BR112016017981B1 - Compostos derivados de azaindola, inibidor de jak3, composição farmacêutica e agente compreendendo ditos compostos, e uso dos mesmos para tratar uma doença que envolve jak3 - Google Patents

Compostos derivados de azaindola, inibidor de jak3, composição farmacêutica e agente compreendendo ditos compostos, e uso dos mesmos para tratar uma doença que envolve jak3 Download PDF

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Hiroyoshi Yamanaka
Kazuaki Shibata
Morihiro Mitsuya
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Abstract

DERIVADO DE AZAINDOLA. Trata-se de um composto inovador tendo um efeito JAK3-inibitório seletivo tendo também uma excelente capacidade de absorção oral. Proporciona-se, também, um agente farmacêutico, que se baseia em um efeito JAK3-inibitório e é útil para prevenir e/ou tratar uma doença que envolve o JAK3, e, em particular, artrite reumatóide ou esclerose múltipla. Um derivado de azaindola tendo um grupo cicloalquenila, que é representado pela fórmula (I) a seguir, ou um sal deste, e uma composição farmacêutica contendo o mesmo: (I) onde R1 a R4, m e n têm os mesmos significados daqueles definidos na descrição.

Description

CAMPO DA TÉCNICA
[001]A presente invenção refere-se a um derivado de azaindola inovador tendo um efeito JAK3-inibitório seletivo e uma composição farmacêutica contendo derivado de azaindola como um ingrediente ativo.
FUNDAMENTOS DA TÉCNICA
[002]Sabe-se que JAK3, bem como JAK1, JAK2 e TYK2, consistem em uma tirosina quinase não-receptora pertencente a uma família JAK, e que JAK3 está envolvido na sinalização de várias citocinas.
[003]JAK1, JAK2 e TYK2 são expressos em uma ampla variedade de tecidos, enquanto a expressão de JAK3 está principalmente limitada a linfócitos, como células T, células B e células assassinas naturais. Camundongos JAK1- e JAK2-deficientes são letalmente embriônicos, ou morrem logo após o nascimento, enquanto camundongos ou seres humanos JAK3-deficientes desenvolvem imunodeficiência combinada devido à disfunção de linfócitos.
[004]Supõe-se que um inibidor de JAK3 iniba os sinais de seis tipos de citocinas (isto é, IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21), com o intuito de suprimir especificamente a função dos linfócitos, como células T ou células B, que representam um importante papel em um sistema imune. Logo, antecipa-se que esse inibidor de JAK3 pode ser um agente terapêutico eficaz para doenças associadas à ativação das células supramencionadas, tendo uma expressão mínima de efeitos colaterais (Literaturas de Não-Patente 1 e 2).
[005]Reportou-se que exemplos da doença, que pode ser tratada com o inibidor de JAK3, incluem uma doença autoimune (artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico, esclerodermia, polimiosite, dermatomiosite, síndrome de Sjogren, doença de Behcet, etc), doenças alérgicas (asma brônquica, rinite alérgica/febre dos fenos, dermatite atópica, alergias alimentares, anafilaxia, alergia a fármacos, urticária, conjuntivite, etc), doença do sistema nervoso (esclerose múltipla, doença de Alzheimer, etc), doença inflamatória do intestino (colite ulcerativa, doença de Crohn), psoríase, dermatite de contato, diabetes, doença celíaca, doença infecciosa viral, síndrome de dificuldade respiratória aguda (SDRA), doença do enxerto-versus-hospedeiro (DECH), rejeição a transplantes, malignidade hematológica (linfoma, leucemia), e outros tumores malignos (Literaturas de Não- Patente 3 a 8).
[006]Ademais, Tofacitinib (Pfizer), um inibidor de JAK3, foi usado como um agente terapêutico para artrite reumatóide em sítios clínicos. Reportou-se que esse inibidor de JAK3 tem baixa seletividade a JAK3, e, logo, os efeitos colaterais (elevação lipídica, anemia, neutropenia, imunossupressão, etc.) são causados pela inibição de JAK1 e JAK2 (Literatura de Não-Patente 9).
[007]Adicionalmente, um derivado de azaindola tendo um substituinte cíclico na posição 4 e um derivado de azaindola tendo substituintes cíclicos nas posições 3 e 5 foram reportados como inibidores de JAK. No entanto, esses derivados de azaindola apresentam baixa seletividade a JAK3, e a atividade inibitória desses não é suficiente (Literaturas de Patente 1 e 2). LISTA DE CITAÇÃO [Literatura de Patente] [Literatura de Patente 1] Publicação Internacional no WO 2006/127587 [Literatura de Patente 2] Publicação Internacional n° WO 2006/004984 [Literatura de Não-Patente] [Literatura de Não-Patente 1] Immunol Rev. 2009; 228 (1): 273-87. [Literatura de Não-Patente 2] Int J Biochem Cell Biol. 2009; 41 (12): 2376-9. [Literatura de Não-Patente 3] Trends Pharmacol Sci. 2004; 25 (11): 558-62. [Literatura de Não-Patente 4] J Clin Immunol. 2013; 33 (3): 586-94. [Literatura de Não-Patente 5] PLoS One. 2012; 7 (2): e31721. [Literatura de Não-Patente 6] Cancer Discov. 2012; 2 (7): 591-7. [Literatura de Não-Patente 7] Ann Rheum Dis. 2004; 63 (Suppl II): ii67-ii71. [Literatura de Não-Patente 8] Bull Korean Chem Soc. 2011; 32 (3): 10771079. [Literatura de Não-Patente 9] J Med Chem. 2010; 53 (24): 8468-84.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO [Problema Técnico]
[008]Um objetivo da presente invenção consiste em proporcionar um composto inovador, que inibe de modo seletivo e forte JAK3, ou um sal deste, e uma composição farmacêutica contendo o mesmo.
[Solução ao Problema]
[009]Como resultado de estudos intensivos voltados à obtenção do objetivo supramencionado, os presentes inventores constataram que um grupo de composto, que contém azaindola como uma estrutura básica, tem um grupo cicloalquenila na posição 4, e, ainda, tem um substituinte cíclico na posição 3, tem uma atividade inibitória seletiva sobre JAK3. Ademais, os inventores constataram que o composto da presente invenção tem um efeito excelente em suprimir o crescimento de células mononucleares sanguíneas periféricas humanas (doravante referidas como PBMC), e, então, confirmaram que o composto é útil como um agente farmacêutico para tratar várias doenças que envolvem JAK3 (em particular, doença autoimune). Adicionalmente, os inventores confirmaram que o composto da presente invenção tem uma excelente capacidade de absorção oral e é útil como um produto farmacêutico oral, concluindo, assim, a presente invenção.
[0010]A presente invenção proporciona [1] a [21] a seguir.
[0011][1] Composto de fórmula (I) a seguir, ou um sal deste:
Figure img0001
em que R1 representa um grupo cicloalquila C4-C10 opcionalmente substituído, um grupo cicloalquenila C4-C10 opcionalmente substituído, um grupo cicloalquinila C4-C10 opcionalmente substituído, um grupo de hidrocarboneto aromático C6-C14 opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico saturado ou insaturado com 4 a 10 membros opcionalmente substituído; R2 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo ciano, um grupo nitro, -C(=O)Rx, -C(=O)ORx, -C(=O)N(Rx)(Ry), - N(Rx)(Ry), -NRxC(=O)Ry, -NRxS(=O)2Ry, -NRxC(=O)ORy, -NRxC(=O)N(Ry)(Rz), - NRxS(=O)2N(Ry)(Rz), -OC(=O)Rx, -OC(=O)ORx, -OC(=O)N(Rx)(Ry), -SRx, -S(=O)2Rx, -S(=O)2ORx, um grupo alquila C1-C6 opcionalmente Rb-substituído, um grupo alquenila C2-C6 opcionalmente Rb-substituído, um grupo alquinila C2-C6 opcionalmente Rb-substituído, um grupo alcóxi C1-C6 opcionalmente Rb-substituído, um grupo cicloalquila C3-C10 opcionalmente Rc-substituído, um grupo de hidrocarboneto aromático C6-C14 opcionalmente Rc-substituído ou um grupo heterocíclico saturado ou insaturado com 4 a 10 membros opcionalmente Rc- substituído; R3 representa um átomo de halogênio, um grupo amino, um grupo hidróxi, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo alquila C1-C6, um grupo alquenila C2-C6, um grupo alquinila C2-C6 ou um grupo alcóxi C1-C6; R4 representa um grupo alquenila C2-C6 opcionalmente Rb-substituído ou um grupo alquinila C2-C6 opcionalmente Rb-substituído; Rb representa um átomo de halogênio, um grupo amino, um grupo hidróxi, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo alcóxi C1-C6, um grupo di- ou mono- (alquila C1-C6) amino ou um grupo heterocíclico saturado ou insaturado com 4 a 10 membros; Rc representa um átomo de halogênio, um grupo amino, um grupo hidróxi, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo oxo, um grupo imino, um grupo N-óxido, um grupo alquila C1-C6, um grupo alquenila C2-C6, um grupo alquinila C2-C6, um grupo alcóxi C1-C6 ou um grupo di- ou mono-(alquila C1-C6) amino; Rx, Ry e Rz, que são iguais ou diferentes, sendo que cada um representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila C1-C6, um grupo haloalquila C1-C6, um grupo alquenila C2-C6, um grupo alquinila C2-C6, um grupo cicloalquila C3-C10, um grupo hidrocarboneto aromático C6-C14 ou um grupo heterocíclico saturado ou insaturado com 4 a 10 membros; m representa um número inteiro de 0 a 3; e n representa um número inteiro de 0 a 2.
[0012][2] Composto, de acordo com [1], ou um sal deste, em que um grupo pelo qual grupo cicloalquila C4-C10, grupo cicloalquenila C4-C10, grupo cicloalquinila C4-C10, grupo hidrocarboneto aromático C6-C14 ou grupo heterocíclico saturado ou insaturado com 4 a 10 membros, que é representado por R1, é opcionalmente substituído consiste em Ra, e Ra representa um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo oxo, um grupo N-óxido, -C(=O)Rx, -C(=O)ORx, -C(=O)N(Rx)(Ry), -C(=O)SRx, -C(=S)ORx, -C(=O)ON(Rx)(Ry), -N(Rx)(Ry), -NRxC(=O)Ry, -NRxS(=O)2Ry, -NRxC(=O)ORy, -NRxC(=O)N(Ry)(Rz), - NRxS(=O)2N(Ry)(Rz), -N(Rx)-ORy, =NRx, =N-ORx, -OC(=O)Rx, -OC(=S)Rx, - OC(=O)ORx, -OC(=O)N(Rx)(Ry), -OC(=S)ORx, -SRx, -S(=O)2Rx, -S(=O)2ORx, - S(=O)2N(Rx)(Ry), um grupo alquila C1-C6 opcionalmente Rb-substituído, um grupo alquenila C2-C6 opcionalmente Rb-substituído, um grupo alquinila C2-C6 opcionalmente Rb-substituído, um grupo alcóxi C1-C6 opcionalmente Rb-substituído, um grupo cicloalquila C3-C10 opcionalmente Rc-substituído, um grupo de hidrocarboneto aromático C6-C14 opcionalmente Rc-substituído ou um grupo heterocíclico saturado ou insaturado com 4 a 10 membros opcionalmente Rc- substituído.
[0013][3] Composto, de acordo com [1] ou [2], ou um sal deste, em que R1 representa um grupo cicloalquenila C5-C7 opcionalmente Ra-substituído, um grupo de hidrocarboneto aromático C6-C10 opcionalmente Ra-substituído ou um grupo heterocíclico insaturado monocíclico com 4 a 7 membros opcionalmente Ra- substituído tendo 1 a 3 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S e O.
[0014][4] Composto, de acordo com qualquer um dentre [1] a [3] anteriores, ou um sal deste, em que R1 representa um grupo ciclopentenila, um grupo ciclo-hexenila, um grupo fenila, um grupo furanila, um grupo 1H-pirazolila, um grupo tiazolila, um grupo oxazolila, um grupo isoxazolila, um grupo 1,3,4-tiadiazolila, um grupo 1,2,4-oxadiazolila, um grupo 1,3,4-oxadiazolila, um grupo piridila, um grupo di-hidropiranila, um grupo di-hidrofuranila ou um grupo 4,5-di-hidro-1,3,4- oxadiazolila e o grupo cicloalquenila, o grupo de hidrocarboneto aromático e o grupo heterocíclico insaturado são opcionalmente substituídos por Ra.
[0015][5] Composto, de acordo com qualquer um dentre [1] a [4] anteriores, ou um sal deste, em que R1 representa um grupo ciclopentenila, um grupo ciclo- hexenila, um grupo fenila, um grupo furanila, um grupo 1H-pirazolila, um grupo tiazolila, um grupo oxazolila, um grupo isoxazolila, um grupo 1,3,4-tiadiazolila, um grupo 1,2,4-oxadiazolila, um grupo 1,3,4-oxadiazolila, um grupo piridila, um grupo di- hidropiranila, um grupo di-hidrofuranila ou um grupo 4,5-di-hidro-1,3,4-oxadiazolila, e o grupo cicloalquenila, o grupo de hidrocarboneto aromático e o grupo heterocíclico insaturado são opcionalmente substituídos por um grupo selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo amino, um grupo hidróxi, um grupo oxo, um grupo N-óxido, um grupo formila, um grupo alquila C1-C6 (que é opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em um grupo hidróxi e um grupo di- ou mono-(alquila C1-C6) amino), um grupo alcóxi C1-C6 (que é opcionalmente substituído por um átomo de halogênio) e um grupo heterocíclico saturado com 4 a 10 membros.
[0016][6] Composto, de acordo com qualquer um dentre [1] a [5], ou um sal deste, em que R1 representa um grupo ciclopentenila; um grupo ciclo-hexenila; um grupo fenila; um grupo furanila, que é opcionalmente substituído por um grupo selecionado a partir do grupo que consiste em um grupo formila e um grupo alquila C1-C6 (que é opcionalmente substituído por um grupo selecionado a partir do grupo que consiste em um grupo hidróxi e um grupo di- ou mono-(alquila C1-C6) amino); um grupo 1H-pirazolila, que é opcionalmente substituído por um grupo selecionado a partir do grupo que consiste em um grupo alquila C1-C6 e um grupo heterocíclico saturado com 4 a 10 membros; um grupo tiazolila; um grupo oxazolila; um grupo isoxazolila; um grupo 1,3,4-tiadiazolila; um grupo 1,2,4-oxadiazolila; um grupo 1,3,4- oxadiazolila, que é opcionalmente substituído por um grupo alquila C1-C6; um grupo piridila, que é opcionalmente substituído por um grupo selecionado a partir do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo amino, um grupo hidróxi, um grupo N-óxido, um grupo alquila C1-C6 (que é opcionalmente substituído por um grupo hidróxi) e um grupo alcóxi C1-C6 (que é opcionalmente substituído por um átomo de halogênio); um grupo di-hidropiranila; um grupo di-hidrofuranila; ou um grupo 4,5-di-hidro-1,3,4-oxadiazolila, que é opcionalmente substituído por um grupo selecionado a partir do grupo que consiste em um grupo oxo e um grupo alquila C1C6.
[0017][7] Composto, de acordo com qualquer um dentre [1] a [6], ou um sal deste, em que R2 representa um átomo de hidrogênio, um grupo ciano, -C(=O)ORx, - C(=O)N(Rx)(Ry), um grupo alquila C1-C6 opcionalmente Rb-substituído, um grupo alcóxi C1-C6 opcionalmente Rb-substituído ou um grupo heterocíclico insaturado monocíclico com 4 a 7 membros opcionalmente Rc-substituído tendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, S e O.
[0018][8] Composto, de acordo com qualquer um dentre [1] a [7], ou um sal deste, em que R2 representa um átomo de hidrogênio; um grupo ciano; um grupo (alcóxi C1-C6) carbonila; um grupo carbamoíla; um grupo di- ou mono-(alquila C1-C6) carbamoíla; um grupo alquila C1-C6, que é opcionalmente substituído por um grupo selecionado a partir do grupo que consiste em um grupo hidróxi, um grupo alcóxi C1C6, um grupo di- ou mono-(alquila C1-C6) amino e um grupo heterocíclico saturado com 4 a 10 membros; um grupo alcóxi C1-C6; ou um grupo heterocíclico completamente insaturado monocíclico com 5 ou 6 membros tendo 1 a 3 átomos N, que é opcionalmente substituído por um grupo alquila C1-C6.
[0019][9] Composto, de acordo com qualquer um dentre [1] a [8] anteriores, ou um sal deste, em que m representa 0, n representa 0 ou 1, R4 representa um grupo alquenila C2-C6 ou um grupo alquinila C2-C6, e na fórmula (I), a estrutura a seguir:
Figure img0002
é qualquer uma das estruturas a seguir:
Figure img0003
[0020][10] Composto, de acordo com qualquer um dentre [1] a [9], ou um sal deste, em que R1 representa um grupo ciclopentenila; um grupo ciclo-hexenila; um grupo fenila; um grupo furanila, que é opcionalmente substituído por um grupo selecionado a partir do grupo que consiste em um grupo formila e um grupo alquila C1-C6 (que é opcionalmente substituído por um grupo selecionado a partir do grupo que consiste em um grupo hidróxi e um grupo di- ou mono-(alquila C1-C6) amino); um grupo 1H- pirazolila, que é opcionalmente substituído por um grupo selecionado a partir do grupo que consiste em um grupo alquila C1-C6 e um grupo heterocíclico saturado com 4 a 10 membros; um grupo tiazolila; um grupo oxazolila; um grupo isoxazolila; um grupo 1,3,4-tiadiazolila; um grupo 1,2,4-oxadiazolila; um grupo 1,3,4-oxadiazolila, que é opcionalmente substituído por um grupo alquila C1-C6; um grupo piridila, que é opcionalmente substituído por um grupo selecionado a partir do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo amino, um grupo hidróxi, um grupo N-óxido, um grupo alquila C1-C6 (que é opcionalmente substituído por um grupo hidróxi) e um grupo alcóxi C1-C6 (que é opcionalmente substituído por um átomo de halogênio); um grupo di-hidropiranila; um grupo di-hidrofuranila; ou um grupo 4,5-di-hidro-1,3,4- oxadiazolila, que é opcionalmente substituído por um grupo selecionado a partir do grupo que consiste em um grupo oxo e um grupo alquila C1-C6, R2 representa um átomo de hidrogênio; um grupo ciano; um grupo (alcóxi C1-C6) carbonila; um grupo carbamoíla; um grupo di- ou mono-(alquila C1-C6) carbamoíla; um grupo alquila C1-C6, que é opcionalmente substituído por um grupo selecionado a partir do grupo que consiste em um grupo hidróxi, um grupo alcóxi C1C6, um grupo di- ou mono-(alquila C1-C6) amino e um grupo heterocíclico saturado com 4 a 10 membros; um grupo alcóxi C1-C6; ou um grupo heterocíclico completamente insaturado monocíclico com 5 ou 6 membros tendo 1 a 3 átomos N, que é opcionalmente substituído por um grupo alquila C1-C6, m representa 0, n representa 0 ou 1, R4 representa um grupo alquenila C2C6, e na fórmula (I), a estrutura a seguir:
Figure img0004
é qualquer uma das estruturas a seguir:
Figure img0005
[0021][11] Composto, de acordo com qualquer um dentre [1] a [10], ou um sal deste, em que o composto consiste em qualquer um dos compostos representados por (1) a (11) a seguir: (1) N-(3-(3-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)ciclo-hex-3-en-1-il) acrilamida, (2) N-(3-(3-(1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)ciclo-hex-3-en-1-il) acrilamida, (3) N-(3-(3-(2-metóxipiridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)ciclo-hex-3-en-1- il) acrilamida, (4) N-(3-(3-(furan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)ciclo-hex-3-en-1-il) acrilamida, (5) N-(3-(3-(4-(hidróximetil)furan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)ciclo-hex-3- en-1-il) acrilamida, (6) N-(3-(3-(2,5-di-hidrofuran-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)ciclo-hex-3-en- 1-il) acrilamida, (7) N-(3-(3-(oxazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)ciclo-hex-3-en-1-il) acrilamida, (8) N-(3-(3-(1,3,4-oxadiazol-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)ciclo-hex-3-en-1- il) acrilamida, (9) (S)-N-(3-(3-(1,3,4-oxadiazol-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)ciclo-hex-3- en-1-il) acrilamida, (10) N-(3-(3-(1,3,4-oxadiazol-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)ciclopent-3-en- 1-il) acrilamida, e (11) (S)-N-(3-(3-(isoxazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)ciclo-hex-3-en-1-il) acrilamida.
[0022][12] Inibidor de JAK3 contendo, como um ingrediente ativo, o composto de acordo com qualquer um dentre [1] a [11] ou um sal deste.
[0023][13] Composição farmacêutica contendo o composto de acordo com qualquer um dentre [1] a [11] ou um sal deste.
[0024][14] Composição farmacêutica, de acordo com [13], em que a composição farmacêutica é uma composição farmacêutica destinada ao tratamento de uma doença que envolve JAK3.
[0025][15] Agente para prevenção e/ou tratamento de artrite reumatóide ou esclerose múltipla, contendo, como um ingrediente ativo, o composto de acordo com qualquer um dentre [1] a [11] ou um sal deste.
[0026][16] Composto, de acordo com qualquer um dentre [1] a [11], ou um sal deste, destinado ao tratamento de uma doença que envolve JAK3.
[0027][17] Composto, de acordo com qualquer um dentre [1] a [11], ou um sal deste, para prevenção e/ou tratamento de artrite reumatóide ou esclerose múltipla.
[0028][18] Uso do composto, de acordo com qualquer um dentre [1] a [11], ou um sal deste para produzir um medicamento destinado ao tratamento de uma doença que envolve JAK3.
[0029][19] Uso do composto, de acordo com qualquer um dentre [1] a [11], ou um sal deste para produzir um medicamento para prevenção e/ou tratamento de artrite reumatóide ou esclerose múltipla.
[0030][20] Método para prevenção e/ou tratamento de uma doença que envolve JAK3, contendo administrar o composto de acordo com qualquer um dentre [1] a [11], ou um sal deste.
[0031][21] Método para prevenção e/ou tratamento de artrite reumatóide ou esclerose múltipla, contendo administrar o composto de acordo com qualquer um dentre [1] a [11], ou um sal deste.
[Efeitos Vantajosos da Invenção]
[0032]A presente invenção proporciona um derivado de azaindola inovador útil como um inibidor de JAK3 seletivo, que é da fórmula (I) acima, ou um sal deste.
[0033]Revelou-se que o composto da presente invenção ou um sal deste tem uma excelente atividade JAK3-inibitória seletiva e suprime o crescimento de PBMC humano com base em sinais de JAK3. Além disso, o composto da presente invenção tem uma excelente capacidade de absorção oral, e, logo, é útil como um agente farmacêutico para administração oral. De modo correspondente, o composto da presente invenção ou um sal deste é capaz de prevenir e/ou tratar uma doença que envolve JAK3, tal como artrite reumatóide e esclerose múltipla, sem apresentar efeitos colaterais graves causados por JAK1 e JAK2 (elevação lipídica, anemia, neutropenia, imunossupressão, etc.).
[Descrição das Modalidades]
[0034]O composto da presente invenção de fórmula (I) acima é um composto, que contém azaindola como uma estrutura básica, tem um grupo cicloalquenila na posição 4, e tem, ainda, um substituinte cíclico na posição 3, e é um composto inovador, que não é descrito em nenhuma das Citações supramencionadas.
[0035]Na descrição referente aos substituintes na presente descrição, “Cx- Cy” indica um substituinte no qual o número de átomos de carbono na porção alquila ou porção alcóxi é X a Y. Por exemplo, “grupo alquila C1-C6” indica um grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono, e “grupo (alcóxi C1-C6) carbonila” indica um grupo carbonila ao qual um grupo alcóxi tendo 1 a 6 átomos de carbono se liga. Além disso, “com X a Y membros” indica que o número de átomos que constitui um anel (o número de membros de anel) é X a Y. Por exemplo, “grupo heterocíclico saturado com 4 a 10 membros” significa um grupo heterocíclico saturado tendo 4 a 10 membros de anel.
[0036]Na presente descrição, exemplos específicos do “átomo de halogênio” incluem um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo e um átomo de iodo.
[0037]Na presente descrição, o “grupo alquila” é um grupo de hidrocarboneto saturado linear ou ramificado, e exemplos específicos do grupo alquila incluem um grupo metila, um grupo etila, um grupo n-propila, um grupo isopropila, um grupo n- butila, um grupo isobutila, um grupo sec-butila, um grupo terc-butila, um grupo n- pentila e um grupo n-hexila.
[0038]Na presente descrição, o “grupo alquenila” é um grupo de hidrocarboneto insaturado linear ou ramificado contendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono, e exemplos específicos do grupo alquenila incluem um grupo vinila, um grupo alila, um grupo 1-propenila, um grupo 1-meti vinila, um grupo 1-butenila, um grupo 2-butenila e um grupo 3-butenila.
[0039]Na presente descrição, o “grupo alquinila” é um grupo de hidrocarboneto insaturado linear ou ramificado contendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono, e exemplos específicos do grupo alquinila incluem um grupo etinila, um grupo 1-propinila, um grupo 2-propinila, um grupo 1-butinila, um grupo 2- butinila e um grupo 3-butinila.
[0040]Na presente descrição, o “grupo haloalquila” é um grupo no qual um a todos os átomos de hidrogênio do grupo alquila descrito anteriormente são substituídos por átomos de halogênio, e exemplos específicos do grupo haloalquila incluem um grupo monofluoro metila, um grupo difluoro metila, um grupo trifluo metila, um grupo 1-fluoro etila, um grupo 2-fluoro etila, um grupo 1,1-difluoro etila, um grupo 1,2-difluoro etila e um grupo 2,2-difluoro etila.
[0041]Na presente descrição, o “grupo alcóxi” é um grupo oxi ao qual o grupo alquila descrito anteriormente se liga, e exemplos específicos do grupo alcóxi incluem um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo n-propóxi, um grupo isopropóxi, um grupo n-butóxi, um grupo isobutóxi e um grupo terc-butóxi.
[0042]Na presente descrição, o “grupo cicloalquila” é um grupo de hidrocarboneto saturado monocíclico ou policíclico, e exemplos específicos do grupo cicloalquila incluem um grupo ciclopropila, um grupo ciclobutila, um grupo ciclopentila, um grupo ciclo-hexila, um grupo ciclo-heptila, um grupo decalila e um grupo adamantila.
[0043]Na presente descrição, o “grupo cicloalquenila” é um grupo de hidrocarboneto insaturado monocíclico ou policíclico contendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono, e exemplos específicos do grupo cicloalquenila incluem um grupo ciclobutenila, um grupo ciclopentenila, um grupo ciclo-hexenila e um grupo ciclo-heptenila.
[0044]Na presente descrição, o “grupo cicloalquinila” é um grupo de hidrocarboneto insaturado monocíclico ou policíclico contendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono, e exemplos específicos do grupo cicloalquinila incluem um grupo ciclobutinila, um grupo ciclopentinila, um grupo ciclo-hexinila e um grupo ciclo-heptinila.
[0045]Na presente descrição, o “grupo di- ou mono-alquil amino” é um grupo amino no qual um ou dois átomos de hidrogênio são substituídos pelos grupos alquila descritos anteriormente, e exemplos específicos do grupo di- ou mono-alquil amino incluem um grupo metilamino, um grupo dimetilamino, um grupo etilmetilamino e um grupo isopropilamino.
[0046]Na presente descrição, o “grupo alquil carbonila” é um grupo carbonila ao qual o grupo alquila descrito anteriormente se liga, e exemplos específicos do grupo alquil carbonila incluem um grupo acetila e um grupo propionila.
[0047]Na presente descrição, o “grupo alcóxi carbonila” é um grupo carbonila ao qual o grupo alcóxi descrito anteriormente se liga, e exemplos específicos do grupo alcóxi carbonila incluem um grupo metóxi carbonila e um grupo etóxi carbonila.
[0048]Na presente descrição, o “grupo di- ou mono-alquil carbamoíla” é um grupo carbonila ao qual o grupo di- ou mono-alquil amino descrito anteriormente se liga, e exemplos específicos do grupo di- ou mono-alquil carbamoíla incluem um grupo metilcarbamoíla, um grupo dimetilcarbamoíla, um grupo etilmetilcarbamoíla e um grupo isopropil carbamoíla.
[0049]Na presente descrição, o “grupo alquil carbonil amino” é um grupo amino no qual um átomo de hidrogênio é substituído pelo grupo alquil carbonila descrito anteriormente, e exemplos específicos do grupo alquil carbonilamino incluem um grupo acetamida e um grupo propionamida.
[0050]Na presente descrição, o “grupo alcóxi carbonil amino” é um grupo amino no qual um átomo de hidrogênio é substituído pelo grupo alcóxi carbonila descrito anteriormente, e exemplos específicos do grupo alcóxi carbonil amino incluem um grupo metóxi carbonil amino e um grupo etóxi carbonil amino.
[0051]Na presente descrição, o “grupo alquil carbonilóxi” é um grupo oxi ao qual o grupo alquil carbonila descrito anteriormente se liga, e exemplos específicos do grupo alquil carbonilóxi incluem um grupo acetóxi e um grupo propionilóxi.
[0052]Na presente descrição, o “grupo alcóxi carbonilóxi” é um grupo oxi ao qual o grupo alcóxi carbonila descrito anteriormente se liga, e exemplos específicos do grupo alcóxi carbonilóxi incluem um grupo metóxi carbonilóxi e um grupo etóxi carbonilóxi.
[0053]Na presente descrição, o “grupo di- ou mono-alquil carbamoilóxi” é um grupo oxi ao qual o grupo di- ou mono-alquil carbamoíla descrito anteriormente se liga, e exemplos específicos do grupo di- ou mono-alquil carbamoilóxi incluem um grupo metil carbamoilóxi e um grupo dimetil carbamoilóxi.
[0054]Na presente descrição, o “grupo alquiltio” é um grupo mercapto no qual um átomo de hidrogênio é substituído pelo grupo alquila descrito anteriormente, e exemplos específicos do grupo alquiltio incluem um grupo metiltio e um grupo etiltio.
[0055]Na presente descrição, o “grupo alquil sulfonil” é um grupo sulfonil ao qual o grupo alquila descrito anteriormente se liga, e exemplos específicos do grupo alquil sulfonil incluem um grupo metil sulfonil e um grupo etil sulfonil.
[0056]Na presente descrição, o “grupo alcóxi sulfonil” é um grupo sulfonil ao qual o grupo alcóxi descrito anteriormente se liga, e exemplos específicos do grupo alcóxi sulfonil incluem um grupo metóxi sulfonil e um grupo etóxi sulfonil.
[0057]Na presente descrição, o “grupo alquil sulfonamida” é um grupo amino no qual um átomo de hidrogênio é substituído pelo grupo alquil sulfonil descrito anteriormente, e exemplos específicos do grupo alquil sulfonamida incluem um grupo metil sulfonamida e um grupo etil sulfonamida.
[0058]Na presente descrição, o grupo “di- ou mono-alquil sulfamoil” é um grupo sulfonil ao qual o grupo di- ou mono-alquil amino descrito anteriormente se liga, e exemplos específicos do grupo di- ou mono-alquil sulfamoil incluem um grupo N-metil sulfamoil e um grupo N,N-dimetil sulfamoil.
[0059]Na presente descrição, o “grupo di- ou mono-alquil sulfamoilamino” é um grupo amino no qual um átomo de hidrogênio é substituído pelo grupo di- ou mono-alquil sulfamoil descrito anteriormente, e exemplos específicos do grupo di- ou mono-alquil sulfamoil incluem um grupo N-metil sulfamoil amino e um grupo N,N- dimetil sulfamoil amino.
[0060]Na presente descrição, o “grupo de hidrocarboneto aromático” é um grupo de hidrocarboneto aromático monocíclico ou policíclico, e pode ser um grupo no qual somente alguns anéis exibem aromaticidade. Exemplos específicos incluem um grupo fenila, um grupo naftila e um grupo tetra-hidronaftila.
[0061]Na presente descrição, o “grupo heterocíclico saturado” é um grupo heterocíclico saturado monocíclico ou policíclico tendo um heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em N, S e O, e exemplos específicos do grupo heterocíclico saturado incluem um grupo pirrolidinila, um grupo piperidinila, um grupo piperazinila, um grupo hexametileno imino, um grupo morfolino, um grupo tiomorfolino, um grupo homopiperazinila, um grupo oxetanila, um grupo tetra-hidro e um grupo tetra-hidropiranila.
[0062]Na presente descrição, o “grupo heterocíclico insaturado” é um grupo heterocíclico completamente insaturado monocíclico ou policíclico, tendo um heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em N, S e O (doravante também referido como um “grupo heterocíclico completamente insaturado”), ou um grupo heterocíclico parcialmente insaturado (doravante também referido como um “grupo heterocíclico parcialmente insaturado”). Exemplos específicos do grupo heterocíclico completamente insaturado incluem um grupo imidazolila, um grupo tienila, um grupo furanila, um grupo pirrolila, um grupo oxazolila, um grupo isoxazolila, um grupo tiazolila, um grupo isotiazolila, um grupo tiadiazolila, um grupo oxadiazolila, um grupo pirazolila, um grupo triazolila, um grupo tetrazolila, um grupo piridila, um grupo pirazila, um grupo pirimidinila, um grupo piridazinila, um grupo indolila, um grupo isoindolila, um grupo indazolila, um grupo triazolopiridila, um grupo benzimidazolila, um grupo benzoxazolila, um grupo benzotiazolila, um grupo benzotienila, um grupo benzofuranila, um grupo purinila, um grupo quinolila, um grupo isoquinolila, um grupo quinazolinila e um grupo quinoxalila. Exemplos específicos do grupo heterocíclico parcialmente insaturado incluem um grupo di- hidropiranila, um grupo di-hidrofuranila, um grupo di-hidrooxadiazolila, um grupo metileno dioxifenila, um grupo etileno dioxifenila e um grupo di-hidrobenzofuranila.
[0063]Na presente descrição, Ra representa um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo oxo, um grupo N-óxido, - C(=O)Rx, -C(=O)ORx, -C(=O)N(Rx)(Ry), -C(=O)SRx, -C(=S)ORx, -C(=O)ON(Rx)(Ry), - N(Rx)(Ry), -NRxC(=O)Ry, -NRxS(=O)2Ry, -NRxC(=O)ORy, -NRxC(=O)N(Ry)(Rz), - NRxS(=O)2N(Ry)(Rz), -N(Rx)-ORy, =NRx, =N-ORx, -OC(=O)Rx, -OC(=S)Rx, - OC(=O)ORx, -OC(=O)N(Rx)(Ry), -OC(=S)ORx, -SRx, -S(=O)2Rx, -S(=O)2ORx, - S(=O)2N(Rx)(Ry), um grupo alquila C1-C6 opcionalmente Rb-substituído, um grupo alquenila C2-C6 opcionalmente Rb-substituído, um grupo alquinila C2-C6 opcionalmente Rb-substituído, um grupo alcóxi C1-C6 opcionalmente Rb-substituído, um grupo cicloalquila C3-C10 opcionalmente Rc-substituído, um grupo de hidrocarboneto aromático C6-C14 opcionalmente Rc-substituído ou um grupo heterocíclico saturado ou insaturado com 4 a 10 membros opcionalmente Rc- substituído.
[0064]Quando o grupo representado por Ra for substituído por Rb ou Rc, os substituintes Rb e Rc podem ser idênticos ou diferentes entre si, e o número dos substituintes não é particularmente limitado. O número de Rb ou Rc é, de preferência, de 1 a 5, com mais preferência, de 1 a 3, e, com preferência particular, 1 ou 2.
[0065]Na presente descrição, Rb representa um átomo de halogênio, um grupo amino, um grupo hidróxi, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo alcóxi C1C6, um grupo di- ou mono-(alquila C1-C6) amino ou um grupo heterocíclico saturado ou insaturado com 4 a 10 membros.
[0066]Na presente descrição, Rc representa um átomo de halogênio, um grupo amino, um grupo hidróxi, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo oxo, um grupo imino, um grupo N-óxido, um grupo alquila C1-C6, um grupo alquenila C2-C6, um grupo alquinila C2-C6, um grupo alcóxi C1-C6 ou um grupo di- ou mono-(alquila C1-C6) amino.
[0067]Na presente descrição, Rx, Ry e Rz, que são iguais ou diferentes, sendo que cada um representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila C1-C6, um grupo haloalquila C1-C6, um grupo alquenila C2-C6, um grupo alquinila C2-C6, um grupo cicloalquila C3-C10, um grupo hidrocarboneto aromático C6-C14 ou um grupo heterocíclico saturado ou insaturado com 4 a 10 membros.
[0068] No composto da presente invenção de fórmula (I), R1 representa um grupo cicloalquila C4-C10 opcionalmente substituído, um grupo cicloalquenila C4-C10 opcionalmente substituído, um grupo cicloalquinila C4-C10 opcionalmente substituído, um grupo de hidrocarboneto aromático C6-C14 opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico saturado ou insaturado com 4 a 10 membros opcionalmente substituído.
[0069]Um grupo com o qual o grupo cicloalquila C4-C10, grupo cicloalquenila C4-C10, grupo cicloalquinila C4-C10, grupo hidrocarboneto aromático C6-C14 ou grupo heterocíclico saturado ou insaturado com 4 a 10 membros, que é representado por R1, é opcionalmente substituído é, de preferência, Ra, e exemplos de Ra incluem um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo oxo, um grupo N-óxido, -C(=O)Rx, -C(=O)ORx, -C(=O)N(Rx)(Ry), -C(=O)SRx, - C(=S)ORx, -C(=O)ON(Rx)(Ry), -N(Rx)(Ry), -NRxC(=O)Ry, -NRxS(=O)2Ry, - NRxC(=O)ORy, -NRxC(=O)N(Ry)(Rz), -NRxS(=O)2N(Ry)(Rz), -N(Rx)-ORy, =NRx, =N- ORx, -OC(=O)Rx, -OC(=S)Rx, -OC(=O)ORx, -OC(=O)N(Rx)(Ry), -OC(=S)ORx, -SRx, - S(=O)2Rx, -S(=O)2ORx, -S(=O)2N(Rx)(Ry), um grupo alquila C1-C6 opcionalmente Rb- substituído, um grupo alquenila C2-C6 opcionalmente Rb-substituído, um grupo alquinila C2-C6 opcionalmente Rb-substituído, um grupo alcóxi C1-C6 opcionalmente Rb-substituído, um grupo cicloalquila C3-C10 opcionalmente Rc-substituído, um grupo de hidrocarboneto aromático C6-C14 opcionalmente Rc-substituído e um grupo heterocíclico saturado ou insaturado com 4 a 10 membros opcionalmente Rc- substituído.
[0070]No “grupo cicloalquila C4-C10 opcionalmente substituído” representado por R1, o “grupo cicloalquila C4-C10” é, de preferência, um grupo cicloalquila C4-C7, com mais preferência, um grupo cicloalquila C5-C7, com ainda mais preferência, um grupo ciclopentila ou um grupo ciclo-hexila, e, com preferência particular, um grupo ciclo-hexila.
[0071]No “grupo cicloalquila C4-C10 opcionalmente substituído” representado por R1, o substituinte é, de preferência, Ra, com mais preferência, um átomo de halogênio ou um grupo alquila C1-C6 opcionalmente Rb-substituído, e, com preferência particular, um átomo de halogênio ou um grupo alquila C1-C6. O número de substituintes não é particularmente limitado, e, de preferência, é igual a 0, ou seja, não-substituído, ou 1 a 3, e, com preferência particular, não-substituído.
[0072]No “grupo cicloalquenila C4-C10 opcionalmente substituído” representado por R1, o “grupo cicloalquenila C4-C10” é, de preferência, um C4-C7 grupo cicloalquenila, com mais preferência, um grupo cicloalquenila C5-C7, com ainda mais preferência, um grupo ciclopentenila ou um grupo ciclo-hexenila, e, com preferência particular, um grupo ciclo-hexenila.
[0073]No “grupo cicloalquenila C4-C10 opcionalmente substituído” representado por R1, o substituinte é, de preferência, Ra, com mais preferência, um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo oxo ou um grupo alquila C1-C6 opcionalmente Rb-substituído, com mais preferência, um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo oxo ou um grupo alquila C1-C6, e, com preferência particular, um grupo hidróxi ou um grupo oxo. O número de substituintes não é particularmente limitado, e, de preferência, é igual a 0, ou seja, não-substituído, ou 1 a 3, e, com preferência particular, não-substituído ou 1.
[0074]No “grupo cicloalquinila C4-C10 opcionalmente substituído” representado por R1, o “grupo cicloalquinila C4-C10” é, de preferência, um grupo cicloalquinila C4-C7, com mais preferência, um grupo cicloalquinila C5-C7, com ainda mais preferência, um grupo ciclopentinila ou um grupo ciclo-hexinila, e, com preferência particular, um grupo ciclo-hexinila.
[0075]No “grupo cicloalquinila C4-C10 opcionalmente substituído” representado por R1, o substituinte é, de preferência, Ra, com mais preferência, um átomo de halogênio ou um grupo alquila C1-C6 opcionalmente Rb-substituído, e, com preferência particular, um átomo de halogênio ou um grupo alquila C1-C6. O número de substituintes não é particularmente limitado, e, de preferência, é igual a 0, ou seja, não-substituído, ou 1 a 3, e, com preferência particular, não-substituído.
[0076]No “grupo de hidrocarboneto aromático C6-C14 opcionalmente substituído” representado por R1, o “grupo hidrocarboneto aromático C6-C14” é, de preferência, um C6-C10 grupo de hidrocarboneto aromático, com mais preferência, um grupo fenila ou um grupo naftila, e, com preferência particular, um grupo fenila.
[0077]No “grupo de hidrocarboneto aromático C6-C14 opcionalmente substituído” representado por R1, o substituinte é, de preferência, Ra, com mais preferência, um átomo de halogênio ou um grupo alquila C1-C6 opcionalmente Rb- substituído, e, com preferência particular, um átomo de halogênio ou um grupo alquila C1-C6. O número de substituintes não é particularmente limitado, e, de preferência, é igual a 0, ou seja, não-substituído, ou 1 a 3, e, com preferência particular, não-substituído.
[0078]No “grupo heterocíclico saturado com 4 a 10 membros opcionalmente substituído” representado por R1, o “grupo heterocíclico saturado com 4 a 10 membros” é, de preferência, um grupo heterocíclico saturado monocíclico ou policíclico com 4 a 10 membros tendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, S e O, com mais preferência, um grupo heterocíclico saturado monocíclico com 4 a 7 membros tendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, S e O, e com ainda mais preferência, um grupo pirrolidinila, um grupo piperidinila, um grupo piperazinila, um grupo hexametileno imino, um grupo morfolino, um grupo tiomorfolino, um grupo homopiperazinila, um grupo oxetanila, um grupo tetra-hidrogrupo ou um grupo tetra-hidropiranila.
[0079]No “grupo heterocíclico saturado com 4 a 10 membros opcionalmente substituído” representado por R1, o substituinte é, de preferência, Ra, com mais preferência, um átomo de halogênio ou um grupo alquila C1-C6 opcionalmente Rb- substituído, e, com preferência particular, um átomo de halogênio ou um grupo alquila C1-C6. O número de substituintes não é particularmente limitado, e, de preferência, é igual a 0, ou seja, não-substituído, ou 1 a 3, e, com preferência particular, não-substituído.
[0080]No “grupo heterocíclico insaturado com 4 a 10 membros opcionalmente substituído” representado por R1, o “grupo heterocíclico insaturado com 4 a 10 membros” é, de preferência, um grupo heterocíclico insaturado com 4 a 10 membros monocíclico ou policíclico tendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, S e O, com mais preferência, um grupo heterocíclico insaturado monocíclico com 4 a 7 membros tendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, S e O, com ainda mais preferência, um grupo imidazolila, um grupo tienila, um grupo furanila, um grupo pirrolila, um grupo oxazolila, um grupo isoxazolila, um grupo tiazolila, um grupo isotiazolila, um grupo tiadiazolila, um grupo oxadiazolila, um grupo pirazolila, um grupo triazolila, um grupo piridila, um grupo pirazila, um grupo pirimidinila, um grupo piridazinila, um grupo di-hidropiranila, um grupo di-hidrofuranila, ou um grupo di- hidrooxadiazolila, com preferência adicional, um grupo furanila, um grupo 1H- pirazolila, um grupo 4H-pirazolila, um grupo tiazolila, um grupo oxazolila, um grupo isoxazolila, um grupo 1,2,3-tiadiazolila, um grupo 1,2,4-tiadiazolila, um grupo 1,3,4- tiadiazolila, um grupo 1,2,3-oxadiazolila, um grupo 1,2,4-oxadiazolila, um grupo 1,3,4-oxadiazolila, um grupo piridila, um grupo 3,4-di-hidro-2H-piranil, um grupo 3,6- di-hidro-2H-piranil, um grupo 2,3-di-hidrofuranila, um grupo 2,5-di-hidrofuranila, um grupo 2,5-di-hidro-1,3,4-oxadiazolila ou um grupo 4,5-di-hidro-1,3,4-oxadiazolila, com ainda mais preferência, um grupo furanila, um grupo 1H-pirazolila, um grupo tiazolila, um grupo oxazolila, um grupo isoxazolila, um grupo 1,3,4-tiadiazolila, um grupo 1,2,4-oxadiazolila, um grupo 1,3,4-oxadiazolila, um grupo piridila, um grupo 3,6-di- hidro-2H-piranil, um grupo 2,5-di-hidrofuranila ou um grupo 4,5-di-hidro-1,3,4- oxadiazolila, com ainda mais preferência, um grupo furanila, um grupo 1H-pirazolila, um grupo tiazolila, um grupo oxazolila, um grupo 1,3,4-tiadiazolila, um grupo 1,3,4- oxadiazolila, um grupo piridila, um grupo 3,6-di-hidro-2H-piranila, um grupo 2,5-di- hidrofuranila ou um grupo 4,5-di-hidro-1,3,4-oxadiazolila, e, com preferência particular, um grupo furanila, um grupo 1H-pirazolila, um grupo oxazolila, um grupo 1,3,4-tiadiazolila, um grupo 1,3,4-oxadiazolila, um grupo piridila, um grupo 2,5-di- hidrofuranila ou um grupo 4,5-di-hidro-1,3,4-oxadiazolila.
[0081]No “grupo heterocíclico insaturado com 4 a 10 membros opcionalmente substituído” representado por R1, o substituinte é, de preferência, Ra, com mais preferência, um átomo de halogênio, um grupo amino, um grupo hidróxi, um grupo oxo, um grupo N-óxido, -C(=O)Rx, um grupo alquila C1-C6 opcionalmente Rb-substituído, um grupo alcóxi C1-C6 opcionalmente Rb-substituído, ou um grupo heterocíclico saturado com 4 a 10 membros opcionalmente Rc-substituído, com ainda mais preferência, um átomo de halogênio; um grupo amino; um grupo oxo; um grupo N-óxido; um grupo formila; um grupo alquila C1-C6 opcionalmente substituído por um grupo selecionado a partir do grupo que consiste em um grupo hidróxi e um grupo di- ou mono-(alquila C1-C6) amino; um grupo alcóxi C1-C6 opcionalmente substituído por a átomo de halogênio; ou um grupo heterocíclico saturado com 4 a 10 membros, e, com preferência particular, um átomo de halogênio; um grupo oxo; um grupo alquila C1-C6 opcionalmente substituído por um grupo hidróxi; ou um grupo alcóxi C1-C6. O número de substituintes não é particularmente limitado, e, de preferência, é igual a 0, ou seja, não-substituído, ou 1 a 3, e, com preferência particular, não-substituído, ou 1 ou 2.
[0082]R1 na presente invenção é, de preferência, um grupo cicloalquenila C4-C10 opcionalmente substituído, um grupo de hidrocarboneto aromático C6-C14 opcionalmente substituído, ou um grupo heterocíclico insaturado com 4 a 10 membros monocíclico ou policíclico opcionalmente substituído tendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, S e O, com mais preferência, um grupo cicloalquenila C4-C10 opcionalmente Ra- substituído, um grupo hidrocarboneto aromático C6-C14 opcionalmente Ra- substituído, ou um grupo heterocíclico insaturado monocíclico ou policíclico com 4 a 10 membros opcionalmente Ra-substituído tendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, S e O, com ainda mais preferência, um grupo cicloalquenila C5-C7 opcionalmente Ra-substituído, um grupo de hidrocarboneto aromático C6-C10 opcionalmente Ra- substituído ou um grupo heterocíclico insaturado monocíclico com 4 a 7 membros opcionalmente Ra-substituído tendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, S e O, com preferência adicional, um grupo ciclopentenila, um grupo ciclo-hexenila, um grupo fenila, um grupo furanila, um grupo 1H-pirazolila, um grupo tiazolila, um grupo oxazolila, um grupo isoxazolila, um grupo 1,3,4-tiadiazolila, um grupo 1,2,4- oxadiazolila, um grupo 1,3,4-oxadiazolila, um grupo piridila, um grupo di- hidropiranila, um grupo di-hidrofuranila ou um grupo 4,5-di-hidro-1,3,4-oxadiazolila (onde o grupo cicloalquenila, grupo de hidrocarboneto aromático, e grupo heterocíclico insaturado são opcionalmente substituídos por Ra), com preferência adicional, um grupo ciclopentenila, um grupo ciclo-hexenila, um grupo fenila, um grupo furanila, um grupo 1H-pirazolila, um grupo tiazolila, um grupo oxazolila, um grupo isoxazolila, um grupo 1,3,4-tiadiazolila, um grupo 1,2,4- oxadiazolila, um grupo 1,3,4-oxadiazolila, um grupo piridila, um grupo di- hidropiranila, um grupo di-hidrofuranila ou um grupo 4,5-di-hidro-1,3,4-oxadiazolila (onde o grupo cicloalquenila, grupo de hidrocarboneto aromático, e grupo heterocíclico insaturado são opcionalmente substituídos por um grupo selecionado a partir do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo amino, um grupo hidróxi, um grupo oxo, um grupo N-óxido, um grupo formila, um grupo alquila C1-C6 (que é opcionalmente substituído por um grupo selecionado a partir do grupo que consiste em um grupo hidróxi e um grupo di- ou mono-(alquila C1-C6) amino), um grupo alcóxi C1-C6 (que é opcionalmente substituído por um átomo de halogênio), e grupo heterocíclico saturado com 4 a 10 membros), com ainda mais preferência, um grupo ciclopentenila; um grupo ciclo- hexenila; um grupo fenila; e um grupo furanila opcionalmente substituído por um grupo selecionado a partir do grupo que consiste em um grupo formila e um grupo alquila C1-C6 (que é opcionalmente substituído por um grupo hidróxi e um grupo diou mono-(alquila C1-C6) amino); um grupo 1H-pirazolila opcionalmente substituído por um grupo selecionado a partir do grupo que consiste em um grupo alquila C1-C6 e um grupo heterocíclico saturado com 4 a 10 membros; um grupo tiazolila; um grupo oxazolila; um grupo isoxazolila; um grupo 1,3,4-tiadiazolila; um grupo 1,2,4- oxadiazolila; um grupo 1,3,4-oxadiazolila opcionalmente substituído por um grupo alquila C1-C6; um grupo piridila opcionalmente substituído por um grupo selecionado a partir do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo amino, um grupo hidróxi, um grupo N-óxido, um grupo alquila C1-C6 (que é opcionalmente substituído por um grupo hidróxi) e um grupo alcóxi C1-C6 (que é opcionalmente substituído por um átomo de halogênio); um grupo di-hidropiranila; um grupo di- hidrofuranila; e um grupo 4,5-di-hidro-1,3,4-oxadiazolila opcionalmente substituído por um grupo selecionado a partir do grupo que consiste em um grupo oxo e um grupo alquila C1-C6, e com preferência particular, um grupo fenila; um grupo furanila opcionalmente substituído por um grupo alquila C1-C6 (que é opcionalmente substituído por um grupo hidróxi); um grupo 1H-pirazolila; um grupo oxazolila; um grupo 1,3,4- tiadiazolila; um grupo 1,3,4-oxadiazolila; um grupo piridila opcionalmente substituído por um grupo selecionado a partir do grupo que consiste em um átomo de halogênio e um grupo alcóxi C1-C6; um grupo di-hidrofuranila; e um grupo 4,5-di-hidro-1,3,4- oxadiazolila opcionalmente substituído por um grupo selecionado a partir do grupo que consiste em um grupo oxo e um grupo alquila C1-C6.
[0083]No composto da presente invenção de fórmula (I), R2 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo ciano, um grupo nitro, -C(=O)Rx, -C(=O)ORx, -C(=O)N(Rx)(Ry), -N(Rx)(Ry), -NRxC(=O)Ry, - NRxS(=O)2Ry, -NRxC(=O)ORy, -NRxC(=O)N(Ry)(Rz), -NRxS(=O)2N(Ry)(Rz), - OC(=O)Rx, -OC(=O)ORx, -OC(=O)N(Rx)(Ry), -SRx, -S(=O)2Rx, -S(=O)2ORx, um grupo alquila C1-C6 opcionalmente Rb-substituído, um grupo alquenila C2-C6 opcionalmente Rb-substituído, um grupo alquinila C2-C6 opcionalmente Rb-substituído, um grupo alcóxi C1-C6 opcionalmente Rb-substituído, um grupo cicloalquila C3-C10 opcionalmente Rc-substituído, um grupo de hidrocarboneto aromático C6-C14 opcionalmente Rc-substituído ou um grupo heterocíclico saturado ou insaturado com 4 a 10 membros opcionalmente Rc-substituído.
[0084]“-C(=O)Rx” representado por R2 é, de preferência, um grupo formila ou um grupo (alquil C1-C6) carbonila, com mais preferência, um grupo formila, um grupo acetila, ou um grupo propionila, e, com preferência particular, um grupo formila.
[0085]“-C(=O)ORx” representado por R2 é, de preferência, um grupo carbóxi ou um grupo (alcóxi C1-C6) carbonila, com mais preferência, um grupo metóxi carbonila ou um grupo etóxi carbonila, e, com preferência particular, um grupo metóxi carbonila.
[0086]“-C(=O)N(Rx)(Ry)” representado por R2 é, de preferência, um grupo carbamoíla (-C(=O)NH2) ou um grupo di- ou mono-(alquila C1-C6) carbamoíla, e, com preferência particular, um grupo carbamoíla, um grupo metil carbamoíla ou um grupo dimetil carbamoíla.
[0087]“-N(Rx)(Ry)” representado por R2 é, de preferência, um grupo amino ou um grupo di- ou mono-(alquil C1-C6) amino, com mais preferência um grupo amino, um grupo metilamino, ou um grupo dimetilamino, e, com preferência particular, um grupo amino.
[0088]“-NRxC(=O)Ry” representado por R2 é, de preferência, um grupo formamida ou um grupo (alquil C1-C6) carbonilamino, com mais preferência, um grupo formamida, um grupo acetamida ou um grupo propionamida, e, com preferência particular, um grupo formamida.
[0089]“-NRxS(=O)2Ry” representado por R2 é, de preferência, um grupo hidrosulfonil amino (-NH-S(=O)2H) ou um grupo (alquil C1-C6) sulfonamida, com mais preferência, um grupo hidrosulfonil amino, um grupo metilsulfonamida ou um grupo etilsulfonamida, e, com preferência particular, um grupo hidrosulfonil amino.
[0090]“-NRxC(=O)ORy” representado por R2 é, de preferência, um grupo carbóxi amino (-NH-C(=O)OH) ou um grupo (alcóxi C1-C6) carbonil amino, com mais preferência, um grupo carbóxi amino, um grupo metóxi carbonil amino ou um grupo etilcarbonil amino, e, com preferência particular, um grupo carbóxi amino.
[0091]“-NRxC(=O)N(Ry)(Rz)” representado por R2 é, de preferência, um grupo ureido (-NH-C(=O)NH2) ou um grupo di- ou mono-(alquil C1-C6) ureido, com mais preferência, um grupo ureido, um grupo 3-metilureido ou um grupo 3,3- dimetilureido, e, com preferência particular, um grupo ureido.
[0092]“-NRxS(=O)2N(Ry)(Rz)” representado por R2 é, de preferência, um grupo sulfamoil amino (-NH-S(=O)2NH2) ou um grupo di- ou mono-(alquil C1- C6)sulfamoil amino, com mais preferência, um grupo sulfamoil amino, um grupo N- metil sulfamoil amino, ou um grupo N,N-dimetil sulfamoil amino, e, com preferência particular, um grupo sulfamoil amino.
[0093]“-OC(=O)Rx” representado por R2 é, de preferência, um grupo formilóxi, ou um grupo (alquil C1-C6) carbonilóxi, com mais preferência, um grupo formilóxi, um grupo acetóxi ou um grupo propionilóxi, e, com preferência particular, um grupo formilóxi.
[0094]“-OC(=O)ORx” representado por R2 é, de preferência, um grupo carbóxi oxi ou um grupo (alcóxi C1-C6) carbonilóxi, com mais preferência, um grupo carbóxi oxi, um grupo metóxi carbonilóxi, ou um grupo etóxi carbonilóxi, e, com preferência particular, um grupo carbóxi oxi.
[0095]“-OC(=O)N(Rx)(Ry)” representado por R2 é, de preferência, um grupo carbamoilóxi (-OC(=O)NH2) ou um grupo di- ou mono-(alquil C1-C6) carbamoilóxi, com mais preferência, um grupo carbamoilóxi, um grupo metil carbamoilóxi ou um grupo dimetil carbamoilóxi, e, com preferência particular, um grupo carbamoilóxi.
[0096]“-SRx” representado por R2 é, de preferência, um grupo mercapto ou um grupo (alquil C1-C6)tio, com mais preferência, um grupo mercapto, um grupo metiltio ou um grupo etiltio, e, com preferência particular, um grupo mercapto.
[0097]“-S(=O)2Rx” representado por R2 é, de preferência, um grupo (alquil C1-C6) sulfonil, com mais preferência, um grupo metilsulfonil ou um grupo etilsulfonil, e, com preferência particular, um grupo metilsulfonil.
[0098]“-S(=O)2ORx” representado por R2 é, de preferência, um grupo sulfo (- S(=O)2OH) ou um grupo (alcóxi C1-C6) sulfonil, com mais preferência, um grupo sulfo, um grupo metóxi sulfonil ou um grupo etóxi sulfonil, e, com preferência particular, um grupo sulfo.
[0099]No “grupo alquila C1-C6 opcionalmente Rb-substituído” representado por R2, o “grupo alquila C1-C6” é, de preferência, um C1-C4 grupo alquila, com mais preferência, um grupo metila ou um grupo etila, e, com preferência particular, um grupo metila.
[00100]No “grupo alquila C1-C6 opcionalmente Rb-substituído” representado por R2, Rb é, de preferência, um grupo hidróxi, um grupo alcóxi C1-C6, um grupo diou mono-(alquila C1-C6) amino ou um grupo heterocíclico saturado com 4 a 10 membros, com mais preferência, um grupo hidróxi, um grupo alcóxi C1-C6, um grupo di- ou mono-(alquila C1-C6) amino, ou um grupo heterocíclico saturado monocíclico com 5 ou membros tendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N e O, e, com preferência particular, um grupo hidróxi, um grupo alcóxi C1-C6, um grupo di- ou mono-(alquila C1-C6) amino, ou um grupo morfolino. O número de Rb não é particularmente limitado, e, de preferência, é igual a 0, ou seja, não-substituído, ou 1 a 3, e, com preferência particular, 1.
[00101]No “grupo alquenila C2-C6 opcionalmente Rb-substituído” representado por R2, o “grupo alquenila C2-C6” é, de preferência, um C2-C4 grupo alquenila, e, com preferência particular, um grupo vinila.
[00102]No “grupo alquenila C2-C6 opcionalmente Rb-substituído” representado por R2, Rb é, de preferência, um átomo de halogênio. O número de Rb não é particularmente limitado, e, de preferência, é igual a 0, ou seja, não- substituído, ou 1 a 3, e, com preferência particular, não-substituído.
[00103]No “grupo alquinila C2-C6 opcionalmente Rb-substituído” representado por R2, o “grupo alquinila C2-C6” é, de preferência, um C2-C4 grupo alquinila, e, com preferência particular, um grupo etinila.
[00104]No “grupo alquinila C2-C6 opcionalmente Rb-substituído” representado por R2, Rb é, de preferência, um átomo de halogênio. O número de Rb não é particularmente limitado, e, de preferência, é igual a 0, ou seja, não- substituído, ou 1 a 3, e, com preferência particular, não-substituído.
[00105]No “grupo alcóxi C1-C6 opcionalmente Rb-substituído” representado por R2, o “grupo alcóxi C1-C6” é, de preferência, um C1-C4 grupo alcóxi, com mais preferência, um grupo metóxi ou um grupo etóxi, e, com preferência particular, um grupo metóxi.
[00106]No “grupo alcóxi C1-C6 opcionalmente Rb-substituído” representado por R2, Rb é, de preferência, um átomo de halogênio. O número de Rb não é particularmente limitado, e, de preferência, é igual a 0, ou seja, não-substituído, ou 1 a 3, e, com preferência particular, não-substituído.
[00107]No “grupo cicloalquila C3-C10 opcionalmente Rc-substituído” representado por R2, o “grupo cicloalquila C3-C10” é, de preferência, um grupo cicloalquila C4-C7, com mais preferência, um grupo cicloalquila C5-C7, com ainda mais preferência, um grupo ciclopentila ou um grupo ciclo-hexila, e, com preferência particular, um grupo ciclo-hexila.
[00108]No “grupo cicloalquila C3-C10 opcionalmente Rc-substituído” representado por R2, Rc é, de preferência, um átomo de halogênio. O número de Rc não é particularmente limitado, e, de preferência, é igual a 0, ou seja, não- substituído, ou 1 a 3, e, com preferência particular, não-substituído.
[00109]No “grupo de hidrocarboneto aromático C6-C14 opcionalmente Rc- substituído” representado por R2, o “grupo hidrocarboneto aromático C6-C14” é, de preferência, um C6-C10 grupo de hidrocarboneto aromático, com mais preferência, um grupo fenila ou um grupo naftila, e, com preferência particular, um grupo fenila.
[00110]No “grupo de hidrocarboneto aromático C6-C14 opcionalmente Rc- substituído” representado por R2, Rc é, de preferência, um átomo de halogênio. O número de Rc não é particularmente limitado, e, de preferência, é igual a 0, ou seja, não-substituído, ou 1 a 3, e, com preferência particular, não-substituído.
[00111]No “grupo heterocíclico saturado com 4 a 10 membros opcionalmente Rc-substituído” representado por R2, o “grupo heterocíclico saturado com 4 a 10 membros” é, de preferência, um grupo heterocíclico saturado monocíclico ou policíclico com 4 a 10 membros tendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, S e O, com mais preferência, um grupo heterocíclico saturado monocíclico com 4 a 7 membros tendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N e O, com ainda mais preferência, um grupo pirrolidinila, um grupo piperidinila, um grupo piperazinila, um grupo hexametileno imino, um grupo morfolino, a grupo homopiperazinila, um grupo oxetanila, um grupo tetra-hidro furanila ou um grupo tetra-hidro piranila, e, com preferência particular, um grupo morfolino.
[00112]No “grupo heterocíclico saturado com 4 a 10 membros opcionalmente Rc-substituído” representado por R2, Rc é, de preferência, um átomo de halogênio. O número de Rc não é particularmente limitado, e, de preferência, é igual a 0, ou seja, não-substituído, ou 1 a 3, e, com preferência particular, não- substituído.
[00113]No “grupo heterocíclico insaturado com 4 a 10 membros opcionalmente Rc-substituído” representado por R2, o “grupo heterocíclico insaturado com 4 a 10 membros” é, de preferência, um grupo heterocíclico insaturado com 4 a 10 membros monocíclico ou policíclico tendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, S e O, com mais preferência, um grupo heterocíclico insaturado monocíclico com 4 a 7 membros tendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, S e O, com ainda mais preferência, um grupo heterocíclico completamente insaturado monocíclico com 5 ou 6 membros tendo 1 a 3 átomos de N, com preferência adicional, um grupo imidazolila, um grupo pirazolila, um grupo triazolila, um grupo piridila, um grupo pirazila, um grupo pirimidinila ou um grupo piridazinila, com ainda mais preferência, um grupo pirazolila, e, com preferência particular, um grupo 1H-pirazolila.
[00114]No “grupo heterocíclico insaturado com 4 a 10 membros opcionalmente Rc-substituído” representado por R2, Rc é, de preferência, um átomo de halogênio ou um grupo alquila C1-C6, e, com preferência particular, um grupo alquila C1-C6. O número de Rc não é particularmente limitado, e, de preferência, é igual a 0, ou seja, não-substituído, ou 1 a 3, e, com preferência particular, não- substituído ou 1.
[00115]R2 na presente invenção é, de preferência, um átomo de hidrogênio, um grupo ciano, -C(=O)ORx, -C(=O)N(Rx)(Ry), um grupo alquila C1-C6 opcionalmente Rb-substituído, um grupo alcóxi C1-C6 opcionalmente Rb-substituído ou um grupo heterocíclico insaturado monocíclico com 4 a 7 membros opcionalmente Rc- substituído tendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, S e O, com mais preferência, um átomo de hidrogênio; um grupo ciano; um grupo (alcóxi C1-C6) carbonila; um grupo carbamoíla; um grupo di- ou mono-(alquila C1-C6) carbamoíla; um grupo alquila C1-C6 opcionalmente substituído por um grupo selecionado a partir do grupo que consiste em um grupo hidróxi, um grupo alcóxi C1C6, um grupo di- ou mono-(alquila C1-C6) amino e um grupo heterocíclico saturado com 4 a 10 membros; um grupo alcóxi C1-C6; ou um grupo heterocíclico completamente insaturado monocíclico com 5 ou 6 membros tendo 1 a 3 átomos de N, que é opcionalmente substituído por um grupo alquila C1-C6, com ainda mais preferência, um átomo de hidrogênio; um grupo ciano; um grupo alcóxi C1-C6; ou um grupo pirazolila opcionalmente substituído por um grupo alquila C1-C6, e com preferência particular, um átomo de hidrogênio.
[00116] No composto da presente invenção de fórmula (I), R3 representa um átomo de halogênio, um grupo amino, um grupo hidróxi, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo alquila C1-C6, um grupo alquenila C2-C6, um grupo alquinila C2-C6 ou um grupo alcóxi C1-C6.
[00117] R3 na presente invenção é, de preferência, um átomo de halogênio ou um grupo alquila C1-C6, e, com preferência particular, um átomo de halogênio.
[00118]O número de R3 na presente invenção, que é m, é, de preferência, 0 a 2, com mais preferência, 0 ou 1, e, com preferência particular, 0, ou seja, não- substituído.
[00119]No composto da presente invenção de fórmula (I), R4 representa um grupo alquenila C2-C6 opcionalmente Rb-substituído ou um grupo alquinila C2-C6 opcionalmente Rb-substituído.
[00120]No “grupo alquenila C2-C6 opcionalmente Rb-substituído” representado por R4, o “grupo alquenila C2-C6” é, de preferência, um grupo alquenila C2-C4, com mais preferência, um grupo vinila, um grupo alila, um grupo 1-propenila, um grupo 1-metil vinila, um grupo 1-butenil, um grupo 2-butenila ou um grupo 3- butenila, com ainda mais preferência, um grupo vinila ou um grupo 1-propenila, e, com preferência particular, um grupo vinila.
[00121]No “grupo alquenila C2-C6 opcionalmente Rb-substituído” representado por R4, Rb é, de preferência, um átomo de halogênio, um grupo amino, um grupo alcóxi C1-C6 ou um grupo di- ou mono-(alquila C1-C6) amino, com mais preferência, um átomo de halogênio ou um grupo alcóxi C1-C6, e, com preferência particular, um átomo de halogênio. O número de Rb não é particularmente limitado, e, de preferência, é igual a 0, ou seja, não-substituído, ou 1 a 3, e, com preferência particular, não-substituído.
[00122]O “grupo alquinila C2-C6 opcionalmente Rb-substituído” representado por R4 é, de preferência, um grupo alquinila C2-C4, com mais preferência, um grupo etinila, um grupo 1-propinila ou um grupo 1-butinila, com ainda mais preferência, um grupo etinila ou um grupo 1-propinila, e, com preferência particular, um grupo etinila.
[00123]No “grupo alquinila C2-C6 opcionalmente Rb-substituído” representado por R4, Rb é, de preferência, um átomo de halogênio, um grupo amino, um grupo alcóxi C1-C6 ou um grupo di- ou mono-(alquila C1-C6) amino, com mais preferência, um átomo de halogênio ou um grupo alcóxi C1-C6, e, com preferência particular, um átomo de halogênio. O número de Rb não é particularmente limitado, e, de preferência, é igual a 0, ou seja, não-substituído, ou 1 a 3, e, com preferência particular, não-substituído.
[00124]R4 na presente invenção é, de preferência, um grupo alquenila C2-C6 ou um grupo alquinila C2-C6, com mais preferência, um grupo alquenila C2-C4 ou um grupo alquinila C2-C4, com ainda mais preferência, um grupo vinila, um grupo 1- propenila, um grupo etinila ou um grupo 1-propinil, com preferência adicional, um grupo vinila ou um grupo etinila, e, com preferência particular, um grupo vinila.
[00125]De preferência, n na presente invenção igual a 0 ou 1, e, com preferência particular, 1.
[00126]No composto da presente invenção de fórmula (I), a estrutura a seguir
Figure img0006
consiste, de preferência, em uma das estruturas a seguir (1) a (7).
Figure img0007
[00127]Dentre essas estruturas, as estruturas (1), (3), (5) e (6) são mais preferenciais, as estruturas (1) e (3) são ainda mais preferências, e a estrutura (3) é particularmente preferencial.
[00128]Um composto preferencial da presente invenção consiste em um composto em que R1 representa um grupo cicloalquenila C4-C10 opcionalmente Ra- substituído, um grupo hidrocarboneto aromático C6-C14 opcionalmente Ra-substituído ou um grupo heterocíclico insaturado monocíclico ou policíclico com 4 a 10 membros opcionalmente Ra-substituído tendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, S e O, R2 representa um átomo de hidrogênio, um grupo ciano, -C(=O)ORx, - C(=O)N(Rx)(Ry), um grupo alquila C1-C6 opcionalmente Rb-substituído, um grupo alcóxi C1-C6 opcionalmente Rb-substituído ou um grupo heterocíclico insaturado monocíclico com 4 a 7 membros opcionalmente Rc-substituído tendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, S e O, m representa 0, n representa 0 ou 1, R4 representa um grupo alquenila C2-C6 ou um grupo alquinila C2-C6, Ra representa um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo oxo, um grupo N-óxido, -C(=O)Rx, -C(=O)ORx, - C(=O)N(Rx)(Ry), -C(=O)SRx, -C(=S)ORx, -C(=O)ON(Rx)(Ry), -N(Rx)(Ry), - NRxC(=O)Ry, -NRxS(=O)2Ry, -NRxC(=O)ORy, -NRxC(=O)N(Ry)(Rz), - NRxS(=O)2N(Ry)(Rz), -N(Rx)-ORy, =NRx, =N-ORx, -OC(=O)Rx, -OC(=S)Rx, - OC(=O)ORx, -OC(=O)N(Rx)(Ry), -OC(=S)ORx, -SRx, -S(=O)2Rx, -S(=O)2ORx, - S(=O)2N(Rx)(Ry), um grupo alquila C1-C6 opcionalmente Rb-substituído, um grupo alquenila C2-C6 opcionalmente Rb-substituído, um grupo alquinila C2-C6 opcionalmente Rb-substituído, um grupo alcóxi C1-C6 opcionalmente Rb-substituído, um grupo cicloalquila C3-C10 opcionalmente Rc-substituído, um grupo de hidrocarboneto aromático C6-C14 opcionalmente Rc-substituído ou um grupo heterocíclico saturado ou insaturado com 4 a 10 membros opcionalmente Rc- substituído, Rb representa um átomo de halogênio, um grupo amino, um grupo hidróxi, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo alcóxi C1-C6, um grupo di- ou mono- (alquila C1-C6) amino ou um grupo heterocíclico saturado ou insaturado com 4 a 10 membros, Rc representa um átomo de halogênio, um grupo amino, um grupo hidróxi, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo oxo, um grupo imino, um grupo N-óxido, um grupo alquila C1-C6, um grupo alquenila C2-C6, um grupo alquinila C2-C6, um grupo alcóxi C1-C6 ou um grupo di- ou mono-(alquila C1-C6) amino, e Rx, Ry e Rz, que são iguais ou diferentes, representam um átomo de hidrogênio, um grupo alquila C1-C6, um grupo haloalquila C1-C6, um grupo alquenila C2-C6, um grupo alquinila C2-C6, um grupo cicloalquila C3-C10, um grupo hidrocarboneto aromático C6-C14 ou um grupo heterocíclico saturado ou insaturado com 4 a 10 membros.
[00129]Com mais preferência, o composto da presente invenção consiste em um composto em que R1 representa um grupo cicloalquenila C5-C7 opcionalmente Ra-substituído, um grupo de hidrocarboneto aromático C6-C10 opcionalmente Ra-substituído ou um grupo heterocíclico insaturado monocíclico com 4 a 7 membros opcionalmente Ra-substituído tendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, S e O, R2 representa um átomo de hidrogênio; um grupo ciano; um grupo (alcóxi C1-C6) carbonila; um grupo carbamoíla; um grupo di- ou mono-(alquila C1-C6) carbamoíla; um grupo alquila C1-C6 opcionalmente substituído por um grupo selecionado a partir do grupo que consiste em um grupo hidróxi, um grupo alcóxi C1C6, um grupo di- ou mono-(alquila C1-C6) amino e um grupo heterocíclico saturado com 4 a 10 membros; um grupo alcóxi C1-C6; ou um grupo heterocíclico completamente insaturado monocíclico com 5 ou 6 membros tendo 1 a 3 átomos de N, que é opcionalmente substituído por um grupo alquila C1-C6, m representa 0, n representa 0 ou 1, R4 representa um grupo alquenila C2 C6, e na fórmula (I), a estrutura a seguir:
Figure img0008
é qualquer uma das estruturas a seguir:
Figure img0009
Ra representa um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo oxo, um grupo N-óxido, -C(=O)Rx, -C(=O)ORx, - C(=O)N(Rx)(Ry), -C(=O)SRx, -C(=S)ORx, -C(=O)ON(Rx)(Ry), -N(Rx)(Ry), - NRxC(=O)Ry, -NRxS(=O)2Ry, -NRxC(=O)ORy, -NRxC(=O)N(Ry)(Rz), - NRxS(=O)2N(Ry)(Rz), -N(Rx)-ORy, =NRx, =N-ORx, -OC(=O)Rx, -OC(=S)Rx, - OC(=O)ORx, -OC(=O)N(Rx)(Ry), -OC(=S)ORx, -SRx, -S(=O)2Rx, -S(=O)2ORx, - S(=O)2N(Rx)(Ry), um grupo alquila C1-C6 opcionalmente Rb-substituído, um grupo alquenila C2-C6 opcionalmente Rb-substituído, um grupo alquinila C2-C6 opcionalmente Rb-substituído, um grupo alcóxi C1-C6 opcionalmente Rb-substituído, um grupo cicloalquila C3-C10 opcionalmente Rc-substituído, um grupo de hidrocarboneto aromático C6-C14 opcionalmente Rc-substituído ou um grupo heterocíclico saturado ou insaturado com 4 a 10 membros opcionalmente Rc- substituído, Rb representa um átomo de halogênio, um grupo amino, um grupo hidróxi, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo alcóxi C1-C6, um grupo di- ou mono- (alquila C1-C6) amino ou um grupo heterocíclico saturado ou insaturado com 4 a 10 membros, Rc representa um átomo de halogênio, um grupo amino, um grupo hidróxi, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo oxo, um grupo imino, um grupo N-óxido, um grupo alquila C1-C6, um grupo alquenila C2-C6, um grupo alquinila C2-C6, um grupo alcóxi C1-C6 ou um grupo di- ou mono-(alquila C1-C6) amino, e Rx, Ry e Rz, que são iguais ou diferentes, representam um átomo de hidrogênio, um grupo alquila C1-C6, um grupo haloalquila C1-C6, um grupo alquenila C2-C6, um grupo alquinila C2-C6, um grupo cicloalquila C3-C10, um grupo hidrocarboneto aromático C6-C14 ou um grupo heterocíclico saturado ou insaturado com 4 a 10 membros.
[00130]Com ainda mais preferência, o composto da presente invenção consiste em um composto em que R1 representa um grupo ciclopentenila opcionalmente Ra-substituído, grupo ciclo-hexenila, grupo fenila, grupo furanila, grupo 1H-pirazolila, grupo tiazolila, grupo oxazolila, grupo isoxazolila, grupo 1,3,4- tiadiazolila, grupo 1,2,4-oxadiazolila, grupo 1,3,4-oxadiazolila, grupo piridila, grupo di-hidropiranila, grupo di-hidrofuranila, ou grupo 4,5-di-hidro-1,3,4-oxadiazolila, R2 representa um átomo de hidrogênio; um grupo ciano; um grupo (alcóxi C1-C6) carbonila; um grupo carbamoíla; um grupo di- ou mono-(alquila C1-C6) carbamoíla; um grupo alquila C1-C6 opcionalmente substituído por um grupo selecionado a partir do grupo que consiste em um grupo hidróxi, um grupo alcóxi C1C6, um grupo di- ou mono-(alquila C1-C6) amino, e um grupo heterocíclico saturado com 4 a 10 membros; um grupo alcóxi C1-C6; ou um grupo heterocíclico completamente insaturado monocíclico com 5 ou 6 membros tendo 1 a 3 átomos de N, que é opcionalmente substituído por um grupo alquila C1-C6, m representa 0, n representa 0 ou 1, R4 representa um grupo alquenila C2C6, e na fórmula (I), a estrutura a seguir:
Figure img0010
é qualquer uma das estruturas a seguir:
Figure img0011
Ra representa um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo oxo, um grupo N-óxido, -C(=O)Rx, -C(=O)ORx, - C(=O)N(Rx)(Ry), -C(=O)SRx, -C(=S)ORx, -C(=O)ON(Rx)(Ry), -N(Rx)(Ry), - NRxC(=O)Ry, -NRxS(=O)2Ry, -NRxC(=O)ORy, -NRxC(=O)N(Ry)(Rz), - NRxS(=O)2N(Ry)(Rz), -N(Rx)-ORy, =NRx, =N-ORx, -OC(=O)Rx, -OC(=S)Rx, - OC(=O)ORx, -OC(=O)N(Rx)(Ry), -OC(=S)ORx, -SRx, -S(=O)2Rx, -S(=O)2ORx, - S(=O)2N(Rx)(Ry), um grupo alquila C1-C6 opcionalmente Rb-substituído, um grupo alquenila C2-C6 opcionalmente Rb-substituído, um grupo alquinila C2-C6 opcionalmente Rb-substituído, um grupo alcóxi C1-C6 opcionalmente Rb-substituído, um grupo cicloalquila C3-C10 opcionalmente Rc-substituído, um grupo de hidrocarboneto aromático C6-C14 opcionalmente Rc-substituído ou um grupo heterocíclico saturado ou insaturado com 4 a 10 membros opcionalmente Rc- substituído, Rb representa um átomo de halogênio, um grupo amino, um grupo hidróxi, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo alcóxi C1-C6, um grupo di- ou mono- (alquila C1-C6) amino ou um grupo heterocíclico saturado ou insaturado com 4 a 10 membros, Rc representa um átomo de halogênio, um grupo amino, um grupo hidróxi, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo oxo, um grupo imino, um grupo N-óxido, um grupo alquila C1-C6, um grupo alquenila C2-C6, um grupo alquinila C2-C6, um grupo alcóxi C1-C6 ou um grupo di- ou mono-(alquila C1-C6) amino, e Rx, Ry e Rz, que são iguais ou diferentes, representam um átomo de hidrogênio, um grupo alquila C1-C6, um grupo haloalquila C1-C6, um grupo alquenila C2-C6, um grupo alquinila C2-C6, um grupo cicloalquila C3-C10, um grupo hidrocarboneto aromático C6-C14 ou um grupo heterocíclico saturado ou insaturado com 4 a 10 membros.
[00131]Com preferência adicional, o composto da presente invenção consiste em um composto em que R1 representa um grupo ciclopentenila, um grupo ciclo-hexenila, um grupo fenila, um grupo furanila, um grupo 1H-pirazolila, um grupo tiazolila, um grupo oxazolila, um grupo isoxazolila, um grupo 1,3,4-tiadiazolila, um grupo 1,2,4-oxadiazolila, um grupo 1,3,4-oxadiazolila, um grupo piridila, um grupo di- hidropiranila, um grupo di-hidrofuranila ou um grupo 4,5-di-hidro-1,3,4-oxadiazolila, que é opcionalmente substituído por um grupo selecionado a partir do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo amino, um grupo hidróxi, um grupo oxo, um grupo N-óxido, um grupo formila, um grupo alquila C1-C6 (que é opcionalmente substituído por um grupo selecionado a partir do grupo que consiste em um grupo hidróxi e um grupo di- ou mono-(alquila C1-C6) amino), um grupo alcóxi C1-C6 (que é opcionalmente substituído por um átomo de halogênio) e um grupo heterocíclico saturado com 4 a 10 membros, R2 representa um átomo de hidrogênio; um grupo ciano; um grupo (alcóxi C1-C6) carbonila; um grupo carbamoíla; um grupo di- ou mono-(alquila C1-C6) carbamoíla; um grupo alquila C1-C6 opcionalmente substituído por um grupo selecionado a partir do grupo que consiste em um grupo hidróxi, um grupo alcóxi C1C6, um grupo di- ou mono-(alquila C1-C6) amino e um grupo heterocíclico saturado com 4 a 10 membros; um grupo alcóxi C1-C6; ou um grupo heterocíclico completamente insaturado monocíclico com 5 ou 6 membros tendo 1 a 3 átomos de N, que é opcionalmente substituído por um grupo alquila C1-C6, m representa 0, n representa 0 ou 1, R4 representa um grupo alquenila C2 C6, e na fórmula (I), a estrutura a seguir:
Figure img0012
é qualquer uma das estruturas a seguir:
Figure img0013
[00132]Com preferência particular, o composto da presente invenção consiste em um composto em que R1 representa um grupo ciclopentenila; um grupo ciclo-hexenila; um grupo fenila; um grupo furanila opcionalmente substituído por um grupo selecionado a partir do grupo que consiste em um grupo formila e um grupo alquila C1-C6 (que é opcionalmente substituído por um grupo selecionado a partir do grupo que consiste em um grupo hidróxi e um grupo di- ou mono-(alquila C1-C6) amino); um grupo 1H-pirazolila opcionalmente substituído por um grupo selecionado a partir do grupo que consiste em um grupo alquila C1-C6 e um grupo heterocíclico saturado com 4 a 10 membros; um grupo tiazolila; um grupo oxazolila; um grupo isoxazolila; um grupo 1,3,4-tiadiazolila; um grupo 1,2,4-oxadiazolila; um grupo 1,3,4- oxadiazolila opcionalmente substituído por um grupo alquila C1-C6; um grupo piridila opcionalmente substituído por um grupo selecionado a partir do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo amino, um grupo hidróxi, um grupo N-óxido, um grupo alquila C1-C6 (que é opcionalmente substituído por um grupo hidróxi) e um grupo alcóxi C1-C6 (que é opcionalmente substituído por um átomo de halogênio); um grupo di-hidropiranila; um grupo di-hidrofuranila; ou um grupo 4,5-di-hidro-1,3,4- oxadiazolila opcionalmente substituído por um grupo selecionado a partir do grupo que consiste em um grupo oxo e um grupo alquila C1-C6, R2 representa um átomo de hidrogênio; um grupo ciano; um grupo (alcóxi C1-C6) carbonila; um grupo carbamoíla; um grupo di- ou mono-(alquila C1-C6) carbamoíla; um grupo alquila C1-C6 opcionalmente substituído por um grupo selecionado a partir do grupo que consiste em um grupo hidróxi, um grupo alcóxi C1C6, um grupo di- ou mono-(alquila C1-C6) amino e um grupo heterocíclico saturado com 4 a 10 membros; um grupo alcóxi C1-C6; ou um grupo heterocíclico completamente insaturado monocíclico com 5 ou 6 membros tendo 1 a 3 átomos de N, que é opcionalmente substituído por um grupo alquila C1-C6, m representa 0, n representa 0 ou 1, R4 representa um grupo alquenila C2C6, e na fórmula (I), a estrutura a seguir:
Figure img0014
é qualquer uma das estruturas a seguir
Figure img0015
:
[00133]Exemplos específicos do composto preferencial da presente invenção incluem: (1) N-(3-(3-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)ciclo-hex-3-en-1-il) acrilamida (Composto 1), (2) N-(3-(3-(1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)ciclo-hex-3-en-1-il) acrilamida (Composto 3), (3) N-(3-(3-(2-metóxi piridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)ciclo-hex-3-en-1- il) acrilamida (Composto 6), (4) N-(3-(3-(furan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)ciclo-hex-3-en-1-il) acrilamida (Composto 12), (5) N-(3-(3-(4-(hidróxi metil)furan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)ciclo-hex-3- en-1-il) acrilamida (Composto 14), (6) N-(3-(3-(2,5-di-hidrofuran-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)ciclo-hex-3-en- 1-il) acrilamida (Composto 34), (7) N-(3-(3-(oxazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)ciclo-hex-3-en-1-il) acrilamida (Composto 48), (8) N-(3-(3-(1,3,4-oxadiazol-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)ciclo-hex-3-en-1- il) acrilamida (Composto 49), (9) (S)-N-(3-(3-(1,3,4-oxadiazol-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)ciclo-hex-3- en-1-il) acrilamida (Composto 55), (10) N-(3-(3-(1,3,4-oxadiazol-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)ciclopent-3-en- 1-il) acrilamida (Composto 57), e (11) (S)-N-(3-(3-(isoxazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)ciclo-hex-3-en-1-il) acrilamida (Composto 59).
[00134]A seguir, descrever-se-ão métodos destinados à produção do composto de acordo com a presente invenção.
[00135]O composto da presente invenção de fórmula (I) pode ser produzido, por exemplo, através dos Métodos de Produção A a E a seguir. <Método de Produção A>
Figure img0016
onde L1, L2 e L3, que são iguais ou diferentes, sendo que cada um representa um grupo de partida, P1 e P2 representam um grupo de proteção, e os outros símbolos têm os mesmos significados conforme descrito anteriormente.
(Etapa 1)
[00136]Essa etapa é um método para permitir que o composto de fórmula 1 reaja com ácido aril borônico ou éster do ácido aril borônico, ou com ácido borônico de heteroanel insaturado ou éster do ácido borônico de heteroanel insaturado, sendo que cada um desses consiste em um produto comercialmente disponível ou pode ser produzido por um método conhecido, de acordo com uma reação de acoplamento, quando L2 no composto de fórmula 1 tiver um grupo de partida, como halogênio, a fim de obter o composto de fórmula 2.
[00137]Em geral, essa etapa pode ser realizada de acordo com um método conhecido (por exemplo, Chemical Reviews, Vol. 95, p. 2457, 1995), e pode ser realizada, por exemplo, na presença de um catalisador de metal de transição e uma base, em um solvente que não afeta adversamente a reação.
[00138]O ácido aril borônico ou éster do ácido aril borônico, ou ácido borônico de heteroanel insaturado ou éster do ácido borônico de heteroanel insaturado podem ser usados em uma proporção de 1 a 10 equivalentes, e, de preferência, de 1 a 3 equivalentes, com base na proporção do composto de fórmula 1 (1 mole).
[00139]Exemplos do catalisador de metal de transição usados no presente documento incluem catalisadores de paládio (por exemplo, acetato de paládio, cloreto de paládio e tetrakis(trifenilfosfina)paládio) e catalisadores de níquel (por exemplo, cloreto de níquel). Conforme necessário, um ligante (por exemplo, trifenilfosfina e tri-terc-butilfosfina) é adicionado ao catalisador, e um óxido metálico (por exemplo, óxido de cobre e óxido de prata), e similares, podem ser usados como um co-catalisador. A quantidade de catalisador de metal de transição a ser usada varia dependendo do tipo de catalisador, e o catalisador de metal de transição é usado em uma quantidade genérica de cerca de 0,0001 a 1 mole, e, de preferência, de cerca de 0,01 a 0,5 moles, com base na quantidade do composto de fórmula 1 (1 mole). O ligante é usado em uma quantidade genérica de cerca de 0,0001 a 4 moles, e, de preferência, de cerca de 0,01 a 2 moles, com base na quantidade do composto de fórmula 1 (1 mole), e o co-catalisador é usado em uma quantidade genérica de cerca de 0,0001 a 4 moles, e, de preferência, de cerca de 0,01 a 2 moles, com base na quantidade do composto de fórmula 1 (1 mole).
[00140] Exemplos da base incluem aminas orgânicas (por exemplo, trimetilamina, trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, 1,8- diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno, piridina, e N,N-dimetilanilina), sais de metal alcalino (por exemplo, carbonato de sódio e hidrogênio, carbonato de potássio e hidrogênio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, fosfato de sódio, fosfato de potássio, hidróxido de sódio e hidróxido de potássio), hidreto de metal (por exemplo, hidreto de potássio e hidreto de sódio), alcóxidos de metal alcalino (por exemplo, metóxido de sódio, etóxido de sódio, terc-butóxido de sódio e terc-butóxido de potássio), e disilazidas de metal alcalino (por exemplo, disilazida de lítio, disilazida de sódio e disilazida de potássio). A base é usada em uma quantidade genérica de 0,1 a 10 moles, e, de preferência, de cerca de 1 a 5 moles, com base na quantidade do composto de fórmula 1 (1 mole).
[00141]O solvente não é particularmente limitado, desde que não afete adversamente a reação. Exemplos do solvente incluem hidrocarbonetos (por exemplo, benzeno, tolueno, e xileno), hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, clorofórmio e 1,2-dicloroetano), nitrilas (por exemplo, acetonitrila), éteres (por exemplo, dimetoxietano e tetra-hidrofurano), álcoois (por exemplo, metanol e etanol), solventes polares apróticos (por exemplo, dimetilformamida, sulfóxido de dimetila e hexametilfosforamida), água, e misturas dos mesmos.
[00142]O tempo de reação é de 0,1 a 100 horas, e, de preferência, de 0,5 a 24 horas. A temperatura de reação é de 0°C ao ponto de ebulição do solvente, e, de preferência, de 0°C a 150°C.
[00143]O composto de fórmula 2 obtido dessa forma pode ser isolado e purificado por um meio de purificação por separação conhecido, ou pode ser submetido à etapa subsequente sem esse isolamento e purificação.
(Etapa 2)
[00144]Essa etapa é um método para permitir que o composto de fórmula 2 reaja com o composto de fórmula 3, que consiste em um produto comercialmente disponível ou pode ser produzido através de um método conhecido, de acordo com uma reação de acoplamento, a fim de obter o composto de fórmula 4. Essa etapa pode ser realizada pelo mesmo método que na Etapa 1.
(Etapa 3)
[00145]Essa etapa é um método de halogenar o composto de fórmula 4 para obter o composto de fórmula 5. A halogenação pode ser realizada, por exemplo, através de um método de usar flúor, cloro, bromo, iodo, etc., ou um método de usar N-clorosuccinimida, N-bromosuccinimida ou N-iodosuccinimida. Nessa reação, um método de usar N-clorosuccinimida, N-bromosuccinimida, N-iodosuccinimida, etc. é preferível.
[00146]Essa N-clorosuccinimida, N-bromosuccinimida, N-iodosuccinimida, etc. pode ser usada em uma quantidade de 1 a 10 equivalentes, e, de preferência, de 1 a 3 equivalentes, com base na quantidade do composto de fórmula 4 (1 mole).
[00147]O solvente não é particularmente limitado, desde que não afete adversamente a reação. Exemplos do solvente incluem hidrocarbonetos (por exemplo, benzeno, tolueno, e xileno), hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, clorofórmio e 1,2-dicloroetano), nitrilas (por exemplo, acetonitrila), éteres (por exemplo, dimetoxietano e tetra-hidrofurano), álcoois (por exemplo, metanol e etanol), solventes polares apróticos (por exemplo, dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, e hexametilfosforamida), água, e misturas dos mesmos.
[00148]O tempo de reação é de 0,1 a 100 horas, e, de preferência, de 0,5 a 24 horas. A temperatura de reação é de 0°C até o ponto de ebulição do solvente, e, de preferência, de 0°C a 100°C.
[00149]O composto de fórmula 5 obtido dessa forma pode ser isolado e purificado através de um meio de purificação por separação conhecido, ou pode ser submetido à etapa subsequente sem esse isolamento e purificação.
(Etapa 4)
[00150]Essa etapa é um método de introduzir um grupo de proteção no composto de fórmula 5 para obter o composto de fórmula 6. A proteção pode ser realizada através de um método genericamente conhecido, por exemplo, o método descrito em Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, John Wiley & Sons (1981), ou um método equivalente a esse. Nessa reação, um grupo toluenossulfonato, um grupo benzenossulfonato, um grupo metano sulfonato, um grupo 2-(trimetilsilil)etóxi metila, um grupo metóxi metila, um grupo tritila, e similares, são preferíveis.
[00151] Exemplos do agente de grupo de proteção usado nessa reação incluem cloreto de toluenossulfonila, cloreto de benzenossulfonila, cloreto de metanossulfonila, 2-(clorometóxi)etiltrimetil silano, cloro(metóxi)metano, e cloreto de tritila. Esse agente de grupo de proteção é usado em uma quantidade genética de cerca de 1 a 100 moles, e, de preferência, de cerca de 1 a 10 moles, com base na quantidade do composto de fórmula 5 (1 mole).
[00152]Exemplos da base incluem aminas orgânicas (por exemplo, trimetilamina, trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, 1,8- diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno, piridina, e N,N-dimetilanilina), sais de metal alcalino (por exemplo, carbonato de sódio e hidrogênio, carbonato de potássio e hidrogênio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, fosfato de sódio, fosfato de potássio, hidróxido de sódio, e hidróxido de potássio), hidretos de metal (por exemplo, hidreto de potássio e hidreto de sódio), alcóxidos de metal alcalino (por exemplo, metóxido de sódio, etóxido de sódio, terc-butóxido de sódio, e terc- butóxido de potássio), e disilazidas de metal alcalino (por exemplo, disilazida de lítio, disilazida de sódio e disilazida de potássio). A base é usada em uma quantidade genérica de 0,1 a 100 moles, e, de preferência, de cerca de 1 a 10 moles, com base na quantidade do composto de fórmula 5 (1 mole).
[00153]O solvente não é particularmente limitado, desde que não afete adversamente a reação. Exemplos do solvente incluem hidrocarbonetos (por exemplo, benzeno, tolueno, e xileno), hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, clorofórmio e 1,2-dicloroetano), nitrilas (por exemplo, acetonitrila), éteres (por exemplo, dimetoxietano e tetra-hidrofurano), álcoois (por exemplo, metanol e etanol), solventes polares apróticos (por exemplo, dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, e hexametilfosforamida), água, e misturas dos mesmos.
[00154]O tempo de reação é de 0,1 a 100 horas, e, de preferência, de 0,5 a 24 horas. A temperatura de reação é de 0°C até o ponto de ebulição do solvente, e, de preferência, de 0°C a 100°C.
[00155]O composto de fórmula 6 obtido dessa forma pode ser isolado e purificado através de um meio de purificação por separação conhecido, ou pode ser submetido à etapa subsequente sem esse isolamento e purificação.
(Etapa 5)
[00156]Essa etapa é um método para permitir que o composto de fórmula 6 reaja com ácido aril borônico ou éster do ácido aril borônico, ou com ácido borônico de heteroanel insaturado ou éster do ácido borônico de heteroanel insaturado, sendo que cada um desses consiste em um produto comercialmente disponível ou pode ser produzido através de um método conhecido, de acordo com a reação de acoplamento, ou para permitir que o composto de fórmula 6 reaja com um composto de estanho orgânico que é um produto comercialmente disponível ou pode ser produzido através de um método conhecido, de acordo com a reação de acoplamento, com o intuito de obter o composto de fórmula 7.
[00157]Essa etapa pode ser realizada através do método como da Etapa 1.
(Etapa 6)
[00158]Essa etapa é um método de desproteger o grupo de proteção P2 do composto de fórmula 7 para obter o composto de fórmula 8. A desproteção pode ser realizada através de um método genericamente conhecido, por exemplo, o método descrito em Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, John Wiley & Sons (1981), ou um método equivalente ao mesmo.
[00159]Exemplos do grupo de proteção incluem um grupo do ácido para- toluenossulfônico e um grupo trimetilsililetóxi metila. Quando um grupo do ácido para-toluenossulfônico for usado como um grupo de proteção, por exemplo, hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, fluoreto de tetrabutilamônio, etc. são, de preferência, usados. Esse grupo de proteção é usado em uma quantidade genérica de 0,5 a 100 moles, e, de preferência, de cerca de 1 a 10 moles, com base na quantidade do composto de fórmula 7 (1 mole).
[00160]Ademais, quando o grupo de proteção P2 for um grupo trimetilsililetóxi metila ou um grupo tritila, hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, fluoreto de tetrabutilamônio, ácido (por exemplo, ácido clorídrico, ácido trifluoroacético, ácido acético, e ácido sulfúrico), e similares, são, de preferência, usados. Esse grupo de proteção é usado em uma quantidade genérica de 0,5 a 100 moles, e, de preferência, de cerca de 1 a 10 moles, com base na quantidade do composto de fórmula 7 (1 mole).
[00161]O solvente usado na reação não é particularmente limitado, desde que não afete adversamente a reação. Exemplos do solvente usado no presente documento incluem álcoois (por exemplo, metanol), hidrocarbonetos (por exemplo, benzeno, tolueno, e xileno), hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, cloreto de metileno, clorofórmio, e 1,2-dicloroetano), nitrilas (por exemplo, acetonitrila), éteres (por exemplo, dimetoxietano e tetra-hidrofurano), solventes polares apróticos (por exemplo, N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, e hexametilfosforamida), e misturas dos mesmos.
[00162]O tempo de reação é de 0,1 a 100 horas, e, de preferência, de 0,5 a 24 horas. A temperatura de reação é de 0°C até o ponto de ebulição do solvente, e, de preferência, de 0°C a 100°C.
[00163]O composto de fórmula 8 obtido dessa forma pode ser isolado e purificado através de um meio de purificação por separação conhecido, ou pode ser submetido à etapa subsequente sem esse isolamento e purificação.
(Etapa 7)
[00164]Essa etapa é um método de desproteger o grupo de proteção para o grupo amino do composto de fórmula 8 para obter o composto de fórmula 9. A desproteção pode ser realizada através de um método genericamente conhecido, por exemplo, o método descrito em Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, John Wiley & Sons (1981), ou um método equivalente ao mesmo.
[00165]Um exemplo desse grupo de proteção é terc-butilóxi carbonila. Quando um grupo terc-butilóxi carbonila for usado como um grupo de proteção, por exemplo, a desproteção é, de preferência, realizada sob condições ácidas. Exemplos do ácido incluem ácido clorídrico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido sulfúrico e ácido tósico. O ácido é usado em uma quantidade de, de preferência, de cerca de 1 a 100 equivalentes com base na quantidade do composto de fórmula 8 (1 mole).
[00166]O solvente usado na reação não é particularmente limitado, desde que não afete adversamente a reação. Exemplos do solvente usado no presente documento incluem álcoois (por exemplo, metanol), hidrocarbonetos (por exemplo, benzeno, tolueno, e xileno), hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, cloreto de metileno, clorofórmio, e 1,2-dicloroetano), nitrilas (por exemplo, acetonitrila), éteres (por exemplo, dimetoxietano e tetra-hidrofurano), solventes polares apróticos (por exemplo, N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, e hexametilfosforamida), e misturas dos mesmos.
[00167]O tempo de reação é de 0,1 a 100 horas, e, de preferência, de 0,5 a 24 horas. A temperatura de reação é de 0°C a 100°C, e, de preferência, de 0°C a 50°C.
[00168]O composto de fórmula 9 obtido dessa forma pode ser isolado e purificado através de um meio de purificação por separação conhecido, ou pode ser submetido à etapa subsequente sem esse isolamento e purificação.
(Etapa 8)
[00169]Essa etapa é um método para permitir que o grupo amino do composto de fórmula 9 reaja com ácido carboxílico representado por R4-COOH ou com um haleto ácido representado por R4-C(=O)-L (onde L representa um átomo de cloro ou um átomo de bromo) de acordo com um reação de amidação, com o intuito de obter o composto da presente invenção de fórmula (I).
[00170]Quando o ácido carboxílico representado por R4-COOH for usado, o ácido carboxílico é usado em uma quantidade genérica de 0,5 a 10 moles, e, de preferência, de cerca de 1 a 5 moles, com base na quantidade do composto de fórmula 9 (1 mole) na presença de um condensador. Nota-se que o ácido carboxílico é um produto comercialmente disponível ou pode ser produzido de acordo com um método conhecido.
[00171]Exemplos do condensador incluem N,N'-diciclo-hexilcarbodiimida (DCC), N,N'-diisopropilcarbodiimida (DIC), cloridrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (WSC), difenilfosforil azida (DPPA), benzotriazol-1-il- oxitrisdimetilaminofosfônio hexafluorofosfato (BOP), benzotriazol-1-il- oxitripirrolidinofosfônio hexafluorofosfato (PyBOP), 7-azabenzotriazol-1- iloxitrispirrolidinofosfônio fosfato (PyAOP), bromotrispirrolidinofosfônio hexafluorofosfato (BroP), clorotris(pirrolidin-1-il)fosfônio hexafluorofosfato (PyCroP), 3-(dietóxi fosforilóxi)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona (DEPBT), O-(benzotriazol-1-il)- N,N,N',N'-tetrametil urônio hexafluorofosfato (HATU), e cloridrato de 4-(5,6-dimetóxi- 1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolina (DMTMM). Exemplos do aditivo usado no presente documento incluem 1-hidróxi benzotriazola (HOBt), 1-hidróxi-7-azabenzotriazola (HOAt), e N-hidróxi succinimida (HOSu). Essa substância é usada em uma quantidade genérica de 1 a 100 moles, e, de preferência, de cerca de 1 a 10 moles, com base na quantidade do composto de fórmula 9 (1 mole).
[00172] Além disso, pode-se adicionar uma base, conforme a necessidade. Exemplos dessa base incluem aminas orgânicas (por exemplo, trimetilamina, trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7- eno, piridina, e N,N-dimetilanilina), sais de metal alcalino (por exemplo, carbonato de sódio e hidrogênio, carbonato de potássio e hidrogênio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, fosfato de sódio, fosfato de potássio, hidróxido de sódio, e hidróxido de potássio), hidretos de metal (por exemplo, hidreto de potássio e hidreto de sódio), e alcóxidos de metal alcalino (por exemplo, metóxido de sódio, etóxido de sódio, terc-butóxido de sódio e terc-butóxido de potássio). A base é usada em uma quantidade genérica de 1 a 100 moles, e, de preferência, de cerca de 1 a 10 moles, com base na quantidade do composto de fórmula 9 (1 mole).
[00173]O solvente usado na reação não é particularmente limitado, desde que não afete adversamente a reação. Exemplos do solvente usado no presente documento incluem álcoois (por exemplo, metanol), hidrocarbonetos (por exemplo, benzeno, tolueno, e xileno), hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, cloreto de metileno, clorofórmio, e 1,2-dicloroetano), nitrilas (por exemplo, acetonitrila), éteres (por exemplo, dimetoxietano e tetra-hidrofurano), solventes polares apróticos (por exemplo, N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, e hexametilfosforamida), e misturas dos mesmos.
[00174]O tempo de reação é de 0,1 a 100 horas, e, de preferência, de 0,5 a 24 horas. A temperatura de reação é de 0°C até o ponto de ebulição do solvente, e, de preferência, de 0°C a 100°C.
[00175]Quando um haleto ácido representado por R4-C(=O)-L (onde L representa um átomo de cloro ou um átomo de bromo) for usado, o haleto ácido é usado em uma quantidade genérica de 0,5 a 10 moles, e, de preferência, de cerca de 1 a 5 moles, com base na quantidade do composto de fórmula 9 (1 mole). Nota- se que o haleto ácido é um produto comercialmente disponível ou pode ser produzido de acordo com um método conhecido.
[00176]Além disso, pode-se adicionar uma base, conforme a necessidade. Exemplos dessa base incluem aminas orgânicas (por exemplo, trimetilamina, trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7- ena, piridina, e N,N-dimetilanilina), sais de metal alcalino (por exemplo, carbonato de sódio e hidrogênio, carbonato de potássio e hidrogênio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, fosfato de sódio, fosfato de potássio, hidróxido de sódio, e hidróxido de potássio), hidretos de metal (por exemplo, hidreto de potássio e hidreto de sódio), e alcóxidos de metal alcalino (por exemplo, metóxido de sódio, etóxido de sódio, terc-butóxido de sódio e terc-butóxido de potássio). A base é usada em uma quantidade genérica de 1 a 100 moles, e, de preferência, de cerca de 1 a 10 moles, com base na quantidade do composto de fórmula 9 (1 mole).
[00177]O solvente usado na reação não é particularmente limitado, desde que não afete adversamente a reação. Exemplos do solvente usado no presente documento incluem álcoois (por exemplo, metanol), hidrocarbonetos (por exemplo, benzeno, tolueno, e xileno), hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, cloreto de metileno, clorofórmio, e 1,2-dicloroetano), nitrilas (por exemplo, acetonitrila), éteres (por exemplo, dimetoxietano e tetra-hidrofurano), solventes polares apróticos (por exemplo, N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, e hexametilfosforamida), e misturas dos mesmos.
[00178]O tempo de reação é de 0,1 a 100 horas, e, de preferência, de 0,5 a 24 horas. A temperatura de reação é de 0°C até o ponto de ebulição do solvente, e, de preferência, de 0°C a 100°C.
[00179]O composto da presente invenção obtido dessa forma de fórmula (I) pode ser isolado e purificado através de um meio de purificação por separação conhecido, como concentração, concentração a vácuo, cristalização, extração de solvente, reprecipitação ou cromatografia.
[00180]Ademais, no Método de Produção A, “conexão de um esqueleto de azaindola com o composto de fórmula 3,” “introdução de R1 no esqueleto de azaindola,” e “desproteção de P1 e introdução de -C(=O)-R4” são realizados nessa ordem. No entanto, essa ordem pode ser alterada. Ou seja, o composto também pode ser sintetizado na ordem de “introdução de R1 em um esqueleto de azaindola,” “conexão do esqueleto de azaindola com o composto de fórmula 3,” e “desproteção de P1 e introdução de -C(=O)-R4.” De modo específico, o composto de fórmula 2 é submetido a etapas individuais na ordem da Etapa 3, Etapa 4, Etapa 5 e Etapa 2, de modo que possa ser introduzido ao composto de fórmula 7. As condições aplicadas a cada etapa são iguais àquelas descritas anteriormente. Além disso, o composto também pode ser sintetizado na ordem de “conexão de um esqueleto de azaindola com o composto de fórmula 3,” “desproteção de P1 e introdução de -C(=O)-R4,” e “introdução de R1 no esqueleto de azaindola.” De modo específico, o composto de fórmula 6 é submetido a etapas individuais na ordem da Etapa 7, Etapa 8, Etapa 5 e Etapa 6, de modo que possa ser introduzido ao composto da presente invenção de fórmula (I).
[00181]Adicionalmente, em um intermediário adequado no Método de Produção A, um substituinte representado por R2 pode ser convertido em outro substituinte representado por R2. Por exemplo, um grupo formila pode ser convertido em um grupo metila substituído por um grupo di- ou mono-alquilamino, um grupo formila pode ser convertido em um grupo hidróxi metila, um grupo éster pode ser convertido em um grupo carbóxi, e um grupo éster pode ser convertido em um grupo amida. A conversão dos substituintes não se limita a isso, e as conversões descritas em publicações conhecidas, e similares, também são incluídas. A conversão do substituinte R2 a partir do composto de fórmula 7 ao composto de fórmula 8 é mostrada no Método de Produção B, e a conversão do substituinte R2 a partir do composto de fórmula 8 ao composto de fórmula 9 é mostrado nos Métodos de Produção C e D. A conversão de R2 não se limita a esses intermediários, e pode ser realizada conforme apropriado.
[00182]Ademais, na Etapa 5 do Método de Produção A, descreveu-se um método para introduzir R1 em um esqueleto de azaindola. Ao invés desse método, R1 também pode ser derivado a partir de um grupo formila. Esse método será descrito no Método de Produção E.
<Método de Produção B>
[00183]O Método de Produção B é um método de conversão em andamento do substituinte R2 a partir do composto de fórmula 7 em composto de fórmula 8, com o intuito de obter o composto da presente invenção de fórmula (I).
Figure img0017
[00184]A conversão do substituinte nesse método de produção é a conversão de um grupo formila em um grupo metila substituído por um grupo di- ou mono-alquilamino. O composto de fórmula 7-1 é o composto de fórmula 7, no qual R2 é um grupo formila. O substituinte R1a é um substituinte não tendo grupos formilas no substituinte Rx deste, dentre os substituintes definidos como R1. O substituinte R2a é um grupo metila substituído por um grupo di- ou mono-alquilamino, dentre os substituintes definidos como R2. Outros símbolos têm os mesmos significados daqueles descritos anteriormente.
(Etapa 9)
[00185]Essa etapa é um método de submeter o composto de fórmula 7-1 a uma reação de redução, resultando na conversão em um grupo hidróxi metila, com o intuito de obter o composto de fórmula 10.
[00186]Exemplos do redutor incluem hidretos de metal alcalino (por exemplo, boroidreto de sódio, boroidreto de lítio, cianoboroidreto de sódio, boroidreto de triacetóxi sódio, e hidreto de lítio e alumínio), compostos de complexo de hidrogênio metálico (por exemplo, hidreto sódico de bis(2-metoxietóxi)alumínio e hidreto de diisobutil alumínio), e complexos de borano (um complexo de tetra- hidrofurano borano, um complexo de piridina borano, etc.). O redutor é usado em uma quantidade genérica de cerca de 0,1 a 100 moles, e, de preferência, de cerca de 1 a 10 moles, com base na quantidade do composto de fórmula 7-1 (1 mole).
[00187]O solvente não é particularmente limitado, desde que não afete adversamente a reação. Exemplos de solvente incluem hidrocarbonetos (por exemplo, benzeno, tolueno, e xileno), hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, clorofórmio e 1,2-dicloroetano), nitrilas (por exemplo, acetonitrila), éteres (por exemplo, dimetoxietano e tetra-hidrofurano), álcoois (por exemplo, metanol e etanol), solventes polares apróticos (por exemplo, dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, e hexametilfosforamida), água, e misturas dos mesmos.
[00188]O tempo de reação é de 0,1 a 100 horas, e, de preferência, de 0,5 a 24 horas. A temperatura de reação é de 0°C até o ponto de ebulição do solvente, e, de preferência, de 0°C a 100°C.
[00189]O composto de fórmula 10 obtido dessa forma pode ser isolado e purificado através de um meio de purificação por separação conhecido, ou pode ser submetido à etapa subsequente sem esse isolamento e purificação.
(Etapa 10)
[00190]Essa etapa é uma etapa de submeter o composto de fórmula 10 a uma reação de Mitsunobu para obter o composto de fórmula 11.
[00191]Exemplos do reagente de Mitsunobu usado no presente documento incluem azodicarboxilato de dietila e azodicarboxilato de diisopropila. O reagente de Mitsunobu é usado em uma quantidade genérica de cerca de 1 a 100 moles, e, de preferência, de cerca de 1 a 10 moles, com base na quantidade do composto de fórmula 10 (1 mole).
[00192]Exemplos do reagente de fosfina usado no presente documento incluem trifenilfosfina, tributilfosfina, e trifurilfosfina. O reagente de fosfina é usado em uma quantidade genérica de cerca de 1 a 100 moles, e, de preferência, de cerca de 1 a 10 moles, com base na quantidade do composto de fórmula 10 (1 mole).
[00193]O solvente não é particularmente limitado, desde que não afete adversamente a reação. Exemplos do solvente incluem hidrocarbonetos (por exemplo, benzeno, tolueno, e xileno), hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, clorofórmio e 1,2-dicloroetano), nitrilas (por exemplo, acetonitrila), éteres (por exemplo, dimetoxietano e tetra-hidrofurano), álcoois (por exemplo, metanol e etanol), solventes polares apróticos (por exemplo, dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, e hexametilfosforamida), água, e misturas dos mesmos.
[00194]O tempo de reação é de 0,1 a 100 horas, e, de preferência, de 0,5 a 24 horas. A temperatura de reação é de 0°C até o ponto de ebulição do solvente, e, de preferência, de 0°C a 100°C.
[00195]O composto de fórmula 11 obtido dessa forma pode ser isolado e purificado através de um meio de purificação por separação conhecido, ou pode ser submetido à etapa subsequente sem esse isolamento e purificação.
(Etapa 11)
[00196]Essa etapa é um método para permitir que o composto de fórmula 71 reaja com aminas, que são produtos comercialmente disponíveis ou podem ser obtidos através de um método conhecido, de acordo com uma reação de aminação redutiva pelo uso de um redutor, com o intuito de obter o composto de fórmula 11.
[00197]Exemplos do redutor usado no presente documento incluem hidretos de metal, como boroidreto de sódio, boroidreto de lítio, cianoboroidreto de sódio, boroidreto de triacetóxi sódio, hidreto de lítio e alumínio, hidreto sódico de bis(2- metoxietóxi)alumínio, um complexo de borano e tetra-hidrofurano, ou hidreto de diisobutil e alumínio. Ademais, ácidos minerais, como ácido clorídrico ou ácido hidrobrômico, ácidos orgânicos, como ácido acético, ácido paratoluenossulfônico ou ácido trifluorometanossulfônico, ou ácidos de Lewis, como tetracloreto de titânio ou trifluorometano sulfonato de iternério podem ser adicionados e usados, conforme a necessidade. O redutor é usado em uma quantidade genérica de 0,5 a 100 moles, e, de preferência, de cerca de 0,5 a 10 moles, com base na quantidade do composto de fórmula 7-1 (1 mole). O ácido é usado em uma quantidade genérica de 0,5 a 100 moles, e, de preferência, de cerca de 1 a 10 moles, com base na quantidade do composto de fórmula 7-1 (1 mole).
[00198]O solvente não é particularmente limitado, desde que não afete adversamente a reação. Exemplos do solvente incluem hidrocarbonetos (por exemplo, benzeno, tolueno, e xileno), hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, clorofórmio e 1,2-dicloroetano), nitrilas (por exemplo, acetonitrila), éteres (por exemplo, dimetoxietano e tetra-hidrofurano), álcoois (por exemplo, metanol e etanol), solventes polares apróticos (por exemplo, dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, e hexametilfosforamida), água, e misturas dos mesmos.
[00199]O tempo de reação é de 0,1 a 100 horas, e, de preferência, de 0,5 a 24 horas. A temperatura de reação é de 0°C até o ponto de ebulição do solvente, e, de preferência, de 0°C a 100°C.
[00200]O composto de fórmula 11 obtido dessa forma pode ser isolado e purificado através de um meio de purificação por separação conhecido, ou pode ser submetido à etapa subsequente sem esse isolamento e purificação.
(Etapa 12)
[00201]Essa etapa é um método de desproteger o grupo de proteção P2 do composto de fórmula 11 para obter o composto de fórmula 8-1. Essa etapa pode ser realizada através do método como da Etapa 6.
[00202]O composto de fórmula 8-1 obtido dessa forma foi tratado da mesma maneira que no caso de induzir o composto de fórmula 8 ao composto da presente invenção de fórmula (I) no Método de Produção A, com o intuito de obter o composto da presente invenção de fórmula (I).
<Método de Produção C>
[00203]O Método de Produção C é um método de submeter a conversão do substituinte R2 a partir do composto de fórmula 8 em composto de fórmula 9, com o intuito de obter o composto da presente invenção de fórmula (I).
Figure img0018
[00204]A conversão do substituinte é uma conversão de um grupo formila em um grupo metila substituído por um grupo di- ou mono-alquilamino, e a conversão de um grupo formila em um grupo hidróxi metila. O composto de fórmula 8-2 é o composto de fórmula 8, no qual R2 é um grupo formila. O substituinte R2b é um grupo hidróxi metila, ou um grupo metila substituído por um grupo di- ou mono- alquilamino, dentre os substituintes definidos como R2. Outros símbolos têm os mesmos significados que aqueles descritos anteriormente.
(Etapa 13)
[00205]Essa etapa é uma etapa de submeter o grupo formila do composto de fórmula 8-2 a uma reação de redução de modo que seja convertida em um grupo hidróxi metila, com o intuito de obter o composto de fórmula 12-1. Essa etapa pode ser realizada através do método como da Etapa 9.
(Etapa 14)
[00206]Essa etapa é uma etapa de submeter o composto de fórmula 12-1 a uma reação de Mitsunobu para obter o composto de fórmula 13-1. Essa etapa pode ser realizada através do método como da Etapa 10.
(Etapa 15)
[00207]Essa etapa é um método de desproteger o grupo de proteção para o grupo amino do composto de fórmula 12-1 ou o composto de fórmula 13-1, com o intuito de obter o composto de fórmula 9-2. Essa etapa pode ser realizada através do método como da Etapa 7.
[00208]O composto de fórmula 9-2 obtido dessa forma pode ser isolado e purificado através de um meio de purificação por separação conhecido, ou pode ser submetido à etapa subsequente sem esse isolamento e purificação.
[00209]O composto de fórmula 9-2 obtido dessa forma foi tratado da mesma maneira que no caso de induzir o composto de fórmula 9 ao composto da presente invenção de fórmula (I) no Método de Produção A, com o intuito de obter o composto da presente invenção de fórmula (I).
<Método de Produção D>
[00210]O Método de Produção D é um método de submeter a conversão do substituinte R2 a partir do composto de fórmula 8 em composto de fórmula 9, com o intuito de obter o composto da presente invenção de fórmula (I).
Figure img0019
[00211]O composto de fórmula 8-3 é o composto de fórmula 8, no qual R2 representa um grupo éster C(=O)ORx. A conversão do substituinte é a conversão do grupo éster em um grupo carbóxi e um grupo amida. O substituinte R2c é um grupo carbóxi ou um grupo representado por -C(=O)-N(Rx)(Ry), dentre os substituintes definidos conforme R2. Outros símbolos têm os mesmos significados que aqueles descritos anteriormente.
(Etapa 16)
[00212]Essa etapa é uma etapa de submeter o composto de fórmula 8-3 a uma reação de hidrólise sob condições básicas, com o intuito de obter o composto de fórmula 12-2.
[00213]Exemplos da base, que é preferencialmente usada no presente documento, incluem carbonato de sódio e hidrogênio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, e hidróxido de lítio. A base é usada em uma quantidade genérica de 0,5 a 100 moles, e, de preferência, de cerca de 1 a 10 moles, com base na quantidade do composto de fórmula 8-3 (1 mole).
[00214]O solvente não é particularmente limitado, desde que não afete adversamente a reação. Exemplos do solvente incluem água, metanol, etanol, isopropanol, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, e N,N-dimetilformamida. Esses solventes podem ser usados sozinhos ou em combinação. O tempo de reação é de 0,1 a 100 horas, e, de preferência, de 0,5 a 24 horas. A temperatura de reação é de 0°C até o ponto de ebulição do solvente, e, de preferência, de 0°C a 100°C. O composto de fórmula 12-2 obtido dessa forma pode ser isolado e purificado através de um meio de purificação por separação conhecido, ou pode ser submetido à etapa subsequente sem esse isolamento e purificação.
(Etapa 17)
[00215]Essa etapa é uma etapa de submeter o composto de fórmula 12-2 e amina a uma reação de amidação para obter o composto de fórmula 13-2.
[00216]A amidação pode ser realizada por um método convencionalmente conhecido. Um exemplo desse método convencionalmente conhecido é um método para permitir que o composto de fórmula 12-2 reaja com a amina correspondente na presença de um condensador (vide “Peptide Gosei no Kiso to Jikken (Base and Experiments of Peptide Synthesis)” (Nobuo IZUMIYA, et al., Maruzen, 1983)). O composto de fórmula 13-2 obtido dessa forma pode ser isolado e purificado através de um meio de purificação por separação conhecido, ou pode ser submetido à etapa subsequente sem esse isolamento e purificação.
(Etapa 18)
[00217]Essa etapa é um método de desproteger o grupo de proteção para o grupo amino do composto de fórmula 12-2 ou o composto de fórmula 13-2, com o intuito de obter o composto de fórmula 9-3. Essa etapa pode ser realizada através do método como da Etapa 7. O composto de fórmula 9-3 obtido dessa forma pode ser isolado e purificado através de um meio de purificação por separação conhecido, ou pode ser submetido à etapa subsequente sem esse isolamento e purificação. <Método de Produção E>
Figure img0020
[00218]O Método de Produção E é um método de induzir o composto de fórmula 14 tendo um grupo formila como um substituinte de azaindola ao composto de fórmula 7-2 tendo R1 através da conversão do grupo formila. R1b é um grupo oxazol-5-il, um grupo 4-metil-5-oxo-4,5-di-hidro-1,3,4-oxadiazol-2-il, um grupo 1,3,4- oxadiazol-2-il ou um grupo 1,2,4-oxadiazol-5-il, dentre os substituintes representados por R1. O composto de fórmula 14 pode ser obtido a partir do 4-cloro-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbaldeído comercialmente disponível, ou similares, através da Etapa 2 e Etapa 4. Outros símbolos têm os mesmos significados daqueles descritos anteriormente.
(Etapa 19)
[00219]Essa etapa é um método para permitir que o composto de fórmula 14 aja sobre isocianeto de para-tolilsulfonilmetil sob condições básicas para construir um anel de oxazola, com o intuito de obter o composto de fórmula 7-2.
[00220]O isocianeto de para-tolilsulfonilmetil é usado em uma quantidade genérica de 1 a 100 moles, e, de preferência, de cerca de 1 a 10 moles, com base na quantidade do composto de fórmula 14 (1 mole).
[00221]Uma base orgânica ou uma base inorgânica podem ser usadas no presente documento como uma base. Exemplos de base orgânica incluem alquil aminas, como diciclo-hexilamina, diisopropilamina, dietilamina, trietilamina, tributilamina ou diisopropiletilamina, alquil anilinas, como N,N-dimetilanilina, aminas heterocíclicas, como piperidina, pirrolidina, 2,2,6,6-tetrametilpiperidina, morfolina, piperazina, imidazola, 1-etilpiperidina, 4-metilmorfolina, 1-metilpirrolidina, 1,4- diazabiciclo[2,2,2]octano ou 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno, sais de amônio quaternário, como benzil trietil cloreto de amônio ou metiltrioctil cloreto de amônio, e diaminas, como N,N,N',N'-tetrametiletilenodiamina. Exemplos de base inorgânica incluem hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de sódio e hidrogênio, e carbonato de potássio e hidrogênio. A base é usada em uma quantidade genérica de 0,5 a 10 moles, e, de preferência, de cerca de 1 a 5 moles, com base na quantidade do composto de fórmula 14 (1 mole).
[00222]O solvente usado na reação não é particularmente limitado, desde que não afete adversamente a reação. Exemplos do solvente usado no presente documento incluem álcoois (por exemplo, metanol), hidrocarbonetos (por exemplo, benzeno, tolueno, e xileno), hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, cloreto de metileno, clorofórmio, e 1,2-dicloroetano), nitrilas (por exemplo, acetonitrila), éteres (por exemplo, dimetoxietano e tetra-hidrofurano), solventes polares apróticos (por exemplo, N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, e hexametilfosforamida), e misturas dos mesmos.
[00223]O tempo de reação é de 0,1 a 100 horas, e, de preferência, de 0,5 a 24 horas. A temperatura de reação é de 0°C até o ponto de ebulição do solvente, e, de preferência, de 0°C a 100°C.
[00224]O composto de fórmula 7-2 obtido dessa forma pode ser isolado e purificado através de um meio de purificação por separação conhecido, ou pode ser submetido à etapa subsequente sem esse isolamento e purificação.
(Etapa 20)
[00225]Essa etapa é uma etapa de submeter o composto de fórmula 14 a uma reação de oxidação para obter o composto de fórmula 15.
[00226]A oxidação pode ser realizada por um método genericamente conhecido, por exemplo, o método descrito em “5th edition, Jikken Kagaku Koza 17, Yuki Kagobutsu no Gosei V, Sanka Hanno (5th Edition, Experimental Chemistry Seminar 17, Synthesis of Organic Compostos V, Oxidation Reaction),” editada pela Chemical Society of Japan (2005), ou um método equivalente ao mesmo. Nessa reação, a oxidação de Pinnick (por exemplo, Tetrahedron 1981, 37, 2091) é preferencialmente usada.
[00227]O composto de fórmula 15 obtido dessa forma pode ser isolado e purificado através de um meio de purificação por separação conhecido, ou pode ser submetido à etapa subsequente sem esse isolamento e purificação.
(Etapa 21)
[00228]Essa etapa é uma etapa de submeter o composto de fórmula 15 e hidrazinas, que são produtos comercialmente disponíveis ou pode ser produzido através de um método conhecido, a uma reação de condensação por desidratação, com o intuito de obter o composto de fórmula 16. Exemplos de hidrazinas usadas nessa etapa incluem monoidrato de hidrazina e hidrazina de formila. Essa etapa pode ser realizada de acordo com um método conhecido pelo uso de um condensador comum, com o intuito de obter o composto de fórmula 16.
[00229]Essa etapa pode ser realizada através do método como da Etapa 8.
[00230]O composto de fórmula 16 obtido dessa forma pode ser isolado e purificado através de um meio de purificação por separação conhecido, ou pode ser submetido à etapa subsequente sem esse isolamento e purificação.
(Etapa 22)
[00231]Essa etapa é um método para converter o grupo de hidrazida de anila do composto de fórmula 16 em um anel de 1,3,4-oxadiazola para obter o composto de fórmula 7-2.
[00232]Essa etapa pode ser realizada de acordo com métodos genericamente conhecidos (por exemplo, J. Med. Chem, Vol. 34, p. 2060, 1991, Tetrahedron Letters, vol. 49, p. 879, 2008, J. Med. Chem., vol. 52, p. 6270, 2009). O composto de fórmula 7-2 pode ser sintetizado, por exemplo, permitindo-se que ortoformato de trietila, ortoacetato de trietila, ortopropionato de trietila, anidrido ácido, cloreto de acetila, ou similares, reajam com o composto de fórmula 16, e esse composto é usado em uma quantidade genérica de 1 a 100 moles, e, de preferência, de cerca de 1 a 10 moles, com base na quantidade do composto de fórmula 16 (1 mole).
[00233]Conforme a necessidade, ácido de Lewis, que inclui ácidos minerais, como ácido clorídrico ou ácido hidrobrômico e ácidos orgânicos, como ácido acético, ácido para-toluenossulfônico ou ácido trifluorometanossulfônico, podem ser adicionados. O ácido é usado em uma quantidade genérica de 0,01 a 100 moles, e, de preferência, de cerca de 0,05 a 10 moles, com base na quantidade de Composto 16 (1 mole).
[00234]O solvente usado na reação não é particularmente limitado, desde que não afete adversamente a reação. Exemplos do solvente usado no presente documento incluem álcoois (por exemplo, metanol), hidrocarbonetos (por exemplo, benzeno, tolueno, e xileno), hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, cloreto de metileno, clorofórmio, e 1,2-dicloroetano), nitrilas (por exemplo, acetonitrila), éteres (por exemplo, dimetoxietano e tetra-hidrofurano), solventes polares apróticos (por exemplo, N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, e hexametilfosforamida), e misturas dos mesmos. O composto de fórmula 7-2 obtido dessa forma pode ser isolado e purificado através de um meio de purificação por separação conhecido, ou pode ser submetido à etapa subsequente sem esse isolamento e purificação.
(Etapa 23)
[00235]Essa etapa pode ser realizada através do método como da Etapa 14.
[00236]O composto de fórmula 17 obtido dessa forma pode ser isolado e purificado através de um meio de purificação por separação conhecido, ou pode ser submetido à etapa subsequente sem esse isolamento e purificação.
(Etapa 24)
[00237]Essa etapa é um método de converter o grupo amida do composto de fórmula 17 em um anel de 1,2,4-oxadiazola, com o intuito de obter o composto de fórmula 7-2.
[00238]Essa etapa pode ser realizada através do método como da Etapa 22.
[00239]O composto de fórmula 7-2 obtido dessa forma pode ser isolado e purificado através de um meio de purificação por separação conhecido, ou pode ser submetido à etapa subsequente sem esse isolamento e purificação.
(Etapa 25)
[00240]Essa etapa é um método de converter o grupo de hidrazida de acila do composto de fórmula 16 em um anel de 1,3,4-oxadiazolona, com o intuito de obter o composto de fórmula 18. O composto de fórmula 18 pode ser sintetizado, por exemplo, permitindo-se que carbonilimidazola, fosgeno, ou similares, reaja com o composto de fórmula 16.
[00241]Essa etapa pode ser realizada através do método como da Etapa 22.
[00242]O composto de fórmula 18 obtido dessa forma pode ser isolado e purificado através de um meio de purificação por separação conhecido, ou pode ser submetido à etapa subsequente sem esse isolamento e purificação.
(Etapa 26)
[00243]Essa etapa é uma etapa de submeter o composto de fórmula 18 a uma reação de alquilação na presença de a base para obter o composto de fórmula 7-2.
[00244]A alquilação pode ser realizada por um método convencionalmente conhecido.
[00245]O composto de fórmula 7-2 obtido dessa forma pode ser isolado e purificado através de um meio de purificação por separação conhecido, ou pode ser submetido à etapa subsequente sem esse isolamento e purificação.
[00246]O composto de fórmula 7-2 obtido dessa forma pode ser induzido ao composto da presente invenção de fórmula (I) da mesma forma que o método de obter o composto da presente invenção de fórmula (I) a partir do composto de fórmula 7 no Método de Produção A.
[00247]O composto da presente invenção pode ser facilmente isolado e purificado de acordo com um meio de separação ordinário. Exemplos desse meio incluem extração de solvente, recristalização, cromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa preparatória, e cromatografia de camada delgada preparatória.
[00248]Quando o composto da presente invenção tiver isômeros, como um isômero óptico, um estereoisômero, um regioisômero, um isômero giratório ou um tautômero, esse isômeros e misturas dos mesmos estão incluídos no composto da presente invenção. Por exemplo, quando o composto da presente invenção tiver um isômero óptico, um isômero óptico obtido como resultado da resolução de uma mistura racêmica também está incluído no composto da presente invenção.
[00249]O composto da presente invenção ou um sal deste pode ser um cristal. Mesmo se a forma cristalina for uma forma única ou uma mistura polimórfica, o cristal está incluído no composto da presente invenção ou um sal deste. Esse cristal pode ser produzido cristalizando-se esse composto de acordo com um método de cristalização conhecido. O composto da presente invenção ou um sal deste pode ser um solvato (por exemplo, um hidrato), ou um não-solvato, e ambos estão incluídos no composto da presente invenção ou um sal deste. Compostos marcados com isótopos (por exemplo, deutério, 3H, 13C, 14C, 35S, e 125I), ou similares, também estão incluídos no composto da presente invenção ou um sal deste.
[00250]Um pró-fármaco do composto da presente invenção ou um sal deste significa um composto, que é convertido ao composto da presente invenção ou um sal deste como resultado de uma reação com enzima, ácido gástrico, ou similares, sob condições fisiológicas in vivo; isto é, um composto, que se submete à oxidação enzimática, redução, hidrólise, etc., de modo que seja alterado ao composto da presente invenção ou um sal deste, ou um composto, que se submete à hidrólise, ou similares, pela ação de ácido gástrico, ou similares, de modo que seja alterado ao composto da presente invenção ou um sal deste. Ademais, esse pró-fármaco do composto da presente invenção ou um sal deste também pode ser um composto, que altera ao composto da presente invenção ou um sal deste sob condições fisiológicas conforme descrito em “Iyakuhin no Kaihatsu (Development of Pharmaceutical Products),” Vol. 7, Bunshi Sekkei (Molecular Designing), pp. 163198, publicado por Hirokawa Shoten, 1990.
[00251]Um sal do composto da presente invenção não é particularmente limitado, desde que seja farmaceuticamente aceitável, e significa um sal comumente usado no campo da química orgânica. Exemplos desse sal incluem sais, como um sal de adição básica em um grupo carbóxi quando o composto presente tiver um grupo carbóxi, ou um sal de adição ácida em um grupo amino ou um grupo heterocíclico básico quando esse composto tiver o grupo amino ou o grupo heterocíclico básico.
[00252]Exemplos do sal de adição básica incluem: sais de metal alcalino, como um sal de sódio ou um sal de potássio; sais de metal alcalino terroso, como um sal de cálcio ou um sal de magnésio; sais de amônio; e sais de amina orgânica, como um sal de trimetilamina, um sal de trietilamina, um sal de diciclo-hexilamina, um sal de etanolamina, um sal de dietanolamina, um sal de trietanolamina, um sal de procaína e um sal de N,N'-dibenziletilenodiamina.
[00253]Exemplos do sal de adição ácida incluem: sais de ácido inorgânico, como um cloridrato, um sulfato, um nitrato, um fosfato ou um perclorato; sais de ácido orgânico, como um acetato, um formato, um maleato, um fumarato, um tartrato, um citrato, um ascorbato, ou um trifluoroacetato; e sulfonatos, como um metano sulfonato, um isetionato, um benzenossulfonato ou um p-toluenossulfonato.
[00254]O composto da presente invenção ou um sal deste tem uma atividade inibitória seletiva maior sobre JAK3, do que sobre JAK1 e JAK2. Além disso, o composto da presente invenção ou um sal deste tem uma excelente ação para suprimir o crescimento de PBMC humano. Visto que o composto da presente invenção ou um sal deste tem uma excelente atividade JAK3-inibitória, o mesmo é útil como um agente farmacêutico para prevenir ou tratar uma doença que envolve JAK3. Ademais, visto que o composto da presente invenção ou um sal deste tem uma excelente seletividade a JAK3, o mesmo é útil como um agente farmacêutico com efeitos colaterais reduzidos, que são causados por JAK1 e JAK2 (isto é, elevação lipídica, anemia, neutropenia, imunossupressão, etc.). “A doença que envolve JAK3” é uma doença, sendo que a incidência dessa é reduzida e os sintomas da mesma que alcançam uma remissão, são aliviados, e/ou são completamente recuperados excluindo-se, suprimindo-se e/ou inibindo-se a função de JAK3. Exemplos dessa doença que envolve JAK3 incluem doença autoimune (artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico, esclerodermia, polimiosite/dermatomiosite, síndrome de Sjogren, doença de Behcet, etc), doenças alérgicas (asma brônquica, rinite alérgica/febre dos fenos, dermatite atópica, alergias alimentares, anafilaxia, alergia a fármacos, urticária, conjuntivite, etc), doença do sistema nervoso (esclerose múltipla, doença de Alzheimer, etc), doença inflamatória do intestino (colite ulcerativa, doença de Crohn), psoríase, dermatite de contato, diabetes, doença celíaca, doença infecciosa viral, síndrome de dificuldade respiratória aguda (SDRA), doença do enxerto-versus-hospedeiro (DECH), rejeição a transplantes, malignidade hematológica (linfoma, leucemia), e outros tumores malignos. Dentre essas doenças, psoríase, doença do enxerto versus hospedeiro, esclerose múltipla, doença inflamatória do intestino, lúpus eritematoso sistêmico e artrite reumatóide são preferíveis, e artrite reumatóide ou esclerose múltipla é mais preferível.
[00255]Quando o composto da presente invenção ou um sal deste for usado como um agente farmacêutico, um carreador farmacêutico pode ser misturado no composto, conforme a necessidade, e várias formas de dosagem podem ser adotadas dependendo dos propósitos de prevenção ou tratamento. Como essa forma de dosagem, qualquer um dentre um agente oral, uma injeção, um supositório, uma pomada, uma inalante, um emplastro, e similares, podem ser adotados. Visto que o composto da presente invenção ou um sal deste tem uma excelente capacidade de absorção oral, um agente oral é preferencialmente adotado. Essas formas de dosagem podem ser produzidas por métodos de formulação comumente usados, que são conhecidos por indivíduos versados na técnica.
[00256]Como esses carreadores farmacêuticos, vários tipos de substâncias carreadoras orgânicas ou inorgânicas, que são comumente usadas como materiais de preparação, são usados. Esse carreador é misturado como um excipiente, um aglutinante, um desintegrante ou um lubrificante em uma preparação sólida, e também é misturado como um solvente, um solubilizante, um agente de suspensão, um agente de tonicidade, um tampão, um agente calmante, e similares, em uma preparação líquida. Além disso, aditivos de preparação, como um antisséptico, um antioxidante, um agente de coloração, um adoçante ou um estabilizante também podem ser usados, conforme a necessidade.
[00257]No preparado de uma preparação sólida para uso oral, um excipiente, e conforme a necessidade, um excipiente, um aglutinante, um desintegrante, um lubrificante, um agente de coloração, um agente flavorizante, e similares, são adicionados ao composto da presente invenção, e, posteriormente, um comprimido, um comprimido revestido, um grânulo, um agente em pó, uma cápsula, e similares, podem ser produzidos através de um método ordinário.
[00258]No preparo de uma injeção, um ajustador de pH, um tampão, um estabilizante, um agente de tonicidade, um anestésico local, e similares, são adicionados ao composto da presente invenção, e, posteriormente, injeções subcutâneas, intramusculares e intravenosas podem ser produzidas através de um método ordinário.
[00259]A quantidade do composto da presente invenção a ser misturada em cada uma das formadas únicas de dosagem supramencionadas não é constante, e depende dos sintomas de um paciente ao qual o composto deve ser aplicado, ou da forma de dosagem, ou similares. Em geral, o composto da presente invenção é desejavelmente usado em uma dose de aproximadamente 0,05 a 1,000 mg por forma única de dosagem no caso de um agente oral, e em uma dose de aproximadamente 0,01 a 500 mg no caso de injeção, e em uma dose de aproximadamente 1 a 1,000 mg no caso de um supositório.
[00260]A dose aplicada de um fármaco tendo a forma de dosagem supramencionada varia dependendo dos sintomas, peso corporal, idade, sexo, e similares, de um paciente, e não pode ser incondicionalmente determinada. O composto da presente invenção pode ser genericamente aplicado em uma dose de aproximadamente 0,05 a 5,000 mg, e, de preferência, de 0,1 a 1,000 mg, por adulto (peso corporal: 50 kg) ao dia. De preferência, essa dose é administrada a um paciente uma vez ao dia, ou dividida em 2 ou 3 administrações.
[Exemplos]
[00261]Doravante, a presente invenção será descrita em detalhes nos exemplos a seguir. No entanto, esses exemplos não são destinados a limitarem o escopo da presente invenção. Vários tipos de reagentes usados nos exemplos são produtos comercialmente disponíveis, exceto onde especificado em contrário. Para cromatografia em gel de sílica, utilizou-se Biotage SNAP Cartridge Ultra fabricado junto a Biotage, e para cromatografia básica em gel de sílica, utilizou-se Biotage SNAP Cartridge KP-NH fabricado junto a Biotage.
[00262]Para cromatografia preparatória de camada delgada, utilizou-se Kieselgel TM60F254, Art. 5744 fabricado junto a Merck, ou utilizou-se NH2 Silica Gel 60F254 Plate Wako fabricado junto a Wako Pure Chemical Industries, Ltd..
[00263]Para 1H-NMR, utilizou-se AL400 (400 MHz) fabricado junto a JEOL, Mercury (400 MHz) fabricado junto a Varian ou Inova (400 MHz) fabricado junto a Varian, e a medição foi realizada através do uso de tetrametil silano como uma substância padrão. Além disso, para espectro de massa, utilizou-se Micromass ZQ ou SQD fabricado junto a Waters, e a medição foi realizada de acordo com um método de ionização por eletroaspersão (ESI) ou um método de ionização química em pressão atmosférica (APCI). Uma reação de micro-ondas foi realizada através do uso de um iniciador fabricado junto a Biotage.
[00264]As abreviações têm os significados a seguir.
Figure img0021
PdCl2(dppf)CH2Cl2: complexo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paládio(II) diclorometano PdCl2(PPh3)2: diclorobis(trifenilfosfina)paládio(II)
Exemplo de Referência 1 Exemplo de Referência 1 (1a) 5-((terc-butóxi carbonil)amino)ciclo-hex-1-en-1- il trifluorometano sulfonato Exemplo de Referência 1 (1b) 3-((terc-butóxi carbonil)amino)ciclo-hex-1-en-1- il trifluorometano sulfonato
[00265]Terc-Butil (3-oxociclo-hexil)carbamato (5,0 g) e N-fenil- bis(trifluorometano sulfonimida) (11,0 g) foram dissolvidos em THF (100 mL), e a solução obtida foi, então, resfriada até -78°C. Posteriormente, uma solução de THF (26,0 mL) de 2,0 M de lítio diisopropilamida foi adicionada à solução de reação, a temperatura da solução misturada foi aumentada até 0°C, e a solução misturada foi, então, agitada durante 30 minutos. Posteriormente, uma solução aquosa de 0,5 M de sulfato de hidrogênio e potássio foi adicionada à mistura de reação para diluição, e a solução obtida foi, então, extraída com acetato de etila. A camada orgânica acumulada foi lavada com uma solução salina saturada, seca em sulfato de sódio anidroso, e, então, concentrada sob uma pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica (hexano:acetato de etila) para obter cada um dentre o composto do Exemplo de Referência 1(1a) (4,39 g, rendimento: 54%), e o composto do Exemplo de Referência 1(1b) (2,00 g, rendimento: 25%). Exemplo de Referência 1(1a): 1H NMR(CDCl3) δ: 5,84 - 5,74 (m, 1H), 4,74 - 4,46 (m, 1H), 4,06 - 3,85 (m, 1H), 2,77 - 2,63 (m, 1H), 2,38 - 2,18 (m, 3H), 1,90 - 1,80 (m, 1H), 1,66 - 1,53 (m, 1H), 1,45 (s, 9H) ESI-MS m/z 346(MH+) Exemplo de Referência 1(1b): 1H NMR(CDCl3) δ: 5,79 - 5,72 (m, 1H), 4,70 - 4,50 (m, 1H), 4,47 - 4,33 (m, 1H), 2,40 - 2,25 (m, 2H), 1,94 - 1,67 (m, 3H), 1,56 - 1,49 (m, 1H), 1,45 (s, 9H) ESI-MS m/z 346(MH+)
Exemplo de Referência 1 (2a) terc-butil (3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)ciclo-hex-3-en-1-il)carbamato
[00266]DMF (90 mL) foi adicionado ao composto do Exemplo de Referência 1(1a) (9,25 g), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (10,2 g) e acetato de potássio (3,95 g), seguido pela substituição de nitrogênio. Posteriormente, PdCl2(dppf)CH2Cl2 (980 mg) foi adicionado ao resultante, e a mistura obtida foi, então, agitada a 80°C durante 14 horas. Posteriormente, a mistura de reação foi resfriada até uma temperatura ambiente, e acetato de etila e água foram, então, adicionados à mistura. Posteriormente, mistura assim obtida foi filtrada através de Celite. O filtrado foi extraído com acetato de etila, e, posteriormente, a camada orgânica acumulada foi lavada com água e, então, com uma solução salina saturada. O resultante foi seco em sulfato de sódio anidroso, e, então, concentrado sob uma pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica (hexano:acetato de etila) para obter um produto de interesse (6,51 g, rendimento: 75%). 1H NMR(CDCl3) δ: 6,56 - 6,51 (m, 1H), 4,58 - 4,41 (m, 1H), 3,80 - 3,62 (m, 1H),2,58 - 2,41 (m, 1H), 2,31 - 2,13 (m, 2H), 1,98 - 1,77 (m, 2H), 1,54 - 1,47 (m, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,25 (s, 12H) ESI-MS m/z 324(MH+)
Exemplo de Referência 1 (2b) terc-butil (3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)ciclo-hex-2-en-1-il)carbamato
[00267]Obteve-se um produto de interesse de acordo com o Exemplo de Referência 1(2a), com a exceção de que o composto do Exemplo de Referência 1(1b) foi usado ao invés do composto do Exemplo de Referência 1(1a). 1H NMR(CDCl3) δ: 6,40 - 6,32 (m, 1H), 4,53 (d, J=7,3 Hz, 1H), 4,27 - 4,14 (m, 1H), 2,11 - 2,02 (m, 2H), 1,97 - 1,83 (m, 1H), 1,68 - 1,52 (m, 2H), 1,49 - 1,44 (m, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,26 (s, 12H) ESI-MS m/z 324(MH+)
Exemplo de Referência 2 Exemplo de Referência 2 (1a) 4-((terc-butóxi carbonil)amino)ciclopent-1-en-1- il trifluorometano sulfonato Exemplo de Referência 2 (1b) 3-((terc-butóxi carbonil)amino)ciclopent-1-en-1- il trifluorometano sulfonato
[00268]Sob uma atmosfera de nitrogênio, uma solução de THF (114 mL) de 1,0 M de lítio hexametildisilazida foi adicionada a THF (100 mL), e a mistura obtida foi, então, resfriada até -78°C. Uma solução de THF (100 mL) de terc-butil (3- oxociclopentil)carbamato (9,0 g) foi adicionada à solução de reação durante 10 minutos. Posteriormente, N-fenil-bis(trifluorometano sulfonimida) (19,4 g) foi adicionado à mistura, e a temperatura da mistura obtida foi, então, elevada para 0°C, seguida por agitação durante 10 minutos. Posteriormente, água, tolueno e uma solução aquosa de 5 M de hidróxido de sódio foram adicionados à mistura de reação, e a mistura obtida foi, então, agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Posteriormente, a mistura de reação foi extraída com tolueno. A camada orgânica acumulada foi sucessivamente lavada com uma solução aquosa de 0,5 M de sulfato de potássio e hidrogênio, uma solução aquosa de carbonato de sódio e hidrogênio saturada e uma solução salina saturada, e seca em sulfato de sódio anidroso, seguida por concentração a vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica (hexano:acetato de etila) para obter cada um dentre o composto do Exemplo de Referência 2(1a) (8,61 g, rendimento: 58%) e o composto do Exemplo de Referência 2(1b) (4,31 g, rendimento: 29%). Exemplo de Referência 2(1a): 1H NMR(CDCla) δ: 5,62 - 5,56 (m, 1H), 4,87 - 4,67 (m, 1H), 4,49 - 4,23 (m, 1H), 3,07 - 2,76 (m, 2H), 2,50 - 2,40 (m, 1H), 2,32 - 2,20 (m, 1H), 1,45 (s, 9H) ESI-MS m/z 332(MH+) Exemplo de Referência 2(1b): 1H NMR(CDCl3) δ: 5,68 - 5,61 (m, 1H), 4,89 - 4,70 (m, 1H), 4,69 - 4,48 (m, 1H), 2,75 - 2,43 (m, 3H), 1,84 - 1,66 (m, 1H), 1,45 (s, 9H) ESI-MS m/z 332(MH+)
Exemplo de Referência 2 (2a) terc-butil (3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)ciclopent-3-en-1-il)carbamato
[00269]Obteve-se um produto de interesse de acordo com o Exemplo de Referência 1(2a), com a exceção de que o composto do Exemplo de Referência 2(1a) foi usado ao invés do composto do Exemplo de Referência 1(1a). 1H NMR(CDCl3) δ: 6,50 - 6,45 (m, 1H), 4,76 - 4,58 (m, 1H), 4,37 - 4,19 (m, 1H),2,86 - 2,70 (m, 2H), 2,37 - 2,22 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,27 (s, 12H) ESI-MS m/z 310(MH+)
Exemplo de Referência 2 (2b) terc-butil (3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)ciclopent-2-en-1-il)carbamato
[00270]Obteve-se um produto de interesse de acordo com o Exemplo de Referência 1(2a), com a exceção de que o composto do Exemplo de Referência 2(1b) foi usado ao invés do composto do Exemplo de Referência 1(1a). 1H NMR(CDCl3) δ: 6,42 - 6,32 (m, 1H), 4,84 - 4,69 (m, 1H), 4,58 - 4,39 (m, 1H),2,58 - 2,46 (m, 1H), 2,44 - 2,25 (m, 2H), 1,55 - 1,47 (m, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,27 (s, 12H) ESI-MS m/z 310(MH+)
Exemplo de Referência 3 Exemplo de Referência 3 (1) terc-butil ((1S,3R)-3-hidróxi ciclo- hexil)carbamato
[00271](1R,3S)-3-aminociclo-hexanol (13,7 g) foi dissolvido em 2-metiltetra- hidrofurano (140 mL), e uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio e hidrogênio (70 mL) foi, então, adicionada à solução obtida. Posteriormente, di-terc- butil dicarbonato (27,5 g) foi adicionado à mistura de reação a 0°C, e a mistura obtida foi, então, agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. Posteriormente, adicionou-se água à mistura de reação para diluição, e a mistura obtida foi, então, extraída com 2-metiltetra-hidrofurano. A camada orgânica acumulada foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio, com uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio e hidrogênio e com uma solução salina saturada, e seca em sulfato de sódio anidroso, seguida por concentração a vácuo. O sólido obtido foi lavado com heptano para obter um produto de interesse (22,7 g, rendimento: 89%). 1H NMR(CDCl3) δ: 4,82 - 4,58 (m, 1H), 3,82 - 3,66 (m, 1H), 3,63 - 3,40 (m, 1H),2,25 - 2,11 (m, 1H), 1,93 - 1,74 (m, 3H), 1,62 - 1,55 (m, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,39 - 1,04 (m, 4H) ESI-MS m/z 216(MH+)
Exemplo de Referência 3 (2) (S)-terc-butil (3-oxociclo-hexil)carbamato
[00272]O composto do Exemplo de Referência 3(1) (21,5 g) foi dissolvido em acetato de etila (200 mL), e. posteriormente, 1-metil-2-azaadamantano N-oxil (166 mg), uma solução aquosa de 5 M de brometo de sódio (6 mL) e uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio e hidrogênio (100 mL) foram sucessivamente adicionadas à solução obtida acima. Posteriormente, uma solução aquosa a 10% de hipoclorito de sódio (100 mL) foi adicionada à solução misturada a 0°C, e a mistura obtida foi, então, agitada durante 1 hora. Posteriormente, a solução aquosa a 10% de sulfito de sódio de hidrogênio foi adicionada à mistura de reação a 0°C, e a mistura obtida foi diluída com uma solução aquosa a 10% de carbonato de potássio e foi, então, extraída com acetato de etila. A camada orgânica acumulada foi lavada com 1 M de ácido clorídrico, com uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio e hidrogênio, com água e com uma solução salina saturada, e seca em sulfato de sódio anidroso, seguida por concentração a vácuo. O sólido obtido foi lavado com diisopropil éter-heptano para obter um produto de interesse (19,4 g, rendimento: 91%). 1H NMR(CDCl3) δ: 4,67 - 4,35 (m, 1H), 4,05 - 3,77 (m, 1H), 2,76 - 2,64 (m, 1H),2,43 - 2,19 (m, 3H), 2,14 - 1,92 (m, 2H), 1,79 - 1,64 (m, 2H), 1,44 (s, 9H) ESI-MS m/z 214(MH+)
Exemplo de Referência 3 (3) (S)-5-((terc-butóxi carbonil)amino)ciclo-hex-1- en-1-il trifluorometano sulfonato
[00273]Uma solução de THF (160 mL) do composto do Exemplo de Referência 3(2) (32,3 g) foi adicionada por gotejamento a uma solução de THF (780 mL) de sódio bis(trimetilsilil)amida (60,5 g), que foi resfriada até -78°C, e a mistura de reação foi, então, agitada durante 30 minute. N-fenil-bis(trifluorometano sulfonimida) (64,3 g) foi adicionado à mistura de reação a -78°C, e a mistura obtida foi, então, agitada durante 30 minutos. Posteriormente, a temperatura da mistura de reação foi aumentada para 0°C, e a mistura foi adicionalmente agitada durante 2 horas. Posteriormente, água e uma solução aquosa de 1 M de hidróxido de sódio foram adicionadas à mistura de reação, a temperatura da mistura obtida foi, então, elevada para a temperatura ambiente, e a mistura foi, então, extraída com tolueno. A camada orgânica acumulada foi lavada com uma solução aquosa de 1 M de sulfato de potássio e hidrogênio, com uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio e hidrogênio, com água e com uma solução salina saturada, e seca em sulfato de sódio anidroso, seguida por concentração a vácuo. Adicionou-se heptano ao resíduo obtido, e o sólido precipitado foi coletado por filtração e foi, então, lavado com heptano para obter um produto de interesse (41,6 g, rendimento: 79%). 1H NMR(CDCl3) δ: 5,84 - 5,74 (m, 1H), 4,74 - 4,46 (m, 1H), 4,06 - 3,85 (m, 1H),2,77 - 2,63 (m, 1H), 2,38 - 2,18 (m, 3H), 1,90 - 1,80 (m, 1H), 1,66 - 1,53 (m, 1H), 1,45 (s, 9H) ESI-MS m/z 346(MH+)
Exemplo de Referência 3 (4) (S)-terc-butil (3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)ciclo-hex-3-en-1-il)carbamato
[00274]A uma solução de tolueno (450 mL) do composto do Exemplo de Referência 3(3) (32,8 g), bis(pinacolato)diboro (26,5 g), acetato de potássio (28,0 g), trifenilfosfina (2,49 g) e PdCl2(PPh3)2 (3,33 g) foram sucessivamente adicionados. A temperatura da mistura obtida foi aumentada para 60°C, e a mistura foi, então, agitada sob uma atmosfera de nitrogênio durante 4 horas. Posteriormente, a mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, tolueno foi, então, adicionado à mistura, e. posteriormente, a mistura assim obtida foi filtrada através de Celite. O filtrado foi lavado com uma solução aquosa de 1 M de hidróxido de sódio, com 1 M de ácido clorídrico, com uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio e hidrogênio, com água e com uma solução salina saturada, e seca em sulfato de sódio anidroso, seguida por concentração a vácuo. Etil acetato-heptano e carbono ativado foram adicionados ao resíduo obtido, e a mistura obtida foi deixada por 1 hora e foi, então, filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado sob uma pressão reduzida, e ciclo-hexano-heptano foi, então, adicionado ao resíduo obtido. O sólido precipitado foi coletado por filtração e foi, então, lavado com ciclo-hexano- heptano para obter um produto de interesse (21,3 g, rendimento: 69%). 1H NMR(CDCl3) δ: 6,56 - 6,51 (m, 1H), 4,58 - 4,41 (m, 1H), 3,80 - 3,62 (m, 1H),2,58 - 2,41 (m, 1H), 2,31 - 2,13 (m, 2H), 1,98 - 1,77 (m, 2H), 1,54 - 1,47 (m, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,25 (s, 12H) ESI-MS m/z 324(MH+)
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Exemplo 1
[00275]Exemplo 1(1) terc-butil (3-(3-iodo-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4- il)ciclo-hex-3-en-1-il)carbamato (Composto 1(1))
[00276]A 4-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (2,00 g), o composto do Exemplo de Referência 1(2a) (4,60 g) e fosfato tripotássico (5,41 g), 1,4-dioxano (20 mL) e água (3,3 mL) foram adicionados, seguidos pela substituição de nitrogênio, e PdCl2(dppf)CH2Cl2 (746 mg) foi, então, adicionado à mistura de reação. Logo, a mistura obtida foi agitada a 100°C durante 5 horas. Posteriormente, a mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, e acetato de etila e água foram, então, adicionados à mistura. Posteriormente, a mistura assim obtida foi filtrada através de Celite. O filtrado foi, então, extraído com acetato de etila, e a camada orgânica acumulada foi, então, lavada com água e, então, com uma solução salina saturada. O resultante foi seco em sulfato de sódio anidroso, e, então, concentrado sob uma pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica (clorofórmio:metanol) para obter um produto de acoplamento correspondente. O produto de acoplamento obtido foi submetido à reação subsequente sem purificação adicional.
[00277]DMF (30 mL) foi adicionado ao produto de acoplamento obtido, e a mistura obtida foi, então, resfriada até 0°C. De modo subsequente, N- iodosuccinimida (2,52 g) foi adicionada à mistura, e a mistura obtida foi, então, agitada a 0°C durante 30 minutos. Posteriormente, uma solução aquosa de 0,5 M de sulfito de sódio e hidrogênio foi adicionada à mistura de reação, e a mistura obtida foi, então, extraída com acetato de etila. A camada orgânica acumulada foi lavada com água e, então, com uma solução salina saturada. O resultante foi seco em sulfato de sódio anidroso, e, então, concentrado sob uma pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica (clorofórmio:metanol) para obter um produto de iodo correspondente. O produto de iodo obtido foi submetido à reação subsequente sem purificação adicional.
[00278]DMF (30 mL) foi adicionado ao produto de iodo obtido, e a mistura obtida foi, então, resfriada até 0°C. Posteriormente, hidreto de sódio a 60% (1,02 g), e, então, cloreto de para-tolueno sulfonil (2,33 g) foi adicionado à mistura de reação, e a mistura obtida foi, então, agitada a 0°C durante 30 minutos. Posteriormente, adicionou-se água gelada à mistura de reação, e a camada de água foi, então, extraída com acetato de etila. A camada orgânica acumulada foi lavada com água e, então, com uma solução salina saturada. O resultante foi seco em sulfato de sódio anidroso, e, então, concentrado sob uma pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica (hexano:acetato de etila) para obter um produto de interesse (3,49 g, rendimento: 58%).
[00279]1H NMR(CDCl3) δ: 8,35 (d, J=4,9 Hz, 1H), 8,10 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,30 (d, J=8,5 Hz, 2H), 6,94 (d, J=4,9 Hz, 1H), 5,72 - 5,67 (m, 1H), 4,75 - 4,59(m, 1H), 4,11 - 3,97 (m, 1H), 2,70 - 2,60 (m, 1H), 2,40 - 2,32 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,22 - 2,09 (m, 1H), 2,04 - 1,94 (m, 1H), 1,75 - 1,62 (m, 1H), 1,44 (s, 9H)
[00280]ESI-MS m/z 594(MH+)
Exemplo 1 (2) N-(3-(3-Fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)ciclo-hex-3-en-1-il) acrilamida (Composto 1)
[00281]Ao Composto 1(1) (100 mg), ácido fenilborônico (31,0 mg) e fosfato tripotássico (89,2 mg), 1,4-dioxano (1,8 mL) e água (0,3 mL) foram adicionados, seguido pela substituição de nitrogênio. Posteriormente, PdCl2(dppf)CH2Cl2 (12,3 mg) foi adicionado à mistura de reação, e a mistura obtida foi, então, agitada a 100°C durante 2 horas. Posteriormente, a mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, e acetato de etila e água foram, então, adicionados à mistura. Posteriormente, mistura assim obtida foi filtrada através de Celite. O filtrado foi extraído com acetato de etila, e a camada orgânica acumulada foi lavada com água e, então, com uma solução salina saturada. O resultante foi seco em sulfato de sódio anidroso, e, então, concentrado sob uma pressão reduzida.
[00282]THF (1,0 mL) e uma solução de THF (1,0 mL) de fluoreto de tetrabutilamônio a 1,0 M foram adicionados ao resíduo obtido, e a mistura obtida foi, então, agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. Posteriormente, a mistura de reação foi concentrada sob uma pressão reduzida, e foi, então, purificada por cromatografia em gel de sílica (clorofórmio:metanol) para obter um produto de acoplamento correspondente. O produto de acoplamento obtido foi submetido à reação subsequente sem purificação adicional.
[00283]Metanol (1 mL) e uma solução de 1,4-dioxano (1 mL) de 4 M de ácido clorídrico foram adicionados ao produto de acoplamento obtido, e a mistura obtida foi, então, agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Posteriormente, a mistura de reação foi concentrada sob uma pressão reduzida. Sob uma atmosfera de nitrogênio, diclorometano (2 mL) e diisopropiletilamina (0,2 mL) foram adicionados à mistura de reação, e a mistura obtida foi, então, resfriada até 0°C. Posteriormente, cloreto de acriloila (0,02 mL) foi adicionado à mistura de reação, e a mistura obtida foi, então, agitada durante 30 minutos. Posteriormente, uma solução de amônia aquosa, clorofórmio e metanol foram sucessivamente adicionados à mistura de reação, e a mistura assim obtida foi, então, agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Posteriormente, a mistura de reação foi extraída com clorofórmio, e a camada orgânica acumulada foi lavada com uma solução salina saturada, seca em sulfato de sódio anidroso, e, então, concentrada sob uma pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica (clorofórmio:metanol) para obter o composto título (38,1 mg, rendimento: 66%). 1H NMR(CDCl3-CD3OD) δ: 8,19 (d, J=5,1 Hz, 1H), 7,46 - 7,23 (m, 6H), 6,93 (d, J=5,1 Hz, 1H), 6,30 - 6,20 (m, 1H), 6,11 (dd, J=10,2, 16,8 Hz, 1H), 5,69 - 5,58 (m, 1H), 5,54 - 5,41 (m, 1H), 4,14 - 3,92 (m, 1H), 2,60 - 2,45 (m, 1H), 2,12 - 1,98 (m, 1H), 1,96 - 1,66 (m, 3H), 1,49 - 1,31 (m, 1H) ESI-MS m/z 344(MH+)
Exemplo 2 N-(3-(3-(Piridin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)ciclo-hex-3-en-1-il) acrilamida (Composto 2)
[00284]O composto título foi obtido de acordo com o Exemplo 1(2), com a exceção de que 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina foi usado ao invés do ácido fenil borônico. 1H NMR(CDCl3-CD3OD) δ: 8,60 - 8,41 (m, 2H), 8,34 - 8,16 (m, 1H), 7,57 - 7,42 (m, 1H), 7,38 - 7,27 (m, 2H), 7,06 - 6,94 (m, 1H), 6,36 - 6,08 (m, 2H), 5,72 - 5,58 (m, 1H), 5,55 - 5,36 (m, 1H), 4,22 - 4,00 (m, 1H), 2,78 - 2,60 (m, 1H), 2,22 -1,75 (m, 4H), 1,58 - 1,37 (m, 1H) ESI-MS m/z 345(MH+)
Exemplo 3 N-(3-(3-(1H-Pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)ciclo-hex-3- en-1-il) acrilamida (Composto 3)
[00285]O composto título foi obtido de acordo com o Exemplo 1(2), com a exceção de que terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazola-1- carboxilato foi usado ao invés do ácido fenil borônico. 1H NMR(DMSO-d6) δ: 12,73 (br. s., 1H), 11,74 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,16 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,62 (br. s., 1H), 7,46 - 7,42 (m, 2H), 6,86 (d, J=4,8 Hz, 1H), 6,23 (dd, J=10,2, 17,2 Hz, 1H), 6,06 (dd, J=2,4, 17,2 Hz, 1H), 5,56 (dd, J=2,4, 10,2 Hz, 1H), 5,40 (br. s., 1H), 3,91 - 3,77 (m, 1H), 2,42 (dd,J=4,6, 16,7 Hz, 1H), 2,22 - 1,94 (m, 3H), 1,84 - 1,72 (m, 1H), 1,50 - 1,35 (m, 1H) ESI-MS m/z 334(MH+)
Exemplo 4 N-(3-(3-(piridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)ciclo-hex-3-en-1-il) acrilamida (Composto 4)
[00286]O composto título foi obtido de acordo com o Exemplo 1(2), com a exceção de que ácido piridin-3-il borônico foi usado ao invés do ácido fenil borônico. 1H NMR(DMSO-d6) δ: 12,06 (br. s., 1H), 8,52 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,46 (dd, J=1,8,4,8 Hz, 1H), 8,24 (d, J=4,8 Hz, 1H), 8,01 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,71 - 7,66 (m, 2H), 7,37 (dd, J=4,8, 7,3 Hz, 1H), 6,96 (d, J=4,8 Hz, 1H), 6,24 (dd, J=10,1, 17,0 Hz, 1H), 6,08 (dd, J=2,4, 17,0 Hz, 1H), 5,57 (dd, J=3,7, 10,1 Hz, 1H), 5,18 (br.s., 1H), 3,89 - 3,76 (m, 1H), 2,58 - 2,53 (m, 1H), 2,21 (ddd, J=2,6, 9,2, 16,9 Hz, 1H), 1,80 - 1,65 (m, 3H), 1,44 - 1,28 (m, 1H) ESI-MS m/z 345(MH+)
Exemplo 5 N-(3-(3-(6-(hidróxi metil) piridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4- il)ciclo-hex-3-en-1-il) acrilamida (Composto 5)
[00287]O composto título foi obtido de acordo com o Exemplo 1(2), com a exceção de que ácido (6-(hidróxi metil) piridin-3-il)borônico foi usado ao invés do ácido fenil borônico. 1H NMR(CDCl3) δ: 8,49 (s, 1H), 8,28 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,70 (dd, J=2,2, 7,7 Hz,1H), 7,46 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 6,92 (d, J=4,8 Hz, 1H), 6,27 (dd, J=1,6, 16,9 Hz, 1H), 6,09 (dd, J=10,3, 16,9 Hz, 1H), 5,93 - 5,83 (m, 1H), 5,62 (dd, J=1,6, 10,3 Hz, 1H), 5,58 (br. s., 1H), 4,87 - 4,78 (m, 2H), 3,80 - 3,69 (m, 2H), 2,32 (dd, J=3,7, 16,9 Hz, 1H), 2,21 - 2,08 (m, 1H), 2,03 - 1,75 (m, 4H) ESI-MS m/z 375(MH+)
Exemplo 6 N-(3-(3-(2-Metóxi piridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)ciclo-hex- 3-en-1-il) acrilamida (Composto 6)
[00288]O composto título foi obtido de acordo com o Exemplo 1(2), com a exceção de que ácido (2-metóxi piridin-3-il)borônico foi usado ao invés do ácido fenil borônico. 1H NMR(DMSO-d6) δ: 11,83 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,18 (d, J=5,1 Hz, 1H), 8,11 (dd, J=1,8, 4,8 Hz, 1H), 8,06 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,60 (dd, J=1,8, 7,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,01 (dd, J=5,1, 7,0 Hz, 1H), 6,90 (d, J=5,1 Hz, 1H), 6,24 (dd,J=10,3, 17,2 Hz, 1H), 6,09 (dd, J=2,6, 17,2 Hz, 1H), 5,58 (dd, J=2,6, 10,3 Hz, 1H), 5,08 (br. s., 1H), 3,76 (s, 3H), 2,55 - 2,48 (m, 1H), 2,31 - 2,14 (m, 1H), 1,72 - 1,44 (m, 3H), 1,39 - 1,14 (m, 1H) ESI-MS m/z 375(MH+)
Exemplo 7 N-(3-(3-(4-metóxi piridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)ciclo-hex- 3-en-1-il) acrilamida (Composto 7)
[00289]O composto título foi obtido de acordo com o Exemplo 1(2), com a exceção de que 4-metóxi-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina foi usado ao invés do ácido fenil borônico. 1H NMR(DMSO-d6) δ: 11,86 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,41 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,18 (d, J=5,1 Hz, 1H), 8,07 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,46 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,04 (d, J=5,5 Hz, 1H), 6,90 (d, J=5,1 Hz, 1H), 6,24 (dd, J=9,9, 16,9 Hz, 1H), 6,09 (dd, J=2,2, 16,9 Hz, 1H), 5,58 (dd, J=2,2, 9,9 Hz, 1H), 5,08 (br. s., 1H), 3,75 (s, 3H), 2,55 - 2,48 (m, 1H), 2,29 - 2,16 (m, 1H), 1,71 - 1,48 (m, 3H), 1,36 - 1,17 (m, 1H) ESI-MS m/z 375(MH+)
Exemplo 8 N-(3-(3-(2-hidróxi piridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)ciclo-hex- 3-en-1-il) acrilamida (Composto 8)
[00290]O composto título foi obtido de acordo com o Exemplo 1(2), com a exceção de que ácido (2-hidróxi piridin-3-il)borônico foi usado ao invés do ácido fenil borônico. 1H NMR(DMSO-d6) δ: 11,74 (d, J=2,2 Hz, 1H), 11,47 (br. s., 1H), 8,16 (d, J=5,1 Hz, 1H), 8,06 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,50 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,31 (d, J=6,6 Hz, 2H),6,88 (d, J=5,1 Hz, 1H), 6,30 (dd, J=9,9, 17,6 Hz, 1H), 6,21 (t, J=6,6 Hz, 1H), 6,09 (dd, J=2,2, 17,6 Hz, 1H), 5,57 (dd, J=2,2, 9,9 Hz, 1H), 5,30 (br. s., 1H), 3,93 (br. s., 1H), 2,70 - 2,56 (m, 1H), 2,38 - 2,24 (m, 1H), 1,96 - 1,68 (m, 3H), 1,52 - 1,33 (m, 1H) ESI-MS m/z 361(MH+)
Exemplo 9 N-(3-(3-(5-formilfuran-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)ciclo-hex-3- en-1-il) acrilamida (Composto 9)
[00291]O composto título foi obtido de acordo com o Exemplo 1(2), com a exceção de que ácido (5-formilfuran-2-il)borônico foi usado ao invés do ácido fenil borônico. 1H NMR(CDCl3) δ: 10,96 (br. s., 1H), 9,55 (s, 1H), 8,33 (d, J=5,1 Hz, 1H), 7,73(s, 1H), 7,36 (d, J=3,7 Hz, 1H), 7,02 (d, J=5,1 Hz, 1H), 6,59 (d, J=3,7 Hz, 1H), 6,36 - 6,14 (m, 3H), 5,64 (dd, J=1,8, 9,9 Hz, 1H), 5,59 (br. s., 1H), 4,40 (br. s., 1H), 2,85 - 2,76 (m, 1H), 2,53 - 2,38 (m, 1H), 2,30 - 2,14 (m, 1H), 2,10 -1,99 (m, 1H), 1,97 - 1,85 (m, 1H), 1,62 - 1,40 (m, 1H) ESI-MS m/z 362(MH+)
Exemplo 10 N-(3-(3-(5-(hidróxi metil) furan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4- il)ciclo-hex-3-en-1-il) acrilamida (Composto 10)
[00292]Metanol (1 mL) foi adicionado ao Composto 9 (15 mg), e a mistura obtida foi, então, resfriada até 0°C. Posteriormente, boroidreto de sódio (2 mg) foi adicionado à mistura de reação, e a mistura obtida foi, então, agitada durante 5 minutos. Posteriormente, a solução salina saturada foi adicionada à mistura de reação, e a mistura obtida foi, então, extraída com clorofórmio. O extrato foi seco em sulfato de sódio anidroso, e, então, concentrado sob uma pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica (metanol:clorofórmio) para obter o composto título (13 mg, rendimento: 87%). 1H NMR(CDCl3) δ: 10,19 (br. s., 1H), 8,28 - 8,22 (m, 1H), 7,52 - 7,35 (m, 1H), 6,90 - 6,86 (m, 1H), 6,37 (t, J=2,9 Hz, 1H), 6,32 - 6,21 (m, 2H), 6,09 - 6,01 (m, 1H), 5,75 (br. s., 2H), 5,70 - 5,55 (m, 1H), 4,68 - 4,66 (m, 2H), 4,22 - 4,11 (m, 1H), 2,52 - 2,44 (m, 1H), 2,30 - 2,24 (m, 1H), 2,06 - 1,80 (m, 3H), 1,53 - 1,43 (m, 1H) ESI-MS m/z 364(MH+)
Exemplo 11 N-(3-(3-(5-(hidróxi metil) piridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4- il)ciclo-hex-3-en-1-il) acrilamida (Composto 11)
[00293]Um composto foi obtido de acordo com o Exemplo 1(2), com a exceção de que ácido (5-formilpiridin-3-il)borônico foi usado ao invés do ácido fenil borônico. De modo subsequente, o composto título foi obtido de acordo com o Exemplo 10, com a exceção de que o composto obtido acima foi usado ao invés do Composto 9. 1H NMR(DMSO-d6) δ: 12,03 (s, 1H), 8,40 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,38 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,22 (d, J=5,1 Hz, 1H), 8,01 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,65 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,59 (t, J=2,0 Hz, 1H), 6,94 (d, J=5,1 Hz, 1H), 6,21 (dd, J=9,9, 16,9 Hz, 1H), 6,06(dd, J=2,2, 16,9 Hz, 1H), 5,55 (dd, J=2,2, 9,9 Hz, 1H), 5,32 (t, J=5,5 Hz, 1H), 5,22 (br. s., 1H), 4,58 (d, J=5,5 Hz, 2H), 3,85 - 3,68 (m, 1H), 2,46 - 2,40 (m, 1H), 2,16 (ddd, J=2,4, 9,3, 16,9 Hz, 1H), 1,82 - 1,63 (m, 3H), 1,40 - 1,26 (m, 1H) ESI-MS m/z 375(MH+)
Exemplo 12 N-(3-(3-(Furan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)ciclo-hex-3-en-1- il) acrilamida (Composto 12)
[00294]DMF (1,0 mL) foi adicionado ao Composto 1(1) (100 mg) e tributil(furan-2-il)estanano (90 mg), seguido pela substituição de nitrogênio. Posteriormente, PdCl2(PPh3)2 (12,0 mg) foi adicionado à mistura de reação, e a mistura obtida foi, então, agitada sob aquecimento a 100°C durante 2 horas. Posteriormente, uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio e hidrogênio e acetato de etila foram adicionados à mistura de reação, e a mistura obtida foi agitada e, então, filtrada através de Celite. O filtrado foi extraído com acetato de etila, e a camada orgânica acumulada foi lavada com uma solução salina saturada, seca em sulfato de sódio anidroso, e, então, concentrada sob uma pressão reduzida.
[00295]O resíduo obtido foi dissolvido em THF (1 mL), a solução de THF (1 mL) de 1,0 M de fluoreto de tetrabutilamônio foi, então, adicionada à solução obtida. Logo, a mistura obtida foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas. Posteriormente, um tampão de fosfato de 0,067 M (pH 7,4) foi adicionado à mistura de reação, e a mistura obtida foi, então, extraída com acetato de etila. A camada orgânica acumulada foi lavada com a solução salina saturada, seca em sulfato de sódio anidroso, e, então, concentrada sob uma pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica (hexano:acetato de etila) para obter um produto de acoplamento correspondente.
[00296]O produto de acoplamento obtido foi submetido à reação subsequente sem purificação adicional.
[00297]Metanol (1 mL) e uma solução de 1,4-dioxano (1 mL) de 4 M de ácido clorídrico foram adicionados ao produto de acoplamento obtido, e a mistura obtida foi, então, agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Posteriormente, a mistura de reação foi concentrada sob uma pressão reduzida. Sob uma atmosfera de nitrogênio, diclorometano (2 mL) e diisopropiletilamina (0,2 mL) foram adicionados à mistura de reação, e a mistura obtida foi, então, resfriada até 0°C. Posteriormente, cloreto de acriloila (0,02 mL) foi adicionado à mistura de reação, e a mistura obtida foi, então, agitada durante 30 minutos. Posteriormente, uma solução de amônia aquosa, clorofórmio e metanol foram sucessivamente adicionados à mistura de reação, e a mistura assim obtida foi, então, agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Posteriormente, a mistura de reação foi extraída com clorofórmio, e a camada orgânica acumulada foi lavada com uma solução salina saturada, seca em sulfato de sódio anidroso, e concentrada sob uma pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica (clorofórmio:metanol) para obter o composto título (40,3 mg, rendimento: 72%). 1H NMR(CDCl3-CD3OD) δ: 8,23 - 8,15 (m, 1H), 7,54 - 7,42 (m, 2H), 6,99 - 6,88 (m, 1H), 6,49 - 6,42 (m, 1H), 6,39 - 6,22 (m, 2H), 6,22 - 6,05 (m, 1H), 5,69 - 5,56 (m, 2H), 4,35 - 4,15 (m, 1H), 2,74 - 2,59 (m, 1H), 2,16 (d, J=9,3 Hz, 3H), 1,96 - 1,81 (m, 1H), 1,69 - 1,52 (m, 1H) ESI-MS m/z 334(MH+)
Exemplo 13 N-(3-(3-(tiazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)ciclo-hex-3-en-1-il) acrilamida (Composto 13)
[00298]O composto título foi obtido de acordo com o Exemplo 12, com a exceção de que 5-(tributil estanil)tiazola foi usado ao invés do tributil(furan-2- il)estanano. 1H NMR(CDCl3-CD3OD) δ: 8,82 (s, 1H), 8,23 (d, J=5,1 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,46(s, 1H), 6,97 (d, J=5,1 Hz, 1H), 6,28 - 6,12 (m, 2H), 5,68 - 5,62 (m, 1H), 5,565,49 (m, 1H), 4,20 - 4,05 (m, 1H), 2,71 - 2,58 (m, 1H), 2,14 - 1,78 (m, 3H), 1,52 - 1,38 (m, 1H), 1,35 - 1,19 (m, 1H) ESI-MS m/z 351(MH+)
Exemplo 14 Exemplo 14 (1) terc-butil (3-(3-(4-formilfuran-2-il)-1-tosil-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-4-il)ciclo-hex-3-en-1-il)carbamato (Composto 14(1))
[00299]1,4-Dioxano (5,4 mL) e água (0,9 mL) foram adicionados ao Composto 1(1) (300 mg), ácido (4-formilfuran-2-il)borônico (99 mg), fosfato tripotássico (268 mg) e PdCl2(dppf)CH2Cl2 (37 mg), e a mistura obtida foi, então, agitada a 95°C durante 7 horas. Posteriormente, adicionou-se água à mistura de reação, e a mistura obtida foi, então, extraída com acetato de etila. A camada orgânica acumulada foi lavada com a solução salina saturada, seca em sulfato de sódio anidroso, e, então, concentrada sob uma pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica (hexano:acetato de etila) para obter um produto de interesse (110 mg, rendimento: 39%). ESI-MS m/z 562(MH+)
Exemplo 14 (2) N-(3-(3-(4-(hidróxi metil) furan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4- il)ciclo-hex-3-en-1-il) acrilamida (Composto 14)
[00300]THF (0,5 mL), metanol (0,5 mL) e uma solução aquosa de 2 M de hidróxido de sódio (0,3 mL) foram adicionados ao Composto 14(1) (50 mg), e a mistura obtida foi, então, agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Posteriormente, uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi adicionada à mistura de reação, e a mistura obtida foi, então, extraída com clorofórmio. O extrato foi seco em sulfato de sódio anidroso, e, então, concentrado sob uma pressão reduzida.
[00301]O resíduo obtido foi dissolvido em metanol (1,5 mL), e a solução obtida foi, então, resfriada até 0°C. Boroidreto de sódio (4,6 mg) foi adicionado à mistura de reação, e a mistura obtida foi, então, agitada durante 10 minutos. Posteriormente, a solução salina saturada foi adicionada à mistura de reação, e a mistura obtida foi, então, extraída com clorofórmio. O extrato foi seco em sulfato de sódio anidroso, e, então, concentrado sob uma pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica (clorofórmio:metanol) para obter um produto alcoólico correspondente. O produto alcoólico obtido foi submetido à reação subsequente sem purificação adicional.
[00302]TFA (1 mL) foi adicionado a uma solução de diclorometano (1 mL) do produto alcoólico obtido, e a mistura obtida foi, então, agitada em temperatura ambiente durante 40 minutos. Posteriormente, a mistura de reação foi concentrada sob uma pressão reduzida. Diclorometano (2 mL) e diisopropiletilamina (0,2 mL) foram adicionados ao resíduo obtido, e a mistura obtida foi, então, resfriada até 0°C. Cloreto de acriloila (7 μL) foi adicionado à mistura de reação, e a mistura obtida foi, então, agitada durante 15 minutos. Posteriormente, uma solução aquosa de amônia foi adicionada à mistura de reação, e a mistura obtida foi, então, agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Posteriormente, a mistura de reação foi extraída com clorofórmio, e a camada orgânica acumulada foi lavada com uma solução salina saturada, seca em sulfato de sódio anidroso, e concentrada sob uma pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica (clorofórmio:metanol) para obter o composto título (15 mg, rendimento: 48%). 1H NMR(DMSO-d6) δ: 10,70 (br. s., 1H), 8,21 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 6,89 (d, J=4,8 Hz, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,29 - 6,22 (m, 1H), 6,04 (dd,J=10,6, 16,5 Hz, 2H), 5,81 (br. s., 1H), 5,64 - 5,59 (m, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,21 - 4,05 (m, 1H), 2,44 - 2,22 (m, 2H), 2,17 - 1,79 (m, 4H) ESI-MS m/z 364(MH+)
Exemplo 15 N-(3-(3-(4-((Dimetilamino)metil)furan-2-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-4-il)ciclo-hex-3-en-1-il) acrilamida (Composto 15)
[00303]Dicloroetano (3 mL) e uma solução de THF (0,53 mL) de 2,0 M de dimetilamina foram adicionados ao Composto 14(1) (100 mg), e a mistura obtida foi, então, agitada durante 10 minutos. Posteriormente, ácido acético (0,06 mL) e triacetóxi boroidreto de sódio (377 mg) foram adicionados à mistura de reação, e a mistura obtida foi, então, agitada durante 20 minutos. Posteriormente, uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio e hidrogênio foi adicionada à mistura de reação, e a mistura obtida foi, então, extraída com clorofórmio. O extrato foi seco em sulfato de sódio anidroso, e, então, concentrado sob uma pressão reduzida.
[00304]O resíduo obtido foi dissolvido em THF (1 mL) e metanol (1 mL), e uma solução aquosa de 2 M de hidróxido de sódio (1 mL) foi, então, adicionada à solução obtida acima. A mistura obtida foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Posteriormente, uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi adicionada à mistura de reação, e a mistura obtida foi, então, extraída com clorofórmio. O extrato foi seco em sulfato de sódio anidroso, e, então, concentrado sob uma pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica (clorofórmio:metanol) para obter um grupo de proteção-produto removido correspondente. O grupo de proteção-produto removido obtido foi submetido à reação subsequente sem purificação adicional.
[00305]Diclorometano (3 mL) e TFA (1 mL) foram adicionados ao grupo de proteção-produto removido obtido, e a mistura obtida foi, então, agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Posteriormente, a mistura de reação foi concentrada sob uma pressão reduzida. Acetonitrila (1,5 mL), água (1,5 mL) e diisopropiletilamina (0,15 mL) foram adicionados ao resíduo obtido, e a mistura obtida foi, então, resfriada até 0°C. Cloreto de acriloila (25 μL) foi adicionado à mistura de reação, e a mistura obtida foi, então, agitada durante 30 minutos. Posteriormente, uma solução aquosa de amônia foi adicionada à mistura de reação, e a mistura obtida foi, então, agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Posteriormente, a mistura de reação foi extraída com clorofórmio, e a camada orgânica acumulada foi lavada com uma solução salina saturada, seca em sulfato de sódio anidroso, e concentrada sob uma pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica (clorofórmio:metanol) para obter o composto título (4 mg, rendimento: 6%). 1H NMR(CDCl3) δ: 10,44 (br. s., 1H), 8,29 (d, J=5,1 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,39(s, 1H), 6,95 (d, J=5,1 Hz, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,31 (dd, J=2,2, 16,9 Hz, 1H), 6,12 (dd, J=10,6, 16,9 Hz, 1H), 5,90 (br. s., 1H), 5,67 - 5,62 (m, 2H), 4,44 - 4,28 (m, 1H), 3,34 (s, 2H), 2,79 - 2,64 (m, 1H), 2,30 (s, 6H), 2,25 - 2,04 (m, 3H), 1,95 - 1,62 (m, 2H) ESI-MS m/z 391(MH+)
Exemplo 16 N-(3-(3-(4-((Isopropilamino)metil)furan-2-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-4-il)ciclo-hex-3-en-1-il) acrilamida (Composto 16)
[00306]O composto título foi obtido de acordo com o Exemplo 15, com a exceção de que isopropilamina foi usada ao invés do dimetilamina. 1H NMR(CDCl3) δ: 10,72 (br. s., 1H), 8,29 (d, J=5,1 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,40(s, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,93 (d, J=5,1 Hz, 1H), 6,38 - 6,25 (m, 2H), 6,12 (dd, J=10,3, 16,9 Hz, 1H), 6,01 (d, J=7,7 Hz, 1H), 5,68 - 5,54 (m, 1H), 4,45 - 4,21 (m, 1H), 3,75 - 3,60 (s, 2H), 2,96 - 2,88 (m, 1H), 2,76 - 2,60 (m, 1H), 2,26 - 2,01 (m,3H), 1,99 - 1,78 (m, 1H), 1,78 - 1,52 (m, 1H), 1,16 - 1,11 (d, 6H) ESI-MS m/z 405(MH+)
Exemplo 17 Exemplo 17 (1) terc-butil (3-(3-iodo-5-metóxi-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4- il)ciclo-hex-3-en-1-il)carbamato (Composto 17(1))
[00307]Obteve-se um produto de interesse sob a forma de um sólido incolor de acordo com o Exemplo 1(1), com a exceção de que 4-cloro-5-metóxi-1H- pirrolo[2,3-b]piridina foi usado ao invés do 4-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina. 1H NMR(CDCl3) δ: 8,15 - 8,11 (m, 1H), 8,07 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,86 - 7,82 (m, 1H), 7,30 (d, J=8,3 Hz, 2H), 5,66 - 5,58 (m, 1H), 4,13 - 3,93(m, 1H), 3,92 - 3,87(m, 3H), 2,83 - 2,69 (m, 1H), 2,48 - 2,15 (m, 6H), 1,98 - 1,78 (m, 2H), 1,49 - 1,41 (m, 9H) ESI-MS m/z 624(MH+)
Exemplo 17 (2) N-(3-(3-(Furan-2-il)-5-metóxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)ciclo- hex-3-en-1-il) acrilamida (Composto 17)
[00308]O composto título foi obtido de acordo com o Exemplo 12, com a exceção de que o Composto 17(1) foi usado ao invés do Composto 1(1). 1H NMR(CDCl3-CD3OD) δ: 8,04 - 7,96 (m, 1H), 7,54 - 7,38 (m, 2H), 6,49 - 6,37 (m, 1H), 6,36 - 6,09 (m, 3H), 5,72 - 5,57 (m, 1H), 5,53 - 5,36 (m, 1H), 4,43 - 4,22 (m, 1H), 3,98 - 3,81 (m, 3H), 2,72 - 1,62 (m, 6H) ESI-MS m/z 364(MH+)
Exemplo 18 Exemplo 18 (1) 4-Cloro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (Composto 18(1))
[00309]1,4-Dioxano (15 mL), uma solução aquosa de 2 M de carbonato de sódio (3 mL) e PdCl2(dppf)CH2Cl2 (122 mg) foram adicionados ao 4-cloro-5-iodo-1H- pirrolo[2,3-b]piridina (835 mg) e 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1H-pirazola (749 mg), e a temperatura da mistura obtida foi, então, elevada para 100°C, seguida por agitação durante 13 horas. Posteriormente, adicionou-se água à mistura de reação para diluição, e a mistura obtida foi, então, extraída com acetato de etila. A camada orgânica acumulada foi lavada com a solução salina saturada, seca em sulfato de sódio anidroso, e, então, concentrada sob uma pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica (clorofórmio:metanol) para obter um produto de interesse (573 mg, rendimento: 82%). ESI-MS m/z 233(MH+)
Exemplo 18 (2) terc-butil (3-(3-iodo-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-tosil-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)ciclo-hex-3-en-1-il)carbamato (Composto 18(2))
[00310]Obteve-se um produto de interesse de acordo com o Exemplo 1(1), com a exceção de que o Composto 18(1) foi usado ao invés do 4-bromo-1H- pirrolo[2,3-b]piridina. ESI-MS m/z 674(MH+)
Exemplo 18 (3) N-(3-(3-(Furan-2-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-4-il)ciclo-hex-3-en-1-il) acrilamida (Composto 18)
[00311]O composto título foi obtido de acordo com o Exemplo 12, com a exceção de que o Composto 18(2) foi usado ao invés do Composto 1(1). 1H NMR(DMSO-d6) δ: 11,97 (br. s., 1H), 8,32 - 8,22 (m, 1H), 8,00 - 7,83 (m, 2H), 7,68 - 7,57 (m, 3H), 6,49 (d, J=1,8 Hz, 1H), 6,34 (t, J=2,6 Hz, 1H), 6,21 - 6,08 (m, 1H), 6,06 - 5,97 (m, 1H), 5,52 (dd, J=2,6, 9,9 Hz, 1H), 5,44 - 5,32 (m, 1H), 3,96 - 3,69 (m, 4H), 2,29 - 1,98 (m, 2H), 1,96 - 1,65 (m, 3H), 1,33 (dq, J=5,3, 11,7 Hz, 1H) ESI-MS m/z 414(MH+)
Exemplo 19 N-(3-(5-(1-Metil-1H-pirazolo-4-il)-3-(piridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-4-il)ciclo-hex-3-en-1-il) acrilamida (Composto 19)
[00312]O composto título foi obtido de acordo com o Exemplo 1(2), com as exceções de que o Composto 18(2) foi usado ao invés do Composto 1(1), e que ácido 3-piridinaborônico foi usado ao invés do ácido fenil borônico. 1H NMR(DMSO-d6) δ: 11,96 (br. s., 1H), 8,52 - 8,45 (m, 2H), 8,32 - 8,24 (m, 1H), 7,92 - 7,73 (m, 2H), 7,72 - 7,62 (m, 1H), 7,57 (d, J=4,4 Hz, 1H), 7,53 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,37 (ddd, J=1,8, 5,0, 7,4 Hz, 1H), 6,17 - 6,07 (m, 1H), 6,00 (dd, J=2,6, 17,2 Hz, 1H), 5,50 (dd, J=1,5, 9,9 Hz, 1H), 5,42 - 5,27 (m, 1H), 3,84 (d, J=7,3 Hz, 3H), 3,71 - 3,34 (m, 1H), 2,19 - 2,03 (m, 1H), 2,03 - 1,80 (m, 2H), 1,74 - 1,46 (m, 2H), 1,29 - 1,12 (m, 1H) ESI-MS m/z 425(MH+)
Exemplo 20 Exemplo 20 (1) Metil 4-(5-((terc-butóxi carbonil)amino)ciclo-hex-1-en-1-il)-3- iodo-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxilato (Composto 20(1))
[00313]Obteve-se um produto de interesse de acordo com o Exemplo 1(1), com a exceção de que metil 4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxilato foi usado ao invés do 4-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina. ESI-MS m/z 652(MH+)
Exemplo 20 (2) Metil 4-(5-((terc-butóxi carbonil)amino)ciclo-hex-1-en-1-il)-3- (furan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxilato (Composto 20(2))
[00314]DMF (5 mL) foi adicionado ao Composto 20(1) (375 mg) e tributil(furan-2-il)estanano (0,217 mL), seguido pela substituição de nitrogênio. Posteriormente, PdCl2(PPh3)2 (40,0 mg) foi adicionado à mistura de reação, e a temperatura da mistura obtida foi aumentada para 120°C, seguida por agitação durante 3 horas. Posteriormente, uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi adicionada à mistura de reação para diluição, e a mistura obtida foi, então, extraída com acetato de etila. A camada orgânica acumulada foi lavada com água, com uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio e hidrogênio e com uma solução salina saturada, e seca em sulfato de sódio anidroso, seguida por concentração a vácuo, para obter um produto de acoplamento correspondente. O produto de acoplamento obtido foi submetido à reação subsequente sem purificação adicional.
[00315]THF (10 mL) e uma solução de THF (5 mL) de 1,0 M de fluoreto de tetrabutil amônio foram adicionados ao produto de acoplamento obtido, e a mistura obtida foi, então, agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Posteriormente, uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio e hidrogênio foi adicionada à mistura de reação para diluição, e a mistura obtida foi, então, extraída com acetato de etila. A camada orgânica acumulada foi lavada com água e, então, com uma solução salina saturada, seca em sulfato de sódio anidroso, e, então, concentrada sob uma pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica (hexano:acetato de etila) para obter um produto de interesse (187 mg, rendimento: 74%). ESI-MS m/z 438(MH+)
Exemplo 20 (3) Metil 4-(5-acrilamidaciclo-hex-1-en-1-il)-3-(furan-2-il)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxilato (Composto 20)
[00316]Metanol (0,5 mL) e uma solução de 1,4-dioxano (2 mL) de 4 M de ácido clorídrico foram adicionados ao Composto 20(2) (44,0 mg), e a mistura obtida foi, então, agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Posteriormente, a mistura de reação foi concentrada sob uma pressão reduzida. Sob uma atmosfera de nitrogênio, diclorometano (1,5 mL), etanol (0,5 mL) e diisopropiletilamina (0,11 mL) foram adicionados à mistura, e mistura assim obtida foi, então, resfriada até 0°C. Cloreto de acriloila (0,010 mL) foi adicionado à mistura de reação, e a mistura obtida foi, então, agitada durante 30 minutos. Posteriormente, uma solução de metanol de 7 M de amônia foi adicionada à mistura de reação, e a mistura obtida foi, então, agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Posteriormente, adicionou- se água à mistura de reação para diluição, e a mistura obtida foi, então, extraída com uma solução de clorofórmio de etanol a 20%. A camada orgânica acumulada foi seca em sulfato de sódio anidroso, e, então, concentrada sob uma pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica (clorofórmio:metanol) para obter o composto título (23,7 mg, rendimento: 60%). 1H NMR(DMSO-d6) δ: 12,37 (br. s., 1H), 8,69 (s, 1H), 8,01 (br. s., 1H), 7,73 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,69 (br. s., 1H), 6,55 - 6,49 (m, 1H), 6,39 (d, J=2,6 Hz, 1H),6,20 (dd, J=10,1, 17,0 Hz, 1H), 6,06 (dd, J=2,2, 16,9 Hz, 1H), 5,55 (dd, J=2,2,9,9 Hz, 1H), 5,32 - 5,14 (m, 1H), 4,04 - 3,91 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,37 - 2,00 (m, 3H), 1,94 - 1,64 (m, 2H), 1,60 - 1,28 (m, 1H) ESI-MS m/z 392(MH+)
Exemplo 21 Exemplo 21 (1) terc-butil (3-(5-carbamoil-3-(furan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 4-il)ciclo-hex-3-en-1-il)carbamato (Composto 21(1))
[00317]Metanol (1 mL) e uma solução aquosa de 1 M de hidróxido de sódio (1 mL) foram adicionados ao Composto 20(2) (92 mg), e a temperatura da mistura obtida foi, então, elevada para 80°C, seguida por agitação durante 13 horas. Posteriormente, a mistura de reação foi resfriada para 0°C, e 1 M de ácido clorídrico foi, então, adicionada à mistura para diluição. Posteriormente, a mistura obtida foi extraída com uma solução de clorofórmio de etanol a 20%. A camada orgânica acumulada foi seca em sulfato de sódio anidroso, e, então, concentrada sob uma pressão reduzida para obter um ácido carboxílico correspondente. O ácido carboxílico obtido foi submetido à reação subsequente sem purificação adicional.
[00318]DMF (2 mL), cloreto de amônio (45,0 mg), diisopropiletilamina (0,183 mL) e HBTU (159 mg) foram adicionados ao ácido carboxílico obtido, e a temperatura da mistura obtida foi, então, elevada para 80°C, seguida por agitação durante 3 horas. Posteriormente, adicionou-se água à mistura de reação para diluição, e a mistura obtida foi, então, extraída com uma solução de clorofórmio de etanol a 20%. A camada orgânica acumulada foi seca em sulfato de sódio anidroso, e, então, concentrada sob uma pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica (clorofórmio:metanol) para obter um produto de interesse (77,2 mg, rendimento: 87%). ESI-MS m/z 423(MH+)
Exemplo 21 (2) 4-(5-Acrilamidaciclo-hex-1-en-1-il)-3-(furan-2-il)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxamida (Composto 21)
[00319]Etanol (0,5 mL) e uma solução de 1,4-dioxano (2 mL) de 4 M de ácido clorídrico foram adicionados ao Composto 21(1) (77,2 mg), e a mistura obtida foi, então, agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos. Posteriormente, a mistura de reação foi concentrada sob uma pressão reduzida. Sob uma atmosfera de nitrogênio, etanol (1,8 mL) e diisopropiletilamina (0,160 mL) foram adicionados à mistura, e a mistura obtida foi, então, resfriada até 0°C. Uma solução de acetonitrila (0,100 mL) de 2 M de cloreto de acriloila foi adicionada à mistura de reação, e a mistura obtida foi, então, agitada durante 30 minutos. Posteriormente, uma solução de metanol de 7 M de amônia foi adicionada à mistura de reação, e mistura assim obtida foi, então, agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Posteriormente, adicionou-se água à mistura de reação para diluição, e a mistura obtida foi, então, extraída com uma solução de clorofórmio de etanol a 20%. A camada orgânica acumulada foi seca em sulfato de sódio anidroso, e, então, concentrada sob uma pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica (clorofórmio:metanol) para obter o composto título (45,4 mg, rendimento: 66%). 1H NMR(DMSO-d6) δ: 12,16 (br. s., 1H), 8,34 (s, 1H), 8,02 (br. s., 1H), 7,92 (br. s., 1H), 7,69 (d, J=2,9 Hz, 1H), 7,67 (d, J=1,1 Hz, 1H), 7,48 (br. s., 1H), 6,51 (dd, J=1,8, 2,9 Hz, 1H), 6,39 (d, J=2,9 Hz, 1H), 6,19 (dd, J=9,9, 17,2 Hz, 1H), 6,07 (dd, J=2,2, 16,9 Hz, 1H), 5,55 (dd, J=2,6, 9,9 Hz, 1H), 5,37 (br. s., 1H), 3,92 (br. s, 1H), 2,38 - 2,06 (m, 2H), 2,01 - 1,92 (m, 2H), 1,81 - 1,44 (m, 2H) ESI-MS m/z 377(MH+)
Exemplo 22 4-(5-Acrilamidaciclo-hex-1-en-1-il)-3-(furan-2-il)-N-metil-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxamida (Composto 22)
[00320]O composto título foi obtido de acordo com os Exemplos 21(1) e 21(2), com a exceção de que uma solução de metanol de metilamina a 40% foi usada ao invés do cloreto de amônio. 1H NMR(DMSO-d6) δ: 12,16 (br. s., 1H), 8,47 - 8,19 (m, 2H), 7,99 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,70 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,66 (d, J=1,1 Hz, 1H), 6,51 (dd, J=1,8, 3,3 Hz, 1H), 6,38 (d, J=2,9 Hz, 1H), 6,21 (dd, J=9,9, 16,9 Hz, 1H), 6,13 - 6,05 (m, 1H), 5,56 (dd, J=2,2, 9,9 Hz, 1H), 5,34 (br. s., 1H), 3,92 (br. s., 1H), 2,75 (d, J=4,4 Hz, 3H), 2,25 (d, J=15,8 Hz, 1H), 2,16 - 2,03 (m, 1H), 2,03 - 1,89 (m, 2H), 1,81 - 1,49 (m, 1H) ESI-MS m/z 391(MH+)
Exemplo 23 4-(5-Acrilamidaciclo-hex-1-en-1-il)-3-(furan-2-il)-N,N-dimetil-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxamida (Composto 23)
[00321]O composto título foi obtido de acordo com os Exemplos 21(1) e 21(2), com a exceção de que uma solução de THF de 2 M de dimetilamina foi usada ao invés do cloreto de amônio. 1H NMR(DMSO-d6) δ: 12,19 (br. s., 1H), 8,10 (s, 1H), 7,93 (br. s., 1H), 7,74 (d, J=2,7 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 6,53 (dd, J=1,7, 3,2 Hz, 1H), 6,41 (d, J=3,2 Hz, 1H), 6,21 (dd, J=9,9, 17,2 Hz, 1H), 6,08 (dd, J=2,3, 17,2 Hz, 1H), 5,57 (dd, J=2,4, 10,2 Hz, 1H), 5,43 (br. s., 1H), 3,86 (br. s., 1H), 2,99 (s, 3H), 2,78 (br. s., 3H), 2,22 (br. s., 1H), 2,03 (br. s., 3H), 1,71 (br. s., 1H), 1,44 (br. s., 1H) ESI-MS m/z 405(MH+)
Exemplo 24 Exemplo 24 (1) terc-butil (3-(5-formil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)ciclo-hex-3- en-1-il)carbamato (Composto 24(1))
[00322]1,4-Dioxano (20 mL), uma solução aquosa de 2 M de carbonato de sódio (6 mL) e Pd(PPh3)4 (318 mg) foram adicionados a 4-cloro-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-5-carbaldeído (1,00 g) e o composto do Exemplo de Referência 1(2a) (1,96 g), e a temperatura da mistura obtida foi, então, elevada para 100°C, seguida por agitação durante 14 horas. Posteriormente, adicionou-se água à mistura de reação para diluição, e a mistura obtida foi, então, extraída com clorofórmio. A camada orgânica acumulada foi lavada com uma solução salina saturada, seca em sulfato de sódio anidroso, e, então, concentrada sob uma pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica (clorofórmio:metanol) para obter um produto de interesse (1,70 g, rendimento: 91%). ESI-MS m/z 342(MH+)
Exemplo 24 (2) terc-butil (3-(5-formil-3-iodo-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4- il)ciclo-hex-3-en-1-il)carbamato (Composto 24(2))
[00323]DMF (5 mL) foi adicionado ao Composto 24(1) (341 mg), e a mistura obtida foi, então, resfriada até 0°C. Posteriormente, N-iodosuccinimida (247 mg) foi adicionada à mistura de reação, e a mistura obtida foi, então, agitada durante 1 hora. Posteriormente, uma solução aquosa a 10% de sulfito de sódio e hidrogênio foi adicionada à mistura de reação a 0°C, e a mistura obtida foi, então, diluída com uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio e hidrogênio, e foi, então, extraída com acetato de etila. A camada orgânica acumulada foi lavada com água e, então, com uma solução salina saturada. O resultante foi seco em sulfato de sódio anidroso, e, então, concentrado sob uma pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica (clorofórmio:metanol) para obter um produto de iodo correspondente. O produto de iodo obtido foi submetido à reação subsequente sem purificação adicional.
[00324]DMF (5 mL) foi adicionado ao produto de iodo obtido, e a mistura obtida foi, então, resfriada até 0°C. Em seguida, hidreto de sódio a 60% (96,0 mg) foi adicionado à mistura de reação. Logo, a mistura obtida foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, e cloreto de para-toluenosssulfonil (229 mg) foi, então, adicionado à mistura de reação a 0°C. A mistura obtida foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Posteriormente, uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi adicionada à mistura de reação para diluição, e a mistura obtida foi, então, extraída com acetato de etila. A camada orgânica acumulada foi lavada com água e, então, com uma solução salina saturada. O resultante foi seco em sulfato de sódio anidroso, e, então, concentrado sob uma pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica (hexano:acetato de etila) para obter um produto de interesse (352 mg, rendimento: 57%). ESI-MS m/z 622(MH+)
Exemplo 24 (3) terc-butil (3-(5-formil-3-(furan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4- il)ciclo-hex-3-en-1-il)carbamato (Composto 24(3))
[00325]DMF (3 mL) foi adicionado ao Composto 24(2) (186 mg) e tributil(furan-2-il)estanano (0,113 mL), seguido pela substituição de nitrogênio. Posteriormente, PdCl2(PPh3)2 (21,0 mg) foi adicionado à mistura de reação, e a temperatura da mistura obtida foi, então, elevada para 120°C, seguida por agitação durante 3 horas. Posteriormente, uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi adicionada à mistura de reação para diluição, e a mistura obtida foi, então, extraída com acetato de etila. A camada orgânica acumulada foi lavada com água, com uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio e hidrogênio e com uma solução salina saturada, seca em sulfato de sódio anidroso, e, então, concentrada sob uma pressão reduzida para obter um produto de acoplamento correspondente. O produto de acoplamento obtido foi submetido à reação subsequente sem purificação adicional.
[00326]THF (6 mL) e uma solução de THF (2 mL) de 1,0 M de fluoreto de tetrabutilamônio foram adicionados ao produto de acoplamento obtido, e a mistura obtida foi, então, agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Posteriormente, uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio e hidrogênio foi adicionada à mistura de reação para diluição, e a mistura obtida foi, então, extraída com acetato de etila. A camada orgânica acumulada foi lavada com água e, então, com uma solução salina saturada. O resultante foi seco em sulfato de sódio anidroso, e, então, concentrado sob uma pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica (hexano:acetato de etila) para obter um produto de interesse (110 mg, rendimento: 90%). ESI-MS m/z 408(MH+)
Exemplo 24 (4) terc-butil (3-3-(furan-2-il)-5-(hidróxi metil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-4-il)ciclo-hex-3-en-1-il)carbamato (Composto 24(4))
[00327]Metanol (3 mL) foi adicionado ao Composto 24(3) (55,0 mg), e a mistura obtida foi, então, resfriada até 0°C. Boroidreto de sódio (22,0 mg) foi adicionado à mistura de reação, e a mistura obtida foi, então, agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Posteriormente, uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi adicionada à mistura de reação a 0°C para diluição, e a mistura obtida foi, então, extraída com acetato de etila. A camada orgânica acumulada foi lavada com água, com uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio e hidrogênio e com uma solução salina saturada, e seca em sulfato de sódio anidroso, seguida por concentração a vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica (clorofórmio:metanol) para obter um produto de interesse (53,2 mg, rendimento: 96%). ESI-MS m/z 410(MH+)
Exemplo 24 (5) N-(3-(3-(Furan-2-il)-5-(hidróxi metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4- il)ciclo-hex-3-en-1-il) acrilamida (Composto 24)
[00328]Etanol (0,5 mL) e uma solução de 1,4-dioxano (2 mL) de 4 M de ácido clorídrico foram adicionados ao Composto 24(4) (53,2 mg), e a mistura obtida foi, então, agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Posteriormente, a mistura de reação foi concentrada sob uma pressão reduzida. Sob uma atmosfera de nitrogênio, diclorometano (1,5 mL), etanol (0,5 mL) e diisopropiletilamina (0,114 mL) foram adicionados à mistura, e a mistura obtida foi, então, resfriada até 0°C. Cloreto de acriloila (0,012 mL) foi adicionado à mistura de reação, e a mistura obtida foi, então, agitada durante 30 minutos. Posteriormente, uma solução de metanol de 7 M de amônia foi adicionada à mistura de reação, e a mistura obtida foi, então, agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Posteriormente, adicionou-se água à mistura de reação para diluição, e a mistura obtida foi, então, extraída com uma solução de clorofórmio de etanol a 20%. A camada orgânica acumulada foi seca em sulfato de sódio anidroso, e, então, concentrada sob uma pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica (clorofórmio:metanol) para obter o composto título (22,9 mg, rendimento: 49%). 1H NMR(DMSO-d6) δ: 11,90 (br. s., 1H), 8,28 (d, J=6,2 Hz, 1H), 8,01 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,65 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,62 - 7,58 (m, 1H), 6,52 - 6,47 (m, 1H), 6,37 (t, J=2,4 Hz, 1H), 6,24 - 6,14 (m, 1H), 6,05 (dd, J=2,2, 16,9 Hz, 1H), 5,54 (dd, J=2,2, 9,9 Hz, 1H), 5,45 - 5,33 (m, 1H), 5,04 (td, J=5,4, 18,2 Hz, 1H), 4,63 - 4,45 (m, 2H), 3,92 (br. s., 1H), 2,33 - 2,06 (m, 3H), 2,05 - 1,92 (m, 1H), 1,77 (s, 1H), 1,59 - 1,27 (m, 1H) ESI-MS m/z 364(MH+)
Exemplo 25 Exemplo 25 (1) terc-butil (3-(5-formil-3-iodo-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)ciclo-hex-3-en-1-il)carbamato (Composto 25(1))
[00329]DMF (3,2 mL) foi adicionado ao Composto 24(1) (215 mg), e a mistura obtida foi, então, resfriada até 0°C. N-iodosuccinimida (156 mg) foi adicionada à mistura de reação, e a mistura obtida foi, então, agitada durante 1 hora. Posteriormente, uma solução aquosa a 10% de sulfito de sódio e hidrogênio foi adicionada à mistura de reação a 0°C, e a mistura obtida foi, então, diluída com uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio e hidrogênio, e foi, então, extraída com acetato de etila. A camada orgânica acumulada foi lavada com água e, então, com uma solução salina saturada. O resultante foi seco em sulfato de sódio anidroso, e, então, concentrado sob uma pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica (hexano:acetato de etila) para obter um produto de iodo correspondente. O produto de iodo obtido foi submetido à reação subsequente sem purificação adicional.
[00330]DMF (3,2 mL) foi adicionado ao produto de iodo obtido, e a mistura obtida foi, então, resfriada até 0°C. Posteriormente, hidreto de sódio a 60% (60,0 mg) foi adicionado à mistura de reação. Logo, a mistura obtida foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, e cloreto de 2-(trimetilsilil)etóxi metil (0,134 mL) foi, então, adicionado à mistura de reação a 0°C. A mistura obtida foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Posteriormente, uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi adicionada à mistura de reação para diluição, e a mistura obtida foi, então, extraída com acetato de etila. A camada orgânica acumulada foi lavada com água e, então, com uma solução salina saturada. O resultante foi seco em sulfato de sódio anidroso, e, então, concentrado sob uma pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica (hexano:acetato de etila) para obter um produto de interesse (190 mg, rendimento: 50%). ESI-MS m/z 598(MH+)
Exemplo 25 (2) terc-butil (3-(3-(furan-2-il)-5-(hidróxi metil)-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)ciclo-hex-3-en-1-il)carbamato (Composto 25(2))
[00331]DMF (3,2 mL) foi adicionado ao Composto 25(1) (190 mg) e tributil(furan-2-il)estanano (0,120 mL), seguido pela substituição de nitrogênio. Posteriormente, PdCl2(PPh3)2 (22,0 mg) foi adicionado à mistura de reação, e a temperatura da mistura obtida foi, então, elevada para 120°C, seguida por agitação durante 3 horas. Posteriormente, uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi adicionada à mistura de reação para diluição, e a mistura obtida foi, então, extraída com acetato de etila. A camada orgânica acumulada foi lavada com água e, então, com uma solução salina saturada, seca em sulfato de sódio anidroso, e, então, concentrada sob uma pressão reduzida para obter um produto de acoplamento correspondente. O produto de acoplamento obtido foi submetido à reação subsequente sem purificação adicional.
[00332]Metanol (2,5 mL) foi adicionado ao produto de acoplamento obtido, e a mistura obtida foi, então, resfriada até 0°C. Boroidreto de sódio (37,0 mg) foi adicionado à mistura de reação, e a mistura obtida foi, então, agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Posteriormente, uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi adicionada à mistura de reação a 0°C, e a mistura obtida foi, então, extraída com acetato de etila. A camada orgânica acumulada foi lavada com água, com uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio e hidrogênio e com uma solução salina saturada, e seca em sulfato de sódio anidroso, seguida por concentração a vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica (clorofórmio:metanol) para obter um produto de interesse (117 mg, rendimento: 68%). ESI-MS m/z 540(MH+)
Exemplo 25 (3) terc-butil (3-(3-(furan-2-il)-5-(metóxi metil)-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)ciclo-hex-3-en-1-il)carbamato (Composto 25(3))
[00333]DMF (1 mL) foi adicionado ao Composto 25(2) (54,0 mg), e a mistura obtida foi, então, resfriada até 0°C. Posteriormente, hidreto de sódio a 60% (10,0 mg) foi adicionado à mistura de reação. A mistura obtida foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, e iodometano (0,008 mL) foi, então, adicionado à mistura de reação a 0°C. Logo, a mistura obtida foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. Posteriormente, uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi adicionada à mistura de reação para diluição, e a mistura obtida foi, então, extraída com acetato de etila. A camada orgânica acumulada foi lavada com água e, então, com uma solução salina saturada. O resultante foi seco em sulfato de sódio anidroso, e, então, concentrado sob uma pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica (hexano:acetato de etila) para obter um produto de interesse (26,1 mg, rendimento: 47%).
[00334]ESI-MS m/z 554(MH+)
Exemplo 25 (4) N-(3-(3-(Furan-2-il)-5-(metóxi metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4- il)ciclo-hex-3-en-1-il) acrilamida (Composto 25)
[00335]THF (1 mL) e uma solução de THF (0,235 mL) de 1,0 M de fluoreto de tetrabutilamônio foram adicionados ao Composto 25(3) (26,1 mg), e a temperatura da mistura obtida foi, então, elevada para 70°C, seguida por agitação durante 4 horas. Posteriormente, uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio e hidrogênio foi adicionada à mistura de reação para diluição, e a mistura obtida foi, então, extraída com acetato de etila. A camada orgânica acumulada foi lavada com a solução salina saturada, seca em sulfato de sódio anidroso, e, então, concentrada sob uma pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica (hexano:acetato de etila) para obter um grupo de proteção-produto removido correspondente. O composto obtido foi submetido à reação subsequente sem purificação adicional.
[00336]Etanol (0,5 mL) e uma solução de 1,4-dioxano (2 mL) de 4 M de ácido clorídrico foram adicionados ao grupo de proteção-produto removido obtido, e a mistura obtida foi, então, agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos. Posteriormente, a mistura de reação foi concentrada sob uma pressão reduzida. Sob uma atmosfera de nitrogênio, THF (0,5 mL), uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio e hidrogênio (0,5 mL) e diisopropiletilamina (0,013 mL) foram adicionadas à mistura, e a mistura obtida foi, então, resfriada até 0°C. Uma solução de 2 M de cloreto de acriloila em acetonitrila (0,021 mL) foi adicionada à mistura de reação, e a mistura obtida foi, então, agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Posteriormente, adicionou-se água à mistura de reação para diluição, e a mistura obtida foi, então, extraída com clorofórmio. A camada orgânica acumulada foi seca em sulfato de sódio anidroso, e, então, concentrada sob uma pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica (clorofórmio:metanol) para obter o composto título (10,4 mg, rendimento: 58%). 1H NMR(DMSO-d6) δ: 11,98 (br. s., 1H), 8,23 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,99 (dd, J=7,5,18,9 Hz, 1H), 7,66 (dd, J=1,1, 9,2 Hz, 1H), 7,62 (d, J=2,6 Hz, 1H), 6,53 - 6,48(m, 1H), 6,38 (dd, J=3,1, 6,8 Hz, 1H), 6,27 - 6,13 (m, 1H), 6,10 - 6,00 (m, 1H), 5,54 (td, J=2,9, 9,9 Hz, 1H), 5,40 (d, J=15,8 Hz, 1H), 4,55 - 4,39 (m, 1H), 4,37 - 4,26 (m, 1H), 3,93 (br. s., 1H), 3,25 (d, J=10,6 Hz, 3H), 2,29 - 2,17 (m, 2H), 2,15 - 1,95 (m, 2H), 1,87 - 1,71 (m, 1H), 1,57 - 1,42 (m, 1H) ESI-MS m/z 378(MH+)
Exemplo 26 Exemplo 26 (1) terc-butil (3-(5-((dimetilamino)metil)-3-(furan-2-il)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)ciclo-hex-3-en-1-il)carbamato (Composto 26(1))
[00337]THF (1,1 mL), uma solução de THF (0,067 mL) de 2 M de dimetilamina e trifenilfosfina (35,0 mg) foram adicionados ao Composto 24(4) (45,8 mg), e azodicarboxilato de diisopropila (0,026 mL) foi, então, adicionada à mistura anterior a 0°C. A mistura obtida foi agitada em temperatura ambiente durante 17 horas. Posteriormente, adicionou-se água à mistura de reação para diluição, e a mistura obtida foi, então, extraída com a solução de clorofórmio de etanol a 20%. A camada orgânica acumulada foi seca em sulfato de sódio anidroso, e, então, concentrada sob uma pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica (clorofórmio:metanol) para obter um produto de interesse (12,4 mg, rendimento: 25%).
Exemplo 26 (2) N-(3-(5-((Dimetilamino)metil)-3-(furan-2-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-4-il)ciclo-hex-3-en-1-il) acrilamida (Composto 26)
[00338]Etanol (0,5 mL) e uma solução de 1,4-dioxano (2 mL) de 4 M de ácido clorídrico foram adicionados ao Composto 26(1) (12,4 mg), e a mistura obtida foi, então, agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos. Posteriormente, a mistura de reação foi concentrada sob uma pressão reduzida. Sob uma atmosfera de nitrogênio, etanol (1 mL) e diisopropiletilamina (0,049 mL) foram adicionados à mistura, e a mistura obtida foi, então, resfriada até 0°C. Uma solução de acetonitrila (0,017 mL) de 2 M de cloreto de acriloila foi adicionado à mistura de reação, e a mistura obtida foi, então, agitada durante 1 hora. Posteriormente, a solução de metanol de 7 M de amônia foi adicionada à mistura de reação, e mistura assim obtida foi, então, agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Posteriormente, adicionou-se água à mistura de reação para diluição, e a mistura obtida foi, então, extraída com a solução de clorofórmio de etanol a 20%. A camada orgânica acumulada foi seca em sulfato de sódio anidroso, e, então, concentrada sob uma pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia básica em gel de sílica (acetato de etila:metanol) para obter o composto título (7,3 mg, rendimento: 66%). 1H NMR(DMSO-d6) δ: 11,90 (br. s., 1H), 8,21 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,96 (dd, J=7,7,16,9 Hz, 1H), 7,65 (td, J=0,9, 10,3 Hz, 1H), 7,57 (t, J=2,7 Hz, 1H), 6,49 (ddd,J=1,8, 3,0, 7,6 Hz, 1H), 6,36 (dd, J=3,1, 8,6 Hz, 1H), 6,27 - 6,13 (m, 1H), 6,10 - 6,00 (m, 1H), 5,59 - 5,49 (m, 1H), 5,36 (d, J=19,1 Hz, 1H), 3,93 (d, J=8,1 Hz, 1H), 3,59 - 3,47 (m, 1H), 3,27 - 3,11 (m, 1H), 2,34 - 2,16 (m, 3H), 2,14 - 2,09 (m, 6H), 2,08 - 1,88 (m, 2H), 1,84 - 1,70 (m, 1H) ESI-MS m/z 391(MH+)
Exemplo 27 N-(3-(3-(Furan-2-il)-5-(morfolinometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4- il)ciclo-hex-3-en-1-il) acrilamida (Composto 27)
[00339]O composto título foi obtido de acordo com os Exemplos 26(1) e 26(2), com a exceção de que morfolina foi usada ao invés da solução de THF de 2 M de dimetilamina. 1H NMR(DMSO-d6) δ: 11,92 (br. s., 1H), 8,18 (d, J=18,0 Hz, 1H), 7,95 (t, J=8,6 Hz, 1H), 7,65 (d, J=7,0 Hz, 1H), 7,58 (dd, J=2,6, 6,2 Hz, 1H), 6,49 (td, J=2,5, 10,7 Hz, 1H), 6,37 (dd, J=2,9, 15,4 Hz, 1H), 6,28 - 6,13 (m, 1H), 6,10 - 5,99 (m, 1H), 5,59 - 5,49 (m, 1H), 5,39 (d, J=11,4 Hz, 1H), 3,93 (br. s., 1H), 3,70 - 3,57 (m, 1H), 3,57 - 3,42 (m, 4H), 3,19 (d, J=12,5 Hz, 1H), 2,43 - 2,17 (m, 7H), 2,14 - 1,91 (m, 2H), 1,77 (br. s., 1H) ESI-MS m/z 433(MH+)
Exemplo 28 Exemplo 28 (1) N-(3-(3-Iodo-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)ciclo-hex-3-en- 1-il) acrilamida (Composto 28(1))
[00340]Metanol (60 mL) e uma solução de 1,4-dioxano (10 mL) de 4 M de ácido clorídrico foram adicionados ao Composto 1(1) (5,91 g), e a mistura obtida foi, então, agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Posteriormente, a mistura de reação foi concentrada sob uma pressão reduzida, e diclorometano (60 mL) e diisopropiletilamina (8,89 mL) foram, então, adicionados ao concentrado. A mistura obtida foi resfriada para 0°C. Cloreto de acriloila (1,13 mL) foi adicionado à mistura de reação, e a mistura obtida foi, então, agitada a 0°C durante 30 minutos. Posteriormente, uma solução aquosa de amônia, clorofórmio e metanol foram sucessivamente adicionados à mistura de reação, e mistura assim obtida foi, então, agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Posteriormente, a mistura de reação foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica acumulada foi lavada com a solução salina saturada, seca em sulfato de sódio anidroso, e, então, concentrada sob uma pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica (hexano:acetato de etila) para obter um produto de interesse (3,90 g, rendimento: 72%). 1H NMR(CDCl3) δ: 8,34 (d, J=4,9 Hz, 1H), 8,09 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,29 (d, J=8,5 Hz, 2H), 6,94 (d, J=4,9 Hz, 1H), 6,33 - 6,27 (m, 1H), 6,14 - 6,05(m, 1H), 5,85 (br. d, J=6,1 Hz, 1H), 5,76 - 5,71 (m, 1H), 5,66 - 5,62 (m, 1H), 4,54 - 4,39 (m, 1H), 2,77 - 2,65 (m, 1H), 2,45 - 2,34 (m, 4H), 2,25 - 2,12 (m, 1H), 2,07 - 1,96 (m, J=1,0 Hz, 1H), 1,85 - 1,70 (m, 2H) ESI-MS m/z 548(MH+)
Exemplo 28 (2) N-(3-(3-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4- il)ciclo-hex-3-en-1-il) acrilamida (Composto 28)
[00341]1,4-Dioxano (1,2 mL) e água (0,2 mL) foram adicionados ao Composto 28(1) (36,7 mg), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H- pirazola (21,0 mg) e fosfato tripotássico (35,6 mg), seguido pela substituição de nitrogênio. Posteriormente, PdCl2(dppf)CH2Cl2 (4,9 mg) foi adicionado à mistura de reação, e a mistura obtida foi, então, agitada a 100°C durante 1 hora. Posteriormente, a mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, e acetato de etila e água foram, então, adicionados à mistura. Logo, a mistura obtida foi filtrada através de Celite. O filtrado foi extraído com acetato de etila, e a camada orgânica acumulada foi, então, lavada com água e, em seguida, com uma solução salina saturada. O resultante foi seco em sulfato de sódio anidroso, e, então, concentrado sob uma pressão reduzida.
[00342]THF (0,5 mL) e uma solução de THF (0,5 mL) de 1,0 M de fluoreto de tetrabutilamônio foram adicionados ao resíduo obtido, e a mistura obtida foi, então, agitada em temperatura ambiente durante 14 horas. Posteriormente, a mistura de reação foi concentrada sob uma pressão reduzida, e um tampão de fosfato de 0,067 M (pH 7,4) foi, então, adicionada ao concentrado. A camada de água foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica acumulada foi lavada com a solução salina saturada, seca em sulfato de sódio anidroso, e, então, concentrada sob uma pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica (clorofórmio:metanol) para obter o composto título (14,0 mg, rendimento: 60%). 1H NMR(CDCl3-CD3OD) δ: 8,21 - 8,12 (m, 1H), 7,46 - 7,38 (m, 2H), 7,27 - 7,23 (m, 1H), 6,90 - 6,84 (m, 1H), 6,30 - 6,11 (m, 2H), 5,66 - 5,57 (m, 2H), 4,11 - 3,99 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 2,59 - 2,45 (m, 1H), 2,26 - 1,76 (m, 4H), 1,59 - 1,39 (m, 1H) ESI-MS m/z 348(MH+)
Exemplo 29 N-(3-(3-(1-(Oxetan-3-il)-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4- il)ciclo-hex-3-en-1-il) acrilamida
[00343]O composto título foi obtido de acordo com o Exemplo 28(2), com a exceção de que 1-(oxetan-3-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H- pirazola foi usado ao invés do 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1H-pirazola. 1H NMR(CDCl3-CD3OD) δ: 8,22 - 8,16 (m, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 6,89 (d, J=5,1 Hz, 1H), 6,30 - 6,21 (m, 1H), 6,14 (dd, J=10,2, 17,1 Hz, 1H), 5,67 - 5,50 (m, 3H), 5,16 - 5,07 (m, 4H), 4,03 - 3,85 (m, 1H), 2,64 - 2,50 (m, 1H), 2,05 (d, J=1,0 Hz, 3H), 1,91 - 1,79 (m, 1H), 1,56 - 1,39 (m, 1H) ESI-MS m/z 390(MH+)
Exemplo 30 N-(3-(3-(ciclo-hex-1-en-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)ciclo-hex- 3-en-1-il) acrilamida (Composto 30)
[00344]O composto título foi obtido de acordo com o Exemplo 28(2), com a exceção de que 2-(ciclo-hex-1-en-1-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano foi usado ao invés do 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazola. 1H NMR(CDCl3-CD3OD) δ: 8,20 - 8,04 (m, 1H), 7,20 - 7,09 (m, 1H), 6,93 - 6,82 (m, 1H), 6,37 - 6,22 (m, 1H), 6,21 - 6,09 (m, 1H), 5,93 - 5,79 (m, 1H), 5,76 - 5,54 (m, 2H), 4,36 - 4,22 (m, 1H), 2,88 - 2,69 (m, 1H), 2,48 - 1,98 (m, 8H), 1,68 (m, 5H) ESI-MS m/z 348(MH+)
Exemplo 31 N-(3-(3-(3,6-Di-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4- il)ciclo-hex-3-en-1-il) acrilamida (Composto 31)
[00345]O composto título foi obtido de acordo com o Exemplo 28(2), com a exceção de que 2-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano foi usado ao invés do 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H- pirazola. 1H NMR(CDCl3-CD3OD) δ: 8,20 - 8,07 (m, 1H), 7,23 - 7,15 (m, 1H), 6,91 - 6,82 (m, 1H), 6,34 - 6,07 (m, 2H), 5,94 - 5,81 (m, 1H), 5,78 - 5,58 (m, 2H), 4,41 - 4,17 (m, 3H), 4,04 - 3,80 (m, 2H), 2,74 - 2,58 (m, 1H), 2,51 - 2,23 (m, 5H), 2,09 -1,91 (m, 1H), 1,70 - 1,51 (m, 1H) ESI-MS m/z 350(MH+)
Exemplo 32 N-(3-(3-(3-Oxociclo-hex-1-en-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4- il)ciclo-hex-3-en-1-il) acrilamida (Composto 32)
[00346]O composto título foi obtido de acordo com o Exemplo 28(2), com a exceção de que 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclo-hex-2-enona foi usado ao invés do 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazola. 1H NMR(CDCl3-CD3OD) δ: 8,24 (d, J=4,9 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,06 (d, J=4,9 Hz,1H), 6,44 - 6,20 (m, 2H), 5,95 (s, 1H), 5,74 - 5,52 (m, 2H), 4,51 - 4,25 (m, 1H), 3,06 - 2,61 (m, 3H), 2,59 - 2,43 (m, 2H), 2,41 - 2,04 (m, 5H), 2,00 - 1,81 (m, 1H), 1,78 - 1,56 (m, 1H) ESI-MS m/z 362(MH+)
Exemplo 33 N-(3-(3-(Ciclociclopent-1-en-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4- il)ciclo-hex-3-en-1-il) acrilamida (Composto 33)
[00347]O composto título foi obtido de acordo com o Exemplo 28(2), com a exceção de que 2-(ciclopent-1-en-1-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano foi usado ao invés do 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazola. 1H NMR(CDCl3-CD3OD) δ: 8,13 (d, J=4,9 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,90 (d, J=4,9 Hz,1H), 6,27 (dd, J=1,7, 17,1 Hz, 1H), 6,16 (dd, J=10,0, 17,1 Hz, 1H), 5,87 - 5,80(m, 1H), 5,76 - 5,70 (m, 1H), 5,65 (dd, J=1,7, 10,0 Hz, 1H), 4,34 - 4,19 (m, 1H), 2,54 (m, 4H), 2,43 - 2,19 (m, 4H), 2,07 - 1,93 (m, 3H), 1,72 - 1,55 (m, 1H) ESI-MS m/z 334(MH+)
Exemplo 34 N-(3-(3-(2,5-Di-hidrofuran-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)ciclo- hex-3-en-1-il) acrilamida (Composto 34)
[00348]O composto título foi obtido de acordo com o Exemplo 28(2), com a exceção de que 2-(2,5-di-hidrofuran-3-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano foi usado ao invés do 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazola. 1H NMR(CDCl3-CD3OD) δ: 8,18 (d, J=4,9 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,93 (d, J=4,9 Hz,1H), 6,29 (dd, J=2,0, 17,1 Hz, 1H), 6,18 (dd, J=9,8, 17,1 Hz, 1H), 5,92 - 5,81 (m, 2H), 5,65 (dd, J=2,0, 9,8 Hz, 1H), 4,92 - 4,78 (m, 4H), 4,38 - 4,21 (m, 1H),2,80 - 2,68 (m, 1H), 2,46 - 2,24 (m, 3H), 2,08 - 1,94 (m, 1H), 1,75 - 1,59 (m, 1H) ESI-MS m/z 336(MH+)
Exemplo 35 N-(3-(3-(4,5-Di-hidrofuran-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)ciclo- hex-3-en-1-il) acrilamida (Composto 35)
[00349]O composto título foi obtido de acordo com o Exemplo 28(2), com a exceção de que 2-(4,5-di-hidrofuran-3-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano foi usado ao invés do 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazola. 1H NMR(CDCl3-CD3OD) δ: 8,14 (d, J=5,1 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,89 (d, J=5,1 Hz,1H), 6,52 - 6,45 (m, 1H), 6,28 (dd, J=1,7, 16,8 Hz, 1H), 6,17 (dd, J=10,2, 16,8Hz, 1H), 5,92 - 5,85 (m, 1H), 5,65 (dd, J=1,7, 10,2 Hz, 1H), 4,55 - 4,42 (m, 2H), 4,38 - 4,25 (m, 1H), 3,00 - 2,89 (m, 2H), 2,82 - 2,68 (m, 1H), 2,46 - 2,23 (m, 3H), 2,10 - 2,00 (m, 1H), 1,80 - 1,65 (m, 1H) ESI-MS m/z 336(MH+)
Exemplo 36 N-(3-(3-(6-Metóxi piridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)ciclo- hex-3-en-1-il) acrilamida (Composto 36)
[00350]O composto título foi obtido de acordo com o Exemplo 28(2), com a exceção de que ácido (6-metóxi piridin-3-il)borônico foi usado ao invés do 1-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazola. 1H NMR(CDCl3) δ: 11,09 (br. s., 1H), 8,31 (d, J=5,1 Hz, 1H), 8,07 (d, J=2,6 Hz,1H), 7,59 (dd, J=2,6, 8,4 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 6,95 (d, J=5,1 Hz, 1H), 6,80 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,36 - 6,25 (m, 2H), 5,97 (d, J=8,4 Hz, 1H), 5,64 (dd, J=3,7, 8,1 Hz, 1H), 5,41 - 5,28 (m, 1H), 4,38 - 4,27 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 2,78 - 2,73(m, 1H), 2,24 - 1,94 (m, 4H), 1,89 - 1,69 (m, 1H) ESI-MS m/z 375(MH+)
Exemplo 37 N-(3-(3-(6-Fluoropiridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)ciclo- hex-3-en-1-il) acrilamida (Composto 37)
[00351]O composto título foi obtido de acordo com o Exemplo 28(2), com a exceção de que ácido (6-fluoropiridin-3-il)borônico foi usado ao invés do 1-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazola. 1H NMR(CDCl3) δ: 11,75 (s, 1H), 8,33 (d, J=4,8 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,82 - 7,74 (m, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,00 - 6,95 (m, 2H), 6,37 - 6,24 (m, 2H), 6,03 - 5,92 (m, 1H), 5,68 - 5,64 (m, 1H), 5,33 (br. s., 1H), 4,30 (t, J=7,1 Hz, 1H), 2,82 - 2,63 (m, 1H), 2,27 - 2,05 (m, 1H), 2,11 - 1,91 (m, 2H), 1,87 - 1,71 (m, 2H) ESI-MS m/z 363(MH+)
Exemplo 38 N-(3-(3-(2-Fluoropiridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)ciclo- hex-3-en-1-il) acrilamida (Composto 38)
[00352]O composto título foi obtido de acordo com o Exemplo 28(2), com a exceção de que ácido (2-fluoropiridin-3-il)borônico foi usado ao invés do 1-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazola. 1H NMR(CDCl3) δ: 11,34 (br. s., 1H), 8,34 (d, J=4,8 Hz, 1H), 8,19 - 8,15 (m, 1H), 7,83 (ddd, J=2,0, 7,2, 9,4 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,31 - 7,27 (m, 1H), 7,01 (d, J=4,8 Hz, 1H), 6,45 - 6,33 (m, 2H), 6,13 (d, J=8,4 Hz, 1H), 5,68 (dd, J=2,9, 8,4 Hz, 1H), 5,21 (t, J=3,7 Hz, 1H), 4,47 - 4,36 (m, 1H), 3,01 - 2,91 (m, 1H), 2,35 (dd, J=4,0, 17,2 Hz, 1H), 1,94 (br. s., 1H), 1,89 - 1,79 (m, 1H), 1,77 - 1,58 (m, 1H), 1,56 - 1,37 (m, 1H) ESI-MS m/z 363(MH+)
Exemplo 39 N-(3-(3-(6-Aminopiridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)ciclo- hex-3-en-1-il) acrilamida (Composto 39)
[00353]O composto título foi obtido de acordo com o Exemplo 28(2), com a exceção de que ácido (6-aminopiridin-3-il)borônico foi usado ao invés do 1-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazola. 1H NMR(DMSO-d6) δ: 11,79 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,18 (d, J=5,1 Hz, 1H), 8,03 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,85 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,44 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,26 (dd, J=2,6, 8,4 Hz, 1H), 6,89 (d, J=5,1 Hz, 1H), 6,44 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,26 (dd, J=10,3, 17,2 Hz, 1H), 6,08 (dd, J=2,2, 17,2 Hz, 1H), 5,83 (s, 2H), 5,57 (dd, J=2,2, 10,3 Hz, 1H), 5,22 (br. s., 1H), 4,01 - 3,81 (m, 1H), 2,58 - 2,52 (m, 1H), 2,28 - 2,14 (m, 1H), 1,96 - 1,66 (m, 3H), 1,53 - 1,32 (m, 1H) ESI-MS m/z 360(MH+)
Exemplo 40 N-(3-(3-(6-(Difluorometóxi) piridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4- il)ciclo-hex-3-en-1-il) acrilamida (Composto 40)
[00354]O composto título foi obtido de acordo com o Exemplo 28(2), com a exceção de que 2-(difluorometóxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridina foi usado ao invés do 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1H-pirazola. 1H NMR(CDCl3) δ: 11,77 (br. s., 1H), 8,31 (d, J=5,1 Hz, 1H), 8,11 (d, J=2,6 Hz,1H), 7,70 (dd, J=2,6, 8,2 Hz, 1H), 7,67 - 7,28 (m, 2H), 6,96 - 6,92 (m, 2H), 6,32 (dd, J=1,5, 16,9 Hz, 1H), 6,18 (dd, J=10,1, 16,9 Hz, 1H), 5,88 (d, J=8,2 Hz, 1H), 5,65 (dd, J=1,5, 10,1 Hz, 1H), 5,35 (br. s., 1H), 4,29 - 4,11 (m, 1H), 2,73- 2,68 (m, 1H), 2,39 (br. s., 1H), 2,19 - 2,07 (m, 1H), 2,06 - 1,91 (m, 1H), 1,88 - 1,73 (m, 1H), 1,60 - 1,40 (m, 1H) ESI-MS m/z 411(MH+)
Exemplo 41 N-(3-(3-(2-(Difluorometóxi) piridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4- il)ciclo-hex-3-en-1-il) acrilamida (Composto 41)
[00355]O composto título foi obtido de acordo com o Exemplo 28(2), com a exceção de que 2-(difluorometóxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridina foi usado ao invés do 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1H-pirazola. 1H NMR(CDCl3) δ: 10,35 (br. s., 1H), 8,30 (d, J=5,1 Hz, 1H), 8,17 (dd, J=1,8, 4,8 Hz, 1H), 7,67 (dd, J=1,8, 7,3 Hz, 1H), 7,65 - 7,27 (m, 1H), 7,19 (dd, J=4,8, 7,3 Hz, 1H), 6,96 (d, J=5,1 Hz, 1H), 6,30 (dd, J=1,5, 16,9 Hz, 1H), 6,11 (dd, J=10,3, 16,9 Hz, 1H), 5,65 (dd, J=1,5, 10,3 Hz, 1H), 5,49 (d, J=8,1 Hz, 1H), 5,35 (br. s., 1H), 4,14 - 4,04 (m, 1H), 2,72 (dd, J=4,8, 17,2 Hz, 1H), 2,53 - 2,27 (m, 1H), 2,27 - 2,12 (m, 1H), 2,10 - 1,94 (m, 1H), 1,92 - 1,67 (m, 1H), 1,45 - 1,33 (m, 1H) ESI-MS m/z 411(MH+)
Exemplo 42 N-(3-(3-(2-Aminopiridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)ciclo- hex-3-en-1-il) acrilamida (Composto 42)
[00356]O composto título foi obtido de acordo com o Exemplo 28(2), com a exceção de que ácido (2-aminopiridin-3-il)borônico foi usado ao invés do 1-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazola. 1H NMR(CDCl3) δ: 9,50 (br. s., 1H), 8,31 (d, J=5,1 Hz, 1H), 8,07 (dd, J=1,6, 4,9 Hz, 1H), 7,46 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,95 (d, J=5,1 Hz, 1H), 6,77 (t, J=5,7 Hz, 1H), 6,37 (d, J=16,5 Hz, 1H), 5,69 (d, J=11,7 Hz, 1H), 5,35 (br. s.,1H), 4,58 - 4,09 (m, 2H), 2,91 (br. s., 1H), 2,35 - 2,28 (m, 1H), 1,92 - 1,75 (m, 1H), 1,54 - 1,33 (m, 3H) ESI-MS m/z 360(MH+)
Exemplo 43 3-(4-(5-Acrilamidaciclo-hex-1-en-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)piridina 1-óxido (Composto 43)
[00357]DMF (1,5 mL) foi adicionado ao Composto 28(1) (100 mg) e 3- (tributilestanil)piridina 1-óxido (100 mg), seguido pela substituição de nitrogênio. Posteriormente, PdCl2(PPh3) (12,8 mg) foi adicionado à mistura de reação, e a mistura obtida foi, então, agitada sob aquecimento a 100°C durante 6 horas. Posteriormente, a mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, e uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio e hidrogênio e clorofórmio foram, então, adicionados à mistura de reação. Logo, a mistura obtida foi agitada, e foi, então, filtrada através de Celite. O filtrado foi extraído com clorofórmio, e a camada orgânica acumulada foi, então, lavada com a solução salina saturada, seca em sulfato de sódio anidroso, e, então, concentrada sob uma pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica (clorofórmio:metanol) para obter um produto de acoplamento correspondente. O produto de acoplamento obtido foi submetido à reação subsequente sem purificação adicional.
[00358]THF (0,8 mL) e a solução de THF (0,8 mL) de 1,0 M de fluoreto de tetrabutilamônio foram adicionados ao produto de acoplamento obtido, e a mistura obtida foi, então, agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Posteriormente, um tampão de fosfato de 0,067 M (pH 7,4) foi adicionado à mistura de reação, e a mistura obtida foi, então, extraída com clorofórmio. A camada orgânica acumulada foi lavada com a solução salina saturada, seca em sulfato de sódio anidroso, e, então, concentrada sob uma pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica (clorofórmio:metanol) para obter o composto título (4,3 mg, rendimento: 7%). 1H NMR(CDCl3-CD3OD) δ: 8,35 - 8,03 (m, 3H), 7,57 - 7,36 (m, 3H), 7,04 (t, J=4,9Hz, 1H), 6,36 - 6,17 (m, 2H), 5,69 - 5,54 (m, 1H), 5,44 - 5,28 (m, 1H), 4,43 - 4,18 (m, 1H), 2,93 - 2,73 (m, 1H), 2,30 - 1,74 (m, 4H), 1,65 - 1,45 (m, 1H) ESI-MS m/z 361(MH+)
Exemplo 44 4-(4-(5-Acrilamidaciclo-hex-1-en-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)piridina 1-óxido (Composto 44)
[00359]O composto título foi obtido de acordo com o Exemplo 43, com a exceção de que 4-(tributilestanil)piridina 1-óxido foi usado ao invés do 3- (tributilestanil)piridina 1-óxido. 1H NMR(CDCl3-CD3OD) δ: 8,35 - 8,15 (m, 3H), 7,54 (s, 1H), 7,46 - 7,33 (m, 2H), 7,03 (d, J=5,1 Hz, 1H), 6,27 (dd, J=2,0, 17,1 Hz, 1H), 6,18 (dd, J=9,8, 17,1 Hz,1H), 5,64 (dd, J=2,0, 9,8 Hz, 1H), 5,59 - 5,53 (m, 1H), 4,19 - 3,96 (m, 1H), 2,80 - 2,56 (m, 1H), 2,26 - 1,79 (m, 5H) ESI-MS m/z 361(MH+)
Exemplo 45 Exemplo 45 (1) 4-Cloro-3-iodo-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carbonitrila (Composto 45(1))
[00360]DMF (9 mL) e hidróxido de potássio (589 mg) foram adicionados a 4- cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carbonitrila (533 mg), e a mistura obtida foi, então, agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos. Posteriormente, iodo (1,14 g) foi adicionado à mistura de reação, e a mistura obtida foi adicionalmente agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Posteriormente, uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio e hidrogênio foi adicionada à mistura de reação para diluição, e a mistura obtida foi, então, extraída com acetato de etila. A camada orgânica acumulada foi lavada com uma solução aquosa de um tiossulfato de sódio a 10%, e, em seguida, com uma solução salina saturada, e seca em sulfato de sódio anidroso, seguida por concentração a vácuo, para obter um produto de iodo correspondente. O produto de iodo obtido foi submetido à reação subsequente sem purificação adicional.
[00361]DMF (9 mL) foi adicionado ao produto de iodo obtido, e a mistura obtida foi, então, resfriada até 0°C. Posteriormente, hidreto de sódio a 60% (144 mg) foi adicionado à mistura de reação. Logo, a mistura obtida foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos, e cloreto de para-tolueno sulfonil (858 mg) foi, então, adicionada à mistura de reação a 0°C. A mistura obtida foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Posteriormente, uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi adicionada à mistura de reação, e o sólido precipitado foi coletado por filtração e foi, então, lavado com acetato de etila e água para obter um produto de interesse (767 mg, rendimento: 56%). 1H NMR(CDCl3) δ: 8,59 (s, 1H), 8,09 - 8,06 (m, 3H), 7,34 (d, J=8,0 Hz, 2H), 2,41 (s, 3H) ESI-MS m/z 458(MH+)
Exemplo 45 (2) 4-Cloro-3-(furan-2-il)-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5- carbonitrila (Composto 45(2))
[00362]DMF (10 mL) foi adicionado ao Composto 45(1) (458 mg) e tributil(furan-2-il)estanano (0,35 mL), seguido pela substituição de nitrogênio. Posteriormente, PdCl2(PPh3) (35 mg) foi adicionado à mistura de reação, e a temperatura da mistura obtida foi, então, elevada para 100°C, seguida por agitação durante 15 horas. Posteriormente, uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi adicionada à mistura de reação para diluição, e a mistura obtida foi, então, extraída com acetato de etila. A camada orgânica acumulada foi lavada com água, com uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio e hidrogênio e com uma solução salina saturada, e seca em sulfato de sódio anidroso, seguida por concentração a vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica (hexano:acetato de etila) para obter um produto de interesse (348 mg, rendimento: 88%). 1H NMR(CDCl3) δ: 8,62 (s, 1H), 8,10 (d, J=8,5 Hz, 2H), 8,08 (s, 1H), 7,55 (dd, J=0,7, 1,7 Hz, 1H), 7,34 (d, J=8,5 Hz, 2H), 6,69 (dd, J=0,7, 3,4 Hz, 1H), 6,52 (dd, J=1,7, 3,4 Hz, 1H), 2,42 (s, 3H) ESI-MS m/z 398(MH+)
Exemplo 45 (3) N-(3-(5-Ciano-3-(furan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)ciclo- hex-3-en-1-il) acrilamida (Composto 45)
[00363]1,4-Dioxano (3,0 mL) e água (0,5 mL) foram adicionados ao Composto 45(2) (80 mg), o composto do Exemplo de Referência 1(2a) (156 mg) e fosfato tripotássico (175 mg), seguido pela substituição de nitrogênio. Posteriormente, PdCl2(dppf)CH2Cl2 (24,0 mg) foi adicionado à mistura de reação, e a mistura obtida foi, então, agitada a 100°C durante 1 hora. Posteriormente, a mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, e acetato de etila e água foram, então, adicionados à mistura. Logo, a mistura obtida foi, então, filtrada através de Celite. O filtrado foi extraído com acetato de etila, e a camada orgânica acumulada foi lavada com água e, então, com uma solução salina saturada. O resultante foi seco em sulfato de sódio anidro, e, então, concentrado sob uma pressão reduzida.
[00364]THF (1 mL) e uma solução de THF (1 mL) de 1,0 M de fluoreto de tetrabutilamônio foram adicionados ao resíduo obtido, e a mistura obtida foi, então, agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, seguida por concentração a vácuo. Um tampão de fosfato de 0,067 M (pH 7,4) foi adicionado ao resíduo, e a mistura obtida foi, então, extraída com acetato de etila. A camada orgânica acumulada foi lavada com a solução salina saturada, seca em sulfato de sódio anidroso, e, então, concentrada sob uma pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica (clorofórmio:metanol) para obter um produto de acoplamento correspondente. O produto de acoplamento obtido foi submetido à reação subsequente sem purificação adicional.
[00365]Metanol (1 mL) e uma solução de 1,4-dioxano (1 mL) de 4 M de ácido clorídrico foram adicionados ao corpo de acoplamento obtido, e a mistura obtida foi, então, agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Posteriormente, a mistura de reação foi concentrada sob uma pressão reduzida. Sob uma atmosfera de nitrogênio, diclorometano (3 mL) e diisopropiletilamina (0,3 mL) foram adicionados à mistura de reação, e a mistura obtida foi, então, resfriada até 0°C. Posteriormente, cloreto de acriloila (0,03 mL) foi adicionado à mistura de reação, e a mistura obtida foi, então, agitada durante 20 minutos. Uma solução aquosa de amônia, clorofórmio e metanol foram sucessivamente adicionados à mistura de reação, e mistura assim obtida foi, então, agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Posteriormente, a mistura de reação foi extraída com clorofórmio, e a camada orgânica acumulada foi lavada com uma solução salina saturada, seca em sulfato de sódio anidroso, e, então, concentrada sob uma pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica (clorofórmio:metanol) para obter o composto título (52,2 mg, rendimento: 44%). 1H NMR(CDCl3-CD3OD) δ: 8,51 (s, 1H), 7,63 - 7,53 (m, 2H), 6,50 (dd, J=2,0, 3,2 Hz, 1H), 6,41 (dd, J=0,7, 3,2 Hz, 1H), 6,28 (dd, J=1,7, 17,1 Hz, 1H), 6,16 (dd, J=10,2, 17,1 Hz, 1H), 5,78 - 5,70 (m, 1H), 5,65 (dd, J=1,7, 10,2 Hz, 1H), 4,38 -4,26 (m, 1H), 2,68 - 2,53 (m, 1H), 2,36 - 2,07 (m, 3H), 1,91 - 1,72 (m, 2H) ESI-MS m/z 359(MH+)
Exemplo 46 N-(3-(5-Ciano-3-(furan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)ciclopent- 3-en-1-il) acrilamida (Composto 46)
[00366]O composto título foi obtido de acordo com o Exemplo 45(3), com a exceção de que o composto do Exemplo de Referência 2(2a) foi usado ao invés do composto do Exemplo de Referência 1(2a). 1H NMR(CDCl3-CD3OD) δ: 8,53 (s, 1H), 7,61 - 7,46 (m, 2H), 6,50 - 6,42 (m, 1H), 6,39 - 6,06 (m, 3H), 5,78 - 5,60 (m, 2H), 4,77 - 4,62 (m, 1H), 3,08 - 2,68 (m, 2H), 2,67 - 2,37 (m, 2H) ESI-MS m/z 345(MH+)
Exemplo 47 Exemplo 47 (1) 4-Cloro-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbaldeído (Composto 47(1))
[00367]DMF (50 mL) foi adicionado ao 4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbaldeído (1,81 g), e a mistura obtida foi, então, resfriada até 0°C. Posteriormente, hidreto de sódio a 60% (1,2 g) foi adicionado à mistura de reação, e a mistura obtida foi, então, agitada durante 30 minutos. Posteriormente, cloreto de para- toluenossulfonil (3,43 g) foi adicionado à mistura de reação, e a mistura obtida foi, então, agitada durante 1 hora. Posteriormente, gelo e água foram sucessivamente adicionados à mistura de reação, e a mistura obtida foi, então, agitada durante 30 minutos. Posteriormente, a mistura de reação foi filtrada, e o resíduo foi, então, lavado com água para obter um produto de interesse (3,28 g, rendimento: 98%). ESI-MS m/z 335(MH+)
Exemplo 47 (2) terc-butil (3-(3-formil-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)ciclo- hex-3-en-1-il)carbamato (Composto 47(2))
[00368]1,4-Dioxano (44 mL) e uma solução aquosa de 2 M de carbonato de sódio (6,57 mL) foram adicionados ao Composto 47(1) (2,20 g), o composto do Exemplo de Referência 1(2a) (2,34 g) e Pd(PPh3)4 (1,14 mg), seguido pela substituição de nitrogênio. Posteriormente, a mistura de reação foi agitada a 100°C durante 10 horas. Posteriormente, adicionou-se água à mistura de reação, e a mistura obtida foi, então, extraída com acetato de etila. A camada orgânica acumulada foi lavada com uma solução salina saturada, seca em sulfato de sódio anidroso, e, então, concentrada sob uma pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica (hexano:acetato de etila) para obter um produto de interesse (2,05 g, rendimento: 63%). ESI-MS m/z 496(MH+)
Exemplo 47 (3) Ácido 4-(5-((terc-butóxi carbonil)amino)ciclo-hex-1-en-1-il)-1- tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxilic (Composto 47(3))
[00369]Uma solução de terc-butanol (25 mL) e 2-metil-2-buteno (1,71 mL) foram adicionados ao Composto 47(2) (1,0 g), e uma solução aquosa (10 mL) de clorito de sódio (1,37 g) e fosfato de di-hidrogênio de sódio (970 mg) foi, então, adicionada à mistura anterior sob resfriamento em gelo. Logo, uma mistura obtida foi agitada durante 1,5 hora. Posteriormente, a mistura de reação foi concentrada sob uma pressão reduzida, e foi, então, extraída com clorofórmio. A camada orgânica acumulada foi lavada com a solução salina saturada, seca em sulfato de sódio anidroso, e, então, concentrada sob uma pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica (hexano:acetato de etila) para obter um produto de interesse (1,09 g, rendimento: 99%). ESI-MS m/z 512(MH+)
Exemplo 47 (4) terc-butil (3-(3-(1,2,4-oxadiazol-5-il)-1-tosil-1H-pirrolo [2,3- b]piridin-4-il)ciclo-hex-3-en-1-il)carbamato (Composto 47(4))
[00370]DMF (10 mL), HATU (1,48 g) e diisopropiletilamina (0,66 mL) foram adicionados ao Composto 47(3) (500 mg), e a mistura obtida foi, então, agitada durante 10 minutos. Posteriormente, amônia em água (0,81 mL) foi adicionada à mistura de reação, e mistura assim obtida foi, então, agitada durante 5 minutos. Posteriormente, uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio e hidrogênio foi adicionado à mistura de reação, e a mistura obtida foi, então, extraída com acetato de etila. A camada orgânica acumulada foi sucessivamente lavada com água e a solução salina saturada, e seca em sulfato de sódio anidroso, seguida por concentração a vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica (metanol:clorofórmio) para obter um produto de carbamoila correspondente (380 mg, rendimento: 78%).
[00371]N,N-Dimetilformamidadimetilacetal (3 mL) foi adicionado ao produto de carbamoila obtido, e a mistura obtida foi, então, agitada a 80°C durante 40 minutos. Posteriormente, a mistura de reação foi concentrada sob uma pressão reduzida. Uma solução aquosa de 1 M de hidróxido de sódio (0,28 mL), cloridrato de hidroxiamina (20 mg) e ácido acético (1,8 mL) foram adicionados ao resíduo obtido, e a mistura obtida foi, então, agitada em temperatura ambiente durante 20 horas, e foi adicionalmente agitada a 60°C durante 4 horas. De modo subsequente, a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 15 horas. Posteriormente, a mistura de reação foi concentrada sob uma pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica (hexano:acetato de etila) para obter um produto de interesse (32 mg, rendimento: 20%). ESI-MS m/z 536(MH+)
Exemplo 47 (5) N-(3-(3-(1,2,4-Oxadiazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)ciclo- hex-3-en-1-il) acrilamida (Composto 47)
[00372]Diclorometano (1 mL) e TFA (0,30 mL) foram adicionados ao Composto 47(4) (27 mg), e a mistura obtida foi, então, agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos. Posteriormente, a mistura de reação foi concentrada sob uma pressão reduzida. Diisopropiletilamina (25 μL) foi adicionada a uma solução de etanol (1 mL) do resíduo obtido, e a mistura obtida foi, então, resfriada até 0°C. De modo subsequente, cloreto de acriloila (5 μL) foi adicionado à mistura de reação, e a mistura obtida foi, então, agitada durante 10 minutos. Posteriormente, a solução salina saturada foi adicionada à mistura de reação, e a mistura obtida foi, então, extraída com clorofórmio. O extrato foi seco em sulfato de sódio anidroso, e, então, concentrado sob uma pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica (clorofórmio:metanol) para obter um produto de acrilamida correspondente. O produto de acrilamida obtido foi submetido à reação subsequente sem purificação adicional. THF (0,5 mL), metanol (0,5 mL) e uma solução aquosa de 2 M de hidróxido de sódio (0,3 mL) foram sucessivamente adicionadas ao produto de acrilamida obtido, e a mistura obtida foi, então, agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Posteriormente, uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi adicionada à mistura de reação, e a mistura obtida foi, então, extraída com clorofórmio. O extrato foi seco em sulfato de sódio anidroso, e, então, concentrado sob uma pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em camada delgada preparatória (clorofórmio:metanol) para obter o composto título (2 mg, rendimento: 12%). 1H NMR(DMSO-d6) δ: 12,59 (br. s., 1H), 11,71 (br. s., 1H), 8,28 (d, J=5,1 Hz, 1H), 8,23 (d, J=2,9 Hz, 1H), 8,15 (d, J=6,6 Hz, 1H), 7,01 (d, J=5,1 Hz, 1H), 6,30(dd, J=10,1, 17,0 Hz, 1H), 6,10 (dd, J=2,2, 17,0 Hz, 1H), 5,59 - 5,54 (m, 2H), 4,16 - 4,07 (m, 1H), 2,58 (dd, J=4,0, 16,5 Hz, 1H), 2,22 (br. s., 3H), 1,87 - 1,80 (m, 1H), 1,38 - 1,31 (m, 1H) ESI-MS m/z 336(MH+)
Exemplo 48 Exemplo 48 (1) 4-Cloro-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina- 3-carbaldeído (Composto 48(1))
[00373]DMF (78 mL) foi adicionado a 4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbaldeído (1,41 g), e a mistura obtida foi, então, resfriada até 0°C. Posteriormente, hidreto de sódio a 60% (625 mg) foi adicionado à mistura de reação, e a mistura obtida foi, então, agitada durante 30 minutos. Posteriormente, 2- (clorometóxi)etiltrimetil silano (2,07 mL) foi adicionado à mistura de reação, e a mistura obtida foi, então, agitada durante 1 hora. Posteriormente, uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi adicionada à mistura de reação, e a mistura obtida foi, então, extraída com acetato de etila. A camada orgânica acumulada foi sucessivamente lavada com água e com uma solução salina saturada, e seca em sulfato de sódio anidroso, seguida por concentração a vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica (hexano:acetato de etila) para obter um produto de interesse (2,03 g, rendimento: 84%). ESI-MS m/z 311(MH+)
Exemplo 48 (2) terc-butil (3-(3-formil-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)ciclo-hex-3-en-1-il)carbamato (Composto 48(2))
[00374]1,4-Dioxano (15 mL) e uma solução aquosa de 2 M de carbonato de sódio (4,5 mL) foram adicionados ao Composto 48(1) (1,4 g), o composto do Exemplo de Referência 1(2a) (2,19 g) e Pd(PPh3)4 (520 mg). Sob uma atmosfera de nitrogênio, a mistura foi agitada a 90°C durante 14 horas. Posteriormente, adicionou- se água à mistura de reação, e a mistura obtida foi, então, extraída com acetato de etila. A camada orgânica acumulada foi lavada com a solução salina saturada, seca em sulfato de sódio anidroso, e, então, concentrada sob uma pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica (hexano:acetato de etila) para obter um produto de interesse (1,78 g, rendimento: 84%). 1H NMR(CDCl3) δ: 10,06 (s, 1H), 8,35 (d, J=4,8 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,03 (d, J=4,8 Hz, 1H), 5,81 (s, 1H), 5,74 (s, 2H), 5,37 (br. s., 1H), 4,10 - 4,02 (m, 1H), 3,61 (dd, J=7,7, 8,8 Hz, 2H), 2,82 - 2,65 (m, 1H), 2,47 - 2,21 (m, 3H), 1,98 - 1,76 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 0,98 - 0,89 (m, 2H), -0,03 (s, 6H) ESI-MS m/z 472(MH+)
Exemplo 48 (3) terc-butil (3-(3-(oxazol-5-il)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)ciclo-hex-3-en-1-il)carbamato (Composto 48(3))
[00375]Metanol (2,5 mL), p-toluenossulfonilmetil isocianida (65 mg) e carbonato de potássio (46 mg) foram adicionados ao Composto 48(2) (120 mg), e a mistura obtida foi, então, agitada sob aquecimento até refluxo durante 28 horas. Posteriormente, a mistura de reação foi concentrada sob uma pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica (hexano:acetato de etila) para obter um produto de interesse (54 mg, rendimento: 42%). 1H NMR(CDCl3) δ: 8,35 (d, J=4,8 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,98 (d, J=4,8 Hz, 1H), 5,73 (s, 2H), 5,53 (br. s., 1H), 4,71 (br. s., 1H), 3,95 (br. s., 1H), 3,64 - 3,58 (m, 2H), 2,76 (d, J=16,9 Hz, 1H), 2,25 - 1,99 (m,3H), 1,93 - 1,79 (m, 1H), 1,62 (d, J=7,0 Hz, 1H), 1,47 (s, 9H), 0,98 - 0,91 (m,2H), -0,04 (s, 9H) ESI-MS m/z 511(MH+)
Exemplo 48 (4) N-(3-(3-(Oxazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)ciclo-hex-3- en-1-il) acrilamida (Composto 48)
[00376]THF (2 mL) e uma solução de THF (1 mL) de 1,0 M de fluoreto de tetrabutilamônio foram adicionados ao Composto 48(3) (52 mg), e a mistura obtida foi, então, agitada a 60°C durante 21 horas. Posteriormente, um tampão de fosfato de 0,067 M (pH 7,4) foi adicionado à mistura de reação, e a mistura obtida foi, então, extraída com acetato de etila. A camada orgânica acumulada foi lavada com a solução salina saturada, seca em sulfato de sódio anidroso, e, então, concentrada sob uma pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica (hexano:acetato de etila) para obter um grupo de proteção-produto removido correspondente. O grupo de proteção-produto removido obtido foi submetido à reação subsequente sem purificação adicional.
[00377]Uma solução de metanol (2 mL) e uma solução de 1,4-dioxano (1 mL) de 4 M de ácido clorídrico foram adicionadas ao grupo de proteção-produto removido obtido, e a mistura obtida foi, então, agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Posteriormente, a mistura de reação foi concentrada sob uma pressão reduzida. Diisopropiletilamina (0,15 mL) foi adicionada a uma solução de diclorometano (3 mL) do resíduo obtido, e a mistura assim obtida foi, então, resfriada até 0°C. Cloreto de acriloila (15 μL) foi adicionado à mistura de reação, e a mistura obtida foi, então, agitada durante 30 minutos. Posteriormente, uma solução aquosa de amônia foi adicionada à mistura de reação, e a mistura obtida foi, então, agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Posteriormente, a mistura de reação foi extraída com clorofórmio, e a camada orgânica acumulada foi lavada com uma solução salina saturada, seca em sulfato de sódio anidroso, e, então, concentrada sob uma pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica (clorofórmio:metanol) para obter o composto título (13 mg, rendimento: 38%). 1H NMR(CDCl3) δ: 8,29 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,96 (d, J=4,8 Hz, 1H), 6,31 (dd, J=1,5, 16,9 Hz, 1H), 6,13 (dd, J=9,9, 16,9Hz, 1H), 5,91 - 5,81 (m, 1H), 5,66 (dd, J=1,5, 9,9 Hz, 1H), 5,60 (br. s, 1H), 4,34 - 4,26 (m, 1H), 2,75 (d, J=18,7 Hz, 1H), 2,24 - 2,04 (m, 3H), 2,00 - 1,82 (m, 1H), 1,68 - 1,54 (m, 1H) ESI-MS m/z 335(MH+)
Exemplo 49 Exemplo 49 (1) Ácido 4-(5-((terc-butóxi carbonil)amino)ciclo-hex-1-en-1-il)-1- ((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxílico (Composto 49(1))
[00378]Terc-butanol (30 mL) e 2-metil-2-buteno (5,4 mL) foram adicionados ao Composto 48(2) (1,24 g), e uma solução aquosa (12 mL) de clorito de sódio (2,88 g) e fosfato de di-hidrogênio de sódio (2,23 g) foi, então, adicionada à mistura anterior sob resfriamento em gelo. Logo, uma mistura obtida foi agitada durante 1,5 hora. Posteriormente, a mistura de reação foi concentrada sob uma pressão reduzida, e foi, então, extraída com clorofórmio. A camada orgânica acumulada foi lavada com a solução salina saturada, seca em sulfato de sódio anidroso, e, então, concentrada sob uma pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica (hexano:acetato de etila) para obter um produto de interesse (1,15 g, rendimento: 90%). 1H NMR(DMSO-d6) δ: 12,18 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,28 (d, J=4,8 Hz, 1H), 6,99 (d, J=4,8 Hz, 1H), 6,80 (d, J=7,7 Hz, 1H), 5,67 (s, 2H), 5,54 - 5,50 (m, 1H), 3,873,67 (m, 1H), 3,60 - 3,50 (m, 2H), 2,47 - 2,34 (m, 1H), 2,24 - 2,08 (m, 3H), 1,97 - 1,77 (m, 1H), 1,62 - 1,42 (m, 1H), 1,40 - 1,35 (m, 9H), 0,85 - 0,79 (m, 2H), -0,09 - -0,11 (m, 9H) ESI-MS m/z 488(MH+)
Exemplo 49 (2) terc-butil (3-(3-(hidrazina carbonil)-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)ciclo-hex-3-en-1-il)carbamato (Composto 49(2))
[00379]DMF (6 mL), HATU (975 mg) e diisopropiletilamina (0,15 mL) foram adicionados ao Composto 49(1) (300 mg), e a mistura obtida foi, então, agitada durante 10 minutos. Posteriormente, monoidrato de hidrazina (0,18 mL) foi adicionado à mistura de reação, e a mistura obtida foi, então, agitada durante 15 minutos. Posteriormente, uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio e hidrogênio foi adicionada à mistura de reação, e a mistura obtida foi, então, extraída com acetato de etila. A camada orgânica acumulada foi sucessivamente lavada com água e com uma solução salina saturada, e seca em sulfato de sódio anidroso, seguida por concentração a vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica (clorofórmio:metanol) para obter um produto de interesse (283 mg, rendimento: 92%). 1H NMR(CDCl3) δ: 8,32 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,44 (br. s., 1H), 6,96 (d, J=4,8 Hz, 1H), 5,91 (br. s., 1H), 5,69 (s, 2H), 5,65 - 5,56 (m, 1H), 4,51 - 4,20 (m, 2H), 4,09 - 4,00 (m, 1H), 3,60 - 3,54 (m, 2H), 2,80 - 2,52 (m, 1H), 2,43 - 2,23 (m, 2H), 2,20 - 2,09 (m, 1H), 1,89 - 1,79 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 0,97 -0,88 (m, 2H), -0,05 (s, 9H) ESI-MS m/z 502(MH+)
Exemplo 49 (3) terc-butil (3-(3-(1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)ciclo-hex-3-en-1-il)carbamato (Composto 49(3))
[00380]Ortoformato de trietila (2 mL) foi adicionado ao Composto 49(2) (283 mg), e a mistura obtida foi, então, agitada sob aquecimento até refluxo durante 1,5 hora. Posteriormente, a mistura de reação foi concentrada sob uma pressão reduzida, e o resíduo obtido foi, então, purificado por cromatografia em gel de sílica (metanol:clorofórmio) para obter um produto de interesse (250 mg, rendimento: 87%). 1H NMR(CDCl3) δ: 8,50 (s, 1H), 8,38 (d, J=5,1 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,04 (d, J=5,1 Hz, 1H), 5,77 (s, 2H), 5,57 - 5,47 (m, 2H), 4,15 - 4,03 (m, 1H), 3,64 - 3,58 (m, 2H), 2,92 - 2,78 (m, 1H), 2,36 - 2,26 (m, 1H), 2,17 - 2,09 (m, 2H), 1,90 - 1,70 (m, 2H), 1,50 - 1,44 (m, 9H), 0,98 - 0,88 (m, 2H), -0,04 (s, 9H) ESI-MS m/z 512(MH+)
Exemplo 49 (4) N-(3-(3-(1,3,4-Oxadiazol-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)ciclo- hex-3-en-1-il) acrilamida (Composto 49)
[00381]THF (5 mL) e uma solução de THF (3 mL) de 1 M de fluoreto de tetrabutilamônio foram adicionados ao Composto 49(3) (240 mg), e a mistura obtida foi, então, agitada a 60°C durante 16 horas. Posteriormente, um tampão de fosfato de 0,067 M (pH 7,4) foi adicionado à mistura de reação, e a mistura obtida foi, então, extraída com acetato de etila. A camada orgânica acumulada foi lavada com a solução salina saturada, seca em sulfato de sódio anidroso, e, então, concentrada sob uma pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica (metanol:clorofórmio) para obter um grupo de proteção-produto removido correspondente. O grupo de proteção-produto removido obtido foi submetido à reação subsequente sem purificação adicional.
[00382]Hexafluoroisopropanol (1,5 mL) foi adicionado ao grupo de proteção- produto removido obtido, e a mistura obtida foi, então, agitada em um micro-ondas a 145°C durante 1,5 hora. Posteriormente, a mistura de reação foi concentrada sob uma pressão reduzida. Diisopropiletilamina (0,11 mL) foi adicionado a uma solução de etanol (4 mL) do resíduo obtido, e a mistura obtida foi, então, resfriada até 0°C. Cloreto de acriloila (32 μL) foi adicionado à mistura de reação, e a mistura obtida foi, então, agitada durante 5 minutos. Posteriormente, uma solução aquosa de amônia foi adicionada à mistura de reação, e a mistura obtida foi, então, agitada em temperatura ambiente durante 5 minutos. Posteriormente, a mistura de reação foi extraída com clorofórmio, e a camada orgânica acumulada foi lavada com uma solução salina saturada, seca em sulfato de sódio anidroso, e, então, concentrada sob uma pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica (clorofórmio:metanol) para obter o composto título (43 mg, rendimento: 28%). 1H NMR(DMSO-d6) δ: 12,64 (br. s., 1H), 9,29 (s, 1H), 8,31 (d, J=5,1 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,19 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,05 (d, J=5,1 Hz, 1H), 6,34 (dd, J=10,3, 16,9 Hz, 1H), 6,10 (dd, J=2,2, 16,9 Hz, 1H), 5,58 (dd, J=2,2, 10,3 Hz, 1H), 5,42 - 5,36 (m, 1H), 4,16 - 4,04 (m, 1H), 2,71 - 2,58 (m, 1H), 2,30 - 2,20 (m, 1H), 2,07 - 1,99 (m, 2H), 1,86 - 1,75 (m, 1H), 1,65 - 1,51 (m, 1H) ESI-MS m/z 336(MH+)
Exemplo 50 N-(3-(3-(5-Metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4- il)ciclo-hex-3-en-1-il) acrilamida (Composto 50)
[00383]O composto título foi obtido de acordo com o Exemplo 49, com a exceção de que ortoacetato de trietila foi usado ao invés do ortoformato de trietila. 1H NMR(CDCl3) δ: 10,90 (br. s., 1H), 8,44 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,39 (d, J=5,1 Hz,1H), 8,02 (s, 1H), 7,08 (d, J=5,1 Hz, 1H), 6,71 (dd, J=10,3, 16,9 Hz, 1H), 6,37(dd, J=2,0, 16,9 Hz, 1H), 5,63 - 5,58 (m, 2H), 4,82 - 4,66 (m, 1H), 2,96 (tdd, J=2,3, 4,4, 17,0 Hz, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,35 (d, J=17,2 Hz, 1H), 2,29 - 1,97 (m,3H), 1,85 - 1,69 (m, 1H) ESI-MS m/z 350(MH+)
Exemplo 51 N-(3-(3-(5-Etil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4- il)ciclo-hex-3-en-1-il) acrilamida (Composto 51)
[00384]O composto título foi obtido de acordo com o Exemplo 49, com a exceção de que ortopropionato de trietila foi usado ao invés do ortoformato de trietila. 1H NMR(CDCl3) δ: 11,42 (br. s., 1H), 8,49 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,40 (d, J=5,1 Hz,1H), 8,05 (s, 1H), 7,08 (d, J=5,1 Hz, 1H), 6,77 (dd, J=10,3, 16,9 Hz, 1H), 6,37(dd, J=2,2, 16,9 Hz, 1H), 5,64 - 5,58 (m, 2H), 4,79 - 4,67 (m, 1H), 2,99 - 2,91(m, 3H), 2,37 (d, J=17,2 Hz, 1H), 2,31 - 2,01 (m, 3H), 1,81 - 1,69 (m, 1H), 1,47 (t, J=7,5 Hz, 3H) ESI-MS m/z 364(MH+)
Exemplo 52 Exemplo 52 (1) terc-butil (3-(3-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)ciclo-hex-3-en-1-il)carbamato (Composto 52(1))
[00385]THF (3 mL) foi adicionado ao Composto 49(2) (282 mg), e a mistura obtida foi, então, resfriada até 0°C. Carbonildiimidazola (273 mg) e trietilamina (1 mL) foram adicionados à mistura de reação, e a mistura obtida foi, então, agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Posteriormente, uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio e hidrogênio foi adicionada à mistura de reação, e a mistura obtida foi, então, extraída com acetato de etila. A camada orgânica acumulada foi lavada com a solução salina saturada, seca em sulfato de sódio anidroso, e, então, concentrada sob uma pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica (metanol:clorofórmio) para obter um produto de interesse (270 mg, rendimento: 91%). 1H NMR(CDCl3) δ: 10,76 (br. s., 1H), 9,15 (br. s., 1H), 8,37 (d, J=5,1 Hz, 1H),7,97 (s, 1H), 7,44 (d, J=7,0 Hz, 1H), 7,01 (d, J=4,8 Hz, 1H), 6,44 (br. s., 1H), 5,74 (s, 2H), 5,59 (d, J=5,1 Hz, 1H), 4,28 - 3,88 (m, 1H), 3,63 - 3,57 (m, 2H), 2,93 - 2,74 (m, 1H), 2,53 - 1,87 (m, 4H), 1,54 - 1,46 (m, 10H), 0,95 (dd, J=7,5, 9,0 Hz, 2H), -0,04 (s, 9H) ESI-MS m/z 528(MH+)
Exemplo 52 (2) N-(3-(3-(5-Oxo-4,5-di-hidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)ciclo-hex-3-en-1-il) acrilamida (Composto 52)
[00386]O composto título foi obtido de acordo com o Exemplo 49(4), com a exceção de que o Composto 52(1) foi usado ao invés do Composto 49(3). 1H NMR(DMSO-d6) δ: 12,49 (br. s., 1H), 12,29 (br. s., 1H), 8,28 (d, J=5,1 Hz, 1H), 8,10 (d, J=7,7 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,03 (d, J=5,1 Hz, 1H), 6,26 (dd, J=10,6, 16,9 Hz, 1H), 6,09 (dd, J=1,8, 16,9 Hz, 1H), 5,64 - 5,50 (m, 2H), 4,16 - 3,98 (m, 1H), 2,60 (dd, J=4,9, 16,3 Hz, 1H), 2,31 - 2,08 (m, 3H), 1,95 - 1,80 (m, 1H), 1,68 - 1,53 (m, 1H) ESI-MS m/z 352(MH+)
Exemplo 53 Exemplo 53 (1) Terc-butil (3-(3-(4-metil-5-oxo-4,5-di-hidro-1,3,4-oxadiazol-2- il)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirrolo [2,3-b]piridin-4-il)ciclo-hex-3-en-1- il)carbamato (Composto 53(1))
[00387]DMF (1,2 mL) e carbonato de potássio (37 mg) foram adicionados ao Composto 52(1) (131 mg), e a mistura obtida foi, então, agitada durante 15 minutos. Posteriormente, iodometano (0,015 mL) foi adicionado à mistura de reação, e a mistura obtida foi, então, agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos. Posteriormente, adicionou-se água à mistura de reação, e a mistura obtida foi, então, extraída com acetato de etila. A camada orgânica acumulada foi lavada com a solução salina saturada, seca em sulfato de sódio anidroso, e, então, concentrada sob uma pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica (metanol:clorofórmio) para obter um produto de interesse (120 mg, rendimento: 89%). 1H NMR(CDCl3) δ: 8,36 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,02 (d, J=4,8 Hz, 1H), 5,73 (s, 2H), 5,69 - 5,65 (m, 1H), 5,12 (d, J=8,8 Hz, 1H), 4,24 - 4,08 (m, 1H), 3,62 - 3,51 (m, 5H), 2,94 - 2,77 (m, 1H), 2,33 - 2,16 (m, 3H), 2,02 - 1,87 (m, 1H), 1,82 - 1,69 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 0,97 - 0,90 (m, 2H), -0,04 (s, 9H) ESI-MS m/z 542(MH+)
Exemplo 53 (2) N-(3-(3-(4-Metil-5-oxo-4,5-di-hidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)ciclo-hex-3-en-1-il) acrilamida (Composto 53)
[00388]O composto título foi obtido de acordo com o Exemplo 49(4), com a exceção de que o Composto 53(1) foi usado ao invés do Composto 49(3). 1H NMR(DMSO-d6) δ: 12,56 (br. s., 1H), 8,28 (d, J=4,8 Hz, 1H), 8,13 - 8,08 (m, 2H), 7,01 (d, J=4,8 Hz, 1H), 6,23 (dd, J=10,3, 17,2 Hz, 1H), 6,08 (dd, J=2,6, 17,2 Hz, 1H), 5,62 - 5,53 (m, 2H), 4,29 - 3,96 (m, 1H), 3,43 (s, 3H), 2,62 - 2,52 (m, 1H), 2,33 - 2,13 (m, 3H), 1,90 - 1,86 (m, 1H), 1,69 - 1,50 (m, 1H) ESI-MS m/z 366(MH+)
Exemplo 54 Exemplo 54 (1) terc-butil (3-(3-(1,3,4-tiadiazol-2-il)-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)ciclo-hex-3-en-1-il)carbamato (Composto 54(1))
[00389]DMF (4 mL), HATU (624 mg) e diisopropiletilamina (0,28 mL) foram adicionados ao Composto 49(1) (200 mg), e a mistura obtida foi, então, agitada durante 10 minutos. Posteriormente, formoidrazida (148 mg) foi adicionado à mistura de reação, e a mistura obtida foi, então, agitada durante 30 minutos. Posteriormente, uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio e hidrogênio foi adicionada à mistura de reação, e a mistura obtida foi, então, extraída com acetato de etila. A camada orgânica acumulada foi sucessivamente lavada com água e a solução salina saturada, e seca em sulfato de sódio anidroso, seguida por concentração a vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica (clorofórmio:metanol) para obter um produto de hidrazida de acila (166 mg, rendimento: 76%). THF (5 mL) e um reagente de Lawesson (380 mg) foram adicionados o produto de hidrazida de acila obtido, e a mistura obtida foi, então, agitada a 60°C durante 2 horas. Posteriormente, uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio e hidrogênio foi adicionada à mistura de reação. A mistura obtida foi extraída com acetato de etila, e seca em sulfato de sódio anidroso, seguida por concentração a vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica (metanol:clorofórmio) para obter um produto de interesse (19 mg, rendimento: 12%). ESI-MS m/z 528(MH+)
Exemplo 54 (2) N-(3-(3-(1,3,4-Tiadiazol-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)ciclo- hex-3-en-1-il) acrilamida (Composto 54)
[00390]THF (1 mL) e a solução de THF (0,29 mL) de 1,0 M de fluoreto de tetrabutilamônio foram adicionados ao Composto 54(1) (19 mg), e a mistura obtida foi, então, agitada a 60°C durante 15 horas. Posteriormente, um tampão de fosfato de 0,067 M (pH 7,4) foi adicionado à mistura de reação, e a mistura obtida foi, então, extraída com acetato de etila. A camada orgânica acumulada foi lavada com a solução salina saturada, seca em sulfato de sódio anidroso, e, então, concentrada sob uma pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica (metanol:clorofórmio) para obter um grupo de proteção-corpo removido correspondente. O grupo de proteção-corpo removido obtido foi submetido à reação subsequente sem purificação adicional.
[00391]Diclorometano (0,5 mL) e TFA (1 mL) foram adicionados ao grupo de proteção-produto removido obtido, e a mistura obtida foi, então, agitada em temperatura ambiente durante 5 minutos. Posteriormente, a mistura de reação foi concentrada sob uma pressão reduzida. Diisopropiletilamina (3 μL) foi adicionada a uma solução de etanol (0,5 mL) do resíduo obtido, e a mistura obtida foi, então, resfriada até 0°C. Cloreto de acriloila (0,6 μL) foi adicionado à mistura de reação, e a mistura obtida foi, então, agitada durante 5 minutos. Posteriormente, uma solução aquosa de amônia foi adicionada à mistura de reação, e a mistura obtida foi, então, agitada em temperatura ambiente durante 5 minutos. Posteriormente, a mistura de reação foi extraída com clorofórmio, e a camada orgânica acumulada foi lavada com uma solução salina saturada, seca em sulfato de sódio anidroso, e, então, concentrada sob uma pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica (clorofórmio:metanol) para obter o composto título (1 mg, rendimento: 7%). 1H NMR(CDCl3) δ: 9,09 (s, 1H), 8,40 (d, J=5,1 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,65 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,10 (d, J=5,1 Hz, 1H), 6,73 (dd, J=10,3, 17,2 Hz, 1H), 6,39 (dd, J=1,8, 17,2 Hz, 1H), 5,64 (dd, J=1,8, 10,3 Hz, 1H), 5,34 (br. s., 1H), 4,78 - 4,62 (m, 1H), 3,02 - 2,98 (m, 1H), 2,36 (d, J=16,1 Hz, 1H), 2,12 - 1,82 (m, 3H), 1,47 - 1,29 (m, 1H) ESI-MS m/z 352(MH+)
Exemplo 55 Exemplo 55 (1) 4-Cloro-1-tritil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbaldeído (Composto 55(1))
[00392]DMF (50 mL) foi adicionado ao 4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbaldeído (1,81 g), e a mistura obtida foi, então, resfriada até 0°C. Posteriormente, hidreto de sódio a 60% (1,2 g) foi adicionado à mistura de reação, e a mistura obtida foi, então, agitada durante 30 minutos. Posteriormente, cloreto de tritila (5,02 g) foi adicionado à mistura de reação, e a mistura obtida foi, então, agitada em temperatura ambiente durante 40 minutos. Posteriormente, a mistura de reação foi resfriada para 0°C, e gelo e água foram sucessivamente adicionados à mistura, seguida por agitação durante 30 minutos. Posteriormente, a mistura de reação foi filtrada, e o resíduo foi, então, lavado com água. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica (hexano:acetato de etila) para obter um composto de interesse (1,49 g, rendimento: 35%). 1H NMR(DMSO-d6) δ: 10,32 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,97 (d, J=5,1 Hz, 1H), 7,37 - 7,29 (m, 9H), 7,15 - 7,12 (m, 7H) ESI-MS m/z 423(MH+)
Exemplo 55 (2) Ácido 4-cloro-1-tritil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxílico (Composto 55(2))
[00393]Um produto de interesse (1,45 g, rendimento: 98%) foi obtido de acordo com o Exemplo 49(1), com a exceção de que o Composto 55(1) foi usado ao invés do Composto 48(2). 1H NMR(DMSO-d6) δ: 12,38 (br. s., 1H), 7,91 - 7,88 (m, 2H), 7,36 - 7,27 (m, 9H), 7,21 (d, J=5,1 Hz, 1H), 7,15 - 7,08 (m, 6H) ESI-MS m/z 439(MH+)
Exemplo 55 (3) 4-Cloro-1-tritil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbo hidrazida (Composto 55(3))
[00394]Um produto de interesse (267 mg, rendimento: 86%) foi obtido de acordo com o Exemplo 49(2), com a exceção de que o Composto 55(2) foi usado ao invés do Composto 49(1). 1H NMR(DMSO-d6) δ: 9,42 (s, 1H), 7,88 (d, J=5,1 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,36 - 7,24 (m, 9H), 7,18 - 7,10 (m, 7H), 4,38 (d, J=4,0 Hz, 2H) ESI-MS m/z 453(MH+)
Exemplo 55 (4) 2-(4-Cloro-1-tritil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-1,3,4-oxadiazola (Composto 55(4))
[00395]Obteve-se um produto de interesse de acordo com o Exemplo 49(3), com a exceção de que o Composto 55(3) foi usado ao invés do Composto 49(2). 1H NMR(DMSO-d6) δ: 9,30 (s, 1H), 8,00 (d, J=5,1 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,38 - 7,27 (m, 10H), 7,20 - 7,13 (m, 6H) ESI-MS m/z 463(MH+)
Exemplo 55 (5) (S)-Terc-butil (3-(3-(1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-tritil-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-4-il)ciclo-hex-3-en-1-il)carbamato (Composto 55(5))
[00396]Sob uma atmosfera de nitrogênio, 1-butanol (43 mL) e água (17 mL) foram adicionados ao Composto 55(4) (850 mg), o composto do Exemplo de Referência 3 (711 mg), acetato de paládio(II) (82 mg), 2-diciclo-hexilfosfino-2',6'- dimetóxi bifenil (301 mg) e fosfato tripotássico (780 mg), e a mistura obtida foi, então, agitada a 110°C durante 42 horas. Posteriormente, a solução salina saturada foi adicionada à mistura de reação. A mistura obtida foi extraída com acetato de etila, e seca em sulfato de sódio anidroso, seguida por concentração a vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica (hexano:acetato de etila) para obter um produto de interesse (800 mg, rendimento: 70%). 1H NMR(CDCl3) δ: 8,46 (s, 1H), 8,00 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,31 - 7,27 (m, 9H), 7,24 - 7,16 (m, 6H), 6,85 (d, J=4,8 Hz, 1H), 5,54 (br. s., 1H), 5,41 (d, J=8,1 Hz, 1H), 4,05 (br. s., 1H), 2,88 - 2,76 (m, 1H), 2,36 - 2,22 (m, 1H), 2,12 - 2,07 (m, 2H), 1,89 - 1,70 (m, 2H), 1,47 (s, 9H) ESI-MS m/z 624(MH+)
Exemplo 55 (6) (S)-N-(3-(3-(1,3,4-Oxadiazol-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4- il)ciclo-hex-3-en-1-il) acrilamida (Composto 55)
[00397]TFA (1 mL) foi adicionado ao Composto 55(5) (100 mg), e a mistura obtida foi, então, agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Posteriormente, a mistura de reação foi concentrada sob uma pressão reduzida. A solução aquosa de 2 M de carbonato de sódio foi adicionada ao resíduo obtido, e a mistura obtida foi, então, extraída com um solvente misturado de etanol/clorofórmio. O extrato foi seco em sulfato de sódio anidroso, e, então, concentrado sob uma pressão reduzida. Etanol (0,8 mL), água (0,8 mL) e diisopropiletilamina (54 μL) foram adicionados ao resíduo obtido, e a mistura obtida foi, então, resfriada até 0°C. Cloreto de acriloila (14 μL) foi adicionado à mistura de reação, e a mistura obtida foi, então, agitada durante 5 minutos. Posteriormente, a solução salina saturada foi adicionada à mistura de reação, e a mistura obtida foi, então, extraída com clorofórmio. O extrato foi seco em sulfato de sódio anidroso, e, então, concentrada sob uma pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica (clorofórmio:metanol) para obter o composto título (38 mg, rendimento: 70%). 1H NMR(DMSO-d6) δ: 12,64 (br. s., 1H), 9,29 (s, 1H), 8,31 (d, J=5,1 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,19 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,05 (d, J=5,1 Hz, 1H), 6,34 (dd, J=10,3, 16,9 Hz, 1H), 6,10 (dd, J=2,2, 16,9 Hz, 1H), 5,58 (dd, J=2,2, 10,3 Hz, 1H), 5,42 - 5,36 (m, 1H), 4,16 - 4,04 (m, 1H), 2,71 - 2,58 (m, 1H), 2,30 - 2,20 (m, 1H), 2,07 - 1,99 (m, 2H), 1,86 - 1,75 (m, 1H), 1,65 - 1,51 (m, 1H) ESI-MS m/z 336(MH+)
Exemplo 56 N-(3-(3-(1,3,4-Oxadiazol-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il) clorohex-2-en-1-il) acrilamida (Composto 56)
[00398]1,4-Dioxano (2,4 mL) e água (0,4 mL) foram adicionados ao Composto 55(4) (100 mg), o composto do Exemplo de Referência 1(2b) (98 mg), acetato de paládio(II) (4,8 mg), 2-diciclo-hexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenil (20,6 mg) e carbonato dissódico (45,8 mg), e a mistura obtida foi, então, agitada a 130°C durante 90 minutos pelo uso de um aparelho de reação por micro-ondas. Posteriormente, adicionou-se água à mistura de reação, e a mistura obtida foi, então, extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução salina saturada, seca em sulfato de sódio anidroso, e, então, concentrada sob uma pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica (hexano:acetato de etila) para obter um produto de acoplamento. O produto de acoplamento obtido foi submetido à reação subsequente sem purificação adicional.
[00399]TFA (1 mL) foi adicionado ao produto de acoplamento obtido, e a mistura obtida foi, então, agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos. Posteriormente, a mistura de reação foi concentrada sob uma pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia básica em gel de sílica (clorofórmio:metanol) para obter um produto de amina. O produto de amina obtido foi submetido à reação subsequente sem purificação adicional.
[00400]Cloreto de metileno (2,0 mL) e diisopropiletilamina (0,30 mL) foram adicionados ao produto de amina obtido, e a mistura obtida foi, então, resfriada até 0°C. Cloreto de acriloila (0,022 mL) foi adicionado à mistura de reação, e a mistura obtida foi, então, agitada durante 30 minutos. Posteriormente, uma solução aquosa de amônia, clorofórmio e metanol foram sucessivamente adicionados à mistura de reação, e a mistura obtida foi, então, agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Posteriormente, a mistura de reação foi extraída com clorofórmio, e a camada orgânica acumulada foi lavada com uma solução salina saturada, seca em sulfato de sódio anidroso, e, então, concentrada sob uma pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica (clorofórmio:metanol) para obter o composto título (38,1 mg, rendimento: 66%). 1H NMR (CDCL3-CD3OD) δ: 8,52 (s, 1H), 8,32 (d, J=4,9 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,03 (d, J=4,9 Hz, 1H), 6,41 - 6,27 (m, 2H), 5,72 - 5,61 (m, 2H), 4,76 - 4,65 (m, 1H), 2,32 - 2,22 (m, 2H), 2,04 - 1,82 (m, 3H), 1,80 - 1,67 (m, 1H) ESI-MS m/z 336(MH+)
Exemplo 57 N-(3-(3-(1,3,4-Oxadiazol-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4- il)ciclopent-3-en-1-il) acrilamida (Composto 57)
[00401]O composto título foi obtido de acordo com o Exemplo 56, com a exceção de que o composto do Exemplo de Referência 2(2a) foi usado ao invés do composto do Exemplo de Referência 1(2b). 1H NMR (CDCL3-CD3OD) δ: 8,58 (s, 1H), 8,31 (d, J=4,9 Hz, 2H), 8,07 (s, 1H), 7,07 (d, J=4,9 Hz, 1H), 6,58 - 6,45 (m, 1H), 6,39 - 6,28 (m, 1H), 5,72 - 5,57 (m, 2H), 4,92 - 4,78 (m, 1H), 3,26 - 3,12 (m, 1H), 3,04 - 2,89 (m, 1H), 2,82 - 2,72 (m, 1H), 2,51 - 2,41 (m, 1H) ESI-MS m/z 322(MH+)
Exemplo 58 N-(3-(3-(1,3,4-Oxadiazol-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4- il)ciclopent-2-en-1-il) acrilamida (Composto 58)
[00402]O composto título foi obtido de acordo com o Exemplo 56, com a exceção de que o composto do Exemplo de Referência 2(2b) foi usado ao invés do composto do Exemplo de Referência 1(2b). 1H NMR (CDCL3-CD3OD) δ: 8,60 (s, 1H), 8,32 (d, J=4,9 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,09 (d, J=4,9 Hz, 1H), 6,47 - 6,28 (m, 2H), 5,72 - 5,60 (m, 2H), 5,27 - 5,17 (m, 1H), 2,94 - 2,83 (m, 1H), 2,70 - 2,45 (m, 2H), 2,02 - 1,91 (m, 1H) ESI-MS m/z 322(MH+)
Exemplo 59 Exemplo 59 (1) 5-(4-Cloro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)isoxazola (Composto 59(1))
[00403]Etanol (5 mL) foi adicionado a (E)-1-(4-cloro-1-(fenilsulfonil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3-(dimetilamino)prop-2-en-1-one (250 mg) e cloridrato de hidroxiamina (53 mg), e a mistura obtida foi, então, agitada a 80°C durante 2 horas. Posteriormente, adicionou-se água à mistura de reação, e a mistura obtida foi, então, extraída com acetato de etila. O extrato foi seco em sulfato de sódio anidroso, e, então, concentrado sob uma pressão reduzida. O sólido obtido foi lavado com acetato de etila e éter diisopropílico para obter um produto de interesse (191 mg, rendimento: 83%). 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,38 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,22 (s, 1H), 7,65 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,4, 7,7 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 1,8 Hz, 1H) ESI-MS m/z 360(MH+)
Exemplo 59 (2) (S)-N-(3-(3-(Isoxazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)ciclo- hex-3-en-1-il) acrilamida (Composto 59)
[00404]O composto título foi obtido de acordo com o Exemplo 45(3), com a exceção de que o Composto 59(1) foi usado ao invés do Composto 45(2). 1H-NMR (CDCl3) δ: 11,34 (br. s., 1H), 8,36 - 8,29 (m, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,04 (d, J=5,1 Hz, 1H), 6,55 - 6,43 (m, 2H), 6,40 - 6,31 (m, 2H), 5,67 - 5,63 (m, 1H), 5,51 - 5,46 (m, 1H), 4,66 - 4,57 (m, 1H), 2,98 - 2,88 (m, 1H), 2,37 - 2,28 (m, 1H), 2,16 - 2,08 (m, 1H), 1,96 - 1,75 (m, 3H) ESI-MS m/z 335(MH+)
Exemplo Comparativo 1 4-(Ciclo-hex-1-en-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
[00405]O Composto 30 descrito na Publicação Internacional n° WO 2006/127587 foi sintetizado de acordo com o método descrito nessa publicação.
Exemplo Comparativo 2 4-(Ciclopent-1-en-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
[00406]O Composto 27 descrito na Publicação Internacional n° WO 2006/127587 foi sintetizado de acordo com o método descrito nessa publicação.
Exemplo Comparativo 3 2-Metil-4-(5-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)tiazola
[00407]O Composto I-1 descrito na Publicação Internacional n° WO 2006/004984 foi sintetizado de acordo com o método descrito nessa publicação.
[00408]Doravante, as fórmulas estruturais dos compostos descritos nos Exemplos 1 a 59 e nos Exemplos Comparativos 1 a 3 serão mostradas.
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Exemplos de Teste
[00409]O composto de acordo com a presente invenção foi avaliado pelos métodos de teste a seguir:
Exemplo de Teste ITeste referente à ação para inibir várias atividades de JAK quinase (in vitro) 1. Medição da atividade de JAK1 quinase-inibitória
[00410]Mediu-se a atividade do composto da presente invenção em inibir a atividade de JAK1 quinase.
[00411]Dentre os materiais para a medição dessa atividade inibitória, um peptídeo de substrato e uma proteína quinase foram adquiridos da seguinte forma. Como tal peptídeo de substrato, adquiriu-se um peptídeo de substrato para um kit de ensaio QSS AssistTM JAK1-MSA (Carna Biosciences, Inc.). Como tal proteína quinase, adquiriu-se uma proteína JAK1 humana recombinante purificada (Carna Biosciences, Inc.).
[00412]O método para medir a atividade inibitória ocorre da seguinte forma. Primeiramente, os compostos da presente invenção foram dissolvidos em sulfóxido de dimetila (DMSO), e uma diluição serial foi, então, preparada pelo uso do DMSO. De modo subsequente, uma solução de diluição serial do composto (a concentração final de DMSO mediante uma reação de quinase: 5,0%) ou DMSO (concentração final: 5,0%) foi misturada com uma solução contendo o peptídeo de substrato (concentração final: 1 μM), cloreto de magnésio (concentração final: 5 mM) e ATP (concentração final: 75 μM) em um tampão para reação de quinase (20 mM de HEPES (pH 7,5), 2 mM de ditiotreitol e Triton X-100 a 0,01%). Posteriormente, uma proteína JAK1 foi adicionada à solução misturada, e a mistura obtida foi, então, incubada a 25°C durante 120 minutos para realizar uma reação de quinase. À solução de reação, adicionou-se EDTA a uma concentração final de 30 mM, a fim de encerrar a reação. Finalmente, com LabChip EZ Reader II (Perkin Elmer Corp.), um peptídeo de substrato não-fosforilado (S) e um peptídeo fosforilado (P) foram submetidos à eletroforese capilar de microcanal, de modo que os dois peptídeos fossem separados um do outro e fossem, então, detectados. A quantidade de uma reação de fosforilação foi obtida com base nas alturas dos picos de S e P, e a concentração do composto capaz de inibir 50% da reação de fosforilação foi definida como um valor IC50 (nM). Os dados obtidos são mostrados em uma tabela abaixo.
2. Medição da atividade inibitória de JAK2 quinase
[00413]Mediu-se a atividade do composto da presente invenção em inibir a atividade de JAK2 quinase.
[00414]Dentre os materiais para a medição dessa atividade inibitória, um peptídeo de substrato e uma proteína quinase foram adquiridos da seguinte forma. Como tal peptídeo de substrato, adquiriu-se FL-Peptide 22 (Perkin Elmer Corp.). Como tal proteína quinase, adquiriu-se uma proteína JAK2 humana recombinante purificada (Carna Biosciences, Inc.).
[00415]O método para medir a atividade inibitória ocorre da seguinte forma. Primeiramente, uma diluição serial do composto da presente invenção foi preparada através do mesmo método descrito na seção referente a JAK1. Essa diluição serial (a concentração final de DMSO mediante uma reação de quinase: 5,0%) ou DMSO (concentração final: 5,0%) foi misturado com uma solução contendo o peptídeo de substrato (concentração final: 1 μM), cloreto de magnésio (concentração final: 10 mM) e ATP (concentração final: 10 μM) em um tampão para reação de quinase (15 mM de Tris (pH 7,5), 2 mM de ditiotreitol e Tween 20 a 0,01%). Posteriormente, uma proteína JAK2 foi adicionada à solução misturada, e a mistura obtida foi, então, incubada a 25°C durante 80 minutos para realizar uma reação de quinase. À solução de reação, adicionou-se EDTA a uma concentração final de 30 mM, a fim de encerrar a reação. Após o término da reação, a medição e a análise de dados foram realizadas através dos mesmos métodos descritos na seção anterior referente a JAK1.
3. Medição da atividade inibitória de JAK3 quinase
[00416]Mediu-se a atividade do composto da presente invenção em inibir a atividade de JAK3 quinase.
[00417]Dentre os materiais para a medição dessa atividade inibitória, um peptídeo de substrato e uma proteína quinase foram adquiridos da seguinte forma. Como tal peptídeo de substrato, adquiriu-se um peptídeo de substrato para um kit de ensaio QSS AssistTM JAK3-MSA (Carna Biosciences, Inc.). Como tal proteína quinase, adquiriu-se uma proteína JAK3 humana recombinante purificada (Carna Biosciences, Inc.)
[00418]O método para medir a atividade inibitória ocorre da seguinte forma. Primeiramente, uma diluição serial do composto da presente invenção foi preparada através do mesmo método descrito na seção referente a JAK1. Essa diluição serial (a concentração final de DMSO mediante uma reação de quinase: 5,0%) ou DMSO (concentração final: 5,0%) foi misturado com uma solução contendo o peptídeo de substrato (concentração final: 1 μM), cloreto de magnésio (concentração final: 5 mM) e ATP (concentração final: 5 μM) em um tampão para reação de quinase (20 mM de HEPES (pH 7,5), 2 mM de ditiotreitol e Triton X-100 a 0,01%). Posteriormente, uma proteína JAK3 foi adicionada à solução misturada, e a mistura obtida foi, então, incubada a 25°C durante 80 minutos para realizar uma reação de quinase. À solução de reação, adicionou-se EDTA a uma concentração final de 30 mM, a fim de encerrar a reação. Após o término da reação, a medição e a análise de dados foram realizadas através dos mesmos métodos descritos na seção anterior referente a JAK1.
[00419]Como resultado, constatou-se que, conforme mostrado na Tabela 8 abaixo, o composto da presente invenção ou um sal deste apresentava uma atividade JAK3-inibitória mais forte do que cada um dos compostos descritos nas Literaturas de Patente 1 e 2, e apresentavam uma seletividade extremamente alta a JAK3. [Tabela 8]
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Exemplo de Teste 2 - Teste referente ao crescimento de células mononucleares sanguíneas periféricas humanas (PBMC)
[00420]A atividade do composto da presente invenção em inibir a reação de crescimento IL-2-dependente de PBMC humano, que é causada por JAK3, foi medida (Arthritis Rheum. 2010; 62(8): 2283-93).
[00421]Com um meio contendo 10 μg/mL de PHA-M (Sigma) (que é RPMI- 1640 (Sigma) contendo soro humano tipo AB a 10% (MP Biomedicals)), PBMC humano (C.T.L.) (densidade celular: 1 x 106 células/mL) foi culturado a 37°C em um recipiente de cultura contendo dióxido de carbono a 5% durante 3 dias. Posteriormente, a cultura foi lavada com RPMI-1640 quatro vezes, e um meio (RPMI-1640 contendo soro humano tipo AB a 10%) foi, então, adicionado à cultura resultante para preparar uma suspensão celular. As células (1 x 104 células por poço) e o composto serialmente diluído da presente invenção foram adicionadas a cada poço de uma microplaca de 96-well com fundo em formato de U, e a mistura assim obtida foi, então, culturada a 37°C em um recipiente de cultura contendo dióxido de carbono a 5% durante 30 minutos. Após a conclusão da cultura, adicionou-se IL-2 humano recombinante (Peprotech) à cultura em uma concentração final de 2 ng/mL, e a mistura obtida foi, então, agitada a 37°C em um recipiente de cultura contendo dióxido de carbono a 5% durante 2 dias (1 x 104 células/100 μl/cada poço). Após a conclusão da cultura, o resultante foi deixado em temperatura ambiente durante 30 minutos, e 100 μl de Ensaio de Viabilidade de Célula Luminescente CellTiter-Glo (Promega) foram, então, adicionados ao resultante, seguidos por agitação. Posteriormente, a mistura de reação foi deixada por 10 minutos, e a quantidade de uma luminescência derivada de células vivas em cada poço foi, então, medida com um leitor de microplaca (TECAN). A taxa de inibição do composto ao crescimento celular causado pelo estímulo de IL-2 foi calculada, e a concentração do composto capaz de inibir 50% do crescimento celular foi definida como um valor IC50 (nM). Os dados obtidos são mostrados em uma tabela abaixo.
[00422]Como resultado, constatou-se que o composto da presente invenção ou um sal deste tem um efeito inibitório de crescimento de PBMC mais forte do que aquele de cada um dos compostos descritos nas Literaturas de Patente 1 a 3. [Tabela 9]
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Exemplo de Teste 3 - Efeito terapêutico sobre artrite reumatóide
[00423]Utilizou-se artrite induzida por colágeno, que é um modelo experimental de camundongo para artrite reumatóide. Os sintomas clínicos de artrite foram classificados, as classificações obtidas foram usadas como indicadores a, e a ação do composto da presente invenção por administração oral foi confirmada. Camundongos DBA/1 macho com 6 semanas de idade (Charles River Laboratories Japan, Inc.) foram administrados com 100 μL/solução corporal (emulsão), que foi obtida misturando-se 4 mg/ mL de solução de colágeno tipo 2 bovino (Collagen Research Center) com um adjuvante completo de Freund (DIFCO) em quantidades iguais, através de uma injeção intradérmica dorsal (imunização inicial). Vinte e um dias após a imunização inicial, os camundongos foram administrados com 100 μL/solução corporal (emulsão), que foi obtida misturando-se 4 mg/ mL de solução de colágeno tipo 2 bovino (Collagen Research Center) com um adjuvante incompleto de Freund (DIFCO) em quantidades iguais, através de uma injeção intradérmica à base da cauda dos mesmos (reforço), a fim de induzir uma reação de artrite (Arthritis Rheum 2010; 62 (8): 2283-93). Sete dias após o dia de implementação do reforço (que é definido como Dia 0), o composto da presente invenção foi continuamente administrado aos camundongos por 13 dias através de administração oral de duas vezes ao dia. No Dia 7, Dia 9, Dia 12, Dia 15 e Dia 19, os sintomas clínicos de artrite foram classificados pela observação a olho nu, e a ação do composto da presente invenção foi, então, confirmada. Os sintomas clínicos para cada pata foram classificados a (0: inalterado, 1: um dedo inchado, 2: dois ou mais dedos inchados, 3: peito da pata inchado, 4: todos os dedos inchados e também o punho ou tornozelo inchados), e uma classificação total dos quatro membros foi definida como uma classificação para um camundongo individual (a classificação máxima: 16).
[00424]Como resultado, constatou-se que o composto da presente invenção apresentou um excelente efeito terapêutico sobre artrite reumatóide.
Exemplo de Teste 4 - Efeito terapêutico sobre esclerose múltipla
[00425]Utilizou-se encefalomielite autoimune experimental, que é um modelo experimental de camundongos para esclerose múltipla. Camundongos SJL/J macho com 8 semanas de idade (Charles River Laboratories Japan, Inc.) foram administrados com uma solução misturada (emulsão), que foi obtida misturando-se uma solução aquosa salina normal (1 mg/ mL) de um peptídeo (Toray Research Center, Inc.) correspondente a 139 a 151 resíduos de uma proteína proteolipídica com um adjuvante completo de Freund (DIFCO) contendo 4 mg/ mL de Mycobacterium tuberculosis morto (H37Ra) em quantidades iguais, através de injeção intradérmica em uma quantidade de 100 μL cada uma em dois sítios da porção dorsal de cada camundongo, a fim de induzir encefalomielite. Sete dias após o dia de implementação da imunização (que é definido como Dia 0), o composto da presente invenção foi continuamente administrado aos camundongos por 4 semanas através de administração oral de duas vezes ao dia. No Dia 0, Dia 2, Dia 5 e Dias 7 a 35, os sintomas clínicos de encefalomielite foram observados a olho nu, e a ação do composto da presente invenção foi, então, confirmada. Os sintomas clínicos observados foram classificados (0: sem sintomas, 1: cauda enfraquecida, 1,5: ptose completa da cauda, 2: ataxia, 3: paralisia leve das patas traseiras, 3,5: paralisia leve das patas traseiras, 4: paralisia completa das patas traseiras, 4,5: paralisia dos quatro membros, morrendo, 5: morte).
[00426]Como resultado, constatou-se que o composto da presente invenção apresentou um excelente efeito terapêutico sobre esclerose múltipla.
Exemplo de Teste 5 - Avaliação da capacidade de absorção oral
[00427]O composto da presente invenção foi suspenso ou dissolvido em HPMC a 0,5%, e a suspensão ou solução obtida foi administrada a camundongos BALB/cA através de administração oral. 0,5, 1, 2, 4 e 6 horas após a conclusão da administração oral, coletou-se sangue a partir do fundo do olho de cada camundongo, para obter plasma. A concentração do composto no plasma obtido foi medida por LCMS, e a capacidade de absorção oral foi, então, avaliada.
[00428]Como resultado, constatou-se que, após a conclusão da administração oral, o composto da presente invenção estava presente em uma concentração suficiente no plasma, e que o composto exibiu uma boa capacidade de absorção oral.

Claims (20)

1. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que possui a fórmula (I) a seguir, ou um sal deste:
Figure img0034
em que: R1 representa um grupo cicloalquila C4-C10 opcionalmente substituído, um grupo cicloalquenila C4-C10 opcionalmente substituído, um grupo de hidrocarboneto aromático C6-C14 opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico saturado ou insaturado com 4 a 10 membros opcionalmente substituído; R2 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo ciano, um grupo nitro, -C(=O)Rx, -C(=O)ORx, -C(=O)N(Rx)(Ry), - N(Rx)(Ry), -NRxC(=O)Ry, -NRxS(=O)2Ry, -NRxC(=O)ORy, -NRxC(=O)N(Ry)(Rz), - NRxS(=O)2N(Ry)(Rz), -OC(=O)Rx, -OC(=O)ORx, -OC(=O)N(Rx)(Ry), -SRx, -S(=O)2Rx, -S(=O)2ORx, um grupo alquila C1-C6 opcionalmente Rb-substituído, um grupo alquenila C2-C6 opcionalmente Rb-substituído, um grupo alquinila C2-C6 opcionalmente Rb-substituído, um grupo alcóxi C1-C6 opcionalmente Rb-substituído, um grupo cicloalquila C3-C10 opcionalmente Rc-substituído, um grupo de hidrocarboneto aromático C6-C14 opcionalmente Rc-substituído ou um grupo heterocíclico saturado ou insaturado com 4 a 10 membros opcionalmente Rc- substituído; R3 representa um átomo de halogênio, um grupo amino, um grupo hidróxi, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo alquila C1-C6, um grupo alquenila C2-C6, um grupo alquinila C2-C6 ou um grupo alcóxi C1-C6; R4 representa um grupo alquenila C2-C6 opcionalmente Rb-substituído ou um grupo alquinila C2-C6 opcionalmente Rb-substituído; Rb representa um átomo de halogênio, um grupo amino, um grupo hidróxi, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo alcóxi C1-C6, um grupo di- ou mono- (alquila C1-C6) amino ou um grupo heterocíclico saturado ou insaturado com 4 a 10 membros; Rc representa um átomo de halogênio, um grupo amino, um grupo hidróxi, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo oxo, um grupo imino, um grupo N-óxido, um grupo alquila C1-C6, um grupo alquenila C2-C6, um grupo alquinila C2-C6, um grupo alcóxi C1-C6 ou um grupo di- ou mono-(alquila C1-C6) amino; Rx, Ry e Rz, que são iguais ou diferentes, sendo que cada um representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila C1-C6, um grupo haloalquila C1-C6, um grupo alquenila C2-C6, um grupo alquinila C2-C6, um grupo cicloalquila C3-C10, um grupo hidrocarboneto aromático C6-C14 ou um grupo heterocíclico saturado ou insaturado com 4 a 10 membros; m representa um número inteiro de 0 a 3; e n representa um número inteiro de 0 a 2.
2. Composto ou um sal deste, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que um grupo com o qual o grupo cicloalquila C4C10, grupo cicloalquenila C4-C10, grupo hidrocarboneto aromático C6-C14 ou grupo heterocíclico saturado ou insaturado com 4 a 10 membros, que é representado por R1, é opcionalmente substituído é Ra, e Ra representa um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo oxo, um grupo N-óxido, - C(=O)Rx, -C(=O)ORx, -C(=O)N(Rx)(Ry), -C(=O)SRx, -C(=S)ORx, -C(=O)ON(Rx)(Ry), - N(Rx)(Ry), -NRxC(=O)Ry, -NRxS(=O)2Ry, -NRxC(=O)ORy, -NRxC(=O)N(Ry)(Rz), - NRxS(=O)2N(Ry)(Rz), -N(Rx)-ORy, =NRx, =N-ORx, -OC(=O)Rx, -OC(=S)Rx, - OC(=O)ORx, -OC(=O)N(Rx)(Ry), -OC(=S)ORx, -SRx, -S(=O)2Rx, -S(=O)2ORx, - S(=O)2N(Rx)(Ry), um grupo alquila C1-C6 opcionalmente Rb-substituído, um grupo alquenila C2-C6 opcionalmente Rb-substituído, um grupo alquinila C2-C6 opcionalmente Rb-substituído, um grupo alcóxi C1-C6 opcionalmente Rb-substituído, um grupo cicloalquila C3-C10 opcionalmente Rc-substituído, um grupo de hidrocarboneto aromático C6-C14 opcionalmente Rc-substituído ou um grupo heterocíclico saturado ou insaturado com 4 a 10 membros opcionalmente Rc- substituído.
3. Composto ou um sal deste, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 representa um grupo cicloalquenila C5-C7 opcionalmente Ra-substituído, um grupo de hidrocarboneto aromático C6-C10 opcionalmente Ra-substituído ou um grupo heterocíclico insaturado monocíclico com 4 a 7 membros opcionalmente Ra-substituído possuindo 1 a 3 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S e O.
4. Composto ou um sal deste, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 representa um grupo ciclopentenila opcionalmente Ra-substituído, grupo ciclo-hexenila, grupo fenila, grupo furanila, grupo 1H-pirazolila, grupo tiazolila, grupo oxazolila, grupo isoxazolila, grupo 1,3,4-tiadiazolila, grupo 1,2,4-oxadiazolila, grupo 1,3,4-oxadiazolila, grupo piridila, grupo di-hidropiranila, grupo di-hidrofuranila ou grupo 4,5-di-hidro-1,3,4-oxadiazolila.
5. Composto ou um sal deste, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 representa um grupo ciclopentenila, um grupo ciclo-hexenila, um grupo fenila, um grupo furanila, um grupo 1H-pirazolila, um grupo tiazolila, um grupo oxazolila, um grupo isoxazolila, um grupo 1,3,4-tiadiazolila, um grupo 1,2,4-oxadiazolila, um grupo 1,3,4-oxadiazolila, um grupo piridila, um grupo di-hidropiranila, um grupo di-hidrofuranila ou um grupo 4,5-di-hidro- 1,3,4-oxadiazolila, que é opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo amino, um grupo hidróxi, um grupo oxo, um grupo N-óxido, um grupo formila, um grupo alquila C1-C6 que é opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em um grupo hidróxi e um grupo di- ou mono-(alquila C1-C6) amino), um grupo alcóxi C1-C6 que é opcionalmente substituído por um átomo de halogênio e um grupo heterocíclico saturado com 4 a 10 membros.
6. Composto ou um sal deste, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 representa um grupo ciclopentenila; um grupo ciclo-hexenila; um grupo fenila; um grupo furanila, que é opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em um grupo formila e um grupo alquila C1-C6 que é opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em um grupo hidróxi e um grupo di- ou mono-(alquila C1-C6) amino); um grupo 1H-pirazolila, que é opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em um grupo alquila C1-C6 e um grupo heterocíclico saturado com 4 a 10 membros; um grupo tiazolila; um grupo oxazolila; um grupo isoxazolila; um grupo 1,3,4-tiadiazolila; um grupo 1,2,4-oxadiazolila; um grupo 1,3,4-oxadiazolila, que é opcionalmente substituído por um grupo alquila C1-C6; um grupo piridila, que é opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo amino, um grupo hidróxi, um grupo N-óxido, um grupo alquila C1-C6 que é opcionalmente substituído por um grupo hidróxi e um grupo alcóxi C1-C6 que é opcionalmente substituído por um átomo de halogênio; um grupo di-hidropiranila; um grupo di-hidrofuranila; ou um grupo 4,5-di-hidro-1,3,4-oxadiazolila, que é opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em um grupo oxo e um grupo alquila C1-C6.
7. Composto ou um sal deste, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 representa um átomo de hidrogênio, um grupo ciano, -C(=O)ORx, -C(=O)N(Rx)(Ry), um grupo alquila C1-C6 opcionalmente Rb-substituído, um grupo alcóxi C1-C6 opcionalmente Rb-substituído ou um grupo heterocíclico insaturado monocíclico com 4 a 7 membros opcionalmente Rc-substituído possuindo 1 a 3 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S e O.
8. Composto ou um sal deste, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 representa um átomo de hidrogênio; um grupo ciano; um grupo (alcóxi C1-C6) carbonila; um grupo carbamoíla; um grupo di- ou mono-(alquila C1-C6) carbamoíla; um grupo alquila C1C6, que é opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em um grupo hidróxi, um grupo alcóxi C1-C6, um grupo di- ou mono-(alquila C1-C6) amino e um grupo heterocíclico saturado com 4 a 10 membros; um grupo alcóxi C1-C6; ou um grupo heterocíclico completamente insaturado monocíclico com 5 ou 6 membros possuindo 1 a 3 átomos de N, que é opcionalmente substituído por um grupo alquila C1-C6.
9. Composto ou um sal deste, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, CARACTERIZADO pelo fato de que m representa 0, n representa 0 ou 1, R4 representa um grupo alquenila C2-C6, e na fórmula (I), a estrutura a seguir:
Figure img0035
é qualquer uma das estruturas a seguir:
Figure img0036
10. Composto ou um sal deste, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, CARACTERIZADO pelo fato de que: R1 representa um grupo ciclopentenila; um grupo ciclo-hexenila; um grupo fenila; um grupo furanila, que é opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em um grupo formila e um grupo alquila C1-C6 que é opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em um grupo hidróxi e um grupo di- ou mono-(alquila C1-C6)amino; um grupo 1H-pirazolila, que é opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em um grupo alquila C1-C6 e um grupo heterocíclico saturado com 4 a 10 membros; um grupo tiazolila; um grupo oxazolila; um grupo isoxazolila; um grupo 1,3,4- tiadiazolila; um grupo 1,2,4-oxadiazolila; um grupo 1,3,4-oxadiazolila, que é opcionalmente substituído por um grupo alquila C1-C6; um grupo piridila, que é opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo amino, um grupo hidróxi, um grupo N-óxido, um grupo alquila C1-C6 que é opcionalmente substituído por um grupo hidróxi e um grupo alcóxi C1-C6 que é opcionalmente substituído por um átomo de halogênio; um grupo di-hidropiranila; um grupo di-hidrofuranila; ou um grupo 4,5-di-hidro-1,3,4- oxadiazolila, que é opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em um grupo oxo e um grupo alquila C1-C6; R2 representa um átomo de hidrogênio; um grupo ciano; um grupo (alcóxi C1-C6)carbonila; um grupo carbamoíla; um grupo di- ou mono-(alquila C1-C6) carbamoíla; um grupo alquila C1-C6, que é opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em um grupo hidróxi, um grupo alcóxi C1-C6, um grupo di- ou mono-(alquila C1-C6) amino e um grupo heterocíclico saturado com 4 a 10 membros; um grupo alcóxi C1-C6; ou um grupo heterocíclico completamente insaturado monocíclico com 5 ou 6 membros possuindo 1 a 3 átomos de N, que é opcionalmente substituído por um grupo alquila C1-C6, m representa 0, n representa 0 ou 1, R4 representa um grupo alquenila C2 C6; e
Figure img0037
na fórmula (I), a estrutura a seguir: é qualquer uma das estruturas a seguir:
Figure img0038
11. Composto ou um sal deste, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é qualquer um dos compostos representados por (1) a (11) a seguir: (1) N-(3-(3-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)ciclohex-3-en-1-il) acrilamida, (2) N-(3-(3-(1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)ciclohex-3-en-1-il) acrilamida, (3) N-(3-(3-(2-metóxi-piridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)ciclohex-3-en-1- il) acrilamida, (4) N-(3-(3-(furan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)ciclohex-3-en-1-il) acrilamida, (5) N-(3-(3-(4-(hidroximetil)furan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)ciclohex-3- en-1-il) acrilamida, (6) N-(3-(3-(2,5-diidrofuran-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)ciclohex-3-en-1-il) acrilamida, (7) N-(3-(3-(oxazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)ciclohex-3-en-1-il) acrilamida, (8) N-(3-(3-(1,3,4-oxadiazol-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)ciclohex-3-en-1- il) acrilamida, (9) (S)-N-(3-(3-(1,3,4-oxadiazol-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)ciclohex-3- en-1-il) acrilamida, (10) N-(3-(3-(1,3,4-oxadiazol-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)ciclopent-3-en- 1-il) acrilamida, e (11) (S)-N-(3-(3-(isoxazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)ciclohex-3-en-1-il) acrilamida.
12. Composto ou um sal deste, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, CARACTERIZADO pelo fato de que é para uso como um medicamento.
13. Composto ou um sal deste, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, CARACTERIZADO pelo fato de que é para uso no tratamento de uma doença que envolve JAK3, que é selecionada do grupo consistindo em doença autoimune, doença alérgica, doença do sistema nervoso, doença inflamatória do intestino, psoríase, dermatite de contato, diabetes, doença celíaca, doença infecciosa viral, síndrome de dificuldade respiratória aguda (SDRA), doença do enxerto-versus-hospedeiro (DECH), rejeição a transplantes, malignidade hematológica e outros tumores malignos.
14. Composto ou um sal deste, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, CARACTERIZADO pelo fato de que é para uso na prevenção e/ou tratamento de artrite reumatoide ou esclerose múltipla.
15. Inibidor de JAK3 CARACTERIZADO pelo fato de que compreende, como um ingrediente ativo, o composto ou um sal deste, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11.
16. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende o composto ou um sal deste, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11.
17. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 16, CARACTERIZADA pelo fato de que é para uso no tratamento de uma doença que envolve JAK3 selecionada do grupo consistindo em doença autoimune, doença alérgica, doença do sistema nervoso, doença inflamatória do intestino, psoríase, dermatite de contato, diabetes, doença celíaca, doença infecciosa viral, síndrome de dificuldade respiratória aguda (SDRA), doença do enxerto-versus-hospedeiro (DECH), rejeição a transplantes, malignidade hematológica e outros tumores malignos.
18. Agente para prevenir e/ou tratar artrite reumatóide ou esclerose múltipla, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende, como um ingrediente ativo, o composto ou um sal deste, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11.
19. Uso do composto ou de um sal deste, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a produção de um medicamento para tratar uma doença que envolve JAK3, que é selecionada do grupo consistindo em doença autoimune, doença alérgica, doença do sistema nervoso, doença inflamatória do intestino, psoríase, dermatite de contato, diabetes, doença celíaca, doença infecciosa viral, síndrome de dificuldade respiratória aguda (SDRA), doença do enxerto-versus-hospedeiro (DECH), rejeição a transplantes, malignidade hematológica e outros tumores malignos.
20. Uso do composto ou de um sal deste, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a produção de um medicamento para prevenir e/ou tratar artrite reumatóide ou esclerose múltipla.
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