JP2006524254A - Akt活性の阻害剤 - Google Patents
Akt活性の阻害剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2006524254A JP2006524254A JP2006513159A JP2006513159A JP2006524254A JP 2006524254 A JP2006524254 A JP 2006524254A JP 2006513159 A JP2006513159 A JP 2006513159A JP 2006513159 A JP2006513159 A JP 2006513159A JP 2006524254 A JP2006524254 A JP 2006524254A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- phenyl
- methyl
- benzimidazol
- piperidin
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Ceased
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
式中:
aは、0または1であり;bは、0または1であり;mは、0、1または2であり;nは、0、1、2または3であり;pは、0、1または2であり;qは、0、1、2または3であり;rは、0または1であり;sは、0または1であり;tは、2、3、4、5または6であり;
X、YおよびZは、C、N、SまたはOから独立して選択され、ただし、X、YまたはZの1つは、N、SまたはOであり;
破線は、二重結合であってよい結合を表し;
Qは、−NR6R7、アリールおよびヘテロシクリルから選択され、前記アリールおよびヘテロシクリルは、1つから3つのRzにより場合によっては置換されており;
R1は、1)(C=O)aObC1〜C10アルキル、2)(C=O)aObアリール、3)C2〜C10アルケニル、4)C2〜C10アルキニル、5)(C=O)aObヘテロシクリル、6)(C=O)aObC3〜C8シクロアルキル、7)CO2H、8)ハロ、9)CN、10)OH、11)ObC1〜C6ペルフルオロアルキル、12)Oa(C=O)bNR6R7、13)NRc(C=O)bNR6R7、14)S(O)mRa、15)S(O)2NR6R7、16)NRcS(O)mRa、17)オキソ、18)CHO、19)NO2、20)NRc(C=O)ObRa、21)O(C=O)ObC1〜C10アルキル、22)O(C=O)ObC3〜C8シクロアルキル、23)O(C=O)Obアリール、24)O(C=O)Ob−複素環、25)Hおよび26)Oa−P=O(OH)2から独立して選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルは、Rzから選択される1つ以上の置換基により場合によっては置換されており;
R2は、1)(C=O)aObC1〜C10アルキル、2)(C=O)aObアリール、3)C2〜C10アルケニル、4)C2〜C10アルキニル、5)(C=O)aObヘテロシクリル、6)(C=O)aObC3〜C8シクロアルキル、7)CO2H、8)ハロ、9)CN、10)OH、11)ObC1〜C6ペルフルオロアルキル、12)Oa(C=O)bNR6R7、13)NRc(C=O)NR6R7、14)S(O)mRa、15)S(O)2NR6R7、16)NRcS(O)mRa、17)CHO、18)NO2、19)NRc(C=O)ObRa、20)O(C=O)ObC1〜C10アルキル、21)O(C=O)ObC3〜C8シクロアルキル、22)O(C=O)Obアリール、23)O(C=O)Ob−複素環、および24)Oa−P=O(OH)2から独立して選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルは、Rzから選択される1つ、2つまたは3つの置換基により場合によっては置換されており;
R3およびR4は、H、C1〜C6−アルキルおよびC1〜C6−ペルフルオロアルキルから独立して選択されるか、またはR3とR4は組み合わされて、−(CH2)t−を形成し、この炭素原子の1つは、O、S(O)m、−N(Rb)C(O)−、および−N(CORa)−から選択される部分により場合によっては置換されており;
R5は、1)(C=O)aObC1〜C10アルキル、2)(C=O)aObアリール、3)C2〜C10アルケニル、4)C2〜C10アルキニル、5)(C=O)aObヘテロシクリル、6)(C=O)aObC3〜C8シクロアルキル、7)CO2H、8)ハロ、9)CN、10)OH、11)ObC1〜C6ペルフルオロアルキル、12)Oa(C=O)bNR6R7、13)NRc(C=O)NR6R7、14)S(O)mRa、15)S(O)2NR6R7、16)NRcS(O)mRa、17)オキソ、18)CHO、19)NO2、20)O(C=O)ObC1〜C10アルキル、21)O(C=O)ObC3〜C8シクロアルキル、および22)Oa−P=O(OH)2から独立して選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルは、Rzから選択される1つ以上の置換基により場合によっては置換されており;
R6およびR7は、1)H、2)(C=O)ObRa、3)C1〜C10アルキル、4)アリール、5)C2〜C10アルケニル、6)C2〜C10アルキニル、7)ヘテロシクリル、8)C3〜C8シクロアルキル、9)SO2Ra、10)(C=O)NRb 2、11)OH、および12)Oa−P=O(OH)2から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、およびアルキニルは、Rzから選択される1つ以上の置換基により場合によっては置換されており;またはR6とR7は、それらが結合している窒素と一緒になって、各環が4〜7員環で、前記窒素に加えて、N、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合によっては含有する単環式または二環式複素環を形成することができ、前記単環式または二環式複素環は、Rzから選択される1つ以上の置換基により場合によっては置換されており;
Rzは、1)(C=O)rOs(C1〜C10)アルキル、2)Or(C1〜C3)ペルフルオロアルキル、3)(C0〜C6)アルキレン−S(O)mRa、4)オキソ、5)OH、6)ハロ、7)CN、8)(C=O)rOs(C2〜C10)アルケニル、9)(C=O)rOs(C2〜C10)アルキニル、10)(C=O)rOs(C3〜C6)シクロアルキル、11)(C=O)rOs(C0〜C6)アルキレン−アリール、12)(C=O)rOs(C0〜C6)アルキレン−ヘテロシクリル、13)(C=O)rOs(C0〜C6)アルキレン−N(Rb)2、14)C(O)Ra、15)(C0〜C6)アルキレン−CO2Ra、16)C(O)H、17)(C0〜C6)アルキレン−CO2H、18)C(O)N(Rb)2、19)S(O)mRa、20)S(O)2N(Rb)2、21)NRc(C=O)ObRa、22)O(C=O)ObC1〜C10アルキル、23)O(C=O)ObC3〜C8シクロアルキル、24)O(C=O)Obアリール、25)O(C=O)Ob−複素環、および26)Oa−P=O(OH)2から独立して選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルは、Rb、OH、(C1〜C6)アルコキシ、ハロゲン、CO2H、CN、O(C=O)C1〜C6アルキル、オキソ、N(Rb)2およびOa−P=O(OH)2から選択される3つまでの置換基により場合によっては置換されており;
Raは、置換または非置換(C1〜C6)アルキル、置換または非置換(C2〜C6)アルケニル、置換または非置換(C2〜C6)アルキニル、置換または非置換(C3〜C6)シクロアルキル、置換または非置換アリール、(C1〜C6)ペルフルオロアルキル、2,2,2−トリフルオロエチル、または置換または非置換ヘテロシクリルであり;
Rbは、H、(C1〜C6)アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ベンジル、置換または非置換ヘテロシクリル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C=O)OC1〜C6アルキル、(C=O)C1〜C6アルキルまたはS(O)2Raであり;
Rcは、1)H、2)C1〜C10アルキル、3)アリール、4)C2〜C10アルケニル、5)C2〜C10アルキニル、6)ヘテロシクリル、7)C3〜C8シクロアルキル、および8)C1〜C6ペルフルオロアルキルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、およびアルキニルは、Rzから選択される1つ以上の置換基により場合によっては置換されている、式Aまたは製薬的に許容できるその塩もしくはその立体異性体によって例示される。
式中:
R2は、1)C1〜C6アルキル、2)アリール、3)ヘテロシクリル、4)CO2H、5)ハロ、6)CN、7)OH、8)S(O)2NR6R7、および9)Oa−P=O(OH)2から独立して選択され、前記アルキル、アリール、およびヘテロシクリルは、Rzから選択される1つ、2つまたは3つの置換基により場合によっては置換されており、すべての他の置換基および可変部分は、第1の実施形態に定義されているとおりである化合物、または製薬的に許容できるその塩もしくはその立体異性体である。
式中:
Qは、ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルが、1つから3つのRzにより場合によっては置換されており;すべて他の置換基および可変部分は、第2の実施形態に定義されているとおりである化合物;または製薬的に許容できるその塩もしくはその立体異性体である。
1−{1−[4−(3−アミノ−5−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)ベンジル]ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン(1−7);
1−{1−[4−(3−アミノ−1−メチル−5−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)ベンジル]ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン(1−8);
1−(1−{4−[3−アミノ−1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−5−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ベンジル}ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン(1−9);
1−(1−{4−[3−アミノ−1−(2−ヒドロキシエチル)−5−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ベンジル}ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン(1−10);
1−[1−(4−{3−アミノ−1−[2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチル]−5−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル}ベンジル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン(1−11);
1−メチル−6−(4−{[4−(2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]メチル}フェニル)−5−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−アミン(1−12);
9−{1−[4−(3−アミノ−1−メチル−5−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)ベンジル]ピペリジン−4−イル}−9H−プリン−6−アミン(1−13);
1−メチル−6−(4−{[4−(2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]メチル}フェニル)−5−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−オール(1−14);
N−エチル−N’−[1−メチル−6−(4−{[4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]メチル}フェニル)−5−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]尿素(2−1);
N−[1−メチル−6−(4−{[4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]メチル}フェニル)−5−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]アセトアミド(2−2);
メチル−3−アミノ−6−(4−{[4−(6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル]メチル}フェニル)−5−フェニルフロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシレート(3−2);
5−(4−{[4−(2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]メチル}フェニル)−6−フェニル−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−オン(4−5);
5−(4−{[4−(2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]メチル}フェニル)−6−フェニル−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン(5−1);および
5−(4−{[4−(2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]メチル}フェニル)−6−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(6−1);または製薬的に許容できるその塩もしくはその立体異性体が挙げられる。
1−{1−[4−(3−アミノ−5−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)ベンジル]ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン(1−7);
1−{1−[4−(3−アミノ−1−メチル−5−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)ベンジル]ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン(1−8);
1−(1−{4−[3−アミノ−1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−5−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ベンジル}ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン(1−9);
1−(1−{4−[3−アミノ−1−(2−ヒドロキシエチル)−5−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ベンジル}ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン(1−10);
1−[1−(4−{3−アミノ−1−[2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチル]−5−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル}ベンジル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン(1−11);
1−メチル−6−(4−{[4−(2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]メチル}フェニル)−5−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−アミン(1−12);
9−{1−[4−(3−アミノ−1−メチル−5−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)ベンジル]ピペリジン−4−イル}−9H−プリン−6−アミン(1−13);
1−メチル−6−(4−{[4−(2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]メチル}フェニル)−5−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−オール(1−14);
N−エチル−N’−[1−メチル−6−(4−{[4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]メチル}フェニル)−5−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]尿素(2−1);
N−[1−メチル−6−(4−{[4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]メチル}フェニル)−5−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]アセトアミド(2−2);および
メチル−3−アミノ−6−(4−{[4−(6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル]メチル}フェニル)−5−フェニルフロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシレート(3−2);またはその立体異性体が挙げられる。
1−{1−[4−(3−アミノ−5−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)ベンジル]ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン(1−7);
N−エチル−N’−[1−メチル−6−(4−{[4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]メチル}フェニル)−5−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]尿素(2−1);
メチル−3−アミノ−6−(4−{[4−(6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル]メチル}フェニル)−5−フェニルフロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシレート(3−2);
5−(4−{[4−(2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]メチル}フェニル)−6−フェニル−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−オン(4−5);
5−(4−{[4−(2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]メチル}フェニル)−6−フェニル−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン(5−1);および
5−(4−{[4−(2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]メチル}フェニル)−6−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(6−1);または製薬的に許容できるその塩またはその立体異性体が挙げられる。
1−(4−メチルフェニル)−2−フェニルエタノン(1−1)(Renault,O;Dallemagne,P;およびRault,S.Org.Prep.Proced.Int.、1999年、31、324ページ)(3.29g、15.65mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(4.66g、39.12mmol)のDMF(15mL)溶液を、110℃で1時間攪拌した。この混合物を、減圧濃縮して3−(ジメチルアミノ)−1−(4−メチルフェニル)−2−フェニルプロパ−2−エン−1−オン(1−2)を得た。LRMS m/z(M+H)計算値:266.4、実測値:266.2。
2−クロロ−6−(4−メチルフェニル)−5−フェニルニコチノニトリル(1−4;0.066g、0.217mmol)、NBS(0.046g、0.26mmol)およびベンゾイルペルオキシド(0.010g、0.043mmol)のCDCl3(2mL)溶液を、一晩加熱還流した。この混合物を濃縮して6−[4−(ブロモメチル)フェニル]−2−クロロ−5−フェニルニコチノニトリル(1−5)を得、さらに精製することなく用いた。LRMS m/z(M+H)計算値:383.7、実測値:383.1。
6−[4−(ブロモメチル)フェニル]−2−クロロ−5−フェニルニコチノニトリル(1−5;0.078g、0.203mmol)のMeOH(1mL)およびTHF(1mL)溶液に、4−(2−ケト−1−ベンズイミダゾリニル)−ピリジン(0.066g、0.305mmol)およびDIEPA(0.131g、1.02mmol)を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌し、濃縮した。残渣を、Na2CO3水溶液(5mL、2M)で処理し、CH2Cl2(3×10mL)により抽出した。有機層を合わせて乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2中3〜5%MeOH)により精製して2−クロロ−6−(4−{[4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]メチル}フェニル]−5−フェニルニコチノニトリル(1−6)を得た。1H−NMR(500MHz,CDCl3)δ7.98(s,1H)、7.31〜7.37(m,4H)、7.25〜7.29(m,4H)、7.17〜7.19(m,2H)、7.05〜7.09(m,3H)、4.31〜4.36(m,1H)、3.54(s,2H)、2.97〜2.99(m,2H)、2.41〜2.47(m,2H)、2.12〜2.17(m,2H)、1.78〜1.80(m,2H)。LRMS m/z(M+H)計算値:520.0、実測値:520.0。
4−(6−アミノ−5−ニトロ−3−フェニルピリジン−2−イル)ベンズアルデヒド(4−2;0.150g、0.470mmol)、塩酸2−メチル−1−ピペリジン−4−イル−1H−ベンズイミダゾール(0.142g、0.564mmol)、およびNaBH(OAc)3(0.120g、0.564mmol)を、2mlの無水DMF中で攪拌した。トリエチルアミン(0.079ml、0.564mmol)を加え、続いて酢酸(0.108ml、1.88mmol)を添加した。2時間後、反応を飽和NaHCO3水でクエンチし、DCMで3回抽出した。抽出液を合わせて、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して純粋な6−(4−{[4−(2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]メチル}フェニル)−3−ニトロ−5−フェニルピリジン−2−アミン(4−3)を得た。1H NMR(CDCl3)δ8.48(s,1H)、7.68(m,1H)、7.57(m,1H)、7.36(d,2H,J=8.1Hz)、7.27(m CHCl3と重複)、7.20(m,2H)、7.16(m,2H)、4.15(m,1H)、3.58(s,2H)、3.05(d,2H,J=11.5Hz)、2.63(s,3H)、2.55(m,2H)、2.17(t,2H,J=11.5Hz)、1.83(d,2H,J=12.0Hz)。MS m/z(M+H)=519.18。
6−(4−{[4−(2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]メチル}フェニル)−5−フェニルピリジン−2,3−ジアミン(4−4、0.046g、0.094mmol)を1ml DCMに溶解し、1,1’−カルボニルジイミダゾール(0.017g、0.104mmol)を加えた。8時間後、さらに1,1’−カルボニルジイミダゾール(0.017g、0.104mmol)を加えた。一晩攪拌後、反応液を飽和Na2CO3水で希釈した。この混合物をDCMで3回抽出し、次いでイソ−BuOHで1回抽出した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(95:5から90:10のDCM/MeOH)により精製して、5−(4−{[4−(2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]メチル}フェニル)−6−フェニル−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−オン(4−5)を得た。1H NMR(CDCl3)δ7.69(m,1H)、7.55(m,1H)、7.27〜7.16(m,9H)、7.08(m,2H)、6.76(s,1H)、4.12(m,1H)、3.34(s,2H)、2.96(d,2H)、2.61(s,3H)、2.52(m,2H)、2.27(m,2H)、1.79(d,2H,J=10.0Hz)。MS m/z(M+H)=515.16。
6−(4−{[4−(2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]メチル}フェニル)−5−フェニルピリジン−2,3−ジアミン(4−4、0.055g、0.11mmol)を、オルトギ酸トリメチル中加熱還流した。3時間後、反応液を濃縮し、1M HCl中で1時間攪拌した。溶液のpHを、飽和Na2CO3水で7に調整した。この混合物をDCMで3回抽出した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(95:5から90:10のDCM/MeOHの勾配で溶出)により精製した。生じた不純生成物を2mlのギ酸に溶解し、生じた溶液を2時間加熱還流した。残渣を濃縮し、飽和NaHCO3水で希釈し、DCMで3回抽出した。抽出液を、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(95:5から90:10のDCM/MeOHの勾配で溶出)により精製して5−(4−{[4−(2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]メチル}フェニル)−6−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(6−1)を得た。1H NMR(CDCl3)δ8.20(s,1H)、7.93(s,1H)、7.42(d,2H,J=11.0Hz)、7.37(d,2H,J=10.8Hz)、7.37〜7.21(m,6H)、4.20(m,1H)、3.65(s,2H)、3.14(m,2H)、2.65(s mと重複,5H)、2.23(m,2H)、1.80(m,2H)。MS m/z(M+H)=499.16。
ヒトAktアイソフォームおよびΔPH−Akt1のクローニング pS2neoベクター(2001年4月3日、ATCCPTA−3253としてATCCに寄託)を、以下のとおり調製した:pRmHA3ベクター(Nucl.Acid Res.16:1043〜1061ページ(1988)に記載されるとおり調製した)を、BglIIにより切断し、2734bp断片を単離した。pUChsneoベクター(EMBO J.4:167〜171ページ(1985)に記載されるとおり調製した)を、やはり、BglIIにより切断し、4029bpバンドを単離した。これら2種の単離断片を一緒に結合して、pS2neo−1と称するベクターを作製した。このプラスミドは、メタロチオニンプロモーターとアルコールデヒドロゲナーゼポリA付加部位との間にポリリンカーを含有する。これはまた、熱ショックプロモーターにより駆動されるネオ耐性遺伝子を有する。pS2neo−1ベクターは、Psp5IIおよびBsiWIにより切断した。2種の相補的オリゴヌクレオチドを合成してから、
ヒトAktアイソフォームおよびΔPH−Akt1の発現 pS2neo発現ベクター内にクローン化したAkt1、Akt2、Akt3およびΔPH−Akt1遺伝子を含有するDNAを精製し、リン酸カルシウム法により、ショウジョウバエS2細胞(ATCC)へトランスフェクトするために用いた。抗生物質(G418、500μg/ml)耐性細胞のプールを選択した。細胞を、1.0L容量(約7.0×106/ml)に拡大し、ビオチンおよびCuSO4をそれぞれ50μMと50mMの最終濃度まで加えた。細胞を27℃で72時間増殖させ、遠心分離により採取した。細胞ペーストを、必要時まで−70℃で凍結した。
ヒトAktアイソフォームおよびΔPH−Akt1の精製
実施例2に記載されたS2細胞1リットルの細胞ペーストを、緩衝液A(50mMトリスpH7.4、1mM EDTA、1mM EGTA、0.2mM AEBSF、10μg/mlベンズアミジン、各5μg/mlのロイペプチン、アプロチニンおよびペプスタチン、10%グリセロールおよび1mM DTT)中、1%CHAPS50mlと共に音波処理により溶解させた。可溶性フラクションを、9mg/ml抗ミドルTモノクローナル抗体を充填したG単核セファロース高速(Pharmacia)カラム上で精製し、25%グリセロースを含有する緩衝液A中、75μM EYMPME(配列番号:14)ペプチドにより溶出させた。Akt含有フラクションをプールし、蛋白質純度をSDS−PAGEにより評価した。標準的なプラッドフォードプロトコルを用いて精製蛋白質を定量化した。精製蛋白質を液体窒素上で瞬間凍結させ、−70℃で保存した。
Aktキナーゼアッセイ 活性化したAktアイソフォームおよびプレックストリン相同性ドメイン欠失構成体を、GSK−由来ビオチニル化ペプチド基質を用いてアッセイした。ペプチド上のビオチン部分に結合するストレプトアビジン結合アロフィコシアニン(SA−APC)を組み合わせて、ホスホペプチドに特異的なランタニドキレート(Lance)結合モノクローナル抗体を用いた均質時間分解蛍光(HTRF)により、ペプチドリン酸化の程度を決定した。LanceとAPCが近接している(すなわち、同一のホスホペプチド分子に結合している)場合、非放射性エネルギー転移がLanceからAPCへと生じ、引き続いて、APCから665nmにおける発光が生じる。
A.活性化したAktイソ酵素またはプレックストリン相同性ドメイン欠失構成体;
B.Aktペプチド基質:GSK3α(S21)ペプチド番号3928ビオチン−GGRARTSSFAEPG(配列番号:15)、Macromolecular Resources;
C.Lance標識抗ホスホGSK3αモノクローナル抗体(Cell Signaling Technology、クローン番号27);
D.SA−APC(Prozymeカタログ番号PJ25Sロット番号896067);
E.Microfluor(登録商標)BU Bottom Microtiter Plates(Dynex Technologies、カタログ番号7205);
F.Discovery(登録商標)HTRF Microplate Analyzer、Packard Instrument社;
G.100Xプロテアーゼ阻害剤カクテル(PIC):1mg/mlベンズアミジン、0.5mg/mlペプスタチン、0.5mg/mlロイペプチン、0.5mg/mlアプロチニン;
H.10Xアッセイ緩衝液:500mM HEPES、pH7.5,1%PEG、mM EDTA、1mM EGTA、1%BSA、20mM θ−グリセロールホスフェート;
I.クエンチ緩衝液:50mM HEPES、pH7.3、16.6mM EDTA+0.1%BSA、0.1%トリトンX−100、0.17nM Lance標識モノクローナル抗体クローン番号27、0.0067mg/ml SA−APC;
J.ATP/MgCl2使用液:1Xアッセイ緩衝液、1mM DTT、1X PIC、125mM KCl、5%グリセロール、25mM MgCl2、375TM ATP;
K.酵素使用液:1Xアッセイ緩衝液、1mM DTT、1X PIC、5%グリセロール、活性Akt。アッセイが線形応答範囲にあるように、最終酵素濃度を選択した。
A.5X PKAアッセイ緩衝液(200mMトリスpH7.5、100mM MgCl2、5mM θ−メルカプトエタノール、0.5mM EDTA);
B.水で希釈したKemptide(Sigma)の50μM保存液;
C.1.0μl33P−ATP[10mCi/ml]を50μM未標識ATPの200Tlに希釈することにより調製した33P−ATP;
D.0.5mg/ml BSAに希釈したPKA触媒サブユニット(UBIカタログ番号14−114)の70nM保存液10μl;
E.PKA/Kemptide使用液:5X PKAアッセイ緩衝液、Kemptide溶液およびPKA触媒サブユニットの等容量。
各PKCアッセイは、以下の成分からなる:
A.10X PKC同時発生活性化緩衝液:2.5mM EGTA、4mM CaCl2;
B.5X PKC活性化緩衝液:1.6mg/mlホスファチジルセリン、0.16mg/mlジアシルグリセロール、100mMトリスpH7.5、50mM MgCl2、5mM θ−メルカプトエタノール;
C.1.0μl33P−ATP[10mCi/ml]を未標識ATPの100μM保存液100μlに希釈することにより調製した33P−ATP;
D.水に希釈したミエリン塩基性蛋白質(350μg/ml、UBI);
E.0.5mg/ml BSAに希釈したPKC(50μg/ml、UBIカタログ番号14−115);
F.PKC/ミエリン塩基性蛋白質使用液:PKC同時発生活性化緩衝液およびミエリン塩基性蛋白質の各5容量を、PKC活性化緩衝液およびPKCの各10容量に混合することにより調製。
Akt阻害測定のための細胞ベースアッセイ
細胞(例えば、活性化Aktと共にLnCaPまたはPTEN(−l−)腫瘍細胞系)を100mMディッシュにおいて平板培養した。細胞がおよそ70%から80%集密したら、細胞を5mlの新鮮培地によりレフ(refed)し、溶液に試験化合物を加えた。対照は、未処理細胞、媒体処理細胞およびそれぞれ20μMまたは200nMのLY294002(Sigma)またはwortmanin(Sigma)のいずれかで処理した細胞を含んだ。前記細胞を2時間、4時間または6時間温置し、培地を除去した。前記細胞をPBSで洗浄し、こすり落とし、遠心管へ移した。それらをペレット化し、再びPBSで洗浄した。最後に、前記細胞ペレットをリーシス緩衝液(20mMトリスpH8、140mM NaCl、2mM EDTA、1%トリトン、1mM Naピロホスフェート、10mM θ−グリセロールホスフェート、10mM NaF、0.5mm NaVO4、1μMミクロシスチン、および1×プロテアーゼ阻害剤カクテル)に再懸濁し、氷上に15分間置き、静かに渦巻かせて細胞を溶解させた。前記細胞溶解液をBeckman卓上型超遠心分離において、4℃で20分間100,000xgで回転させた。上澄み蛋白質を標準的なBradfordプロトコル(BioRad)により定量化し、必要時まで−70℃で保存した。
ヘレグリン刺激Akt活性化 100mMプレート当たり1×106細胞で、MCF7細胞(ヒト乳癌系のPTEN+/+)を平板培養した。細胞がおよそ70%から80%集密したら、それらを5mlの血清のない培地によりレフ(refed)し、一晩温置した。翌朝、化合物を加え、細胞を1〜2時間温置してから、ヘレグリンを30分かけて加え(Akt活性化を誘導するため)、細胞を上記のとおり分析した。
腫瘍増殖の阻害 癌細胞増殖阻害剤のインビボ有効性は、当業界によく知られたいくつかのプロトコルにより確認できる。
Claims (18)
- 式A:
aは、0または1であり;bは、0または1であり;mは、0、1または2であり;nは、0、1、2または3であり;pは、0、1または2であり;qは、0、1、2または3であり;rは、0または1であり;sは、0または1であり;tは、2、3、4、5または6であり;
X、YおよびZは、C、N、SまたはOから独立して選択され、ただし、X、YまたはZの1つは、N、SまたはOであり;
破線は、二重結合であってよい結合を表し;
Qは、−NR6R7、アリールおよびヘテロシクリルから選択され、前記アリールおよびヘテロシクリルは、1つから3つのRzにより場合によっては置換されており;
R1は、1)(C=O)aObC1〜C10アルキル、2)(C=O)aObアリール、3)C2〜C10アルケニル、4)C2〜C10アルキニル、5)(C=O)aObヘテロシクリル、6)(C=O)aObC3〜C8シクロアルキル、7)CO2H、8)ハロ、9)CN、10)OH、11)ObC1〜C6ペルフルオロアルキル、12)Oa(C=O)bNR6R7、13)NRc(C=O)NR6R7、14)S(O)mRa、15)S(O)2NR6R7、16)NRcS(O)mRa、17)オキソ、18)CHO、19)NO2、20)NRc(C=O)ObRa、21)O(C=O)ObC1〜C10アルキル、22)O(C=O)ObC3〜C8シクロアルキル、23)O(C=O)Obアリール、24)O(C=O)Ob−複素環、25)Hおよび26)Oa−P=O(OH)2から独立して選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルは、Rzから選択される1つ以上の置換基により場合によっては置換されており;
R2は、1)(C=O)aObC1〜C10アルキル、2)(C=O)aObアリール、3)C2〜C10アルケニル、4)C2〜C10アルキニル、5)(C=O)aObヘテロシクリル、6)(C=O)aObC3〜C8シクロアルキル、7)CO2H、8)ハロ、9)CN、10)OH、11)ObC1〜C6ペルフルオロアルキル、12)Oa(C=O)bNR6R7、13)NRc(C=O)NR6R7、14)S(O)mRa、15)S(O)2NR6R7、16)NRcS(O)mRa、17)CHO、18)NO2、19)NRc(C=O)ObRa、20)O(C=O)ObC1〜C10アルキル、21)O(C=O)ObC3〜C8シクロアルキル、22)O(C=O)Obアリール、23)O(C=O)Ob−複素環、および24)Oa−P=O(OH)2から独立して選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルは、Rzから選択される1つ、2つまたは3つの置換基により場合によっては置換されており;
R3およびR4は、H、C1〜C6アルキルおよびC1〜C6ペルフルオロアルキルから独立して選択されるか、または
R3とR4は組み合わされて、−(CH2)t−を形成し、この炭素原子の1つは、O、S(O)m、−N(Rb)C(O)−、および−N(CORa)−から選択される部分により場合によっては置換されており;
R5は、1)(C=O)aObC1〜C10アルキル、2)(C=O)aObアリール、3)C2〜C10アルケニル、4)C2〜C10アルキニル、5)(C=O)aObヘテロシクリル、6)(C=O)aObC3〜C8シクロアルキル、7)CO2H、8)ハロ、9)CN、10)OH、11)ObC1〜C6ペルフルオロアルキル、12)Oa(C=O)bNR6R7、13)NRc(C=O)NR6R7、14)S(O)mRa、15)S(O)2NR6R7、16)NRcS(O)mRa、17)オキソ、18)CHO、19)NO2、20)O(C=O)ObC1〜C10アルキル、21)O(C=O)ObC3〜C8シクロアルキル、および22)Oa−P=O(OH)2から独立して選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルは、Rzから選択される1つ以上の置換基により場合によっては置換されており;
R6およびR7は、1)H、2)(C=O)ObRa、3)C1〜C10アルキル、4)アリール、5)C2〜C10アルケニル、6)C2〜C10アルキニル、7)ヘテロシクリル、8)C3〜C8シクロアルキル、9)SO2Ra、10)(C=O)NRb 2、11)OH、および12)Oa−P=O(OH)2から独立して選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、およびアルキニルは、Rzから選択される1つ以上の置換基により場合によっては置換されており;または
R6とR7は、それらが結合している窒素と一緒になって、各環が4〜7員環で、前記窒素に加えて、N、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を場合によっては含有する単環式または二環式複素環を形成することができ、前記単環式または二環式複素環は、Rzから選択される1つ以上の置換基により場合によっては置換されており;
Rzは、1)(C=O)rOs(C1〜C10)アルキル、2)Or(C1〜C3)ペルフルオロアルキル、3)(C0〜C6)アルキレン−S(O)mRa、4)オキソ、5)OH、6)ハロ、7)CN、8)(C=O)rOs(C2〜C10)アルケニル、9)(C=O)rOs(C2〜C10)アルキニル、10)(C=O)rOs(C3〜C6)シクロアルキル、11)(C=O)rOs(C0〜C6)アルキレン−アリール、12)(C=O)rOs(C0〜C6)アルキレン−ヘテロシクリル、13)(C=O)rOs(C0〜C6)アルキレン−N(Rb)2、14)C(O)Ra、15)(C0〜C6)アルキレン−CO2Ra、16)C(O)H、17)(C0〜C6)アルキレン−CO2H、18)C(O)N(Rb)2、19)S(O)mRa、20)S(O)2N(Rb)2、21)NRc(C=O)ObRa、22)O(C=O)ObC1〜C10アルキル、23)O(C=O)ObC3〜C8シクロアルキル、24)O(C=O)Obアリール、25)O(C=O)Ob複素環、および26)Oa−P=O(OH)2から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルは、Rb、OH、(C1〜C6)アルコキシ、ハロゲン、CO2H、CN、O(C=O)C1〜C6アルキル、オキソ、N(Rb)2およびOa−P=O(OH)2から選択される3つまでの置換基により場合によっては置換されており;
Raは、置換または非置換(C1〜C6)アルキル、置換または非置換(C2〜C6)アルケニル、置換または非置換(C2〜C6)アルキニル、置換または非置換(C3〜C6)シクロアルキル、置換または非置換アリール、(C1〜C6)ペルフルオロアルキル、2,2,2−トリフルオロエチル、または置換または非置換ヘテロシクリルであり;
Rbは、H、(C1〜C6)アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ベンジル、置換または非置換ヘテロシクリル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C=O)OC1〜C6アルキル、(C=O)C1〜C6アルキルまたはS(O)2Raであり;
Rcは、1)H、2)C1〜C10アルキル、3)アリール、4)C2〜C10アルケニル、5)C2〜C10アルキニル、6)ヘテロシクリル、7)C3〜C8シクロアルキル、および8)C1〜C6ペルフルオロアルキルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、およびアルキニルは、Rzから選択される1つ以上の置換基により場合によっては置換されている)
の化合物または製薬的に許容できるその塩もしくはその立体異性体。 - 1−{1−[4−(3−アミノ−5−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)ベンジル]ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン;
1−{1−[4−(3−アミノ−1−メチル−5−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)ベンジル]ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン;
1−(1−{4−[3−アミノ−1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−5−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ベンジル}ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン;
1−(1−{4−[3−アミノ−1−(2−ヒドロキシエチル)−5−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ベンジル}ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン;
1−[1−(4−{3−アミノ−1−[2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチル]−5−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル}ベンジル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン;
1−メチル−6−(4−{[4−(2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]メチル}フェニル)−5−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−アミン;
9−{1−[4−(3−アミノ−1−メチル−5−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)ベンジル]ピペリジン−4−イル}−9H−プリン−6−アミン;
1−メチル−6−(4−{[4−(2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]メチル}フェニル)−5−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−オール;
N−エチル−N’−[1−メチル−6−(4−{[4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]メチル}フェニル)−5−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]尿素;
N−[1−メチル−6−(4−{[4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]メチル}フェニル)−5−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]アセトアミド;
メチル−3−アミノ−6−(4−{[4−(6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル]メチル}フェニル)−5−フェニルフロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシレート;
5−(4−{[4−(2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]メチル}フェニル)−6−フェニル−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−オン;
5−(4−{[4−(2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]メチル}フェニル)−6−フェニル−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン;および
5−(4−{[4−(2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]メチル}フェニル)−6−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン;
から選択される化合物または製薬的に許容できるその塩もしくはその立体異性体。 - 1−{1−[4−(3−アミノ−5−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)ベンジル]ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン;
1−{1−[4−(3−アミノ−1−メチル−5−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)ベンジル]ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン;
1−(1−{4−[3−アミノ−1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−5−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ベンジル}ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン;
1−(1−{4−[3−アミノ−1−(2−ヒドロキシエチル)−5−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ベンジル)ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン;
1−[1−(4−{3−アミノ−1−[2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチル]−5−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル}ベンジル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン;
1−メチル−6−(4−{[4−(2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]メチル}フェニル)−5−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−アミン;
9−{1−[4−(3−アミノ−1−メチル−5−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)ベンジル]ピペリジン−4−イル}−9H−プリン−6−アミン;
1−メチル−6−(4−{[4−(2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]メチル}フェニル)−5−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−オール;
N−エチル−N’−[1−メチル−6−(4−{[4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]メチル}フェニル)−5−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]尿素;
N−[1−メチル−6−(4−{[4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]メチル}フェニル)−5−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]アセトアミド;および
メチル−3−アミノ−6−(4−{[4−(6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル]メチル}フェニル)−5−フェニルフロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシレート;
である請求項1に記載の化合物のTFA塩またはその立体異性体。 - 1−{1−[4−(3−アミノ−5−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)ベンジル]ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン;
N−エチル−N’−[1−メチル−6−(4−{[4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]メチル}フェニル)−5−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]尿素;
メチル−3−アミノ−6−(4−{[4−(6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル]メチル}フェニル)−5−フェニルフロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシレート;
5−(4−{[4−(2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]メチル}フェニル)−6−フェニル−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−オン;
5−(4−{[4−(2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]メチル}フェニル)−6−フェニル−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン;および
5−(4−{[4−(2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]メチル}フェニル)−6−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン;
から選択される請求項4に記載の化合物または製薬的に許容できるその塩もしくはその立体異性体。 - 製薬用担体、およびそれに分散された請求項1に記載の化合物の治療有効量を含む製薬組成物。
- 製薬用担体、およびそれに分散された請求項4に記載の化合物の治療有効量を含む製薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物の治療有効量を、哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるAktの1つ以上のアイソフォームを阻害する方法。
- 請求項4に記載の化合物の治療有効量を、哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるAktの1つ以上のアイソフォームを阻害する方法。
- 癌の治療を必要とする哺乳動物に、請求項1に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む癌を治療する方法。
- 癌の治療を必要とする哺乳動物に、請求項4に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む癌を治療する方法。
- 請求項1に記載の化合物の治療有効量を、血管新生が関係する非悪性疾患の治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、血管新生が関係する非悪性疾患を治療する方法。
- 請求項4に記載の化合物の治療有効量を、血管新生が関係する非悪性疾患の治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、血管新生が関係する非悪性疾患を治療する方法。
- 1)エストロゲン受容体モジュレーター、2)アンドロゲン受容体モジュレーター、3)レチノイド受容体モジュレーター、4)細胞毒性剤/細胞増殖抑制剤、5)抗増殖剤、6)プレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害剤、7)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、8)HIVプロテアーゼ阻害剤、9)逆転写酵素阻害剤、10)血管新生阻害剤、11)PPAR−γアゴニスト、12)PPAR−δアゴニスト、13)細胞増殖および生存シグナル伝達の阻害剤、および14)細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤から選択される第2の化合物をさらに含む請求項7に記載の組成物。
- 放射線療法と組み合わせて請求項1に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む癌を治療する方法。
- 請求項1に記載の化合物の治療有効量を、再狭窄、炎症、自己免疫疾患およびアレルギー/喘息から選択される過剰増殖障害の治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、再狭窄、炎症、自己免疫疾患およびアレルギー/喘息から選択される過剰増殖障害を治療する方法。
- 請求項1に記載の化合物の治療有効量を、高インスリン症を必要とする哺乳動物に投与することを含む高インスリン症を治療する方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US46512303P | 2003-04-24 | 2003-04-24 | |
PCT/US2004/012187 WO2004096130A2 (en) | 2003-04-24 | 2004-04-20 | Inhibitors of akt activity |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2006524254A true JP2006524254A (ja) | 2006-10-26 |
JP2006524254A5 JP2006524254A5 (ja) | 2007-04-05 |
Family
ID=33418186
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2006513159A Ceased JP2006524254A (ja) | 2003-04-24 | 2004-04-20 | Akt活性の阻害剤 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7638530B2 (ja) |
EP (1) | EP1620095A4 (ja) |
JP (1) | JP2006524254A (ja) |
CN (1) | CN1809351A (ja) |
AU (1) | AU2004233827B2 (ja) |
CA (1) | CA2522430A1 (ja) |
WO (1) | WO2004096130A2 (ja) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009503037A (ja) * | 2005-08-04 | 2009-01-29 | アバンテイス・フアルマ・エス・アー | 7−置換アザ−インダゾール、これらを含む組成物、これらの製造方法および使用 |
JP2009298786A (ja) * | 2006-12-06 | 2009-12-24 | Merck & Co Inc | Akt活性の阻害剤 |
JP2012517963A (ja) * | 2009-02-13 | 2012-08-09 | バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | 縮合ピリミジン類 |
JP2017503024A (ja) * | 2014-01-06 | 2017-01-26 | アルゴメディクス インコーポレイテッド | Trpa1モジュレーター |
Families Citing this family (66)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004076450A1 (en) | 2003-02-27 | 2004-09-10 | J. Uriach Y Compañia S.A. | Pyrazolopyridine derivates |
CN1878773A (zh) * | 2003-09-05 | 2006-12-13 | 神经能质公司 | 作为crf1受体配位体的杂芳基稠合的吡啶,吡嗪及嘧啶 |
EP1737843B1 (en) * | 2004-04-09 | 2011-02-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of akt activity |
JP2007532551A (ja) * | 2004-04-09 | 2007-11-15 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | Akt活性の阻害剤 |
TW200618800A (en) * | 2004-08-03 | 2006-06-16 | Uriach Y Compania S A J | Heterocyclic compounds |
US7544677B2 (en) | 2004-08-23 | 2009-06-09 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of Akt activity |
EP1812439B2 (en) | 2004-10-15 | 2017-12-06 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Kinase inhibitors |
AR051596A1 (es) * | 2004-10-26 | 2007-01-24 | Irm Llc | Compuestos heterociclicos condensados nitrogenados como inhibidores de la actividad del receptor canabinoide 1; composiciones farmaceuticas que los contienen y su empleo en la preparacion de medicamentos para el tratamiento de trastornos alimentarios |
PE20061119A1 (es) | 2005-01-19 | 2006-11-27 | Aventis Pharma Sa | PIRAZOLO PIRIDINAS SUSTITUIDAS COMO INHIBIDORES DE CINASAS FAK, KDR Y Tie |
US7589068B2 (en) * | 2005-02-14 | 2009-09-15 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of Akt activity |
WO2006123182A2 (en) | 2005-05-17 | 2006-11-23 | Merck Sharp & Dohme Limited | Cyclohexyl sulphones for treatment of cancer |
ES2409168T3 (es) * | 2005-06-10 | 2013-06-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibidores de la actividad Akt |
US8119655B2 (en) | 2005-10-07 | 2012-02-21 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Kinase inhibitors |
EP2514751A1 (en) | 2005-11-15 | 2012-10-24 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Azaindazoles useful as inhibitor of kinases |
EP1978964A4 (en) | 2006-01-24 | 2009-12-09 | Merck & Co Inc | JAK2 tyrosine kinase Inhibition |
US8063050B2 (en) | 2006-07-06 | 2011-11-22 | Array Biopharma Inc. | Hydroxylated and methoxylated pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors |
EP2054418B1 (en) | 2006-07-06 | 2011-11-09 | Array Biopharma Inc. | Dihydrothieno pyrimidines as akt protein kinase inhibitors |
CN101511842B (zh) | 2006-07-06 | 2012-10-31 | 阵列生物制药公司 | 作为akt蛋白激酶抑制剂的二氢呋喃并嘧啶 |
CA2656618C (en) | 2006-07-06 | 2014-08-26 | Array Biopharma Inc. | Cyclopenta [d] pyrimidines as akt protein kinase inhibitors |
US20100120717A1 (en) | 2006-10-09 | 2010-05-13 | Brown Jason W | Kinase inhibitors |
WO2008070823A2 (en) * | 2006-12-07 | 2008-06-12 | University Of South Florida | Substrate-mimetic akt inhibitor |
EP1958947A1 (en) | 2007-02-15 | 2008-08-20 | Ranbaxy Laboratories Limited | Inhibitors of phosphodiesterase type 4 |
US8642067B2 (en) | 2007-04-02 | 2014-02-04 | Allergen, Inc. | Methods and compositions for intraocular administration to treat ocular conditions |
US8846683B2 (en) | 2007-07-05 | 2014-09-30 | Array Biopharma, Inc. | Pyrimidyl cyclopentanes as Akt protein kinase inhibitors |
ES2551352T3 (es) | 2007-07-05 | 2015-11-18 | Array Biopharma, Inc. | Pirimido ciclopentanos útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias o hiperproliferativas |
KR20150091196A (ko) | 2007-07-05 | 2015-08-07 | 어레이 바이오파마 인크. | Akt 단백질 키나제 억제제로서의 피리미딜 시클로펜탄 |
US9409886B2 (en) | 2007-07-05 | 2016-08-09 | Array Biopharma Inc. | Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors |
WO2009038784A1 (en) * | 2007-09-21 | 2009-03-26 | Amgen Inc. | Triazole fused heteroaryl compounds as p38 kinase inhibitors |
MX2010007546A (es) | 2008-01-09 | 2010-09-30 | Array Biopharma Inc | Pirimidil ciclopentanos hidroxilados en forma de inhibidores de akt proteína quinasa. |
CN101932564B (zh) | 2008-01-09 | 2012-12-26 | 阵列生物制药公司 | 作为akt蛋白激酶抑制剂的羟基化嘧啶基环戊烷类 |
US20100048913A1 (en) | 2008-03-14 | 2010-02-25 | Angela Brodie | Novel C-17-Heteroaryl Steroidal CYP17 Inhibitors/Antiandrogens;Synthesis In Vitro Biological Activities, Pharmacokinetics and Antitumor Activity |
WO2009148916A1 (en) * | 2008-06-03 | 2009-12-10 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of akt activity |
JP2011522047A (ja) * | 2008-06-03 | 2011-07-28 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | Akt活性の阻害剤 |
ES2402087T3 (es) * | 2008-07-23 | 2013-04-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibidores de la pirazolopiridina quinasa |
EP2393827B1 (en) | 2009-02-05 | 2015-10-07 | Tokai Pharmaceuticals, Inc. | Novel prodrugs of steroidal cyp17 inhibitors/antiandrogens |
WO2010104705A1 (en) | 2009-03-12 | 2010-09-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of akt activity |
US8691825B2 (en) | 2009-04-01 | 2014-04-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of AKT activity |
US8846673B2 (en) | 2009-08-11 | 2014-09-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Azaindazoles as kinase inhibitors and use thereof |
KR101485645B1 (ko) | 2009-10-14 | 2015-01-22 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | p53 활성을 증가시키는 치환된 피페리딘 및 그의 용도 |
GB0919380D0 (en) * | 2009-11-04 | 2009-12-23 | Almac Discovery Ltd | Pharmaceutical compouds |
US8999957B2 (en) | 2010-06-24 | 2015-04-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Heterocyclic compounds as ERK inhibitors |
CN107090456B (zh) | 2010-08-02 | 2022-01-18 | 瑟纳治疗公司 | 使用短干扰核酸的RNA干扰介导的联蛋白(钙粘蛋白关联蛋白质),β1基因表达的抑制 |
EP4079856A1 (en) | 2010-08-17 | 2022-10-26 | Sirna Therapeutics, Inc. | Rna interference mediated inhibition of hepatitis b virus (hbv) gene expression using short interfering nucleic acid (sina) |
WO2012030685A2 (en) | 2010-09-01 | 2012-03-08 | Schering Corporation | Indazole derivatives useful as erk inhibitors |
WO2012058210A1 (en) | 2010-10-29 | 2012-05-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACIDS (siNA) |
EP2654748B1 (en) | 2010-12-21 | 2016-07-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Indazole derivatives useful as erk inhibitors |
CN103635192B (zh) | 2011-04-01 | 2017-07-04 | 基因泰克公司 | Akt抑制剂化合物和化疗剂的组合以及使用方法 |
JP6147246B2 (ja) | 2011-04-01 | 2017-06-14 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | Akt及びmek阻害剤化合物の組み合わせ、及び使用方法 |
EP2770987B1 (en) | 2011-10-27 | 2018-04-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel compounds that are erk inhibitors |
US9408885B2 (en) | 2011-12-01 | 2016-08-09 | Vib Vzw | Combinations of therapeutic agents for treating melanoma |
EP2844261B1 (en) | 2012-05-02 | 2018-10-17 | Sirna Therapeutics, Inc. | SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS |
EP2900241B1 (en) | 2012-09-28 | 2018-08-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel compounds that are erk inhibitors |
SI2925888T1 (en) | 2012-11-28 | 2018-02-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Compounds and methods for the treatment of cancer |
RU2690663C2 (ru) | 2012-12-20 | 2019-06-05 | Мерк Шарп И Доум Корп. | Замещенные имидазопиридины в качестве ингибиторов hdm2 |
US9540377B2 (en) | 2013-01-30 | 2017-01-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2,6,7,8 substituted purines as HDM2 inhibitors |
US9884067B2 (en) | 2013-03-14 | 2018-02-06 | University Of Maryland, Baltimore | Androgen receptor down-regulating agents and uses thereof |
US9808472B2 (en) | 2013-08-12 | 2017-11-07 | Tokai Pharmaceuticals, Inc. | Biomarkers for treatment of neoplastic disorders using androgen-targeted therapies |
EP3041938A1 (en) | 2013-09-03 | 2016-07-13 | Moderna Therapeutics, Inc. | Circular polynucleotides |
WO2018009717A1 (en) * | 2016-07-06 | 2018-01-11 | Algomedix, Inc. | Trpa1 antagonists for treatment of dry eye, ocular pain and inflammation |
JOP20190055A1 (ar) | 2016-09-26 | 2019-03-24 | Merck Sharp & Dohme | أجسام مضادة ضد cd27 |
CN118267470A (zh) | 2017-04-13 | 2024-07-02 | 赛罗帕私人有限公司 | 抗SIRPα抗体 |
US10947234B2 (en) | 2017-11-08 | 2021-03-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | PRMT5 inhibitors |
WO2019148412A1 (en) | 2018-02-01 | 2019-08-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Anti-pd-1/lag3 bispecific antibodies |
US11981701B2 (en) | 2018-08-07 | 2024-05-14 | Merck Sharp & Dohme Llc | PRMT5 inhibitors |
EP3833668A4 (en) | 2018-08-07 | 2022-05-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | PRMT5 INHIBITORS |
CA3160153A1 (en) | 2019-12-17 | 2021-06-24 | Michelle Machacek | Prmt5 inhibitors |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999020624A1 (en) * | 1997-10-20 | 1999-04-29 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic kinase inhibitors |
WO2002022608A1 (en) * | 2000-09-15 | 2002-03-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors |
Family Cites Families (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW251284B (ja) | 1992-11-02 | 1995-07-11 | Pfizer | |
GB9420521D0 (en) | 1994-10-12 | 1994-11-30 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
ATE197300T1 (de) | 1995-02-02 | 2000-11-15 | Smithkline Beecham Plc | Indolderivate als 5-ht rezeptorantagoniste |
JPH10513443A (ja) | 1995-02-02 | 1998-12-22 | スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー | 5HT▲下2c▼レセプターアンタゴニスト活性を有する複素環化合物 |
GB9517559D0 (en) | 1995-08-26 | 1995-10-25 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
US20020127214A1 (en) | 1995-11-16 | 2002-09-12 | Hemmings Brian Arthur | RAC-protein kinase as therapeutic agent or in diagnostics |
EP0868195A2 (en) | 1995-12-20 | 1998-10-07 | Medical Research Council | Control of protein synthesis, and screening method for agents |
EP0907650B1 (en) | 1996-06-27 | 2002-12-04 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N- 4-(heteroarylmethyl)phenyl]-heteroarylamines |
US6060491A (en) | 1997-06-19 | 2000-05-09 | Dupont Pharmaceuticals | 6-membered aromatics as factor Xa inhibitors |
GB0005642D0 (en) | 2000-03-10 | 2000-05-03 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
IL152807A0 (en) | 2000-05-30 | 2003-06-24 | Peptor Ltd | Protein kinase inhibitors |
US20040116433A1 (en) | 2002-04-08 | 2004-06-17 | Owens Andrew Pate | Inhibitors of akt activity |
US6958334B2 (en) | 2001-04-10 | 2005-10-25 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of Akt activity |
JP4361276B2 (ja) | 2001-04-10 | 2009-11-11 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | Akt活性の阻害物質 |
CA2442264A1 (en) | 2001-04-10 | 2002-10-24 | Merck & Co., Inc. | A method of treating cancer |
US6960584B2 (en) | 2001-04-10 | 2005-11-01 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of Akt activity |
CA2480880C (en) | 2002-04-08 | 2011-03-22 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of akt activity |
US20060142178A1 (en) | 2002-04-08 | 2006-06-29 | Barnett Stanley F | Method of treating cancer |
AU2003226250B2 (en) | 2002-04-08 | 2007-08-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of Akt activity |
JP4394961B2 (ja) | 2002-04-08 | 2010-01-06 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | Akt活性の阻害剤としての融合キノキサリン誘導体 |
EP1496896A4 (en) | 2002-04-08 | 2007-10-31 | Merck & Co Inc | AKT INHIBITORS EFFECT |
PL375993A1 (en) * | 2002-09-16 | 2005-12-12 | Glaxo Group Limited | Pyrazolo[3,4-b]pyridine compounds, and their use as phosphodiesterase inhibitors |
US20040102360A1 (en) | 2002-10-30 | 2004-05-27 | Barnett Stanley F. | Combination therapy |
CA2501365C (en) | 2002-10-30 | 2011-05-31 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of akt activity |
-
2004
- 2004-04-20 WO PCT/US2004/012187 patent/WO2004096130A2/en active Application Filing
- 2004-04-20 EP EP04760293A patent/EP1620095A4/en not_active Withdrawn
- 2004-04-20 JP JP2006513159A patent/JP2006524254A/ja not_active Ceased
- 2004-04-20 AU AU2004233827A patent/AU2004233827B2/en not_active Ceased
- 2004-04-20 CA CA002522430A patent/CA2522430A1/en not_active Abandoned
- 2004-04-20 CN CNA2004800171014A patent/CN1809351A/zh active Pending
- 2004-04-20 US US10/554,185 patent/US7638530B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999020624A1 (en) * | 1997-10-20 | 1999-04-29 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic kinase inhibitors |
WO2002022608A1 (en) * | 2000-09-15 | 2002-03-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009503037A (ja) * | 2005-08-04 | 2009-01-29 | アバンテイス・フアルマ・エス・アー | 7−置換アザ−インダゾール、これらを含む組成物、これらの製造方法および使用 |
JP2009298786A (ja) * | 2006-12-06 | 2009-12-24 | Merck & Co Inc | Akt活性の阻害剤 |
JP2012517963A (ja) * | 2009-02-13 | 2012-08-09 | バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | 縮合ピリミジン類 |
JP2017503024A (ja) * | 2014-01-06 | 2017-01-26 | アルゴメディクス インコーポレイテッド | Trpa1モジュレーター |
US10428049B2 (en) | 2014-01-06 | 2019-10-01 | Algomedix, Inc. | TRPA1 modulators |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2004096130A3 (en) | 2005-04-07 |
CN1809351A (zh) | 2006-07-26 |
AU2004233827B2 (en) | 2009-05-28 |
EP1620095A2 (en) | 2006-02-01 |
US20060205765A1 (en) | 2006-09-14 |
CA2522430A1 (en) | 2004-11-11 |
AU2004233827A1 (en) | 2004-11-11 |
EP1620095A4 (en) | 2009-04-01 |
WO2004096130A2 (en) | 2004-11-11 |
US7638530B2 (en) | 2009-12-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4616831B2 (ja) | Akt活性の阻害剤 | |
JP4673300B2 (ja) | Akt活性の阻害剤 | |
JP4679514B2 (ja) | Akt活性の阻害剤 | |
US7638530B2 (en) | Inhibitors of Akt activity | |
US7589068B2 (en) | Inhibitors of Akt activity | |
JP4394961B2 (ja) | Akt活性の阻害剤としての融合キノキサリン誘導体 | |
JP4394960B2 (ja) | Akt活性阻害薬 | |
US7655649B2 (en) | Inhibitors of Akt activity | |
JP4394959B2 (ja) | Akt活性の阻害剤 | |
JP2007532551A (ja) | Akt活性の阻害剤 | |
JP2008524339A (ja) | Akt活性のインヒビター | |
JP2008535915A (ja) | Akt活性の阻害剤 | |
JP2008521917A (ja) | Akt活性のインヒビター |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20070215 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20070215 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100413 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100706 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100817 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20101111 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20101118 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110210 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20111129 |
|
A045 | Written measure of dismissal of application [lapsed due to lack of payment] |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A045 Effective date: 20120327 |