JP2008534439A - チェックポイントキナーゼの阻害剤 - Google Patents
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Abstract
本発明は、CHK1活性を阻害する置換キノリノンを含む化合物を提供する。本発明はまた、このような阻害化合物を含む組成物、および、ガンの処置を必要としている患者にこのような化合物を投与することによってCHK1活性を阻害する方法を提供する。
Description
細胞周期チェックポイントは、細胞周期移行の順序および時期を制御する調節経路である。細胞周期チェックポイントにより、DNA複製および染色体分離などの重要な事象が高い忠実度で完了することが保証される。これらの細胞周期チェックポイントの調節は、腫瘍細胞が多くの化学療法剤および放射線に応答する様式の非常に重要な決定要因である。多くの効果的なガン治療法は、DNA損傷を引き起こすことによって機能する。しかしながら、これらの作用因に対する抵抗性は依然としてガンの処置における著しい制限となっている。薬物抵抗性のいくつかの機構の中でも、1つの重要な機構は、チェックポイント経路にとって重要な活性化の制御によって細胞周期の進行を妨げることに起因すると考えられる。この機構は、修復のための時間を与えるために細胞周期を停止させ、および修復を促進させるために遺伝子の転写を誘導し、これにより、即時的な細胞死を回避する。チェックポイントの停止を、例えば、G2チェックポイントにおいて無効にすることによって、DNA損傷により誘導される腫瘍細胞の死を相乗的に強化し、抵抗性を回避することが可能である場合がある。
ヒトCHK1は、cdc2/サイクリンBの活性化を防止し、有糸分裂を開始することに関与し得るホスファターゼcdc25をセリン216においてリン酸化することによって細胞周期の停止を調節する際に役割を果たしている。従って、CHK1の阻害剤は、DNA修復が完了する前に有糸分裂を開始させること、および、これにより、腫瘍細胞の死を引き起こすことによってDNA損傷剤を強化するにちがいない。
本発明の1つの目的はCHK1(これはまたChek1とも呼ばれる)の阻害剤である新規な化合物を提供することである。
本発明の1つの目的はまたCHK1の阻害剤である新規な化合物を含む医薬組成物を提供することである。
本発明の1つの目的はまたCHK1活性のこのような阻害剤を投与することを含む、ガンを処置するための方法を提供することである。
様々な置換キノリノン化合物が、米国特許第6,306,874号、米国特許出願公開第2004/0220216号およびPCT公開番号WO03/020276においてKDR阻害剤として以前に記載されている。
本発明は、CHK1活性を阻害する置換キノリノンを含む化合物を提供する。本発明の化合物は、予想外の好都合な性質を伴う新規な作用機能を提供する。このような予想外の好都合な性質には、増大した細胞効力/溶解性、より大きな選択性、強化された薬物動態学的性質、誤った標的活性の喪失などが含まれ得る。本発明はまた、このような阻害化合物を含む組成物、および、ガンの処置を必要としている患者にこのような化合物を投与することによってCHK1活性を阻害する方法を提供する。
本発明の化合物はCHK1の活性の阻害において有用である。本発明の第1の実施形態において、CHK1活性の阻害剤は下記の式Aによって例示される。
aは0または1であり、bは0または1であり、mは、0、1または2であり、nは、1、2、3または4であり、pは、1、2、3または4であり、
R1は、H、(C=O)aObC1−C10アルキル、(C=O)aObアリール、(C=O)aObC2−C10アルケニル、(C=O)aObC2−C10アルキニル、CO2H、ハロ、OH、ObC1−C6ペルフルオロアルキル、(C=O)aNR7R8、CN、(C=O)aObC3−C8シクロアルキル、S(O)2NR7R8、S(O)2−(C1−C10)アルキルおよび(C=O)aObヘテロシクリルから選択され、ただし、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、R6から選択される1つ以上の置換基で場合により置換され、
R2は、(C=O)aObC1−C10アルキル、(C=O)aObアリール、(C=O)aObC2−C10アルケニル、(C=O)aObC2−C10アルキニル、CO2H、Br、I、OH、ObC1−C6ペルフルオロアルキル、(C=O)aNR7R8、CN、(C=O)aObC3−C8シクロアルキル、S(O)2NR7R8、S(O)2−(C1−C10)アルキルおよび(C=O)aObヘテロシクリルから選択され、ただし、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、R6から選択される1つ以上の置換基で場合により置換され、
R3はHおよびハロゲンから選択され、
R6は、(C=O)aObC1−C10アルキル、(C=O)aObアリール、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、(C=O)aObヘテロシクリル、CO2H、ハロ、CN、OH、ObC1−C6ペルフルオロアルキル、Oa(C=O)bNR7R8、オキソ、CHO、(N=O)R7R8、S(O)2NR7R8、S(O)2−(C1−C10)アルキルまたは(C=O)aObC3−C8シクロアルキルであり、ただし、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは、R6aから選択される1つ以上の置換基で場合により置換され、
R6aは、(C=O)aOb(C1−C10)アルキル、Oa(C1−C3)ペルフルオロアルキル、(C0−C6)アルキレン−S(O)mRa、オキソ、OH、ハロ、CN、(C2−C10)アルケニル、(C2−C10)アルキニル、(C3−C6)シクロアルキル、(C0−C6)アルキレン−アリール、(C0−C6)アルキレン−ヘテロシクリル、(C0−C6)アルキレン−N(Rb)2、C(O)Ra、(C0−C6)アルキレン−CO2Ra、C(O)Hおよび(C0−C6)アルキレン−CO2Hから選択され、ただし、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、Rb、OH、(C1−C6)アルコキシ、ハロゲン、CO2H、CN、O(C=O)C1−C6アルキル、オキソおよびN(Rb)2から選択される3つまでの置換基で場合により置換され、
R7およびR8は独立して、H、(C=O)ObC1−C10アルキル、(C=O)ObC3−C8シクロアルキル、(C=O)Obアリール、(C=O)Obヘテロシクリル、C1−C10アルキル、アリール、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、ヘテロシクリル、C3−C8シクロアルキル、SO2Raおよび(C=O)NRb 2から選択され、ただし、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニルおよびアルキニルは、R6aから選択される1つ以上の置換基で場合により置換され、または、R7およびR8は、これらが結合している窒素と一緒になって、5個から7個の環構成原子をそれぞれの環に有しおよびこのような窒素に加えて、場合により、N、OおよびSから選択される1つまたは2つのさらなるヘテロ原子を含有し、および、R6aから選択される1つ以上の置換基で場合により置換される単環式または二環式の複素環を形成することができ、
Raは、(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり、および
Rbは独立して、H、(C1−C6)アルキル、アリール、ヘテロシクリル、(C3−C6)シクロアルキル、(C=O)OC1−C6アルキル、(C=O)C1−C6アルキルまたはS(O)2Raである。)
またはこの医薬的に許容される塩または立体異性体である。
本発明の第2の実施形態において、CHK活性の阻害剤は下記の式Bによって例示され、またはこの医薬的に許容される塩または立体異性体である。
本発明の第3の実施形態において、CHK活性の阻害剤は下記の式Cによって例示され、またはこの医薬的に許容される塩または立体異性体である。
本発明の具体的な化合物には、下記が含まれる:
6−ブロモ−3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(1−12)、
3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−13)、
3−(5−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−ブロモキノリン−2(1H)−オン(1−14)、
3−(5−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−メチルキノリン−2(1H)−オン(1−15)、
3−(5−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−フェニルキノリン−2(1H)−オン(1−16)、
3−(5−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−ピリジン−3−イルキノリン−2(1H)−オン(1−17)、
3−(5−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−ビニルキノリン−2(1H)−オン(1−18)、
3−(5−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−ピリミジン−5−イルキノリン−2(1H)−オン(1−19)、
3−(5−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−エチルキノリン−2(1H)−オン(1−20)、
3−(5−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−(1H−ピラゾール−3−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−21)、
6−ブロモ−3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(1−22)、
3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−ピリジン−3−イルキノリン−2(1H)−オン(1−23)、
3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−ピリジン−4−イルキノリン−2(1H)−オン(1−24)、
6−(5−メトキシピリジン−3−イル)−3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(1−25)、
3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1H−ピラゾール−3−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−26)、
3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−27)、
6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(1−28)、
6−(2−メトキシピリジン−3−イル)−3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(1−29)、
3−{5−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}−6−ブロモキノリン−2(1H)−オン(1−30)、
6−ブロモ−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(1−31)、
3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−32)、
3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1H−ピラゾール−3−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−33)、
6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(1−34)、
3−{5−[(4−フルオロピペリジン−1−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−35)、
6−(1H−ピラゾール−4−イル)−3−[5−(ピロリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(1−36)、
3−(5−{[(3−ピペリジン−1−イルプロピル)アミノ]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−37)、
3−{5−[(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−38)、
6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−{5−[(5−オキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}キノリン−2(1H)−オン(1−39)、
N−メチル−4−({2−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル]−1H−インドール−5−イル}メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド(1−40)、
6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(5−{[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−41)、
3−{5−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−42)、
3−{5−[(3−フルオロピペリジン−1−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−43)、
3−(5−{[4−(メトキシアセチル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−44)、
6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(5−{[4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−45)、
3−[5−(ヒドロキシメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−46)、
3−{5−[(4−フルオロピペリジン−1−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−47)、
3−(5−{[4−(4−メチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−48)、
3−{5−[(4−メトキシピペリジン−1−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−49)、
3−(5−{[4−(4−メチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−50)、
6−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(1−51)、
6−(3−ヒドロキシフェニル)−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(1−52)、
6−(4−ヒドロキシフェニル)−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(1−53)、
N−メチル−3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−2−オキソ−l,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド(2−4)、
3−(5−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボニトリル(2−5)、
3−(5−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボン酸メチル(2−6)、
3−(5−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド(2−7)、
3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボニトリル(2−8)、
3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド(2−9)、
N−メチル−3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド(2−10)、
2−オキソ−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボニトリル(2−11)、
3−{5−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボニトリル(2−12)、
2−オキソ−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド(2−13)、
N−(2−アミノエチル)−3−(1H−インドール−2−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド(2−14)、
N−(3−アミノプロピル)−3−(1H−インドール−2−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド(2−15)、
6−ブロモ−3−[5−(4−モルホリン−4−イルブチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(3−8)、
6−ブロモ−3−[5−(4−ピペリジン−1−イルブチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(3−9)、
3−[5−(4−モルホリン−4−イルブチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(3−10)、
6−ブロモ−3−{5−[4−(ジメチルアミノ)ブチル]−1H−インドール−2−イル}キノリン−2(1H)−オン(3−11)、
3−[5−(4−ピペリジン−1−イルブチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(3−12)、
3−{5−[4−(ジメチルアミノ)ブチル]−1H−インドール−2−イル}−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(3−13)、
3−[3−フルオロ−5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(4−1)、
3−{5−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル]−3−フルオロ−1H−インドール−2−イル}−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(4−2)、
3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)キノリン−2(1H)−オン(5−1)、
3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)キノリン−2(1H)−オン(5−2)、
3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(5−3)、
6−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(5−4)、
3−{5−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)キノリン−2(1H)−オン(5−5)、
3−{5−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)キノリン−2(1H)−オン(5−6)、
3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1H−テトラゾール−5−イル)キノリン−2(1H)−オン(6−1)、
6−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(6−2)、
6−[3−(ジベンジルアミノ)プロピル]−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル)キノリン−2(1H)−オン(7−5)、
6−(3−アミノプロピル)−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(7−6)、
6−(4−ヒドロキシブタ−1−イニル)−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(7−7)、
6−(4−ヒドロキシブチル)−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(7−8)、および
6−(4−アミノブチル)−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(7−9)、
またはこれらの医薬的に許容される塩または立体異性体である。
6−ブロモ−3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(1−12)、
3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−13)、
3−(5−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−ブロモキノリン−2(1H)−オン(1−14)、
3−(5−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−メチルキノリン−2(1H)−オン(1−15)、
3−(5−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−フェニルキノリン−2(1H)−オン(1−16)、
3−(5−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−ピリジン−3−イルキノリン−2(1H)−オン(1−17)、
3−(5−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−ビニルキノリン−2(1H)−オン(1−18)、
3−(5−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−ピリミジン−5−イルキノリン−2(1H)−オン(1−19)、
3−(5−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−エチルキノリン−2(1H)−オン(1−20)、
3−(5−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−(1H−ピラゾール−3−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−21)、
6−ブロモ−3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(1−22)、
3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−ピリジン−3−イルキノリン−2(1H)−オン(1−23)、
3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−ピリジン−4−イルキノリン−2(1H)−オン(1−24)、
6−(5−メトキシピリジン−3−イル)−3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(1−25)、
3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1H−ピラゾール−3−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−26)、
3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−27)、
6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(1−28)、
6−(2−メトキシピリジン−3−イル)−3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(1−29)、
3−{5−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}−6−ブロモキノリン−2(1H)−オン(1−30)、
6−ブロモ−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(1−31)、
3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−32)、
3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1H−ピラゾール−3−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−33)、
6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(1−34)、
3−{5−[(4−フルオロピペリジン−1−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−35)、
6−(1H−ピラゾール−4−イル)−3−[5−(ピロリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(1−36)、
3−(5−{[(3−ピペリジン−1−イルプロピル)アミノ]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−37)、
3−{5−[(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−38)、
6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−{5−[(5−オキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}キノリン−2(1H)−オン(1−39)、
N−メチル−4−({2−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル]−1H−インドール−5−イル}メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド(1−40)、
6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(5−{[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−41)、
3−{5−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−42)、
3−{5−[(3−フルオロピペリジン−1−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−43)、
3−(5−{[4−(メトキシアセチル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−44)、
6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(5−{[4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−45)、
3−[5−(ヒドロキシメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−46)、
3−{5−[(4−フルオロピペリジン−1−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−47)、
3−(5−{[4−(4−メチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−48)、
3−{5−[(4−メトキシピペリジン−1−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−49)、
3−(5−{[4−(4−メチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−50)、
6−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(1−51)、
6−(3−ヒドロキシフェニル)−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(1−52)、
6−(4−ヒドロキシフェニル)−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(1−53)、
N−メチル−3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−2−オキソ−l,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド(2−4)、
3−(5−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボニトリル(2−5)、
3−(5−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボン酸メチル(2−6)、
3−(5−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド(2−7)、
3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボニトリル(2−8)、
3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド(2−9)、
N−メチル−3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド(2−10)、
2−オキソ−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボニトリル(2−11)、
3−{5−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボニトリル(2−12)、
2−オキソ−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド(2−13)、
N−(2−アミノエチル)−3−(1H−インドール−2−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド(2−14)、
N−(3−アミノプロピル)−3−(1H−インドール−2−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド(2−15)、
6−ブロモ−3−[5−(4−モルホリン−4−イルブチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(3−8)、
6−ブロモ−3−[5−(4−ピペリジン−1−イルブチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(3−9)、
3−[5−(4−モルホリン−4−イルブチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(3−10)、
6−ブロモ−3−{5−[4−(ジメチルアミノ)ブチル]−1H−インドール−2−イル}キノリン−2(1H)−オン(3−11)、
3−[5−(4−ピペリジン−1−イルブチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(3−12)、
3−{5−[4−(ジメチルアミノ)ブチル]−1H−インドール−2−イル}−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(3−13)、
3−[3−フルオロ−5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(4−1)、
3−{5−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル]−3−フルオロ−1H−インドール−2−イル}−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(4−2)、
3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)キノリン−2(1H)−オン(5−1)、
3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)キノリン−2(1H)−オン(5−2)、
3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(5−3)、
6−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(5−4)、
3−{5−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)キノリン−2(1H)−オン(5−5)、
3−{5−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)キノリン−2(1H)−オン(5−6)、
3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1H−テトラゾール−5−イル)キノリン−2(1H)−オン(6−1)、
6−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(6−2)、
6−[3−(ジベンジルアミノ)プロピル]−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル)キノリン−2(1H)−オン(7−5)、
6−(3−アミノプロピル)−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(7−6)、
6−(4−ヒドロキシブタ−1−イニル)−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(7−7)、
6−(4−ヒドロキシブチル)−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(7−8)、および
6−(4−アミノブチル)−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(7−9)、
またはこれらの医薬的に許容される塩または立体異性体である。
本発明の化合物のトリフルオロ酢酸(TFA)塩には、下記が含まれる:
6−ブロモ−3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(1−12)、
3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−13)、
3−(5−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−ブロモキノリン−2(1H)−オン(1−14)、
3−(5−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−メチルキノリン−2(1H)−オン(1−15)、
3−(5−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−フェニルキノリン−2(1H)−オン(1−16)、
3−(5−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−ピリジン−3−イルキノリン−2(1H)−オン(1−17)、
3−(5−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−ビニルキノリン−2(1H)−オン(1−18)、
3−(5−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−エチルキノリン−2(1H)−オン(1−20)、
3−(5−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−(1H−ピラゾール−3−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−21)、
3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−ピリジン−3−イルキノリン−2(1H)−オン(1−23)、
3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1H−ピラゾール−3−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−26)、
3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−27)、
6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(1−28)、
6−(2−メトキシピリジン−3−イル)−3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(1−29)、
3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−32)、
3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1H−ピラゾール−3−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−33)、
6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(1−34)、
3−{5−[(4−フルオロピペリジン−1−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−35)、
6−(1H−ピラゾール−4−イル)−3−[5−(ピロリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(1−36)、
3−(5−{[(3−ピペリジン−1−イルプロピル)アミノ]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−37)、
3−{5−[(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−38)、
6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−{5−[(5−オキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}キノリン−2(1H)−オン(1−39)、
N−メチル−4−({2−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル]−1H−インドール−5−イル}メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド(1−40)、
6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(5−{[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−41)、
3−{5−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−42)、
3−{5−[(3−フルオロピペリジン−1−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−43)、
3−(5−{[4−(メトキシアセチル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−44)、
6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(5−{[4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−45)、
3−[5−(ヒドロキシメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−46)、
3−{5−[(4−フルオロピペリジン−1−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−47)、
3−(5−{[4−(4−メチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−48)、
3−{5−[(4−メトキシピペリジン−1−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−49)、
3−(5−{[4−(4−メチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−50)、
6−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(1−51)、
6−(3−ヒドロキシフェニル)−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(1−52)、
6−(4−ヒドロキシフェニル)−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(1−53)、
3−(5−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボニトリル(2−5)、
3−(5−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−2−オキソ−l,2−ジヒドロキノリン−6−カルボン酸メチル(2−6)、
3−(5−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド(2−7)、
N−(2−アミノエチル)−3−(1H−インドール−2−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド(2−14)、
N−(3−アミノプロピル)−3−(1H−インドール−2−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド(2−15)、
3−[5−(4−モルホリン−4−イルブチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(3−10)、
3−[5−(4−ピペリジン−1−イルブチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(3−12)、
3−{5−[4−(ジメチルアミノ)ブチル]−1H−インドール−2−イル}−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(3−13)、
3−[3−フルオロ−5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(4−1)、
3−{5−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル]−3−フルオロ−1H−インドール−2−イル}−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(4−2)、
3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)キノリン−2(1H)−オン(5−1)、
3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)キノリン−2(1H)−オン(5−2)、
3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(5−3)、
6−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(5−4)、
3−{5−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)キノリン−2(1H)−オン(5−5)、
3−{5−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)キノリン−2(1H)−オン(5−6)、
3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1H−テトラゾール−5−イル)キノリン−2(1H)−オン(6−1)、
6−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(6−2)、
6−[3−(ジベンジルアミノ)プロピル]−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(7−5)、
6−(3−アミノプロピル)−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(7−6)、
6−(4−ヒドロキシブタ−1−イニル)−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(7−7)、
6−(4−ヒドロキシブチル)−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(7−8)、および
6−(4−アミノブチル)−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(7−9)、
またはこれらの立体異性体。
6−ブロモ−3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(1−12)、
3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−13)、
3−(5−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−ブロモキノリン−2(1H)−オン(1−14)、
3−(5−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−メチルキノリン−2(1H)−オン(1−15)、
3−(5−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−フェニルキノリン−2(1H)−オン(1−16)、
3−(5−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−ピリジン−3−イルキノリン−2(1H)−オン(1−17)、
3−(5−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−ビニルキノリン−2(1H)−オン(1−18)、
3−(5−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−エチルキノリン−2(1H)−オン(1−20)、
3−(5−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−(1H−ピラゾール−3−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−21)、
3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−ピリジン−3−イルキノリン−2(1H)−オン(1−23)、
3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1H−ピラゾール−3−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−26)、
3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−27)、
6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(1−28)、
6−(2−メトキシピリジン−3−イル)−3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(1−29)、
3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−32)、
3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1H−ピラゾール−3−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−33)、
6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(1−34)、
3−{5−[(4−フルオロピペリジン−1−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−35)、
6−(1H−ピラゾール−4−イル)−3−[5−(ピロリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(1−36)、
3−(5−{[(3−ピペリジン−1−イルプロピル)アミノ]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−37)、
3−{5−[(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−38)、
6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−{5−[(5−オキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}キノリン−2(1H)−オン(1−39)、
N−メチル−4−({2−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル]−1H−インドール−5−イル}メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド(1−40)、
6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(5−{[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−41)、
3−{5−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−42)、
3−{5−[(3−フルオロピペリジン−1−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−43)、
3−(5−{[4−(メトキシアセチル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−44)、
6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(5−{[4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−45)、
3−[5−(ヒドロキシメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−46)、
3−{5−[(4−フルオロピペリジン−1−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−47)、
3−(5−{[4−(4−メチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−48)、
3−{5−[(4−メトキシピペリジン−1−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−49)、
3−(5−{[4−(4−メチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−50)、
6−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(1−51)、
6−(3−ヒドロキシフェニル)−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(1−52)、
6−(4−ヒドロキシフェニル)−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(1−53)、
3−(5−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボニトリル(2−5)、
3−(5−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−2−オキソ−l,2−ジヒドロキノリン−6−カルボン酸メチル(2−6)、
3−(5−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド(2−7)、
N−(2−アミノエチル)−3−(1H−インドール−2−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド(2−14)、
N−(3−アミノプロピル)−3−(1H−インドール−2−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド(2−15)、
3−[5−(4−モルホリン−4−イルブチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(3−10)、
3−[5−(4−ピペリジン−1−イルブチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(3−12)、
3−{5−[4−(ジメチルアミノ)ブチル]−1H−インドール−2−イル}−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(3−13)、
3−[3−フルオロ−5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(4−1)、
3−{5−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル]−3−フルオロ−1H−インドール−2−イル}−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(4−2)、
3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)キノリン−2(1H)−オン(5−1)、
3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)キノリン−2(1H)−オン(5−2)、
3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(5−3)、
6−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(5−4)、
3−{5−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)キノリン−2(1H)−オン(5−5)、
3−{5−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)キノリン−2(1H)−オン(5−6)、
3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1H−テトラゾール−5−イル)キノリン−2(1H)−オン(6−1)、
6−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(6−2)、
6−[3−(ジベンジルアミノ)プロピル]−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(7−5)、
6−(3−アミノプロピル)−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(7−6)、
6−(4−ヒドロキシブタ−1−イニル)−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(7−7)、
6−(4−ヒドロキシブチル)−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(7−8)、および
6−(4−アミノブチル)−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(7−9)、
またはこれらの立体異性体。
本発明のさらなる具体的な化合物には、下記が含まれる:
3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−13)、
3−(5−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−メチルキノリン−2(1H)−オン(1−15)、
3−(5−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−フェニルキノリン−2(1H)−オン(1−16)、
3−(5−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−ピリジン−3−イルキノリン−2(1H)−オン(1−17)、
3−(5−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−ビニルキノリン−2(1H)−オン(1−18)、
3−(5−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−ピリミジン−5−イルキノリン−2(1H)−オン(1−19)、
3−(5−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−エチルキノリン−2(1H)−オン(1−20)、
3−(5−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−(1H−ピラゾール−3−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−21)、
3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−ピリジン−3−イルキノリン−2(1H)−オン(1−23)、
3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−ピリジン−4−イルキノリン−2(1H)−オン(1−24)、
6−(5−メトキシピリジン−3−イル)−3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(1−25)、
3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1H−ピラゾール−3−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−26)、
3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−27)、
6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(1−28)、
6−(2−メトキシピリジン−3−イル)−3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(1−29)、
3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−32)、
3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1H−ピラゾール−3−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−33)、
6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(1−34)、
3−{5−[(4−フルオロピペリジン−1−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−35)、
6−(1H−ピラゾール−4−イル)−3−[5−(ピロリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(1−36)、
3−(5−{[(3−ピペリジン−1−イルプロピル)アミノ]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−37)、
3−{5−[(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−38)、
6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−{5−[(5−オキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}キノリン−2(1H)−オン(1−39)、
N−メチル−4−({2−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル]−1H−インドール−5−イル}メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド(1−40)、
6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(5−{[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−41)、
3−{5−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−42)、
3−{5−[(3−フルオロピペリジン−1−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−43)、
3−(5−{[4−(メトキシアセチル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−44)、
6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(5−{[4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−45)、
3−{5−[(4−フルオロピペリジン−1−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−47)、
3−(5−{[4−(4−メチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−48)、
3−{5−[(4−メトキシピペリジン−1−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−49)、
3−(5−{[4−(4−メチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−50)、
6−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(1−51)、
6−(3−ヒドロキシフェニル)−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(1−52)、
6−(4−ヒドロキシフェニル)−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(1−53)、
N−メチル−3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−2−オキソ−l,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド(2−4)、
3−(5−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボニトリル(2−5)、
3−(5−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボン酸メチル(2−6)、
3−(5−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド(2−7)、
3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボニトリル(2−8)、
3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド(2−9)、
N−メチル−3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド(2−10)、
2−オキソ−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボニトリル(2−11)、
3−{5−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボニトリル(2−12)、
2−オキソ−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド(2−13)、
N−(2−アミノエチル)−3−(1H−インドール−2−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド(2−14)、
N−(3−アミノプロピル)−3−(1H−インドール−2−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド(2−15)、
3−[5−(4−モルホリン−4−イルブチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(3−10)、
3−[5−(4−ピペリジン−1−イルブチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(3−12)、
3−{5−[4−(ジメチルアミノ)ブチル]−1H−インドール−2−イル}−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(3−13)、
3−[3−フルオロ−5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(4−1)、
3−{5−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル]−3−フルオロ−1H−インドール−2−イル}−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(4−2)、
3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)キノリン−2(1H)−オン(5−1)、
3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)キノリン−2(1H)−オン(5−2)、
3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(5−3)、
6−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(5−4)、
3−{5−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)キノリン−2(1H)−オン(5−5)、
3−{5−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)キノリン−2(1H)−オン(5−6)、
3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1H−テトラゾール−5−イル)キノリン−2(1H)−オン(6−1)、
6−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(6−2)、
6−[3−(ジベンジルアミノ)プロピル]−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル)キノリン−2(1H)−オン(7−5)、
6−(3−アミノプロピル)−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(7−6)、
6−(4−ヒドロキシブタ−1−イニル)−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(7−7)、
6−(4−ヒドロキシブチル)−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(7−8)、および
6−(4−アミノブチル)−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(7−9)、
またはこれらの医薬的に許容される塩または立体異性体。
3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−13)、
3−(5−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−メチルキノリン−2(1H)−オン(1−15)、
3−(5−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−フェニルキノリン−2(1H)−オン(1−16)、
3−(5−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−ピリジン−3−イルキノリン−2(1H)−オン(1−17)、
3−(5−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−ビニルキノリン−2(1H)−オン(1−18)、
3−(5−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−ピリミジン−5−イルキノリン−2(1H)−オン(1−19)、
3−(5−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−エチルキノリン−2(1H)−オン(1−20)、
3−(5−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−(1H−ピラゾール−3−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−21)、
3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−ピリジン−3−イルキノリン−2(1H)−オン(1−23)、
3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−ピリジン−4−イルキノリン−2(1H)−オン(1−24)、
6−(5−メトキシピリジン−3−イル)−3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(1−25)、
3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1H−ピラゾール−3−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−26)、
3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−27)、
6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(1−28)、
6−(2−メトキシピリジン−3−イル)−3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(1−29)、
3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−32)、
3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1H−ピラゾール−3−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−33)、
6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(1−34)、
3−{5−[(4−フルオロピペリジン−1−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−35)、
6−(1H−ピラゾール−4−イル)−3−[5−(ピロリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(1−36)、
3−(5−{[(3−ピペリジン−1−イルプロピル)アミノ]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−37)、
3−{5−[(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−38)、
6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−{5−[(5−オキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}キノリン−2(1H)−オン(1−39)、
N−メチル−4−({2−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル]−1H−インドール−5−イル}メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド(1−40)、
6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(5−{[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−41)、
3−{5−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−42)、
3−{5−[(3−フルオロピペリジン−1−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−43)、
3−(5−{[4−(メトキシアセチル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−44)、
6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(5−{[4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−45)、
3−{5−[(4−フルオロピペリジン−1−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−47)、
3−(5−{[4−(4−メチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−48)、
3−{5−[(4−メトキシピペリジン−1−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−49)、
3−(5−{[4−(4−メチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−50)、
6−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(1−51)、
6−(3−ヒドロキシフェニル)−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(1−52)、
6−(4−ヒドロキシフェニル)−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(1−53)、
N−メチル−3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−2−オキソ−l,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド(2−4)、
3−(5−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボニトリル(2−5)、
3−(5−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボン酸メチル(2−6)、
3−(5−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド(2−7)、
3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボニトリル(2−8)、
3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド(2−9)、
N−メチル−3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド(2−10)、
2−オキソ−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボニトリル(2−11)、
3−{5−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボニトリル(2−12)、
2−オキソ−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド(2−13)、
N−(2−アミノエチル)−3−(1H−インドール−2−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド(2−14)、
N−(3−アミノプロピル)−3−(1H−インドール−2−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド(2−15)、
3−[5−(4−モルホリン−4−イルブチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(3−10)、
3−[5−(4−ピペリジン−1−イルブチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(3−12)、
3−{5−[4−(ジメチルアミノ)ブチル]−1H−インドール−2−イル}−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(3−13)、
3−[3−フルオロ−5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(4−1)、
3−{5−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル]−3−フルオロ−1H−インドール−2−イル}−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(4−2)、
3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)キノリン−2(1H)−オン(5−1)、
3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)キノリン−2(1H)−オン(5−2)、
3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(5−3)、
6−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(5−4)、
3−{5−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)キノリン−2(1H)−オン(5−5)、
3−{5−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)キノリン−2(1H)−オン(5−6)、
3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1H−テトラゾール−5−イル)キノリン−2(1H)−オン(6−1)、
6−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(6−2)、
6−[3−(ジベンジルアミノ)プロピル]−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル)キノリン−2(1H)−オン(7−5)、
6−(3−アミノプロピル)−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(7−6)、
6−(4−ヒドロキシブタ−1−イニル)−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(7−7)、
6−(4−ヒドロキシブチル)−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(7−8)、および
6−(4−アミノブチル)−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(7−9)、
またはこれらの医薬的に許容される塩または立体異性体。
本発明のさらなる具体的な化合物には、下記が含まれる:
3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−13)、
3−(5−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−メチルキノリン−2(1H)−オン(1−15)、
3−(5−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−フェニルキノリン−2(1H)−オン(1−16)、
3−(5−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−ピリジン−3−イルキノリン−2(1H)−オン(1−17)、
3−(5−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−ビニルキノリン−2(1H)−オン(1−18)、
3−(5−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−ピリミジン−5−イルキノリン−2(1H)−オン(1−19)、
3−(5−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−エチルキノリン−2(1H)−オン(1−20)、
3−(5−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−(1H−ピラゾール−3−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−21)、
3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−ピリジン−3−イルキノリン−2(1H)−オン(1−23)、
3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−ピリジン−4−イルキノリン−2(1H)−オン(1−24)、
6−(5−メトキシピリジン−3−イル)−3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(1−25)、
3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1H−ピラゾール−3−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−26)、
3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−27)、
6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(1−28)、
6−(2−メトキシピリジン−3−イル)−3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(1−29)、
3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−32)、
3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1H−ピラゾール−3−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−33)、
6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(1−34)、
3−{5−[(4−フルオロピペリジン−1−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−35)、
6−(1H−ピラゾール−4−イル)−3−[5−(ピロリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(1−36)、
3−(5−{[(3−ピペリジン−1−イルプロピル)アミノ]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−37)、
3−{5−[(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−38)、
6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−{5−[(5−オキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}キノリン−2(1H)−オン(1−39)、
N−メチル−4−({2−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル]−1H−インドール−5−イル}メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド(1−40)、
6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(5−{[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−41)、
3−{5−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−42)、
3−{5−[(3−フルオロピペリジン−1−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−43)、
3−(5−{[4−(メトキシアセチル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−44)、
6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(5−{[4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−45)、
3−{5−[(4−フルオロピペリジン−1−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−47)、
3−(5−{[4−(4−メチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−48)、
3−{5−[(4−メトキシピペリジン−1−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−49)、
3−(5−{[4−(4−メチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−50)、
6−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(1−51)、
6−(3−ヒドロキシフェニル)−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(1−52)、
6−(4−ヒドロキシフェニル)−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(1−53)、
N−メチル−3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−2−オキソ−l,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド(2−4)、
3−(5−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボニトリル(2−5)、
3−(5−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボン酸メチル(2−6)、
3−(5−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド(2−7)、
3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボニトリル(2−8)、
3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド(2−9)、
N−メチル−3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド(2−10)、
2−オキソ−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボニトリル(2−11)、
3−{5−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボニトリル(2−12)、
2−オキソ−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド(2−13)、
N−(2−アミノエチル)−3−(1H−インドール−2−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド(2−14)、
N−(3−アミノプロピル)−3−(1H−インドール−2−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド(2−15)、
3−[5−(4−モルホリン−4−イルブチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(3−10)、
3−[5−(4−ピペリジン−1−イルブチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(3−12)、
3−{5−[4−(ジメチルアミノ)ブチル]−1H−インドール−2−イル}−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(3−13)、
3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)キノリン−2(1H)−オン(5−1)、
3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)キノリン−2(1H)−オン(5−2)、
3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(5−3)、
6−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(5−4)、
3−{5−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)キノリン−2(1H)−オン(5−5)、
3−{5−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)キノリン−2(1H)−オン(5−6)、
3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1H−テトラゾール−5−イル)キノリン−2(1H)−オン(6−1)、
6−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(6−2)、
6−[3−(ジベンジルアミノ)プロピル]−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル)キノリン−2(1H)−オン(7−5)、
6−(3−アミノプロピル)−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(7−6)、
6−(4−ヒドロキシブタ−1−イニル)−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(7−7)、
6−(4−ヒドロキシブチル)−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(7−8)、および
6−(4−アミノブチル)−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(7−9)、
またはこれらの医薬的に許容される塩または立体異性体。
3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−13)、
3−(5−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−メチルキノリン−2(1H)−オン(1−15)、
3−(5−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−フェニルキノリン−2(1H)−オン(1−16)、
3−(5−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−ピリジン−3−イルキノリン−2(1H)−オン(1−17)、
3−(5−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−ビニルキノリン−2(1H)−オン(1−18)、
3−(5−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−ピリミジン−5−イルキノリン−2(1H)−オン(1−19)、
3−(5−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−エチルキノリン−2(1H)−オン(1−20)、
3−(5−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−(1H−ピラゾール−3−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−21)、
3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−ピリジン−3−イルキノリン−2(1H)−オン(1−23)、
3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−ピリジン−4−イルキノリン−2(1H)−オン(1−24)、
6−(5−メトキシピリジン−3−イル)−3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(1−25)、
3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1H−ピラゾール−3−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−26)、
3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−27)、
6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(1−28)、
6−(2−メトキシピリジン−3−イル)−3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(1−29)、
3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−32)、
3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1H−ピラゾール−3−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−33)、
6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(1−34)、
3−{5−[(4−フルオロピペリジン−1−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−35)、
6−(1H−ピラゾール−4−イル)−3−[5−(ピロリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(1−36)、
3−(5−{[(3−ピペリジン−1−イルプロピル)アミノ]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−37)、
3−{5−[(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−38)、
6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−{5−[(5−オキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}キノリン−2(1H)−オン(1−39)、
N−メチル−4−({2−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル]−1H−インドール−5−イル}メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド(1−40)、
6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(5−{[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−41)、
3−{5−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−42)、
3−{5−[(3−フルオロピペリジン−1−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−43)、
3−(5−{[4−(メトキシアセチル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−44)、
6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(5−{[4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−45)、
3−{5−[(4−フルオロピペリジン−1−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−47)、
3−(5−{[4−(4−メチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−48)、
3−{5−[(4−メトキシピペリジン−1−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−49)、
3−(5−{[4−(4−メチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−50)、
6−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(1−51)、
6−(3−ヒドロキシフェニル)−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(1−52)、
6−(4−ヒドロキシフェニル)−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(1−53)、
N−メチル−3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−2−オキソ−l,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド(2−4)、
3−(5−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボニトリル(2−5)、
3−(5−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボン酸メチル(2−6)、
3−(5−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド(2−7)、
3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボニトリル(2−8)、
3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド(2−9)、
N−メチル−3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド(2−10)、
2−オキソ−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボニトリル(2−11)、
3−{5−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボニトリル(2−12)、
2−オキソ−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド(2−13)、
N−(2−アミノエチル)−3−(1H−インドール−2−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド(2−14)、
N−(3−アミノプロピル)−3−(1H−インドール−2−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド(2−15)、
3−[5−(4−モルホリン−4−イルブチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(3−10)、
3−[5−(4−ピペリジン−1−イルブチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(3−12)、
3−{5−[4−(ジメチルアミノ)ブチル]−1H−インドール−2−イル}−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(3−13)、
3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)キノリン−2(1H)−オン(5−1)、
3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)キノリン−2(1H)−オン(5−2)、
3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(5−3)、
6−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(5−4)、
3−{5−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)キノリン−2(1H)−オン(5−5)、
3−{5−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)キノリン−2(1H)−オン(5−6)、
3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1H−テトラゾール−5−イル)キノリン−2(1H)−オン(6−1)、
6−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(6−2)、
6−[3−(ジベンジルアミノ)プロピル]−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル)キノリン−2(1H)−オン(7−5)、
6−(3−アミノプロピル)−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(7−6)、
6−(4−ヒドロキシブタ−1−イニル)−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(7−7)、
6−(4−ヒドロキシブチル)−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(7−8)、および
6−(4−アミノブチル)−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(7−9)、
またはこれらの医薬的に許容される塩または立体異性体。
本発明の化合物は、(E.L.ElielおよびS.H.Wilen、Stereochemistry of Carbon Compounds、John Wiley&Sons、New York、1994、1119頁−1190頁に記載されているように)不斉中心、キラル軸およびキラル面を有する場合があり、ラセミ体、ラセミ混合物として、また、個々のジアステレオマーとして存在する場合があり、光学異性体を含めて、すべての可能な異性体およびこの混合物が本発明に含まれる。加えて、本明細書中に開示される化合物は互変異性体として存在する場合があり、一方の互変異性構造のみが示されているとしても、両方の互変異性形態が本発明の範囲によって包含されることが意図される。例えば、下記の化合物Aに対する請求項はいずれも、互変異性構造Bならびにこの混合物を含み、逆に、化合物Bに対する請求項では互変異性構造Aならびにこの混合物を含むことが理解される。
いずれかの変数(例えば、R1、R6、R6aなど)がいずれかの構成成分において2回以上存在するとき、それぞれの存在に対するこの定義はどの他の存在においても独立している。また、置換基および変数の組合せは、このような組合せが安定な化合物をもたらす場合にだけ許容される。置換基から環系内に引かれた線は、示された結合が置換可能な環原子のいずれかに属し得ることを示す。環系が二環式である場合、結合がこの二環式部分のいずれかの環における好適な原子のいずれかに属することが意図される。
本発明の化合物における置換基および置換パターンは、化学的に安定である化合物であって、当分野で公知の技術によって、ならびに、下記に示されるこのような方法によって、容易に入手可能な出発物質から容易に合成することができる化合物を提供するために、当業者によって選択され得ることが理解される。置換基がそれ自体、2つ以上の基により置換される場合、これらの多数の基は、安定な構造が生じる限り、同じ炭素または異なる炭素に存在し得ることが理解される。表現「1つ以上の置換基で場合により置換される」は、表現「少なくとも1つの置換基で場合により置換される」と等価であると解釈されなければならず、このような場合、好ましい実施形態は0個から3個の置換基を有する。
1つ以上のSi原子が、化学的に安定である化合物であって、容易に入手可能な出発物質から当分野で公知の技術によって容易に合成することができる化合物を提供するために当業者によって本発明の化合物に取り込まれ得ることが理解される。
本明細書中で使用される「アルキル」は、指定された数の炭素原子を有する分枝状の飽和脂肪族炭化水素基および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むことが意図される。例えば、「C1−C10アルキル」におけるようなC1−C10は、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個または10個の炭素を直鎖配置または分枝配置で有する基を含むことが定義される。例えば、「C1−C10アルキル」には、具体的には、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、t−ブチル、i−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシルなどが含まれる。用語「シクロアルキル」は、指定された数の炭素原子を有する単環式の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、「シクロアルキル」には、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、2,2−ジメチル−シクロブチル、2−エチル−シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどが含まれる。
「アルコキシ」は、酸素架橋により結合した、指定された数の炭素原子の環状アルキル基または非環状アルキル基のいずれかを表す。従って、「アルコキシ」は、上記のアルキルおよびシクロアルキルの定義を包含する。
炭素原子の数が指定されない場合、用語「アルケニル」は、2個から10個の炭素原子と、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合とを含有する非芳香族炭化水素基(直鎖、分枝状または環状)を示す。好ましくは、1つの炭素−炭素二重結合が存在し、4つまでの非芳香族の炭素−炭素二重結合が存在する場合がある。従って、「C2−C6アルケニル」は、2個から6個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。アルケニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニル、2−メチルブテニルおよびシクロヘキセニルが含まれる。アルケニル基の直鎖部分、分枝状部分または環状部分が二重結合を含有することができ、置換されたアルケニル基が示される場合には置換され得る。
用語「アルキニル」は、2個から10個の炭素原子と、少なくとも1つの炭素−炭素三重結合とを含有する炭化水素基(直鎖、分枝状または環状)を示す。3つまでの炭素−炭素三重結合が存在する場合がある。従って、「C2−C6アルキニル」は、2個から6個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。アルキニル基には、エチニル、プロピニル、ブチニルおよび3−メチルブチニルなどが含まれる。アルキニル基の直鎖部分、分枝状部分または環状部分が三重結合を含有することができ、置換されたアルキニル基が示される場合には置換され得る。
いくつかの場合において、置換基が、ゼロを含む炭素の範囲により定義されることがある(例えば、(C0−C6)アルキレン−アリールなど)。アリールがフェニルであると解釈されるならば、この定義には、フェニル自体、ならびに、−CH2Ph、−CH2CH2PhおよびCH(CH3)CH2CH(CH3)Phなどが含まれる。
本明細書中で使用される「アリール」は、7個までの原子をそれぞれの環に有し、少なくとも1つの環が芳香族である任意の安定な単環式または二環式の炭素環を意味することが意図される。このようなアリール要素の例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリルまたはアセナフチルが含まれる。アリール置換基が二環式であり、一方の環が非芳香族である場合、結合は芳香族環を介してであることが理解される。
本明細書中で使用される用語ヘテロアリールは、7個までの原子をそれぞれの環に有し、少なくとも1つの環が芳香族であり、および、O、NおよびSからなる群から選択される1個から4個のヘテロ原子を含有する安定な単環式または二環式の環を表す。この定義の範囲に含まれるヘテロアリール基には、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリンが含まれるが、これらに限定されない。下記の複素環の定義と同様に、「ヘテロアリール」はまた、任意の窒素含有ヘテロアリールのN−オキシド誘導体を含むことが理解される。ヘテロアリール置換基が二環式であり、一方の環が非芳香族であるか、または、ヘテロ原子を含有しない場合、結合はそれぞれ、芳香族環を介してであるか、または、ヘテロ原子含有環を介してであることが理解される。
当業者によって理解されるように、本明細書中で使用される「ハロ」または「ハロゲン」は、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを含むことが意図される。本明細書中で使用される用語「複素環」または用語「ヘテロシクリル」は、O、NおよびSからなる群から選択される1個から4個のヘテロ原子を含有する5員から10員の芳香族複素環または非芳香族複素環を意味することが意図され、二環式の基を含む。従って、「ヘテロシクリル」には、上記のヘテロアリール、ならびに、このジヒドロアナログおよびテトラヒドロアナログが含まれる。「ヘテロシクリル」のさらなる例には、下記が含まれるが、これらに限定されない:ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、1,4−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニル、ならびに、これらのN−オキシド。ヘテロシクリル置換基の結合は炭素原子またはヘテロ原子を介して生じ得る。
アルキル置換基、アルケニル置換基、アルキニル置換基、シクロアルキル置換基、アリール置換基、ヘテロアリール置換基およびヘテロシクリル置換基は、別途具体的に定義されない限り、非置換または非置換であり得る。例えば、(C1−C6)アルキルは、OH、オキソ、ハロゲン、アルコキシ、ジアルキルアミノまたはヘテロシクリル(例えば、モルホリニルおよびピペリジニルなど)から選択される1つ、2つまたは3つの置換基で置換され得る。この場合、1つの置換基がオキソであり、他の置換基がOHであるならば、下記の基が定義に含まれる:−(C=O)CH2CH(OH)CH3、−(C=O)OHおよび−CH2(OH)CH2CH(O)など。
いくつかの場合において、R7およびR8は、これらが、これらが結合している窒素と一緒になって、5個から7個の環構成原子をそれぞれの環に有し、および、このような窒素に加えて、N、OおよびSから選択される1つまたは2つのさらなるヘテロ原子を場合により含有し、R6aから選択される1つ以上の置換基で場合により置換される単環式または二環式の複素環を形成し得るように定義される。このようにして形成され得る複素環の例には、複素環が、R6aから選ばれる1つ以上の置換基で場合により置換されるということに留意して、下記のものが含まれるが、これらに限定されない:
1つの実施形態において、nは1である。
1つの実施形態において、pは1である。
1つの実施形態において、R1はHおよび(C1−C6)アルキルから選択され、だたし、前記アルキルは、Raから選択される1つ以上の置換基で場合により置換される。
1つの実施形態において、R2は、(C=O)aOb(C1−C6)アルキル、CN、(C=O)N(Rb)2、(C2−C10)アルケニル、フェニル、(C1−C6)アルキル、Br、Iおよびヘテロシクリルから選択され、ただし、前記ヘテロシクリルは、Ob(C1−C6)アルキルから選択される1つ以上の置換基で場合により置換される。
別の実施形態において、R2は、(C=O)aOb(C1−C6)アルキル、CN、(C=O)N(Rb)2、(C2−C10)アルケニル、フェニル、(C1−C6)アルキルおよびヘテロシクリルから選択され、ただし、前記ヘテロシクリルは、Ob(C1−C6)アルキルから選択される1つ以上の置換基で場合により置換される。
1つの実施形態において、R3はHまたはFである。
別の実施形態において、R3はHである。
1つの実施形態において、R6は、ヘテロシクリル、NH(C1−C6)アルキルおよびN(Rb)2から選択され、だたし、前記アルキルおよびヘテロシクリルは、R6aから選択される1つ以上の置換基で場合により置換される。
1つの実施形態において、R6aは、(C1−C6)アルキル−N(Rb)2、(C=O)aOb(C1−C6)アルキル、ハロゲンおよびヘテロシクリルから選択される。
1つの実施形態において、Rbは独立して、Hおよび(C1−C6)アルキルから選択される。
1つの実施形態において、R6またはR6aがヘテロシクリルであるとき、前記ヘテロシクリルは、
式Cの1つの実施形態において、R1は(C1−C6)アルキルから選択され、ただし、前記アルキルは、R6から選択される1つ以上の置換基で場合により置換され、R2は、(C=O)aOb(C1−C6)アルキル、CN、(C=O)N(Rb)2、(C2−C10)アルケニル、フェニル、(C1−C6)アルキル、Br、Iおよびヘテロシクリルから選択され、ただし、前記ヘテロシクリルは、Ob(C1−C6)アルキルから選択される1つ以上の置換基で場合により置換され、R3はHまたはFであり、R6は、ヘテロシクリル、NH(C1−C6)アルキルおよびN(Rb)2から選択され、だたし、前記アルキルおよびヘテロシクリルは、R6aから選択される1つ以上の置換基で場合により置換され、R6aは、(C1−C6)アルキル−N(Rb)2、(C=O)aOb(C1−C6)アルキル、ハロゲンおよびヘテロシクリルから選択され、Rbは独立して、Hおよび(C1−C6)アルキルから選択される。
式Cの別の実施形態において、R1は(C1−C6)アルキルから選択され、ただし、前記アルキルは、R6から選択される1つ以上の置換基で場合により置換され、R2は、(C=O)aOb(C1−C6)アルキル、CN、(C=O)N(Rb)2、(C2−C10)アルケニル、フェニル、(C1−C6)アルキルおよびヘテロシクリルから選択され、ただし、前記ヘテロシクリルは、Ob(C1−C6)アルキルから選択される1つ以上の置換基で場合により置換され、R3はHまたはFであり、R6は、ヘテロシクリル、NH(C1−C6)アルキルおよびN(Rb)2から選択され、だたし、前記アルキルおよびヘテロシクリルは、R6aから選択される1つ以上の置換基で場合により置換され、R6aは、(C1−C6)アルキル−N(Rb)2、(C=O)aOb(C1−C6)アルキル、ハロゲンおよびヘテロシクリルから選択され、Rbは独立して、Hおよび(C1−C6)アルキルから選択される。
式Cの別の実施形態において、R1は(C1−C6)アルキルから選択され、ただし、前記アルキルは、R6から選択される1つ以上の置換基で場合により置換され、R2は、(C=O)aOb(C1−C6)アルキル、CN、(C=O)N(Rb)2、(C2−C10)アルケニル、フェニル、(C1−C6)アルキルおよびヘテロシクリルから選択され、ただし、前記ヘテロシクリルは、Ob(C1−C6)アルキルから選択される1つ以上の置換基で場合により置換され、R3はHであり、R6は、ヘテロシクリル、NH(C1−C6)アルキルおよびN(Rb)2から選択され、だたし、前記アルキルおよびヘテロシクリルは、R6aから選択される1つ以上の置換基で場合により置換され、R6aは、(C1−C6)アルキル−N(Rb)2、(C=O)aOb(C1−C6)アルキル、ハロゲンおよびヘテロシクリルから選択され、Rbは独立して、Hおよび(C1−C6)アルキルから選択される。
式Cの1つの実施形態において、aは0または1であり、bは0または1であり、R1はHおよび(C1−C6)アルキルから選択され、ただし、前記アルキルは、R6から選択される1つ以上の置換基で場合により置換され、R2は、(C2−C10)アルケン、(C=O)aOb(C1−C6)アルキル、CN、(C=O)N(Rb)2、(C2−C10)アルケニル、フェニル、(C1−C6)アルキル、Br、Iおよびヘテロシクリルから選択され、ただし、前記アルケン、アルキル、フェニルおよびヘテロシクリルは、OH、NH2、N(Me−フェニル)2、Ob(C1−C6)アルキルから選択される1つ以上の置換基で場合により置換され、R3はHまたはFであり、R6は、OH、ヘテロシクリル、NH(C1−C6)アルキルおよびN(Rb)2から選択され、だたし、前記アルキルおよびヘテロシクリルは、R6aから選択される1つ以上の置換基で場合により置換され、R6aは、(O)−フェニル(式中、前記フェニルは1つ以上のMeで場合により置換される)、オキソ、CF3、S(O)2−Me、(C1−C6)アルキル−N(Rb)2、(C=O)aOb(C1−C6)アルキル、(C=O)(C1−C6)アルキル−(O)−Me、ハロゲンおよびヘテロシクリルから選択され、Rbは独立して、Hおよび(C1−C6)アルキル(式中、前記アルキルはNH2で場合により置換される。)から選択される。
式Cの別の実施形態において、aは0または1であり、bは0または1であり、R1は(C1−C6)アルキルから選択され、ただし、前記アルキルは、R6から選択される1つ以上の置換基で場合により置換され、R2は、(C2−C10)アルケン、(C=O)aOb(C1−C6)アルキル、CN、(C=O)N(Rb)2、(C2−C10)アルケニル、フェニル、(C1−C6)アルキルおよびヘテロシクリルから選択され、ただし、前記アルケン、アルキル、フェニルおよびヘテロシクリルは、OH、NH2、N(Me−フェニル)2、Ob(C1−C6)アルキルから選択される1つ以上の置換基で場合により置換され、R3はHまたはFであり、R6は、OH、ヘテロシクリル、NH(C1−C6)アルキルおよびN(Rb)2から選択され、だたし、前記アルキルおよびヘテロシクリルは、R6aから選択される1つ以上の置換基で場合により置換され、R6aは、(O)−フェニル(式中、前記フェニルは1つ以上のMeで場合により置換される。)、オキソ、CF3、S(O)2−Me、(C1−C6)アルキル−N(Rb)2、(C=O)aOb(C1−C6)アルキル、(C=O)(C1−C6)アルキル−(O)−Me、ハロゲンおよびヘテロシクリルから選択され、Rbは独立して、Hおよび(C1−C6)アルキル(式中、前記アルキルはNH2で場合により置換される。)から選択される。
式Cの別の実施形態において、aは0または1であり、bは0または1であり、R1は(C1−C6)アルキルから選択され、ただし、前記アルキルは、R6から選択される1つ以上の置換基で場合により置換され、R2は、(C2−C10)アルケン、(C=O)aOb(C1−C6)アルキル、CN、(C=O)N(Rb)2、(C2−C10)アルケニル、フェニル、(C1−C6)アルキルおよびヘテロシクリルから選択され、ただし、前記アルケン、アルキル、フェニルおよびヘテロシクリルは、OH、NH2、N(Me−フェニル)2、Ob(C1−C6)アルキルから選択される1つ以上の置換基で場合により置換され、R3はHであり、R6は、ヘテロシクリル、NH(C1−C6)アルキルおよびN(Rb)2から選択され、だたし、前記アルキルおよびヘテロシクリルは、R6aから選択される1つ以上の置換基で場合により置換され、R6aは、(O)−フェニル(式中、前記フェニルは1つ以上のMeで場合により置換される。)、オキソ、CF3、S(O)2−Me、(C1−C6)アルキル−N(Rb)2、(C=O)aOb(C1−C6)アルキル、(C=O)(C1−C6)アルキル−(O)−Me、ハロゲンおよびヘテロシクリルから選択され、Rbは独立して、Hおよび(C1−C6)アルキル(式中、前記アルキルはNH2で場合により置換される。)から選択される。
本発明は、式Aの化合物の遊離形態ならびにこの医薬的に許容される塩および立体異性体を含む。ここに例示された単離された具体的な化合物のいくつかはアミン化合物のプロトン化塩である。用語「遊離形態」は、塩でない形態でのアミン化合物を示す。包含される医薬的に許容される塩には、本明細書中に記載される具体的な化合物について例示された単離された塩だけでなく、式Aの化合物の遊離形態の典型的な医薬的に許容される塩のすべてもまた含まれる。記載された具体的な塩化合物の遊離形態を、当分野で公知の技術を使用して単離することができる。例えば、遊離形態を、この塩を好適な希釈塩基水溶液(例えば、希釈NaOH水溶液、炭酸カリウム水溶液、アンモニア水および重炭酸ナトリウム水溶液など)で処理することによって再生させることができる。遊離形態は、いくつかの物理的性質(例えば、極性溶媒における溶解性など)において多少、そのそれぞれの塩形態と異なる場合があるが、酸塩および塩基塩は、これ以外では、本発明の目的のためは、このそれぞれの遊離形態と医薬的に同等である。
本発明の化合物の医薬的に許容される塩は、塩基性部分または酸性成分を含有する本発明の化合物から従来の化学的方法によって合成することができる。一般に、塩基性化合物の塩は、イオン交換クロマトグラフィーによるかまたは遊離塩基を好適な溶媒もしくは溶媒の様々な組合せにおいて化学量論的量または過剰な所望される塩形成無機酸または塩形成有機酸と反応させることによるかのいずれかによって調製される。同様に、酸性化合物の塩が、適切な無機塩基または有機塩基との反応によって形成される。
従って、本発明の化合物の医薬的に許容される塩には、塩基性の本発明の化合物を無機酸または有機酸と反応させることによって形成されるような本発明の化合物の従来の非毒性塩が含まれる。例えば、従来の非毒性塩には、無機酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸など)に由来する塩、ならびに、有機酸(例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸およびトリフルオロ酢酸(TFA)など)から調製される塩が含まれる。
本発明の化合物が酸性であるとき、好適な「医薬的に許容される塩」は、無機塩基および有機塩基を含む医薬的に許容される非毒性の塩基から調製される塩を示す。無機塩基に由来する塩には、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、鉄(III)塩、鉄(II)塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン(IIIまたはVI)塩、マンガン(II)塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などが含まれる。特に好ましいものは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。医薬的に許容される有機の非毒性塩基に由来する塩には、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、置換アミン(天然に存在する置換アミンを含む)、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂の塩、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N1−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチルモルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトロメタミンなどの塩が含まれる。
上に記載された医薬的に許容される塩および他の典型的な医薬的に許容される塩の調製が、より詳しくBerg et al.、「Pharmaceutical Salts」、J.Pharm.Sci.、1977:66:1−19に記載されている。
本発明の化合物は潜在的には内部塩または双性イオンであることにもまた留意される。これは、生理学的条件下において、化合物内の脱プロトン化した酸性部分(例えば、カルボキシル基など)がアニオン性であり得、この電子荷電は、プロトン化またはアルキル化された塩基性部分(例えば、第四級窒素原子など)のカチオン性荷電に対して内部で均衡されるに違いないからである。
有用性
本明細書中に提供される化合物、組成物および方法は、ガンの処置のために有用であると特に考えられる。本発明の化合物、組成物および方法によって処置することができるガンには、下記のものが含まれるが、これらに限定されない:心臓:肉腫(血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫)、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫;肺:気管支原性ガン(扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺ガン)、肺胞(細気管支)ガン、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫;胃腸:食道(扁平上皮ガン、腺ガン、平滑筋肉腫、リンパ腫)、胃(ガン腫、リンパ腫、平滑筋肉腫)、膵臓(導管腺ガン、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ)、小腸(腺ガン、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫)、大腸(腺ガン、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫);尿生殖路:腎臓(腺ガン、ウィルムス腫瘍[腎芽細胞腫]、リンパ腫、白血病)、膀胱および尿道(扁平上皮ガン、移行上皮細胞ガン、腺ガン)、前立腺(腺ガン、肉腫)、精巣(セミノーマ、奇形腫、胎児性ガン、奇形ガン、絨毛ガン、肉腫、間質細胞ガン、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫);肝臓:肝ガン(肝細胞ガン)、胆管ガン、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫);骨:骨原性肉腫(骨肉腫)、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫(細網肉腫)、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍、脊索腫、骨軟骨腫(骨軟骨性外骨腫)、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫瘍;神経系:頭蓋(骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎)、髄膜(髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症)、脳(星状膠細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、脳室上衣細胞腫、胚細胞腫[松果体腫]、多形性神経膠芽細胞腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍)、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫);婦人科学的:子宮(子宮内膜ガン)、子宮頸部(子宮頸ガン、前腫瘍性子宮頚部形成異常)、卵巣(卵巣ガン[漿液性嚢胞腺ガン、ムチン性嚢胞腺ガン、未分類ガン]、顆粒莢膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫)、外陰部(扁平上皮ガン、表皮内ガン、腺ガン、線維肉腫、メラノーマ)、膣(明細胞ガン、扁平上皮ガン、ブドウ状肉腫(胎児性横紋筋肉腫)、ファロピウス管(ガン腫)、乳房;血液学的:血液(骨髄性白血病[急性および慢性]、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群)、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫[悪性リンパ腫];皮膚:悪性メラノーマ、基底細胞ガン、扁平上皮ガン、カポジ肉腫、形成異常母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬;および副腎:神経芽細胞腫。従って、本明細書中に提供される用語「ガン性細胞」は、上記状態のいずれか一つによって悩まされる細胞を含む。
本明細書中に提供される化合物、組成物および方法は、ガンの処置のために有用であると特に考えられる。本発明の化合物、組成物および方法によって処置することができるガンには、下記のものが含まれるが、これらに限定されない:心臓:肉腫(血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫)、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫;肺:気管支原性ガン(扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺ガン)、肺胞(細気管支)ガン、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫;胃腸:食道(扁平上皮ガン、腺ガン、平滑筋肉腫、リンパ腫)、胃(ガン腫、リンパ腫、平滑筋肉腫)、膵臓(導管腺ガン、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ)、小腸(腺ガン、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫)、大腸(腺ガン、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫);尿生殖路:腎臓(腺ガン、ウィルムス腫瘍[腎芽細胞腫]、リンパ腫、白血病)、膀胱および尿道(扁平上皮ガン、移行上皮細胞ガン、腺ガン)、前立腺(腺ガン、肉腫)、精巣(セミノーマ、奇形腫、胎児性ガン、奇形ガン、絨毛ガン、肉腫、間質細胞ガン、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫);肝臓:肝ガン(肝細胞ガン)、胆管ガン、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫);骨:骨原性肉腫(骨肉腫)、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫(細網肉腫)、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍、脊索腫、骨軟骨腫(骨軟骨性外骨腫)、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫瘍;神経系:頭蓋(骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎)、髄膜(髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症)、脳(星状膠細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、脳室上衣細胞腫、胚細胞腫[松果体腫]、多形性神経膠芽細胞腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍)、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫);婦人科学的:子宮(子宮内膜ガン)、子宮頸部(子宮頸ガン、前腫瘍性子宮頚部形成異常)、卵巣(卵巣ガン[漿液性嚢胞腺ガン、ムチン性嚢胞腺ガン、未分類ガン]、顆粒莢膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫)、外陰部(扁平上皮ガン、表皮内ガン、腺ガン、線維肉腫、メラノーマ)、膣(明細胞ガン、扁平上皮ガン、ブドウ状肉腫(胎児性横紋筋肉腫)、ファロピウス管(ガン腫)、乳房;血液学的:血液(骨髄性白血病[急性および慢性]、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群)、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫[悪性リンパ腫];皮膚:悪性メラノーマ、基底細胞ガン、扁平上皮ガン、カポジ肉腫、形成異常母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬;および副腎:神経芽細胞腫。従って、本明細書中に提供される用語「ガン性細胞」は、上記状態のいずれか一つによって悩まされる細胞を含む。
本発明の化合物、組成物および方法によって処置することができるガンには、乳房、前立腺、結腸、肺、脳、精巣、胃、膵臓、皮膚、小腸、大腸、咽頭、頭部および頸部、口腔、骨、肝臓、膀胱、腎臓、甲状腺および血液が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の化合物はまた、ガンを処置する際に有用である医薬品を調製することにおいて有用である。
本発明の化合物は、標準的な医薬的実施に従って、単独でまたは医薬組成物での医薬的に許容されるキャリア、賦形剤または希釈剤との組合せでのどちらでも哺乳動物(ヒトを含む)に投与することができる。本発明の化合物は、経口投与によりまたは静脈内経路、筋肉内経路、腹腔内経路、皮下経路、直腸経路および局所経路の投与を含めて非経口投与により投与することができる。
有効成分を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、薬用ドロップ、水性または油性の懸濁物、分散性の粉末剤または顆粒剤、エマルション、ハードカプセルまたはソフトカプセルもしくはシロップまたはエリキシル剤として、経口使用のために好適な形態であり得る。経口使用のために意図された組成物は、医薬組成物の製造のために当分野で公知の任意の方法に従って調製することができ、このような組成物は、医薬的に上品および口当たりのよい調製物を提供するために、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される1つ以上の薬剤を含有することができる。錠剤は、有効成分を、錠剤を製造するために好適である非毒性の医薬的に許容される賦形剤との混合で含有する。このような賦形剤は、例えば、不活性な希釈剤(例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなど)、造粒剤および崩壊剤(例えば、微結晶性セルロース、ナトリウムクロスカルメロース、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸)、結合剤(例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドンまたはアラビアゴム)ならびに滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク)であり得る。錠剤は被覆されなくてもよく、または錠剤は、薬物の不快な味覚を遮蔽するためにもしくは胃腸管における崩壊および吸収を遅らせ、これにより、より長い期間にわたる持続した作用を提供するために、公知の技術によって被覆され得る。例えば、水溶性の味覚遮蔽物質(例えば、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースまたはヒドロキシプロピルセルロース)または時間遅延物質(例えば、エチルセルロース、酢酸酪酸セルロース)を用いることができる。
経口使用のための配合物はまた、有効成分が不活性な固体希釈剤(例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンなど)と混合されるハードゼラチンカプセルとして、または、有効成分が水溶性キャリア(例えば、ポリエチレングリコール)またはオイル媒体(例えば、ピーナッツ油、流動パラフィンまたはオリーブ油)と混合されるソフトゼラチンカプセルとして提供される場合がある。
水性の懸濁物は、活性な物質を、水性の懸濁物を製造するために好適な賦形剤との混合で含有する。このような賦形剤は、懸濁化剤(例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴム)である。分散化剤または湿潤化剤は、天然に存在するホスファチド(例えば、レシチン)、または、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物(例えば、ポリオキシエチレンステアラート)、または、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物(例えば、ヘプタデカエチレン−オキシセタノール)、または、エチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物(例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート)、または、エチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合生成物(例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアート)であり得る。水性の懸濁物はまた、1つ以上の保存剤(例えば、p−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはp−ヒドロキシ安息香酸n−プロピル)、1つ以上の着色剤、1つ以上の矯味矯臭剤、および、1つ以上の甘味剤(例えば、スクロース、サッカリンまたはアスパルテーム)を含有することができる。
油性の懸濁物は、有効成分を植物油(例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油)または鉱油(例えば、流動パラフィン)に懸濁することによって配合することができる。油性の懸濁物は、増粘剤(例えば、蜜ろう、固形パラフィンまたはセチルアルコール)を含有することができる。甘味剤(例えば、上記で示された甘味剤)および矯味矯臭剤を、口当たりのよい経口調製物を提供するために加えることができる。これらの組成物は、酸化防止剤(例えば、ブチル化ヒドロキシアニソールまたはα−トコフェロールなど)の添加によって保存することができる。
水性の懸濁物を水の添加によって調製するために好適な分散性の粉末剤および顆粒剤は、有効成分を、分散化剤または湿潤化剤、懸濁化剤および1つ以上の保存剤との混合で提供する。好適な分散化剤または湿潤化剤および懸濁化剤が、上記で既に述べられたものによって例示される。さらなる賦形剤、例えば、甘味剤、矯味矯臭剤および着色剤もまた存在させることができる。これらの組成物は、酸化防止剤(例えば、アスコルビン酸など)の添加によって保存することができる。
本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルションの形態である場合がある。油相は植物油(例えば、オリーブ油または落花生油など)または鉱油(例えば、流動パラフィン)またはこれらの混合物であり得る。好適な乳化剤は、天然に存在するホスファチド(例えば、ダイズレシチン)ならびに脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来するエステルまたは部分エステル(例えば、ソルビタンモノオレアート)ならびに前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物(例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート)であり得る。エマルションはまた、甘味剤、矯味矯臭剤、保存剤および酸化防止剤を含有することができる。
シロップおよびエリキシル剤は甘味剤(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロース)とともに配合することができる。このような配合物はまた、粘滑薬、保存剤、矯味矯臭剤および着色剤および酸化防止剤を含有することができる。
医薬組成物は無菌の注射可能な水溶液の形態である場合がある。用いることができる許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液があり得る。
無菌の注射可能な調製物はまた、有効成分が油相に溶解される無菌の注射可能な水中油型マイクロエマルションであり得る。例えば、有効成分を最初にダイズ油およびレシチンの混合物に溶解することができる。その後、油性溶液を水およびグリセロールの混合物に導入し、処理して、マイクロエマルションを形成させることができる。
注射可能な溶液またはマイクロエマルションは局所的なボーラス注射によって患者の血流に導入することができる。あるいは、溶液またはマイクロエマルションを、本発明の化合物の一定の循環濃度を維持するような様式で投与することが好都合であろう。このような一定の濃度を維持するために、連続静脈内送達デバイスを利用することができる。このようなデバイスの一例が、Deltec CADD−PLUS(商標)モデル5400静脈内ポンプである。
医薬組成物は筋肉内投与または皮下投与のための無菌の注射可能な水性または油性の懸濁物の形態であり得る。この懸濁物は、上記で述べられている好適な分散化剤または湿潤化剤および懸濁化剤を使用して公知の技術に従って配合することができる。無菌の注射可能な調製物はまた、例えば、1,3−ブタンジオールにおける溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒における無菌の注射可能な溶液または懸濁物であり得る。加えて、無菌の固定油が溶媒または懸濁化媒体として常套的に用いられる。この目的のために、任意の無刺激性の固定油を用いることができ、これらには、合成されたモノグリセリドまたはジグリセリドが含まれる。加えて、脂肪酸(例えば、オレイン酸など)は注射剤の調製における使用が見出される。
式Aの化合物はまた、薬物の直腸投与のための坐薬の形態で投与することができる。これらの組成物は、薬物を、通常の温度では固体であるが、直腸の温度では液体であり、従って、直腸において融解して、薬物を放出する好適な非刺激性の賦形剤と混合することによって調製することができる。このような物質には、カカオ脂、グリセリン化ゼラチン、水素化植物油、様々な分子量のポリエチレングリコールと、ポリエチレングリコールの脂肪酸エステルとの混合物が含まれる。
局所的使用のために、式Aの化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁物などが用いられる。(この適用のために、局所的適用では、口腔洗浄剤およびうがい剤が含まれるものとする。)
本発明のための化合物は、好適な鼻腔内ビヒクルおよび送達デバイスの局所的使用によって鼻腔内形態で、または、当業者には周知である経皮皮膚パッチのこのような形態を使用して経皮経路によって投与することができる。経皮送達システムの形態で投与されるためには、投薬は、当然のことではあるが、投薬療法期間中を通して、断続的ではなく、むしろ連続的である。本発明の化合物はまた、基剤(例えば、カカオ脂、グリセリン化ゼラチン、水素化植物油、様々な分子量のポリエチレングリコールとポリエチレングリコールの脂肪酸エステルとの混合物)を用いる坐薬として送達することができる。
本発明による化合物がヒト対象に投与されるとき、1日投薬量は、通常処方医によって決定され、この場合、投薬量は、一般に、個々の患者の年齢、体重および応答に従ってならびに患者の症状の重篤度に従って変化する。
1つの実施形態において、CHK1の阻害剤の好適な量が、ガンのための処置を受けている哺乳動物に投与される。投与は1日あたり約0.1mg/kg体重から約60mg/kg体重の阻害剤の量で行われ、または1日あたり0.5mg/kg体重から約40mg/kg体重の阻害剤の量で行われる。本発明の組成物を含む別の治療的投薬量には、CHK1阻害剤の約0.01mgから約1000mgが含まれる。別の実施形態において、投薬量はCHK1阻害剤の約1mgから約1000mgを含む。
本発明の化合物はまた、公知の治療剤および抗ガン剤との組合せで有用である。例えば、本発明の化合物は、知られている抗ガン剤との組合せで有用である。現時点で開示されている化合物と、他の抗ガン剤または化学療法剤との組合せは本発明の範囲内である。このような薬剤の例は、V.T.DevitaおよびS.Hellman(編者)によるCancer Principles and Practice of Oncology(第6版(2001年2月15日)、Lippincott Williams&Wilkins Publishers)に見出すことができる。当業者は、薬剤のどの組合せが有用であるかを、薬物の特定の特徴および関与するガンに基づいて見分けることができる。このような抗ガン剤には、下記の薬剤が含まれる:エストロゲン受容体調節剤、アンドロゲン受容体調節剤、レチノイド受容体調節剤、細胞毒性剤/細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤および他の血管形成阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、細胞増殖および細胞生存のシグナル伝達の阻害剤ならびに細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤。本発明の化合物は、放射線治療とともに同時投与されたとき、特に有用である。
「エストロゲン受容体調節剤」は、機構にかかわらず、エストロゲンが受容体に結合することを妨害または阻害する化合物を示す。エストロゲン受容体調節剤の例には、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、LY353381、LY117081、トレミフェン、フルベストラント、4−[7−(2,2−ジメチル−1−オキソプロポキシ−4−メチル−2−[4−[2−(1−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]−2H−1−ベンゾピラン−3−イル]−フェニル−2,2−ジメチルプロパノアート、4,4’−ジヒドロキシベンゾフェノン−2,4−ジニトロフェニルヒドラゾンおよびSH646が含まれるが、これらに限定されない。
「アンドロゲン受容体調節剤」は、機構にかかわらず、アンドロゲンが受容体に結合することを妨害または阻害する化合物を示す。アンドロゲン受容体調節剤の例には、フィナステリドおよび他の5α−レダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾールおよび酢酸アビラテロンが含まれる。
「レチノイド受容体調節剤」は、機構にかかわらず、レチノイドが受容体に結合することを妨害または阻害する化合物を示す。このようなレチノイド受容体調節剤の例には、ベキサロテン、トレチノイン、13−cis−レチノイン酸、9−cis−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ILX23−7553、trans−N−(4’−ヒドロキシフェニル)レチンアミドおよびN−4−カルボキシフェニルレチンアミドが含まれる。
「細胞毒性剤/細胞増殖抑制剤」は、細胞の機能を直接に妨害することによって細胞死を引き起こしもしくは細胞増殖を阻害する化合物または細胞の有糸分裂を阻害もしくは妨害する化合物を示し、これらには、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレーター、低酸素症活性化可能な化合物、微小管阻害剤/微小管安定化剤、有糸分裂キネシンの阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、有糸分裂の進行に関与するキナーゼの阻害剤、増殖因子およびサイトカインのシグナル伝達経路に関与するキナーゼの阻害剤、代謝拮抗剤、生物学的応答修飾剤、ホルモン治療剤/抗ホルモン治療剤、造血性増殖因子、モノクローナル抗体標的化治療剤、トポイソメラーゼ阻害剤、プロテオソーム阻害剤、ユビキチンリガーゼ阻害剤およびオーロラキナーゼ阻害剤が含まれる。
細胞毒性剤/細胞増殖抑制剤の例には、セルテネフ、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモズルシトール、ラニムスチン、ホテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、イムプロスルファントシラート、トロホスファミド、ニムスチン、ジブロスピジウムクロリド、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド、cis−アミンジクロロ(2−メチル−ピリジン)白金、ベンジルグアニン、グルホスファミド、GPX100、(trans,trans,trans)−ビス−μ−(ヘキサン−1,6−ジアミン)−μ−[ジアミン白金(II)]ビス[ジアミン(クロロ)白金(II)]テトラクロリド、ジアリジジニルスペルミン、三酸化ヒ素、1−(11−ドデシルアミノ−10−ヒドロキシウンデシル)−3,7−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、3’−デアミノ−3’−モルホリノ−13−デオキソ−10−ヒドロキシカルミノマイシン、アンナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、MEN10755、4−デメトキシ−3−デアミノ−3−アジリジニル−4−メチルスルホニル−ダウノルビシン(WO00/50032を参照のこと)、Rafキナーゼ阻害剤(例えば、Bay43−9006)およびmTOR阻害剤(例えば、Wyeth’s CCI−779)が含まれるが、これらに限定されない。
低酸素症活性化可能な化合物の一例がチラパザミンである。
プロテオソーム阻害剤の例には、ラクタシスチンおよびMLN−341(Velcade)が含まれるが、これらに限定されない。
微小管阻害剤/微小管安定化剤の例には、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、3’,4’−ジデヒドロ−4’−デオキシ−8’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、イセチオン酸ミボブリン、オーリスタチン、セマドチン、RPR109881、BMS184476、ビンフルニン、クリプトフィシン、2,3,4,5,6−ペンタフルオロ−N−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、N,N−ジメチル−L−バリル−L−バリル−N−メチル−L−バリル−L−プロリル−L−プロリン−t−ブチルアミド、TDX258、エポチロン系薬剤(例えば、米国特許第6,284,781号および同第6,288,237号を参照のこと)およびBMS188797が含まれる。1つの実施形態において、エポチロン系薬剤は微小管阻害剤/微小管安定化剤に含まれない。
トポイソメラーゼ阻害剤のいくつかの例は、トポテカン、ヒカプタミン、イリノテカン、ルビテカン、6−エトキシプロピオニル−3’,4’−O−exo−ベンジリデン−カルトロイシン、9−メトキシ−N,N−ジメチル−5−ニトロピラゾロ[3,4,5−kl]アクリジン−2−(6H)プロパンアミン、1−アミノ−9−エチル−5−フルオロ−2,3−ジヒドロ−9−ヒドロキシ−4−メチル−1H,12H−ベンゾ[de]ピラノ[3’,4’:b,7]−インドリジノ[1,2b]キノリン−10,13(9H,15H)ジオン、ルルトテカン、7−[2−(N−イソプロピルアミノ)エチル]−(20S)カンプトテシン、BNP1350、BNPI1100、BN80915、BN80942、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、2’−ジメチルアミノ−2’−デオキシ−エトポシド、GL331、N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−9−ヒドロキシ−5,6−ジメチル−6H−ピリド[4,3−b]カルバゾール−1−カルボキサミド、アスラクリン、(5a,5aB,8aa,9b)−9−[2−[N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−メチルアミノ]エチル]−5−(4−ヒドロオキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−5,5a,6,8,8a,9−ヘキソヒドロフロ(3’,4’:6,7)ナフト(2,3−d)−1,3−ジオキソール−6−オン、2,3−(メチレンジオキシ)−5−メチル−7−ヒドロキシ−8−メトキシベンゾ[c]−フェナントリジニウム、6,9−ビス[(2−アミノエチル)アミノ)ベンゾ[g]イソギノリン−5,10−ジオン、5−(3−アミノプロピルアミノ)−7,10−ジヒドロキシ−2−(2−ヒドロキシエチルアミノメチル)−6H−ピラゾロ[4,5,1−de]アクリジン−6−オン、N−(1−[2(ジエチルアミノ)エチルアミノ]−7−メトキシ−9−オキソ−9H−チオキサンテン−4−イルメチル]ホルムアミド、N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)アクリジン−4−カルボキサミド、6−[[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]−3−ヒドロキシ−7H−インデノ[2,1−c]キノリン−7−オンおよびジメスナである。
有糸分裂キネシン(具体的には、ヒトの有糸分裂キネシンKSP)の阻害剤の例が、PCT公開第WO01/30768号、同第WO01/98278号、同第WO03/050,064号、同第WO03/050,122号、同第WO03/049,527号、同第WO03/049,679号、同第WO03/049,678号および同第WO03/39460号ならびに係属中のPCT出願第US03/06403号(2003年3月4日出願)、同US03/15861(2003年5月19日出願)、同US第03/15810号(2003年5月19日出願)、同US第03/18482号(2003年6月12日出願)および同US第03/18694号(2003年6月12日出願)に記載されている。1つの実施形態において、有糸分裂キネシンの阻害剤には、KSPの阻害剤、MKLP1の阻害剤、CENP−Eの阻害剤、MCAKの阻害剤、Kifl4の阻害剤、Mphosph1の阻害剤およびRab6−KIFLの阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。
「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」の例には、SAHA、TSA、オキサムフラチン、PXD101、MG98およびスクリプタイドが含まれるが、これらに限定されない。他のヒストンデアセチラーゼ阻害剤についてのさらなる参照が下記の原稿に見出され得る:Miller,T.A.et al.、J.Med.Chem.、46(24):5097−5116(2003)。
「有糸分裂の進行に関与するキナーゼの阻害剤」には、オーロラキナーゼの阻害剤、Polo様キナーゼ(PLK)の阻害剤(具体的には、PLK−1の阻害剤)、bub−1の阻害剤およびbub−R1の阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。「オーロラキナーゼ阻害剤」の一例がVX−680である。
「抗増殖剤」には、アンチセンスRNAオリゴヌクレオチドおよびアンチセンスDNAオリゴヌクレオチド、例えば、G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231およびINX3001、ならびに、代謝拮抗剤、例えば、エノシタビン、カルモフル、テガフル、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクホスファート、ホステアビンナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテフル、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、2’−デオキシ−2’−メチリデンシチジン、2’−フルオロメチレン−2’−デオキシシチジン、N−[5−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフリル)スルホニル]−N’−(3,4−ジクロロフェニル)ウレア、N6−[4−デオキシ−4−[N2−[2(E),4(E)−テトラデカジエノイル]グリシルアミノ]−L−グリセロ−B−L−マンノ−ヘプトピラノシル]アデニン、アプリジン、エクテイナシジン、トロキサシタビン、4−[2−アミノ−4−オキソ−4,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリミジノ[5,4−b][1,4]チアジン−6−イル−(S)−エチル]−2,5−チエノイル−L−グルタミン酸、アミノプテリン、5−フルオロウラシル、アラノシン、11−アセチル−8−(カルバモイルオキシメチル)−4−ホルミル−6−メトキシ−14−オキサ−1,11−ジアザテトラシクロ(7.4.1.0.0)−テトラデカ−2,4,6−トリエン−9−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ、2’−シアノ−2’−デオキシ−N4−パルミトイル−1−B−D−アラビノフラノシルシトシン、3−アミノピリジン−2−カルボキサルデヒドチオセミカルバゾンおよびトラスツズマブ、が含まれる。
モノクローナル抗体標的化治療剤の例には、細胞毒性剤または放射性同位体がガン細胞特異的モノクローナル抗体または標的細胞特異的モノクローナル抗体に結合しているこのような治療剤が含まれる。例には、Bexxarが含まれる。
「HMG−CoAレダクターゼ阻害剤」は3−ヒドロキシ−3−メチルグルタリル−CoAレダクターゼの阻害剤を示す。使用することができるHMG−CoAレダクターゼ阻害剤の例には、ロバスタチン(MEVACOR(登録商標);米国特許第4,231,938号、同第4,294,926号および同第4,319,039号を参照のこと)、シンバスタチン(ZOCOR(登録商標);米国特許第4,444,784号、同第4,820,850号および同第4,916,239号を参照のこと)、プラバスタチン(PRAVACHOL(登録商標);米国特許第4,346,227号、同第4,537,859号、同第4,410,629号、同第5,030,447号および同第5,180,589号を参照のこと)、フルバスタチン(LESCOL(登録商標);米国特許第5,354,772号、同第4,911,165号、同第4,929,437号、同第5,189,164号、同第5,118,853号、同第5,290,946号および同第5,356,896号を参照のこと)、アトルバスタチン(LIPITOR(登録商標);米国特許第5,273,995号、同第4,681,893号、同第5,489,691号および同第5,342,952を参照のこと)およびセリバスタチン(これはまたリバスタチンおよびBAYCHOL(登録商標)として知られている;米国特許第5,177,080号を参照のこと)が含まれるが、これらに限定されない。本発明の方法において使用することができるこれらのHMG−CoAレダクターゼ阻害剤およびさらなるHMG−CoAレダクターゼ阻害剤の構造式が、M.Yalpani、「Cholesterol Lowering Drugs」、Chemistry&Industry(85頁−89頁)(1996年2月5日)の87頁ならびに米国特許第4,782,084号および同第4,885,314号に記載される。本明細書中で使用される、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤の用語は、HMG−CoAレダクターゼ阻害活性を有する化合物の医薬的に許容されるラクトン形態および開環酸形態(すなわち、ラクトン環が開環して、遊離酸を形成する形態)のすべて、ならびに、このような化合物の塩形態およびエステル形態を含み、従って、このような塩、エステル、開環酸形態およびラクトン形態の使用が本発明の範囲に含まれる。
「プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤」は、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ(FPTase)、ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼI型(GGPTase−I)およびゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼII型(GGPTase−II、これはまたRab GGPTaseとも呼ばれる)を含めて、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ酵素のいずれか1つまたは任意の組合せを阻害する化合物を示す。
プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の様々な例を下記の刊行物および特許に見出すことができる:WO96/30343、WO97/18813、WO97/21701、WO97/23478、WO97/38665、WO98/28980、WO98/29119、WO95/32987、米国特許第5,420,245号、米国特許第5,523,430号、米国特許第5,532,359号、米国特許第5,510,510号、米国特許第5,589,485号、米国特許第5,602,098号、欧州特許公開第0618221号、欧州特許公開第0675112号、欧州特許公開第0604181号、欧州特許公開第0696593号、WO94/19357、WO95/08542、WO95/11917、WO95/12612、WO95/12572、WO95/10514、米国特許第5,661,152号、WO95/10515、WO95/10516、WO95/24612、WO95/34535、WO95/25086、WO96/05529、WO96/06138、WO96/06193、WO96/16443、WO96/21701、WO96/21456、WO96/22278、WO96/24611、WO96/24612、WO96/05168、WO96/05169、WO96/00736、米国特許第5,571,792号、WO96/17861、WO96/33159、WO96/34850、WO96/34851、WO96/30017、WO96/30018、WO96/30362、WO96/30363、WO96/31111、WO96/31477、WO96/31478、WO96/31501、WO97/00252、WO97/03047、WO97/03050、WO97/04785、WO97/02920、WO97/17070、WO97/23478、WO97/26246、WO97/30053、WO97/44350、WO98/02436および米国特許第5,532,359号。血管形成に対するプレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の役割の一例については、European J.of Cancer、Vol.35、No.9、1394頁−1401頁(1999)を参照のこと。
「血管形成阻害剤」は、機構にかかわらず、新しい血管の形成を阻害する化合物を示す。血管形成阻害剤の例には、チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、チロシンキナーゼ受容体のFlt−1(VEGFR1)およびFlk−1/KDR(VEGFR2)の阻害剤など)、上皮由来増殖因子の阻害剤、線維芽細胞由来増殖因子の阻害剤または血小板由来増殖因子の阻害剤、MMP(マトリックスメタロプロテアーゼ)阻害剤、インテグリン遮断剤、インターフェロン−α、インターロイキン−12、ペントサンポリサルファート、シクロオキシゲナーゼ阻害剤(アスピリンおよびイブプロフェンのような非ステロイド系抗炎症剤(NSAID)、ならびに、セレコキシブおよびロフェコキシブのような選択的シクロオキシゲナーゼ−2阻害剤を含む)(PNAS、Vol.89、p.7384(1992);JNCI、Vol.69、p.475(1982);Arch.Opthalmol.、Vol.108、p.573(1990);Anat.Rec.、Vol.238、p.68(1994);FEBS Letters、Vol.372、p.83(1995);Clin,Orthop.、Vol.313、p.76(1995);J.Mol.Endocrinol.、Vol.16、p.107(1996);Jpn.J.Pharmacol.、Vol.75、p.105(1997);Cancer Res.、Vol.57、p.1625(1997);Cell、Vol.93、p.705(1998);Intl.J.Mol.Med.、Vol.2、p.715(1998);J.Biol.Chem.、Vol.274、p.9116(1999))、ステロイド系抗炎症剤(例えば、コルチコステロイド系薬剤、電解質コルチコイド系薬剤、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレド、ベタメタゾン)、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンA−4、スクアラミン、6−O−クロロアセチル−カルボニル−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−1、アンギオスタチンIIアンタゴニスト(Fernandez et al.、J.Lab.Clin.Med.、105:141−145(1985)を参照のこと)、および、VEGFに対する抗体(Nature Biotechnology、Vol.17、963頁−968頁(1999年10月);Kim et al.、Nature、362、841−844(1993);WO00/44777;およびWO00/61186を参照のこと)が含まれるが、これらに限定されない。
血管形成を調節または阻害し、本発明の化合物との組合せで使用することができる他の治療剤には、凝固系および線溶系を調節または阻害する薬剤が含まれる(Clin.Chem.La.Med.、38:679−692(2000)における総説を参照のこと)。凝固経路および線溶経路を調節または阻害するこのような薬剤の例には、ヘパリン(Thromb.Haemost.、80:10−23(1998)を参照のこと)、低分子量ヘパリンおよびカルボキシペプチダーゼU阻害剤(これはまた、活性トロンビン活性化可能な線維素溶解阻害剤[TAFIa]の阻害剤として知られている。)(Thrombosis Res.、101:329−354(2001)を参照のこと)が含まれるが、これらに限定されない。TAFIa阻害剤が米国特許出願第60/310,927号(2001年8月8日出願)および同第60/349,925号(2002年1月18日出願)に記載されている。
「細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤」は、細胞周期チェックポイントのシグナルを伝えるプロテインキナーゼを阻害し、これにより、ガン細胞をDNA損傷剤に対して感受性にする化合物を示す。このような薬剤には、ATR、ATM、CHK11およびCHK12キナーゼの阻害剤ならびにcdkおよびcdcキナーゼ阻害剤が含まれ、このような薬剤は、具体的には、7−ヒドロキシスタウロスポリン、フラボピリドール、CYC202(Cyclacel)およびBMS−387032によって例示される。
「細胞増殖および細胞生存のシグナル伝達経路の阻害剤」は、細胞表面受容体の下流側のシグナル伝達カスケードを阻害する化合物を示す。このような薬剤には、セリン/トレオニンキナーゼの阻害剤(これには、Aktの阻害剤、例えば、WO02/083064、WO02/083139、WO02/083140、WO02/083138、WO03/086279、WO03/086394、WO03/086403、WO03/086404およびWO04/041162に記載される阻害剤などが含まれるが、これらに限定されない。)、Rafキナーゼの阻害剤(例えば、BAY−43−9006)、MEKの阻害剤(例えば、CI−1040およびPD−098059)、mTORの阻害剤(例えば、Wyeth CCI−779)、および、PI3Kの阻害剤(例えば、LY294002)が含まれる。
上で記載されているように、NSAIDとの組合せは、強力なCOX−2阻害剤であるNSAIDの使用に向けられている。本明細書のために、NSAIDは、細胞分析またはミクロソーム分析によって測定されたとき、1μM以下の、COX−2の阻害についてのIC50を有するならば、強力である。
本発明はまた、選択的COX−2阻害剤であるNSAIDとの組合せを包含する。本明細書のために、COX−2の選択的阻害剤であるNSAIDは、細胞分析またはミクロソーム分析によって評価されるCOX−1ついてのIC50に対するCOX−2についてのIC50の比率によって判定されるとき、少なくとも100倍の、COX−1よりもCOX−2を阻害することについての特異性を有するNSAIDとして定義される。このような化合物には、米国特許第5,474,995号、米国特許第5,861,419号、米国特許第6,001,843号、米国特許第6,020,343号、米国特許第5,409,944号、米国特許第5,436,265号、米国特許第5,536,752号、米国特許第5,550,142号、米国特許第5,604,260号、米国特許第5,698,584号、米国特許第5,710,140号、WO94/15932、米国特許第5,344,991号、米国特許第5,134,142号、米国特許第5,380,738号、米国特許第5,393,790号、米国特許第5,466,823号、米国特許第5,633,272号および米国特許第5,932,598号(これらのすべてが本明細書により参照により組み込まれる。)に開示される化合物が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の処置方法において特に有用であるCOX−2阻害剤は、3−フェニル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−2−(5H)−フラノンおよび5−クロロ−3−(4−メチルスルホニル)フェニル−2−(2−メチル−5−ピリジニル)ピリジンまたはこれらの医薬的に許容される塩である。
COX−2の特異的な阻害剤として記載され、従って、本発明において有用である化合物には、下記の化合物が含まれるが、これらに限定されない:パレコキシブ、BEXTRA(登録商標)およびCELEBREX(登録商標)またはこれらの医薬的に許容される塩。
血管形成阻害剤の他の例には、エンドスタチン、ウクライン、ランピルナーゼ、IM862、5−メトキシ−4−[2−メチル−3−(3−メチル−2−ブテニル)オキシラニル]−1−オキサスピロ[2,5]オクタ−6−イル(クロロアセチル)カルバマート、アセチルジナナリン、5−アミノ−1−[[3,5−ジクロロ−4−(4−クロロベンゾイル)フェニル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド、CM101、スクアラミン、コンブレタスタチン、RPI4610、NX31838、硫酸化マンノペンタオースホスファート、7,7−(カルボニル−ビス[イミノ−N−メチル−4,2−ピロロカルボニルイミノ[N−メチル−4,2−ピロール]−カルボニルイミノ]−ビス−(1,3−ナフタレンジスルホナート)および3−[(2,4−ジメチルピロール−5−イル)メチレン)−2−インドリノン(SU5416)が含まれるが、これらに限定されない。
上記で使用されたように、「インテグリン遮断剤」は、αvβ3インテグリンに対する生理学的リガンドの結合を選択的に中和するか、または阻害するか、または打ち消す化合物、αvβ5インテグリンに対する生理学的リガンドの結合を選択的に中和するか、または阻害するか、または打ち消す化合物、αvβ3インテグリンおよびαvβ5インテグリンの両方に対する生理学的リガンドの結合を中和するか、または阻害するか、または打ち消す化合物、ならびに、毛細管内皮細胞上に発現される特定のリガンドの活性を中和するか、または阻害するか、または打ち消す化合物を示す。この用語はまた、αvβ6インテグリン、αvβ8インテグリン、α1β1インテグリン、α2β1インテグリン、α5β1インテグリン、α6β1インテグリンおよびα6β4インテグリンのアンタゴニストを示す。この用語はまた、αvβ3インテグリン、αvβ5インテグリン、αvβ6インテグリン、αvβ8インテグリン、α1β1インテグリン、α2β1インテグリン、α5β1インテグリン、α6β1インテグリンおよびα6β4インテグリンの任意の組合せのアンタゴニストを示す。
チロシンキナーゼ阻害剤のいくつかの具体的な例には、N−(トリフルオロメチルフェニル)−5−メチルイソオキサゾール−4−カルボキサミド、3−[(2,4−ジメチルピロール−5−イル)メチリデニル)インドリン−2−オン、17−(アリルアミノ)−17−デメトキシゲルダナマイシン、4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−7−メトキシ−6−[3−(4−モルホリニル)プロポキシル]キナゾリン、N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)−4−キナゾリンアミン、BIBX1382、2,3,9,10,11,12−ヘキサヒドロ−10−(ヒドロキシメチル)−10−ヒドロキシ−9−メチル−9,12−エポキシ−1H−ジインドロ[1,2,3−fg:3’,2’,1’−kl]ピロロ[3,4−i][1,6]ベンゾジアゾシン−1−オン、SH268、ゲニステイン、STI571、CEP2563、4−(3−クロロフェニルアミノ)−5,6−ジメチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンメタンスルホナート、4−(3−ブロモ−4−ヒドロキシフェニル)アミノ−6,7−ジメトキシキナゾリン、4−(4’−ヒドロキシフェニル)アミノ−6,7−ジメトキシキナゾリン、SU6668、STI571A、N−4−クロロフェニル−4−(4−ピリジルメチル)−1−フタラジンアミンおよびEMD121974が含まれる。
抗ガン化合物以外の化合物との組合せもまた本発明の方法において包含される。例えば、現在の請求項に記載される化合物と、PPAR−γ(すなわち、PPAR−ガンマ)アゴニストおよびPPAR−δ(すなわち、PPAR−デルタ)アゴニストとの組合せは、ある種の悪性腫瘍の処置において有用である。PPAR−γおよびPPAR−δは核ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γおよび核ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体δである。内皮細胞上でのPPAR−γの発現および血管形成におけるこの関与が文献に報告されている(J.Cardiovasc.Pharmacol.、1998、31:909−913;J.Biol.Chem.、1999、274:9116−9121;Invest.Ophthalmol Vis.Sci.、2000、41:2309−2317を参照のこと)。より近年には、PPAR−γアゴニストは、VEGFに対する血管形成応答をインビトロで阻害することが示されている。トログリタゾンおよびマレイン酸ロシグリタゾンの両方がマウスにおいて網膜の血管新生の発達を阻害する(Arch.Ophthamol.、2001;119:709−717)。PPAR−γアゴニストおよびPPAR−γ/αアゴニストの例には、チアゾリジンジオン系化合物(例えば、DRF2725、CS−011、トログリタゾン、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾンなど)、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、GW2570、SB219994、AR−H039242、JTT−501、MCC−555、GW2331、GW409544、NN2344、KRP297、NP0110、DRF4158、NN622、GI262570、PNU182716、DRF552926、2−[(5,7−ジプロピル−3−トリフルオロメチル−1,2−ベンゾイソオキサゾール−6−イル)オキシ]−2−メチルプロピオン酸(これはUSSN09/782,856に開示される)、および、2(R)−7−(3−(2−クロロ−4−(4−フルオロフェノキシ)フェノキシ)プロポキシ)−2−エチルクロマン−2−カルボン酸(これはUSSN60/235,708および同60/244,697に開示される)が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の別の実施形態は、ガンの処置のための遺伝子治療との組合せでの、現時点で開示された化合物の使用である。ガンを処置するための遺伝子的戦略の概説については、Hall et al(Am.J.Hum.Genet.、61:785−789、1997)およびKufe et al(Cancer Medicine、第5版、876頁−889頁、BC Decker、Hamilton、2000)を参照のこと。遺伝子治療を、任意の腫瘍抑制遺伝子を送達するために使用することができる。このような遺伝子の例には、p53(これは、組換えウイルス媒介による遺伝子移入によって送達することができる)(例えば、米国特許第6,069,134号を参照のこと)、uPA/uPARアンタゴニスト(「uPA/uPARアンタゴニストのアデノウイルス媒介による送達はマウスにおける血管形成依存的な腫瘍成長および転移を抑制する」、Gene Therapy、1998(8月);5(8):1105−13)およびインターフェロン−γ(J.Immunol.、2000;164:217−222)が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の化合物はまた、生来的な多剤抵抗性(MDR)(具体的には、輸送体タンパク質の高レベルの発現を伴うMDR)の阻害剤との組合せで投与することができる。このようなMDR阻害剤には、p−糖タンパク質(P−gp)の阻害剤、例えば、LY335979、XR9576、OC144−093、R101922、VX853およびPSC833(バルスポダル)が含まれる。
本発明の化合物は、本発明の化合物の単独での使用または放射線治療と一緒での使用から生じ得る悪心または嘔吐(これには、急性の嘔吐、遅れた嘔吐、後期嘔吐および予測的な嘔吐が含まれる。)を処置するために制吐剤との併用で用いることができる。嘔吐の防止または処置のために、本発明の化合物は、他の制吐剤との併用で、特に、ニューロキニン−1受容体アンタゴニスト、5HT3受容体アンタゴニスト(例えばオンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロンおよびザチセトロン)、GABAB受容体アゴニスト(例えばバクロフェン)、コルチコステロイド(例えばDecadron(デキサメタゾン)、Kenalog、Aristocort、Nasalide、Preferid、Benecortenまたは他(例えば、米国特許第2,789,118号、同第2,990,401号、同第3,048,581号、同第3,126,375号、同第3,929,768号、同第3,996,359号、同第3,928,326号および同第3,749,712号に開示される薬剤))、抗ドーパミン作動性剤(例えば、フェノチアジン系薬剤(例えばプロクロルペラジン、フルフェナジン、チオリダジンおよびメソリダジン)、メトクロプラミドまたはドロナビノール)との併用で使用することができる。別の実施形態において、ニューロキニン−1受容体アンタゴニスト、5HT3受容体アンタゴニストおよびコルチコステロイドから選択される制吐剤を用いた併用治療が、本発明の化合物を投与したときに生じ得る嘔吐の処置または防止のために開示される。
本発明の化合物との併用において有用なニューロキニン−1受容体アンタゴニストが、例えば、米国特許第5,162,339号、同5,232,929号、同5,242,930号、同5,373,003号、同5,387,595号、同5,459,270号、同5,494,926号、同5,496,833号、同5,637,699号、同5,719,147号;欧州特許公開第EP0360390号、同第0394989号、同第0428434号、同第0429366号、同第0430711号、同第0436334号、同第0443132号、同第0482539号、同第0498069号、同第0499313号、同第0512901号、同第0512902号、同第0514273号、同第0514274号、同第0514275号、同第0514276号、同第0515681号、同第0517589号、同第0520555号、同第0522808号、同第0528495号、同第0532456号、同第0533280号、同第0536817号、同第0545478号、同第0558156号、同第0577394号、同第0585913号、同第0590152号、同第0599538号、同第0610793号、同第0634402号、同第0686629号、同第0693489号、同第0694535号、同第0699655号、同第0699674号、同第0707006号、同第0708101号、同第0709375号、同第0709376号、同第0714891号、同第0723959号、同第0733632号、同第0776893;PCT国際特許公開第WO90/05525号、同第90/05729号、同第91/09844号、同第91/18899号、同第92/01688号、同第92/06079号、同第92/12151号、同第92/15585号、同第92/17449号、同第92/20661号、同第92/20676号、同第92/21677号、同第92/22569号、同第93/00330号、同第93/00331号、同第93/01159号、同第93/01165号、同第93/01169号、同第93/01170号、同第93/06099号、同第93/09116号、同第93/10073号、同第93/14084号、同第93/14113号、同第93/18023号、同第93/19064号、同第93/21155号、同第93/21181号、同第93/23380号、同第93/24465号、同第94/00440号、同第94/01402号、同第94/02461号、同第94/02595号、同第94/03429号、同第94/03445号、同第94/04494号、同第94/04496号、同第94/05625号、同第94/07843号、同第94/08997号、同第94/10165号、同第94/10167号、同第94/10168号、同第94/10170号、同第94/11368号、同第94/13639号、同第94/13663号、同第94/14767号、同第94/15903号、同第94/19320号、同第94/19323号、同第94/20500号、同第94/26735号、同第94/26740号、同第94/29309号、同第95/02595号、同第95/04040号、同第95/04042号、同第95/06645号、同第95/07886号、同第95/07908号、同第95/08549号、同第95/11880号、同第95/14017号、同第95/15311号、同第95/16679号、同第95/17382号、同第95/18124号、同第95/18129号、同第95/19344号、同第95/20575号、同第95/21819号、同第95/22525号、同第95/23798号、同第95/26338号、同第95/28418号、同第95/30674号、同第95/30687号、同第95/33744号、同第96/05181号、同第96/05193号、同第96/05203号、同第96/06094号、同第96/07649号、同第96/10562号、同第96/16939号、同第96/18643号、同第96/20197号、同第96/21661号、同第96/29304号、同第96/29317号、同第96/29326号、同第96/29328号、同第96/31214号、同第96/32385号、同第96/37489号、同第97/01553号、同第97/01554号、同第97/03066号、同第97/08144号、同第97/14671号、同第97/17362号、同第97/18206号、同第97/19084号、同第97/19942号、同第97/21702;および英国特許公開第2266529号、同第2268931号、同第2269170号、同第2269590号、同第2271774号、同第2292144号、同第2293168号、同第2293169号および同第2302689号において詳しく記載される。このような化合物の調製が上記の特許および公開公報(これらは参照により本明細書中に組み込まれる。)に詳しく記載されている。
1つの実施形態において、本発明の化合物との併用で使用されるニューロキニン−1受容体アンタゴニストは2−(R)−(1−(R)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)−3−(S)−(4−フルオロフェニル)−4−(3−(5−オキソ−1H,4H−1,2,4−トリアゾロ)メチル)モルホリンまたはこの医薬的に許容される塩から選択される(これは米国特許第5,719,147号に記載されている。)。
本発明の化合物はまた、貧血の処置において有用な薬剤とともに投与することができる。このような貧血処置剤は、例えば、連続的な赤血球生成受容体活性化因子(例えばエポエチン−α)である。
本発明の化合物はまた、好中球減少症の処置において有用な薬剤とともに投与することができる。このような好中球減少処置剤は、例えば好中球の産生および機能を調節する造血性増殖因子(例えばヒト顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF))である。G−CSF剤の例には、フィルグラスチムが含まれる。
本発明の化合物はまた、免疫学的強化薬物(例えばレバミソール、イソプリノシンおよびZadaxin)とともに投与することができる。
本発明の化合物はまた、ビスホスホナート系薬剤(これは、ビスホスホナート系薬剤、ジホスホナート系薬剤、ビスホスホン酸系薬剤およびジホスホン酸系薬剤を含むことが理解される。)との組合せでガン(骨ガンを含む。)を処置または防止するために有用であり得る。ビスホスホナート系薬剤の例には、エチドロナート(Didronel)、パミドロナート(Aredia)、アレンドロナート(Fosamax)、リセドロナート(Actonel)、ゾレドロナート(Zometa)、イバンドロナート(Boniva)、インカドロナートまたはシマドロナート、クロドロナート、EB−1053、ミノドロナート、ネリドロナート、ピリドロナートおよびチルドロナートが、これらのありとあらゆる医薬的に許容される塩、誘導体、水和物および混合物を含めて含まれるが、これらに限定されない。
本発明の化合物はまた、アロマターゼ阻害剤との組合せで乳ガンを処置または防止するために有用であり得る。アロマターゼ阻害剤の例には、アナストロゾール、レトロゾールおよびエキセメスタンが含まれるが、これらに限定されない。
本発明の化合物はまた、siRNA治療剤との組合せでガンを処置または防止するために有用であり得る。
従って、本発明の範囲には、エストロゲン受容体調節剤、アンドロゲン受容体調節剤、レチノイド受容体調節剤、細胞毒性剤/細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管形成阻害剤、PPAR−γアゴニスト、PPAR−δアゴニスト、生来的な多剤抵抗性の阻害剤、制吐剤、貧血の処置において有用な薬剤、好中球減少症の処置において有用な薬剤、免疫学的強化薬、細胞増殖および細胞生存のシグナル伝達の阻害剤、ビスホスホナート系薬剤、アロマターゼ阻害剤、siRNA治療剤ならびに細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤から選択される第2の化合物との組合せでの、現在の請求項に記載された化合物の使用が包含される。
本発明の化合物に関連して用語「投与」およびこの変化形(例えば、化合物を「投与する」)は、化合物または化合物のプロドラッグを、処置を必要としている動物の系に導入することを意味する。本発明の化合物またはこのプロドラッグが1つ以上の他の活性な薬剤(例えば、細胞毒性剤など)との組合せで提供されるとき、「投与」およびこの変化形はそれぞれが、化合物またはこのプロドラッグおよび他の薬剤の同時導入および逐次導入を含むことが理解される。
本明細書中で使用される用語「組成物」は、指定された成分を指定された量で含む製造物ならびに指定された成分を指定された量で組み合わせることから直接的または間接的に生じる任意の製造物を包含することが意図される。
本明細書中で使用される用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床医によって求められている生物学的応答または薬物応答を組織、系、動物またはヒトにおいて誘発する活性な化合物または薬学的薬剤の量を意味する。
用語「ガンを処置する」または用語「ガンの処置」は、ガン性状態に苦しむ哺乳動物への投与を示し、ガン性細胞を殺すことによってガン性状態を緩和する作用を示し、また、ガンの成長および/または転移の阻害を生じさせる作用をも示す。
特許請求の範囲にはまた、治療有効量の式Aの化合物を、放射線治療との組合せで、および/または、エストロゲン受容体調節剤、アンドロゲン受容体調節剤、レチノイド受容体調節剤、細胞毒性剤/細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管形成阻害剤、PPAR−γアゴニスト、PPAR−δアゴニスト、生来的な多剤抵抗性の阻害剤、制吐剤、貧血の処置において有用な薬剤、好中球減少症の処置において有用な薬剤、免疫学的強化薬、細胞増殖および細胞生存のシグナル伝達の阻害剤、ビスホスホナート系薬剤、アロマターゼ阻害剤、siRNA治療剤ならびに細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤から選択される化合物との組合せで投与することを含む、ガンを処置する方法が含まれる。
本発明のさらに別の実施形態は、治療有効量の式Aの化合物をパクリタキセルまたはトラスツズマブとの組合せで投与することを含む、ガンを処置する方法である。
本発明はさらに、治療有効量の式Aの化合物をCOX−2阻害剤との組合せで投与することを含む、ガンを処置または防止する方法を包含する。
本発明はまた、治療有効量の式Aの化合物と、エストロゲン受容体調節剤、アンドロゲン受容体調節剤、レチノイド受容体調節剤、細胞毒性剤/細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管形成阻害剤、PPAR−γアゴニスト、PPAR−δアゴニスト、細胞増殖および細胞生存のシグナル伝達の阻害剤、ビスホスホナート系薬剤、アロマターゼ阻害剤、siRNA治療剤ならびに細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤から選択される第2化合物とを含む、ガンを処置または防止するために有用な医薬組成物を包含する。
1つの実施形態において、第2の化合物として使用される血管形成阻害剤は、チロシンキナーゼ阻害剤、上皮由来増殖因子の阻害剤、線維芽細胞由来増殖因子の阻害剤、血小板由来増殖因子の阻害剤、MMP(マトリックスメタロプロテアーゼ)阻害剤、インテグリン遮断剤、インターフェロン−α、インターロイキン−12、ペントサンポリサルファート、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンA−4、スクアラミン、6−O−クロロアセチル−カルボニル−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−1から、またはVEGFに対する抗体から選択される。
1つの実施形態において、エストロゲン受容体調節剤はタモキシフェンまたはラロキシフェンである。
特定されたすべての特許、刊行物および係属中の特許出願は本明細書に参照により組み込まれる。
化学反応の記載および下記の実施例において使用される略号は下記の通りである:AEBSF(p−アミノエチルベンゼンスルホニルフルオリド);BSA(ウシ血清アルブミン);BuLi(n−ブチルリチウム);CDC13(クロロホルム−d);CuI(ヨウ化銅);CuSO4(硫酸銅);DCE(ジクロロエタン);DCM(ジクロロメタン);DEAD(ジエチルアゾジカルボキシラート);DMF(N,N−ジメチルホルムアミド);DMSO(ジメチルスルホキシド);DTT(ジチオスレイトール);EDTA(エチレンジアミン四酢酸);EGTA(エチレングリコール四酢酸);EtOAc(酢酸エチル);EtOH(エタノール);HOAc(酢酸);HPLC(高速液体クロマトグラフィー);HRMS(高分解能質量スペクトル);LCMS(液体クロマトグラフィー−質量分析);LHMDS(リチウムビス(トリメチルシリル)アミド);LRMS(低分解能質量スペクトル);MeOH(メタノール);MP−B(CN)H3(マクロポーラスシアノホウ水素化物);NaHCO3(重炭酸ナトリウム);Na2SO4(硫酸ナトリウム);Na(OAc)3BH(トリアセトキシホウ水素化ナトリウム);NH4OAc(酢酸アンモニウム);NBS(N−ブロモスクシンアミド);NMP(1−メチル−2−ピロリジノン);NMR(核磁気共鳴);PBS(リン酸塩緩衝化生理的食塩水);PCR(ポリメラーゼ連鎖反応);Pd(dppf)([1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム);Pd(Ph3)4(パラジウム(0)テトラキス−トリフェニルホスフィン);POCl3(オキシ塩化リン);PS−DIEA(ポリスチレンジイソプロピルエチルアミン);PS−PPh3(ポリスチレン−トリフェニルホスフィン);PTSA(パラ−トルエンスルホン酸);Selectfluor(1−クロロメチル−4−フルオロ−1,4−ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロボラート);TBAF(フッ化テトラブチルアンモニウム);THF(テトラヒドロフラン);TFA(トリフルオロ酢酸);およびTMSCH2N2(トリメチルシリルジアゾメタン)。
本発明の化合物は、文献において知られているか、または、実験手順において例示される他の標準的な操作に加えて、下記の反応スキームに示されるような反応を用いて調製することができる。従って、下記の例示的な反応スキームは、列挙された化合物によってまたは例示的目的のために用いられたいずれかの特定の置換基によって限定されない。反応スキームにおいて示されている置換基の番号づけは、請求項において使用される置換基の番号づけには必ずしも相関せず、および多くの場合、明確化のために、置換基1つだけが、多数の置換基が本明細書中上記の式Aの定義のもとで場合により許される化合物の場合にも、結合されて示される。
本発明の化合物を作製するために使用される反応は、文献において知られ得るように、または、実験手順において例示され得るように、他の標準的な操作(例えば、エステルの加水分解、保護基の切断など)に加えて、反応スキームIから反応スキームVIに示されるような反応を用いることによって調製される。
反応スキームの概要
反応スキームI:ブロモアニリンA−1はアクリル酸メチルとのHeck反応を受けて、ケイ皮酸エステルを与えることができる。エチレングリコールまたは他の極性溶媒における熱的環化により、6−ブロモキノリンA−3がもたらされる。A−3をPOCl3で処理することにより、6−ブロモ−2−クロロキノリンA−4が得られる。その後、このクロロキノリンはLDAによるC−3における選択的な脱プロトン化を受け、I+供給源による続く反応停止により、6−ブロモ−2−クロロ−3−ヨードキノリンA−5が得られる。A−5の加水分解により、3−ヨードキノリノンA−6がもたらされる。このヨードキノリノンは様々な置換インドールボロン酸A−7とのSuzukiカップリングを受けて、インドリルキノリノンA−8をもたらす。1組の例において、シリル保護基がTEA−(HF)3の作用によって除かれて、第一級アルコールA−9がもたらされ得る。このアルコールの酸化、これに続く、置換された第一級アミンまたは第二級アミンとの還元的アミン化により、インドリルキノリノンA−11が得られる。インドールBOC基の除去が、インドリル−6−ブロモキノリノンA−12を得るためにTFAによって行われる。この時点で、キノリノンのC−6ブロミド位置におけるカップリングを、インドリルキノリノンA−13を得るためのSuzukiカップリングプロトコルまたは他の金属媒介カップリングプロトコルによって行うことができる。
反応スキームI:ブロモアニリンA−1はアクリル酸メチルとのHeck反応を受けて、ケイ皮酸エステルを与えることができる。エチレングリコールまたは他の極性溶媒における熱的環化により、6−ブロモキノリンA−3がもたらされる。A−3をPOCl3で処理することにより、6−ブロモ−2−クロロキノリンA−4が得られる。その後、このクロロキノリンはLDAによるC−3における選択的な脱プロトン化を受け、I+供給源による続く反応停止により、6−ブロモ−2−クロロ−3−ヨードキノリンA−5が得られる。A−5の加水分解により、3−ヨードキノリノンA−6がもたらされる。このヨードキノリノンは様々な置換インドールボロン酸A−7とのSuzukiカップリングを受けて、インドリルキノリノンA−8をもたらす。1組の例において、シリル保護基がTEA−(HF)3の作用によって除かれて、第一級アルコールA−9がもたらされ得る。このアルコールの酸化、これに続く、置換された第一級アミンまたは第二級アミンとの還元的アミン化により、インドリルキノリノンA−11が得られる。インドールBOC基の除去が、インドリル−6−ブロモキノリノンA−12を得るためにTFAによって行われる。この時点で、キノリノンのC−6ブロミド位置におけるカップリングを、インドリルキノリノンA−13を得るためのSuzukiカップリングプロトコルまたは他の金属媒介カップリングプロトコルによって行うことができる。
反応スキームII:あるいは、A−12におけるC−6ブロミドを、B−1を得るために、Pd(PPh3)4とともに120℃でマイクロ波を用いてCuCNを使用してシアノ基に変換することができる。このシアノ基は、第一級アミドB−2を得るためには短期間にわたって、または、カルボン酸B−3を得るためにはより長い期間にわたって80℃でNaOHによって加水分解することができる。カルボン酸B−3を、PyBOPを使用して広範囲の様々な第一級アミンまたは第二級アミンに結合させて、構造B−4のアミドを得ることができる。
反応スキームIII:あるいは、ヨードキノリノンA−6が、これと結合されたインドリルキノリノンC−2を得るために、代わりのインドールボロン酸C−1に結合させることができる。1つの実施形態において、C−2におけるアセタールの酸性加水分解はアルデヒドC−3をもたらし、これは、スキームAに記載されるように、還元的アミン化および脱保護を受けて、C−4を与えることができる。C−4は、その後、スキームAに記載されるように、C−6−Br位置においてSuzukiカップリングを受けて、C−5を与えることができる。
反応スキームIV:あるいは、位置特異的なN−3フッ素化を、D−1などのフッ素化されたインドリルキノリノンをA−13などの化合物から直接的に作製するために、Selectfluorを使用して行うことができる。
反応スキームV:あるいは、A−12におけるC−6−Brは、インドリルキノリノンE−1を得るために、窒素複素環と改変されたCu促進結合を受けることができる。
反応スキームVI:アルデヒドA−10は、F−1を得るために、様々なアミンにより還元的にアミン化することができる。(様々な長さおよび構成での)末端アルキン(例えば、プロパルギルアルコールなど)とのSonogashiraカップリングにより、F−2がもたらされる。アルキンの選択的還元が触媒のパラジウム担持炭素の存在下での水素により行われ、第一級フェニルアルカノールF−3がもたらされる。A−10について行われたようなF−3の酸化および還元的アミン化(一般的スキームIを参照のこと)により、ジアミンF−4が得られる。TFAを使用するBOC基の除去、これに続く、接触水素化により、インドリルキノリノンにおける第一級アミンF−6が得られる。
提供される実施例は、本発明のさらなる理解を助けるために意図される。用いられた具体的な物質、化学種および条件は、本発明の正当な範囲の限定ではなく、本発明のさらなる例示であることが意図される。下記の表に示される化合物を合成する際に利用された試薬は市販品でりまたは当業者によって容易に調製される。
6−ブロモ−3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(1−12)および3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−13)
(2E)−3−(2−アミノ−5−ブロモフェニル)プロパ−2−エン酸メチル(1−2)
4−ブロモ−2−ヨードアニリン(2.0g、6.71mmol)、アクリル酸メチル(1.21mL、13.43mmol)およびPd(OAc)2(0.157g、0.70mmol)の、1−メチル−2−ピロリドン(20mL)中における混合物を80℃に2時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を真空下で蒸発させ、酢酸エチルおよびヘキサン(3:7)を使用してシリカゲルでクロマトグラフィー処理して、表題化合物(1−2)を得た。1H−NMR(300MHz、CDCl3)d 7.73(d、J=15.6Hz、1H)、7.48(s、1H)、7.24(d、J=8.7Hz、1H)、6.60(d、J=8.7Hz、1H)、6.31(d、J=15.6Hz、1H)、3.95(bs、2H)、2.81(s、3H);MS(M+H+)256.1、258.1(実測値)、257.1(計算値)。
(2E)−3−(2−アミノ−5−ブロモフェニル)プロパ−2−エン酸メチル(1−2)
4−ブロモ−2−ヨードアニリン(2.0g、6.71mmol)、アクリル酸メチル(1.21mL、13.43mmol)およびPd(OAc)2(0.157g、0.70mmol)の、1−メチル−2−ピロリドン(20mL)中における混合物を80℃に2時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を真空下で蒸発させ、酢酸エチルおよびヘキサン(3:7)を使用してシリカゲルでクロマトグラフィー処理して、表題化合物(1−2)を得た。1H−NMR(300MHz、CDCl3)d 7.73(d、J=15.6Hz、1H)、7.48(s、1H)、7.24(d、J=8.7Hz、1H)、6.60(d、J=8.7Hz、1H)、6.31(d、J=15.6Hz、1H)、3.95(bs、2H)、2.81(s、3H);MS(M+H+)256.1、258.1(実測値)、257.1(計算値)。
6−ブロモキノリン−2(1H)−オン(1−3)
エチレングリコール(110mL)中における(2E)−3−(2−アミノ−5−ブロモフェニル)プロパ−2−エン酸メチル(22.7g、88.6mmol)を200℃に2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(200mL)を加えた。固体が析出し、これをろ過し、H2O(100mL)およびエーテル(100mL)により洗浄して、淡黄色の固体を表題化合物(1−3)として得た。1H−NMR(300MHz、DMSO)d 11.86(s、1H)、7.93(s、1H)、7.87(d、J=9.6Hz、1H)、7.64(d、J=8.7Hz、1H)、7.25(d、J=8.7Hz、1H)、6.55(d、J=9.9Hz、1H);MS(M+H+)224.1(実測値)、224.1(計算値)。
エチレングリコール(110mL)中における(2E)−3−(2−アミノ−5−ブロモフェニル)プロパ−2−エン酸メチル(22.7g、88.6mmol)を200℃に2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(200mL)を加えた。固体が析出し、これをろ過し、H2O(100mL)およびエーテル(100mL)により洗浄して、淡黄色の固体を表題化合物(1−3)として得た。1H−NMR(300MHz、DMSO)d 11.86(s、1H)、7.93(s、1H)、7.87(d、J=9.6Hz、1H)、7.64(d、J=8.7Hz、1H)、7.25(d、J=8.7Hz、1H)、6.55(d、J=9.9Hz、1H);MS(M+H+)224.1(実測値)、224.1(計算値)。
6−ブロモ−2−クロロキノリン(1−4)
6−ブロモキノリン−2(1H)−オン(19.5g、87.0mmol)をオキシ塩化リン(70mL)に懸濁し、1時間にわたって加熱還流した。25℃に冷却した後、溶媒を蒸発させ、残留する残渣をクロロホルム(200mL)に溶解し、粉砕した氷(500g)に注いだ。混合物を飽和アンモニア溶液により中和し、相を分離し、水相をクロロホルムで抽出した(150mLで2回)。有機層を一緒にして、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させた。粗混合物を、酢酸エチルおよびヘキサン(5:95)を使用してシリカゲルでクロマトグラフィー処理して、表題化合物(1−4)を得た。1H−NMR(300MHz、CDCl3)d 8.44(d、J=8.4Hz、1H)、8.36(d、J=2.2Hz、1H)、7.95(dd、J=9.1Hz、J=2.2Hz、1H)、7.90(d、J=8.8Hz、1H)、7.66(d、J=8.4Hz、1H);MS(M+H+)242.5(実測値)、242.5(計算値)。
6−ブロモキノリン−2(1H)−オン(19.5g、87.0mmol)をオキシ塩化リン(70mL)に懸濁し、1時間にわたって加熱還流した。25℃に冷却した後、溶媒を蒸発させ、残留する残渣をクロロホルム(200mL)に溶解し、粉砕した氷(500g)に注いだ。混合物を飽和アンモニア溶液により中和し、相を分離し、水相をクロロホルムで抽出した(150mLで2回)。有機層を一緒にして、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させた。粗混合物を、酢酸エチルおよびヘキサン(5:95)を使用してシリカゲルでクロマトグラフィー処理して、表題化合物(1−4)を得た。1H−NMR(300MHz、CDCl3)d 8.44(d、J=8.4Hz、1H)、8.36(d、J=2.2Hz、1H)、7.95(dd、J=9.1Hz、J=2.2Hz、1H)、7.90(d、J=8.8Hz、1H)、7.66(d、J=8.4Hz、1H);MS(M+H+)242.5(実測値)、242.5(計算値)。
6−ブロモ−2−クロロ−3−ヨードキノリン(1−5)
LDAをTHF中において新たに調製し[n−BuLiを170mLの蒸留THF中におけるジイソプロピルアミンに0℃で加え、その後、25℃に40分間加温し、その後、−78℃に冷却]、その後、6−ブロモ−2−クロロキノリン(15.5g、63.92mmol)を、希釈することなく、−78℃で加えた。色が直ちにオレンジ色に変わった。反応混合物を−78℃で90分間撹拌し、クロロ−ヨードエタンが続いた。ドライアイス浴を除き、混合物を自然に室温に加温した。−10℃に冷却した後、NH4Cl(飽和)を加えて、反応を停止させ、その後、酢酸エチルを加えた。相を分離し、有機相をブラインにより洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、その後、酢酸エチルおよびヘキサン(4:96)を使用してシリカゲルでクロマトグラフィー処理して、表題化合物(1−5)を得た。1H−NMR(300MHz、CDCl3)d 8.59(s、1H)、8.89(d、J=1.8Hz、1H)、7.84(d、J=5.4Hz、1H)、7.81(dd、J=5.4Hz、J=1.8Hz、1H);(M+H+)370.1(実測値)、370.4(計算値)。
LDAをTHF中において新たに調製し[n−BuLiを170mLの蒸留THF中におけるジイソプロピルアミンに0℃で加え、その後、25℃に40分間加温し、その後、−78℃に冷却]、その後、6−ブロモ−2−クロロキノリン(15.5g、63.92mmol)を、希釈することなく、−78℃で加えた。色が直ちにオレンジ色に変わった。反応混合物を−78℃で90分間撹拌し、クロロ−ヨードエタンが続いた。ドライアイス浴を除き、混合物を自然に室温に加温した。−10℃に冷却した後、NH4Cl(飽和)を加えて、反応を停止させ、その後、酢酸エチルを加えた。相を分離し、有機相をブラインにより洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、その後、酢酸エチルおよびヘキサン(4:96)を使用してシリカゲルでクロマトグラフィー処理して、表題化合物(1−5)を得た。1H−NMR(300MHz、CDCl3)d 8.59(s、1H)、8.89(d、J=1.8Hz、1H)、7.84(d、J=5.4Hz、1H)、7.81(dd、J=5.4Hz、J=1.8Hz、1H);(M+H+)370.1(実測値)、370.4(計算値)。
6−ブロモ−3−ヨードキノリン−2(1H)−オン(1−6)
CH3COOH/H2O(152.5mL/30.5mL)中における6−ブロモ−2−クロロ−3−ヨードキノリン(14.2g、38.60mmol)を105℃に15時間加熱した。25℃に冷却した後、混合物をろ過し、冷水およびエーテルにより洗浄して、淡黄色の固体を表題化合物(1−6)として得た。1H−NMR(300MHz、DMSO)d 12.24(s、1H)、8.68(s、1H)、7.90(d、J=2.1Hz、1H)、7.68(dd、J=8.4Hz、J=2.1Hz、1H)、7.25(d、J=8.4Hz、1H);MS(M+H+)350.1(実測値)、350.0(計算値)。
CH3COOH/H2O(152.5mL/30.5mL)中における6−ブロモ−2−クロロ−3−ヨードキノリン(14.2g、38.60mmol)を105℃に15時間加熱した。25℃に冷却した後、混合物をろ過し、冷水およびエーテルにより洗浄して、淡黄色の固体を表題化合物(1−6)として得た。1H−NMR(300MHz、DMSO)d 12.24(s、1H)、8.68(s、1H)、7.90(d、J=2.1Hz、1H)、7.68(dd、J=8.4Hz、J=2.1Hz、1H)、7.25(d、J=8.4Hz、1H);MS(M+H+)350.1(実測値)、350.0(計算値)。
2−(6−ブロモ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)−5−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(1−8)
ジオキサン(28mL)中における6−ブロモ−3−ヨードキノリン−2(1H)−オン(2.5g、7.14mmol)、塩化リチウム(0.61g、14.29mmol)、1−(tert−ブトキシカルボニル)−5−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−1H−インドール−2−イルボロン酸(3.19g、7.86mmol)、炭酸ナトリウム(2M、7.14mL、14.29mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.83g、0.71mmol)に、N2でパージし、その後、混合物を100℃に一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、その後、CHCl3と水との間で分配した。相を分離し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、その後、酢酸エチルおよびヘキサン(3:7)を使用してシリカゲルでクロマトグラフィー処理して、表題化合物(1−8)を得た。1H−NMR(300MHz、CDCl3)d 10.80(s、1H)、8.14(d、J=8.4Hz、1H)、7.74(d、J=2.1Hz、1H)、7.57(d、J=2.1Hz、1H)、7.55(s、1H)、7.31(d、J=8.4Hz、1H)、7.14(d、J=8.4Hz、1H)、6.67(s、1H)、4.85(s、2H)、1.55(s、9H)、0.96(s、9H)、0.12(s、6H);MS(M+H+)584.6(実測値)、584.6(計算値)。
ジオキサン(28mL)中における6−ブロモ−3−ヨードキノリン−2(1H)−オン(2.5g、7.14mmol)、塩化リチウム(0.61g、14.29mmol)、1−(tert−ブトキシカルボニル)−5−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−1H−インドール−2−イルボロン酸(3.19g、7.86mmol)、炭酸ナトリウム(2M、7.14mL、14.29mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.83g、0.71mmol)に、N2でパージし、その後、混合物を100℃に一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、その後、CHCl3と水との間で分配した。相を分離し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、その後、酢酸エチルおよびヘキサン(3:7)を使用してシリカゲルでクロマトグラフィー処理して、表題化合物(1−8)を得た。1H−NMR(300MHz、CDCl3)d 10.80(s、1H)、8.14(d、J=8.4Hz、1H)、7.74(d、J=2.1Hz、1H)、7.57(d、J=2.1Hz、1H)、7.55(s、1H)、7.31(d、J=8.4Hz、1H)、7.14(d、J=8.4Hz、1H)、6.67(s、1H)、4.85(s、2H)、1.55(s、9H)、0.96(s、9H)、0.12(s、6H);MS(M+H+)584.6(実測値)、584.6(計算値)。
2−(6−ブロモ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)−5−(ヒドロキシメチル)−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(1−9)
CH3CN(47mL)中における2−(6−ブロモ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)−5−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(2.42g、4.15mmol)およびトリエチルアミン三フッ化水素酸塩(1.37mL、10.37mmol)を50℃に6時間加熱した。25℃に冷却した後、10%CH3OH/CHCl3(700mL)を加え、NaHCO3(150mL)およびブライン(150mL)により洗浄した。相を分離し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、黄色の固体として濃縮した。1H−NMR(300MHz、CDCl3)d 11.58(s、1H)、8.21(d、J=8.7Hz、1H)、7.82(s、1H)、7.45(d、J=1.8Hz、1H)、7.61(s、1H)、7.54(m、1H)、7.39(m、1H)、7.18(d、J=8.7Hz、1H)、6.68(s、1H)、5.31(s、1H)、4.82(d、J=5.4Hz、2H)、1.43(s、9H);MS(M+H+)470.3(実測値)、470.3(計算値)。
CH3CN(47mL)中における2−(6−ブロモ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)−5−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(2.42g、4.15mmol)およびトリエチルアミン三フッ化水素酸塩(1.37mL、10.37mmol)を50℃に6時間加熱した。25℃に冷却した後、10%CH3OH/CHCl3(700mL)を加え、NaHCO3(150mL)およびブライン(150mL)により洗浄した。相を分離し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、黄色の固体として濃縮した。1H−NMR(300MHz、CDCl3)d 11.58(s、1H)、8.21(d、J=8.7Hz、1H)、7.82(s、1H)、7.45(d、J=1.8Hz、1H)、7.61(s、1H)、7.54(m、1H)、7.39(m、1H)、7.18(d、J=8.7Hz、1H)、6.68(s、1H)、5.31(s、1H)、4.82(d、J=5.4Hz、2H)、1.43(s、9H);MS(M+H+)470.3(実測値)、470.3(計算値)。
2−(6−ブロモ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)−5−ホルミル−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(1−10)
CH2Cl2(34mL)中における2−(6−ブロモ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)−5−(ヒドロキシメチル)−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(1.40g、2.98mmol)およびDess−Martinペルヨージナン(2.28g、5.37mmol)を室温で2時間撹拌した。重炭酸ナトリウム(15mL)およびチオ硫酸ナトリウム(15mL)を反応混合物に加え、30分間撹拌した。CH2Cl2(700mL)を加え、相を分離した。有機相をH2O(100mL)およびブライン(100mL)により洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、黄色の固体として濃縮した。1H−NMR(300MHz、CDCl3)d 10.84(s、1H)、10.10(s、1H)、8.33(d、J=8.7Hz、1H)、8.14(d、J=1.5Hz、1H)、7.96(m、1H)、7.85(s、1H)、7.78(d、J=2.1Hz、1H)、7.61(dd、J=8.7Hz、J=2.1Hz、1H)、7.21(m、1H)、6.81(s、1H)、1.46(s、9H);MS(M+H+)468.3(実測値)、468.3(計算値)。
CH2Cl2(34mL)中における2−(6−ブロモ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)−5−(ヒドロキシメチル)−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(1.40g、2.98mmol)およびDess−Martinペルヨージナン(2.28g、5.37mmol)を室温で2時間撹拌した。重炭酸ナトリウム(15mL)およびチオ硫酸ナトリウム(15mL)を反応混合物に加え、30分間撹拌した。CH2Cl2(700mL)を加え、相を分離した。有機相をH2O(100mL)およびブライン(100mL)により洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、黄色の固体として濃縮した。1H−NMR(300MHz、CDCl3)d 10.84(s、1H)、10.10(s、1H)、8.33(d、J=8.7Hz、1H)、8.14(d、J=1.5Hz、1H)、7.96(m、1H)、7.85(s、1H)、7.78(d、J=2.1Hz、1H)、7.61(dd、J=8.7Hz、J=2.1Hz、1H)、7.21(m、1H)、6.81(s、1H)、1.46(s、9H);MS(M+H+)468.3(実測値)、468.3(計算値)。
2−(6−ブロモ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)−5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(1−11)
2−(6−ブロモ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)−5−ホルミル−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(1.40g、2.98mmol)、モルホリン(0.78g、8.95mmol)、トリエチルアミン(1.25mL、8.95mmol)およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(1.90g、8.95mmol)の、C2H4Cl2(46mL)中における混合物を室温で一晩撹拌した。CHCl3(200mL)を加え、重炭酸ナトリウム(100mL)、ブラインにより洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、その後、酢酸エチルを使用してシリカゲルでクロマトグラフィー処理して、表題化合物(1−11)を得た。MS(M+H+)539.4(実測値)、539.4(計算値)。
2−(6−ブロモ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)−5−ホルミル−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(1.40g、2.98mmol)、モルホリン(0.78g、8.95mmol)、トリエチルアミン(1.25mL、8.95mmol)およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(1.90g、8.95mmol)の、C2H4Cl2(46mL)中における混合物を室温で一晩撹拌した。CHCl3(200mL)を加え、重炭酸ナトリウム(100mL)、ブラインにより洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、その後、酢酸エチルを使用してシリカゲルでクロマトグラフィー処理して、表題化合物(1−11)を得た。MS(M+H+)539.4(実測値)、539.4(計算値)。
6−ブロモ−3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(1−12)
TFA(10mL)およびC2H4Cl2(10mL)中における2−(6−ブロモ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)−5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(1.1g、2.98mmol)を室温で1時間撹拌した。反応混合物を4N NaOHによりpH=10に中和し、その後、10%CH3OH/CHCl3(1000mL)により希釈した。相を分離し、有機相をH2O(200mL)およびブライン(200mL)により洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、表題化合物(1−12)を得た。1H−NMR(300MHz、CDCl3)d 11.07(s、1H)、9.11(s、1H)、8.24(s、1H)、7.83(d、J=2.1Hz、1H)、7.59(m、2H)、7.40(m、1H)、7.20(m、1H)、7.07(m、2H)、5.30(s、1H)、3.73(m、4H)、3.61(s、2H)、1.54(s、4H);MS(M+H+)439.4(実測値)、439.3(計算値)。
TFA(10mL)およびC2H4Cl2(10mL)中における2−(6−ブロモ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)−5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(1.1g、2.98mmol)を室温で1時間撹拌した。反応混合物を4N NaOHによりpH=10に中和し、その後、10%CH3OH/CHCl3(1000mL)により希釈した。相を分離し、有機相をH2O(200mL)およびブライン(200mL)により洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、表題化合物(1−12)を得た。1H−NMR(300MHz、CDCl3)d 11.07(s、1H)、9.11(s、1H)、8.24(s、1H)、7.83(d、J=2.1Hz、1H)、7.59(m、2H)、7.40(m、1H)、7.20(m、1H)、7.07(m、2H)、5.30(s、1H)、3.73(m、4H)、3.61(s、2H)、1.54(s、4H);MS(M+H+)439.4(実測値)、439.3(計算値)。
3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(1−13)
ジオキサン(2mL)中における6−ブロモ−3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(0.053g、0.121mmol)、塩化リチウム(0.010g、0.242mmol)、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(0.047g、0.242mmol)、炭酸ナトリウム(2M、0.121mL、0.242mmol)およびテトラキス(0.014g、0.012mmol)に、N2でパージし、その後、混合物を100℃に一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、その後、CHCl3と水との間で分配した。相を分離し、有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をprep RP−18 HPLC精製(アセトニトリル:H2O、10%→100%:0.1%トリフルオロ酢酸の38分のグラジエント)によって精製して、表題化合物(1−13)を得た。1H−NMR(300MHz、CDCl3)d 11.52(s、1H)、8.54(s、1H)、8.05(s、2H)、7.97(m、1H)、7.83(m、3H)、7.60(m、1H)、7.34(m、3H)、5.49(s、1H)、4.45(s、2H)、3.74(m、2H)、3.67(m、2H);MS(M+H+)426.3(実測値)、426.5(計算値)。
ジオキサン(2mL)中における6−ブロモ−3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(0.053g、0.121mmol)、塩化リチウム(0.010g、0.242mmol)、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(0.047g、0.242mmol)、炭酸ナトリウム(2M、0.121mL、0.242mmol)およびテトラキス(0.014g、0.012mmol)に、N2でパージし、その後、混合物を100℃に一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、その後、CHCl3と水との間で分配した。相を分離し、有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をprep RP−18 HPLC精製(アセトニトリル:H2O、10%→100%:0.1%トリフルオロ酢酸の38分のグラジエント)によって精製して、表題化合物(1−13)を得た。1H−NMR(300MHz、CDCl3)d 11.52(s、1H)、8.54(s、1H)、8.05(s、2H)、7.97(m、1H)、7.83(m、3H)、7.60(m、1H)、7.34(m、3H)、5.49(s、1H)、4.45(s、2H)、3.74(m、2H)、3.67(m、2H);MS(M+H+)426.3(実測値)、426.5(計算値)。
表1に示される下記の化合物を、上記で提供された反応スキームおよび実施例に従って調製した。
N−メチル−3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−2−オキソ−l,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド(2−4)
3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−2−オキソ−l,2−ジヒドロキノリン−6−カルボニトリル(2−1)
DMF(5mL)中における6−ブロモ−3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(0.20g、0.456mmol)、CuCN(0.102g、1.141mmol)およびテトラキス(0.053g、0.046mmol)に、マイクロ波を120℃で 時間照射した。室温に冷却した後、ろ過して固体を除き、濃縮し、その後、5%酢酸エチルおよび95%のEtOH/H2O/NH4OH(20/1/1)を使用してシリカゲルでクロマトグラフィー処理して、表題化合物(2−1)を得た。1H−NMR(300MHz、CD3OD)d 8.47(s、1H)、8.17(s、1H)、7.90(s、1H)、7.80(m、1H)、7.65(m、1H)、7.45(m、2H)、7.30(s、1H)、7.15(m、1H)、3.7(m、4H)、3.60(m、2H)、2.50(m、4H);MS(M+H+)385.4(実測値)、385.4(計算値)。
3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−2−オキソ−l,2−ジヒドロキノリン−6−カルボニトリル(2−1)
DMF(5mL)中における6−ブロモ−3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(0.20g、0.456mmol)、CuCN(0.102g、1.141mmol)およびテトラキス(0.053g、0.046mmol)に、マイクロ波を120℃で 時間照射した。室温に冷却した後、ろ過して固体を除き、濃縮し、その後、5%酢酸エチルおよび95%のEtOH/H2O/NH4OH(20/1/1)を使用してシリカゲルでクロマトグラフィー処理して、表題化合物(2−1)を得た。1H−NMR(300MHz、CD3OD)d 8.47(s、1H)、8.17(s、1H)、7.90(s、1H)、7.80(m、1H)、7.65(m、1H)、7.45(m、2H)、7.30(s、1H)、7.15(m、1H)、3.7(m、4H)、3.60(m、2H)、2.50(m、4H);MS(M+H+)385.4(実測値)、385.4(計算値)。
3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−2−オキソ−l,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド(2−2)
EtOH/1N NaOH(1.5mL/1.5mL)中における3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−2−オキソ−l,2−ジヒドロキノリン−6−カルボニトリル(0.03g、0.078mmol)を80℃に4時間加熱した。室温に冷却した後、10%MeOH/CHCl3(300mL)を加えた。相を分離し、水相を10%MeOH/CHCl3で抽出し(80mLで3回)、有機層を一緒にして、ブライン(150mL)により洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、その後、MeOHおよびCH2Cl2(5:95)を使用してシリカゲルでクロマトグラフィー処理して、表題化合物(2−2)を得た。1H−NMR(300MHz、CD3OD)d 8.48(s、1H)、8.29(s、1H)、8.04(m、1H)、7.70(m、3H)、7.60(s、1H)、7.56(s、1H)、7.43(m、1H)、7.18(m、2H)、3.7(m、4H)、3.60(m、2H)、2.50(m、4H);MS(M+H+)403.5(実測値)、403.5(計算値)。
EtOH/1N NaOH(1.5mL/1.5mL)中における3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−2−オキソ−l,2−ジヒドロキノリン−6−カルボニトリル(0.03g、0.078mmol)を80℃に4時間加熱した。室温に冷却した後、10%MeOH/CHCl3(300mL)を加えた。相を分離し、水相を10%MeOH/CHCl3で抽出し(80mLで3回)、有機層を一緒にして、ブライン(150mL)により洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、その後、MeOHおよびCH2Cl2(5:95)を使用してシリカゲルでクロマトグラフィー処理して、表題化合物(2−2)を得た。1H−NMR(300MHz、CD3OD)d 8.48(s、1H)、8.29(s、1H)、8.04(m、1H)、7.70(m、3H)、7.60(s、1H)、7.56(s、1H)、7.43(m、1H)、7.18(m、2H)、3.7(m、4H)、3.60(m、2H)、2.50(m、4H);MS(M+H+)403.5(実測値)、403.5(計算値)。
3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−2−オキソ−l,2−ジヒドロキノリン−6−カルボン酸(2−3)
EtOH/4N NaOH(3.0mL/3.0mL)中における3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−2−オキソ−l,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド(0.037g、0.096mmol)を80℃に4時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を4N HCl/ジオキサンにより中和し、表題化合物(2−3)として濃縮した。MS(M+H+)404.4(実測値)、404.4(計算値)。
EtOH/4N NaOH(3.0mL/3.0mL)中における3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−2−オキソ−l,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド(0.037g、0.096mmol)を80℃に4時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を4N HCl/ジオキサンにより中和し、表題化合物(2−3)として濃縮した。MS(M+H+)404.4(実測値)、404.4(計算値)。
N−メチル−3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−2−オキソ−l,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド(2−4)
DMF(1mL)中における3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−2−オキソ−l,2−ジヒドロキノリン−6−カルボン酸(0.039g、0.097mmol)、PyBOP(0.10g、0.193mmol)、MeNH2(0.145mL、0.290mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.016mL、0.097mmol)を室温で1時間撹拌した。10%MeOH/CHCl3(200mL)を加え、水、ブラインにより洗浄し、濃縮した。残渣を、MeOHおよびCH2Cl2(1:9)を使用してシリカゲルでクロマトグラフィー処理して、表題化合物(2−4)を得た。1H−NMR(300MHz、CD3OD)d 8.49(s、1H)、8.21(s、1H)、7.93(m、1H)、7.68(s、1H)、7.51(m、1H)、7.41(m、1H)、7.31(s、1H)、7.23(m、2H)、3.7(m、4H)、3.60(m、2H)、2.50(m、4H);MS(M+H+)417.5(実測値)、417.5(計算値)。
DMF(1mL)中における3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−2−オキソ−l,2−ジヒドロキノリン−6−カルボン酸(0.039g、0.097mmol)、PyBOP(0.10g、0.193mmol)、MeNH2(0.145mL、0.290mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.016mL、0.097mmol)を室温で1時間撹拌した。10%MeOH/CHCl3(200mL)を加え、水、ブラインにより洗浄し、濃縮した。残渣を、MeOHおよびCH2Cl2(1:9)を使用してシリカゲルでクロマトグラフィー処理して、表題化合物(2−4)を得た。1H−NMR(300MHz、CD3OD)d 8.49(s、1H)、8.21(s、1H)、7.93(m、1H)、7.68(s、1H)、7.51(m、1H)、7.41(m、1H)、7.31(s、1H)、7.23(m、2H)、3.7(m、4H)、3.60(m、2H)、2.50(m、4H);MS(M+H+)417.5(実測値)、417.5(計算値)。
表2に示される下記の化合物を、上記で提供された反応スキームおよび実施例に従って調製した。
6−ブロモ−3−[5−(4−モルホリン−4−イルブチル)−1H−インドール−2−イル}キノリン−2(1H)−オン(3−8)
5−ホルミル−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(3−2)
5−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(1−6、13.0g、36.0mmol、1当量)およびトリエチルアミン三フッ化水素酸塩(5.86mL、36.0mmol、1.00当量)のアセトニトリル(150mL)中溶液を23℃で20時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチル(200mLで2回)との間で分配した。有機層を一緒にしてブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(最初にヘキサン(hexanes)、その後、60%EtOAc/ヘキサン(hexanes)へのグラジエント化)によって精製して、中間体アルコールを得た。ジクロロメタン(200mL)中におけるこのアルコールおよび酸化マンガン(IV)(6.25g、71.9mmol、2.00当量)の混合物を40℃で20時間加熱した。追加の酸化マンガン(IV)(3.13g、36.0mmol、1.00当量)を加え、加熱を5時間続けた。固体をろ過し、ジクロロメタンにより洗浄した(100mLで3回)。ろ液を一緒にし、濃縮して、5−ホルミル−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(3−2)を無色のオイルとして得た。1H−NMR(300MHz、CDCl3)d 10.07(s、1H)、8.29(d、1H、J=8.8Hz)、8.10(d、1H、J=1.6Hz)、7.86(dd、1H、J=8.8Hz、1.8Hz)、7.69(d、1H、J=4.0Hz)、6.70(dd、1H、J=3.7、0.6Hz)、1.70(s、9H)。LRMS m/z(M+H−CH3)231.2(実測値)、231.1(計算値)。
5−ホルミル−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(3−2)
5−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(1−6、13.0g、36.0mmol、1当量)およびトリエチルアミン三フッ化水素酸塩(5.86mL、36.0mmol、1.00当量)のアセトニトリル(150mL)中溶液を23℃で20時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチル(200mLで2回)との間で分配した。有機層を一緒にしてブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(最初にヘキサン(hexanes)、その後、60%EtOAc/ヘキサン(hexanes)へのグラジエント化)によって精製して、中間体アルコールを得た。ジクロロメタン(200mL)中におけるこのアルコールおよび酸化マンガン(IV)(6.25g、71.9mmol、2.00当量)の混合物を40℃で20時間加熱した。追加の酸化マンガン(IV)(3.13g、36.0mmol、1.00当量)を加え、加熱を5時間続けた。固体をろ過し、ジクロロメタンにより洗浄した(100mLで3回)。ろ液を一緒にし、濃縮して、5−ホルミル−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(3−2)を無色のオイルとして得た。1H−NMR(300MHz、CDCl3)d 10.07(s、1H)、8.29(d、1H、J=8.8Hz)、8.10(d、1H、J=1.6Hz)、7.86(dd、1H、J=8.8Hz、1.8Hz)、7.69(d、1H、J=4.0Hz)、6.70(dd、1H、J=3.7、0.6Hz)、1.70(s、9H)。LRMS m/z(M+H−CH3)231.2(実測値)、231.1(計算値)。
5−[(1E)−3−(1,3−ジオキソラン−2−イル)プロパ−1−エニル]−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(3−3)
n−ブチルリチウムの溶液(1.6M、9.17mL、14.7mmol、1.20当量)を、[2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル]トリフェニル]ホスホニウムブロミド(7.05g、15.9mmol、1.30当量)のTHF(150mL)中の懸濁物に−78℃で加え、得られた混合物を30分間撹拌し、その後、5−ホルミル−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(3−2、3.00g、12.2mmol、1当量)をTHF(50mL)中に溶解した溶液にカニューレにより−78℃で加えた。混合物を10分間撹拌し、その後、0℃に加温し、この温度で30分間保った。反応混合物をブラインと酢酸エチル(200mLで2回)との間で分配し、有機層を一緒にしてブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(最初にヘキサン(hexanes)、その後、100%EtOAcへのグラジエント化)によって精製して、5−[(1E)−3−(1,3−ジオキソラン−2−イル)プロパ−1−エニル]−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(3−3)を無色のオイルとして得た。LRMS m/z(M+H)330.3(実測値)、330.2(計算値)。
n−ブチルリチウムの溶液(1.6M、9.17mL、14.7mmol、1.20当量)を、[2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル]トリフェニル]ホスホニウムブロミド(7.05g、15.9mmol、1.30当量)のTHF(150mL)中の懸濁物に−78℃で加え、得られた混合物を30分間撹拌し、その後、5−ホルミル−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(3−2、3.00g、12.2mmol、1当量)をTHF(50mL)中に溶解した溶液にカニューレにより−78℃で加えた。混合物を10分間撹拌し、その後、0℃に加温し、この温度で30分間保った。反応混合物をブラインと酢酸エチル(200mLで2回)との間で分配し、有機層を一緒にしてブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(最初にヘキサン(hexanes)、その後、100%EtOAcへのグラジエント化)によって精製して、5−[(1E)−3−(1,3−ジオキソラン−2−イル)プロパ−1−エニル]−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(3−3)を無色のオイルとして得た。LRMS m/z(M+H)330.3(実測値)、330.2(計算値)。
5−[3−(1,3−ジオキソラン−2−イル)プロピル]−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(3−4)
5−[(1E)−3−(1,3−ジオキソラン−2−イル)プロパ−1−エニル]−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(3−3、2.20g、6.68mmol、1当量)および10%Pd/C(2.5g、2.4mmol、0.35当量)の、酢酸エチル(150mL)中における混合物を水素の風船のもとで30分間撹拌した。触媒をろ過し、EtOAc(150mL)により洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(最初にヘキサン(hexanes)、その後、60%EtOAc/ヘキサン(hexanes)へのグラジエント化)によって精製して、5−[3−(1,3−ジオキソラン−2−イル)プロピル]−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(3−4)を無色のオイルとして得た。1H−NMR(300MHz、CDCl3)d 8.01(d、1H、J=8.2Hz)、7.55(d、1H、J=3.7Hz)、7.36(d、1H、J=1.2Hz)、7.14(dd、1H、J=8.2、1.5Hz)、6.50(d、1H、J=3.4Hz)、4.88(t、1H、J=4.6Hz)、3.95(m、2H)、3.84(m、2H)、2.74(t、2H、J=7.3Hz)、1.72(m、4H)、1.66(s、9H)。
5−[(1E)−3−(1,3−ジオキソラン−2−イル)プロパ−1−エニル]−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(3−3、2.20g、6.68mmol、1当量)および10%Pd/C(2.5g、2.4mmol、0.35当量)の、酢酸エチル(150mL)中における混合物を水素の風船のもとで30分間撹拌した。触媒をろ過し、EtOAc(150mL)により洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(最初にヘキサン(hexanes)、その後、60%EtOAc/ヘキサン(hexanes)へのグラジエント化)によって精製して、5−[3−(1,3−ジオキソラン−2−イル)プロピル]−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(3−4)を無色のオイルとして得た。1H−NMR(300MHz、CDCl3)d 8.01(d、1H、J=8.2Hz)、7.55(d、1H、J=3.7Hz)、7.36(d、1H、J=1.2Hz)、7.14(dd、1H、J=8.2、1.5Hz)、6.50(d、1H、J=3.4Hz)、4.88(t、1H、J=4.6Hz)、3.95(m、2H)、3.84(m、2H)、2.74(t、2H、J=7.3Hz)、1.72(m、4H)、1.66(s、9H)。
1−(tert−ブトキシカルボニル)−5−[3−(1,3−ジオキソラン−2−イル)プロピル]−1H−インドール−2−イルボロン酸(3−5)
−78℃でのLDAのTHF溶液(0.136M、50mL、6.79mmol、1.50当量)を、5−[3−(1,3−ジオキソラン−2−イル)プロピル]−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(3−4、1.50g、4.53mmol、1当量)のTHF(25mL)中−78℃の溶液にカニューレにより加え、得られた混合物を15分間撹拌した。ホウ酸トリメチル(1.03mL、9.05mmol、2.00当量)を加え、得られた混合物を0℃に加温し、この温度で15分間保った。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチル(150mL)との間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、1−(tert−ブトキシカルボニル)−5−[3−(1,3−ジオキソラン−2−イル)プロピル]−1H−インドール−2−イルボロン酸(3−5)を明黄色のオイルとして得た。貯蔵に対するこの不良な安定性の結果として、3−5を直ちに次の工程において使用した。LRMS m/z(M+H−t−BuおよびO(CH2)2O)258.3(実測値)、258.1(計算値)。
−78℃でのLDAのTHF溶液(0.136M、50mL、6.79mmol、1.50当量)を、5−[3−(1,3−ジオキソラン−2−イル)プロピル]−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(3−4、1.50g、4.53mmol、1当量)のTHF(25mL)中−78℃の溶液にカニューレにより加え、得られた混合物を15分間撹拌した。ホウ酸トリメチル(1.03mL、9.05mmol、2.00当量)を加え、得られた混合物を0℃に加温し、この温度で15分間保った。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチル(150mL)との間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、1−(tert−ブトキシカルボニル)−5−[3−(1,3−ジオキソラン−2−イル)プロピル]−1H−インドール−2−イルボロン酸(3−5)を明黄色のオイルとして得た。貯蔵に対するこの不良な安定性の結果として、3−5を直ちに次の工程において使用した。LRMS m/z(M+H−t−BuおよびO(CH2)2O)258.3(実測値)、258.1(計算値)。
2−(6−ブロモ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)−5−[3−(1,3−ジオキソラン−2−イル)プロピル]−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(3−6)
6−ブロモ−3−ヨードキノリン−2(1H)−オン(1−6、300mg、0.857mmol、1当量)、1−(tert−ブトキシカルボニル)−5−[3−(1,3−ジオキソラン−2−イル)プロピル]−1H−インドール−2−イルボロン酸(3−5、643mg、1.71mmol、2.00当量)、塩化リチウム(109mg、2.57mmol、3.00当量)、炭酸ナトリウム水溶液(2M、1.29mL、2.57mmol、3.0当量)およびPd(PPh3)4(50mg、0.043mmol、0.050当量)の、ジオキサン(30mL)中脱酸素化された混合物を、窒素下において90℃で30分間加熱した。さらに1−(tert−ブトキシカルボニル)−5−[3−(1,3−ジオキソラン−2−イル)プロピル]−1H−インドール−2−イルボロン酸(5−4、321mg、0.855mmol、1.00当量)を加え、加熱を3.5時間続けた。反応混合物を半飽和塩化ナトリウム水溶液と酢酸エチル(100mLで2回)との間で分配した。有機層を一緒にして硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(最初にヘキサン(hexanes)、その後、100%EtOAcへのグラジエント化)によって精製して、2−(6−ブロモ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)−5−[3−(1,3−ジオキソラン−2−イル)プロピル]−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(3−6)を黄色のオイルとして得た。1H−NMR(300MHz、CDCl3)d 11.44(br s、1H)、8.11(d、1H、J=8.2Hz)、7.78(s、1H)、7.74(d、1H、J=1.8Hz)、7.55(dd、1H、J=8.5Hz、1.8Hz)、7.39(br s、1H)、7.21(dd、1H、J=8.5Hz、1.8Hz)、7.18(d、1H、J=8.8Hz)、6.62(s、1H)、4.90(t、1H、J=4.6Hz)、3.95(m、2H)、3.84(m、2H)、2.78(t、2H、J=7.3Hz)、1.82(m、2H)、1.75(m、2H)、1.56(s、9H)。LRMS m/z(M+H)553.5(実測値)、553.1(計算値)。
6−ブロモ−3−ヨードキノリン−2(1H)−オン(1−6、300mg、0.857mmol、1当量)、1−(tert−ブトキシカルボニル)−5−[3−(1,3−ジオキソラン−2−イル)プロピル]−1H−インドール−2−イルボロン酸(3−5、643mg、1.71mmol、2.00当量)、塩化リチウム(109mg、2.57mmol、3.00当量)、炭酸ナトリウム水溶液(2M、1.29mL、2.57mmol、3.0当量)およびPd(PPh3)4(50mg、0.043mmol、0.050当量)の、ジオキサン(30mL)中脱酸素化された混合物を、窒素下において90℃で30分間加熱した。さらに1−(tert−ブトキシカルボニル)−5−[3−(1,3−ジオキソラン−2−イル)プロピル]−1H−インドール−2−イルボロン酸(5−4、321mg、0.855mmol、1.00当量)を加え、加熱を3.5時間続けた。反応混合物を半飽和塩化ナトリウム水溶液と酢酸エチル(100mLで2回)との間で分配した。有機層を一緒にして硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(最初にヘキサン(hexanes)、その後、100%EtOAcへのグラジエント化)によって精製して、2−(6−ブロモ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)−5−[3−(1,3−ジオキソラン−2−イル)プロピル]−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(3−6)を黄色のオイルとして得た。1H−NMR(300MHz、CDCl3)d 11.44(br s、1H)、8.11(d、1H、J=8.2Hz)、7.78(s、1H)、7.74(d、1H、J=1.8Hz)、7.55(dd、1H、J=8.5Hz、1.8Hz)、7.39(br s、1H)、7.21(dd、1H、J=8.5Hz、1.8Hz)、7.18(d、1H、J=8.8Hz)、6.62(s、1H)、4.90(t、1H、J=4.6Hz)、3.95(m、2H)、3.84(m、2H)、2.78(t、2H、J=7.3Hz)、1.82(m、2H)、1.75(m、2H)、1.56(s、9H)。LRMS m/z(M+H)553.5(実測値)、553.1(計算値)。
2−(6−ブロモ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)−5−(4−オキソブチル)−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(3−7)
2−(6−ブロモ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)−5−[3−(1,3−ジオキソラン−2−イル)プロピル]−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(3−6)(0.5g、0.90mmol)を10%p−トルエンスルホン酸(5mL)およびTHF(5mL)に溶解した溶液を50℃に一晩加熱した。反応混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチル(200mL)との間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、2−(6−ブロモ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)−5−(4−オキソブチル)−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(3−7)を得た。貯蔵に対するこの不良な安定性の結果として、3−7を直ちに次の工程において使用した。LRMS m/z(M+H)509.5、511.5(実測値)、510.4(計算値)。
2−(6−ブロモ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)−5−[3−(1,3−ジオキソラン−2−イル)プロピル]−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(3−6)(0.5g、0.90mmol)を10%p−トルエンスルホン酸(5mL)およびTHF(5mL)に溶解した溶液を50℃に一晩加熱した。反応混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチル(200mL)との間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、2−(6−ブロモ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)−5−(4−オキソブチル)−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(3−7)を得た。貯蔵に対するこの不良な安定性の結果として、3−7を直ちに次の工程において使用した。LRMS m/z(M+H)509.5、511.5(実測値)、510.4(計算値)。
6−ブロモ−3−[5−(4−モルホリン−4−イルブチル)−1H−インドール−2−イル}キノリン−2(1H)−オン(3−8)
2−(6−ブロモ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)−5−(4−オキソブチル)−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(3−7)(0.124g、0.243mmol)、モルホリン(0.064g、0.73mmol)、トリエチルアミン(0.102mL、0.73mmol)およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(0.155g、0.73mmol)の、C2H4Cl2(4mL)中における混合物を室温で一晩撹拌した。CHCl3(200mL)を加え、重炭酸ナトリウム(50mL)、ブラインにより洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、その後、酢酸エチルを使用してシリカゲルでクロマトグラフィー処理して、中間体のBOC保護アミンを得て、これを直ちに3−8に変換した。MS(M+H+)480.3(実測値)、480.4(計算値)。
2−(6−ブロモ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)−5−(4−オキソブチル)−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(3−7)(0.124g、0.243mmol)、モルホリン(0.064g、0.73mmol)、トリエチルアミン(0.102mL、0.73mmol)およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(0.155g、0.73mmol)の、C2H4Cl2(4mL)中における混合物を室温で一晩撹拌した。CHCl3(200mL)を加え、重炭酸ナトリウム(50mL)、ブラインにより洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、その後、酢酸エチルを使用してシリカゲルでクロマトグラフィー処理して、中間体のBOC保護アミンを得て、これを直ちに3−8に変換した。MS(M+H+)480.3(実測値)、480.4(計算値)。
TFA(1mL)およびC2H4Cl2(1mL)中における上記アミンを室温で1時間撹拌した。反応混合物を4N NaOHで中和し、その後、10%MeOH/CHCl3(1000mL)により希釈し、有機層をブラインにより洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、表題化合物(3−8)を得た。MS(M+H+)481.3(実測値)、481.4(計算値)。
表3に示される下記の化合物を、上記で提供された反応スキームおよび実施例に従って調製した。
3−[3−フルオロ−5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン(4−1)
6−[1−(メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(1−34;0.040g、0.073mmol)を2.5mLの無水ジメチルスルホキシドに溶解し、2.5mLの無水アセトニトリルにより希釈した。この溶液を0℃に冷却し、フッ素化剤の1−(クロロメチル)−4−フルオロ−1,4−ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンジテトラフルオロボラート(0.006g、0.018mmol)を加えた。添加後、氷浴を除き、反応液を室温で30分間撹拌した。Selecfluorを、出発物質の半分が消費されるまでこの様式で継続的に加えた。このような時点で、反応液を酢酸エチル(75mL)により希釈し、水(15mL)と分配した。2つの層を分離し、有機層を水により数回洗浄した。有機層を真空下で濃縮した。粗残渣を逆相HPLC(19分での5%→95%ACN/H2O)によって精製した。純粋な分画物を一緒にし、濃縮して、黄色の固体を表題化合物(4−1)として得た。1H−NMR(300MHz、CD3CD)d 11.33(s、1H)、8.60(s、1H)、8.03(s、1H)、7.94(m、2H)、7.78(m、2H)、7.59(m、1H)、7.38(m、1H)、7.30(m、1H)、4.38(s、2H)、3.95(s、3H)、3.50(m、2H)、3.01(m、2H),1.50−1.99(m、6H);MS(M+H+)456.5(実測値)、456.5(計算値)。
6−[1−(メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(1−34;0.040g、0.073mmol)を2.5mLの無水ジメチルスルホキシドに溶解し、2.5mLの無水アセトニトリルにより希釈した。この溶液を0℃に冷却し、フッ素化剤の1−(クロロメチル)−4−フルオロ−1,4−ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンジテトラフルオロボラート(0.006g、0.018mmol)を加えた。添加後、氷浴を除き、反応液を室温で30分間撹拌した。Selecfluorを、出発物質の半分が消費されるまでこの様式で継続的に加えた。このような時点で、反応液を酢酸エチル(75mL)により希釈し、水(15mL)と分配した。2つの層を分離し、有機層を水により数回洗浄した。有機層を真空下で濃縮した。粗残渣を逆相HPLC(19分での5%→95%ACN/H2O)によって精製した。純粋な分画物を一緒にし、濃縮して、黄色の固体を表題化合物(4−1)として得た。1H−NMR(300MHz、CD3CD)d 11.33(s、1H)、8.60(s、1H)、8.03(s、1H)、7.94(m、2H)、7.78(m、2H)、7.59(m、1H)、7.38(m、1H)、7.30(m、1H)、4.38(s、2H)、3.95(s、3H)、3.50(m、2H)、3.01(m、2H),1.50−1.99(m、6H);MS(M+H+)456.5(実測値)、456.5(計算値)。
表4に示される下記の化合物を、上記で提供された反応スキームおよび実施例に従って調製した。
3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)キノリン−2(1H)−オン(5−1)および3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)キノリン−2(1H)−オン(5−2)
3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)キノリン−2(1H)−オン(5−1)
N−メチルピロリジノン中における6−ブロモ−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(1−33;0.025g、0.073mmol)、1,2,3−1H−テトラゾール(0.01g、0.143mmol)、炭酸カリウム(0.02g、0.143mmol)およびヨウ化銅(0.003g、0.014mmol)に、マイクロ波を200℃で30分間照射した。その後、反応混合物をろ過して、固体を除き、ろ液を逆相HPLC(19分での5%→95%ACN/H2O)によって精製した。純粋な分画物を一緒にし、濃縮して、黄色の固体を表題化合物(5−1)として得た。1H−NMR(300MHz、CD3OD)d 11.48(s、1H)、8.59(s、1H)、8.54(s、1H)、8.23(s、1H)、7.98(m、2H)、7.72(S、1H)、7.55(m、2H)、7.35(S、1H)、7.23(m、1H)、4.35(s、2H)、3.49(m、2H)、2.97(m、2H)、1.50−1.99(m、6H);MS(M+H+)425.5(実測値)、425.5(計算値)。
3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)キノリン−2(1H)−オン(5−1)
N−メチルピロリジノン中における6−ブロモ−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(1−33;0.025g、0.073mmol)、1,2,3−1H−テトラゾール(0.01g、0.143mmol)、炭酸カリウム(0.02g、0.143mmol)およびヨウ化銅(0.003g、0.014mmol)に、マイクロ波を200℃で30分間照射した。その後、反応混合物をろ過して、固体を除き、ろ液を逆相HPLC(19分での5%→95%ACN/H2O)によって精製した。純粋な分画物を一緒にし、濃縮して、黄色の固体を表題化合物(5−1)として得た。1H−NMR(300MHz、CD3OD)d 11.48(s、1H)、8.59(s、1H)、8.54(s、1H)、8.23(s、1H)、7.98(m、2H)、7.72(S、1H)、7.55(m、2H)、7.35(S、1H)、7.23(m、1H)、4.35(s、2H)、3.49(m、2H)、2.97(m、2H)、1.50−1.99(m、6H);MS(M+H+)425.5(実測値)、425.5(計算値)。
3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)キノリン−2(1H)−オン(5−2)
N−メチルピロリジノン中における6−ブロモ−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(1−33;0.025g、0.073mmol)、1,2,3−1H−テトラゾール(0.01g、0.143mmol)、炭酸カリウム(0.02g、0.143mmol)およびヨウ化銅(0.003g、0.014mmol)に、マイクロ波を200℃で30分間照射した。その後、反応混合物をろ過して、固体を除き、ろ液を逆相HPLC(19分での5%→95%ACN/H2O)によって精製した。純粋な分画物を一緒にし、濃縮して、黄色の固体を表題化合物(5−2)として得た。1H−NMR(300MHz、CD3OD)d 11.47(s、1H)、8.54(s、1H)、8.40(s、1H)、8.24(dd、J=1.8Hz、J=8.7Hz、1H)、7.95(s、2H)、7.55(m、1H)、7.47(m、1H)、7.36(s、1H)、7.23(d、J=8.7Hz、1H)、4.34(s、2H)、3.49(m、2H)、2.97(m、2H)、1.50−1.99(m、6H);MS(M+H+)425.5(実測値)、425.5(計算値)。
N−メチルピロリジノン中における6−ブロモ−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(1−33;0.025g、0.073mmol)、1,2,3−1H−テトラゾール(0.01g、0.143mmol)、炭酸カリウム(0.02g、0.143mmol)およびヨウ化銅(0.003g、0.014mmol)に、マイクロ波を200℃で30分間照射した。その後、反応混合物をろ過して、固体を除き、ろ液を逆相HPLC(19分での5%→95%ACN/H2O)によって精製した。純粋な分画物を一緒にし、濃縮して、黄色の固体を表題化合物(5−2)として得た。1H−NMR(300MHz、CD3OD)d 11.47(s、1H)、8.54(s、1H)、8.40(s、1H)、8.24(dd、J=1.8Hz、J=8.7Hz、1H)、7.95(s、2H)、7.55(m、1H)、7.47(m、1H)、7.36(s、1H)、7.23(d、J=8.7Hz、1H)、4.34(s、2H)、3.49(m、2H)、2.97(m、2H)、1.50−1.99(m、6H);MS(M+H+)425.5(実測値)、425.5(計算値)。
表5に示される下記の化合物を、上記で提供された反応スキームおよび実施例に従って調製した。
3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1H−テトラゾール−5−イル)キノリン−2(1H)−オン(6−1)
1:5のN,N−ジメチルアセトアミド:トルエンの混合物溶媒3mL中の2−オキソ−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボニトリル(2−11)(0.15g、0.39mmol)にアジドトリメチルスズ(0.242g、1.18mmol)を加え、一晩還流した。さらに1当量のアジドトリメチルスズを加え、3時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、ろ過して固体を除き、固体をMeOHにより洗浄した。その後、ろ液を真空下でエバポレーションし、prep RP−18 HPLC精製(アセトニトリル:H2Oの38分のグラジエント、10%→100%:0.1%トリフルオロ酢酸)によって精製して、表題化合物(6−1)を得た。1H−NMR(300MHz、CD3OD)δ11.51(s、1H)、8.58(s、1H)、8.44(m、1H)、8.15(d、J=8.7Hz、1H)、7.74(s、1H)、7.60−7.53(m、2H)、7.39(s、1H)、7.26(m、1H)、4.36(s、2H)、3.64−3.31(m、2H)、3.02−2.95(m、2H)、1.98−0.87(m、6H);MS(M+H+)426.2(実測値)、426.5(計算値)。
1:5のN,N−ジメチルアセトアミド:トルエンの混合物溶媒3mL中の2−オキソ−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボニトリル(2−11)(0.15g、0.39mmol)にアジドトリメチルスズ(0.242g、1.18mmol)を加え、一晩還流した。さらに1当量のアジドトリメチルスズを加え、3時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、ろ過して固体を除き、固体をMeOHにより洗浄した。その後、ろ液を真空下でエバポレーションし、prep RP−18 HPLC精製(アセトニトリル:H2Oの38分のグラジエント、10%→100%:0.1%トリフルオロ酢酸)によって精製して、表題化合物(6−1)を得た。1H−NMR(300MHz、CD3OD)δ11.51(s、1H)、8.58(s、1H)、8.44(m、1H)、8.15(d、J=8.7Hz、1H)、7.74(s、1H)、7.60−7.53(m、2H)、7.39(s、1H)、7.26(m、1H)、4.36(s、2H)、3.64−3.31(m、2H)、3.02−2.95(m、2H)、1.98−0.87(m、6H);MS(M+H+)426.2(実測値)、426.5(計算値)。
6−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(6−2)
MeOH2mL中における3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1H−テトラゾール−5−イル)キノリン−2(1H)−オン(6−1、0.05g、0.12mmol)にTMS−ジアゾメタン(0.242g、1.18mmol)をゆっくり加え、一晩還流した。さらに1当量のアジドトリメチルスズを加え、3時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、ろ過して固体を除き、固体をMeOHにより洗浄した。その後、ろ液を真空下で蒸発させ、prep RP−18 HPLC精製(アセトニトリル:H2Oの18分のグラジエント、10%→100%:0.1%トリフルオロ酢酸)によって精製して、表題化合物(6−2)を得た。1H−NMR(300MHz、CD3OD)δ11.51(s、1H)、8.58(s、1H)、8.44(m、1H)、8.15(d、J=8.7Hz、1H)、7.74(s、1H)、7.60−7.53(m、2H)、7.39(s、1H)、7.26(m、1H)、4.45(s、3H)、4.36(s、2H)、3.64−3.31(m、2H)、3.02−2.95(m、2H)、1.98−0.87(m、6H);MS(M+H+)440.4(実測値)、440.2(計算値)。
MeOH2mL中における3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1H−テトラゾール−5−イル)キノリン−2(1H)−オン(6−1、0.05g、0.12mmol)にTMS−ジアゾメタン(0.242g、1.18mmol)をゆっくり加え、一晩還流した。さらに1当量のアジドトリメチルスズを加え、3時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、ろ過して固体を除き、固体をMeOHにより洗浄した。その後、ろ液を真空下で蒸発させ、prep RP−18 HPLC精製(アセトニトリル:H2Oの18分のグラジエント、10%→100%:0.1%トリフルオロ酢酸)によって精製して、表題化合物(6−2)を得た。1H−NMR(300MHz、CD3OD)δ11.51(s、1H)、8.58(s、1H)、8.44(m、1H)、8.15(d、J=8.7Hz、1H)、7.74(s、1H)、7.60−7.53(m、2H)、7.39(s、1H)、7.26(m、1H)、4.45(s、3H)、4.36(s、2H)、3.64−3.31(m、2H)、3.02−2.95(m、2H)、1.98−0.87(m、6H);MS(M+H+)440.4(実測値)、440.2(計算値)。
2−(6−ブロモ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)−5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(7−1)
ジクロロエタン中における2−(6−ブロモ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)−5−ホルミル−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(1−10)(1.26、2.70mmol)に、ピペリジン(0.8mL、8.09mmol)、トリエチルアミン(1.13mL、8.09mmol)およびNaBH(OAc)3(1.71g、8.09mmol)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、酢酸エチルおよびヘキサン(1:9)を使用してシリカゲルでクロマトグラフィー処理して、表題化合物(7−1)を得た。MS(M+H+)536.1、538.16(実測値)、537.2(計算値)。
ジクロロエタン中における2−(6−ブロモ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)−5−ホルミル−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(1−10)(1.26、2.70mmol)に、ピペリジン(0.8mL、8.09mmol)、トリエチルアミン(1.13mL、8.09mmol)およびNaBH(OAc)3(1.71g、8.09mmol)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、酢酸エチルおよびヘキサン(1:9)を使用してシリカゲルでクロマトグラフィー処理して、表題化合物(7−1)を得た。MS(M+H+)536.1、538.16(実測値)、537.2(計算値)。
2−[6−(3−ヒドロキシプロパ−1−イニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル]−5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(7−2)
ピロリジン(1.5mL)中における2−(6−ブロモ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)−5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(7−1)(0.15g、0.28mmol)およびテトラキス(0.016g、0.017mmol)を室温で撹拌し、続いて、2−プロピン−1−オール(0.065mL、1.118mmol)を加え、その後、反応混合物を80℃に3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を除いた。粗混合物を、酢酸エチルおよびヘキサン(1:9)を使用してシリカゲルでクロマトグラフィー処理して、表題化合物(7−1)を得た。MS(M+H+)512.1(実測値)、512.3(計算値)。
ピロリジン(1.5mL)中における2−(6−ブロモ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)−5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(7−1)(0.15g、0.28mmol)およびテトラキス(0.016g、0.017mmol)を室温で撹拌し、続いて、2−プロピン−1−オール(0.065mL、1.118mmol)を加え、その後、反応混合物を80℃に3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を除いた。粗混合物を、酢酸エチルおよびヘキサン(1:9)を使用してシリカゲルでクロマトグラフィー処理して、表題化合物(7−1)を得た。MS(M+H+)512.1(実測値)、512.3(計算値)。
6−(3−ヒドロキシプロピル)−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(7−3)
MeOH(6mL)中における2−[6−(3−ヒドロキシプロパ−1−イニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル]−5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(7−2)(0.025g、0.06mmol)および10%Pd/C(0.015g)をH2(1atm)下に置き、室温で2時間撹拌した。触媒をろ過し、溶媒を濃縮して、表題化合物(7−3)を得た。MS(M+H+)416.0(実測値)、416.2(計算値)。
MeOH(6mL)中における2−[6−(3−ヒドロキシプロパ−1−イニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル]−5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(7−2)(0.025g、0.06mmol)および10%Pd/C(0.015g)をH2(1atm)下に置き、室温で2時間撹拌した。触媒をろ過し、溶媒を濃縮して、表題化合物(7−3)を得た。MS(M+H+)416.0(実測値)、416.2(計算値)。
2−{6−[3−(ジベンジルアミノ)プロピル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル}−5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(7−4)
7−3を、1−9から1−11について記載されたように酸化し、次いで還元的アミン化して、7−4を得た。MS(M+H+)695.1(実測値)、695.4(計算値)。
7−3を、1−9から1−11について記載されたように酸化し、次いで還元的アミン化して、7−4を得た。MS(M+H+)695.1(実測値)、695.4(計算値)。
6−[3−(ジベンジルアミノ)プロピル]−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル)キノリン−2(1H)−オン(7−5)
7−4を、1−11から1−12について行われたように脱保護して、7−5を得た。(7−5)。MS(M+H+)595.1(実測値)、595.3(計算値)。
7−4を、1−11から1−12について行われたように脱保護して、7−5を得た。(7−5)。MS(M+H+)595.1(実測値)、595.3(計算値)。
6−(3−アミノプロピル)−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン(7−6)
7−5を、7−2から7−3について記載されたように脱水素化して、7−6を得た。MS(M+H+)415.1(実測値)、415.2(計算値)。
7−5を、7−2から7−3について記載されたように脱水素化して、7−6を得た。MS(M+H+)415.1(実測値)、415.2(計算値)。
表6に示される下記の化合物を、上記で提供された反応スキームおよび実施例に従って調製した。
(実施例1から7)
様々な実施例が、本発明の種々の特徴および利点を例示するために下記に提供される。これら実施例はまた、本発明を実施するための有用な方法論を例示する。これらの実施例により、特許請求される発明は限定されない。
様々な実施例が、本発明の種々の特徴および利点を例示するために下記に提供される。これら実施例はまた、本発明を実施するための有用な方法論を例示する。これらの実施例により、特許請求される発明は限定されない。
実施例1:リアルタイムPCRを使用するCHK1sv1の同定
化合物の阻害特性の決定を容易にするために、CHK1をコードするエキソン領域の「正常な」スプライシングの変化体を同定することが望ましい。具体的には、CHK1のC末端の調節ドメインの喪失を生じさせる天然に存在するスプライシング変化を探索した。C末端の欠失はより大きなキナーゼ活性をCHK1にもたらす(Chen et al.、2000、Cell、100:681−692;KatsuragiおよびSagata、2004、Mol.Biol.Cell.、15:1680−1689)。エキソン2からエキソン8が触媒活性なキナーゼドメインをコードし、エキソン9がリンカー領域をコードする。SQドメインおよびC末端の調節ドメインがエキソン10からエキソン13にある(Sanchez et al.、1997、277:1497−1501;KatsuragiおよびSagata、2004、Mol.Biol.Cell.、15:1680−1689)。リアルタイムPCR実験およびRT−PCRを、ヒトCHK1のmRNAの新規なスプライス変化体の存在を同定および確認するために使用している。CHK1の阻害ドメインのC末端短縮体をコードする天然に存在するスプライス変化体を、化合物の阻害特性の決定に有用なCHK1キナーゼ分析における使用のために同定し、クローン化し、発現させ、精製した。
化合物の阻害特性の決定を容易にするために、CHK1をコードするエキソン領域の「正常な」スプライシングの変化体を同定することが望ましい。具体的には、CHK1のC末端の調節ドメインの喪失を生じさせる天然に存在するスプライシング変化を探索した。C末端の欠失はより大きなキナーゼ活性をCHK1にもたらす(Chen et al.、2000、Cell、100:681−692;KatsuragiおよびSagata、2004、Mol.Biol.Cell.、15:1680−1689)。エキソン2からエキソン8が触媒活性なキナーゼドメインをコードし、エキソン9がリンカー領域をコードする。SQドメインおよびC末端の調節ドメインがエキソン10からエキソン13にある(Sanchez et al.、1997、277:1497−1501;KatsuragiおよびSagata、2004、Mol.Biol.Cell.、15:1680−1689)。リアルタイムPCR実験およびRT−PCRを、ヒトCHK1のmRNAの新規なスプライス変化体の存在を同定および確認するために使用している。CHK1の阻害ドメインのC末端短縮体をコードする天然に存在するスプライス変化体を、化合物の阻害特性の決定に有用なCHK1キナーゼ分析における使用のために同定し、クローン化し、発現させ、精製した。
RT−PCR
エキソン8からエキソン11に対応する領域におけるCHK1のmRNAの構造を、RT−PCRに基づく分析を使用して、ヒト精巣から抽出されたRNAについて決定した。ヒト精巣から単離された総RNAをBD Biosciences Clontech(Palo Alto、CA)から得た。CHK1(NM_001274)における基準のエキソンコード配列のエキソン8およびエキソン11における配列に対して相補的であるRT−PCRプライマーを選択した。CHK1のmRNAのヌクレオチド配列に基づいて、CHK1のエキソン8およびエキソン11のプライマー組(以降、CHK18−11プライマー組)は、「基準」となるCHK1 mRNA領域を表す478塩基対のアンプリコンを増幅することが予想された。CHK18−11プライマー組は、エキソン9からエキソン11への選択的スプライシングを有する転写物における300塩基対のアンプリコンを増幅することが予想された。CHK1のエキソン8フォワードプライマーは5’ATCAGCAAGAATTACCATTCCAGACATC3’(配列番号1)の配列を有し、CHK1のエキソン11リバースプライマーは5’CATACAACTTTTCTTCCATTGATAGCCC3’(配列番号2)の配列を有する。
エキソン8からエキソン11に対応する領域におけるCHK1のmRNAの構造を、RT−PCRに基づく分析を使用して、ヒト精巣から抽出されたRNAについて決定した。ヒト精巣から単離された総RNAをBD Biosciences Clontech(Palo Alto、CA)から得た。CHK1(NM_001274)における基準のエキソンコード配列のエキソン8およびエキソン11における配列に対して相補的であるRT−PCRプライマーを選択した。CHK1のmRNAのヌクレオチド配列に基づいて、CHK1のエキソン8およびエキソン11のプライマー組(以降、CHK18−11プライマー組)は、「基準」となるCHK1 mRNA領域を表す478塩基対のアンプリコンを増幅することが予想された。CHK18−11プライマー組は、エキソン9からエキソン11への選択的スプライシングを有する転写物における300塩基対のアンプリコンを増幅することが予想された。CHK1のエキソン8フォワードプライマーは5’ATCAGCAAGAATTACCATTCCAGACATC3’(配列番号1)の配列を有し、CHK1のエキソン11リバースプライマーは5’CATACAACTTTTCTTCCATTGATAGCCC3’(配列番号2)の配列を有する。
ヒト精巣由来の総RNAを、下記のサイクル処理条件を使用して、Qiagen,Inc.(Valencia、CA)のOne−Step RT−PCRキットを使用する1段階の逆転写−PCR増幅プロトコルに供した:
1)50℃、30分間;
2)95℃、15分間;
3)94℃、30秒間;
63.5℃、40秒間;
72℃、50秒間
の35サイクル;次いで
72℃、10分間。
1)50℃、30分間;
2)95℃、15分間;
3)94℃、30秒間;
63.5℃、40秒間;
72℃、50秒間
の35サイクル;次いで
72℃、10分間。
RT−PCR増幅生成物(アンプリコン)を2%アガロースゲルでサイズ分画した。250塩基対から350塩基対のアンプリコンを表す選択されたフラグメントをゲルから手作業により抽出し、Qiagen Gel Extraction Kitで精製した。精製されたアンプリコンフラグメントをCHK18−11プライマー組により再増幅し、これらのアンプリコンをアガロースゲルでサイズ分画した。250塩基対から350塩基対のアンプリコンを表すフラグメントをゲルから手作業により抽出し、Qiagen Gel Extraction Kitで精製した。精製されたアンプリコンフラグメントをもう一度、CHK18−11プライマー組により再増幅した。アガロースゲルでのサイズ分画、および、250塩基対から350塩基対のアンプリコンの手作業による抽出の後、精製されたアンプリコンフラグメント(Qiagen Gel Extraction Kit)を、TOPO TAクローニングキット(Invitrogen、Carlsbad、CA)とともに提供される試薬および説明書を使用してInvitrogen pCR2.1ベクターにクローン化した。その後、クローンを、平板あたり440個のコロニーのプールで15枚の平板に置床した(合計で6600個のクローン)。DNAを、それぞれの平板から得られるプールされた440個のコロニーから抽出し、リアルタイムPCRのためのテンプレートとして使用した。
リアルタイムPCR/TAQman
CHK1基準タンパク質(NP_001265)への選択的スプライシングされたイソ型の存在を決定するために、リアルタイムPCR分析を使用した。
CHK1基準タンパク質(NP_001265)への選択的スプライシングされたイソ型の存在を決定するために、リアルタイムPCR分析を使用した。
CHK1sv1イソ型を検出するために使用されたTAQman用のプライマーおよびプローブを設計し、プリセット混合物として合成した(Applied Biosystems、Foster City、CA)。CHK1基準形態を検出するために使用されたTAQman用のプライマーおよびプローブの配列(配列番号3、4および5)、ならびに、CHK1sv1イソ型を検出するために使用されたTAQman用のプライマーおよびプローブの配列(配列番号6、7および8)を表1に示す。スプライス接合部に特異的なプローブを5’末端での6−FAM蛍光団(FAM)および3’末端での非蛍光の消光剤(NFQ)により標識した。リアルタイムPCRを、TaqMan Universal PCR Master Mix(Applied Biosystems、Foster City、CA)を使用してヒト精巣cDNAに対して行った。TAQman反応液は下記を含有した:
TAQman反応をABI Prism 7900HT Sequence Detection System(Applied Biosystems、Foster City、CA)で行った。熱サイクル処理条件は、50℃で2分間、95℃で10分間、その後、95℃で15秒間および60℃で1分間の40サイクルであった。蛍光放射のデータ分析をSequence Detection Software(SDS)(Applied Biosystems、Foster City、CA)によって行った。
TAQman分析の結果は、15枚中13枚の平板から得られるプールされたDNAは、エキソン9からエキソン11への選択的スプライス接合を表すクローンを有するようであったことを示した。これらの陽性プールの1つ(これは440個のコロニーを表す)から得られるDNAを使用して、細菌宿主細胞を形質転換した。クローンを、平板あたり55個のコロニーのプールで、合計で12枚の平板に置床した。12枚の平板のそれぞれにおけるコロニーを再びプールし、TAQman分析のために使用した。12枚中1枚の平板から得られるプールされたDNAは、エキソン9からエキソン11への選択的スプライス接合を表すクローンを有するようであった。この陽性平板における55個のコロニーを、TAQman分析を使用して個々にスクリーニングし、1つのクローンを、エキソン9からエキソン11への選択的スプライス接合を有するとして同定した。その後、この陽性クローンを、CHK1のエキソン8フォワードプライマー(配列番号1)と、5’TGCATCCAATTTGGTAAAGAATCG3’の配列を有する異なるエキソン11リバースプライマー(配列番号9)とを使用して両端から配列決定した。
このクローンの配列分析により、エキソン11に対するCHK1ヘテロ核RNAのエキソン9の選択的スプライシングについての予想された配列と一致したことが明らかにされた。すなわち、エキソン10のコード配列は完全に失われている。
実施例2:CHK1sv1のクローニング
リアルタイムPCR、RT−PCRおよび配列決定のデータは、CHK1タンパク質(NP_001265)をコードする正常なCHK1基準mRNA配列(NM_001274)に加えて、CHK1 mRNAの新規なスプライス変化形態もまた、精巣組織およびMOLT−4ならびにDaudi細胞株に存在することを示している。
リアルタイムPCR、RT−PCRおよび配列決定のデータは、CHK1タンパク質(NP_001265)をコードする正常なCHK1基準mRNA配列(NM_001274)に加えて、CHK1 mRNAの新規なスプライス変化形態もまた、精巣組織およびMOLT−4ならびにDaudi細胞株に存在することを示している。
実施例1において同定されたCHK1sv1スプライス変化体を含むヌクレオチド配列を有するクローンを、酵母における組換え媒介プラスミド構築を使用して単離した。2つのプライマー対の1組を使用して、CHK1sv1の完全なmRNAコード配列を増幅し、クローン化した。CHK1sv1の場合、リアルタイムでの定量的PCR分析により、このスプライス変化形態の転写物は非常に低いレベルで存在したことが示された。CHK1sv1をクローン化するために、基準CHK1のコード配列(NM_001274)を含有するクローンを、エキソン9からエキソン11への所望するスプライス接合を生じさせるために設計された80塩基対のリンカーを用いる酵母におけるさらなる組換え工程によって変化させた。
5’「フォワード」プライマーおよび3’「リバース」プライマーを、CHK1sv1に対応する全長クローンを単離するために設計した。5’「フォワード」CHK1sv1プライマーは、
の配列を有し、CHK1 mRNA(NM_001274)のエキソン2に対して相補的な配列を有するように設計された。3’「リバース」CHK1sv1プライマーは、
の配列を有し、CHK1 mRNA(NM_001274)のエキソン11に対して相補的な配列を有するように設計された。斜字体で示されるプライマー配列の5’末端における40ヌクレオチドは、PCRアンプリコンに取り込まれ、酵母におけるプラスミド組換え事象を容易にした「テール」である。これらのCHK1sv1「フォワード」プライマーおよびCHK1sv1「リバース」プライマーは、基準CHK1 mRNAのコード配列(NM_001274)を増幅することが予想された。この場合、この配列は、CHK1sv1特異的な配列を作製するためにその後の組換えクローニング工程で使用された。
RT−PCR
CHK1sv1のcDNA配列を、逆転写(RT)およびポリメラーゼ連鎖反応(PCR)の組合せを使用してクローン化した。より具体的には、約25ngのMOLT−4細胞株のmRNA(BD Biosciences Clontech、Palo Alto、CA)を、Superscript II(Gibco/Invitrogen、Carlsbad、CA)およびオリゴd(T)プライマー(RESGEN/Invitrogen、Huntsville、AL)をSuperscript II製造者の説明書に従って使用して逆転写した。PCRのために、1μlの完了したRT反応液を、Clontech(Palo Alto、CA)Advantage2PCRキットからの40μlの水、5μlの10X緩衝液、1μlのdNTPsおよび1μlの酵素に加えた。PCRを、CHK1sv1のためのCHK1sv1「フォワード」プライマーおよびCHK1sv1「リバース」プライマー(配列番号10、配列番号11)を使用してGene Amp PCR System9700(Applied Biosystems、Foster City、CA)において行った。最初の94℃での1分の変性の後、35サイクルの増幅を、94℃での30秒間の変性、続いて、63.5℃での40秒間のアニーリングおよび72℃での50秒間の合成を使用して行った。35サイクルのPCRの後、72℃での10分間の伸長を続けた。その後、50μlの反応液を4℃に冷却した。得られた反応生成物の10μlを1%アガロース(Invitrogen、Ultrapure)ゲルで泳動し、0.3μg/mlの臭化エチジウム(Fisher Biotech、Fair Lawn、NJ)で染色した。ゲルにおける核酸バンドを、PCRにより、予想サイズの生成物(CHK1 mRNAの場合には、約1243塩基対の生成物)が生じていたかどうかを決定するために、UVライトボックスで可視化し、写真撮影した。MOLT−4細胞からの50μlのPCR反応液の残りを、キットとともに提供されるQIAquik PCR Purification Protocolに従ってQIAquik Gel抽出キット(Qiagen、Valencia、CA)を使用して精製した。精製プロトコルから得られた約50μlの生成物を、Universal Vacuum System400(これもまたSavantから得られる)に取り付けられたSpeed Vac Plus(SC110A、Savant(Holbrook、NY)から得られる)において中位の加熱で約30分間乾燥することによって約6μlに濃縮した。
CHK1sv1のcDNA配列を、逆転写(RT)およびポリメラーゼ連鎖反応(PCR)の組合せを使用してクローン化した。より具体的には、約25ngのMOLT−4細胞株のmRNA(BD Biosciences Clontech、Palo Alto、CA)を、Superscript II(Gibco/Invitrogen、Carlsbad、CA)およびオリゴd(T)プライマー(RESGEN/Invitrogen、Huntsville、AL)をSuperscript II製造者の説明書に従って使用して逆転写した。PCRのために、1μlの完了したRT反応液を、Clontech(Palo Alto、CA)Advantage2PCRキットからの40μlの水、5μlの10X緩衝液、1μlのdNTPsおよび1μlの酵素に加えた。PCRを、CHK1sv1のためのCHK1sv1「フォワード」プライマーおよびCHK1sv1「リバース」プライマー(配列番号10、配列番号11)を使用してGene Amp PCR System9700(Applied Biosystems、Foster City、CA)において行った。最初の94℃での1分の変性の後、35サイクルの増幅を、94℃での30秒間の変性、続いて、63.5℃での40秒間のアニーリングおよび72℃での50秒間の合成を使用して行った。35サイクルのPCRの後、72℃での10分間の伸長を続けた。その後、50μlの反応液を4℃に冷却した。得られた反応生成物の10μlを1%アガロース(Invitrogen、Ultrapure)ゲルで泳動し、0.3μg/mlの臭化エチジウム(Fisher Biotech、Fair Lawn、NJ)で染色した。ゲルにおける核酸バンドを、PCRにより、予想サイズの生成物(CHK1 mRNAの場合には、約1243塩基対の生成物)が生じていたかどうかを決定するために、UVライトボックスで可視化し、写真撮影した。MOLT−4細胞からの50μlのPCR反応液の残りを、キットとともに提供されるQIAquik PCR Purification Protocolに従ってQIAquik Gel抽出キット(Qiagen、Valencia、CA)を使用して精製した。精製プロトコルから得られた約50μlの生成物を、Universal Vacuum System400(これもまたSavantから得られる)に取り付けられたSpeed Vac Plus(SC110A、Savant(Holbrook、NY)から得られる)において中位の加熱で約30分間乾燥することによって約6μlに濃縮した。
CHK1sv1の全長クローンのクローニングおよび組立てならびに酵母形質転換
酵母における相同的組換えクローニングによる全長CHK1sv1クローンの組立てを、Raymond et al.(2002、Genome Res.、12:190−197)によって以前に記載されたスキームと類似する、シクロヘキシミドに基づく対抗選択スキームを使用して行った。
酵母における相同的組換えクローニングによる全長CHK1sv1クローンの組立てを、Raymond et al.(2002、Genome Res.、12:190−197)によって以前に記載されたスキームと類似する、シクロヘキシミドに基づく対抗選択スキームを使用して行った。
以前に記載されたCHK1sv1フォワード「テール付加」プライマーおよびCHK1sv1リバース「テール付加」プライマーを使用して作製された1243塩基対のCHK1アンプリコンと、発現ベクターとの間での相同的組換えによる全長CHK1sv1の全長クローンの組立てを、酵母細胞へのこれらの部分の同時形質転換によって行った。80塩基対のオリゴヌクレオチドリンカーとのその後の組換え工程により、CHK1sv1のエキソン9からエキソン11へのスプライス接合がもたらされた。下記の段落に記載されるすべての酵母形質転換工程はエレクトロポレーション(Raymond et al.、2002、Genome Res.、12:190−197)によって行われた。
1μgの1243塩基対のCHK1精製アンプリコンを100μlの酵母株CMY1−5(Mata、URA3Δ、CYH2R)の同時形質転換によって100ngのSrfI消化pCMR11に直接にクローン化した。Ura+、シクロヘキシミド耐性コロニーを、1μg/mlのシクロヘキシド(Sigma、St.Louis、MO)を含有するUra欠損培地平板において選択した。標準的な酵母培地を使用した(Sherman、1991、Methods Enzymol.、194、3−21)。CHK1クローンを含有する酵母細胞培養物からの総DNAを使用して、大腸菌を、大量の組換えプラスミドを調製するために、HoffmanおよびWinston(1987、Gene、57:267−72)に記載されるようにクロラムフェニコール(Sigma、St.Louis、MO)耐性に形質転換した。コロニーを平板から選択して2mlの2X LB培地に入れた。これらの液体培養物を37℃で一晩温置した。プラスミドDNAを、Qiagen(Valencia、CA)Qiaquik Spin Miniprepキットを使用してこれらの培養物から抽出した。
CHK1sv1クローンを構築するために、エキソン9からエキソン11への選択的スプライシングの領域にまたがる、表3に示されている1μgの80塩基対のリンカー(配列番号12、配列番号13)および100ngのBamHI消化CHK1/pCMR11クローンを使用して、100μlのシクロヘキシミド感受性酵母株を同時形質転換した。リンカーとCHK1/pCMR11クローンとの間における重複するDNAにより、ほとんどの酵母形質転換体が、正しく組み立てられた構築物を有することが決定される。Ura+シクロヘキシミド耐性コロニーを、その後の調製および大腸菌の形質転換のために選択した。大腸菌から抽出されたプラスミドDNAを制限消化によって分析して、CHK1sv1クローンにおけるエキソン9からエキソン11への選択的スプライシングの存在を確認した。8個のCHK1sv1クローンを配列決定して、同一であることを確認した。適切な配列を有するクローンを、多数のシステムでのタンパク質発現のために使用する。
CHK1sv1ポリヌクレオチドの概要
CHK1sv1のmRNAのポリヌクレオチドコード配列(配列番号14)は、基準CHK1タンパク質(NP_001265)と類似し、しかし、基準CHK1 mRNAの全長コード配列(NM_001274)のエキソン10に対応する178塩基対の領域によってコードされるアミノ酸を有しないCHK1sv1タンパク質(配列番号15)をコードするオープンリーディングフレームを含有する。この178塩基対領域の欠失は、基準CHK1のタンパク質読み枠との比較においてタンパク質翻訳の読み枠の変化をもたらし、CHK1sv1に特有であるカルボキシ末端ペプチド領域(配列番号15における斜字体部)を生じさせる。このフレームシフトはまた、エキソン9/エキソン11のスプライス接合部の29ヌクレオチド下流側において早すぎる停止コドンをもたらす。従って、CHK1sv1タンパク質は、基準CHK1(NP_001265)と比較した場合、エキソン10によってコードされるアミノ酸領域に対応する内部の59アミノ酸領域を失っており、また、早すぎる停止コドンの下流側のヌクレオチドによってコードされるアミノ酸を有していない。エキソン10はCHK1のSQ/TQドメインをコードし、エキソン11からエキソン13は自己阻害領域をコードする(Sanchez et al.、1997、Science、277:1497−1501;KatsuragiおよびSagata、2004、Mol.Biol.Cell.、15:1680−1689)。自己阻害領域の欠失は構成的な活性をCHK1キナーゼドメインにもたらす一方で、SQ/TQドメインもまた除かれているとき、CHK1の酵素活性が低下する(Ng et al.、2004、J.Biol.Chem.、279:8808−8819)。
CHK1sv1のmRNAのポリヌクレオチドコード配列(配列番号14)は、基準CHK1タンパク質(NP_001265)と類似し、しかし、基準CHK1 mRNAの全長コード配列(NM_001274)のエキソン10に対応する178塩基対の領域によってコードされるアミノ酸を有しないCHK1sv1タンパク質(配列番号15)をコードするオープンリーディングフレームを含有する。この178塩基対領域の欠失は、基準CHK1のタンパク質読み枠との比較においてタンパク質翻訳の読み枠の変化をもたらし、CHK1sv1に特有であるカルボキシ末端ペプチド領域(配列番号15における斜字体部)を生じさせる。このフレームシフトはまた、エキソン9/エキソン11のスプライス接合部の29ヌクレオチド下流側において早すぎる停止コドンをもたらす。従って、CHK1sv1タンパク質は、基準CHK1(NP_001265)と比較した場合、エキソン10によってコードされるアミノ酸領域に対応する内部の59アミノ酸領域を失っており、また、早すぎる停止コドンの下流側のヌクレオチドによってコードされるアミノ酸を有していない。エキソン10はCHK1のSQ/TQドメインをコードし、エキソン11からエキソン13は自己阻害領域をコードする(Sanchez et al.、1997、Science、277:1497−1501;KatsuragiおよびSagata、2004、Mol.Biol.Cell.、15:1680−1689)。自己阻害領域の欠失は構成的な活性をCHK1キナーゼドメインにもたらす一方で、SQ/TQドメインもまた除かれているとき、CHK1の酵素活性が低下する(Ng et al.、2004、J.Biol.Chem.、279:8808−8819)。
実施例3:CHK1sv1タンパク質の発現
バキュロウイルス遺伝子発現ベクターシステムは、維持することが安価であり、また、容易である昆虫細胞におけるタンパク質発現を可能にする。産生されたタンパク質は、哺乳動物細胞で産生されたタンパク質と同様な性質である(Miller、1988、Biotechnology、10:457−465;Miller、1989、Bioessays、11:91−95)。バキュロウイルス発現ベクターを昆虫細胞において使用する様々なタンパク質発現方法が当分野では知られており、様々な技術が、O’Reilly et al.、Baculovirus Expression Vectors−A Laboratory Manual(W.H.Freeman and Co.、New York、1992)およびBaculovirus Expression Vector System Instruction Manual(第6版、Pharmingen、San Diego、1999)において議論されている。
バキュロウイルス遺伝子発現ベクターシステムは、維持することが安価であり、また、容易である昆虫細胞におけるタンパク質発現を可能にする。産生されたタンパク質は、哺乳動物細胞で産生されたタンパク質と同様な性質である(Miller、1988、Biotechnology、10:457−465;Miller、1989、Bioessays、11:91−95)。バキュロウイルス発現ベクターを昆虫細胞において使用する様々なタンパク質発現方法が当分野では知られており、様々な技術が、O’Reilly et al.、Baculovirus Expression Vectors−A Laboratory Manual(W.H.Freeman and Co.、New York、1992)およびBaculovirus Expression Vector System Instruction Manual(第6版、Pharmingen、San Diego、1999)において議論されている。
昆虫細胞発現のためのCHK1sv1のクローニング
CHK1sv1/バキュロウイルス移入ベクター構築物を作製するために、CHK1sv1/pCMR11クローン(実施例2を参照のこと)を、表5に示されたプライマー(配列番号16、配列番号17)を使用してCHK1sv1のコード配列(配列番号14)を増幅するためにPCRのためのテンプレートとして使用した。配列番号16によって表されるプライマーは最適な翻訳開始配列をATG開始コドンのすぐ上流側に含有し、また、アンプリコンに組み込まれる上流側のEcoRI制限部位を含有する。配列番号17によって表されるプライマーは、6個のヒスチジン残基をコードする配列をCHK1sv1コード配列のC末端側に含有し、また同様に、CHK1sv1アンプリコンに組み込まれるEagI制限部位を含有する。CHK1sv1アンプリコンを1%アガロースゲルで泳動した。予想されたサイズの選択されたアンプリコンフラグメント(CHK1sv1の場合には、約994塩基対の生成物)をゲルから手作業により抽出し、Qiagen Gel Extraction Kitで精製した。精製されたアンプリコンフラグメントをEcoRIおよびEagIで消化した。EcoRI/EagI消化アンプリコンを、EcoRIおよびEagIで消化され、アルカリホスファターゼにより脱リン酸化されているバキュロウイルス移入ベクターpVL1393(Pharmingen、San Diego、CA)に連結した。その後、CHK1sv1/pVL1393構築物を大腸菌株DH5αに形質転換した。アンピシリン耐性コロニーから選択されたクローンから抽出されたプラスミドDNAを配列決定して、同一であることを確認し、適切な配列を有するクローンを昆虫細胞におけるタンパク質発現のために使用した。
CHK1sv1/バキュロウイルス移入ベクター構築物を作製するために、CHK1sv1/pCMR11クローン(実施例2を参照のこと)を、表5に示されたプライマー(配列番号16、配列番号17)を使用してCHK1sv1のコード配列(配列番号14)を増幅するためにPCRのためのテンプレートとして使用した。配列番号16によって表されるプライマーは最適な翻訳開始配列をATG開始コドンのすぐ上流側に含有し、また、アンプリコンに組み込まれる上流側のEcoRI制限部位を含有する。配列番号17によって表されるプライマーは、6個のヒスチジン残基をコードする配列をCHK1sv1コード配列のC末端側に含有し、また同様に、CHK1sv1アンプリコンに組み込まれるEagI制限部位を含有する。CHK1sv1アンプリコンを1%アガロースゲルで泳動した。予想されたサイズの選択されたアンプリコンフラグメント(CHK1sv1の場合には、約994塩基対の生成物)をゲルから手作業により抽出し、Qiagen Gel Extraction Kitで精製した。精製されたアンプリコンフラグメントをEcoRIおよびEagIで消化した。EcoRI/EagI消化アンプリコンを、EcoRIおよびEagIで消化され、アルカリホスファターゼにより脱リン酸化されているバキュロウイルス移入ベクターpVL1393(Pharmingen、San Diego、CA)に連結した。その後、CHK1sv1/pVL1393構築物を大腸菌株DH5αに形質転換した。アンピシリン耐性コロニーから選択されたクローンから抽出されたプラスミドDNAを配列決定して、同一であることを確認し、適切な配列を有するクローンを昆虫細胞におけるタンパク質発現のために使用した。
CHK1sv1の昆虫細胞発現
CHK1sv1/pVL1393構築物を、線状化されたAcNPV BaculoGold DNA(Pharmingen、San Diego、CA)とともにSF9昆虫細胞(Invitrogen、Carlsbad、CA)に同時形質移入した。個々の組換えウイルスをエンドポイント希釈によって選択した。ウイルスクローンを、高力価ストック物を得るために増幅した。このようなウイルスストック物を、CHK1sv1組換えタンパク質の産生を確認するための小規模なSF9培養におけるタンパク質発現試験のために使用した。形質移入されたSF9細胞の溶解物をCHK1sv1タンパク質発現についてポリアクリルアミドゲル電気泳動によって分析した。CHK1sv1タンパク質を、クーマシー染色によって、または、抗CHK1sv1抗体(G4抗体;Santa Cruz Biotechnology,Inc.)を使用してウエスタンブロッティングによって可視化した。発現に基づいて、個々のウイルスを、より大きな規模でのCHK1sv1発現のために選択した。リットル規模での組換えタンパク質発現のために、SF9懸濁培養物をEx−cell401血清非含有培地(JRH Scientific、Lenexa、KS)において27℃で成長させ、細胞あたり0.3ウイルスの感染多重度を使用して組換えウイルスストック物を感染させた。感染SF9培養物をウイルス形質移入後72時間で集め、遠心分離によってペレット化した。ペレットを−70℃で保存した。
CHK1sv1/pVL1393構築物を、線状化されたAcNPV BaculoGold DNA(Pharmingen、San Diego、CA)とともにSF9昆虫細胞(Invitrogen、Carlsbad、CA)に同時形質移入した。個々の組換えウイルスをエンドポイント希釈によって選択した。ウイルスクローンを、高力価ストック物を得るために増幅した。このようなウイルスストック物を、CHK1sv1組換えタンパク質の産生を確認するための小規模なSF9培養におけるタンパク質発現試験のために使用した。形質移入されたSF9細胞の溶解物をCHK1sv1タンパク質発現についてポリアクリルアミドゲル電気泳動によって分析した。CHK1sv1タンパク質を、クーマシー染色によって、または、抗CHK1sv1抗体(G4抗体;Santa Cruz Biotechnology,Inc.)を使用してウエスタンブロッティングによって可視化した。発現に基づいて、個々のウイルスを、より大きな規模でのCHK1sv1発現のために選択した。リットル規模での組換えタンパク質発現のために、SF9懸濁培養物をEx−cell401血清非含有培地(JRH Scientific、Lenexa、KS)において27℃で成長させ、細胞あたり0.3ウイルスの感染多重度を使用して組換えウイルスストック物を感染させた。感染SF9培養物をウイルス形質移入後72時間で集め、遠心分離によってペレット化した。ペレットを−70℃で保存した。
CHK1sv1組換えタンパク質の精製
昆虫細胞のペレットを、1μMのミクロシスチン(Sigma、St.Louis、MO)、10μMのシペルメトリン(EMD Biosciences、San Diego、CA)およびEDTA非含有プロテアーゼ阻害剤カクテル(Roche Diagnostics、Mannheim、ドイツ)(1錠/50ml溶解緩衝液)を含有するB−PERタンパク質抽出試薬(Pierce、Rockford、IL)を用いて溶解した。タンパク質精製期間中のすべての操作を4℃で行った。細胞を溶解緩衝液に再懸濁し、45分間撹拌した。その後、DNAseI(Roche)を200U/mlの最終濃度に加え、細胞懸濁物をさらに30分間撹拌した。溶解した細胞懸濁物を30,000gで30分間遠心分離した。溶解上清をデカンテーションし、30,000gで30分間遠心分離した。清澄化された上清の各10mlについて、1mlのベッド体積のTalon金属アフィニティー樹脂(Clontech、Palo Alto、CA)を加え、懸濁物を45分間撹拌した。アフィニティー樹脂/溶解物の懸濁物を5000gで3分間遠心分離して、上清を捨てた。アフィニティー樹脂を、樹脂の5倍の体積を使用して緩衝液A(50μM Tris、pH8.0;250mM NaCl)により4回洗浄した。洗浄した樹脂を緩衝液Aにおける2Xスラリーとして再懸濁し、クロマトグラフィーカラムに詰めた。樹脂を詰めたカラムを6倍ベッド体積の緩衝液Aにより洗浄した。CHK1sv1−His標識タンパク質を、緩衝液Aにおけるイミダゾールの段階的グラジエントを使用してカラムから溶出する。2Xベッド体積の分画物におけるイミダゾール濃度は、5mM、10mM、20mM、30mM、40mM、50mMおよび60mMであった。溶出分画物を、Amicon Ultra 15 Cetrifugal Filter Device(30,000の公称分子量限界)(Millipore、Billerica、MA)を使用して濃縮した。濃縮された酵素分画物をグリセロールで50%希釈し、−20℃で保存した。分画物を、ポリアクリルアミドゲル電気泳動、これに続く、クーマシー染色、および、抗CHK1抗体(G4抗体;Santa Cruz Biotechnology,Inc.)を使用するウエスタンブロッティングを使用して、CHK1sv1−His標識タンパク質の存在について分析した。カラム分画物のCHK1sv1キナーゼ活性を、下記の節に記載されるキナーゼ分析を使用して求めた。
昆虫細胞のペレットを、1μMのミクロシスチン(Sigma、St.Louis、MO)、10μMのシペルメトリン(EMD Biosciences、San Diego、CA)およびEDTA非含有プロテアーゼ阻害剤カクテル(Roche Diagnostics、Mannheim、ドイツ)(1錠/50ml溶解緩衝液)を含有するB−PERタンパク質抽出試薬(Pierce、Rockford、IL)を用いて溶解した。タンパク質精製期間中のすべての操作を4℃で行った。細胞を溶解緩衝液に再懸濁し、45分間撹拌した。その後、DNAseI(Roche)を200U/mlの最終濃度に加え、細胞懸濁物をさらに30分間撹拌した。溶解した細胞懸濁物を30,000gで30分間遠心分離した。溶解上清をデカンテーションし、30,000gで30分間遠心分離した。清澄化された上清の各10mlについて、1mlのベッド体積のTalon金属アフィニティー樹脂(Clontech、Palo Alto、CA)を加え、懸濁物を45分間撹拌した。アフィニティー樹脂/溶解物の懸濁物を5000gで3分間遠心分離して、上清を捨てた。アフィニティー樹脂を、樹脂の5倍の体積を使用して緩衝液A(50μM Tris、pH8.0;250mM NaCl)により4回洗浄した。洗浄した樹脂を緩衝液Aにおける2Xスラリーとして再懸濁し、クロマトグラフィーカラムに詰めた。樹脂を詰めたカラムを6倍ベッド体積の緩衝液Aにより洗浄した。CHK1sv1−His標識タンパク質を、緩衝液Aにおけるイミダゾールの段階的グラジエントを使用してカラムから溶出する。2Xベッド体積の分画物におけるイミダゾール濃度は、5mM、10mM、20mM、30mM、40mM、50mMおよび60mMであった。溶出分画物を、Amicon Ultra 15 Cetrifugal Filter Device(30,000の公称分子量限界)(Millipore、Billerica、MA)を使用して濃縮した。濃縮された酵素分画物をグリセロールで50%希釈し、−20℃で保存した。分画物を、ポリアクリルアミドゲル電気泳動、これに続く、クーマシー染色、および、抗CHK1抗体(G4抗体;Santa Cruz Biotechnology,Inc.)を使用するウエスタンブロッティングを使用して、CHK1sv1−His標識タンパク質の存在について分析した。カラム分画物のCHK1sv1キナーゼ活性を、下記の節に記載されるキナーゼ分析を使用して求めた。
実施例4:CHK1sv1キナーゼ分析
CHK1sv1活性を、合成ペプチド基質を使用してインビトロで分析した。ホスホペプチド生成物を、Homogenous Time−Resolved Fluorescence(HTRF)分析システム(Park et al.、1999、Anal.Biochem.、269:94−104)を使用して定量した。反応混合物は、40mM HEPES(pH7.3);100mM NaCl;10mM MgCl2;2mMジチオスレイトール;0.1%BSA;0.1mM ATP;0.5μMペプチド基質;および0.1nM CHK1sv1酵素を40μlの最終体積において含有した。ペプチド基質はアミノ末端−GGRARTSSFAEPG−カルボキシ末端のアミノ酸配列(SynPep、Dublin、CA)(配列番号18)を有し、N末端がビオチン化されている。キナーゼ反応液を22℃で30分間温置し、その後、60μlの停止/検出緩衝液(40mM HEPES(pH7.3);10mM EDTA;0.125% Triton X−100;1.25%BSA;250nM PhycoLinkストレプトアビジン−アロフィコシアニン(APC)コンジュゲート(Prozyme、San Leandro、CA);およびユーロピウム−キレート(Perkin Elmer、Boston、MA)で標識された、0.75nMのGSK3α抗ホスホセリン抗体(Cell Signaling Technologies、Beverly、MA;Cat#9338)により停止させた。反応液を22℃で2時間平衡化させ、相対的な蛍光ユニットをDiscoveryプレートリーダー(Packard Biosciences)で読み取った。阻害剤化合物を上記の反応で分析して、化合物のIC50を求める。DMSOに溶解された化合物1μlを、1nMから100μMの範囲にわたって、対数で0.5での希釈系列でそれぞれ40μLの反応液に加えた。相対的なホスホ基質形成(これはHTRF蛍光として読み取られる)を化合物濃度の範囲で測定し、力価曲線を、4パラメーターのシグモイド近似を使用して作製する。
CHK1sv1活性を、合成ペプチド基質を使用してインビトロで分析した。ホスホペプチド生成物を、Homogenous Time−Resolved Fluorescence(HTRF)分析システム(Park et al.、1999、Anal.Biochem.、269:94−104)を使用して定量した。反応混合物は、40mM HEPES(pH7.3);100mM NaCl;10mM MgCl2;2mMジチオスレイトール;0.1%BSA;0.1mM ATP;0.5μMペプチド基質;および0.1nM CHK1sv1酵素を40μlの最終体積において含有した。ペプチド基質はアミノ末端−GGRARTSSFAEPG−カルボキシ末端のアミノ酸配列(SynPep、Dublin、CA)(配列番号18)を有し、N末端がビオチン化されている。キナーゼ反応液を22℃で30分間温置し、その後、60μlの停止/検出緩衝液(40mM HEPES(pH7.3);10mM EDTA;0.125% Triton X−100;1.25%BSA;250nM PhycoLinkストレプトアビジン−アロフィコシアニン(APC)コンジュゲート(Prozyme、San Leandro、CA);およびユーロピウム−キレート(Perkin Elmer、Boston、MA)で標識された、0.75nMのGSK3α抗ホスホセリン抗体(Cell Signaling Technologies、Beverly、MA;Cat#9338)により停止させた。反応液を22℃で2時間平衡化させ、相対的な蛍光ユニットをDiscoveryプレートリーダー(Packard Biosciences)で読み取った。阻害剤化合物を上記の反応で分析して、化合物のIC50を求める。DMSOに溶解された化合物1μlを、1nMから100μMの範囲にわたって、対数で0.5での希釈系列でそれぞれ40μLの反応液に加えた。相対的なホスホ基質形成(これはHTRF蛍光として読み取られる)を化合物濃度の範囲で測定し、力価曲線を、4パラメーターのシグモイド近似を使用して作製する。
本発明の具体的な化合物を上記の分析で試験し、これらは、基質に対して50μM未満のIC50を有することが見出された。
実施例5:細胞におけるCHK1自己リン酸化の阻害
阻害剤化合物を、DNA損傷に対する応答でのCHK1自己リン酸化を観察することによって、CHK1を細胞内で阻害するこれらの能力について分析する。H1299細胞(ATCC、Manassas、VA)を培養培地(10%のウシ胎児血清;10mMのHEPES;2mMのL−グルタミン;1x非必須アミノ酸;およびペニシリン−ストレプトマイシンが補充されたRPMI 1640)において成長させる。T−75フラスコからの細胞をプールし、計数し、6ウエルディッシュに2mlの培地において200,000細胞/ウエルで接種し、温置する。DMSOにおける化合物の連続希釈系列またはDMSO対照をDMSOにおける1000x作業用ストック液から各ウエルに加え、37℃で2時間温置する。2時間の温置期間の後、100nMのカンプトテシン(EMD Biosciences、San Diego、CA)をPBSにおける200x作業用ストック液からすべての薬物処理細胞(高用量ウエルの1つを除いて)および1つのDMSO対照ウエルに加える。カンプトテシンと4時間温置した後、各ウエルを氷冷PBSにより1回洗浄し、300μLの溶解緩衝液(50mM Tris(pH8.0)、150mM NaCl、50mM NaF、1% NP−40、0.5%デオキシコール酸、0.1% SDS、0.5μM Na3VO4、および、1Xプロテアーゼ阻害剤カクテルコンプリート(EDTAなし)(Roche Diagnostics、Mannheim、ドイツ))を各ウエルに加える。プレートを4℃で10分間から15分間振とうし、その後、溶解物を1.5mlの微量遠心分離チューブに移し、−80℃で凍結する。溶解物を氷上で解凍し、15,000xgでの20分間の遠心分離によって清澄化し、上清を清浄なチューブに移す。
阻害剤化合物を、DNA損傷に対する応答でのCHK1自己リン酸化を観察することによって、CHK1を細胞内で阻害するこれらの能力について分析する。H1299細胞(ATCC、Manassas、VA)を培養培地(10%のウシ胎児血清;10mMのHEPES;2mMのL−グルタミン;1x非必須アミノ酸;およびペニシリン−ストレプトマイシンが補充されたRPMI 1640)において成長させる。T−75フラスコからの細胞をプールし、計数し、6ウエルディッシュに2mlの培地において200,000細胞/ウエルで接種し、温置する。DMSOにおける化合物の連続希釈系列またはDMSO対照をDMSOにおける1000x作業用ストック液から各ウエルに加え、37℃で2時間温置する。2時間の温置期間の後、100nMのカンプトテシン(EMD Biosciences、San Diego、CA)をPBSにおける200x作業用ストック液からすべての薬物処理細胞(高用量ウエルの1つを除いて)および1つのDMSO対照ウエルに加える。カンプトテシンと4時間温置した後、各ウエルを氷冷PBSにより1回洗浄し、300μLの溶解緩衝液(50mM Tris(pH8.0)、150mM NaCl、50mM NaF、1% NP−40、0.5%デオキシコール酸、0.1% SDS、0.5μM Na3VO4、および、1Xプロテアーゼ阻害剤カクテルコンプリート(EDTAなし)(Roche Diagnostics、Mannheim、ドイツ))を各ウエルに加える。プレートを4℃で10分間から15分間振とうし、その後、溶解物を1.5mlの微量遠心分離チューブに移し、−80℃で凍結する。溶解物を氷上で解凍し、15,000xgでの20分間の遠心分離によって清澄化し、上清を清浄なチューブに移す。
サンプル(20μL)を5μLの5xサンプル負荷緩衝液の添加および100℃での5分間の熱変性によってゲル電気泳動のために調製する。サンプルをTris/グリシンSDS−ポリアクリルアミドゲル(10%)で電気泳動し、タンパク質をPVDFに転写する。その後、ブロットを3%BSA/TBSにおいて1時間遮断処理し、ホスホ−Ser−296 CHK1に対する抗体(Cell Signaling Technologies−Cat#2346)を使用してプローブする。結合した抗体を、西洋ワサビペルオキシダーゼコンジュゲート化二次抗体(ヤギ抗ウサギ、Jackson Labs−Cat#111−035−046)および増強化学発光(ECL−plus、Amersham、Piscataway、NJ)を使用して可視化する。62.5mM TrisHCl(pH6.7)、2%SDSおよび100μM 2−メルカプトエタノールにおける55℃での30分間の温置によって設定される一次抗体の除去の後、ブロットを、CHK1モノクローナル抗体(Santa Cruz Biotechnology Inc.、Cat#SC−8408)を使用して総CHK1について再プローブする。CHK1モノクローナル抗体を、西洋ワサビペルオキシダーゼに結合されたヒツジ抗マウスIgG(Amersham Biosciences、Piscataway、NJ、Cat#NA931)および増強化学発光(ECL−plus、Amersham)を使用して検出する。ECL感光フィルムを走査し、特定のバンドの強度をImageQuantソフトウエアにより定量する。力価を、総CHK1に対して正規化されたホスホ−CHK1(Ser296)シグナルのレベルについて評価し、IC50の値を計算する。
実施例6:細胞周期離脱分析における阻害剤の機能的活性
DNA損傷による停止
CHK1阻害剤の機能的活性を細胞において測定するために、化合物を、DNA損傷により誘導される細胞周期停止を無効化するこれらの能力について分析する。この分析では、細胞のホスホヌクレオリンレベルを、DNA損傷剤のカンプトテシンによってもたらされる細胞周期停止の後でM期に入る細胞の量の尺度として決定する。
DNA損傷による停止
CHK1阻害剤の機能的活性を細胞において測定するために、化合物を、DNA損傷により誘導される細胞周期停止を無効化するこれらの能力について分析する。この分析では、細胞のホスホヌクレオリンレベルを、DNA損傷剤のカンプトテシンによってもたらされる細胞周期停止の後でM期に入る細胞の量の尺度として決定する。
H1299細胞(ATCC、Manassas、VA)を、10%ウシ胎児血清が補充されたRPMI640培地において5000細胞/ウエルの密度で接種する。5%CO2において37℃で24時間温置した後、カンプトテシンを200nMの最終濃度に加え、16時間温置する。成長培地+200nMカンプトテシンおよび332nMノコドゾールにおける等体積の試験化合物連続希釈系列(最終濃度:50ng/ml)を加え、37℃での温置を8時間続ける。培地をウエルから除き、50μLの溶解緩衝液(20mM HEPES(pH7.5)、150mM NaCl、50mM NaF、1% TritonX−100、10%グリセロール、1xプロテイナーゼ阻害剤カクテル(Roche Diagnostics、Mannheim、ドイツ)、1μl/ml DNaseI(Roche Diagnostics)、300μMオルトバナジン酸ナトリウム、1μMミクロシスチン(Sigma、St.Louis、MO))を加える。溶解緩衝液を伴うプレートを4℃で30分間振とうし、20分間凍結する(−70℃)。細胞溶解物中のホスホヌクレオリンのレベルを、IGEN Origen技術(Bio Veris Corp.、Gaithersburg、MD)を使用して測定する。
細胞溶解物中のホスホヌクレオリンの検出
4E2抗ヌクレオリン抗体(Research Diagnostics Inc.、Flanders、NJ)を、製造者によって記載されたプロトコルを使用して、Origen Biotin−LC−NHS−エステル(Bio Veris Corp.)を使用してビオチン化した。ヤギ抗マウス抗体(Jackson Immuno Research、West Grove、PA)を、製造者によって記載されたプロトコルに従ってルテニル化キット(Bio Veris Corp.;cat#110034)を用いてルテニル化した。96ウエルプレートの各ウエルに、2μg/mlのビオチン化4E2抗ヌクレオリン抗体および0.4mg/mlのストレプトアビジン被覆の常磁性Dynabeads(Bio Veris Corp.)を25μLの細胞溶解物(上記)と一緒に含有する25μLの抗体緩衝液(ホスホ緩衝化生理的食塩水(pH7.2)、1%ウシ血清アルブミン、0.5% Tween−20)を加える。抗体および溶解物を振とうしながら室温で1時間温置する。次いで、抗体緩衝液(上記)の50μLの体積における50ngの抗ホスホヌクレオリンTG3抗体(Applied NeuroSolutions Inc.、Vernon Hills、IL)を溶解物ミックスの各ウエルに加え、温置を室温で30分間続ける。最後に、ルテニル化されたヤギ抗マウス抗体の抗体緩衝液での240ng/mlの溶液の25μLを各ウエルに加え、温置を室温で3時間続ける。溶解物抗体混合物をBioVeris MシリーズM8分析計で読み取り、ホスホル−ヌクレオリンにおける化合物依存的な増大についてのEC50を求める。
4E2抗ヌクレオリン抗体(Research Diagnostics Inc.、Flanders、NJ)を、製造者によって記載されたプロトコルを使用して、Origen Biotin−LC−NHS−エステル(Bio Veris Corp.)を使用してビオチン化した。ヤギ抗マウス抗体(Jackson Immuno Research、West Grove、PA)を、製造者によって記載されたプロトコルに従ってルテニル化キット(Bio Veris Corp.;cat#110034)を用いてルテニル化した。96ウエルプレートの各ウエルに、2μg/mlのビオチン化4E2抗ヌクレオリン抗体および0.4mg/mlのストレプトアビジン被覆の常磁性Dynabeads(Bio Veris Corp.)を25μLの細胞溶解物(上記)と一緒に含有する25μLの抗体緩衝液(ホスホ緩衝化生理的食塩水(pH7.2)、1%ウシ血清アルブミン、0.5% Tween−20)を加える。抗体および溶解物を振とうしながら室温で1時間温置する。次いで、抗体緩衝液(上記)の50μLの体積における50ngの抗ホスホヌクレオリンTG3抗体(Applied NeuroSolutions Inc.、Vernon Hills、IL)を溶解物ミックスの各ウエルに加え、温置を室温で30分間続ける。最後に、ルテニル化されたヤギ抗マウス抗体の抗体緩衝液での240ng/mlの溶液の25μLを各ウエルに加え、温置を室温で3時間続ける。溶解物抗体混合物をBioVeris MシリーズM8分析計で読み取り、ホスホル−ヌクレオリンにおける化合物依存的な増大についてのEC50を求める。
実施例7:他の生物学的分析
本発明の化合物の生物学的活性を求めるために利用することができる他の分析には、下記の公開公報において見出される分析が含まれる:WO04/080973、WO02/070494およびWO03/101444。
本発明の化合物の生物学的活性を求めるために利用することができる他の分析には、下記の公開公報において見出される分析が含まれる:WO04/080973、WO02/070494およびWO03/101444。
Claims (7)
- 式Aの化合物またはこの医薬的に許容される塩または立体異性体:
aは0または1であり、bは0または1であり、mは、0、1または2であり、nは、1、2、3または4であり、pは、1、2、3または4であり、
R1は、H、(C=O)aObC1−C10アルキル、(C=O)aObアリール、(C=O)aObC2−C10アルケニル、(C=O)aObC2−C10アルキニル、CO2H、ハロ、OH、ObC1−C6ペルフルオロアルキル、(C=O)aNR7R8、CN、(C=O)aObC3−C8シクロアルキル、S(O)2NR7R8、S(O)2−(C1−C10)アルキルおよび(C=O)aObヘテロシクリルから選択され、ただし、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、R6から選択される1つ以上の置換基で場合により置換され、
R2は、(C=O)aObC1−C10アルキル、(C=O)aObアリール、(C=O)aObC2−C10アルケニル、(C=O)aObC2−C10アルキニル、CO2H、Br、I、OH、ObC1−C6ペルフルオロアルキル、(C=O)aNR7R8、CN、(C=O)aObC3−C8シクロアルキル、S(O)2NR7R8、S(O)2−(C1−C10)アルキルおよび(C=O)aObヘテロシクリルから選択され、ただし、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、R6から選択される1つ以上の置換基で場合により置換され、
R3はHおよびハロゲンから選択され、
R6は、(C=O)aObC1−C10アルキル、(C=O)aObアリール、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、(C=O)aObヘテロシクリル、CO2H、ハロ、CN、OH、ObC1−C6ペルフルオロアルキル、Oa(C=O)bNR7R8、オキソ、CHO、(N=O)R7R8、S(O)2NR7R8、S(O)2−(C1−C10)アルキルまたは(C=O)aObC3−C8シクロアルキルであり、ただし、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは、R6aから選択される1つ以上の置換基で場合により置換され、
R6aは、(C=O)aOb(C1−C10)アルキル、Oa(C1−C3)ペルフルオロアルキル、(C0−C6)アルキレン−S(O)mRa、オキソ、OH、ハロ、CN、(C2−C10)アルケニル、(C2−C10)アルキニル、(C3−C6)シクロアルキル、(C0−C6)アルキレン−アリール、(C0−C6)アルキレン−ヘテロシクリル、(C0−C6)アルキレン−N(Rb)2、C(O)Ra、(C0−C6)アルキレン−CO2Ra、C(O)Hおよび(C0−C6)アルキレン−CO2Hから選択され、ただし、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、Rb、OH、(C1−C6)アルコキシ、ハロゲン、CO2H、CN、O(C=O)C1−C6アルキル、オキソおよびN(Rb)2から選択される3つまでの置換基で場合により置換され、
R7およびR8は独立して、H、(C=O)ObC1−C10アルキル、(C=O)ObC3−C8シクロアルキル、(C=O)Obアリール、(C=O)Obヘテロシクリル、C1−C10アルキル、アリール、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、ヘテロシクリル、C3−C8シクロアルキル、SO2Raおよび(C=O)NRb 2から選択され、ただし、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニルおよびアルキニルは、R6aから選択される1つ以上の置換基で場合により置換され、または、R7およびR8は、これらが結合している窒素と一緒になって、5個から7個の環構成原子をそれぞれの環に有しおよびこのような窒素に加えて、場合により、N、OおよびSから選択される1つまたは2つのさらなるヘテロ原子を含有しおよびR6aから選択される1つ以上の置換基で場合により置換される単環式または二環式の複素環を形成することができ、
Raは、(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり、および
Rbは独立して、H、(C1−C6)アルキル、アリール、ヘテロシクリル、(C3−C6)シクロアルキル、(C=O)OC1−C6アルキル、(C=O)C1−C6アルキルまたはS(O)2Raである。 - 6−ブロモ−3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン、
3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン、
3−(5−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−ブロモキノリン−2(1H)−オン、
3−(5−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−メチルキノリン−2(1H)−オン、
3−(5−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−フェニルキノリン−2(1H)−オン、
3−(5−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−ピリジン−3−イルキノリン−2(1H)−オン、
3−(5−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−ビニルキノリン−2(1H)−オン、
3−(5−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−ピリミジン−5−イルキノリン−2(1H)−オン、
3−(5−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−エチルキノリン−2(1H)−オン、
3−(5−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−(1H−ピラゾール−3−イル)キノリン−2(1H)−オン、
6−ブロモ−3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン、
3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−ピリジン−3−イルキノリン−2(1H)−オン、
3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−ピリジン−4−イルキノリン−2(1H)−オン、
6−(5−メトキシピリジン−3−イル)−3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン、
3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1H−ピラゾール−3−イル)キノリン−2(1H)−オン、
3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン、
6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン、
6−(2−メトキシピリジン−3−イル)−3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン、
3−{5−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}−6−ブロモキノリン−2(1H)−オン、
6−ブロモ−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン、
3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン、
3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1H−ピラゾール−3−イル)キノリン−2(1H)−オン、
6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン、
3−{5−[(4−フルオロピペリジン−1−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン、
6−(1H−ピラゾール−4−イル)−3−[5−(ピロリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン、
3−(5−{[(3−ピペリジン−1−イルプロピル)アミノ]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン、
3−{5−[(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン、
6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−{5−[(5−オキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}キノリン−2(1H)−オン、
N−メチル−4−({2−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル]−1H−インドール−5−イル}メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(5−{[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)キノリン−2(1H)−オン、
3−{5−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン、
3−{5−[(3−フルオロピペリジン−1−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン、
3−(5−{[4−(メトキシアセチル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン、
6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(5−{[4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)キノリン−2(1H)−オン、
3−[5−(ヒドロキシメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン、
3−{5−[(4−フルオロピペリジン−1−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン、
3−(5−{[4−(4−メチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン、
3−{5−[(4−メトキシピペリジン−1−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン、
3−(5−{[4−(4−メチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン、
6−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン、
6−(3−ヒドロキシフェニル)−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン、
6−(4−ヒドロキシフェニル)−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン、
N−メチル−3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−2−オキソ−l,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド、
3−(5−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボニトリル、
3−(5−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボン酸メチル、
3−(5−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド、
3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボニトリル、
3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド、
N−メチル−3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド、
2−オキソ−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボニトリル、
3−{5−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボニトリル、
2−オキソ−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド、
N−(2−アミノエチル)−3−(1H−インドール−2−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド、
N−(3−アミノプロピル)−3−(1H−インドール−2−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド、
6−ブロモ−3−[5−(4−モルホリン−4−イルブチル)−1H−インドール−2−イル}キノリン−2(1H)−オン、
6−ブロモ−3−[5−(4−ピペリジン−1−イルブチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン、
3−[5−(4−モルホリン−4−イルブチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン、
6−ブロモ−3−{5−[4−(ジメチルアミノ)ブチル]−1H−インドール−2−イル}キノリン−2(1H)−オン、
3−[5−(4−ピペリジン−1−イルブチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン、
3−{5−[4−(ジメチルアミノ)ブチル]−1H−インドール−2−イル}−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン、
3−[3−フルオロ−5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン、
3−{5−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル]−3−フルオロ−1H−インドール−2−イル}−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン、
3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)キノリン−2(1H)−オン、
3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)キノリン−2(1H)−オン、
3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン、
6−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン、
3−{5−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)キノリン−2(1H)−オン、
3−{5−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)キノリン−2(1H)−オン、
3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1H−テトラゾール−5−イル)キノリン−2(1H)−オン、
6−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン、
6−[3−(ジベンジルアミノ)プロピル]−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル)キノリン−2(1H)−オン、
6−(3−アミノプロピル)−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン、
6−(4−ヒドロキシブタ−1−イニル)−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン、
6−(4−ヒドロキシブチル)−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン、および
6−(4−アミノブチル)−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン、
から選択される請求項1に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩または立体異性体。 - 6−ブロモ−3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン、
3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン、
3−(5−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−ブロモキノリン−2(1H)−オン、
3−(5−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−メチルキノリン−2(1H)−オン、
3−(5−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−フェニルキノリン−2(1H)−オン、
3−(5−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−ピリジン−3−イルキノリン−2(1H)−オン、
3−(5−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−ビニルキノリン−2(1H)−オン、
3−(5−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−エチルキノリン−2(1H)−オン、
3−(5−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−(1H−ピラゾール−3−イル)キノリン−2(1H)−オン、
3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−ピリジン−3−イルキノリン−2(1H)−オン、
3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1H−ピラゾール−3−イル)キノリン−2(1H)−オン、
3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン、
6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン、
6−(2−メトキシピリジン−3−イル)−3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン、
3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン、
3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1H−ピラゾール−3−イル)キノリン−2(1H)−オン、
6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン、
3−{5−[(4−フルオロピペリジン−1−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン、
6−(1H−ピラゾール−4−イル)−3−[5−(ピロリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン、
3−(5−{[(3−ピペリジン−1−イルプロピル)アミノ]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン、
3−{5−[(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン、
6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−{5−[(5−オキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}キノリン−2(1H)−オン、
N−メチル−4−({2−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル]−1H−インドール−5−イル}メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(5−{[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)キノリン−2(1H)−オン、
3−{5−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン、
3−{5−[(3−フルオロピペリジン−1−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン、
3−(5−{[4−(メトキシアセチル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン、
6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(5−{[4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)キノリン−2(1H)−オン、
3−[5−(ヒドロキシメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン、
3−{5−[(4−フルオロピペリジン−1−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン、
3−(5−{[4−(4−メチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン、
3−{5−[(4−メトキシピペリジン−1−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン、
3−(5−{[4−(4−メチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン、
6−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン、
6−(3−ヒドロキシフェニル)−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン、
6−(4−ヒドロキシフェニル)−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン、
3−(5−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボニトリル、
3−(5−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−2−オキソ−l,2−ジヒドロキノリン−6−カルボン酸メチル、
3−(5−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1H−インドール−2−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド、
N−(2−アミノエチル)−3−(1H−インドール−2−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド、
N−(3−アミノプロピル)−3−(1H−インドール−2−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド、
3−[5−(4−モルホリン−4−イルブチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン、
3−[5−(4−ピペリジン−1−イルブチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン、
3−{5−[4−(ジメチルアミノ)ブチル]−1H−インドール−2−イル}−6−(1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン、
3−[3−フルオロ−5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン、
3−{5−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル]−3−フルオロ−1H−インドール−2−イル}−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン、
3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)キノリン−2(1H)−オン、
3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)キノリン−2(1H)−オン、
3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン、
6−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン、
3−{5−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)キノリン−2(1H)−オン、
3−{5−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)キノリン−2(1H)−オン、
3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1H−テトラゾール−5−イル)キノリン−2(1H)−オン、
6−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン、
6−[3−(ジベンジルアミノ)プロピル]−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン、
6−(3−アミノプロピル)−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン、
6−(4−ヒドロキシブタ−1−イニル)−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン、
6−(4−ヒドロキシブチル)−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン、および
6−(4−アミノブチル)−3−[5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン
から選択される請求項1に記載の化合物のTFA塩またはこの立体異性体。 - 医薬用キャリアと、これに分散されて、治療有効量の請求項1に記載の化合物とを含む医薬組成物。
- 処置を必要としている哺乳動物におけるガンの処置または防止において有用な医薬品を調製するための、請求項1に記載の化合物の使用。
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