(br. s., 1H), 8.75(br. s., 1H), 8.42-8.30(m, 1H), 7.68-7.48(m, 3H), 7.35(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.21(d, J=9.8 Hz, 1H), 3.75(br. s., 2H), 2.79-2.68(m, 4H), 2.65(s, 7H), 2.13-1.91(m, 6H), 1.82(d, J=13.0 Hz, 2H), 1.68(d, J=12.2 Hz, 6H).
実施例180(アイソマー2):LCMS保持時間1.98 min.(E)MS m/z:433.3(M+H);1H NMR(400 MHz, メタノール-d4)δ ppm 7.77(s, 1H), 7.63(s, 2H), 7.40(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.25(dd, J=8.5, 1.5 Hz, 1H), 3.84(s, 2H), 3.59-3.43(m, 2H), 2.88(br. s., 1H), 2.83(s, 3H), 2.74(s, 6H), 2.12-1.87(m, 8H), 1.57(d, J=7.0 Hz, 6H).
6-(3-イソプロピル-5-(ピペリジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
中間体181A:5-ブロモ-2-ヨード-3-イソプロピル-1H-インドール
5-ブロモ-3-イソプロピル-1H-インドール(30 g, 126 mmol)/THF(300 mL)の攪拌溶液に、室温で、トリフルオロメタンスルホン酸銀(38.8 g, 151 mmol)を加え、I2(32.0 g, 126 mmol)/THF(300 mL)を加えて、同温度で0.5時間攪拌した。この反応を、Na2S2O3水溶液(50 ml)を用いてクエンチした。反応混合物を、EtOAc(3 X 500 ml)で抽出して、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、120 gシリカカラムを用いるISCO機器でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の物質を含有する画分を集めて、濃縮して、5-ブロモ-2-ヨード-3-イソプロピル-1H-インドール(25 g, 68.7 mmol, 54.5%収率)を、褐色液体として得た。LCMS保持時間1.72 min [D]. MS m/z:362.1(M-H).
1-ベンジルピペリジン-3-オン(4.2 g, 22.19 mmol)/THF(30 mL)の攪拌溶液に、リチウムジイソプロピルアミド(24.66 mL,44.4 mmol)を、-78℃で滴加して、反応混合物を、同温度で1時間攪拌して、次いでN,N-ビス(トリフルオロメチルスルホニル)アニリン(8.72 g, 24.41 mmol)/THF(35 ml)を同温で加えて、ゆっくりと室温に昇温させて、室温で16時間攪拌した。反応混合物を、NH4Cl水溶液でクエンチして、EtOAcで抽出して、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮して、粗製化合物を得た。粗製物質を、中性のアルミナカラムを用いてISCO機器でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を含有する画分を集めて、濃縮して、1-ベンジル-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イルトリフルオロメタンスルホネート(3.3 g, 10.27 mmol, 46%収率)を油状物として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.43-7.21(m, 5H), 5.86(d, J=8.5 Hz, 1H), 3.6(d, J=7.0 Hz, 2H), 3.1(d, J=7.0 Hz, 2H), 2.64-2.60(m, 2H), 2.26-2.16(m, 2H).
ジオキサン(50 mL)および水(0.5 mL)の溶媒混合物中の6-(3-イソプロピル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(4 g, 9.25 mmol)および1-ベンジル-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イルトリフルオロメタンスルホネート(4.46 g, 13.88 mmol)の攪拌溶液に、リン酸三カリウム(5.89 g, 27.8 mmol)を加えて、N2ガスで10分間脱気した後、PdCl2(dppf)(0.677 g, 0.925 mmol)を加えて、再度10分間脱気して、次いで混合物を、100℃で16時間攪拌した。この反応を、水を用いてクエンチした。反応混合物を、EtOAcで抽出して、有機抽出物を合わせて、乾燥させて(Na2SO4)、濃縮して、粗製化合物を得て、該粗製物質を、40 gのシリカカラムを用いてISCO機器にてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を含有する画分を集めて、濃縮して、6-(5-(1-ベンジル-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(3.5 g, 7.33 mmol, 79%収率)を白色固体として得た。LCMS保持時間1.65 min [D]. MS m/z:478.6(M+H).
6-(5-(1-ベンジル-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1 g, 2.094 mmol)/MeOH(25 mL)の攪拌溶液に、Pd/C(0.223 g, 2.094 mmol)を加えて、スラリーを、室温でH2バルーン下において16時間攪拌した。反応物質を、セライトベッドを通して濾過して、MeOHで洗い、濾液を集めて、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、方法D2を用いるプレパラティブHPLCにより精製して、所望の化合物を含有する画分を合わせて、Genevac遠心エバポレーターを用いて乾燥させて、6-(3-イソプロピル-5-(ピペリジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(9.5 mg, 0.159 mmol, 26%収率)を得た。LCMS保持時間1.27 min [E]. MS m/z:390.1(M+H);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.23(s, 2 H)1.45(d, J=6.85 Hz, 6 H)2.07(s, 2 H)2.25-2.39(m, 3 H)2.62-2.73(m, 3 H)4.02-4.13(m, 4 H)7.03(d, J=8.07 Hz, 1 H)7.14(s, 1 H)7.32(d, J=8.56 Hz, 1 H)7.57(s, 1 H)8.47-8.59(m, 2 H)11.16(s, 1 H).
2-(ジメチルアミノ)-1-(3-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エタノン
2-(ジメチルアミノ)-1-(3-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エタノン(8.4 mg, 0.018 mmol, 23%収率)を、6-(3-イソプロピル-5-(ピペリジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(30 mg, 0.077 mmol)を出発中間体として用いて、実施例28に記述した一般方法に従って製造した。LCMS保持時間1.55 min [E]. MS m/z:475.2(M+H);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.18-1.30(m, 1 H)1.39-1.53(m, 6 H)1.73-1.86(m, 2 H)2.02-2.08(m, 4 H)2.20-2.35(m, 6 H)3.05-3.21(m, 4 H)3.99-4.13(m, 4 H)7.01-7.18(m, 2 H)7.31-7.37(m, 1 H)7.55-7.69(m, 1 H)8.43-8.62(m, 2 H)11.02-11.20(m, 1 H).
1-(3-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(メチルアミノ)エタン-1-オン
1-(3-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(メチルアミノ)エタン-1-オンを、6-(3-イソプロピル-5-(ピペリジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(30 mg, 0.077 mmol)を出発中間体として用いて、実施例337に記述した一般方法に従って製造した。LCMS保持時間1.23 min [E]. MS m/z:461.3(M+H);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.18-1.30(m, 1 H)1.39-1.53(m, 6 H)1.73-1.86(m, 2 H)2.02-2.08(m, 4 H)2.20-2.35(m, 6 H)3.05-3.21(m, 4 H)3.99-4.13(m, 4 H)7.01-7.18(m, 2 H)7.31-7.37(m, 1 H)7.55-7.69(m, 1 H)8.43-8.62(m, 2 H)11.02-11.20(m, 1 H).
2-(3-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド
2-(3-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(8.8 mg, 0.019 mmol, 24.07%収率)を、6-(3-イソプロピル-5-(ピペリジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(30 mg, 0.077 mmol)を出発中間体として用いて、実施例177および178に記述した一般方法に従って製造した。LCMS保持時間1.63 min [E]. MS m/z:475.2(M+H);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.16-1.31(m, 2 H)1.35-1.53(m, 6 H)1.90-2.06(m, 2 H)2.29-2.38(m, 4 H)2.79-2.89(m, 3 H)2.93-3.08(m, 4 H)3.10-3.22(m, 2 H)3.98-4.17(m, 4 H)6.97-7.06(m, 1 H)7.11-7.20(m, 1 H)7.27-7.42(m, 1 H)7.52-7.68(m, 1 H)8.40-8.61(m, 2 H)11.06-11.22(m, 1 H).
6-(3-イソプロピル-5-(1-イソプロピルピペリジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
6-(3-イソプロピル-5-(1-イソプロピルピペリジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(10.2 mg, 0.024 mmol, 31%収率)を、6-(3-イソプロピル-5-(ピペリジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(30 mg, 0.077 mmol)を出発中間体として用いて、実施例152および153に記述した一般方法に従って製造した。LCMS保持時間1.44 min [E]. MS m/z:432.1(M+H);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.45(d, J=7.09 Hz, 6 H)1.84-1.98(m, 3 H)2.23-2.37(m, 3 H)2.64-2.75(m, 6 H)3.17(d, J=4.65 Hz, 3 H)4.07(s, 4 H)7.05(d, J=8.31 Hz, 1 H)7.15(s, 1 H)7.31(d, J=8.31 Hz, 1 H)7.61(s, 1 H)8.44-8.60(m, 2 H)11.13(s, 1 H).
1-(3-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール
6-(3-イソプロピル-5-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
6-(3-イソプロピル-5-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンを、6-(3-イソプロピル-5-(ピペリジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンを出発中間体として用いて、実施例152および153に記述した方法に従って製造した。LCMS保持時間1.67 min [E]. MS m/z:448.3(M+H);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.23(s, 1 H)1.45(d, J=7.09 Hz, 6 H)1.57-1.75(m, 2 H)1.84(d, J=10.52 Hz, 3 H)2.07-2.29(m, 4 H)2.67(d, J=1.96 Hz, 3 H)2.84(br. s., 1 H)3.03(d, J=9.54 Hz, 3 H)3.95-4.14(m, 4 H)7.02(d, J=8.31 Hz, 1 H)7.15(s, 1 H)7.30(d, J=8.31 Hz, 1 H)7.51-7.67(m, 1 H)8.45-8.61(m, 2 H)11.11(s, 1 H).
2-(3-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルエタンアミン
2-(3-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルエタンアミン(23 mg, 0.159 mmol, 26%収率)を、tert-ブチル(2-(3-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)(メチル)カルバメート(150 mg, 0.280 mmol)を出発中間体として用いて、実施例152および153に記述した一般方法に従って製造した。LCMS保持時間1.62 min [E]. MS m/z:436.0(M+H);1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.87-10.73(m, 1H), 7.58-7.46(s, 1H), 7.29-7.19(m, 1H), 7.11-6.99(m, 3H), 6.97-6.92(m, 1H), 3.82(d, J=7.5 Hz, 6H), 2.94-2.85(m, 2H), 2.82-2.74(m, 2H), 2.69-2.65(m, 1H), 2.64-2.57(m, 2H), 2.44-2.37(m, 2H), 2.31(m, 3H), 2.07-1.92(m, 2H), 1.88(s, 3H), 1.64-1.55(m, 1H), 1.41(d, J=7.0 Hz, 6H).
6-(5-(アゼチジン-3-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
中間体257A:3-イソプロピル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール
5-ブロモ-3-イソプロピル-1H-インドール(5 g, 21.00 mmol)/ジオキサン(50 mL)の溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(7.46 g, 29.4 mmol)および酢酸カリウム(6.18 g, 63.0 mmol)を加えて、該混合物を窒素で5分間脱気して、次いでPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(1.715 g, 2.100 mmol)を加えて、90℃で16時間密封管内において攪拌した。粗製LCMSにより、出発物質が存在しないこと、かつ生成物の形成が示された。反応物質を濃縮して、次いで残留物を、EtOAc(50 mL)に溶解して、固体を濾過して、EtOAc(2 X 50 m L)で洗い、濾液を合わせて集めて、濃縮して、粗製化合物を得た。粗製物質を、120 gシリカカラムを用いてISCO機器でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物を、15% EA/ヘキサンで溶出して、画分を集めて、濃縮して、3-イソプロピル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール(3.2 g, 11.22 mmol, 53.4%収率)を白色固体として得た。LCMS保持時間3.525 min. MS m/z:286.2(M+H).
ジオキサン(30 mL)および水(10.00 mL)の溶媒混合物中の3-イソプロピル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール(1.5 g, 5.26 mmol)の溶液に、tert-ブチル 3-ヨードアゼチジン-1-カルボキシレート(2.68 g, 9.47 mmol)およびリン酸三カリウム(3.35 g, 15.78 mmol)を加えて、該混合物を窒素で5分間脱気して、次いでPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(0.430 g, 0.526 mmol)を加えて、密封管内にて90℃で3時間攪拌した。粗製LCMSにより、出発物質が存在しないこと、および生成物の形成が示された。反応物質を濃縮して、次いで残留物を、EtOAc(50 mL)に溶解して、固体を濾過して、EtOAc(2 X 30 mL)で洗い、濾液を合わせて、濃縮して、粗製化合物を得た。粗製化合物を、24 g シリカカラムを用いて、ISCO機器でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物を、15% EA/ヘキサンで溶出して、画分を集めて、濃縮して、tert-ブチル 3-(3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート(700 mg, 1.759 mmol, 33%収率)を白褐色固体として得た。LCMS保持時間3.439 min. MS m/z:313.2(M-H).
tert-ブチル 3-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート(75 mg, 0.106 mmol, 27.8%収率)を、tert-ブチル 3-(2-ブロモ-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート(150 mg, 0.381 mmol)を出発中間体として用いて、実施例1に記述した一般方法に従って製造した。LCMS保持時間3.114 min. MS m/z:446.4(M+H).
tert-ブチル 3-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート(190 mg, 0.426 mmol)/DCM(10 mL)の溶液に、4M ジオキサン/HCl(2 mL,8.00 mmol)を加えて、室温で3h攪拌した。該反応物質を濃縮して、次いで残留物をジエチルエーテル(20 mL)で洗い、6-(5-(アゼチジン-3-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(128 mg, 0.363 mmol, 85 %)を得た。LCMS保持時間1.171min. MS(E+)m/z:346.2(M+H).
2-(3-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)アゼチジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド
THF(2.00 mL)およびDMF(1.00 mL)中の6-(5-(アゼチジン-3-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(50 mg, 0.145 mmol)の溶液に、室温で、DIPEA(0.126 mL,0.724 mmol)および2-クロロ-N-メチルアセトアミド(31.1 mg, 0.289 mmol)を加えて、次いで該混合物を、同温度で16時間攪拌した。粗製LCMSにより、出発物質が存在しないこと、および生成物の形成が示され、該反応物質を濃縮して、粗製化合物を得た。該粗製試料を、方法D2を用いる逆相prepHPLCにより精製した。化合物を含有する画分物を合わせて、エバポレートし、Genevacを用いて乾燥させて、2-(3-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)アゼチジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド(5.1 mg, 0.012 mmol, 8.29 %)を得た。LCMS保持時間1.536 min [H], MS m/z:417.2(M+H).
2-(ジメチルアミノ)-1-(3-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)アゼチジン-1-イル)エタン-1-オン
1-(3-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)アゼチジン-1-イル)-2-(メチルアミノ)エタン-1-オン
1-(3-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)アゼチジン-1-イル)-2-(メチルアミノ)エタノン(7.6 mg, 0.018 mmol, 30%)を、tert-ブチル(2-(3-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)アゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)(メチル)カルバメート(30 mg, 0.058 mmol)を出発中間体として用いて、実施例128に記述した一般方法に従って製造した。LCMS保持時間1.118 min. MS(E+)m/z:417.3(M+H). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ ppm 11.23(s, 1H), 8.82(s, 1H), 8.65-8.36(m, 1H), 7.85-7.51(m, 2H), 7.39(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.23-6.97(m, 1H), 4.71-4.04(m, 5H), 2.75-2.57(m, 4H), 2.41-2.23(m, 4H), 1.41(br. s., 6H).
6-(5-(1-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アゼチジン-3-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
4-(3-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)アゼチジン-1-イル)テトラヒドロ-2H-チオピラン 1,1-ジオキシド(7.1 mg,0.017 mmol, 11%)を、6-(5-(アゼチジン-3-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン塩酸塩(30 mg, 0.079 mmol)を出発物として用いて、実施例289に記述した一般方法に従って製造した。LCMS保持時間1.985 min. MS(E+)m/z:458.2(M+H). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.81(s, 1H), 8.53(s, 1H), 7.61(s, 2H), 7.34(s, 1H), 7.17(dd, J=8.4, 1.3 Hz, 1H), 3.90(s, 2H), 3.70-3.61(m, 7H), 3.10(br. s., 5H), 2.67(s, 4H), 1.69-1.54(m, 2H), 1.43(d, J=7.1 Hz, 6H), 1.23-1.09(m, 7H), 1.06-0.91(m, 2H).
N-イソプロピル-3-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-N-メチルシクロペンタン-1-アミン
メタノール(5 mL)中の3-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロペンタン-1-オン(0.125 g, 0.322 mmol)およびN-メチルプロパン-2-アミン(0.024 g, 0.322 mmol)の溶液に、0℃で、酢酸(0.018 mL,0.322 mmol)を加えて、得られる淡黄色溶液を、窒素下において、室温で12時間攪拌した。該反応混合物を、0℃に冷却して、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.061 g, 0.965 mmol)を加えて、同温度で6時間攪拌を続けた。該反応物質を、ジクロロメタン(10 mL)で希釈して、水でクエンチした。該有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。粗製物質を、キラルSFC方法により精製した。カラム/寸法:Chiralpak AD-H(250 X 21)mm, 5 μm, % CO2:75%,% 共溶媒:25%の0.2%DEA/エタノール, 全流量:70.0 g/min, 背圧:100 bar, 温度:30℃。各ジアステレオマーを含有する画分を集めて、濃縮して、凍結乾燥して、実施例275〜278を得た。
実施例276:ジアステレオマー2:(11 mg, 0.021 mmol, 6%収率)。キラルSFC RT:5.13;LCMS保持時間1.28 min, [E]. MS(ES):m/z=446.4 [M+H];1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 11.10(s, 1H), 8.55(d, J=1.2 Hz, 1H), 8.50(s, 1H), 7.56(s,1H), 7.31(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.15(s, 1H), 7.04(d, J=8.1 Hz, 1H), 4.13-4.02(m, 4H), 3.17(d,J=5.4 Hz, 3H), 2.15(br. s., 4H), 1.91(s, 2H), 1.62(s, 3H), 1.45(d, J=7.1 Hz, 6H), 0.99(d, J=6.8Hz, 6H).
実施例277:ジアステレオマー3:(12 mg, 0.023 mmol, 7.00%収率)。キラルSFC RT:6.87;LCMS保持時間1.28 min, [E]. MS(ES):m/z=446.4 [M+H];1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 11.10(s, 1H), 8.55(d, J=1.5 Hz, 1H), 8.50(s, 1H), 7.59(s,1H), 7.31(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.15(d, J=1.0 Hz, 1H), 7.06(d, J=8.6 Hz, 1H), 4.07(s, 4H), 3.11(dd, J=13.3, 7.0 Hz, 4H), 2.25-2.16(m, 1H), 2.15-2.11(m, 3H), 1.95-1.86(m, 2H), 1.75 -1.63(m, 2H), 1.45(d, J=7.1 Hz, 6H), 0.98(d, J=6.6 Hz, 6H).
実施例278:ジアステレオマー4:(21 mg, 0.044 mmol, 14%収率)。キラルSFC RT:8.23;LCMS保持時間1.87 min, [D]. MS(ES):m/z=446.4 [M+H];1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 11.10(s, 1H), 8.55(d, J=1.2 Hz, 1H), 8.50(s, 1H), 7.56(s,1H), 7.31(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.15(s, 1H), 7.04(d, J=8.1 Hz, 1H), 4.13-4.02(m, 4H), 3.17(d,J=5.4 Hz, 3H), 2.15(br. s., 4H), 1.91(s, 2H), 1.62(s, 3H), 1.45(d, J=7.1 Hz, 6H), 0.99(d, J=6.8Hz, 6H).
ジオキサン(10 mL)および水(2ml)中の5-クロロ-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール(0.3 g, 0.910 mmol)、tert-ブチル 3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-エン-8-カルボキシレート(0.366 g, 1.092 mmol)の溶液に、炭酸カリウム(0.314 g, 2.274 mmol)を周囲温度で加えた。該混合物を、窒素で10分間脱気して、1,1'-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(0.030 g, 0.045 mmol)を加えて、更に5分間脱気した。得られる混合物を、100℃で6時間攪拌した。反応混合物を、酢酸エチル(200 mL)で希釈して、水(2 x 100 mL)、ブライン(50 mL)で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮して、粗生成物を得た。該粗生成物を、40 gのシリカカラムを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物を、20% 酢酸エチル/石油エーテルで溶出して、画分を集めて、濃縮して、tert-ブチル 3-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-7-アザビシクロ[4.1.1]オクタ-3-エン-7-カルボキシレート(0.15g, 0.23 mmol, 25%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS保持時間2.29 min [A]. MS m/z:503.2(M+H).
tert-ブチル 3-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-7-アザビシクロ[4.1.1]オクタン-7-カルボキシレート(0.15 g, 0.297 mmol)/DCM(4 mL)の溶液に、TFA(0.092 mL,1.189 mmol)を室温で加えた。該混合物を、同温度で1時間攪拌した。溶媒を、真空下で除去して、固体をジエチルエーテルで洗い、非極性不純物を除去して、3-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-7-アザビシクロ[4.1.1]オクタン(0.16 g, 0.182 mmol, 62%)を黄色固体として得た。LCMS保持時間1.45 min [E]. MS m/z:405.2(M+H). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.80(s, 1H), 7.51(s, 1H), 7.23(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.11-7.04(m, 2H), 7.03-6.99(m, 1H), 6.96(dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1H), 3.82(d, J=7.0 Hz, 4H), 3.31(d, J=7.0 Hz, 2H), 3.02-2.93(m, 2H), 2.26-2.16(m, 2H), 1.74-1.64(m, 4H), 1.56-1.50(m, 2H), 1.46(d, J=11.0 Hz, 2H), 1.41(d, J=7.0 Hz, 6H).
1-(3-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-7-アザビシクロ[4.1.1]オクタン-7-イル)-2-(ジメチルアミノ)エタノン
中間体280A:2-クロロ-1-(3-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-7-アザビシクロ[4.1.1]オクタン-7-イル)エタノン
3-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-7-アザビシクロ[4.1.1]オクタン(0.16 g, 0.396 mmol)/THF(2 mL)の溶液に、DIPEA(0.104 mL,0.593 mmol)を加えて、次いでクロロアセチルクロリド(0.032 mL,0.396 mmol)を0℃で滴加した。反応混合物を、室温で2時間攪拌した。該反応混合物を、EtOAc(25 mL)で希釈して、水(2X 50 mL)、ブライン(50 mL)で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮して、2-クロロ-1-(3-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-7-アザビシクロ[4.1.1]オクタン-7-イル)エタノン,(0.15g, 0.184 mmol, 46.5%)を黄色固体として得た。LCMS保持時間1.11 min [B]. MS m/z:480.4(M+H).
2-クロロ-1-(3-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-7-アザビシクロ[4.1.1]オクタン-7-イル)エタノン(0.11 g, 0.229 mmol)/THF(2 mL)の溶液に、THF中のDIPEA(0.080 mL,0.457 mmol)およびジメチルアミン(0.172 mL,0.343 mmol)に加えた。反応混合物を、室温で12時間攪拌した。該反応混合物を、EtOAc(10 mL)で希釈し、水(2X 20 mL)で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、方法D2を用いるプレパラティブLCMSにより精製して、生成物を含有する画分を合わせて、濃縮して、1-(3-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-7-アザビシクロ[4.1.1]オクタン-7-イル)-2-(ジメチルアミノ)エタノン(1.5 mg, 1.34 %)を得た。LCMS保持時間1.45 min [F]. MS m/z:490.4(M+H). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.80(s, 1H), 7.51(s, 1H), 7.23(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.11-7.04(m, 2H), 7.03-6.99(m, 1H), 6.96(dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1H), 3.82(d, J=7.0 Hz, 4H), 3.31(d, J=7.0 Hz, 2H), 3.02-2.93(m, 2H), 2.90(s, 6H),2.26-2.16(m, 4H), 1.74-1.64(m, 4H), 1.56-1.50(m, 2H), 1.46(d, J=11.0 Hz, 2H), 1.41(d, J=7.0 Hz, 6H).
2-(4-ニトロフェニル)オキシラン(6.256 g, 37.9 mmol)/エタノールアミン(100.00 mL)を、40℃で2時間攪拌した。TLCにより、出発物質が存在しないこと、および新たな極性スポットの形成が判った。該反応混合物を、水(100 mL)およびEtOAc(100 mL)で希釈して、両方の層を分離して、水層を、EtOAc(2 X 100 mL)で抽出して、有機抽出物を合わせて、水(100 mL)、ブライン(20 mL)で洗い、乾燥(Na2SO4)させて、濃縮して、粗製化合物を得た。該粗製化合物を、アセトニトリル(3 X 20 mL)でトリチュレートし、2-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)-1-(4-ニトロフェニル)エタノール(4.65 g, 20.55 mmol, 54.3%収率)を白色固体として得た。LCMS保持時間0.48 min [G]. MS m/z:227.3 [M + H]+.
トルエン(120.00 mL)中のtert-ブチル(2-ヒドロキシ-2-(4-ニトロフェニル)エチル)(2-ヒドロキシエチル)カルバメート(6.6 g, 20.22 mmol)およびトリフェニルホスフィン(6.37 g, 24.27 mmol)の溶液に、TEA(7.33 mL,52.6 mmol)を0℃で加えて、次いで5分間攪拌して、次いでトルエン(20 mL)に溶解したジ-tert-ブチルアゾジカルボキシレート(5.59 g, 24.27 mmol)を、同温度で滴加して、次いで室温で16時間攪拌した。この反応を、水(50 mL)でクエンチして、両方の層を分離して、水層を、EtOAc(2 X 50 mL)で抽出して、有機抽出物を合わせて、乾燥させて(Na2SO4)、濃縮して、粗製化合物を得た。該粗製化合物を、80 g シリカカラムを用いるISCO機器でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物を25% EA/ヘキサンで溶出して、この画分を集めて、濃縮して、化合物を、ガム状固体として得た。ガム状固体化合物を、ヘキサン(2 X 20 mL)でトリチュレートして、次いで固体を真空下で乾燥させて、tert-ブチル 2-(4-ニトロフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート(4.2 g, 13.62 mmol, 67%収率)を白色固体として得た(生成物および試薬は、カラム精製にて同時に溶出し、いずれもヘキサンを用いるトリチュレートにより除去できなかった)。LCMS保持時間2.804 min [G]. MS m/z:253.2 [M+H-tBu]+.
DCM(50.00 mL)およびMeOH(25.00 mL)の溶媒混合物中のtert-ブチル 2-(4-アミノフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート(1.638 g, 5.88 mmol)の溶液に、ジクロロヨウ素酸ベンジルトリメチルアンモニウム(2.048 g, 5.88 mmol)および炭酸カルシウム(1.885 g, 18.83 mmol)を室温で加えて、次いでスラリーを、同温度で2時間攪拌した。固体を濾過して、濾液を濃縮して、粗製化合物を得た。該粗製化合物を、40 gのシリカカラムを用いるISCO機器でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物を、21% EA/ヘキサンで溶出して、画分を集めて、濃縮して、tert-ブチル 2-(4-アミノ-3-ヨードフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート(2.17 g, 5.37 mmol, 91%収率)をオフホワイトの固体として得た。LCMS保持時間1.34 min [G]. MS m/z:349.2 [M+H-tBu]+.
アセトニトリル(60.00 mL)中のtert-ブチル 2-(3-ヨード-4-((3-メチルブタ-2-エン-1-イル)アミノ)フェニル)モルホリン-4-カルボキシレート(2.00 g, 4.23 mmol)、Pd(OAc)2(0.095 g, 0.423 mmol)およびTEA(1.770 mL,12.70 mmol)の混合物を、10分間脱気して、該混合物を、110℃で16時間攪拌した。粗製LCMSにより、4:3比の出発物質と生成物の形成が示された。反応混合物に、TEA(1.770 mL,12.70 mmol)およびPdOAc2(0.095 g, 0.423 mmol)を再度加えて、10分間脱気して、反応を110℃で20時間続けた。粗製LCMSにより、5:1比の出発物質および生成物の形成が示された。該反応混合物に、再度TEA(1.770 mL,12.70 mmol)およびPd(OAc)2(0.095 g, 0.423 mmol)を加えて、次いで10分間脱気して、反応を110℃で20時間継続した。粗製LCMSにより、生成物の形成と僅かに残留する出発物質が示された。反応物質を濃縮して、粗製化合物を得て、該粗製化合物を、40 gのシリカカラムを用いるISCO機器にてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物を、20% EA/ヘキサンで溶出して、画分を集めて、濃縮して、tert-ブチル 2-(3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)モルホリン-4-カルボキシレート(0.810 g, 2.352 mmol, 55.5%収率)を白色固体として得た。LCMS保持時間1.52 min [G]. MS m/z:343.5 [M+H]+.
tert-ブチル 2-(3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)モルホリン-4-カルボキシレート(0.740 g, 2.148 mmol)/DCE(25.00 mL)の溶液に、DCE(10 mL)に溶解したNBS(0.382 g, 2.148 mmol)を、0℃で滴加し、次いで混合物を15分間室温に置いて、室温で5分間攪拌した。粗製LCMSにより、出発物質が存在しないこと、および生成物の形成が示された。この反応を、水(20 mL)でクエンチした。反応混合物を、DCM(2 X 25 mL)で抽出して、有機抽出物を合わせて、濃縮して、乾燥させて、粗製化合物を得た。該粗製化合物を、24 g シリカカラムを用いてISCO機器にてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物を、22% EA/ヘキサンで溶出して、画分を集めて、濃縮して、tert-ブチル 2-(2-ブロモ-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)モルホリン-4-カルボキシレート(0.690 g, 1.630 mmol, 76%収率)をオフホワイトの固体として得た。LCMS保持時間1.63 min [G]. MS m/z:425.3 [M+2H]+.
tert-ブチル 2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)モルホリン-4-カルボキシレート(0.030 g, 0.063 mmol)/ジオキサン(1.00 mL)の溶液に、塩酸/ジオキサン(0.5 mL,2.000 mmol)を室温で加えて、次いで混合物を、同温度で2時間攪拌した。粗製LCMSにより、出発物質が存在しないこと、および生成物の形成が示され、該反応物質を濃縮して、粗製化合物を得た。該粗製化合物を、方法D2を用いるPrepLCMSにより精製して、生成物を含有する画分を合わせて、Genevac遠心エバポレーターを用いて乾燥させて、2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)モルホリン, HCl(0.011 g, 0.025 mmol, 40%収率)を青白色固体として得た。LCMS保持時間1.039 min [E]. MS m/z:376.2 [M+H]+;1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ ppm 8.87(s, 1 H), 8.47(s, 1 H), 7.83(s, 1 H), 7.67(s, 1 H), 7.42(d, J=8.4, 1 H), 7.20(d, J=8.4 Hz, 1 H), 4.81-4.75(m, 2 H), 4.23-4.20(m, 1 H), 4.02-3.85(m, 1 H), 3.80(d, J=0.8 Hz, 1 H), 3.38-3.36(m, 1 H), 3.24-3.18(m, 1 H), 3.14-3.08(m, 1 H), 2.72(s, 3 H), 1.53(d, J=7.2 Hz, 6 H).
2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-4-(オキセタン-3-イル)モルホリン
2-(2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)モルホリノ)-N,N-ジメチルアセトアミド
2-(ジメチルアミノ)-1-(2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)モルホリノ)エタノン
1-(2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)モルホリノ)-2-(メチルアミノ)エタノン
中間体337A:tert-ブチル(2-(2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)モルホリノ)-2-オキソエチル)(メチル)カルバメート
DMF(1.00 mL)中の粗製2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)モルホリン,HCl(0.021 g, 0.051 mmol)および2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)酢酸(0.014 g, 0.076 mmol)の溶液に、TEA(0.1 mL,0.717 mmol)およびHATU(0.039 g, 0.102 mmol)を、室温で加えて、次いで同温度で1時間攪拌した。粗製LCMSにより、出発物質が存在しないこと、および生成物の形成が示された。該反応化合物を濃縮して、粗製化合物を得た。LCMS保持時間1.24 min [E]. MS m/z:547.6 [M+H]+.
tert-ブチル(2-(2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)モルホリノ)-2-オキソエチル)(メチル)カルバメート(0.028 g, 0.051 mmol)/ジオキサン(1.00 mL)の溶液に、4M 塩酸/ジオキサン(1.00 mL,4.00 mmol)を室温で加えて、次いで混合物を、同温度で2時間攪拌した。粗製LCMSにより、出発物質が存在しないこと、生成物の形成が示された。反応物質を濃縮して、粗製化合物を、方法D2を用いるプレパラティブLCMS精製により精製し、目的の生成物を含有する画分を合わせて、Genevac遠心エバポレーターを用いて乾燥させて、1-(2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)モルホリノ)-2-(メチルアミノ)エタノン,HCl(0.0152 g, 0.030 mmol, 58%収率)を青白色固体として得た。LCMS保持時間1.096 min [E]. MS m/z:447.3 [M+H]+;1H NMR(400MHz, CD3OD)δ ppm 8.72(s, 1 H), 8.47(s, 1 H), 7.88(bs, 1 H), 7.84(s, 1 H), 7.67(s, 1 H), 7.42(d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.27-7.22(m, 1 H), 4.62-4.51(m, 4 H), 4.16-4.10(m, 1 H), 4.05-3.95(m, 1 H), 3.86-3.71(m, 3 H), 3.49-3.43(m, 1 H), 3.08-2.92(m, 1 H), 2.71(s, 3 H), 2.65(s, 3 H), 1.53(dd, J=6.8, 3.2 Hz, 6 H).
2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-4-(2-(メチルスルホニル)エチル)モルホリン
THF(2.00 mL)およびDMF(1.00 mL)中の溶媒混合物中の2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)モルホリン,HCl(0.026 g, 0.063 mmol)および1-クロロ-2-(メチルスルホニル)エタン(0.014 g, 0.095 mmol)の溶液に、室温でDIPEA(0.1 mL,0.573 mmol)を加えて、次いで90℃で5時間攪拌した。粗製LCMSにより、生成物の形成が示され、反応物質を濃縮して、粗製化合物を得た。該粗製化合物を、方法D2を用いるプレパラティブLCMS精製により精製して、生成物を含有する画分を合わせて、Genevac遠心エバポレーターを用いて乾燥させて、2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-4-(2-(メチルスルホニル)エチル)モルホリン(0.012 g, 0.025 mmol, 39%収率)を青白色固体として得た。LCMS保持時間1.658 min [E]. MS m/z:482.2 [M+H]+;1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ ppm 8.72(s, 1 H), 8.47(s, 1 H), 7.82(s, 1 H), 7.67(s, 1 H), 7.39(d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.20(d, J=8.4 Hz, 1 H), 4.67-4.64(m, 1 H), 4.11-4.06(m, 1 H), 3.91-3.84(m, 1 H), 3.40-3.32(m, 3 H), 3.13(s, 3 H), 3.10-3.04(m, 1 H), 2.97-2.91(m, 3 H), 2.71(s, 3 H), 2.44-2.28(m, 2 H), 1.52(d, J=7.2 Hz, 6 H).
1-(2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)モルホリノ)-2-メチルプロパン-2-オール
2-(エチル(メチル)アミノ)-1-(2-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)モルホリノ)エタノン
実施例359A:2-クロロ-1-(2-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)モルホリノ)エタノン
2-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)モルホリン(0.120 g, 0.307 mmol)/DCM(3.00 mL)の溶液に、0℃で、TEA(0.214 mL,1.533 mmol)および2-塩化クロロアセチル(0.037 mL,0.460 mmol)を加えて、同温度で4時間攪拌した。粗製LCMSにより、生成物の形成が示された。反応を、水(5 mL)でクエンチして、DCM(2 X 20 ML)で抽出して、有機抽出物を合わせて、濃縮して、真空下で乾燥させて、粗製化合物を得た。該粗製物質を、12gシリカカラムを用いるISCO機器でシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物を、70% EA/ヘキサンで溶出して、画分を集めて、濃縮して、2-クロロ-1-(2-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)モルホリノ)エタノン(0.042 g, 0.090 mmol, 29%収率)を、ガム状固体として得た。LCMS保持時間1.12 min [E]. MS m/z:468.4 [M+H]+.
THF(1.00 mL)およびDMF(0.500 mL)溶媒混合物中の2-クロロ-1-(2-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)モルホリノ)エタノン(0.012 g, 0.026 mmol)およびN-メチルエタンアミン(4.55 mg, 0.077 mmol)の溶液に、室温で、TEA(0.2 mL,1.435 mmol)を加えて、次いで該混合物を、同温度で16時間攪拌した。粗製LCMSにより、出発物質が存在せず、生成物が形成したことが示された。反応物質を、方法D2を用いるプレパラティブLCMS精製により精製して、目的の生成物を含有する画分を合わせて、Genevac遠心エバポレーターを用いて乾燥させて、2-(エチル(メチル)アミノ)-1-(2-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)モルホリノ)エタノン(0.006 g, 0.012 mmol, 47%収率)を青白色固体として得た。LCMS保持時間1.467 min [E]. MS m/z:491.1 [M+H]+;1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ ppm 8.49(s, 1 H), 8.43(s, 1 H), 7.86(d, J=11.2 Hz, 1 H), 7.43(d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.28-7.23(m, 2 H), 4.65-4.61(m, 1 H), 4.52-4.44(m, 1 H), 4.13(s, 3 H), 4.12-4.07(m, 1 H), 3.90-3.75(m, 2 H), 3.45-3.35(m, 2 H), 3.09-2.90(m, 3 H), 2.73-2.68(m, 2 H), 1.54(d, J=6.8 Hz, 6 H), 1.32-1.26(m, 3 H).
3-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)キヌクリジン
中間体362A:3-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-エン
3-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-エン(60mg, 0.161 mmol)/酢酸エチル(10 mL)の溶液に、Pd/C(17.19 mg, 0.161 mmol)を加えて、次いで室温で12時間、H2バルーン下にて攪拌して、該反応物質を濾過して、濃縮して、粗製化合物を得た。粗製物質を、キラルHPLCにより精製して、エナンチオマー双方を分離する。目的の化合物を含有する画分を合わせて、エバポレートして、Genevacを用いて乾燥させて、下記のものを得た:
実施例362(エナンチオマー1):(0.003 g, 5.4%収率)を、淡白色固体として得た。LCMS保持時間1.08 min [E], MS m/z:374(M+H);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 11.05(s, 1 H), 7.79(s, 1 H), 7.31(d, J=8.40 Hz, 1H), 7.14(s, 2H), 7.06(d, J=7.60 Hz, 1H), 2.82-2.84(m, 4H), 2.72-2.78(m, 2H), 2.62-2.66(m, 2H), 2.33-2.39(m, 1H), 1.82(s, 6H), 1.64-1.72(m, 4H), 1.45(d, J=4.00 Hz, 6H).
実施例363(エナンチオマー2):(0.0025 g, 5.2%収率)を、淡白色固体として得た。LCMS保持時間1.08 min [E], MS m/z:374(M+H);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 11.05(s, 1 H), 7.79(s, 1 H), 7.31(d, J=8.40 Hz, 1H), 7.14(s, 2H), 7.06(d, J=7.60 Hz, 1H), 2.82-2.84(m, 4H), 2.72-2.78(m, 2H), 2.62-2.66(m, 2H), 2.33-2.39(m, 1H), 1.82(s, 6H), 1.64-1.72(m, 4H), 1.45(d, J=4.00 Hz, 6H).
8-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン
中間体366A:tert-ブチル 2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-5-(2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-1-カルボキシレート
tert-ブチル 2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-5-(4-オキソシクロヘキシル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(0.1 g, 0.217 mmol)/メタノール(5 ml)の溶液に、炭酸アンモニウム(0.063 g, 0.651 mmol)およびシアン化カリウム(0.028 g, 0.434 mmol)を室温で加えて、次いで反応混合物を70℃で12時間攪拌した。反応物質を、水でクエンチして、酢酸エチルで抽出した。有機層を、エバポレートして、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、tert-ブチル 2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-5-(2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-1-カルボキシレート(0.1 g, 0.187 mmol, 82%収率)を淡白色固体として得た。LCMS保持時間2.94 min [E], MS m/z:531(M+H).
tert-ブチル 2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-5-(2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-1-カルボキシレート(0.1 g, 0.188 mmol)/ジオキサン-HCl(2 mL)の溶液を、5時間攪拌した。反応物質を濃縮して、粗生成物を得た。粗製サンプルを、方法D1を用いる逆相prepHPLCにより精製した。目的の化合物を含有する画分を合わせて、エバポレートして、Genevacを用いて乾燥させて、8-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン(0.002g, 2.56%収率)を、淡白色固体として得た。LCMS保持時間1.3 min [E], MS m/z:431(M+H);1HNMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 11.10(s, 1H), 10.80(s, 1H), 8.79(s, 1H), 7.63(s, 1H), 7.26(d, J=8.00 Hz, 1H), 7.14(s, 1H), 7.09(d, J=1.60 Hz, 2H), 4.10-4.21(m, 2H), 3.32-3.38(m, 4H), 1.82-1.84(m, 8H), 1.45(d, J=4.00 Hz, 6H).
2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-5,5-ジメチルモルホリン
中間体367A:2-((2-ヒドロキシ-2-(4-ニトロフェニル)エチル)アミノ)-2-メチルプロパン-1-オール
2-((2-ヒドロキシ-2-(4-ニトロフェニル)エチル)アミノ)-2-メチルプロパン-1-オール(30 g, 118 mmol))/DCM(10 mL)の溶液に、H2SO4(50 mL,938 mmol)を0℃で加えて、5分間攪拌して、次いで室温で16時間攪拌した。この反応を、氷中でクエンチした。反応混合物を、10% NaOH(500mL)を用いて中和して、水層のpHを8とした。水層を、DCMで抽出して、該有機層を、Na2SO4で乾燥して、濃縮して、5,5-ジメチル-2-(4-ニトロフェニル)モルホリン(12g, 35.6 mmol, 30%収率)を淡黄色固体として得た。LCMS保持時間1.23min [E], MS m/z:237(M+H).
5,5-ジメチル-2-(4-ニトロフェニル)モルホリン(4 g, 16.93 mmol)/DCM(20 mL)の溶液に、TEA(4.72 mL,33.9 mmol)を0℃で加えて、5分間攪拌して、次いでBOC-無水物(5.90 mL,25.4 mmol)を滴加して、次いで周囲温度16時間攪拌した。反応物質を、水(15 mL)でクエンチして、両方の層を分離して、水層を、EtOAc(2 X 50 mL)で抽出して、有機抽出物を合わせて、乾燥させて(Na2SO4)、濃縮して、粗製化合物を得た。これを、80g シリカカラムを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより更に精製して、化合物を、CHCl3:MeOH(9:1)で溶出して、画分を集めて、濃縮して、tert-ブチル 5,5-ジメチル-2-(4-ニトロフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート(2.2g, 6.47 mmol, 38%収率)を白色固体として得た。LCMS保持時間3.62min [E], MS m/z:337(M+H)
DCM(100 mL)およびメタノール(50.00 mL)の溶媒混合物中のtert-ブチル 2-(4-アミノフェニル)-5,5-ジメチルモルホリン-4-カルボキシレート(5 g, 16.32 mmol)の溶液に、炭酸カルシウム(5.23 g, 52.2 mmol)およびジクロロヨウ素酸ベンジルトリメチルアンモニウム(5.68 g, 16.32 mmol)を、室温で加えて、次いでスラリーを、同温度で2時間攪拌した。反応物質を、水(20 mL)で希釈して、EtOAcで抽出して、併せた有機抽出物を、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、更にシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、tert-ブチル 2-(4-アミノ-3-ヨードフェニル)-5,5-ジメチルモルホリン-4-カルボキシレート(2.1 g, 4.76 mmol, 29%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS保持時間3.31min [E], MS m/z:433(M+H).
tert-ブチル 2-(4-アミノ-3-ヨードフェニル)-5,5-ジメチルモルホリン-4-カルボキシレート(2.1 g, 4.86 mmol)/THF(25 mL)の溶液に、LDA(3.64 mL,7.29 mmol)を-10℃で加えて、次いで30分間10℃に昇温させて、同温度で30分間攪拌した。-76℃に冷却して、1-ブロモ-3-メチルブタ-2-エン(0.673 mL,5.83 mmol)を加えて、次いで周囲温度として、同温度で3時間攪拌した。この反応を、ブラインでクエンチした。反応混合物を、EtOAc(2 X 200 ml)で抽出して、有機抽出物を合わせて、乾燥(Na2SO4)させて、濃縮して、粗製化合物を得た。粗生成物を、n-ヘキサン:酢酸エチルを用いて、更にシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、tert-ブチル 2-(3-ヨード-4-((3-メチルブタ-2-エン-1-イル)アミノ)フェニル)-5,5-ジメチルモルホリン-4-カルボキシレート(0.85 g, 1.7 mmol, 35%)を粘性液体として得た。LCMS保持時間4.38 min [E], MS m/z:501(M+H).
tert-ブチル 2-(3-ヨード-4-((3-メチルブタ-2-エン-1-イル)アミノ)フェニル)-5,5-ジメチルモルホリン-4-カルボキシレート(1 g, 1.998 mmol)/アセトニトリル(10 mL)の溶液に、10分間アルゴンを用いて脱気して、TEA(0.836 mL,6.00 mmol)、次いでPd(OAc)2(0.045 g, 0.200 mmol)を加えて、次いで110℃に12時間加熱した。この反応を、LCMSによりモニターした。LC/MSにより、出発物質と共に目的の生成物の形成が示された。更なるTEA(0.836 mL,6.00 mmol)を加えて、2分間アルゴンを用いて脱気して、Pd(OAc)2(0.045 g, 0.200 mmol)を加えて、この反応を更に12時間続けた。反応物質を、濃縮して、粗生成物を得た。粗製物質を、24 gシリカカラムを用いて更にシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、tert-ブチル 2-(3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-5,5-ジメチルモルホリン-4-カルボキシレート(0.4 g, 1.052 mmol, 52%)を白色固体として得た。LCMS保持時間3.79 min [E], MS m/z:373(M+H).
tert-ブチル 2-(3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-5,5-ジメチルモルホリン-4-カルボキシレート(1.1 g, 2.95 mmol)/DCE(4 mL)の溶液に、NBS(0.526 g, 2.95 mmol)を-10℃で加えて、次いで30分間10℃にして、その温度で30分間攪拌した。反応物質を、ブラインを用いてクエンチして、DCM(2 X 20 ml)で抽出して、有機抽出物を合わせて、乾燥させて(Na2SO4)、濃縮して、粗製化合物を得た。これを、40 gシリカカラムを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより更に精製して、tert-ブチル 2-(2-ブロモ-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-5,5-ジメチルモルホリン-4-カルボキシレート(0.8 g, 1.595 mmol, 54%)を得た。LCMS保持時間3.89min [E], MS m/z:451(M+H).
tert-ブチル 2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-5,5-ジメチルモルホリン-4-カルボキシレート(0.5g, 0.943mmol, 53.2%)を、tert-ブチル 2-(2-ブロモ-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-5,5-ジメチル モルホリン-4-カルボキシレート(0.8 g, 1.772 mmol)を出発中間体として用いて、中間体281Jに記述した一般方法に従って製造した。LCMS保持時間3.5 min [E], MS m/z:504(M+H).
2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-5,5-ジメチル モルホリン(0.15 g, 0.368 mmol, 95%)を、tert-ブチル 2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-5,5-ジメチルモルホリン-4-カルボキシレート(0.195 g, 0.388 mmol)を出発中間体として用いて、実施例155について記述した通りに製造した。LCMS保持時間1.38 min [E], MS m/z:404(M+H);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 11.39(s, 1H), 8.81(s, 1H), 8.58(s, 1H), 7.61(d, J=8.00 Hz, 1H), 7.59(s, 1H), 7.21(d, J=4.00 Hz, 1H), 7.20(d, J=0.80 Hz, 1H), 4.84-4.85(m, 1H), 3.79-3.80(m, 2H), 3.56(s, 6H), 3.49(d, J=6.80 Hz, 3H), 2.51(d, J=1.60 Hz, 3H), 1.46(d, J=6.40 Hz, 6H).
2-(ジメチルアミノ)-1-(2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-5,5-ジメチルモルホリノ)エタノン
2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-5,5-ジメチルモルホリン(0.1 g, 0.248 mmol)/DMF(1 mL)の溶液に、アルゴン雰囲気下において、2-(ジメチルアミノ)酢酸(0.051 g, 0.496 mmol))、TEA(0.104 mL,0.743 mmol)、次いでHATU(0.141 g, 0.372 mmol)を添加して、反応混合物を、周囲温度で12時間攪拌した。該反応物質を、次いで濃縮して、DMFを除去して、粗生成物を得た。粗製サンプルを、方法D1を用いる逆相prepHPLCにより精製した。目的の化合物を含有する画分を合わせて、エバポレートして、Genevacを用いて乾燥させて、ラセミ体2-(ジメチルアミノ)-1-(2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-5,5-ジメチルモルホリノ)エタノン(0.001g, 2%収率)を淡白色固体として得た。LCMS保持時間1.96 min [E], MS m/z:489(M+H);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 11.23(s, 1H), 8.82(s, 1H), 8.53(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.61(s,1H), 7.34(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.17-7.09(m, 1H), 4.57(br. s., 1H), 3.90(s, 2H), 3.69(d, J=9.5 Hz, 1H), 3.58(d, J=11.7 Hz, 1H), 3.27(t, J=7.0 Hz, 1H), 3.10(s, 3H), 2.81(s, 3H), 2.73(br. s.,1H), 2.67(br. s., 1H), 2.63(s, 3H), 1.42(d, J=6.8 Hz, 3H), 1.44(d, J=6.8 Hz, 3H), 1.19-1.09(m, 3H), 1.05(br. s., 3H).
ラセミ体2-(ジメチルアミノ)-1-(2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-5,5-ジメチルモルホリノ)エタノンを、キラルHPLCにより精製した;カラム:Chiralcel OJ-H(250 X 4.6)mm, 5 μm, % CO2:70%, % 共溶媒:30% of(0.2% DEA/IPA), 全流量:80.0 g/min, 背圧:100bar, 温度:30℃, UV:230 nm。画分を集めて、濃縮して、凍結乾燥して、両方のエナンチオマーを得た。
実施例373(エナンチオマー2):(0.0029 g, 2.0%収率)を、淡白色固体として得た。LCMS保持時間1.66 min [E], MS m/z:489(M+H);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 11.22(s, 1H), 8.82(s, 1H), 8.53(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.34(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.13(d, J=8.6 Hz, 1H), 4.56(d, J=9.8 Hz, 1H), 3.90(s, 2H), 3.69(d, J=12.5 Hz, 1H), 3.58(d, J=11.2 Hz, 1H), 3.29-3.23(m, 1H), 3.10(s, 3H), 2.81(s, 3H), 2.73(br. s., 1H), 2.63(s, 3H), 1.42(d, J=6.8 Hz, 3H), 1.44(d, J=6.8 Hz, 3H), 1.11(br. s., 3H), 1.05(s, 3H).
2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-4,5,5-トリメチルモルホリン
2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-4,5,5-トリメチルモルホリン(0.001g, 1.02%収率)を、2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-5,5-ジメチルモルホリン(50mg, 0.124 mmol)を出発中間体として用いて、実施例289に記述した一般方法に従って製造した。LCMS保持時間1.90 min [E], MS m/z:418(M+H);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 11.22(s, 1H), 8.83(s, 1H), 8.53(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.34(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.15(d, J=8.3 Hz, 1H), 4.60(d, J=9.5 Hz, 1H), 3.59(d, J=10.0 Hz, 1H), 3.28-3.23(m, 2H), 2.63(s, 3H), 2.20(br. s., 3H), 1.43(d, J=6.8 Hz, 3H), 1.44(d, J=6.8 Hz, 3H), 1.09(br. s., 3H), 1.02(br. s., 3H).
ラセミ体 2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-4,5,5-トリメチルモルホリンを、次の条件を用いるキラルHPLCにより精製した;カラム:Chiralcel OJ-H(250 X 4.6)mm, 5 μm, % CO2:70%, % 共溶媒:30%の(0.2% DEA/IPA), 全流量:80.0g/min, 背圧:100 bar, 温度:30℃, UV:230 nm. 画分を集めて、濃縮して、凍結乾燥して、両方のエナンチオマーを得た。
実施例375(エナンチオマー1):(1.2mg, 2.52%収率)を、淡白色固体として得た。LCMS保持時間1.563 min [E], MS m/z:418(M+H);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 11.22(s, 1H), 8.83(s, 1H), 8.53(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.34(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.15(d, J=8.3 Hz, 1H), 4.60(d, J=9.5 Hz, 1H), 3.59(d, J=10.0 Hz, 1H), 3.28-3.23(m, 2H), 2.63(s, 3H), 2.20(br. s., 3H), 1.43(d, J=6.8 Hz, 3H), 1.44(d, J=6.8 Hz, 3H), 1.09(br. s., 3H), 1.02(br. s., 3H).
実施例376(エナンチオマー2):(0.5mg, 2.02%収率)を、淡白色固体として得た。LCMS保持時間1.56 min [E], MS m/z:418(M+H);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 11.22(s, 1H), 8.83(s, 1H), 8.53(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.34(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.15(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.60(d, J=9.5 Hz, 1H), 3.58(br. s., 1H), 3.27-3.18(m, 2H), 2.64(s, 3H), 2.20(br. s., 3H), 1.43(d, J=6.6 Hz, 3H), 1.44(d, J=6.8 Hz, 3H), 1.15(d, J=7.1 Hz, 1H), 1.12-0.88(m, 6H).
2-(2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-5,5-ジメチルモルホリノ)-N,N-ジメチルアセトアミド
THF(1)およびDMF(1 mL)中の2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-5,5-ジメチルモルホリン(75 mg, 0.186 mmol)の溶液に、室温で、TEA(0.078 mL,0.558 mmol)、2-クロロ-N,N-ジメチルアセトアミド(45.2 mg, 0.372 mmol)を加えて、該混合物を、周囲温度で14時間攪拌した。得られる黒色懸濁液を、酢酸エチルで希釈して、濾過して、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗製サンプルを、方法D1を用いる逆相prepHPLCにより精製した。化合物を含有する画分物を合わせて、エバポレートして、Genevacを用いて乾燥させて、ラセミ体 2-(2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-5,5-ジメチルモルホリノ)-N,N-ジメチルアセトアミド(0.001g, 1.02%収率)を、淡白色固体として得た。LCMS保持時間1.43 min [E], MS m/z:489(M+H);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 11.29(s, 1H), 8.83(s, 1H), 8.54(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.39(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.20(d, J=7.1 Hz, 1H), 4.74(dd, J=11.0, 3.2 Hz, 1H), 3.79(d, J=11.5 Hz, 1H), 3.61(br. s., 2H), 3.56-3.51(m, 1H), 3.29-3.21(m, 2H), 2.99-2.88(m, 2H), 2.64(s, 3H), 2.58(br. s, 3H), 1.53(s, 3H), 1.45(dd, J=7.1, 2.2 Hz, 3H), 1.41(s, 3H), 1.16(d, J=7.3 Hz, 6H).
ラセミ体 2-(2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-5,5-ジメチルモルホリノ)-N,N-ジメチルアセトアミドを、キラルHPLCにより精製した;カラム:Chiralcel OJ-H(250 X 4.6)mm, 5μm, % CO2:70%, % 共溶媒:30%の(0.2% DEA/IPA), 全流量:80.0g/min, 背圧:100bar, 温度:30℃, UV:230 nm。画分を集めて、濃縮して、凍結乾燥して、両方のエナンチオマーを得た。
実施例379(エナンチオマー1):(0.011g, 0.023 mmol, 12%収率)を、淡白色固体として得た。LCMS保持時間1.43 min [E], MS m/z:489(M+H);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 11.29(s, 1H), 8.83(s, 1H), 8.54(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.39(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.20(d, J=7.1 Hz, 1H), 4.74(dd, J=11.0, 3.2 Hz, 1H), 3.79(d, J=11.5 Hz, 1H), 3.61(br. s., 2H), 3.56-3.51(m, 1H), 3.29-3.21(m, 2H), 2.99-2.88(m, 2H), 2.64(s, 3H), 2.58(br. s, 3H), 1.53(s, 3H), 1.45(dd, J=7.1, 2.2 Hz, 3H), 1.41(s, 3H), 1.16(t, J=7.3 Hz, 6H).
実施例380(エナンチオマー2):(0.08 g, 0.016 mmol, 8%収率)を、淡白色固体として得た。LCMS保持時間1.44 min [E], MS m/z:489(M+H);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 11.29(s, 1H), 8.83(s, 1H), 8.54(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.39(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.20(d, J=7.1 Hz, 1H), 4.74(dd, J=11.0, 3.2 Hz, 1H), 3.79(d, J=11.5 Hz, 1H), 3.61(br. s., 2H), 3.56-3.51(m, 1H), 3.29-3.21(m, 2H), 2.99-2.88(m, 2H), 2.64(s, 3H), 2.58(br. s, 3H), 1.53(s, 3H), 1.45(dd, J=7.1, 2.2 Hz, 3H), 1.41(s, 3H), 1.16(d, J=7.3 Hz, 6H).
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-{[5-(プロパン-2-イル)-オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2-イル]メチル}-1H-インドール
中間体390A:2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)メタノール
メチル 2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-カルボキシレート(1g, 2.95 mmol)/THF(10 mL)の溶液に、LiAlH4(2.95 mL,5.89 mmol)を、-78℃で加えて、次いで該混合物を、周囲温度で12時間攪拌した。この反応を、冷水によりクエンチした。反応混合物を、酢酸エチルで希釈して、セライトパッドに通して濾過して、有機層を分離して、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮して、粗生成物を得て、これをさらに、40gシリカカラムを用いて、ISCO機器でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物を、50% 石油エーテル/酢酸エチルで溶出して、画分を集めて、濃縮して、2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)メタノール(0.7 g, 2.203 mmol, 75%)を白色固体として得た。LCMS保持時間2.06 min [G]. MS m/z:312 [M+H]+.
(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)メタノール(250 mg, 0.803 mmol)/DCM(4 mL)の溶液に、二酸化マンガン(698 mg, 8.03 mmol)を、室温で加えて、このスラリーを同温度で18時間攪拌した。反応物質を、DCMで希釈して、セライトパッドに通して濾過した。有機層を濃縮して、真空下で乾燥させて、2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-カルバルデヒド(0.2 g, 0.388 mmol, 80 %)を淡黄色固体として得た。LCMS保持時間2.35 min [G]. MS m/z:310 [M+H]+.
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-カルバルデヒド(70 mg, 0.226 mmol)/メタノール(5 mL)の溶液に、tert-ブチル ピペラジン-1-カルボキシレート(105 mg, 0.566 mmol)、チタニウム(IV)イソプロポキシド(0.166 mL,0.566 mmol)を加えて、反応物質を12時間加熱した。反応混合物を冷却して、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(35.5 mg, 0.566 mmol)を加えて、反応物質を更に8時間攪拌した。反応物質を、酢酸エチルで希釈して、固体をセライトに通して濾過して、濾液を濃縮して、24 g シリカカラムにて溶離液としてCHCl3:MeOH(9:1)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、画分を集めて、濃縮して、tert-ブチル 4-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.050 g, 0.089 mmol, 40%収率)を得た。LCMS保持時間2.1min [E], MS m/z:480(M+H).
tert-ブチル 4-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(30mg, 0.063 mmol)/4Mジオキサン-HCl(5 mL)の溶液に、周囲温度で2時間攪拌した。反応物質を濃縮して、粗製化合物を得て、この粗製サンプルを、方法D1を用いる逆相prepHPLCにより精製した。目的の化合物を含有する画分を合わせて、エバポレートして、Genevacを用いて乾燥させて、2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(ピペラジン-1-イルメチル)-1H-インドール(0.005 g, 0.012mmol, 19%収率)を白色固体として得た。LCMS保持時間1.91 min [E], MS m/z:416(M+H). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.94(s, 1 H), 7.39(s, 1 H), 7.27(d, J=8.22 Hz, 1 H), 7.12-7.18(m, 2 H), 7.07-7.11(m, 1 H), 7.03(dd, J=8.25, 1.47 Hz, 1 H), 3.83(d, J=12.61 Hz, 6 H), 3.50(s, 2 H), 2.84(q, J=7.61 Hz, 2 H), 2.69-2.74(m, 4 H), 2.27-2.38(m, 3 H), 1.90(s, 3 H), 1.25(t, J=9.60 Hz, 3H).
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-{[5-(プロパン-2-イル)-オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2-イル]メチル}-1H-インドール
2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-5-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-3-(プロパン-2-イル)-1H-インドール
中間体393A:(Z)-tert-ブチル 2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-5-(2-エトキシビニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-1-カルボキシレート
スクリューキャップバイアル内でtert-ブチル 5-ブロモ-2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-1-カルボキシレート(100 mg, 0.226 mmol)、(Z)-1-エトキシ-2-(トリブチルスタンニル)エテン(0.094 mL,0.282 mmol)、テトラ-n-ブチルアンモニウムクロリド(69.0 mg, 0.248 mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(4.75 mg, 6.77 μmol)を含有する混合物に、DMF(2 mL)を加えた。バイアルに、テフロンリムのセプタムキャップを付けた。この系を、真空下でエバキュエートして(窒素/真空マニフォールドラインからニードルを介して)、窒素ガスで充填した。この方法を3回繰り返した。ニードルを取り出して、バイアルを80℃で18時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却して、酢酸エチル(50 mL)で希釈して、分液漏斗に注いで、10% LiCl水溶液(3X10 mL)および飽和NaCl水溶液(10 mL)で洗い、乾燥(Na2SO4)させて、濾過して、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、少量のDCMに溶解して、15分かけて0%〜50% ヘキサン/酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲル 24 g ISCO Columnに重層して、(Z)-tert-ブチル 2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-5-(2-エトキシビニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-1-カルボキシレートを得た。
(Z)-tert-ブチル 2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-5-(2-エトキシビニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-1-カルボキシレートを、THF(1 mL)および1N HCl 水溶液(100 μL)に再懸濁して、混合物を50℃で1時間加熱して、室温に冷却して、1.5 MK2HPO4水溶液(5 mL)を用いて塩基性にして、酢酸エチルで抽出して、tert-ブチル 2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-5-(2-オキソエチル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(50 mg, 0.123 mmol, 54.5%収率)を得た。m/e(407, M+1). 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d)δ 9.84-9.82(m, 1H), 8.29(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.60-7.58(m, 1H), 7.21(dd, J=8.5, 1.8 Hz, 1H), 6.96-6.91(m, 2H), 3.84-3.81(m, 2H), 2.98-2.89(m, 1H), 2.61-2.59(m, 6H), 1.36(d, J=7.0 Hz, 6H), 1.27-1.24(m, 9H).
tert-ブチル 2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-5-(2-オキソエチル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(35 mg, 0.086 mmol)、モルホリン(15 mg, 0.17 mmol)および三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(73.0 mg, 0.35 mmol)を含有する混合物を、THF(1 mL)に懸濁して、酢酸を滴加した。該反応混合物を、20時間攪拌して、酢酸エチル(4 mL)で希釈して、1N NaOH水溶液(2 X 1 mL)で洗い、酢酸エチル層を濃縮した。残留物を、50% TFA/DCM(1 mL)で30分間処理して、反応混合物を濃縮乾固させて、HPLC溶媒AおよびB(4/1, 2 mL)の混合物に再懸濁した;移動相 A:5:95 アセトニトリル:水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有する);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有する))。サンプルを、Acrodisc, 13 mm, 0.45 micron ナイロン膜シリンジフィルターを通して濾過して、HPLC精製に付した。粗製物質を、以下の条件を用いるプレパラティブLC/MSにより精製した:カラム:Waters XBridge c-18, 19 x 200 mm, 5μ粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含有);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含有);グラジエント:19分かけて5〜45%B、次いで100%Bで5分間保持した;流量:20 mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、4-(2-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)エチル)モルホリン(18.5 mg, 0.049 mmol, 57%収率)を得た。LCMS保持時間0.84 min QC-ACN-TFA-XB]. MS m/z:378.3(M+H). 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ 11.09-11.04(m, 1H), 7.59(s, 1H), 7.27(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.14(s, 2H), 7.01-6.94(m, 1H), 3.63-3.57(m, 1H), 3.48(br d, J=7.5 Hz, 1H), 3.34(quin, J=7.0 Hz, 1H), 3.19-3.15(m, 1H), 2.81(br t, J=7.7 Hz, 2H), 2.55(m, 2H), 2.50-2.40 (br m, 10H), 1.45-1.43(d, J=7.0 Hz, 6H).
3-エチル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル]メタンアミン
中間体394A:3-エチル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-カルボニトリル
圧力開放セプタム付きの20 mLバイアルに、tert-ブチル 5-クロロ-3-エチル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(100 mg, 0.270 mmol)、第二世代XPhosプレ触媒(149 mg, 0.189 mmol)、フェロシアン化カリウム(49.7 mg, 0.135 mmol)およびジオキサン(4 mL)を加えた。バイアルをエバキュエートして、N2で数回パージした。酢酸カリウム(3.31 mg, 0.034 mmol)/水(4 mL)をバイアルに加えた。バイアルをエバキュエートして、N2で数回バージした。バイアルを100℃で1時間加熱した。LCMSにより、反応が完了したことが示された。反応混合物を、ブライン(25 ml)およびEtOAc(25 ml)で希釈した。該層を分離した。水層を、EtOAc(2x20 ml)で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、減圧濃縮した。得られる泡状物を(25 g Silica, dry load, 100% ヘキサン〜100% EtOAc)を用いるISCO機器のシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。これら画分を合わせて、減圧濃縮して、褐色固体を得た。3-エチル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-カルボニトリル(64 mg, 0.245 mmol, 91%収率)を単離した。t= 0.66にて(m+1=262)LCMS(方法 A1)により、予測質量を持つ1つの主要な生成物を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.92(s, 1H), 8.57(d, J=5.1 Hz, 1H), 8.20(d, J=0.6 Hz, 1H), 7.55-7.52(m, 1H), 7.51-7.48(m, 2H), 7.46-7.41(m, 1H), 2.95(q, J=7.5 Hz, 2H), 2.56(s, 3H), 1.25(t, J=7.5 Hz, 3H).
乾燥させてN2でフラッシュした25 mL丸底フラスコに、LAH(56 mg, 1.475 mmol)およびTHF(3 mL)を加えた。フラスコを、氷浴において、0℃に冷却した。3-エチル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-カルボニトリル(64 mg, 0.245 mmol)を、THF(3 mL)に溶解して、10分かけて丸底フラスコに加えた。攪拌を1時間0℃で続けた。LCMSにより、出発物質のみの存在が示された。反応混合物を、室温に昇温させて、更なるLAH(56 mg, 1.475 mmol)を加えた。反応混合物を、100℃に1時間加熱した。LCMSにより、反応が完了したことが示された。反応混合物を、室温に冷却して、ゆっくりと氷に加えて、水性混合物を、EtOAc(3x25 ml)で抽出した。有機物質を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、真空下にて乾燥させて、褐色油状物(42 mg)を得た。油状物を、DMF(2ml)で希釈して、溶液(1 mL)をSCPに供した。粗製物質を、以下の条件でプレパラティブLC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5 Å粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含有);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含有);グラジエント:15分かけて0〜100% B、次いで100%Bで5分間保持した;流量:20 mL/min。生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、(3-エチル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)メタンアミン(9.8 mg, 0.037 mmol, 15%収率)を得た。LCMS保持時間0.78 min, M+H= 266 [方法 QC-ACN-TFA-XB]. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 11.27(br. s., 1H), 8.51(d, J=5.1 Hz, 1H), 7.57(s, 1H), 7.47(s, 1H), 7.40(d, J=4.5 Hz, 1H), 7.33(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.16(d, J=8.3 Hz, 1H), 3.85(s, 2H), 2.96-2.88(m, 2H), 2.54(s, 3H), 1.84(s, 2H), 1.27(t, J=7.3 Hz, 3H).
3-(ジメチルアミノ)-N-{[3-エチル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル]メチル}プロパンアミド
1ドラムバイアルに、3-(ジメチルアミノ)プロパン酸,HCl(17.37 mg, 0.113 mmol)、EDC(21.67 mg, 0.113 mmol)、HOBT(17.31 mg, 0.113 mmol)、DMF(1 mL)およびDIEA(0.026 mL,0.151 mmol)を加えた。反応混合物を、5分間攪拌した。(3-エチル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)メタンアミン(20 mg, 0.075 mmol)を加えて、反応混合物を、25℃で終夜攪拌した。反応混合物を、水(5 mL)で希釈して、EtOAC(3x5 ml)で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、減圧濃縮した。水層をN2ストリーム下において濃縮した。両方の画分を、DMF(2ml)に溶解して、以下の条件を用いるプレパラティブLC/MSにより精製した:カラム:Waters XBridge C18, 19 x 200 mm, 5 angstrom 粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含有);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含有);グラジエント:20分かけて5〜100% B、次いで100%Bで5分間保持した;流量:20 mL/min。生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、3-(ジメチルアミノ)-N-((3-エチル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)メチル)プロパンアミド(11.2 mg, 0.031 mmol, 41%収率)を得た。LCMS分析による算出純度は、100%であった。LCMS保持時間0.637 min, M+H=365 [方法 QC-ACN-TFA-XB]. 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 11.28(s, 1H), 8.51(d, J=5.1 Hz, 1H), 8.43(br. s., 1H), 7.47(d, J=4.8 Hz, 1H), 7.40(d, J=4.5 Hz, 1H), 7.33(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.07(d, J=8.2 Hz, 1H), 4.35(d, J=5.6 Hz, 2H), 2.91(q, J=7.5 Hz, 2H), 2.59-2.52(m, 5H), 2.32(t, J=7.0 Hz, 2H), 2.20(s, 6H), 1.90(s, 1H), 1.26(t, J=7.4 Hz, 3H).
5-[(1-ベンジルピロリジン-2-イル)メチル]-2-{8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-インドール
中間体396A:tert-ブチル 5-ブロモ-3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-1-カルボキシレート
ジオキサン(6.55 mL)中のtert-ブチル 5-ブロモ-3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(0.461 g, 0.983 mmol)、(E)-2-(5-クロロペンタ-1-エン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.295 g, 1.278 mmol)およびPdCl2(dppf)(0.036 g, 0.049 mmol)の溶液に、3Mリン酸三カリウム水溶液(0.983 mL,2.95 mmol)を加えた。二相性混合物を、窒素で10分間脱気した。バイアルを密封して、反応混合物を、90℃で攪拌した。3時間攪拌した後に、反応混合物を、室温に冷却した。追加の(E)-2-(5-クロロペンタ-1-エン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.100 g, 0.433 mmol)を加えて、反応混合物を、窒素で脱気して、90℃まで更に1時間加熱して、その後室温に冷却した。反応混合物を、濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, ヘキサン/EtOAc 0〜60%)で精製して、(E)-tert-ブチル 5-(5-クロロペンタ-1-エン-1-イル)-3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-1-カルボキシレートを得た。LCMS保持時間1.24 min [方法 TS1]. MS(E+)m/z 493.3(M+H).
(E)-tert-ブチル 5-(5-クロロペンタ-1-エン-1-イル)-3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(107 mg, 0.217 mmol)を、DMSO(0.54 mL)に溶解した。TBAI(16 mg, 0.043 mmol)およびベンジルアミン(95 μl, 0.868 mmol)を加えた。バイアルを密封して、攪拌しながら90℃に加熱した。5時間後に、反応混合物を、室温に冷却して、DCMで希釈した。反応混合物を、水で2回洗い、有機層を濃縮した。粗製物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, Hex/EtOAc 0〜100%)により精製して、(E)-tert-ブチル 5-(5-(ベンジルアミノ)ペンタ-1-エン-1-イル)-3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(68 mg, 0.121 mmol, 55.6%収率)を得た。LCMS保持時間0.93 min [方法 TS1]. MS(E+)m/z 564.4(M+H).
DCM中の(E)-tert-ブチル 5-(5-(ベンジルアミノ)ペンタ-1-エン-1-イル)-3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(68 mg, 0.121 mmol)、TRIPチオフェノール(28.5 mg, 0.121 mmol)およびIr(dF(CF3)ppy)2(bpy)PF6(2.4 mg, 2.4 μmol)の溶液を、均等に4つの反応バイアルに分けて、濃縮乾固させた。各バイアルに、ジオキサン(0.6 mL)を加えて、その後各バイアルを、窒素を溶液に通すバブリングにより10分間脱気した。各バイアルを密封して、Kessil brand 34 W Blue LED lampsを照射した。2つのバイアルを30分で中止して、残りの2つは60分で中止した。4つ全てのバイアルを合わせて、濃縮して、DCM(3 mL)中に移して、TFA(3 mL)を加えた。1時間後に、溶液を濃縮して、DCMに移して、1.5 M K2HPO4溶液で中和した。該有機層を分離して、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、濃縮した。この物質を、DMFに移して、以下の条件を用いるプレパラティブLC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5 μm 粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含有);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含有);グラジエント:20分かけて20〜60%B、次いで5分間100% Bで保持した;流量:20 mL/min。生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。この物質を、以下の条件を用いてプレパラティブLC/MSにより更に精製した:カラム:Xbridge C18, 19 x 200 mm, 5μm 粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有する);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有する);グラジエント:20分かけて15〜55% B、次いで100%Bで5分間保持した;流量:20 mL/min。生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。6-(5-((1-ベンジルピロリジン-2-イル)メチル)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン, TFA(15.5 mg, 0.025 mmol, 21.13%収率)を得た。LCMS保持時間1.37 [QC-ACN-TFA-XB]. MS(E+)m/z 464.4(M+H). 1H NMR(600 MHz, DMSO-d6)δ 11.25(s, 1H), 8.80(s, 1H), 8.53(s, 1H), 8.40-8.17(m, 1H), 7.62-7.52(m, 4H), 7.52-7.46(m, 3H), 7.34(d, J=8.3 Hz, 1H), 6.98(br d, J=8.3 Hz, 1H), 4.39(br d, J=12.7 Hz, 1H), 4.27(br d, J=12.5 Hz, 1H), 3.53-3.46(m, 1H), 3.30-3.22(m, 1H), 3.14-3.03(m, 1H), 2.95-2.83(m, 3H), 2.62(s, 3H), 2.10-1.74(m, 4H), 1.45(dd, J=18.8, 6.9 Hz, 6H).
この物質の6-(5-((1-ベンジルピロリジン-2-イル)メチル)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン, TFA(14.1 mg, 0.024 mmol)の一部を、DCMに移して、1.5M K2HPO4二塩基水溶液を用いて中和した。該有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して濃縮し、5.72 mgを得た。この物質を、キラルOD 25 x 3 cm, 5 μm columnを用いるBerger Prep SFC MGIIのキラル分割により分離した。移動相70/30 CO2/MeOHw/ 0.1% DEA, 流量85.0 mL/min。220 nmで検出;インジェクション容量1 mL(5.72 mgをMeOH(2.5 mL)に溶解)。画分を濃縮して、実施例396および397を得た。
実施例396(アイソマー1):(1.35 mg, 2.65 μmol, 10.86%収率). LCMS保持時間0.76 min [方法 TS1]MS(E+)m/z 464.2
実施例397(アイソマー2):(1.28 mg, 2.485 μmol, 10.18%収率). LCMS保持時間0.76 min [方法 TS1]MS(E+)m/z 464.3(M+H).
2-{8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-5-[(ピロリジン-2-イル)メチル]-1H-インドール
(E)-tert-ブチル 5-(5-(ベンジルアミノ)ペンタ-1-エン-1-イル)-3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(62 mg, 0.110 mmol)、TRIP チオフェノール(26.0 mg, 0.110 mmol)およびIr(dF(CF3)ppy)2(bpy)PF6(2.2 mg, 2.2 μmol)を、反応バイアルに加えた。この物質を、ジオキサン(2.2 mL)に溶解して、得られる溶液を、窒素を溶液に通気するバブリングにより10分間脱気した。バイアルを密封して、2つのKessil brand 34 W Blue LED lampsを用いて22時間照射した。次いで、反応混合物を、濃縮して、DCM(2.2 mL)に移して、TFA(2 mL)を加えた。混合物を攪拌して、室温で1時間、次いで濃縮し、DCMに移して、1.5M K2HPO4水溶液で中和した。該有機層を分離して、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、濃縮した。粗製物質を、DMF中に移して、以下の条件を用いるプレパラティブLC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5 μm 粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含有);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含有);グラジエント:19分かけて10〜70%B、次いで100%Bで5分間保持した;流量:20 mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。この物質を、以下の条件を用いてプレパラティブLC/MSにより更に精製した:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm 粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含有);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含有);グラジエント:19分かけて0〜60% B、次いで100%Bで5分間保持した;流量:20 mL/min。生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、6-(3-イソプロピル-5-(ピロリジン-2-イルメチル)-1H-インドール-2-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(2.4 mg, 6.36 μmol, 5.78%収率)を得た。LCMS保持時間1.19 min [QC-ACN-TFA-XB]MS(E+)m/z 374.1(M+H). 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ 11.20(s, 1H), 8.78(s, 1H), 8.52(s, 1H), 7.62(s, 1H), 7.59(s, 1H), 7.31(br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.02(br d, J=8.1 Hz, 1H), 3.24(dt, J=13.9, 7.0 Hz, 1H), 3.09(br s, 1H), 3.04-2.90(m, 2H), 2.84(br dd, J=13.3, 7.5 Hz, 1H), 2.62(s, 3H), 1.92-1.68(m, 4H), 1.54(br d, J=9.3 Hz, 1H), 1.46-1.35(m, 6H).
5-[(アゼチジン-3-イル)メチル]-2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-インドール
中間体399A:tert-ブチル 5-((1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-イル)メチル)-3-イソプロピル-1H-インドール-1-カルボキシレート
tert-ブチル 5-ブロモ-3-イソプロピル-1H-インドール-1-カルボキシレート(310 mg, 0.917 mmol)、tert-ブチル 3-(ブロモメチル)アゼチジン-1-カルボキシレート(458 mg, 1.833 mmol)、トリ(トリメチルシリル)シラン(342 mg, 1.375 mmol)、Ir(dF(CF3)ppy)2(dtbbpy)PF6(10 mg, 9.2 μmol)およびNa2CO3(389 mg, 3.67 mmol)を、攪拌バーを入れたテフロンスクリューキャップバイアル内に入れた。ジオキサン(7.3 mL)を加えて、懸濁液を、5分間窒素を用いて脱気した。別のバイアルに、塩化ニッケル(II)エチレングリコールジメチルエーテル錯体(10.1 mg, 0.046 mmol)および4,4’-ジ-tert-ブチル-2,2’-ビピリジン(14.8 mg, 0.055 mmol)を加えて、これをエバキュエートして、窒素ガスを充填して、ジオキサン(1.8 mL)を入れた。溶液を、窒素ガスで10分間脱気して、攪拌した。得られる溶液を、反応溶液に加えて、次いで反応混合物を窒素ガスで更に10分間脱気した。得られる懸濁液を、攪拌しながらブロック内に静置し、2つのKessil brand 34 W Blue LEDランプを用いて17時間照射した。完了時に、反応混合物を、大きなシリンジフィルターを介して濾過して、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(Hex/DCM0-100%)による精製により、反応による副生成物であるtert-ブチル 3-メチルアゼチジン-1-カルボキシレートが混在したtert-ブチル 5-((1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-イル)メチル)-3-イソプロピル-1H-インドール-1-カルボキシレートを得た。LCMS保持時間1.20 min [方法 TS1]MS(E+)m/z 429.1(M+H). 1H NMR(499 MHz, クロロホルム-d) δ 8.06-7.95(m, 1H), 7.34-7.29(m, 2H), 7.09(dd, J=8.4, 1.6 Hz, 1H), 4.00(t, J=8.4 Hz, 2H), 3.69(dd, J=8.5, 5.5 Hz, 2H), 3.16-3.05(m, 1H), 3.00(d, J=7.9 Hz, 2H), 2.93-2.81(m, 1H), 1.67(s, 9H), 1.45(s, 9H), 1.35(d, J=6.8 Hz, 6H).
乾燥THF(7.25 mL)中のtert-ブチル 5-((1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-イル)メチル)-3-イソプロピル-1H-インドール-1-カルボキシレート(1.45 mmol)および2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.59 mL,2.90 mmol)を含有する溶液を、窒素雰囲気下において、-78℃に冷却して、LDA(THF中で2M)(3.63 mL,7.26 mmol)で処理した。該混合物を、30分かけて-30℃に昇温させて、-30℃で30分間攪拌した。反応混合物を、飽和NH4Cl水溶液、水およびDCMで処理した。該有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、濃縮した。粗製物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/EtOAc 0〜40%)により精製した。生成物を含有する画分を合わせて、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/DCM0〜60%)により再度精製した。生成物を含有する画分を合わせて、先の反応から生じた副生成物であるtert-ブチル 3-メチルアゼチジン-1-カルボキシレートが混在するtert-ブチル 5-((1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-イル)メチル)-3-イソプロピル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-1-カルボキシレートを得た。LCMS保持時間1.27 min [方法 TS1]MS(E+)m/z 555.1(M+H). 1H NMR(499 MHz, クロロホルム-d)δ 7.76(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.35(d, J=1.1 Hz, 1H), 7.01(dd, J=8.4, 1.6 Hz, 1H), 4.02-3.98(m, 2H), 3.68(dd, J=8.7, 5.5 Hz, 2H), 3.18(quin, J=7.1 Hz, 1H), 2.98(d, J=7.9 Hz, 2H), 2.90-2.79(m, 1H), 1.67(s, 9H), 1.45(s, 9H), 1.43(s, 12H), 1.41(d, J=7.0 Hz, 6H).
tert-ブチル 5-((1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-イル)メチル)-3-イソプロピル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(1.35 mmol)を、窒素雰囲気下において、攪拌状態にてテフロンスクリューキャップ付きバイアル内に入れた。バイアルを、160℃で加熱ブロック内において、反応混合物を、2.5時間攪拌した。完了時に、この物質を冷却して、DCMに移して、濃縮して、先の工程により生じた副生成物であるtert-ブチル 3-メチルアゼチジン-1-カルボキシレートが混在するオフホワイトの泡状物であるtert-ブチル 3-((3-イソプロピル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-5-イル)メチル)アゼチジン-1-カルボキシレートを得た。LCMS保持時間1.17 min [方法 TS1]MS(E+)m/z 455.1(M+H).
tert-ブチル 3-((2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)メチル)アゼチジン-1-カルボキシレート(128 mg, 0.270 mmol)/DCM(5.4 mL)の溶液に、室温で、4M HCl/ジオキサン(1.35 mL,5.41 mmol)を加えた。該反応混合物を、室温で攪拌した。30分後に、反応混合物を、濃縮して、粗製6-(5-(アゼチジン-3-イルメチル)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン,HClを得た。LCMS保持時間0.73 min [方法TS1]MS(E+)m/z 374.3(M+H)。この物質の一部(おおよそ1/9, 0.030 mmol)を、数滴のEt3Nと共にDMF中に移して、以下の条件を用いるプレパラティブLC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5 μm 粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含有);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含有);グラジエント:20分かけて10〜50% B、次いで4分間100% Bで保持した;流量:20 mL/min。生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、6-(5-(アゼチジン-3-イルメチル)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(4.0 mg, 10.28 μmol, 34%収率)を得た。LCMS保持時間1.18 min [QC-ACN-AA-XB]. MS(E+)m/z 373.9(M+H). 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ 10.98(br s, 1H), 8.72(s, 1H), 8.46(s, 1H), 7.50(s, 1H), 7.26(br d, J=8.2 Hz, 1H), 6.94(br d, J=8.1 Hz, 1H), 3.84-3.51(m, 3H), 3.06-2.78(m, 4H), 2.57(s, 3H), 2.14(s, 3H), 1.30(br s, 6H).
2-{3-[(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-インドール-5-イル)メチル]アゼチジン-1-イル}-N,N-ジメチルアセトアミド
6-(5-(アゼチジン-3-イルメチル)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン,HCl(15.8 mg, 0.0384 mmol)を、DMF(1 mL)に溶解した。Et3N(0.04 mL,0.3 mmol)および2-クロロ-N,N-ジメチルアセトアミド(9.34 mg, 0.077 mmol)を順に加えて、反応混合物を、1時間室温で攪拌した。完了時に、反応混合物を、数滴の水およびDMFで希釈して、以下の条件を用いるプレパラティブLC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5 μm 粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含有);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含有);グラジエント:22分かけて10〜50%B、次いで4分間100% Bで保持した;流量:20 mL/min。生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、2-(3-((2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)メチル)アゼチジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(3.1 mg, 6.42 μmol, 16.72%収率)を得た。LCMS保持時間1.25 [QC-ACN-AA-XB]MS(E+)m/z 459.1(M+H). 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ 10.94(br s, 1H), 8.71(s, 1H), 8.45(s, 1H), 7.46(s, 1H), 7.24(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.92(br d, J=8.2 Hz, 1H), 2.90(s, 3H), 2.76(s, 3H), 2.57(s, 3H), 2.14(s, 3H), 1.29(br s, 6H).
本発明の化合物の薬理的性質は多数の生物学的アッセイにより確認され得る。次に示される生物学的アッセイを、本発明の化合物に対して行った。
ヒトTLR7、TLR8またはTLR9受容体を過剰発現させるHEK-BlueTM細胞(Invivogen)を、5つのNF-κBおよびAP-1の結合部位と融合したIFN-β最小プロモーターのコントロール下で、誘導性SEAP(分泌型胎盤アルカリホスファターゼ)レポーター遺伝子を用いて、これらの受容体の阻害剤をスクリーニングするのに使用した。簡潔に言えば、384ウェルプレート(Greiner)に細胞を播種し(細胞数:15000/ウェル(TLR7)、20,000/ウェル(TLR8)および25,000/ウェル(TLR9))、次いで被験化合物/DMSO溶液で処理し、0.05 nM〜50 μMの最終用量反応の濃度範囲を得る。予め室温にて30分間化合物で処理した後、細胞を次いでTLR7リガンド(最終濃度7.5μMのガーディキモド)、TLR8リガンド(最終濃度15.9μMのR848)またはTLR9リガンド(最終濃度5nMのODN2006)で刺激し、SEAP産生を誘発するNF-κBおよびAP-1を活性化する。22時間インキュベートした後(37℃, 5% CO2)、SEAPレベルは、メーカーの仕様書に従って、HEK-BlueTM検出薬(Invivogen)およびSEAPの検出が可能である細胞培養液を加えて決定する。阻害率は、DMSOのみをプラスしたアゴニストで処理したウェル中に存在するHEK-Blueシグナルの減少率(%)を、公知の阻害剤で処理したウェルと比較して決定する。
Claims (11)
- 式(I):
Gは、
(i)
;または
(v)下記から選択される10員のヘテロ環:
Aは、
(i)-(CRxRx)1-3R11、C1-3アミノアルキル、-(CRxRx)1-3NRxC(O)R11、-(CRxRx)1-2NRxC(O)(CH2)1-2(ピペリジニル)、-(CRxRx)1-2NRxC(O)O(CH2)1-2(ピペリジニル)または-(CRxRx)1-2NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx;
(ii)-CRxR12R13:式中、R12およびR13は、それらに結合している炭素原子と一体となって、アザビシクロ[4.1.1]オクタニル、アゼパニル、アゼチジニル、C3-7シクロアルキル、ジアゼパニル、ジアザスピロ[4.5]デカノニル、モルホリニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはキヌクリジニルから選択される環基を形成しており、これら各々は、0〜4個のR12aで置換されている;または
(iii)-CRx=CRx(ピペリジニル)
であり;
R1は、H、Cl、-CN、C1-4アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3ヒドロキシ-フルオロアルキル、-CRv=CH2、C3-6シクロアルキル、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-C(O)O(C1-3アルキル)またはテトラヒドロピラニルであり;
各R2は、独立して、ハロ、-CN、-OH、-NO2、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2シアノアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アミノアルキル、-O(CH2)1-2OH、-(CH2)0-4O(C1-4アルキル)、C1-3フルオロアルコキシ、-(CH2)1-4O(C1-3アルキル)、-O(CH2)1-2OC(O)(C1-3アルキル)、-O(CH2)1-2NRxRx、-C(O)O(C1-3アルキル)、-(CH2)0-2C(O)NRyRy、-C(O)NRx(C1-5ヒドロキシアルキル)、-C(O)NRx(C2-6アルコキシアルキル)、-C(O)NRx(C3-6シクロアルキル)、-NRyRy、-NRy(C1-3フルオロアルキル)、-NRy(C1-4ヒドロキシアルキル)、-NRxCH2(フェニル)、-NRxS(O)2(C3-6シクロアルキル)、-NRxC(O)(C1-3アルキル)、-NRxCH2(シクロプロピル)、-S(O)2(C1-3アルキル)、-(CH2)0-2(C3-6シクロアルキル)、-(CH2)0-2(フェニル)、モルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ジメチルピラゾリル、メチルピペリジニル、メチルピペラジニル、アミノ-オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルまたは-C(O)(チアゾリル)であり;
R2aは、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-3アミノアルキル、-(CH2)0-4O(C1-3アルキル)、C3-6シクロアルキル、-(CH2)1-3C(O)NRxRx、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-CH2(フェニル)、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはフェニルであり;
各R2bは、独立して、H、ハロ、-CN、-NRxRx、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3フルオロアルコキシ、-(CH2)0-2O(C1-3アルキル)、-(CH2)0-3C(O)NRxRx、-(CH2)1-3(C3-6シクロアルキル)、-C(O)O(C1-3アルキル)、-C(O)NRx(C1-3アルキル)、-CRx=CRxRxまたは-CRx=CH(C3-6シクロアルキル)であり;
R2cは、R2aまたはR2bであり;
R2dは、R2aまたはR2bであるが;但し、R2cおよびR2dの内の一方がR2aであり、R2cおよびR2dのもう一方はR2bであり;
各R5は、独立して、F、Cl、-CN、C1-3アルキル、C1-2フルオロアルキルまたは-OCH3であり;
R11は、アゼチジニル、アザスピロ[3.5]ノナニル、ジオキシドチオモルホリニル、ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニルまたはピロリジニルであり、これら各々は、ハロ、-CN、C1-4アルキル、C1-3アミノアルキル、-(CH2)1-2(フェニル)、-C(O)CH2NRxRx、C1-5ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-2C(O)NRxRx、-(CH2)1-2S(O)2(C1-3アルキル)、-(CH2)1-2S(O)(C1-3アルキル)、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルから独立して選択される0〜3個の置換基で置換されており;
各R12aは、独立して、F、Cl、-OH、C1-6アルキル、C1-4フルオロアルキル、C1-4シアノアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-2O(C1-3アルキル)、-(CH2)1-2C(O)NRxRx、-(CH2)1-2S(O)2(C1-2アルキル)、-(CH2)1-2NRxHS(O)2(C1-2アルキル)、-(CH2)1-2NRxRx、C1-3アルコキシ、-NRyRy、-NRx(C1-3フルオロアルキル)、-NRx(CH2CH2O(C1-3アルキル))、-NRx(C1-2シアノアルキル)、-NRxCH2NRxRx、-NRx(C1-4ヒドロキシアルキル)、-NRx(CH2C(O)NRxRx)、-NRx(C1-3アルコキシ)、-NRxCH2CH2S(O)2(C1-2アルキル)、-NRxC(O)CH3、-NRxC(O)(C1-2フルオロアルキル)、-NRxC(O)CRxRxNRxRx、-NRxC(O)CH2NRyRy、-NRxC(O)CH2NRx(C1-4ヒドロキシアルキル)、-NRx(CH2)1-2C(O)NRxRx、-NRxS(O)2(C1-2アルキル)、-C(O)(C1-5アルキル)、-C(O)(CH2)1-3O(C1-2アルキル)、-C(O)CRxRxNRyRy、R12b、-CRxRxR12b、-C(O)R12b、-CRxRxR12b、-C(O)CRxRxNRxR12b、-C(O)NRxR12b、-NRxC(O)CRxRxR12b、-NRxR12b、-NRxCRxRxR12b、-NRxC(O)CRxRxNRxR12b、-NRxC(O)CRxRxNRxCH2R12b、-NRxCRxRxC(O)NRxR12bまたは-OR12bであり;
R12bは、アゼチジニル、C3-6シクロアルキル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ジオキソラニル、ジオキシドテトラヒドロチオピラニル、ジオキシドチオモルホリニル、イミダゾリル、モルホリニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル、オキセタニル、フェニル、ピペラジニル、ピペラジノニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピロリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはトリアゾリルであり、これら各々は、F、Cl、-OH、C1-4アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アミノアルキル、C1-4アルコキシ、-(CH2)1-2O(C1-3アルキル)、-NRxRxおよび-C(O)NRxRxから独立して選択される0〜4個の置換基で置換されており;
Rvは、H、C1-2アルキルまたはC1-2フルオロアルキルであり;
各Rxは、独立して、Hまたは-CH3であり;
各Ryは、独立して、F、Cl、-CN、C1-3アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、-NRxC(O)(C1-3アルキル)、-C(O)NRxRx、C3-6シクロアルキル、ピペリジニルまたはモルホリニルであり;
nは、0、1または2であり;および
pは、0、1、2、3または4である]
の化合物、そのN-オキシドまたは塩。 - Aが、
(i)-(CRxRx)1-2R11、C1-2アミノアルキル、-(CRxRx)1-2NRxC(O)R11、-CH2NRxC(O)(CH2)1-2(ピペリジニル)、-CH2NRxC(O)OCH2(ピペリジニル)または-CH2NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx;
(ii)-CRxR12R13:式中、R12およびR13は、それらに結合している炭素原子と一体となって、アザビシクロ[4.1.1]オクタニル、アゼパニル、アゼチジニル、C3-7シクロアルキル、ジアゼパニル、ジアザスピロ[4.5]デカノニル、モルホリニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはキヌクリジニルから選択される環基を形成しており、これら各々は、0〜3個のR12aで置換されている;または
(iii)-CRx=CRx(ピペリジニル)
であり;
R1が、H、Cl、-CN、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2ヒドロキシアルキルまたは-C(O)O(C1-2アルキル)であり;
各R2が、独立して、F、Cl、-CN、-OH、C1-3アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2シアノアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-2アミノアルキル、-(CH2)0-2O(C1-3アルキル)、C3-6シクロアルキル、-NRxRx、-(CH2)0-2C(O)NRxRx、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-CH2(フェニル)またはフェニルであり;
R2aが、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-3OCH3、C3-6シクロアルキル、-CH2C(O)NRxRx、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-CH2(フェニル)、テトラヒドロフラニルまたはフェニルであり;
各R2bが、独立して、H、F、Cl、-CN、-NRxRx、C1-6アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、-(CH2)0-2O(C1-2アルキル)、-(CH2)0-2C(O)NRxRx、-(CH2)1-3(シクロプロピル)、-C(O)O(C1-2アルキル)、-C(O)NRx(C1-3アルキル)、-CRx=CH2または-CH=CH(C3-6シクロアルキル)であり;
各R5が、独立して、F、Cl、-CN、C1-2アルキルまたは-OCH3であり;
R11が、アゼチジニル、アザスピロ[3.5]ノナニル、ジオキシドチオモルホリニル、ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニルまたはピロリジニルであり、これら各々は、F、Cl、-CN、C1-3アルキル、C1-2アミノアルキル、-CH2(フェニル)、-C(O)CH2NRxRx、-CH2CRxRxOH、-CH2C(O)NRxRx、-CH2CH2S(O)2(C1-3アルキル)、-CH2CH2S(O)(C1-3アルキル)、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルから独立して選択される0〜3個の置換基で置換されており;
各R12aが、独立して、-OH、C1-4アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-2シアノアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-2O(C1-2アルキル)、-CH2C(O)NRxRx、-(CH2)1-2S(O)2(C1-2アルキル)、-(CH2)1-2NHS(O)2(C1-2アルキル)、-(CH2)1-2NRxRx、C1-2アルコキシ、-NRyRy、-NRx(C1-3フルオロアルキル)、-NRx(CH2CH2O(C1-2アルキル))、-NRx(C1-2シアノアルキル)、-NRxCH2NRxRx、-NRx(C1-4ヒドロキシアルキル)、-NRx(CH2C(O)NH2)、-NRx(OCH3)、-NRxCH2CH2S(O)2(C1-2アルキル)、-NRxC(O)CH3、-NRxC(O)(C1-2フルオロアルキル)、-NRxC(O)CRxRxNRxRx、-NRxC(O)CH2NRyRy、-NRxC(O)CH2NRx(C1-4ヒドロキシアルキル)、-NRxCH2C(O)NRxRx、-NRxS(O)2CH3、-C(O)(C1-5アルキル)、-C(O)CH2O(C1-2アルキル)、-C(O)CH2CH2O(C1-2アルキル)、-C(O)CH2NRxRx、-C(O)CHRxNRyRy、R12b、-CRxRxR12b、-C(O)R12b、-CRxRxR12b、-C(O)CH2NRxR12b、-C(O)NRxR12b、-NRxC(O)CRxRxR12b、-NRxR12b、-NRxCRxRxR12b、-NRxC(O)CH2NRxR12b、-NRxC(O)CH2NRxCH2R12b、-NRxCH2C(O)NRxR12bまたは-OR12bであり;
R12bが、アゼチジニル、C3-6シクロアルキル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ジオキソラニル、ジオキシドテトラヒドロチオピラニル、ジオキシドチオモルホリニル、イミダゾリル、モルホリニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル、オキセタニル、フェニル、ピペラジニル、ピペラジノニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピロリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはトリアゾリルであり、これら各々は、F、Cl、-OH、C1-3アルキル、C1-2ヒドロキシアルキル、C1-2アルコキシ、-(CH2)1-2O(C1-2アルキル)、-NRxRxおよび-C(O)NRxRxから独立して選択される0〜4個の置換基で置換されており;
nが、0または1であり;および
pが、0、1、2または3である、
請求項1記載の化合物、そのN-オキシドまたは塩。 - Gが、
Aが、
(i)-CHRxR11、-CH2CH2R11、-CH2NH2、-CH2NHC(O)R11、-CH2NHC(O)CH2CH2(ピペリジニル)、-CH2NHC(O)OCH2(ピペリジニル)または-CH2NHC(O)CH2CH2N(CH3)2;
(ii)-CHR12R13:式中、R12およびR13は、それらに結合している炭素原子と一体となって、アザビシクロ[4.1.1]オクタニル、アゼパニル、アゼチジニル、C3-6シクロアルキル、ジアザスピロ[4.5]デカノニル、モルホリニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはキヌクリジニルから選択される環基を形成しており、これら各々は、0〜3個のR12aで置換されている;または
(iii)-CH=CH(ピペリジニル)
であり;
R1が、-CH2CH3または-CH(CH3)2であり;
各R2が、独立して、-CH3または-OCH3であり;
R2aが、-CH3であり;
各R2bが、独立して、Hまたは-CH3であり;
R11が、アゼチジニル、アザスピロ[3.5]ノナニル、ジオキシドチオモルホリニル、ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはピロリジニルであり、これら各々は、F、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2CN、-CH2(フェニル)、-C(O)CH2N(CH3)2、-CH2C(CH3)2OH、-CH2C(O)N(CH3)2、-CH2CH2S(O)2CH3、-CH2CH2S(O)CH3、オキセタニルおよびテトラヒドロピラニルから選択される0〜2個の置換基で置換されており;
各R12aが、独立して、-OH、-CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CF3、-CH2CH2CH2CF3、-CH2CN、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2C(O)NH(CH3)、-CH2C(O)N(CH3)2、-CH2C(O)NH2、-CH2CH2S(O)2CH3、-CH2CH2NHS(O)2CH3、-CH2NRxRx、-CH2CH2NH(CH3)、-OCH3、-NRxRx、-N(CH3)(CH2CH3)、-N(CH3)(CH(CH3)2)、-NRx(CH2CHF2)-NH(CH2CF3)、-N(CH3)(CH2CH2CF3)、-N(CH3)(CH2CH2OCH3)、-NH(CH2CN)、-N(CH3)CH2N(CH3)2、-NH(CH2C(CH3)2OH)、-NH(CH2C(O)NH2)、-N(CH3)(OCH3)、-NRxCH2CH2S(O)2CH3、-NHC(O)CH3、-NHC(O)CH2CF3、-NHC(O)CHRxNH(CH3)、-NRxC(O)CH2N(CH3)2、-NHC(O)CH2N(CH3)(CH2CH3)、-NHC(O)CH2N(CH2CH3)2、-NHC(O)CH2NH(CH2C(CH3)2OH)、-NHCH2C(O)NRx(CH3)、-NHS(O)2CH3、-C(O)C(CH3)3、-C(O)CH(CH2CH3)2、-C(O)CH2OCH3、-C(O)CH2CH2OCH3、-C(O)CH2NH(CH3)、-C(O)CH2N(CH3)2、-C(O)CH(CH3)NH(CH3)、-C(O)CH2N(CH3)(CH2CH3)、-C(O)CH2N(CH2CH3)2、R12b、-CH2R12b、-C(O)R12b、-C(O)CH2R12b、-C(O)CH2NHR12b、-C(O)NRxR12b、-NRxC(O)CH2R12b、-NRxR12b、-NRxCH2R12b、-NHC(O)CH2NRxR12b、-NHC(O)CH2NRxCH2R12b、-NHCH2C(O)NHR12bまたは-OR12bであり;
R12bが、アゼチジニル、シクロプロピル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ジオキソラニル、ジオキシドテトラヒドロチオピラニル、ジオキシドチオモルホリニル、イミダゾリル、モルホリニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル、オキセタニル、フェニル、ピペラジニル、ピペラジノニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピロリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはトリアゾリルであり、これら各々は、F、-OH、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2OH、-OCH3、-CH2CH2OCH3、-NRxRxおよび-C(O)NH2から独立して選択される0〜4個の置換基で置換されており;
nが、0であり;および
pが、0、1、2または3である、
請求項1記載の化合物、N-オキシドまたは塩。 - Aが、-CRxR12R13:式中、R12およびR13は、それらに結合している炭素原子と一体となって、アザビシクロ[4.1.1]オクタニル、アゼパニル、アゼチジニル、C3-7シクロアルキル、ジアゼパニル、ジアザスピロ[4.5]デカノニル、モルホリニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはキヌクリジニルから選択される環基を形成しており、これら各々は、0〜3個のR12aで置換されている、
請求項1記載の化合物、N-オキシドまたは塩。 - R12およびR13が、それらに結合している炭素原子と一体となって、アゼチジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、モルホリニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリルまたはピペリジニルから選択される環基を形成しており、これら各々は、0〜3個のR12aで置換されている、請求項4記載の化合物またはその塩。
- Aが、-(CRxRx)1-2R11、C1-2アミノアルキル、-(CRxRx)1-2NRxC(O)R11、-CH2NRxC(O)(CH2)1-2(ピペリジニル)、-CH2NRxC(O)OCH2(ピペリジニル)または-CH2NRxC(O)(CH2)1-2NRxRxである、請求項1記載の化合物、N-オキシドまたは塩。
- Aが、-(CRxRx)1-2R11である、請求項1記載の化合物、N-オキシドまたは塩。
- 化合物が、
4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキサンアミン(1-2);
4-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキサン-1-アミン(3);
4-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキサン-1-アミン(4);
4-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロヘキサン-1-アミン(5);
N-イソプロピル-4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-N-メチルシクロヘキサンアミン(6-7);
N-シクロプロピル-4-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-N-メチルシクロヘキサン-1-アミン(8);
N-シクロプロピル-4-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-N-メチルシクロヘキサン-1-アミン(9);
N-シクロプロピル-4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキサン-1-アミン(10-11);
N-シクロプロピル-4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-N-メチルシクロヘキサン-1-アミン(12-13);
N-シクロプロピル-4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロヘキサン-1-アミン(14, 17);
N-シクロプロピル-4-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキサン-1-アミン(15-16);
6-(5-(4-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)シクロヘキシル)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(19-20);
1-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)アゼチジン-3-オール(20, 22);
6-(5-(4-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)シクロヘキシル)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(21, 23);
6-(5-(4-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)シクロヘキシル)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(24-25);
(1-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)アゼチジン-3,3-ジイル)ジメタノール(26-27);
(R)-1-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)-N,N-ジメチルピロリジン-3-アミン(28, 30);
(S)-1-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)ピロリジン-2-カルボキサミド(29, 31);
(S)-1-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)-N,N-ジメチルピロリジン-3-アミン(32-33);
6-(5-(4-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)シクロヘキシル)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(34-35);
2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-5-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)シクロヘキシル)-1H-インドール(36-37);
6-(3-イソプロピル-5-(4-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)シクロヘキシル)-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(38-39);
(2R,6S)-4-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)-2,6-ジメチルモルホリン(40);
4-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)-2,6-ジメチルモルホリン(41);
4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-N-(1-メチルシクロプロピル)シクロヘキサン-1-アミン(42-43);
N-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)-3-メチルオキセタン-3-アミン(44-45);
N-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)-3-メチルオキセタン-3-アミン(46-47);
N-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)-3-メチルオキセタン-3-アミン(48);
4-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-N-(4-メトキシベンジル)シクロヘキサン-1-アミン(49-50);
4-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-N-メチルシクロヘキサン-1-アミン(51-52);
4-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-N,N-ジメチルシクロヘキサン-1-アミン(53);
4-(4-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)モルホリン(54-55);
4-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-N-メチルシクロヘキサン-1-アミン(56, 58);
N-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)オキセタン-3-アミン(57, 59);
N-(4-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)オキセタン-3-アミン(60-61);
N-エチル-4-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-N-メチルシクロヘキサン-1-アミン(62-63);
N-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)オキセタン-3-アミン(64, 90);
N-エチル-4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-N-メチルシクロヘキサン-1-アミン(65-66);
N-(2,2-ジフルオロエチル)-4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキサン-1-アミン(67-68);
4-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)モルホリン(69, 76);
6-(5-(4-(アゼチジン-1-イル)シクロヘキシル)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(70, 77);
4-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)ピペラジン-2-オン(71, 78);
4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-N-(2-メトキシエチル)-N-メチルシクロヘキサン-1-アミン(72, 79);
6-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)-2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン(73, 80);
N-(2,2-ジフルオロエチル)-4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-N-メチルシクロヘキサン-1-アミン(74-75, 81);
4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-N-メチル-N-(3,3,3-トリフルオロプロピル)シクロヘキサン-1-アミン(82);
N-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)オキセタン-3-アミン(85-86);
4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-N-エチル-N-メチルシクロヘキサン-1-アミン(87-88);
4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-N-メチルシクロヘキサン-1-アミン(89-90);
4-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)モルホリン(92-93);
4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-N-(2-メトキシエチル)-N-メチルシクロヘキサン-1-アミン(94);
6-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)-2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン(95);
6-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)-2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン(96);
N-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)-N,O-ジメチルヒドロキシルアミン(99-100);
1-((4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)アミノ)-2-メチルプロパン-2-オール(101);
4-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)モルホリン(102-103);
1-((4-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)アミノ)-2-メチルプロパン-2-オール(104);
4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-N,N-ジメチルシクロヘキサン-1-アミン(105, 111);
1-((4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)アミノ)-2-メチルプロパン-2-オール(106, 112);
2-((4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)アミノ)アセトアミド(107, 109);
4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)シクロヘキサン-1-アミン(108, 110);
6-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)-2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン(113);
4-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-N,N-ジメチルシクロヘキサン-1-アミン(114);
N-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)アセトアミド(115-116);
N-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)メタンスルホンアミド(117);
3,3,3-トリフルオロ-N-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)プロパンアミド(118);
2-(ジメチルアミノ)-N-(4-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)アセトアミド(119-120);
2-(ジメチルアミノ)-N-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)アセトアミド(121-122);
N-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)-2-(ジメチルアミノ)アセトアミド(123-124);
2-(ジエチルアミノ)-N-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)アセトアミド(125-126);
2-(ジメチルアミノ)-N-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)アセトアミド(127);
N-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)-2-(メチルアミノ)アセトアミド(128);
N-(4-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)-2-(メチルアミノ)アセトアミド(129-130);
(S)-N-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド(131);
2-(エチル(メチル)アミノ)-N-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)アセトアミド(132);
N-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)-2-(ピロリジン-1-イル)アセトアミド(133);
2-(3,3-ビス(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-イル)-N-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)アセトアミド(134);
N-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)-2-((3-メチルオキセタン-3-イル)アミノ)アセトアミド(135);
2-(((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)アミノ)-N-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)アセトアミド(136);
N-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)-2-(オキセタン-3-イルアミノ)アセトアミド(137, 139);
N-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)-2-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)アセトアミド(138);
2-((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ)-N-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)アセトアミド(140);
N-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)-2-モルホリノアセトアミド(141-142);
2-(シクロプロピル(メチル)アミノ)-N-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)アセトアミド(143);
2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-N-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)アセトアミド(144);
4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-N-メチルシクロヘキサンアミン(145-146);
2-(ジメチルアミノ)-N-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)-N-メチルアセトアミド(147);
2-(ジメチルアミノ)-N-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)-N-メチルアセトアミド(148-149);
4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-N-メチル-N-(2-(メチルスルホニル)エチル)シクロヘキサンアミン(150);
4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-N-メチル-N-(2-(メチルスルホニル)エチル)シクロヘキサン-1-アミン(151);
4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-N-(2-メトキシエチル)-N-メチルシクロヘキサンアミン(152-153);
2-(ジメチルアミノ)-N-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-1-メチルシクロヘキシル)アセトアミド(154);
N-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-1-メチルシクロヘキシル)-2-(メチルアミノ)アセトアミド(155);
(4-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン(156-157);
4-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-N-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド(158);
(4-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)(ピペリジン-1-イル)メタノン(159-160);
(4-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)(モルホリノ)メタノン(161);
2-((4-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)アミノ)-N-メチルアセトアミド(162-163);
2-((4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)アミノ)-N-(オキセタン-3-イル)アセトアミド(164-165);
2-((4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)アミノ)-N-メチルアセトアミド(166-167);
6-(3-イソプロピル-5-(4-メトキシシクロヘキシル)-1H-インドール-2-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(168);
4-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロヘキサノン(169-170);
4-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロヘキサノール(171-172);
4-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキサン-1-オール(173-174);
4-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-1-(トリフルオロメチル)シクロヘキサノール(175);
1-(4-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)-N,N-ジメチルメタンアミン(176);
2-((4-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)(メチル)アミノ)-N,N-ジメチルアセトアミド(177-178);
2-((4-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)アミノ)-N-メチルアセトアミド(179-180);
6-(3-イソプロピル-5-(ピペリジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(181);
6-(3-イソプロピル-5-(ピペリジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(182-183);
3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-5-(ピペリジン-3-イル)-1H-インドール(184-185);
2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-5-(ピペリジン-3-イル)-1H-インドール(186-187);
6-(3-イソプロピル-5-(ピペリジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(188);
6-(3-イソプロピル-5-(ピペリジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(189-190);
2-(ジメチルアミノ)-1-(3-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(192);
1-(3-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン(193);
(3-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)(1-メチルピペリジン-4-イル)メタノン(194);
1-(3-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン(195);
1-(3-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-モルホリノエタン-1-オン(196-197);
(3-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピル)メタノン(198, 200);
(3-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)(1-メチルシクロプロピル)メタノン(199, 201-202);
(3-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)(3-メチルオキセタン-3-イル)メタノン(203-204);
1-(3-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシエタン-1-オン(205, 207-208);
1-(3-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-エチルブタン-1-オン(206, 209);
1-(3-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン-1-オン(210);
1-(3-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(メチルアミノ)エタン-1-オン(211);
1-(3-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(メチルアミノ)エタン-1-オン(212);
1-(3-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(メチルアミノ)エタン-1-オン(213-214);
アゼチジン-3-イル(3-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)メタノン(215);
(2S)-1-(3-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(メチルアミノ)プロパン-1-オン(216, 219);
(2R)-1-(3-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(メチルアミノ)プロパン-1-オン(217, 221);
((S)-アゼチジン-2-イル)(3-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)メタノン(218, 220);
2-(3-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(222);
2-(3-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド(223, 228);
2-(3-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(224);
2-(3-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)アセトアミド(225, 229, 234);
2-(3-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(226, 230);
2-(3-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(227);
2-(3-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド(231-232);
2-(3-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(233, 235);
6-(3-イソプロピル-5-(1-イソプロピルピペリジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(236);
6-(3-イソプロピル-5-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(237, 240, 242-243);
6-(3-イソプロピル-5-(1-メチルピペリジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(238, 241);
6-(3-イソプロピル-5-(1-イソプロピルピペリジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(239);
6-(3-イソプロピル-5-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(244);
2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-5-(1'-イソプロピル-[1,4'-ビピペリジン]-3-イル)-1H-インドール(245);
2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-5-(1-((2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-3-イル)-1H-インドール(246-247);
1-(3-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(248);
6-(3-イソプロピル-5-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(249);
1-(3-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(250);
6-(3-イソプロピル-5-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(251);
6-(3-イソプロピル-5-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(252);
6-(3-イソプロピル-5-(1-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペリジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(253);
2-(3-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルエタンアミン(254);
2-(3-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルエタン-1-アミン(255-256);
6-(5-(アゼチジン-3-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(257);
6-(5-(アゼチジン-3-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(258);
5-(アゼチジン-3-イル)-2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール(259);
2-(3-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)アゼチジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド(260);
2-(3-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)アゼチジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(261);
2-(3-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)アゼチジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(262);
2-(3-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)アゼチジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド(263);
6-(3-イソプロピル-5-(1-(2-(メチルスルホニル)エチル)アゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(264);
6-(3-イソプロピル-5-(1-(2-(メチルスルホニル)エチル)アゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(265);
2-(ジメチルアミノ)-1-(3-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)アゼチジン-1-イル)エタン-1-オン(266);
1-(3-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)アゼチジン-1-イル)-2-(メチルアミノ)エタン-1-オン(267);
1-(3-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)アゼチジン-1-イル)-2-(メチルアミノ)エタン-1-オン(268);
6-(5-(1-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アゼチジン-3-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(269);
4-(3-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)アゼチジン-1-イル)テトラヒドロ-2H-チオピラン 1,1-ジオキシド(270);
6-(3-イソプロピル-5-(1-(オキセタン-3-イル)アゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(271);
6-(3-イソプロピル-5-(1-イソプロピルアゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(272);
6-(3-イソプロピル-5-(1-メチルアゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(273);
6-(3-イソプロピル-5-(1-(オキセタン-3-イル)アゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(274);
N-イソプロピル-3-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-N-メチルシクロペンタン-1-アミン(275-278);
1-(3-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-7-アザビシクロ[4.1.1]オクタン-7-イル)-2-(ジメチルアミノ)エタノン(279);
1-(3-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-7-アザビシクロ[4.1.1]オクタン-7-イル)-2-(ジメチルアミノ)エタノン(280);
2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)モルホリン(281);
2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)モルホリン(282-283);
2-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)モルホリン(284-285);
2-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)モルホリン(286-288);
2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-4-(オキセタン-3-イル)モルホリン(289);
2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-4-(オキセタン-3-イル)モルホリン(290);
2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-4-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)モルホリン(291-292);
2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-4-メチルモルホリン(293, 296-297);
4-イソプロピル-2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)モルホリン(294-295, 298);
2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-4-メチルモルホリン(297);
2-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-4-メチルモルホリン(299, 301);
4-イソプロピル-2-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)モルホリン(300, 302);
2-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-4-イソプロピルモルホリン(303, 305);
2-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-4-(オキセタン-3-イル)モルホリン(304);
2-(2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)モルホリノ)-N,N-ジメチルアセトアミド(306);
2-(2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)モルホリノ)-N-メチルアセトアミド(307, 317);
2-(2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)モルホリノ)-N,N-ジメチルアセトアミド(308, 316);
2-(2-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)モルホリノ)-N,N-ジメチルアセトアミド(309, 314);
2-(2-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)モルホリノ)-N-メチルアセトアミド(310, 315);
2-(2-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)モルホリノ)-N-メチルアセトアミド(311, 313);
2-(2-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)モルホリノ)-N,N-ジメチルアセトアミド(312, 321);
2-(2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)モルホリノ)アセトアミド(318);
2-(2-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)モルホリノ)アセトアミド(319-320);
2-(2-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)モルホリノ)-N,N-ジメチルアセトアミド(322, 326);
2-(2-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)モルホリノ)-N-メチルアセトアミド(323,325);
2-(2-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)モルホリノ)アセトアミド(324, 327);
2-(ジメチルアミノ)-1-(2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)モルホリノ)エタノン(328);
1-(2-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)モルホリノ)-2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン(329-330);
2-(ジメチルアミノ)-1-(2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)モルホリノ)エタン-1-オン(331);
2-(ジメチルアミノ)-1-(2-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)モルホリノ)エタン-1-オン(332, 334);
2-(ジエチルアミノ)-1-(2-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)モルホリノ)エタン-1-オン(333);
2-(ジメチルアミノ)-1-(2-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)モルホリノ)エタン-1-オン(335-336);
1-(2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)モルホリノ)-2-(メチルアミノ)エタノン(337);
1-(2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)モルホリノ)-2-(メチルアミノ)エタン-1-オン(338);
-(2-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)モルホリノ)-2-(メチルアミノ)エタン-1-オン(339, 342);
1-(2-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)モルホリノ)-2-(メチルアミノ)エタン-1-オン(340-341);
2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-4-(2-(メチルスルホニル)エチル)モルホリン(343);
2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-4-(2-(メチルスルホニル)エチル)モルホリン(344);
2-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-4-(2-メトキシエチル)モルホリン(345);
2-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-4-(2-(メチルスルホニル)エチル)モルホリン(346-347);
2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-4-(2-メトキシエチル)モルホリン(348-350);
2-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-4-(2-(メチルスルホニル)エチル)モルホリン(351, 353);
2-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-4-(2-メトキシエチル)モルホリン(352, 354);
1-(2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)モルホリノ)-2-メチルプロパン-2-オール(355);
1-(2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)モルホリノ)-2-メチルプロパン-2-オール(356);
1-(2-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)モルホリノ)-2-メチルプロパン-2-オール(357-358);
2-(エチル(メチル)アミノ)-1-(2-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)モルホリノ)エタノン(359);
2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-1-(2-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)モルホリノ)エタン-1-オン(360);
1-(2-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)モルホリノ)-2-((3-メチルオキセタン-3-イル)アミノ)エタン-1-オン(361);
3-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)キヌクリジン(362-363);
3-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)キヌクリジン(364-365);
8-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン(366);
2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-5,5-ジメチルモルホリン(367);
2-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-5,5-ジメチルモルホリン(368-369);
2-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-5,5-ジメチルモルホリン(370-371);
2-(ジメチルアミノ)-1-(2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-5,5-ジメチルモルホリノ)エタノン(372-373);
2-(ジメチルアミノ)-1-(2-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-5,5-ジメチルモルホリノ)エタン-1-オン(374);
2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-4,5,5-トリメチルモルホリン(375-376);
2-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-4,5,5-トリメチルモルホリン(377);
2-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-5,5-ジメチル-4-(オキセタン-3-イル)モルホリン(378);
2-(2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-5,5-ジメチルモルホリノ)-N,N-ジメチルアセトアミド(379-380);
2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-5,5-ジメチル-4-(2-(メチルスルホニル)エチル)モルホリン(381, 384);
2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-4-(2-メトキシエチル)-5,5-ジメチルモルホリン(382-382);
1-(2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-5,5-ジメチルモルホリノ)-2-メチルプロパン-2-オール(385);
2-(2-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-5,5-ジメチルモルホリノ)-N,N-ジメチルアセトアミド(386-387);
2-(2-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-5,5-ジメチルモルホリノ)-N-メチルアセトアミド(388-389);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-{[5-(プロパン-2-イル)-オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2-イル]メチル}-1H-インドール(390);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-((ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)メチル)-1H-インドール(391);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-{[5-(プロパン-2-イル)-オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2-イル]メチル}-1H-インドール(392);
2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-5-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-3-(プロパン-2-イル)-1H-インドール(393);
[3-エチル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル]メタンアミン(394);
3-(ジメチルアミノ)-N-{[3-エチル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル]メチル}プロパンアミド(395);
5-[(1-ベンジルピロリジン-2-イル)メチル]-2-{8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-インドール(396-397);
2-{8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-5-[(ピロリジン-2-イル)メチル]-1H-インドール(398);
5-[(アゼチジン-3-イル)メチル]-2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-インドール(399);
2-{3-[(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-インドール-5-イル)メチル]アゼチジン-1-イル}-N,N-ジメチルアセトアミド(400);
4-(2-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)エチル)チオモルホリン 1,1-ジオキシド(401);
5-(5-(2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(402);
5-(3-イソプロピル-5-(2-モルホリノエチル)-1H-インドール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(403);
5-(5-(2-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)エチル)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(404);
5-(3-イソプロピル-5-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-インドール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(405);
5-(5-(2-(3-フルオロピペリジン-1-イル)エチル)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(406);
5-(5-(2-(4-フルオロピペリジン-1-イル)エチル)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(407);
(S)-5-(5-(2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)エチル)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(408);
5-(3-イソプロピル-5-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-1H-インドール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(409);
(R)-5-(5-(2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)エチル)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(410);
4-(2-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)エチル)モルホリン(411);
6-(3-イソプロピル-5-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(412);
6-(3-イソプロピル-5-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(413);
6-(3-イソプロピル-5-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(414);
5-(5-((1-(ジメチルグリシル)アゼチジン-3-イル)メチル)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン(415);
5-(3-イソプロピル-5-((1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アゼチジン-3-イル)メチル)-1H-インドール-2-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン(416);
5-(5-(アゼチジン-3-イルメチル)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン(417);
5-(3-イソプロピル-5-((1-(2-(メチルスルホニル)エチル)アゼチジン-3-イル)メチル)-1H-インドール-2-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン(418);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(ピロリジン-2-イルメチル)-1H-インドール(419);
3-エチル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-5-(ピロリジン-2-イルメチル)-1H-インドール(420);
4-(3-イソプロピル-5-(2-(ピペリジン-4-イル)エチル)-1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン(421);
(E)-4-(3-イソプロピル-5-(2-(ピペリジン-4-イル)ビニル)-1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン(422);
4-(3-イソプロピル-5-(1-(ピペリジン-4-イル)エチル)-1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン(423);
4-(3-イソプロピル-5-(ピペリジン-4-イルメチル)-1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン(424);
6-(3-イソプロピル-5-((1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピロリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-2-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(425);
2-(2-((3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(426);
6-(3-イソプロピル-5-((1-(オキセタン-3-イル)ピロリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(427);
6-(3-イソプロピル-5-((1-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピロリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(428);
6-(3-イソプロピル-5-((1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピロリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(429);
6-(5-(アゼチジン-3-イルメチル)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(430);
6-(3-イソプロピル-5-((1-(2-(メチルスルホニル)エチル)アゼチジン-3-イル)メチル)-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(431);
2-(3-((3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)メチル)アゼチジン-1-イル)アセトニトリル(432);
6-(3-イソプロピル-5-((1-イソプロピルアゼチジン-3-イル)メチル)-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(433);
2-(ジメチルアミノ)-1-(3-((3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)メチル)アゼチジン-1-イル)エタン-1-オン(434);
6-(3-イソプロピル-5-((1-イソプロピルアゼチジン-3-イル)メチル)-1H-インドール-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(435);
1-(3-((2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)メチル)アゼチジン-1-イル)-2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン(436);
6-(3-イソプロピル-5-((1-(2-(メチルスルホニル)エチル)アゼチジン-3-イル)メチル)-1H-インドール-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(437);
6-(3-イソプロピル-5-(2-(1-メチルアゼチジン-3-イル)エチル)-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(438);
2-(ジメチルアミノ)-1-(3-(2-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)エチル)アゼチジン-1-イル)エタン-1-オン(439);
6-(5-(2-(アゼチジン-3-イル)エチル)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(440);
1-(3-(2-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)エチル)アゼチジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(441);
4-(3-イソプロピル-5-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン(442);
4-(3-イソプロピル-5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン(443);
N-((3-エチル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)メチル)-3-(ピペリジン-4-イル)プロパンアミド(444);
N-((3-エチル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)メチル)ピロリジン-3-カルボキサミド(445);
N-((3-エチル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)メチル)-1-メチルピペリジン-4-カルボキサミド(446);
N-((3-エチル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)メチル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボキサミド(447);
N-((3-エチル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)メチル)-4-メチルピペラジン-1-カルボキサミド(448);
ピペリジン-4-イルメチル((3-エチル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)メチル)カルバメート(449);
4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロヘキサン-1-アミン(450);
4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロヘキサン-1-オール(451-452);
(1R,2S)-2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-N-(オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)シクロプロパン-1-カルボキサミド(453, 457);
(2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)((1R,2S)-2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロプロピル)メタノン(454);
(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)((1R,2S)-2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロプロピル)メタノン(455);
(1R,2S)-2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-N-(ピペリジン-4-イル)シクロプロパン-1-カルボキサミド(456);
(1R,2R)-2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-N-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)シクロプロパン-1-カルボキサミド(458);
(1R,2R)-2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-N-メチル-N-(キヌクリジン-2-イル)シクロプロパン-1-カルボキサミド(459, 463);
(1R,2R)-2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-N-(キヌクリジン-2-イル)シクロプロパン-1-カルボキサミド(460-461);
(1R,2R)-2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-N-メチル-N-(ピペリジン-4-イル)シクロプロパン-1-カルボキサミド(462);
3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-5-((1R,2R)-2-(ピロリジン-1-イルメチル)シクロプロピル)-1H-インドール(464);
5-(5-(4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)シクロヘキシル)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(465-466);
5-(5-(4-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)シクロヘキシル)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(467-468);
5-シクロヘキシル-2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール(469);
5-(5-シクロヘキシル-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(470);
2-(ジメチルアミノ)-N-(4-(3-イソプロピル-2-(1,4,5-トリメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)アセトアミド(471-472);
2-((4-(3-イソプロピル-2-(1,4,5-トリメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)アミノ)-N,N-ジメチルアセトアミド(473, 479-480);
5-(3-イソプロピル-5-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキシル)-1H-インドール-2-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン(474, 477-478);
5-(5-(4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン(475-476);
5-(3-イソプロピル-5-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン(481);
5-(3-イソプロピル-5-(1-イソプロピルアゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン(482);
5-(3-イソプロピル-5-(1-(2-(メチルスルホニル)エチル)アゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン(483);
5-(5-(1-(ジメチルグリシル)アゼチジン-3-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン(484);
5-(3-イソプロピル-5-(1-(オキセタン-3-イル)アゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン(485);
5-(5-(アゼチジン-3-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン(486);
5-(3-イソプロピル-5-(1-(2-メトキシエチル)アゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン(487);
5-(3-イソプロピル-5-(1-プロピルアゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン(488);
2-(3-(3-イソプロピル-2-(1,4,5-トリメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-インドール-5-イル)アゼチジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(489);
2-(ジメチルアミノ)-N-(3-(3-イソプロピル-2-(1,4,5-トリメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロブチル)アセトアミド(490-491);
5-(5-(3-アミノシクロブチル)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン(492-493);
5-(3-イソプロピル-5-(3-((2-(メチルスルホニル)エチル)アミノ)シクロブチル)-1H-インドール-2-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン(494-495);
5-(3-イソプロピル-5-(3-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロブチル)-1H-インドール-2-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン(496);
4-(4-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)モルホリン(497-498);
3-クロロ-5-(3-イソプロピル-5-(1-((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)アゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-1,4-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(499);
3-クロロ-5-(3-イソプロピル-5-(1-プロピルアゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-1,4-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(500);
4-(5-(アゼパン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン(501);
4-(3-イソプロピル-5-(4-(ピペリジン-4-イルオキシ)シクロヘキシル)-1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン(502);
3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-5-(4-(ピペリジン-4-イルオキシ)シクロヘキシル)-1H-インドール(503);
4-(3-イソプロピル-5-(4-(ピリジン-4-イルオキシ)シクロヘキシル)-1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン(504-505);
6-(3-イソプロピル-5-(オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)-1H-インドール-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(506);
2-(5-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(507);
6-(3-イソプロピル-5-(オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(508);
2-(5-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(509);
2-(5-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)-N-メチルアセトアミド(510);
2-(5-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)アセトアミド(511);
2-(5-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)アセトニトリル(512);
6-(3-イソプロピル-5-(2-(オキセタン-3-イル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(513);
6-(3-イソプロピル-5-(2-(2-(メチルスルホニル)エチル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)-1H-インドール-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(514);
4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロヘキサン-1-アミン(515-516);
2-((4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)アミノ)-N,N-ジメチルアセトアミド(517-518);
6-(3-イソプロピル-5-(オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)-1H-インドール-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(519);
2-(5-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(520);
1-(5-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)-2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン(521);
6-(3-イソプロピル-5-(2-(オキセタン-3-イル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)-1H-インドール-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(522);
N-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)オキセタン-3-アミン(523-524);
4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-N-メチルシクロヘキサン-1-アミン(525, 530);
N-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)-N-メチルオキセタン-3-アミン(526, 528);
4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-N,N-ジメチルシクロヘキサン-1-アミン(527, 529);
6-(5-(アゼチジン-3-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(531);
6-(3-イソプロピル-5-(1-(2-(メチルスルホニル)エチル)アゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(532);
6-(3-イソプロピル-5-(1-メチルアゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(533);
6-(3-イソプロピル-5-(1-イソプロピルアゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(534);
6-(3-イソプロピル-5-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(535);
6-(3-イソプロピル-5-(1-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)アゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(536);
6-(3-イソプロピル-5-(1-((1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)アゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(537);
6-(3-イソプロピル-5-(1-(テトラヒドロフラン-3-イル)アゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(538);
2-(3-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)アゼチジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(539);
6-(3-イソプロピル-5-(1-(オキセタン-3-イル)アゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(540);
3-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロブタン-1-アミン(541);
6-(3-イソプロピル-5-(1-(2-(メチルスルホニル)エチル)アゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(543);
6-(3-イソプロピル-5-(1-(オキセタン-3-イル)アゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(544);
6-(5-(アゼチジン-3-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(545);
6-(3-イソプロピル-5-(1-プロピルアゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(546);
6-(3-イソプロピル-5-(1-メチルアゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(547);
2-(3-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)アゼチジン-1-イル)アセトアミド(548);
6-(5-(1-イソブチルアゼチジン-3-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(549);
6-(3-イソプロピル-5-(1-(2-メトキシエチル)アゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(550);
6-(5-(1-((1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)アゼチジン-3-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(551);
2-(3-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)アゼチジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド(552);
2-(3-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)アゼチジン-1-イル)アセトニトリル(553);
6-(3-イソプロピル-5-(1-(4,4,4-トリフルオロブチル)アゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(554);
6-(3-イソプロピル-5-(1-イソプロピルアゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(555);
2-(3-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)アゼチジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(556);
1-(3-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)アゼチジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(557);
2-(5-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)アセトニトリル(558);
6-(3-イソプロピル-5-(2-メチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)-1H-インドール-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(559);
6-(3-イソプロピル-5-(2-イソプロピルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)-1H-インドール-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(560);
6-(3-イソプロピル-5-(2-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)-1H-インドール-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(561);
6-(3-イソプロピル-5-(2-(テトラヒドロフラン-3-イル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)-1H-インドール-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(562);
6-(3-イソプロピル-5-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)-1H-インドール-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(563);
1-(3-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)アゼチジン-1-イル)-2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン(564);
N-(2-(3-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)アゼチジン-1-イル)エチル)メタンスルホンアミド(565);
2-((3-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロブチル)アミノ)-N,N-ジメチルアセトアミド(566);
2-((3-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロブチル)アミノ)アセトニトリル(567, 577);
3-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロブタン-1-アミン(568);
2-((3-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロブチル)アミノ)-N,N-ジメチルアセトアミド(569-570);
3-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-N-(2-(メチルスルホニル)エチル)シクロブタン-1-アミン(571);
3-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-N-(2-(メチルスルホニル)エチル)シクロブタン-1-アミン(572);
N-(3-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロブチル)-2-(ジメチルアミノ)アセトアミド(573);
3-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-N,N-ジメチルシクロブタン-1-アミン(574);
N-(3-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロブチル)オキセタン-3-アミン(575-576);
N-(3-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロブチル)-2-(ジメチルアミノ)アセトアミド(578);
N-(3-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロブチル)オキセタン-3-アミン(579);
3-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-N,N-ジメチルシクロブタン-1-アミン(580-581);
3-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-N-メチル-N-(2-(メチルスルホニル)エチル)シクロブタン-1-アミン(582, 586);
3-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-N-メチル-N-(2-(メチルスルホニル)エチル)シクロブタン-1-アミン(583, 587);
N-(3-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロブチル)-2-(ジメチルアミノ)-N-メチルアセトアミド(584, 589);
2-(ジメチルアミノ)-N-(3-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロブチル)-N-メチルアセトアミド(585, 588);
2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-5-(ピロリジン-3-イル)-1H-インドール(590);
2-(ジメチルアミノ)-1-(3-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピロリジン-1-イル)エタン-1-オン(591);または
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(ピペリジン-3-イル)-1H-インドール(592)である、請求項1記載の化合物、N-オキシドまたは塩。 - 請求項1〜8いずれか一項記載の化合物またはその医薬的に許容される塩;ならびに医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 自己免疫疾患または慢性炎症性疾患を治療する際に使用するための、請求項1〜9いずれか一項記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- 自己免疫疾患または慢性炎症性疾患が、全身性エリテマトーデス(SLE)、関節リウマチ、多発性硬化症(MS)およびシューグレン病から選択される、請求項10記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
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