BR112020012084A2 - compostos de indol substituído úteis como inibidores de tlr - Google Patents

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Alaric J. Dyckman
Laxman Pasunoori
Srinivasan Kunchithapatham Duraisamy
Subramanya Hegde
Rushith Kumar Anumula
Pitani Veera Venkata Srinivas
Dharmpal S. Dodd
Christopher P. Mussari
John L. Gilmore
Tasir Shamsul Haque
Trevor C. Sherwood
Brian K. Whiteley
Shoshana L. Posy
Sreekantha Ratna Kumar
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Abstract

São descritos compostos de Fórmula (I) (I) N-óxidos, ou sais dos mesmos, em que G, A, R1, R5, e n são definidos aqui. São também descritos métodos de uso de tais compostos como inibidores de sinalização através de receptor tipo Toll 7, ou 8, ou 9, e composições farmacêuticas que compreendem tais compostos. Estes compostos são úteis no tratamento de doenças inflamatórias e autoimunes.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “COM-
POSTOS DE INDOL SUBSTITUÍDO ÚTEIS COMO INIBIDORES DE TLR”. REFERÊNCIA CRUZADA
[0001] Este pedido reivindica o benefício de Pedido Provisional Nor- teamericano Número de Série 62/607 .472 depositado em 19 de dezem- bro de 2017 que é incorporado aqui em sua íntegra.
DESCRIÇÃO
[0002] A presente invenção de um modo geral refere-se a compos- tos de indol substituído úteis como Inibidores de sinalização através do receptor tipo Toll 7, 8 ou 9 (TLR7, TLR8, TLR9) ou combinações dos mesmos. São fornecidas neste documento compostos de indo! substitu- ído, composições compreendendo tais compostos, e métodos de uso dos mesmos. A invenção também diz respeito a composições farma- cêuticas contendo pelo menos um composto de acordo com a invenção que são úteis para o tratamento de condições relacionadas com modu- lação de TLR, tais como doenças inflamatórias e autoimunes, e métodos de inibição da atividade de TLRs em um mamífero.
[0003] Membros da família de receptor Toll/IL-1 são importantes re- guladores de inflamação e resistência a hospedeiro. A família de recep- tor tipo Toll reconhece padrões moleculares derivados de organismos infecciosos incluindo bactérias, fungos, parasitas, e viroses (revistos em Kawai, T. et al., Nature Immunol., 11:373-384 (2010)). A ligação de |li- gante ao receptor induz dimerização e recrutamento de moléculas adap- toras a um motif citoplásmico conservado no receptor denominado o do- mínio de receptor Toll/IL1 (TIR) com a exceção de TLR3, todos os TLRs recrutam a molécula adaptora MyD88. A família de receptor IL-1 tam- bém contém um motif TIR citoplásmico e recruta MyD88 após ligação ao ligante (revistos em Sims, J.E. et al., Nature Rev. Immunol., 10:89- 102 (2010)).
[0004] Receptores tipo Toll (TLRs) são uma família de receptors imunes inatos de transmembrana evolutivamente conservados que par- ticipam na defesa de primeira linha. Como receptores de reconheci- mento padrão, os TLRs protegem contra moléculas estranhas, ativadas por padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs), ou de te- cido danificado, ativado por padrões moleculares associados ao perigo (DAMPs). Um total de 13 membros da família TLR foi identificado, 10 em humano, que abrangem a superfície celular ou o compartimento en- dossômico. TLR7/8/9 estão entre o conjunto que está localizado endos- sômicamente e responde a RNA de fita simples (TLR7 e TLR8) ou DNA de fita simples não metilado contendo motivos de citosina-fosfato-gua- nina (CpG) (TLRO9).
[0005] Ativação de TLR7/8/9 pode iniciar uma variedade de respos- tas inflamatórias (produção de citocina, ativação de célula B e produção de IgG, resposta de interferon Tipo |). No caso de distúrbios autoimunes, a ativação sustentada aberrante de TLR7/8/9 leva à piora de estados de doença. Considerando que a superexpressão de TLR7 em camundon- gos foi mostrada exacerbr doença autoimune, nocaute de TLR7 em ca- mundongos foi descoberta ser protetiva contra doença em camundon- gos MRL/Ipr propensos a lúpus. Nocaute dual de TLR7 e 9 mostrou pro- teção mais realçada.
[0006] Visto que numerosas condições podem se beneficiar por tra- tamento envolvendo modulação de citocinas, produção de IFN e ativi- dade de célula B, é imediatamente evidente que novos compostos ca- pazes de modular TLR7 e/ou TLR8 e/ou TLR9 e métodos de uso destes compostos podem fornecer substanciais benefícios terapêuticos para uma ampla variedade de pacientes.
[0007] A presente invenção refere-se a uma nova classe de com- postos de indol substituídos descobertos ser inibidores eficazes de si- nalização através de TLR7/8/9. Estes compostos são fornecidos para serem úteis como produtos farmacêuticos com desejável estabilidade, biodisponibilidade, índice terapêutico, e valores de toxicidade que são importantes para sua farmacodependência.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0008] A presente invenção fornece compostos de Fórmula (1) que são úteis como inibidores de sinalização através de Receptor tipo Toll 7,8, ou 9 e são úteis para o tratamento de doenças proliferativas, doen- ças alérgicas, doenças autoimunes e doenças inflamatórias, ou estere- oisômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos ou profármacos dos mesmos.
[0009] A presente invenção também fornece composições farma- cêuticas que compreendem um veículo farmaceuticamente aceitável e pelo menos um dos compostos da presente invenção ou estereoisôme- ros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, ou profár- macos dos mesmos.
[0010] A presente invenção também fornece um método para inibi- ção de Receptor tipo Toll 7, 8, ou 9 que compreende administrar a um hospedeiro em necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeu- ticamente eficaz de pelo menos um dos compostos da presente inven- ção ou estereoisômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitá- veis, solvatos, ou profármacos dos mesmos.
[0011] A presente invenção também fornece um método para o tra- tamento de doenças proliferativas, metabólicas, alérgicas, autoimunes e inflamatórias, que compreende administrar a um hospedeiro em ne- cessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um dos compostos da presente invenção ou estereoisôme- ros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, ou profár- macos dos mesmos.
[0012] A presente invenção também fornece um método de trata-
mento de uma doença ou distúrbio associado com a atividade do recep- tor tipo Toll 7, 8, ou 9, o método compreendendo administrar a um ma- mífero em necessidade do mesmo, pelo menos um dos compostos de Fórmula (1) ou sais, solvatos, e profármacos dos mesmos.
[0013] A presente invenção também fornece processos e interme- diários para a preparação dos compostos de Fórmula (1) incluindo sais, solvatos, e profármacos dos mesmos.
[0014] A presente invenção também fornece pelo menos um dos compostos de Fórmula (1) ou sais, solvatos, e profármacos dos mesmos, para uso em terapia.
[0015] A presente invenção também fornece o uso de pelo menos um dos compostos de Fórmula (1) ou sais, solvatos, e profármacos dos mesmos, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de profilaxia de condições relacionadas com o receptor tipo Toll 7, 8, ou 9, tais como doenças alérgicas, doenças autoimunes, doenças inflamató- rias, e doenças proliferativas.
[0016] O composto de Fórmula (|) e composições compreendendo os compostos de Fórmula (|) podem ser usados em tratamento, preven- ção, ou cura de varias condições relacionadas com o receptor tipo Toll 7, 8, ou 9. Composições farmacêuticas que compreendem estes com- postos são úteis para tratar, prevenir, ou retardar a progressão de do- enças ou distúrbios em uma variedade de áreas terapêuticas, tais como doenças alérgicas, doenças autoimunes, doenças inflamatórias, e do- enças proliferativas.
[0017] Estes e outros aspectos da invenção serão mencionados em forma expandida conforme a descrição continua.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0018] O primeiro aspecto da presente invenção fornece pelo me- nos um composto de Fórmula (1):
Ri
A IO
N Rs À (1) N-óxido, ou um sal do mesmo, em que: G é: OCH; ID com () ; Ro Õ N NW 7 (ii) O) ou N: = TT = N o N o o 1 o (iii) Re Rã Ra, R& Re ou O Raa ; (iv) um anel heterocíclico de 9 membros selecionado de:
H
H N (Ra) N y S > / N Á NS (R2) (Ri = H (Ra) ns EDMAR AA PE :$ YZ (R2), (R2) (Ra)
FA NR ZH N =. 7 N (R2)) (R2)p (R2)p (R2)) H 7 “NH => PÇ NH JF ss 0 Nº Z (Ro) L= N N “N N (R2) (R2) NO (R2)
ANS (R2)) Ó NH 7 “NH JF SW 0 ” N Z (Ro) o
NH CM 2 “NH N — mm (OX = A
N N NA (Ro) (RI —H (Ro)
N
A O (R2)p » A N N // N Ds NX RE? N (Ra) (Ra) (Ro)
A NEANT N Í N NÔ NH —
N W (R2)) (R2) N (R2)p (R2) A) SO) N. 1 1 7 NH As NÃ NÃ — DS / NE AA
N N (R2)) (R2) (R2)p (R2) (R2)p (R2)p (Ra) (Ra) CA R = R CABO FME NS | DN Nã | o NR, = NH NH
NON N NON NEN JN
HANS N De = N — A N Ze = NO N | N / Y 2 Us * A? (R2) (R2)p (R2)) (R2)p J>NH q E — — = N H 3 Ro VÊ Y N NA N+ LL (R2)p (R2) (R2)p (R2)p
R N >, v E? ON XX CÊX N / 7 d N NÃ = Nº (R2)p (R2) (R2)p (Ra), O TWO ne? RNA NW A/ We (R2)) (Ra) o
WAS (R2) o NH
W EN CADA SA NON Ls H DO “ (R2)
N
NÓ NH O NH Ho = Ok AS - T (Ro), tv LN VW QN EN AS º NR?) NA (Ro), Ko
N R =N SÓ SN Se -N Se Co KO 13 fo
ANN NA NX NENXFTN NX TN (R2)p (R2)) (R2)p (R2)s -N. Dá N N NO Z Nº y E NR ANN O vo de N NO N
SRI EN AN A (R2)p (R2) (R2)p (R2)p No N. Nº "NH 7 NH Fo» — ZINR = == HN-Z N AR O (R2)p (R2)p O (R2)
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RO X SADO A (R2) (R2)p (R2) (Rã) O fo FASO, RW AO
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IO OO DA
N NON (R2)o RS 4H ando (Rd :iou (v) anel heterocíclico de 10 membros selecionado de: 7 a (Ro AA (Ro N q x N N — “(R2)p —
N 7 NX N 7 NX
N A 7 NX | SR), né ON KR K 2 À N/(Ro) (Ro) N N=/"(R2) (R2) da,
A A Z | J HN O (R2) H e Va A é: (1) ACRKRx)1-3R11, C13 aminoalquila, ACRKRx)I-3NRxC(O)R11, (CRRx):-2NRxC(O)(CH2)1-2(piperidinila), H(CRRx) -2NR«x«C(0)O(CH2)1-2(piperidinila), ou (CRXRx): -2NRxKC(O)(CH2)1-2NR«Rx; (ii) -CRxR12R13, em que R12 e R13 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um grupo cíclico selecionado de aza- biciclo[4,1,1]Joctanila, azepanila, azetidinila, Ca7 cicloalquila, diazepa- nila, diazaspiro[4,5]decanonila, morfolinila, octa-hidrociclopenta[c]pirro- lila, piperazinila, piperidinila, pirrolidinila, e quinuclidinila, cada substitu- ído por zero a 4 R12a; OU (iii) -CR=CRx(piperidinila); ou R1 é H, Cl, -CN, C14 alquila, C1-3 fluoroalquila, C1-3 hidroxialquila, C1-3 hidróxi-fluoroalquila, -CRv=CH2, C3a-6 cicloalquila, -CH2(C3a-6 cicloal- quila), -C(0)O(C1-3 alquila), ou tetra-hidropiranila; cada R2 é independentemente halo, -CN, -OH, —-NO;>, C1+4 alquila, C1-2 fluoroalquila, C1-2 cianoalquila, C1-3 hidroxialquila, C1-3 aminoalquila, —O(CH2):-2OH, -(CH2)4O(Cia — alquila), C1r3 —fluoroalcóxi, (CH2)1-40(C1-3 alquila), -O(CH2):;--20C(O0)(C1-3 alquila), -O(CH2)--2NRXRx — -C(O0)JO(Cia — alquila) — —(CH2))-2C(O)NRyR,, -C(OINRX(C1-5 hidroxialquila), -C(O)NRx(C2-6 alcoxialquila), -C(O)NRXC3-s — cicloalquila):º —YNRyRy, — —“NRyW(C1-3 — fluoroalquila), -NR/W(C1-« hidroxialqguila),), &-NR.«CH>a(fenila),) —-NR«S(O)2(C3-6 cicloal- quila), -NRxKC(O)(C1-3 alquila), =-NR.CHo(ciclopropila), -S(0)2(C13 al- quila), -(CH2)o-2(Ca-6 cicloalquila), -(CH2)o-2(fenila), morfolinila, dioxoti- omorfolinila, dimetil pirazolila, metilpiperidinila, metilpiperazinila, amino- oxadiazolila, imidazolila, triazolila, ou -C(O)(tiazolila); R2a É C1-6 alquila, C1-3 fluoroalquila, C1-6 hidroxialquila, C1-3 aminoal- quila, -(CH2)-40(C1-3 alquila), Ca-6 cicloalquila, -(CH2):-3C(O)NRxRx, —CH2(C3-6 cicloalquila), -CHa(fenila), tetra-hidrofuranila, tetra-hidropira- nila, ou fenila; cada Ra, é independentemente H, halo, -CN, -NRxRx, C1-6 alquila, C1-3 fluoroalquila, C1-3 hidroxialquila, C1-3 fluoroalcóxi, (CH2)0-20(C1-3 al-
quila), (CH2)o-3C(O)NR«Rx, -(CH2)1-3(C3-6 cicloalquila), -C(0)O(C1-3 al- quila), -C(O)NRx(C1-3 alquila), =CRECRKRx, ou -CRACH(C3-6 cicloal- quila); R2c É R2a OU Rap; R2a É R2a ou R26; contanto que um de R2c e R2a É R2a, E O outro de R2: e Ra É Ro; cada R; é independentemente F, CI, -CN, C1-3 alquila, C1-2 fluoroalquila, ou -OCHsz; R1 é azetidinila, azaspiro[3,5]nonanila, dioxidotiomorfolinila, hexa-hi- dropirrolo[3,4-c]pirrolila, morfolinila, piperazinila, piperidinila, piridinila, ou pirrolidinila, cada substituído por zero a 3 substituintes independen- temente selecionados de halo, -CN, C14 alquila, C1-3 aminoalquila, —(CH2)1-2(fenila), —-C(O)CHANRxRx, C1-s5 hidroxialquila, (CH2):|-2C(O)NRxRx, -(CH2)1-28S(O)2(C1-3 alquila), -(CH2):-2S8(O0)(C1-3 alquila), oxetanila, tetra-hidrofuranila, e tetra-hidropiranila; cada R12a é independentemente F, Cl, -OH, C1-6 alquila, C1-4 fluoroal- quila, C1-4 cianoalquila, C1-6 hidroxialquila, -(CH2)1-20(C1-3 alquila), -(CH2):|-2C(O)NRxRx, -(CH2)1-2S(0)2(C1-2 alquila), (CH2)1-2NR«xHS(O)2(C1-2 alquila), (CH2):-aNRxRx, C1-3 alcóxi, -NRyRy, NRx(C1-3 fluoroalquila), -NRK(CH2CH20(C13 alquil)), -NRK(C1-2 ciano- alquila), NRxCH2NRxRx, NRK(C14 hidroxialquila), -NR(CH2C(O)NRxRx), —-NRx(C1-3 alcóxi), -NR«KCH2CH2S(0)2(C1-2 al- quila), —NRxC(O)CHs, NRxC(O)(C1-2 fluoroalquila), NRxC(O)JCR.RKNRxRx, =NR«xC(O)CHAaNR/yRy, =NR«C(O)CHaNRx(C1-4 hidroxialquila)). <NR(CH2)=2C(OINRxRx,— —“NRxS(O)2(C1-2 — alquila), —-C(O)(C1-5 alquila), -C(O)(CH2)1-30(C1-2 alquila), -C(O)CRKRKNRyRy, Ri12n, CRXRxRi26, C(O)Ri2r, CRKRxRi26, C(O)JCRxRKNRxRi12p, C(OINRR126, — -NR«KC(O)JCRKR«xRi26, — -NRxRi2, — -“NRxCRxRxRi120,
NRxC(O)CRxRxNRxRi120, NRxC(O)CRxR«NRxCH2R 120, —NRx- CRKRxKC(O)NR«Ri25, OU -OR 120; Ri126 é azetidinila, C3-6 cicloalquila, diazabiciclo[2,2,1]heptanila, dioxola- nila, dioxidotetra-hidrotiopiranila, dioxidotiomorfolinila, imidazolila, mor- folinila, octa-hidrociclopenta[c]pirrolila, octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrolila, oxaazaspiro[3,3]heptanila, oxetanila, fenila, piperazinila, piperazinonila, piperidinila, piridinila, pirrolidinila, quinuclidinila, tetra-hidrofuranila, tetra- hidropiranila, ou triazolila, cada substituído por zero a 4 substituintes in- dependentemente selecionados de F, Cl, -OH, C1-4 alquila, C1-3 fluoro- alquila, Cr3 hidroxialguila Ci-6 —aminoalquila Cia —alcóxi, —(CH2)1-20(C1-3 alquila), -NR.Rx, e -C(O)NRxRx; Rv é H, C1-2 alquila, ou C1-2 fluoroalquila; cada R, é independentemente H ou -CHs; cada R, é independentemente F, CI, -CN, C13 alquila, C1-3 fluoroalquila, C1-3 alcóxi, -NR«KC(O)(C13 alquila), -C(O)NR«.Rx, Ca-6 cicloalquila, pipe- ridinila, ou morfolinila; n é zero, 1,ou2;e p é zero, 1, 2,3, ou 4.
[0019] Os compostos de Fórmula (1) ou sais dos mesmos em que À é -CHR12R13; e R12 e R13 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um grupo cíclico e o grupo cíclico tem um ou mais heteroátomos, o grupo cíclico é ligado ao anel indol por um átomo de carbono no grupo cíclico.
[0020] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (1) ou um ocH; sal dos mesmos em que G é: Doo, e A, R1, R5, e n são definidos no primeiro aspecto.
[0021] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (1), N-
(Rd) (R2) o LÓ HO óxido, ou um sal dos mesmos em que G é: / ou N;eA,R1, R2, R5, n, e p são definidos no primeiro aspecto.
[0022] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (1) ou um Raw Ra Rae Roo Rev Rm Roo — — N— Ú
20. o 2 > sal dos mesmos em que Gé Ra, Ra, Ra Re OU O CR: ; e A, R1, R2a, Ran, R2c, R24, R5, N, e p são definidos no primeiro aspecto. São incluídos nesta modalidade compostos em que R2a é C14 alquila, C1-2 fluoroalquila, C14 hidroxialquila, -(CH2):-30CH3, Ca cicloalquila, -CH2C(O)NRxRx, -CH2(C3-6 cicloalquila), -CH2(fenila), tetra-hidrofura- nila, ou fenila; e cada R2, é independentemente H, F, CI, -OCN, -NR«Rx, C1-6 alquila, C1-2 fluoroalquila, C1-3 hidroxialquila, -(CH2)o-20(C1-2 al- quila), (CH2))-2C(O)NRxRx, -(CH2)1s(ciclopropila), -C(0)O(C1-2 al- quila), -=C(ONRKC1-3 alquila), -CRECH2, ou -CH=CH(C3-6 cicloal- quila). São também incluídos nesta modalidade compostos em que R2a é -CH3; e cada R2, é independentemente H, CI, ou -CHsz.
[0023] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (1) ou um sal dos mesmos em que G é um anel heterocíclico de 9 membros sele- cionado de: (R2) H N NR CO ) y >
N N N H (R2)p (R2)p H (R2)) Õr / Ê NM AE PE WA (R2) (R2) (R2) N. 7 NH H
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N O OO LL? (R2)) Ss NH (R2)) (Ra) o Ss om NH o, IO" OD x)
N NON (R2) (Ra), e (RL; e A, R1, R2, R5, n, e p são definidos no primeiro aspecto.
[0024] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (1) ou um sal dos mesmos em que G é um anel heterocíclico de 10 membros se- lecionado de: q 7 (Ra) (Ro), N q x» = N N — “(Ro — JN / NS
N Nn ng 7 N q Fo é W=(R2) =/(Ro) N Ro (Rod o O 2 NE (R2)p n e Va ; e A, R1, R2, R5, n, e p são definidos no primeiro aspecto.
[0025] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (1), N- óxido, ou um sal dos mesmos em que R é H, Cl, -CN, C1- alquila, C1-2 fluoroalquila, C1-2 hidroxialquila, ou -C(0)O(C1-2 alquila); cada R2 é in- dependentemente F, CI, -CN, -OH, C1-3 alquila, C1-2 fluoroalquila, C1-2 cianoalquila, C1-3 hidroxialquila, C1-2 aminoalquila, -(CH2).-20(C1-3 al- quila), Ca-6 cicloalquila, -NRxRx, -(CH2))-2C(O)NRxRx, —-CH2(C3-6 ciclo- alquila), -=CH2(fenila), ou fenila; R2a é C1-4 alquila, C1-2 fluoroalquila, C1-a hidroxialquila, —(CH2):-;3OCH3, Ca-6 cicloalquila, —CH2C(O)NRRx, —CH2(C3a-6 cicloalquila), -CH2(fenila), tetra-hidrofuranila, ou fenila; cada Ro, é independentemente H, F, Cl, -CN, -NR«Rx, C1-6 alquila, C1-2 fluo- roalquila, C13 hidroxialquila, (CH2)o-20(C1-2 alquila), (CH2))-2C(O)NRxRx, —(CH2)1-s(ciclopropila),), —C(0)O(C1-2 - alquila), -C(O)INRxX(C1-3 alquila), <=<CR=2CH2, ou -CH=CH(C36 cicloalquila); A é: () (CRXRxJ)1-2R11, Cr2 —aminoalquilar —(CRxXRx)I-2NRxC(O)R'11, CHaNR«C(O)(CH>)1-2(piperidinila)) =CHANR«C(O)OCH>(piperidinila), ou -CHaNRxC(O)(CH2)1--2NRxRx; (ii) -CRxR12R13, em que R12 e R13 jun- tamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um grupo cíclico selecionado de azabiciclo[4,1,1]Joctanila, azepanila, azeti- dinila, Ca-7 cicloalquila, diazepanila, diazaspiro[4,5]decanonila, morfoli- nila, octa-hidrociclopenta[c]pirrolila, piperazinila, piperidinila, pirrolidinila, ou quinuclidinila, cada substituído por zero a 3 R12a; ou (iii) -CR«x=CRx(pi- peridinila); R11 é azetidinila, azaspiro[3,5]nonanila, dioxidotiomorfolinila, hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrolila, morfolinila, piperazinila, piperidinila, pi- ridinila, ou pirrolidinila, cada substituído por zero a 3 substituintes inde- pendentemente selecionados de F, Cl, -CN, C1-3 alquila, C1-2 aminoal- quila, -CHa(fenila), =C(O)CHaNRRx, =-CH2CRKR«KOH, -CH2C(O)NRxRx, -CH2CH2S(O0)2(C1-3 alquila), =CH2CH2S(O0)(C1-3 alquila), oxetanila, te- tra-hidrofuranila, e tetra-hidropiranila; cada R12a é independentemente OH, C14 alquila, C1-3 fluoroalquila, C1-2 cianoalquila, C1-4 hidroxial-
quila, -(CH2)1-2O0(C1-2 alquila), =CH2C(O)NRxRx, -(CH2)1-2S(O)2(C1-2 al- quila), -(CH2);-2NHS(O)2(C1-2 alquila), -(CH2):-2NRxRx, C1-2 alcóxi, “NRRy, =NRXCi3 fluoroalquila) “-NRÇCH2CH20(C1-2 = alquil)), -NRxX(C1-2 cianoalquila),, =-NR«KCHANRXRx, —NRx(C1-1 hidroxialquila), -NRK«(CH2C(O)NH2), —NR«(OCH3), —YNRxCH2CH2S(0)2(C1-2 alquila), -NRxC(O)CH3, -NRxC(O)(C1-2 fluoroalquila),, =-NRxKC(O)CRKRKNRxRx, -NRxC(O)CHaNR/yR,, NR«C(O)CHaNRX(C1+4 hidroxialquila), -NRxCH2C(O)NRxR,, -NRxS(O0)2CH;s, -C(O)(C1-s alquila), -C(O0)CH20(C1-2 alquila), -C(O0)CH2CH20(C1-2 alquila), -C(O)JCHANRRx, —C(O)JCHR.NRyRy, Ria, CRxRxXRi26, C(O)Ri2p, CRKRxRi26, —C(O)CHANRxR126, -C(ONR«Ri26, -NR«KC(O)JCRRxRi12p, NRxRi120, NRxCRRxRi20, -NRxC(O)CHaNRxRi12p, CNR«C(O)CHaANRxCHoR 126, =-NR«KCH2C(O)NR«R125, ou -OR125; R126 é azetidinila, Ca-6 cicloalquila, diazabiciclo[2,2,1]heptanila, dioxolanila, dioxidotetra-hidrotiopiranila, dioxidotiomorfolinila, imidazolila, morfoli- nila, —octa-hidrociclopenta[c]pirrolila, — octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrolila, oxaazaspiro[3,3]heptanila, oxetanila, fenila, piperazinila, piperazinonila, piperidinila, piridinila, pirrolidinila, quinuclidinila, tetra-hidrofuranila, tetra- hidropiranila, ou triazolila, cada substituído por zero a 4 substituintes in- dependentemente selecionados de F, CI, -OH, C1-3 alquila, C1-2 hidro- xialquila, C1-2 alcóxi, -(CH2)1-20(C1-2 alquila), =NR«xRx, e -C(O)NRxRx; cada R5 é independentemente F, Cl, -CN, C1-2 alquila, ou -OCHs3; n é zero ou 1; p é zero, 1, 2, ou 3; e G é definido no primeiro aspecto.
[0026] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (1), N- óxido, ou um sal dos mesmos em que G é: Rap Rap OCH; (Ro a. O O com G HO. Gi ou
(R2) (R2)p AN (iv) ' Se v NO ou * ; e A, R1, R2, R2a, R26, R5, 0, € p são definidos no primeiro aspecto.
São incluídos nesta modalidade com- postos em que R: é H, CI, -CN, C1-4 alquila, C1-2 fluoroalquila, C1-2 hi- droxialquila, ou -C(0)O(C1-2 alquila); cada R2 é independentemente F, CI, -CN, -OH, C1-3 alquila, C1-2 fluoroalquila, C1-2 cianoalquila, C1-3 hi- droxialquila, C1-2 aminoalquila, -(CH2)0-20(C1-3 alquila), C3a-6 cicloal- quila,” <NR.Rx/— —(CH2))2C(OINR.Rx, “—CH2(C3a6 cicloalquila), —CH>(fenila), ou fenila; R2a é C1-4 alquila, C1-2 fluoroalquila, C1-4 hidroxi- alquila, -(CH2):-3OCH3, Ca-6 cicloalquila, =<CH2C(O)NR«xRx, -CH2(C3-6 ci- cloalquila), -CHa(fenila), tetra-hidrofuranila, ou fenila; cada R2v é inde- pendentemente H, F, Cl, -CN, -NRxRx, C16 alquila, C1-2 fluoroalquila, C1-3 hidroxialquila, H(CH2)o-20(C1-2 alquila),, —(CH2)o-2C(O)NRxRx, —(CH2)1-s(ciclopropila), -C(O0)O(C1-2 alquila), -C(O)NRK(C1-3 alquila), -CRx=2CH2, ou -CH=CH(C36 cicloalquila); A é: (1) (CRxRx)1-2R11, C1-2 aminoalquila, C(CRxRx)1-2NR«KC(O)R11, -CHaNRx«C(O)(CH2)1-2(piperi- dinila), —-CH2aNR«C(O0)OCH>(piperidinila), ou -CH2NR«C(O)(CH2)1--2NRxRx; (ii) -CRxR12R13, em que R12 e R13 junta- mente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um grupo cíclico selecionado de azabiciclo[4,1,1]Joctanila, azepanila, azeti- dinila, C3-7 cicloalquila, diazepanila, diazaspiro[4,5]decanonila, morfoli- nila, octa-hidrociclopenta[c]pirrolila, piperazinila, piperidinila, pirrolidinila, ou quinuclidinila, cada substituído por zero a 3 R12a; ou (li) -CR«x=CRx(pi- peridinila); R11 é azetidinila, azaspiro[3,5]nonanila, dioxidotiomorfolinila, hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrolila, morfolinila, piperazinila, piperidinila, pi- ridinila, ou pirrolidinila, cada substituído por zero a 3 substituintes inde-
pendentemente selecionados de F, Cl, -CN, C1-3 alquila, C1-2 aminoal- quila, -CHa(fenila), -C(O)CHANRRx, -CH2CRxR«KOH, -CH2C(O)NRxRx, -CH2CH2S(0)2(C1-3 alquila), =-CH2CH2S(O0)(C1-3 alquila), oxetanila, te- tra-hidrofuranila, e tetra-hidropiranila; cada R12: é independentemente —OH, C14 alquila, C1-3 fluoroalquila, C1-2 cianoalquila, C1-4 hidroxial- quila, -(CH2)1-20(C1-2 alquila), =<CH2C(O)NRxRx, (CH2)1-28(0)2(C1-2 al- quila), -(CH2):-2NHS(O0)2(C1-2 alquila), -(CH2):|-aNRxRx, C1-2: alcóxi, “NR/Ry, NRKX(C1-3 fluoroalquila),) “"-NR(CH2CH20(C1-2 — alquil)), -NRXC1-2 cianoalquila),) -NR«KCHANRxRx, "NRX(C14 hidroxialquila), -NRX(CH2C(O)NH2), —-NR«(OCH3), —-NRx«CH2CH2S(0)2(C1-2 alquila), -NRxC(O0)CH3, -NRxC(O)(C1-2 fluoroalquila), =NR«KC(O)CRxRKNRxRx, NRxC(O)CH2aNR/yRy, NRxC(O)CHaNRX(C 1-4 hidroxialquila), -NRxCH2C(O)NRxRx, -NRxS(O)2CHs, -C(O)(C1-s alquila), -C(O)CH20(C1-2 alquila), -C(O0)CH2CH20(C1-2 alquila), -C(O)JCHANRkRx, —C(O)JCHR.NRyRy, Ria, CRxRxRi26, C(O)Ri26, CRKR«Ri26, —C(O)CHANRxR126, -C(ONR«Ri26, -NR«KC(O)JCRRxR12p, NRxRi120, NRxCRRxRi2p, NRxC(O)CHaNRxRi12p, NRxC(O)CHaNRxCH2R126, -NR«KCH2C(O)NRxRi126, OU -OR126; Ri26 É azetidinila, Ca cicloalquila, diazabiciclo[2,2,1]heptanila, dioxolanila, dioxidotetra-hidrotiopiranila, dioxidotiomorfolinila, imidazolila, morfoli- nila, —octa-hidrociclopenta[c]pirrolila, — octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrolila, oxaazaspiro[3,3]heptanila, oxetanila, fenila, piperazinila, piperazinonila, piperidinila, piridinila, pirrolidinila, quinuclidinila, tetra-hidrofuranila, tetra- hidropiranila, ou triazolila, cada substituído por zero a 4 substituintes in- dependentemente selecionados de F, CI, -OH, C1-3 alquila, C1-2 hidro- xialquila, C1-2 alcóxi, -(CH2)1-20(C1-2 alquila), -NRxRx, e -C(O)NRRx; cada Rs é independentemente F, Cl, -CN, C1-2 alquila, ou -OCH3; n é zero ou 1; p é zero, 1, 2, ou 3; e R. e Ry são definidos no primeiro as- pecto.
São também incluídos nesta modalidade compostos em que R é -CH2CH3 ou -CH(CH3)2:; cada R2> é independentemente -CH3 ou —-OCH3; R2a é -CH3; cada R2, é independentemente H ou -CH;3; A é: (i) -CHRRi11, -CH2CH2R11, —-CH2NH;, —CHaNHC(O)R11, -CH2aNHC(O)CH2CHe(piperidinila), =CHANHC(O)OCH>(piperidinila), ou —-CHaNHC(O)CH2CH2aN(CH3)2; (ii) -CHR12R13, em que R12 e R13 junta- mente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um grupo cíclico selecionado de azabiciclo[4,1,1]Joctanila, azepanila, azeti- dinila, Ca6 cicloalquila, diazaspiro[4,5]decanonila, morfolinila, octa-hi- drociclopenta[c]pirrolila, piperidinila, pirrolidinila, ou quinuclidinila, cada substituído por zero a 3 R12a; ou (iii) -CH=CH(piperidinila); R11 é azeti- dinila, — azaspiro[3,5]nonanila, — dioxidotiomorfolinila, — hexa-hidropir- rolo[3,4-c]pirrolila, morfolinila, piperazinila, piperidinila, ou pirrolidinila, cada substituído por zero a 2 substituintes independentemente selecio- nados de F -CH3y —-CH(CH3), -CHCN, —CH>a(fenila), —-C(O)CH2aN(CHs3)2, -CH2C(CH3)2OH, -CH2C(O)N(CH3)2, -CH2CH2S(0)2CH3, -CH2CH2S(0)CH;sa, oxetanila, e tetra-hidropiranila; cada R12a é independentemente -OH, -CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)>, -CH2CH(CH3)a, -CF3, -CH2CH2CH2C0F3, -CH2CN, -CH2C(CH3)2OH, -CH2CH20CH3, -CH2C(O)NH(CH3), -CH2C(O)N(CH3)2, -CH2C(O)NH>, -CH2CH28S(0)2CHs, -CH2CHaNHS(O)2CHs, -CHaNRxRx, -CH2CHaNH(CH;3), —OCHs, -NRxRx, —N(CH3)(CH2CH3), -N(CH3)(CH(CHs3)2), -NR«x(CH2CHF>2) —-NH(CH2CF3), —-N(CH3)(CH2CH2CF3), —-N(CH3)(CH2CH20CH;s), -NH(CH2CN), -N(CH3)CHaN(CH3)., — -NH(CH2C(CH3)2OH), — —NH(CH2C(O)NH>2), -N(CH3)(OCH;), -NR«xCH2CH2S(0)2CH;s, —NHC(O)CHs, NHC(O)JCH2CF3, — =NHC(O)CHR.NH(CH3), — =-NR«C(O)CH2N(CHs)>, -NHC(O)CHaN(CH3)(CH2CHs3), -NHC(O)CH2N(CH2CH3)>,
-NHC(O)CHANH(CH2C(CH3)2OH), -NHCH2C(O)NR«(CHs), —-NHS(O0)2CH3, -C(O)C(CH3)a, -C(O)CH(CH2CH3)2, -C(O0)CH20CHs, -C(O0)CH2CH20CH;s, -C(O0)CH2aNH(CH;), —-C(O)CH2aN(CH3)2, -C(O)CH(CHa)NH(CHs), —C(O)CHaN(CH3)(CH2CHs), -C(O)JCHAN(CH2CH3)a, R126, -CHaR126, C(O)R126, -C(O)CH2R121, —C(O)CHaNHRi126, — -C(O)INR«Ri2n, — “NRxC(O)CH2R126, — -“NRxRi120, NRxCH2R120, -NHC(O)CHANRxRi12», -NHC(O)CHaNRxCH2R120, —-NHCH2C(O)NHRi126, ou -OR 120; R12º5 é azetidinila, ciclopropila, diazabi- ciclo[2,2,1]heptanila, dioxolanila, dioxidotetra-hidrotiopiranila, dioxidotio- morfolinila, imidazolila, morfolinila, octa-hidrociclopenta[c]pirrolila, octa- hidropirrolo[3,4-c]pirrolila, oxaazaspiro[3,3]heptanila, oxetanila, fenila, piperazinila, piperazinonila, piperidinila, piridinila, pirrolidinila, quinucli- dinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, ou triazolila, cada substitu- ído por zero a 4 substituintes independentemente selecionados de F, —-OH, -CH3, -CH(CH3)a, -CH20H, -OCH3, -CH2CH20CH3, -NR«Rx, e —C(O)NH;z; n é zero; e p é zero, 1,2, ou 3.
[0027] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (1), N- óxido, ou um sal dos mesmos, em que R; é -CH2CH3 ou -CH(CH;3)>2; cada R>2 é independentemente -CH3 ou -OCH3; R2a é -CH3; cada Ra é independentemente H ou -CH3; A é: (i) -CHRxR1, -CH2CH2R11, —-CH2NH>, -CHaNHC(O)R11, —-CHaNHC(O)CH2CH>(piperidinila), -CH2NHC(O0)OCH>(piperidinila), ou -CHaANHC(O)JCH2CH2aN(CHa)2; (ii) -CHR12R13, em que R12 e R13 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um grupo cíclico selecionado de azabici- clo[4,1,1]Joctanila, azepanila, azetidinila, C3z.6 cicloalquila, diazas- piro[4,5]decanonila, morfolinila, octa-hidrociclopenta[c]pirrolila, piperi- dinila, pirrolidinila, ou quinuclidinila, cada substituído por zero a 3 R12a; ou (iii) -CH=CHí(piperidinila); R1 é azetidinila, azaspiro[3,5]nonanila,
dioxidotiomorfolinila, hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrolila, morfolinila, pipe- razinila, piperidinila, ou pirrolidinila, cada substituído por zero a 2 subs- tituintes independentemente selecionados de F, -CH3, -CH(CHs3)2, -CH2CN, — -CHa(fenila)à) — -C(O)JCHaN(CH3), — -CH2C(CH3)2OH, -CH2C(O)N(CH3)a, -CH2CH2S(0)2CH3, -CH2CH2S(0)CHs, oxetanila, e tetra-hidropiranila; cada Ri2a é independentemente -OH, -CHs, -CH2CH2CH3, -CH(CH3),, -CH2CH(CH3)., -CF3, -CH2CH2C0H2C0F3, —-CH2CN, -CH2C(CH3)2OH, —-CH2CH2O0CH3, —CH2C(O)NH(CH;), -CH2C(O)N(CHs3)2, —CH2C(O)NH>, -CH2CH2S(0)2CHs, -CH2CHANHS(O)2CH3 —-CHANRKRx ——CH2CHANH(CH3), —OCHs, “NRKRx, — N(CH3)(CH2CH3), — —"N(CH3)(CH(CH3))), )"NR«x(CH2CHF>2) —NH(CH2CF3), —N(CH3)(CH2CH2CF3), -N(CH3)(CH2CH20CH;), —NH(CH2CN), —-N(CH3)CH2N(CH3)>, —-NH(CH2C(CH3)2OH), —NH(CH2C(O)NH>), —-N(CH3)(OCHs), -NRxCH2CH2S(0)2CHs, —-NHC(O)CH;, -NHC(O)CH2CF3, —NHC(O)CHRKNH(CH;), -NRxC(O)CH2N(CH3)2, -NHC(O)CHaAN(CH3)(CH2CHs), -NHC(O)CHaN(CH2CHs)>, -NHC(O)CH2aNH(CH2C(CH3)2OH), -NHCH2C(O)NRx(CHs), —-NHS(O0)2CH;s, -C(O0)C(CHs3)s, —-C(O)CH(CH2CH3)2, —-C(O0)CH20CHs, —-C(O)CH2CH20CHs, —C(O)CHaNH(CH3), — -C(O)JCHAN(CH3),, — —-C(O)CH(CH3)NH(CH;), —C(O)CHaN(CH3)(CH2CH3), —C(O)JCHaN(CH2CH3)2a, Ri126, —CH2R126, -C(O)R126, — -C(O)JCHaR126, — -C(O)CHaNHR126, — —C(O)NRxRi2», NRxC(O)CH2R 126, "NRxRi2r, NRxCH2R126, “NHC(O)CH2NRxR12», -NHC(O)CHaNRxCH2R 126, -NHCH2C(O)NHR126, ou -OR 1215; R12, É aze- tidinila, ciclopropila, diazabiciclo[2,2,1]heptanila, dioxolanila, dioxidote- tra-hidrotiopiranila, dioxidotiomorfolinila, imidazolila, morfolinila, octa-hi- drociclopenta[c]pirrolila, octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrolila, oxaazas- piro[3,3]heptanila, oxetanila, fenila, piperazinila, piperazinonila, piperi-
dinila, piridinila, pirrolidinila, quinuclidinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hi- dropiranila, ou triazolila, cada substituído por zero a 4 substituintes in- dependentemente selecionados de F, -OH, -CH3, -CH(CH3)2a, -=CH2O0H, —-OCH3, -CH2CH20CH3, -NRxRx, e -C(O)NH;z; n é zero; p é zero, 1,2, ou 3; e G e R. são definidos no primeiro aspecto.
[0028] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (1), N- óxido, ou um sal dos mesmos, em que R1 é H, Cl, -CN, C14 alquila, C1-3 fluoroalquila, C1-3 hidroxialquila, C1-3 hidróxi-fluoroalquila, Ca-6 cicloal- quila, -CH2(C36 cicloalquila), ou -C(0)O(C1-3 alquila); e G, A, Rs, e n são definidos no primeiro aspecto. São incluídos nesta modalidade com- postos em que R; é H, CI, -CN, C14 alquila, C1-2 fluoroalquila, C1-2 hi- droxialquila, ou -C(0)O(C1-2 alquila). São também incluídos nesta mo- dalidade compostos em que R: é -CH2CH3 ou -CH(CHs3)>.
[0029] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (1), N- óxido, ou um sal dos mesmos, em que cada R> é independentemente F, CI, Br, -CN, -OH, —-NO>, C14 alquila, C1-2 fluoroalquila, C1-2 cianoal- quila, C1-3 hidroxialquila, C1-3 aminoalquila, <=OCH20H, -(CH2)0-20(C 1-4 alquila), C1-2 fluoroalcóxi, (CH2)1-20(C1-3 alquila), —-O(CH2):-20C(O0)(C1-2 alquila), -O(CH2)1-2NRxRx, —C(0)O(C1-2 alquila), -C(OINRYRy, -C(O)NRK(C1-5 hidroxialquila), -C(O)NR«x(C2-6 alcoxial- quila), -C(ONRx(C3-6 cicloalquila), -NRyRy, -NRy(C1-3 fluoroalquila), NRy(C14 hidroxialquila), =-NR«KC(O)(C1-3 alquila), -S(O0)2(C1-3 alquila), C3-6 cicloalquila, fenila, morfolinila, dioxotiomorfolinila, dimetil pirazolila, metilpiperidinila, metilpiperazinila, amino-oxadiazolila, imidazolila, ou triazolila; e G, A, R1, R5, Rx Ry, n, e p são definidos no primeiro aspecto. São incluídos nesta modalidade compostos em que cada R» é indepen- dentemente F, Cl, -CN, -OH, C1-3 alquila, C1-2 fluoroalquila, C1-2 ciano- alquila, C1-3 hidroxialquila, C1-2 aminoalquila, -(CH2).-20(C1-3 alquila), C3-6 cicloalquila, -NRxRx, -(CH2))-2C(O)NRxRx, —-CH2(C3-6 cicloalquila),
—CH>a(fenila), ou fenila. São também incluídos nesta modalidade com- postos em que cada R2 é independentemente -CH;3 ou -OCH;z.
[0030] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (1), N- óxido, ou um sal dos mesmos em que A é (i) (CRXRx)1i-2R11, C1-2 ami- noalquila, (CRXRx)1-aNR«C(O)R11, =CHaNR«xC(O)(CH>):-(piperidinila), -CH2NRxC(O0)OCH>(piperidinila), ou -CHANRxC(O)(CH2)1-2NRxRy; (il) -CRKR12R13, em que R12 e R13 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um grupo cíclico selecionado de azabici- clo[4,1,1]Joctanila, azepanila, azetidinila, Ca7 cicloalquila, diazepanila, diazaspiro[4,5]decanonila, morfolinila, octa-hidrociclopenta[c]pirrolila, piperazinila, piperidinila, pirrolidinila, ou quinuclidinila, cada substituído por zero a 3 R12a; ou (ili) -CR«eCRx(piperidinila); e G, R1, R5, R11, Ri2, Ri12a, R13, Rx, e n são definidos no primeiro aspecto. São incluídos nesta modalidade compostos em que A é: (i) -CHR.R11, -CH2CH2R11, —CH2NH>, -CHaNHC(OJ)R11, —CH2aNHC(O)CH2CH>(piperidinila), -CH2NHC(O0)OCH>a(piperidinila), ou -CHaNHC(O)JCH2CH2aN(CHa)2; (ii) —-CHR12R13, em que R12 e R13 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um grupo cíclico selecionado de azabici- clo[4,1,1]Joctanila, azepanila, azetidinila, C3z.6 cicloalquila, diazas- piro[4,5]decanonila, morfolinila, octa-hidrociclopenta[c]pirrolila, piperi- dinila, pirrolidinila, ou quinuclidinila, cada substituído por zero a 3 R12a; ou (iii) -CH=CH(piperidinila).
[0031] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (1), N- óxido, ou um sal dos mesmos em que A é (i) -(CRxRx)1-3R11, C1-3 ami- noalquila, -(CRXRx)1-aNR«KC(O)R11, -(CRxRx): -2NR«KC(O)(CH2)1-2(piperi- dinila), (CRRx)1-2NR«KC(0)O(CH2)1-2(piperidinila), ou (CRRx)1-2NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx; Ou (ii) =CRxR12R13, em que R12 e Ria juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um grupo cíclico selecionado de azabiciclo[4,1,1]octanila, azepanila,
azetidinila, C3.7 cicloalquila, diazepanila, diazaspiro[4,5]decanornila, morfolinila, octa-hidrociclopenta[c]pirrolila, piperazinila, piperidinila, pir- rolidinila, ou quinuclidinila, cada substituído por zero a 4 R12a; e G, Ri, R5, R11, R12, R12a, R13, Ry e n são definidos no primeiro aspecto. São incluídos nesta modalidade compostos em que (i) -(CRxRx)1-2R11, C1-2 aminoalquila, (CRRx)1-2NRxC(O)R11, -CHANRxC(O)(CH2)1-2(piperi- dinila), -CH2aNRxC(O0)OCH>(piperidinila), ou —-CHaNRxC(O)(CH2)1-2NRxRx; ou (ii) -CRxR12R13, em que R12 e R13 jun- tamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um grupo cíclico selecionado de azabiciclo[4,1,1]Joctanila, azepanila, azeti- dinila, C3-7 cicloalquila, diazepanila, diazaspiro[4,5]decanonila, morfoli- nila, octa-hidrociclopenta[c]pirrolila, piperazinila, piperidinila, pirrolidinila, ou quinuclidinila, cada substituído por zero a 3 R12a. São também inclu- ídos nesta modalidade compostos em que A é (i) -CHR.R11, -CH2CH2R1, -CH2aNH2, -CHANHC(O)R11, -CHANHC(O)CH2CHa(piperi- dinila), -CH2aNHC(O0)OCH>(piperidinila), ou -CHaNHC(O)CH2CH2aN(CHs)2; ou (ii) -CHR12R13, em que R12 e R13 jun- tamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um grupo cíclico selecionado de azabiciclo[4,1,1]octanila, azepanila, azeti- dinila, Ca cicloalquila, diazaspiro[4,5]decanonila, morfolinila, octa-hi- drociclopenta[cl]pirrolila, piperidinila, pirrolidinila, ou quinuclidinila, cada substituído por zero a 3 R12a.
[0032] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (1), N- óxido, ou um sal dos mesmos em que A é -(CRxRx)1-3R11, C1-3 amino- alquila, (CRXRJ)I-3NR«KC(O)R1, (CRXRx)I-2NRx«C(O)(CH2)1-2(piperi- dinila), (CRKRx)1-2NR«KC(0)O(CH2)1-2(piperidinila), ou (CRXRx)1-2NRxC(O)(CH2):-2NR«Rx; € G, R1, R5, R11, Rx, e n são defini- dos no primeiro aspecto. São incluídos nesta modalidade compostos em que H(CRXRxJ1-2R1, Cr2 aminoalguila H(CRXRx)IaNRxC(O)R11,
—CH2aNRxC(O)(CH2)1-2(piperidinila),) — -CHANR«C(O)OCH>(piperidinila), ou -CHANRxC(O)(CH2)1-2NR«Rx. São também incluídos nesta modali- dade compostos em que A é -CHR.R11, -CH2CH2R1, -CH2NH>, —CH2aNHC(OJR11, -CHaNHC(O)CH2CHo(piperidinila), —-CH2NHC(O0)OCH>(piperidinila), ou -CHANHC(O)CH2CH2N(CHs3)2. Adi- cionalmente, são incluídos nesta modalidade compostos em que R11 é azetidinila, azaspiro[3,5]nonanila, dioxidotiomorfolinila, hexa-hidropir- rolo[3,4-c]pirrolila, morfolinila, piperazinila, piperidinila, ou pirrolidinila, cada substituído por zero a 2 substituintes independentemente selecio- nados de F, -CH3y -CH(CH3, -CHCN, -CHo(fenila), —-C(O)CHaN(CHs3)>, -CH2C(CH3)2OH, -CH2C(O)N(CH3)>, —-CH2CH2S(0)2CH3, -CH2CH2S(0)CHs3, oxetanila, e tetra-hidropiranila.
[0033] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (1), N- óxido, ou um sal dos mesmos em que A é -CRxR12R13, em que R12 e R13 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados for- mam um grupo cíclico selecionado de azabiciclo[4,1,1]octanila, azepa- nila, azetidinila, C3a-7 cicloalquila, diazepanila, diazaspiro[4,5]decanonila, morfolinila, octa-hidrociclopenta[c]pirrolila, piperazinila, piperidinila, pir- rolidinila, ou quinuclidinila, cada substituído por zero a 4 R12a; e G, R1, R5, R12, R12a, R13, Rx, e n são definidos no primeiro aspecto. São incluí- dos nesta modalidade compostos em que -CRxR12R13, em que R12 e Ria juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um grupo cíclico selecionado de azabiciclo[4,1,1]octanila, azepanila, azetidinila, C3a.7 cicloalquila, diazepanila, diazaspiro[4,5]decanornila, morfolinila, octa-hidrociclopenta[c]pirrolila, piperazinila, piperidinila, pir- rolidinila, ou quinuclidinila, cada substituído por zero a 3 R12a. São tam- bém incluídos nesta modalidade compostos em que A é -CHR12R13, em que R12 e R13 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um grupo cíclico selecionado de azabiciclo[4,1,1]octa- nila, azepanila, azetidinila, C36 cicloalquila, diazaspiro[4,5]decanonila, morfolinila, octa-hidrociclopenta[c]pirrolila, piperidinila, pirrolidinila, ou quinuclidinila, cada substituído por zero a 3 R12a.
Adicionalmente, são incluídos nesta modalidade compostos em que cada R12: é independen- temente -OH, -CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)a, -CH2CH(CH3)2, -CF3, -CH2CH2CH2C0F3, —“-CH2CN, -CH2C(CH3)2OH, -CH2CH2OCHs, -CH2C(O)NH(CH;), -CH2C(O)N(CH3)2, —CH2C(O)NH,>, -CH2CH2S(0)2CHs, -CH2CHaNHS(O0)2CHs, -CHaNR«Rx, -CH2CHaNH(CH;3), -OCH;s, -NRRx, —N(CH3)(CH2CHs3), —N(CH3)(CH(CH3)2), -NR(CH2CHF>2) —NH(CH2CF3), —N(CH3)(CH2CH2CF3), —-N(CH3)(CH2CH20CHs3), -NH(CH2CN), -N(CH3)CHaN(CH3)>,, — -NH(CH2C(CH3)2OH), — —NH(CH2C(O)NH>2), —-N(CH3)(OCH;), -NR«CH2CH2S(0)2CH;s, —-NHC(O)CHs, -NHC(O)CH2CF3, — —NHC(O)JCHR.NH(CH3), — -NR«x«C(O)CH2N(CHs)2, -NHC(O)CH2aN(CH3)(CH2CH;), -NHC(O)CH2N(CH2CHs3)>, NHC(O)CHaNH(CH2C(CH3)2O0H), NHCH2C(O)NR«(CHs), —-NHS(O)2CH3, -C(O)C(CH3)a, -C(O)CH(CH2CH3)2, -C(O0)JCH20CHs, —-C(O0)CH2CH20CHs, -C(O0)CHaNH(CHs), —-C(O)CH2aN(CHs3)2, —-C(O)CH(CH3s)NH(CHs), —C(O)CHaN(CH3)(CH2CHs), -C(O)CHAN(CH2CH3)a, R126, -CHaR126, -C(O)R126, -C(O)CH2R12», —-C(O)JCHANHR12, — —-C(OINRxRi26, — -NRxC(O)CHaR126, — —NRxRi12p, NRxCH2R120, -NHC(O)CHANRxRi120, -NHC(O)CHaNRxCH2R12p, -NHCH2C(O)NHRi126, ou -OR 1215; € R12» é azetidinila, ciclopropila, diaza- biciclo[2,2,1]heptanila, dioxolanila, dioxidotetra-hidrotiopiranila, dioxi- dotiomorfolinila, imidazolila, morfolinila, octa-hidrociclopenta[c]pirrolila, octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrolila, oxaazaspiro[3,3]heptanila, oxetanila, fe- nila, piperazinila, piperazinonila, piperidinila, piridinila, pirrolidinila, qui- nuclidinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, ou triazolila, cada substituído por zero a 4 substituintes independentemente selecionados de F, -OH, -CH3, -CH(CH3)., -CH20H, -OCH3, -CH2CH20CHs, -NRxRx, é -C(O)NH>.
[0034] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (1), N- óxido, ou um sal dos mesmos em que cada Rs; é independentemente F, CI, -CN, C1-3 alquila, -CF3, ou -OCH;3; n é zero, 1, ou 2: e GA, Ru, en são definidos no primeiro aspecto. São incluídos nesta modalidade com- postos em que cada Rs é independentemente F, Cl, -CN, C1-2 alquila, ou -OCHz3. São também incluídos nesta modalidade compostos em que cada R5 é independentemente -CH3 ou -CH(CH3)2. Esta modalidade também inclui compostos nos quais n é zero ou 1.
[0035] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (1), N- óxido, ou um sal dos mesmos em que A é -CHR12R13; e R12 e R13 jun- tamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um grupo cíclico selecionado de azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, e aze- panila, cada substituído por zero a 3 R12a; e G, R1, R5, R12a, e n são definidos no primeiro aspecto. São incluídos nesta modalidade compos- tos em que A é azetidinila ou piperidinila, cada substituído por zero a 3 Rai122a- Uma modalidade fornece compostos de Fórmula (1) ou sais dos mesmos (R2) em que A é azetidinila substituída por zero a 3 R12a; G é Nº ;eR>, R5, R12a, N, e p são definidos no primeiro aspecto. Os compostos desta modalidade têm a estrutura de Fórmula (la):
NY KO NA (la); em que m é zero, 1,2, ou 3.
[0036] Uma modalidade fornece compostos de Fórmula (1) ou sais dos mesmos em que A é azetidinila substituída por zero a 3 R12a; G é (R2)p
FO NAN; e Ro, R5, Ri2a, 0, e p são definidos no primeiro aspecto. Os compostos desta modalidade têm a estrutura de Fórmula (lb):
NY KA SO (lb); em que m é zero, 1,2, ou 3.
[0037] Uma modalidade fornece compostos de Fórmula (1) ou sais dos mesmos em que A é azetidinila substituída por zero a 3 R12a; G é Rap Rap Raw —R2ã > ER2a, Rov, R5, Ri12a, E Nsão definidos no primeiro aspecto. Estão incluídos nesta modalidade compostos tendo a estrutura de Fór- mula (lc): y o (Rs) N 2 Ro, (lo); em que m é zero, 1,2, ou 3.
[0038] Uma modalidade fornece compostos de Fórmula (1) ou sais dos mesmos em que A é piperidinila substituída por zero a 3 R12a; G é (R2)p
FO Nº; e Ro, R5, Rica, N, E p são definidos no primeiro aspecto. Estão incluídos nesta modalidade compostos tendo a estrutura de Fór- mula (Id):
(R3a)m "a E Em em que m é zero, 1,2, ou 3.
[0039] Uma modalidade fornece compostos de Fórmula (1), N-óxido, ou sais dos mesmos em que A é piperidinila substituída por zero a 3 (R2) Ri12a; G é OO ; é Ro, R5, Ri12a, e n são definidos no primeiro aspecto. Estão incluídos nesta modalidade compostos tendo a estrutura de Fór- mula (If) e compostos tendo a estrutura de Fórmula (le): (Raa)m NO 7º (Rsh' =—H (le) em que m é zero, 1,2, ou 3.
[0040] Uma modalidade fornece compostos de Fórmula (1) ou sais dos mesmos em que A é morfolinila substituída por zero a 3 R12a; G é (R2)p Os À Se. e R2, R5, R12a, n, e p são definidos no primeiro aspecto. Estão incluídos nesta modalidade compostos tendo a estrutura de Fór- mula (If): (R3a)m AX AA (11) em que m é zero, 1, 2, ou 3. Estão também incluídos nesta modalidade compostos tendo a estrutura de Fórmula (lg):
(R3a)m (NH RR (Ro, A NOI-C) NW =N RS A “E (9) em que m é zero, 1,2, ou 3.
[0041] Uma modalidade fornece compostos de Fórmula (|) ou sais dos mesmos em que A é octa-hidrociclopenta[c]pirrolila substituída por (Ro) Ds zero a 3 Ri2a; G é We: e R2, R5, R12a, N, e p são definidos no pri- meiro aspecto. Estão incluídos nesta modalidade compostos tendo a estrutura de Fórmula (lh): HN (Raa)m
NY W /=N (Rs) N N 2 (Ih) em que m é zero, 1,2, ou 3.
[0042] Uma modalidade fornece compostos de Fórmula (1) ou sais dos mesmos em que A é octa-hidrociclopenta[c]pirrolila substituída por (R2)p Oss
N U zero a 3 R12a; G é AN: é Ro, R5, Ri2a, 1, e p são definidos no primeiro aspecto. Estão incluídos nesta modalidade compostos tendo a estrutura de Fórmula (lj): HN (R3a)m
NY N X N - (Rh —H EN (1) em que m é zero, 1,2, ou 3.
[0043] Uma modalidade fornece composto de Fórmula (1) ou sais dos mesmos em que A é ciclobutila substituída por zero a 3 R12a; G é
(R2)p
FO Nó ;eR2 R5, Ri2a, N, e p são definidos no primeiro aspecto. Estão incluídos nesta modalidade compostos tendo a estrutura de Fór- mula (lj):
NY
NONO º Nº (li) em que m é zero, 1,2, ou 3.
[0044] Uma modalidade fornece compostos de Fórmula (1) ou sais dos mesmos em que A é ciclobutila substituída por zero a 3 R12a; G é Raw Roy o
2.
R%w Rã > eRa, Rov, R5, Riza, EN são definidos no primeiro aspecto. Estão incluídos nesta modalidade compostos tendo a estrutura de Fór- mula (Im): Bam Rf Ra Roo Ç > Rh HH RX Ro (Im); em que m é zero, 1,2, ou 3.
[0045] Uma modalidade fornece compostos de Fórmula (1) ou sais dos mesmos em que A é ciclo-hexila substituída por zero a 3 R12a; G é (R2)p
OS N ;eR, Rs, Ri2a, N, e p são definidos no primeiro aspecto.
Estão incluídos nesta modalidade compostos tendo a estrutura de Fór- mula (In): (Raa)m
NY
N N NO ' nº (ln)
em que m é zero, 1,2, ou 3.
[0046] Uma modalidade fornece compostos de Fórmula (1) ou sais dos mesmos em que A é ciclo-hexila substituída por zero a 3 R12a; G é (R2)
OD EN: e Ro, R6, Ri2a, 9, e p são definidos no primeiro aspecto. Estão incluídos nesta modalidade compostos tendo a estrutura de Fór- mula (Ip): (Realm
NY 4 o) em que m é zero, 1,2, ou 3.
[0047] Uma modalidade fornece compostos de Fórmula (1), N-óxido, ou sais dos mesmos em que A é ciclo-hexila substituída por zero a 3 (R2)p Reese O. so definidos no prime: 12a; G é ; € R2, R5, R12a, e n são definidos no primeiro aspecto. Estão incluídos nesta modalidade compostos tendo a estrutura de Fór- mula (lg): (Rsadm
DD (Rs —H (q) em que m é zero, 1,2, ou 3.
[0048] Uma modalidade fornece compostos de Fórmula (1) ou sais dos mesmos em que A é ciclo-hexila substituída por zero a 3 R12a; G é Rap Rap R%& Rx; ER, Rov, R5, Riza, EN são definidos no primeiro aspecto. Estão incluídos nesta modalidade compostos tendo a estrutura de Fór- mula (Ir):
(Raa)m o É Dt: em que m é zero, 1,2, ou 3.
[0049] Uma modalidade fornece compostos de Fórmula (1), N-óxido, ou sais dos mesmos em que A é Ciclopropil substituída por zero a 3 (R2) R12a; G é O. e R2, R5, R12a, , e p são definidos no primeiro as- pecto. Estão incluídos nesta modalidade compostos tendo a estrutura de Fórmula (Is): SR3alm R' (Ro)
NY em que m é zero, 1,2, ou 3.
[0050] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (1), N- óxido, ou sal dos mesmos, em que o referido composto é selecionado de Exemplos 1 a 82, 85-93, 95-96, e 99 a 592.
[0051] A presente invenção pode ser incorporasda em outras for- mas específicas sem se afastar do espírito ou atributos essenciais da mesma. A invenção abrange todas as combinações dos aspectos e/ou formas de realização da invenção mencionada aqui. Entende-se que qualquer e todas as formas de realização da presente invenção pode ser tomada em conjunto com qualquer outra forma ou formas de reali- zação para descrever formas de realização adicionais. Deve-se enten- der que cada elemento individual das formas de realização deve ser combinado com qualquer e todos os outros elementos de qualquer mo- dalidade para descrever uma modalidade adicional.
DEFINIÇÕES
[0052] Os aspectos e vantagens da invenção podem ser mais facil- mente entendidos por aqueles versados na técnica após leitura da des- crição detalhada a seguir. Deve-se apreciar que certos aspectos da in- venção que são, por razões de clareza, descritos acima e abaixo no contexto de formas de realização separadas, podem ser combinados para formar uma única modalidade. Por outro lado, vários aspectos da invenção que são, para razões de brevidade, descritos no contexto de uma única modalidade, podem também ser combinados a fim de formar subcombinações dos mesmos. Formas de realização identificadas aqui como exemplars ou preferidas devem ser ilustrativas e não limitantes.
[0053] A menos que especificamente estabelecido de outro modo aqui, referências feitas no singular podem também incluir o plural. Por exemplo, “um, uma (a)” e “um, uma (an)” pode se referir a um, ou um ou mais.
[0054] Como aqui usado, a frase “compostos” refere-se a pelo me- nos um composto. Por exemplo, um composto de Fórmula (1) inclui um composto de Fórmula (1) e dois ou mais compostos de Fórmula (I).
[0055] A menos que de outro modo indicado, qualquer heteroátomo com valências insatisfeitas é assumida ter átomos de hidrogênio sufici- ente satisfazer as valências.
[0056] As definições mencionadas aqui têm precedência sobre as definições mencionadas em qualquer patente, pedido de patente, e/ou publicação de pedido de patente, incorporados aqui por referência.
[0057] São listados abaixo definições de vários termos usados para descrever a presente invenção. Estas definições aplicam-se aos termos conforme eles são usados em todo o relatório descritivo (a menos que sejam de outro modo limitados em casos específicos) individualmente ou como parte de um grupo maior.
[0058] Ao longo do relatório descritivo, grupos e substituintes dos mesmos podem ser selecionados por alguém versado no campo para fornecer porções e compostos estáveis.
[0059] De acordo com a convenção usada na técnica, e é usado em fórmulas estruturais neste documento para representar a ligação que é o ponto de união da porção ou substituinte ao núcleo ou estrutura de cadeia principal.
[0060] Os termos “halo” e “halogênio,” como aqui usado, referem- seaF,Cl,Br,el.
[0061] O termo “ciano” refere-se ao grupo -CN.
[0062] O termo “amino” refere-se ao grupo -NH>.
[0063] O termo “oxo" refere-se ao grupo =O.
[0064] O termo “alquila” como aqui usado, refere-se tanto a grupos hidrocarboneto alifático saturado ramificado quanto de cadeia linear contendo, por exemplo, de 1 a 12 átomos de carbono, de 1 a 6 átomos de carbono, e de 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquila incluem, mas não estão limitados a, metila (Me), etila (Et), propila (por exemplo, n-propila e i-propila), butila (por exemplo, n-butila, i-butila, sec- butila, e t-butila), e pentila (por exemplo, n-pentila, isopentila, neopen- tila), n-hexila, 2-metilpentila, 2-etilbutila, 3-metilpentila, e 4-metilpentila. Quando números aparecem em um subscrito após o símbolo “C”, o subscrito define com mais especificidadae o número de átomos de car- bono que um grupo particular pode conter. Por exemplo, “C1-6 alquila” denota grupos alquila de cadeia reta e ramificada com um a seis átomos de carbono.
[0065] O termo “fluoroalquila” como aqui usado destina-se a incluir tanto grupos hidrocarboneto alifáticos saturados de cadeia ramificada quanto reta substituída com um ou mais átomos de flúor. Por exemplo, "C1-4 fluoroalquila” destina-se a incluir grupos C1, C2, Ca, e Ca alquila substituídos por um ou mais átomos de flúor. Exemplos representativos de grupos fluoroalquila incluem, mas não estão limitados a, -CF3 e
—CH2CF3.
[0066] O termo “cianoalquila” inclui grupos alquila saturados tanto de cadeia ramificada quanto reta substituídos por um ou mais grupos ciano. Por exemplo, "cianoalquila” inclui -CH2CN, -CH2CH2CON, e Cia cianoalquila.
[0067] O termo “aminoalquila” inclui grupos alquila saturados tanto de cadeia ramificada quanto reta substituídos por um ou mais amina groups. Por exemplo, "aminoalquila” inclui -CH2NH2, -CH2CH2aNH,>, e C1-1 aminoalquila.
[0068] O termo “hidroxialquila” inclui grupos alquila saturados tanto de cadeia ramificada quanto reta substituídos por um ou mais grupos hidroxila. Por exemplo, "hidroxialquila” inclui -CH20H, -CH2CH20H, e C1-4 hidroxialquila.
[0069] O termo “hidróxi-fluoroalquila” inclui grupos alquila saturados tanto de cadeia ramificada quanto reta substituídos por um ou mais gru- pos hidroxila e um ou mais átomos de flúor. Por exemplo, "hidróxi-fluo- roalquila” inclui -CHFCH20H, -CH2CHFC(CH3)2OH, e C1-4 hidróxi-fluo- roalquila.
[0070] O termo “cicloalquila” como aqui usado, refere-se a um grupo derivado de uma molécula de hidrocarboneto monocíclico ou po- licíclico não aromático por remoção de um átomo de hidrogênio de um átomo de carbono de anel saturado. Exemplos representativos de gru- pos cicloalquila incluem, mas não estão limitados a, ciclopropila, ciclo- pentila, e ciclo-hexila. Quando números aparecem em um subscrito após o símbolo “C”, o subscrito define com mais especificidade o nú- mero de átomos de carbono que um grupo cicloalquila particular pode conter. Por exemplo, “C3-Cs cicloalquila” denota grupos cicloalquila com três a seis átomos de carbono.
[0071] O termo “alcóxi,” como aqui usado, refere-se a um grupo al-
quila ligado à porção molecular origem através de um átomo de oxigê- nio, por exemplo, grupo metóxi (-OCH3). Por exemplo, “C1-3 alcóxi” de- nota grupos alcóxi com um a três átomos de carbono.
[0072] O termo “alcoxialquila,” como aqui usado, refere-se as um grupo alcóxi ligado por meio de seu átomo de oxigênio a um grupo al- quila, que é ligado à porção molecular origem, por exemplo, grupo me- toximetila (-CH20CH3). Por exemplo, “C2-4 alcoxialquila” denota grupo alcoxialguila com dois a quatro átomos de carbono, tal como —-CH20CH3, -CH2CH20CH3, -CH20OCH2C0 Ha, e -CH2CH20CH2C0Hs.
[0073] A frase “farmaceuticamente aceitável” é empregada aqui para se referir àqueles compostos, materiais, composições, e/ou formas de dosagem que são, dentro do escopo de diagnóstico médico seguro, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem excessiva toxicidade, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, comensurado com uma relação benefíi- cio/risco razoável.
[0074] Os compostos de Fórmula (1) podem ser fornecidos como só- lidos amorfos ou sólidos cristalinos. Liofilização pode ser empregada para fornecer os compostos de Fórmula (|) como sólidos amorfos.
[0075] Deve-se também entender que solvatos (por exemplo, hidra- tos) dos compostos de Fórmula (1) incluem-se também no escopo da presente invenção. O termo “solvato” significa uma associação física de um composto de Fórmula (1) com uma ou mais moléculas solventes, sejam orgânicas ou inorgânicas. Esta associação física inclui ligação a hidrogênio. Em determinados casos o solvato será capaz de isolação, por exemplo, squando uma ou mais moléculas solventes são incorpora- das na treliça de cristal do sólido cristalino. “Solvato” abrange tanto sol- vatos de fase de solução quanto isoláveis. Solvatos exemplares incluem hidratos, etanolatos, metanolatos, isopropanolatos, solvatos de acetoni- trila, e solvatos de acetato de etila. Métodos de solvação são conhecidos na técnica.
[0076] Várias formas de profármacos são bem conhecidas na téc- nica e são descritas em: a) The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth et al., Ch 31, (Academic Press, 1996); b) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985); Cc) A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson e H. Bundgaard, eds. Cap. 5, pgs 113 — 191 (Har- wood Academic Publishers, 1991); e d) Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard Testa e Joachim M. Mayer, (Wiley-VCH, 2003).
[0077] Além disso, compostos de Fórmula (1), subsequente à sua preparação, podem ser isolados e purificados para obter uma composi- ção contendo uma quantidade em peso igual a ou maior do que 99% de um composto de Fórmula (1) (“substancialmente puro”), que é então usado ou formulado como aqui descrito. Tais compostos “substancial- mente puros” compostos de Fórmula (1) são também contemplados aqui como parte da presente invenção.
[0078] “Composto estável” e “estrutura estável” são entendidos in- dicar um composto que é suficientemente robusto para sobreviver à iso- lação em um grau útil de pureza de uma mistura de reação, e formula- ção em um agente terapêutico eficaz. A presente invenção destina-se a abranger compostos estáveis.
[0079] “Quantidade terapeuticamente eficaz” destina-se a incluir uma quantidade de um composto da presente invenção sozinho ou uma quantidade da combinação de compostos reivindicados ou uma quanti- dade de um composto da presente invenção em combinação com outros ingredientes ativos eficazes para agir como um inibidor para TLR7/8/9, ou eficaz para tratar ou prevenir estados de doença asutoimune e/ou inflamatória, tal como SLE, IBD, esclerose múltipla (MS), e Síndrome de Sjóogren, e Artrite reumatoide.
[0080] Como aqui usado, “tratar” ou “tratamento” abrange o trata- mento de um estado de doença em um mamífero, particularmente em um humano, e incluji: (a) prevenir a ocorrência do estado de doença em um mamífero, em particular, quando tal mamífero está predisposto ao estado de doença, mas ainda não foi diagnosticado como o tendo; (b) inibir o estado de doença, isto é, interromper seu desenvolvimento; e/ou (c) aliviar o estado de doença, isto é, causando a regressão do estado de doença.
[0081] Os compostos da presente invenção destinam-se a incluir to- dos os isótopos de átomos que ocorrem nos presentes compostos. Isó- topos incluem átomos tendo o mesmo número atômico, mas diferentes números de massa. A título de exemplo geral e sem limitação, isótopos de hidrogênio incluem deutério (D) e trítio (T). Isótopos de carbono in- cluem ºC e !ºC. Compostos da invenção isotopicamente marcados po- dem geralmente ser preparaedos por técnicas convencionais conheci- das por aqueles versados na técnica ou por processos análogos àque- les descritos aqui, usando um reagente isotopicamente marcado apro- priado em lugar do reagente não marcado de outro modo empregado. Por exemplo, metil (-CH3) também inclui grupos metila deuterados tal como -CDs.
UTILIDADE
[0082] O sistema imune humano evoluiu para defender o corpo de micro-organismos, viroses, e parasitas que podem causar infecção, do- ença ou morte. Mecanismos regulatórios complexos garantem que os vários componentes celulares do sistema imune se direcionam a subs- tâncias ou organismos estranhos, embora não causem permanene ou significange dano ao indivíduo. Embora os eventos iniciais são sejam bem entendidos neste momento, em estados de doença autoimmune o
Sistema imune direciona sua resposta inflamatória aos órgão alvo no indivíduo afetado. Diferentes doenças autoimunes são tipicamente ca- racterizadas pelo órgão ou tecidos alvo predominantes ou iniciais afeta- dos; tal como a articulação no caso de artrite reumatoide, a glândula tireoide no caso de tireoidite de Hashimoto, o sistema nervoso central no caso de esclerose múltipla, o pancreas no caso de diabetes tipo |, e o intestino no caso de doença do intestino inflamatória.
[0083] Os compostos da invenção inibem a sinalização através do receptor tipo Toll 7, ou 8, ou 9 (TLR7, TLR8, TLR9) ou combinações dos mesmos. Consequentemente, compostos de Fórmula (1) têm utilidade no tratamento de condições associadas com a inibição de sinalização através de um ou mais de TLR7, TLR8, ou TLR9. Tais condições in- cluem doenças associadas com o receptor TLR7, TLR8, ou TLR9 nas quais os níveis de citocina são modulados como uma consequência de sinalização intracelular.
[0084] Como aqui usados, os termos "tratar" ou "tratamento" abran- gem o tratamento de um estado de doença em um mamífero, particular- mente em um humano, e incluem: (a) prevenir ou retardar a ocorrência do estado de doença em um mamífero, em particular, quando tal mamí- fero está predisposto ao estado de doença, mas ainda não foi diagnos- ticado como o tendo; (b) inibir o estado de doença, isto é, interromper seu desenvolvimento; e/ou (c) obter uma total ou parcial redução dos sintomas ou estado de doença, e/ou aliviar, melhorar, retardar, ou curar a doença ou distúrbio e/ou seus sintomas.
[0085] Em vista de sua atividade como inbidores seletivos de TLR7, TLR8, ou TLR9, compostos de Fórmula (1) são úteis no tratamento de doenças associadas com receptor da família TLR7, TLR8, ou TLR9, mas não limitadas a, doenças inflamatórias tal como doença de Crohn, colite ulcerativa, asma, doença do enxerto versus hospedeiro, rejeição a aloenxerto, doença pulmonar obstrutiva crônica; doenças autoimunes tal como doença de Graves, artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistê- mico, nefrite lúpica, lúpus cutâneo, psoríase; doenças autoinflamatórias incluindo Síndromes Periódicas Associadas à Criopirina (CAPS), Sín- drome Periódica Associada ao Receptor de TNF (TRAPS), Febre do Mediterrâneo Familiar (FMF), início de Still do adulto, artrite idiopática juvenil de início sistêmico, gota, artrite gotosa; doenças metabólicas in- cluindo diabetes tipo 2, aterosclerose, infarto do miocárdio; distúrbios ósseos destrutivos tal como doença de reabsorção óssea, osteoartrite, osteoporose, distúrbio ósseo relacionado com mieloma múltiplo; distúr- bios proliferativos, tais como leucemia mielogenosa aguda, leucemia mi- elogenosa crônica; distúrbios angiogênicos tal como distúrbios angiogê- nicos incluindo tumores sólidos, neovascularização ocular, e hemangio- mas infantis; doenças infecciosas, tais como sepse, choque séptico, e Shigelose; doença neurodegenerativas tal como doença de Alzheimer, doença de Parkinson, isquemias cerebrais ou doença neurodegenera- tiva causada por lesão traumática, oncologic e doenças virais tal como metastatic melanoma, Sarcoma de Kaposi, mieloma múltiplo, e infecção de HIV e retinite CMV, AIDS, respectivamente.
[0086] Mais particularmente, as condições ou doenças específicas que podem ser tratadas com os compostos inventivos incluem, sem |li- mitação, pancreatite (aguda ou crônica), asma, alergias, síndrome da angústia respiratória do adulto, doença pulmonar obstrutiva crônica, glo- merulonefrite, artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, esclero- dermia, tireoidite crônica, doença de Graves, gastrite autoimune, diabe- tes, anemia hemolítica autoimune, neutropenia autoimune, trombocito- penia, dermatite atópica, hepatite ativa crônica, miastenia grave, escle- rose múltipla, doença do intestino inflamatória, colite ulcerativa, doença de Crohn, psoríase, doença do enxerto versus hospedeiro, reação infla- matória induzida por endotoxina, tuberculose, aterosclerose, degenera-
ção muscular, caquexia, artrite psoriática, síndrome de Reiter, gota, ar- trite traumática, artrite por rubéola, sinovite aguda, doença das células B pancreáticas; doenças caracterizadas por infiltração maciça de neu- trófilos; espondilite reumatóide, artrite gotosa e outras condições artríti- cas, malária cerebral, doença inflamatória pulmonar crônica, silicose, sarcoidose pulmonar, doença de reabsorção óssea, rejeição de aloen- xertos, febre e mialgias devido à infecção, caquexia secundária à infec- ção, formação de quelóide, formação de tecido cicatricial, colite ulcera- tiva, pirese, influenza, osteoporose, osteoartrite, leucemia mielogenosa aguda, leucemia mielogenosa crônica, melanoma metastático, Sarcoma de Kaposi, mieloma múltiplo, sepse, choque séptico e Shigelose; do- ença de Alzheimer, doença de Parkinson, isquemias cerebrais ou do- ença neurodegenerativa causada por lesão traumática; distúrbios angio- gênicos incluindo tumores sólidos, neovascularização ocular e heman- giomas infantis; doenças virais, incluindo infecção por hepatite aguda (incluindo hepatite A, hepatite B e hepatite C), infecção por HIV e retinite por CMV, AIDS, ARC ou malignidade e herpes; acidente vascular cere- bral, isquemia miocárdica, isquemia em ataques cardíacos em acidente vascular cerebral, hipoxia de órgãos, hiperplasia vascular, cardíaca e lesão por reperfusão renal, trombose, hipertrofia cardíaca, agregação plaquetária induzida por trombina, endotoxemia e / ou síndrome do cho- que tóxico, condições associadas com a prostaglandina endoperoxi- dase síndase-2 e pênfigo vulgar.
Estão incluídos nesta modalidade mé- todos de tratamento nos quais a condição é selecionada de lúpus inclu- indo nefrite lúpica e lúpus eritematoso sistêmico (LES), doença de Crohn, colite ulcerativa, rejeição a aloenxerto, artrite reumatoide, psorí- ase, espondilite ancilosante, artrite psoriática e pênfigo vulgar.
São tam- bém incluídos métodos de tratamento nos quais a condição é selecio- nada de lesão de reperfusão de isquemia, incluindo lesão de reperfusão de isquemia cerebral decorrente de acidente vascular cerebral e lesão de reperfusão de isquemia cardíaca decorrente de infarto do miocárdio. Outro método de tratamento é aquele em que a condição é mieloma múltiplo.
[0087] Em uma modalidade, os compostos de Fórmula (1) são úteis no tratamento de câncer, incluindo Macroglobulinemia de Waldenstrom (WM), linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), leucemia linfocítica crônica (CLL), linfoma cutâneo difuso de células B e primário linfoma do CNS.
[0088] Além disso, os inibidores TLR7, TLR8 ou TLR9 da presente invenção inibem a expressão de proteínas pró-inflamatórias induzíveis, como a prostaglandina endoperóxido sintase-2 (PGHS-2), também cha- mada de ciclo-oxigenase-2 (COX-2), IL -1, IL-6, 11-18, quimiocinas. Con- sequentemente, condições associadas ao TLR7 / 8/9 adicionais incluem edema, analgesia, febre e dor, tal como dor neuromuscular, dor de ca- beça, dor causada por câncer, dor dentária e dor de artrite. Os compos- tos da invenção também podem ser usados para tratar infecções virais veterinárias, tais como infecções por lentivírus, incluindo, mas não limi- tadas ao vírus da anemia infecciosa equina; ou infecções por retrovírus, incluindo vírus da imunodeficiência felina, vírus da imunodeficiência bo- vina e vírus da imunodeficiência canina.
[0089] A presente invenção desse modo fornece métodos para o tratamento de tais condições, compreendendo administrar a um indiví- duo em necessidade dos mesmos uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de Fórmula (1) ou um sal do mesmo. "Quantidade terapeuticamente eficaz" destina-se a incluir uma quanti- dade de um composto da presente invenção que é eficaz quando admi- nistrado sozinho ou em combinação para inibir doença autoimmune ou doença inflamatória crônica.
[0090] Os métodos de tratamento de condições associadas com TLR7, TLR8, ou TLR9 podem compreender administrar compostos de
Fórmula (1) sozinhos ou em combinação entre si e/ou outros agentes terapêuticos adequados úteis no tratamento de tais condições. Conse- quentemente, "quantidade terapeuticamente eficaz" destina-se também a incluir uma quantidade da combinação de compostos reivindicados que é eficaz para inibir TLR7, TLR8, ou TLR9 e/ou tratar doenças asso- ciadas com TLR7, TLR8, ou TLRO9.
[0091] Exemplos de tais outros agentes terapêuticos incluem corti- costeroides, rolipram, calfostina, fármacos anti-inflamatórios supressi- vos de citocina (CSAIDs), Interleucina-10, glicocorticoides, salicilatos, óxido nítrico, e outros imunossupressivos; inibidores de translocação nuclear, tal como deoxiespergualina (DSG); fármacos anti-inflamatórios não esteroidais (NSAIDs) tal como ibuprofeno, celecoxibe e Rofecoxibe; esteroides tais como prednisona ou dexametasona; agentes antivirais tal como abacavir; agentes antiproliferativos tais como metotrexato, le- flunomida, FK506 (tacrolimus, PROGRAFO); anti-malarials tal como hi- droxicloroquina; fármacos citotóxicos tais como azatiprina e ciclofosfa- mida; inibidores de TNF-a tal como tenidape, anticorpos anti-TNF ou receptor TNF solúvel, e Rapamicina (sirolimus ou RAPAMUNEOGO) ou de- rivados dos mesmos.
[0092] Os outros agentes terapêuticos acima mencionados, quando empregados em combinação com os compostos da presente invenção, podem ser usados, por exemplo, nessas quantidades indicadas no Physicians' Desk Reference (PDR) ou como de outro modo determinado por alguém versado na técnica. Nos métodos da presente invenção, tais outros agentes terapêuticos podem ser administrados antes de, simul- taneamente com, ou após a administração dos compostos inventivos. À presente invenção também fornece composições farmacêuticas capa- zes de tratar condições associadas com o receptor TLR7/8/9, incluindo doenças mediadas por receptor da família IL-1 como descrito acima.
[0093] As composições inventivas podem conter outros agentes te- rapêuticos como descrito acima e podem ser formuladas, por exemplo, empregando veículos ou diluentes sólidos ou líquidos convencionais, bem como aditivos farmacêuticos de um tipo apropriado para o modo de administração desejado (por exemplo, excipientes, aglutinantes, con- servantes, estabilizantes, aromatizantes, etc.) de acordo com técnicas tais como aquelas bem conhecidas na técnica de formulação farmacêu- tica.
[0094] Consequentemente, a presente invenção também inclui composições compreendendo um ou mais compostos de Fórmula (1) e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[0095] Um "veículo farmaceuticamente aceitável" refere-se ao meio geralmente adotado na técnica para a liberação de agentes biologica- mente ativos para animais, em particular, mamíferos. Veículos farma- ceuticamente aceitáveis são formulados de acordo com vários fatores que se incluem na competência daqueles versados na técnica. Estes incluem sem limitação o tipo e natureza do agente ativo que está sendo formulado; o indivíduo ao qual a composição contendo o agente deve ser administrada; a via de administração pretendida da composição; e, a indicação terapêutica à qual está direcionada. Veículos farmaceutica- mente aceitáveis incluem meios líquidos tanto aquosos quanto não aquosos, bem como várias formas sólidas e semissólidas de dosagem. Tais veículos podem incluir vários diferentes ingredients e aditivos além do agente ativo, tais ingredients adicionais que são incluídos na formu- lação por várias razões, por exemplo, estabilização do agente ativo, aglutinantes, etc., bem conhecidos por aqueles versados na técnica. Descrições de veículos farmaceuticamente adequados, e fatores envol- vidos em sua seleção, são encontradas em várias fonts facilmente dis- poníveis, tais como, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Scien- ces, 17a. Edição (1985), que é aqui incorporado por referência em sua íntegra.
[0096] Compostos de acordo com a Fórmula (|) podem ser adminis- trados por quaisquer meios adequados para a condição a ser tratada, que podem depender da necessidade de tratamento específico do sítio ou quantidade de compost de Fórmula (1) a ser liberada.
[0097] É também abrangida por esta invenção uma classe de com- posições farmacêuticas que compreendem um composto de Fórmula (1) e um ou mais veículos e/ou diluentes e/ou adjuvants farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos (coletivamente referidos aqui como materiais “ve- íÍculo”) e, se desejado, outros ingredients ativos. Os compostos de Fór- mula (1) podem ser administrados por qualquer via adequada, preferi- velmente na forma de uma composição farmacêutica adaptada a tal via, e emu ma dose eficaz para o tratamento pretendido. Os compostos e composições da presente invenção podem, por exemplo, ser adminis- trados oralmente, mucosalmente, ou parenteralmente, incluindo intra- vascularmente, intravenosamente, intraperitonealmente, subcutanea- mente, intramuscularmente, e intraesternalmente em formulações de unidade de dosagem contendo conventional carreadores, adjuvantes, e veículos. Por exemplo, o carreador farmacêutico pode conter uma mis- tura de mannitol ou lactose e celulose microcristalina. A mistura pode conter componentes adicionais tal como um agente lubrificante, por exemplo, estearato de magnésio e um agente desintegrante, tal como crospovidona. A mistura transportadora pode ser carregada emu ma cápsula de gelatina ou prensada como um comprimido. A composição farmacêutica pode ser administrada como uma forma de dosage oral ou uma infusão, por exemplo.
[0098] Para administração oral, a composição farmacêutica pode ser na forma de, por exemplo, um comprimido, cápsula, cápsula líquida, suspensão, ou líquido. A composição farmacêutica é preferivelmente feita na forma de uma unidade de dosagem contendo uma quantidade particular do ingrediente ativo. Por exemplo, a composição farmacêutica pode ser fornecida como um comprimido ou cápsula compreendendo uma quantidade de ingrediente ativo na faixa de cerca de 0,1 a 1000 mg, preferivelmente de cerca de 0,25 a 250 mg, e mais preferivelmente de cerca de 0,5 a 100 mg. Uma dose diária adequada para um humano ou outro mamífero pode variar amplamente, dependendo da condição do paciente e outros fatores, mas, ser determinada usando métodos de rotina.
[0099] Qualquer composição farmacêutica contemplada aqui pode, por exemplo, ser liberada oralmente por meio de quaisquer preparações orais aceitáveis e adequadas. Preparações orais exemplares, incluem, mas não estão limitadas a, por exemplo, comprimidos, trociscos, pasti- lhas, suspensões aquosas e oleosas, pós ou grânulos dispersíveis, emulsões, cápsulas duras e macias, cápsulas líquidas, xaropes, e elixí- res. Composições farmacêuticas destinadas à administração oral po- dem ser preparadas de acordo com quaisquer métodos conhecidos na técnica para fabricação de composições farmacêuticas destinadas à ad- ministração oral. A fim de fornecer preparações farmaceuticamente pa- latáveis, uma composição farmacêutica de acordo com a invenção pode conter pelo menos um agente selecionado de agentes adoçantes, agen- tes aromatizantes, agentes colorantes, agentes demulcentes, antioxi- dantes, e conservantes.
[00100] Um comprimido pode, por exemplo, ser preparado mistu- rando pelo menos um composto de Fórmula (1) com pelo menos um ex- cipiente farmaceuticamene aceitável não tóxico adequado para a fabri- cação de comprimidos. Excipientes exemplares incluem, mas não estão limitados a, por exemplo, diluentes inertes, tais como, por exemplo, car- bonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio, e fosfato de sódio; agentes de granulação e desintegrantes, tal como, por exem- plo, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, amido de milho, e ácido algínico; agentes de ligação, tal como, por exemplo, amido, gela- tina, polivinil-pirrolidona, e acácia; e agentes lubrificantes, tal como, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico, e talco. Adicional- mente, um comprimido pode ser não revestido, ou revestido por técnicas conhecidas para mascarar o sabor ruim de um fármaco de sabor desa- gradável, ou retarder a desintegração e absorção do ingrediente ativo no trato gastrointestinal, desse modo prolongando os efeitos do ingredi- ente ativo durante um período de tempo maior. Materiais de marcaração de sabor solúveis em água exemplares incluem, mas não estão limita- dos a, hidroxipropil-metilcelulose e hidroxipropil-celulose. Materiais re- tardantes do tempo eemplares, incluem, mas não estão limitados a, etil celulose e butirato de acetato de celulose.
[00101] Cápsulas de gelatina dura podem, por exemplo, ser prepara- das misturando pelo menos um composto de Fórmula (1) com pelo me- nos um diluente sólido inerte, tais como, por exemplo, carbonato de cál- cio, fosfato de cálcio; e caulim.
[00102] Cápsulas de gelatina macia podem, por exemplo, ser prepa- radas misturando pelo menos um composto de Fórmula (1) com pelo menos um carreador solúvel em água, tal como, por exemplo, polietileno glicol; e pelo menos um meio oleoso, tal como, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida, e óleo de oliva.
[00103] Uma suspensão aquosa pode ser preparada, por exemplo, misturando pelo menos um composto de Fórmula (|) com pelo menos um excipiente adequado para a fabricação de uma suspensão aquosa. Excipientes exemplares adequados para a fabricação de uma suspen- são aquosa, incluem, mas não estão limitados a, por exemplo, agentes de suspensão, tais como, por exemplo, carboximetilcelulose sódica, me- tilcelulose, hidroxipropilmetil-celulose, alginato sódico, ácido algínico, polivinil-pirrolidona, goma tragacanto, e goma acácia; agentes disper-
santes ou umectantes, tal como, por exemplo, um fosfatídeo de ocor- rência natural, por exemplo, lecitina; produtos de condensação de óxido de alquileno com ácidos graxos, tal como, por exemplo, estearato de polioxietileno; produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, tal como, por exemplo, heptadecaetileno-oxi- cetanol; produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres par- ciais derivados de ácidos graxos e hexitol, tal como, por exemplo, mo- nooleato de sorbitol de polioxietileno; e produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e ani- dridos de hexitol, tal como, por exemplo, monooleato de sorbitano de polietileno. Uma suspensão aquosa pode também conter pelo menos um conservante, tal como, por exemplo, etil e n-propil p-hidroxibenzo- ato; pelo menos um agente de coloração; pelo menos um agente aro- matizante; e/ou pelo menos um agente adoçante, incluindo, mas não limitado a, por exemplo, sacarose, sacarina, e aspartame.
[00104] Suspensões oleosas podem, por exemplo, ser preparadas suspendendo pelo menos um composto de Fórmula (|) em um óleo ve- getal, tal como, por exemplo, óleo de amendoim; óleo de oliva; óleo de sésamo; e óleo de coco; ou em óleo mineral, tal como, por exemplo, parafina líquida. Uma suspensão oleosa pode também conter pelo me- nos um agente espessante, tal como, por exemplo, cera de abelha; pa- rafina dura; e álcool cetílico. A fim de fornecer uma suspensão oleosa palatável, pelo menos um dos agentes adoçantes já descritos acima, e/ou pelo menos um agente aromatizante pode ser adicionado à sus- pensão oleosa. Uma suspensão oleosa pode também conter pelo me- nos um conservante, incluindo, mas não limitado a, por exemplo, um antioxidante, tal como, por exemplo, hidroxianisol butilado, e alfa-toco- ferol.
[00105] Pós e grânulos dispersíveis podem, por exemplo, ser prepa- rados misturando pelo menos um composto de Fórmula (1) com pelo menos um agente dispersante e/ou umectante; pelo menos um agente de suspensão; e/ou pelo menos um preservativo. Agentes de dispersão adequados, agentes umectantes, e agentes de suspensão são como já descritos acima. Conservantes exemplares incluem, mas não estão |i- mitados a, por exemplo, antioxidantes, por exemplo, ácido ascórbico. Além disso, pós e grânulos dispersíveis podem também conter pelo me- nos um excipiente, incluindo, mas não limitado a, por exemplo, agentes adoçantes; agentes aromatizantes; e agentes colorantes.
[00106] Uma emulsão de pelo menos um composto de Fórmula (1) dos mesmos pode, por exemplo, ser preparada como uma emulsão de óleo em água. A fase oleosa das emulsões compreendendo compostos de Fórmula (|) pode ser constituída de ingredients conhecidos de uma maneira conhecida. A fase oleosa pode ser fornecida, mas não limitada a, por exemplo, por um óleo vegetal, tal como, por exemplo, óleo oliva e óleo de amendoim; um óleo mineral, tal como, por exemplo, parafina líquida; e misturas dos mesmos. Embora a fase possa compreender me- ramente um emulsificante, ela pode compreender uma mistura de pelo menos um emulsificante com uma gordura ou um óleo ou com ambos uma fordura e um óleo. Agentes emulsificantes adequados incluem, mas não estão limitados a, por exemplo, fosfatídeos de ocorrência na- tural, por exemplo, lecitina de soja; ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, tal como, por exemplo, monoo- leato de sorbitano; e produtos de condensação de ésteres parciais com óxido de etileno, tal como, por exemplo, monooleato de sorbitano de polioxietileno. Preferivelmente, um emulsificante hidrofílico é incluído juntamente com um emulsificante lipofílico que age como um estabili- zante. Prefere-se também incluir ambos um óleo e uma gordura. Juntos, o(s) emulsificante(s) com ou sem estabilizante(s) compõem a assim chamada cera emulsificante, e a cera juntamente com o óleo e a gordura compõem a assim chamada base de unguento emulsificante que forma a fase dispersa oleosa das formulações de creme. Uma emulsão pode também conter um agente adoçante, um agente aromatizante, um pre- servativo, e/ou um antioxidante. Emulsificantes e estabilizantes de emul- são adequados para uso na formulação da presente invenção incluem Tween 60, Span 80, álcool cetoestearílico, álcool miristílico, monoeste- arato de glicerila, lauril sulfato de sódio, diestearato de glicerila sozinho ou com uma cera, ou outros materiais bem conhecidos na técnica.
[00107] Os compostos de Fórmula (|) podem, por exemplo, também ser liberados intravenosamente, subcutaneamente, e/ou intramuscular- mente por meio de qualquer forma injetável farmaceuticamente aceitá- vel e adequada. Formas injetáveis exemplares incluem, mas não estão limitadas a, por exemplo, soluções aquosas estéreis que compreendem veículos e solventes aceitáveis, tal como, por exemplo, água, solução de Ringer, e solução de cloreto de sódio isotônica; microemulsões de óleo em água estéril; e suspensões aquosas ou oleaginosas.
[00108] —“Formulações para administração parenteral podem ser na na forma de soluções ou suspensões de injeção estéreis isotônicas aquo- sas ou não aquosas. Estas soluções e suspensões podem ser prepara- das de pós ou grânulos estéreis usando um ou mais dos carreadores ou diluentes mencionados para uso nas formulações para administração oral ou usando outros agentes dispersantes ou umectantes adequados e agentes de suspensão. Os compostos podem ser dissolvidos em água, polietileno glicol, propileno glicol, etanol, óleo de milho, óleo de semente de algodão, óleo de amendoim, óleo de gergelim, álcool ben- Zílico, solução de cloreto de sódio, goma tragacanto, e/ou vários tam- pões. Outros adjuvantes e modos de administração são bem e ampla- mente conhecidos na técnica farmacêutica. O ingrediente ativo pode também ser administrado por injeção como uma composição com car- readores adequados incluindo salina, dextrose, ou água, ou com ciclo- dextrina (isto é, Captisol), solubilização de cossolvente (isto é, propileno glicol) ou solubilização micelar (isto é, Tween 80).
[00109] A preparação injetável estéril pode também ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente parenteral- mente aceitável não tóxico, por exemplo, como uma solução em 1,3- butanodiol. Entre os veículos e solvents aceitáveis que podem ser em- pregados estão água, solução de Ringer, e solução de cloreto de sódio isotônica. Além disso, óleos fixos estéreis são convencionalmente em- pregados como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito qualquer óleo fixo suave pode ser empregado, incluindo mono- e digli- cerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos tal como ácido oleico en- contram uso na preparação de injetáveis.
[00110] Uma microemulsão de óleo em água injetável estéril pode, por exemplo, ser preparada 1) dissolvendo pelo menos um composto de Fórmula (1) em uma fase oleosa, tal como, por exemplo, uma mistura de óleo de soja e lecitina; 2) combinando a Fórmula (1) contendo fase oleosa com uma mistura de água e glicerol; e 3) processando a combi- nação para formar uma microemulsão.
[00111] Uma suspensão aquosa ou oleaginosa estéril pode ser pre- parada de acordo com métodos já conhecidos na técnica. Por exemplo, uma solução ou suspensão aquosa estéril pode ser preparada com um diluente ou Solvente parenteralmente aceitável não tóxico, tal como, por exemplo, 1,3-butano diol; e uma suspensão oleaginosa estéril pode ser preparada com um solvente ou meio de suspensão aceitável não tóxico, tal como, por exemplo, óleos fixos estéreis, por exemplo, mono- ou di- glicerídeos sintéticos; e ácidos graxos, tal como, por exemplo, ácido oleico.
[00112] Carreadores, adjuvantes, e veículos que podem ser usados nas composições farmacêuticas desta invenção incluem, mas não estão limitados a, permutadores de íon, alumina, estearato de alumínio, leci- tina, sistemas de liberação de fármaco autoemulsificante (SEDDS) tal como d-alfa-tocoferol polietilenoglicol 1000 sucinato, tensoativos usa- dos em formas de dosagem farmacêuticas, tais como Tweens, óleo de rícino polietoxilado, tal como o tensoativo CREMOPHOR (BASF), ou ou- tras matrizes de liberação poliméricas similares, proteínas séricas, tal como albumina sérica humana, substâncias tampão, tais como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potássio, misturas de glicerídeo parci- ais de ácidos graxos vegetais saturados, água, sais ou eletrólitos, tais como sulfato de protamina, fosfato de hidrogênio de dissódio, fosfato de hidrogênio de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, silica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinil pirrolidona, substâncias com base em celulose, polietileno glicol, carboximetilcelulose sódica, poliacrilatos, ce- ras, polímeros de bloco de polietileno-polioxipropileno, polietileno glicol e lanolina. Ciclodextrinas tais como alfa-, beta-, e gama-ciclodextrina, ou derivados quimicamente modificados, tais como hidroxialquilciclo- dextrinas, incluindo 2- e 3-hidroxipropil-ciclodextrinas, ou outros deriva- dos solubilizados podem também ser vantajosamente usados para re- alçar a liberação de compostos das formulas descritas aqui.
[00113] Os compostos farmaceuticamente ativos desta invenção po- dem ser processados de acordo com métodos convencionais de farmá- cia para produzir agentes medicinais para administração a pacientes, incluindo humanos e outros mamíferos. As composições farmacêuticas podem ser submetidas a operações farmacêuticas convencionais, tal como esterilização e/ou podem conter adjuvants convencionais, tais como agentes conservantes, estabilizantes, umectantes, emulsifican- tes, tampões etc. Comprimidos e pílulas podem adicionalmente ser pre- parados com revestimentos entéricos. Tais composições podem tam- bém compreender adjuvantes, tais como agentes umectantes, adoçan- tes, aromatizantes, e perfumantes.
[00114] As quantidades de compostos que são administradas e o re- gime de dosage para tratar uma condição de doença com os compostos e/ou composições desta invenção dependem de vários fatores, inclu- indo a idade, peso, sexo, condição médica do indivíduo, o tipo de do- ença, a severidade da doença, a rotina e frequência de administração, e o compost particular empregado. Desse modo, o regime de dosage pode variar amplamente, mas pode ser determinado rotineiramente usando métodos padrões. Uma dose diária de cerca de 0,001 a 100 mg/kg de peso corporal, preferivelmente entre cerca de 0,0025 e cerca de 50 mg/kg de peso corporal e mais preferivelmente entre cerca de 0,005 a 10 mg/kg de peso corporal, pode ser apropriada. A dose diária pode ser administrada em uma a quarto doses por dia. Outros esque- mas de dosagem incluem uma dosse por semana e uma dose por ciclo de dois dias.
[00115] Para propósitos terapêuticos, os compostos ativos desta in- venção são normalmente combinados com um ou mais adjuvantes apro- priados para a via de administração indicada. Se administrados oral- mente, os compostos podem ser misturados com lactose, sacarose, pó de amido, ésteres de cellulose de ácidos alcanoicos, alquil ésteres de celulose, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, óxido de mag- nésio, sais de sódio e cálcio de ácidos fosfóricos e sulfúricos, gelatina, goma acácia, alginato sódico, polivinilpirrolidona, e/ou álcool! polivinílico, e em seguida transformados em comprimidos ou encapsulados para ad- ministração conveniente. Tais cápsulas ou comprimidos podem conter uma formulação de liberação controlada como pode ser fornecida emu ma dispersão de composto ativo em hidroxipropilmetil celulose.
[00116] Composições farmacêuticas desta invenção compreendem pelo menos um composto de Fórmula (1I) e opcionalmente um agente adicional selecionado de qualquer carreador, adjuvante, e veículo far- maceuticamente aceitável. Composições alternativas desta invenção compreendem um composto da Fórmula (1) descrita aqui, ou um profár-
maco do mesmo, e um carreador, adjuvante, ou veículo farmaceutica- mente aceitável.
[00117] A presente invenção também abrange um artigo de fabrica- ção. como aqui usado, artigo de fabricação destina-se a incluir, mas não está limitado a, kits e pacotes. O artigo de fabricação da presente inven- ção, compreende: (a) um primeiro recipiente; (b) uma composição far- macêutica localizada dentro do primeiro recipiente, em que a composi- ção compreende: um primeiro agente terapêutico, compreendendo: um composto da presente invenção ou uma forma de sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo; e (c) um folheto informativo do pacote esta- belecendo que a composição farmacêutica pode ser usada no trata- mento de um distúrbio inflamatório e/ou uma doença autoimune (como anteriormente definido). Em outra modalidade, o folheto informativo do pacote estabelece que a composição farmacêutica pode ser usada em combinação (como anteriormente definido) com um Segundo agente te- rapêutico para tratar um distúrbio inflamatório e/ou uma doença autoi- mune. O artigo de fabricação pode também compreender: (d) um se- gundo recipiente, em que componentes (a) e (b) são localizados dentro do segundo recipiente e componente (c) é localizado dentro ou fora do segundo recipiente. Localizado dentro do primeiro e segundo recipien- tes significa que o respective recipiente retém o item dentro de seus limites.
[00118] O bprimeiro recipiente é um receptáculo usado para reter uma composição farmacêutica. Este recipiente pode ser para fabricar, arma- zenar, enviar, e/ou venda individual/a granel. O primeiro recipiente des- tina-se a abranger uma garrafa, jarra, frasconete, frasco, seringa, tubo (por exemplo, para uma preparação de creme), ou qualquer outro reci- piente usado para fabricação, retenção, armazenamento, ou distribui- ção de um produto farmacêutico.
[00119] O segundo recipiente é aquele usado para reter o primeiro recipiente e, opcionalmente, o folheto informativo do pacote. Exemplos do segundo recipiente incluem, mas não estão limitados a caixas (por exemplo, papelão ou plástico), crates, caixas, bolsas (por exemplo, bol- sas de papel ou plástico), sacolas, e sacos. O folheto informativo do pacote pode ser fisicamente ligado à parte externa do primeiro recipi- ente por meio de uma fita, cola, grampo, ou outro método de fixação, ou pode descansar dentro do segundo recipiente sem qualquer meio físico de fixação ao primeiro recipiente. Alternativamente, o folheto informativo do pacote é localizado sobre a parte externa do segundo recipiente. Quando localizado sobre a parte externa do segundo recipiente, é pre- ferível que o folheto informativo do pacote esteja ficamente fixado por meio de fita, cola, grampo, ou outro método de fixação. Alternativa- mente, el epode estar adjacente a ou tocando a parte externa do se- gundo recipiente sem estar fisicamente fixado.
[00120] O folheto informativo do pacote é um rótulo, etiqueta, marca- dor, etc. que menciona informação com respeito à composição farma- cêutica localizada dentro do primeiro recipiente. A informação mencio- nada geralmente será determinada pela agência reguladora que go- verna a área na qual o artigo de fabricação deve ser vendido (por exem- plo, a United States Food and Drug Administration). Em uma modali- dade, o folheto informativo do pacote especificamente menciona as in- dicações para as quais a composição farmacêutica foi aprovada. O fo- lheto informativo do pacote pode ser feito de qualquer material sobre o qual uma pessoa pode ser a informação contida nele ou sobre ele. Por exemplo, o folheto informativo do pacote é um material imprimível (por exemplo, papel, plástico, papelão, folha fina de metal, papel ou plástico com o verso adesivo, etc.) sobre o qual a informação desejada foi for- mada (por exemplo, impresso ou aplicado).
MÉTODOS DE PREPARAÇÃO
[00121] Os compostos da presente invenção podem ser preparados de várias maneiras bem conhecidas por alguém versado na técnica de síntese orgânica. Os compostos da presente invenção podem ser sinte- tizados usando os métodos descritos abaixo, juntamente com métodos sintéticos conhecidos na técnica de química orgânica sintética, ou vari- ações dos mesmos como apreciado por aqueles versados na técnica. Métodos preferidos incluem, mas não estão limitados àqueles descritos abaixo. Todas as referências citadas aqui são pelo presente incorpora- das em sua íntegra por referência.
[00122] Os compostos desta invenção podem ser preparados usando as reações e técnicas descritas nesta seção. As reações são realizadas em solventes apropriados aos reagents e materiais empre- gados e são adequadas para as transformações que estão sendo reali- zadas. Além disso, na descrição dos métodos sintéticos descritos abaixo, deve-se entender que todas as condições de reação propostas, incluindo a escolha de solvente, atmosfera de reação, temperatura de reação, duração do experimento e procedimento de preparação, são es- colhido para serem condições padrões para essa reação, que deve ser facilmente reconhecida por alguém versado na técnica. Deve ser enten- dido por alguém versado na técnica de síntese orgânica que a funcio- nalidade presente em várias porções da molécula deve ser compatível com os reagents e reações propostas. Tais restrições aos substituintes que são compatíveis com as condições de reação serão facilmente evi- dentes para alguém versado na técnica, e métodos alternativos devem então ser usados. Isto algumas vezes requerirá um julgamento para mo- dificar a ordem das etapas sintéticas ou selecionar um particular es- quema de processo em vez de outro a fim de obter um composto da invenção desejado. Será também reconhecido que outra maior conside- ração no planejamento de qualquer rotina sintética neste campo é a es- colha criteriosa do grupo de proteção usado para proteção dos grupos funcionais reativos presents nos compostos descritos nesta invenção.
Uma descrição official descrevendo as muitas alternativas para o pro- fessional treinado é Greene and Wuts (Protective Groups In Organic Synthesis, Terceira Edição, Wiley and Sons, 1999).
EXEMPLOS
[00123] Preparação de compostos de Fórmula (1), e intermediários usados na preparação de compostos de Fórmula (1), podem ser prepa- rados usando procedimentos mostrados nos seguintes exemplos e pro- cedimentos relacionados. Os métodos e condições usados nestes exemplos, e os compostos reais preparados nestes exemplos, não se destinam a ser limitantes, mais são entendidos demonstrar como os compostos de Fórmula (1) podem ser preparados. Materiais de partida e reagents usados nestes exemplo, quando não preparados por um pro- cedimento descrito aqui, são geralmente ou comercialmente disponí- veis, ou são reportados na literature química, ou podem ser preparados usando procedimentos descritos na literature química.
ABREVIAÇÕES Ac acetila ACN acetonitrila AcOH ácido acético anhyd. anidroso aq. aquoso Bn benzila Bu butila Boc terc-butoxicarbonila Cv Volumes de Coluna DCE dicloroetano DCM diclorometano DMAP dimetilaminopiridina DMF dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido
EDC Cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida EtOAc acetato de etila Et etila EtoH etanol H ou Hz hidrogênio h, hr ou hrs hora(s) HCTU Hexafluorofosfato de O-(6-clorobenzotriazo|-1-il)-N,N,N', N'- tetrametilurônio hex hexano i iso IPA álcool! isopropílico HOAc ácido acético HCl ácido clorídrico HPLC cromatografia líquida de alta pressão LC cromatografia líquida M molar mM millimolar Me metila MeOH metanol MHz megabhertz min. minuto(s) mins minuto(s) M* (M+H)* MS espectrometria de massa n ou N normal NBS n-bromossucinimida nm nanômetro nM nanomolar NMP N-metilpirrolidina Pd/C paládio sobre carbono
PdCl2(dppf)2[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(Il) Pd(PPh3)a tetracis(trifenilfosfina)paládio Ph fenila PPh;z3 trifenilfosfina Pr propila PSI libras por polegada quadrada PyBOP hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfônio Ret Time — tempo de retenção sat. saturado SFC cromatografia de fluido supercrítico TEA trietilamina TFA ácido trifluoroacético THF tetra-hidrofurano Condições de HPLC Analítica e Preparativa: QC-ACN-AA-XB: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 um; Fase Móvel A: 5 : 95 de acetonitrila : água com acetato de amônio a 10 MM; Fase Móvel B: 95 : 5 de acetonitrila : água com acetato de amônio a 10 mM; Temperatura: 50 ºC; Gradiente: 0 a 100% de B durante 3 minutos, em seguida uma retenção de 0,75 minu- tos a 100% de B; Vazão: 1,0 mL/min; Detecção: UV a 220 nm.
QC-ACN-TFA-XB: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 um; Fase Móvel A: 5 : 95 de acetonitrila : água com 0,1% de ácido trifluoroacético; Fase Móvel B: 95 : 5 de acetonitrila : água com 0,1% de ácido trifluoroacético; Temperatura: 50 ºC; Gradi- ente: O a 100% de B durante 3 minutos, em seguida uma retenção de 0,75 minutos a 100% de B; Vazão: 1,0 mL/min; Detecção: UV a 220 nm. Método A1: L3 Acquity: Coluna: (LCMS) UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 um; Fase Móvel: (A) água; (B) acetonitrila; Tampão: 0,05% de TFA; Faixa Gradiente: 2% a 98% de B (0 a 1 min) 98% de B (durante 1,5 min) 98% a 2% de B (durante 1,6 min); Tempo Gradiente:
1,6 min; Taxa de Vazão: 0,8 mL/min; Tempo de Análise: 2,2 min; Detec- ção: Detector 1: UV a 220 nm; Detector 2: MS (ESI*). Método B1: L2 Aquity; Coluna: (LCMS) UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 um; Fase Móvel: (A) água; (B) acetonitrila; Tampão: 0,05% de TFA; Faixa Gradiente: 2% a 98% de B (0 a 1 min), 98% a 2% de B (durante 1,5 min); Tempo Gradiente: 1,8 min; Taxa de Vazão: 0,8 mL/min; Tempo de Análise: 2,2 min; Detecção: Detector 1: UV a 220 nm; Detector 2: MS (ESI*). Método C1 SCP: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 um; Fase Móvel A: 5 : 95 de acetonitrila : água com acetato de amônio a 10 MM; Fase Móvel B: 95 : 5 de acetonitrila : água com acetato de amônio a 10 mM.
Temperatura: 50 ºC; Gradiente: 0 a 100% de B durante 3 minutos, em seguida uma retenção de 0,75 minuto a 100% de B; Vazão: 1,11 mL/min; Detecção: UV a 220 nm.
Método D1 SCP: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 um; Fase Móvel A: 5 : 95 de acetonitrila : água com 0,1% de ácido trifluoroacético; Fase Móvel B: 95 : 5 de acetonitrila : água com 0,1% de ácido trifluoroacético; Temperatura: 50ºC; Gradiente: O a 100% de B durante 3 minutos, em seguida uma retenção de 0,75 minuto a 100% de B; Vazão: 1,11 mL/min; Detecção: UV a 220 nm.
Método D2 SCP: Coluna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 um; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila : água com acetato de amônio a 10 MM; Fase Móvel B: 95:5 de acetonitrila : água com acetato de amônio a mM; Gradiente: 10 a 50% de B durante 20 minutos, em seguida a 5 minute hold at 100% de B; Vazão: 20 mL/min.
Detecção: UV a 220 nm.
Método D3 SCP: Coluna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 um; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila : água com 0,1% de ácido trifluoro- acético; Fase Móvel B: 95:5 de acetonitrila : água com 0,1% de ácido trifluoroacético; Gradiente: 6 a 46% de B durante 20 minutos, em se-
guida uma retenção de 4 minutos a 100% de B; Vazão: 20 mL/min.
De- tecção: UV a 220 nm.
Método E1 iPAC: Coluna: Waters Xbridge C18 4,6 x 50 mm partículas de 5 um; Fase Móvel A: 5 : 95 de acetonitrila : água com acetato de amônio a 10 mM; Fase Móvel B: 95 : 5 de acetonitrila : água com acetato de amônio a 10 mM.
Temperatura: 50ºC; Gradiente: O a 100% de B du- rante 1 minute Vazão: 4 mL/min; Detecção: UV a 220 nm.
Método F1 iPAC: Coluna: Waters Acquity BEH C18 2,1x50 mm partícu- las de 1,7 um; Fase Móvel A: 5 : 95 de acetonitrila : água com 0,1% de ácido trifluoroacético; Fase Móvel B: 95 : 5 de acetonitrila : água com 0,1% de ácido trifluoroacético; Temperatura: 50ºC; Gradiente: O a 100% de B durante 2,20 minutos Vazão: 0,800 mL/min; Detecção: UV a 220 nm. (A): Coluna - Ascentis Express C18 (50 x 2,1 mm-2,7um) Fase Móvel A: mM NH.COOH em água: ACN (98:02); Fase Móvel de B: 10 mM NHa.COOH em água: ACN (02:98), Gradiente: O a 100% de B durante 3 minutos, Vazão = 1 mL/min. (B): Waters Acquity BEH C18 (2,1 x 50 mm) 1,7 mícron; Tampão: ace- tato de amônio a 5 mM, pH 5 ajustado com HCOOH, Solvente A: Tam- pão : ACN (95 : 5), Solvente B: Tampão : ACN (5 : 95), Método: % de B: O min-5%: 1,1 min-95%: 1,7 min-95%, Vazão: 0,8 mL/min. (C): Coluna - Ascentis Express C18 (50 x 2,1 mm - 2,7 um) Fase Móvel A: 0,1% de HCOOH em água; Fase Móvel B: ACN.
Temperatura: 50ºC; Gradiente: O a 100% de B durante 3 minutos; Taxa de Vazão: 1,0 mL/min. (D): Kinetex XB-C18 (75 x 3 mm) 2,6 mícron; Solvente A: formiato de amônio a 10 mM em água: acetonitrila (98:02); Fase Móvel B: formiato de amônio a 10 mM em água: acetonitrila (02:98); Temperatura: 50ºC; Gradiente: O a 100% de B durante 3 minutos; Taxa de Vazão: 1,1 mL/min; Detecção: UV a 220 nm.
(E): Coluna: Ascentis Express C18 (50 x 2,1)mm, 2,7 um; Fase Móvel A: 5:95 de acetonitrila : água com NH.OAc a 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 de acetonitrila : água com NHÃOAc a 10 mM; Temperatura: 50ºC; Gra- diente: O a 100% de B durante 3 minutos Vazão: 1,1 mL/min. (F): Coluna: Ascentis Express C18 (50 x 2,1)mm, 2,7 um; Fase Móvel A: 5:95 de acetonitrila : água com 0,1% de TFA; Fase Móvel B: 95: 5 de acetonitrila : água com 0,1% de TFA; Temperatura: 50 ºC; Gradiente: O a 100% de B durante 3 minutos; Vazão: 1,1 mL/min. (G): Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18 (2,1 x 50 mm), 1,7 mícron; Solvente A = 100% água com 0,05% de TFA; Solvente B = 100% de acetonitrila com 0,05% de TFA; gradiente = 2 a 98% de B durante 1 minuto, em seguida uma retenção de 0,5 minuto a 98% de B; Taxa de Vazão: 0,8 mL/min; Detecção: UV a 220 nm. (H): Coluna: Acentis Express C18 (50 x 2,1 mm) 1,7 um, Acentis C8 NHa.COOH 5 min.
M, Fase Móvel A: formiato de amônio a 10 MM: ACN (98:2), Fase Móvel B: formiato de amônio a 10 mM: ACN (2:98), Gradi- ente: 20% a 100% de B (O a 4 min); 100% de B (4-4,6 min) Vazão: 1 mL/min. (1) Coluna: Sunfire C18 (4,6 x 150) mm, 3,5um; Fase Móvel A: 5:95 ace- tonitrila : água com 0,05% de TFA; Fase Móvel B: 95:5 de acetonitrila : água com 0,05% de TFA; Temperatura: 50ºC; Gradiente:10 a 100% de B durante 12 minutos; Vazão: 1 mL/min. (J) Coluna: Sunfire C18 (4,6 x 150)mm, 3,5 um; Fase Móvel A: 5:95 de acetonitrile : água com 0,05% de TFA; Fase Móvel B: 95:5 de acetonitrila : água com 0,05% de TFA; (K) Waters Acquity SDS.
Fase Móvel: A: água B: ACN; 5% a 95% de B em 1 min.; Faixa Gradi- ente: 50% a 98% de B (O a 0,5 min.); 98% de B (0,5 min. a 1 min.); 98% a 2% de B (1 a 1,1 min); Tempo de Execução: 1,2 min; Taxa de Vazão: 0,7 mL/min; Tempo de Análise: 1,7 min; Detecção: Detector 1: UV a 220 nm; Detector 2: MS (ES*). (L) Acquity UPLC BEH C18 (3,0 x 50 mm) 1,7 um.
Tampão: 5 mM am- monium acetate Fase Móvel A: Tampão : ACN (95 : 5); Fase Móvel B: Tampão : ACN (5:95) Método: % de B: O min-20% : 1,1 min-90% : 1,7 min-90%. Tempo de Execução: 2,25 min; Taxa de Vazão: 0,7 mL/min; Detecção: Detector 1: UV a 220 nm; Detector 2: MS (ES”*). (M): Kinetex SBC18 (4,6 x 50 mm) 5 mícrons; Solvente A: formiato de amônio a 10 mM em água: acetonitrila (98:02); Fase Móvel B: formiato de amônio a 10 mM em água: acetonitrila (02:98); Temperatura: 50 ºC; Gradiente: 30 a 100% de B (0 a 4 min), 100% de B (4 a 4,6 min), 100- 30% de B (4,6 a 4,7 min), 30% de B (4,7 a 5,0 min); Taxa de Vazão: 1,5 mL/min; Detecção: UV a 220 nm. (N): Coluna - Ascentis Express C18 (50 x 2,1 mm - 2,7 um) Fase Móvel A: NHCOOH a 10 mM em água: ACN (98:02); Fase Móvel de B: 10 mM NH.COOH em água: ACN (02:98), Gradiente: O a 100% de B (0 a 1,7 minutos); 100% de B (1,7 - 3,4 minutos). Vazão = 1 mL/min. (O) Coluna Waters Acquity SDS BEH C18 (2,1 x 50 mm) 1,7 um.
Fase A: Tampão em água; Fase Móvel de B: Tampão em ACN, Gradiente: 20 a 98% de B (O a 1,25 minuto); 98% de B (1,25 a 1,70 minuto); 98% a 2% de B (1,70-1,75 minutos); Vazão = 0,8 mL/min. (P): Coluna: Xbridge BEH XP C18 (50 x 2,1)mm, 2,5um; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila : água com NHÃOAc a 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 de acetonitrila : água com NH.OAc a 10 mM; Temperatura: 50ºC; Gradi- ente: O a 100% de B durante 3 minutos Vazão: 1,1 mL/min. (Q): Coluna: Xbridge BEH XP C18 (50 x 2,1)mm, 2,5 um; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila : água com 0,1% de TFA; Fase Móvel B: 95:5 de ace- tonitrila : água com 0,1% de TFA; Temperatura: 50ºC; Gradiente: 0 a 100% de B durante 3 minutos; Vazão: 1,1 mL/min.
(TS1): Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18 (2,1 x 50 mm), 1,7 mií- cron; Solvente A = 100% água com 0,05% de TFA; Solvente B = 100% de acetonitrila com 0,05% de TFA; gradiente = 2 a 98% de B durante 1 minute, em seguida uma retenção de 0,5 minuto a 98% de B; Taxa de Vazão: 0,8 mL/min; Detecção: UV a 254 nm. EXEMPLOS 1 E 2 4-(3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il) ciclo-hexanamina: HaC” WL MO 1a) Intermediário 1A: 1,4-dioxaspiro[4,5]dec-7-en-8-il trifluorometanos- sulfonato Vota: (1A)
[00124] A uma solução de 1,4-dioxaspiro[4,5]decan-8-ona (10,0 9, 64,0 mmol) e N-fenil-bis(trifluorometanossulfonimida) (29,7 g, 83 mmol) em THF (1000 mL) a -78ºC, foi adicionado KHMDS (16,60 9, 83 mmol), a mistura de reação resultante foi lentamente trazida para a temperatura ambiente, agitada na mesma temperatura durante 16 horas. A mistura de reação foi interrompida bruscamente com água fria (300 mL), e ex- traída com acetato de etila (2 x 500 mL), camada orgânica combinada foi lavada com água, salmoura, secada sobre sulfato de sódio e concen- trada para dar origem ao composto bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel em um instrumento ISCO usando 120 g de coluna de sílica, o composto foi eluído com 15% de acetato de etila em éter de petróleo, a fração foi coletada e concentrada para dar origem a 1,4-dioxaspiro[4,5]dec-7-en-8-iltrifluorometanossulfonato (12,0 g, 41,6 mmol, 65% de rendimento) como um líquido incolor. *H RMN (400 MHz, CDCI3) ô ppm 5,67-5,65 (m, 1H), 4,02-3,95 (m, 4H), 2,55-2,52 (m, 2H), 2,51-2,40 (T, 2H), 1,92-1,89 (m, 2H).
Intermediário 1B: 5-bromo-3-isopropil-1H-indol o, “or (1B)
[00125] Auma solução de ácido tricloroacético (43,8 g, 268 mmol) e trietilsilano (86 mL, 536 mmol) em tolueno (500 mL) a 70ºC foi adicio- nado uma solução de 5-bromo-1H-indol (35,0 g, 179 mmol) em tolueno (150 mL) e acetona (65,5 mL, 893 mmol) durante 35 min, a mistura foi novamente aquecida a 90ºC, a agitação continuada durante 14 horas. A mistura de reação foi lentamente interrompida bruscamente com água fria, trazida para o básico com 10% de solução de NaHCO; aquosa e extraída com acetato de etila (3 X 500 mL), as camadas orgânicas com- binadas foram lavadas com água (500 mL) seguido por uma solução de salmoura (50 mL), secada sobre Na2SO, e concentradas para dar ori- gem ao composto bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel em um instrumento ISCO usando coluna de sílica de 240 9, o composto foi eluído com 15% de acetato de etila em hexano, as frações foram coletadas e concentradas para dar origem a 5-bromo-3- isopropil-1H-indol (32,0 g, 134 mmol, 75% de rendimento) como um lí- quido marrom claro. Tempo de retenção por LCMS 3,10 min [G], MS (E*) m/z: 238,0 (M). Intermediário 1C: 3-isopropil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboro- lan-2-i1)-1H-indol “om O-CH; E é (o)
[00126] Auma solução desgaseificada de 5-bromo-3-isopropil-1H-in- dol (32,0 g, 134 mmol) e bis(pinacolato)diboro (BISPIN) (44,4 9, 175 mmol) em dioxano (800 mL) foi adicionado aduto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (8,78 g, 10,75 mmol) e acetato de potássio (39,6 g, 403 mmol), a mistura resultante foi agitada a 95ºC durante 14 horas em um tubo selado. À mistura de reação foi diluída com acetato de etila, filtrada e lavada com excesso de acetato de etila, camada orgânica combinada foi secada so- bre sulfato de sódio e evaporada para dar origem ao produto bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel em um ins- trumento ISCO usando coluna de sílica de 240 g, o composto foi eluído com 15% de acetato de etila em éter de petróleo para dar origem a 3- isopropil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol (26,0 9, 91 mmol, 68% de rendimento) como um sólido branco. Tempo de reten- ção por LCMS 3,98 min,(D) MS m/z: 286,1 (M+H).
Intermediário 1D: 3-isopropil-5-(1,4-dioxaspiro[4,5]dec-7-en-8-il)- 1H-indol o, XE qo)
[00127] A uma solução desgaseificada de 3-isopropil-5-(4,4,5,5-te- trametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol (90,0 g, 316 mmol) e 1,4- dioxaspiro[4,5]dec-7-en-8-il trifluorometanossulfonato (109 g, 379 mmol) em mistura de dioxano (2000 mL), água (300 mL), foram adicio- nados aduto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (15,46 g, 18,93 mmol) e fosfato de potássio dibásico (165 g, 947 mmol), a mistura resultante foi agitada a 95ºC durante 16 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, filtrada e lavada com excesso de acetato de etila, as camadas or- gânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secadas sobre sulfato de sódio e evaporadas para dar origem ao produto bruto. O ma- terial bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel em um instru- mento ISCO usando coluna de sílica de 240 g, o composto foi eluído com 40% de acetato de etila em éter de petróleo, as frações foram co- letadas e concentradas para dar origem a 3-isopropil-5-(1,4-dioxas- piro[4,5]dec-7-en-8-il)-1H-indol (70,0 g, 235 mmol, 75% de rendimento)
como um sólido amarelo claro. Tempo de retenção por LCMS 1,44 min (L) MS m/z: 298,4 (M+H). Intermediário 1E: 3-isopropil-5-(1,4-dioxaspiro[4,5]decan-8-il)-1H- indol o.
x Hà cH oo, oo (1E)
[00128] A uma mistura desgaseificada de 3-isopropil-5-(1,4-dioxas- piro[4,5]dec-7-en-8-il)- 1H-indol (70,0 g, 235 mmol) em metanol (200 mL), foi adicionado Pd / C (25,05 g, 235 mmol), a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas sob pressão de be- xiga de gás hidrogênio. A mistura de reação foi filtrada e lavada com excesso de metanol e THF, a camada orgânica combinada foi evapo- rada para dar origem a 3-isopropil-5-(1,4-dioxaspiro[4,5] decan-8-il)-1H- indol (60,0 g, 200 mmol, 85% de rendimento) como um composto sólido marrom claro. Tempo de retenção por LCMS 2,84 min [G] MS m/z: 300,2 (M+H). Intermediário 1F: 2-bromo-3-isopropil-5-(1,4-dioxaspiro[4,5]decan- 8-il)-1H-indol o. TO qe,
[00129] Auma solução de 3-isopropil-5-(1,4-dioxaspiro[4,5]decan-8- iI)-1H-indol (30,0 g, 100 mmol) em DCE (2000 mL) a 0ºC foi adicionado lentamente NBS (17,83 g, 100 mmol) em DCE (800 mL), agitado na mesma temperatura durante 2 horas. A reação foi interrompida brusca- mente com água fria. A mistura de reação foi agitada durante 15 min, a camada orgânica foi separada, secada sobre sulfato de sódio e concen- trada para dar origem ao composto bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel em um instrumento ISCO usando coluna de sílica de 240 g, o composto foi eluído com 15% de acetato de etila em éter de petróleo, as frações de produto foram coletadas e concen- tradas para dar origem a 2-bromo-3-isopropil-5-(1,4-dioxaspiro[4,5]de- can-8-il)-1H-indol (17,0 g, 44,9 mmol, 45% de rendimento) como um só- lido marrom claro. Tempo de retenção por LCMS 1,61 min (L) MS m/z: 380,3 (M+2H). Intermediário 1G: 6-(3-isopropil-5-(1,4-dioxaspiro[4,5]decan-8-il)- 1H-indol-2-i1)-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina Es TER ug,
[00130] A uma solução desgaseificada de 2-bromo-3-isopropil-5- (1,4-dioxaspiro[4,5]decan-8-il)-1H-indol (5,0 g, 13,22 mmol) e 8-metóxi- 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piri- dina (5,82 g, 21,15 mmol) em dioxano (200 mL) e água (35,0 mL) foram adicionados aduto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (1,079 g, 1,322 mmol) e fos- fato de potássio dibásico (6,91 g, 39,7 mmol) em temperatura ambiente, a mistura resultante foi agitada a 95ºC durante 4 horas em um tubo se- lado. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, filtrada e la- vada com excesso de acetato de etila, camada orgânica combinada foi lavada com água, salmoura, secada sobre sulfato de sódio e evaporada para dar origem a um material bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel em um instrumento ISCO usando 120 g de coluna de sílica, o composto foi eluído com 80% a 100% de acetato de etila em éter de petróleo para dar origem a 6-(3-isopropil-5-(1,4-dioxas- piro [4,5]decan-8-il)-1H-indol-2-il)-8-metóxi-[1,2,4] triazolo[1,5-a]piridina (5,0 g, 11,20 mmol, 85% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. Tempo de retenção por LCMS 1,38 min [L]. MS m/z: 447,6 (M+H).
[00131] Os seguintes intermediários foram preparados de acordo com o procedimento geral usado para preparar o Intermediário 1G. Tabela 1
KZ =» és N * Ken, Intermediário1H: 4-(3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pi- ridin-6-i1)-1H-indol-5-il)ciclo-hexanona: HC, é (1H)
[00132] Auma solução de 6-(3-isopropil-5-(1,4-dioxaspiro[4,5]decan- 8-il)-1H-indol-2-il)-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]lpiridina (5,0 g, 11,20 mmol) em DCM (100 mL) a 0ºC, foi adicionado TFA (21,57 mL, 280 mmol) em seguida agitada em temperatura ambiente durante 12 horas. Os voláteis foram evaporados e secados sob vácuo, em seguida trazi- dos para o básico com solução de NaHCO; saturada e extraídos com CHCI3 (2 x 200 mL), lavados com água, salmoura, a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e concentrada para dar origem a 4-(3- isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-S5-il)ciclo- hexanono (4,0 g, 9,94 mmol, 89% de rendimento) como um sólido mar- rom. Tempo de retenção por LCMS 1,24 min [L]. MS m/z: 403,6 (M+H). Exemplos 1 e 2:
[00133] Uma solução de 4-(3-isopropil-2-(8-metóxi- [1,2,A4]triazolo[1,5-a]piridin-6-i1)-1H-indol-5-il)ciclo-hexanona (0,150 g, 0,373 mmol), acetato de amônio (0,287 g, 3,73 mmol), cloreto de amônio (0,199 g, 3,73 mmol) e ácido acético (2,133 ul, 0,037 mmol) em DMF (3,0 mL), e THF (3,0 mL) mistura de solvente foi agitada em temperatura ambiente durante 8 horas. Em seguida, foi adicionado cianoboro-hidreto de sódio (0,035 g, 0,559 mmol) a 0ºC, a mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. Concentrada a massa de reação, o resíduo foi dissolvido com excesso de DCM, lavado com água, salmoura, camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e concentrada para dar origem a um produto bruto. O material bruto foi purificado por HPLC preparativa, usando método D2 para separar am- bos os isômeros cis e trans, as frações contendo os compostos deseja- dos foram coletadas e secadas usando um evaporador centrífugo Ge- nevac.
[00134] Exemplo 1 (Isômero 1): (0,044 g, 29% de rendimento) como um sólido branco. Tempo de retenção por LCMS 1,57 min. (E) MS m/z: 404,1 (M+H); *H RMN (400 MHz, METANOL-da) 5 ppm 8,56-8,39 (m, 2H), 7,68-7,59 (m, 1H), 7,41-7,32 (m, 1H), 7,28-7,20 (m, 1H), 7,15-7,02 (m, 1H), 4,18 (s, 3H), 3,47-3,21 (m, 1H), 2,73-2,60 (m, 1H), 2,26-2,17 (m, 2H), 2,15-2,03 (m, 2H), 1,81-1,60 (m, 4H), 1,56 (d, JU =7,1 Hz, 6H), 1,39-1,24 (m, 1H).
[00135] Exemplo 2 (Isômero 2): (0,001 g, 0,892 mmol, 1% de rendi- mento) como um sólido branco. Tempo de retenção por LCMS 1,42 min (E) MS m/z: 404,1 (M+H); *H RMN (400 MHz, METANOL-ds) à ppm 8,52-8,37 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,09 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,23-4,09 (m, 3H), 3,75 (s, 1H), 3,46-3,37 (m, 3H),2,96-2,85 (m, 2H), 2,73 (br. s., 3H), 2,32-2,09 (m, 5H), 1,86-1,70 (m, 6H), 1,54 (d, J =7,1 Hz, 7H), 1,33 (t, J = 7,3 Hz, 8H).
[00136] Os seguintes exemplos foram preparados de acordo com o procedimento geral usado para preparar os Exemplos 1 e 2. Tabela 2 MH* Ret. (min) HPLC Ú He CH; = O-cH,
eos ee) | : ADIA 361,2 362,2 141 E EXEMPLOS 6 E 7 N-isopropil-4-(3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6- il)-1H-indol-5-il)-N-metilciclo-hexanamina: Cem Y W NO Nº (67)
[00137] Uma solução de 4-(3-isopropil-2-(8-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)ciclo-hexanona (0,150 9, 0,373 mmol), N-metilpropan-2-amina (0,136 g, 1,863 mmol) e ácido acé- tico (2,133 ul, 0,037 mmol) em DMF (3,0 mL) e THF (3,0 mL), mistura de solvente foi agitada em temperatura ambiente durante 8 horas, em seguida foi adicionado cianoboro-hidreto de sódio (0,035 g, 0,559 mmol) a 0ºC, a mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambi- ente durante 16 horas. Os voláteis foram evaporados, o resíduo foi dis- solvido com excesso de DCM, lavado com água, salmoura, camada or- gânica foi secada sobre sulfato de sódio e concentrada para dar origem a um material bruto. O material bruto foi purificado por meio de LC/MS preparativa para dar origem a ambos os isômeros usando método D?2, as frações contendo o produto desejado foram combinadas e secadas por meio de evaporação centífuga.
[00138] “Exemplo 6 (Isômero 1)): (3,0 mg, 2% de rendimento) como um sólido pálido. Tempo de retenção por LCMS 1,63 min. MS m/z: 460,1 (M+H);*H RMN (400 MHz, METANOL-da) 5 ppm 8,42 (d, J = 18,34 Hz, 2 H) 7,60 (br. s., 1 H) 7,32 (d, Jy = 8,80 Hz, 1 H) 7,21 (s, 1 H) 7,06 (d, J
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[00139] Exemplo 7 (Isômero 2): (2,0 mg, 1% de rendimento) como um sólido pálido. Tempo de retenção por LCMS 1,73 min. MS m/z: 460,1 (M+H); *H RMN (400 MHz, METANOL-da) ô ppm 8,37-8,49 (m, 2 H) 7,72 (s, 1 H) 7,29-7,38 (m, 1 H) 7,08-7,22 (m, 2 H) 4,13 (s, 3H) 3,79 (s, 1 H) 3,34-3,51 (m, 2 H) 2,80-3,00 (m, 3 H) 2,14-2,39 (m, 5 H) 2,03 (s, 1 H) 1,68-1,97 (m, 6 H) 1,53 (d, J = 6,85 Hz, 6 H) 1,29 (br. s., 1 H) 1,03-1,17 (m, 6 H).
[00140] Os exemplos em Tabela 3 foram preparados de acordo com o procedimento geral usado para preparar os Exemplos 6 e 7. Tabela 3 Ret. (min) | HPLC HC, CH; = O-cH; N NY — 441,6 4424 147 E O eH, H Wo "os O-CH, 9 Cs O > GS % 441,6 4424 1,35 E
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Y 6 “A 115116)
[00141] A uma solução de 4-(3-isopropil-2-(8-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)ciclo-hexanamina (0,100 9, 0,248 mmol) e TEA (0,173 mL, 1,239 mmol) em DCM (10,0 mL), foi adi- cionado acetil cloreto (0,035 mL, 0,496 mmol) a 0ºC, a mistura resul- tante foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas, concentrada a massa de reação, o resíduo foi dissolvido com excesso de DCM, la- vado com água, salmoura, camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e concentrada para dar origem um material bruto. O material bruto foi purificado por meio LC / MS preparativa usando método D2 para se- parar ambos os isômeros, as frações contendo o produto desejado fo- ram combinadas e secadas por meio de evaporação centrífuga:
[00142] Exemplo 115 (Isômero 1): (13,0 mg, 12% de rendimento) como um sólido pálido. Tempo de retenção por LCMS 1,74 min.(E) MS m/z: 446,1 (M+H); *H RMN (400 MHz, METANOL-da) 5 ppm 8,44 (d, J = 18,8 Hz, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,34 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,07 (d, J =8,6 Hz, 1H), 4,14 (s, 3H), 3,80 (s, 2H), 3,42-3,35 (m, 1H), 2,71-2,54 (m, 1H), 2,11-2,00 (m, 7H), 1,70 (d, J = 14,7 Hz, 2H), 1,53 (d J =7 1 Hz,62H), 1,45 (d, JU = 12,7 Hz, 2H), 1,28-1,25 (m, 1H).
[00143] “Exemplo 116 (Isômero 2): (3,0 mg, 3% de rendimento) como um sólido pálido. Tempo de retenção por LCMS 1,80 min.(E) MS m/z: 446,1 (M+H); *H RMN (400 MHz, METANOL-da) 5 ppm 8,44 (d, J = 18,8 Hz, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,35 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,13 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 4,18-4,04 (m, 4H), 3,80 (s, 1H), 3,43-3,36 (m, 2H), 2,69 (br. s., 1H), 2,05-2,02 (m, 3H), 1,98-1,88 (m, 4H), 1,86-1,74 (m, 4H), 1,54 (d,
J=6,8 Hz, 6H), 1,34-1,23 (m, 2H). EXEMPLO 117 N-(4-(3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-in- dol-5-il)ciclo-hexil)metanossulfonamida N "om ou, e TOHa (117)
[00144] A uma solução de 4-(3-isopropil-2-(8-metóxi- [1,2,A4]triazolo[1,5-a]piridin-6-i1)-1H-indol-5-il)ciclo-hexanamina (0,100 g, 0,248 mmol), TEA (0,173 mL, 1,239 mmol) em DCM (10,0 mL), foi adi- cionado cloreto de metanossulfonila (0,039 mL, 0,496 mmol) a 0ºC, em seguida agitado em temperatura ambiente durante 6 horas. Concen- trada a massa de reação, o resíduo foi dissolvido com excesso de DCM, lavado com água, salmoura, camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e concentrada para dar origem ao material bruto. O material bruto foi purificado por meio de LC / MS preparativa usando método D2, as frações contendo o produto desejado foram combinadas e secadas por meio de evaporação centrífuga para dar origem a N-(4-(3-isopropil- 2-(8-metóxi-[1,2 4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)ciclo-hexil)me- tanossulfonamida (16,0 mg, 14% de rendimento). Tempo de retenção por LCMS 1,83 min.(E) MS m/z: 482,1 (M+H); *H RMN (400MHz, ME- TANOL-da) 5 ppm 8,47 (d, J = 18,6 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,36 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,10 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,20-4,09 (m, 3H), 3,83 (s, 2H), 3,46-3,37 (m, 2H), 3,08-2,98 (m, 3H), 2,64 (t, J = 121 Hz, 2H), 2,21 (d, J = 10,3 Hz, 2H), 2,10-1,96 (m, 2H), 1,80-1,66 (m, 2H), 1,60-1,48 (m, 8H), 1,33 (s, 2H). EXEMPLO 118 3,3,3-trifluoro-N-(4-(3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pi- ridin-6-il)-1H-indol-5-il)ciclo-hexil)propanamida
8 4% om cu Per ““a1s)
[00145] A uma solução de 4-(3-isopropil-2-(8-metóxi- [1,2 4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)ciclo-hexanamina (0,100 9, 0,248 mmol), ácido 3,3,3-triluoropropanoico (0,048 g, 0,372 mmol) e TEA (0,173 mL, 1,239 mmol) em DMF (5,0 mL), foi adicionado HATU (0,094 g, 0,248 mmol) a 0ºC, a mistura resultante foi agitada em tempe- ratura ambiente durante 16 horas. A massa de reação foi purificada por meio de LC / MS preparativa usando método D?2, as frações contendo o produto desejado foram combinadas e secadas por meio de evaporação centrífuga para dar origem a 3,3,3-trifluoro-N-(4-(3-isopropil-2-(8-me- tóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)ciclo-hexil)propana- mida (15,0 mg, 13% de rendimento) como um sólido pálido. Tempo de retenção por LCMS 2,04 min. (E) MS m/z: 514,1 (M+H); *H RMN (400 MHz, METANOL-da) 5 ppm 9,46-9,27 (m, 1H), 8,59-8,31 (m, 2H), 7,82 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,33 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,12-6,99 (m, 1H), 4,26-4,04 (m, 4H), 3,89-3,68 (m, 2H), 3,44-3,35 (m, 1H), 3,16 (q, J = 10,7 Hz, 2H), 2,84-2,59 (m, 1H), 2,41- 2,35 (m, 1H), 2,10-1,93 (m, 5H), 1,77-1,65 (m, 1H), 1,57-1,41 (m, 6H), 1,33-1,23 (m, 2H), 1,05-0,77 (m, 2H), 0,56-0,30 (m, 1H).
[00146] Os exemplos em Tabela 4 foram preparados de acordo com o procedimento geral usado para preparar o Exemplo 118. Tabela 4 o ese e e e 122 Doses 488,6 6,041 123 To 486,7 487,2 2,06 Hu H.Cc-N. MS o o 124 DAS 486,7 487,2 2,04 Q = N No = Hom o 125 o OA 514,7 515,2 2,29 Q =x a me "ec ou 126 =. : 514,7 515,2 2,37
ONA 127 T DES 488,6 489,3 6,36 6 No EXEMPLO 128 N-(4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-i1)-3-isopropil-1H- indol-5-il)ciclo-hexil)-2-(metilamino)acetamida Y Hz3C,
NV WA 9 CH; (128) Intermediário 128A: (2-((4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piri- din-6-i1)-3-isopropil-1H-indol-5-il)ciclo-hexil)amino)-2-ox0oetil)(me- til)carbamato de terc-butila:
H ST H;3C, Hs CH To 9 CH; (128A)
[00147] — (2-((4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-i1)-3-iso- propil-1H-indol-5-il)ciclo-hexil)amino)-2-oxoetil)(metil)carbamato de terc-butila (0,190 g, 0,332 mmol, 89% de rendimento) foi preparado de acordo com o procedimento geral descrito em Exemplo 118 usando 4- (2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5- il)ciclo-hexanamina (0,150 g, 0,374 mmol) como o intermediário de par- tida. Tempo de retenção por LCMS 1,35 min (L) MS m/z: 573,9 (M+H). Exemplo 128:
[00148] A uma solução de (2-((4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-S-il)ciclo-hexil)amino)-2-0x0etil)(me- til)carbamato de terc-butila (0,120 g, 0,210 mmol) em dioxano (2,0 mL) a 0ºC, foi adicionado HCI a 4 M em dioxano (1,048 mL, 4,19 mmol), em seguida agitado em temperatura ambiente durante 2 horas. A massa de reação foi concentrada e secada sob vácuo para dar origem ao material bruto material. O material bruto foi purificado por meio de LC / MS pre- parativa usando método D?2, frações contendo o produto foram combi- nadas e secadas por meio de evaporação centrífuga para dar origem a N-(4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol- B-il)ciclo-hexil)-2-(metilamino)acetamida (6,0 mg, 6%) como um sólido pálido. Tempo de retenção por LCMS 1,69 min. MS m/z: 473,1 (M+H); 1H RMN (400 MHz, METANOL-da) 5 ppm 8,57 (s, 1 H) 8,39 (s, 1 H) 7,57 (s, 1 H) 7,28 (d, J = 8,56 Hz, 1 H) 7,06 (d, J = 8,07 Hz, 1 H) 3,74-3,89 (m, 1 H) 3,61 (s, 2 H) 3,43-3,50 (m, 1 H) 3,11-3,16 (m, 1 H) 2,88-3,02 (m, 1 H) 2,57-2,72 (m, 1 H) 2,25 (s, 3 H) 1,93-2,16 (m, 6 H) 1,66-1,80 (m, 2 H) 1,44-1,57 (m, 2 H) 1,35-1,42 (m, 6 H).
[00149] Os seguintes exemplos foram preparados de acordo com o procedimento geral usado para preparar o Exemplo 128.
Tabela 5 . Tampo Método Ex. No. Estrutura Peso Mol. LCMS MH' de Ret tom HPLC Ts Ç Mer cu, 129 CHs = 432,6 433,3 1,62 E b No ; Mens cus 130 CH, = 432,6 433,3 RA E H nÕ R H3C, NDCH O ts 131 TS NATE 486,7 487,2 1,76 é EXEMPLO 132 2-(etil(metil)amino)-N-(4-(3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5- al]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)ciclo-hexil)acetamida Hs CH; R =— SE =N 8 “SW (132) Intermediário 132A: 2-cloro-N-(4-(3-isopropil-2-(8-metóxi- [1,2,A4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)ciclo-hexil)acetamida Hs Fº MNT cH; oc, CH; = XX Den 8 NNE (132A)
[00150] A uma solução de 4-(3-isopropil-2-(8-metóxi- [1,2 A4]triazolo[1,5-a]piridin-6-i1)-1H-indol-5-il)ciclo-hexanamina em DCM (100 mL) (1,7 9, 4,21 mmol) foram adicionados TEA (2,94 mL, 21,06 mmol) e cloreto de 2-cloroacetila (0,495 mL, 5,48 mmol) a 0ºC, em se- guida a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas. Concentrada a massa de reação, o resíduo foi dissolvido com excesso de DCM, lavado com água, salmoura, camada orgânica foi secada so- bre sulfato de sódio e concentrada para dar origem a 2-cloro-N-(4-(3- isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)ciclo-
hexil)acetamida (1,9 g, 3,96 mmol, 94% de rendimento) como um com- posto semissólido marrom claro. Tempo de retenção por LCMS 1,27 min.(L) MS m/z: 480,6 (M). Exemplo 132:
[00151] A uma solução de 2-cloro-N-(4-(3-isopropil-2-(8-metóxi- [1,2 ,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-i1)-1H-indol-5-il)ciclo-hexil)acetamida (0,120 g, 0,250 mmol) em DMF (2,0 mL) e THF (2,0 mL) mistura de solvente foram adicionados TEA (0,174 mL, 1,250 mmol) e N-metileta- namina (0,074 g, 1,250 mmol) a 0ºC, em seguida a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. Os voláteis foram evapora- dos, o resíduo foi dissolvido com excesso de DCM, lavado com água, salmoura, camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e concen- trada para dar origem ao produto bruto. O material bruto foi purificado por LCMS preparativa usando método D2, as frações contendo o pro- duto desejado foram combinadas e secadas por meio de evaporação centrífuga para dar origem a 2-(etil(metil)amino)-N-(4-(3-isopropil-2-(8- metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)- 1H-indol-5-il )ciclo-hexil)aceta- mida (19 mg, 14%) como um sólido amarelo pálido. Tempo de retenção por LCMS 2,07 min, [G] MS m/z: 503,2 (M+H); *H RMN (400 MHz, ME- TANOL-da) 5 ppm 8,42-8,52 (m, 2 H) 7,64 (s, 1 H) 7,36 (d, J = 8,53 Hz, 1H) 7,25 (d, J = 1,51 Hz, 1 H) 7,10 (dd, J = 8,53, 1,51 Hz, 1 H) 4,90- 4,99 (m, 1 H) 4,12-4,22 (m, 3 H) 3,99 (br. s., 1 H) 3,90 (dd, J = 11,80, 3,76 Hz, 2 H) 3,82 (s, 1 H) 3,39-3,48 (m, 1 H) 3,16-3,20 (m, 1 H) 2,90- 3,01 (m, 3 H) 2,60-2,74 (m, 3 H) 2,14 (d, J = 10,04 Hz, 2 H) 2,06 (d, J = 11,55 Hz, 2 H) 1,69-1,81 (m, 2 H) 1,49-1,59 (m, 8 H) 1,33-1,43 (m, 3 H).
[00152] Os seguintes exemplos foram preparados de acordo com o procedimento geral usado para preparar o Exemplo 132.
Tabela 6 Lems Tempo de | Ex No. Estrutura Peso Mel | Rei quim | Modo rPLC N H3C, la rf CH = O-cH; 133 CHF, A L>= s147 s152 1,92 NE =N N N. =)
H N SN HC. rf ? CH; = Oo-cHs 134 CHF, NL s60,7 s61,2 1.52 N N N o) nº
H N e N Hace. CH; o-cH; 135 >= 530,7 ss1.2 183 Q D=N 8 Ne Th He. CH; —Oo-cH. 136 $ s747 s752 201
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N A MNTeCH; oc, 137 — 516,6 sa 171
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EXEMPLOS 145 E 146 4-(3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-i1)-1H-indol- B-il)-N-metilciclo-hexanamina ros Y v No (145-146)
[00153] Uma solução de 4-(3-isopropil-2-(8-metóxi- [1,2 A4]triazolo[1,5-a]piridin-6-i1)-1H-indol-5-il)ciclo-hexanona (0,150 9, 0,373 mmol), metilamina (1,491 mL, 3,73 mmol) a 2,5 M em THF e ácido acético (2,133 ul, 0,037 mmol) em DMF (2,0 mL) THF (3,0 mL) mistura de solvente foi agitada em temperatura ambiente durante 8 horas, em seguida foi adicionado cianoboro-hidreto de sódio (0,035 g, 0,559 mmol) a 0ºC, a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. Voláteis foram evaporados, o resíduo foi dissolvido com ex- cesso de DCM, lavado com água, salmoura, a camada orgânica foi se- cada sobre sulfato de sódio e concentrada para dar origem ao composto bruto. O material bruto foi purificado por meio de LC / MS preparativa usando método D2, para separar ambos os isômeros, as frações con- tendo o produto foram combinadas e secadas por meio de evaporação centrífuga.
[00154] Exemplo 145 (Isômero 1): (31,0 mg, 19% de rendimento) como um sólido pálido. Tempo de retenção por LCMS 1,63 min (E) MS m/z: 418,1 (M+H); *H RMN (400MHz, METANOL-da) ô ppm 8,47 (d, J = 16,9 Hz, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,11 (d, J=8,1 Hz, 1H), 4,18 (s, 4H), 3,49-3,38 (m, 2H), 3,20 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 2,87-2,62 (m, 4H), 2,32 (br. s., 2H), 2,16 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 1,88- 1,70 (m, 2H), 1,65 (br. s., 1H), 1,56 (d, J = 7,1 Hz, 6H).
[00155] “Exemplo 146 (Isômero 2): (15,0 mg, 9% de rendimento), tempo de retenção por LCMS 1,73 min.(E) MS m/z: 418,1 (M+H); *H RMN (400MHz, METANOL-dsa) à pm 8,53-8,38 (m, 2H), 7,76-7,69 (m,
1H), 7,43-7,33 (m, 1H), 7,26-7,11 (m, 2H), 4,20-4,05 (m, 3H), 3,91-3,73 (m, 1H), 3,51-3,38 (m, 2H), 3,00-2,85 (m, 2H), 2,81-2,73 (m, 3H), 2,22- 1,87 (m, 8H), 1,61-1,50 (m, 6H). EXEMPLO 147 2-(dimetilamino)-N-(4-(3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5- alpiridin-6-il)-1H-indol-5-il)ciclo-hexil)-N-metilacetamida o Pour
NY é So (147)
[00156] A uma solução de 4-(3-isopropil-2-(8-metóxi- [1,2 ,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)-N-metilciclo-hexanamina (0,150 g, 0,359 mmol) em DMF (3,0 mL) foram adicionados TEA (0,250 mL, 1,796 mmol), ácido 2-(dimetilamino)acético (0,056 g, 0,539 mmol) e HATU (0,137 g, 0,359 mmol em temperatura ambiente, em seguida a mistura foi agitada na mesma temperatura durante 16 horas. A massa de reação foi purificada por meio de LC / MS preparativa usando método D2 para separar ambos os isômeros. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e secadas por meio de evaporação centrí- fuga para dar origem a 1,2-(dimetilamino)-N-(4-(3-isopropil-2-(8-metóxi- [1,2 A4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)ciclo-hexil)- N-metilaceta- mida (21 mg, 11% de rendimento) como um sólido pálido. Tempo de retenção por LCMS 1,76 min. MS m/z: 503,2 (M+H); *H RMN (400 MHz, METANOL-ds) ô ppm 8,38-8,53 (m, 2 H) 7,82 (s, 1 H) 7,63 (d, J =7,09 Hz, 1 H) 7,30-7,43 (m, 1 H) 7,22 (s, 2 H) 7,08 (d, J = 8,31 Hz, 1 H) 4,52 (d, J = 10,76 Hz, 1 H) 4,32-4,39 (m, 1 H) 4,24 (s, 1 H) 4,09-4,19 (m, 4 H) 3,58 (d, J = 4,40 Hz, 1 H) 3,34-3,47 (m, 2 H) 3,11-3,26 (m, 1 H) 2,91- 3,03 (m, 9 H) 2,72-2,80 (m, 1 H) 2,65 (d, J = 14,18 Hz, 1 H) 2,41-2,54 (m, 1 H) 2,05 (d, Jy = 12,96 Hz, 3 H) 1,91 (br. s., 2 H) 1,74-1,84 (m, 3 H) 1,47-1,59 (m, 7 H).
[00157] Os seguintes exemplos foram preparados de acordo com o procedimento geral usado para preparar o Exemplo 147. Tabela 7 “esse rr) | asse FERE EXEMPLO 150 4-(3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol- B-il)-N-metil-N-(2-(metilsulfonil)etil)ciclo-hexanamina H3C.
TOSA YZ y=N N HaC - Hs (150)
[00158] A uma solução de 4-(3-isopropil-2-(8-metóxi- [1,2 ,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)-N-metilciclo-hexanamina (0,180 g, 0,431 mmol) em DMF (2,0 mL) e THF (2,0 mL) foram adicio- nados DIPEA (0,376 mL, 2,455 mmol) e 1-cloro-2-(metilsulfonil)etano (0,123 g, 0,862 mmol) em temperatura ambiente, em seguida a mistura foi agitada a 80ºC durante 16 horas. A massa de reação foi purificada por meio de LC / MS preparativa usando método D2, as frações con- tendo o produto desejado foram combinadas e secadas por meio de evaporação centrífuga para dar origem a 4-(3-isopropil-2-(8-metóxi- [1,2,A4]triazolo[1,5-a]piridin-6-i1)-1H-indol-5-il)- N-metil-N-(2-(metilsulfo- nil)etil)ciclo-hexanamina (0,012 g, 5% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. Tempo de retenção por LCMS 1,98 min [G] MS m/z: 524,2 [M+H]*; *H RMN (400 MHz, METANOL-da) 5 ppm 8,36-8,47 (m, 2 H) 7,59 (s, 1 H) 7,30 (d, J = 8,53 Hz, 1 H) 7,20 (d, J = 1,00 Hz, 1 H) 7,04 (dd, J = 8,53, 1,51 Hz, 1 H) 4,12 (s, 3 H) 3,78 (s, 2 H) 3,33-3,45 (m, 2 H)
3,03-3,09 (m, 5 H) 2,85-2,89 (m, 1 H) 2,54-2,69 (m, 2 H) 2,37 (s, 3 H) 1,93-2,09 (m, 4 H) 1,56-1,73 (m, 3 H) 1,51 (d, JU =7,53 Hz, 7 H).
[00159] Os seguintes exemplos foram preparados de acordo com o procedimento geral usado para preparar o Exemplo 150. Tabela 8 RN HC, 8 H3;C ” CH; EXEMPLOS 152 E 153 4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-11)-3-isopropil-1H-in- dol-5-il)-N-(2-metoxietil)-N-metilciclo-hexanamina e HaC. CH; Hue “ens (152153)
[00160] A uma solução de 4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piri- din-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N-metilciclo-hexanamina (0,150 9, 0,361 mmol) em DMF (2,0 mL) e THF (2,0 mL) foram adicionados DI- PEA (0,315 mL, 1,805 mmol) e 1-bromo-2-metoxietano (0,100 g, 0,722 mmol) a 0ºC, em seguida a mistura foi agitada a 80ºC durante 16 horas. A massa de reação foi purificada por meio de método D2 de LC / MS preparativa para separar ambos os isômeros. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e secadas por meio de evaporação centrífuga.
[00161] Exemplo 152 (Isômero 1): (9 mg, 6% de rendimento) como um sólido pálido. Tempo de retenção por LCMS 1,45 min [E] MS m/z: 474,3 [M+H]"; *H RMN (400 MHz, METANOL-da) 5 ppm 8,58 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,31 (d, J = 8,3Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,76 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,52-3,38 (m, 5H), 3,03-2,93 (m, 1H),2,91 (s, 3H), 2,73 (br. s., 1H), 2,66 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,19 (br. s., 3H), 1,87-
1,72 (m, 4H),1,46-1,35 (m, 6H).
[00162] “Exemplo 153 (Isômero 2): (5 mg, 3% de rendimento) como um sólido pálido. Tempo de retenção por LCMS 1,56 min [E] MS m/z: 474,3 [M+H]"; *H RMN (400 MHz, METANOL-da) 5 ppm 8,56 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,71 (s, 1H),7,33 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,18 (dd, J=8,5, 1,5 Hz, 1H), 3,65 (t, JU = 5,3 Hz, 2H), 3,41-3,38 (m, 3H),3,22 (d, J=7,0 Hz, 1H), 3,18-3,07 (m, 3H), 3,03-2,94 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,66- 2,59 (m,3H), 2,34 (br. s., 2H), 2,26 (s, 3H), 2,01-1,82 (m, 6H), 1,42-1,38 (m, 6H). EXEMPLO 154 2-(dimetilamino)-N-(4-(3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5- al]piridin-6-il)-1H-indol-5-i1)-1-metilciclo-hexil)acetamida Hs Nue Tens (154) Intermediário 154A: N-(4-(2-(8-hidróxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6- i1)-3-isopropil-1H-indol-5-il)ciclo-hexilideno)-2-metilpropano-2-sul- finamida meN HS ou, Hã em, (154A)
[00163] A uma solução de 4-(3-isopropil-2-(8-metóxi- [1,2 A4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)ciclo-hexanona (0,598 g, 1,485 mmol) e 2-metilpropano-2-sulfinamida (0,180 g, 1,485 mmol) em THF (15,0 mL) foi adicionado etóxido de titânio (2,97 mmol) em tempe- ratura ambiente, em seguida a mistura foi agitada na mesma tempera- tura durante 4 horas. A massa de reação foi interrompida bruscamente com água, agitada durante 10 minutos, filtrados os sólidos, lavados com excesso de DCM, a camada orgânica foi lavada com água, salmoura, secada sobre sulfato de sódio e concentrada para dar origem a N-(4-(3-
isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)ciclo- hexilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (0,650 g, 1,285 mmol, 87% de rendimento) como um composto semissólido amarelo claro. Tempo de retenção por LCMS 1,37 min. (L) MS (E*) m/z: 506,6 (M+H). Intermediário 154B: N-(4-(3-isopropil-2-(8-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-i1)-1-metilciclo-hexil)-2- metilpropano-2-sulfinamida
H TORA
Y xo (154B)
[00164] A uma solução de N-(4-(3-isopropil-2-(8-metóxi- [1,2 ,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol — -5-il)ciclo-hexilideno)-2-metil- propano-2-sulfinamida (0,550 g, 1,088 mmol) em THF (15 mL) foi adici- onado brometo de metil magnésio (1,813 mL, 5,44 mmol) a -78ºC, em seguida lentamente trazida para temperatura ambiente, agitada em tem- peratura ambiente durante 16 horas. A reação foi interrompida brusca- mente com solução de NHaCI saturada, agitada durante 10 min em tem- peratura ambiente, voláteis foram evaporados, o resíduo foi dissolvido com excesso de DCM, lavado com água, camada orgânica de salmoura foi secada sobre sulfato de sódio e concentrada para dar origem a N-(4- (3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-i1)-1- metilciclo-hexil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (0,500 g, 0,958 mmol, 88% de rendimento) como um sólido gomoso. Tempo de retenção por LCMS 1,37 min, MS m/z: 522,6 (M+H). Intermediário 154C: 4-(3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5- alpiridin-6-il)-1H-indol-5-il)-1-metilciclo-hexanamina me He, CH À N mé em (154C)
[00165] A uma solução de N-(4-(3-isopropil-2-(8-metóxi-
[1,2 ,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-i1)-1H-indol-5-il)-1-metilciclo-hexil)-2-metil- propano-2-sulfinamida (0,550 g, 1,054 mmol) em dioxano (5,0 mL), foi adicionado HCI a 4 M em dioxano (5,27 mL, 21,08 mmol), a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Voláteis foram eva- porados, o resíduo foi triturado com dietil éter, secado sob vácuo para dar origem a 4-(3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)- 1H-indol-5-il)-1-metilciclo-hexanamina (0,320 g, 0,766 mmol, 73% de rendimento) como um sólido amarelo claro. Tempo de retenção por LCMS 1,02 min. (L) MS m/z: 418,6 (M+H). Exemplo 154:
[00166] A uma solução de 4-(3-isopropil-2-(8-metóxi- [1,2,A4]triazolo[1,5-a]piridin-6-i1)-1H-indol-5-il)-1-metilciclo-hexanamina (0,150 g, 0,359 mmol) em DMF (3,0 mL) e THF (1,0 mL) foram adicio- nados ácido 2-(dimetilamino)acético (0,074 g, 0,718 mmol), TEA (0,250 mL, 1,796 mmol) e HATU (0,137 g, 0,359 mmol) em temperatura ambi- ente, a mistura foi agitada na mesma temperatura durante 16 horas. À massa de reação foi purificada por meio de LC / MS preparativa usando método D2, as frações contendo o produto desejado foram combinadas e secadas por meio de evaporação centrífuga para dar origem a 2-(di- metilamino)-N-(4-(3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6- i)-1H-indol-5-il)-1-metilciclo-hexil)acetamida (4,0 mg, 2% de rendi- mento). Tempo de retenção por LCMS 2,17 min [E] MS m/z: 503,2 (M+H); *H RMN (400 MHz, METANOL-da) ô ppm 8,45 (d, J = 19,32 Hz, 2H) 7,62 (s, 1 H) 7,34 (d, J = 8,56 Hz, 1 H) 7,24 (s, 1 H) 7,06 (d J = 8,07 Hz, 1 H) 4,59 (s, 1 H) 4,11-4,20 (m, 3 H) 3,82 (s, 1 H) 3,37-3,47 (m, 2 H) 3,07 (s, 2 H) 2,67 (t, Jy = 12,10 Hz, 1 H) 2,39-2,53 (m, 8 H) 1,64- 1,93 (m, 5 H) 1,50-1,60 (m, 8 H) 1,45 (s, 3 H). EXEMPLO 155 N-(4-(3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-i1)-1H-in- dol-5-il)-1-metilciclo-hexil)-2-(metilamino)acetamida e HaC. CH; N Mine er. (155) Intermediário 155A: (2-((4-(3-isopropil-2-(8-metóxi- [1,2,A4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-i1)-1-metilciclo-he- xil)amino)-2-oxoetil)(metil)carbamato de terc-butila O SN ecHs N Nise" “ema (1550)
[00167] (2-((4-(3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6- iI)-1H-indol-5-i1)-1-metilciclo-hexil)amino)-2-0x0etil)(metil)carbamato de terc-butila (0,150 g, 0,255 mmol, 71% de rendimento) foi preparado de acordo com o procedimento geral descrito em Exemplo 154 usando 4- (3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4] triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)- 1-metilciclo-hexanamina (0,150 g, 0,359 mmol) em DMF (3,0 mL) como o intermediário de partida. Tempo de retenção por LCMS 1,49 min.(L) MS m/z: 589,6 (M+H). Exemplo 155:
[00168] A uma solução de (2-((4-(3-isopropil-2-(8-metóxi- [1,2 A4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)-1-metilciclo-hexil)amino)- 2-0x0etil)(metil)carbamato de terc-butila (0,150 g, 0,255 mmol) em dioxano (2,0 mL) a 0ºC, foi adicionado HCI a 4 M em dioxano (1,274 mL, 5,10 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A massa de reação foi purificada por meio de LC / MS preparativa com as seguintes condições: Coluna: Sunfire OBD-C18, 30 x 250 mm, 5 um, partículas; Fase móvel A: 10 mM de acetato de amônio pH 4,5 com CH3COOH; Fase móvel B: acetonitrila; Gradiente: 20 a 70% de B durante 20 minutos, em seguida uma retenção de O minuto a 0% de B; Fluxo: 25 mL / min. As frações contendo o produto foram combi- nadas e secadas por meio de evaporação centrífuga para dar origem a
N-(4-(3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol- 5-il)-1-metilciclo-hexil)-2-(metilamino)acetamida (12,0 mg, 10%). Tempo de retenção por LCMS 1,85 min [E], MS m/z: 489,1 (M+H); *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8,37-8,49 (m, 2 H) 7,57-7,64 (m, 1 H) 7,27-7,36 (m, 1 H) 7,19-7,22 (m, 1 H) 6,99-7,11 (m, 1 H) 4,53-4,58 (m, 1 H) 4,13 (s, 3 H) 3,60-3,70 (m, 2 H) 3,35-3,49 (m, 2 H) 2,68 (s, 4 H) 2,34-2,47 (m, 2H) 1,91-1,98 (m, 2 H) 1,67-1,86 (m, 5 H) 1,51 (d, J = 6,85 Hz, 8 H) 1,42 (s, 3 H).
EXEMPLOS 156 E 157 (4-(3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol- B-il)ciclo-hexil)(4-metilpiperazin-1-il)]metanona no Hz3C, CcH;3 N —, “HC CH; (156157) Intermediário 156A: 3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piri- din-6-i1)-5-(4-0xociclo-hexil)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila: Fu “cm (156A)
[00169] A uma solução de 4-(3-isopropil-2-(8-metil- [1,2 ,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)ciclo-hexanona (0,200 9, 0,517 mmol) em DCM (10,0 mL), foram adicionados TEA (0,289 mL, 2,070 mmol), Boc2O (0,180 mL, 0,776 mmol) e DMAP (0,063 g, 0,517 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura durante 16 horas. A reação foi interrompida brus- camente com água fria. A mistura de reação foi diluída com clorofórmio (100 mL), separadas ambas as camadas, a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e concentrada para obter um material bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel em um ins- trumento ISCO usando coluna de sílica de 24 g, o composto foi eluído com 55% de acetato de etila em éter de petróleo, as frações contendo o produto foram coletadas e concentradas para dar origem a 3-isopropil- 2-(8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-(4-0xociclo-hexil)-1H-indol- 1-carboxilato de terc-butila (0,140 g, 0,288 mmol, 56% de rendimento) como um sólido marrom. Tempo de retenção por LCMS 1,62 min [L]. MS m/z: 487,5 (M+H). Intermediário 156B: 5-(4-cianociclo-hexil)-3-isopropil-2-(8-metil- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-1-carboxilato de terc-bu- tila Pa " Her, O-CH; nº (156B)
[00170] A uma solução de 3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-6-il)-5-(4-0xociclo-hexil)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila (0,200 g, 0,411 mmol) em DME (15,0 mL) e etanol (0,5 mL) mistura de solvente foram adicionados KOtBu (0,092 g, 0,822 mmol) e TosMIC (0,120 g, 0,617 mmol) a 0ºC. A mistura de reação foi agitada a 0ºC du- rante 2 horas e agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. À mistura de reação foi interrompida bruscamente com água fria, diluída com excesso de acetato de etila, ambas as camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila, camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio, e concentrada para dar origem ao composto bruto. O material bruto foi purificado por cromato- grafia em sílica-gel em um instrumento ISCO usando coluna de sílica de 24 g, o composto foi eluído com 85% de acetato de etila em éter de petróleo, as frações contendo o produto desejado foram coletadas e concentradas para dar origem a 5-(4-cianociclo-hexil)-3-isopropil-2-(8- metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-1-carboxilato de terc-bu- tila (0,120 g, 0,241 mmol, 59% de rendimento) como um sólido amarelo claro. Tempo de retenção por LCMS 1,68 min [L]. MS m/z: 498,5 (M+H).
Intermediário 156C: ácido 4-(3-isopropil-2-(8-metil- [1,2,A4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)ciclo-hexanocarboxí- lico SHa o HC, CHs oc CH; = (156C)
[00171] Uma solução de 5-(4-cianociclo-hexil)-3-isopropil-2-(8-metil- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila (0,100 g, 0,201 mmol) em ácido clorídrico, 37% (10,0 mL) foi agitada a 100 ºC durante 16 horas. Concentrada a massa de reação e azeótropo com tolueno para dar origem a ácido 4-(3-isopropil-2-(8-metil- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-i1)-1H-indol-5-il)ciclo-hexanocarboxílico (0,070 g, 0,168 mmol, 84% de rendimento) um sólido amarelo claro. Tempo de retenção por LCMS 0,91 & 1,13 min.(L) MS m/z: 417,4 (M+H). Exemplos 156 e 157:
[00172] A uma solução de ácido 4-(3-isopropil-2-(8-metil- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)ciclo-hexanocarboxílico (0,070 g, 0,168 mmol) e 1-metilpiperazina (0,034 g, 0,336 mmol) em DMF (2,0 mL) foram adicionados TEA (0,070 mL, 0,504 mmol) e HATU (0,064 g, 0,168 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura durante 16 horas. A massa de reação foi dissolvida com excesso de DCM, lavada com água, salmoura, se- cada sobre sulfato de sódio e concentrada para dar origem ao composto bruto. O material bruto foi purificado por meio de LC / MS preparativa usando método D2, para separar ambos os isômeros. As frações con- tendo o produto desejado foram combinadas e secadas por meio de evaporação centrífuga para fornecer:
[00173] Exemplo 156 (isômero 1): (0,006 g, 6% de rendimento). Tempo de retenção por LCMS 1,87 min (E). MS m/z: 499,3 [M+H]*.
[00174] Exemplo 157 (isômero 2): (0,004 g, 4,5% de rendimento).
Tempo de retenção por LCMS 2,02 min. (E). MS m/z: 499,3 [M+H]*.
[00175] Os seguintes exemplos foram preparados de acordo com o procedimento geral usado para preparar os Exemplos 156 a 157. Tabela 9 MH Ret. (min) SHs o 43% cs O-CH;3 158 CH; — 540,8 s41,2 1,58 E YA Der Wo Hs om os 15º OSS 837 | 4842 258 e q = Ss
C 160 > 4837 — | 4842 2,53 E
ES CC = aB56 — | 4861 1.6 E a EXEMPLOS 162 E 163 2-((4-(3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-iI)-1H-in- dol-5-il)ciclo-hexil)amino)-N-metilacetamida HIS ou Ae, HN HC os om 8 “N= (162-163) Intermediário 162A: 2-((4-(3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5- alpiridin-6-il)-1H-indol-5-il)ciclo-hexil)amino)acetato de metila
SH HãerN HO cu > no YZ =N N — “HC CH; (162A)
[00176] Auma mistura de 4-(3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-
a]piridin-6-il)-1H-indol-S5-il)ciclo-hexanona (0,200 g, 0,517 mmol) e clori- drato de metil 2-aminoacetato (0,325 g, 2,59 mmol) em DMF (4,0 mL) e THF (4,0 mL) mistura de solvente foi adicionado TEA (0,361 mL, 2,59 mmol) em temperatura ambiente, agitada durante 2 horas, em seguida foi adicionado ácido acético (0,296 mL, 5,17 mmol) a 0ºC, agitado em temperatura ambiente durante 16 horas. Concentrada a massa de rea- ção, extraída com DCM, lavada com água, salmoura, secada sobre sul- fato de sódio e concentrada para dar origem ao material bruto 2-((4-(3- isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)ciclo- hexil)amino) acetato de metila (0,220 g, 0,479 mmol, 93% de rendi- mento) como um sólido gomoso. Tempo de retenção por LCMS 1,22 & 1,42 min. (L) MS m/z: 460,6 (M+H).
Exemplo 162 e 163:
[00177] Mistura de 2-((4-(3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-6-il)-1H-indol-S-il)ciclo-hexil)amino)acetato de metila (0,150 9, 0,326 mmol) e metilamina (6,53 mL, 16,32 mmol, 2,5 M em THF) em THF (2,0 mL) foi agitada a 80ºC durante 16 horas. Concentrada a massa de reação, o resíduo foi purificado por meio de LC / MS preparativa usando método D2 para separar ambos os isômeros. As frações con- tendo os produtos foram combinadas e secadas por meio de evapora- ção centrífuga para fornecer:
[00178] Exemplo 162 (Isômero 1): (0,001 g, 1,5% de rendimento), tempo de retenção por LCMS 1,36 min. (E). MS m/z: 459,3 [M+H]*; *H RMN (400 MHz, METANOL-da) ô ppm 8,72 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,73- 7,58 (m, 2H), 7,35 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,17 (br. s., 1H), 2,97 (br. s., 2H), 2,86 (s, 4H), 2,77-2,56 (m, 4H), 2,21 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 2,09 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 2,00 (s, 3H), 1,78- 1,62 (m, 3H), 1,59-1,43 (m, 8H), 1,33 (br. s., 1H).
[00179] Exemplo 163 (Isômero 2): (0,002 g, 3% de rendimento). Tempo de retenção por LCMS 1,36 min (E). MS m/z: 459,3 [M+H]*; 'H
RMN (400 MHz, METANOL-da) 5 ppm 8,74 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,71- 7,58 (m, 2H), 7,35 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,10 (br. s., 3H), 2,97 (br. s., 2H), 2,86 (s, 2H), 2,77-2,56 (m, 2H), 2,20 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 2,09 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 2,00 (s,2H), 1,78- 1,62 (m, 2H), 1,59-1,43 (m, 6H), 1,33 (br. s., 2H).
[00180] Os seguintes exemplos foram preparados de acordo com o procedimento geral usado para preparar os Exemplos 162 a 163. Tabela 10 Levs Tempo de ” Tr Es see lesma | |e - aC . L HC en, O-CH; 165 CÊ NH A > 5166 s172 175 E W /=N
WS q 166 CF; R = 474,6 475,2 141 F À =N
NON
H L Hs oH; oc, 167 o NH NX = ' 4746 475,1 1,53 E SE =N
NX EXEMPLO 168 6-(3-isopropil-5-(4-metoxiciclo-hexil)-1H-indol-2-i1)-8-metil- [1,2,A4]triazolo[1,5-a] piridina
FOTO CF; — NY Der NS (168)
[00181] A uma solução de 4-(3-isopropil-2-(8-metil- [1,2 A4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)ciclo-hexanona (0,050 g, 0,129 mmol) em MeOH (5,0 mL) foram adicionados metilamina (0,517 mL, 1,294 mmol, 2,5 M em THF) e ácido acético (0,741 ul, 0,013 mmol)
em temperatura ambiente, agitada durante 8 horas, em seguida foi adi- cionado cianoboro-hidreto de sódio (0,012 g, 0,194 mmol) a 0ºC, em seguida agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. Concen- trada a massa de reação, extraída com DCM, lavada com água, sal- moura, secada sobre sulfato de sódio e concentrada para dar origem ao material bruto. O material bruto foi purificado por meio de LC / MS pre- parativa usando método D2. O produto metilamino esperado não foi iso- lado, porém as frações contendo o produto metóxi foram combinadas e secadas por meio de evaporação centrífuga para dar origem a 6-(3-iso- propil-5-(4-metoxiciclo-hexil)-1H-indol-2-i1)-8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5- alpiridina (0,005 g, 10,5% de rendimento). Tempo de retenção por LCMS 2,115 min. (E) MS m/z: 403,3 (M+H). EXEMPLO 169 E 170 4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-11)-3-isopropil-1H-indol-5-il)ciclo-hexa- nona CH; neo Hã CH; ú Hãe - eh; (169-170) Intermediário 169A: 5-bromo-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil- 1H-indol Ux YA es "ne on (169A)
[00182] A uma solução desgaseificada de 5-bromo-3-isopropil-2- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol (4,0 g, 10,99 mmol) and 4-bromo-2, 6-dimetilpiridina (3,07 g, 16,48 mmol) em dioxano (80,00 mL) e água (10,0 mL) mistura de solvente foram adicionados aduto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,897 g, 1,099 mmol) e fosfato de tripotássio (7,00 9, 33,0 mmol). A mistura foi agitada a 95ºC durante 1 hora em um tubo selado. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, filtrada e lavada com excesso de acetato de etila, camada orgânica combinada foi lavada com água, salmoura, secada sobre sulfato de sódio e concen- trada para dar origem ao composto bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel em um instrumento ISCO usando coluna de sílica de 80 9g, o composto foi eluído com 85% de acetato de etila em éter de petróleo, as frações foram coletadas e concentradas para dar origem a 5-bromo-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol (2,6 9, 7,57 mmol, 69% de rendimento) como um sólido amarelo claro. Tempo de retenção por LCMS 1,67 min. (L) MS (E*) m/z: 345,4 (M+2H).
[00183] O seguinte intermediário foi preparado de acordo com o pro- cedimento geral usado para preparar o Intermediário 169A. Tabela 11 e as midi idias Intermediário 169B: 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol
SH n.e o He, CH CH, Do " 4; (169B)
[00184] Auma mistura desgaseificada de 5-bromo-2-(2,6-dimetilpiri- din-4-i1)-3-isopropil-1H-indol (2,6 g, 7,57 mmol) e bis(pinacolato)diboro (2,89 g, 11,36 mmol) em dioxano (40,00 mL) foram adicionados acetato de potássio (2,230 g, 22,72 mmol) e aduto de PdCl2(dppf)-CH2CI2 (1,237 9, 1,515 mmol), a mistura foi agitada a 95ºC durante 14 h em um tubo selado. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, filtrada e lavada com excesso de acetato de etila, camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio e concentrada para dar origem ao composto bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia em sí- lica-gel em um instrumento ISCO usando coluna de sílica de 40 g, o composto foi eluído com 30% de acetato de etila em éter de petróleo, as frações foram coletadas e concentradas para dar origem a 2-(2,6- dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)-1H-indol (1,8 g, 4,61 mmol, 61% de rendimento) como um sólido mar- rom claro. Tempo de retenção por LCMS 3,41 min., (D) MS m/z: 391,4 (M+H). Intermediário 169C: 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1,4- dioxaspiro[4,5]dec-7-en-8-il)-1H-indol HC. ú HC, Y CH OCH, À | se (169C)
[00185] Auma mistura desgaseificada de 2-(2,6-dimetilpiridin-4-i1)-3- isopropil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol (2,5 9, 6,40 mmol) e 1,4-dioxaspiro[4,5]dec-7-en-8-il trifluorometanossulfonato (2,77 g, 9,61 mmol) em dioxano (40 mL) e água (5,0 mL) mistura de solvente foram adicionados fosfato de tripotássio (4,08 g, 19,21 mmol) e aduto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (1,046 9, 1,281 mmol), em seguida a mistura resultante foi agitada a 90ºC durante 14 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, filtrada e lavada com excesso de acetato de etila, camada orgânica combinada foi lavada com água, sal- moura, secada sobre sulfato de sódio e concentrada para dar origem ao composto bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia em sí- lica-gel em um instrumento ISCO usando coluna de sílica de 80 g, o composto foi eluído em 45% de acetato de etila em éter de petróleo, as frações foram coletadas e concentradas para dar origem a 2-(2,6-dime- tilpiridin-4-i1)-3-isopropil-5-(1,4-dioxaspiro[4,5]dec-7-en-8-il)-1H-indol (1,9 g, 4,72 mmol, 74% de rendimento) como um sólido amarelo claro. Tempo de retenção por LCMS 0,84 min. (G) MS m/z: 403,6 (M+H).
Intermediário 169D: 2-(2,6-dimetilpiridin-4-11)-3-isopropil-5-(1,4- dioxaspiro[4,5]decan-8-il)-1H-indol: (169D)
[00186] A uma solução de 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5- (1,4-dioxaspiro[4,5]dec-7-en-8-il)-1H-indol (1,6 g, 3,97 mmol) em mis- tura de acetato de etila (50,0 mL) e MeOH (50,0 mL) mistura de solvente foi adicionado Pd / C (0,846 g, 7,95 mmol), a mistura de reação resul- tante foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas sob pres- são de bexiga de gás hidrogênio. A mistura de reação foi filtrada através de almofada de celita, lavada com acetato de etila, o filtrado foi coletado e concentrado para dar origem a 2-(2,6-dimetilpiridin-4-i1)-3-isopropil-5- (1,4-dioxaspiro[4,5]decan-8-il)-1H-indol (1,4 g, 3,46 mmol, 87% de ren- dimento) como um composto sólido marrom claro. Tempo de retenção por LCMS 3,31 min (D) MS m/z: 405,2 (M+H). Intermediário 169E: 4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-in- dol-5-il)ciclo-hexanona Va 4 nº (169E)
[00187] A uma solução de 2-(2,6-dimetilpiridin-4-i1)-3-isopropil-5- (1,4-dioxaspiro[4,5]decan-8-il)-1H-indol (1,5 g, 3,71 mmol) em DCM (15,0 mL) foi adicionado TFA (2,86 mL, 37,1 mmol) a 0ºC, em seguida foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas. Concentrada a massa de reação, o resíduo foi diluído com água, trazido para o básico com 10% de solução de NaHCO; aquosa, extraído com acetato de etila (2 x 150 mL), a camada de acetato de etila combinada foi lavada com água água e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e concentrada para dar origem a 4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-iso- propil-1H-indol-5-il)ciclo-hexanona (1,1 g, 3,05 mmol, 82% de rendi- mento) como um sólido amarelo. Tempo de retenção por LCMS 1,30 min, (L) MS m/z: 361,5 (M+H). Exemplos 169 e 170:
[00188] Auma solução de 4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H- indol-5-il)ciclo-hexanona (0,100 g, 0,277 mmol) em THF (10,0 mL) foi adicionado brometo de metilmagnésio (0,208 mL, 0,416 mmol, em THF) a -78ºC, em seguida lentamente trazido para 0ºC durante 2 horas. À mistura de reação foi interrompida bruscamente com solução de NH.CI saturada, extraída com DCM, lavada com água, salmoura, secada sobre sulfato de sódio e concentrada para dar origem ao material bruto. O ma- terial bruto foi purificado por meio de LC / MS preparativa usando mé- todo D2 para separar ambos os isômeros, as frações contendo produto desejado foram combinadas e secadas usando evaporador por centrí- fuga Genevac para fornecer:
[00189] “Exemplo 169 (Isômero 1): (5,0 mg, 5,5% de rendimento). Tempo de retenção por LCMS 2,108 min,(E) MS m/z: 377,3 (M+H); *'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) à ppm 11,01 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,26 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,13 (s, 2H), 7,03 (d, Jy = 8,3 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,51 (br. s., 3H), 3,24-3,07 (m, 5H), 2,71-2,60 (m, 3H), 2,39-2,26 (m, 4H), 2,07 (s, 4H), 1,75 (br. s., 2H), 1,70-1,62 (m, 6H), 1,60-1,51 (m, 2H), 1,42 (d, J=7,1 Hz, 3H), 1,30-1,16 (m, 4H), 0,94 (d, J = 6,6 Hz, 2H).
[00190] “Exemplo 170 (Isômero 2): (11 mg, 11,12% de rendimento). Tempo de retenção por LCMS 2,26 min [L]. MS m/z: 377,2 (M+H); 'H RMN (400MHz, METANOL-da) 5 ppm 7,67-7,60 (m, 1H), 7,33-7,25 (m, 1H), 7,24-7,21 (m, 2H), 7,13-7,03 (m, 1H), 4,65-4,52 (m, 2H), 3,50-3,36 (m, 1H), 3,17-3,09 (m, 1H), 2,56 (s, 6H), 2,05-1,88 (m, 3H), 1,86-1,76 (m, 2H), 1,74-1,66 (m, 2H), 1,64-1,54 (m, 2H), 1,50 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,26 (s, 3H).
EXEMPLOS 171 E 172 4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-11)-3-isopropil-1H-indol-5-il)ciclo-hexano! v HC, Cs Dem, ESP a714172)
[00191] “NaBH (0,013 g, 0,333 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-i1)-3-isopropil-1H-indol-5-il)ciclo-hexanona (0,060 g, 0,166 mmol) em MeOH (5,0 mL) a 10ºC, em seguida agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. A reação foi interrompida bruscamente com água fria, evaporados os voláteis extraídos com ace- tato de etila, secados sobre sulfato de sódio e concentrados para dar origem ao material bruto. O material bruto foi purificado por meio de LC / MS preparativa usando método D2 para separar ambos os isômeros, as frações contendo o produto foram combinadas e secadas usando evaporador por centrífuga Genevac para fornecer:
[00192] Exemplo 171 (Isômero 1): (40,0 mg, 65% de rendimento). Tempo de retenção por LCMS 1,92 min. (E) MS m/z: 363,2 (M+H); *H RMN (400 MHz, METANOL-da) à ppm 7,77-7,63 (m, 3H), 7,38 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8,6, 1,5 Hz, 1H), 3,75-3,61 (m, 1H), 3,60-3,43 (m, 1H), 2,78 (s, 6H), 2,68-2,56 (m, 1H), 2,11 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 1,97 (d, Jy = 13,0 Hz, 2H), 1,77-1,61 (m, 2H), 1,59-1,53 (m, 6H), 1,51-1,39 (m, 2H).
[00193] Exemplo 172 (Isômero 2): (5,0 mg, 8% de rendimento), tempo de retenção por LCMS 2,00 min. (E) MS m/z: 363,2 (M+H), *H RMN (400MHz, METANOL-da) 5 ppm 7,65 (s, 1H), 7,36 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,28 (s, 2H), 7,10 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,72-4,55 (m, 2H), 3,71 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 3,55 (br. s., 1H), 3,51-3,40 (m, 2H), 2,69-2,53 (m, 6H), 2,19-2,08 (m, 2H), 2,07-1,92 (m, 3H), 1,75-1,64 (m, 3H), 1,59-1,50 (m, 6H), 1,36 (s, 3H).
[00194] Os seguintes exemplos foram preparados de acordo com o procedimento geral usado para preparar os Exemplos 171 e 172. Tabela 12 [e | meEF E N “ts 4 Hs EXEMPLO 175 4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-11)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1-(trifluorome- til)ciclo-hexanol O. À HC, CH; NO NA h x (175)
[00195] Auma solução de 4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H- indol-S5-il)ciclo-hexanona (0,080 g, 0,222 mmol) e trifluorometil trimetilsi- lano (0,164 mL, 1,110 mmol) em THF (10,0 mL) foi adicionado TBAF (0,444 mL, 0,444 mmol em THF) em temperatura ambiente, em seguida a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 16 horas. A reação foi interrompida bruscamente com solução de NHaCI saturada. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila, lavada com salmoura, se- cada sobre sulfato de sódio e concentrada para dar origem ao material bruto. O material bruto foi purificado por meio de LC / MS preparativa usando método D?2, as frações contendo produto desejado foram com- binadas e secadas usando evaporador por centrífuga Genevac para dar origem a 4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-i1)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1-(trifluo- rometil)ciclo-hexanol (17 mg, 17% de rendimento). Tempo de retenção por LCMS 2,23 min [E]. MS m/z: 431,2 (M+H); *H RMN (400 MHz, ME- TANOL-da) 5 ppm 7,66 (s, 1H), 7,32 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,24 (s, 2H), 7,08 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 4,57 (s, 1H), 3,52-3,37 (m, 1H), 3,21 (br.
s., 1H), 2,88 (dd, J = 8,5, 3,5 Hz, 2H), 2,64-2,49 (m, 6H), 2,22-2,09 (m, 2H), 2,07-1,89 (m, 5H), 1,76-1,61 (m, 3H), 1,49 (d, JU =7,0 Hz, 6H), 1,41- 1,24 (m, 2H), 1,03 (t, JU =7,3 Hz, 1H). EXEMPLO 176 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-i1)-3-isopropil-1H-indol-5-il)ciclo-hexil)- N,N-dimetilmetanamina ” é (176) Intermediário 176A: 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(4-0x0- ciclo-hexil)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila O: K HC,
CH NAS “né ch (176A)
[00196] 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(4-oxociclo-hexil)-1 H- indol-1-carboxilato de terc-butila (0,150 9, 0,326 mmol, 78% de rendi- mento) foi preparado de acordo com o procedimento geral descrito nos exemplos 156 e 157 usando 4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H- indol-5-il)ciclo-hexanona (0,150 g, 0,416 mmol) como o intermediário de partida. Tempo de retenção por LCMS 1,71 min [L]. MS m/z: 461,6 (M+H). Intermediário 176B: 5-(4-cianociclo-hexil)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)- 3-isopropil-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila O. À HC, e No CH ns “ne cm (176B)
[00197] A uma solução de 2-(2,6-dimetilpiridin-4-i1)-3-isopropil-5-(4- oxociclo-hexil)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila (0,500 g, 1,086 mmol) em DME (15,0 mL) e etanol (0,5 mL) mistura de solvente foram adicionados KOtBu (0,244 g, 2,171 mmol) e TosMIC (0,318 g, 1,628 mmol) a 0 ºC. Em seguida, a mistura foi agitada a 0ºC durante 2 horas e em temperatura ambiente durante 14 horas. A reação foi interrompida bruscamente com água gelada. A mistura de reação foi diluída com ex- cesso de acetato de etila, separadas ambas as camadas, a camada aquosa foi extraída com acetato de etila, camada orgânica combinada foi concentrada para dar origem ao composto bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel em um instrumento ISCO usando coluna de sílica de 24 g, o composto foi eluído com 85% de acetato de etila em éter de petróleo, a fração foi coletada e concentrada para dar origem a 5-(4-cianociclo-hexil)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-i1)-3-iso- propil-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila (0,350 g, 0,742 mmol, 68% de rendimento) como um sólido amarelo claro. Tempo de retenção por LCMS 1,85 min [L] MS m/z: 472,6 (M+H). Intermediário 176C: 5-(4-(aminometil)ciclo-hexil)-2-(2,6-dimetilpiri- din-4-i1)-3-isopropil-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila Do HC, O ne OA He ch (176C)
[00198] Auma solução de 5-(4-cianociclo-hexil)-2-(2,6-dimetilpiridin- 4-i1)-3-isopropil-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila (0,35 g, 0,742 mmol) em etanol (100,0 mL) foram adicionados RaneyO-Nickel (0,158 9, 1,484 mmol) e NHOH (0,973 mL, 14,84 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas sob pressão de gás hidrogênio a 4,21 kg / cm? (60 psi). A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, filtrada e lavada com excesso de acetato de etila. Camadas orgânicas combinadas foram concentradas para dar origem a 5-(4-(aminometil)ciclo-hexil)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopro- pil-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila (0,350 g, 0,736 mmol, 99% de rendimento) como um composto sólido marrom claro. Tempo de reten- ção por LCMS 1,47 min. (L) MS m/z: 476,6 (M+H).
Intermediário 176D: 5-(4-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil) ciclo- hexil)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-11)-3-isopropil-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila: v HC, Cs À No = He cH; (176D)
[00199] A uma solução de 5-(4-(aminometil)ciclo-hexil)-2-(2,6-dime- tilpiridin-4-i1)-3-isopropil-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila (0,080 9, 0,168 mmol) em DCM (10,0 mL) foram adicionados BOC20O (0,059 mL, 0,252 mmol) e TEA (0,094 mL, 0,673 mmol) em temperatura ambiente, em seguida agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mis- tura de reação foi interrompida bruscamente com água fria, diluída com CHCI3 (100 mL), a camada orgânica foi separada, secada sobre sulfato de sódio e concentrada para dar origem ao material bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel em um instrumento ISCO usando coluna de sílica de 24 g, o composto foi eluído com 55% de acetato de etila em éter de petróleo para dar origem a 5-(4-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)ciclo-hexil)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-iso- propil-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila (0,060 g, 0,104 mmol, 62% de rendimento) como um sólido marrom. Tempo de retenção por LCMS 2,26 min (L) MS m/z: 576,6 (M+H). Intermediário 176E: (4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-in- dol-5-il)ciclo-hexil)metanamina:
H e é LO Nº (176E)
[00200] Auma solução de 5-(4-(((terc-butoxicarbonil)amino) metil)ci- clo-hexi!)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-i)-3-isopropil-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila (0,060 g, 0,104 mmol) em dioxano (2,0 mL) foi adicionado HCI a 4 M em dioxano (0,261 mL, 1,042 mmol) em temperatura ambiente,
agitado em temperatura ambiente durante 4 horas. Concentrada a massa de reação para dar origem a (4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-i1)-3-iso- propil-1H-indol-5-il)ciclo-hexil)metanamina (0,060 g) como um sólido branco. Tempo de retenção por LCMS 0,45 min [G]. MS m/z: 376,2 (M+H). Exemplo 176:
[00201] 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)ciclo- hexil)-N, N-dimetilmetanamina (1,0 mg, 1% de rendimento) foi preparado de acordo com o procedimento geral descrito nos Exemplos 6 e 7 usando 4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)ciclo-he- xil)metanamina (0,080 g, 0,213 mmol) como o intermediário de partida. Tempo de retenção por LCMS 1,814 min [E]. MS m/z: 404,3 (M+H); *'H RMN (400 MHz, METANOL-da) ô ppm 7,67 (d, J = 8,8 Hz, 3H), 7,38 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,60-3,46 (m, 2H), 3,08 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,94 (s, 6H), 2,75 (s, 6H), 2,65 (t, J = 12,5 Hz, 1H), 2,09- 1,92 (m, 5H), 1,76-1,61 (m, 3H), 1,55 (d, J =7,1 Hz, 6H), 1,41-1,24 (m, 4H). EXEMPLOS 177 E 178 2-((4-(3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-i1)-1H-in- dol-5-il)ciclo-hexil)(metil)amino)-N,N-dimetilacetamida o Hz3C, Hs À CH; N — “HC CH (177178)
[00202] —2-cloro-N,N-dimetilacetamida (0,091 g, 0,747 mmol) e TEA (0,260 mL, 1,868 mmol) foram adicionados a uma solução de 4-(3-iso- propil-2-(8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)- N-metilci- clo-hexanamina (0,150 g, 0,374 mmol) em DMF (1,0 mL) e THF (1,0 mL) a 0ºC, em seguida agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A massa de reação purificada por meio de LC / MS preparativa usando método D2 para separar ambos os isômeros, as frações contendo o pro- duto desejado foram combinadas e secadas por meio evaporação por centrífuga Genevac para dar origem a dois isômeros.
[00203] “Exemplo 177 (Isômero 1): (61,0 mg, 32% de rendimento). Tempo de retenção por LCMS 1,38 min. MS m/z: 487,3 (M+H); *H RMN (400 MHz, METANOL-da) 5 ppm 8,68 (s, 1 H) 8,44 (s, 1 H) 7,98 (s, 1 H) 7,55-7,68 (m, 2 H) 7,30 (d, J = 8,53 Hz, 1 H) 7,04 (d, J = 8,53 Hz, 1 H) 3,79 (d, J = 1,00 Hz, 1 H) 3,55 (br. s., 2 H) 3,34-3,38 (m, 1 H) 3,12 (s, 3 H) 2,94-3,02 (m, 4 H) 2,86 (s, 1 H) 2,80 (br. s., 1 H) 2,69 (s, 3 H) 2,60 (t, J=11,80 Hz, 1 H) 2,46 (br. s., 3 H) 2,05 (d, J = 12,05 Hz, 4 H) 1,55-1,71 (m, 4 H) 1,50 (d, J = 7,03 Hz, 6 H).
[00204] “Exemplo 178 (Isômero 2): (26,0 mg, 14% de rendimento). Tempo de retenção por LCMS 1,57 min.MS m/z: 487,3 (M+H); *H RMN (400 MHz, METANOL-da) ô ppm 8,69 (s, 1 H) 8,46 (s, 1 H) 7,76 (s, 1 H) 7,65 (s, 1 H) 7,38 (d, J = 8,31 Hz, 1 H) 7,20 (d, JU = 8,31 Hz, 1 H) 4,22- 4,34 (m, 1 H) 4,03-4,14 (m, 1 H) 3,49 (d, J = 10,27 Hz, 1 H) 3,35-3,39 (m, 1 H) 3,18 (br. s., 1 H) 2,99 (d, J = 10,52 Hz, 6 H) 2,81-2,89 (m, 3 H) 2,69 (s, 5H) 2,44 (br. s., 2 H) 1,95-2,11 (m, 4 H) 1,80-1,92 (m, 2 H) 1,52 (d, J=7,09 Hz, 6 H). EXEMPLOS 179 E 180 2-((4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-iI)-3-isopropil-1H-indol-5-il)ciclo-he- xil)>amino)-N-metilacetamida O. N H3C, eH, soc) Pos CH; N — "nc CH; (179-180)
[00205] —Isômero 1 (4,0 mg, 8,75% de rendimento) e Isômero 2 (1,0 mg, 2,08% de rendimento) foram preparados como descrito nos Exem- plos 177 a 178 usando 4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol- B-il)ciclo-hexanamina (0,040 g, 0,111 mmol) como o intermediário de partida.
[00206] Exemplo 179 (Isômero 1): Tempo de retenção por LCMS 1,68 min. (E) MS m/z: 433,3 (M+H); *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 11,36 (br. s., 1H), 8,75 (br. s., 1H), 8,42-8,30 (m, 1H), 7,68-7,48 (m, 3H), 7,35 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,75 (br. s., 2H), 2,79-2,68 (m, 4H), 2,65 (s, 7H), 2,13-1,91 (m, 6H), 1,82 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 1,68 (d, J = 12,2 Hz, 6H).
[00207] Exemplo 180 (Isômero 2): Tempo de retenção por LCMS 1,98 min. (E) MS m/z: 433,3 (M+H); *H RMN (400 MHz, METANOL-da) 8 ppm 7,77 (s, 1H), 7,63 (s, 2H), 7,40 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 3,84 (s, 2H), 3,59-3,43 (m, 2H), 2,88 (br. s., 1H), 2,83 (s, 3H), 2,74 (s, 6H), 2,12-1,87 (m, 8H), 1,57 (d, J =7,0 Hz, 6H). EXEMPLO 181 6-(3-isopropil-5-(piperidin-3-il)-1H-indol-2-i1)-8-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-a] piridina e H3C, Cs ch 81) Intermediário 181A: 5-Bromo-2-iodo-3-isopropil-1H-indol W Ui “ sa81A)
[00208] A uma solução agitada de 5-bromo-3-isopropil-1H-indol (30 9, 126 mmol) em THF (300 mL) foi adicionado trifluorometanossulfonato de prata (38,8 g, 151 mmol) foi adicionado |2 (32,0 g, 126 mmol) em THF (300 mL) em temperatura ambiente, agitada na mesma temperatura du- rante 0,5 hora. A reação foi interrompida bruscamente com Na2S2O3 aquoso (50 ml). A mistura de reação foi extraída com EtOAc (3 X 500 ml), secada sobre sulfato de sódio e concentrada para dar origem ao produto bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia em sílica-
gel em um instrumento ISCO usando 120 g de coluna de sílica, as fra- ções contendo a massa desejada foram coletadas e concentradas para dar origem a 5-bromo-2-iodo-3-isopropil-1H-indol (25 g, 68,7 mmol, 54,5% de rendimento) como um líquido marrom. Tempo de retenção por LCMS 1,72 min [D]. MS m/z: 362,1(M-H). Intermediário 181B: 6-(5-bromo-3-isopropil-1H-indol-2-il)-8-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina
GH mo "o no CH; o Doda "re ta (181B)
[00209] —6-(5-bromo-3-isopropil-1H-indol-2-i1)-8-metóxi- [1,2 ,4]triazolo[1,5-a]piridina (12,3 g, 31,9 mmol, 72,6% de rendimento) foi preparado de acordo com o procedimento geral descrito em Interme- diário 1G, usando 5-bromo-2-iodo-3-isopropil-1H-indol (16 g, 44,0 mmol) como o intermediário de partida. Tempo de retenção por LCMS 1,46 min [D]. MS m/z: 387,3(M+H).
[00210] Os seguintes intermediários foram preparados de acordo com o procedimento geral usado para preparar o Intermediário 181B. Tabela 13 Tempo de (min) 7 e o, oo 18182 o VP 368 3702 324
E 78763 q Y om o o VP 3833 — | 3654 150 L 7876Z E ON ú om -CH é US E Sê
18765 7 f " EE rr) | o ADS
E Rs pr ro o VL 373 375,2 3,73 é 181B-7 H3C, CHs
E FEEL Intermediário 181C: 6-(3-isopropil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa- borolan-2-il)-1H-indol-2-i1)-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina o HS ou, 0-CH; nº (181C)
[00211] Auma solução agitada de 6-(5-bromo-3-isopropil-1H-indol-2- iI)-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (9,5 g, 24,66 mmol) e bis(pina- colato)diboro (9,39 g, 37,0 mmol) em dioxano (10 mL) foi adicionado acetato de potássio (7,26 g, 74,0 mmol), desgaseificada a mistura com N2 durante 10 minutos, em seguida foi PdCl2(dppf) (1,804 g, 2,466 mmol) e novamente desgaseificada durante 10 minutos, então a mistura foi agitada a 100ºC durante 16 horas. A massa de reação trazida para a temperatura ambiente, diluída com EtOAc, filtrados os sólidos, concen- trado o filtrado para dar origem ao composto bruto. A massa bruta foi purificada por cromatografia em sílica-gel em um instrumento ISCO usando coluna de sílica de 80 g, a fração contendo o composto foi cole- tada e concentrada para dar origem a 6-(3-isopropil-5-(4,4,5,5-tetrame- til-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-2-i1)-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5- alpiridina (5,2 g, 12,03 mmol, 49% de rendimento) como um sólido mar- rom. Tempo de retenção por LCMS 1,55 min [D]. MS m/z: 433,6 (M+H). Intermediário 181D: trifluorometanossulfonato de 1-benzil-1,2,5,6- tetra-hidropiridin-3-ila pop Õ. “Sm om du vos * Y (181D)
[00212] A uma solução agitada de 1-benzilpiperidin-3-ona (4,2 9, 22,19 mmol) em THF (30 ml) foi adicionado gota a gota di-isopropila- mida de lítio (24,66 ml, 44,4 mmol) a -78ºC, a mistura de reação foi agi- tada na mesma temperatura durante 1 hora, em seguida foi adicionado N N-bis(trifluorometilsulfonil)anilina (8,72 g, 24,41 mmol) em THF (35 ml) na mesma temperatura, foi lentamente trazida para a temperatura ambiente, agitando em temperatura ambiente durante 16 horas. A mis- tura de reação interrompida bruscamente com NHaCI aquoso, extraída com EtOAc, secada sobre sulfato de sódio e concentrada para dar ori- gem ao composto bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel em um instrumento ISCO usando uma coluna de alumina neutra, a fração contendo o composto desejado foi coletada e concen- trada para dar origem a trifluorometanossulfonato de 1-benzil-1,2,5,6- tetra-hidropiridin-3-ila (3,3 g, 10,27 mmol, 46% de rendimento) como um óleo. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7,43-7,21 (m, 5H), 5,86 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,6 (d, J =7,0 Hz, 2H), 3,1 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,64-2,60 (m, 2H), 2,26-2,16 (m, 2H). Intermediário 181E: 6-(5-(1-benzil-1,2,5,6-tetra-hidropiridin-3-i1)-3- isopropil-1H-indol-2-i1)-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina o Po 0-0,
OA * W (181E)
[00213] A uma solução agitada de 6-(3-isopropil-5-(4,4,5,5-tetrame- til-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-2-i1)-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5- alpiridina (4 g, 9,25 mmol), e trifluorometanossulfonato de 1-benzil- 1,2,5,6-tetra-hidropiridin-3-ila (4,46 9, 13,88 mmol) em dioxano (50 mL), e água (0,5 mL) mistura de solvente foi adicionado fosfato de potássio tribásico (5,89 g, 27,8 mmol), desgaseificada com gás N> durante 10 minutos, em seguida foi adicionado PdCl2(dppf) (0,677 g, 0,925 mmol) e novamente desgaseiíificada durante 10 minutos, então a mistura foi agitada a 100ºC durante 16 horas. A reação foi interrompida brusca- mente com água. A mistura de reação foi extraída com EtOAc, os extra- tos orgânicos combinados foram secados (Na2SO,s) e concentrados para dar origem ao composto bruto, a massa bruta foi purificada por cromatografia em sílica-gel em um instrumento ISCO usando coluna de Sílica de 40 9, as frações contendo o composto desejado foram coleta- das e concentradas para dar origem a 6-(5-(1-benzil-1,2,5,6-tetra-hidro- piridin-3-i1)-3-isopropil-1H-indol-2-i1)-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piri- dina (3,5 g, 7,33 mmol, 79 % de rendimento) um sólido branco. Tempo de retenção por LCMS 1,65 min [D]. MS m/z: 478,6(M+H). Exemplo 181:
[00214] A uma solução agitada de 6-(5-(1-benzil-1,2,5,6-tetra-hidro- piridin-3-i1)-3-isopropil-1H-indol-2-i1)-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piri- dina (1 g, 2,094 mmol) em MeOH (25 mL) foi adicionado Pd / C (0,223 9, 2,094 mmol) a suspensão foi agitada em temperatura ambiente sob bexiga de H2> durante 16 horas. Massa de reação foi filtrada através de almofada de celita lavada com MeOH, o filtrado foi coletado e concen- trado para dar origem ao material bruto. O material bruto foi purificado por HPLC preparativa usando método D?2, frações contendo produto de- sejado foram combinadas e secadas usando evaporador por centrífuga Genevac para dar origem a 6-(3-isopropil-5-(piperidin-3-il)-1H-indol-2- iI)-8-metóxi-[1,2 4]triazolo[1,5-a]piridina (9,5 mg, 0,159 mmol, 26% de rendimento). Tempo de retenção por LCMS 1,27 min [E]. MS m/z: 390,1(M+H); *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 1,23 (s, 2 H) 1,45 (d, J = 6,85 Hz, 6 H) 2,07 (s, 2 H) 2,25-2,39 (m, 3 H) 2,62-2,73 (m, 3 H) 4,02-4,13 (m, 4 H) 7,03 (d, Jy = 8,07 Hz, 1 H) 7,14 (s, 1 H) 71,32 (d J = 8,56 Hz, 1 H) 7,57 (s, 1 H) 8,47-8,59 (m, 2 H) 11,16 (s, 1 H).
[00215] Os seguintes exemplos foram preparados de acordo com o procedimento geral usado para preparar o Exemplo 181. Tabela 14 Je fe e 1 ES ti | Ex No — | estutira Peso Ml. " nH Retímin — | HPLC q mo “ros o o 182 Jos À CÇ A 389,5 390,1 127 E HC OR É o À ne O “O och 183 o) o PF 2895 390,1 127
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N N CHa NNE H e
Rá
Y CA 190 ne SN = 387,5 388,3 114 E Oy NE H Vê EXEMPLO 191 2-(dimetilamino)-1-(3-(3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5- al]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etanona Hs
FODA A = NR =N 8 NE (191)
[00216] 2-(dimetilamino)-1-(3-(3-isopropil-2-(8-metóxi- [1,2 ,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etanona (8,4 mg, 0,018 mmol, 23% de rendimento) foi preparado de acordo com o procedimento geral descrito no Exemplo 28 usando 6-(3-isopropil-5-(pi- peridin-3-il)-1H-indol-2-i1)-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (30 mg, 0,077 mmol) como o intermediário de partida. Tempo de retenção por LCMS 1,55 min [E]. MS m/z: 475,2(M+H); *H RMN (400 MHz, DMSO- ds) 5 ppm 1,18-1,30 (m, 1 H) 1,39-1,53 (m, 6 H) 1,73-1,86 (m, 2 H) 2,02- 2,08 (m, 4 H) 2,20-2,35 (m, 6 H) 3,05-3,21 (m, 4 H) 3,99-4,13 (m, 4 H) 7,01-7,18 (m, 2 H) 7,31-7,37 (m, 1 H) 7,55-7,69 (m, 1 H) 8,43-8,62 (m, 2H) 11,02-11,20 (mM, 1 H).
[00217] Os seguintes exemplos foram preparados de acordo com o procedimento geral usado para preparar o Exemplo 191. Tabela 15 Ss N He o) TS 192 " NV / 4 474,6 475,1 1,55 E o VA Nue CH
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” Sd º ú N no o o 1” ' EXEMPLO 211 1-(3-(3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-i1)-1H-in- dol-5-il) piperidin-1-i1)-2-(metilamino)etan-1-ona
E OSS Ns o h N oO o (211)
[00218] 1-(3-(3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)- 1H-indol-5-il)piperidin-1-11)-2-(metilamino)etan-1-ona foi preparado de acordo com o procedimento geral descrito no Exemplo 337 usando 6- (3-isopropil-5-(piperidin-3-il)-1H-indol-2-il)-8-metóxi-[1,2,4]triazolo [1,5- alpiridina (30 mg, 0,077 mmol) como o intermediário de partida. Tempo de retenção por LCMS 1,23 min [E]. MS m/z: 461,3(M+H); *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1,18-1,30 (m, 1 H) 1,39-1,53 (m, 6 H) 1,73-1,86 (m, 2 H) 2,02-2,08 (m, 4 H) 2,20-2,35 (m, 6 H) 3,05-3,21 (m, 4 H) 3,99- 4,13 (m, 4 H) 7,01-7,18 (m, 2 H) 7,31-7,37 (m, 1 H) 7,55-7,69 (m, 1 H) 8,43-8,62 (m, 2 H) 11,02-11,20 (m, 1 H).
[00219] Os seguintes exemplos foram preparados de acordo com o procedimento geral usado para preparar o Exemplo 211. Tabela 16
E FEET
LOS AS 212 no o XY — 460,6 461,3 122 CH; y N no
AN HC Íf CH; o-cH, 213 ano VL ases asos 128 E ' /ey CH; N No) H Dá O. HC Hã NCHs CH, 214 Y — 458,6 459,3 1,28 W /=N é o HC He Ho CH; CH; 215 N CX 4306 ans 1.546 N 7 H CH, HC. CH; CH; Br. 216 VON 4326 4333 1124 F N NX 7 H CH; HC, CH CH, 217 Br. XY —— 432,6 433,3 112
N NAN H H
N ro N HzC, 218 CH oH, 430,6 431,3 1,589 =
OX H CH, CO HC, o O CH oH, 219 = 4326 4333 164 y " '
O
H CH o x o CH; CH, 220 = 4306 a4s13 16
NN E
N N YV 4 hn CHa o. H3C CH CH, 221 W/. À 4326 4333 163
NE N H CH;
EXEMPLO 222 2-(3-(3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-in- dol-5-il) piperidin-1-il)-N, N-dimetilacetamida Ho. H3C, CcHa CH; ' CHs (222)
[00220] 2-(3-(3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)- 1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N, N-dimetilacetamida (8,8 mg, 0,019 mmol, 24,07% de rendimento) foi preparado de acordo com o procedimento geral descrito nos Exemplos 177 e 178 usando 6-(3-isopropil-5-(piperi- din-3-il)-1H-indol-2-il)-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridiha (30 mo, 0,077 mmol) como o intermediário de partida. Tempo de retenção por LCMS 1,63 min [E]. MS m/z: 475,2(M+H);'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ô ppm 1,16-1,31 (m, 2 H) 1,35-1,53 (m, 6 H) 1,90-2,06 (m, 2 H) 2,29- 2,38 (m, 4 H) 2,79-2,89 (m, 3 H) 2,93-3,08 (m, 4 H) 3,10-3,22 (m, 2 H) 3,98-4,17 (m, 4 H) 6,97-7,06 (m, 1 H) 7,11-7,20 (m, 1 H) 7,27-7,42 (m, 1H) 7,52-7,68 (m, 1 H) 8,40-8,61 (m, 2 H) 11,06-11,22 (m, 1 H).
[00221] Os seguintes exemplos foram preparados de acordo com o procedimento geral usado para preparar o Exemplo 222. Tabela 17 LCMS Tempo de Ho. 4% o, " l V E | |
H Ho. HC, Cs CH / E | |
H CF; He, Ho CH3 cH; 225 NE 446,6 4473 145 E ui CH;
HC. H3C, y Cs Qu, CH; = 226 N À 472.6 4733 145 E ' NE
CH o. H3C. CH3 CH; 227 NY = 4636 as40 um E
N
N NE Boc CHs NC H3C, Ha CH; 228 q — 460,6 as11 178 E
N
N NA Boc CH; HC, HaN CHA CH, 229 XY — 446,6 447,1 1,77 E
N
N NE Boc CH; Boss H% ou H 3 CH; 230 WZ W 472,6 4734 15 E
NWA Boc — CH, H3C, HAN CH CH, 231 Y ES 458,6 459,3 1,65 E
N H CH; o CH, HE. N Hs
NES FE 232 CH > 4586 459,3 1,66 E /=N N N 2 Yu N 9 H He. N He, 233 VÇL 4326 4333 183 E
N
TA H CcH, HC, CH3 = O-cH; 234 n XY — 446,6 447,1 177 E
NONO CÊ TNH: N 2 N nº HC. CH cH; N = 235 sf YA à 4526 4333 1.84 E o ne N 4 CH; Hz
EXEMPLO 236 6-(3-isopropil-5-(1-isopropilpiperidin-3-il)-1H-indol-2-i1)-8-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina MN cs O-CH; Hz3C. N — 3 “x XY Ç = 3 N N 2 H N (236)
[00222] —6-(3-isopropil-5-(1-isopropilpiperidin-3-il)-1H-indol-2-i1)-8- metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (10,2 mg, 0,024 mmol, 31% de ren- dimento) foi preparado de acordo com o procedimento geral descrito nos Exemplos 152 e 153 usando 6-(3-isopropil-5-(piperidin-3-il)-1H-indol-2- iI)-8-metóxi-[1,2 4]triazolo[1,5-a]piridina (30 mg, 0,077 mmol) como o in- termediário de partida. Tempo de retenção por LCMS 1,44 min [E]. MS m/z: 432,1(M+H);'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1,45 (d, JU =7,09 Hz, 6 H) 1,84-1,98 (m, 3 H) 2,23-2,37 (m, 3 H) 2,64-2,75 (m, 6 H) 3,17 (d, Jy = 4,65 Hz, 3 H) 4,07 (s, 4 H0) 7,05 (d, J = 8,31 Hz, 1 H) 7,15(s, 1 H) 7,31 (d, J =8,31 Hz, 1 H) 7,61 (s, 1 H) 8,44-8,60 (m, 2H) 11,13 (s, 1 H).
[00223] Os seguintes exemplos foram preparados de acordo com o procedimento geral usado para preparar o Exemplo 236. Tabela 18 .. Tempo de Exno — | estutira Peso Mol. ' Ret Método HPLC md ee ro Eee 237 Br XY — 445,6 446,2 192 E W /EN é xo As cHs N 228 OS ÇA 005 Jane ao de N — H nã CH; H3C, CHs CH 239 Br N = 4316 4322 148 E WO 8 H CH;
HC. CH; CH, 240 Br NX /Z NX 445,6 446,1 1,84 =
H "Nes O-CH; 241 Br. 403,5 404,3 117 E NY o Y '
H Hx ou Br. N — 242 sass sa62 1s e =N
NO NJ Hããeo N CH: e o 4% on He 2 O-CH, 243 HC OB VLS 4456 a463 116 E W /EN
N é)
OT 244 Dx 473,6 4742 1,63 E
N HC, ' CH 9-cH, 205 - — 477 4730 1 e N | ex N N)
H N À o CM och, 246 — sans s423 152 e
Y V/A é No
H “ct O-CH; 247 — sais 1423 152 e À : /EN é
EXEMPLO 248 1-(3-(3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-in- dol-5-il)piperidin-1-i1)-2-metilpropan-2-ol
H R =— NOR (248)
[00224] 1-(3-(3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)- 1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (9,2 mg, 0,019 mmol, 24% de rendimento) foi preparado de acordo com o procedimento descrito nos Exemplos 152 e 153 usando 6-(3-isopropil-5-(piperidin-3-il)-1H-in- dol-2-i1)-8-metóxi-[1,2,4]triazolo1,5-a]piridina (70 mg, 0,180 mmol) como o intermediário de partida. Tempo de retenção por LCMS 1,79 min [E]. MS m/z: 462,2(M+H); *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 1,23 (s, 1 H) 1,45 (d, J = 7,09 Hz, 6 H) 1,57-1,75 (m, 2 H) 1,84 (d, J = 10,52 Hz, 3 H) 2,07-2,29 (m, 4 H) 2,67 (d, J = 1,96 Hz, 3 H) 2,84 (br. s., 1 H) 3,03 (d, J = 9,54 Hz, 3 H) 3,95-4,14 (m, 4 H) 7,02 (d, J = 8,31 Hz, 1 H) 7,15 (s, 1 H) 7,30 (d, J = 8,31 Hz, 1 H) 7,51-7,67 (m, 1 H) 8,45-8,61 (m, 2H) 11,11 (s, 1H).
[00225] Os seguintes exemplos foram preparados de acordo com o procedimento geral usado para preparar o Exemplo 248. Tabela 19 NS HC ou, eHs N ASNTCH: CH.
EFE EXEMPLO 251
6-(3-isopropil-5-(1-(2-metoxietil)piperidin-3-il)-1H-indol-2-11)-8-me- tóxi-[1,2,4] triazolo[1,5-a]piridina S H3C. cHs en.
SS N Dos "
[00226] 6-(3-isopropil-5-(1-(2-metoxietil)piperidin-3-il)-1H-indol-2-il)- 8-metóxi-[1,2,4]triazolo [1,5-a]piridina foi preparado de acordo com o procedimento descrito em Exemplos 152 e 153 usando 6-(3-isopropil-5- (piperidin-3-il)-1H-indol-2-i1)-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina como o intermediário de partida. Tempo de retenção por LCMS 1,67 min [E]. MS m/z: 448,3(M+H); *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1,23 (s, 1 H) 1,45 (d, J = 7,09 Hz, 6 H) 1,57-1,75 (m, 2 H) 1,84 (d, J = 10,52 Hz, 3 H) 2,07-2,29 (m, 4 H) 2,67 (d, J = 1,96 Hz, 3 H) 2,84 (br. s., 1 H) 3,03 (d, J = 9,54 Hz, 3 H) 3,95-4,14 (m, 4 H) 7,02 (d, J = 8,31 Hz, 1 H) 7,15 (s, 1 H) 7,30 (d, J = 8,31 Hz, 1 H) 7,51-7,67 (m, 1 H) 8,45-8,61 (m, 2H) 11,11 (s, 1H).
[00227] Os seguintes exemplos foram preparados de acordo com o procedimento geral usado para preparar o Exemplo 251. Tabela 20 S 43% en; "PE rr d 43%, cH, 4 ne CH. EXEMPLO 254 2-(3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N- metiletanamina
N Hz3C. Hs q 8 HaC — cH; (254)
[00228] 2-(3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin- 1-il)-N-metiletanamina (23 mg, 0,159 mmol, 26% de rendimento) foi pre- parado de acordo com o procedimento geral descrito nos Exemplos 152 e 153 usando (2-(3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperi- din-1-il)etil)(metil)carbamato de terc-butila (150 mg, 0,280 mmol) como o intermediário de partida. Tempo de retenção por LCMS 1,62 min [E]. MS m/z: 436,0(M+H); *H RMN (400MHz, DMSO-ds) à ppm 10,87-10,73 (m, 1H), 7,58-7,46 (s, 1H), 7,29-7,19 (m, 1H), 7,11-6,99 (m, 3H), 6,97- 6,92 (m, 1H), 3,82 (d, J = 7,5 Hz, 6H), 2,94-2,85 (m, 2H), 2,82-2,74 (m, 2H), 2,69-2,65 (m, 1H), 2,64-2,57 (m, 2H), 2,44-2,37 (m, 2H), 2,31 (m, 3H), 2,07-1,92 (m, 2H), 1,88 (s, 3H), 1,64-1,55 (m, 1H), 1,41 (d, J=7,0 Hz, 6H).
[00229] Os seguintes exemplos foram preparados de acordo com o procedimento geral usado para preparar o Exemplo 254. Tabela 21 4% ou, CH,
A N NE EXEMPLO 257 6-(5-(azetidin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-2-i1)-8-metil-[1,2,4]triazolo [1,5-a]piridina
Fne “em (257) Intermediário 257A: 3-isopropil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxabo- rolan-2-i1)-1H-indol “a.
1 (257A)
[00230] A uma solução de 5-bromo-3-isopropil-1H-indol (5 g, 21,00 mmol) em dioxano (50 mL) foram adicionados bis(pinacolato)diboro (7,46 g, 29,4 mmol) e acetato de potássio (6,18 g, 63,0 mmol), desga- seificada a mistura com nitrogênio durante 5 minutos, em seguida foi adicionado aduto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (1,715 g, 2,100 mmol) e agi- tada em tubo selado a 90ºC durante 16 horas. LCMS bruto não mostrou nenhum material de partida e formação de produto. Concentrada a massa de reação, em seguida o resíduo foi dissolvido em EtOAc (50 mL), o sólido foi filtrado e lavado com EtOAc (2 X 50 mL), os filtrados combinados foram coletados e concentrados para dar origem ao com- posto bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia em sílica- gel em um instrumento ISCO usando 120 g de coluna de sílica, o com- posto foi eluído em 15% de EA em hexanos, as frações foram coletadas e concentradas para dar origem a 3-isopropil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-indol (3,2 g, 11,22 mmol, 53,4% de rendimento) sólido branco. Tempo de retenção por LCMS 3,525 min. MS m/z: 286,2 (M+H). Intermediário 257B: 3-(3-isopropil-1H-indol-5-il)azetidina-1-carbo- xilato de terc-butila Ke a, DOF 675,
[00231] A uma solução de 3-isopropil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-
dioxaborolan-2-il)-1H-indol (1,5 g, 5,26 mmol) em dioxano (30 mL) e água (10,00 mL) mistura de solvente foram adicionados 3-iodoazetidina- 1-carboxilato de terc-butila (2,68 g, 9,47 mmol) e fosfato de potássio tri- básico (3,35 g, 15,78 mmol), desgaseificada a mistura com nitrogênio durante 5 min, em seguida foi adicionado aduto de PdCl2(dppf)-CH2CI2 (0,430 g, 0,526 mmol) e agitado em tubo selado a 90 ºC durante 3 horas. LCMS bruto não mostrou nenhum material de partida e formação de produto. Concentrada a massa de reação, em seguida o resíduo foi dis- solvido em EtOAc (50 mL), o sólido foi filtrado e lavado com EtOAc (2 X mL), os filtrados combinados foram coletados e concentrados para dar origem ao composto bruto. O material bruto foi purificado por cro- matografia em sílica-gel em um instrumento ISCO usando coluna de sí- lica de 24 g, o composto foi eluído em 15% de A em hexanos, as frações foram coletadas e concentradas para dar origem a 3-(3-isopropil-1H-in- dol-5-il)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (700 mg, 1,759 mmol, 33% de rendimento) como um sólido marrom. Tempo de retenção por LCMS 3,439 min. MS m/z: 313,2 (M-H).
Intermediário 257C: 3-(2-bromo-3-isopropil-1H-indol-5-il)azetidina- 1-carboxilato de terc-butila Dos : ' en (257C)
[00232] A uma solução de 3-(3-isopropil-1H-indol-5-il)azetidina-1- carboxilato de terc-butila (275 mg, 0,875 mmol em CCh (10 mL) foi res- friada a 0ºC, foi adicionado NBS (140 mg, 0,787 mmol), agitada na mesma temperatura durante 1 hora. LCMS bruto não mostrou nenhum material de partida e formação de produto, filtrada a massa de reação e concentrada para dar origem ao composto bruto, o material bruto foi pu- rificado por cromatografia em sílica-gel em um instrumento ISCO usando coluna de sílica de 24 g, o composto foi eluído em 10% de EA em hexanos, as frações foram coletadas e concentradas para dar ori- gem a 3-(2-bromo-3-isopropil-1H-indol-5-il)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (140 mg, 0,292 mmol, 33% de rendimento) como um sólido marrom. Tempo de retenção por LCMS 3,105 min. MS m/z: 339,2 (M+H). Intermediário 257D: terc-butil-3-(3-isopropil-2-(8-metil- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il) azetidina-1-carboxi- lato " tn. (257D)
[00233] 3-(3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H- indol-5-il)azetidina-1-carboxilato de terc-Butila (75 mg, 0,106 mmol, 27,8% de rendimento) foi preparado de acordo com o procedimento ge- ral descrito no Exemplo 1 usando 3-(2-bromo-3-isopropil-1H-indol-5- il)>azetidina-1-carboxilato de terc-butila (150 mg, 0,381 mmol) como o in- termediário de partida. Tempo de retenção por LCMS 3,114 minutos. MS m/z: 446,4 (M+H).
[00234] Os seguintes intermediários foram preparados de acordo com o procedimento geral usado para preparar o Intermediário 257D. Tabela 22 INT-257D-3 CH CHs 5197 5204 113 H CH; Exemplo 257:
[00235] A uma solução de 3-(3-isopropil-2-(8-metil- [1,2 A4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il) azetidina-1-carboxilato de terc-Butila (190 mg, 0,426 mmol) em DCM (10 mL) foram adicionados dioxano a 4 M em HCl (2 ml, 8,00 mmol), foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Concentrada a massa de reação, em seguida o resíduo foi lavado com dietil éter (20 mL) para dar origem a 6-(5-(aze- tidin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-2-i1)-8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (128 mg, 0,363 mmol, 85 %). Tempo de retenção por LCMS 1,171 min. MS (E*) m/z: 346,2 (M+H).
[00236] Os seguintes exemplos foram preparados de acordo com o procedimento geral usado para preparar o Exemplo 257. Tabela 23 ese Err EXEMPLO 260 2-(3-(3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-in- dol-5-il)azetidin-1-il)-N-metilacetamida oo aa 2 CH; " cn: (260)
[00237] A uma solução de 6-(5-(azetidin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-2- iI)-8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (50 mg, 0,145 mmol) em THF (2,00 mL) e DMF (1,00 mL) foram adicionados DIPEA (0,126 mL, 0,724 mmol) e 2-cloro-N-metilacetamida (31,1 mg, 0,289 mmol) em tempera- tura ambiente, em seguida a mistura foi agitada a mesma temperatura durante 16 horas. LCMS bruto não mostrou nenhum material de partida e formação de produto, concentrada a massa de reação para dar origem ao produto bruto. A amostra bruta foi purificada por HPLC preparativa de fase reversa usando método D2. As frações contendo o composto foram combinadas e evaporadas até secura usando Genevac para dar origem a 2-(3-(3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H- indol-5-il)azetidin-1-il)- N-metilacetamida (5,1 mg, 0,012 mmol, 8,29%). Tempo de retenção por LCMS 1,536 min [H], MS m/z: 417,2 (M+H).
[00238] Os seguintes exemplos foram preparados de acordo com o procedimento geral usado para preparar o Exemplo 260. Tabela 24
FE EE mo (min) 261 mes ne CcHs scHs 430,6 431,1 1,359 D2 [Eee | 262 mes MSC EcH: cH, 446,6 4473 1.873 D2 ok M%NTcH; CH, 263 Z > CO 4225 — | 4532 1455 o2 CH; 4 CcHz3 se CcH3 CH; 26: ox VU. 16 452 1,398 264 DÉ DAS ass 522 so o2 CcH3 CH3 9 CcHz 438, cu, cHs o N — O“cH; 8 CcH3 EXEMPLO 266 2-(dimetilamino)-1-(3-(3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pi- ridin-6-i1)-1H-indol-5-il) azetidin-1-il)etan-1-ona 2 Y NS CH;3 Pers (266)
[00239] A uma solução de 6-(5-(azetidin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-2- iI)-8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (50 mg, 0,145 mmol) em DMF (1 mL) foram adicionados trietilamina (0,061 mL, 0,434 mmol), ácido 2-(di- metilamino)acético (29,9 mg, 0,289 mmol) e HATU (165 mg, 0,434 mmol) a 0ºC, em seguida agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. LCMS bruto não mostrou nenhum material de partida e formação de produto. O material bruto foi purificado por método D2 de LCMS pre- parativa, as frações contendo produto desejado foram combinadas e se- cadas usando evaporador por centrífuga Genevac para dar origem a 2- (dimetilamino)-1-(3-(3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6- i)-1H-indol-5-il) azetidin-1-il)etanona (3,1 mg, 6,84 umol, 5% de rendi- mento). Tempo de retenção por LCMS 1,508 min.MS m/z: 431,2 (M+H). EXEMPLO 267 1-(3-(3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-in- dol-5-il)azetidin-1-i1)-2-(metilamino)etan-1-ona H% ou, CH, O. N R =
OA CH; CH; 9 CHs (267) Intermediário 267A: (2-(3-(3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5- al]piridin-6-il)-1H-indol-5-il) azetidin-1-11)-2-0x0etil) (metil)carbamato de terc-butila ne CH CH; ON = CH3 (267A)
[00240] (2-(3-(3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)- 1H-indol-5-il)azetidin-1-il)oxoetil)(metil)carbamato de terc-butila (40,6 mg, 0,079 mmol, 100%) foi preparado de acordo com o procedimento geral descrito no Exemplo 266 usando cloridrato de 6-(5-(azetidin-3-il)- 3-isopropil-1H-indol-2-il)-8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (30 mg, 0,079 mmol) como o intermediário de partida. Tempo de retenção por
LCMS 2,563 min. MS m/z: 517,0 (M+H). Exemplo 267:
[00241] — 1-(3-(3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)- 1H-indol-5-il)azetidin-1-i1)-2-(metilamino)etanona (7,6 mg, 0,018 mmol, 30%) foi preparado de acordo com o procedimento geral descrito no Exemplo 128 usando (2-(3-(3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il) azetidin-1-11)-2-0x0etil)(metil)carbamato — de terc-butila (30 mg, 0,058 mmol) como o intermediário de partida. Tempo de retenção por LCMS 1,118 min. MS (E*) m/z: 417,3 (M+H). *H RMN (400MHz, DMSO-ds) 5 ppm 11,23 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,65-8,36 (m, 1H), 7,85-7,51 (m, 2H), 7,39 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,23-6,97 (m, 1H), 4,71- 4,04 (m, 5H), 2,75-2,57 (m, 4H), 2,41-2,23 (m, 4H), 1,41 (br. s., 6H).
[00242] O exemplo na Tabela 25 foi preparado de acordo com o pro- cedimento geral usado para preparar o Exemplo 267. Tabela 25 LcmS Tempo de OT O-CH; 268 H3C., N = 432,5 433,1 1,807
H N EXEMPLO 269 6-(5-(1-(2,2-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-il) azetidin-3-i1)-3-isopro- pil-1H-indol-2-il)-8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina não CH3 = o-cH; os N = Hs (269)
[00243] 1,1-Dióxido de 4-(3-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H- indol-5-il)azetidin-1-i)tetra-hidro-2H-tiopirano (7,1 mg, 0,017 mmol, 11%) foi preparado de acordo com o procedimento geral descrito no Exemplo 289 usando cloridrato de 6-(5-(azetidin-3-il)-3-isopropil-1H-in- dol-2-i1)-8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (30 mg, 0,079 mmol) como o material de partida. Tempo de retenção por LCMS 1,985 min. MS (E*) m/z: 458,2 (M+H). ?*H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8,81 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,61 (s, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,17 (dd, J = 8,4, 1,3 Hz, 1H), 3,90 (s, 2H), 3,70-3,61 (m, 7H), 3,10 (br. s., 5H), 2,67 (s, 4H), 1,69-1,54 (m, 2H), 1,43 (d, J = 7,1 Hz, 6H), 1,23-1,09 (m, 7H), 1,06-0,91 (m, 2H).
[00244] Os exemplos na Tabela 26 foram preparados de acordo com o procedimento geral usado para preparar o Exemplo 269. Tabela 26 Tempo de mo (min) HC, CHa % ” É YA Ser ae Jara da NH N H3;C - CH CH; E) 3 H3C, CHs ss m nd YA Ser os — | soma 162 e NH N = CH HJ; CH; Hs cn, CH; O. N = em & DAS ss [as [se e N n CH;
H - [Es | 273 CH cHs 375,5 376,1 1,238 E ” on 274 ? Hs EHs 417,5 4181 1,587 E Ss en EXEMPLOS 275 A 278 N-isopropil-3-(3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6- iI)-1H-indol-5-il)-N-metilciclopentan-1-amina meo mão | N cn. (275 a 278)
Intermediário 275A: 6-(5-bromo-3-isopropil-1H-indol-2-il)-8-metóxi- [1,2,4]triazolo [1,5-a]piridina K cn. (275A)
[00245] A uma solução de 5-bromo-2-iodo-3-isopropil-1H-indol (1,5 9, 4,12 mmol) e 8-metóxi-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- [1,2 ,4]triazolo[1,5-a]piridina (1,700 g, 6,18 mmol) em dioxano (30 mL) e água (3,33 ml) foi adicionado fosfato de potássio tribásico (2,153 9, 12,36 mmol) em temperatura ambiente. A mistura foi desgaseificada du- rante 10 min. com nitrogênio, e foi adicionado aduto de PdCl2(dppf)- CH2Cl2 (0,168 g, 0,206 mmol) e novamente desgaseificada durante 5 min. A mistura resultante foi agitada a 80 ºC durante 3 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (200 mL), lavada com água (2 x 100 mL), salmoura (50 mL), secada sobre sulfato de sódio, e concen- trada para dar origem ao produto bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel usando coluna de sílica de 40 g, o com- posto foi eluído com 45% de acetato de etila em éter de petróleo, as frações foram coletadas, concentradas para dar origem a 6-(5-bromo-3- isopropil-1H-indol-2-il)-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]lpiridiha (1,0 go, 2,206 mmol, 53% de rendimento) como um sólido amarelo. Tempo de retenção por LCMS 3,18 min [D]. MS m/z: 385,4 (M+H). Intermediário 275B: 6-(3-isopropil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa- borolan-2-il)-1H-indol-2-il)-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina Seo Mes < > Do er5a
[00246] A uma solução de 6-(5-bromo-3-isopropil-1H-indol-2-i1)-8- metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (0,95 g, 2,466 mmol) e bis(pinaco-
lato)diboro (0,751 g, 2,96 mmol) em dioxano (40mL) foi adicionado ace- tato de potássio (0,726 g, 7,40 mmol) a temperatura ambiente. A mistura foi desgaseificada durante 10 minutos com nitrogênio, e foi adicionado aduto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,201 g, 0,247 mmol) e fnovamente des- gaseificada durante 5 minutos. A mistura resultante foi agitada a 90ºC durante 12 horas. A massa de reação foi filtrada através de almofada de celita para remover inorgânicos, lavada com DCM (100 mL) e o filtrado foi concentrado para dar origem a 6-(3-isopropil-5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-2-il)-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piri- dina (1,2 g, 2,276 mmol, 92% de rendimento) como um sólido marrom. Tempo de retenção por LCMS 3,08 min [D]. MS m/z: 433,4 (M+H). Intermediário 275C: 3-(3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)ciclopentanona megõoo se n cn. (275C)
[00247] A uma solução de 6-(3-isopropil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-indol-2-i1)-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (1,0 g, 2,313 mmol) e ciclopent-2-enona (0,752 mL, 9,25 mmol) em dioxano (30 mL)) e água (3,33 mL) foi adicionado fosfato de potássio tribásico (1,473 g, 6,94 mmol) em temperatura ambiente. A mistura foi desgaseificada durante 10 minutos com nitrogênio, e foi adicionado dí- mero de cloro(1,5-ciclooctadieno)ródio(I) (0,114 g, 0,231 mmol) e nova- mente desgaseificada durante 5 min. A mistura resultante foi agitada a 80 ºC durante 16 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM (200 mL), lavada com água (2 x 100 mL), salmoura (50 mL), secada sobre sulfato de sódio, e concentrada para dar origem ao produto bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel usando co- luna de sílica de 40 g, o composto foi eluído com 78% de acetato de etila em éter de petróleo, as frações foram coletadas e concentradas para dar origem a 3-(3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin- 6-il)-1H-indol-5-il)ciclopentanona (0,7 g, 1,784 mmol, 77% de rendi- mento) como um sólido esbranquiçado. Tempo de retenção por LCMS 2,29 min [D]. MS (ES): m/z 389,1 [M+H]. Exemplos 275 a 278:
[00248] A uma solução de 3-(3-isopropil-2-(8-metóxi- [1,2,A4]triazolo[1,5-a]piridin-6-i1)-1H-indol-5-il)ciclopentan-1-ona (0,125 9, 0,322 mmol) e N-metilpropan-2-amina (0,024 g, 0,322 mmol) em meta- nol (5 mL) foi adicionado ácido acético (0,018 mL, 0,322 mmol) a 0ºC, a solução amarelo claro resultante foi agitada sob nitrogênio em tempera- tura ambiente durante 12 horas. Resfriada a mistura de reação a ºC e foi adicionado cianoboro-hidreto de sódio (0,061 g, 0,965 mmol) e a agi- tação continuada na mesma temperatura durante 6 horas. A massa de reação foi diluída com diclorometano (10 mL), interrompida brusca- mente com água. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e concentrada. O material bruto foi purificado por método de SFC quiral. Coluna / dimensões: Chiralpak AD-H(250 X 21) mm, 5 um, % de CO»: 75%, % de cossolvente: 25% de 0,2% de DEA em etanol, Fluxo Total: 70,0 g / min, Contrapressão: 100 bar, Temperatura: 30ºC. As frações contendo diastereômeros individuais foram coletadas, concentradas e liofiizadas para dar origem aos Exemplos 275 a 278. Exemplo 275: Diastereômero 1: (9 mg, 0,018 mmol, 6 % de rendimento). RT de SFC quiral: 3,79; Tempo de retenção por LCMS 1,81 min, [D]. MS (ES): m/z = 446,4 [M+H]; *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 11,10 (s, 1H), 8,55 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,31 (d J=7,8 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,04 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,13-4,02 (m, 4H), 3,17 (d,J = 5,4 Hz, 3H), 2,15 (br. s., 4H), 1,91 (s, 2H), 1,62 (s, 3H), 1,45 (d, J =7,1 Hz, 6H), 0,99 (d, J = 6,8Hz, 6H). Exemplo 276: Diastereômero 2: (11 mg, 0,021 mmol, 6 % de rendi- mento). RT de SFC quiral: 5,13; Tempo de retenção por LCMS 1,28 min,
[E]. MS (ES): m/z = 446,4 [M+H]; *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 11,10 (s, 1H), 8,55 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,31 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,04 (d, J=8,1 Hz, 1H), 4,13-4,02 (m, 4H), 3,17 (dJ = 5,4 Hz, 3H), 2,15 (br. s., 4H), 1,91 (s, 2H), 1,62 (s, 3H), 1,45 (d, J=7,1 Hz, 6H), 0,99 (d, J = 6,8Hz, 6H). Exemplo 277: Diastereômero 3: (12 mg, 0,023 mmol, 7,00 % de rendi- mento). RT de SFC quiral: 6,87; Tempo de retenção por LCMS 1,28 min, [E]. MS (ES): m/z = 446,4 [M+H]; *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 11,10 (s, 1H), 8,55 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,31 (d, J =8,3 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,07 (s, 4H), 3,1 1(dd, J = 13,3, 7,0 Hz, 4H), 2,25-2,16 (m, 1H), 2,15-2,11 (m, 3H), 1,95-1,86 (m, 2H), 1,75 -1,63 (m, 2H), 1,45 (d, J=7,1 Hz, 6H), 0,98 (d, J =6,6 Hz, 6H). Exemplo 278: Diastereômero 4: (21 mg, 0,044 mmol, 14% de rendi- mento). RT de SFC quiral: 8,23; Tempo de retenção por LCMS 1,87 min, [D]. MS (ES): m/z = 446,4 [M+H]; *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 11,10 (s, 1H), 8,55 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,31 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,04 (d, J=8,1 Hz, 1H), 4,13-4,02 (m, 4H), 3,17 (d.J = 5,4 Hz, 3H), 2,15 (br. s., 4H), 1,91 (s, 2H), 1,62 (s, 3H), 1,45 (d, J=7,1 Hz, 6H), 0,99 (d, J = 6,8Hz, 6H). EXEMPLO 279 1-(3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-i1)-7-azabici- clo[4,1,1]Joctan-7-il)-2-(dimetilamino)etanona Q) Q o O-CHs S o o K o Ha (279) Intermediário 279A: 3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5- il)-7-azabiciclo[4,1,1]oct-3-eno-7-carboxilato de terc-butila meg MA a Dogs (279A)
[00249] A uma solução de 5-cloro-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil- 1H-indol (0,3 g, 0,910 mmol), 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- iI)-8-azabiciclo [3,2,1]oct-3-eno-8-carboxilato de terc-butila (0,366 9, 1,092 mmol) em dioxano (10 mL) e água (2 ml) foi adicionado carbonato de potássio (0,314 g, 2,274 mmol) em temperatura ambiente. A mistura foi desgaseificada durante 10 minutos com nitrogênio, e foi adicionado dicloreto de paládio de 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno (0,030 g, 0,045 mmol) e novamente desgaseificada durante 5 min. A mistura re- sultante foi agitada a 100ºC durante 6 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (200 mL), lavada com água (2 x 100 mL), salmoura (50 mL), secada sobre sulfato de sódio, e concentrada para dar origem ao produto bruto. O material bruto foi purificado por croma- tografia em sílica-gel usando coluna de sílica de 40 g, o composto foi eluído com 20% de acetato de etila em éter de petróleo, as frações fo- ram coletadas, concentradas para dar origem a 3-(2-(3,4-dimetoxifenil)- 3-isopropil-1H-indol-5-il)-7-azabiciclo[4,1,1]oct-3-eno-7-carboxilato — de terc-butila (0,159, 0,23 mmol, 25%) como um sólido esbranquiçado. Tempo de retenção por LCMS 2,29 min [A]. MS m/z: 503,2 (M+H). Intermediário 279B: 3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5- iI)-7-azabiciclo[4,1,1]octano-7-carboxilato de terc-butila "%NTECH: oe, SHs (279B)
[00250] A uma solução de 3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-in- dol-5-il)-7-azabiciclo[4,1,1]oct-3-eno-7-carboxilato de terc-butila (0,159, 0,298 mmol) em acetato de etila (5 mL) foi purgado com nitrogênio (N>), em seguida foi adicionado Pd / C (7,94 mg, 7,46 umol) e novamente purgado com N,, em seguida a mistura foi agitada em temperatura am- biente sob um balão de hidrogênio durante 12 horas. A suspensão foi filtrada através de almofada de celita, o filtrado foi coletado e concen- trado para dar origem a 3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-
i1)-7-azabiciclo[4,1,1]Joctano-7-carboxilato de terc-butila (0,15 g, 0,256 mmol, 86%) como um sólido branco. Tempo de retenção por LCMS 1,61 min [B]. MS m/z: 505,2 (M+H).
Exemplo 279:
[00251] A uma solução de 3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-in- dol-5-i1)-7-azabiciclo[4,1,1]Joctano-7-carboxilato de terc-butila (0,15 9, 0,297 mmol) em DCM (4 mL) foi adicionado TFA (0,092 mL, 1,189 mmol) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada na mesma temperatura durante 1 hora. O solvente foi removido sob vácuo e o sólido foi lavado com dietil éter para remover impurezas não polares para dar origem a 3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-i1)-7-azabiciclo[4,1,1]oc- tano (0,16 g, 0,182 mmol, 62%) como um sólido amarelo. Tempo de retenção por LCMS 1,45 min [E]. MS m/z: 405,2 (M+H)'H RMN (400MHz, DMSO-ds) 5 ppm 10,80 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,23 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,11-7,04 (m, 2H), 7,03-6,99 (m, 1H), 6,96 (dd, JU = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 3,82 (d, J =7,0 Hz, 4H), 3,31 (d, J =7,0 Hz, 2H), 3,02-2,93 (m, 2H), 2,26-2,16 (m, 2H), 1,74-1,64 (m, 4H), 1,56-1,50 (m, 2H), 1,46 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 1,41 (d, J=7,0 Hz, 6H). EXEMPLO 280 1-(3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-i1)-7-azabici- clo[4,1,1]octan-7-il)-2-(dimetilamino)etanona mn MSN CCcH; orem DA 150) Intermediário 280A: 2-cloro-1-(3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil- 1H-indol-5-i1)-7-azabiciclo[4,1,1]Joctan-7-il)etanona E Fo “emo (280A)
[00252] A uma solução de 3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-in- dol-5-i1)-7-azabiciclo[4,1,1Joctano (0,16 g, 0,396 mmol) em THF (2 mL) foi adicionado DIPEA (0,104 mL, 0,593 mmol) seguido por adição gota a gota de cloroacetilcloreto (0,032 mL, 0,396 mmol) a 0ºC. A mistura de reação foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 2 horas. À mistura de reação foi diluída com EtOAc (25 mL) e lavada com água (2 X 50 mL), salmoura (50 mL), secada sobre sulfato de sódio, e concen- trada para dar origem a 2-cloro-1-(3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil- 1H-indol-5-il)-7-azabiciclo[4,1,1]octan-7-il)etanona,(0,15 g, 0,184 mmol, 46,5%) como um sólido amarelo. Tempo de retenção por LOCMS 1,11 min [B]. MS m/z: 480,4 (M+H). Exemplo 280:
[00253] A uma solução de 2-cloro-1-(3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-iso- propil-1H-indol-5-il)-7 -azabiciclo[4,1,1]octan-7-il)etanona (0,11 g, 0,229 mmol) em THF (2 mL) foi adicionado DIPEA (0,080 mL, 0,457 mmol) e dimetilamina (0,172 mL, 0,343 mmol) em THF. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura de rea- ção foi diluída com EtOAc (10 mL), lavada com água (2 X 20 mL), se- cada sobre sulfato de sódio, e concentrada para dar origem ao produto bruto. O material bruto foi purificado por LCMS preparativa usando mé- todo D2, as frações contendo o produto foram coletadas e concentradas para dar origem a 1-(3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-i1)-7- azabiciclo[4,1,1]octan-7-il)-2-(dimetilamino)etanona (1,5 mg, 1,34 %). Tempo de retenção por LCMS 1,45 min [F]. MS m/z: 490,4 (M+H).'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) à ppm 10,80 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,23 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,11-7,04 (m, 2H), 7,03-6,99 (m, 1H), 6,96 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 3,82 (d, J =7,0 Hz, 4H), 3,31 (d, J =7,0 Hz, 2H), 3,02-2,93 (m, 2H), 2,90(s, 6H),2,26-2,16 (m, 4H), 1,74-1,64 (m, 4H), 1,56-1,50 (m, 2H), 1,46 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 1,41 (d, J =7,0 Hz, 6H). EXEMPLO 281
2-(3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-1)-1H-indol-5- il)]Mmorfolina so) He, Hs CH, SA (281) Intermediário 281A: 2-(4-nitrofenil)oxirano Dsgecaco (281A)
[00254] Auma solução de 2-bromo-1-(4-nitrofenil)etanona (10,503 9g, 43,0 mmol) em MeOH (100 mL) (composto não dissolvido completa- mente) foi adicionado NaBHa (2,035 g, 53,8 mmol) em porções a 0ºC (observada evolução de gás e em seguida se tornou solução clara), agi- tada na mesma temperatura durante 5 min, após agitação em tempera- tura ambiente durante 2 horas, K2COs (6,54 9, 47,3 mmol) foi adicionado em porções, a suspensão foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas. Concentrada a massa de reação, o resíduo foi diluído com água (100 mL), extraído com DCM (2 X 150 mL), os extratos orgânicos com- binados foram secados (Na2SO,4) e concentrados para dar origem a 2- (4-nitrofenil)oxirano (6,63 g, 40,1 mmol, 93% de rendimento) como um sólido amarelo pálido. *H RMN (300 MHz, CDCI3) à ppm 8,23 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 9 Hz, 1 H), 3,99-3,97 (m, 1 H), 3,25-3,21 (m, 1 H), 2,79-2,76 (m, 1 H). Intermediário 281B: 2-((2-hidroxietil)amino)-1-(4-nitrofenil)etanol ne CH; O-cH; is E SP (2818)
[00255] 2-(4-nitrofenil)oxirano (6,256 g, 37,9 mmol) em etanolamina (100,00 mL) foi agitada a 40ºC durante 2 horas. TLC não mostrou ne- nhum material de partida e formação de uma nova mancha polar, diluiu a mistura de reação com água (100 mL) e EtOAc (100 mL), separou ambas as camadas, a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 X 100 mL), os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (100 mL), salmoura (20 mL), secados (Na2SO,) e concentrados para dar ori- gem ao composto bruto. O material bruto foi triturado com acetonitrila (3 X 20 mL) para dar origem a 2-((2-hidroxietil)amino)-1-(4-nitrofenil)etano! (4,65 g, 20,55 mmol, 54,3% de rendimento) como um sólido branco. Tempo de retenção por LCMS 0,48 min [G]. MS m/z: 227,3 [M + HJ*. Intermediário 281C: (2-hidróxi-2-(4-nitrofenil)etil)(2-hidroxietil)car- bamato de terc-butila Pons Ns Es ne em (281C)
[00256] A uma solução de 2-((2-hidroxietil)amino)-1-(4-nitrofenil)eta- nol (4,62 g, 20,42 mmol) em DCM (60,00 mL) foi adicionado TEA (3,42 mL, 24,51 mmol), agitada durante 5 minutos, em seguida foi adicionado Boc20 (5,22 mL, 22,46 mmol) dissolvido em DCM (5 mL) gota a gota em temperatura ambiente, em seguida continuada a agitação na mesma temperatura, inicialmente o composto não foi dissolvido completamente, após a adição do composto Boc2O foi dissolvido completamente, em seguida agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A reação foi interrompida bruscamente com água, extraída com DCM, a camada or- gânica foi secada (Na2SO4) e concentrada para dar origem ao composto bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel em um instrumento ISCO usando coluna de sílica de 80 g, o composto foi eluído em 4% de MeOH em CHCI, as frações foram coletadas e con- centradas para dar origem a (2-hidróxi-2-(4-nitrofenil)etil)(2-hidroxie- til)carbamato de terc-butila (6,6 g, 20,22 mmol, 99 % de rendimento) como um sólido branco. Tempo de retenção por LCMS 1,00 min [G]. MS m/z: 327,3 [M + HJ*. Intermediário 281D: 2-(4-nitrofenil)morfolina-4-carboxilato de terc- butila
FE ne om (281D)
[00257] A uma solução de (2-hidróxi-2-(4-nitrofenil)etil)(2-hidroxie- til)carbamato de terc-butila (6,6 9, 20,22 mmol) e trifenilfosfina (6,37 9, 24,27 mmol) em tolueno (120,00 mL) foi adicionado TEA (7,33 mL, 52,6 mmol) a 0ºC, agitada durante 5 minutos, e em seguida foi adicionado gota a gota di-terc-butil azodicarboxilato (5,59 g, 24,27 mmol) dissolvido em tolueno (20 mL) na mesma temperatura, em seguida agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A reação foi interrompida brus- camente com água (50 mL), separadas ambas as camadas, a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 X 50 mL), os extratos orgânicos com- binados foram secados (Na2SO,) e concentrados para dar origem ao composto bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia em sí- lica-gel em um instrumento ISCO usando coluna de sílica de 80 g, o composto foi 25% de EA em hexano, a fração foi coletada e concentrada para dar origem ao composto como um sólido gomoso. O composto só- lido gomoso foi triturado com hexano (2 X 20 mL) e em seguida o sólido foi secado sob vácuo para dar origem a 2-(4-nitrofenil)morfolina-4-car- boxilato de terc-butila (4,2 g, 13,62 mmol, 67% de rendimento) como um sólido branco. (Produto e Reagente co-eluídos em purificação de coluna e incapaz de remover de trituração com hexano). Tempo de retenção por LCMS 2,804 min [G]. MS m/z: 253,2 [M+H-tBu]*. Intermediário 281E: 2-(4-aminofenil)morfolina-4-carboxilato de terc-butila Es “ne e (281E)
[00258] A uma solução de 2-(4-nitrofenil)]Mmorfolina-4-carboxilato de terc-butila (4,2 g, 13,62 mmol) em MeOH (75 mL) foi adicionado Pd / C (1,450 g, 13,62 mmol), em seguida a mistura foi agitada em temperatura ambiente sob bexiga de H2 durante 3 horas. Filtrada a massa de reação através de celita e concentrada para dar origem ao composto bruto. O composto bruto foi purificado por cromatografia em silica-gel em um ins- trumento ISCO usando coluna de sílica de 80 g, o composto foi eluído em 35% de EA em hexanos, as frações foram coletadas e concentradas para dar origem a 2-(4-aminofenil)morfolina-4-carboxilato de terc-butila (2,25 g, 8,08 mmol, 59% de rendimento) como um sólido branco. Tempo de retenção por LCMS 1,588 min [G]. MS m/z: 223,0 [M+H-tBu]*. Intermediário 281F: 2-(4-amino-3-iodofenil)morfolina-4-carboxilato de terc-butila Hs on, CH; CHs & (281F)
[00259] A uma solução de mistura de solvente de 2-(4-aminofe- nil)morfolina-4-carboxilato de terc-butila (1,638 9, 5,88 mmol) em DCM (50,00 mL) e MeOH (25,00 mL) foram adicionados dicloroiodato de ben- ziltrimetilamônio (2,048 g, 5,88 mmol) e carbonato de cálcio (1,885 9, 18,83 mmol) em temperatura ambiente, em seguida a suspensão foi agi- tada na mesma temperatura durante 2 horas. Filtrados os sólidos, con- centrado o filtrado para dar origem ao produto bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel em um instrumento ISCO usando coluna de sílica de 40 g, o composto foi eluído em 21% de EA em hexano, as frações foram coletadas e concentradas para dar origem a 2-(4-amino-3-iodofenil)morfolina-4-carboxilato de terc-butila (2,17 9, 5,37 mmol, 91% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. Tempo de retenção por LCMS 1,34 min [G]. MS m/z: 349,2 [M+H-tBu]*. Intermediário 281G: 2-(3-lodo-4-((3-metilbut-2-en-1-il)amino) fe- nil)morfolina-4-carboxilato o O-CH, mm SE A (816)
[00260] A uma solução de 2-(4-amino-3-iodofenil)morfolina-4-carbo- xilato de terc-butila (2,170 g, 5,387 mmol) em THF (50 mL) foi adicionado LDA em THF (4,03 mL, 8,05 mmol) a -76ºC, em seguida trazida para 10 ºC em 30 minutos, novamente resfriada a -76ºC, e foi adicionado 1- bromo-3-metil-2-buteno (0,933 mL, 6,44 mmol), então trazida para a temperatura ambiente, agitada na mesma temperatura durante 3 horas. A reação foi interrompida bruscamente com salmoura. A mistura de re- ação foi extraída com EtOAc (2 X 30 ml), os extratos orgânicos combi- nados foram secados (Na2SO,4) e concentrados para dar origem ao com- posto bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia em sílica- gel em um instrumento ISCO usando coluna de sílica de 40 g, o com- posto foi eluído em 15% de EA em hexano, as frações foram coletadas e concentradas para dar origem a terc-butil 2-(3-iodo-4-((3-metilbut-2- en-Í1-il)>amino) fenil) morfolina-4-carboxilato (2,16 9, 4,57 mmol, 85 % de rendimento) como um sólido esbranquiçado. Tempo de retenção por LCMS 1,92 min [G]. MS m/z: 473,2 [M+H]*.
Intermediário 281H: 2-(3-isopropil-1H-indol-5-il) morfolina-4-carbo- xilato de terc-butila So o CH HOE1H)
[00261] Mistura de 2-(3-iodo-4-((3-metilbut-2-en-1-il)amino)fenil)]mor- folina-4-carboxilato de terc-butila (2,00 g, 4,23 mmol), PAd(OAc)2 (0,095 g, 0,423 mmol) e TEA (1,770 mL, 12,70 mmol) em acetonitrila (60,00 mL) foi desgaseificada durante 10 minutos, a mistura foi agitada a 110 ºC durante 16 horas. LCMS bruto mostrou material de partida com rela- ção de 4 : 3 e formação de produto. À mistura de reação novamente foi adicionado TEA (1,770 mL, 12,70 mmol) e PdOAc>2 (0,095 g, 0,423 mmol), em seguida desgaseificada durante 10 min e continuada a rea- ção a 110ºC durante 20 horas. LCMS bruto mostrou material de partida com relação de 5:1 e formação de produto. À mistura de reação nova- mente foi adicionado TEA (1,770 mL, 12,70 mmol) e Pd(OAc)2 (0,095 g, 0,423 mmol), em seguida desgaseificada durante 10 min e continuada a reação a 110ºC durante 20 horas. LCMS bruto mostrou formação de produto e traços de material de partida permaneceram. Concentrada a massa de reação para dar origem ao produto bruto, o material bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel em um instrumento ISCO usando coluna de sílica de 40 g, o composto foi eluído em 20% de EA em hexanos, as frações foram coletadas e concentradas para dar ori- gem a 2-(3-isopropil-1H-indol-5-il)morfolina-4-carboxilato de terc-bu- tila(0,810 g, 2,352 mmol, 55,5% de rendimento) como um sólido branco. Tempo de retenção por LCMS 1,52 min [G]. MS m/z: 343,5 [M+H]*. Intermediário 2811: 2-(2-bromo-3-isopropil-1H-indol-5-il)]Mmorfolina- 4-carboxilato de terc-butila “om 9-0 4 “V (281H)
[00262] A uma solução de 2-(3-isopropil-1H-indol-5-il)morfolina-4- carboxilato de terc-butila(0,740 g, 2,148 mmol) em DCE (25,00 mL) foi adicionado gota a gota NBS (0,382 g, 2,148 mmol) dissolvido em DCE (10 mL) a 0ºC, em seguida a mistura foi trazida para temperatura ambi- ente em 15 min, agitada em temperatura ambiente durante 5 minutos. LCMS bruto não mostrou nenhum material de partida e formação de produto. A reação foi interrompida bruscamente com água (20 mL). À mistura de reação foi extraída com DCM (2 X 25 mL), extratos orgânicos combinados foram concentrados e secados para dar origem ao produto bruto. O composto bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel em um instrumento ISCO usando coluna de sílica de 24 g, o composto foi eluído em 22% de EA em hexanos, as frações foram coletadas e concentradas para dar origem a 2-(2-bromo-3-isopropil-1H-indol-5- il)]morfolina-4-carboxilato de terc-butila (0,690 g, 1,630 mmol, 76 % de rendimento) como um sólido esbranquiçado. Tempo de retenção por LCMS 1,63 min [G]. MS m/z: 425,3 [M+2H]*. Intermediário 281J: 2-(3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazolo [1,5-a]pi- ridin-6-i1)-1H-indol-5-il)]morfolina-4-carboxilato de terc-butila o. SN =— NONO (281J)
[00263] Mistura de 2-(2-bromo-3-isopropil-1H-indol-5-il) morfolina-4- carboxilato de terc-butila (0,666 g, 1,573 mmol), 8-metil-6-(4,4,5,5-tetra- metil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (0,815 9, 3,15 mmol) e fosfato de potássio tribásico (1,002 g, 4,72 mmol) em dioxano (18,0 mL) e água (6,00 mL) foi desgaseificada com nitrogênio durante minutos. Em seguida, aduto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,128 g, 0,157 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 90 ºC durante 4 horas. LCMS bruto não mostrou nenhum material de partida e forma- ção de produto. Diluída a reação com água (10 mL) e DCM (30 mL), separadas ambas as camadas, a camada aquosa foi extraída com DCM (2 X 30 mL), extratos orgânicos combinados foram concentrados e se- cados para dar origem ao produto bruto. O composto bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel em um instrumento ISCO usando coluna de sílica de 20 g, o composto foi eluído em 60% de EA em hexanos, as frações foram coletadas e concentradas para dar origem a 2-(3-isopro- pil-2-(8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)morfolina-4- carboxilato de terc-butila racêmico (660 mg) como um sólido esbranqui- çado. Tempo de retenção por LCMS 1,45 min [G]. MS m/z: 476,5 [M+H]*.
[00264] O composto racêmico foi separado nos dois enantiômeros usando separação quiral por método de SFC quiral usando Coluna: Chi- ralcel OJH (250 X 4,6) mm, 5 um, Tempo de execução: 25 min, Taxa de fluxo: 1,2 mL / min, fase móvel: 0,2% de DEA em IPA, comprimento de onda: 220 nm de racêmico. Após purificação preparativa cada um dos enantiômeros puros foi coletado separadamente, concentrado e liofili- zado para dar origem a enantiômero 1 (0,25 g, 0,524 mmol, 33% de rendimento) como um sólido branco; e enantiômero 2 (0,24 g, 0,505 mmol, 32% de rendimento) como um sólido branco.
[00265] Os intermediários a seguir foram preparados de acordo com o procedimento geral descrito na preparação do Intermediário 281J. Tabela XX fo om oo ER rr x e Po om
ES FREI 8 H;C " CcHs fo on CH, BocN. = Exemplo 281:
[00266] A uma solução de 2-(3-isopropil-2-(8-metil- [1,2 ,4]triazolo[1,5-a] piridin-6-il)-1H-indol-5-il)morfolina-4-carboxilato de terc-butila (0,030 g, 0,063 mmol) em dioxano (1,00 mL) foi adicionado ácido clorídrico em dioxano (0,5 mL, 2,000 mmol) em temperatura am- biente, em seguida a mistura foi agitada na mesma temperatura durante 2 horas. LCMS bruto não mostrou nenhum material de partida e forma- ção de produto e a massa de reação foi concentrada para dar origem ao produto bruto. O material bruto foi purificado por LCMS preparativa usando o método D?2, frações contendo o produto foram combinadas e secadas usando o evaporador centrífugo Genevac para dar origem a 2- (3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)mor- folina, HCI (0,011 g, 0,025 mmol, 40% de rendimento) como um sólido pálido. Tempo de retenção por LCMS 1,039 min [E]. MS m/z: 376,2
[M+H]*; *H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 8,87 (s, 1 H), 8,47 (s, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,42 (d, J = 8,4, 1 H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,81-4,75 (m, 2 H), 4,23-4,20 (m, 1 H), 4,02-3,85 (m, 1 H), 3,80 (d, J = 0,8 Hz, 1 H), 3,38-3,36 (m, 1 H), 3,24-3,18 (m, 1 H), 3,14-3,08 (m, 1 H), 2,72 (s, 3 H), 1,53 (ad, J=7,2Hz, 6H).
[00267] Os seguintes exemplos foram preparados de acordo com o procedimento geral usado para preparar o Exemplo 281. Tabela 27 mo em
H C H3C, CHs CHa 282 AEE 375,5 376,1 1,248 é xo
H C HC, Hs CH x No
H o NV > 201,5 E 10.255 =N 6a
H C HC, CHs oem
NA NX
H N HC, Hs À 286 ÇA 389,5 3901 1,809 E ns Hne kH
H N H3C, CH; n 287 ÇA 389,5 390,2 10,601 H H3C — CH; q N HC, Hs 288 Po 389,5 390,2 10,599 4 HaC ” CH;3
EXEMPLO 289 2-(3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-i1)-1H-indol-5-i1)-4- (oxetan-3-il)morfolina fo HO Hs CH,
FO HE (289)
[00268] A uma solução de 2-(3-isopropil-2-(8-metil- [1,2 ,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)morfolina, HCl (0,033 9, 0,080 mmol) em MeOH (3,00 mL) foram adicionados oxetan-3-ona (0,017 g, 0,240 mmol) e ácido acético (0,3 mL, 5,24 mmol) a 0ºC, agi- tada na mesma temperatura durante 1 hora, em seguida agitado em temperatura ambiente durante 5 horas. A massa de reação foi nova- mente resfriada e foi adicionado cianoboro-hidreto de sódio (0,015 9, 0,240 mmol), em seguida adicionado em temperatura ambiente durante 16 horas. LCMS bruto não mostrou nenhum material de partida e forma- ção de produto, a massa de reação foi concentrada para dar origem ao produto bruto, o material bruto foi purificado por HPLC preparativa usando o método D2, as frações contendo o produto foram combinadas e secadas usando o evaporador centrífugo Genevac para dar origem a 2-(3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-i1)-4- (oxetan-3-il) morfolina (0,0134 g, 0,031 mmol, 39 % de rendimento) como um sólido pálido. Tempo de retenção por LCMS 1,653 minuto [E]. MS m/z: 432,1 [M+H]*; *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8,80 (s, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 7,71 (s, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,32 (d J=84Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,58-4,49 (m, 6 H), 4,18-4,14 (m, 2 H), 3,99- 3,95 (m, 1 H), 3,72-3,68 (m, 1 H), 2,80-2,76 (m, 1 H), 2,62 (s, 3 H), 2,10- 2,04 (m, 1 H), 1,96-1,88 (m, 1 H), 1,42 (d, J = 6,8 Hz, 6 H).
[00269] Os seguintes exemplos foram preparados de acordo com o procedimento geral usado para preparar o Exemplo 289.
Tabela 28 SS Tempo de Re- Ex. No. Estrutura so Mole" . tenção Método HPLC eutar He (min) HsC, o INCH; CH, N = 290 415 4322 1,647 E
A DAI H No HC, o *NDCH3 cH, N — 291 459,6 460,3 7 Do S W /=N
N N o H e HC. o NXCH CHs N = 292 1 o e VÃ Dex 4506 460.3 .os N Nº) o n N HC, o “CH CH, E Hen NA 389,5 390,2 142 =N NX 2
H N H, e) sets CH, Meo NU 4176 a183 1,62 =n CH; N N NO
N HC, fo CH; CH, 205 He NU a176 183 163 /=N CH; N No) f o HC, e) CH; CH, 206 H.e" NA 389,5 390,3 144 =N NX 2
H N HC, Po NXCH3 CH, 297 Hen RN — 389,5 390,2 1,44
WE
N N 6 o H3C, fo INCH; CH, 298 He NE a176 4182 186 =N CH; Y NX NO)
N fo He CH3 Oo-cH; 209 NAO 4055 — Jaco 1.601 e
N ENA
H N H3C, CH; N NO
H N o "Non, o-CH3 301 H.e NL 405,5 406,1 1,594 E =N é o H3C, 202 e AA N TR 4336 434 1784 E CH; N VW
H N H3C. CO - e em 303 : E Sd CO» 391,6 392,3 172 Ui CH; fo 4% cons CH, H CH; fo no CH CH;
H CH EXEMPLO 306 2-(2-(3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5- il)]morfolino)-N N-dimetilacetamida HC, o fo CH; CH AAA a CH; NOR No 4 nº (306)
[00270] A uma solução de 2-(3-isopropil-2-(8-metil- [1,2,A4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)]morfolina (8,5 mg, 0,023 mmol) em mistura de solventes THF (0,5 mL) e DMF (0,5 mL) foram adicionados TEA (0,1 mL, 0,717 mmol) e 2-cloro-N N-dimetilacetamida (3,30 mg, 0,027 mmol) em temperatura ambiente, em seguida a mistura foi agitada na mesma temperatura durante 16 horas. LCMS bruto não mostrou nenhum material de partida e formação de produto. A massa de reação foi purificada por Purificação LCMS preparativa usando o mé- todo D2, As frações contendo o produto desejado foram combinadas e secadas usando o evaporador centrífugo Genevac para dar origem a 2- (2-(3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazolo [1,5-a]piridin-6-il)- 1 H-indol-5- il)morfolino)-N N-dimetilacetamida (0,002 mg, 0,0042 umol, 0,018 % de rendimento) como um sólido pálido. Tempo de retenção por LCMS 1,634 min [E]. MS m/z: 461,2 [M+H]*; *H RMN (400 MHz, CD3OD) ô pom 8,72 (s, 1 H), 8,46 (s, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,38 (d, J= 8,4, 1H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,74-4,71 (m, 1 H), 4,08-4,04 (m, 1 H), 3,98-3,93 (m, 1 H), 3,40-3,34 (m, 3 H), 3,14 (s, 3 H), 3,10-3,05 (m, 1 H), 2,98 (s, 3 H), 2,97-2,90 (m, 1 H), 2,71 (s, 3 H), 2,06-1,88 (m, 2 H), 1,52 (dd, y =7,2, 1,2Hz, 6H).
[00271] Os seguintes exemplos foram preparados de acordo com o procedimento geral usado para preparar o Exemplo 306. Tabela 29 H3C, = : N No CH, Y N NO soe Fr Hs y X no
HC, o o NCCH; Q-CH WA (= se la e CH; N NX À )
H WN He, du fo CH NM Ns am Hv NE = 460,6 4611 1.622 E CH, Ns Hace HH o fo 4X ou, N H3C,, N FS E Ú nO NL No 474,6 4752 1.687 E CH; N — "nc kn H3C. LL o CH N Ns 313 nv NZD a 4606 4611 1623 e CH, =
H HC CH; o o 4% ou, 0-CHs su He A CO ams lama faso e
CH ARES H 2 H. o fo 5% on, 0-CHa no mA CO ams Jaso Jau |e
CH VE 3 N Nº)
H N H3C, o fo CH: CH, Hey CO 4506 amo as e
CH NE H E HC,
LOR TR 317 HN D NWL 4466 447,0 157 E CH; nO REY 6 HC, fo Hs CH) 318 N NY — 432,5 433,1 1,169 F
NS O NH: N 2 8 N HC, fo NDCH q N No Íf W ZA es 446,6 447,1 1,529 E O NH, N = H;C CH; He, fo NCH N No 320 f YZ es 446,6 445,1 1.53 CÊ NH, N = H3C CH;
e) 4% cu, N ” SEC ÇA ame los aro de
ÍA A IO CH; HC CH;
N 322 Í VAZ N 446 435,3 15 P A Nets N =
CH CH fo 4% em, CH sos fenesta! ms Jem fas -CH, —,
AA fo ne CH; CH;
N 324 VN 407,3 1,34 fo ne CH; CH; 22 Loo 1206 [ana 1a A Ns NO H n CH,
N 326 Í YZ N 434,6 435,3 15 A Nes N — CHs CH; fo E on, CH, ” Loo sms lama fas o NH, N x EXEMPLO 328 2-(dimetilamino)-1-(2-(3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a] piridin- 6-il)-1H-indol-5-il) morfolino)etanona NL? Te " Y No CH (328)
[00272] A uma solução de 2-(3-isopropil-2-(8-metil- [1,2 4]triazolo[1,5-a]piridin-6-i1)-1H-indol-5-il) ]morfolina, HCl (0,022 9, 0,053 mmol) e 2-(dimetilamino)ácido acético (8,26 mg, 0,080 mmol) em DMF (1,00 mL) foram adicionados TEA (0,1 mL, 0,717 mmol) e HATU
(0,041 g, 0,107 mmol) em temperatura ambiente, em seguida agitada na mesma temperatura durante 2 horas. LCMS bruto não mostrou ne- nhum material de partida e formação de produto. A massa de reação foi purificada por Purificação LCMS preparativa usando o método D2, as frações contendo o produto foram combinadas e secadas usando o eva- porador centrífugo Genevac para dar origem a 2-(dimetilamino)-1-(2-(3- isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)morfo- lino)etanona (0,011 g, 0,023 mmol, 43% de rendimento) como um sólido pálido. Tempo de retenção por LCMS 1,441 minuto [E]. MS m/z: 461,2 [M+H]*; *H RMN (400 MHz, CD3O0D) 5 ppm 8,73 (s, 1 H), 8,47 (s, 1 H), 7,85 (d, J =7,2 Hz, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,42 (dd, J= 8,4, 2,0 Hz, 1 H), 7,24 (d, J =7,2 Hz, 1 H), 4,56-4,50 (m, 1 H), 4,18-4,08 (m, 2 H), 3,98- 3,91 (m, 1 H), 3,80-3,71 (m, 1 H), 3,63-3,52 (m, 2 H), 3,44-3,38 (m, 1 H), 3,07-3,00 (m, 1 H), 2,92-2,86 (m, 1 H), 2,71 (s, 3 H), 2,46 (s, 6 H), 1,53 (d, J=6,8 Hz, 6 H).
[00273] Os seguintes exemplos foram preparados de acordo com o procedimento geral usado para preparar o Exemplo 328. Tabela 30 EP LL ET EsT] fo 4% ou, Ns EH Hune Hs o He, CH À ss N H3C ” CH; fo 4% ou, CH; es FEED CH;
O. N 252 VC 4766 am2 1,386 E Los N XY No e) "Nos o-CH; O. N =" NVCH3 N No No, 23 Ve 4766 ama 1216 E Los N RW no 3 fo Hã CH; CH; 336 V YA à as46 [452 [am CH; / ds n CH; fo no CH CH, -CH; N 7 ds n CH, EXEMPLO 337 1-(2-(3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5- il)morfolino)-2-(metilamino)etanona fo He CH; CHy H3C.. N = “Y AEE N NO) n nº (337) Intermediário 337A: (2-(2-(3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazolo [1,5-a]pi- ridin-6-il)-1H-indol-5-il) mnorfolino)-2-0x0etil) (metil)carbamato de terc-bu- tila fo He CH; CHy Boc O NOR No n Nº (337A)
[00274] A uma solução de 2-(3-isopropil-2-(8-metil- [1,2 ,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)morfolina bruto, HCI (0,021 9, 0,051 mmol) e 2-((terc-butoxicarbonil)(metil)amino)ácido acético
(0,014 g, 0,076 mmol) em DMF (1,00 mL) foram adicionados TEA (0,1 mL, 0,717 mmol) e HATU (0,039 g, 0,102 mmol) em temperatura ambi- ente, em seguida agitada na mesma temperatura durante 1 hora. LCMS bruto não mostrou nenhum material de partida e formação de produto. A massa de reação foi concentrada para dar origem ao produto bruto. Tempo de retenção por LCMS 1,24 min [E]. MS m/z: 547,6 [M+H]*. Exemplo 337:
[00275] A uma soluyção de (2--(2-(3-isopropil-2-(8-metil- [1,2 4]triazolo[1,5-a] piridin-6-i1)-1H-indol-5-il)]morfolino)-2-0x0etil)(me- til)carbamato de terc-butila (0,028 g, 0,051 mmol) em dioxano (1,00 mL) foi adicionado ácido clorídrico a 4 M em dioxano (1,00 mL, 4,00 mmol) em temperatura ambiente, em seguida a mistura foi agitada na mesma temperatura durante 2 horas. LCMS bruto não mostrou nenhum material de partida e formação de produto. A massa de reação foi concentrada para dar origem ao produto bruto, o material bruto foi purificado por pu- rificação LCMS preparativa usando o método D2, as frações contendo o produto desejado foram combinadas e secadas usando o evaporador centrífugo Genevac para dar origem a 1-(2-(3-isopropil-2-(8-metil- [1,2 ,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-S-il)morfolino)-2-(metila- mino)etanona, HC! (0,0152 g, 0,030 mmol, 58 % de rendimento) como um sólido pálido. Tempo de retenção por LCMS 1,096 min [E]. MS m/z: 447,3 [M+H]*; *H RMN (400MHz, CD3O0D) 5 ppm 8,72 (s, 1 H), 8,47 (s, 1H), 7,88 (bs, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,42 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 7,27-7,22 (m, 1 H), 4,62-4,51 (m, 4 H), 4,16-4,10 (m, 1 H), 4,05-3,95 (m, 1H), 3,86-3,71 (m, 3 H), 3,49-3,43 (m, 1 H), 3,08-2,92 (m, 1 H), 2,71 (s, 3 H), 2,65 (s, 3 H), 1,53 (dd, J =6,8, 3,2 Hz, 6 H).
[00276] Os seguintes exemplos foram preparados de acordo com o procedimento geral usado para preparar o Exemplo 337.
Tabela 31 Peso Tempo de mo (min) o ne CH; cH; 338 ICAO 4466 447 1273 E CH; O NO N ”) N 1 e) He, CH; o-CHs 230 ICAO. 126 4630 1227 E CH; O N NX N » N > o Hs Hs x 340 coa 460,6 461,1 1,307 E CH; O N — Hnc cH o H% ou MN 341 Eco ÇA 460,6 461,1 13 E CH; O N — Hne Hs fo He, CH; Q-CHs 342 ICAO. 462,6 463,3 1,053 E CH; O NX ») N o EXEMPLO 343 2-(3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-i1)-4- (2-(metilsulfonil)etil)morfolina o fo E% cn, CH HC AN = Ss N ; Ao n nº (343)
[00277] A uma solução de 2-(3-isopropil-2-(8-metil- [1,2,A4]triazolo[1,5-a]piridin-6-i1)-1H-indol-5-il) ]mnorfolina, HCl (0,026 9, 0,063 mmol) e 1-cloro-2-(metilsulfonil)etano (0,014 g, 0,095 mmol) em mistura de solvente THF (2,00 mL) e DMF (1,00 mL), foi adicionado DI- PEA (0,1 mL, 0,573 mmol) em temperatura ambiente, em seguida agi- tado a 90ºC durante 5 horas. LCMS bruto mostrou formação de produto e concentrou a massa de reação para dar origem ao produto bruto. O material bruto foi purificado por Purificação LCMS preparativa usando o método D?2, as frações contendo o produto foram combinadas e secadas usando o evaporador centrífugo Genevac para dar origem a 2-(3-isopro- pil-2-(8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-i1)-4-(2-(me- tilsulfonil)etil)morfolina (0,012 g, 0,025 mmol, 39 % de rendimento) como um sólido pálido. Tempo de retenção por LCMS 1,658 min [E]. MS m/z: 482,2 [M+H]*; *H RMN (400 MHz, CD3O0D) 5 ppm 8,72 (s, 1 H), 8,47 (s, 1H), 7,82 (s, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,67-4,64 (m, 1 H), 4,11-4,06 (m, 1 H), 3,91-3,84 (m, 1 H), 3,40-3,32 (m, 3 H), 3,13 (s, 3 H), 3,10-3,04 (m, 1 H), 2,97-2,91 (m, 3H), 2,71 (s, 3 H), 2,44-2,28 (m, 2 H), 1,52 (d, J=7,2Hz, 6H).
[00278] Os seguintes exemplos foram preparados de acordo com o procedimento geral usado para preparar o Exemplo 343. Tabela 32 me ter iííer)| Ex, No. Estrutura uiar LCMS MH* Re- MetódoHPLC tenção(min) e) "cn, CH; Fera N Ne fo He, CH; o-CHs 45 ERA 2496 460,3 1,528 E os “ Y no e) 4% on, N 346 C o VA No 495,6 496,1 1,759 E Ss. NA dó “OH HHne cH fo 4% ou, Ns 347 (CS WZ NO) 495,6 496,1 1,758 E Ss. NA dó OH; Hnc cH fo No ou, 248 ER 24336 4343 1.55 P o CH N RX no fo 4% eu, CH 349 ESB 4336 434,3 1,55 o Hs N X% DO e) He CH CHy ee pe) | O Mes cn, 351 d 455,6 456,3 "lose Pre]: |
DI 352 VAZ N ao076 4082 164 "és Pr) | O "à cs on,
RE FE EXEMPLO 355 1-(2-(3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5- il)]Mmorfolino)-2-metilpropan-2-ol OH o % o NS (355)
[00279] A uma solução de 2-(3-isopropil-2-(8-metil- [1,2 ,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)morfolina, HCl (0,026 9, 0,063 mmol) e 1-cloro-2-metilpropan-2-ol (10,28 mg, 0,095 mmol) em DMF (1,00 mL) foi adicionado K2CO; (0,044 g, 0,316 mmol) em tempe- ratura ambiente, em seguida agitado a 90ºC por 16 horas. LCMS bruto mostrou formação de produto, a massa de reação foi filtrada e o filtrado concentrado para dar origem ao produto bruto. O material bruto foi puri- ficado por purificação LCMS preparativa usando o método D?2, as fra- ções contendo o produto foram combinadas e secadas usando o eva- porador centrífugo Genevac para dar origem a 1-(2-(3-isopropil-2-(8- metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il) morfolino)-2-metilpro- pan-2-ol (0,0076 g, 0,017 mmol, 27% de rendimento) como um sólido pálido. Tempo de retenção por LCMS 1,923 min [E]. MS m/z: 448,2 [M+H]*; *H RMN (400 MHz, CD3O0D) 5 ppm 8,72 (s, 1 H), 8,47 (s, 1 H),
7,79 (s, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,38 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,18 (d J=8,4 Hz, 1H), 4,04-3,90 (m, 2 H), 3,80 (s, 1 H), 3,38-3,35 (m, 1 H), 3,13-3,07 (m, 1 H), 3,00-2,94 (m, 1 H), 2,71 (s, 3 H), 2,60-2,51 (m, 1 H), 2,49-2,38 (m, 3 H), 1,52 (dd, J =7,2, 1,2 Hz, 6 H), 1,26 (s, 3 H), 1,25 (s, 3 H).
[00280] Os seguintes exemplos foram preparados de acordo com o procedimento geral usado para preparar o Exemplo 355. Tabela 33 (min) CO 4% eu, CH; es rr CO He. CH; CH,
ES EEE EXEMPLO 359 2-(etil(metil)amino)-1-(2-(3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazolo [1,5-a]pi- ridin-6-i1)-1H-indol-5-il)]morfolino)etanona fo 4% ou, O-cH, CH; O N NX NO) N (359) Exemplo 359A: 2-cloro-1-(2-(3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-6-il)-1H-indol-S-il)]morfolino)etanona fo "or, O-CH; N = Nº (359A)
[00281] A uma solução de 2-(3-isopropil-2-(8-metóxi- [1,2,A4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)]morfolina (0,120 g, 0,307 mmol) em DCM (3,00 mL) foram adicionados TEA (0,214 mL, 1,533 mmol) e cloreto de 2-cloroacetila (0,037 mL, 0,460 mmol) a 0ºC, em se- guida foi agitada na mesma temperatura durante 4 horas. LCMS bruto mostrou formação de produto, a reação foi interrompida bruscamente com água (5 mL), extraída com DCM (2 X 20 ML) e os extratos orgânicos combinados foram concentrados e secados sob vácuo para dar origem ao produto bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel em um instrumento ISCO usando coluna de sílica de 129, o composto foi eluído em 70% de EA em hexanos, a fração foi coletada e concentrada para dar origem a 2-cloro-1-(2-(3-isopropil-2-(8-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-i1)-1H-indol-5-il)]morfolino)etanona — (0,042 9, 0,090 mmol, 29% de rendimento) como um sólido gomoso. Tempo de retenção por LCMS 1,12 min [E]. MS m/z: 468,4 [M+H]*. Exemplo 359:
[00282] A uma solução de 2-cloro-1-(2-(3-isopropil-2-(8-metóxi- [1,2 4]triazolo[1,5-a] piridin-6-il)-1H-indol-S-il)]morfolino)etanona (0,012 9, 0,026 mmol) e N-metiletanamina (4,55 mg, 0,077 mmol) em mistura de solventes THF (1,00 mL) e DMF (0,500 mL) foi adicionado TEA (0,2 mL, 1,435 mmol) em temperatura ambiente, em seguida a mistura foi agitada na mesma temperatura durante 16 horas. LCMS bruto não mos- trou nenhum material de partida e formação de produto. A massa de reação foi purificada por purificação LCMS preparativa usando o método D2, as frações contendo o produto desejado foram combinadas e seca- das usando o evaporador centrífugo Genevac para dar origem a 2- (etil(metil)amino)-1-(2-(3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piri- din-6-il)-1H-indol-5-il) morfolino)etanona (0,006 g, 0,012 mmol, 47 % de rendimento) como um sólido pálido. Tempo de retenção por LCMS 1,467 min [E]. MS m/z: 491,1 [M+H]*; *H RMN (400 MHz, CD30D) 5 ppm 8,49 (s, 1 H), 8,43 (s, 1 H), 7,86 (d, J = 11,2 Hz, 1 H), 7,43 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 7,28 — 7,23 (m, 2 H), 4,65-4,61 (m, 1 H), 4,52 — 4,44 (m, 1 H), 4,13 (s, 3 H), 4,12-4,07 (m, 1 H), 3,90-3,75 (m, 2 H), 3,45-3,35 (m, 2H),
3,09-2,90 (m, 3 H), 2,73-2,68 (m, 2 H), 1,54 (d, J = 6,8 Hz, 6 H), 1,32 — 1,26 (m, 3 H).
[00283] Os seguintes exemplos foram preparados de acordo com o procedimento geral usado para preparar o Exemplo 359. Tabela 34 (o Mom oc paes er é | Dá H N o O "er oc es Fr EXEMPLOS 362 E 363 3-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)quinuclidina
YZ N = CH; (362-363) Intermediário 362A: 3-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5- iI)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-2-eno
YZ N = CH: (362A)
[00284] A uma solução de 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol (300 mg, 0,769 mmol) e 1-azabiciclo[2,2,2]oct-2-en-3-iltrifluorometanossulfonato (237 mg, 0,922 mmol) em um frasco de base redonda de 100 ml foi adicio- nado THF (10 mL) seguido de solução aquosa de fosfato de tripotássio (245 mg, 1,153 mmol). A massa de reação foi desgaseificada com ar- gônio por 20 min antes da adição de aduto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (62,8 mg, 0,077 mmol). O sistema foi evacuado sob vácuo (através de uma agulha de uma linha de coletores de nitrogênio/vácuo) e preenchido com gás nitrogênio. A massa de reação foi aquecida a 75ºC durante 12 ho- ras. A mistura de reação foi diluida com EtOAc (100 mL), lavada com água (2X 50 mL) e salmoura (50 mL), secada (Na2SO:), filtrada e o fil- trado concentrado para dar origem ao produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel em um instrumento ISCO usando coluna de sílica-gel de 24 g, o composto foi eluído ao longo de um gradiente de 20 minutos com 0% a 50% de EtOAc/hexanos, as fra- ções foram coletadas e concentradas para dar origem a 3-(2-(2,6-dime- tilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-2-eno - (0,1 9, 0,387 mmol, 39 % de rendimento) como um sólido branco. Tempo de retenção por LCMS 2,51 min [G]. MS m/z: 258 [M + H]J*. Exemplos 362 e 363:
[00285] Auma solução de 3-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H- indol-5-il)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-2-eno (60 mg, 0,161 mmol) em acetato de etila (10 mL) foi adicionado Pd/C (17,19 mg, 0,161 mmol), em se- guida foi agitada em temperatura ambiente sob bexiga de gás H2> du- rante 12 horas, a massa de reação foi filtrada e concentrada para pro- duzir origem ao composto bruto. O material bruto foi purificado por HPLC quiral para separar os enantiômeros. As frações contendo o com- posto desejado foram combinadas e evaporadas até a secura usando Genevac para dar origem ao: Exemplo 362 (Enantiômero 1): (0,003 g, 5,4% de rendimento) como um sólido branco pálido. Tempo de retenção por LCMS 1,08 min [E], MS m/z: 374 (M+H); *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 11,05 (s, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 7,31 (d, y = 8,40 Hz, 1H), 7,14 (s, 2H), 7,06 (d, J = 7,60 Hz, 1H), 2,82-2,84 (m, 4H), 2,72-2,78 (m, 2H), 2,62-2,66 (m, 2H), 2,33- 2,39 (m, 1H), 1,82 (s, 6H), 1,64-1,72 (m, 4H), 1,45 (d, Jy = 4,00 Hz, 6H). Exemplo 363 (Enantiômero 2): (0,0025 g, 5,2% de rendimento) como um sólido branco pálido. Tempo de retenção por LCMS 1,08 min [E], MS m/z: 374 (M+H); *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 11,05 (s, 1 H),
7,79 (s, 1 H), 7,31 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 7,14 (s, 2H), 7,06 (d, J = 7,60 Hz, 1H), 2,82-2,84 (m, 4H), 2,72-2,78 (m, 2H), 2,62-2,66 (m, 2H), 2,33- 2,39 (m, 1H), 1,82 (s, 6H), 1,64-1,72 (m, 4H), 1,45 (d, J = 4,00 Hz, 6H).
[00286] Os seguintes exemplos foram preparados de acordo com o procedimento geral usado para preparar os Exemplos 362 e 363. Tabela 35 364 N XY — 399,5 400,3 477 =N é ÃO HC, CH; CH; 365 O 399,5 400,2 478 NR =N EXEMPLO 366 8-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-i1)-3-isopropil-1H-indol-5-i1)-1,3-diazas- piro[4,5]decano-2,4-diona HN o o, He CH; CH, H N =: Y tZ cH; (366) Intermediário 366A: 2-(2,6-dimetilpiridin-4-i1)-5-(2,4-dioxo-1,3-diazas- piro[4,5]decan-8-il)-3-isopropil-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila
ANO o, He CH; CH, H N — é YZ o CH; º ATers 4: ch; — (366A)
[00287] A uma solução de 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(4- oxociclo-hexil)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila (0,1 g, 0,217 mmol) em metanol (5 ml), foram adicionados carbonato de amônio (0,063 9,
0,651 mmol) e cianeto de potássio (0,028 g, 0,434 mmol) em tempera- tura ambiente, em seguida a mistura de reação foi agitada a 70ºC du- rante 12 horas. A massa de reação foi interrompida bruscamente com água, extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi evaporada e purificada por cromatografia em sílica-gel usando 2-(2,6-dimetilpiridin- 4-11)-5-(2,4-dioxo-1,3-diazaspiro[4,5]decan-8-il)-3-isopropil-1H-indol-1- carboxilato de terc-butila (0,1 g, 0,187 mmol, 82 % de rendimento) como um sólido branco pálido. Tempo de retenção por LCMS 2,94 min [E], MS m/z: 531 (M+H). Exemplo 366:
[00288] Uma solução de 2-(2,6-dimetilpiridin-4-11)-5-(2,4-dioxo-1,3- diazaspiro[4,5]decan-8-il)-3-isopropil-1H-indol-1-carboxilato de terc-bu- tila (0,1 g, 0,188 mmol) em dioxano-HCI (2 mL) foi agitada durante 5 horas. A massa de reação foi concentrada para dar origem a um produto bruto. As amostras brutas foram purificadas por HPLC preparativa de fase reversa, usando o método D1. As frações contendo o composto desejado foram combinadas e evaporadas até a secura utilizando Ge- nevac para dar origem a 8-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-in- dol-5-il)-1,3-diazaspiro[4,5]decano-2,4-diona (0,002g, 2,56% de rendi- mento) como um sólido branco pálido. Tempo de retenção por LCMS 1,3 min [E], MS m/z: 431 (M+H); 1THNMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11,10 (s, 1H), 10,80 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,26 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,09 (d, J = 1,60 Hz, 2H), 4,10-4,21 (m, 2H), 3,32- 3,38 (m, 4H), 1,82-1,84 (m, 8H), 1,45 (d, J = 4,00 Hz, 6H). EXEMPLO 367 2-(3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)- 5,5-dimetilmorfolina nes Ú HC,
E ESP (367)
Intermediário 367A: 2-((2-hidróxi-2-(4-nitrofenil)etil)amino)-2-metilpro- pan-1-ol 7 or (3670)
[00289] Auma solução de 2-(4-nitrofenil)oxirano (8 g, 48,4 mmol) em metanol (160 mL) foi adicionado 2-amino-2-metilpropan-1-ol (11,99 mL, 121 mmol) e a massa foi agitada a 70ºC durante 4 horas. A massa de reação foi concentra e o resíduo foi interrompido bruscamente com água fria, e extraído com DCM (150 mL), secada sobre Na2SOs,, e concen- trada para dar origem à 2-((2-hidróxi-2-(4-nitrofenil)etil)amino)-2-metil- propan-1-ol (9,2 g, 35,5 mmol, 73% de rendimento) como líquido vis- coso. Tempo de retenção por LCMS 0,99 min [E], MS m/z: 255 (M+H). Intermediário 367B: 5,5-dimetil-2-(4-nitrofenil)morfolina o o NEI DS, 13676)
[00290] A uma solução de 2-((2-hidróxi-2-(4-nitrofenil)etil)amino)-2- metilpropan-1-ol (30 g, 118 mmol)) em DCM (10 mL) foi adicionado H2SO, (50 mL, 938 mmol) a 0ºC, agitada durante 5 minutos, e em se- guida agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A reação foi interrompida bruscamente em gelo. A mistura de reação foi neutralizada com 10% de NaOH (500mL), o pH da camada aquosa foi levado a 8. À camada aquosa foi extraída com DCM e a camada orgânica foi secada sobre Na2SO, e concentrada para dar origem a 5,5-dimetil-2-(4-nitrofe- nil)morfolina (129, 35,6 mmol, 30% de rendimento) como um sólido amarelo pálido. Tempo de retenção por LCMS 1,23 minuto [E], MS m/z: 237 (M+H). Intermediário 367C: 5,5-dimetil-2-(4-nitrofenil)morfolina-4-carboxilato de terc-butila
RAID Boc (367C)
[00291] A uma solução de 5,5-dimetil-2-(4-nitrofenil)morfolina (4 9, 16,93 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionado TEA (4,72 mL, 33,9 mmol) a 0ºC, agitada durante 5 minutos, e em seguida foi adicionado gota a gota BOC-anidrido (5,90 mL, 25,4 mmol), e em seguida agitada à tem- peratura ambiente por 16 horas. A massa de reação foi interrompida bruscamente com água (15 mL), ambas as fazes foram separadas, a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 X 50 mL), os extratos orgâà- nicos combinados foram secados (Na2SO4) e concentrados para dar ori- gem ao composto bruto. Isso foi ainda mais purificado por cromatografia em sílica-gel usando coluna de sílica de 80 g, o composto foi eluído em CHCl3: MeOH (9:1), as frações foram coletadas e concentradas para dar origem a 5,5-dimetil-2-(4-nitrofenil)morfolina-4-carboxilato de terc-butila (2,29, 6,47 mmol, 38 % de rendimento) como um sólido branco. Tempo de retenção por LCMS 3,62min [E], MS m/z: 337 (M+H) Intermediário 367D: 2-(4-aminofenil)-5,5-dimetilmorfolina-4-carboxilato de terc-butila
CIO Boc (367D)
[00292] A uma solução de 5,5-dimetil-2-(4-nitrofenil)morfolina-4-car- boxilato de terc-butila (2,3 g, 6,84 mmol) em metanol (80 mL) foi adicio- nado Pd/C (0,728 g, 6,84 mmol) e agitada em temperatura ambiente sob hidrogênio durante 2 horas. A mistura de reação foi passada através da almofada de celita e concentrada para dar origem a 2-(4-aminofenil)- 5,5-dimetilmorfolina-4-carboxilato de terc-butila (1,89, 5,64 mmol, 82%) como um sólido branco. Tempo de retenção por LCMS 2,65 minutos [E], MS m/z: 307 (M+H). Intermediário 367E: 2-(4-amino-3-iodofenil)-5,5-dimetilmorfolina-4-car- boxilato de terc-butila 1
A ID Boc (367E)
[00293] A uma solução de 2-(4-aminofenil)-5,5-dimetilmorfolina-4- carboxilato de terc-butila (5 g, 16,32 mmol) em mistura de solvente de DCM (100 mL) e metanol (50,00 mL) foram adicionados carbonato de cálcio (5,23 g, 52,2 mmol) e benziltrimetilamoniodicloroiodato (5,68 9, 16,32 mmol) em temperatura ambiente, em seguida a suspensão foi agi- tada na mesma temperatura durante 2 horas. A massa de reação foi diluída com água (20 mL), extraída com EtOAc e o extrato orgânico combinado foi concentrado para dar origem a um produto bruto. O pro- duto bruto foi ainda purificado por cromatografia em sílica-gel para dar origem a 2-(4-amino-3-iodofenil)-5,5-dimetilmorfolina-4-carboxilato de terc-butila (2,1 g, 4,76 mmol, 29%) como um sólido esbranquiçado. Tempo de retenção por LCMS 3,31min [E], MS m/z: 433 (M+H). Intermediário 367F: 2-(3-iodo-4-((3-metilbut-2-en-1-il)amino)fenil)-5,5- dimetilmorfolina-4-carboxilato de terc-butila He o H3C O, N 1 CH E CA a5
[00294] A uma solução de 2-(4-amino-3-iodofenil)-5,5-dimetilmorfo- lina-4-carboxilato de terc-butila (2,1 g, 4,86 mmol) em THF (25 mL) foi adicionado LDA (3,64 mL, 7,29 mmol) a -10ºC, em seguida levado a 10ºC em 30 minutos, e agitada na mesma temperatura durante 30 mi- nutos. A solução foi resfriada a -76ºC e foi adicionado 1-bromo-3-metil- but-2-eno (0,673 mL, 5,83 mmol), depois levada à temperatura ambiente e agitada na mesma temperatura durante 3 horas. A reação foi interrom- pida bruscamente com salmoura. A mistura de reação foi extraída com EtOAc (2 X 200 ml), os extratos orgânicos combinados foram secados (Na28SO3,4) e concentrados para dar origem ao composto bruto. O produto bruto foi ainda purificado por cromatografia em sílica-gel usando n-he- xano : acetato de etila para dar origem a 2-(3-iodo-4-((3-metilbut-2-en- 1-il) amino)fenil)-5,5-dimetilmorfolina-4-carboxilato de terc-butila (0,85
9, 1,7 mmol, 35%) como um líquido viscoso. Tempo de retenção por LCMS 4,38 minutos [E], MS m/z: 501 (M+H). Intermediário 367G: 2-(3-isopropil-1H-indol-5-i1)-5,5-dimetilmorfolina-4- carboxilato de terc-butila He o Hã CH; ro H (367G)
[00295] “Uma solução de 2-(3-iodo-4-((3-metilbut-2-en-1-il) amino)fe- nil)-5,5-dimetilmorfolina-4-carboxilato de terc-butila (1 g, 1,998 mmol) em acetonitrila (10 mL) foi desgaseificada durante 10 minutos com ar- gônio e adicionado TEA (0,836 mL, 6,00 mmol) seguido por Pd(OAc)2 (0,045 g, 0,200 mmol), e então aquecida a 110ºC durante 12 horas. À reação foi monitorada por LCMS. LC/MS mostrou a formação do produto desejado juntamente com o material de partida. Mais TEA (0,836 mL, 6,00 mmol) foi adicionado e desgaseificado durante 2 minutos com ar- gônio e Pd(OAc)2 foi adicionado (0,045 g, 0,200 mmol) e a reação con- tinuada durante mais 12 horas. A massa de reação foi concentrada para dar origem a um produto bruto. A massa bruta foi posteriormente purifi- cada por cromatografia em sílica-gel usando coluna de sílica de 24 9, para dar origem a 2-(3-isopropil-1H-indol-5-i1)-5,5-dimetilmorfolina-4- carboxilato de terc-butila (0,4 g, 1,052 mmol, 52%) como um sólido branco. Tempo de retenção por LCMS 3,79 min [E], MS m/z: 373 (M+H). Intermediário 367H: 2-(2-bromo-3-isopropil-1H-indol-5-i1)-5,5-dimetil morfolina-4-carboxilato deterc-butila medo He. CH;
ETA H (367H)
[00296] A uma solução de 2-(3-isopropil-1H-indol-5-i1)-5,5-dimetil- morfolina-4-carboxilato de terc-butila (1,1 g, 2,95 mmol) em DCE (4 mL) foi adicionado NBS (0,526 g, 2,95 mmol) a -10ºC, depois levado a 10ºC em 30 min, e agitado a essa temperatura durante 30 minutos. A massa de reação foi interrompida bruscamente com salmoura, extraída com DCM (2 X 20 ml), os extratos orgânicos combinados foram secados (Na2SO4) e concentrados para dar origem ao composto bruto. Isso foi ainda mais purificado por cromatografia em sílica-gel usando coluna de sílica de 40 g, para dar origem a 2-(2-bromo-3-isopropil-1H-indol-5-il)- 5,5-dimetilmorfolina-4-carboxilato de terc-butilai (0,8 g, 1,595 mmol, 54%). Tempo de retenção por LCMS 3,89 minutos [E], MS m/z: 451 (M+H). Intermediário 3671: 2-(3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a] piridin- 6-i1)-1H-indol-5-i1)-5,5-dimetilmorfolina-4-carboxilato de terc-butila Boc Ex N He, CH; CH ui nº (3671)
[00297] 2-(3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-i1)-1H- indol-5-i1)-5,5-dimetilmorfolina-4-carboxilato de Terc-butila (0,59, 0,943mmol, 53,2%) foi preparado de acordo com o procedimento geral descrito no intermediário 281J, usando 2-(2-bromo-3-isopropil-1H-indol- B-i1)-5,5-dimetil morfolina-4-carboxilato deterc-butila (0,8 9, 1,772 mmol) como o Intermediário de partida. Tempo de retenção por LCMS 3,5 mi- nutos [E], MS m/z: 504 (M+H).
[00298] Os seguintes Intermediários foram preparados de acordo com o procedimento geral usado para preparar o Intermediário 3671. Tabela 36 tenção (min)
N He - CH; Exemplo 367:
[00299] 2-(3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-i1)-1H- indol-5-i1)-5,5-dimetil morfolina (0,15 g, 0,368 mmol, 95%) foi preparada como descrito pelo Exemplo 155, usando 2-(3-isopropil-2-(8-metil- [1,2 A4]triazolo[1,5-a]piridin-6-i1)-1H-indol-5-i1)-5,5-dimetilmorfolina-4-car- boxilato de Terc-butila (0,195 g, 0,388 mmol) como o intermediário de partida. Tempo de retenção por LCMS 1,38 minuto [E], MS m/z: 404 (M+H); *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 11,39 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,21 (d, J = 4,00 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 0,80 Hz, 1H), 4,84-4,85 (m, 1H), 3,79-3,80 (m, 2H), 3,56 (s, 6H), 3,49 (d, J = 6,80 Hz, 3H), 2,51 (d, J = 1,60 Hz, 3H), 1,46 (d, J = 6,40 Hz, 6H).
[00300] Os seguintes exemplos foram preparados de acordo com o procedimento geral usado para preparar no Exemplo 367. Tabela 37 368 HN = 419,5 420,3 1,201 Ee rr "Sore Pr] | H, P ne, CH; ns H;C CH; meto 4% en, N 37 Ao çÇA 4176 4183 1.297 E Fes pel |
EXEMPLOS 372 E 373 2-(dimetilamino)-1-(2-(3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin- 6-i1)-1H-indol-5-i1)-5,5-dimetilmorfolino)etanona to He o o CH;
30. N Nº (372-373)
[00301] A uma solução de 2-(3-isopropil-2-(8-metil- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-i1)-1H-indol-5-i1)-5,5-dimetilmorfolina (0,1 g, 0,248 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionado 2-(dimetilamino)ácido acé- tico (0,051 g, 0,496 mmol)), TEA (0,104 mL, 0,743 mmol), e seguido pela adição de HATU (0,141 g, 0,372 mmol) sob uma atmosfera de ar- gônio, a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas. A massa de reação foi em seguida concentrada para remover o DMF para dar origem a um produto bruto. As amostras brutas foram purificadas por HPLC preparativa de fase reversa usando o método D1. As frações contendo o composto desejado foram combinadas e evapo- radas até a secura utilizando Genevac para dar origem ao racemato 2- (dimetilamino)-1-(2-(3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6- il)-1H-indol-5-i1)-5,5-dimetilmorfolino)etanona (0,001g9, 2% de rendi- mento) como um sólido branco pálido. Tempo de retenção por LCMS 1,96 minuto [E], MS m/z: 489 (M+H); *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 11,23 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,61 (s,1H), 7,34 (d, Jy = 8,3 Hz, 1H), 7,17-7,09 (m, 1H), 4,57 (br. s., 1H), 3,90 (s, 2H), 3,69 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,58 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,27 (t, J =7,0 Hz, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 2,73 (br. s., 1H), 2,67 (br. s., 1H), 2,63 (s, 3H), 1,42 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,44 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,19-1,09(m, 3H), 1,05 (br. s., 3H).
[00302] O 2-(dimetilamino)-1-(2-(3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazolo [1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)-5,5-dimetilmorfolino)etanona racêmico foi purificado por HPLC Quiral usando Coluna: Chiralcel OJ-H (250 X
4,6)mm, 5 um, % de CO>: 70%, % de cossolvente: 30% (0,2% DEA em IPA), Vazão Total: 80,0 g/min, Contrapressão: 100 bar, Temperatura: 30 ºC, UV: 230 nm. As frações foram coletadas, concentradas e liofilizadas para dar origem aos enantiômeros.
[00303] “Exemplo 372 (Enantiômero 1): (0,003 g, 2,02 % de rendi- mento) como um sólido branco pálido. Tempo de retenção por LCMS 1,64 minuto [E], MS m/z: 489 (M+H); 'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 11,23 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,61 (s,1H), 7,34 (d, Jy = 8,3 Hz, 1H), 7,17-7,09 (m, 1H), 4,57 (br. s., 1H), 3,90 (s, 2H), 3,69 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,58 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,27 (t, J =7,0 Hz, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 2,73 (br. s., 1H), 2,67 (br. s., 1H), 2,63 (s, 3H), 1,42 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,44 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,19-1,09(m, 3H), 1,05 (br. s., 3H).
[00304] Exemplo 373 (Enantiômero 2): (0,0029 g, 2,0 % de rendi- mento) como um sólido branco pálido. Tempo de retenção por LCMS 1,66 minuto [E], MS m/z: 489 (M+H); 'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 11,22 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,34 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,56 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,90 (s, 2H), 3,69 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 3,58 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,29-3,23 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 2,73 (br. s., 1H), 2,63 (s, 3H), 1,42 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,44 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,11 (br. s., 3H), 1,05 (s, 3H).
[00305] Os seguintes exemplos foram preparados de acordo com o procedimento geral usado para preparar os Exemplos 372 e 373. Tabela 38 37 NL 5046 sosa 139 Test
EXEMPLOS 375 E 376 2-(3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-i1)-1H-indol-5-il)- 4,5,5-trimetilmorfolina nes & 4% eu PoE é o (375-376)
[00306] 2-(3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-i1)-1H- indol-5-i1)-4,5,5-trimetilmorfolina (0,001 g, 1,02% de rendimento) foi pre- parado de acordo com o procedimento geral descrito no Exemplo 289 usando 2-(3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-i1)-1H-in- dol-5-i1)-5,5-dimetilmorfolina (50 mg, 0,124 mmol) como o Intermediário de partida. Tempo de retenção por LCMS 1,90 minuto [E], MS m/z: 418 (M+H); *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 11,22 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,34 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,15 (d, J=8,3 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,59 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,28- 3,23 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,20 (br. s., 3H), 1,43 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,44 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,09 (br. s., 3H), 1,02 (br. s., 3H).
[00307] O 2-(3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)- 1H-indol-5-il)-4,5,5-trimetilmorfolina racêmico foi purificado por HPLC quiral usando Coluna: Chiralcel OJ-H(250 X 4,6)mm, 5 um, % de CO;: 70%, % de cossolvente: 30% de (0,2% DEA em IPA), Vazão Total: 80,0 g/min, Contrapressão: 100 bar, Temperatura: 30ºC, UV: 230 nm. As fra- ções foram coletadas, concentradas e liofilizadas para dar origem aos enantiômeros.
[00308] Exemplo 375 (Enantiômero 1): (1,2 mg, 2,52% de rendi- mento) como um sólido branco pálido. Tempo de retenção por LCMS 1,563 min [E], MS m/z: 418 (M+H); *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 11,22 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,34 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,59 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,28-3,23 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,20 (br. s.,
3H), 1,43 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,44 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,09 (br. s., 3H), 1,02 (br. s., 3H).
[00309] “Exemplo 376 (Enantiômero 2): (0,5 mg, 2,02 % de rendi- mento) como um sólido branco pálido. Tempo de retenção por LCMS 1,56 min [E], MS m/z: 418 (M+H); *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 11,22 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,34 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,58 (br. s., 1H), 3,27-3,18 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,20 (br. s., 3H), 1,43 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,44 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,15 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 1,12-0,88 (m, 6H).
[00310] Os seguintes exemplos foram preparados de acordo com o procedimento geral usado para preparar os Exemplos 375 e 376. Tabela 39 médio "en o-CH; N > EXEMPLOS 379 E 380 2-(2-(3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5- il)-5,5-dimetilmorfolino)-N N-dimetilacetamida meo He CH; CH, N = CH (379-380)
[00311] A uma solução de 2-(3-isopropil-2-(8-metil- [1,2 A4]triazolo[1,5-a]piridin-6-i1)-1H-indol-5-il)-5,5-dimetilmorfolina — (75 mg, 0,186 mmol) em THF (1) e DMF (1 mL), foram adicionados TEA (0,078 mL, 0,558 mmol), 2-cloro-N,N-dimetilacetamida (45,2 mg, 0,372 mmol) em temperatura ambiente e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 14 horas. A suspensão preta resultante foi diluída com acetato de etila, filtrada e concentrada sob vácuo para dar origem a um produto bruto. As amostras brutas foram purificadas por HPLC prepara- tiva de fase reversa usando o método D1. As frações contendo o com- posto foram combinadas e evaporadas até a secura utilizando Genevac para dar origem a 2-(2-(3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piri- din-6-il)-1H-indol-5-i1)-5,5-dimetilmorfolino)-N, N-dimetilacetamida racê- mico (0,001g, 1,02% de rendimento) como um sólido branco pálido. Tempo de retenção por LCMS 1,43 min [E], MS m/z: 489 (M+H); *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 11,29 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,20 (d, J =7,1 Hz, 1H), 4,74 (dd, J = 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,79 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 3,61 (br. s., 2H), 3,56-3,51 (m, 1H), 3,29-3,21 (m, 2H), 2,99-2,88 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,58 (br. s, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,45 (dd, J=7,1,2,2 Hz, 3H), 1,41 (s, 3H), 1,16 (d, Jy = 7,3 Hz, 6H).
[00312] O 2-(2-(3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6- il)-1H-indol-5-i1)-5,5-dimetilmorfolino)-N N-dimetilacetamida — racêmico foi purificado por HPLC quiral usando Coluna: Chiralcel OJ-H(250 X 4,6)mm, 5 um, % de CO>: 70%, % de cossolvente: 30% (0,2% DEA em IPA), Vazão Total: 80,0 g/min, Contrapressão: 100 bar, Temperatura: 30ºC, UV: 230 nm. As frações foram coletadas, concentradas e liofiliza- das para dar origem aos enantiômeros.
[00313] Exemplo 379 (Enantiômero 1): (0,011g, 0,023 mmol, 12 % de rendimento) como um sólido branco pálido. Tempo de retenção por LCMS 1,43 minuto [E], MS m/z: 489 (M+H); *H RMN (400 MHz, DMSO- des) ô ppm 11,29 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,20 (d, J =7,1 Hz, 1H), 4,74 (dd, J=11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,79 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 3,61 (br. s., 2H), 3,56-3,51 (m, 1H), 3,29-3,21 (m, 2H), 2,99-2,88 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,58 (br. s, 3H),
1,53 (s, 3H), 1,45 (dd, J = 7,1, 2,2 Hz, 3H), 1,41 (s, 3H), 1,16 (t, J =7,3 Hz, 6H).
[00314] Exemplo 380 (Enantiômero 2): (0,08 g, 0,016 mmol, 8 % de rendimento) como um sólido branco pálido. Tempo de retenção por LCMS 1,44 min [E], MS m/z: 489 (M+H); *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 11,29 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,20 (d, J =7,1 Hz, 1H), 4,74 (dd, JU = 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,79 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 3,61 (br. s., 2H), 3,56-3,51 (m, 1H), 3,29-3,21 (m, 2H), 2,99-2,88 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,58 (br. s, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,45 (dd, J =7,1, 2,2 Hz, 3H), 1,41 (s, 3H), 1,16 (d, J = 7,3 Hz, 6H).
[00315] Os seguintes exemplos foram preparados de acordo com o procedimento geral usado para preparar os Exemplos 379 e 380. Tabela 40 rei, o cu 381 n = 509,7 510,3 1,661 “ess Pr | ne, H3C, CHs CH 382 N = 461,6 4623 1,821 E rel, H3C, CH; o 383 N = 461,6 462,2 1,82 E Co ref, Co o 384 N = 509,7 510,3 1,662 E "less Pr) |
CH, 385 N = 475,6 476,4 1,93 E Cm
MAPA MA 386 LEA 502,7 503,0 1,691 E A Nets Vaso EH He e
EG me Mo 287 vn No so27 so30 1.692 E CH; HE oH ref, "o ses La DOAR 086 — | asos 1.626 e PANA N —= H HHec CH MFA ca n No 488 7 H Hne EXEMPLO 390 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-5S([5-(propan-2-il)-octa-hidropirrolo[3,4-c]pir- rol-2-illmetil)-1H-indol CH; —O-cH;
CNES O RD Ss 390) Intermediário 390A: 2-(3,4-dimetoxifeni!)-3-etil-1H-indol-5-il) metano! CH; = Oo-cH; o H º* (390A)
[00316] A uma solução de 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-car- boxilato de metila (19, 2,95 mmol) em THF (10 mL), foi adicionado LiAIH., (2,95 mL, 5,89 mmol) a -78ºC, em seguida a mistura foi agitada em tem- peratura ambiente durante 12 horas. A reação foi interrompida brusca- mente com água fria. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila ,passada por uma almofada de celita, a camada orgânica foi sepa- rada e secada sobre sulfato de sódio e concentrada para dar origem a um produto bruto, essa foi ainda mais purificada por cromatografia em sílica-gel em um instrumento ISCO usando coluna de sílica de 40 9, o composto foi eluído em 50% de éter de petróleo em acetato de etila, as frações foram coletadas e concentradas para dar origem a 2-(3,4-dime- toxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il) metanol (0,7 g, 2,203 mmol, 75%) como um sólido branco. Tempo de retenção por LCMS 2,06 min [G]. MS m/z: 312 [IM + HJ*. Intermediário 390B 2-(3, 4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-carbaldeído CH3 —=Oo-cH; O N O "a (390B)
[00317] A uma solução de (2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5- il)]metanol (250 mg, 0,803 mmol) em DCM (4 mL) foi adicionado dióxido de manganês (698 mg, 8,03 mmol) em temperatura ambiente, a sus- penção foi agitada na mesma temperatura durante 18 horas. A massa de reação foi diluída com DCM e passada por uma almofada de celita. A camada orgânica foi concentrada e secada sob vácuo para dar origem a 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-S5-carbaldeído (0,2 g, 0,388 mmol, 80%) como um sólido amarelo pálido. Tempo de retenção por LCMS 2,35 min [G]. MS m/z: 310 [M+H]*. Intermediário 390C: 4-((2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il) me- til)piperazina-1-carboxilato de terc-butila CH3 = Oo-cH; ia a MOO, Fen o ' (390C)
[00318] A uma solução de 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-car- baldeído (70 mg, 0,226 mmol) em metanol (5 mL) foram adicionados terc-butil piperazina-1-carboxilato (105 mg, 0,566 mmol), isopropóxido de titânio (IV) (0,166 mL, 0,566 mmol) e a massa de reação foi aquecida durante 12 horas. A mistura de reação foi resfriada, foi adicionado cia- noboro-hidreto de sódio (35,5 mg, 0,566 mmol), e a massa de reação foi agitada durante mais 8 horas. A massa de reação foi diluída com acetato de etila, os sólidos foram passados através de celita, o filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em sílica-gel usando co- luna de sílica de 24 g, CHCla: MeOH (9:1) como eluente, as frações fo- ram coletadas e concentradas para dar origem a 4-((2-(3,4-dimetoxife- nil)-3-etil-1H-indol-5-il)metil)piperazina-1I-carboxilato — de — terc-butila (0,050 g, 0,089 mmol, 40% de rendimento). Tempo de retenção por LCMS 2,1min [E], MS m/z: 480 (M+H). Exemplo 390:
[00319] Uma solução de 4-((2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il) metil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (380 mg, 0,063 mmol) em dioxano-HCI a 4M (5 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A massa de reação foi concentrada para dar origem ao produto bruto, as amostras brutas foram purificadas por HPLC preparativa de fase reversa usando o método D1. As frações contendo o composto de- sejado foram combinadas e evaporadas até a secura utilizando Gene- vac para dar origem a 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-5-(piperazin-1-ilmetil)- 1H-indol (0,005 g, 0,012 mmol, 19 % de rendimento) como um sólido branco. Tempo de retenção por LCMS 1,91 minuto [E], MS m/z: 416 (M+H). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6s) 5 ppm 10,94 (s, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 7,27 (d, J = 8,22 Hz, 1 H), 7,12-7,18 (m, 2 H), 7,07-7,11 (m, 1 H), 7,03 (dd, J = 8,25, 1,47 Hz, 1 H), 3,83 (d, J = 12,61 Hz, 6 H), 3,50 (s, 2 H), 2,84 (q, J = 7,61 Hz, 2 H), 2,69-2,74 (m, 4 H), 2,27-2,38 (m, 3 H), 1,90 (s, 3 H), 1,25 (t, J = 9,60 Hz, 3H).
[00320] O Exemplo seguinte foi preparado de acordo com o procedi- mento geral descrito para o Exemplo 390. Tabela 41 Tempo do tenção(min) CH; —o-cH,
EXEMPLO 392 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil--4f[5-(propan-2-il)-octa-hidropirrolo [3,4-c]pir- rol-2-ilJmetil)-1H-indol CH; = O-cH;
N o Os, CH (392)
[00321] Auma solução de 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-5-((hexa-hidro- pirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)]metil)-1H-indol (15 mg, 0,037 mmol) em me- tanol (5 mL) foram adicionados propan-2-ona (5,37 mg, 0,092 mmol), isopropóxido de titânio (IV) (0,027 mL, 0,092 mmol) e a massa de reação foi aquecida a 60ºC por 8 h. Foi adicionado cianoboro-hidreto de sódio a massa de reação (5,81 mg, 0,092 mmol) e em seguida foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. A massa de reação foi purificada por HPLC preparativa de fase reversa usando o método D1. As frações contendo o composto desejado foram combinadas e evaporadas até a secura utilizando Genevac para dar origem a 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil- 5-((S-isopropilhexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)]metil)- 1 H-indol (0,003g, 6,37 umol, 17% de rendimento) como um sólido branco. Tempo de retenção por LCMS 1,51 min [E], MS m/z: 448 (M+H); *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 10,94 (s, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 7,27 (d, J=8,22 Hz, 1H), 7,12-7,18 (m, 2 H), 7,07-7,11 (m, 1 H), 7,03 (dd, J = 8,25, 1,47 Hz, 1H), 3,83 (d, Jy = 12,61 Hz, 6 H), 3,50 (s, 2 H), 2,84 (q, J = 7,61 Hz, 2 H), 2,69-2,74 (m, 4 H), 2,27-2,38 (m, 3 H), 1,90 (s, 3 H), 1,25 (t JU =7,2 Hz, 3 H). EXEMPLO 393 2-(2,6-dimetilpiridin-4-i1)-5-[2-(morfolin-4-il)etil]-3-(propan-2-il)-1H-indol O ne CH3 cH;
N CH3 (393)
Intermediário 393A: 2-(2,6-dimetilpiridin-4-i1)-5-(2-etoxivinil)-3-isopropil- 1H-indol-1-carboxilato de (Z)-terc-butila 4% ou, CH, CH; PD CH; ese (393A)
[00322] Auma mistura contendo 5-bromo-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3- isopropil-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila (100 mg, 0,226 mmol), (Z)-1-etóxi-2-(tributilestanil)eteno (0,094 mL, 0,282 mmol), cloreto de te- tra-n-butilamônio (69,0 mg, 0,248 mmol) e cloreto de bis(trifenilfos- fina)paládio(Il) (4,75 mg, 6,77 umol) em um frasco com tampa de rosca foi adicionado DMF (2 mL). O frasco foi equipado com uma tampa de septo revestida com Teflon. O sistema foi evacuado sob vácuo (através de uma agulha de uma linha de coletores de nitrogênio/vácuo) e carre- gado com gás nitrogênio. O procedimento foi repetido três vezes. A agu- lha foi removida e o frasco foi aquecido a 80ºC durante 18 horas. A mis- tura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (50 mL), vertida em um funil de separação e lavada com solução aquosa de LiCI a 10% (3X10 mL) e solução aquosa saturada de NaCl (10 mL), secada (Na2SO;,), filtrada e concentrada para produzir origem ao produto bruto. O produto bruto foi dissolvido em uma pequena quantidade de DCM e carregado em uma coluna ISCO de sílica-gel de 24 g que foi eluído em um gradiente de 15 min com 0% a 50% de hexa- nos/etilacetato para dar origem a 2-(2,6-dimetilpiridin-4-11)-5-(2-etoxivi- nil)-3-isopropil-1H-indol-1-carboxilato de (Z)-terc-butila. Intermediário 393B: 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(2-0x0etil)- 1H-indol-1-carboxilato de terc-butila
HC, CHs CH, [ss = Seen HsE CHa (393B)
[00323] 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-5-(2-etoxivinil)-3-isopropil-1H-indol- 1-carboxilato de (Z)-terc-butila foi ressuspenso em THF (1 mL) e HCI aquoso a 1 N (100 uL) e a mistura foi aquecida a 50ºC durante 1 hora, resfriada em temperatura ambiente, basificada com K2HPO, aquoso a 1,5 M (5 mL) e extraída com etilacetato para dar origem a 2-(2,6-dime- tilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(2-0x0etil)-1H-indol-1-carboxilato de terc-bu- tila (50 mg, 0,123 mmol, 54,5 % de rendimento), m/e (407, M+1). *H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) 5 9,84-9,82 (m, 1H), 8,29 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,60-7,58 (m, 1H), 7,21 (dd, JU = 8,5, 1,8 Hz, 1H), 6,96-6,91 (m, 2H), 3,84-3,81 (m, 2H), 2,98-2,89 (m, 1H), 2,61-2,59 (m, 6H), 1,36 (d, J =7,0 Hz, 6H), 1,27-1,24 (m, 9H). Exemplo 393:
[00324] Uma mistura contendo 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil- 5-(2-0x0etil)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila (35 mg, 0,086 mmol), morfolina (15 mg, 0,17 mmol),e triacetoxiboro-hidreto de sódio (73,0 mg, 0,35 mmol) foram suspensos em THF (1 mL) e uma gota de ácido acé- tico foi adicionada. A mistura de reação foi agitada durante 20 horas, diluída com etilacetato (4 mL) e lavada com NaOH aquoso a IN (2X1 mL) e a camada de etilacetato concentrada. O resíduo foi tratado com 50% de TFA em DCM (1 mL) durante 30 minutos e a mistura de reação foi concentrada até a secura e redissolvida em mistura de solventes HPLC A e B (4/1, 2 mL), Fase Móvel A: 5:95 de acetonitrila : água com 0,1% de trifluoroácido acético; Fase Móvel B: 95:5 de acetonitrila : água com 0,1% de trifluoroácido acético). A amostra foi filtrada através de um filtro de seringa de membrana de nylon Acrodisc, 13 mm, 0,45 mícron e submetida à purificação por HPLC. O material bruto foi purificado por
LC/MS preparativa com as seguintes condições: Coluna: waters XBridge c-18, 19 x 200 mm, partículas de 5 À; Fase Móvel A: 5:95 de acetonitrila : água com acetato de amônio a 10 MM; Fase Móvel B: 95:5 de acetonitrila : água com acetato de amônio a 10 mM; Gradiente: 5 a 45% de B durante 19 minutos, em seguida uma retenção de 5 minutos em 100% de B; Vazão: 20 mL/min. As frações contendo o produto de- sejado foram combinadas e secadas por evaporação centrífuga para dar origem a 4-(2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5- i)etil)]norfolina (18,5 mg, 0,049 mmol, 57 % de rendimento. Tempo de retenção por LCMS 0,84 minuto QC-ACN-TFA-XB]. MS m/z: 378,3 (M+H). *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 11,09-11,04 (m, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,27 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,14 (s, 2H), 7,01-6,94 (m, 1H), 3,63-3,57 (m, 1H), 3,48 (br d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,34 (quin, J = 7,0 Hz, 1H), 3,19- 3,15 (m, 1H), 2,81 (brt, J =7,7 Hz, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,50-2,40 (br m, 10H), 1,45-1,43 (d, J =7,0 Hz, 6H). EXEMPLO 394 [3-etil-2-(2-metilpiridin-4-i1)-1 H-indol-5-il]|metanamina H2aN Y — O ao Intermediário 394A: 3-etil-2-(2-metilpiridin-4-i1)-1H-indol-5-carbonitrila HC, ch, é (394A)
[00325] Aum frasco de 20 ml com septo de alívio de pressão foi adi- cionado S5-cloro-3-etil-2-(2-metilpiridin-4-i1)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila (100 mg, 0,270 mmol), pré-catalisador Xphos de 2a. geração (149 mg, 0,189 mmol), ferrocianeto de potássio (49,7 mg, 0,135 mmol) e dioxano (4 mL). O frasco foi evacuado e purgado com N,. várias vezes. Acetato de potássio (3,31 mg, 0,034 mmol) em água (4 mL) foi adicio- nado ao frasco. O frasco foi evacuado e purgado com N, várias vezes.
O frasco foi aquecido a 100ºC durante 1 hora. LCMS indicou que a rea- ção estava completa. A mistura de reação foi diluída com salmoura (25 ml) e EtOAc (25 ml). As camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 20 ml). As camadas orgânicas foram com- binadas, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob vácuo. A espuma resultante foi purificada por cromatografia em sílica- gel em usando um instrumento ISCO (25 g de sílica, carga seca, 100% de hexanos a 100% de EtOAc). Frações semelhantes foram combina- das e concentradas sob vácuo para dar um sólido castanho. 3-Etil-2-(2- metilpiridin-4-i1)-1H-indol-5-carbonitrila isolado (64 mg, 0,245 mmol, 91 % de rendimento). LCMS (Método A1) em t= 0,66 min. (m+1 = 262) mostrou 1 produto principal com massa esperada. *H RMN (400MHz, DMSO-ds) 5 11,92 (s, 1H), 8,57 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,55-7,52 (m, 1H), 7,51-7,48 (m, 2H), 7,46-7,41 (m, 1H), 2,95 (q, J =7,5 Hz, 2H), 2,56 (s, 3H), 1,25 (t, J =7,5 Hz, 3H).
Exemplo 394:
[00326] A um frasco de base redonda de 25 ml purgado com N,, foi adicionado LAH (56 mg, 1.475 mmol) e THF (3 mL). O frasco foi resfri- ado a 0ºC em um banho de gelo. 3-Etil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5- carbonitrila (64 mg, 0,245 mmol) foi dissolvido em THF (3 mL) e adicio- nado durante 10 minutos ao frasco de base redonda. A agitação foi con- tinuada durante 1 hora a 0ºC. LCMS mostrou apenas o material de par- tida presente. A mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente e LAH adicional (56 mg, 1.475 mmol) foi adicionado. A mistura de rea- ção foi aquecida a 100ºC por 1 hora. LCMS indicou que a reação estava completa. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambi- ente, lentamente adicionada ao gelo e a mistura aquosa foi extraída com EtOAc (3x25 ml). Os orgânicos combinados foram secados sobre sul- fato de sódio, filtrados e secados sob vácuo para dar origem a um óleo marrom (42 mg). O óleo foi diluído com DMF (2 ml) e 1 ml! da solução foi submetido à SCP. O material bruto foi purificado por LC/MS prepara- tiva com as seguintes condições: Coluna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 angstrom; Fase Móvel A: 5:95 de acetonitrila : água com acetato de amônio a 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 de acetonitrila : água com acetato de amônio a 10 mM; Gradiente: O a 100% de B durante 15 minutos, em seguida uma retenção de 5 minutos em 100% de B; Vazão: mL/min. As frações que continham o produto foram combinadas e secadas por evaporação centrífuga para dar origem a (3-etil-2-(2-metil- piridin-4-il)-1H-indol-5-il)netanamina (9,8 mg, 0,037 mmol, 15 % de ren- dimento). Tempo de retenção por LCMS 0,78 min, M+H = 266 [Método QC-ACN-TFA-XB]. *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) ô ppm 11,27 (br. s., 1H), 8,51 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,40 (d, J= 4,5 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,85 (s, 2H), 2,96-2,88 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 1,84 (s, 2H), 1,27 (t J =7,3 Hz, 3H). EXEMPLO 395 3-(dimetilamino)-N-([3-etil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il]metil)pro- panamida
AA Ea H N ON H (395)
[00327] Aum frasco de 3,39 g (1 dracma) foram usados ácido 3- (di- metilamino) propanoico, HCI (17,37 mg, 0,113 mmol), EDC (21,67 mg, 0,113 mmol), HOBT (17,31 mg, 0,113 mmol), DMF (1 mL), e DIEA (0,026 mL, 0,151 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 5 mi- nutos. (3-etil-2-(2-metilpiridin-4-i1)-1H-indol-5-il) metanamina (20 mg, 0,075 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 25ºC durante a noite. A mistura de reação foi diluída com água (5 mL) e ex- traída com EtOAC (3x5 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas sob vácuo. À camada aquosa foi concentrada sob uma corrente de N2. Ambas as fra-
ções foram dissolvidas em DMF (2 ml) e purificadas por LC/MS prepa- rativa com as seguintes condições: Coluna: Waters XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 angstrom; Fase Móvel A: 5:95 de acetonitrila : água com acetato de amônio a 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 de acetoni- trila : água com acetato de amônio a 10 mM; Gradiente: 5 a 100% de B durante 20 minutos, em seguida uma retenção de 5 minutos em 100% de B; Vazão: 20 mL/min.
As frações contendo o produto foram combi- nadas e secadas por meio de evaporação centrífuga para dar origem a 3-(dimetilamino)-N-((3-etil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)metil)pro- panamida (11,2 mg, 0,031 mmol, 41% de rendimento). A pureza esti- mada pela análise LCMS foi de 100%. Tempo de retenção por LCMS 0,637 min, M+H=365 [Método QC-ACN-TFA-XB]. *H RMN (500MHz, DMSO-ds) 8 11,28 (s, 1H), 8,51 (d, J=5,1 Hz, 1H), 8,43 (br. s., 1H), 7,47 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,91 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,59-2,52 (m, 5H), 2,32 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,20 (s, 6H), 1,90 (s, 1H), 1,26 (t, J =7,4 Hz, 3H). EXEMPLOS 396 E 397 S-[(1-benzilpirrolidin-2-il) metil]-2-(8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6- il)-3-(propan-2-il)-1H-indol O Nos on, NS (8396-397) Intermediário 396A: 5-bromo-3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4] triazolo[1,5- a]piridin-6-il)-1H-indol-1-carboxila de terc-butilato H3C, Cs CH, é ANE do ne EE (396A)
[00328] A uma solução de 5-bromo-2-iodo-3-isopropil-1H-indol-1- carboxilato de terc-butila (0,456 g, 0,983 mmol), 8-metil-6-(4,4,5,5-tetra- metil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (0,255 o, 0,983 mmol), e PdCl2(dppf) (0,036 g, 0,049 mmol) em dioxano (6,55 mL) foi adicionado fosfato de potássio tribásico aquoso a 3 M (0,98 mL, 2,95 mmol) e a mistura bifásica foi desgaseificada com nitrogênio durante 10 minutos. O frasco foi selado e agitado a 70ºC. Após agitação durante 2 horas, a mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente. À mistura de reação foi concentrada e algumas impurezas foram removi- das por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel, hexanos/EtOAc 0 a 100%) para obter material com rendimento superior ao quantitativo (usado como tal em outras reações). Recuperação quantitativa conside- rada para fins de reação subsequente de 5-bromo-3-isopropil-2-(8-metil- [1,2 ,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)- 1 H-indol-1-carboxilato de terc-butila (0,461 g, 0,983 mmol, 100 % de rendimento). Tempo de retenção por LCMS 1,22 minuto [Método TS1l. MS (E*) m/z 469,1/471,1 (M+H/(M+2)+H).
Intermediário — 396B: 5-(5-cloropent-1-en-1-il)-3-isopropil-2-(8-metil- [1,2 4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-1-carboxilato de (E)-terc-butila HC, CHs CH Po N H. ÁTeHs * CH (396B)
[00329] A uma solução de 5-bromo-3-isopropil-2-(8-metil- [1,2,4]triazolo[1,5-a] piridin-6-il)- 1H-indol-1-carboxilato de terc-butila (0,461 g, 0,983 mmol), (E)-2-(5-cloropent-1-en-1-il)-4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolano (0,295 g, 1,278 mmol), e PdCl2(dppf) (0,036 9, 0,049 mmol) em dioxano (6,55 mL) foi adicionado fosfato de potássio tribásico aquoso a 3 M (0,983 mL, 2,95 mmol). A mistura bifásica foi desgaseificada com nitrogênio por 10 minuto. O frasco foi selado e a mistura de reação foi agitada a 90ºC. Após agitação por 3 horas, a mis- tura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente. Mais (E)-2-(5- cloropent-1-en-1-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano — (0,100 9, 0,433 mmol) foi adicionado, a mistura de reação foi desgaseificada com nitrogênio, aquecida a 90ºC por mais uma hora e depois resfriada em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel, hexanos/EtOAc 0 a 60%) para dar origem a 5-(5-cloropent-1-en-1-i1)-3-isopropil-2-(8-metil- [1,2 ,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-1-carboxilato de (E)-terc-butila. Tempo de retenção por LCMS 1,24 min [Método TS1]. MS (E*) m/z 493,3 (M+H). Intermediário 396C: 5-(5-(benzilamino)pent-1-en-1-il)-3-isopropil-2-(8- metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)- 1 H-indol-1-carboxilato de (E)-terc- butila HzC, Cs CH, Bo NS (396)
[00330] —5-(5-cloropent-1-en-1-i1)-3-isopropil-2-(8-metil- [1,2 ,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-1-carboxilato de (E)-terc-butila (107 mg, 0,217 mmol) foi dissolvido em DMSO (0,54 mL). TBAI (16 ma, 0,043 mmol) e benzilamina (95 ul, 0,868 mmol) foram adicionados. O frasco foi selado e aquecido a 90ºC com agitação. Após 5 horas, a mis- tura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e diluída com DCM. A mistura de reação foi lavada com água duas vezes e a camada orgânica foi concentrada. O material bruto foi purificado por cromatogra- fia em coluna rápida (sílica-gel, Hex/EtOAc O a 100%) para dar origem a 5-(5-(benzilamino)pent-1-en-1-il)-3-isopropil-2-(8-metil- [1,2 A4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-1-carboxilato de (E)-terc-butila (68 mg, 0,121 mmol, 55,6% de rendimento). Tempo de retenção por LCMS 0,93 min [Método TS1]. MS (E*) m/z 564,4 (M+H).
Intermediário 396D: 6-(5-((1-benzilpirrolidin-2-il)metil)-3-isopropil-1H-in- dol-2-i1)-8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina, TEA HzC, é“ (396D)
[00331] Uma solução de 5-(5-(benzilamino)pent-1-en-1-i1)-3-isopro- pil-2-(8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)- 1H-indol-1-carboxilato de (E)-terc-butila (68 mg, 0,121 mmol), TRIP tiofenol (28,5 mg, 0,121 mmol), e Ir(dF(CF3)ppy)2(bpy)PFs (2,4 mg, 2,4 umol) em DCM foi divi- dida em quatro frascos de reação e concentrado até a secura. A cada frasco foi adicionado 0,6 mL de dioxano e, em seguida, cada frasco foi desgaseificado por borbulhamento de nitrogênio através da solução por minutos. Cada frasco foi selado e irradiado com lâmpadas LED azuis de 34 W da marca Kessil. Dois frascos foram parados aos 30 minutos e os outros dois foram parados aos 60 minutos. Todos os 4 frascos foram combinados, concentrados e absorvidos em DCM (3 mL). Foi adicio- nado TFA (3 mL). Após 1 hora, a solução foi concentrada, absorvido em DCM, e neutralizada com solução de K2HPO, a 1,5 M. A camada orgâ- nica foi separada, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. Este material foi absorvido em DMF e purificado por LC/MS preparativa com as seguintes condições: Coluna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partí- culas de 5 um; Fase Móvel A: 5:95 de acetonitrila : água com acetato de amônio a 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 de acetonitrila : água com acetato de amônio a 10 mM; Gradiente: 20 a 60% de B durante 20 minutos, em seguida uma retenção de 5 minutos a 100% de B; Vazão: 20 mL/min. As frações contendo o produto foram combinadas e secadas por meio de evaporação centrífuga. O material foi ainda purificado por meio de LC/MS preparativa com as seguintes condições: Coluna: Xbridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5-um; Fase Móvel A: 5:95 de acetonitrila :
água com 0,1% de trifluoroácido acético; Fase Móvel B: 95:5 de aceto- nitrila : água com 0,1% de trifluoroácido acético; Gradiente: 15 a 55% de B durante 20 minutos, em seguida uma retenção de 5 minutos em 100% de B; Vazão: 20 mL/min. As frações contendo o produto foram combinadas e secadas por meio de evaporação centrífuga para dar ori- gem a 6-(5-((1-benzilpirrolidin-2-il)metil)-3-isopropil-1 H-indol-2-il)-8-me- til-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina, TFA (15,5 mg, 0,025 mmol, 21,13 % de rendimento). Tempo de retenção por LCMS 1,37 [QC-ACN-TFA-XB]. MS (E*) m/z 464,4 (M+H). *H RMN (600 MHz, DMSO-ds) 5 11,25 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,40-8,17 (m, 1H), 7,62-7,52 (m, 4H), 7,52- 7,46 (m, 3H), 7,34 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,98 (br d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,39 (br d, J = 12,7 Hz, 1H), 4,27 (br d, J = 12,5 Hz, 1H), 3,53-3,46 (m, 1H), 3,30-3,22 (m, 1H), 3,14-3,03 (m, 1H), 2,95-2,83 (m, 3H), 2,62 (s, 3H), 2,10-1,74 (m, 4H), 1,45 (dd, J = 18,8, 6,9 Hz, 6H). Exemplos 396 e 397:
[00332] “Uma porção deste material 6-(5 -((1-benzilpirrolidin-2-il)ne- til)-3-isopropil-1H-indol-2-i1)-8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]lpiridina, — TFA (14,1 mg, 0,024 mmol) foi absorvida em DCM e neutralizada com solu- ção dibásica de K2HPO, aquosa a 1,5 M. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para produzir 5,72 mg. O material foi separado por resolução quiral em um Berger Prep SFC MGII com uma coluna quiral de OD 25 x 3 cm, 5 um. Fase Móvel 70/30 CO2/MeOH com 0,1% DEA, taxa de vazão 85,0 mL/min. Detecção a 220 nm. Volume de injeção 1 mL de 5,72 mg dissolvido em 2,5 mL de MeOH. A concentração das frações deu origem aos Exemplos 396 e 397.
[00333] “Exemplo 396 (Isômero 1): (1,35 mg, 2,65 umol, 10,86 % de rendimento). Tempo de retenção por LCMS 0,76 minuto [método TS1] MS (E*) m/z 464,2
[00334] Exemplo 397 (Isômero 2): (1,28 mg, 2,485 umol, 10,18 % de rendimento). Tempo de retenção por LCMS 0,76 minuto [método TS1]
MS (E*) m/z 464,3 (M+H). EXEMPLO 398 2-(8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-3-(propan-2-il)-5-[(pirrolidin-2- il) metil]-1H-indol u 4% ou, cn, é (398)
[00335] — 5-(5-(benzilamino)pent-1-en-1-il)-3-isopropil-2-(8-metil- [1,2 ,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-1-carboxilato de (E)-terc-butila (62 mg, 0,110 mmol), TRIP tiofenol (26,0 mg, 0,110 mmol), e Ir(dF(CF3)ppy)2(bpy)PFs (2,2 mg, 2,2 umol) foram adicionados a um frasco de reação. Os materiais foram dissolvidos em dioxano (2,2 mL) e a solução resultante foi desgaseificada por borbulhamento de nitrogênio através da solução durante 10 minutos. O frasco foi selado e irradiado com duas lâmpadas LED azuis de 34 W da marca Kessil por 22 horas. A mistura de reação foi então concentrada, absorvida em DCM (2,2 mL) e TFA (2 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura am- biente durante 1 hora e depois concentrada, absorvida em DCM e neu- tralizada com solução aquosa de K2HPO, a 1,5 M. A camada orgânica foi separada, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O material bruto foi absorvido em DMF e purificado por LC/MS preparativa com as seguintes condições: Coluna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partí- culas de 5 um; Fase Móvel A: 5:95 de acetonitrila : água com acetato de amônio a 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 de acetonitrila : água com acetato de amônio a 10 mM; Gradiente: 10 a 70% de B durante 19 minutos, em seguida uma retenção de 5 minutos em 100% de B; Vazão: 20 mL/min. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e secadas por meio de evaporação centrífuga. O material foi ainda purificado por meio de LC/MS preparativa com as seguintes condições: Coluna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5-um; Fase Móvel A: 5:95 de acetonitrila : água com acetato de amônio a 10 MM; Fase Móvel B: 95:5 de acetonitrila : água com acetato de amônio a 10 mM; Gradiente: O a 60% de B durante 19 minutos, em seguida uma retenção de 5 minutos em 100% de B; Vazão: 20 mL/min. As frações contendo o produto foram combinadas e secadas por meio de evaporação centrífuga para dar ori- gem ao G6-(3-isopropil-5-(pirrolidin-2-ilmetil)-1H-indol-2-i1)-8-metil- [1,2,A4]triazolo[1,5-a]piridina (2,4 mg, 6,36 umol, 5,78 % de rendimento). Tempo de retenção por LCMS 1,19 min [QC-ACN-TFA-XB] MS (E*) m/z 374,1 (M+H). *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 11,20 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,31 (br d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,02 (br d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,24 (dt, J = 13,9, 7,0 Hz, 1H), 3,09 (br s, 1H), 3,04-2,90 (m, 2H), 2,84 (br dd, J = 13,3, 7,5 Hz, 1H), 2,62 (s, 3H), 1,92-1,68 (m, 4H), 1,54 (br d, J = 9,3 Hz, 1H), 1,46-1,35 (m, 6H). EXEMPLO 399 S-[(azetidin-3-il)]metil]-2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-i1)-3- (propan-2-il)-1H-indol H3C, CHs x “Hc CH (399) Intermediário 399A: 5-((1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-il)metil)-3-iso- propil-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila HC, eHs Soc — (399A)
[00336] —5-bromo-3-isopropil-1H-indol-1-carboxilato (310 mg, 0,917 mmol), terc-butil 3-(bromometil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (458 mg, 1,833 mmol), tris(trimetilsilil)silano (342 mg, 1,375 mmol), Ir(dF(CF3)ppy)2(dtbbpy)PFs (10 mg, 9,2 umol), e Na2CO; (389 mg, 3,67 mmol) foram colocados em um frasco de tampa de rosca de Teflon com uma barra de agitação. Foi adicionado dioxano (7,3 mL) e a suspensão foi desgaseificada com nitrogênio durante 5 minutos. A um frasco sepa- rado, foram adicionados o complexo de etileno glicol dimetil éter de clo- reto de níquel(ll) (10,1 mg, 0,046 mmol) e 4,4'-di-terc-butil-2,2'-bipiridina (14,8 mg, 0,055 mmol), que foi evacuado e preenchido com nitrogênio gasoso seguido de dioxano (1,8 mL). Esta solução foi desgaseificada com nitrogênio gasoso por 10 minutos e agitada. A solução resultante foi adicionada à solução de reação e, em seguida, a mistura de reação foi desgaseificada com nitrogênio gasoso durante mais 10 minutos. À suspensão resultante foi colocada em um bloco com agitação e irradi- ada com duas lâmpadas LED azuis de 34 W da marca Kessil por 17 horas. Após a conclusão, a mistura de reação foi filtrada através de um filtro de seringa grande e concentrada. A purificação por cromatografia em coluna rápida (Hex/DCM O a 100%) ocasionou contaminação com 5 -((1-(terc-butoxicarbonil) azetidin-3-il)mMetil)-3-isopropil-1H-indol-1-car- boxilato de terc-butila com 3-metilazetidina-1-carboxilato de terc-butila, um subproduto da reação. Tempo de retenção por LCMS 1,20 minuto [método TS1] MS (E*) m/z 429,1 (M+H). *H RMN (499 MHz, CLORO- FÓRMIO-d) à 8,06-7,95 (m, 1H), 7,34-7,29 (m, 2H), 7,09 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 4,00 (t, JU = 8,4 Hz, 2H), 3,69 (dd, J = 8,5, 5,5 Hz, 2H), 3,16- 3,05 (m, 1H), 3,00 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 2,93-2,81 (m, 1H), 1,67 (s, 9H), 1,45 (s, 9H), 1,35 (d, J = 6,8 Hz, 6H). Intermediário 399B: 5-((1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-il)metil)-3-iso- propil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-1-carboxi- lato de terc-butila HC, CH, rose BooN N Xe Boc cH; (399B)
[00337] “Uma solução contendo 5-((1-(terc-butoxicarbonil) azetidin-3- il)metil)-3-isopropil-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila (1,45 mmol) e 2- isopropóxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,59 mL, 2,90 mmol)
em THF seco (7,25 mL), sob uma atmosfera de nitrogênio foi resfriada a -78 º C e tratada com LDA (2M em THF) (3,63 mL, 7,26 mmol). À mistura foi aquecida a -30ºC ao longo de 30 min e agitada a -30ºC du- rante 30 min. A mistura de reação foi tratada com solução aquosa satu- rada de NHCI, água e DCM. A camada orgânica foi secada sobre sul- fato de sódio, filtrada e concentrada. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, hexanos/EtOAc O a 40%). As frações contendo o produto foram coletadas e repurificadas por croma- tografia de coluna rápida (sílica-gel, hexanos/DCM O a 60%). As frações contendo o produto foram combinadas para dar origem a 5-((1-(terc-bu- toxicarbonil)azetidin-3-il)metil)-3-isopropil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila contaminada com 3-metilazetidina-1-carboxilato de terc-butila, um subproduto da re- ação anterior. Tempo de retenção por LCMS 1,27 min [método TS1] MS (E*) m/z 555,1 (M+H). *H RMN (499 MHz, CLOROFÓRMIO-d) 5 7,76 (d, J =8,5 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,01 (dd, JU = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 4,02-3,98 (m, 2H), 3,68 (dd, J = 8,7, 5,5 Hz, 2H), 3,18 (quin, J =7,1 Hz, 1H), 2,98 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 2,90-2,79 (m, 1H), 1,67 (s, 9H), 1,45 (s, 9H), 1,43 (s, 12H), 1,41 (d, J =7,0 Hz, 6H). Intermediário 399C: 3-((3-isopropil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxabo- rolan-2-il)-1H-indol-5-il) meti! )azetidine-ina-1-carboxilato de terc-butila HC, CH, Mest BocN. N o Fem (3990)
[00338] —5-((1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-il)metil)-3-isopropil-2- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila (1,35 mmol) foi colocado num frasco de tampa de rosca de teflon com agitação sob atmosfera de nitrogênio. O frasco foi colocado em um bloco de aquecimento a 160ºC e a mistura de reação foi agitada por 2,5 horas. Após a conclusão, o material foi resfriado, absorvido em
DCM e concentrado para obter uma espuma esbranquiçada, 3-((3-iso- propil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-5-il)]me- ti)azetidina-1-carboxilato de terc-butila contaminado com 3-metilazeti- dina-1-carboxilato de terc-butila, um subproduto de uma etapa anterior. Tempo de retenção por LCMS 1,17 min [método TS1] MS (E*) m/z 455,1 (M+H). Intermediário 399D: 3-((2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-i1)-3- isopropil-1H-indol-5-il)metil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila ne Ha Não Hnc cH (399D)
[00339] A uma solução de 3-((3-isopropil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-indol-5-il)metil)azetidina-1-carboxilato de terc-bu- tila (0,396 mmol), 6-bromo-7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (99 mg, 0,436 mmol), e pré-catalisador XPhos de 2º geração (15,6 mg, 0,020 mmol) em dioxano (2,64 mL) foi adicionado fosfato de potássio tribásico aquoso a 3 M (0,40 mL, 1,19 mmol). A mistura bifásica foi des- gaseificada com nitrogênio por 10 min. O frasco de reação foi selado e a mistura de reação foi agitada a 65ºC. Após agitação durante 1,5 horas, a mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada e o material bruto foi purificado por cromato- grafia em coluna rápida (sílica-gel, hexanos/EtOAc O a 100%) para dar origem a 3-((2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil- 1H-indol-5-il)]metil) azetidine-ina-1-carboxilato de terc-butila (128 mg, 0,270 mmol, 68,2 % de rendimento). Tempo de retenção por LCMS 1,02 min [método TS1] MS (E*) m/z 474,3 (M+H). Exemplo 399:
[00340] A uma solução de 3-((2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piri- din-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il) metil)azetidina-1I-carboxilato de terc-
butila (128 mg, 0,270 mmol) em DCM (5,4 mL), em temperatura ambi- ente, foi adicionado HCI em dioxano, 4M (1,35 mL, 5,41 mmol). A mis- tura de reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 30 minutos, a mistura de reação foi concentrada para dar origem um 6-(5-(azetidin- 3-ilmetil)-3-isopropil-1H-indol-2-i1)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piri- dina bruto, HCl. Tempo de retenção por LCMS 0,73 min [método TS1] MS (E*) m/z 374,3 (M+H). Uma porção (aproximadamente um nono, 0,030 mmol) deste material foi absorvida em DMF com algumas gotas de Et3N e purificada por LC/MS preparativa com as seguintes condições: Coluna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 um; Fase Móvel A: 5:95 de acetonitrila : água com acetato de amônio a 10 MM; Fase Móvel B: 95:5 de acetonitrila : água com acetato de amônio a 10 mM; Gradi- ente: 10 a 50% de B durante 20 minutos, em seguida uma retenção de 4 minutos a 100% de B; Vazão: 20 mL/min. As frações contendo o pro- duto foram combinadas e secadas por meio de evaporação centrífuga para dar origem a 6-(5-(azetidin-3-ilmetil)-3-isopropil-1H-indol-2-i1)-7,8- dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (4,0 mg, 10,28 umol, 34 % de rendi- mento). Tempo de retenção por LCMS 1,18 min [QC-ACN-AA-XB]. MS (E*) m/z 373,9 (M+H). *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 10,98 (br s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,26 (br d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,94 (br d, J=8,1 Hz, 1H), 3,84-3,51 (m, 3H), 3,06-2,78 (m, 4H), 2,57 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,380 (br s, 6H). EXEMPLO 400 2-(3-[(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-3-(propan-2-i1)-1H- indol-5-il)metilJazetidin-1-il)-N, N-dimetilacetamida HC, Hs à o NT e LINCIÇA CH; Hunc kH (400)
[00341] — 6-(5-(azetidin-3-ilmetil)-3-isopropil-1H-indol-2-i1)-7,8-dimetil- [1,2,4] triazolo[1,5-a]piridina, HCI (15,8 mg, 0,0384 mmol) foi dissolvido em DMF (1 mL). EtaN (0,04 mL, 0,3 mmol) e 2-cloro-N,N-dimetilaceta- mida (9,34 mg, 0,077 mmol) foram adicionados sequencialmente, e a mistura de reação foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. Após a conclusão, a mistura de reação foi diluída com algumas gotas de água e DMF, e purificada por meio de LC/MS preparativa com as seguintes condições: Coluna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de um; Fase Móvel A: 5:95 de acetonitrila : água com acetato de amônio a 10 MM; Fase Móvel B: 95:5 de acetonitrila : água com acetato de amô- nio a 10 MM; Gradiente: 10 a 50% de B durante 22 minutos, em seguida uma retenção de 4 minutos a 100% de B; Vazão: 20 mL/min. As frações contendo o produto foram combinadas e secadas por meio de evapora- ção centrífuga para dar origem a 2-(3-((2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5- alpiridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)metil)azetidin-1-il)-N, N-dimetilace- tamida (3,1 mg, 6,42 umol, 16,72 % de rendimento). Tempo de retenção por LCMS 1,25 [QC-ACN-AA-XB] MS (E*) m/z 459,1 (M+H). *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 10,94 (br s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,24 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,92 (br d, J = 8,2 Hz, 1H), 2,90 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,29 (br s, 6H).
[00342] Os seguintes exemplos foram preparados de acordo com o procedimento geral usado para preparar os exemplos acima. Tabela 42 E Feso Morse “êmpo de Re] E HC, Ss NXCH3 3 ha o AE «125,6 426,1 p QC-ACN-TFA-XB N ” CH; E Na a 02 WA 416 — la4zo ho AC-ACN-AAXB
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ENSAIOS BIOLÓGICOS
[00343] As propriedades farmacológicas dos compostos desta inven- ção podem ser confirmadas por vários ensaios biológicos. Os ensaios biológicos exemplificados, que seguem, foram realizados com compos- tos da invenção. Ensaios Repórteres de Inibição de TLR7/8/9
[00344] Células HEK-Blue'" (Invivogen) superexpressando os re- ceptores humanos TLR7, TLR8 ou TLR9 foram usadas para analisar inibidores destes receptores usando um gene reporter SEAP (fosfato alcalino embriônico secretado) induzível sob o controle do promotor mí- nimo de IFN-B fundido a cinco sítios de ligação NF-<B e AP-1. Em sín- tese, as células são semeadas em placas Greiner de 384 cavidades (15.000 células por cavidade para TLR7, 20.000 para TLR8 e 25.000 para TLR9) e em seguida tratadas com compostos teste em DMSO para produzir uma faixa de concentração dose-resposta final de 0,05 nM — 50 uM. Após um pré-tratamento de 30 minutos com o composto em tem- peratura ambiente, as células são então estimulaas com um ligante
TLRZ7 (gardiquimod em uma concentração final de 7,5 uM), ligante TLR8 (R848 em uma concentração final de 15,9 uM) ou ligante TLR9 (ODN2006 em uma concentração final de 5 nM) para ativar NF-kB e AP- 1 o que induz a produção de SEAP. Após uma incubação de 22 horas a 37ºC, 5% de CO;, níveis SEAP são determinados com a adição de rea- gente de detecção HEK-Blue'Y (Invivogen), um meio de cultura celular que permite a detecção de SEAP, de acordo com as especificações do fabricante. A inibição percentual é determinada como o % de redução no sinal HEK-Blue presente em cavidades tratadas com agonista mais DMSO sozinho em comparação com cavidades tratadas com um inibi- dor conhecido. Tabela 43 Dados de Ensaio de Repórter TLR7/8/9 (NT = não testado) Tor Tora Rs TR Ts TRs fes fcs [co [os [cs Icso o. ln) Inv [ovo * FD) Inv) low) Fo EFE Poet Po EEE PoE E FE por FF TE Fo pe ET) Poe EFE E o EFE Ee Fo EFE po te E FF Ee] pb E E TE pp F e) For E FE Ee Fo FF FE FE e EFE Ee Fr EF FE TE FF e) pote te E FF Ee Fe E e E E FE Ee
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Claims (11)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a Fór- mula (1)
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N N N H (R2) (R2)p H (R2)) O :
FAN FE PE 1 WA (Ra) (Ra) (Rad N.
N WN N = : 7 N (R2) (R2)) (R2) (Rip —H 2 “NH = PAZ Ó NA As = NO Rd) = N N >N N (R2) (R2), N 7 (R2),
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N W (R2)p (R2)p N (R2)p (R2)p SP) SO) N / / 7 NH
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W XX XX NOS AN NX (R2) NA (R2)p (R2)p AFAN Nr RN SAN Arm, “CE AR, To Nos NX (R2)p (R2)p (R2)p (R2),
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N Re “N sas N As =| =/ (Ra) & E (R2)p Nº NH Any Fo» Da os à SE ÊÉ = Hi NS Ao (R2) (R2)) o (Ro) RIO Y NX ” ? o o (R2)) (R2)p (R2)p (Rd O o) FAO, A = LA [JON TD>
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N
N O A NY LL? (R2) Ss NH (R2) (R2) o vi Ss
N NON (R2) RÉ ND and Rksou (v) anel heterocíclico de 10 membros selecionado de: (Ra) (Ro) 7 N Joção: = N N =NRy —= JN / NS
N Nn A 7/7 N q 26 NAAS (Ro) =(Ro) N 2(R) (R2) Lo o NX 47 (R2)p H e Va A é: 6) (CRRJ-3R1, Cr3 aminoalquila —(CRXRJ1-3NRxC(OJ)R11, (CRxRx)1-2NRxC(O)(CH2)1-2(piperidinila), (CRRx)1-2NRxC(0)O(CH2)1-2(piperidinila), ou (CRKRx)1-2NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx; (ii) -CRxR12R13, em que R12 e R13 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um grupo cíclico selecionado de aza- biciclo[4,1,1]Joctanila, azepanila, azetidinila, C3.7 cicloalquila, diazepa-
nila, diazaspiro[4,5]decanonila, morfolinila, octa-hidrociclopenta[c]pirro- lila, piperazinila, piperidinila, pirrolidinila, ou quinuclidinila, cada substi- tuído por zero a 4 R12a; ou (iii) -SCR=CRx(piperidinila); R1 é H, CI, -CN, C14 alquila, C1-3 fluoroalquila, C1-3 hidroxialquila, C1-3 hidróxi-fluoroalquila, -CRv=CH2, Ca-6 cicloalquila, -CH2(C3a-6 cicloal- quila), -C(0)O(C1-3 alquila), ou tetra-hidropiranila; cada R>2 é independentemente halo, -CN, -OH, —-NO;>, C1-1 alquila, C1-2 fluoroalquila, C1-2 cianoalquila, C1-3 hidroxialquila, C1-3 aminoalquila, —O(CH2):-2O0H, — -(CH2))4O(Cia —alquilay) Ci3 —fluoroalcóxi, -(CH2)1-40(C1-3 alquila), —O(CH2)1-20C(O0)(C1-3 alquila), —O(CH2) -2aNR.Rx, — -C(0)O(C3 — alguila)) — -(CH2))-2C(O)NR/Ry, -C(OINRX(C1-5s hidroxialquila), -C(O)NRx(C2-s alcoxialquila), -C(OINRX(C3-6 — cicloalquila)) “NR/Ry, — “NR/W(Ci-3 — fluoroalquila), -NRyW(C1-4 hidroxialquila),, -NR«CHa(fenila),) -NRxS(O)2(C3a-6 cicloal- quila), -NRxKC(O)(C13 alquila), =-NR.«CH>a(ciclopropila), -S(0)2(C13 al- quila), -(CH2)o-2(Ca-6 cicloalquila), -(CH>2)o-2(fenila), morfolinila, dioxoti- omorfolinila, dimetil pirazolila, metilpiperidinila, metilpiperazinila, amino- oxadiazolila, imidazolila, triazolila, ou -C(O)(tiazolila); R2a É C1-6 alquila, C1-3 fluoroalquila, C1-6 hidroxialquila, C1-3 aminoal- quila, -(CH2)9-40(C1-3 alquila), Ca cicloalquila, -(CH2)1-3C(O)NRxRx, —CH2(C3-6 cicloalquila), -CH2(fenila), tetra-hidrofuranila, tetra-hidropira- nila, ou fenila; cada Ra, é independentemente H, halo, -CN, -NRxRx, C1-6 alquila, C1-3 fluoroalquila, C1-3 hidroxialquila, C1-3 fluoroalcóxi, -(CH2))-20(C1-3 al- quila), (CH2)o-aC(O)NR«Rx, -(CH2)1-3(Ca-6 cicloalquila), -C(0)O(C1-3 al- quila), -C(O)NRx(C1-3 alquila), =CRECRKRx, ou -CR=CH(C3-6 cicloal- quila);
R2c É R2a OU R2p; R2a É R2a OU R265; contanto que um de R2c e R2a É R2a, e o outro de R2: e R2a É R2p; cada Rs é independentemente F, CI, -CN, C1-3 alquila, C1-2 fluoroalquila, ou -OCH;s; R1 é azetidinila, azaspiro[3,5]nonanila, dioxidotiomorfolinila, hexa-hi- dropirrolo[3,4-c]pirrolila, morfolinila, piperazinila, piperidinila, piridinila, ou pirrolidinila, cada substituído por zero a 3 substituintes independen- temente selecionados de halo, -CN, C14 alquila, Ci-3 aminoalquila, —(CH2)1-2(fenila), —-C(O)CHANRxRx, C1-5 hidroxialquila, ACH2):-2C(OINRxRx, -(CH2)1-28S(O)2(C1-3 alquila), (CH2):-2S(O)(C1-3 alquila), oxetanila, tetra-hidrofuranila, e tetra-hidropiranila; cada R12a é independentemente F, Cl, -OH, C1-6 alquila, C1-4 fluoroal- quila, C14 cianoalquila, C1-6 hidroxialquila, -(CH2)1-20(C1-3 alquila), —-(CH2):-2C(O)NR«Rx, —-(CH2)1-2S(O0)2(C1-2 alquila), (CH2)1--2aNRx«HS(O)2(C1-2 alquila), -(CH2)1-2NRxRx, C1-3 alcóxi, -NRyRy, —NRx(C1-3 fluoroalquila), =-NR(CH2CH20(C1-3 alquil)), -NR«x(C1-2 ciano- alquila), NRxCH2NRxRx, NRX(C1-4a hidroxialquila), -NR«(CH2C(O)NRxRx), —-NRx(C1-3 alcóxi), -NR«KCH2CH2S(0)2(C1-2 al- quila), —NRxC(O)CHs, NRxC(O)(C1-2 fluoroalquila), NR«xC(O)JCRKRKNRxRx, —NRxC(O)CHaNRyRy, —NRxC(O)CHaNRX(C1-4 hidroxialquila),) =YNR«x(CH2):-2C(OINRxRx, — “NRxS(O)2(C1-2 — alquila), -C(O)(C1-5 alquila), -C(O)(CH2)1-3O(C1-2 alquila), -C(O)JCRKRKNRyRy, Ri126, CRXRxRi26, C(O)R126, CRxkRxRi26, =C(O)JCRxRKNRxRi12p, -C(OINRxR126, — =-NR«xC(O)JCRKRxR126, — NRxRio, — -“NRxCRxRxRi20, NRxC(O)CRxRxNRxR120, NRxC(O)CR.R«NRxCH2R 120, -NRx CRK.RxC(O)NRxR125, ou -OR 120;
R12»v é azetidinila, Ca-6 cicloalquila, diazabiciclo[2,2,1]heptanila, dioxola- nila, dioxidotetra-hidrotiopiranila, dioxidotiomorfolinila, imidazolila, mor- folinila, octa-hidrociclopenta[c]pirrolila, octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrolila, oxaazaspiro[3,3]heptanila, oxetanila, fenila, piperazinila, piperazinonila, piperidinila, piridinila, pirrolidinila, quinuclidinila, tetra-hidrofuranila, tetra- hidropiranila, ou triazolila, cada substituído por zero a 4 substituintes in- dependentemente selecionados de F, CI, -OH, C1+4 alquila, C1-3 fluoro- alquila, Cr3 hidroxialguila Ci3 —aminoalquila Cia —alcóxi, (CH2)1-20(C1-3 alquila), -NRxRx, e -C(O)NRRx; R, é H, C1-2 alquila, ou C1-2 fluoroalquila; cada R, é independentemente H ou -CHs; cada R, é independentemente F, CI, -CN, C1-3 alquila, C1-3 fluoroalquila, C1-3 alcóxi, =-NR«KC(O)(C13 alquila), <=C(O)NR«Rx, Ca-6 Cicloalquila, pipe- ridinila, ou morfolinila; né zero, 1,ou2;e p é zero, 1, 2,3, ou 4.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, N-óxido, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que: A é: 6) (CRRJ)12R1, Cr2 aminoalquila (CRXRJ)1-2NRxC(OJ)R11, —-CHaNRxC(O)(CH2)1-2(piperidinila) - -CHaNRxC(O0)OCH»>(piperidinila), ou -CHaNR«xC(O)(CH2):-aNR«Rx; (ii) -CRxR12R13, em que R12 e R13 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um grupo cíclico selecionado de aza- biciclo[4,1,1]octanila, azepanila, azetidinila, C3a-7 cicloalquila, diazepa- nila, diazaspiro[4,5]decanonila, morfolinila, octa-hidrociclopenta[c]pirro- lila, piperazinila, piperidinila, pirrolidinila, ou quinuclidinila, cada substi- tuído por zero a 3 R12a; ou (iii) -CR=CRx(piperidinila);
R: é H, Cl, -CN, C1-4 alquila, C1-2 fluoroalquila, C1-2 hidroxialquila, ou —C(0)O(C1-2 alquila); cada R2 é independentemente F, Cl, -CN, -OH, C1-3 alquila, C1-2 fluo- roalquila, C1-2 cianoalquila, Ci1-3 hidroxialquila, C1-2 aminoalquila, (CH2)0-20(C1-3 alquila), C3-6 cicloalquila, -NRxRx, -(CH2)o-2C(O)NRxRx, —CH2(C3-6 cicloalquila), -=CH2(fenila), ou fenila; R2a É C1-4 alquila, C1-2 fluoroalquila, C1-4 hidroxialquila, -(CH2)1-;3OCHs3, C3-6 cicloalquila, <CH2C(O)NRxRx, -CH2(C3a-6 cicloalquila), -CH2(fenila), tetra-hidrofuranila, ou fenila; cada Ra, é independentemente H, F, Cl, -CN, -NRxRx, C1-6 alquila, C1-2 fluoroalquila, C13 — hidroxialguila — —(CH2))22O(Ci2 —alquila), (CH2))-2C(OINR«xRx, —(CH2)1-3(ciclopropila), —C(0)O(C1-2 - alquila), -C(O)NRx(C1-3 alquila), <CR«=CH2, ou -CH=CH(C3-6 cicloalquila); cada Rs é independentemente F, CI, -CN, C1-2 alquila, ou -OCH3; R1n é azetidinila, azaspiro[3,5]nonanila, dioxidotiomorfolinila, hexa-hi- dropirrolo[3,4-c]pirrolila, morfolinila, piperazinila, piperidinila, piridinila, ou pirrolidinila, cada substituído por zero a 3 substituintes independen- temente selecionados de F, Cl, -CN, C1-3 alquila, C1-2 aminoalquila, —CHa(fenila) -C(O)JCHANRxRx,— -CH2CRKR«KOH, — -CH2C(O)NRxRx, -CH2CH2S(0)2(C1-3 alquila), -CH2CH2S(O0)(C1-3 alquila), oxetanila, te- tra-hidrofuranila, e tetra-hidropiranila; cada R12a é independentemente -OH, C1-4 alquila, C1-3 fluoroalquila, C1-2 cianoalquila, Cia hidroxialgquila —(CH2)-20(C1-2 alquila), -CH2C(O)NR.Rx, (CH2)1-2S(O0)2(C1-2 alquila), -(CH2):-2NHS(O)2(C1-2 alquila), (CH2) -2NRxRx, C1-2 alcóxi, -NRyRy, -NRx(C1-3 fluoroalquila), -NRK(CH2CH20(C1-2 alqui!l)), -NR«x(C1-2 cianoalquila), =-NR«xCHaNRxRx, NRX(C1-+4 hidroxialquila), -NRx(CH2C(O)NH>2), -NRxX(OCH;),
-NRxCH2CH2S(O)2(C1-2 alquila), =NR«KC(O0)CH3, -NR«xC(O)(C1-2 fluoro- alquila), -NR«C(O)CR«RxXNRxRx, -NRxC(O)CH2aNR/yR,, NRxC(O)CHaNRX(C1+4 hidroxialquila), -NRxCH2C(O)NRxRx, -NRx.S(0)2CH3, ——-C(O)(C1-s alquilaà); -C(O)JCH20(C:-2 alquila), -C(O)CH2CH20(C1-2 alquila), -=C(O)CHANRKRx, =C(O)CHRKNRyRy, R120, CRKRR126, -C(O)R126, -CRxRxR126, -C(O)CHANRxR126, -C(O)NRxRi12p, NR.C(O)CR«R«R120, NR.Ri2p, NR«CRKRxRi2, -NRxC(O)CH2NRxRi12», NRxC(O)CHANRxCH2R 121, -NRxCH2C(O)NRxRi126, ou -OR 121; R12º6 é azetidinila, Ca-6 cicloalquila, diazabiciclo[2,2,1]heptanila, dioxola- nila, dioxidotetra-hidrotiopiranila, dioxidotiomorfolinila, imidazolila, mor- folinila, octa-hidrociclopenta[c]pirrolila, octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrolila, oxaazaspiro[3,3]heptanila, oxetanila, fenila, piperazinila, piperazinonila, piperidinila, piridinila, pirrolidinila, quinuclidinila, tetra-hidrofuranila, tetra- hidropiranila, ou triazolila, cada substituído por zero a 4 substituintes in- dependentemente selecionados de F, CI, -OH, C1-3 alquila, C1-2 hidro- xialquila, C1-2 alcóxi, -(CH2)1-20(C1-2 alquila), -NR«xRx, e -C(O)NRRx; nézerooul;e p é zero, 1,2, ou 3.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, N-óxido, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que: G é: OCH; (Ro) De. o () Don, (i) HO, (iii) a ; ou (iv) um anel heterocíclico de 9 membros selecionado de: (R2)p (R2)) Zn
OSS O
SI A AZ A é:
(1) -CHR.R11, -CH2CH2R11, —-CH2NH>, —-CH2NHC(O)R11, -CH2aNHC(O)CH2CH>(piperidinila), =CHaNHC(O)OCH>(piperidinila), ou -CH2NHC(O)CH2CH2aN(CH3)>2; (li) -CHR12R13, em que R12 e R13 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um grupo cíclico selecionado de aza- biciclo[4,1,1]octanila, azepanila, azetidinila, C3z.6 cicloalquila, diazas- piro[4,5]decanonila, morfolinila, octa-hidrociclopenta[c]pirrolila, piperi- dinila, pirrolidinila, ou quinuclidinila, cada substituído por zero a 3 R12a; ou (iii) -CH=CH(piperidinila); R1 é -CH2CH3 ou -CH(CHs3)2; cada R2 é independentemente -CH3 ou -OCH;3; R2a é -CHs; cada Ra, é independentemente H ou -CHs; R1 é azetidinila, azaspiro[3,5])nonanila, dioxidotiomorfolinila, hexa-hi- dropirrolo[3,4-c]pirrolila, morfolinila, piperazinila, piperidinila, ou pirroli- dinila, cada substituído por zero a 2 substituintes independentemente selecionados de F, -CH3 -CH(CH3), -CH2CN, -CHe>(fenila), —-C(O)CH2aN(CHs3)2, -CH2C(CH3)2OH, -CH2C(O)N(CH3)>, -CH2CH2S(0)2CH3, -CH2CH2S(0)CH;sz, oxetanila, e tetra-hidropiranila; cada R12a é independentemente -OH, -CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CHs3)>, -CH2CH(CH3)2, -CF3, -CH2CH2CH20F3, -CH2CON, -CH2C(CHs3)2OH, -CH2CH20CH3, -CH2C(O)NH(CHs3), -CH2C(O)N(CH3)2, -CH2C(O)NH>, —-CH2CH2S(0)2CHs, -CH2CHaNHS(O0)2CH;, -CHANRxRx, -CH2CHaNH(CHs), —-OCHs, -NRRx; —-N(CH3)(CH2CH;3), -N(CH3)(CH(CH3)2), -NR«x(CH2CHF>2) —-NH(CH2CF3), —N(CH3)(CH2CH2CF3), -N(CH3)(CH2CH20CHs), —NH(CH2CN), —N(CH3)CH2N(CH3)2, -NH(CH2C(CH3)20H), —-NH(CH2C(O)NH;>), -N(CH3)(OCH;), -NRxCH2CH2S(0)2CHs, —-NHC(O)CHs,
—NHC(O)CH2CF3, — —NHC(O)JCHR.NH(CH3), — —“NR«C(O)CH2N(CH3)2, -NHC(O)CH2aN(CH3)(CH2CH3), -NHC(O)CH2N(CH2CHs3)>, -NHC(O)CH2aNH(CH2C(CH3)2OH), -NHCH2C(O)NRxX(CH;), -NHS(O0)2CH3, -C(O)C(CH3)a, -C(O)CH(CH2CH3)2, -C(O0)JCH20CH;s, -C(O0)CH2CH20CHs, —-C(O0)CH2NH(CHs), -C(O)CH2aN(CH3)>, -C(O)CH(CH3)NH(CHs), -C(O)CHaN(CH3)(CH2CH3), —C(O)CHaN(CH2CH3)2, Ri126, -CHaR126, C(O)R126, -C(O)CH2R120, -C(O)CHANHR126, — —-C(OINRxRi26, — -NRxC(O)CH2aR126, — —NRxRi2p, NRxCH2R12», -NHC(O)CHaNRxRi12», -NHC(O)CHaANRxCH2R120, NHCH2C(O)NHR126, ou =OR 126; R126 é azetidinila, ciclopropila, diazabiciclo[2,2,1]heptanila, dioxolanila, dioxidotetra-hidrotiopiranila, dioxidotiomorfolinila, imidazolila, morfoli- nila, —octa-hidrociclopenta[c]pirrolila, — octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrolila, oxaazaspiro[3,3]heptanila, oxetanila, fenila, piperazinila, piperazinonila, piperidinila, piridinila, pirrolidinila, quinuclidinila, tetra-hidrofuranila, tetra- hidropiranila, ou triazolila, cada substituído por zero a 4 substituintes in- dependentemente selecionados de F, -OH, -CH3, -CH(CH3)2, -=-CH2OH, —OCH3, -CH2CH20CH3, -NR«Rx, e -C(O)NH;>; n é zero; e p é zero, 1,2, ou 3.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, N-óxido, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que A é -CRKRi2R13; e em que R12 e R13 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um grupo cíclico selecionado de azabiciclo[4,1,1]octa- nila, azepanila, azetidinila, C3a7 cicloalquila, diazepanila, diazas- piro[4,5]decanonila, morfolinila, octa-hidrociclopenta[c]pirrolila, piperazi- nila, piperidinila, pirrolidinila, ou quinuclidinila, cada substituído por zero a 3 Ri2a.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que R12 e R13 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um grupo cíclico selecionado de azetidinila, ciclopropila, ciclobutila, ciclo-hexila, morfoli- nila, octa-hidrociclopenta[c]pirrolila, ou piperidinila, cada substituído por zero a 3 Ri2a.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, N-óxido, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que A é (CRxRx)1-2R11, C1-2 aminoalquila, (CRxRx)-2aNRxKC(O)R1, -CHaNRx«C(O)(CH2)1-2(pi- peridinila), —CH2aNRxC(O)OCH>(piperidinila), ou -CHaNRxC(O)(CH2)1-2NRxRx.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, N-óxido, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que A é (CRxXRx)1-2R11.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, N-óxido, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que o referido composto é: 4-(3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5- il) ciclo-hexanamina (1-2); 4-(3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5- alpiridin-6-il)- 1H-indol-S-il)ciclo-hexan-1-amina (3); 4-(3-isopropil-2-(8- metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)ciclo-hexan-1-amina (4); 4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)ciclo-hexan-1- amina (5); N-isopropil-4-(3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pi- ridin-6-il)-1H-indol-5-il)- N-metilciclo-hexanamina (6-7); N-ciclopropil-4- (3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)-N- metilciclo-hexan-1-amina (8); N-ciclopropil-4-(3-isopropil-2-(8-metil- [1,2 A4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)- N-metilciclo-hexan-1- amina (9); N-ciclopropil-4-(3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-6-il)-1H-indol-S-il)ciclo-hexan-1-amina (10-11); N-ciclopropil-4- (3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)- N-metilciclo-hexan-1-amina — (12-13); N-ciclopropil-4-(2-(7,8-dimetil- [1,2,A4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)ciclo-hexan-1- amina (14, 17); N-ciclopropil-4-(3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-
alpiridin-6-il)- 1H-indol-S-il)ciclo-hexan-1-amina (15-16); 6-(5-(4-(3,3-di- fluoroazetidin-1-il)ciclo-hexil)-3-isopropil-1H-indol-2-i1)-8-metóxi- [1,2 4]triazolo[1,5-a]piridina — (19-20); 1-(4-(3-isopropil-2-(8-metóxi- [1,2 ,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1 H-indol-5-il)ciclo-hexil)azetidin-3-ol (20, 22); 6-(5-(4-(3-fluoroazetidin-1-il)ciclo-hexil)-3-isopropil-1H-indol-2- iI)-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (21, 23); 6-(5-(4-(3,3-difluoroa- zetidin-1-il)ciclo-hexil)-3-isopropil-1H-indol-2-i1)-7,8-dimetil- [1,2,A4]triazolo[1,5-a]piridina (24-25); (1-(4-(2-(7,8-dimetil- [1,2 4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)ciclo-hexil)aze- tidina-3,3-diil)dimetanol — (26-27); (R)1-(4-(3-isopropil-2-(8-metóxi- [1,2,A4]triazolo[1,5-a]piridin-6-i1)-1H-indol-5-il)ciclo-hexil)-N, N-dimetilpir- rolidin-3-amina (28, 30); (S)-1-(4-(3-isopropil-2-(8-metóxi- [1,2 ,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)ciclo-hexil)pirrolidina-2-car- boxamida (29, 31); (S)-1-(4-(3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-6-il)-1H-indol-S-il)ciclo-hexil)-N N-dimetilpirrolidin-3-amina (32- 33); 6-(5-(4-(3,3-difluoropiperidin-1-il)ciclo-hexil)-3-isopropil-1H-indol-2- il)-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (34-35); 2-(2,6-dimetilpiridin-4- iI)-3-isopropil-5-(4-(4-metilpiperazin-1-il)ciclo-hexil)- 1H-indol (36-37); 6- (3-isopropil-5-(4-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)ciclo-hexil)-1H-indol-2-il)- 8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (38-39); (2R,6S)-4-(4-(3-isopropil- 2-(8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)ciclo-hexil)- 2,6-dimetilmorfolina (40); 4-(4-(3-isopropil-2-(8-metóxi- [1,2 ,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)ciclo-hexil)-2,6-dimetilmor- folina (41); 4-(3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)- 1H-indol-5-il)- N-(1-metilciclopropil)ciclo-hexan-1-amina (42-43); N-(4- (3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)ci- clo-hexil)-3-metiloxetan-3-amina (44-45); N-(4-(3-isopropil-2-(8-metil- [1,2 A4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)ciclo-hexil)-3-metiloxetan- 3-amina (46-47); N-(4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-i1)-3- isopropil-1H-indol-5-il)ciclo-hexil)-3-metiloxetan-3-amina (48); 4-(2-(2,6-
dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il - N-(4-metoxibenzil)ciclo-he- xan-1-amina (49-50); 4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-i1)-3-isopropil-1H-indol-5- iI)-N-metilciclo-hexan-1-amina (51-52); 4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-i1)-3- isopropil-1H-indol-5-il)-N, N-dimetilciclo-hexan-1-amina / (53); 4-(4-(2- (2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)ciclo-hexil)morfolina (54- 55); 4-(3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5- iI)-N-metilciclo-hexan-1-amina (56, 58); N-(4-(3-isopropil-2-(8-metil- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)ciclo-hexil)Joxetan-3-amina (57, 59); N-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)ciclo- hexil)oxetan-3-amina (60-61); N-etil-4-(3-isopropil-2-(8-metil- [1,2,A4]triazolo[1,5-a]piridin-6-i1)-1H-indol-5-il)- N-metilciclo-hexan-1- amina (62-63); N-(4-(3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin- 6-i1)-1H-indol-5-il)ciclo-hexil)oxetan-3-amina (64, 90); N-etil-4-(3-isopro- pil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)- N-metilci- clo-hexan-1-amina (65-66); N-(2,2-difluoroetil)-4-(3-isopropil-2-(8-me- tóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)ciclo-hexan-1-amina (67-68); 4-(4-(3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)- 1H-indol-5-il)ciclo-hexil)morfolina (69, 76); 6-(5-(4-(azetidin-1-il)ciclo-he- xil)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]lpiridina (70, 77); 4-(4-(3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-i1)-1H-in- dol-5-il)ciclo-hexil)piperazin-2-ona (71, 78); 4-(3-isopropil-2-(8-metóxi- [1,2 ,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)-N-(2-metoxietil)- N-metilci- clo-hexan-1-amina (72, 79); 6-(4-(3-isopropil-2-(8-metóxi- [1,2 A]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)- 1H-indol-S-il)ciclo-hexil)-2-0xa-6-azas- piro[3,3]heptano (73, 80); N-(2,2-difluoroetil)-4-(3-isopropil-2-(8-metóxi- [1,2 A]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)- N-metilciclo-hexan-1- amina (74-75, 81); 4-(3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piri- din-6-il)-1H-indol-5-il)- N-metil-N-(3,3,3-trifluoropropil)ciclo-hexan-1- amina (82); N-(4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-i1)-3-iso- propil-1H-indol-5-il)ciclo-hexil)oxetan-3-amina (85-86); 4-(2-(7,8-dimetil-
[1,2 ,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N-etil-N-metil- ciclo-hexan-1-amina (87-88); 4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piri- din-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)- N-metilciclo-hexan-1-amina — (89-90); 4-(4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol- B-il)ciclo-hexil)]morfolina (92-93); 4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N-(2-metoxietil)- N-metilciclo-he- xan-1-amina (94); 6-(4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-3- isopropil-1H-indol-5-il)ciclo-hexil)-2-0xa-6-azaspiro[3,3]heptano (95); 6- (4-(3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5- il)ciclo-hexil)-2-0xa-6-azaspiro[3,3]heptano (96); N-(4-(3-isopropil-2-(8- metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)ciclo-hexil)-N,O-di- metilhidroxilamina (99-100); 1-((4-(3-isopropil-2-(8-metóxi- [1,2 ,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)ciclo-hexil)amino)-2-metil- propan-2-ol (101); 4-(4-(3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piri- din-6-il)-1H-indol-5-il)ciclo-hexil)morfolina (102-103); 1-((4-(3-isopropil- 2-(8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-S-il)ciclo-he- xil)amino)-2-metilpropan-2-ol (104); 4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5- alpiridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N, N-dimetilciclo-hexan-1-amina (105, 111); 1-((4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-i1)-3-iso- propil-1H-indol-5-il)ciclo-hexil)amino)-2-metilpropan-2-ol (106, 112); 2- ((4-(3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5- il)ciclo-hexil)amino)acetamida (107, 109); 4-(3-isopropil-2-(8-metóxi- [1,2 ,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)ciclo- hexan-1-amina (108, 110); 6-(4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piri- din-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)ciclo-hexil)-2-0xa-6-azaspiro[3,3]hep- tano (113); 4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N, N-di- metilciclo-hexan-1-amina (114); N-(4-(3-isopropil-2-(8-metóxi- [1,2 ,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)ciclo-hexil)acetamida (115- 116); N-(4-(3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-i1)- 1H- indol-5-il)ciclo-hexil)metanossulfonamida (117); 3,3,3-trifluoro-N-(4-(3-
isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)ciclo- hexil)propanamida (118); 2-(dimetilamino)-N-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4- iI)-3-isopropil-1H-indol-5-il)ciclo-hexil)acetamida (119-120); 2-(dimetila- mino)-N-(4-(3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-in- dol-5-il)ciclo-hexil)acetamida (121-122); N-(4-(2-(7,8-dimetil- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)ciclo-hexil)-2- (dimetilamino)acetamida (123-124); 2-(dietilamino)-N-(4-(2-(7,8-dimetil- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)ciclo-hexil)ace- tamida (125-126); 2-(dimetilamino)-N-(4-(3-isopropil-2-(8-metóxi- [1,2 A4]triazolo[1,5-a]piridin-6-i1)-1H-indol-5-il)ciclo-hexil)acetamida (127); N-(4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil- 1H-indol-5-il) ciclo-hexil)-2-(metilamino)acetamida (128); N-(4-(2-(2,6- dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)ciclo-hexil)-2-(metila- mino)acetamida (129-130); (S)-N-(4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)ciclo-hexil)-2-(metilamino)propa- namida (131); 2-(etil(metil)amino)-N-(4-(3-isopropil-2-(8-metóxi- [1,2,4]triazolo [1,5-a]piridin-6-il)- 1 H-indol-5-il)ciclo-hexil)acetamida (132); N-(4-(3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-i1)-1H- indol-5-il)ciclo-hexil)-2-(pirrolidin-1-il)acetamida (133); 2-(3,3-bis(hidro- ximetil)azetidin-1-il)-N-(4-(3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-6-il)-1H-indol-S-il)ciclo-hexil)acetamida (134); N-(4-(3-isopropil- 2-(8-metóxi-[1,2 4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)ciclo-hexil)-2- ((3-metiloxetan-3-il)amino)acetamida (135); 2-(((2,2-dimetil-1,3-dioxo- lan-4-il)]metil)amino)-N-(4-(3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-6-il)-1H-indol-S-il)ciclo-hexil)acetamida (136); N-(4-(3-isopropil- 2-(8-metóxi-[1,2 4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)ciclo-hexil)-2- (oxetan-3-ilamino)acetamida (137, 139); N-(4-(3-isopropil-2-(8-metóxi- [1,2 ,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)ciclo-hexil)-2-(2-0xa-6- azaspiro[3,3]heptan-6-il)acetamida — (138); 2-((2-hidróxi-2-metilpro- pil)amino)-N-(4-(3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-
1H-indol-5-il)ciclo-hexil)acetamida (140); N-(4-(3-isopropil-2-(8-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-i1)-1H-indol-5-il)ciclo-hexil)-2-morfolinoace- tamida (141-142); 2-(ciclopropil(metil)amino)-N-(4-(3-isopropil-2-(8-me- tóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)ciclo-hexil)acetamida (143); 2-(1,1-dioxidotiomorfolino)-N-(4-(3-isopropil-2-(8-metóxi- [1,2 ,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)ciclo-hexil)acetamida (144); 4-(3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-in- dol-5-il)-N-metilciclo-hexanamina (145-146); 2-(dimetilamino)-N-(4-(3- isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)ciclo- hexil)-N-metilacetamida (147); 2-(dimetilamino)-N-(4-(3-isopropil-2-(8- metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)ciclo-hexil)- N-metila- cetamida (148-149); 4-(3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piri- din-6-il)-1H-indol-5-il)- N-metil-N-(2-(metilsulfonil)etil)ciclo-hexanamina (150); 4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H- indol-5-il)-N-metil-N-(2-(metilsulfonil)etil)ciclo-hexan-1-amina (151); 4- (2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)- N-(2-metoxietil)- N-metilciclo-hexanamina (152-153); 2-(dimetilamino)- N-(4-(3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a] piridin-6-il)-1H-indol- B-il)-1-metilciclo-hexil)acetamida (154); N-(4-(3-isopropil-2-(8-metóxi- [1,2,A4]triazolo[1,5-a]piridin-6-i1)-1H-indol-5-il)-1-metilciclo-hexil)-2-(meti- lamino)acetamida (155); (4-(3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5- alpiridin-6-il)- 1H-indol-S-il)ciclo-hexil)(4-metilpiperazin-1-il)metanona (156-157); 4-(3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-i1)-1H- indol-5-il)-N-(1-isopropilpiperidin-4-il)ciclo-hexano-1-carboxamida (158); (4-(3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5- il)ciclo-hexil)(piperidin-1-il)mnetanona (159-160); (4-(3-isopropil-2-(8-me- til-[1,2 4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)ciclo-hexil)(morfo- lino)metanona (161); 2-((4-(3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pi- ridin-6-i1)-1H-indol-5-il)ciclo-hexil)amino)-N-metilacetamida (162-163); 2-((4-(3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-
B-il)ciclo-hexil)amino)-N-(oxetan-3-il)acetamida (164-165); 2-((4-(3-iso- propil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)ciclo-he- xil)amino)-N-metilacetamida (166-167); 6-(3-isopropil-5-(4-metoxiciclo- hexil)-1H-indol-2-i1)-8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a] piridina (168); 4-(2-(2,6- dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il) ciclo-hexanona (169-170); 4- (2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)ciclo-hexanol — (171- 172); 4(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-i1)-1H-indol-5-il)ciclo-hexan-1-ol (173-174); 4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-i1)-1-(triflu- oro metil)ciclo-hexanol (175); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil- 1H-indol-5-il)ciclo-hexil)-N, N-dimetilmetanamina (176); 2-((4-(3-isopro- pil-2-(8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)ciclo-he- xil)(metil)amino)-N, N-dimetilacetamida (177-178); 2-((4-(2-(2,6-dimetil- piridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)ciclo-hexil) amino)-N-metilaceta- mida (179-180); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-3-il)-1H-indol-2-il)-8-metóxi- [1,2 ,4]triazolo[1,5-a] piridina (181); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-3-il)-1H-in- dol-2-i1)-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (182-183); 3-isopropil-2- (2-metilpiridin-4-i1)-5-(piperidin-3-il)- 1H-indol (184-185); 2-(2,6-dimetilpi- ridin-4-i1)-3-isopropil-5-(piperidin-3-il)-1H-indol (186-187); 6-(3-isopropil- S-(piperidin-3-il)-1H-indol-2-il)-5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (188); 6-(3-isopropil-S-(piperidin-3-il)-1H-indol-2-i1)-7,8-dimetil- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (189-190); 2-(dimetilamino)-1-(3-(3-isopro- pil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1- il)etan-1-ona (192); 1-(3-(2-(7,8-dimetil-[1,2 4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)- 3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-i1)-2-(dimetilamino)etan-1-ona (193); (3-(3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5- il)piperidin-1-il)(1-metilpiperidin-4-il)netanona (194); 1-(3-(2-(3,4-dime- toxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-i1)-2-(dimetilamino)etan-1- ona (195); 1-(3-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperi- din-1-i1)-2-morfolinoetan-1-ona (196-197); (3-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-
3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)me- tanona (198, 200); (3-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5- iI)piperidin-1-il)(1-metilciclopropil)netanona (199, 201-202); (3-(2-(2,6- dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)(3-metiloxetan- 3-il)metanona (203-204); 1-(3-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-i1)-3-isopropil-1H- indol-5-il)piperidin-1-i1)-2-metoxietan-1-ona (205, 207-208); 1-(3-(2-(2,6- dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il )piperidin-1-i1)-2-etilbutan-1- ona (206, 209); 1-(3-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5- il)piperidin-1-i1)-2,2-dimetilpropan-1-ona/ (210); 1-(3-(3-isopropil-2-(8- metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-S5-il) piperidin-1-i1)-2- (metilamino)etan-1-ona (211); 1-(3-(3-isopropil-2-(8-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-i1)-2-(metila- mino)etan-1-ona (212); 1-(3-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin- 6-i1)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-i1)-2-(metilamino)etan-1-ona (213-214); azetidin-3-il(3-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-11)-3-isopropil-1H-indol- Ba-il)piperidin-1-il)metanona (215); (28)-1-(3-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-i1)-3- isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-i1)-2-(metilamino)propan-1-ona (216, 219); (2R)-1-(3-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperi- din-1-i1)-2-(metilamino)propan-1-ona (217, 221); ((S)-azetidin-2-il)(3-(2- (2,6-dimetilpiridin-4-i1)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)netanona (218, 220); 2-(3-(3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)- 1H-indol-5-il) piperidin-1-il)-N, N-dimetilacetamida (222); 2-(3-(3-isopro- pil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1- il)-N-metilacetamida — (223, 228; 2-(3-(3-isopropil-2-(8-metóxi- [1,2,A4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N, N-dimetila- cetamida (224); 2-(3-(3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piri- din-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-i)acetamida (225, 229, 234); 2-(3-(2- (7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)pi- peridin-1-il)-N, N-dimetilacetamida (226, 230); 2-(3-(2-(3,4-dimetoxife- nil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N N-dimetilacetamida (227);
2-(3-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol- BS-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (231-232); 2-(3-(2-(2,6-dimetilpiri- din-4-i1)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N, N-dimetilacetamida (233, 235); G6-(3-isopropil-5-(1-isopropilpiperidin-3-il)-1H-indol-2-i1)-8- metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (236); 6-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3- il)piperidin-3-il)-1H-indol-2-il)-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (237, 240, 242-243); 6-(3-isopropil-5-(1-metilpiperidin-3-il)-1H-indol-2- iI)-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (238, 241); 6-(3-isopropil-5-(1- isopropilpiperidin-3-il)-1H-indol-2-il)-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piri- dina (239); 6-(3-isopropil-5-(1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperidin-3-il)- 1H-indol-2-il)-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (244); 2-(2,6-dimetil- piridin-4-i1)-3-isopropil-5-(1'-isopropil-[1,4'-bipiperidin]-3-il)-1H-indol (245); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1-((2-metil-1H-imidazol-4- il)]Metil)piperidin-3-il)- 1H-indol (246-247); 1-(3-(3-isopropil-2-(8-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il )piperidin-1-1)-2-metilpro- pan-2-ol (248); 6-(3-isopropil-5-(1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperidin-3- i)-1H-indol-2-i1)-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]lpiridina (249); 1-(3-(2- (7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)pi- peridin-1-il)-2-metilpropan-2-0l (250); 6-(3-isopropil-5-(1-(2-metoxie- til)piperidin-3-il)-1H-indol-2-i1)-8-metóxi-[1,2,4] triazolo[1,5-a]piridina (251); 6-(3-isopropil-5-(1-(2-metoxietil)piperidin-3-il)-1H-indol-2-i1)-8- metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (252); 6-(3-isopropil-5-(1-(2-(me- tilsulfonil)etil)piperidin-3-il)-1H-indol-2-il)-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5- alpiridina (253); 2-(3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)pipe- ridin-1-il)- N-metiletanamina (254); 2-(3-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4- il)- 1H-indol-5-il)piperidin-1-il)- N-metiletan-1-amina (255-256); 6-(5-(aze- tidin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-2-i1)-8-metil-[1,2,4]triazolo [1,5-a]piridina (257); 6-(5-(azetidin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-2-i)-8-metóxi- [1,2 4]triazolo[1,5-a]piridina (258); 5-(azetidin-3-11)-2-(2,6-dimetilpiridin- 4-i1)-3-isopropil-1H-indol (259); 2-(3-(3-isopropil-2-(8-metil-
[1,2 4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)azetidin-1-il)- N-metilaceta- mida (260); 2-(3-(3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)- 1H-indol-5-il)azetidin-1-il)-N, N-dimetilacetamida (261); 2-(3-(3-isopropil- 2-(8-metóxi-[1,2, 4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)azetidin-1-i1)- N N-dimetilacetamida (262); 2-(3-(3-isopropil-2-(8-metóxi- [1,2 ,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-i1)-1H-indol-5-il)azetidin-1-il)- N-metilaceta- mida (263); 6-(3-isopropil-5-(1-(2-(metilsulfonil)etil)azetidin-3-il)-1H-in- dol-2-i1)-8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (264); 6-(3-isopropil-5-(1-(2- (metilsulfonil)etil)azetidin-3-il)-1H-indol-2-il)-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5- alpiridina (265); 2-(dimetilamino)-1-(3-(3-isopropil-2-(8-metil- [1,2 ,4]triazolo[1,5-a] piridin-6-il)-1H-indol-5-il)azetidin-1-il)etan-1-ona (266); 1-(3-(3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-in- dol-5-il)azetidin-1-i1)-2-(metilamino)etan-1-ona (267); 1-(3-(3-isopropil- 2-(8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il) azetidin-1-i1)- 2-(metilamino)etan-1-ona (268); 6-(5-(1-(2,2-dimetiltetra-hidro-2H-piran- 4-il)azetidin-3-i1)-3-isopropil-1H-indol-2-i1)-8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5- alpiridina (269); 4-(3-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5- il)azetidin-1-il)tetra-hidro-2H-tiopiran 1,1-dioxide (270); 6-(3-isopropil-5- (1-(oxetan-3-il)azetidin-3-il)-1H-indol-2-i1)-8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5- alpiridina (271); 6-(3-isopropil-5-(1-isopropilazetidin-3-il)-1H-indol-2-il)- 8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (272); 6-(3-isopropil-5-(1-metilaze- tidin-3-il)-1H-indol-2-i1)-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (273); 6-(3- isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)azetidin-3-il)-1H-indol-2-i1)-8-metóxi- [1,2 4]triazolo[1,5-a]piridina (274); N-isopropil-3-(3-isopropil-2-(8-me- tóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)- N-metilciclopentan-1- amina (275 a 278); 1-(3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)- 7-azabiciclo[4,1,1]octan-7-il)-2-(dimetilamino)etanona (279); 1-(3-(2- (3, 4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-7-azabiciclo[4,1,1]octan-7- i1)-2-(dimetilamino)etanona (280); 2-(3-isopropil-2-(8-metil-
[1,2 ,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)morfolina (281); 2-(3-iso- propil-2-(8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)morfolina (282-283), — 2-(3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)- 1H-indol-5-il)]norfolina (284-285); 2-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)morfolina (286-288); 2-(3-isopro- pil-2-(8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)-4-(oxetan-3- il)]Mmorfolina (289); 2-(3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6- iI)-1H-indol-5-i1)-4-(oxetan-3-il) morfolina (290); 2-(3-isopropil-2-(8-metil- [1,2 ,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)-4-((3-metiloxetan-3-il)me- til)morfolina (291-292); 2-(3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piri- din-6-il)-1H-indol-5-il)-4-metilmorfolina (293, 296-297); 4-isopropil-2-(3- isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)]mnorfo- lina (294-295, 298); 2-(3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin- 6-il)-1H-indol-5-il)-4-metilmorfolina (297); 2-(3-isopropil-2-(8-metóxi- [1,2 A]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)-4-metilmorfolina (299, 301); 4isopropil-2-(3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin- 6-i1)-1H-indol-5-il)]morfolina (300, 302); 2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-i1)-3-iso- propil-1H-indol-5-il)-4-isopropilmorfolina (303, 305); 2-(2-(2,6-dimetilpiri- din-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-4-(oxetan-3-il) morfolina (304); 2-(2-(3- isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-S-il)morfo- lino)-N N-dimetilacetamida (306); 2-(2-(3-isopropil-2-(8-metil- [1,2 ,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il) morfolino)-N-metilaceta- mida (307, 317); 2-(2-(3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin- 6-i1)-1H-indol-5-il)morfolino)-N N-dimetilacetamida (308, 316); 2-(2-(3- isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)mor- folino)-N N-dimetilacetamida (309, 314); 2-(2-(3-isopropil-2-(8-metóxi- [1,2 ,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1 H-indol-5-il)morfolino)-N-metilaceta- mida (310, 315); 2-(2-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-3- isopropil-1H-indol-5-il) morfolino)-N-metilacetamida (311, 313); 2-(2-(2- (7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-
il)morfolino)-N, N-dimetilacetamida (312, 321); 2-(2-(3-isopropil-2-(8-me- til-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il) morfolino)acetamida (318); 2-(2-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil- 1H-indol-5-il) morfolino)acetamida (319-320); 2-(2-(2-(2,6-dimetilpiridin- 4-i1)-3-isopropil-1H-indol-5-il) morfolino)-N, N-dimetilacetamida (322, 326); 2-(2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)morfolino)- N-metilacetamida (323,325); 2-(2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-i1)-3-isopropil- 1H-indol-5-il)morfolino)acetamida (324, 327); 2-(dimetilamino)-1-(2-(3- isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a] piridin-6-il)-1H-indol-5-il) morfo- lino)etanona (328); 1-(2-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)- 3-isopropil-1H-indol-5-il)morfolino)-2-(dimetilamino)etan-1-ona —— (329- 330); 2-(dimetilamino)-1-(2-(3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5- alpiridin-6-il)-1H-indol-5-il) morfolino)etan-1-ona (331); 2-(dimetilamino)- 1-(2-(3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5- il)morfolino)etan-1-ona (332, 334); 2-(dietilamino)-1-(2-(3-isopropil-2-(8- metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-S-il )Inorfolino)etan-1- ona (333); 2-(dimetilamino)-1-(2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil- 1H-indol-5-il) morfolino)etan-1-ona (335-336); 1-(2-(3-isopropil-2-(8-me- til-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)mnorfolino)-2-(metila- mino)etanona (337); 1-(2-(3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piri- din-6-il)-1H-indol-5-il) morfolino)-2-(metilamino)etan-1-ona (338); -(2-(3- isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)]mor- folino)-2-(metilamino)etan-1-ona — (339, 342); 1-(2-(2-(7,8-dimetil- [1,2 A]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)morfolino)-2- (metilamino)etan-1-ona (340-341); 2-(3-isopropil-2-(8-metil- [1,2 A4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-i1)-4-(2-(metilsulfonil)etil)mor- folina (343); 2-(3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-i1)-1H- indol-5-i1)-4-(2-(metilsulfonil)etil)morfolina (344); 2-(3-isopropil-2-(8-me- tóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-i1)-4-(2-metoxietil)morfo- lina (345); 2-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-
1H-indol-5-i1)-4-(2-(metilsulfonil)etil)morfolina (346-347); 2-(3-isopropil- 2-(8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)- 1H-indol-5-11)-4-(2-metoxie- til)]morfolina (348-350); 2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-i1)-3-isopropil-1H-indol- B-i1)-4-(2-(metilsulfonil)etil)]morfolina (351, 353); 2-(2-(2,6-dimetilpiridin- 4-i1)-3-isopropil-1H-indol-5-i1)-4-(2-metoxietil)morfolina (352, 354); 1-(2- (3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)]mor- folino)-2-metilpropan-2-ol (355); 1-(2-(3-isopropil-2-(8-metil- [1,2,A4]triazolo[1,5-a]piridin-6-i1)-1H-indol-5-il) morfolino)-2-metilpropan- 2-01 (356); 1-(2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il) mnorfo- lino)-2-metilpropan-2-ol (357-358); 2-(etil(metil)amino)-1-(2-(3-isopropil- 2-(8-metóxi-[1,2,4]triazolo [1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)morfolino)eta- nona (359); 2-(1,1-dioxidotiomorfolino)-1-(2-(3-isopropil-2-(8-metóxi- [1,2 ,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)morfolino)etan-1-ona (360); 1-(2-(3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-i1)-1H- indol-5-il) morfolino)-2-((3-metiloxetan-3-il)amino)etan-1-ona (361); 3-(2- (2,6-dimetilpiridin-4-i1)-3-isopropil-1H-indol-5-il)quinuclidina — (362-363); 3-(3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5- il)quinuclidina (364-365); 8-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-in- dol-5-il)-1,3- diazaspiro[4,5]decano-2,4-diona (366); 2-(3-isopropil-2-(8- metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-i1)-5,5-dimetilmorfolina (367); 2-(3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-in- dol-5-il)-5,5-dimetilmorfolina (368-369); 2-(2-(7,8-dimetil- [1,2 ,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-i1)-5,5-dimetilmor- folina (370-371); 2-(dimetilamino)-1-(2-(3-isopropil-2-(8-metil- [1,2,A4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)-5,5-dimetilmorfolino)eta- nona (372-373); 2-(dimetilamino)-1-(2-(3-isopropil-2-(8-metóxi- [1,2 4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)-5,5-dimetilmorfolino)etan- 1-ona (374); 2-(3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)- 1H-indol-5-il)-4,5,5-trimetilmorfolina (375-376); 2-(3-isopropil-2-(8-me- tóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)-4,5,5-trimetilmorfolina
(377); 2-(3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-in- dol-5-i1)-5,5-dimetil-4-(oxetan-3-il) morfolina (378); 2-(2-(3-isopropil-2-(8- metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-i1)-5,5-dimetilmorfo- lino)-N N-dimetilacetamida (379-380); 2-(3-isopropil-2-(8-metil- [1,2 4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-i1)-5,5-dimetil-4-(2-(metilsul- fonil)etil)morfolina (381, 384); 2-(3-isopropil-2-(8-metil- [1,2,A4]triazolo[1,5-a]piridin-6-i1)-1H-indol-5-i1)-4-(2-metoxietil)-5,5-dime- tilmorfolina (382-382); 1-(2-(3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5- alpiridin-6-il)-1H-indol-5-il)-5,5-dimetilmorfolino)-2-metilpropan-2-ol (385) — 2-(2-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil- 1H-indol-5-il)-5,5-dimetilmorfolino)-N N-dimetilacetamida (386-387); 2- (2-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5- i1)-5,5-dimetilmorfolino)-N-metilacetamida (388-389); 2-(3,4-dimetoxife- nil)-3-etil-5f[5-(propan-2-il)-octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]metil)-1H- indol (390); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-5-((hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol- 2(1H)-il)metil)- 1TH-indol (391); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-5-[[5-(propan- 2-i1)-octa-hidropirrolo [3,4-c]pirrol-2-il]metil)-1H-indol (392); 2-(2,6-dime- tilpiridin-4-i1)-5-[2-(morfolin-4-il)etil]-3-(propan-2-il)- 1H-indol (393); [3- etil-2-(2-metilpiridin-4-i1)-1H-indol-5-il|metanamina (394); 3-(dimetila- mino)-N-([3-etil-2-(2-metilpiridin-4-i1)-1H-indol-5-il]metil)propanamida (395); 5-[(1-benzilpirrolidin-2-il)metil]-2-(8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piri- din-6-il)-3-(propan-2-il)-1H-indol (396-397); 2-(8-metil- [1,2 ,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-3-(propan-2-il)-5-[(pirrolidin-2-1l) - metil]- 1H-indol (398); 5-[(azetidin-3-il)metil]-2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-6-il)-3-(propan-2-il)-1H-indol (399); 2-(3-[(2(7,8-dimetil- [1,2,A4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-3-(propan-2-il)-1H-indol-5-il)]metilJazeti- din-1-il)-N N-dimetilacetamida (400); 4-(2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3- isopropil-1H-indol-5-il )etil)tiomorfolina 1,1-dioxide (401); 5-(5-(2-(1,1- dioxidotiomorfolino)etil)-3-isopropil-1H-indol-2-i1)-1,3-dimetilpiridin-
2(1H)-ona (402); 5-(3-isopropil-5-(2-morfolinoetil)-1H-indol-2-i1)-1,3-di- metilpiridin-2(1H)-ona (403); 5-(5-(2-(3,3-difluoropiperidin-1-il)etil)-3-iso- propil-1H-indol-2-i1)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (404); 5-(3-isopropil-5- (2-(pirrolidin-1-il)etil)- 1H-indol-2-i1)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (405); 5- (5-(2-(3-fluoropiperidin-1-il)etil)-3-isopropil-1H-indol-2-il1)-1,3-dimetilpiri- din-2(1H)-ona (406); 5-(5-(2-(4-fluoropiperidin-1-il)etil)-3-isopropil-1H- indol-2-i1)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (407); (S)-5-(5-(2-(3-fluoropirroli- din-1-il)etil)-3-isopropil-1H-indol-2-i1)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (408); 5-(3-isopropil-5-(2-(piperidin-1-il)etil)- 1 H-indol-2-i1)-1,3-dimetilpiridin- 2(1H)-ona (409); (R)-5-(5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)etil)-3-isopropil-1H- indol-2-i1)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (410); 4-(2-(3-isopropil-2-(8-me- tóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)etil)]morfolina (411); 6- (3-isopropil-5-(2-(piperidin-1-il)etil)- 1H-indol-2-i1)-8-metóxi- [1,2 ,4]triazolo[1,5-a]piridina (412); 6-(3-isopropil-5-(2-(4-metilpiperazin- 1-il)etil)-1 H-indol-2-i1)-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (413); 6-(3- isopropil-5-(2-(pirrolidin-1-il)etil)- 1 H-indol-2-i1)-8-metóxi- [1,2 ,4]triazolo[1,5-a]piridina (414); 5-(5-((1-(dimetilglicil)azetidin-3-il)me- til)-3-isopropil-1H-indol-2-i1)-1,3,4-trimetilpiridin-2(1H)-ona (415); 5-(3- isopropil-5-((1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)azetidin-3-il)metil)- 1H-indol-2- i1)-1,3,4-trimetilpiridin-2(1H)-ona (416); 5-(5-(azetidin-3-ilmetil)-3-isopro- pil-1H-indol-2-il)-1,3,4-trimetilpiridin-2(1H)-ona (417); 5-(3-isopropil-5- ((1-(2-(metilsulfonil)etil)azetidin-3-il)metil)-1H-indol-2-i1)-1,3,4-trimetilpi- ridin-2(1H)-ona (418); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-5-(pirrolidin-2-ilmetil)- 1H-indol (419); 3-etil-2-(2-metilpiridin-4-i1)-5-(pirrolidin-2-ilmetil)-1H-in- dol (420); 4-(3-isopropil-5-(2-(piperidin-4-il)etil)- 1 H-indol-2-i1)- 1H-pira- zolo[3,4-b]piridina (421); (E)-4-(3-isopropil-5-(2-(piperidin-4-il)vinil)- 1H- indol-2-i1)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (422); 4-(3-isopropil-5-(1-(piperidin- 4-il)etil)-1 H-indol-2-i1)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (423); 4-(3-isopropil-5- (piperidin-4-ilmetil)-1H-indol-2-i1)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (424); 6-(3- isopropil-5-((1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-2-il)metil)- 1H-indol-2-
i1)-8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (425); 2-(2-((3-isopropil-2-(8-me- til-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-i1)-1H-indol-5-il)metil)pirrolidin-1-i)-N, N- dimetilacetamida (426); G6-(3-isopropil-5-((1-(oxetan-3-il)pirrolidin-2- il)Mmetil)- 1 H-indol-2-i1)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (427); 6- (3-isopropil-5-((1-(2-(metilsulfonil)etil)pirrolidin-2-il)metil)-1 H-indol-2-i1)- 7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]lpiridina (428); 6-(3-isopropil-5-((1-(tetra- hidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-2-il)metil)-1H-indol-2-i1)-7,8-dimetil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (429); 6-(5-(azetidin-3-ilmetil)-3-isopropil- 1H-indol-2-il)-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (430); 6-(3-isopropil- 5-((1-(2-(metilsulfonil)etil)azetidin-3-il)metil)-1H-indol-2-i1)-8-metóxi-
[1,2 ,4]triazolo[1,5-a]piridina (431); 2-(3-((3-isopropil-2-(8-metóxi- [1,2,A4]triazolo[1,5-a]piridin-6-i1)-1H-indol-5-il)]metil)azetidin-1-il)acetoni- trila (432); 6-(3-isopropil-5-((1-isopropilazetidin-3-il)metil)- 1H-indol-2-i1)- 8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (433); 2-(dimetilamino)-1-(3-((3- isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)]me- til)azetidin-1-il)etan-1-ona (434); 6-(3-isopropil-5-((1-isopropilazetidin-3- il)]Mmetil)-1H-indol-2-11)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]lpiridina (435); 1- (3-((2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol- S-il)]Metil)azetidin-1-i1)-2-(dimetilamino)etan-1-ona (436); 6-(3-isopropil- 5-((1-(2-(metilsulfonil)etil)azetidin-3-il)metil)-1H-indol-2-i1)-7,8-dimetil- [1,2,A4]triazolo[1,5-a]piridina (437); 6-(3-isopropil-5-(2-(1-metilazetidin-3- i)etil)-1H-indol-2-i1)-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (438); 2-(di- metilamino)-1-(3-(2-(3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin- 6-i1)-1H-indol-5-il)etil)azetidin-1-i)etan-1-0na (439); 6-(5-(2-(azetidin-3- iI)etil)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (440); 1-(3-(2-(3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)- 1H-indol-5-il)etil)azetidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (441); 4-(3-isopropil-5- ((4-metilpiperazin-1-il)]metil)- 1 H-indol-2-il)- 1H-pirazolo[3,4-b]piridina (442); 4-(3-isopropil-5-(piperidin-1-ilmetil)-1H-indol-2-il)-1 H-pirazolo[3,4-
blpiridina (443); N-((3-etil-2-(2-metilpiridin-4-i1)-1H-indol-5-il)]metil)-3-(pi- peridin-4-il)propanamida (444); N-((3-etil-2-(2-metilpiridin-4-i1)-1H-indol- B-il)]meti!)pirrolidina-3-carboxamida (445); N-((3-etil-2-(2-metilpiridin-4- il)-1H-indol-5-il)metil)- -metilpiperidina-4-carboxamida (446); N-((3-etil- 2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)metil)-7-azaspiro[3,5]nonano-2-car- boxamida (447); N-((3-etil-2-(2-metilpiridin-4-i1)-1H-indol-5-il)metil)-4- metilpiperazina-1-carboxamida (448); ((3-etil-2-(2-metilpiridin-4-11)-1H- indol-5-il)metil)carbamato de piperidin-4-ilmetila (449); 4-(2-(3,4-dimeto- xifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)ciclo-hexan-1-amina (450); 4-(2-(3,4-di- metoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)ciclo-hexan-1-ol (451-452); (1R,28)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N-(octa-hidro- ciclopenta[c]pirrol-4-il)ciclopropano-1-carboxamida (453, 457); (2,5-dia- zabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)((1R,2S)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)- 1H-indol-5-il)ciclopropil)metanona (454); (hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol- 2(1H)-iN((1R,28)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-i1)-1H-indol-5-i)ciclo- propil)metanona (455); (1R,28)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-11)-1H- indol-5-il)-N-(piperidin-4-il)ciclopropano-1-carboxamida (456); (1R,2R)- 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-i1)-1H-indol-5-il)-N-(1-isopropilpiperidin- 4-il)ciclopropano-1-carboxamida (458); (1R,2R)-2-(3-isopropil-2-(2-me- tilpiridin-4-i1)-1H-indol-5-il)-N-metil-N-(quinuclidin-2-il)ciclopropano-1- carboxamida (459, 463); (1R,2R)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)- 1H-indol-5-il)-N-(quinuclidin-2-il)ciclopropano-1-carboxamida (460-461); (1R,2R)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)- N-metil-N-(pi- peridin-4-il)ciclopropano-1-carboxamida (462); 3-isopropil-2-(2-metilpiri- din-4-i1)-5-((1R,2R)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclopropil)-1H-indol (464); 5- (5-(4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)ciclo-hexil)-3-isopropil-1H-indol-2-i1)-1,3- dimetilpiridin-2(1H)-ona (465-466); 5-(5-(4-(3,3-difluoropiperidin-1-il)ci- clo-hexil!)-3-isopropil-1H-indol-2-i1)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (467- 468); 5-ciclo-hexil-2-(2,6-dimetilpiridin-4-i1)-3-isopropil-1H-indol (469); 5- (5-ciclo-hexil-3-isopropil-1H-indol-2-i1)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona
(470); 2-(dimetilamino)-N-(4-(3-isopropil-2-(1,4,5-trimetil-6-0x0-1,6-di- hidropiridin-3-il)-1H-indol-5-il)ciclo-hexil)acetamida (471-472); 2-((4-(3- isopropil-2-(1,4,5-trimetil-6-0x0-1,6-di-hidropiridin-3-i1)-1H-indol-5-il)ci- clo-hexil)amino)-N N-dimetilacetamida (473, 479-480); 5-(3-isopropil-5- (4-(oxetan-3-ilamino)ciclo-hexil)-1H-indol-2-i1)-1,3,4-trimetilpiridin- 2(1H)-ona (474, 477-478); 5-(5-(4-(dimetilamino)ciclo-hexil)-3-isopropil- 1H-indol-2-i1)-1,3,4-trimetilpiridin-2(1H)-ona (475-476); 5-(3-isopropil-5- (1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)azetidin-3-il)-1H-indol-2-i1)-1,3,4-trimetilpiri- din-2(1H)-ona (481); 5-(3-isopropil-5-(1-isopropilazetidin-3-il)-1H-indol- 2-11)-1,3,4-trimetilpiridin-2(1H)-ona (482); 5-(3-isopropil-5-(1-(2-(metilsul- fonil)etil)azetidin-3-il)-1H-indol-2-i1)-1,3,4-trimetilpiridin-2(1H)-ona (483); 5-(5-(1-(dimetilglicil)azetidin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-2-i1)-1,3,4-trimetil- piridin-2(1H)-ona (484); 5-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)azetidin-3-i1)-1H- indol-2-i1)-1,3,4-trimetilpiridin-2(1H)-ona (485); 5-(5-(azetidin-3-i1)-3-iso- propil-1H-indol-2-i1)-1,3,4-trimetilpiridin-2(1H)-ona (486); 5-(3-isopropil- 95-(1-(2-metoxietil)azetidin-3-i1)-1H-indol-2-i1)-1,3,4-trimetilpiridin-2(1H)- ona (487); 5-(3-isopropil-5-(1-propilazetidin-3-il)-1H-indol-2-i1)-1,3,4-tri- metilpiridin-2(1H)-ona (488); 2-(3-(3-isopropil-2-(1,4,5-trimetil-6-0x0- 1,6-di-hidropiridin-3-il)-1H-indol-5-il) azetidin-1-il)-N, N-dimetilacetamida (489); 2-(dimetilamino)-N-(3-(3-isopropil-2-(1,4,5-trimetil-6-0x0-1,6-di- hidropiridin-3-il)-1H-indol-5-il)ciclobutil)acetamida (490-491); 5-(5-(3- aminociclobutil)-3-isopropil-1H-indol-2-i1)-1,3,4-trimetilpiridin-2(1H)-ona (492-493); 5-(3-isopropil-5-(3-((2-(metilsulfonil)etil)amino)ciclobutil)-1H- indol-2-i1)-1,3,4-trimetilpiridin-2(1H)-ona (494-495); 5-(3-isopropil-5-(3- (oxetan-3-ilamino)ciclobutil)-1H-indol-2-i1)-1,3,4-trimetilpiridin-2(1H)- ona (496); 4-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)ciclo- hexil)morfolina (497-498); 3-cloro-5-(3-isopropil-5-(1-((tetra-hidrofuran- 3-il)]metil)azetidin-3-i1)-1H-indol-2-i1)-1,4-dimetilpiridin-2(1H)-ona (499); 3-cloro-5-(3-isopropil-5-(1-propilazetidin-3-il)-1H-indol-2-i1)-1,4-dimetil- piridin-2(1H)-ona (500); 4-(5-(azepan-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-i1)-1H-
pirazolo[3,4-b]piridina (501); 4-(3-isopropil-5-(4-(piperidin-4-ilóxi)ciclo- hexil)-1H-indol-2-i1)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (502); 3-isopropil-2-(2- metilpiridin-4-i1)-5-(4-(piperidin-4-ilóxi)ciclo-hexil)-1H-indol (503); 4-(3- isopropil-5-(4-(piridin-4-ilóxi)ciclo-hexil)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4- b]lpiridina (504-505); 6-(3-isopropil-5-(octa-hidrociclopenta[c]pirrol-5-il)- 1H-indol-2-i1)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (506); 2-(5-(2-(7,8- dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)hexa-hi- drociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)-N N-dimetilacetamida (507); 6-(3-isopro- pil-5-(octa-hidrociclopenta[c]pirrol-5-il)-1H-indol-2-il)-8-metóxi- [1,2 A4]triazolo[1,5-a]piridina (508); 2-(5-(3-isopropil-2-(8-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)hexa-hidrociclopenta[c]pir- rol-2(1H)-il)-N, N-dimetilacetamida (509); 2-(5-(2-(7,8-dimetil- [1,2 ,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)hexa-hidrociclo- penta[c]pirrol-2(1H)-il)-N-metilacetamida (510); 2-(5-(2-(7,8-dimetil- [1,2 A4]triazolo[1,5-a]piridin-6-i1)-3-isopropil-1H-indol-5-il)hexa-hidrociclo- penta[c]pirrol-2(1H)-il)acetamida (511); 2-(5-(2-(7,8-dimetil- [1,2 ,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)hexa-hidrociclo- penta[c]pirrol-2(1H)-il)acetonitrila (512); 6-(3-isopropil-5-(2-(oxetan-3- il)octa-hidrociclopenta[c]pirrol-5-i1)-1H-indol-2-i1)-8-metóxi- [1,2 ,4]triazolo[1,5-a]piridina (513); 6-(3-isopropil-5-(2-(2-(metilsulfo- nil)etil)octa-hidrociclopenta[c]pirrol-5-il)-1H-indol-2-i1)-7,8-dimetil- [1,2 A4]triazolo[1,5-a]piridina (514); 4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3- alpiridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)ciclo-hexan-1-amina (515-516); 2- ((4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol- B-il)ciclo-hexil)amino)-N N-dimetilacetamida (517-518); 6-(3-isopropil-5- (octa-hidrociclopenta[c]pirrol-5-il)-1H-indol-2-i1)-7,8-dimetil- [1,2 A4]triazolo[4,3-a]piridina (519); 2-(5-(2-(7,8-dimetil- [1,2 ,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)hexa-hidrociclo- penta[c]pirrol-2(1H)-il)-N, N-dimetilacetamida (520); 1-(5-(2-(7,8-dimetil-
[1,2 4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)hexa-hidrociclo- penta[c]pirro|l-2(1H)-il)-2-(dimetilamino)etan-1-ona (521); 6-(3-isopropil- 5-(2-(oxetan-3-il)octa-hidrociclopenta[c]pirrol-5-il)-1H-indol-2-i1)-7,8-di- metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (522); N-(4-(2-(7,8-dimetil- [1,2 4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)ciclo-he- xil)oxetan-3-amina (523-524); 4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)- N-metilciclo-hexan-1-amina (525, 530); N-(4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-3-isopropil- 1H-indol-5-il)ciclo-hexil)- N-metiloxetan-3-amina (526, 528); 4-(2-(7,8-di- metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N, N-di- metilciclo-hexan-1-amina (527, 529); 6-(5-(azetidin-3-il)-3-isopropil-1H- indol-2-i1)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (531); 6-(3-isopropil-5- (1-(2-(metilsulfonil)etil)azetidin-3-il)-1H-indol-2-i1)-7,8-dimetil- [1,2 ,4]triazolo[4,3-a]piridina (532); 6-(3-isopropil-5-(1-metilazetidin-3-il)- 1H-indol-2-i1)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (533); 6-(3-isopro- pil-5-(1-isopropilazetidin-3-i1)-1H-indol-2-i1)-7,8-dimetil- [1,2 ,4]triazolo[4,3-a]piridina (534); 6-(3-isopropil-5-(1-(tetra-hidro-2H-pi- ran-4-il)azetidin-3-il)-1H-indol-2-i1)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- dina (535); 6-(3-isopropil-5-(1-((3-metiloxetan-3-il)metil)azetidin-3-il)- 1H-indol-2-i1)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (536); 6-(3-isopro- pil-5-(1-((1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)metil)azetidin-3-i1)-1H-indol-2-il)- 7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (537); 6-(3-isopropil-5-(1-(tetra- hidrofuran-3-il)azetidin-3-il)-1H-indol-2-i1)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3- alpiridina (538); 2-(3-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-3- isopropil-1H-indol-5-il) azetidin-1-il)-N, N-dimetilacetamida (539); 6-(3- isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)azetidin-3-il)-1H-indol-2-i1)-7,8-dimetil- [1,2 4]triazolo[4,3-a]piridina (540); 3-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5- alpiridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)ciclobutan-1-amina (541); 6-(3- isopropil-5-(1-(2-(metilsulfonil)etil)azetidin-3-il)-1H-indol-2-i1)-7,8-dime- til-[1,2,4]triazolo[1,5-a]lpiridina — (543), 6-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-
i)azetidin-3-il)-1H-indol-2-i1)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (544); 6-(5-(azetidin-3-i1)-3-isopropil-1H-indol-2-i1)-7,8-dimetil- [1,2 A4]triazolo[1,5-a]piridina (545); 6-(3-isopropil-5-(1-propilazetidin-3-il)- 1H-indol-2-i1)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (546); 6-(3-isopro- pil-5-(1-metilazetidin-3-il)-1H-indol-2-i1)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5- alpiridina (547); 2-(3-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-3- isopropil-1H-indol-5-il) azetidin-1-il)acetamida (548); 6-(5-(1-isobutilaze- tidin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-2-i1)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- dina (549); 6-(3-isopropil-5-(1-(2-metoxietil)azetidin-3-il)-1H-indol-2-il)- 7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (550); 6-(5-(1-((1H-1,2,3-triazol- 4-il)metil)azetidin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-2-i1)-7,8-dimetil- [1,2,A4]triazolo[1,5-a]piridina (551); 2-(3-(2-(7,8-dimetil- [1,2 ,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)azetidin-1-il)-N- metilacetamida (552); 2-(3-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6- iI)-3-isopropil-1H-indol-5-il) azetidin-1-i)acetonitrila (553); 6-(3-isopropil- 5-(1-(4,4 ,4-trifluorobutil)azetidin-3-il)-1H-indol-2-i1)-7,8-dimetil-
[1,2 ,4]triazolo[4,3-a]piridina (554); 6-(3-isopropil-5-(1-isopropilazetidin- 3-il)-1H-indol-2-i1)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (555); 2-(3-(2- (7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5- i)azetidin-1-il)-N, N-dimetilacetamida (556); 1-(3-(2-(7,8-dimetil- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il) azetidin-1-i1)-2- metilpropan-2-ol (557); 2-(5-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6- iI)-3-isopropil-1H-indol-5-il)hexa-hidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)aceto- nitrila (558); 6-(3-isopropil-5-(2-metilocta-hidrociclopenta[c]pirrol-5-il)- 1H-indol-2-i1)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (559); 6-(3-isopro- pil-5-(2-isopropilocta-hidrociclopenta[c]pirrol-5-il)-1H-indol-2-i1)-7,8-di- metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (560); 6-(3-isopropil-5-(2-((3-metilo- xetan-3-il)]metil)octa-hidrociclopenta[c]pirrol-5-il)-1H-indol-2-i1)-7,8-di- metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (561); 6-(3-isopropil-5-(2-(tetra-hidro- furan-3-il)octa-hidrociclopenta[c]pirrol-5-il)-1H-indol-2-i1)-7,8-dimetil-
[1,2 ,4]triazolo[4,3-a]piridina (562); 6-(3-isopropil-5-(2-(tetra-hidro-2H-pi- ran-4-il)octa-hidrociclopenta[c]pirro|-5-il)-1H-indol-2-i1)-7,8-dimetil- [1,2 4]triazolo[4,3-a]piridina (563); 1-(3-(2-(7,8-dimetil- [1,2 4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)azetidin-1-i1)-2- (dimetilamino)etan-1-ona (564); N-(2-(3-(2-(7,8-dimetil- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il) azetidin-1- i)Jetil)metanossulfonamida (565); 2-((3-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)ciclobutil)amino)-N N-dimetilace- tamida (566); 2-((3-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-3-iso- propil-1H-indol-5-il)ciclobutil)amino)acetonitrila (567, 577); 3-(3-isopro- pil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-i1)-1H-indol-5-il)ciclobutan- 1-amina (568); 2-((3-(3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin- 6-i1)-1H-indol-5-il)ciclobutil)amino)-N N-dimetilacetamida (569-570); 3- (3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)- N-(2-(metilsulfonil)etil)ciclobutan-1-amina — (571); 3-(2-(7,8-dimetil- [1,2 4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N-(2-(metilsul- fonil)etil)ciclobutan-1-amina (572); N-(3-(2-(7,8-dimetil- [1,2 ,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)ciclobutil)-2-(di- metilamino)acetamida (573); 3-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piri- din-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N N-dimetilciclobutan-1-amina (574); N-(3-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-in- dol-5-il)ciclobutil)oxetan-3-amina (575-576); N-(3-(2-(7,8-dimetil- [1,2 ,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)ciclobutil)-2-(di- metilamino)acetamida (578); N-(3-(3-isopropil-2-(8-metóxi- [1,2,A4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)ciclobutil)oxetan-3-amina (579); 3-(3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-in- dol-5-il)-N N-dimetilciclobutan-1-amina — (580-581); — 3-(2-(7,8-dimetil- [1,2 ,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)- N-metil-N-(2- (metilsulfonil)etil)ciclobutan-1-amina (582, 586); 3-(3-isopropil-2-(8-me-
tóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)- N-metil-N-(2-(metilsul- fonil)etil)ciclobutan-1-amina (583, 587); N-(3-(2-(7,8-dimetil- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-i)ciclobutil)-2-(di- metilamino)-N-metilacetamida (584, 589); 2-(dimetilamino)-N-(3-(3-iso- propil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)ciclobu- til)-N-metilacetamida (585, 588); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-i1)-3-isopropil-5- (pirrolidin-3-il)-1H-indol (590); 2-(dimetilamino)-1-(3-(2-(2,6-dimetilpiri- din-4-i1)-3-isopropil-1H-indol-5-il)pirrolidin-1-il)etan-1-ona (591); ou 2- (3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(piperidin-3-il)-1H-indol (592).
9. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivin- dicações 1 a 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e um carreador farmaceuticamente aceitável.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracte- rizado pelo fato de que destina-se ao uso em terapia no tratamento de doença autoimune ou doença inflamatória crônica.
11. Composto de acordo com a reivindicação 10 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que a referida doença autoimune ou doença inflamatória crônica é selecio- nada de lúpus eritematoso sistêmico (SLE), artrite reumatoide, escle- rose múltipla (MS), e Síndrome de Sjógren.
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