BR112019012264A2

BR112019012264A2 - imidazopirrolopiridina como inibidores da família jak de quinases

Info

Publication number: BR112019012264A2
Application number: BR112019012264A
Authority: BR
Inventors: Wang Aihua; M Bacani Genesis; D Venable Jennifer; D Kreutter Kevin; Leonard Kristi; S Tichenor Mark; Seierstad Mark; C Rizzolio Michele; J Krawczuk Paul; C Smith Russell; Koudriakova Tatiana; Chai Wenying
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 2016-12-16
Filing date: 2017-12-15
Publication date: 2020-01-28
Also published as: JOP20190144A1; AU2021273566B2; US20210206768A1; EP3555096B1; CN110312719B; AU2021273566A1; EP3555096A1; MY196805A; US10981911B2; CO2019006858A2; PH12019501355A1; KR102565224B1; ECSP19047936A; JP7441264B2; JP2020502141A; MX2019007084A; WO2018112382A1; CN114685505A; ES2935392T3; IL295461A

Abstract

a invenção refere-se aos compostos de 2-((1r,4r)-4-(imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6h)-il)ciclo-hexil)acetonitrila, às composições farmacêuticas contendo os mesmos, aos métodos de preparo dos mesmos e aos métodos de uso deles, incluindo os métodos para tratar estados, distúrbios e condições de doença mediadas pela jak, como a doença inflamatória intestinal.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para IMIDAZOPIRROLOPIRIDINA COMO INIBIDORES DA FAMÍLIA JAK DE QUINASES.

CAMPO DA INVENÇÃO [0001] A presente invenção refere-se a certos compostos de imidazopirrolopiridina, composições farmacêuticas contendo os mesmos, métodos de preparo dos mesmos e métodos de uso dos mesmos como inibidores da JAK e para o tratamento de estados, distúrbios e condições de doença mediados pela JAK.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [0002] Fatores internos, fatores externos ou uma combinação de ambos os fatores podem desencadear ou estar associados ao desenvolvimento de respostas imunológicas anormais no corpo. Consequentemente, estados patológicos se desenvolvem nos quais constituintes, como substâncias e tecidos que estão normalmente presentes no corpo, estão sujeitos a tal resposta imunológica. Esses estados são genericamente chamados de doenças do sistema imunológico. Como o sistema imunológico do corpo está envolvido e os danos afetam o tecido corporal, tais doenças também são chamadas de doenças autoimunes. Como tal sistema e tecido são parte do mesmo corpo, os termos doença au~ toimune e doença do sistema imunológico são usados aqui de forma intercambiável, independentemente do que desencadeia a resposta anômala do sistema imunológico. Além disso, a identidade ou o mecanismo subjacente do problema imunológico nem sempre é claro. Consulte, por exemplo, D.J. Marks, et al., Crohn’s disease: An immune deficiency state, Clinical Reviews in Allergy and Immunology 38(1), 20-31 (2010); J.D. Lalande, et al., Mycobacteria in Crohn’s disease: How innate immune deficiency may result in chronic inflammation, Expert Reviews of Clinical Immunology 6(4), 633-41 (2010); J.K. Yamamoto-Furusho, et al., Crohn’s disease: Innate immunodeficiency, World Journal

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2/427 of Gastroenterology, 12(42), 6751-55 (2006). Para uso na presente invenção, o termo doença autoimune não exclui condições cujas causas compreendem fatores ou agentes externos, como fatores ambientais ou bacterianos, e fatores internos como suscetibilidade genética. Consequentemente, uma condição como a doença de Crohn (CD) é chamada na presente invenção de uma doença autoimune, independentemente de ser acionada pelo próprio corpo ou por fatores externos. Consulte, por exemplo, J. L. Casanova, et a!., Revisiting Crohn’s disease as a primary immunodeficiency of macrophages, J. Exp. Med. 206(9), 1839-43 (2009).

[0003] Entre os vários efeitos adversos causados pelas doenças au~ toimunes, pelo menos um dos seguintes é tipicamente observado: Danos e, às vezes, destruição de tecidos, e alteração de órgãos que podem afetar o crescimento de órgãos e a função dos órgãos. Exemplos de doenças autoimunes afetam a maioria dos órgãos principais, glândulas endócrinas e exócrinas, o sangue e os músculos, e uma pluralidade de sistemas, como os sistemas digestivo, vascular, conjuntivo e nervoso. Tratamentos imunossupressores são frequentemente adotados para tratar doenças autoimunes.

[0004] Múltiplas teorias são conhecidas por explicar como as doenças autoimunes surgem, algumas focando em fatores endógenos e outras também incluindo fatores exógenos. No nível molecular, a via de sinalização Janus Kinase/transdutores de sinal e ativadores de transcrição (Jak/stat) é considerada como tendo um papel importante na transmissão de informações de sinais químicos extracelulares para o núcleo celular, resultando na regulação dos genes que estão envolvidos em atividades celulares, como imunidade. As citocinas são um exemplo de uma molécula extracelular que desempenha um papel importante na sinalização celular. Os leucócitos, como neutrófilos, são recrutados pelas

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3/427 citocinas e quimiocinas para, por fim, causar danos ao tecido em doenças inflamatórias crônicas.

[0005] A família de proteínas Janus quinase (JAK) consiste em 4 tirosina quinases, JAK1, JAK2, JAK3 e Tyk2, que são essenciais para a sinalização intracelular dos receptores de citocina tipo I e tipo II. O termo JAK refere-se a JAK1, JAK2, JAK3 ou Tyk2, ou a qualquer combinação das mesmas. Cada JAK se associa, seletivamente, com as subunidades do receptor que dimerizam (ou multimerizam) para formar receptores funcionais. De acordo com J.D. Clark, eta/., Discovery and Development of Janus Kinase (JAK) Inhibitors for Inflammatory Diseases, J. Med. Chem. 57 (12), 5023-38 (2014), a etapa de ativação ocorre quando uma citocina se liga ao seu receptor, induzindo uma multimerização (dimerização ou complexos de ordem mais alta) das subunidades receptoras. Isso aproxima as JAKs associadas a cada subunidade umas das outras, desencadeando uma série de eventos de fosforilação que resultam, em última análise, na fosforilação e ativação de transdutores de sinal e ativadores das proteínas de transcrição (STAT). Um dímero STAT fosforilado, em seguida, se transloca para o núcleo da célula, onde ele se liga aos genes-alvo, modulando sua expressão. Uma vez no núcleo, as STATs regulam a transcrição dos genes de vários mediadores no processo inflamatório por meio da ligação a sítios de reconhecimento específicos no DNA. Consulte, por exemplo, J. Med. Chem. 57 (12), 502338 (2014), citado acima. Existem evidências consideráveis que demonstram a importância da via JAK/STAT em doenças inflamatórias, autoimunes e câncer. Consulte, por exemplo, M. Coskun, et a/., Involvement of JAK/STAT signaling in the pathogenesis of inflammatory bowel disease, Pharmacological Research 76, 1-8 (2013); e J.J. O'Shea, et aL, JAKs and STATs in immunity, immunodeficiency, and cancer, The New England Journal of Medicine 368, 161-70 (2013).

[0006] As doenças inflamatórias intestinais, incluindo a doença de

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Crohn e a colite ulcerativa (UC), são caracterizadas por inflamação intestinal recorrente, ruptura da barreira epitelial e disbiose microbiana. A resposta inflamatória excessiva no trato gastrintestinal é mediada por várias citocinas pró-inflamatórias, incluindo TNFa, IFN-γ, IL-1, IL-2, IL4, IL-6, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, IL-21 e IL-23, que exercem seus efeitos sobre células do sistema imunológico inato e adaptativo, incluindo os linfócitos T e B, as células epiteliais, os macrófagos e as células dendríticas (DC). Consulte, por exemplo, Pharmacological Research 76, 1-8 (2013), citado acima; S. Danese, et at., JAK inhibition using tofacitinib for inflammatory bowel disease treatment: A hub for multiple inflammatory cytokines, American Journal of Physiology, Gastrointestinal and Liver Physiology 310, G155-62 (2016); e M.F. Neurath, Cytokines in inflammatory bowel disease, Nature Reviews Immunology 14, 329-42 (2014).

[0007] É desejável a prevenção e/ou o controle de tais excessiva respostas inflamatórias exacerbadas. À luz do mecanismo de tal resposta, conforme resumido acima, considera-se que a inibição da JAK (consulte ilustração na Figura 1 sob a forma de uma seta serrilhada mostrando um inibidor pan-JAK impactando a via de sinalização da JAK/STAT e a inflamação) evita ou controla a resposta inflamatória excessiva. Os inibidores da JAK que inibem uma pluralidade de tais proteínas JAK são aqui chamados de inibidores da JAK. Exemplos de benefícios terapêuticos de tal prevenção ou controle foram observados com otofacitinibe, um inibidor da pan-JAK biodisponível oralmente aprovado nos Estados Unidos para o tratamento da artrite reumatoide e atualmente em desenvolvimento clínico para oolite ulcerativa. Num ensaio clínico de fase 2, 194 pacientes com colite ulcerativa moderada a grave foram avaliados para eficácia clínica. Consulte, por exemplo, W.J. Sandborn, et al., Tofacitinib, an oral Janus kinase inhibitor, in active ulcerative

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5/427 colitis, The New England Journal of Medicine 367, 616-24 (2012), Informações publicadas neste ensaio indicam que os pacientes que receberam doses de 0,5, 3, 10 e 15 mg duas vezes por dia atingiram taxas de resposta clínica de 32, 48, 61 e 78%, respectivamente, em comparação com 42% observados no placebo. Foi adicionalmente relatado que o ponto final secundário da remissão clínica (pontuação Mayo < 2) foi 13, 33, 48 e 41% em comparação com 10% observado no placebo. Consulte, por exemplo, o The New England Journal of Medicine 367, 61624 (2012), citado acima. Em um ensaio clínico de UC de fase 3, 88 em cada 476 pacientes relataram remissão clínica após 8 semanas de tratamento com o tofacitinibe (10 mg duas vezes ao dia) em comparação com 10 dos 122 pacientes que receberam tratamento com placebo. Consulte WJ. Sandborn, et aí Efficacy and safety of oral tofacitinib as induction therapy in patients with moderate-to~severe ulcerative colitis: results from 2 phase 3 randomised controlled trials, J. Crohns Colitis 10, S15-S (2016). Relatórios sobre a doença de Crohn indicam que o tofacitinibe também estava em desenvolvimento para o tratamento da CD; contudo, ele foi alegadamente descontinuado devido à não realização da eficácia clínica num ensaio clínico de 4 semanas de fase 2 para CD moderada a grave. Consulte W.J. Sandborn, et aL, A phase 2 study of tofacitinib, an oral Janus kinase inhibitor, in patients with Crohn's disease, Clinical gastroenterology and hepatology: The official clinical practice journal of the American Gastroenterological Association 12, 148593 e2 (2014). Com base na literatura consultada publicamente disponível, não está ainda claro se a falha no tratamento da CD com o tofacitinibe se relaciona com o design do estudo clínico, diferenças mecanísticas entre UC e CD ou eventos adversos sistêmicos limitantes da dose. Consulte Pharmacological Research 76, 1-8 (2013), citado acima; Clinicai gastroenterology and hepatology: the official clinical practice journal of the American Gastroenterological Association 12, 1485-93 e2 (2014),

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6/427 citado acima; e C.J. Menet, et at., Triazolopyridines as selective JAK1 inhibitors: from hit identification to GLPG0634, J. Med. Chem. 57, 932342 (2014). À luz dos recursos desse inibidor da JAK, é desejável encontrar inibidores da JAK adicionais para a prevenção e/ou o controle da resposta inflamatória excessiva.

[0008] Foram relatados eventos adversos sistêmicos em relação aos ensaios clínicos da doença inflamatória intestinal (IBD) tanto na fase 2 como na fase 3 com o tofacitinibe. Consulte The New England Journal of Medicine 367, 616-24 (2012), citado acima; Clinical gastroenterology and hepatology: the official clinical practice journal of the American Gastroenterological Association 12, 1485-93 e2 (2014), citado acima; e J. Panes, et al. Efficacy and safety of oral tofacitinib for induction therapy in patients with moderate-to-severe Crohn's disease: results of a Phase 2b randomised placebo-controlled trial, J. Crohns Colitis 10, S18-S19 (2016). Estes efeitos adversos incluem diminuição das contagens absolutas de neutrófilos (ANC), colesterol total elevado (lipídio de baixa e alta densidade), perfuração intestinal e infecção. Estes eventos adversos são consistentes com os observados após o tratamento com tofacitinibe em pacientes com artrite reumatoide (RA) (consulte, por exemplo, J.M. Kremer, et al. The safety and efficacy of a JAK inhibitor in patients with active rheumatoid arthritis: Results of a double-blind, placebo-controlled phase Ila trial of three dosage levels of CP-690,550 versus placebo, Arthritis and Rheumatism 60, 1895-905 (2009)), sendo alguns dos quais provavelmente resultantes da inibição dependente de JAK2 do EPO, TPO e de fatores estimulantes de colônia (csf-2 e GM-CSF (fator estimulador de colônias de granulócitos e macrófagos)) e/ou inibição dependente da JAK1 da IL-6. Consulte Arthritis and Rheumatism 60,1895905 (2009), citado acima; e O.H. Nielsen, et al., Will novel oral formulations change the management of inflammatory bowel disease? Expert opinion on investigational drugs 25, 709-18 (2016).

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7/427 [0009] Em referência à figura 1, um medicamento administrado por via orai pode, em princípio, seguir o trato gastrintestinal da boca para o esôfago (1), para o estômago (2) através do duodeno (3) até o jejuno (4), e então, para o íieo (4) e, em seguida, para o cóion (6). As áreas relativas de absorção para tais várias partes são de aproximadamente 60% para o jejuno (4), aproximadamente 26% para o íieo (5) e aproximadamente 13% para o cólon (6). A absorção através dessas várias regiões gastrintestinais pode levar ao início da distribuição sistêmica que, por sua vez, poderia causar efeitos colaterais indesejáveis. O trato gastrintestinal tem uma área superficial muito grande. Consulte, por exemplo, H.F. Helander, et al., Surface area of the digestive tract - revisited, Scandinavian Journal of Gastroenterology 49(6), 681-89 (2014); e

K.J. Filipski, et al., Intestinal Targeting of Drugs: Rational Design Approaches and Challenges Current Topics in Medicinal Chemistry 13, 776-802 (2013). Tal área superficial de absorção extensa favorece a distribuição sistêmica de substâncias que podem passar pelas paredes das várias partes do trato intestinal e para dentro da corrente sanguínea e, por sua vez, têm o potencial de levar a efeitos colaterais indesejados de uma substância distribuída sistemlcamente. A distribuição sistêmica é representada por setas em linha tracejada na Figura 1, como permeando através das paredes do cólon para fins ilustrativos simplificados, porém tal distribuição não se limita às paredes do cólon, pois também pode ocorrer através das paredes de outras partes do trato gastrintestinal mostradas na figura 1, como aquelas do intestino delgado. Entendese também que as linhas tracejadas na Figura 1 representam a distribuição sistêmica além do trato gastrintestinal, uma vez que tal distribuição sistêmica é conhecida por ocorrer em referência à fisiologia do caminho gastrintestinal, e que tais setas de linha tracejada simplesmente se referem de maneira ilustrativa e esquemática a tal distribuição sistêmica. Consulte, por exemplo, Current Topics in Medicinal Chemistry 13,

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777-80 (2013), citado acima, para obter uma descrição do tecido intestinal, do transporte através do mesmo e do metabolismo.

[0010] Uma das principais razões para o desgaste de candidatos a fármaco é a segurança e a tolerabilidade. Consulte, por exemplo, I. Kola, ef a/., Can the pharmaceutical industry reduce attrition rates? Nature Reviews Drug discovery 3, 711-5 (2004); M.J. Waring, etaL, An analysis of the attrition of drug candidates from four major pharmaceutical companies. Nature Reviews Drug Discovery 14, 475-86 (2015); M. Hay, etaL, Clinical development success rates for investigational drugs, Nature Biotechnology 32, 40-51 (2014); e M.E. Bunnage, Getting pharmaceutical R&D back on target, Nature Chemical Biology 7, 335-9 (2011). O aumento das concentrações no tecido local do composto no tecido-alvo tencionado, com a concomitante limitação à exposição a outro tecido, pode reduzir os efeitos colaterais indesejados. Consulte, por exemplo, V.P. Torchilin, Drug targeting. European Journal of Pharmaceutical Sciences: Official Journal of the European Federation for Pharmaceutical Sciences11 Suppl 2, S81-91 (2000). Esse conceito foi amplamente aceito para certas doenças e tecidos, como o olho (consulte, por exemplo, R. Gaudana, etaL, Ocular drug delivery, The AAPS Journal 12, 34860 (2010)), a pele (consulte, por exemplo, R. Folster-Holst, etaL, Topical hydrocortisone 17-butyrate 21-propionate in the treatment of inflammatory skin diseases: pharmacological data, clinical efficacy, safety and calculation of the therapeutic index, Die Pharmazie 71, 115-21 (2016)), e o pulmão (consulte, por exemplo, J.S. Patil, et at., Pulmonary drug delivery strategies: A concise, systematic review, Lung India: official organ of Indian Chest Society 29, 44-9 (2012)). De mode similar a essas abordagens de direcionamento de tecido, o aumento das concentrações de fármaco no intestino, concomitantemente com a limitação dos níveis indesejados de fármaco em outro tecido, pode aumentar as margens de segurança. Consulte, por exemplo, LR. Wilding, etaL, Targeting of drugs

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9/427 and vaccines to the gut, Pharmacology & Therapeutics 62, 97-124 (1994); D. Charmot, Non-systemic drugs: a critical review, Current Pharmaceutical Design 18, 1434-45 (2012); E Current Topics in Medicinal Chemistry 13, em 780 (2013), citado acima. A modulação seletiva de tecido dos alvos no tecido gastrintestinal com compostos que atingem exposições sistêmicas limitadas pode potencialmente otimizar o índice terapêutico de tais compostos para o tratamento de doenças do trato gastrintestinal, incluindo colite ulcerativa e doença de Crohn. Consulte, por exemplo, O. Wolk, et a!., New targeting strategies in drug therapy of inflammatory bowel disease: mechanistic approaches and opportunities, Expert Opin. Drug Deliv. 10(9), 1275-86 (2013). O termo efeitos sistêmicos é usado na presente invenção para se referir à exposição sistêmica e aos efeitos de qualquer exposição sistêmica, embora eles nem sempre sejam os mesmos.

[0011] Como alguns inibidores da JAK conhecidos têm efeitos adversos associados aos seus efeitos sistêmicos, é desejável encontrar novos inibidores da JAK como substâncias ativas para a prevenção e/ou o controle de resposta inflamatória excessiva, e cujos efeitos sistêmicos são eliminados ou reduzidos. Além disso, é desejável encontrar inibidores da JAK com efeitos locais sobre tecidos gastrintestinais para o tratamento de condições como, mas não se limitando, a, IBD, com efeitos sistêmicos reduzidos. Devido ao papel desempenhado pelas várias proteínas da JAK, é adicionalmente desejável encontrar inibidores da panJAK.

[0012] O alvejamento do tecido intestinal pode, em princípio, ser conduzido de acordo com várias estratégias. Consulte, por exemplo, Current Topics in Medicinal Chemistry 13, nas páginas 780 a 95 (2013), citado acima, que se refere a abordagens que incluem abordagens de propriedades físico-químicas, abordagens mediadas por transporte, abordagens de profármacos e abordagens de formulação e tecnologia.

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É reconhecido, entretanto, que existem inúmeros desafios e armadilhas que são endêmicos dos programas de direcionamento de tecido e, em particular, aos compostos direcionados ao intestino, conforme descrito em Current Topics in Medicinal Chemistry 13, at 795 (2013), citado acima.

[0013] As condições de Dll podem se estender para múltiplas partes do trato gastrintestinal. Embora para fins ilustrativos simplificados apenas um sítio de doença colônica (10) seja mostrado no cólon descendente na Figura 1, a doença inflamatória intestinal pode afetar qualquer parte do trato gastrintestinal, como é o caso da doença de Crohn, ou no reto e no cólon, como ocorre com a colite ulcerativa. Consulte, por exemplo, NIDDK (National Institute of Diabetes, and Digestive and Kidney Diseases, National Institutes of Health, US Department of Health and Human Services, <http://spotidoc.com/doc/71780/crohns-disease—na~ tional-digestive-diseases-information>, acessado no dia 29 de novembro de 2016. Os sítios da doença IBD podem estar, por exemplo, (localizados no íleo), ser ileocólicos (afetando porções do ileo e do cólon), e colônicos (localizados no cólon, conforme é mostrado ilustrativamente no cólon descendente na Figura 1). Portanto, em certos cenários de doença, uma liberação de fármaco ao longo de toda ou de uma grande parte do trato intestinal pode ser desejável. Em outros cenários de doença, pode ser desejável aumentar a concentração local em qualquer dada porção do trato gastrintestinal. Ainda em outros cenários, uma combinação dessas duas formas de aplicação em locais diferentes no trato intestinal poderia ser desejável.

[0014] Um desses cenários focalizaria na aplicação de uma substância ativa que tem efeitos sistêmicos limitados devido à absorção limitada ao passar através do trato gastrintestinal, conforme exemplificado pelas setas de linha contínua na Figura 1, enquanto está disponível para

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11/427 agir em extensas porções do trato gastrintestinal (Gl), algo que é chamado na presente invenção de efeitos Gl locais. Devido aos efeitos sistêmicos reduzidos, uma gama mais ampla de dosagens podería ser avaliada para essa substância. Seria adicionalmente desejável se tal substância ativa apresentasse baixa permeabilidade, de modo que apenas uma pequena quantidade passe através da parede intestinal para dentro da corrente sanguínea para limitar os efeitos colaterais adversos indesejáveis quando ela atinge áreas não alvo.

[0015] Além disso, os inibidores da JAK são contemplados como candidatos para o tratamento de outras doenças. Eles são considerados para uso no tratamento de condições oculares, incluindo olho seco (Colligris, B., etal., Recent developments on dry eye disease treatment compounds, Saudi J. Ophthalmol. 28 (1), 19-30 (2014)), neoplasias mieloproliferativas, doenças mieloproliferativas (E.J. Baxter, et al., Acquired mutation of the tyrosine kinase JAK2 in human myeloproliferative disorders, Lancet 365, 1054-1061 (2005); C. James, et al., A unique clonal JAK2 mutation leading to constitutive signalling causes polycythaemia vera, Nature 434, 1144-1148 (2005); R. Kralovics, et al. Um ganho de mutação de função da JAK2 em distúrbios mieloproliferativos, N. Engl. J. Med. 352, 1779-1790 (2005); R. L. Levine, eta!., Activating mutation in the tyrosine kinase JAK2 in polycythemia vera, essential thrombocythemia, and myeloid metaplasia with myelofibrosis, Cancer Cell 7, 387-397 (2005); G. Wernig, et al., Efficacy of TG101348, a selective JAK2 inhibitor, in treatment of a murine model of JAK2V617F-induced polycythemia vera, Cancer Cell 13, 311-320 (2008)), sindrome mieloproliferativa, leucemia mieloide aguda, sindrome da resposta inflamatória sistêmica, artrite reumatoide juvenil de inicio sistêmico, artrite idiopática juvenil (H.W. Li, et al., Effect of miR-19a and miR-21 on the JAK/STAT signaling pathway in the peripheral blood mononuclear cells of patients with systemic juvenile idiopathic arthritis, Exp. Ther. Med. 11

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12/427 (6), 2531-2536 (2016)), reações de hipersensibilidade do tipo ΠΙ, hipersensibilidade do tipo IV, inflamação da aorta, iridocinite/uveíte/nevrite óptica, atrofia muscular espinhal juvenil, retinopatia diabética, doença nos rins diabética incluindo nefropatia diabética (F.C. Brosius, etaL, JAK inhibition in the treatment of diabetic kidney disease, Diabetologia 59(8), 1624-7, (2016); C.C. Berthier, etaL, Enhanced expression of Janus kinase-signal transducer and activator of transcription pathway members in human diabetic nephropathy, Diabetes 58(2), 469-77, (2009); E.N. Gurzov, etaL, The JAK/STAT pathway in obesity and diabetes, FEBS J. 283(16), 3002-15 (2016)), microangiopatia, inflamação (M. Kopf, et al., Averting inflammation by targeting the cytokine environment, Nature Reviews Drug Discovery 9, 703-718 (2010); J.J. O'Shea, etaL, A new modality for immunosuppression: targeting the JAK/STAT pathway, Nature Rev. Drug Discov. 3, 555-564 (2004)) inflamação crônica, doença inflamatória intestinal, incluindo colite ulcerativa (UC) e doença de Crohn (R.H. Duerr, etaL, A genome-wide association study identifies IL23R as an inflammatory bowel disease gene, Science 314, 1461-1463 (2006); M. Coskun, etaL, Involvement of JAK/STAT signaling in the pathogenesis of inflammatory bowel disease, Pharmacol. Res. 76, 1-8 (2013); M.J. Waldner, etaL, Master regulator of intestinal disease: IL-6 in chronic inflammation and cancer development, Semin. Immunol. 26(1), 75-9 (2014); S. Danese, etaL, JAK inhibition using tofacitinib for inflammatory bowel disease treatment: a hub for multiple inflammatory cytokines, Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 310 (3), G155-62 (2016); W. Strober, et aL, Proinflammatory cytokines in the pathogenesis of inflammatory bowel diseases, Gastroenterology 140, 1756-1767 (2011)), doenças alérgicas, vitiligo, dermatite atópica (R. Bissonnette, etaL, Topical tofacitinib for atopic dermatitis: a phase Ila randomized trial, Br. J. Dermatol. 175(5), 902-911 (2016); W. Amano, etaL, JAK inhibitor JTE

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052 regulates contact hypersensitivity by downmodulating T cell activation and differentiation, J. Dermatol. Sci. 84, 258-265 (2016); T. Fukuyama, et al., Topically Administered Janus-Kinase Inhibitors Tofacitinib and Oclacitinib Display Impressive Antipruritic and Anti-Inflammatory Responses in a Model of Allergic Dermatitis, J. Pharmacol. Exp. Ther. 354(3), 394-405 (2015)), alopecia areata (A.K. Alves de Medeiros, eta!., JAK3 as an Emerging Target for Topical Treatment of Inflammatory Skin Diseases, PLoS One 11(10) (2016); L. Xing, et al., Alopecia areata is driven by cytotoxic T lymphocytes and is reversed by JAK inhibition, Nat. Med. 20 (9), 1043-9 (2014)), dermatite esclerodermia, doença imunológica aguda ou crônica associada com transplante de órgãos (P.S. Changelian, et al. Prevention of organ allograft rejection by a specific Janus kinase 3 inhibitor, Science 302, 875-878 (2003); F. Behbod, et al. Concomitant inhibition of Janus kinase 3 and calcineurin-dependent signaling pathways synergistically prolongs the survival of rat heart allografts, J. Immunol, 166, 3724-3732 (2001); S. Busque, etal,. Calcineurininhibitor-free immunosuppression based on the JAK inhibitor CP-690,550: a pilot study in de novo kidney allograft recipients, Am. J. Transplant, 9, 1936-1945 (2009)), artropatia psoriática, artropatia colitica ulcerativa, doença bolhosa autoimune, anemia hemolitica autoimune, artrite reumatolde (J.M. Kremer, etal., A randomized, double-blind placebo-controlled trial of 3 dose levels of CP-690,550 versus placebo in the treatment of active rheumatoid arthritis, Arthritis Rheum. 54 (resumo do encontro anual), L40 (2006); W. Williams, et al,. A randomized placebo-controlled study of INCB018424, a selective Janus kinasei&2 (JAK1&2) inhibitor in rheumatoid arthritis (RA), Arthritis Rheum. 58, S431 (2008); N. Nishimoto, et al., Study of active controlled monotherapy used for rheumatoid arthritis, an IL-6 inhibitor (SAMURAI): evidence of clinical and radiographic benefit from an x ray reader-blinded randomised controlled trial of tocili

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14/427 zumab, Ann. Rheum. Dis. 66(9), 1162-7 (2007)), doença pulmonar intersticial associada a artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico (A. Goropevsek, etaL, The Role of STAT Signaling Pathways in the Pathogenesis of Systemic Lupus Erythematosus, Clin. Rev. Allergy Immunol· (Pré-publicação on-line) < http://www.docguide.com/role-stat-signalingpathways-pathogenesis-systemic-lupus~erythematosus?tsid-5 > 23 de maio de 2016; M. Kawasaki, etaL, Possible rote of the JAK/STAT pathways in the regulation of T cell-interferon related genes in systemic lupus erythematosus, Lupus. 20(12), 1231-9 (2011); Y. Furumoto, et at, Tofacitinib ameliorates murine lupus and its associated vascular dysfunction, Arthritis Rheumatol., (pré-publicação on-line) < https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pub~ med/27429362 > 18 de julho de 2016)), doença pulmonar associada ao lúpus eritematoso sistêmico, doença pulmonar associada a dermatomiosite/poHmiosite, asma (K. Vale, Targeting the JAK/STAT pathway in the treatment of 'Th2-high' severe asthma, Future Med. Chem. 8(4), 405-19 (2016)), espondilite anquilosante (AS) (C. Thompson, et al., Anti cytokine therapy in chronic inflammatory arthritis, Cytokine 86, 92-9 (2016), doença pulmonar associada a AS, hepatite autoimune, hepatite autoimune do tipo 1 (hepatite autoimune ou lupoide clássica), hepatite autoimune do tipo 2 (hepatite causada pelo anticorpo anti-LKM), hipoglicemia mediada autoimune, psoríase (C.L. Leonard!, et aL, Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 76~week results from a randomised, doubleblind, placebo-controlled trial (PHOENIX 1), Lancet 371, 1665-1674 (2008); G. Chan, et aL, Dose-dependent reduction in psoriasis severity as evidence of immunosuppressive activity of an oral Jak3 inhibitor in humans, Am. J. Transplant. 6, S87 (2006); K.A. Papp, et aL, Efficacy and safety of tofacitinib, an oral Janus kinase inhibitor, in the treatment of psoriasis: a phase 2b randomized placebo-controlled dose-ranging study, Br. J. Dermatol. 167, 668-677 (2012); M. Cargill, etaL A large

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15/427 scale genetic association study confirms IL12B and leads to the identification of IL23R as psoriasis-risk genes, Am. J. Hum. Genet. 80, 273-290 (2007, 1%), psoriase do tipo 1, psoriase do tipo 2, psoríase em placas, psoríase em placas crônica de moderada a grave, neutropenia autoimune, autoimunidade do esperma, esclerose múltipla (todos os subtipos, B.M. Segal, et al., Repeated subcutaneous injections of IL12/23 p40 neutralising antibody, ustekinumab, in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: a phase II, double-blind, placebo-controlled, randomised, dose-ranging study, Lancet Neurol. 7, 796-804 (2008); Z. Yan, et al., Role of the JAK/STAT signaling pathway in regulation of innate immunity in neuroinflammatory diseases, Clin. Immunol, (pré-publicação on-line) <https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27713030>, acessado em 3 de outubro de 2016; E. N. Benveniste, et al., Involvement of the janus kinase/signal transducer and activator of transcription signaling pathway in multiple sclerosis and the animal model of experimental autoimmune encephalomyelitis, J. Interferon Cytokine Res. 34(8), 577-88 (2014).; Y. Liu, et al., Therapeutic efficacy of suppressing the Jak/STAT pathway in multiple models of experimental autoimmune encephalomyelitis, J. Immunol. 192 (1), 59-72 (2014)), febre reumática aguda, síndrome de Sjõgren, síndrome/doença de Sjõgren associada à doença pulmonar (T. Fujimura, et al., Significance of lnterleukin-6/STAT Pathway for the Gene Expression of REG Io, a New Autoantigen in Sjogren's Syndrome Patients, in Salivary Duct Epithelial Cells, Clin. Rev. Allergy Immunol, (pré-publicação online) <https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27339601>, acessado em 24 de junho de 2016), trombocitopenia autoimune, neuroinflamação incluindo doença de Parkinson (Z. Yan, eta!., 3 de outubro de 2016, citado acima). Inibidores da JAK foram relatados como possuindo aplicações terapêuticas no tratamento do câncer além das doenças inflamatórias. (S.J. Thomas, et al., The role of JAK/STAT sig

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16/427 naling in the pathogenesis, prognosis and treatment of solid tumors, British J. Cancer 113, 365-71 (2015); A. Kontzias, et al., Jakinibs: A new class of kinase inhibitors in cancer and autoimmune disease, Current Opinion in Pharmacology, 12(4), 464-70 (Agosto de 2012); M. Peso, et al., Therapeutic targeting of JANUS kinases, Immunological Reviews, 223, 132-42 (Junho de 2008); P. Norman, Selective JAK inhibitors in development for rheumatoid arthritis, Expert Opinion on Investigational Drugs, 23(8), 1067-77 (Agosto de 2014)). Além disso, os inibidores de JAK poderíam ser úteis na prevenção do câncer colorretal porque a redução da inflamação no cólon podería levar à prevenção do câncer nesse órgão.

BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO [0016] As modalidades da presente invenção referem-se a certos compostos de imidazopirrolopiridina, composições farmacêuticas contendo os mesmos, métodos de preparo dos mesmos e métodos de uso dos mesmos como inibidores da JAK e para o tratamento de estados, distúrbios e condições de doença mediados pela JAK.

[0017] Algumas modalidades desta invenção são fornecidas pelos compostos de Fórmula I. Outras modalidades desta invenção são fornecidas pelos compostos de Fórmula II. Os termos compostos da invenção e composto da invenção” destinam-se a abranger pelo menos um composto selecionado a partir da lista de compostos abaixo, seja em uma forma livre de solvente ou em qualquer uma das formas hidratadas e/ou solvatadas, conforme ilustrado na presente invenção.

[0018] A presente invenção refere-se aos compostos, composições farmacêuticas contendo os mesmos, métodos de preparo e purificação dos mesmos e métodos de uso dos mesmos como inibidores da JAK, e métodos para usá-los no tratamento de estados, distúrbios e condições da doença mediados pela JAK.

[0019] As modalidades desta invenção exibem efeitos de inibição

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17/427 pan-JAK com efeitos gastrintestinais locais e efeitos sistêmicos baixos ou desprezíveis. Além disso, as modalidades desta invenção com tais características podem ser administradas por via oral.

[0020] Uma modalidade adicional da invenção é um método de tratamento de um indivíduo que sofre ou foi diagnosticado com uma doença, distúrbio ou condição clínica mediada pela JAK usando os compostos da invenção, ou agentes ativos da invenção.

[0021] Modalidades, características e vantagens adicionais da invenção ficarão evidentes a partir da descrição detalhada apresentada a seguir, e por meio da prática da invenção.

[0022] Uma modalidade da invenção é um composto da Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo

sendo que R¹ é selecionado do grupo consistindo em:

em que:

m é 0 ou 1;

n é 0 ou 1.

R⁷ e R⁸ são independentemente selecionados do grupo consistindo em H, alquila Ci-Ce, per-haloalquila Ci-Ce, cicloalquila C3-C10, heterociclila C3-C7, fenila e heteroarila de 5 ou 6 membros;

sendo que, em cada um dos ditos R⁷ e R⁸, cada um de alquila

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Ci-Ce, per-haloalquila Ci-Cs, cicloalquila C3-C10, heterociclila C3-C7, fenila e heteroarila de 5 ou 6 membros são opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, -OH, -CN, alquila C1-C4, -O-alquila Ci-Ce, -O-per-haloalquila C1-C4, fenila, -O-piridina, -Si(CH₃)₃, -(OCH₂CH₂)2-NH₂, -C(O)NH₂, C(OH)(CF₃)₂, -(CH₂)P(O)(OCH₂CH₃)₂, CH₂CN e CH₂OH; ou

R⁷ e R⁸ são tomados em conjunto com 0 nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 7 membros, sendo que 0 dito anel heterocíclico de 4 a 7 membros contém 1 a 2 heteroátomos, sendo que os ditos heteroátomos são selecionados a partir do grupo que consiste em: O, N e S(O)p, sendo p igual a 0, 1 ou 2;

dito anel heterocíclico de 4 a 7 membros é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em OH, CN, CH₂OH, -CH(CH₃)₂OH, CH₂CN, -C(O)CH₃, alquila Ci-Cs, morfolino, per-haloalquila C1-C3, fenila, benzila, piridila, flúor e O~alquila Ci-Ce;

(b)

R⁹

Λ /v _Rw N a ^r H em que R⁹ é selecionado do grupo consistindo em NH, N-OH e O: e

R¹⁰ é selecionado do grupo que consiste em alquila Ci-Ce, cicloalquila C3-C10, fenila, benzila, pirazolila, O-alquila Ci-Ce, fenóxi, NH₂, -NHCH₂-cicloalquila C3-C10, -NH-alquila Ci-Ce e -NH-fenila; sendo que no dito R¹⁰, cada um de alquila Ci-Cs e fenila é independentemente opcionalmente substituído com um ou dois substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em cicloalquila C3-C10, piperidinila, OH, CN e O-alquila Ci-Ce;

(c)

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H_?hk .N.

Y 0 **·

R¹¹ sendo que R¹¹ é selecionado do grupo consistindo em fenila, cicloalquila C3-C10 e alquila Ci-Ce, sendo que, no dito R¹¹, a alquila Ci-Ce é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em O-alquiia Ci-Ce, cicloalquila C3-C10 e piperi dinila;

(d) em que R¹² e R¹³ são independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila C1-C3 e fenila;

(e) CH2OR¹⁴, sendo que R¹⁴ é selecionado do grupo consistindo em: alquila Ci-C₆, -C(O)NHCH₂CH₂OCH₃,

(f) ou ciclo-hexila que é opcionalmente substituída com Si(CH3)3 ou fenila que é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados do grupo que consiste em -CN, SFs, -4-SO₂CH3“fenila e

R¹⁵

sendo que R¹⁵ é selecionado a partir do grupo que consiste em H, CN,CH₂OH e -csch;

(g) anel heteroarila de 5 ou 6 membros HR contendo opcionalmente 1 a 4 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S, sendo 0 dito anel heteroarila de 5 ou 6 membros HR sendo

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20/427 opcionalmente substituído com um ou dois substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, cicloalquila C3-C4, alquila CiCe, fenila, -CH₂~oxazolila, ~CH2C(O)NH~ciclopropila, -CH2C(O)₂CH₂CH3, -CH₂C(CH₃)₂OH, CN, NH₂, NHCHs e SCH₃;

(h) anel heterociclila C4-C7, sendo que 0 dito anel heterocl· clila C4-C7 é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em -CO₂CH₂CH3, SO2CH3, -COCHs, CH₂C(CH₃)₃, C(CH₃)₃, CH₃, C(O)CH₂CN, CH₂C(OH)(CH₃)₂ e 4-CN-fenila;

(i) -CH₂-NR⁴R⁵, sendo que cada um dentre R⁴ e R⁵ é independentemente selecionado do grupo que consiste em H e SO₂R⁶, sendo que R⁶ é selecionado do grupo consistindo em ciclo-hexila, fenila, opcionalmente substituída com CN e alquila C1-C5 opcionalmente substituída com CN;

(j) -”CH₂”A, em que A é selecionado do grupo consistindo em anel heteroarila de 5 membros selecionado do grupo que consiste em tiazolo, imidazolila, pirrolila e pirazolila;

anel heterocíclico

R¹⁵

em que R¹⁵ é selecionado do grupo consistindo em fenila, ciclopropila e isopropila; e

(k) (CHs) s-(OCH₂CH₂)_qOCH3, sendo que s é 1 ou 2 e q é 1,2 ou 3. [0023] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula II, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo

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π sendo que s é 0 ou 1, desde que quando s é 1, então X é selecionado do grupo que consiste em H, halogênio e metila;

quando s é 0, então X é halogênio ou metila;

Yé CH₃ou H; e

R^A é selecionado do grupo que consiste em

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS [0024] Figura 1.

[0025] Diagrama esquemático de parte do trato gastrintestinal humano, mostrado como uma renderização estendida não em escala, O duodeno (3), jejuno (4) e íleo (5) (todos mostrados esquematicamente) formam 0 intestino delgado após 0 estômago (2) e 0 esôfago (1). O intestino grosso compreende 0 cólon (6), por sua vez incluindo 0 ceco (7) e 0 apêndice (não mostrado), 0 cólon ascendente, 0 cólon transversal, 0 cólon descendente, 0 cólon sigmoide (alça no mesmo não mostrada) e 0 reto (11). O cólon transversal é a porção compreendida entre as flexões colônicas direita (8) e esquerda (9), 0 cólon ascendente se es

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22/427 tende a partir do ceco (7) até a flexão colônica direita (8) e o cóion descendente se estende a partir da flexão colônica esquerda (9) até o reto (11), Vários padrões de distribuição são ilustrados em referência ao cólon por motivos de conveniência, mas eles também podem se referir a outras partes do trato gastrintestinal. A distribuição sistêmica é representada por setas em linha tracejada na Figura 1, como permeando através das paredes do cólon para fins ilustrativos simplificados, porém tal distribuição não se limita às paredes do cólon, pois também pode ocorrer através das paredes de outras partes do trato gastrintestinal mostradas na figura 1, como aquelas do intestino delgado. A distribuição com certa penetração de tecido é representada por setas em linha sólida na Figura 1, como penetrando o tecido do cólon para fins ilustrativos simplificados, porém tal distribuição não se limita às paredes do cólon, pois também pode ocorrer através das paredes de outras partes do trato gastrintestinal mostradas na Figura 1, como as do tecido do intestino delgado. O efeito de uma modalidade de um inibidor da JAK, de acordo com esta invenção, é mostrado ilustrativamente como a ruptura da via de sinalização da JAK/STAT que, de outro modo, levaria à inflamação associada a uma doença inflamatória intestinal (IBD), como a doença de Crohn ou colite ulcerativa. A título de exemplo, mas não como uma limitação, um sítio da doença é mostrado ilustrativamente, como um sítio da doença colônica (10) no cólon descendente.

[0026] Figura 2.

[0027] Diagrama esquemático mostrando a preparaçâo/interconversão das modalidades do composto do Ex. 1.

[0028] Figura 3.

[0029] Sobreposição de padrões de difração de raios X por pó (DRXP) de alto rendimento para as seguintes modalidades do composto do Ex. 1, de baixo para cima: 1s (obtido por equilíbrio à temperatura

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23/427 ambiente em 1,4-dioxano), 3b (obtido por termociciagem em ciclo-hexanona), 1b+4 (obtido por arrefecimento por cristalização à escala de pL em metanol/água (50/50, v/v), 5 (obtido por termociciagem em clorofórmio), 6 (obtido por arrefecimento por cristalização à escala de mL em acetonitrila), 7 (obtido de 1s + 7, por sua vez obtido por equilíbrio de solvente em heptano), 7 (obtido por dessolvatação de 1s + 7, por sua vez obtido por equilíbrio de solvente em heptano), 8 (obtido por dessolvatação de modalidade 5 por calorimetria de varredura diferencial de ciclização)) e 9 (obtido por dessolvatação da modalidade 2 por calorimetria de varredura diferencial de ciclização).

[0030] Figura 4.

[0031] Sobreposição de padrões de difração de raios X por pó (DRXP) de alto rendimento para as seguintes modalidades do composto do Ex. 1, de baixo para cima: 1s (material de partida), 1a (obtido após exposição a condições de envelhecimento acelerado (AAC) (40°C e 70% de umidade relativa) várias formas de amostras da modalidade 1 s), 1b (obtido por equilíbrio do solvente à temperatura ambiente em tolueno), 1c (obtido por cristalização por arrefecimento a uma escala pL em acetato de etila/1,4-dioxano (50/50, v/v), 1d (obtido por cristalização por arrefecimento à escala de pL em acetonitrila/clorofórmio (50/50, v/v)), 1e (obtido por cristalização por arrefecimento à escala de pL em acetato de etila/1,4-dioxano (50/50, v/v)), 1f (obtido por equilíbrio em solvente à temperatura ambiente em p-xileno), 1g (obtido por equilíbrio em solvente à 50°C em anisol), 1h (obtido por cristalização por resfriamento à escala de pL em p-xileno).

[0032] Figura 5.

[0033] Sobreposição de padrões de difração de raios X por pó (DRXP) de alto rendimento para as seguintes modalidades do composto do Ex. 1, de baixo para cima: 1S, 3b (obtido por termociciagem em ciclohexanona), 3c (obtido por cristalização por resfriamento a uma escala

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24/427 pL em 1,4-dioxano), 3d (obtido por cristalização por resfriamento a uma escala pL em tetra-hldrofurano) e 3e (obtido por termociclagem em isobutanol).

[0034] Figura 6.

[0035] Difratogramas de HR-XRPD da modalidade 1 s em sua forma inicial (1s”), após uma exposição de quatro dias a 40°C e 70% de umidade relativa (1s 70RH), e após uma exposição de quatro dias a 25°C e 10% de umidade relativa (10).

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [0036] Para uso na presente invenção, os termos incluindo, contendo e compreendendo são usados em seu sentido aberto e nãolimitador.

[0037] A menos que qualificado especificamente em determinados casos de uso, o termo alquila inferior ou alquila menor se refere a um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada tendo de 1 a 8 átomos de carbono na cadeia. Os exemplos de grupos alquila incluem metila (Me), etila (Et), n~propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila (tBu), pentila, isopentila, terc-pentila, hexila, iso-hexila e grupos que, à luz da técnica e dos ensinamentos aqui fornecidos, seriam considerados equivalentes a qualquer um dos exemplos anteriormente mencionados. O termo C1.4 alquila se refere a um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada tendo de 1 a 4 átomos de carbono na cadeia.

[0038] O termo alcóxi inclui um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada com um oxigênio terminal ligando o grupo alquila ao restante da molécula. Alcóxi inclui metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, tbutóxi, pentóxi e assim por diante.

[0039] O termo arila se refere a um carbociclo aromático monocíclico (estrutura de anel tendo átomos de anel que são todos carbono) que tem 6 átomos por anel. (Os átomos de carbono nos grupos arila apresentam hibridizaçâo sp².)

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25/427 [0040]

O termo fenila representa a seguinte porção:

[0041] O termo heteroarila se refere a um heterociclo monocíclico (estrutura de anel com átomos de anel selecionados de átomos de carbono e até quatro heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre) tendo de 5 a 6 átomos de anel por heterociclo. Os exemplos ilustrativos de grupos heteroarila incluem as seguintes entidades, sob a forma de porções adequadamente ligadas:

N

[0042] Uma heterocicloalquila se refere a uma estrutura de anel monocíclica que é saturada ou parcialmente saturada e tem de 4 a 6 átomos no anel por estrutura de anel selecionada a partir de carbono, oxigênio e nitrogênio. As entidades ilustrativas, sob a forma de porções adequadamente ligadas, incluem:

'Ο[0043] O termo ciano se refere ao grupo -CN.

[0044] O termo cicloalquila se refere a um carbociclo saturado ou parcialmente saturado, monocíclico, policíclico fundido ou espiro policiclico tendo de 3 a 12 com átomos de anel por carbociclo. Os exemplos ilustrativos de grupos cicloalquila incluem as seguintes entidades, sob a forma de porções adequadamente ligadas:

[0045] O termo halogênio representa cloro, flúor, bromo ou lodo. O termo halo representa cloro, flúor, bromo ou iodo.

[0046] O termo per-haloalquila ou haloalquila se refere a um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada tendo de 1 a 6 átomos de

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26/427 carbono na cadeia, opcionalmente, substituindo hidrogênios por halogênios. O termo haloalquiia C1-4, como usado aqui, se refere a um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada tendo de 1 a 4 átomos de carbono na cadeia, opcionalmente, substituindo hidrogênios por halogênios. O termo haloalquiia Ci-δ, como usado aqui, se refere a um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada tendo de 1 a 6 átomos de carbono na cadeia, opcionalmente, substituindo hidrogênios por halogênios. Os exemplos de grupos per-haloalquila, haloalquiia incluem trifluorometila (CF3), difluorometila (CFzH), monofluorometila (CHzF), pentafluoroetila (CF2CF3), tetrafluoroetila (CHFCF3), monofluoroetila (CH2CH2F), trifluoroetila (CHzCFa), tetrafluorotrifluorometiletila (-CF(CF3)2), e grupos que, à luz da habilidade ordinária na técnica e dos ensinamentos aqui proporcionados, seriam considerados equivalentes a qualquer um dos exemplos anteriores.

[0047] Os versados na técnica reconhecerão que as espécies de grupos heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila mencionados ou ilustrados acima não são exaustivos, e que espécies adicionais no escopo desses termos definidos podem também ser selecionadas.

[0048] O termo substituído significa que 0 grupo ou a porção especificada apresenta um ou mais substituintes. O termo não substituído significa que 0 grupo especificado não apresenta quaisquer substituintes. O termo opcionalmente substituído significa que 0 grupo especificado é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes. Quando 0 termo substituído é usado para descrever um sistema estrutural, a substituição destina-se a ocorrer em qualquer posição do sistema permitida pela Valencia.

[0049] Qualquer fórmula aqui apresentada se destina a representar compostos com estruturas representadas pela fórmula estrutural, bem como certas variações ou formas. Certas estruturas podem existir como

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27/427 tautômeros. Adicionalmente, uma forma amorfa, hidratos, solvatos, polimorfos e pseudopolimorfos de tais compostos desta invenção, e misturas dos mesmos, também são contemplados como partes desta invenção.

[0050] Referência a um composto, na presente invenção, representa uma referência a qualquer um dentre: (a) a forma realmente citada de tal composto e (b) qualquer uma das formas de tal composto no meio em que o composto está sendo considerado quando nomeado. Por exemplo, a referência na presente invenção a um composto como RCOOH, abrange a referência a qualquer um dentre, por exemplo, RCOOH(s), R-COOH(soi) e R-COO-(soi). Neste exemplo, R-COOH(_S) se refere ao composto sólido, já que podería estar, por exemplo, em um tablete ou alguma outra composição ou preparação farmacêutica sólida; R-COOH(soi) se refere à forma não dissociada do composto em um solvente; e R-COO’(soi) se refere à forma dissociada do composto em um solvente, como a forma dissociada do composto em um ambiente aquoso, quer esta forma dissociada seja derivada de R-COOH, a partir de um sal do mesmo ou a partir de qualquer outra entidade que gere RCOO mediante dissociação no meio sendo considerado. Em outro exemplo, uma expressão como expor uma entidade ao composto da fórmula R-COOH se refere à exposição dessa entidade à forma ou às formas, do composto R-COOH que existe ou existem no meio em que essa exposição ocorre. Em ainda um outro exemplo, uma expressão como reagir uma entidade com um composto de fórmula R-COOH se refere à reação de (a) essa entidade em uma ou mais formas químicamente relevantes dessa entidade que existe no meio em que essa reação ocorre, com (b) uma ou mais formas quimicamente relevantes do composto R-COOH que existe no meio em que essa reação ocorre. Nesse sentido, se essa entidade estiver, por exemplo, em um ambiente aquoso, compreende-se que o composto R-COOH está nesse mesmo

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28/427 meio e, portanto, a entidade está sendo exposta a espécies como RCOOH(aq) e/ou R-COOyaq), em que o subscrito (aq) corresponde a aquoso, de acordo com seu significado convencional na química e bioquímica. Um grupo funcional de ácido carboxílico foi escolhido nestes exemplos de nomenclatura; esta escolha não tem Intenção, entretanto, de ser uma limitação, mas é meramente uma ilustração. Deve-se compreender que exemplos análogos podem ser obtidos em termos de outros grupos funcionais incluindo, mas não se limitando a, hidroxila, membros de nitrogênio básico como aqueles em aminas, e qualquer outro grupo que interaja ou se transforme de acordo com modos conhecidos no meio que contém o composto. Essas interações e transformações incluem, mas não se limitam a, dissociação, associação, tautomerismo, solvólise, inclusive hidrólise, solvatação, inclusive hidratação, protonação e desprotonação. Não são fornecidos na presente invenção exemplos adicionais nesse sentido, pois essas interações e transformações em um dado meio são conhecidas pelo versado na técnica.

[0051] Qualquer fórmula aqui apresentada se destina, também, a representar tanto formas não-identificadas como formas isotopicamente identificadas dos compostos. Os compostos isotopicamente identificados têm estruturas representadas pelas fórmulas aqui apresentadas, exceto pelo fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo que tem uma massa atômica ou um número de massa selecionados em uma forma enriquecida. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados aos compostos da invenção em uma forma que excede as abundânclas naturais incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio e oxigênio, como ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O e ¹⁷O, respectivamente. Tais compostos isotopicamente marcados são úteis em estudos metabólicos (de preferência com C¹⁴), estudos cinéticos de reação (com, por exemplo, deutério (isto é, D ou H²); ou trítio (isto é, T ou H³)), técnicas de detecção ou imageamento [como tomografia por emissão

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29/427 de positrons (PET) ou tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT)] incluindo ensaios de distribuição de tecido substrato ou fármaco ou em tratamento radioativo de pacientes. Em particular, um composto marcado com ¹⁸F ou ¹¹C pode ser particularmente preferencial para estudos de PET ou SPECT. Adicionalmente, a substituição com isotopes mais pesados, como deutério (isto é, ²H) pode render certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo maior meia-vida local /n vivo ou redução nos requisitos de dosagem. Os compostos isotopicamente marcados dessa invenção podem geralmente ser preparados mediante a realização de procedimentos revelados nos esquemas ou nos exemplos e nas preparações descritos a seguir, mediante a substituição de um reagente isotopicamente marcado prontamente disponível, por um reagente não isotopicamente marcado.

[0052] O termo alquila C_n-m se refere a uma cadeia alifática, linear ou ramificada, com um número total N de membros de carbono na cadeia que satisfaz a inequação N < s < m, com m > N.

[0053] Tautômeros” referem-se a compostos que são formas intercambiáveis de uma estrutura de composto específico e que podem variar no deslocamento dos átomos de hidrogênio e elétrons. Dessa forma, duas estruturas que têm um elemento de H em diferentes posições podem estarem equilíbrio, enquanto satisfazem as regras de valência. Por exemplo, enóis e cetonas são tautômeros, porque são rapidamente Interconvertidos pelo tratamento com ácido ou base.

[0054] Certos exemplos contêm estruturas químicas que são representadas como um (Z*) ou (E*). Quando (Z*) ou (E*) é usado no nome de um composto, a geometria absoluta da ligação dupla correspondente é desconhecida. O composto é um isômero único puro, mas a configuração absoluta não foi estabelecida. Dessa forma, um composto deno

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30/427 minado como (Z*) refere-se a um composto com uma configuração absoluta de (Z) ou (E) e um composto denominado como (E*) refere-se a um composto com uma configuração absoluta de (Z) ou (E). Nos casos em que a geometria absoluta foi confirmada, as estruturas são nomeadas usando (Z) e (E).

[0055] Os compostos desta invenção podem possuir um ou mais centros assimétricos; tais compostos podem, portanto, ser produzidos como estereoisômeros (R) -ou (S) individuais ou como uma mistura dos mesmos.

[0056] Exceto onde indicado em contrário, a descrição ou nomenclatura de um composto específico no relatório descritivo e nas reivindicações destina-se a incluir os enantiomêros individuais e as misturas, racêmicas ou caso contrário, dos mesmos. Os métodos para a determinação de estereoquímica e a separação de estereoisômeros são bem conhecidos na técnica.

[0057] Em outro exemplo, um composto zwitteriônico é abrangido aqui recorrendo-se um composto que é conhecido por formar um zwitterion, ainda que isto não esteja explicitamente mencionado na sua forma zwitteriônica. Termos como zwitterion, zwitterions e seu(s) composto(s) zwitterionico(s) sinônimo(s) é(são) nomes padrão aceitos pela IUPAC que são bem conhecidos e fazem parte dos grupos padrão de nomes científicos definidos. Nesse sentido, o nome zwitterion é atribuído à identificação de nome CHEBI:27369 pelo Dicionário de Entidades Químicas de Interesse Biológico (ChEBI ou Chemical Entities of Biological Interest) de entidades moleculares. Como é geralmente bem conhecido, um zwitterion ou composto zwitteriônico é um composto neutro que em cargas de unidade formais de sinal oposto. Às vezes, esses compostos são chamados pelo termo sais internos. Outras fontes referem-se a estes compostos como íons dipolares, embora este último termo seja considerado por outras fontes como um nome inapropriado.

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Como um exemplo específico, o ácido aminoetanoico (o aminoácido glicina) tem a fórmula H2NCH2COOH, e existe em alguns meios (nesse caso em meios neutros) sob a forma do zwitterion h-HsNCHzCOO’. Os zwitterions, compostos zwitteriônicos, sais internos e íons dipolares nos significados conhecidos e bem estabelecidos destes termos estão dentro do escopo desta invenção, como seria em qualquer caso apreciado pelos elementos versados na técnica. Pelo fato de não haver necessidade de nomear toda e qualquer das modalidades que seriam reconhecidas pelos elementos versados na técnica, nenhuma estrutura dos compostos zwitteriônicos que estão associadas com os compostos desta invenção são explicitamente fornecidas aqui. Entretanto, elas fazer parte das modalidades desta invenção. Nenhum exemplo adicional nesse sentido é fornecido aqui porque as interações e transformações em um dado meio que levam às várias formas de um dado composto são conhecidas por um versado na técnica.

[0058] Em referência a qualquer fórmula aqui apresentada, a seleção de uma porção específica a partir de uma lista de possíveis espécies para uma variável especificada não se destina a definir a mesma escolha da espécie para a variável aparecendo em outro ponto. Em outras palavras, quando uma variável aparece mais de uma vez, a escolha das espécies a partir de uma lista especificada é independente da escolha da espécie para a mesma variável em outro lugar da fórmula, exceto onde especificado em contrário.

[0059] A título de um primeiro exemplo na terminologia de substituinte, se 0 substituinte S ^exemplo for um de S¹ e S², e 0 substituinte S² _exem pio for um de S3 e S4, então, essas atribuições se referem às modalidades desta invenção dadas de acordo com as escolhas S¹ exemplo θ Si e

S²exemplo ® Ss! S¹exemplo é Si e S²exemplo é S4; S¹exemplo θ S2 6 S²exemplo é Ss!

S¹ exemplo é S2 e S²exempio é S4; e equivalentes de cada uma destas escolhas. A terminologia mais curta S¹ _exempio é uma dentre Si e 82, e S²exempio

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32/427 é uma dentre S3 e S4 é consequentemente usada na presente invenção por uma questão de brevidade, mas não como um modo de limitação. O primeiro exemplo anteriormente mencionado na terminologia de substituinte, que é declarado em termos genéricos, se destina a ilustrar as várias atribuições de substituinte aqui descritas.

[0060] Além disso, quando mais de uma atribuição for dada a qualquer membro ou substituinte, as modalidades desta invenção compreendem os vários agrupamentos que podem ser feitos a partir das atribuições mencionadas, tomadas independentemente, bem como equivalentes das mesmas. A título de um segundo exemplo sobre a terminologia dos substituintes, se for aqui descrito que 0 substituinte Sexempio é um dentre Si, S2 e 83, esta listagem se refere a modalidades desta invenção para as quais Sexempio é Si; Sexempio é S2; Sexempio é S3; Sexempio é um dentre Si e S2, Sexempio é Um dentre Si e Ss, Sexempio é Um dentre S2 0 S3, Sexempio é um dentre Si, S2 e S3; e Sexempio é qualquer equivalente de cada uma destas escolhas. A terminologia mais curta Sexempio é um dentre Si, S2 e S3 é consequentemente usada na presente invenção por uma questão de brevidade, mas não como um modo de limitação. O segundo exemplo anteriormente mencionado na terminologia de substituinte, que é declarado em termos genéricos, se destina a ilustrar as várias atribuições de substituinte aqui descritas.

[0061] A nomenclatura Ci-j com j > i, quando aplicada na presente invenção a uma classe de substituintes, se destina a fazer referência a modalidades desta invenção para as quais todo e qualquer número de membros de carbono, de i a j inclusive i e j, é realizada independentemente. A título de exemplo, 0 termo C1-4 se refere independentemente a modalidades que têm um membro de carbono (Ci), modalidades que têm dois membros de carbono (C2), modalidades que têm três membros de carbono (C3) e a modalidades que têm quatro membros de carbono (C₄).

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33/427 [0062] Uma modalidade da invenção é um composto da Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo

sendo que R¹ é selecionado do grupo consistindo em:

(a)

em que:

m é 0 ou 1;

n é 0 ou 1;

R⁷ e R⁸ são independentemente selecionados do grupo consistindo em H, alquila Ci-e, per-haloalquila Ci-Ce, cicloalquila C3-C10, heterociclila C3-C7, fenila e heteroarila de 5 ou 6 membros;

sendo que, em cada um dos ditos R⁷ e R⁸, cada um de alquila Ci-Ce, per-haloalquila Ci-Cs, cicloalquila C3-C10, heterociclila Cs-C?, fenila e heteroarila de 5 ou 6 membros são opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, -OH, -CN, alquila C1-C4, -O-alquila Ci-Ce, -O-per-haloalquila C1-C4, fenila, -O-piridina, ~Si(CH3)_3i -(OCMm^-NHz, -C(O)NH₂, C(OH)(CF₃)₂, -(CH2)P(O)(OCH₂CH3)2, CH2CN e CH₂OH; ou

R⁷ e R⁸ são tomados em conjunto com 0 nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 7 membros, sendo que 0 dito anel heterocíclico de 4 a 7 membros contém 1 a 2 heteroátomos, sendo que os ditos heteroátomos são selecionados a

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34/427 partir do grupo que consiste em: O, N e S(O)p, sendo p igual a 0, 1 ou 2;

o dito anel heterocíclico de 4 a 7 membros é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em OH, CN, CH₂OH, -CH(CH₃)₂OH, CH₂CN, -C(O)CH₃, alquila Ci-Ce, morfolino, per-haloalquila C1-C3, fenila, benzila, piridila, flúor e O-alquila Ci-Ce;

(b)

R⁹Â zy D10 N ^K H em que R⁹ é selecionado do grupo consistindo em NH, N-OH e O; e

R¹⁰ é selecionado do grupo que consiste em alquila Ci-Ce, cicloalquila C3-C10, fenila, benzila, pirazolila, O-alquila Ci-Ce, fenóxi, NH₂, -NHCH₂-cicloalquila C3-C10, -NH-alquila Ci-Cs e -NH-fenila; sendo que no dito R¹⁰, cada um de alquila Ci-Ce e fenila é independentemente opcionalmente substituído com um ou dois substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em cicloalquila C3-C10, piperidinila, OH, CN e O-alquila Ci-Ce;

(c) h₂n^n,₀.

R¹¹ sendo que R¹¹ é selecionado do grupo consistindo em fenila, cicloalquila C3-C10 e alquila Ci-Ce, sendo que, no dito R¹¹, a alquila Ci-Ce é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em O-alquila Ci-Cs, cicloalquila C3-C10 e piperidinila;

(d)

O

R¹² I ^{N Λ} _R13 em que R¹² e R¹³ são independentemente selecionados do grupo que

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35/427 consiste em alquila C1--C3 e fenila;

Ό (f) ou ciclo-hexila que é opcionalmente substituída com

Si(CH₃)3 ou fenila que é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados do grupo que consiste em -CN, SFs, -4SO₂CH3-fenila e sendo que R¹⁵ é selecionado a partir do grupo que consiste em H, -CN, CH2OH e -C=CH ;

(g) anel heteroarila de 5 ou 6 membros HR contendo opcio- nalmente 1 a 4 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S, sendo 0 dito anel heteroarila de 5 ou 6 membros HR sendo opcionalmente substituído com um ou dois substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, cicloalquila C3-C4, alquila Cr Cs, fenila, -CH2-oxazolila, -CH₂C(O)NH-ciciopropila, -CH₂C(O)2CH₂CH₃, -CH₂C(CH₃)2OH, CN, NH₂, NHCH3 e SCH₃;

(h) anel heterociclila C4-C7, sendo que 0 dito anel heteroci- clila C4-C7 é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em -CO2CH2CH3, -SOzCHs, -COCH3, CH₂C(CH₃)3, C(CH₃)₃, CH₃, C(O)CH₂CN, CH2C(OH)(CH₃)2 e 4-CN-fenila;

(i) -CH₂-NR⁴R⁵, sendo que cada um dentre R⁴ e R⁵ é independentemente selecionado do grupo que consiste em H e SO2R⁶,

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36/427 sendo que R⁶ é selecionado do grupo consistindo em ciclo-hexila, fenila, opcionalmente substituída com CN e alquila C1-C5 opcionalmente substituída com CN;

(j) -CH2-A, em que A é selecionado do grupo consistindo em anel heteroarila de 5 membros selecionado do grupo que consiste em tiazolo, imidazolila, pirrolila e pirazolila;

anel heterocíclico

R¹⁵ >

(k) -(CH2) s-(OCH2CH₂)_qOCH3, sendo que s é 1 ou 2 e q é 1,2 ou 3. [0063] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula II, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo

quando s é 0, então X é halogênio ou metila;

Yé CH3OU H; e

R^A é selecionado do grupo que consiste em

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[0064] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula I, sendo que R¹ é

em que:

m é 0 ou 1;

n é 0 ou 1;

R⁷ e R⁸ são independentemente selecionados do grupo consistindo em H, alquila C1-6, per-haloalquila Ci-Ce, cicloalquila C3-C10, heterociclila Ca-C?, fenila e heteroarila de 5 ou 6 membros;

sendo que, em cada um dos ditos R⁷ e R⁸, cada um de alquila C1-C6, per-haloalquila Ci-Cs, cicloalquila C3-C10, heterociclila C3-C7, fenila e heteroarila de 5 ou 6 membros são opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, OH, -CN, alquila C1-C4, -O-alquila Ci-Ce, -O-per-haloalquila C1-C4, fenila, -O-piridina, -Si(CH₃)₃, -(OCH₂CH₂)2-NH₂, -C(O)NH₂, -C(OH)(CF₃)₂, -(CH₂)P(O)(OCH₂CH₃)₂, CH₂CN e CH₂OH.

[0065] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula I, sendo que R¹ é

_R8< /

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38/427 em que:

m é 0 ou 1; η é 0 ou 1;

R⁷ e R⁸ são tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 7 membros, sendo que o dito anel heterocíclico de 4 a 7 membros contém 1 a 2 heteroátomos, sendo que os ditos heteroátomos são selecionados a partir do grupo que consiste em: O, N e S(O)_P, sendo p igual a 0, 1 ou 2;

o dito anel heterocíclico de 4 a 7 membros é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em OH, CN, CH₂OH, -CH(CH₃)2OH, CH₂CN, -C(O)CH₃, alquila Ci-Cs, morfolino, per-haloalquila C1-C3, fenila, benzila, piridila, flúor e O~alquila Ci-Ce.

[0066] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula I, sendo que R¹ é em que R⁹ é selecionado do grupo consistindo em NH, N-OH e O; e

R¹⁰ é selecionado do grupo que consiste em alquila Ci-Cs, cicloalquila C3-C10, fenila, benzila, pirazolila, O-alquila Ci-Ce, fenóxi, NH₂, -NHCH₂Cicloalquila C3-C10, ~NH~alquila Ci-Ce e -NH-fenila; sendo que no dito R¹⁰, cada um de alquila Ci-Ce e fenila é independentemente opcionalmente substituído com um ou dois substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em cicloalquila C₃-Cio, piperidinila, OH, CN e O-alquila Ci-Ce.

[0067] Uma modalidade adicional da invenção é um composto de Fórmula I, sendo que R¹⁰ é selecionado do grupo que consiste em

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e

H₃cy [0068] Uma modalidade adicional da invenção é um composto de

Fórmula I, onde R⁹ é NH ou N-OH e onde R¹⁰ é selecionado do grupo que consiste em

[0069] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula I, sendo que R¹ é ^η ₂ν^ν._ο^χ

Rl1 sendo que R¹¹ é selecionado do grupo consistindo em fenila, cicloalquila C3-C10 e alquila Ci-Cs, sendo que, no dito R¹¹, a alquila Ci-Ce é opcio nalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em O-alquila Ci-Ce, cicloalquila C3-C10 e piped dinila.

[0070] Uma modalidade adicional da invenção é um composto de Fórmula I, sendo que R¹¹ é selecionado do grupo que consiste em

[0071] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da

Fórmula I, sendo que R¹ é o

9!

Rⁱ² j.^N

R¹³ em que R¹² e R¹³ são independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila C-C3 e fenila.

[0072] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da

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Fórmula I, sendo que R¹ é CH2OR¹⁴, sendo que R¹⁴ é selecionado do grupo consistindo em: alquila Ci-C₆, -C(O)NHCH₂CH₂OCH₃,

[0073] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula I, sendo que R¹ é ou ciclo-hexila, que é opcionalmente substituída com Si(CH₃)₃ ou fenila, que é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados do grupo que consiste em -CN, SF5, -4-SO₂CH3-fenila e

sendo que R¹⁵ é selecionado a partir do grupo que consiste em H, -CN, CH2OH e -C-CH;

[0074] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula I, sendo que R¹ é anel heteroarila de 5 ou 6 membros HR contendo opcionalmente 1 a 4 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S, sendo 0 dito anel heteroarila de 5 ou 6 membros HR opcionalmente substituído com um ou dois substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, cicloalquila C3-C4, alquila Ci-Cs, fenila, -CH₂-oxazolila, -CH2C(O)NH-cidopropila, -CH₂C(O)2CH2CH3, CH₂C(CH₃)₂OH, CN, NH₂, NHCH3 e SCH₃.

[0075] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula I, sendo que R¹ é anel heterociclila C4-C7, sendo que 0 dito anel heterociclila C4-C7 é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em -CO2CH2CH3, SO2CH3, -COCH3, CH₂C(CH₃)₃, C(CH₃)₃, CH3, C(O)CH₂CN, CH₂C(OH) (CH₃)₂ e 4-CN-fenila.

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41/427 [0076] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula I, sendo que R¹ é -CH2-NR⁴R⁵, sendo que cada um dentre R⁴e R⁵ é independentemente selecionado do grupo que consiste em H e SO2R⁶, sendo que R⁶ é selecionado do grupo consistindo em ciclo-hexila, fenila opcionalmente substituída com CN e alquila C1-C5 opcionalmente substituída com CN.

[0077] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula I, sendo que R¹ é -CHz-A, sendo que A é selecionado do grupo que consiste em anel heteroarila de 5 membros selecionado do grupo que consiste em tiazolo, imidazolila, pirrolila e pirazolila;

anel heterocíclico em que R¹⁵ é selecionado do grupo consistindo em fenila, ciclopropila e isopropila; e .0 [0078] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula I, sendo que R¹ é -(CH2) _s-(OCH₂CH2)qOCH3, sendo que s é 1 ou 2, e q é 1,2 ou 3.

[0079] Uma modalidade adicional da invenção é uma composição farmacêutica para tratar uma doença, distúrbio ou condição médica mediada pela atividade da JAK, que compreende uma quantidade eficaz de pelo menos uma entidade química selecionada dentre os compostos da Fórmula I.

[0080] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula II, sendo que R^A é

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OH

À- H v—N é 1; Yé H; eXé Cl.

[0081] Uma modalidade adicional da

Fórmula II, sendo que R^A é

OH

H

V-N invenção é um composto da é 1; Yé H; eXé Br.

[0082] Uma modalidade adicional da Fórmula II, sendo que R^A é

OH ^-4^^H

V-N invenção é um composto da é 1; Yé H; eXé F.

[0083] Uma modalidade adicional da Fórmula II, sendo que R^A é

OH ^-4 H \_-N invenção é um composto da sé1; YéCH₃;eXéH.

[0084] Uma modalidade adicional da um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, selecionado do grupo consistindo em invenção é um composto ou

2-(1~((1r_J4r)~4~(Cianometil)ciclo~hexil)-1,6~dihidroiml· dazo[4,5~d]pirrolo[2,3~b]piridin~2~il)”N-(2-hidróxi-2-metnpropil)aceta~ mida;

2-((7r,4r)-4-(2-(1H-lmidazol-4-il)imidazo[4₎5-d]pirrolo[2,3b]piridin-1 (6H)-il)ciclo~hexil)acetonitrila;

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2-(1-((#,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6-di-hidroimi- dazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-i!)-N-(ciclopropi!metil)acetamída;

N(2~Cianoetü)~2~(1~((1R_J4R)-4-(cianometü)cido~hexü)-1,6άί-ήίάΓθ!ηΊίά3ζο[4,5-ά]ρ!ΓΓθΙο[2_!3-ό]ρ!Γΐά!η-2-!ΐ)3θ813ΓΠ!ά8;

2(1“((1r,4r)“4“(Cianometíl)ciclo-hexil)1,6-dihidroimi dazo[4,5-d]pirroto[2_!3-b]piridin-2-n)~N-(tetra-h!dro-2HP!ran~4~il)aceta~ mida;

2((1/;4r)-4(2“(2-OxO“2“(4-(trifluorometil)piperidin-1” !l)etil)imidazo[4,5-d]pirroto[2,3-b]piridin-1(6H)”ü)ciclO”hexü)acetonitrila:

2-(1-((fr_;4r)-4-(Cianometil)cido-hexil)-1,6“di-hidroimi- dazo[4,5~d]pirrolo[2,3~b]piridin~2~ü)-N(4~(h!droximetil)fen!l)acetamida;

2”(1-((lT4r)-4-(Cianometil)ddo-hexil)”1,6-di-hidroiml· dazo[4,5-d]pirroto[2,3-b]piridin-2-il)-N“(4“(danomet!l)fenil)acetamida;

2-((1r, 4/)-4-(2-(1 H-1,2,4-Triazoi-3-il)imidazo[4₎ 5-d]pir~ rolo[2,3-b]piridin-1(6H)-!l)cido-hexil)acetonitriia;

2-(1-((fr_;4r)-4-(Cianometil)cido-hexil)-1,6“di-hidroimidazo[4,5~d]pirrolo[2,3~b]piridin~2~!l)-N((tetra~hidro-2H-piran-4-H)me tibacetamida;

2-((ΐΓ.4Γ)“4-(2”(Οχ3ζοΙ“4“ίΙ)ίΓΠίά3ζο[4₎5^]ρΪΓΓθΙο[2₎3-ό]ρΐΠ“ din-1(6H)-ü)cido-hex!l)acetonitrila;

2”((1r_;4r)-4”(2-(2-(4-hidroxipiperidin-1 -il)-2-oxoetü)imidazo[4_!5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ddO”hexil)acetonitrila;

2~Ciano~N-((1((1r;4r)4(danometü)c!dOhexü)~1,6-dl·hidrol· midazo^S-djpirrolo^S-bjpiridin^-iQmetiQetanossulfonamida;

2-(1”((1Γ_;4Γ)”4”(Οΐ3ηοηΊβίΐΙ)άοΙθήβχΐΙ)-1,6άΐ-ΗίάΓθίπΊΐdazo[4,5-d]pirroto[2,3-b]piridin-2-ü)”N-(pirimidin-4-ilmetil)acetamida;

2-(1“((1r_?4r)“4“(Cianometil)C!do-hexil)“1,6-di“hidro!mi“ dazo[4,5^]ρΐΓΓθΙο[2₎3-ό]ρΐπάΐη-2-ίΙ)Ν(3-ήίάΓόχΐ-2,2-dimetilpropíl)acetamida:

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2-((ΐΓ,4Γ)-4-(2-(2Η-1,2,3-Τπ3ζομ4-!ΐ)ΐηίό3ζο[4,5-ά]ρίΓrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)”íl)ciclO”hexíl)acetonitrila;

(E)~N~(( 1 -((1 r_;4r)4(Cianometil)ciclo~hexil)~1,6~d i-h id roim idazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metíl)-N'hidroxibenzimidamida;

(Z)-N-((1 -((1 r_;4r)4(Cíanometíl)ciclo-hexíl)“1,6-di-hidroímidazo[4,5-d]pirroto[2,3-b]piridin-2-n)metn)-N'~h!droxibenzim!damida;

2-((ír,4r)“4-(2(2(3“h!droxiazetídin1il)“2“Oxoetil)!midazo[4,5d]pirrolo[2,3b]pindin1(6H)il)ddO“hexil)acetonítrila;

N-(('/r_;4r)”4-(Cianometil)cido-hexil)2-(1-(('/r_;4r)”4”(cianomet!l)ddO“hex!l)~1_i6“dl·hidroimídazo[4_!5~d]p!rrolo[2_!3-b]p!ridin~2-Π)aceta~ mida;

2”(1((lr,4r)4(Cianometil)ddOhexil)”1,6di-hidroiml· dazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)N-fenilacetamida;

2-(1-((#_;4r)-4-(Cianometil)ddo-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5”d]pirrolo[2,3”b]píridín”2”ii)N(((1S,3R,5R,7S)-3hidroxiadamantan1“il)metil)acetamida;

N~(2CianO2metiipropil)~2~(1~((fr,4r)~4~(danomet!l)cido~hexil)-1,6di-hidroimidazo[4,5d]pirrolo[2,3b]piridin2il)acetamida;

N-(4-Cianobicido[2.2.1 ]heptan-1 1 -((lr_?4r)4(cianome ίΠ)άοΙο^θχΠ)~1_!6~άΗΝάΓθ^ίά3ζο[4,5-ά]ρίΓΓθ^[2,3-ό]ρίΓίά!η-2·-Π)3θθί8mída;

2(1”((1Γ_;4Γ)”4”(Οΐ3ηοηΊβί!ΐ)άοΙθήβχΐΙ)1,6άΐ-ΗίάΓθίπΊΐdazo[4,5~d]pirroio[2,3~b]piridin~2~il)-N((3~hidroxioxetan~3~!l)metil)aceta mida;

2((ír.4r)“4(2”((1HPírazol·5il)metil)imidazo[4_!5”d]pir“ rolop^-bjpiridin-líeH^ilJcido-hexilJacetonitrila;

2((fr_;4/)4(2“(2-(4Morfolinopiperidín-1-il)“2-oxoetil)iml· dazo[4_!5d]pirrolo[2,3b]piridin1(6H)-il)ddO”hexil)acetonitrila;

2-(1-((#,4r)-4-(Cianometil)ddo-hexil)-1,6-di-hidroimi

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45/427 dazo[4,5-d]pirroto[2,3-b]piridin-2-n)-N-(('/r_;,4r)-4-(hidrox!metn)cido-hexil)acetamida;

2-(1~((7r_J4r)~4~(Cianomet!l)cido~hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-H)-N-ddo-hexilacetam!da;

2(1“(('/r,4r)“4“(Cianometil)ddo-hexil)1,6-dihidroimi dazo[4,5-d]pirroto[2,3-b]piridin-2-H)~N-(2-hidroxietn)acetamida;

N-((1-((I/; 4/')-4“(Cianometil)ddO“hexil)1,e-di-hidroiml· dazo[4,5-d]pirroto[2,3-b]piridin-2-H)metil)benzimidamida;

2”((1Γ_;4Γ)-4”(2(4“ΟΙθΓθ”1Η-ρίΓ3ζοΙ”3”Π)ίΓηίά3ζο[4,5-ά]ρίΓ rolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)cido-hexil)acetonitrila;

N-((3R,5R)-Adamantan-1-ü)~2~(1~((fr,4r)~4~(cianometH)cido~ hexn)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]pirid!n-2-il)acetam!da;

2-(1-((fr,4r)-4-(Cianometil)ddo-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5~d]pirrolo[2,3~b]piridin~2~!l)-N-((fr;4r)-4-hidrox!ddo-hexü)acetamida;

2-(1-((fr,4r)-4-(Cianometil)ddo-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5~d]pirrolo[2,3~b]piridin~2~!l)-N-((1-h!droxiciclobut!l)metil)acetamida;

2-(1-((fr_;4r)”4”(Cianometn)ciclOhexil)-1,6di-hidroimidazo[4,5~d]pirrolo[2,3~b]piridin~2~!l)-N-(pirazin-2-!lmetil)acetamida;

N-((1H-imidazol-2-n)metil)-2-(1”((lr_;4r)”4”(cianometil)cidohexiO-he-di-hidroimidazo^^-djpirrolop^-bjpiridin-Z-iOacetamida;

2-(1-((•/r4r)-4-(Cianometn)c!do-hexil)~1,6-di-hidro!midazo[4,5-d]pirroto[2,3-b]pir!din-2-il)-N-((1R_!3R)-3-hidroxiddobutil)acetamida;

2-(1-((#,4r)-4-(Cianometil)cido-hexil)-1,6-di-hidroimidazo^^-djpirrotop^-bjpiridin^-iQ-N-il-metil-IH-pirazol^-iOacetamida;

N-(4-Cianobenzn)-2-(1-((lr_;4r)”4”(danometn)ddo-hexn)-1,6άί-ήίάΓθίΓηίά3ζο[4,5-ά]ρίΓΓθΙο[2,3-ό]ρίΓίάίη-2-ϋ)3θΘί3Γηίά3;

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-((1 ”((lr_;4r)”4”(Cianometil)cidOhexil)1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]pindin-2-il)metil)ureia;

2-((fr_;4r)-4-(2~(Tiazol-4-ilmetil)imidazo[4_!5~d]pirrolo[2_!3~b]pi~ ridin-1(6H)-il)ddo-hexil)acetonitrila;

2-((1 S,4r)-4-(2-(2-((S)-3-hldroxipirroHdin-1-ll)-2-oxoetH)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ddo~hexil)acetonitrila;

2-(1-((fr_;4r)-4-(CianometH)ddo-hexil)1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]pindin-2-il)-N-(2-(piridin-4-ilóxi)etii)acetamida;

2”(1((lr,4r)4(Cianometn)ddo-hexil)”1,6-di-hidroiml· dazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-neopentilacetamida;

2-(1-((•/r4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)~1_i6-di-hidroimidazo[4,5”d]pirroto[2_!3”b]piridin-2”il)-N-(4-fluorobenzn)acetamida;

((1-((fr_;4/)-4-(Cianometil)cido-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5~d]pirrolo[2,3~b]pindin~2~il)metil)carbamato de fenila;

2”(1((lr,4r)4(Cianometil)ciclo-hexil)”1,6-di-hidroiml· dazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-((1S,4S)-4-hidroxiciclo-hexH)acetamida;

Ν-ΒβηζίΙ-2-(1-((1Γ_;4Γ)-4-(ά3ηοπιβ1!ΐ)οίοΙο-Μβχ!ΐ)1,6-ά!-ήίόΓθί midazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetamlda;

2~((fr,4r)~4~(2-(2-Oxo-2-(pirrolidin-1-!l)et!l)imidazo[4,5-d]pir~ rolo[2,3-b]piridin-1(6H)-n)ciclo-hexn)acetonitrila;

2-((ír.4r)-4-(2”(3-hidróxi-3-fenilpirrolidino-1-carbonil)imidazo[4,5~d]pirrolo[2,3~b]pindin~1(6H)-il)cido-hexil)acetonitrila;

2-((1Γ_Λ4/)-4-(2-(2-ΑΓηίηορίπΓηίάίη-5-!ΐ)ίΓηίά3ζο[4,5-ά]ρ!Γrolo[2,3-b]pindin-1(6H)-n)cido-hexH)acetonitrila;

2-(1-((#,4r)-4-(Cianometil)cido-hexil)-1,6-di-hidroimidazo^S-djpirrolo^S-bjpiridin-Z-iQ-N-^ls^LSRJSJ-S-hidroxiadamantan-1-il)acetamida;

2-((ir,4r)-4-(2-(2”Aminopirimidin-4-il)imidazo[4,5-d]pir rolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)cido-hexil)acetonitrila;

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4-(2-(1-(( lr_;4r)-4-(Cianometii)ddo-hexii)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]pindin-2-H)acetamído)bícido[2.2.1]heptano-1carboxamida;

N-(4-(Cianomet!l)b!ddo[2.2.1 ]heptan-1 -ii)-2-(1 -((1r_;4r)-4-(cianometil)ddo-hexil)-1 ₎6-di“hidroimidazo[4,5“djpirrolo[2_;3“bjpiridin~2~ il)acetamida;

2-((ír,4r)-4-(2-(1H-lmidazol·2-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3b]piridin-1 (6H)-H)cido-hexH)acetonitrila;

2-(1-((lT4r)-4-(Cianometil)ddo-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirroto[2,3-b]piridin-2-H)-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida;

4-(2-(1-(( 1 r_;4r)-4-(CianometH)ddo~hexH)-1,6~d i-h id roim idazo[4,5-d]pirroto[2,3-b]piridin-2-n)acetamido)biddo[2.2.2]octano-1carboxamida;

2-(1-((•/r4r)-4-(Cianometil)cido-hexil)~1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrdo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(3-hidr0xi-3-metilbutil)acetamida;

2-((ίΓ,4Γ)-4-(2-(1Η-ΡίΓ3ζοΙ-3-ϋ)!ΠΊίό3ζο[4,5-ό]ρίΓΓθΙο[2,3-^ρίridin~1(6H)~il)ddo~hexil)acetonitrila;

(EZ)-N-((1-(('/r_;4r)-4-(Cianometii)ddo-hexil)-1,6-di-hidroimidazo^õ-djpirrotop.S-bjpindin^-íQmetiQ-N-hidróxHSobutirimidamida;

2-(1-((•/r4r)-4-(Cianometil)cido-hexil)~1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrdo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(1 -isobutHpiperidin-4-il)acetamida;

2-((fr,4r)-4-(2-(2H-Tetrazol·5-il)imidazo[4_!5-d]pirroto[2_!3b]pirid!n-1(6H)-il)cido-hexil)acetonitr!la;

2-(1-((1Γ_;4Γ)”4”(&3ηοΓηβί!ΐ)αοΙο-ήβχίΙ)-1,6^ί-ΗίάΓθίπΊίdazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-H)-N-(1H-pirazol-4-n)acetamida;

2-(1-((lr_?4r)-4-(Cianometn)ddo-hexil)-1,6-di-hidro!midazo[4_!5-d]pirrolo[2₎3-b]pindin-2-il)-N-(4,4-dimetilddo-hexil)acetamida;

2-(1 -((1r, 4r)-4-(Cianometil)cido-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-H)-N-(1 -metilpiperidin-4-il)acetamida;

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2-((ír,4r)-4-(2-(2-(1,1-Dioxidotiomorfonno)-2-oxoetil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)cido-hexil)acetonitrila;

2-(1~((7r_J4r)~4~(Cianometil)ddo~hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirroto[2,3-b]piridin-2-il)-N-(4-(hidroximetil)benzil)acetamída;

2-(1-(('/r,4r)-4-(Cianometíl)ddo-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-H)~N-(ddo-hex!lmetil)acetamida;

1“((1-((fr_;4r)-4-(Cianometn)ddo-hexn)-1,6-di-hidroiml·· dazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-H)metíl)-3-fenílureia;

2-(1-((lT4r)-4-(Cianometil)cido-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirroto[2,3-b]piridin-2-il)-N-(2-metóxi-2-metilpropil)acetamida;

(Z^NHAl<T/r^ò~4~(CianometH)ddo-hexir)~1 ^-dphidroiml· dazo[4,5-d]pirroto[2,3-b]piridin-2-il)metóxi)-3-metoxipropanimídamida;

2~((fr,4r)~4~(2-(2-(4~(hidroximetil)piperidin-1-il)~2~oxoetil)iml· dazo^S-djpirrotop^-bjpiridin-lieHH^ido-hex^acetonitrHa;

2-(1-((fr_;4r)4(Cianometil)cidOhexil)-1,6“di-hidroimiά3ζο[4,5~ά]ρίΓΓθΙο[2,3~ό]ρίπάίη~2~!ΐ)-Ν(1Η~ρίΓ3ζοΙ~3~!ΐ)3θ6ί3ηιΐά3;

2-(1-((lT4r)-4-(Cianometil)cido-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-djpirrOk.}[2₎3-b]pindin-2-H)~N“(3,5“dirnetilddO“hexH)acetamida;

4-(4-(1-(( 1 r_;4r)-4-(Cianomet!l)ddo~hex!l)-1,6~d i-h id roim idazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-H)piperidin-1 -H)benzonitrHa;

N-((1-((lr_J4r)-4-(Cianometil)ddo-hexil)-1₎6-di-hidroimidazo[4,5~d]pirrolo[2,3~b]piridin~2~il)metil)benzenossulfonamida;

N-((1S,4R)-Bicido[2.2.1]heptan-2-il)-2-(1-((ír,4r)-4-(danometíl)ddo-hexíl)-1,6-dl·h!droimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetamida;

2-(1-((lr_?4r)-4-(danometn)ddo-hexil)-1,6-di-hidroiml·· dazo[4_!5-d]pirrolo[2₎3-b]piridin-2-íl)-N-(4-(dífluorometóxi)benzil)acetamida:

1-((fr_;4r)-4-(Cianometil)cido-hexil)-N-((3-hidroxioxetan-3

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H)metH)K ,6~diKidrohrrfda:zo[4,5~d]pirrcdo[2,3~b]pincHna--2--carboxarrMda;

2((7/;4Γ)-4(2“(3-ΜβίΐΙ1ΗΡίΓ3ζοΙ5ϊΙ)ίΠΊί03ζο[4,5“ά]ρίΡ rolo[2,3~b]piridin~1 (6H)-il)ddo-hexil)acetonitnla;

4Οί3ηθ“Ν-((1“((1ζ4Γ)“4“(ά8ηοΓΠ81!ΐ)άοΙθήΘΧ!ΐ)“1,6“άΗήίόΓθΗ midazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)benzamida;

2-(1~((7r_J4r)~4~(Cianometn)ddo~hexil)-1,6-di~hidroiml·· dazo[4,5d]pirroto[2,3b]piridin-2il)“N“(tetra“hidrO2H“tiopiran4il)aceta“ mida;

1”((1r_;4r)-4”(Cianometil)ddOhexn)N-(1-metilpiperidin4il)

1,6-dl·h!droimidazo[4,5“d]p!rroto[2,3“b]p!ridina“2“Carboxamida;

2-(1-((•/r4r)-4-(Cianometil)c!do-hexil)~1,6di~hidro!mi~ dazo[4,5”d]pirroto[2,3”b]piridin”2”il)-N-((1-hidroxiddopropil)metil)acetamida;

N-((1((fr;4r)4(C!anometil)ddo~hexil)-1,6~dl·h!droiml· dazo[4,5”d]pirroto[2,3”b]piridin”2”il)metil)acetim!damida;

2((ír,4r)“4(2-(2“(4“Benzilpipendín-1-il)“2“Oxoetil)íml· dazo[4,5~d]pirrolo[2,3~b]pindin~1(6H)-!l)ddo-hex!l)aceton!trila;

2”((1r_;4r)-4”(2(4-hidr0xi-4-(pirid!n2il)piper!dinO1CarbonH)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]pindin-1(6H)-il)ddo-hexil)acetonitnla;

2-((fr,4r)~4~(2-(2-(Met!lamino)pirimid!n-4-!l)imidazo[4,5-d]p!r~ rolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-!l)ddo-hexil)acetonitrila;

2~((fr.4r)-4~(2~(2-Oxo~2~(piperidin~1~n)etil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]p!r!d!n-1(6H)~n)cido~hexH)acetonitrna;

2-((fr_;4/)4“(2“(4^!-(Metilsulfonil)“[1,1'bifenil]-4-il)imidazo[4_!5d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)cido-hexil)acetonitnla;

2-((ir,4r)-4-(2-(4”Benzoilfenil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)“il)ddO“hex!l)acetonitrila;

2-((7r,4/)-4-(2-(2-(4-(2-hidroxipropan-2-fi)piperidin-1-ii)-2oxoetn)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)dclo-hexil)acetonitrila;

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N-((1((7/;4/j4(Cianometil)ddo~hexil)-1,6-di-hidroimi dazo[4,5d]pirroto[2,3b]pindin2H)metíl)2Cíclopropnacetamida;

(EZ)-N-((1-((7r_;4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6~dihidroiml· dazo[4,5d]pirroto[2,3b]piridin2^l)metΠ)2-cídO“hexil·N^,h!droxiacet!ml· damida;

4-(1~((7r_J4r)~4~(Cianometil)ddo~hexil)-1,6~dihidroiml· dazo[4,5-d]pirroto[2,3b]piridin-2il)benzonitrila;

4“Ciano-N--((1-((/r_;4r)-4-(cianometil)cido--hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)benzenossulfonamida;

2((ír,4r)“4(2-(2(Metiltio)pirimidin“4il)imidazo[4,5-d]pír rolo[2,3-b]p!r!d!n-1(6H)~n)ddo~hexH)acetonitrna;

2”(1((lT4r)4(Cianometil)ddOhexil)”1,6di-hidroiml· dazo[4,5d]pirroto[2,3b]piridin-2il)N“((tnmetilsiHI)metil)acetamida;

2~((fr,4r)~4~(2-(4-(Trimetilsilil)cidOhexil)imidazo[4_!5-d]pir~ roto[2,3b]piridin1(6H)!l)cidOhex!l)acetonitrila;

(EZ)-N((1((lr.4r)4(C!anometΠ)cido-hexΠ)“1,6-dl·hidroiml· dazo[4,5~d]pirrolo[2,3~b]piridin~2~n)metil)~N-hidr0xi~3,3~dimetilbutaniml· damida:

2(1”((fr_;4r)”4”(Cianometil)cidOhexil)1,6dihidroiml· dazo[4,5~d]pirrolo[2,3~b]piridin~2~il)-N(2~h!dróxi~2~feniletil)acetam!da;

(EZ)-N((1”(('/r_;4r)”4”(Cianometil)ddo-hexil)1,6-di-hidroimidazo[4_!5d]pirrolo[2₎3b]pindin2íl)metil)N^,hidróxi2“fenilacetimidamida;

2(1“((^-ír_?4r)“4“(Cianometil)ddOhexil)1,6-di“hidro!mi“ dazo[4_!5d]pirrolo[2₎3b]pindin2íl)N(4“(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan2il)fenil)acetamida;

-(2-(1-(( '/r.4r)-4(Cianometil)ciclo-hexil)“1_:6--di--hidroimi·· dazo^^-djpirrolop.S-bjpindin-Z-íQacetíQpiperidino^-carbonitrila;

2-(1-((#,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5d]pirrolo[2,3b]piridin2il)N-(2,3-di-hidroxipropil)acetamida;

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2-((1r,4r)-4-(2-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-2-oxoetil)iml· dazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ddo-hexil)acetonitrila;

4- (2-(1-(( ír,4r)-4~(Cianometil)ddo-hexil)~1 ,6-di~hidroimi~ dazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-ii)acetamido)benzilfosfonato de dietila;

Feniicarbamato de (1-((7r,4/)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-1,6dl·hidro!midazo[4_i5-d]pirrolo[2_!3~b]piridin-2~!l)met!la;

(EZ)-N“((1-((lr.4r)-4-(C!anometΠ)ciclo-hexΠ)“1,6-dl·hidroiml· dazo[4,5-d]pirroto[2,3-b]pindin-2-!l)metil)-N-hidroxicidopropanocarboxl· midamida;

2-(1-((fr_;4r)-4-(Cianometíl)cidO“hexil)-1,6“di-hidroimidazo[4,5~d]pirrolo[2,3~b]piridin~2~il)-N-(piridin-3-il)acetamida;

(Z)-N'-((1 -((ír,4r)-4-(Cianometil)cido-hexil)-1,6-d i-h id roim idazo[4,5-d]pirroto[2,3-b]piridin-2-ii)metóxi)“2-cidopropilacetimidamida;

2~((fr,4r)~4~(2-(Metoximetil)imidazo[4,5~d]pirroio[2,3~b]pirl· din-1(6H)-il)ddo-hexil)acetonitrila;

1“((ir,4r)“4-(Cianometil)cido-hexil)“N“(2-hidroxietil)-1,6“dl· hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2_i3~b]piridina-2-carboxamida;

5- (1-((lr,4r)-4-(Cianometil)ddo-hexH )-1,6-d i-hidroimidazo[4_!5-d]pirrolo[2₎3-b]pindin-2-íi)pícoiinonítrila;

N-((1-((fr_^4r)-4-(C!anometil)ddo~hexil)-1,6~dl·hidroiml· dazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-ii)metil)-3-hidróxi-3-metHbutanamida;

1- ((ír.4r)-4-(Cianometíl)cidO”hexil)-N-(2-hidróxi”2-metilpropii)~1_i6-dl·hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina~2~carboxamida;

2“(1“((lr_?4r)“4“(Cianometii)ddo-hexil)-1,6-di“hidroiml·dazo[4_!5-d]pirrolo[2₎3-b]pindin-2-íi)-N-(piridin-4”íl)acetamida;

2- ((1r,4r)-4-(2-(Tiazoi-5-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin1(6H)-il)cido-hexil)acetonitrila;

2-(1”((fr_;4r)-4”(Cianometil)ddo-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(2-metoxietii)acetamida;

2-((fr_;4r)-4“(2“(4-(4-(hidroximetn)benzoH)fenil)imidazo[4,5

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d]pirrolo[2,3b]piridin~1 (6H)~H)ado~hexH)acetonitriia:

1((7/;4r)-4(Cianometil)ddO“hexil)-N-(oxetan-3-il)“1,6-di-hl· dro!m!dazo[4,5~d]pirroto[2,3~b]piridina~2~carboxamida;

2-((ΐΓ,4Γ)“4-(2(1ΗρίΓ3ζοΙ“4“!ΐ)ίΓηίά3ζο[4,5“ά]ρίΓΓθΙο[2,3“ό]ρί“ ridin”1(6H)il)cidOhexil)acetonítrila;

(Z*)~N^!-((1~((fr,4/')~4~(C!anomet!l)ddo-hex!l)~1,6dl·hidroiml· dazo[4,5-d]pirroto[2,3-b]piridin-2-H)metóx!)benzimidamida;

(EZ)“N((1((lr_?4r)4(Cianometil)ddO“hexil)”1,6-di-hídroimidazo^S-dlpirrotop^-blpiridin-S-^metHj-N'-hidroxi-S-metoxipropaniml·· damida;

2-((7r,4r)-4-(2-(((4-(4-Etiniibenzoil)benzil)óxi)metil)imidazo[4,5”d]pirrolo[2,3”b]piridin”1(6H)-il)ddOhexil)acetonitrila;

2-((1r,4r)“4-(2(2((R)3hidroxipirrolidin1il)“2“Oxoetil)!ml· dazo[4,5~d]pirroto[2,3~b]piridin~1(6H)~!l)ddo-hex!l)aceton!trila;

3”(1((lT4r)4(Cianometil)cidOhexil)”1,6di-hidroiml· dazo[4,5-d]pirroto[2,3-b]piridin-2-H)azetidina-1“Carboxnato de etila;

2-((ίΓ,4/')~4~(2-((3~ΙδορΓορίΙ5θχο~1 _!2,4~οχ3άί3ζο!~4(5Η)~

n)metn)imidazo[4,5-d]pirroto[2,3-b]piridin-1(6H)~n)cicto-hexH)acetonitrna;

2((ír.4r)-4(2”((4“(4Et!nilbenzoil)fenóxí)metíl)ímidazo[4,5djpirrolop^-bjpiridin-lceHJ-iQcido-hexiQacetonitrila;

2”(1((lT4r)4(Cianometil)ddOhexil)”1,6di-hidroiml· dazo[4_!5d]pirrolo[2₎3b]piridin2íl)N(4“(hídroximetil)biddo[2.2.1]heptan-1-il)acetamida;

2(1“((lr_^4r)“4“(CianometΠ)ddo-hexΠ)8fluorO“1_!6~dl·h!drol·ΠΊΐά3ζο[4,5-ά]ρ!ΓΓθΙο[2,3-^ρ!πάϊη-2-ίί)Ν“(2-ΗίάΓόχ!”2”ΓηβίϊΙρΓορίΙ)3θβί3” mida:

1-((fr_Λ4r)~4(C!anometΠ)ddO“hex!l)~N~met!l·1,6dl·hidroiml· dazo^õ-djpirrotop.S-bjpiridina^-carboxamida;

2((ír,4r)-4(2(1”(Metilsulfonil)azetidin3il)imidazo[4,5d]pirrolo[2,3-b]píndín-1(6H)il)cidOhexil)acetonitríla;

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2-(1-((#,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4_;5-d]pírroio[2,3-b]píridín-2-il)-N-((1 S,4S)--4-(trimetHsHH)cíclo-hexil)acetamida;

1- ((/r,4r)-4-(Cianometil)ddo-hexil)-N-((1-hidroxiddoep_!6-di-hidroimidazo[4_!5”d]pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxamida;

((1-(( 1r, 4r)~4~(C!anometil)cido-hex!l)~1, e-di-hidroiml· dazo[4,5-d]pirroto[2,3-b]piridin-2-H)metH)carbamato de ísobutila;

N-(2-Cianoetíl)-1-((/Γ4r)-4-(danometΠ)ciclo-hexil)-1,6-dl·hidroimidazo[4,5-d]pirroto[2,3-b]piridina-2-carboxamida;

N-((1-((!/; 4r)-4-(Cianometil)ddo-hexil)-1,e-di-hidroímidazo[4,5~d]pirroto[2,3~b]piridin~2~H)metn)ddo-hexanocarboxamida;

2- ((fr_^4r)-4-(2-(3-Cidopropil·4_!5-dl·hidro-1,2,4-oxadiazol-5il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ddo-hexn)aceton!tnla;

N-((1-((7r_;4r)-4-(CianGmetil)ddG~hexil)-1,6~dhhidroiml· dazo[4_:5d]pirroÍo[2_!3b]pindin2H)metH)cido-hexanossulfonamida;

2-((/r,4r)-4-(2-(((Dimetil(oxo)-A⁶-sulfaníHdeno)amino)metH)imidazo[4_;5~d]pirroto[2_;3~b]piridhv1(6H)~H)Cido~hexH)acetorntrna;

2-((fr_;4r)-4-(2-(4-(Pentafluoro-A⁶-sulfanil)fenil)imidazo[4,5d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)cido-hexil)acetonitrila;

N-((1-((fr;4r)-4-(C!anometil)ddo~hexil)-1,6~dl·h!droiml· dazo^^-djpirrotop^-bjpiridin^-iQmetiO-IH-pirazol^-carboxamida;

1- ((fr.4r)-4-(Cianometil)ddO”hexil)-N-(2-metoxietil)”1_!6-dl· hidro!midazo[4,5-d]p!rrolo[2,3~b]p!rid!na-2-carboxam!da;

(Cido-hexHmetiQcarbamato de (1-((//; 4r)-4-(cianometil)ddohexil)-1,6-di-hidroimidazo[4_;5-d]pirrOlo[2,3-b]piridin-2-H)metHa;

2- ((/r,4r)-4-(2-(1-Acetilazetidin-3-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3b]piridin-1 (6H)-il)ddo-hexil)acetonitrila;

N-((1-((1r_J4r)-4-(Cianometil)ddo-hexil)-1₎6-di-hídro!midazo[4,5-d]pirroto[2,3-b]piridin-2-H)metn)benzamida;

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2- ((1r,4r)-4-(2-(2-((R)-2-(Hidrox!metil)pirrolidin-1-il)-2-oxoetH)imidazo[4₎5-d]pirrolo[2₎3-b]piridin-1(6H)~il)ciclo~hexil)acetonitrila;

(Z*)~N^!-((1~((1r,4r)~4~(Cianometil)ciclo-hexil)~1 ,6-di~hidroiml· dazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metóxi)isobutinmidamida;

(Z0N'((1((1r.4r)“4“(Cianometíl)cidO”hexil)“1,6-di“hidroiml· dazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-H)met0xi)ciclopropanocarboximidamida;

(3R,5R,7R,E*)-N'-((1-((7r,4/)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metóxi)adamantano-1carboximidamida;

(Z*)-N^,~((1-((1r_;4r)-4-(Cianometil)ciclo~hexil)-1,6~di-hidroiml· dazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)met0xi)-2-(piperidin-1-il)acetimidamida;

((1-((1r_;4r)-4-(Cianometil)ciclo~hexil)-1,6~di-hidroiml· dazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-H)metn)carbamato de neopentila;

1- ((1-((1r_;4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6-di-hidroiml·· dazo[4,5~d]pirrolo[2,3~b]piridin~2~il)metil)~3-(ciclo-hexilmetil)ureia;

(3R,5R,7R)-N-((1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirroio[2,3-b]piridin-2-il)metíl)adamantano-1-carboximidamida;

3- Ciano-N-((1 -((f r_r4r)-4-(danometn)ddo-hexH)--1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)propanamida;

((1-((1r_;4r)-4-(Cianometil)ddo~hexil)-1,6~dih!droiml· dazo[4,5“d]pirroto[2,3“b]pir!din“2“H)metH)carbamato de terc-butila;

2- ((7r,4/)-4-(2-(Azetidin-3-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)cido-hexil)acetonitrila;

3- (3-(1-(( 1r, 4r)-4-(Cianometil)cido-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4_!5-d]pirrolo[2₎3-b]piridin-2-íl)azetídin-1-il)-3-oxopropanonítrila;

(2-Metoxietil)carbamato de (1-((1r4r)-4-(cianometil)cido-hexilll^-di-hidroimidazopLõ-· d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metila;

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2((ír,4r)-4(2((((R)-Metn(oxo)(fenH)-A⁶-sulfaniH” deno)amíno)metn)imidazo[4,5d]pírrolo[2,3“b]piridin1(6H)“il)c!dO“he xil)acetonitrila;

2((ír,4r)“4-(2((((S)met!l(oxo)(fen!l)A⁶Sulfanilideno)amíno)metn)imidazo[4,5d]pírrolo[2,3“b]piridin1(6H)“il)ddO“he xil)acetonitrila;

2((ír,4r)“4(2(1Acetilpiperidin“4“il)imidazo[4,5-d]pír rokj[2₎3-b]pindin-1(6H)-H)ciclo-hexH)acetonitrNa;

2”((1Γ_;4Γ)-4”(2((3ΟίοΙορΓορίΙ5θχθ1,2,4-οχ3άΐ3ζοΙ”4(5Η)

H)metn)im!dazo[4,5~d]pirroto[2,3~b]pir!din~1(6H)H)cicto“hexn)acetonitrna;

2~((ίΓ,4Γ)~4~(2-(1-(Οχ3ζοΙ~4~!ΐηΊθ1ίΙ)~1Η~ρίΓ3ζοΙ~4~!ΐ)!ηΐΗ dazo[4_:5~d]pirroto[2,3~b]pindin~1(6HHI)ciclQ~hexil)acetQnitrHa;

2-(1-((fr_;4r)4(Cianometil)cidOhexil)-1,6“di-hidroimidazo[4,5~d]pirrolo[2,3~b]piridin~2~!l)-N((fr;4r)4(tr!met!ls!l!l)cido-he~ xH)acetamida;

2-((7^^^)-4-(2-(1 “(2“hjdróxr2metHpropn)píperidin“4H)imi” dazo[4,5~d]pirrolo[2,3~b]piridin~1(6H)~!l)ddo-hex!l)aceton!trila;

2”((lr_;4r)-4”(2(4(4Etinnbenzoil)fenH)imidazo[4,5d]pirrolo[2,3b]pindin1(6H)“H)ddO“hexH)acetonitnla;

2~((fr,4r)~4~(2-(4-(4~Etinilbenzoil)fenot!l)imidazo[4,5d]p!r~ rolo[2,3-b]pir!din-1 (6H)~-ü)cíclo~-hexü)acetonítrHa;

^((l-íílr^r^A-íCianometiÇcido-hexiD-ie-di-hidroiml· dazo[4,5~d]pirroto[2,3~b]piridin~2~n)metn)~3~!SOpropHure!a;

1-((fr_Λ4r)~4(C!anometΠ)cidO“hex!l)~N~isopropΠ“1,6dl·hidrol·midazo[4,5-d]p!rrolo[2,3-b]p!ndina-2“Carboxamida;

1~((ir,4r)-4~(Cianometn)ddo~hexH)-N-(3-metoxipropn)-1,6 όΗήίάΓθίΓηίά3ζο[4₁5“ά]ρίΓΓθΙο[2,3“ό]ρίπάίη32θ8Φοχ8ΓΠ!ά3;

2(1”((fr_;4r)”4”CianoddO“hexil)-1,6“di-hidroim!dazo[4_!5”

d]pirrolo[2,3b]piridin2il)N-(4-(met!lsulfonil)fenH)acetamida;

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-((ir,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-N-dclopropil-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrOio[2,3-b]pindina-2“Carboxarnida;

2-((fr_;4r)-4-(2~(4~Metoxipiperidino-1-carbonil)imidazo[4,5d]phTolO[2^to]phidin1(6H)H)ddO“hexH)acetonitrHa;

1(1“(('/r,4r)“4“(Cianometíl)ddo-hexil)1,6dihidroiml· dazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-2-carbonil)piperidino~4~carbonitrna;

1“((1r,4r)-4-(Cianometil)cido-hexil)-N-(tetra-hidro-2H-piran-

4-11)-1^-di-hidroimidazo^^-djpirroiop^-bjpindina^-carboxamida;

1- ((lr_;4r)-4-(Cianometil)ddo-hexil)-N-(1-metoxipropan-2-il)-

1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxamida;

2- ((fr,4r)~4~(2-(Morfolino-4-carbonil)imidazo[4,5-d]pir~ rolo[2,3-b]pir!din-1(6H)-!l)ciclo-hexil)acetonitrila;

2-((1r,4r)-4-(2-(4-hidroxipiperidino-1-carbonil)imidazo[4,5d]pirrolo[2_;3~b]piridin~1(6H)~n)cido~hexn)acetonitrHa;

2-(4-(1-(( 1r, 4r)-4-(Cianometil)cido-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-H)-1 H-pirazol-1-il)acetato de etila;

2~((ίΓ,4Γ)~4~(2-(2,4-άίΓΠβίίΙοχ3ζοΙ-5-ίΙ)ίίηΙά3ζο[4,5-ά]ρ!Γrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-!l)cido-hexil)acetonitrila;

2-((1Γ.4Γ)-4-(2-(2,4-ά™ίΠίΐ3ζοΙ-5-Π)^ίά3ζο[4_!5-ά]ρΐΓrolo[2,3-b]piridin-1(6H)~n)ddo~hexH)acetonitrila;

2-(4-(1-(( 7r,4/)-4-(Cianometil)ddo-hexil)-1,6-di-hidroimiάθζο^,δ-άΐρίΓΓοΙορ,β-^ρΙπάΙη^-ίΟ-ΙΗ-ρίΓΟζοΙ-Ι-ΙΟ-Ν-^ΙορΓορΠθοβίθmida;

2-((fr_;4/)-4-(2-(2-aminopiridin-3-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3b]piridin-1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitnla;

2-((ír,4r)-4-(2-(1 -(2-hidróxk2~metHprOpH)-1 H-pirazol-4-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)cido-hexil)acetonitrila;

2-(8-οΙθΓθ”1”((1Γ_;4Γ)-4”(α3ηοΓΠβΙίΙ)αοΙο-ήθχίΙ)-1₎6-άί-ΙιΙάΓθΙηΊίdazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]pindin-2-il)-N-(2-hidróxi-2-metHpropil)acetamida;

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2-(8-bromo-1-((lr,4r)-4-(danometil)cido-hexil)-1 ,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(2-hidróxi-2-metilpropil)acetamida;

2-(1 -((fr_^4r)-4-(cianometΠ)C!do-hexΠ)-8-metil·1,6-dl·hidroiml· dazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-ii)-N-(2-hidr0xi-2-metiipropii)acetamida;

2-(1-((fr, 4r)-4-(Cianometn)cido-hexil)-7-metn-1,6-di-hidrol· midazo[4,5d]pírrolo[2,3b]píridin2il)-N”(2hidróxí-2-metnpropil)acetamida;

2-((fr,4r)-4-(2-(2,5,8,1 1-Tetraoxatridecan-13-il)imidazo[4,5d]pirroio[2_;3~b]piridin~1(6H)~il)Cido~hexil)acetonitrHa;

N-(2-(2-(2-Aminoetóxi)etóxi)etil)-2-(1 -((fr4r)-4-(danomet!l)ddo-hex!l)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]p!rrolo[2,3-b]p!ridin-2-il)acetamida;

2-((lr_;4r)-4-(2-((2-(2-metoxietóxi)etóxi)metil)imidazo[4,5d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-H)ddo-hexH)acetonitrila;

2-((1 S,4r)-4-(2-(2~((S)-2-(hidroximet!l)pirrol!din~1-il)-2-oxoetil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ddo-hexil)acetonitrila;

(3S,5S,7S)-Adamantan-1-ilcarbamato de (1-((1R4R)4-(danometΠ)c!cto-hexΠ)~1,6~dl·h!dro!midazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2il)metila;

2-((ir.4r)-4-(2”(2-(4-Metoxipipendin1il)-2-oxoetil)imidazo[4,5-d]pirroto[2,3~b]pindin~1(6H)-!l)c!do-hex!l)aceton!trila;

2-(1-((lr,4r)-4-(Cianometn)ddo-hexH)-1,6-di-hidro!ml·dazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-Nmetilacetamida;

N-((3R,5R,7R)-Adamantan-1-ilmetil)-2-(1-(('/r_J4r)-4-(danometii)dcio-hexii)-1,6-di-hidroimidazo[4₁5-d]pirrolo[2₁3-b]piridin-2-ü)acetamida;

2-(1 -((1r, 4r)-4-(Cianometil)dclo-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirroto[2,3-b]piridin-2-il)-N-(4-cianofenil)acetamida;

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2-(1 -((7r,-4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirroto[2,3-b]piridin-2-il)acetamída;

2-((fr,4r)-4-(2~(terc-Butoximetil)imidazo[4_!5~d]pirrolo[2_!3~ b]piridin-1(6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila;

2((7/;4Γ)-4(2“((5”Οχθ3ίβηΐΙ1_!2_!4θΧ3άΪ3ζοΙ-4(5Η)ίΙ)Γηθ til)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila;

(N-((1--(('/r,4r)--4--(Cianometü)cicO-hexü)-1,6-di--hidroimi·· dazo[4,5d]pirroto[2,3b]pindin2H)metil)N^LhidroxiddO“hexanocarboxl· midamida;

2-(4(2(2“OxO2(píperidin“1“H)etíl)imidazo[4_l5“d]pirrolo[2_l3“ b]piridin-1(6H)~il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)acetonitrila;

2-(1-(4~(Cianometn)biddo[2.2.2]od:an~141)-1,e-duhidroiml· dazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetamida;

2-(1 -(4-(Cianometil)biciclo[2.2.2]octan-1 -i!)-1 , 6~d i-h id roim idazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-fenilacetamida;

2-(1 -(4-(Cianometil)biciclo[2.2.2]octan-1 -il)-1 ^-di-hidroiml· dazo[4,5~d]pirrolo[2,3~b]pindin~2~il)-N-(ciclo~hexilmetil)acetamida; e

2-(1-(4-(C!anomet!l)biάclo[2.2.2]octan-1-Π)-1,6-dl·hidroiml· dazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]pindin-2-il)-Nmetilacetamida.

[0085] Uma modalidade adicional da invenção é um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, selecionado do grupo consistindo em

2~(1-(('/r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)~1,6-di-hidroimidazo[4,5“d]pirrolo[2,3“b]piridin“2“íl)-N-(2hidróxi“2“metilpropíl)acetamida;

2-(1-((#,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3“b]piridin-2“il)-N-(ciclopropilmetil)acetamida;

N-(2-Cianoetil)”2”(1-((l/^:?,4/^:?)-4-(cianomet!l)ciclo-hex!l)-1,6 di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetamida;

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2-(1-((#,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-ii)-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)acetamida;

2-((/r,4r)“4-(2-(2“Oxo-2-(4“(trifluoromet!l)p!peridin-1“ íOetHjimidazo^õ-djpirrolo^S-bjpiridin-líeHj-Hjciclo-hexiQacetonítrila;

2-(1~((7r_J4r)~4~(Cianomet!l)cido~hexil)-1,6-dihidroimi dazo[4,5-d]pirroto[2,3-b]piridin-2-n)“N“(4“(hidrox!metil)fenil)acetamída;

2(1“((/r,4r)“4“(Cianometíl)ddo-hexil)1,6-dihidroiml· dazo[4,5”d]pirroto[2_!3”b]piridin”2”il)-N-(4-(cianometil)fenil)acetamida;

2-(1-((fr_;4r)-4-(Cianometn)cidO“hexil)-1,6“di-hidroimidazo[4,5~d]pirrolo[2,3~b]piridin~2~!l)-N((tetra~h!dro-2H-piran-4-il)me tiQacetamida;

2-((/r,4r)“4-(2-(2“(4“h!droxipiperidin-1“!l)-2-oxoetil)iml· dazo[4,5~d]pirrolo[2,3~b]piridin~1(6H)-!l)ddo-hex!l)acetonitrila;

2”(1((X4r)4(Cianometn)ddo-hexn)”1,6-di-hidroiml· dazo[4,5-d]pirroto[2,3-b]piridin-2-H)“N“(p!rim!din~4~ilmet!l)acetamida;

2~(1-((/r4r)-4-(Cianometil)ddo-hexil)~1,6di-hidro!midazo[4,5”d]pirroto[2_!3”b]piridin”2”il)-N-(3-h!dr0xi-2,2-dimetilpropil)aceta” mida;

2~((/r,4r)~4~(2-(2-(3~hidrox!azetidin-1il)~2~oxoetil)iml· dazo[4,5”d]pirroto[2,3”b]piridin”1(6H)-il)ddOhexil)aceton!trila;

N-((fr_;4r)-4-(Cíanometil)cído-hexíl)“2-(1-((fr_;4r)-4-(danometil)ddOhexil)-1_!6~dl·h!droimidazo[4_!5-d]pirrolo[2_!3-b]pirid!n-2-!l)acetamida;

2-(1-((fr_;4r)”4”(Cianomet!l)ciclOhexil)-1,6dl·hidroiml· dazo[4,5-d]pirroto[2,3-b]piridin-2-il)”N-fenilacetamida;

2“(1“((fr_?4r)“4“(Cianometil)ddo-hexii)“1,6-di“hidro!mi“ dazo[4_!5-d]pirrolo[2₎3-b]piridin-2-íl)N(((1S,3R,5R,7S)-3hídroxiadamantan-1-il)metil)acetamida;

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N-(2-C!ano-2-metilprop!l)-2-(1-((ír,4r)-4-(cianometil)cido-hexH)“1,6-dkhidroimídazo[4,5”d]psrrolo[2,3--b]píndín--2--n)acetamída;

N-(4~Cianobicido[2.2.1 ]heptan-1 -i 1)-2-( 1 -((ir,4r)-4~(cianometΠ)ddO“hexΠ)-1_i6“dl·hidroimídazo[4_!5-d]p!rrolo[2_!3-b]p!ridin-2-Π)acetamida;

2-(1~((7r_J4r)~4~(CianometH)cido~hexil)-1,6-di-hidroiml·· dazo[4,5-d]pirroto[2,3-b]piridin-2-il)-N-((3-hidrox!Oxetan“3“il)metil)acetamida;

2-((lr_;4r)-4-(2-(2-(4-Morfonnopipendin-1-il)-2-oxoetil)imidazo[4,5-d]pirroto[2,3-b]piridin-1(6H)-il)cido-hexil)acetonitrila;

2-(1-((•/r4r)-4-(Cianometil)ddo-hexil)~1,6di~hidro!mi~ dazo[4,5-d]pirroto[2_!3-b]piridin-2-il)-N-(('/r_!4r)-4-(hidroximetil)ddo-hexil)acetamida;

2-(1-((•/r4r)-4-(Cianometil)ddo-hexil)~1,6-di-hidro!midazo[4,5-d]pirroto[2,3-b]piridin-2-n)-N-ddo-hexHacetamida;

2--(1 -((fr,4r)4(Cianometil)cidO“hexil)1,6“di-hidroimidazo[4,5~d]pirroto[2,3~b]pindin~2~!l)-N-(2~h!droxietil)acetam!da;

N-((3R,5R)-Adamantan-1 -11)-2-(1 -((1r, 4r)-4-(danometil)ddohexiO-he-di-hidroimidazo^õ-djpirrolo^S-bjpiridin-^-íOacetamida;

2-(1-((•/r4r)-4-(Cianometil)c!clo-hexil)~1,6-di-hidro!midazo[4,5-d]pirroto[2_!3-b]piridin-2-il)-N-(('/r_!4r)-4-hidroxiciclo-hexil)acetamida;

2-(1-((•/r4r)-4-(Cianometil)c!clo-hexil)~1,6-di-hidro!midazo[4,5“d]pirroto[2,3“b]pir!din-2“il)-N-((1“hidroxiciclobut!l)metil)acetamida;

2-(1 -((1r, 4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexii)-1,6-di-hidroimidazo[4,5“d]pirroto[2,3“b]piridin-2“il)-N-(pirazin“2“ilmetil)acetamida;

N-((1H-!midazol·2il)metíl)-2-(1-((ír.4r)-4-(cianometil)cidohexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirroto[2,3-b]piridin-2-il)acetamida;

Petição 870190071581, de 26/07/2019, pág. 74/522

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2-(1-((#,4r)-4-(Cianometil)ddo-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4_;5-djpirrdo[2,3-bjpiridin-2-il)-N-((1 R,3R)-3-hidroxiddobutH)acetamida;

2-(1-((fr,4r)-4-(Cianometíl)cido-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-ii)-N-(1-metil-1H-pirazoi-4-il)acetamida;

N-(4-Cianobenzil)-2-(1-((!/; 4r)-4-(cianometil)cido-hexil)“1,6dl·h!droimídazo[4,5d]pirrolo[2,3“b]piridin2“il)acetamida;

1~(X1~((7r,4r)~4~(CianometH)cido-hexH)~1_:6-0ρΝόΓθίπΊί~ dazo[4,5-d]pirroto[2,3-b]piridin-2-il)metil)ureia;

2-((1 S,4r)-4-(2-(2~((S)3h!drox!p!rrondin~1 ~!l)2Oxoetil)iml· dazo[4,5”d]pirroto[2,3”b]piridin”1(6H)-n)ddo-hexn)aceton!trna;

2-(1-((fr_;4r)-4-(Cianometíl)cido-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5~d]pirrolo[2,3~b]pindin~2~!l)-N-(2~(p!r!d!n-4-ilóxi)et!l)acetamida;

2”(1-((lT4r)-4-(Cianometil)ddo-hexil)”1,6di-hidroiml· dazo[4,5-d]pirroto[2,3-b]piridin-2-il)-N-neopentilacetamida;

2~(1-(('/r4r)-4-(Cianometil)c!do-hexil)~1,6-di-hidro!midazo[4,5”d]pirrdo[2_!3”b]piridin-2”il)-N(4-fluorobenzil)acetamida;

2-(1-((fr_;4r)-4-(CianometΠ)cido-hexΠ)~1,6dl·hidroiml· dazo[4,5~d]pirroto[2,3~b]pindin~2~n)-N-((1S,4S)-4-hidroxiddo~hexH)acetamida;

N~BenzΠ“2“(1~((fr_;4r)~4~(danometΠ)ddO“hexΠ)-1_!6“dl·-hídrol· midazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-!l)acetamida;

2-((1r_;4/)-4-(2“(2-OxO“2“(pirrolidin“1“il)etil)imidazo[4,5“d]pirrolo[2,3-b]píndín-1(6H)“H)ddO“hexH)acetonitnla;

2-((ír,4r)-4-(2(3”h!dróxi-3-fenilpirrondino-1-carbonü)imidazo[4,5-d]pirroto[2,3-b]pir!din-1(6H)-!l)ddO“hex!l)acetonitrila;

2-(1-((fr_;4r)-4-(CianometΠ)cido-hexΠ)~1,6dl·hidroiml· dazo[4,5-d]pirroto[2,3-b]pindin-2-il)”N-((1s,3r,5R,7S)-3-hidroxiadaman tan-1“H)acetamida;

Petição 870190071581, de 26/07/2019, pág. 75/522

62/427

4-(2-(1-(( ír,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirroto[2,3-b]piridin-2-H)acetamido)bicido[2.2.1]heptano-1carboxamida;

N-(4-(Cíanometil)b!ddo[2.2.1 ]heptan-1 -ii)-2-(1 -((1 r_;4r)-4-(cianometiQddo-hexiÇ-l.e-di-hidroimidazo^^-djpirrotop^-bjpiridin-Zil)acetamida;

2-(1-((fr,4r)-4-(Cianometíl)cido-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirroto[2,3-b]piridin-2-!l)-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetam!da;

4-(2-(1-(( 1r, 4r)-4-(Cianometil)cido-hexil)-1,6-d i-h id roim idazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetamido)biddo[2.2.2]octano-1carboxamida;

2-(1-((lT4r)-4-(Cianometil)cido-hexil)-1,6-d i-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(3-hidróxi-3-metilbutil)acetamida;

2-(1-((•/r4r)-4-(Cianometil)c!clo-hexil)~1,6-di-hidro!midazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(1-isobutilp!peridin-4-il)acetamida;

2-(1-((•/r4r)-4-(Cianometil)c!clo-hexil)~1,6-di-hidro!miό3ζο[4,5-ά]ρίΓΓθΙο[2,3-^ρίΓϊόίη-2-ϋ)-Ν-(1Η-ρίΓ3ζοΙ-4-ϋ)3θ6ί3Γηίά3;

2-(1 -((1 r, 4/)-4-(Cianometii)cicio-hexii)-1,6-d i-hidroimidazo[4,5~d]pirroto[2,3~b]piridin~2~n)-N-(4,4-dimet!lciclo~hexil)acetamida;

2-(1-((lT4r)-4-(Cianometil)cido-hexil)-1,6-d i-hidroimidazo[4,5-d]pirrOÍo[2₎3-b]piridin-2-il)-N“(1-metüpipendin-4-il)acetarnida;

2-((fr,4/')~4~(2-(2-(1,1-Diox!dotiomorfoHno)-2-oxoet!l)iml· dazo[4,5-d]pirroto[2,3-b]pir!din-1(6H)-!l)cido-hex!l)acetonitrila;

2-(1 -((1 r, 4/)-4-(Cianometii)cido-hexii)-1,6-d i-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(4-(hidroximetil)benzil)acetamida;

2-(1 -((lr_?4r)-4-(CianometH)ddo-hexH)-1,6-d i-hidroimidazo^õ-dlpirroiop.S-blpiridin-Z-iQ-N-Cciclo-hexilmetiQacetamida;

2-(1-((#,4r)-4-(Cianometil)ddo-hexii)-1,6-di-hidroimi

Petição 870190071581, de 26/07/2019, pág. 76/522

63/427 dazo[4,5-d]pirroto[2,3-b]pindin-2-il)-N-(2-metóxi-2-metilpropil)acetamida;

2-((fr_;4r)4-(2~(2~(4-(hidrox!met!l)p!pendin~1~!l)-2-oxoet!l)iml· dazo[4,5-d]pirroto[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ddo-hexil)acetonitrila;

2(1“(('/r,4r)“4“(Cianometil)ddo-hexil)1,6-dihidroiml· dazo[4,5-d]pirroto[2,3-b]piridin-2-Π)~N~(1H-p!razol·-3-Π)acetam!da;

2-(1-((fr,4r)-4-(Cianometn)cidO“hexil)1,6“di-hidroimidazo^S-djpirroto^S-bjpindin^-^-N-^.õ-dimetilcído-hexiQacetamida;

N-((1S,4R)-Biciclo[2.2.1]heptan-2-il)-2-(1-((7r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-1,6-dl·hidroimidazo[4_l5“d]pirrolo[2_l3“b]piridin“2“il)acetamida;

2-(1-((7r,4/)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirroto[2,3-b]piridin-2-il)-N-(4-(difluorometóxi)benzil)acetamida;

1- ((1r_;4r)-4-(Cianometil)cidOhexn)-N-((3-hidrox!Oxetan-3il)metΠ)“1,6-dl·hidroim!dazo[4,5-d]pirroto[2,3-b]piridina--2-carboxamída;

4~Ciano~N~((1-((fr_^4r)-4-(c!anometΠ)ddo-hexΠ)~1,6-dl·h!drol· midazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]pindin-2-H)metil)benzamida;

2- (1-((fr_;4r)”4”(Cianometn)ddOhexil)-1,6di-hidroimidazo[4,5~d]pirrolo[2,3~b]pindin~2~!l)-N-(tetra~hidro~2H~t!opiran-4-il)acetamida;

1- ((ír.4r)-4-(Cianometíl)cidO”hexil)N-(1-metilpiperidin-4”íl)“

1,6-dl·hidro!m!dazo[4,5~d]p!rrolo[2,3~b]p!r!dina-2-carboxamida;

2- (1“((lr_?4r)“4“(Cianometn)ddo-hexH)-1,6-di“hidro!ml·dazo[4_!5-d]pirrolo[2,3-b]pindin-2-il)N((1-hidroxiddopropil)metil)acetamida:

2-((fr_;4/)-4-(2“(2-(4-Benzilpiperidin-1“!l)-2-oxoetil)iml· dazo^^-djpirrotop.S-bjpindin-lieHJ-iQddo-hexiQacetonitrila;

2-((ir,4r)-4-(2-(4-hidr0xi4(piridin-2-il)piperidino-1 -carbonil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]pirid!n-1(6H)-il)cido-hexil)acetonitrna;

Petição 870190071581, de 26/07/2019, pág. 77/522

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2-((ír,4r)-4-(2-(2-Oxo-2-(piperidin-1-il)etil)imidazo[4,5-d]pirrokj[2₎3“b]pindin“1(6H)-ü)ciclo-hexü)acetonitrila;

2-((fr_;4r)-4-(2~(2~(4-(2-hidroxipropan~2~il)piperidin~1 oxoetn)ímidazo[4,5-d]pirroto[2,3b]pir!din-1(6H)“!l)cicto“hex!l)acetonitrHa;

N-((1-((7r,4/)-4-(Cianometii)cido-hexii)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-i!)metH)-2-ddopropilacetamida;

2-(1-((fr_;4r)-4-(Cianometil)cidOhexil)-1,6“di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-((trimetilsílíl)metil)acetamída;

2-(1-((lT4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirroto[2,3-b]piridin-2-il)-N-(2“hidr0xi-2-feniletil)acetamida;

2~(1-((lr4r)-4-(Cianometil)cido-hexil)~1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-ii)-N-(4-(1,1J ,3,3,3-hexafluoro-2-hl·droxipropan-2“il)fenil)acetamida;

-(2-(1-(( 1 r_;4r)-4-(Cianometil)cido~hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-ii)acetii)piperidino-4-carbonitrila;

2-(1-((fr_;4r)-4-(Cianometíl)cidO“hexil)-1,6“di-hidroimidazo[4,5~d]pirrolo[2,3~b]piridin~2~il)-N-(2_!3-di-hidroxipropil)acetamida;

2-((1r_;4r)-4-(2-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-2-oxoetil)imidazo[4_!5-d]pirroto[2₎3-b]pindin-1(6H)-ii)cido-hexil)acetonitrila;

4-(2-(1-(( 1 r_;4r)-4-(Cianomet!l)cido~hex!l)-1,6~d i-h id roim idazo[4,5-d]pirrolo[2_!3-b]piridin-2-ii)acetamido)benzilfosfonato de dietila;

2-(1-((fr_;4r)”4”(Cianometil)ddo-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5~d]pirrolo[2,3~b]piridin~2~il)-N-(piridin-3-il)acetamida;

1-((fr_;4/)4-(Cianometil)cidO“hexil)-N(2“hidroxietil)“1,6dl· hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxamida;

N-((1-(('/r_;4r)-4-(Cianometil)cido-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5“d]pirrolo[2,3“b]piridin“2“Π)metil)“3“hidróxl·3“metilbutanamida;

1-((ír.4r)-4-(Cianometíl)ddO”hexil)-N-(2-hidróxi”2-metilpropii)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxamida;

Petição 870190071581, de 26/07/2019, pág. 78/522

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2-(1-((#,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirroto[2,3-b]piridin-2-il)-N-(piridín“4“il)acetamída;

2-(1~((7r_J4r)~4~(Cianomet!l)cido~hexil)-1,6~dihidroiml· dazo[4,5-d]pirroto[2,3-b]piridin-2-H)N-(2“metoxietíl)acetamida;

2-((1r,4r)“4-(2(2((R)3hidroxipirrolidin1il)“2“Oxoetil)!ml· dazo[4,5d]pirroto[2,3b]piridin1(6H)il)ddO“hexil)acetonítrila;

2”(1((lT4r)4(Cianometil)ddOhexil)”1,6di-hidroiml· dazo[4,5-d]pirroto[2,3-b]piridin-2-H)N-(4“(hidrox!metil)bicido[2.2.1]hep“ tan-1-il)acetamida;

1”((lr_^4r)-4”(CianometΠ)ddOhexΠ)-N-metΠ-1_!6”dl·hidroiml· dazo[4,5-d]pirroto[2,3-b]piridina“2“Carboxamida;

2~(1-(('/r4r)-4-(CianometH)c!clo-hexil)~1_i6di~hidro!mi~ dazo[4,5”d]pirroto[2,3”b]piridin”2”H)~N-((1 S,4S)4-(trimetHsnn)cido-hexil)acetamida;

1-((fr,4/')~4~(C!anometil)cido-hex!l)N~((1h!drox!cidoep til)metil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5d]pirrolo[2,3-b]piridina2Carboxamida;

N-(2-Cíanoetil)”1”((fr,4r)”4”(cianometíl)ddOhexil)-1,6-dihl· droimidazo[4,5d]p!rroto[2,3b]piridina~2~carboxamida;

1”((lr_;4r)-4”(Cianometil)ddOhexH)N-(2-metoxiet!l)1,6-dl· hidroimidazo[4,5d]pirrolo[2,3“b]piridina-2Carboxamida;

2~((fr,4/')~4~(2-(2-((R)-2-(Hidroximet!l)p!rrolidin~1~!l)2~oxo~ etil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]píndín-1(6H)il)ddOhexil)acetonitríla;

2(1”((1Γ_;4Γ)”4”(Οΐ3ηοηΊβί!ΐ)αοΙθήβχΐΙ)1,6άΐ-ΗίάΓθίπΊΐdazo[4,5~d]pirroto[2,3~b]piridin~2~H)”N-((lr,4r)-4-(trimetnsnn)ddo~he~ xil)acetamida;

^((ίΓ^ΟΑ-ίΟίθηοΓηβίίΟαοΙο-ήθχίΟ-Ν-ίβορΓορίΜ,δ-άί-ήίάΓΟ!” midazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxamida;

1-((7r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-N-(3-metoxipropil)-1,6

Petição 870190071581, de 26/07/2019, pág. 79/522

66/427 di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxamida;

2(1“(('/r,4r)“4“CianociclO”hexil)1_!6”di“hidroimídazo[4,5“ d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-ü)N~(4(metnsulfonil)fenH)acetamida;

1“((fr_!4r)“4-(CianometΠ)ciclo~hexil)“N“άctopropil·1,6“dl·hl· droimidazo[4,5-d]pirroto[2,3-b]pindina-2-carboxamida;

2-((1r_;4r)4-(2~(4~Metoxip!per!d!no-1Carbonil)im!dazo[4,5d]pirrolo[2,3“b]piridin“1(6H)“il)ddo-hexil)acetonítrila;

1-(1-((/r,4r)-4-(Cianometil)ddo-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirroto[2,3-b]piridina-2-carbonH)piperidino-4-carbonitrna;

1“((fr,4r)“4-(Cianometn)cido~hexil)-N“(tetra“h!dro-2H-piran4-11)-1,6~dl·h!droimidazo[4,5d]p!rroto[2,3b]piridina~2~carboxam!da;

1- ((lr_;4r)-4-(Cianometil)ddo-hexil)-N-(1-metoxipropan-2-il)1,6dl·h!droimidazo[4,5“d]p!rroto[2,3“b]p!ridina“2“Carboxamida;

2- ((fr,4r)~4~(2-(Morfolino-4-carbonü)im!dazo[4,5-d]pir~ rolo[2,3-b]pir!din-1(6H)-!l)ddo-hexü)acetonitrüa;

2-((ír,4r)“4-(2-(4“hidroxipiperídino-1-carbonil)imidazo[4,5d]pirrolo[2,3~b]piridin~1 (6H)~il)ddo~hexil)acetonitnla;

2-((lr_;4r)-4-(2-(2-((S)-2-(hidroximetü)pirrondin-1-il)-2-oxoetil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]píndín-1(6H)-il)ddo-hexil)acetonítnla;

2~((fr,4r)~4~(2-(2-(4~Metoxipiper!d!n-1-il)-2-oxoetil)!ml· dazo[4,5-d]pirroto[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ddo-hexil)acetonitrila;

2-(1-((fr_;4r)-4-(CianometΠ)ddo-hexΠ)-1,6-dl·hidroiml· dazo[4,5~d]pirrolo[2,3~b]pindin~2~!l)-N-met!lacetam!da;

N-((3R,5R,7R)Adamantan-1 -ilmetH)-2-(1 -((f/;4r)-4-(cianometil)ddo-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetamida;

2“(1“((lr_?4r)“4“(Cianometn)ddo-hexH)“1,6-di“hidro!ml·dazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]pindin-2-íl)-N-(4-danofenil)acetamída;

2-(1-((#,4r)-4-(Cianometil)cido-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirroto[2,3“b]piridin-2“il)acetamida; e

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67/427

2-(1 -(4-(Cianometil)bicido[2.2,2]octan-1 -il)-1,6-d i-h id roim idazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-H)-N-metnacetarnida.

[0086] Uma modalidade adicional da invenção é um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, selecionado do grupo consistindo em

N-((1-((7r_;4r)-4-(Cianometil)ciclo~hexil)~1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)benzimidamida;

((1-(( 1r_; 4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6-d i-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3”b]piridin-2”il)metil)carbamato de fenila;

(EZ)-N-((1 4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6-d i-hidroiml· dazo[4,5~d]pirrolo[2,3~b]piridin~2~il)metil)~N-hidróxi-isobutirimidamida;

1”((1-((ír,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)-3-fenilureia;

N-((1-((7r_;4r)-4-(Cianometi!)cic!o-hexi!)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3”b]piridin-2”il)metil)acetimidamida;

(EZ)-N-((1 4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6-d i-hidroiml· dazo[4,5~d]pirrolo[2,3~b]piridin~2~il)metil)~2-ciclo~hexil·N^!-hidroxiacetimidamida;

(EZ)-N-((1-((fr_;4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6-di-hidroímidazo[4,5~d]pirrolo[2,3~b]piridin~2~il)metil)~N-hidróxi-3,3-dimetilbutaniml· damida;

(EZ)-N-((1-((fr_;4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6-di-hidroímidazo[4,5~d]pirrolo[2,3~b]piridin~2~il)metil)~N-hidróxi-2~fenilacetimidamida;

(EZ)-N-((1-((fr_;4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6-di-hidroímidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)-N'-hidroxiciclopropanocarboximidamida;

(EZ)-N-((1-((fr_;4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6-di-hidroímidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)-N'”hidróxi-3-metoxipropanimidamida;

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68/427 ((1 -((1r_;4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)carbamato de isobutila;

N-((1-((1r,4r)-4-(Cianometil)cido-hexil)~1 ^-di-hidroiml· dazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)ciclo-hexanocarboxamida;

N-((1-((7r,4/)-4-(Cianometfl)ciclo-hexfl)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)meti!)-1H-pirazol-4-carboxamida;

N-((1-((1/;4/>4-(CianometH)cido-hexH)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)benzamida;

((1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ddOhexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)carbamato de neopentila;

1~((1-((1r_;4r)-4-(Cianometil)ciclo~hexil)-1,6~di-hidroiml· dazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)-3-(ciclo-hexilmetil)ureia;

(3R,5R,7R)-N-((1-((7r,4r)-4-(Cianometil)cido-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)meti!)adamantano-1-carboxl· mídamida;

3Οί3ηθ“Ν-((1“((1/;4Γ)“4“(θ8ηοΓΠ81!ΐ)οίοΙθΐΊΘΧ!ΐ)“1,6“άΗήίάΓθΗ midazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)propanamida;

((1((ΐΓ,4Γ)4(Οΐ3ηοπΐ81!ΐ)αοΙθΐΊβχίΙ)1,6-όί-ΗϊόΓθίΓηίdazo[4_!5~d]pirrolo[2,3~b]piridin~2~íl)metil)carbamato de terc-butila;

1~((1-((1r_;4r)-4-(Cianometil)ciclo~hexil)-1,6~di-hidroiml· dazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)-3-isopropilureia;

(N-((1-((-/r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1_!6”di-hidroimidazo[4,5~d]pirrolo[2,3~b]piridin~2~il)metil)~N-hidroxiciclo-hexanocarboxl· midamida;

2-((1r.4r)-4-(2”(((Dimetil(oxo)-A⁶-sulfanilideno)amino)metil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila;

2-((1r_;4r)-4-(2-((((R)-Metil(oxo)(fenil)-A⁶-sulfanill· deno)amino)metil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3”b]piridin-1(6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila;

Petição 870190071581, de 26/07/2019, pág. 82/522

69/427

2((ír,4r)-4(2((((S)metil(oxo)(fenil)A^SSulfanill· deno)amíno)metn)imidazo[4,5d]pírrolo[2,3“b]piridin1(6H)“il)c!dO“he xil)acetonitrila;

(Z*)N'((1((fr_;4r)4(C!anometil)ddO“hex!l)1,6-di-hidroimidazo[4,5d]pirroto[2,3b]piridin2H)metóxi)~3~metoxipropanímidarnída;

(Z)~N^,~((1~((fr4r)-4-(CianometH)cido-hexH)--1,6-di-hidrohni dazo[4,5d]pirroto[2,3b]piridin2H)metóx!)“2“ddopropHacet!midamida;

(Z’^fe)N'((1((ír.4r)“4“(Cianometil)cidO”hexil)“1,6-di-hidroiml· dazo[4,5”d]pirrolo[2,3”b]piridin-2”il)metóxi)benzimidamida;

(Z*)N'((1((fr_;4r)4(C!anometil)ddO“hex!l)1,6-di-hidroimidazo[4,5~d]pirrolo[2,3~b]piridin~2~il)metóxi)isobutirimidamida;

(Z^NHAl<T?r^ò~4~(Cianometil)cido-hexil)~1,6-dhhÍdroiml· dazo[4,5d]pirroto[2,3b]piridin2H)met0x!)cidopropanocarboximidamida;

(3R,5R,7R,E*)-N'-((1-((^r4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6di-hidroimidazo[4_l5-'d]pirrolo[2,3-b]pindin-'2-ii)metóxi)adamantanO1·· carboximidamida;

(Z*)”N^!((1”((7r,4n~4~(Cianometil)ciclo-hexil)--1_:6-di~hidroimi~ dazo[4,5-d]pkrOÍo[2₎3-bjpindin-2-H)metóxi)“2“(piperidin“1--H)acetirnidamida;

2-Ciano-N-((1 -((7r,4r)4(cianometii)ciclo-hexil)1,6-di-hidrol· midazo[4,5-d]p!rrolo[2,3-b]p!ridin-2-il)metil)etanossulfonamida;

N~((1((fr;4r)4(Cianometil)ciclo~hexil)1,6~dl·h!droiml· dazo[4,5d]pirroto[2,3b]pir!din2íl)metil)benzenossulfonamida;

4CianO“N-((1((lr_J4r)4(cíanometíl)ciclo-hexíl)“1,6dl·hidroi“ midazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-H)metn)benzenossulfonamida; e

N“((1-(('/r.4r)-4-(C!anometil)ciclOhexil)“1,6dl·hidroiml· dazo[4_!5d]pirrolo[2₎3b]piridin2il)met!l)cídohexanossulfonamida. [0087] Uma modalidade adicional da invenção é um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, selecionado do grupo

Petição 870190071581, de 26/07/2019, pág. 83/522

70/427 consistindo em

N-((1-((7r,4/)-4-(Cianometil)ciclo-hexfl)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)meti!)benzimidamida;

((l-^fr^rMHCianometiOcido-hexiO-Le-di-hidroiml·· dazo[4,5d]pirroio[2,3b]piridin2il)metil)carbamato de fenila;

(EZ)~N~((1-((fr;4r)-4-(Cianometil)ciclo~hexil)-1,6~dihidroimi dazo[4,5d]pirrolo[2,3b]piridin2il)metil)N'hidróxi“isobutirimidamida;

1((1-((ír.4r)-4-(Cianometil)ciclO”hexil)“1,6-di“hidroimidazo[4,5”d]pirrolo[2,3”b]piridin”2”il)metil)”3-fenilureia;

N-((1-((!/; 4/')-4“(Cianometil)ciclO“hexil)1,e-di-hidroiml· dazo[4,5~d]pirrolo[2,3~b]pindin~2~il)metil)acetimidamida;

(EZ)-N((1”(('/r_;4r)”4”(Cianometil)ciclo-hexil)1,6-di-hidroimiά3ζο[4,5ά]ρΐΓΓθΙο[2,3ό]ρΐΓίάΐη2ίΙ)ηΊβίίΙ)2~οίοΙθ“ήβχ^Ν^,-·ΐΊίάΓθχί3θβ1ίηΊΐdamida;

(EZ)-N((1”(('/r_;4r)”4”(Cianometil)ciclo-hexil)1,6-di-hidroimidazo[4,5d]pirrolo[2,3b]piridin2il)metil)N'hidróxi“3,3dimetilbutaniml· damida;

(EZ)-N((1”(('/r_;4r)”4”(Cianometil)ciclo-hexil)1,6-di-hidroimidazo[4_!5~d]pirrolo[2₎3~b]pindin~2~il)metll)~N^,hidróxi2“fenilacetimidamida;

(EZ)-N((1”(('/r_;4r)”4”(Cianometil)ciclo-hexil)1,6-di-hidroimidazo[4_!5~d]pirrolo[2₎3~b]pindin~2~il)metll)~N^,hidroxiciclopropanocarboximidamida;

(EZ)“N((1-((!/; 4r)4(Cianometil)cidO“hexil)~1,6“dl·hidroiml· dazo[4_!5~d]pirrolo[2₎3~b]pindin~2~il)metll)~N^,hidróxi3“metoxipropanirnl·· damida;

((1“((1r_!4r)4(Cianometii)cicio~hexil)“1,6~dl·hidroiml· dazo[4_!5~d]pirroio[2₎3~b]pindin~2~il)rnetll)carbamato de isobutila;

N((1-(('/r_;4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6di”hidroimi” dazo[4,5d]pirrolo[2,3b]piridin2il)metil)ciclo-hexanocarboxamida;

Petição 870190071581, de 26/07/2019, pág. 84/522

71/427

N-((1-((7/: 4/j4(Cíanometil)ciclo~hexil)-1,6-dí-hidroimí dazo[4_;5~d]pirroio[2,3~b]pindin--2--H)metil)--1 H~pmazol“4-carboxarnida;

N-((1-((7r,4r)-4-(Cianometil)dclo-hexil)~1,6-di--hidroimi-dazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)benzamida;

((1-((7r.4r)-4-(Cianometil)ciclO”hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)carbamato de neopentila;

1- ((1-((Ir, 4r)-4“(Cianometil)ciclO“hexil)-1,e-di-hidroimidazo[4,5d]pirroto[2,3b]piridin2H)metil)3(ddOhexHmetil)ureia;

(SR.SRJRJ-N-ai-iifr^^-iCianometiOddo-hexiO-Te-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)adamantano-1-carboxl· midamida;

3-Ciano-N-((1 -((1 r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-1,6-d i-h id rol· midazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)propanamida;

((1-((7r_;4r)-4-(Cianometil)ciclo~hexil)-1,6~dl·hidroiml· dazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)carbamato de terc-butila:

1“((1“((1r_Λ4r)“4“(Cianometil)dclO“hexil)-1,6“dl·hidroiml· dazo[4,5~d]pirrolo[2,3~b]piridin~2~il)metil)~3-isopropilureia; e (N-((1-((7r_;4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6di-hidroimidazo^õ-djpirrolop.S-bjpiridin^-iljmetiiy-N-hídroxiciclo-hexanocarboxl· midamida.

[0088] Uma modalidade adicional da invenção é um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, selecionado do grupo consistindo em

2“((1r_;4r)-4“(2“(((Dimetil(oxo)“A⁶-sulfanilideno)amino)metil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridín-1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila;

2- ((/r,4r)-4-(2-((((R)-Metil(oxo)(fenil)-A⁶-sulfanill· deno)amino)metil)imidazo[4,5“d]pirrolo[2,3“b]piridin“1(6H)“il)ciclO“hexil)acetonitrila; e

2-((/r,4r)-4-(2-((((S)-metil(oxo)(fenil)-A^s-sulfanill·

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72/427 deno)amino)metH)imidazo[4,5d]pirrolo[2,3b]piridin1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila.

[0089] Uma modalidade adicional da invenção é um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, selecionado do grupo consistindo em (Z'^Â)--N‘-((1--((7r_l4/j~4~(Cianometil)ciclo-hexil)--1,6~di~hidroimi~ dazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metóxi)“3“metoxipropanimidamida;

(Z)-N‘--((1--((7r;4r)-4-(Cianometil)ciclo--hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5”d]pírrolo[2,3”b]píridin”2”il)metóxi)2Cidopropilacetimidamida;

(Z*)N'-((1((fr,4r)4(Cianometil)ciclO“hexil)1 ^-di-hidroiml· dazo[4,5~d]pirrolo[2,3~b]pindin~24l)metóxi)benzimidamida;

(Z*)N^,”((1((ír,4r)-4-(Cianometil)ciclOhexil)1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metóxi)isobutírimidamida;

(Z*)-N'-((1 -((fr,4r)4(Cianometil)ciclo~hexil)~1,6~di~hidroimi~ dazo[4,5”d]pirrolo[2,3”b]piridin”2”il)metóxi)ciclopropanocarboximida mida;

(3R,5R,7R,E*)-N'-((1-((7r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6ό!ήΐάΓθΙΠ!ά3ζο[4,5-ά]ρΙ^οΙο[2,3ό]ρΙπόΙη-2ΙΙ)πβ1όχί)303Π3ηί3ηθ1 carboximidamida; e (Z*)-N'-((1 -((fr,4r)4(Cianometil)ciclo~hexil)~1,6~di~hidroimi~ dazo[4,5”d]pirrolo[2,3”b]píridín”2”il)metóxi)2(piperidin1 -il)acetimidamida.

[0090] Uma modalidade adicional da invenção é um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, selecionado do grupo consistindo em

2Ciano-N((1-(('/r_^4r)-4-(danomet!l)ciclo-hex!l)1,6”dl·hidrol· midazo[4,5“d]pirrolo[2,3“b]piridin-2“il)metil)etanossulfonamida;

N~((1 ~((7r, 4r)“4“(Cianometn)ciclO“hexH)~1,6--di--hidrOimi-dazo[4,5~d]pirrolo[2,3~b]piridin~2~H)metil)benzenossulfonamida;

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4-Ciano-N-((1 -((1r_;4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)1,6-dkhidrok midazo[4,5d]pírrolo[2,3b]píridin2il)metil)benzenossulfonamída; e

N-((1 -((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)~1 ,6-di~hidroimi~ dazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)ciclo-hexanossulfonamida. [0091] Uma modalidade adicional da invenção é uma composição farmacêutica compreendendo um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, selecionado do grupo consistindo em

2(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)cidOhexil)1,6-dihidroiml· dazo[4,5”d]pirrolo[2,3”b]piridin”2”il)-N-(2-hidr0xi-2-metilpropil)aceta” mida;

2-(( 7r,4/)-4-(2-(1 H-lmidazol-4-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3b]piridin-1(6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila;

2-(1-((fr,4r)-4-(Cianometil)ciclO“hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5~d]pirrolo[2,3~b]piridin~2~il)-N(ciclopropilmetil)acetamida;

N-(2-Cianoetil)2(1 -((1 R,4R)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-1,6di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetamida;

2~(1-(('/r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)~1,6di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3”b]piridin-2”il)-N-(tetra-hidrO”2H-piran4il)aceta mida;

2-((1r,4r)~4~(2-(2-Oxo-2-(4-(trifluorometil)piperidin1~ il)etil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)”il)ciclo-hexil)acetonitrila;

2-(1-((fr_;4r)”4”(Cianometil)ciclOhexil)1,6dl·hidroiml· dazo[4,5~d]pirrolo[2,3~b]piridin~2~il)-N(4~(hidroximetil)fenil)acetamida;

2“(1“((^-ír,4r)“4“(Cianometil)ciclo-hexil)“1,6-di“hidroimi“ dazo[4,5~d]pirrolo[2,3~b]piridin~2~il)N(4“(cianometil)fenil)acetamida;

2-((1/; 4/)-4-(2-(1 H-1,2,4-Triazol-3-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila;

2-(1-((fr_;4r)”4”(Cianometil)ciclOhexil)1,6dl·hidroiml· dazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)”N-((tetra-hidro-2H-piran-4”il)metil)acetamida;

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74/427

2((ΐΓ,4Γ)-4(2(Οχ3ζοΙ-4-ίΙ)ίΓΠ!ά3ζο[4,5ά]ρΐΓΓθΙο[2,3ό]ρΐπdín-1 (6H)-il)ddo-hexil)acetonítrila;

2-((fr_;4r)-4-(2~(2~(4-h!drox!piperidin-1-!l)-2-oxoetü)iml· dazo[4,5-d]pirroto[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclOhexil)acetonitrila;

2-Ciano-N-((1-((fr_;4r)-4-(cianometΠ)ddo-hexΠ)-1_!6-dl·-hídrol· midazo[4,5~d]p!rroto[2,3~b]p!rid!n~2~il)met!l)etanossulfonam!da;

2-(1-((fr_;4r)4(Cianometil)cidOhexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirroto[2,3-b]pindin-2-!l)-N-(pirimidin-4-ilmetH)acetamida;

2”(1((lr,4r)4(Cianometil)ddOhexil)”1,6di-hidroiml· dazo[4,5-d]pirroto[2,3-b]piridin-2-il)-N-(3“hidr0xi-2_i2-dimetilpropil)acetamida;

2”((1Γ_;4Γ)-4”(2(2Η-1_!2,3ΤΓΪ3ζοΙ4ίΙ)!ΓΠ!ά3ζο[4,5-ό]ρΐΓrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-H)ddo-hexn)acetonitrHa;

(E)-N-((1 -((1 r,4r)~4~(Cianomet!l)ddo-hex!l)1 , 6-d i~h id roim i~ dazo^S-djpirrotop^-bJpiridin-S-iQmetiO-N'-hidroxibenzimidamida;

(Z)-N-((1 -((l/;4r)-4-(CianometH)ddO“hexH)-1 ^-di-hidroiml·· dazo[4,5~d]pirroto[2,3~b]pindin~2~n)metn)~N-h!droxibenz!midam!da;

2”((lr_;4r)-4”(2(2(3-hidroxiazetidin1-il)-2-oxoetil)iml· dazo^^-djpirrolop.S-bjpiridin-líeHTíQciclo-hexiQacetonitrila;

N~((ír,4r)~4~(Cianometil)c!dOhex!l)~2~(1~((ír,4r)~4~(c!anome~ ίϋ)αοΙο-Μ6χϋ)-1,6-ό!ΗϊόΓθίΓη!ά3ζο[4,5ά]ρίΓΓθΙο[2,3ό]ρίΓίά!η2ίΙ)3θβ13 mida;

2-(1-((•/r4r)-4-(Cianometil)c!clo-hexil)~1,6di~hidro!mi~ dazo[4,5-d]pirroto[2,3-b]pir!din-2-il)-N-fenilacetamida;

2-(1”((fr_;4r)”4”(Cianomet!l)ciclo-hexil)-1,6-dl·hidroiml· dazo[4,5-d]pirroto[2,3-b]piridin-2-H)-N-(((1S,3R,5R,7S)-3-hidroxiadamantan-1-il)met!l)acetamida;

N-(2-Ciano-2-metilpropil)-2-(1-((fr.4r)-4-(cianometil)cido-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetamida;

Petição 870190071581, de 26/07/2019, pág. 88/522

75/427

N-(4-Cianobiddo[2.2,1 Jheptan-1 -11)-2-( 1 -((lr_;4r)-4-(cianometil)cido-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirroio[2,3-b]piridin-2-il)acetamida;

2-(1 -((fr4r)-4-(CianomeiH)cido--hexH)--1 ^di-hidroiml··' dazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-ii)-N-((3-hidroxioxetan-3-il)metii)acetamida;

2-((ir,4r)-4-(2-((1H-P!razol-5-n)metil)im!dazo[4_!5-d]pirrokj[2₎3-b]pindin-1(6H)-H)ciclo-hexH)acetonitrNa;

2”((1r_;4r)-4”(2(2-(4Morfonnopipendin-1-H)-2-oxoetn)iml· dazo[4,5-d]pirroto[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ddo-hexil)acetonitrila;

2-(1 -((1 r, 4r)-4-(CianometH)ddo-hexil)~1,6-di-hidroimidazo[4,5”d]pirroto[2_!3”b]piridin”2”il)-N“(('/r4r)“4“(hidroximetn)cido-hexil)acetamida;

2-(1-((•/r4r)-4-(CianometH)c!clo-hexil)~1_i6di-hidro!midazo[4,5-d]pirrdo[2,3-b]piridin-2-il)-N-ddo-hexilacetamida;

2-(1-((fr,4r)-4-(Cianometn)cicto-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5~d]pirroto[2,3~b]pindin~2~H)-N~(2~h!droxietn)acetam!da;

N-((1-(('/r_r4r)-4-(C!anometil)cido-hexil)-1_!6”d!-hidroimidazo^õ-djpirrotop.S-bjpindin^-íQmetiQbenzimidamída;

2~((fr,4r)~4~(2-(4-Cloro~1H~pirazol·3~Π)imidazo[4,5-d]pir rolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-!l)ddo-hexil)acetonitrila;

N-((3R,5R)-Adamantan-141)-2-(1-((4r)-4-(danometH)ddohexH)-1 ^-di-hidroimidazo^^-djpirroto^^-bjpindin^-iQacetamida;

2-(1-((lr_?4r)-4-(CianometH)ddo-hexH)-1,6-di-hidro!ml·dazo[4_!5-d]pirroto[2₎3-b]pindin-2-íl)-N-((lr,4r)-4-hidroxícido-hexíl)acetamida:

2-(1-((lr_?4r)-4-(CianometH)ddo-hexH)-1,6-di-hidro!ml·dazo[4_!5-d]pirroto[2,3-b]pindin-2-il)-N-((1-hidroxiddobutH)metn)acetamida:

Petição 870190071581, de 26/07/2019, pág. 89/522

76/427

2-(1-((#,4r)-4-(Cianometil)cido-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(pirazin-2-ilmeíil)acetamida;

N((1H~im!dazol-2-!l)metil)-2-(1-((fr_;4r)-4-(danomet!l)ddohexil)-1_i6“dl·hidroimidazo[4_!5-d]pirrolo[2_!3b]piridin-2-il)acetamida;

2-(1-((ír,4r)-4-(Cianometil)ddo-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)~N-((1R,3R)-3-h!droxiddobutH)ace~ tamida;

2-(1-((ír,4r)-4-(Cianometil)ddo-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5”d]pirroto[2_!3”b]piridin”2”Π)-N-(1-metil·1H-pirazol·4-Π)acetamida;

N-(4Cianobenz!l)-2-(1((fr;4r)-4-(c!anomet!l)ddo-hex!l)~1,6 di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetamida;

1- ((1“((fr_Λ4r)“4“(C!anometil)ddO“hexil)-1,6“dl·hidroiml· dazo[4,5~d]pirrolo[2,3~b]pindin~2~il)metil)ureia;

2”((1r_^4r)-4”(2-(Tiazol·4-ilmetΠ)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]pl· ridin“1(6H)-il)ddo-hexil)acetonitrila;

2- ((1 S,4r)-4-(2-(2~((S)-3-h!droxipirrolidin-1-il)2Oxoetil)imidazo^S-dJpirrolop^-bJpiridin-lceHHOddo-hexiOacetonitrila;

2-(1~((fr_;4r)~4~(Cianometil)ddo-hexil)-1,6-dl·hidroiml· dazo[4,5~d]pirrolo[2,3~b]pindin~2~!l)-N(2~(p!r!d!n-4-ilóxi)et!l)acetamida;

2”(1-((lT4r)-4-(Cianometil)ddo-hexil)”1,6-di-hidroiml· dazo^õ-djpirrotop.S-bjpindin^-íQ-N-neopentHacetamida;

2~(1-(('/r4r)-4-(Cianometil)c!do-hexil)~1,6di-hidro!midazo[4,5-d]pirroto[2,3“b]pir!din“2“H)-N-(4fluorobenzil)acetamida;

((1-((7/;4r)-4-(Cianometil)ddo-hexil)”1 ^-di-hidroimidazo[4,5-d]pirroto[2,3-b]piridin-2-H)metn)carbamato de fenila;

2“(1“((lr_?4r)“4“(Cianometil)ddo-hexil)“1,6-di“hidroiml·dazo[4_!5-d]pirrolo[2,3-b]pindin-2-il)-N-((1S,4S)-4-hidroxiddo-hexil)ace” tamida;

Petição 870190071581, de 26/07/2019, pág. 90/522

77/427

N-Benzü-2-(1 -((7r_r4r)-4-(cianometil)cido-hexil)-1,6-d i-h id roimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-H)acetamida;

2-((fr_;4r)4-(2~(2~Oxo~2~(p!rroi!din~1~!l)et!l)!m!dazo[4,5~d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ddo-hexil)acetonitrila;

2((7/;4r)-4(2“(3hidróxi”3”fenilpirroHdinO”1”Carbonil)íml· dazo[4,5-d]pirroto[2,3-b]piridin-1(6H)-il)cido~hexil)acetonitrila;

2-((1r,4r)-4-(2-(2-Am!nopinmid!n-5-il)im!dazo[4_!5-d]pirrokj[2₎3-b]pindin-1(6H)di)cicio-hexH)acetonitnla;

2-(1-((7T4r)-4-(Cianometil)ddo-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirroto[2,3-b]piridin-2-il)-N-((1s_!3r,5R,7S)-3-hidroxiadamantan-1-il)acetamida;

2-((lr_;4r)-4-(2-(2-Aminopirimidin-4-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ddo-hexil)acetonitrila;

4-(2-(1-(( 1 r_;4r)-4-(CianometH)ddo~hexH)-1,6~d i-h id roim idazo[4,5-d]pirroto[2,3-b]piridin-2-H)acetamido)bicido[2.2.1]hepiano-1carboxamida;

N-(4-(Cianometil)bicicio[2.2.1 ]heptan-1 -il)-2-(1 -((#,4r)-4-(danometil)ddo-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2il)acetamida;

2-((ίΓ,4Γ)-4-(2-(1Η-ΙΠΊ!ά8ζομ2-ίΙ)!Πΐ!ά3ζο[4,5-ά]ρίΓΓθΙο[2,3b]piridin-1(6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila:

2-(1”((1Γ_;4Γ)”4”(Οΐ3ηοηΊβί!ΐ)άοΙο-ήβχϋ)-1,6άΐ-ΗίάΓθίπΊΐdazo[4,5~d]pirroto[2,3~b]pindin~2~n)-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetam!da;

4-(2-(1-(( '/r.4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6-d i-h id roim idazo[4_!5-d]pirroto[2₎3-b]pindin-2-il)acetamido)b!ciclo[2.2.2]octano-1carboxamida;

2-(1 -((lr_?4r)-4-(CianometH)C!do-hexH)-1,6-d i-hidroimiά3ζο[4_!5-ά]ρΐΓΓθ^[2₎3-ό]ρΐπάΐη-2-ίΙ)-Ν-(3-ΝάΓόχΗ3-·ηΊθίΐΜΠ)3θβ13Γηίά3;

2-((7r,4n~4-(2-(1H-Pirazoi-3-il)imidazo[4_!5-d]pirroio[2,3-b]piridin-1 (6H)-n)cicio-hexil)acetonitrHa;

Petição 870190071581, de 26/07/2019, pág. 91/522

78/427 (EZ)-N-((1 -((7r,4r)-4-(Cianomet!l)cido-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4_;5~d]pkTolo[2,3~b]pk1din~2~N)meW)~N^!-hidróxHSobutinmidarnida;

2-(1~((7r_J4r)~4~(Cianomet!l)cido~hexil)-1,6-dihidroiml· dazo[4,5-d]pirroto[2,3-b]piridin-2-n)-N-(1-isobutHpiperidin-4-il)acetamida;

2-((7r,4r)-4-(2-(2H-Tetrazol-5-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3b]piridin-1(6H)-il)cido-hexil)aceionitrila;

2-(1-((7r,4r)-4-(Cianometil)ddo-hexil)-1,6-di-hidroimidazo^S-djpirrotop^-bjpiridin-S-n^N-OH-pirazol^-iQacetamida;

2-(1 -((1r, 4r)-4-(CianomeiH)cido-hexil)--1,6-di-hidroimidazo[4,5~d]pirrolo[2,3~b]piridin~2~n)-N-(4,4-dimet!lddo~hexil)acetamida;

2-(1-((7r,4r)-4-(Cianometn)ddo-hexH )-1,6-di-hidroiml· dazo[4,5-d]pirroto[2,3-b]piridin-2-H)-N-(1-metilpipendin-4-il)acetamida;

2-((7r,4r)~4~(2-(2-(1,1-Diox!dotiomorfoHno)-2-oxoet!l)iml· dazo[4,5-d]pirroto[2,3-b]piridin-1(6H)-n)ddo-hexn)acetonitrila;

2-(1 -((1r, 4/)-4-(Cianometii)dcio-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5~d]pirrolo[2,3~b]piridin~2~!l)-N-(4~(h!droximetil)benzil)acetamida;

2-(1-((7r,4r)-4-(Cianometn)ddo-hexH )-1,6-di-hidroiml·dazo[4,5-d]pirroto[2,3-b]piridin-2-il)-N-(ddo-hexilmetn)acetamida;

1- ((1 -((1 r, 4r)-4-(Cianometn)ddo~hexH)-1, e-di-hidroimidazo[4,5-d]pirroto[2,3-b]piridin-2-n)metn)-3-fenHureia;

2- (1”((fr_;4r)-4”(Cianometn)dclo-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5~d]pirroto[2,3~b]piridin~2~n)-N-(2~metóxi-2-metnpropH)aceta~ mida;

(Z0N'-((1-((7/;4r)-4-(Cianometil)ddo-hexil)”1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirroto[2,3-b]piridin-2-H)met0xi)-3-metoxipropanimidamida;

2-((fr,4r)-4-(2-(2-(4-(hidroximetn)piperidin-1-H)-2-oxoetn)iml· dazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-H)ciclo-hexH)acetonitrHa;

2-(1 -((1r, 4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirroto[2,3-b]piridin-2-H)-N-(1H-pirazol-3-H)acetamida;

Petição 870190071581, de 26/07/2019, pág. 92/522

79/427

2-(1-((#,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirroto[2,3-b]piridin-2-il)-N-(3,5-dimetilciclo-hexil)acetamida;

4-(4-(1-(( 7r,4r)-4~(Cianometn)cido-hexn)~1,6-di-hidroiml· dazo[4,5-d]pirroto[2,3-b]piridin-2-H)pipend!n-1-il)benzon!tnla;

N-((1-((7r,4/)-4-(Cianometfi)cicio-hexfi)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-H)metH)benzenossulfonamida;

N-((1 S,4R)-Biciclo[2.2.1 ]heptan-2- i 1)-2-( 1 -((fr,4r)-4-(cianometH)ciclo-hexH)-1,6-d!-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetamida;

2-(1 -((1r, 4r)-4-(cianometn)cido-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5~d]pirrolo[2,3~b]pindin~2~!l)-N-(4~(d!fluorometóx!)benzü)acetamida;

1- ((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-N-((3-hidroxioxetan-3Π^θίΠ)~1,6-άΗή!άΓθ!η!ά3ζο[4,5~ά]ρίΓΓθΙο[2,3~^ρίπάίη3-2~θ3Φοχ3Π'Ήά3;

2- ((lr_;4r)-4-(2-(3-Metil-1H-pirazol-5-il)imidazo[4,5-d]p!rrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-H)cido-hexH)acetonitrHa;

4~Ciano~N-((1-((fr_^4r)-4-(danometΠ)ddo-hexΠ)~1,6-dl·h!drol· midazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metn)benzamida;

2-(1”((1Γ_;4Γ)-4”(&3ηοΓηβίΠ)αοΙο-ήβχΐΙ)-1,6-άΐ-ΗίάΓθίπΊΐdazo[4,5~d]pirrolo[2,3~b]pindin~2~!l)-N-(tetra~hidro~2H~t!opiran-4-il)acetamida;

1- ((ir.4r)-4-(Cianometil)cido-hexil)-N-(1-metilpiperidin-4”il)-

1,6-d!~hidro!m!dazo[4,5~d]pirrolo[2,3~b]p!r!dina-2-carboxamida;

2- (1-((lr_?4r)-4-(Cianometn)ddo-hexH)-1,6-di-hidro!ml·dazo[4_!5-d]pirrolo[2,3-b]pindin-2-il)-N-((1-hidroxiddopropil)metil)acetamida:

N-((1 -((1 r, 4r)-4-(C!anometil)cido-hexil)-1,6-dl·hidroiml· dazo^õ-djpirrotop.S-bjpindin^-íQmetHjacetimidamida;

2-((ir,4r)-4-(2-(2-(4-Benz!lpiper!din-1-H)-2-oxoet!l)imidazo[4,5-d]pirroto[2,3-b]pir!din-1(6H)-!l)cido-hex!l)acetonitrila;

Petição 870190071581, de 26/07/2019, pág. 93/522

80/427

2-((/r,4r)-4-(2-(4-hidr0xi-4-(piridin-2-il)piperidino-1 -carboníl)ímidazo[4,5~d]p!rrolo[2,3~b]p!rídin~1 (6H)-H)cicio-hexil)acetonitriia;

2-((7r_;4r)4-(2~(2~(Metilam!no)p!r!mid!n~4~!l)!m!dazo[4,5~d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-H)cido-hexn)acetonitrHa;

2-((1/;4r)-4-(2-(2-Oxo-2-(pipendín-1-il)etil)ímidazo[4_!5-d]pírrolo[2,3~b]piridin~1 (6H)-ü)cido-hexü)acetonitrila;

2-((/r,4r)-4-(2-(4'-(Metilsulfonil)-[1,T-b!fenil]-4-!l)imidazo[4_i5d]pkrolo[2,3-b]pk1din-1 (6H)-il)cido-hexil)acetonitrila;

2-((fr_;4r)-4-(2-(4-Benzo!lfenil)imidazo[4,5-d]p!rrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)cido-hexil)acetonitrila;

2~((7r,4r)~4~(2-(2-(4~(2-hidroxipropan-2-il)piperidin-1 -41)-2oxoetil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila;

N-((1“((7/;4/')“4“(Cianometil)ddo-hexil)1,6-dl·h!droíml· dazo[4,5~d]pirrolo[2,3~b]piridin~2~!l)metil)~2~cidoprop!lacetamida;

(EZ)-N-((1-((7r_;4r)-4-(Cianometil)ddo-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirroto[2,3-b]piridin-2-il)metil)-2-ddo-hexil·N^,-h!droxiacet!midamida;

4-(1 ((7r,4r)4(Cianometil)cido-hexil)”1,6-d i-hidroimidazo^õ-dlpirrolop.S-blpiridin^-íQbenzonitrila;

4~Ciano~N-((1-((X4r)-4-(danometΠ)c!do-hexΠ)~1,6-dl·h!drol· midazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]pindin-2-il)metil)benzenossulfonamida:

2-((7r.4r)-4-(2-(2-(Metiltío)pínmidin-4-íl)ímidazo[4₎5-d]p!rrolo[2,3-b]p!nd!n-1(6H)~n)ddo~hexH)acetonitrna;

2-(1 -((X4r)-4-(CianometH)ddo-hexil)-1,6-d i-hidroimidazo[4,5-d]pirrOÍo[2₎3-b]pindin-2-H)“N-((tnrnetílsilil)metH)acetarnida;

2-((/r,4r)-4-(2-(4-(Tr!metilsini)ddo-hexil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piddin-1 (6H)-il)cido-hexil)acetonitrila;

(EZ)-N-((1-((7r_;4r)-4-(Cíanometíl)cido-hexíl)-1,6-di-hidroímidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)meW)-N'-hidr0xi-3,3-dimetilbutanimidamida;

Petição 870190071581, de 26/07/2019, pág. 94/522

81/427

2-(1-((#,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(2-hidróxi-2-feniletil)aceíamida;

(EZ)-N~((1-((1r;4r)-4-(Cianometil)dclo~hexil)-1,6~di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)-N'-hidróxi-2-fenilacetimidamida;

2-(1~((1r_J4r)~4~(Cianometil)ddo~hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-ήβχ3ίΙυοΓθ-2-ήίdroxipropan-2-il)fenil)acetamida;

-(2-(1-(( f r,4r)-4-(Cianometil)cido-hexil)-1, 6-d i-h id roim i~ dazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetil)piperidino-4-carbonitrila;

2-(1 -((1 r, 4r)-4-(Cianometil)ddo-hexii)~1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(2,3-di-hidroxipropil)acetamida;

2-((ir,4r)-4-(2-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-2-oxoetil)imidazo[4,5~d]pirrolo[2,3~b]piridin~1(6H)-il)ddo-hexil)acetonitrila;

4-(2-(1-(( f r,4r)-4-(Cianometil)cido-hexil)-1,6-d i-h id roim idazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetamido)benzilfosfonato de dietila;

Fenilcarbamato de (1-((7r,4r)-4-(danometil)ddo-hexil)-1,6di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metila;

(EZ)-N-((1-((fr_;4r)-4-(Cianometil)cido-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5~d]pirrolo[2,3~b]piridin~2~il)metil)~N-hidroxiddopropanocarboxi~ midamida;

2-(1 -((1 r, 4/)-4-(Cianometii)cido-hexii)-1,6-d i-hidroimidazo[4,5~d]pirrolo[2,3~b]pindin~2~il)-N-(piridin-3-il)acetam!da;

(Z)-N'-((1 -((ir,4/)-4-(Cianometii)cido-hexii)-1,6-d i-h id roim idazo[4,5-d]pirrOÍo[2₎3-b]piridin-2-ii)metóxi)-2-ciclopropilacetimidamida;

2-((ir,4r)-4-(2-(Metoximetil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ddo-hexil)acetonitriia;

1-((ir.4r)-4-(Cianometil)cido-hexil)-N-(2-hidroxietil)”1_!6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxamida;

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5-(1 -((7r,-4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6-di-hidroimi- dazo[4,5-d]pirroto[2,3-b]piridin-2-il)picolinonitrila;

N-((1((7r_;4r)4(Cianometil)ddo~hexil)~1,6-di--hidroimi-ά3ζο[4,5-ά]ρΐΓΓθΙο[2,3-^ρΐΓίάΐη-2-Π)ΓηβίίΙ)-3-ήίάΓόχί3Γηβί!^υ13Π3Γηίά3;

^((^^^(CianometiDddo-hexiO-N-ÍZ-hidróxí^-metilproρ!ΐ)-1,6~ά!~ήΐάΓθ!ΠΊίά3ζο[4,5ά]ρ!ΓΓθΙο[2,3ό]ρ!Γίά!η82θ3^οχ3ΓΠ!ά3;

2-(1-((fr_;4r)4(Cianometíl)cidOhexil)-1,6“di-hidroimidazo[4,5d]pirroto[2,3b]piridin2!l)N-(piridín“4“il)acetamída;

2”((1Γ_;4Γ)-4”(2(Τί3ζοΙ-5-ϋ)ϊηΊίό3ζο[4,5”ά]ρίΓΓθΙο[2_!3”^ρίΓϊό!η” 1(6H)“il)ddo-hexil)acetonítrila;

2~(1-(('/r4r)-4-(CianometH)c!do-hexil)~1_i6di~hidro!mi~ dazo[4,5”d]pirroto[2_!3”b]piridin”2”ü)N(2-metoxietil)acetamida;

2-((1r,4r)“4-(2(4(4“(hidroxímetil)benzoH)fen!l)imidazo[4_i5“ d]pirrolo[2_;3~b]piridin~1(6H)~il)cido--hexil)acetonitrHa;

1”((1Γ_;4Γ)-4”(ΟΪ3ηοΓηβ1ίΙ)αοΙθήθχΠ)Ν-(οχΘΐ3η3ϋ)1,6-άί-Ηϊdroim!dazo[4,5~d]pirroto[2,3~b]pir!dina-2-carboxamida;

2- ((ίΓ,4/')~4~(2-(1ΗΡ!Γ3ζοΙ4ϋ)ίίΠ!ά8ζο[4_!5~ά]ρ!ΓΓθΙο[2_!3~ό]ρ!~ ridin1(6H)”ü)cidO”hexil)acetonitrHa:

(ZÕN'((1((7/;4r)-4-(Cianometil)ddO“hexil)”1 ^-di-hidroimidazo[4,5~d]pirroto[2,3~b]piridin~2~!l)metóxi)benz!midamida;

(EZ)-N((1”(('/r_;4r)”4”(Cianometil)ddo-hexil)1,6-di-hidroimiάθζο^,δ-ά^ρΐΓΓΟ^ρ,δ-^ρΐπάΐη-Ζ-ίΙ^βίΠ^Ν'-ήίάΓόχί^-ηβΙοχίρΓορθπίΓηί damida;

2((fr_;4/)4(2“(((4(4“Etinílbenzoil)benzil)óxi)metil)íml· dazo^^-djpirrolop.S-bjpiridin-líeH^iQddo-hexiQacetonitrila;

2((ír,4r)-4(2(2”((R)”3”h!droxipirrondin1il)-2-oxoetil)iml· dazo[4,5d]pirroto[2,3b]pir!din1(6H)-!l)ddO“hex!l)acetonitrila;

3- (1-((1Γ_;4Γ)”4”(Οΐ3ηοηΊβί!ΐ)αοΙθήβχΐΙ)1,6άΐ-ΗίάΓθίπΊΐdazo[4,5~d]pirroto[2,3~b]piridin~2~n)azetidina-1-carboxHato de etila;

2((1Γ_Λ4/)4(2“((3ΙδορΓορίΙ-5-οχθ1,2,4-οχ3άΪ3ζοΙ4(5Η)“

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83/427 il)metil)imidazo[4,5-d]pirroto[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ddo-hexil)acetonitrüa;

2((7/;4r)-4(2“((4”(4Etínílbenzoil)fenóx!)met!l)imidazo[4,5 d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)il)c!do-hexil)aceton!trila;

2-(1-((fr_;4r)4(Cianometíl)cidOhexil)1,6“di-hidroimidazo[4,5d]pirroto[2,3b]pindin2H)~N-(4-(h!droximetH)bicido[2.2.1]heptan~1~il)acetamida;

2-(1 -((1r, 4r)-4-(CianomeíH)cido--hexH)--8--fluoro-1,6-di-hidrol··' midazo[4,5d]ρírrolo[2,3b]ρíπdin2Π)-N-(2hidróxl·2“metΠpropil)aceta“ mída;

1“((7r_!4r)-4-(CianometΠ)cido-hexil)“N-metil·1,6-dl·hidro!ml· dazo[4,5~d]pirrolo[2,3~b]pindina~2~carboxamida;

2-((fr_;4r)-4-(2(1-(MetnsulfonH)azetidin-3-n)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3“b]piridin-1(6H)“ü)ddO“hexü)acetonitrna;

2~(1-((7r4r)-4-(Cianometn)c!do-hexil)~1,6-di~hidro!mi~ dazo[4,5-d]pírroto[2_!3-b]piridin-2-il)-N((1S,4S)4-(trimetüs!l!l)ddOhexil)acetamida;

1- ((7r,4r)~4~(C!anometü)ddo-hex!l)-N~((1-h!droxiddoeptil)metil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5d]pirroto[2,3-b]piridina-2Carboxamida;

((l-iilr^^^-iCianometiDddo-hexin-te-di-hidroiml· dazo[4,5~d]pirroto[2,3~b]pindin~2~H)metn)carbamato de isobutila;

N~(2~CianoetH)~1~((7r,4rH~(danGmetH)ddo~hexn)--1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirroto[2,3-b]piridina-2-carboxamída;

N-((1-((7r_;4r)-4-(Cianometi!)cic!o-hexi!)-1 ^-di-hidroiml·dazo[4,5“d]pirroto[2,3“b]pir!din-2“íl)metn)cido-hexanocarboxamida;

2- ((fr.4r)-4-(2”(3Cidopropil·4₎5-dl·hidro-1 ^Aoxadiazol-õ-

H)imidazo[4,5-d]p!rrolo[2,3-b]p!rid!n-1(6H)-n)ddo-hexH)acetonitrna;

N“((1-((7r.4r)-4-(Cianometil)cido-hexil)-1,6“dl·hidroiml· dazo[4,5“d]pirrOlo[2₎3“b]piridin-2“H)metN)cido--hexanossulfonamida;

2-((7r,4r)-4-(2(((Dimetü(oxo)-A⁶-sulfaniHdeno)amino)me til)imídazo[4_!5-d]p!rrolo[2_!3-b]pirídin-1(6H)“H)ddo--hexn)acetonitrna;

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84/427

2((1r,4r)-4(2(4”(Pentafluoro-A⁶Sulfanil)fenü)imidazo[4,5d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)cido-hexil)acetonitnla;

N-((1((7r_;4r)4(Cianometil)ddo~hexil)~1₎6-di--hidroimi-dazo[4,5-d]pirroto[2,3-b]piridin-2-il)metíl)-1H-pirazol·4-carboxamida;

1((7/;4r)-4(Cianometil)ddO“hexil)N-(2metoxíetíl)“1,6-dl· h!droimidazo[4,5~d]pirrolo[2,3-b]piridina~2~carboxam!da;

(CidO“hexHmetH)carbamato de (1-((7r.4r)-4-(danometil)ddO“ hexH)-1 ^-di-hidroimidazo^^-djpirrolo^^-bjpindin^-iDmetila;

2”((lr_;4r)-4”(2(1Acetilazetidin3il)imidazo[4,5d]pirrolo[2,3 b]piridin-1(6H)“il)ddo-hexil)acetonitrila;

N((1-('(7r_;4r)-4-(CianGmetil)ddG~hexil)~1 .e-di-hidroiml· dazo[4_:5d]pirroto[2_!3b]pindin2H)metH)benzamida;

2-((ír,4r)“4-(2(2“((R)“2“(H!droximetil)pirrolid!n-1-il)“2“OxO“ etil)imidazo[4,5-d]pirro^o[2,3-b]pindin-1 (6H)~H)cic^o~hexH)acetonitrHa;

(Z*)N^,”((1((1r,4r)-4-(Cianomet!l)ddOhexil)1,6-dl·hidroiml· dazo[4,5-d]pirroto[2,3-b]piridin-2-il)metóx!)ísobutídmidamida;

(Z*)-N'~((1-((1r_;4r)4(Cianomet!l)cido~hexil)-1,6~dih!droiml· dazo[4,5”d]pirroto[2,3”b]piridin”2”H)met0xi)ddopropanocarboximidamida;

(SR.SRJR.E^-N'-ai-aYr^rM-iCianometiOddo-hexilJ-I.edl·hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3b]piridin-2il)metóxi)adamantano1 carboxímidamida;

(Z*)-N'~((1-((1r_;4r)4(Cianomet!l)cido~hexil)-1,6~dih!droiml· dazo[4,5“d]pirroto[2,3“b]pir!din“2“ü)metóxi)2(piperídin1il)acetimída“ mida;

((1”((lr_;4r)”4”(Cianometil)ddOhexil)1,6-di-hidroimidazo[4,5“d]pirroto[2,3“b]pir!din“2“H)metH)carbamato de neopentila;

1((1((7/;4r)4(Cianometil)ddO“hexil)”1_!6“dl·hidroiml· dazo[4,5d]pirroto[2,3b]piridin2ü)metü)3(ddOhexümetil)ureia;

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85/427 (3R,5R,7R)-N-((1-((7C^r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6-di-hidroímidazo^S-dJpírroto^S-bjpiridin-Z-iQmetiQadamantano-l-carboxl·midamida;

3-Ciano-N-((1-((!/; 4r)-4-(danometil)ciclo-hexil)-1,6-d i-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)propanamida;

((1~((7ú4/j~4~(Cianometn)cido-hexH)~1 .e-dhhidroiml· dazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)carbamato de terc-butila;

2- ((7/;4r)-4-(2-(Azetidin-3-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]pirl· din-1(6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila;

3- (3-(1-(( l/;4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6-d!-hidroíml· dazo[4,5~d]pirrolo[2,3~b]piridin~2~n)azet!din~1~il)-3-oxopropanonitrila;

(2-Metoxietil)carbamato de (1-((lT4r)-4-(cianometil)ciclo-hexiO-IO-di-hidroimidazop^S- d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-!l)metila;

2~((fr,4/')~4~(2-((((R)-Metn(oxo)(fenH)-À⁶-sulfanill· deno)amino)metil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)cido-hexil)acetonitrila;

2~((fr,4/')~4~(2-((((S)-metil(oxo)(fenil)-A⁶-sulfanilideno)amino)metil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)cido-hexil)acetonitrila;

2~((fr,4r)~4~(2~(1 -Acetilpiperidin~4~il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-n)cido-hexn)acetonitrila;

2-((1Γ.4Γ)-4-(2-((3-ΟΙοΙορΓορΠ-5-οχο-1,2,4-οχ3άί3ζοΙ-4(5Η)~ il)metH)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila;

2-((fr_;4/)-4-(2-(1-(Oxazol-4-!lmetil)-1H-pirazol-4-íl)iml· dazo^õ-djpirrOio^.S-bjpindin-líeHHIjdclo-hexiljacetonitrHa;

2-(1-((#,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pírro§o[2,3-b]píndín-2-H)-N-((7r 4r)-4-(trimetilsilil)ciclo-hexil)acetamida;

2-((ír,4r)-4-(2-(1-(2-hidróxi-2-metnpropil)piperidin-4-n)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-!l)ddo-hex!l)acetonitrila;

Petição 870190071581, de 26/07/2019, pág. 99/522

86/427

2-((ír,4r)-4-(2-(4-(4-Etinilbenzoil)fenil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2₎3-b]piridin-1(6H)-il)ciclo-hexil)acetonitnla;

2-((fr_;4r)-4-(2~(4~(4-Etinilbenzoil)fenotil)imidazo[4,5~d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ddo-hexil)acetonitrila;

1-((1 -((1 r, 4r)-4-(Cianometil)cido-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metn)-3-isopropilureia;

1“((fr_!4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-N-isopropil·1,6-di-hidrol· midazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxamida;

1- ((1r_;4r)-4-(Cianometil)ddo-hexil)-N-(3-metoxipropil)-1,6dl·hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2_!3-b]piridina-2-carboxamida;

2- (1-((lr4r)-4-Cianoddo~hexil)-1,6~di-hidroimidazo[4,5-

d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(4-(metilsulfonil)fenil)acetamida;

1- -((71,4n-4--(Cianometil)ciclo-hexil)-N-cidopropil-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxamida;

2- ((1r_;4r)-4-(2-(4-Metoxipiperidino-1-carbonil)imidazo[4,5- dJpãrrolo^S-bJpãridãn-l (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitnla;

-(1-(( 1r, 4r)-4-(Cianometil)cido-hexil)~1,6-d i-h id roi m idazo[4_:5d]pirrolo[2_!3b]piridina-2-carbGni!)pipendino~4~carbonitnla;

1((ir.4r)-4-(Cianometil)cidO”hexil)-N“(tetra-hidrO2Hpiran441)-1,6~dl·h!droimidazo[4,5-d]pirroto[2,3-b]piridina-2-carboxamida;

1”((1r_;4r)-4”(Cianometil)ddOhexil)-N-(1-metoxipropan-2-il)-

1,6-di“hidroimidazo[4,5--d]pirroio[2,3--b]piridina“2“Carboxamida;

2~((fr,4r)~4~(2-(MorfolinO4Carbonil)imidazo[4,5-d]pir~ rolo[2,3-b]píndín-1(6H)-il)cido-hexil)acetonitríla;

2-((ír.4r)-4-(2”(4-hídroxipípendino-1Carbonil)imídazo[4_!5d]pirroio[2,3b]piridin1(6H)-il)cido-hexil)acetonitrila;

2-(4-(1-(( 1r, 4r)-4-(Cianometil)cido-hexil)-1,6-d i-h id roi m idazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]pindin-2-il)-1 H-pirazol-1-il)acetato de etila;

2-((ir,4r)-4-(2-(2,4-dimetiloxazol-5-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila;

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2-((ír,4r)-4-(2-(2,4dimetiKiazol-5-il)im!dazo[4,5-d]pirrolo[2,3~b]piridin~1 (6H)~il)cíclo~hexil)aceíonrtrHa;

2-(4-(1-(( 7r,4r)~4~(Cianometil)cido-hexil)~1,6-d!~hidroiml· dazo[4,5-d]pirroto[2,3-b]piridin-2-il)“1Hpirazol-1“!l)-N-ddopropilacetamida;

2-((fr_;4r)-4-(2~(2~aminop!rid!n~3~il)im!dazo[4,5~d]pirroto[2,3~ bJpiridin-1 (6H)“il)ddo-hexil)acetonitrila;

2-((7r,4f)-4-(2-(1-(2-hidróxi-2-metilpropH)-1H-pirazol-4-il)Ímidazo[4,5”d]pirrolo[2,3”b]piridin”1(6H)-il)ddo-hexil)aceton!trila;

2-(8-doro-1 -((1 r,4r)-4-(cianometil)ddo-hexil)1 ,6--di-hidroimidazo[4,5~d]pirrolo[2,3~b]pindin~2~il)-N-(2~hidróxi-2-metilpropil)aceta~ mida;

2-(8-bromo-1“((l'r_?4r)“4“(danometil)cidO“hexil)“1,6“di-hidrol· midazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-Π)-N~(2-hidróxl·2-metilprop!l)acetamida;

2-(1-((fr_^4r)-4-(cianometil)ddo-hexil)“8“metil·1_l6“dl·hidro!midazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-ii)-N-(2-hidróxi-2-metiipropii)acetamida;

2-(1-((fr_;4r)-4-(CianometΠ)ddo-hexil)-7-metíl·1,6-dl·h!drol·midazoM.S-dJpirrolo^.S-bJpiridin^-iO-N-^-hidroxi^-metilpropiOacetamida;

2-((7r,4z)-4-(2-(2,5,8,1 l-Tetraoxatndecan-IS-iQimidazo^^d]p!rrolo[2_!3~b]p!rid!n~1(6H)~il)cido~hexil)acetonitnla;

N-(2“(2-(2-Am!noetóxí)etóxi)etil)“2“(1 -((1 r,4r)-4-(danometiOddo-hexiO-l’e-di-hidroimidazo^S-djpirrolo^S-bjpiridin^-iOacetamida;

2-((fr_;4/)4“(2“((2-(2“metoxietóxi)etóxi)metil)imidazo[4,5d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)“il)cido-hexil)acetonitnla;

2-((1 S,4rH(2”(2-((S)-2-(hidroximetil)pirrondin-1 -il)-2-oxoetil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-ii)cido-hexii)acetonitrila;

Petição 870190071581, de 26/07/2019, pág. 101/522

88/427 (3S,5S JS)-Adamantan-1-ncarbamato de (1-((1 R4R)-4-(danometil)cido-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirroio[2,3-b]piπdin-2il)metila;

2((1r,4r)“4(2(2“(4“Metoxipiperidin-1“!l)-2-oxoet!l)iml· dazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)il)ddo-hexil)acetonitrila;

2-(1~((1r_J4r)~4~(Cianomet!l)ddo~hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-metilacetamida;

N“((3R,5R7R)-Adarnantan-1-ilmetN)-2-(1-((7r;4r)-4-(cianometü)cido-hexü)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetamida;

2-(1-((•/r4r)-4-(CianometH)c!do-hexil)~1_i6di~hidro!mi~ dazo[4,5-d]pirroto[2,3-b]piridin-2-n)-N-(4-danofenn)acetamida;

2-(1-((fr_;4r)-4-(Cianometil)ddO“hexil)-1,6“di-hidroimidazo[4,5~d]pirroto[2,3~b]piridin~2~H)acetamida;

2-((1r_;4r)-4-(2-(terc-Butoximetil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3bJpiridin-1 (6H)-il)ddo-hexil)acetonitrila;

2-((1r,4/)-4-(2-((5-Oxo-3-feni!-1,2,4-oxadiazol-4(5H)-il)metil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-H)dcio-hexH)acetonitrila;

(N-((1-((1r4r)-4-(CíanometΠ)cicto-hexΠ)1_!6”dl·hidroiml·dazo[4,5~d]pirroto[2,3~b]piridin~2~n)metn)~N-hidroxiddo-hexanocarboxl· midamida;

2-(4-(2-(2-Oxo-2-(piperidin1il)etil)imidazo[4,5d]pirrolo[2,3 b]p!rid!n-1(6H)~il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)acetonitrila;

2-(1-(4-(C!anometΠ)biάcto[2.2.2]octan-1-Π)“1_!6-dl·hídroiml·dazo[4_!5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetamida;

2-(1 -(4-(Cianometil)bicido[2.2,2]octan-1 -il)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3“b]pir!din-2“il)-N-fenilacetamida;

2-(1 -(4-(Cianometil)bicido[2.2.2]octan-1 ,6-d i-h id roim idazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(ddo-hexilmetil)acetamida: e

Petição 870190071581, de 26/07/2019, pág. 102/522

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2-(1 -(4-(Cianometil)biciclo[2.2.2]octan-1 -il)-1,6-d i-h id roim idazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]pindin-2-H)-N-metHacetarnida.

[0092] Um sal farmaceuticamente aceitável é um sal de um composto que não é tóxico, é biologicamente tolerável e, de outro modo, biologicamente adequado para administração ao indivíduo. Consulte, para uma referência geral, S.M, Berge, et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sei., 66, 1-19 (1977) e o Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl e Wermuth, Eds., Wiley-VCH e VHCA, Zurique, Suíça, 2002. Os compostos da invenção podem ter um grupo suficientemente ácido, um grupo sufidentemente básico, ou ambos os tipos de grupos funcionais e, consequentemente, reagir com inúmeras bases inorgânicas ou orgânicas, bem como ácidos inorgânicos e orgânicos, para formar um sal farmaceuticamente aceitável. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sulfatos, pirossulfatos, bissulfatos, sulfitos, bissulfitos, fosfatos, mono-hidrogenofosfatos, di-hidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloretos, brometos, iodetos, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formiatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butino-1,4-dioatos, hexino-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonates, xilenossulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citrates, lactatos, y-hidroxibutiratos, glicolatos, tartaratos, metanossulfonatos, propanossulfonatos, naftaleno-1-sulfonates, naftaleno-2-sulfonatos e mandelates.

[0093] Se o composto da invenção contém pelo menos um nitrogênio básico, o sal farmaceuticamente aceitável desejado pode ser preparado por qualquer método adequado disponível na técnica, por exemplo, tratamento da base livre com um ácido inorgânico, como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfâmico, ácido nítrico,

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90/427 ácido bórico, ácido fosfórico e similares, ou com um ácido orgânico, como ácido acético, ácido feniiacético, ácido propiônico, ácido esteárico, ácido iáctico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido isetiônico, ácido succínico, ácido valérico, ácido fumárico, ácido malônico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicíiico, ácido oieico, ácido palmítico, ácido iáurico, um ácido piranosidílico, como ácido glucurônico ou ácido gaiacturônico, um aifa-hidroxiácido, como ácido mandélico, ácido cítrico ou ácido tartárico, um aminoácido, como ácido aspártico ou ácido glutâmico, um ácido aromático, como ácido benzoico, ácido 2-acetoxibenzoico, ácido naftoico ou ácido cinâmico, um ácido suifônico, como ácido laurilsuifônico, ácido p~toluenos~ suifônico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, qualquer mistura compatível de ácidos, como aquelas apresentadas aqui como exemplos, bem como quaisquer outros ácidos e misturas dos mesmos que sejam considerados equivalentes ou substitutos aceitáveis à luz da técnica nesta tecnologia.

[0094] Nem todas as modalidades de sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos de acordo com esta invenção podem ser igualmente adequadas para seu desenvolvimento, pois compostos que são fracamente básicos (por exemplo, Pk_a de cerca de 4) podem não formar sais suficientemente estáveis para fins de desenvolvimento. Consulte, por exemplo, G.A. Stephenson, et al., J. Pharm. Sciences 100(5), 160717 (2011) “Physical stability of salts of weak bases in the solid state. Contempla-se que algumas modalidades desta invenção abrangem formas cocristalizadas de um composto de acordo com esta invenção com um formador de cocristal adequado. O design e as propriedades dos cocristais para uso farmacêutico e métodos de preparo e caracterização dos mesmos foram apresentados, por exemplo, em N. Shan, et at., Drug Discovery Today, 13(9/10), 440-46 (2008) The role of cocrystals in pharmaceutical science; N. Qiao, et al., Inti. J. Pharmaceutics, 419, 1Petição 870190071581, de 26/07/2019, pág. 104/522

91/427 (2011) Pharmaceutical cocrystals: An overview; R. Thakuria, et a/., Inti. J. Pharmaceutics, 453, 101-25 (2013) Pharmaceutical cocrystals and poorly soluble drugs.

[0095] Os compostos da invenção, incluindo seus sais farmaceuticamente aceitáveis, sozinhos ou em combinação (coletivamente, agente ativo ou agentes ativos) da presente invenção são úteis como inibidores da JAK nos métodos da invenção. Tais métodos para modular a atividade da JAK compreendem expor JAK a uma quantidade eficaz de pelo menos um composto químico da invenção. As modalidades desta invenção inibem a atividade da JAK.

[0096] Em algumas modalidades, o inibidor da JAK é usado em um indivíduo diagnosticado com ou sofrendo de uma doença, distúrbio ou condição médica mediada através da atividade da JAK, como aqueles descritos na presente invenção. Os sintomas ou estados de doença se destinam a ser incluídos dentro do escopo de doença, distúrbios ou condições médicas.

[0097] Por conseguinte, a invenção se refere aos métodos de uso dos agentes ativos aqui descritos para tratar indivíduos diagnosticados com ou sofrendo de uma doença, um distúrbio ou uma condição clínica mediada pela JAK. O termo tratar ou tratamento, para uso na presente invenção, se refere à administração de um agente ativo ou uma composição da Invenção a um indivíduo, com o propósito de afetar um benefício terapêutico ou profilático através da modulação da JAK. Tratar inclui reverter, melhorar, aliviar, inibir o progresso de, reduzir a gravidade de ou prevenir uma doença, distúrbio ou condição ou um ou mais sintomas desta doença, distúrbio ou condição mediada pela modulação da atividade da JAK. O termo indivíduo se refere a um paciente mamífero que precise desse tratamento, como um humano. O termo Inibidores ou inibidor refere-se a compostos que diminuem, evitam, ina

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92/427 tivam, dessensibilizam ou regulam negativamente a expressão ou atividade da JAK.

[0098] As modalidades desta invenção fornecem inibidores da JAK para a prevenção e/ou o controle da resposta inflamatória excessiva. As modalidades dos inibidores da JAK, de acordo com esta invenção, são inibidores da pan-JAK.

[0099] Exceto onde indicado de outra forma, o termo propriedades físico-químicas do inibidor da JAK refere-se às propriedades nomeadas correspondentes, da seguinte forma:

conforme informado na descrição para os compostos Ex. 1 a 5, 10, 22, 34, 38, 55, 74 e 85, no caso de massas molares;

conforme determinado de acordo com as respectivas definições, no caso de números de doadores e aceitadores de ligação de H, e ligações rotativas; e conforme medido em referência à Tabela 1a, coluna 2, no caso de concentrações plasmáticas, e à Tabela 7, colunas 3 e 4, no caso dos coeficientes de permeabilidade A-B na presença do inibidor da P-gp e dos coeficientes de permeabilidade B-A.

[0100] As modalidades desta invenção fornecem métodos de inibição da JAK que compreendem expor um receptor da JAK a um inibidor da JAK que é caracterizado por ter as seguintes propriedades físicoquímicas do inibidor da JAK: uma concentração plasmática na faixa de cerca de 0,1 ng/mL a cerca de 60 ng/mL, cLog P na faixa de cerca de 0,1 a cerca de 2,8, coeficientes de permeabilidade A-B na presença de um inibidor da P-gp na faixa de cerca de 0,1 a cerca de 2,5, coeficientes de permeabilidade B-A na faixa de cerca de 0,5 a cerca de 20 e tPSA na faixa de cerca de 85 a cerca de 120.

[0101] Em outras modalidades dos métodos de inibição da JAK de acordo com esta invenção, a concentração plasmática está na faixa de cerca de 10 ng/mL a cerca de 20 ng/mL.

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93/427 [0102] Em outras modalidades dos métodos de inibição da JAK de acordo com esta invenção, o cLogP está na faixa de cerca de 0,8 a cerca de 1,4.

[0103] Em outras modalidades dos métodos de inibição da JAK, de acordo com esta invenção, o coeficiente de permeabilidade da A-B na presença de um inibidor P-gp está na faixa de cerca de 0,6 a cerca de 1,5.

[0104] Em outras modalidades dos métodos de inibição da JAK de acordo com esta invenção, o coeficiente de permeabilidade B-A está na faixa de cerca de 0,5 a cerca de 5.

[0105] Em outras modalidades dos métodos de inibição da JAK de acordo com esta invenção, o tPSA está na faixa de cerca de 100 a cerca de 120.

[0106] Modalidades adicionais desta invenção fornecem métodos de inibição da JAK, que compreendem expor um receptor da JAK a um inibidor da JAK que é adicionalmente caracterizado por ter as seguintes propriedades físico-quimicas do inibidor da JAK: Uma massa molar na faixa de cerca de 300 g mol·¹ a cerca de 500 g mol·¹, vários doadores de ligação de hidrogênio na faixa de cerca de 2 a cerca de 3, vários aceitadores de ligação de hidrogênio na faixa de cerca de 4 a cerca de 5 e várias ligações rotativas na faixa de cerca de 3 cerca de 6, além das concentrações plasmáticas, valores de clogP, coeficientes de permeabilidade e valores de tPSA descritos acima para metodologias de inibição da JAK de acordo com esta invenção.

[0107] Em outras modalidades dos métodos de inibição da JAK de acordo com esta invenção, a massa molar está na faixa de cerca de 340 g mol·¹ a cerca de 430 g mol·¹.

[0108] Em outras modalidades dos métodos de inibição da JAK de acordo com esta invenção, o número de ligações rotativas está na faixa de cerca de 5 a cerca de 6.

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94/427 [0109] As modalidades desta invenção fornecem métodos de tratamento da inflamação no trato gastrintestinal de um indivíduo, compreendendo administrar a um indivíduo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um inibidor da JAK, que é caracterizado por ter as seguintes propriedades físico-químicas do inibidor da JAK: uma concentração piasmática na faixa de cerca de 0,1 ng/mL a cerca de 60 ng/mL, cLog P na faixa de cerca de 0,1 a cerca de 2,8, coeficientes de permeabilidade A-B na presença de um inibidor da P-gp na faixa de cerca de 0,1 a cerca de 2,5, coeficientes de permeabilidade B-A na faixa de cerca de 0,5 a cerca de 20 e tPSA na faixa de cerca de 85 a cerca de 120.

[0110] Em outras modalidades dos métodos de tratamento da inflamação no trato gastrintestinal de acordo com esta invenção, a concentração piasmática está na faixa de cerca de 10 ng/mL a cerca de 20 ng/mL [0111] Em outras modalidades dos métodos de tratamento da inflamação no trato gastrintestinal de acordo com esta invenção, cLogP está na faixa de cerca de 0,8 a cerca de 1,4.

[0112] Em outras modalidades dos métodos de tratamento da inflamação no trato gastrintestinal, de acordo com esta invenção, o coeficiente de permeabilidade A-B na presença de um inibidor da P~gp está na faixa de cerca de 0,6 a cerca de 1,5.

[0113] Em outras modalidades dos métodos de tratamento da inflamação no trato gastrintestinal de acordo com esta invenção, o coeficiente de permeabilidade B-A está na faixa de cerca de 0,5 a cerca de 5. [0114] Em outras modalidades dos métodos de tratamento da inflamação no trato gastrintestinal de acordo com esta invenção, o tPSA está na faixa de cerca de 100 a cerca de 120.

[0115] Outras modalidades desta invenção fornecem métodos para o tratamento de inflamação no trato gastrintestinal de um indivíduo, em

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95/427 que as propriedades físico-químicas do inibidor da JAK são caracterizadas, ainda, por terem as seguintes propriedades físico-químicas do inibidor da JAK: Uma massa molar na faixa de cerca de 300 g mol’¹ a cerca de 500 g mol·¹, um número de doadores de ligação de hidrogênio na faixa de cerca de 2 a cerca de 3, um número de aceitadores de ligação de hidrogênio na faixa de cerca de 4 a cerca de 5 e um número de ligações rotativas na faixa de cerca de 3 cerca de 6, além das concentrações plasmáticas, valores de cLogP, coeficientes de permeabilidade e valores de tPSA descritos acima para metodologias de inibição da JAK de acordo com esta invenção.

[0116] Em outras modalidades dos métodos de tratamento da inflamação no trato gastrintestinal de acordo com esta invenção, a massa molar está na faixa de cerca de 350 g mol·¹ a cerca de 430 g mol·¹.

[0117] Em outras modalidades dos métodos de tratamento da inflamação no trato gastrintestinal de acordo com esta invenção, o número de ligações rotativas está na faixa de cerca de 5 a cerca de 6.

[0118] As modalidades dos inibidores da JAK de acordo com esta invenção têm as seguintes propriedades físico-químicas da JAK: uma concentração plasmática na faixa de cerca de 0,1 ng/mL a cerca de 60 ng/mL, um cLogP na faixa de 0,1 a cerca de 2,8, um coeficiente de permeabilidade A-B na presen de um inibidor da P-gp na faixa de cerca de 0,1 a cerca de 2,5, um coeficiente de permeabilidade B-A na faixa de cerca de 0,5 a cerca de 20 e um tPSA na faixa de cerca de 85 a cerca de 120.

[0119] Modalidades adicionais dos inibidores da JAK de acordo com esta invenção têm uma concentração plasmática na faixa de cerca de 10 ng/mL a cerca de 20 ng/mL.

[0120] Modalidades adicionais dos inibidores da JAK de acordo com esta invenção têm valores de clogP na faixa de cerca de 0,8 a cerca de

1,4.

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96/427 [0121] Modalidades adicionais dos inibidores da JAK de acordo com esta invenção têm o coeficiente de permeabilidade A-B na presença de um inibidor da P-gp na faixa de cerca de 0,6 a cerca de 1,5.

[0122] Modalidades adicionais dos inibidores da JAK de acordo com esta invenção têm coeficiente de permeabilidade B-A na faixa de cerca de 0,5 a cerca de 5.

[0123] Modalidades adicionais dos inibidores da JAK de acordo com esta invenção têm valores de tPSA na faixa de cerca de 100 a cerca de 120.

[0124] Outras modalidades dos inibidores da JAK de acordo com esta invenção têm as seguintes propriedades físico-químicas do inibidor da JAK: Uma massa molar na faixa de cerca de 300 g mol·¹ a cerca de 500 g mol·¹, um número de doadores de ligação de hidrogênio na faixa de cerca de 2 a cerca de 3, um número de aceitadores de ligação de hidrogênio na faixa de cerca de 4 a cerca de 5 e um número de ligações rotativas na faixa de cerca de 3 cerca de 6, além das concentrações plasmáticas, valores de cLogP, coeficientes de permeabilidade e valores de tPSA descritos acima para os inibidores da JAK de acordo com esta invenção.

[0125] Outras modalidades dos inibidores da JAK, de acordo com esta invenção, têm uma massa molar na faixa de cerca de 350 g mol·¹a cerca de 430 g mol·¹.

[0126] Modalidades adicionais dos inibidores da JAK de acordo com esta invenção têm um número de ligações rotativas na faixa de cerca de 5 a cerca de 6.

[0127] Nos métodos de tratamento de acordo com a invenção, uma quantidade eficaz de pelo menos um agente ativo de acordo com a invenção é administrada a um indivíduo padecendo de ou diagnosticado com esse tipo de doença, distúrbio ou condição clínica. Uma quantidade eficaz significa uma quantidade ou dose suficiente para produzir

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97/427 de modo geral o benefício terapêutico ou profilático em pacientes precisando de tal tratamento para a doença, o distúrbio ou a condição designados. As quantidades eficazes ou doses dos agentes ativos da presente invenção podem ser determinadas por meio de métodos rotineiros, como modelagem, estudos de escalação de dose ou testes clínicos, e ao levar em consideração os fatores rotineiros, por exemplo o modo ou a via de administração ou de liberação de medicamentos, a farmacocinética do agente, a gravidade e o curso da doença, do distúrbio ou da condição, a terapia anterior ou corrente do indivíduo, o estado de saúde do indivíduo e sua resposta a fármacos, bem como o julgamento do médico responsável pelo tratamento. Para um ser humano de 70 kg, uma faixa ilustrativa para uma quantidade de dosagem adequada é de cerca de 1 a 1000 mg/dia, em unidades de dosagem individuais ou múltiplas.

[0128] As modalidades desta invenção são novos inibidores da JAK como substâncias ativas para a prevenção e/ou o controle de resposta inflamatória excessiva e cujos efeitos sistêmicos são eliminados ou reduzidos. Modalidades adicionais desta invenção são inibidores da JAK com efeitos locais sobre tecidos gastrintestinais para o tratamento de condições como, mas não se limitando, a IBD, sem causar efeitos sistêmicos ou com tais efeitos sistêmicos reduzidos de forma aceitável. [0129] As modalidades desta invenção são Inibidores da JAK de baixa permeabilidade. Modalidades adicionais desta invenção são inibidores da JAK que têm solubilidade aquosa.

[0130] Uma vez ocorrida a melhora da doença, do distúrbio ou da condição do paciente, a dose pode ser ajustada para tratamento preventivo ou de manutenção. Por exemplo, a dosagem ou a frequência de administração ou ambos podem ser reduzidos como uma função dos sintomas, até um nível em que seja mantido o efeito terapêutico ou profilático desejado. É claro que, se os sintomas tiverem sido aliviados até

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98/427 um nível adequado, o tratamento pode cessar. Os pacientes podem, no entanto, requerer tratamento intermitente a longo prazo ao ocorrer qualquer recorrência dos sintomas.

[0131] Além disso, os compostos da invenção são previstos para uso sozinhos, em combinação com um ou mais outros compostos desta invenção ou em combinação com ingredientes ativos adicionais no tratamento das condições discutidas abaixo. Os ingredientes ativos adicionais podem ser coadministrados separadamente com pelo menos um composto da invenção, com os agentes ativos da invenção ou incluídos com tal agente em uma composição farmacêutica de acordo com a invenção. Em uma modalidade ilustrativa, os ingredientes ativos adicionais são os que são conhecidos ou averiguados como sendo eficazes no tratamento de condições, distúrbios ou doenças mediadas pela atividade da JAK, como outro inibidor da JAK ou um composto ativo contra outro alvo associado com a condição, distúrbio ou doença particular. A combinação pode servir para aumentar a eficácia (por exemplo, pela inclusão na combinação de um composto que intensifica a potência ou efetividade de um agente de acordo com a invenção), diminuir um ou mais efeitos colaterais ou diminuir a dose necessária do agente ativo de acordo com a invenção.

[0132] Quando se refere à inibição do alvo, uma quantidade eficaz significa uma quantidade suficiente para afetar a atividade de ao menos uma dentre a família JAK de proteínas. A medição da atividade do alvo pode ser realizada por métodos analíticos de rotina. A inibição do alvo ocorre em uma variedade de configurações, incluindo vários ensaios.

[0133] Os agentes ativos da invenção são previstos para serem usados, sozinhos ou em combinação, com um ou mais ingredientes ativos adicionais, para formular composições farmacêuticas da invenção. Uma composição farmacêutica da invenção compreende uma quantidade eficaz de pelo menos um agente ativo de acordo com a invenção.

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99/427 [0134] Excipientes farmaceuticamente aceitáveis comumente usados nas composições farmacêuticas são substâncias que sâo não tóxicas, biologicamente toleráveis e, de outro modo, biologicamente adequadas para administração a um indivíduo, como uma substância inerte, adicionado a uma composição farmacológica ou, de outro modo, usada como um veículo, carreador ou diluente para facilitar a administração de um agente e que é compatível com isto. Exemplos de tais excipientes incluem carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, vários açúcares e tipos de amido, derivados de celulose, gelatina, óleos vegetais e polietilenoglicóis.

[0135] As formas de liberação das composições farmacêuticas contendo uma ou mais unidades de dosagem dos agentes ativos podem ser preparadas com o uso de excipientes farmacêuticos adequados e técnicas de composição conhecidas ou que venham a tornar-se disponíveis aos versados na técnica. As composições podem ser administradas nos métodos da invenção por uma rota de liberação adequada, por exemplo, pelas vias oral, parenteral, retal, tópica ou ocular ou por inalação.

[0136] A preparação pode estar sob a forma de tabletes, cápsulas, sachês, drágeas, pós, grânulos, pastilhas, pós para reconstituição, preparações líquidas ou supositórios. As composições podem ser formuladas para qualquer uma dentre uma pluralidade de vias de administração, como infusão intravenosa, administração tópica ou administração oral. De preferência, as composições podem ser formuladas para administração oral.

[0137] Para administração oral, os agentes ativos da invenção podem ser fornecidos sob a forma de tabletes ou cápsulas, ou como uma solução, emulsão ou suspensão. Para preparar as composições orais, os agentes ativos podem ser formulados para produzir uma dosagem

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100/427 de, por exemplo, para um ser humano de 70 kg, onde uma faixa ilustrativa para uma quantidade de dosagem adequada é de cerca de 1000 mg/dia em unidades de dosagem únicas ou múltiplas.

[0138] Os comprimidos orais podem incluir ingrediente(s) ativo(s) misturado(s) a exciplentes compatíveis farmaceuticamente aceitáveis, como diluentes, agentes de desintegração, agentes de ligação, agentes lubrificantes, agentes adoçantes, agentes flavonzantes, agentes corantes e agentes conservantes. As cargas inertes adequadas incluem carbonato de sódio e de cálcio, fosfato de sódio e de cálcio, lactose, açúcar de amido, glicose, metilcelulose, estearato de magnésio, manitol, sorbitol e similares. Exemplos de exciplentes líquidos para uso oral incluem etanol, glicerol, água e similares. Amido, polivinilpirrolidona (PVP), amidoglicolato de sódio, celulose microcristalina e ácido algínico são agentes de desintegração exemplificadores. Os agentes de ligação podem incluir amido e gelatina. O agente lubrificante, caso esteja presente, pode ser estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Caso seja desejado, os tabletes podem ser revestidos com um material como monoestearato de glicerila ou diestaerato de glicerila, para retardar a absorção no trato gastrointestinal, ou podem ser revestidos com um revestimento entérico.

[0139] As cápsulas para administração oral incluem cápsulas de gelatina dura ou macia ou de (hidroxipropil)metilcelulose. Para preparar cápsulas de gelatina dura, o(s) ingrediente(s) ativo(s) pode(m) ser misturado(s) a um diluente sólido, semissólido ou líquido. Os líquidos para administração oral podem estar sob a forma de suspensões, soluções, emulsões ou xaropes ou podem ser liofilizados ou apresentados sob a forma de um produto seco para reconstituição com água ou outro veículo adequado antes do uso. Tais composições líquidas podem, opcionalmente conter: exciplentes farmaceuticamente aceitáveis como agen

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101/427 tes de suspensão (por exemplo, sorbitol, metilcelulose, alginato de sódio, gelatina, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose, gel de estearato de alumínio e similares); veículos não aquosos, por exemplo, óleo (por exemplo, óleo de amêndoa ou óleo de coco fracionado), propilenoglicol, álcool etílico, ou água; conservantes (por exemplo, p-hidroxibenzoato de metila ou de propila ou ácido sórbico); agentes umectantes como lecitina; e, se desejado, agentes flavorizantes ou corantes.

[0140] Os agentes ativos da presente invenção podem, também, ser administrados por vias não orais. Por exemplo, as composições podem ser formuladas para administração retal, sob a forma de um supositório, enema ou espuma. Para uso parenteral, inclusive pelas rotas intravenosa, intramuscular, intraperitoneal ou subcutânea, os agentes da invenção podem ser fornecidos em soluções ou suspensões aquosas estéreis, tamponadas a um pH e uma isotonicidade adequados ou em óleo parenteralmente aceitável. Veículos aquosos adequados incluem solução de Ringer e cloreto de sódio isotônico. Estas formas podem ser apresentadas sob a forma de dose unitária, como ampolas ou dispositivos de injeção descartáveis, em formas com múltiplas doses, como em frascos dos quais a dose adequada pode ser retirada, ou em uma forma sólida ou pré-concentrada que pode ser usada para preparar uma formulação injetável. Doses ilustrativas para infusão estão na faixa de cerca de 1 a 1000 pg/kg/minuto de agente misturado a um carreador farmacêutico ao longo de um período na faixa de vários minutos a vários dias.

[0141] Para administração tópica, os agentes podem ser misturados com um carreador farmacêutico em uma concentração de cerca de 0,01% a cerca de 20% de medicamento para veículo, de preferência, de 0,1% a 10%. Um outro modo de administrar os agentes da invenção pode usar uma formulação em emplastro para obter-se liberação transdérmica.

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102/427 [0142] Os agentes ativos podem, alternativamente, ser administrados em métodos desta invenção por meio de inalação, através das rotas nasal ou oral, por exemplo, em uma formulação para aspersão também contendo um carreador adequado.

[0143] Em uma modalidade adicional, a invenção é direcionada a um método de tratamento de um indivíduo que sofre de ou é diagnosticado com uma doença, distúrbio ou condição médica mediada pela JAK, que compreende administrar ao indivíduo que precisa de tal tratamento uma quantidade eficaz do agente ativo.

[0144] Em certas modalidades do método da invenção, a doença, distúrbio ou condição médica é uma doença inflamatória intestinal, como doença de Crohn e colite ulcerativa.

[0145] Outras modalidades desta invenção fornecem um método para modular a atividade da JAK, incluindo quando tal quinase está em um indivíduo, que compreende expor a JAK a uma quantidade eficaz de pelo menos um composto selecionado a partir dos compostos da invenção.

[0146] Os compostos da invenção são úteis como inibidores da JAK que podem ser dosados por via oral e serem especificamente distribuídos para o tecido intestinal, mantendo concomitantemente baixas exposições sistêmicas. Isso contrasta com os inibidores da JAK mais conhecidos que são dosados oralmente e distribuídos para muitos tecidos devido ao fato de terem extensiva exposição sistêmica.

[0147] A Tabela 1a e a Tabela 1b mostram os resultados dos experimentos in vivo. Esses resultados compreendem concentrações no tecido plasmático e no cólon para quinze compostos que foram administrados aos camundongos, conforme descrito nos Protocolos 1, 2 ou 3. Os resultados da concentração plasmática e no cólon foram obtidos de acordo com o Protocolo 1, com o uso de venipuntura da veia metatarsal

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103/427 dorsal para os compostos (B), (C) e para os Exemplos 10 e 74. Os resultados da concentração plasmática e no cólon foram obtidos de acordo com o Protocolo 2 usando sangramento retro-orbital para o Composto (A) e os Exemplos 1 e 3 a 5 e o Protocolo 2, usando venipuntura da veia metatarsal dorsal para os Exemplos 2, 22, 34, 38, 55 e 85. Os resultados dos Protocolos 1 e 2 são mostrados na Tabela 1a. Os resultados da concentração plasmática e no cólon foram obtidos seguindo o Protocolo 3 para os Exemplos 1, 3 e 4. Os resultados do Protocolo 3 são mostrados na Tabela 1 b. Esses protocolos são descritos abaixo sob o título Estudos /n v/Vo.

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Tabela 1a. Resultados dos experimentos In Vivo após dosagem p.o. - concentração média dos compostos de teste

Composto de teste	Concentração plasmática após a dosagem p.o. (ng/mL)	Concentração no cólon após a dosagem p.o. (ng/g)
Tempo ~ 0,5 h	Tempo ~ 2 h	Tempo - 4 h	Tempo ~ 4 h
	Média*	Desvio Padrão	Média*	Desvio Padrão	Média*	Desvio Padrão	Média*	Desvio Padrão
A	347,0	78,5	69,1	40,8	84,5	25,5	895,0	260,6
B	352,7	85,7	66,3	26,2	11,3	3,7	6076,7	3125,8
C	547,0	71,4	130,2	63,7	16,7	5,9	7776,7	3500,2
Superfícies planas 1	13,4	1,5	6,1	3,7	3,3	1,2	8591,7	10245,7
Superfícies planas 2	24,5	3,6	4,2	1,8	1,3	0,1	7600,0	983,6
Superfícies planas 3	41,4	15,1	3,9	0,7	1,5		2147,2	1821,6
Superfícies planas 4	12,9	1,6	7,5	2,8	3,3	1,5	4448,3	989,3
Superfícies planas 5	31,9	5,1	8,8	1,7	6,0	1,2	5328,3	986,0
Superfícies planas 10	18,8	20,6	3,0	0,9	1,7^#	##	11706,7	11305,2
Superfícies planas 22	47,0	3,8	9,6	4,4	5,0	1,2	12008,3	9461,1
Superfícies planas 34	43,1	8,7	5,4	0,6	2,6	0,6	7396,7	3037,3
Superfícies planas 38	15,1	1,8	6,2	4,5	3,9	0,9	7683,3	230,9

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Composto de teste	Concentração plasmática após a dosagem p.o. (ng/mL)	Concentração no cólon após a dosagem p.o. (ng/g)
Tempo	= 0,5 h	Tempo ~ 2 h	Tempo ~ 4 h	Tempo 4 h
	Média*	Desvio Padrão	Média*	Desvio Padrão	Média*	Desvio Padrão	Média*	Desvio Padrão
Superfícies planas 55	26,6	4,0	3,2	1,0	3,1	0,7	3005,0	1347,2
Superfícies planas 74	1,6	&·&·>:	Λ	ΛΛ	Λ	ΛΛ	4785,0	1059,9
Superfícies planas 85	15,6	8,7	4,2	1,4	2,3	1,o	5885,0	3154,1

* Média calculada a partir dos valores obtidos a partir de três camundongos, exceto onde especificado em contrário.

** A média foi calculada com valores obtidos a partir de dois camundongos, já que os valores obtidos a partir do terceiro camundongo estavam abaixo do limite inferior de quantificação.

*** Nenhum desvio padrão calculado como a média foi calculado a partir de apenas dois valores.

^# Média calculada com o valor obtido a partir de um camundongo, já que os valores obtidos a partir do segundo e do terceiro camundongo estavam abaixo do limite inferior de quantificação.

^## Nenhum desvio padrão calculado à luz da nota # nesta tabela.

^Λ A média não foi calculada, uma vez que os valores para todos os três camundongos estavam abaixo do limite inferior de quantificação.

^ΛΛ Nenhum desvio padrão calculado à luz da nota ^Λ nesta tabela.

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Tabela 1b. Resultados dos experimentos in vivo após i.c. Dosagem - Concentração média dos compostos de teste

Composto de teste	Concentração piasmática após i.c. Dosagem (ng/mL)	Concentração no cólon após i.c. Dosagem (ng/g)
Tempo 0,5 h	Tempo “ 2 h	Tempo 4 h	Tempo ~ 4 h
	Média*	Desvio Padrão	Média*	Desvio Padrão	Média*	Desvio Padrão	Média*	Desvio Padrão
Superfícies planas 1	2,5^#	##	Λ	Λ/\	A	ΑΛ	681,0	437,0
Superfícies planas 3	1,5^#	#*	Λ	Λ/\	A	ΑΛ	227,8	254,1
Superfícies planas 4	3,8**	***	2,5^#	##	A	ΑΛ	26.1^#	##

^## Nenhum desvio padrão calculado à luz da nota # nesta tabela.

^ΛΛ Nenhum desvio padrão calculado à luz da nota ^Λ nesta tabela.

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107/427 [0148] Os compostos (A) a (C) são os seguintes compostos de referência que foram revelados nos documentos WO2013/007765 ou WO2011/086053 para seu uso como inibidores das Janus quinases:

(A) (B) (C) [0149] Os compostos dos Ex. 1 a 5, 10, 22, 34, 38, 55, 74 e 85 nas Tabelas 1a e 1b são modalidades desta invenção fornecidas nos respectivos Exemplos.

[0150] Conforme demonstrado na Tabela 1a, verificou-se que as concentrações no cólon para os compostos dos Ex. 1 a 5, 10, 22, 34, 38, 55, 74 e 85 são muito mais altas do que as respectivas concentrações plasmáticas, com as razões das concentrações [cólon (4 h)]:[plas~ ma (0,5 h])] variando de cerca de 52 a cerca de 3.000. Por outro lado, tais razões para os compostos (A)-(C) situavam-se na faixa de cerca de 3 a cerca de 17. A Tabela 1b também fornece dados de apoio de que os Exemplos 1,3 e 4 têm baixas exposições sistêmicas após a dosagem i.c. O contraste entre as propriedades de algumas modalidades desta invenção em relação aos compostos de referência é muito mais acentuado quando a comparação refere-se aos valores de concentração plasmática de 4 h. Nesse sentido, as razões de concentração [cólon (4 h)]: [plasma (4 horas)] para os compostos dos Ex. 1-5, 10, 22, 34, 38, 55, 74 e 85 variam de cerca de 888 a cerca de 6886. Por outro lado, tais razões para os compostos (A)-(C) situam-se na faixa de cerca de 11 a cerca de 538. Estas razões da concentração cólon-plasma são indicativas dos compostos dos Ex. 1-5, 10, 22, 34, 38, 55, 74 e 85, tendo efeitos sistêmicos baixos a qualquer momento após a dose oral, enquanto os

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108/427 compostos (A) a (C) têm efeitos sistêmicos comparativamente altos. Esta é uma averiguação inesperada dos efeitos gastrintestinais locais para os compostos 1-5, 10, 22, 34, 38, 55, 74 e 85.

[0151] Conforme mostrado na Tabela 4, os dados fornecidos nisso para os compostos dos Ex. 1 a 209 e (A) a (C) demonstram a inibição da atividade enzimática para todas as proteínas JAK por estes compostos.

[0152] Não há nenhum ensinamento ou sugestão de referência conhecida que indique que a acentuada falta de efeitos sistêmicos para algumas modalidades desta invenção em comparação com aquelas dos compostos de referência (A) a (C) pode ser inferida e/ou prevista com base em comparações estruturais. Ao contrário, pode-se considerar algumas modalidades desta invenção como apresentando efeitos sistêmicos similares aos dos compostos de referência (A) a (C) à luz das similaridades estruturais que podem ser encontradas na comparação das respectivas estruturas químicas.

[0153] Além disso, não há nenhum ensinamento ou sugestão de referência conhecida que indique que a característica de baixa permeabilidade para algumas modalidades desta invenção em comparação com aquelas dos compostos de referência (A) a (C) pode ser inferida e/ou prevista com base nas comparações estruturais. Ao contrário, pode-se considerar algumas modalidades desta invenção como apresentando características de baixa permeabilidade similares às dos compostos de referência (A) a (C) à luz das similaridades estruturais que podem ser encontradas na comparação das respectivas estruturas químicas.

[0154] Os exemplos específicos a seguir são fornecidos para ilustrar adicionalmente a invenção e várias modalidades.

[0155] Para a obtenção dos compostos descritos nos exemplos abaixo, bem como dos dados analíticos correspondentes, foram segui

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109/427 dos os protocolos experimentais e analíticos apresentados a seguir, exceto onde indicado em contrário.

[0156] Abreviações e acrônimos usados no presente documento incluem o seguinte:

Abreviações e acrônimos definidos

Acrônimo	Termo
AAC	Condições de envelhecimento acelerado (40°C e 70% de umidade relativa)
ACN	Acetonitrila
AIBN	Azobisisobutironitrila
aq	Aquoso
Boc	terc-Butilcarbamoila
(Boc)₂O	Dicarbonato de diterc-butila
BOP	Hexafluorofosfato de benzotriazoll-ilóxi-tris(dimetilamino) fosfônio
n-BuOH	n-butanol
br	Ampla
CDI	1,1 '-carbonildi-imidazol
CBz-CI	Cloroformiato de benzila
Celite®	Terra de Diatomáceas
CV	Volume da coluna
DCC	N,N-diciclo-hexilcarbodi-imida
DCM	Diclorometano
DIPEA ou Dl EA	Di-isopropiletilamlna
DMA	dimetilacetamida
DMAP	4-Dimetil-aminopiridina
DME	1,2-Dimetoxietano
DMF	Λ/,/V-Dimetilformamida
DMSO	Dímetilsulfóxido
EDCI ou EDC	1-Etil-3-(3’-dimetilaminopropil)carbod!imida
Éter, Et₂O	Éter dietílico
EtOAc ou EA	Acetato de etila
EtOH	Etanol
ESI	lonização por eletroaspersão
FCC	Cromatografia de fase normal em silica gel
g	Grama
h	Horas
HATU	hexafluorofosfato de 1-[Bis(dímetilamino)metileno]-1H-1,2,3triazolo[4,5-b]pirídínio 3-oxld

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Acrônimo	Termo
HBTU	Hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1 -il)urônio
HOBT	Hidroxibenzotriazol
HPLC	Cromatografia líquida de alta pressão
HR-XRPD	Difração de raios X por pó de alta resolução
HT-XRPD	Difração de raios X por pó de alto rendimento
Hz	Hertz
IPA	isopropanol
i.c.	intracolônico
LCMS	Cromatografia líquida - espectrometria de massa
M	Molar
m/z	Razão entre massa e carga
mCPBA	Ácido meta-cloroperoxibenzoico
Mel	lodeto de metila
MeOH	Metanol
mesila	CH SO -
mg	Miligramas
min	Minuto
ml	Mililitros
μΙ	Microlitros
mmol	Miliosmoles
MS	Espectrometria de massa
MTBE	Éter metil-terc-butílico
N	Normal
NBS	N-Bromossuccinimida
NCS	N-Clorossuccinimida
NIS	N-lodossuccinimida
RMN	Ressonância magnética nuclear
OTf ou triflato	CF SO -
Pd(PPh3)₂CI₂	Dicloreto de paládio(H)bis(trifenilfosfina)
Pd(PPh₃)4	Tetraquis(trifenilfosíina)paládio(0)
PdCh(dtbpf) ou Pd (dtbpf)₂CI₂	[1,1 ’-Bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(l I)
p.o.	per os ou pela boca
ppm	Partes por milhão
PG	Grupo protetor
PyBOP	Hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfônio
PyBroP®	Hexafluorofosfato de bromo tripirrolidino fosfônio
Rt	Tempo de retenção
Rí ou RT	Temperatura ambiente

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Acrônimo	Termo
Selectfluor®	1-Clorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2,2]octano bis(te- trafluoroborato)
MEV	[2-(trimetilsilil)etóxi]metil acetal
CFS	Cromatografia de fluido supercrítico
MesSi	Trimetilsilila
TBAF	Fluoreto de tetra-n-butilamônio
TEA	Trietilamina
TFA	Ácido trifluoroacético
tosiia	p-toluenosulfonil
T₃P	2,4,6-ΤπρΓορίΙ-1,3,5,2,4,6-ίποχ3ίπίθ8ίοπη3ηο-2,4,6-ίπόχ!0ο
THF	Tetra-hidrofurano
CCF	Cromatografia de camada fina

[0157] Os compostos ilustrativos úteis nos métodos desta invenção são descritos a seguir por referência aos esquemas sintéticos ilustrativos (Esquemas) e aos exemplos específicos para a sua preparação. Um versado na técnica reconhecerá que, para obter os vários compostos da presente invenção, os materiais de partida podem ser adequadamente selecionados de modo que os substituintes mais desejados sejam utilizados através do esquema reacional com ou sem proteção, conforme for adequado, para resultar no produto desejado. Alternativamente, pode ser necessário ou desejável empregar, em lugar do substituinte mais desejado, um grupo adequado que possa ser carreado através dos esquemas de reação e substituído conforme adequado com o substituinte desejado. Exceto onde especificado em contrário, as variáveis são conforme definidas acima em referência à Fórmula i ou à Fórmula II. Se nenhuma faixa de temperatura ou temperatura for estabelecida, deve-se compreender que a reação deve ocorrer à temperatura ambiente. Os esquemas fornecidos abaixo descrevem os procedimentos de preparação geral. O termo PG é usado nos Esquemas para representar um grupo protetor, como benzenossulfonila, 4-bromobenzenossulfonila ou 4-metilbenzenossulfonila. Estes grupos são removidos dos compostos em vários estágios e as condições que são usadas para

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112/427 remover esses grupos protetores são desproteção, incluindo (i) tratamento com uma base forte, como KOH, em um solvente como dioxano; (ii) tratamento com um ácido forte, como HBr, em ácido acético; ou (HI) tratamento com naftalida de sódio em THF. Nos exemplos a seguir, essas condições de desproteção serão chamadas de condições de desproteção do grupo tipo benzenossulfonila.

Esquema 1

[0158] Conforme mostrado no Esquema 1, o composto V é convertido no composto VI através de uma redução do grupo nitro. Essa redução pode ser realizada através de uma variedade de métodos, incluindo condições de hidrogenação catalítica, como gás H₂ e uma quantidade catalítica de um catalisador metálico, como Pd ou Pt, sendo que o Pd e a Pt usados podem ser de 5 a 10% de Pd em carbono e de 5 a 10% de Pt em carbono, respectivamente. Essa redução pode ocorrer de maneira convencional em um frasco, no qual a atmosfera acima da mistura de reação é um gás H₂ ou em que o gás H₂ é borbulhado através da solução. Alternativamente, a reação pode ser executada através de um reator de fluxo de hidrogenação contínuo. O grupo nitro também pode ser reduzido com Fe, Zn ou SnCI₂ em solventes como metanol, etanol,

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113/427 isopropanol ou THF. O composto VI é convertido no composto VII através de uma reação de condensação com 3-etóxi-3-lminopropanoato de etila (estrutura não mostrada) em um solvente como etanol, metanol ou isopropanol, aproximadamente na temperatura de refluxo do solvente por um período de cerca de 1 a 12 horas. O composto VII é convertido no composto VIII por tratamento com uma base como NaOH ou KOH em um solvente como metanol, etanol ou tetra-hidrofurano, ou em uma mistura de tais solventes. O composto VII é convertido no composto IX através de um processo em duas etapas, sendo que a primeira etapa é uma reação de transaminação em que o composto VII reage com o composto XL em um solvente como DMF ou DMA, e é aquecido até uma temperatura de cerca de 50°C a 125°C, durante 1 a 12 horas. Esta reação pode ocorrer usando aquecimento convencional ou ocorrer em um reator de micro-ondas, e NH4NO3 pode ser adicionado como um catalisador. Na segunda etapa desse processo de duas etapas, 0 PG é removido para fornecer 0 composto IX e as condições para isso dependem do PG que é usado. Quando 0 PG é benzenossulfonila, 4-bromo~ benzenossulfonila ou 4-metilbenzenossulfonila, então 0 PG é removido usando as condições de desproteção do grupo do tipo benzenossulfonila. O composto VIII é convertido no composto IX pela reação do mesmo com 0 composto XL e um reagente de ativação adequado, por exemplo, (I) uma carbodi-imlda, como DCC, (li) EDCI opcionalmente na presença de HOBt e/ou de um catalisador, como DMAP, (ill) um sal de halotrisaminofosfônio, como BOP, PyBOP ou PyBroP, e (iv) um sal de plridínio adequado, tal como cloreto de 2-cloro-1 -metilpiridínio; ou outro agente de acoplamento adequado, como HBTU, HATU, 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano (T3P®), em um solvente adequado, tal como DCM, THF ou DMF, opcionalmente na presença de uma amina terciária, como N-metilmorfolina, di-isopropiletilamina ou trietilamina, a uma temperatura variando entre cerca de 0°C e

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114/427 a temperatura ambiente.

Esquema 2

[0159] Conforme mostrado no Esquema 2, o composto V é convertido no Composto XIII por meio de uma reação de condensação, na qual o composto V, glioxalato de etila (estrutura não mostrada) e um agente redutor, como hidrossulfito de sódio [n° CAS 7775-14-6] reagem em uma mistura de solventes, sendo que a mistura de solventes compreende ao menos dois dos seguintes solventes: DIVISO, metanol e água, a uma temperatura de cerca de 100°C durante um período de 1 a 18 horas. O composto V é convertido no Composto XII por tratamento com 1,4-dioxano~2,5-diol (estrutura não mostrada) e um agente redutor, como hidrossulfito de sódio, em uma mistura de solventes, sendo que a mistura de solventes compreende ao menos dois dos seguintes solventes: DMSO, metanol e água, a uma temperatura de cerca de 100°C durante um período de 1 a 18 horas. O composto V é convertido no Composto X por reação com (2~oxoetil)carbamato de terc-butila (estrutura não mostrada) e um agente redutor, como hidrossulfito de sódio, em uma mistura de solventes, sendo que a mistura de solventes compreende ao menos dois dos seguintes solventes: DMSO, metanol e água,

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115/427 a uma temperatura de cerca de 100°C durante um período de 1 a 18 horas. O composto X é convertido no Composto XI por tratamento com (i) HCI de 1,0 M a 4,0 M em dioxano ou acetato de etila, sendo que o solvente de reação é CH2CI2 ou acetato de etila, ou (ii) TFA em CH2CI2. Nesses casos, 0 composto XI é entendido como sendo produzido como um sal de cloridrato ou um sal de trifluoroacetato. Alternativamente, outros ácidos poderíam ser usados para converter 0 composto X no composto XI, e entende-se que a forma de sal do composto XI refletiría 0 ácido usado. O composto X é convertido no composto II usando condições de desproteção do grupo tipo benzenossulfoniia, e 0 composto II é convertido no composto IV por tratamento com um ácido, como HC11,0 M a 4,0 M em dioxano.

Esquema 3

XII [0160] Conforme descrito no Esquema 3, 0 composto VI é convertido no composto XVI pelo tratamento com 2-cloro-1,1,1~trietoxietano (estrutura não mostrada) em ácido acético a uma temperatura de cerca de 125°C. O composto XII é convertido no composto XVI pelo tratamento com cloreto de tionila, em um solvente como CH2CI2, dicloroetano ou clorofórmio. O composto VI é convertido no composto XV em uma reação de duas etapas, em que, na primeira etapa, 0 composto VI é tratado com Ar-CH2-CO2H, com um reagente de ativação adequado, por exemplo, (i) uma carbodi-ímida, como DCC, (ii) EDCI opcionalmente na

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116/427 presença de HOBt e/ou de um catalisador, como DMAP, (Hi) urn sal de halotrisaminofosfonio, como BOP, PyBOP ou PyBroP, e (iv) urn sal de piridínio adequado, tal como cloreto de 2-cloro-1 -metilpindínio; ou outro agente de acoplamento adequado, como HBTU, HATU, 2,4,6-trióxido de 2,4₎6-tripropil1,3,5,2,4,6“trioxatrifosforinano (T3P®) na presença de uma base, como TEA, DIPEA ou piridina, em um solvente como DMF, DMA ou DMSO. Na segunda etapa do processo de duas etapas, o intermediário de amida resultante (estrutura não mostrada) é, então, cicll· zado para formar o composto XV por tratamento com um ácido, como ácido acético, a uma temperatura de cerca de 100°C durante 1 a 18 horas. O composto XV é convertido no composto XVII por desproteção do PG. Quando o PG é benzenossulfonila, 4-bromobenzenossulfonila ou 4-metilbenzenossulfonila, este grupo é removido usando as condições de desproteção do grupo do tipo benzenossulfonila.

Esquema 4

XXV!·!

[0161] O composto XVI com certas designações R¹⁴ é transformado

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117/427 no composto XVIII, conforme é Hustrativamente descrito nos processos (a) e (b) abaixo.

(a) Quando o composto XVIII é desejado na forma onde R¹⁴é uma fenila substituída ou não substituída, então o composto XVI reage com o fenol adequadamente substituído (estrutura não mostrada) em um solvente, tal como DMF, DMA ou THF, com uma base como NaOH, KOH, CS2CO3 ou K2CO3 e Kl a uma temperatura entre 50°C e 80°C, por 1 a 12 horas.

(b) Quando 0 composto XVIII é desejado na forma onde R¹⁴é alquila CrCs, então 0 composto XVI é tratado com R¹⁴ONa ou R¹⁴OK, onde R¹⁴ é alquila Ci-Ce em um solvente como R¹⁴OH ou THF.

[0162] Quando 0 composto XLII é desejado na forma em que R¹⁰ é alquila Ci-Cs, cicloalquila C3-C10, fenila, benzila ou pirazolila, então 0 composto XVI é tratado com 0 composto XLI em um solvente, tal como DMF, DMA ou THF, com uma base como NaOH, KOH, CS2CO3 ou K2CO3, durante um período de entre 1 a 12 horas.

[0163] O composto XVI é convertido no composto XIX por tratamento com 0 composto XXXVI e uma base, como NaOH, KOH, CS2CO3 ou K2CO3 em um solvente tal como DMF, DMA ou THF, por um período entre 1 e 12 horas.

[0164] O composto XVI é convertido no composto XXVI11 através do tratamento do mesmo com sulfoximina (XXXV) na presença de uma base, como NaHCOs ou K2CO3 em um solvente, como THF ou CH3CN. Esquema 5

[0165] Como mostrado no Esquema 5, quando 0 composto XXI é

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118/427 desejado na forma em que R¹ é um grupo fenila opcionalmente substituído, um anel heteroaromático de 5 a 6 membros opcionalmente substituído, um anel heterocíclico C4-C7 opcionalmente substituído ou (CH₂)q-(OCH2CH₂)qOCH₃, então 0 composto V é tratado com 0 aldeído adequadamente substituído e um agente redutor, como NazSzC^ em uma mistura de solventes de pelo menos dois dos seguintes solventes: DMSO, metanol e água, a uma temperatura de cerca de 100°C durante um período de 1 a 18 horas. Nos casos em que 0 grupo protetor não é removido ao se usar as condições acima, este grupo protetor é removido usando as condições de desproteção do grupo do tipo benzenossulfonila.

R¹⁰

XXXIX

N=C=O

XXXVI li [0166] Quando 0 composto XXXVIII é desejado na forma em que R¹⁰ é -CH2-ciclo-hexila, -CH(CH₃)2 e -fenila, 0 composto XI é submetido a um processo de duas etapas. Na primeira etapa, 0 composto XI reage com 0 composto XXXIX em um solvente como DMF, DMA ou DMSO, na presença de uma base como trimetilamina, DIPEA ou piridina. Na segunda etapa, 0 PG é removido por tratamento com uma base, como KOH aquoso ou NaOH aquoso, em um solvente como dioxano com aquecimento até uma temperatura de cerca de 50 a 100°C, durante um período de tempo de 1 a 10 horas.

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Esquema 7

[0167] Quando o composto XVIII é desejado na forma onde R¹⁴ é

o composto XII é tratado com o isocianato adequadamente substituído, em um solvente como DMF ou DMA, na presença de uma base como trimetilamina ou di-isopropiletilamina, sendo que a reação pode ser executada à temperatura ambiente ou pode ser aquecida até uma temperatura de cerca de 60°C a 100°C por um período de tempo na faixa de 0,25 hora a 72 horas. A etapa final desta transformação é a remoção do PG. Quando o PG é um grupo benzenossulfonila, ele é removido por tratamento com uma base, como KOH aquoso ou NaOH aquoso, em um solvente como dioxano com aquecimento até uma temperatura de cerca de 50 a 100°C, durante um período de tempo de 1 a 10 horas. Esquema 8

XXV

XXV! i

XXVI

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120/427 [0168] O Esquema 8 descreve a síntese do composto XXVII (Intermediário 9). O composto XXIII é convertido no composto XXIV pelo tratamento do composto XXIII com um agente redutor, como o complexo de borano/THF em um solvente, como THF ou éter. Outros agentes redutores adequados incluem o complexo BH3/Me₂S ou NaBHVBFa-eterato. O composto XXIV é convertido no composto XXV pelo tratamento com cloreto de mesila em um solvente como CH2CI2 ou THF na presença de uma base como piridina, trimetilamina ou DIPEA, a uma temperatura na faixa de 0°C até a temperatura ambiente. O versado na técnica reconhecerá que muitos grupos de saída diferentes poderíam ser preparados ao invés do mesilato, incluindo 0 triflato e 0 tosilato. O composto XXV é convertido no composto XXVI por tratamento com NaCN ou KCN em um solvente como DMSO, DMF ou DMA a uma temperatura na faixa de temperatura ambiente até cerca de 125°C, durante cerca de 18 horas. O composto XXVI é convertido no composto XXVII por tratamento com (i) HCI de 1,0 M a 4,0 M em dioxano ou acetato de etila, sendo que 0 solvente de reação é CH2CI2 ou acetato de etila, ou (ii) TFA em CH2CI2.

Esquema 9

[0169] Quando composto XLIII é desejada na forma em que um

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121/427 dentre R⁴ e R⁵ é H e o outro é SO2R⁶, 0 composto IV é tratado com um cloreto de sulfonila apropriadamente substituído, em um solvente como CH2CI2, THF ou DMF na presença de uma base, como TEA, DIPEA, NMO ou piridina.

[0170] Quando composto XX é desejado na forma em que R⁹ é NOH e R¹⁰ é alquila Ci-Ce, éter alquílico C2-C3, cicloalquila C3-C10, fenila ou benzila, 0 composto IV é tratado com cloroximina adequadamente substituída em um solvente, como DMF ou DMA, na presença de uma base, como TEA, DIPEA, piridina ou NMO.

[0171] Quando composto XX é desejado na forma em que R⁹ é O e R¹⁰ é O-alquila Ci-Ce ou O-fenila, 0 composto IV é tratado com 0 anidrido ou cloroformiato adequadamente substituído em um solvente, como CH2CI2 ou THF, na presença de uma base, como TEA, DIPEA, piridina ou NMO.

[0172] Quando composto XX é desejado na forma em que R⁹ é O e R¹⁰ é alquila Ci-Ce, cicloalquila C3-C10, fenila, benzila ou heteroarila de 5 membros, 0 composto IV é tratado com 0 ácido carboxílico adequadamente substituído e um agente ativador, como uma carbodi-imida, como DCC ou EDCI, opcionalmente na presença de HOBt e/ou de um catalisador, como DMAP; um sal de halotrisaminofosfônio, como PyBroP; um sal de piridínio adequado como cloreto de 2-cioro-1-metil piridínio; ou outro agente de acoplamento adequado, como BOP, PyBOP, HBTU, HATU, 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropiM ,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano (T3P®) em um solvente adequado, tal como DCM, THF ou DMF, opcionalmente na presença de uma amina terciária, como N-metilmorfolina, di-isopropiletilamina ou trietiiamina, a uma temperatura variando entre cerca de 0°C à temperatura ambiente. Alternativamente, 0 composto IV é tratado com 0 cloreto de ácido ou anidrido ácido adequadamente substituído. Esta reação pode ser executada em um solvente como CH2CI2, THF ou DCM na presença de uma base, como TEA, DIPEA,

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122/427 piridina ou NMO.

[0173] Quando o composto XX é desejado na forma em que R⁹ é O e R¹⁰ é NH2, 0 composto IV é tratado com KOCN [n° CAS 590-28-3] em água na presença de uma base, como de NaHCOs, a uma temperatura na faixa desde a temperatura ambiente até a temperatura de refluxo, durante um período de tempo entre 15 minutos e 24 horas.

Esquema 10

XXXiV [0174] O esquema 10 ilustra a preparação do composto XXXIV. O composto XXVII é convertido no composto XXX mediante 0 tratamento com 0 composto XXIX em um solvente como metanol, etanol ou isopropanol, na presença de uma base como TEA, DIPEA, piridina ou NMO, a uma temperatura entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente e por um período de tempo entre 1 hora e 24 horas. O composto XXX é convertido no composto XXXI através de condições

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123/427 de redução incluindo condições de hidrogenação catalítica, como gás Hz e uma quantidade catalítica de um catalisador metálico, como Pd ou Pt, sendo que o Pd e Pt usados podem ser de 5 a 10% de Pd em carbono e 5 a 10% de Pt em carbono, respectivamente. Essa redução pode ocorrer de maneira convencional em um frasco, no qual a atmosfera acima da mistura de reação é um gás H₂ ou em que o gás H₂ é borbuihado através da solução. Alternativamente, a reação pode ocorrer por meio de um reator de fluxo de hidrogenação contínuo ou usando zinco em pó na presença de NH4CI e EtOH. Outras condições de reação incluem ferro em ácido acético; e ditionato de sódio em DIVISO, metanol e água. O composto XXXI é convertido no composto XXXII através de uma reação com cloridrato de 3-(etóxi-imino)propanoato de etila (estrutura não mostrada), em um solvente como metanol, etanol ou isopropanol, a uma temperatura entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente por um período de tempo entre 1 hora e 48 horas. Quando 0 composto XXXIV é desejado, onde R^A é C(O)NH₂, então 0 composto XXXII é tratado com NH4OH aquoso em um solvente, como THF. O composto resultante é, em seguida, submetido às condições de desproteção de grupo tipo benzenossulfonila, conforme discutido anteriormente. O composto XXXII é convertido no composto XXXIII por tratamento com uma base, como NaOH ou KOH, em um solvente ou mistura dos mesmos, dos seguintes solventes: metanol, etanol, isopropanol, THF e éter. Quando 0 composto XXXIV é desejado na forma em que 0 R^A é um dos seguintes:

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124/427 então, o composto XXXIII é tratado com a amina adequadamente substituída (estrutura não mostrada) um reagente de ativação, por exemplo, uma carbodi-imida, como DCC ou EDCI, opcionalmente na presença de HOBt e/ou de um catalisador, como DMAP; um sai de haiotrisaminofos fônio, como BOP, PyBOP ou PyBroP; um sal de piridínio adequado como cloreto de 2~cloro~1~metil piridínio; ou outro agente de acoplamento adequado como HBTU, HATU, 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-

1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano (T3P®). Reações de acoplamento são realizadas em um solvente adequado, como DCM, THF ou DMF, opcionalmente na presença de uma amina terciária, como N-metilmorfolina, di-isopropiletilamina ou trietilamina, a uma temperatura na faixa de cerca de 0°C à temperatura ambiente.

Esquema 11

XXXV [0175] Quando composto XXXIV é desejado na forma onde X é Cl, o composto XXXV é tratada com um agente de cloração, como 2-cloro1,3-bis(metoxicarbonil)guanidina ou NCS em um solvente, como ChhCN, na presença de uma base, como NaHCOs, CS2CO3. Quando composto XXXIV é desejado na forma em que a X é Br, o composto XXXV é tratado com NBS em um solvente, como dioxano. Quando composto XXXIV é desejado na forma em que X é metila, então o composto XXXIV sob a forma na qual X é Br é tratado com 2-diciclo-hexilfosfino2ⁱ,4ⁱ,6'-tri-isopropilbifenila, metanossuifonato de (2-diciclo-hexilfosfino2⁵,4^s,6^s-tn-isoproprt~1,1 ^f-bifenil)[2-(2'~amino~1,1 ^!~bifenil)]paládio (II) e dimeth zinco em um solvente, como THF, a uma temperatura de cerca de

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125/427 a 85°C por um período de tempo entre 15 minutos e 3 horas.

[0176] Os compostos da invenção podem ser convertidos em seus sais correspondentes com o uso dos métodos descritos na técnica. Por exemplo, um composto da invenção é tratado com ácido trifluoroacético, HCI ou ácido cítrico em um solvente como EtzO, CH2CI2, THF, MeOH ou isopropanol para produzir a forma de sal correspondente. As formas cristalinas dos sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da invenção podem ser obtidas na forma cristalina por recristalização a partir de solventes polares (incluindo misturas de solventes polares e misturas aquosas de solventes polares) ou a partir de solventes não polares (incluindo misturas de solventes não polares).

[0177] Os exemplos a seguir são fornecidos para ilustrar aspectos adicionais da invenção e das várias modalidades preferenciais.

[0178] Para a obtenção dos compostos descritos nos exemplos abaixo, bem como dos dados analíticos correspondentes, foram seguidos os protocolos experimentais e analíticos apresentados a seguir, exceto onde indicado em contrário.

[0179] Exceto onde especificado em contrário, as misturas de reação foram magneticamente agitadas à temperatura ambiente (rt). Quando as soluções são secas, as mesmas são geralmente secas sobre um agente secante como NazSQi ou MgSCk Nos casos em que as misturas, soluções e extratos foram concentrados, os mesmos foram tipicamente concentrados em um evaporador giratório sob pressão reduzida.

[0180] Cromatografia de camada fina foi realizada usando placas de gel de silica pré-revestidas com gel de silica 60 F254 2,5 cm x 7,5 cm 250 pm ou 5,0 cm x 10,0 cm 250 pm Merck.

[0181] cromatografia rápida em coluna de fase normal (FCC) foi executada em silica gel (SiOz) eluíndo com MeOH/ CH2CI2 (0 a 10%), exceto onde especificado de outra forma.

[0182] Espectros de massa (MS, mass spectra) foram obtidos em

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126/427 um equipamento Agilent série 1100 MSD, com o uso de ionização por electrospray (ESI) em modo positivo, exceto onde indicado em contrário. A massa calculada (calc.) corresponde à massa exata.

[0183] A cromatografia líquida de alto desempenho foi realizada conforme descrito para os compostos individuais. As seguintes colunas com extremidade protegida eram a Pursuit XR_S5 Diphenyl da Varian (tamanho dos poros de 100 A, área superficial de 440 m²/g, carga de carbono de 14,6 %), Xbridge Prep OBD Cis da Waters (tamanho dos poros de 130 A, área superficial de 185 m²/g, carga de carbono de 18 %), Boston Green ODS (tamanho dos poros de 100 A, área superficial de 450 m²/g, carga de carbono de 21,7 %), Kromasil, (tamanho dos poros de 100 A, área superficial de 340 m²/g, carga de carbono de 19 %), Agela DuraShell (tamanho dos poros de 150 A, área superficial de 380 m²/g, carga de carbono de 21 %), Xtimate Cw, (tamanho dos poros de 200 A, área superficial de 320 m²/g, carga de carbono de 14 %), Diamonsil (tamanho dos poros de 100 A, área superficial de 440 m²/g, carga de carbono de 17 %), Phenomenex Luna C18, (tamanho dos poros de 100 A, área superficial de 440 m²/g, carga de carbono de 19 %), Phenomenex Synergi Cw (tamanho dos poros de 100 Â, área superficial de 475 m²/g, carga de carbono de 11 a 19%) e Phenomenex Gemini (tamanho dos poros de 110 A, área superficial de 375 m²/g, carga de carbono de 14%).

[0184] Espectros de ressonância magnética nuclear (RMN) foram obtidos em espectrômetros Bruker modelo DRX. O formato dos dados de RMN ¹H abaixo consiste em: deslocamento químico, em ppm, abaixo da referência de tetrametilsilano (multiplicidade, constante de acoplamento Jem Hz, integração).

[0185] Os nomes químicos foram gerados usando o software ChemDraw (CambridgeSoft Corp., Cambridge, MA, EUA) ou ACD/Name Versão 9 (Advanced Chemistry Development, Toronto, Ontario, Canadá).

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127/427 [0186] Para fornecer uma descrição mais concisa, algumas das expressões quantitativas aqui apresentadas não são qualificadas com o termo cerca de. Para proporcionar uma descrição mais concisa, algumas das expressões quantitativas aqui apresentadas não estão qualificadas com o termo cerca de. Deve-se compreender que, se o termo cerca de for usado explicitamente ou não, toda e qualquer quantidade aqui apresentada destina-se a referir-se ao valor real fornecido, destinando-se também a se referir à aproximação a esse valor fornecido que seria razoavelmente inferida com base na técnica, incluindo equivalentes e aproximações devido às condições experimentais e/ou de medição para esse valor fornecido.

[0187] Sempre que um rendimento for apresentado como porcentagem, esse rendimento se refere a uma massa da entidade para a qual o rendimento é dado, com respeito à quantidade máxima da mesma entidade que podería ser obtida sob condições estequiométricas específicas. As concentrações de reagentes que são fornecidas como porcentagens se referem a razões entre massas, exceto onde indicado em contrário.

Síntese e caracterização do Intermediário 1:

2-((1 r,4r)-4“((5-Nitro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2_;3-b]piridin-4-il)amino) ciclo-hexil)acetonitrila

[0188] Etapa A: N-[(1r,4r)-4-(hidroximetii)cicio-hexii]carbamato de terc-butila A um frasco de fundo redondo com 4 gargalos de 20 L purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foram colocados ácido (1 r,4r)-4-[[(terc-butóxi)carbonil]amino]ciclo-hexano-1 -carboxílico (1066 g, 4,38 mol, 1,00 equiv) e THF (10 L). Isso foi seguido pela

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128/427 adição por gotejamento de Bhh-IVfeS (10 M, 660 mL) a -10°C durante 1 h. A solução resultante foi agitada durante 3 h a 15°C. Esta reação foi realizada três vezes em paralelo e as misturas de reação foram combinadas. A reação foi, então, bruscamente arrefecida mediante a adição de metanol (2 L). A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. Isto resultou em N-[(1r,4r)-4-(hidroximetil)ciclo~hexil]carbamato de terc-butila (3000 g, 99,6%) como um sólido branco. EM (ESI): massa calculada para C12H23NO3, 229,32; m/z encontrada, 215,2 [M-tBu+MeCN+H]⁺; RMN ¹H: (300 MHz, CDCh): δ 4,40 (s, 1H), 3,45 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,38 (s, 1H), 2,05-2,02 (m, 2H), 1,84-1,81 (m, 2H), 1,44 (s, 11H), 1,17-1,01 (m, 4H).

[0189] Etapa B: N-[(1r,4r)-4-[(Metanossulfonilóxi)metil]ciclo-hexil] carbamato de terc-butila. A um frasco de fundo redondo com 4 gargalos de 20 L purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foram colocados N-[(1r,4r)-4-(hidroximetil)ciclo-hexil]carbamato de tercbutila (1000 g, 4,36 mol, 1,00 equiv.), diclorometano (10 L), piridina (1380 g, 17,5 mol, 4,00 equiv.). Isto foi seguido pela adição por gotejamento de MsCL (1000 g, 8,73 mol, 2,00 equiv.) a -15°C. A solução resultante foi agitada de um dia para 0 outro a 25°C. Esta reação foi realizada em paralelo por 3 vezes e as misturas de reação foram combinadas. A reação foi em seguida bruscamente arrefecida mediante a adição de 2 L de água. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (1 x 9 L). A camada orgânica foi separada e lavada com HCI 1 M (3 x 10 L), NaHCCh (solução aquosa saturada) (2x10 L), água (1 x 10 L) e salmoura (1 x 10 L). A mistura foi seca em sulfato de sódio anidro filtrada e concentrada sob vácuo. Isto resultou em N-[(1r,4r)-4-[(metanossulfonilóxi)metil]ciclo-hexil]carbamato de terc-butila (3300 g, 82%) como um sólido branco. LC/EM: EM (ESI): massa calculada para C13H25NO5S, 307,15; m/z encontrada 292,1, [M-íBu+MeCN+Hf; RMN de ¹H: (300 MHz, CDCh): δ 4,03 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,38 (s, 1H), 3,00 (s, 3H),

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2,07-2,05 (m, 2H), 1,87-1,84 (m, 2H), 1,72-1,69 (m, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,19-1,04 (m, 4H).

[0190] Etapa C: N4(1r_;4r)-4-(danometH)ado~hexH]carbarnato de terc-butila. A um frasco de fundo redondo com 4 gargalos de 10 L foram colocados N-[(1r,4r)-4-(metanossulfonilóxi)metil]ciclo-hexil]carbamato de terc-butila (1100 g, 3,58 mol, 1,00 equiv.), DMSO (5500 L) e NaCN (406 g, 8,29 mol, 2,30 equiv.). A mistura resultante foi agitada por 5 horas a 90°C. Esta reação foi realizada em paralelo 3 vezes e as misturas de reação foram combinadas. A reação foi em seguida bruscamente arrefecida mediante a adição de 15 L de água/gelo. Os sólidos foram coletados por filtração. Os sólidos foram lavados com água (3x10 L). Isto resultou em N-[(1r,4r)-4-(cianometil)cido-hexil]carbamato de terc-butila (2480 g, 97%) como um sólido branco. EM (ESI): massa calculada para C13H22N2O2, 238,17; m/z encontrada 224 [M-fBu+MeCN+H]⁺; RMN ¹H: (300 MHz, CDCI3): δ 4,39 (s, 1H), 3,38 (s, 1H), 2,26 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,08-2,04 (m, 2H), 1,92-1,88 (m, 2H), 1,67-1,61 (m, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,26-1,06 (m, 4H).

[0191] Etapa D: Cloridrato de 2-[(1r,4r)-4-Aminociclo-hexil]acetonitrila A um frasco de fundo redondo de 10 L foram colocados N-[(1r,4r)-

4-(cianometil)ciclo-hexil]carbamato de terc-butila (620 g, 2,60 mol, 1,00 equiv.) e 1,4-dioxano (2 L). Isto foi seguido pela adição de uma solução de HCI em 1,4-dioxano (5 L, 4 M) por gotejamento com agitação a 10°C. A solução resultante foi agitada de um dia para 0 outro a 25°C. Esta reação foi realizada por 4 vezes e as misturas de reação foram combinadas. Os sólidos foram coletados por filtração. Os sólidos foram lavados com 1,4-dioxano (3 x 3 L), acetato de etila (3 x 3 L) e hexano (3 x 3 L). Isto resultou em cloridrato de 2-[(1r,4r)-4-aminociclo-hexil]acetonitrila (1753 g, 96%) como um sólido branco. EM (ESI): massa calculada para C₈Hi4N₂, 138,12; m/z encontrada, 139,25 [M+H]⁺; RMN ¹H: (300 MHz, DMSO-de): δ 8,14 (s, 3H), 2,96-2,84 (m, 1H), 2,46 (d, J = 6,3 Hz,

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2H), 1,98 (d, J = 11,1 Hz, 2H), 1,79 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,64-1,49 (m, 1H), 1,42-1,29 (m, 2H), 1,18-1,04 (m, 2H).

[0192] Etapa E: 2-((1 r,4r)-4-((5-Nitro-1-(fenilsulfonil)-l H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)amino)ciclo-hexil)acetonitrila. A um frasco de fundo redondo de 1000 mL contendo cloridrato de 2-[(1r,4r)-4-aminociclo-hexil]acetonitrila (29,10 g, 166,6 mmol) foi adicionado DMA (400 mL). A suspensão resultante foi tratada com 4-cloro-5-nitro-1-(fenilsulfonil)-1Hpirrolo[2,3-b]piridina (51,53 g, 152,6 mmol), seguido por DIPEA (63,0 mL, 366 mmol). A mistura de reação foi colocada sob Nz e aquecida a 80°C durante 4 h. A mistura de reação bruta foi resfriada até a temperatura ambiente e vertida lentamente em um frasco de 2 L vigorosamente agitado contendo 1,6 L de água. A suspensão resultante foi agitada durante 15 minutos à temperatura ambiente e, em seguida, filtrada e seca durante 16 h em uma estufa a vácuo com aquecimento a 70°C para produzir o composto do título (63,37 g, 95%) como um sólido amarelo. EM (ESI): massa calculada para C21H21N5O4S, 439,1; m/z encontrada, 440,1 [M+H]⁺. RMN de ¹H (500 MHz, CDCI3): õ 9,10 (s, 1H), 8,99 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,23 - 8,15 (m, 2H), 7,66 - 7,59 (m, 2H), 7,56 - 7,49 (m, 2H), 6,67 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 3,95 - 3,79 (m, 1H), 2,38 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,32 - 2,21 (m, 2H), 2,08 - 1,98 (m, 2H), 1,88 - 1,76 (m, 1H), 1,60- 1,32 (m, 4H).

Síntese e caracterização do Intermediário 2:

2-((1 r,4r)-4-((5-Amino-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino) ciclo-hexil)acetonitrila

[0193] 2-((1 r,4r)-4-((5-Nitro-1 -(fenilsulfon 11)-1 H-pirrolo[2,3-b] pirid inPetição 870190071581, de 26/07/2019, pág. 144/522

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4-il)amino)ciclo-hexil)acetonitrila (Intermediário 1, 58,60 g, 133,3 mmol) foi dissolvido em THF/MEOH (1:1,4800 mL). A mistura passou através de um reator de hldrogenação de fluxo contínuo (10% de Pd em C), como um Thales Nano Η-Cube®, a 10 mL/min com 100% de hidrogênio (pressão atmosférica, 80°C), e em seguida, a solução foi concentrada para produzir o produto como um sólido roxo. O sólido foi triturado com EtOAc (400 mL) e, em seguida, triturado novamente com MeOH (200 mL) e, então, filtrado e seco sob vácuo para produzir o composto do título (50,2 g, 91,9% de rendimento). EM (ESI): massa calculada para C21H23N5O2S, 409,2; m/z encontrada, 410,2 [M+H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, CDCI3) δ 8,10 - 8,03 (m, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,51 - 7,43 (m, 1H),

7,43 - 7,34 (_m, 3H), 6,44 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 4,61 (d, J = 8,5 Hz, 1H),

3,65 - 3,51 (m, 1H), 2,74 (s, 2H), 2,26 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,19 - 2,05 (m, 2H), 1,97- 1,86 (m, 2H), 1,76- 1,59 (m, 1H), 1,33-1,12 (m, 4H). Síntese e caracterização do Intermediário 3: 2(1((1Ρ,4Γ)-4-(ά3ηοη6ΐΠ)οίοΙο-ή6χΠ)-6-(ΐ6ηίΐ5υΙΐοη!ΐ)-1,6όί-ήίάΓθΐηΊίdazo[4,5~dlpirrolo[2,3~blpindin~2~H)acetato de etila

[0194] A um frasco de fundo redondo de 1 L contendo uma barra de agitação e 2-((1 r,4r)-4-((5-amino-1 -(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin4”il)amino)ciclo-hexil)acetonitnla (Intermediário 2, 58,31 g, 142,4 mmol) foi adicionado 3-etóxi~3~iminopropanoato de etila (60,51 g, 309,3 mmol), seguido por EtOH (600 mL, seco em peneiras moleculares de 3 A por 48 h). Um condensador de refluxo foi fixado ao frasco de reação, a reação foi purgada com N₂ e foi aquecida a 90°C durante 9 h. A mistura de

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132/427 reação foi resfriada até a temperatura ambiente e deixada em repouso durante 30 h, onde o produto cristalizou-se como agulhas castanhas. Os sólidos foram partidos com uma espátula e a mistura de reação foi transferida para um frasco de 2 L Água (1,4 L) foi adicionada lentamente através de um funil separador sob agitação vigorosa. Após a adição da água finalizar, a suspensão foi agitada durante 30 minutos. As agulhas castanhas foram isoladas por filtração e, então, secas sugando o ar através do filtro durante 1 h. O produto foi transferido para um frasco de 500 mL e tratado com EtOAc (200 mL). Uma pequena quantidade de cristais de partículas foi adicionada, o que induziu a formação de um precipitado sólido branco. A suspensão foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente, filtrada, enxaguada com EtOAc (25 mL) e seca sob vácuo para produzir o produto como um sólido branco (48,65 g, 68% de rendimento). EM (ESI): massa calculada para C26H27N5O4S, 505,2; m/z encontrada, 506,2 [M+H]⁺. RMN de Ή (400 MHz, CDCh) δ 8,85 (s, 1H), 8,28 - 8,19 (m, 2H), 7,84 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,61 - 7,53 (m, 1H),

7,52 - 7,43 (m, 2H), 6,84 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 4,32 (s, 1H), 4,20 (q, J =

7,1 Hz, 2H), 4,09 (s, 2H), 2,44 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,40 - 2,27 (m, 2H), 2,16 (d, J = 13,3 Hz, 2H), 2,12 - 1,96 (m, 3H), 1,54 - 1,38 (m, 2H), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

Síntese e caracterização do Intermediário 4:

2-(1-((1 R,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-1,6-d i-hidroimidazo[4,5-dlpirrolo[2,3-blpiridin-2-il)acetato de sódio

[0195] A uma solução de 2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-6(fenilsulfoniQ-l^-di-hidroimidazo^^-djpirrolo^^-bjpiridin-Z-iljacetato de etila (Intermediário 3, 9,50 g, 18,8 mmol) em MeOH (30 mL) e THF

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133/427 (30 mL) foi adicionado solução aquosa de hidróxido de sódio (56,4 mg,

56,4 mmol, 1 M) e ela foi agitada à temperatura ambiente durante 14 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida à temperatura ambiente para produzir o composto do título (7 g) como um sólido marrom, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. EM (ESI): massa calculada para CisHis NsNaOz, 359,1; m/z encontrada, 337,9 [M+H-Na]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, CD₃OD) õ 8,52 - 8,47 (m, 1H), 7,85 -

7,81 (m, 2H), 7,46 - 7,41 (m, 4H), 6,85 - 6,81 (m, 1H), 4,60 - 4,46 (m, 1H),

3,96 (s, 2H), 2,59 - 2,49 (m, 4H), 2,19 - 2,05 (m, 6H), 1,56- 1,43 (m, 2H) (uma mistura 1:1 do composto do título e de ácido benzenossulfônico). Síntese e caracterização do Intermediário 5:

Cloridrato de 2-(( 1 r,4r)-4-(2-(Aminometil)imidazo[4,5-dlpirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila [0196] Etapa A: ((1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)carbamato de terc-butila e 2-((1r,4r)-4-(2-(aminometil)-6-(fenilsulfonil)imidazo[4,5d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonltrila. Uma solução de 2((1 r,4r)-4-((5-nitro-1 -(fenilsulfonil)-l H~pirrolo[2,3-b] pirid in-4-i l)am ino)ciclo-hexil)acetonitrila (Intermediário 1, 1,50 g, 3,41 mmol), (2-oxoetil)carbamato de terc-butila (1,47 g, 7,85 mmol), hidrossulfito de sódio (2,97 g,

17,1 mmol), DIVISO (3 mL), metanol (10 mL) e água (5 mL) foi agitada durante 2,5 h a 100°C. Uma mistura de dois produtos, ((1-((1 r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pinOlo[2,3-b]piridin-2il)metil)carbamato de terc-butila e 2-((1 r,4r)-4-(2-(aminometil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila foi encontrada. A mistura de reação foi usada diretamente na etapa seguinte.

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134/427 [0197] Etapa B: ((1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)carbamato de terc-butila. (BOC)zO (1,04 g, 4,78 mmol) foi adicionado a uma mistura de ((1 ~((1 r^G-^-CcianometiOciclo-hexiO-G-^fenHsu^fonil)-! ,6--di~hjdroímí“ dazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)carbamato de terc-butila e 2((1r,4r)-4-(2-(aminometil)~6~(fenilsulfonil)imidazo[4,5~d]pirrolo[2,3~b]piri~ din-1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila (36 mL de mistura de reação, 6,826 mmol), Na₂CO₃ (2,17 g, 20,5 mmol) e metanol (50 mL) e foi agitada durante 2 horas a 12°C. A reação foi concentrada sob vácuo até a secura e a camada aquosa foi diluída com água (30 mL) e extraída com acetato de etila (50 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram secos com Na₂SO₄, filtrados e concentrados até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em coluna para produzir o composto do título (2,4 g, 63% em duas etapas) como um sólido amarelo claro. RMN de ¹H (400 MHz, CDCh): δ 8,83 (s, 1H), 8,23 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,60 - 7,52 (m, 1H), 7,52 - 7,44 (m, 2H), 6,83 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,36 (br s, 1H), 4,67 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,65 - 4,59 (m, 1H),

2,40 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,37 - 2,22 (m, 2H), 2,20 - 2,09 (m, 2H), 2,04 -

1,87 (m, 3H), 1,53- 1,39 (m, 11H).

[0198] Etapa C: ((1-((1 r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)~1,6-di~hidroi~ midazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)carbamato de terc-butila. KOH aquoso (4,37 mL de, 13,1 mmol) foi adicionado a uma solução consistindo em ((1 -((1 r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)~6~(fenilsulfonil)-1,6di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)carbamato de tercbutila (2,40 g, 4,37 mmol) e dioxano (25 mL) e foi agitada durante 2 horas a 80°C. A mistura de reação foi ajustada até pH 7-8 com HCI 1 M e os solventes voláteis foram removidos sob vácuo. A fase aquosa foi diluída com água (20 mL) e extraída com acetato de etila (50 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram secos em Na₂SO4, filtrados e concentrados até a secura para produzir o composto do titulo (2 g, 100%

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135/427 de rendimento) como um sólido amarelo claro, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. EM (ESI): massa calculada para C22H28N6O2, 408,2; m/z encontrada, 409,1 [M*H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, DMSO-cfe): δ 11,86 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,56 - 7,49 (m, 1H), 7,47 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 6,74 - 6,68 (m, 1H), 4,66 - 4,58 (m, 1H), 4,53 (d, J =

5,6 Hz, 2H), 2,58 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,41 - 2,28 (m, 2H), 2,08 - 1,94 (m, 3H), 1,93 - 1,83 (m, 2H), 1,54 - 1,23 (m, 11H).

[0199] Etapa D: Cloridrato de 2-((1 r,4r)-4-(2-(Aminometil)imidazo [4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila. HCI/dioxano (10 mL, 40 mmol, 4 M) foi adicionado a uma solução de ((1-((1 r,4r)-4(cianometii)cicio-hexii)~1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2il)metil)carbamato de terc-butila (2,0 g, 4,9 mmol) em CH2CI2 (20 mL) a 0°C e foi agitada durante 30 minutos a 10°C. A reação foi concentrada até a secura para fornecer 0 composto do titulo (1,7 g, 100% de rendimento) como um sólido branco pálido, 0 qual foi usado sem purificação adicional. EM (ESI): massa calculada para C17H20CIN6, 308,2; m/z encontrada, 308,9 [M*H]⁺, RMN de ¹H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,53 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,86 (br, s, 3H), 7,67 (t, J = 3,2 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H),

4,71 - 4,63 (m, 2H), 4,60 - 4,42 (m, 1H), 2,60 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,36 -

2,21 (m, 2H), 2,12 - 1,93 (m, 5H), 1,56 - 1,42 (m, 2H).

Síntese e caracterização do Intermediário 6:

-í(1 r,4r)-4“(cianometil)ciclo-hexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-di-hidroimidazo [4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxilato de etila

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136/427 [0200] A 2-((1 r,4r)-4-((5-nitro-1-(fenilsulfonil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)amino)ciclo-hexil)acetonitrila (Intermediário 1, 440 mg, 1 mmol) em DMSO (2,5 mL) e HzO (0,15 mL), glioxalato de etila (307 mg, 3 mmol) foi adicionado, seguido pela adição de hidrossulfito de sódio (523 mg, 3 mmol). A mistura de reação foi agitada a 100°C por 15 h. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente. H2O (20 mL) foi adicionada. Os sólidos foram formados e coletados por meio de filtração. Os sólidos foram purificadas por cromatografia rápida em coluna (10% de acetona/CHzCh) para produzir 1~((1r,4r)~4~(cianometil)ciclQ~hexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxilato de etila (410 mg, 83%). EM (ESI): massa calculada para C25H25N5O4S, 491,16; m/z encontrada, 492,2 [M+H]⁺, RMN de ¹H (500 MHz, CDCh) δ 9,02 - 8,85 (m, 1H), 8,21 - 8,08 (m, 2H), 7,90 - 7,77 (m, 1H), 7,55 -

7,46 (m, 1H), 7,47 - 7,36 (m, 2H), 6,93 - 6,79 (m, 1H), 5,58 - 5,25 (m, 1H), 4,50-4,02 (m, 2H), 2,41 -2,34 (m, 3H), 2,10 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 2,02 - 1,95 (m, 2H), 1,48 - 1,37 (m, 2H), 1,29 - 1,14 (m, 5H).

Síntese e caracterização do Intermediário 7:

2-((1 r,4r)-4-(2-(Hidroximetil)-6-(fenilsulfonil)imidazo[4,5-dlpirrolo[2,3blpiridin-1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila

[0201] Uma solução de 2-((1 r,4r)-4-((5-nitro-1 -(fenilsulfonil)-l H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino)ciclo-hexil)acetonitrila (Intermediário 1, 900 mg, 2,05 mmol), 1,4-dioxano-2,5-diol (400 mg, 3,33 mmol), e hidrossulfito de sódio (1,05 g, 5,12 mmol) em DMSO (6 mL), MeOH (20 mL) e água destilada (4 mL) em um tubo de pressão foi aquecida a 100°C

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137/427 durante 12 h. A reação foi filtrada e o sólido branco foi lavado com água, MeOH e EtOAc, e seco para produzir o composto do título (654 mg, 71%). O filtrado foi concentrado e água foi adicionada para formar um precipitado castanho claro. O sólido castanho claro precipitado foi filtrado, lavado com água e EtOAc, e seco em MgSO4 anidro para produzir 150 mg de um sólido castanho claro. O filtrado da lavagem do precipitado castanho claro foi extraído com EtOAc (3x) para produzir os extratos A. Os extratos A foram lavados com água para produzir a camada aquosa A. A camada aquosa A foi re-extraída com EtOAc (2x) para produzir os extratos B. Os extratos B foram secos em MgSO4 anidro, filtrados e concentrados até à secura para produzir 50 mg de um óleo, que foi combinado com o sólido castanho acima para produzir a segunda porção do composto do título (200 mg, 22% de rendimento), que foi utilizado tal como na reação seguinte sem purificação adicional. EM (ESI): massa calculada para C23H23N5O3S, 449,15; m/z encontrada, 450,1 [M+H]⁺, RMN ¹H (400 MHz, CDCI3) õ = 8,85 (s, 1H), 8,26 - 8,22 (m, 2H),

7,85 (d, J=4,0 Hz, 1H), 7,60 - 7,54 (m, 1H), 7,53 - 7,46 (m, 2H), 6,83 (d, J-4,0 Hz, 1H), 4,95 (s, 2H), 4,55 (br s, 1H), 2,44 (d, J-6,6 Hz, 2H), 2,32 (brs, 2H), 2,17 (d, J=13,6 Hz, 2H), 2,13 - 1,97 (m, 3H), 1,53- 1,43 (m, 2H).

Síntese e caracterização do Intermediário 8:

2-((1 r,4r)-4“(2-(Clorometil)-6-(fenilsulfonil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]pl· ridin-1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila

Cl [0202] Uma solução de 2-((1 r,4r)-4-((5-amino-1-(fenilsulfonil)-1HPetição 870190071581, de 26/07/2019, pág. 151/522

138/427 pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino)ciclo-hexil)acetonitrila (Intermediário 2, 818 mg, 2,00 mmol) e 2-cloro-1,1,1-trietoxietano (786 mg, 4,00 mmol) em ácido acético (5 mL) em um frasco de 50 mL foi colocada em um banho a 125°C e aquecida por 20 minutos. A mistura de reação foi resfriada, diluída com CH2CI2 (200 mL) e agitada em solução saturada de bicarbonato de sódio até a liberação de bolhas cessar. A camada orgânica foi coletada e lavada com água, salmoura, seca em Na2SO4 anidro e concentrada até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em coluna para produzir 0 composto do título (800 mg, 85% de rendimento). EM (ESI): massa calculada para C23H22CIN5O2S, 467,12; m/z encontrada, 468,0 [M+H]⁺. RMN ¹H (400 MHz, DMSO-cfe): δ 8,72 (s, 1H), 8,13 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,99 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,73 - 7,65 (m, 1H), 7,63 - 7,55 (m, 2H), 7,14 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,65 -

4,53 (m, 1H), 2,57 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,27 - 2,12 (m, 2H), 2,11 - 1,88 (m, 5H), 1,49- 1,35 (m, 2H).

Síntese e caracterização do Intermediário 9:

Cloridrato de 2-(4-aminobiciclo[2.2,2loctan-1-il)acetonitrila.

nh₂ hci [0203] Etapa A: (4-(Hidroximetil)bicicto[2,2,2]octan-1-il)carbamato de terc-butila Complexo de borano-tetra-hídrofurano (22,3 mL, 22,3 mmol, 1 M) foi adicionado por gotejamento a uma solução a 0°C de ácido 4-((terc-butoxicarbonil)amino)biciclo[2,2,2]octano-1-carboxílico (3,0 g, 11 mmol) e THF anidro (5 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, antes de ser lentamente resfriada com H2O (10 mL) e extraída com acetato de etila (50 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (35 ml),

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139/427 secos com MgSCh anidro, filtrados, concentrados até a secura sob pressão reduzida e purificados por cromatografia em coluna rápida (eluente: éter de petróleo:acetato de etila = 1:1) para produzir o composto do título (2,8 g, 98%) como um óleo incolor e pegajoso. RMN ¹H (400 MHz, DMSO-d6) õ 6,27 (br s, 1H), 4,28 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 2,97 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 1,74- 1,59 (m, 6H), 1,42- 1,25 (m, 15H).

[0204] Etapa B: Metanossulfonato de (4-((terc-butoxicarbonll) amino)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metila. Cloreto de metanossulfonlla (3,5 mL, 44 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma solução a 0°C de (4-(hidroximetll)blciclo[2,2,2]octan-1-il)carbamato de terc-butila (2,8 g, 11 mmol), piridina (3,5 mL, 44 mmol) e cloreto de metileno anidro (20 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas antes da diluição com cloreto de metileno (100 ml) e arrefecimento brusco com H2O (50 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (25 ml), seca em MgSO4 anidro, filtrada, concentrada até a secura sob pressão reduzida e purificada por cromatografia rápida em coluna (eluente: éter de petróleo:acetato de etila = 5:1 a 1:1) para produzir 0 composto do título (2,95 g, 84%) como um sólido branco.

[0205] Etapa C: (4-(Cianometil)biciclo[2,2,2]octan-1-il)carbamato de terc-butila. Uma solução de metanossulfonato de (4-((terc-butoxicarbo~ nil)amino)biciclo[2,2,2]octan-1-il)metila (2,95 g, 8,85 mmol) e DMSO (25 mL) foi adicionada a uma suspensão de cianeto de sódio (1,30 g,

26,5 mmol) e DMSO (5 mL). A mistura de reação foi agitada a 100°C de um dia para 0 outro antes de diluir com H₂O (80 mL) e extrair com acetato de etila (60 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos em MgSO4 anidro, filtrados e concentrados até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com MTBE (10 mL) e 0 sólido branco foi filtrado e seco sob pressão reduzida para produzir 0 composto do título (1,7 g, 73%). O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia rápida em coluna (eluente: petróleo:acetato

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140/427 de etila = 10:1) para produzir o segundo lote do composto do título (500 mg, 21%) como um sólido branco. RMN de ¹H (400 MHz, DMSO-d6) õõõ6,39 (br s, 1H), 2,32 (s, 2H), 1,78 - 1,68 (m, 6H), 1,54 - 1,44 (m, 6H),

1,35 (s, 9H) [0206] Etapa D: Cloridrato de 2-(4-aminobiciclo[2,2,2]octan-1 -il)acetonitrila. Uma suspensão de (4~(cianometil)biciclo[2,2,2]octan-1-il)carbamato de terc-butila (2,2 g, 8,3 mmol) e acetato de etila (10 mL) foi tratada com HCI em acetato de etila (20 mL, 80 mmol, 4,0 M). Após a adição de solução de HCI, a suspensão tornou-se uma solução límpida. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas antes de ser concentrada até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com MTBE (10 mL) e o sólido foi filtrado, lavado com MTBE (3 mL x 2) e seco sob pressão reduzida para produzir o composto do título (1,55 g, 93%). EM (ESI): massa calculada para C10H16N2 164,13; m/z encontrada, 165,1 [M+H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8,11 (br s, 3H), 2,40 (s, 2H), 1,78 - 1,67 (m, 6H), 1,62 - 1,51 (m, 6H).

Síntese e caracterização do Intermediário 10:

2-(1 -(4-(Cianometil)bicicio[2,2,2]octan-1 -il)-6-(fenilsulfonil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetato de etila

EtO [0207] Etapa A: 2-(4-((5-Nitro-1 -(fenilsulfonil)-l H-pirrolo[2,3-b]piridin -

4-il)amino)biciclo[2,2,2]octan-1-il)acetonitrila. Uma mistura de 4-cloro-5nitro-1 -(fenilsulfonil)-lH-pirroio[2,3-b]piridina (500 mg, 1,48 mmol), cloridrato de 2-(4-aminobiciclo[2,2,2]octan-1-il)acetonitrila (Intermediário 9, 357 mg, 1,77 mmol), Ν,Ν-di-isopropiletilamina (574 mg, 4,4 mmol), e

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141/427 propan-2-ol (20 mL) foi agitada sob refluxo durante 16 horas. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a suspensão foi isolada por filtração. A torta do filtro foi lavada com propan-2-ol (5 ml) antes de secar sob pressão reduzida para produzir o composto do título (450 mg, 65%) como um sólido amarelo, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. EM (ESI): massa calculada para C23H23N5O4S, 465,2; m/z encontrada, 466,1 [M+H]⁺.

[0208] Etapa B: 2-(4-((5-Amino-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]pirl· din-4-il)amino)biciclo[2,2,2]octan-1 -il)acetonitrila. Zinco em pó (279 mg,

4,29 mmol) foi adicionado a um frasco de fundo redondo de 50 ml contendo uma mistura de 2-(4-((5~nitro-1-(fenHsulfonn)-1H-pirrolo[2,3~b]pirl· din-4-il)amino)biciclo[2,2,2]octan-1 -il)acetonitrila (200 mg, 0,430 mmol), NH4CI aq. saturado (0,6 mL) e EtOH (20 mL). Após agitação à temperatura ambiente durante 16 horas, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e diluída com acetato de etila (20 mL). A suspensão foi filtrada através de um filtro de Celite® e 0 filtro foi lavado com acetato de etila (5 mL). O filtrado foi concentrado até a secura sob pressão reduzida para produzir 0 composto do título (160 mg, 85,5%) como um sólido marrom, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. EM (ESI): massa calculada para C23H25N5O2S, 435,15; m/z encontrada,

436,1 [M+H]⁺.

[0209] Etapa C: 2-(1-(4-(Cianometfl)biciclo[2₎2_l2]octan-1-il)-6-(fenHsulfonH)~1,6“drhidroimidazo[4,5~d]psrrolo[2,3~b]piridin~2~H)acetato de etila. Uma mistura de 2-(4-((5-amino-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]pl· ridin-4-il)amino)biciclo[2,2,2]octan-1-il)acetonitrila (160 mg, 0,36 mmol), cloridrato de 3-(etóxi-imino)propanoato de etil (180 mg, 0,918 mmol) e EtOH (25 mL) foi agitada sob refluxo durante 24 horas. Após 0 resfriamento até a temperatura ambiente, EtOH foi removido sob pressão reduzida e 0 resíduo foi purificado por CCF preparativa (eluente: acetato de etila) para produzir 0 composto do título (120 mg, 61%). EM (ESI):

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142/427 massa calculada para C28H29N5O4S, 531,19; m/z encontrada, 532,0 [M+H]⁺.

Síntese e caracterização do Intermediário 11:

2-(1-(4-(Cianometil)biciclo[2,2,2]octan-1-il)-1,6-di-hidroimidazo[4,5dlpirrolo[2,3blpiridin--2--il)acetato de sódio

Na+ Ό [0210] Solução aquosa de NaOH 1 N (2,8 mL, 2,8 mmol) foi adicionada a uma solução de 2-(1-(4-(cianometil)biciclo[2,2,2]octan-1-il)-6-(fenilsulfonil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetato de etila (Intermediário 10, 500 mg, 0,941 mmol), MeOH (5 mL), e THF (5 mL). Após agitação em temperatura ambiente durante 24 horas, a mistura foi concentrada até a secura sob pressão reduzida para produzir o composto do título (600 mg) como um sólido marrom, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. EM (ESI): Massa calculada para C2oH2oNsNa02, 385,1; m/z encontrada, 364,0 (menos Na) [M+H]⁺. Síntese e caracterização do Exemplo 1: 2(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(2-hidróxi-2-metilpropil)acetamida

HO [0211] Etapa A: 2-(1~((1r,4r)~4~(Cianometil)ciclo-hexil)-6-(fenilsulfo~ nil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(2-hidróxi-2metilpropil)acetamida. Para assegurar o material de partida seco, 2-(1

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143/427 ((1 r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetato de etila (Intermediário 3) foi aquecido sob vácuo a 50°C durante 18 h antes da reação. Em um frasco de 1 L, 2-(1-((1 r,4r)“4“(cianometii)ciclOhexii)“6“(fenilsuifonil)-1,6-dhhl· droimidazo[4,5-d]pirrOlo[2,3-bjpiridin-2-il)acetato de etila (Intermediário 3, 52,585 g, 104,01 mmol) foi suspenso em DMA (50 mL). 1~Amino-2metilpropan-2-ol (50 mL) foi adicionado e a reação foi aquecida a 110°C durante 45 minutos e, em seguida, a 125°C durante 5 horas. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com EtOAc (800 mL). A camada orgânica foi extraída três vezes com uma solução de água/salmoura, sendo que a solução foi composta de 1 L de água mais 50 mL de salmoura. As camadas aquosas foram extraídas novamente com EtOAc (2 x 600 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgSO4 anidro, concentradas até a secura e, em seguida, secas durante 3 dias sob vácuo para produzir o composto do título (65,9 g, 98% de rendimento) como uma espuma amarela. O produto foi utilizado sem purificação adicional na etapa seguinte. EM (ESI): massa calculada para C28H32N6O4S, 548,22: m/z encontrada, 549,2 [M+H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, CDCh): δ 8,76 (s, 1H), 8,26 - 8,19 (m, 2H), 7,84 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,60 - 7,53 (m, 1H), 7,50 - 7,44 (m, 2H), 6,84 (d, J = 4,2 Hz, 1H),

4,76 - 4,61 (m, 1H), 3,97 (s, 2H), 3,45 (s, 1H), 3,27 (d, J = 5,9 Hz, 2H),

2,41 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 2,38 - 2,25 (m, 2H), 2,23 - 2,12 (m, 2H), 2,09 -

1,94 (m, 4H), 1,48 (qd, J = 13,6, 4,0 Hz, 2H), 1,21 (s, 6H).

[0212] Etapa B: 2-(1-((1 r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5“d]pirrolo[2,3“b]pindin“2“H)--N--(2“hidróxk2--metilpropn)aceta-mida. 2-(1 -((1 r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(2-hidróxi-2-metilpropil)acetamida (65,90 g, 102,1 mmol) foi adicionada a um frasco de 1 L contendo uma barra de agitação. 1,4-dioxano (300 ml) foi adicionado, seguido de solução aq. de KOH (3 M, 150 mL). A reação foi aquecida a

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80°C durante 2 h. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente e o volume de solvente foi reduzido até cerca de 200 mL em um evaporador rotativo. O resíduo foi tratado com uma solução de água/salmoura (100 mL/100 ml) e, em seguida, extraído com 10% de MeOH em CH2CI2 (2 x 1L). As camadas orgânicas foram combinadas, secas em MgSÜ4 anidro e concentradas até a secura para produzir um sólido amarelo. O sólido foi suspenso em CH2CI2 (200 mL), agitado vigorosamente durante 30 minutos e, em seguida, coletado por filtração. O sólido foi enxaguado com CH2CI2 (100 mL), seco sugando ar através do filtro e, em seguida, adicionalmente seco sob vácuo à temperatura ambiente durante 16 h para produzir 0 composto do título (41,59 g, 89% de rendimento) como um sólido branco. EM (ESI): massa calculada para C22H28N6O2, 408,23; m/z encontrada, 409,2 [M+Hf. RMN ¹H (600 MHz, DMSO-cfe): δ 11,85 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,21 - 8,10 (m, 1H), 7,49 - 7,43 (m, 1H), 6,74 -

6,65 (m, 1H), 4,53 - 4,42 (m, 2H), 4,07 (s, 2H), 3,08 (d, J = 6,0 Hz, 2H),

2,58 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 2,41 - 2,28 (m, 2H), 2,09 - 1,92 (m, 5H), 1,42 -1,31 (m, 2H), 1,09 (s, 6H).

Síntese e caracterização do Exemplo 2:

2-(( 1 r,4r)-4-(2-(1 H-lmidazol-4-il)imidazo[4,5“d]pirrolo[2,3“b]piridin1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitríla (Ex. 2) [0213] Etapa A: 2-((1 r,4r)-4-(2-( 1 H-l midazol-4-il)-6-(fen ilsu Ifon il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila. 2-((7r,4r)4-((5-Nitro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino)ciclo-hexil)acetonitrila (Intermediário 1,23,3 g, 53,0 mmol) foi adicionada em um frasco de fundo redondo de 1 L contendo uma barra de agitação magnética seguido pela adição de DMSO (200 mL) e metanol (200 mL). 1H

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145/427 imidazol-4-carbaldeído (8,56 g, 89,1 mmol) foi adicionado como um sólido, seguido pela adição de hidrossulfito de sódio (32,7 g, 188 mmol) como uma solução em água (100 mL). O recipiente de reação foi equipado com um condensador de refluxo e aquecido até 90°C em um bloco de aquecimento durante 15 h. A mistura de reação foi, em seguida, resfriada até a temperatura ambiente e adicionada a um frasco contendo água (2000 ml) com agitação, o que resultou na formação de um precipitado branco. A mistura foi agitada durante 30 minutos e os sólidos foram coletados por filtração. Os sólidos foram secos sugando ar através do filtro durante 6 h e, então, adicionalmente secos em uma estufa a vácuo aquecendo a 60°C durante 3 dias para produzir o composto do título (22,7 g, 88% de rendimento) como um sólido amarelo. EM (ESI): massa calculada para C25H23N7O2S, 485,16; m/z encontrada, 486,1 [M+H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, CDCI3): õ 8,74 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,20 -8,11 (m, 2H), 8,04 - 7,96 (m, 2H), 7,76 - 7,68 (m, 1H), 7,68 - 7,60 (m, 2H), 7,19 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 5,56 (s, 1H), 2,58 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,38 - 2,24 (m, 2H), 2,07 (s, 1H), 1,98 (d, J = 10,8 Hz, 5H), 1,35 (q, J = 12,3 Hz, 2H).

[0214] Etapa B: 2-((1 r,4r)-4-(2-(1 H-lmidazol-4-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)~il)ciclo~hexil)acetonitrila. O composto do título foi preparado usando condições análogas àquelas descritas no Exemplo 1, Etapa B, usando 2-((-/r4r)-4-(2-(1H”imidazol”4-il)-6-(fenilsulfonil)iml· dazo[4,5~d]pirrolo[2,3~b]piridin~ 1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila (222 mg, 0,46 mmol) ao invés de 2-(1-((1 r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-6-(fenilsulfoniQ-Le-di-hidroimídazopLõ-djpírrolo^S-bjpírídín^-ny-N-^-hidróxl·?metilpropil)acetamida, e 0 resíduo foi purificado por cromatografia rápida em coluna (0 a 15% de NH3 2 N-MeOH/EA) para produzir 0 composto do título (97 mg, 69% de rendimento). EM (ESI): massa calculada para C19H19N7, 345,17; m/z encontrada, 346,0 [M+Hf. RMN ¹H (400 MHz, DMSO-cfe): δ 12,61 (s, 1H), 11,86 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,92 (d, J

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146/427 = 1,3 Hz, 1 Η), 7,83 (s, 1 Η), 7,48 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 3,5, 1,8 Hz, 1H), 5,85 (s, 1H), 2,60 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,57 - 2,41 (m, 2H), 2,14 - 1,88 (m, 5H), 1,45- 1,27 (m, 2H).

Síntese e caracterização do Exemplo 3:

2-(1-((7/-,4/j-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6-d i-hidroimidazo[4_;5-d]pirrolo[2,3-ò]piridin-2-il)-N-(ciclopropilmetil)acetamida (Ex. 3 [0215] Etapa A: 2-(1-((7r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-6-(fenilsulfoni!)~1,6~drhidroimidazo[4,5~d]pirro9o[2,3~ô]piridin~2--il)~N~(ciclopropilme~ til)acetamida. Uma mistura de 2-(1-((1 r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-6(fenilsulfonil)-l ,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetato de etila (Intermediário 3, 555 mg, 1,06 mmol) e ciclopropilmetilamina (1,87 mL, 21,1 mmol) foi aquecida a 125°C durante 1 h em um reator de micro-ondas. O resíduo foi tratado com água e, em seguida, extraído com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio, passadas através de um tampão de silica e concentradas até a secura usando um evaporador rotativo para produzir o composto do título (642 mg). EM (ESI): massa calculada para C28H30N6O3S, 530,21; m/z encontrada, 531,2 [M+H]⁺. RMN ¹H (400 MHz, CD3OD): õ 8,64 (s, 1H), 8,19-8,11 (m, 2H), 7,95 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,66 - 7,57 (m, 1H), 7,57 - 7,48 (m, 2H), 7,11 (d, J = 4,1 Hz, 1H),

4,53 (s, 1H), 4,08 (s, 2H), 3,07 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,53 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 2,45 - 2,30 (m, 2H), 2,14 - 2,03 (m, 5H), 1,55 - 1,42 (m, 2H), 1,02 -0,94 (m, 1H), 0,54-0,47 (m, 2H), 0,24-0,18 (m, 2H).

[0216] Etapa B: 2-(1-((1 r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4_!5-d]pirrolo[2_!3-b]piridin-2-H)~N-(ciclopropHmetil)acetarnida. A

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147/427 uma mistura de 2“(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-6-(fenilsulfonn)-

1,6-όΙ-ήίόΓθ^Ιά3ζο[4,5-ά]ρίΓΓθΙο[2,3-^ρίπάίη-2-Π)-Ν-(άοΙορΓορίΙηΊβtii)acetamida (560 mg, 1,05 mmol) em 1,4-dloxano (4,22 mL) foi adicionado KOH 3 N (2,81 mL). A mistura foi aquecida a 80°C durante 1 h e, então, purificada com HPLC básico: coluna Xbridge Prep OBD Cis 50 mm x100 mm, 5 pm (eluente de 0 a 100% de NHUOH aq./ACN (10 min)) para produzir o composto do título (187 mg, 46% de rendimento). EM (ESI): massa calculada para CashheNeO, 390,22; m/z encontrada, 391,2 [M+H]⁺. RMN ¹H (400 MHz, CD₃OD): δ 8,57 (s, 1H), 7,50 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,13 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,67 - 2,52 (m, 4H), 2,20 - 2,03 (m, 5H), 1,58 - 1,44 (m, 2H), 1,12-0,97 (m, 1H), 0,60-0,48 (m, 2H), 0,31 -0,22 (m, 2H).

Síntese e caracterização do Exemplo 4:

N-(2-Cianoetil)-2-( 1 -((1 r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-dlpirrolo[2,3-blpiridin-2-il)acetamida

[0217] A uma solução de 2-(1-((1 r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-1,6άΙ-ΝάΓθίη'Ίΐά3ζο[4,5-·δ]ρίπΌΐο[2,3-δ]ρίΓίάίη··2-Π)3θθ13ίο de sódio (Intermediário 4, 400 mg, 1,11 mmol) e 3-aminopropanonitrila (320 mg, 2,24 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado PyBOP (870 mg, 1,67 mmol) e DIPEA (0,60 mL, 3,5 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 40 horas. Após a remoção do DMF a vácuo, 0 resíduo foi purificado por cromatografia rápida em coluna usando de 50 a 100% de acetato de etila em heptano. As frações coletadas foram concentradas sob vácuo até um pequeno volume e 0 sólido branco que havia precipitado foi removido por filtração, lavado com MeOH 10% em

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CH2CI2 e seco para produzir 0 composto do título (75 mg, 17% de rendimento). O filtrado foi concentrado até a secura e purificado por HPLC de fase reversa usando uma coluna Varian Pursuit XR_S5 Diphenyl 100 mm x 30 mm (eluente, de 10 a 90% de CH3CN em água, 0,1% de TFA) para produzir um óleo transparente. Esse material foi dissolvido em MeOH 10% em CH2CI2, passou através de três colunas de 500 mg de carbonato SILICYCLE SPE-R66030B-03P (cartucho de extração de fase sólida de sequestrante de ácido SiliaBond) para remover 0 TFA e eluído com 10% de MeOH em CH2CI2 para produzir uma fração adicional do composto do título (88 mg, 20% de rendimento). As duas frações foram combinadas para produzir 0 produto final (163 mg, 37% de rendimento) como um sólido branco. EM (ESI): massa calculada para C21H23N7O, 389,20; m/z encontrada, 390,3 [M+H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, CD3OD): õ 8,53 (s, 1H), 7,48 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,51 (brs, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,50 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,71 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,45 - 2,63 (m, 4H), 2,03 - 2,19 (m, 5H), 1,44 - 1,57 (m, 2H).

Síntese e caracterização do Exemplo 5: 2“(1-((ír,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)“1,6-di-hidroimidazo[4,5-d|pirrolo[2,3-blpiridin-2-il)-/V-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)acetamida /—\ [0218] Uma mistura de 2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-6(fenilsulfonil)-1 _;6~di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetato de etila (Intermediário 3, 309 mg, 0,61 mmol) e 4-aminotetra-hidropirano (195 mg, 1,93 mmol) em 1,4-dioxano (0,5 mL) foi aquecida em um reator de micro-ondas a 180°C durante 1 h. A mistura de reação foi, em seguida, diluída com 1,4-dioxano (1,5 ml), tratada com KOH 3N aq. (2 ml),

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149/427 e aquecida a 80°C durante 1,5 h. A mistura foi, em seguida, tratada com água (10 mL) e extraída com CH2CI2 (3 x 50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas em MgSO4 e concentradas sob vácuo. O material cru foi purificado usando cromatografia rápida em coluna (MeOH 5 a 10%/CH2Ch) para produzir o composto do título (146 mg, 57% de rendimento). EM (ESI): massa calculada para C23H28N6O2, 420,23; m/z encontrada, 421,2 [M+H]⁺. RMN ¹H (600 MHz, DMSO-cfe): δ 11,84 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,36 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 6,73 -- 6,67 (m, 1H), 4,54 - 4,41 (m, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,86 - 3,81 (m, 2H),

3,81 - 3,74 (m, 1H), 3,40 - 3,34 (m, 2H), 2,60 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,41 - 2,29 (m, 2H), 2,10 - 2,01 (m, 1H), 2,00 - 1,93 (m, 4H), 1,77 - 1,70 (m, 2H), 1,49- 1,33 (m, 4H).

Síntese e caracterização do Exemplo 6: 2-((1r,4r)-4-(2-(2-oxo-2-(4-(trifluorometil)piperidin-1-il)etil)imidazo|'4,5d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila

O, / \ [0219] Uma solução de 2-(1-((1 r,4r)-4~(cianometil)ciclo-hexil)-1,6di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetato de sódio (Intermediário 4, 200 mg, 0,557 mmol), 4-(trifluorometil)piperidina (85,0 mg, 0,557 mmol), DIPEA (144 mg, 1,11 mmol) e DMF (5 mL) foi agitada a 0°C durante 1 h. Em seguida, PyBrOP (311 mg de, 0,668 mmol) foi adicionado e agitado à temperatura ambiente de um dia para 0 outro. A mistura foi bruscamente arrefecida com 10 mL de água e foi purificada por HPLC preparativa usando uma coluna Boston Green ODS 150 mm x 30 mm, 5 pm (eluente: água (HCI 0,05%) - ACN, de 18% a 48%, v/v) para produzir 0 composto do título (81 mg, 30% de rendimento) como um sólido castanho claro. EM (ESI): massa calculada para C24H27F3N6O, 472,2; m/z

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150/427 encontrada, 473,2 [M+H]⁺. RMN ¹H (400 MHz, DMSO-cfe): δ 12,69 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 7,79 - 7,76 (m, 1H), 6,99 - 6,96 (m, 1H), 4,77 - 4,63 (m, 2H), 4,50 - 4,43 (m, 1H), 4,17 - 4,10 (m, 1H), 3,29 - 3,20 (m, 1H),

2,77 - 2,66 (m, 2H), 2,58 (d, J = 6,0 Hz, 2H),2,53 - 2,47 (m, 4H) 2,13 -

1,85 (m, 6H), 1,66 - 1,53 (m, 1H), 1,45 - 1,22 (m, 3H).

Síntese e caracterização do Exemplo 7: 2(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5d]pirrolo[2,3-blpiridin-2-il)-N“(4-(hidroximetil)fenil)acetamida

HO [0220] Uma solução de 2-(1-((1 r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-1,6di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetato de sódio (Intermediário 4, 300 mg, 0,835 mmol), cloridrato de (4-aminofenil)metanol (133 mg, 0,835 mmol), DIPEA (216 mg, 1,67 mmol) e DMF (5 mL) foi agitada a 0°C durante 1 h. PyBrOP (467 mg de, 1,00 mmol) foi adicionado e agitado à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi bruscamente arrefecida com 10 mL de água e foi purificada por HPLC preparativa usando uma coluna Xbridge Prep OBD Cis 150 mm x30 mm, 5 pm da Waters (eluente: água (0,05% de hidróxido de amônia v/v) MeOH de 44% a 55% v/v) para produzir o composto do título (43 mg, 11% de rendimento) como um sólido branco. EM (ESI): massa calculada para C25H26N6O2, 442,2: m/z encontrada, 443,2 [M+H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, DMSO-cfe): δ 11,86 (br s, 1H), 10,40 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,49 - 7,45 (m, 1H), 7,26 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,75 - 6,71 (m, 1H), 5,15 - 5,08 (m, 1H), 4,65 - 4,54 (m, 1H), 4,46 - 4,41 (m, 2H),

4,24 (s, 2H), 2,58 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,45 - 2,30 (m, 2H), 2,11 -1,93 (m, 5H), 1,48- 1,33 (m, 2H).

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Síntese e caracterização do Exemplo 8:

2-(1-((1r.4r)-4-(Cianometil)ciclO“hexil)-1.6-di-hidroimidazo[4_;5-d]pirrolo[2,3-b]oiridin-2-il)-N-(4-(cianometil)fenil)acetamida

[0221] Uma mistura de 2-(1“((1r,4r)“4“(cianometil)ciclo-hexil)-1,6-dl· hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetato de sódio (Intermediário 4, 200 mg, 0,557 mmol), cloridrato de 2-(4-aminofenil)acetonitrila (93,8 mg, 0,557 mmol), DIPEA (144 mg, 1,11 mmol) e DMF (5 mL) foi agitada a 0°C durante 1 h, PyBrOP (311 mg, 0,668 mmol) foi adicionado e agitado à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi bruscamente arrefecida com 10 mL de água e foi purificada por HPLC preparativa usando uma coluna Kromasil 150 mm x25 mm, 10 pm (eluente: água (0,05% de hidróxido de amônia v/v)-ACN de 27% a 37% v/v) e, em seguida, por CCF preparativa (CFbCb: MeOH = 10:1) para produzir o composto do título (12 mg, 4% de rendimento) como um sólido branco. EM (ESI): massa calculada para C26H25N7O, 451,2; m/z encontrada, 452,2 [M+H]⁺. RMN ¹H (400 MHz, CD₃OD):ÕÕ 8,55 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 2H),

6,86 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,68 - 4,54 (m, 2H), 4,31 - 4,25 (m, 1H), 3,86 (s, 2H), 2,67 - 2,49 (m, 4H), 2,20 - 2,05 (m, 5H), 1,55 - 1,41 (m, 2H). Síntese e caracterização do Exemplo 9: 2((1r,4r)-4(2-(1H-1,2,4Triazol-3-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin1 (6H)-il)cíclo-hexil)acetonítrila

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152/427 [0222] Etapa A: 2-((#_J4r)-4-(6-(Fenilsulfonil)-2-(1H-1,2_>4-triazol-3il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila. A um frasco de micro-ondas de 20 mL foram adicionados 2-((1 r,4r)-4-((5~nitro1 -(fenilsulfonil)-l H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino)ciclo-hexil)acetonitrila (intermediário 1, 152 mg, 0,346 mmol) e 1H-pirazol-3-carbaldeído (74 mg, 0,762 mmol) como sólidos. DMSO (1,7 mL), MeOH (1,7 mL) e água destilada (0,9 mL) foram adicionados, resultando em uma mistura amarela. Hidrossuifito de sódio (183 mg, 1,05 mmol) foi adicionado como um sólido e o frasco foi selado. O frasco foi colocado em um bloco de aquecimento preaquecido a 100°C e aquecido durante 3 h. A mistura de reação foi, em seguida, resfriada até a temperatura ambiente e adicionada a um frasco contendo 50 mL de água sob agitação, o que resultou em uma formação de precipitado branco. A mistura foi agitada durante 30 minutos e os sólidos foram coletados por filtração. Os sólidos retiveram uma grande quantidade de água, e então, eles foram inicialmente secos sugando ar através do filtro durante 6 h e, então, adicionalmente secos em uma estufa a vácuo aquecendo a 60°C para produzir o composto do título (154 mg, 91% de rendimento), que foi usado na reação seguinte sem purificação adicional. EM (ESI): massa calculada para C24H22N8O2S, 486,16; m/z encontrada, 487,2 [M+H]⁺.

[0223] Etapa B: 2-((1r,4r)-4-(2-(1H-1,2,4-Tnazol-3-il)imidazo[4,5-d] pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila. A um frasco de micro-ondas de 10 mL foi adicionado 2-((1 r,4r)-4~(6-(fenilsulfonil)-2-(1 H~ 1,2,4-triazol-3-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclo-hexil) acetonitrila (154 mg, 0,317 mmol) como um sólido, seguido pela adição de dioxano (2 mL) e KOH (aquoso) (1,5 mL, 3 M, 4,5 mmol). O frasco foi selado e aquecido a 80°C usando um bloco de aquecimento durante 1 h. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente e foi purificada por HPLC básico usando uma coluna Xbridge Cie OBD 50 mm x100 mm, 5 pm da Waters (eluente, de 0 a 100% de NH4OH aq./ACN

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153/427 (10 min) para produzir o composto do título (18 mg, 16% de rendimento). EM (ESI): massa calculada para CisHisNs, 346,17; m/z encontrada,

347,2 [M+H]⁺. RMN de ¹H (500 MHz, DMSO-cfe): δ 12,04 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,54 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 6,88 - 6,74 (m, 1H), 5,68 (s, 1H),2,60 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 2,49 - 2,41 (m, 2H), 2,13-1,91 (m, 6H), 1,43- 1,29 (m, 2H).

Síntese e caracterização do Exemplo 10: 2(1-((1r.4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)1.6-di-hidroirnidazo|’4_;5d]pirrolo[2,3-blpiridin-2-il)-N-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)acetamida [0224] A um frasco de micro-ondas foram adicionados 2-(1-((1 r,4r)~ 4-(cianometil)ciclo-hexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetato de etila (Intermediário 3, 300 mg, 0,593 mmol) e 4-aminometiltetra-hidropirano (683 mg, 5,93 mmol). A solução resultante foi agitada a 125°C durante 1 h. Em seguida, foram adicionados dioxano (2,37 mL) e KOH (3 M em água, 1,58 mL, 4,75 mmol) e a reação foi agitada no micro-ondas a 80°C durante 1 h. A reação foi purificada em HPLC básico usando uma coluna Xbridge Prep OBD Cís 150 mm x 30 mm, 5 pm da Waters (eluente, de 0 a 100% de água (NH4OH a 0,5%)/ACN (10 min)) para produzir 0 composto do título (97 mg, 38% de rendimento). EM (ESI): massa calculada para θ24Η3οΝδθ2, 434,24; m/z encontrada, 435,2 [Μ*Η]⁺. RMN de ¹H (500 MHz, CD3OD): δ 8,43 (s, 1H), 7,38 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,43 (s, 1H), 4,03 - 3,96 (m, 2H), 3,89 - 3,79 (m, 2H), 3,34 - 3,25 (m, 2H), 3,04 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,54 - 2,38 (m, 4H), 2,08 - 1,96 (m, 5H), 1,74- 1,63 (m, 1H), 1,59 - 1,54 (m, 2H), 1,46 - 1,33 (m, 2H), 1,25 - 1,14 (m, 2H).

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Síntese e caracterização do Exemplo 11:

2-((1 r,4r)-4-(2(Oxazol-4Hí)irnidazo[4,5-dlpirrolo[2,3-blpiridirv1(6H)-il)ci-clo-hexil)acetonitrila

[0225] Etapa A: 2-((1 r,4r)-4-(2-(Oxazol-4-il)-6-(fenilsulfonil)imidazo [4,5~d]pirrolo[2,3~b]piridin~1(6H)~il)ciclo~hexil)acetonitrila. A um frasco de micro-ondas de 20 mL foram adicionados 2-((1 r,4r)-4-((5-nitro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino)ciclo-hexil)acetonitrila (Intermediário 1, 190 mg, 0,432 mmol) e oxazol-4-carbaideído (94 mg, 0,968 mmol) como sólidos. DIVISO (2 mL), MeOH (2 mL) e água destilada (0,9 mL) foram adicionados, resultando em uma mistura amarela. Em seguida, hidrossulfito de sódio (184 mg, 1,06 mmol) foi adicionado como um sólido e o frasco foi selado. O frasco foi colocado em um bloco de aquecimento preaquecido a 100°C. O progresso da reação foi monitorado por RMN e, quando todo o Intermediário 1 foi consumido, a mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e adicionada a um frasco contendo 50 mL de água com agitação, o que resultou em uma formação de precipitado branco. A mistura foi agitada durante 30 minutos e os sólidos foram coletados por filtração. Os sólidos retiveram uma grande quantidade de água, e então, eles foram inicialmente secos sugando ar através do filtro durante 6 h e, então, adicionalmente secos em uma estufa a vácuo aquecendo a 60°C para produzir o composto do título (178 mg, 84% de rendimento) como um sólido castanho-amarelado amorfo, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. EM (ESI): massa calculada para C25H22N6O3S, 486,15; m/z encontrada, 486,9 [M*H]⁺.

[0226] Etapa B: 2-((1 r,4r)-4-(2-(Oxazol-4-il)imidazo[4,5-d]pirrolo

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155/427 [2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila. O composto do título foi preparado usando condições análogas àquelas descritas no Exemplo 1, Etapa B, usando 2-((1 r,4r)-4-(2-(Oxazol~4~il)~6-(fenilsulfonil)imidazo[4,5~d] pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila (178 mg, 0,37 mmol) ao invés de 2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6dl·hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3~b]piridin-2~il)-N-(2-hidróxi~2~metilpropil)acetamida e foi purificado por HPLC básico usando uma coluna Xbridge Prep OBD Cis 50 mm x100 mm, 5 pm da Waters (eluente 0 a 100% de solução aquosa de NH4OH/ACN (10 minutos)) para produzir 0 composto do título (38 mg de, 30% de rendimento). EM (ESI): massa calculada para CigHisNsO, 346,15; m/z encontrada, 346,9 [M+H]⁺. RMN de ¹H (500 MHz, DMSO-cfe): δ 11,99 (s, 1H), 8,83 (d, J = 1,1 Hz, 1H),

8,70 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,52 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 5,33 - 5,17 (m, 1H), 2,58 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 2,50 - 2,40 (m, 2H), 2,11 - 1,91 (m, 5H), 1,35 (tt, J = 13,7, 7,2 Hz, 2H).

Síntese e caracterização do Exemplo 12:

2-((1 r,4r)-4-(2-(2-(4-hidroxipiperidin-1-il)-2-oxoetil)imidazo[4.5-d]pirrolo[2,3-blpiridin-1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila

HO [0227] Uma mistura de 2-(1-((1 r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-1,6-di~ hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetato de sódio (Intermediário 4, 200 mg, 0,557 mmol), piperidin-4-ol (56 mg, 0,557 mmol), DIPEA (144 mg, 1,11 mmol) e DMF (5 mL) foi agitada a 0°C durante 1 h. PyBrOP (311 mg de, 0,668 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada de um dia para 0 outro à temperatura ambiente. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com 10 mL de água, extraída com

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CH₂CI₂ (2x10 mL) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por HPLC ácida preparativa (Gemini 150 x 25, 5 pm (eluente: água (HCI 0,05%) - ACN de 0% a 33%, v/v); e então, por HPLC básica preparativa usando uma coluna Kromasii 150 mm x 25 mm, 10 pm (eluente: água (0,05% de hidróxido de amônia v/v) - ACN de 5% a 35%, v/v) para produzir 0 composto do título (21 mg, 9% de rendimento) como um sólido branco. EM (ESI): massa calculada para C23H28N6O2, 420,23; m/z encontrada, 421,2 [M+H]L RMN de ¹H (400 MHz, DMSO-cfe): õ 11,85 (br s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,49 - 7,43 (m, 1H),

6,70 (br s, 1H), 4,76 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,44 - 4,32 (m, 1H), 4,25 (s, 2H),

3,95 - 3,83 (m, 2H), 3,76 - 3,66 (m, 1H), 3,11 - 3,02 (m, 1H), 2,58 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 2,41 - 2,26 (m, 2H), 2,09 - 1,89 (m, 5H), 1,79- 1,65 (m, 2H), 1,42-1,18 (m, 4H).

Síntese e caracterização do Exemplo 13: 2-Ciano-N-((1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5d]pirrolo[2,3b]piridin2-il)metil)etanossulfonamida

[0228] Cloreto de 2-cianoetanossulfonila (133 mg, 0,435 mmol, pureza de 50%) foi adicionado por gotejamento a uma solução de 2((1r,4r)-4-(2-(aminometil)imidazo[4,5-d]plrrolo[2,3-b]plridin-1(6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila (Intermediário 5, 150 mg, 0,435 mmol), trietilamina (0,30 mL, 2,2 mmol) e CH₂CI₂ (5 mL) e foi agitada durante 30 minutos a 15°C. A mistura reacional foi diluída com CH₂CI₂ (10 mL), lavada com água (10 mL), seca com Na₂SO4 anidro, filtrada e concentrada até a

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157/427 secura. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa usando uma coluna Ageia DuraShell 150 mm x 25 mm, 5 pm (eluente: 16% a 46% (v/v) de CHsCN e H₂O com NH4HCO3 10 mh/l) para produzir 0 composto do título (30 mg, 16% de rendimento) como um sólido branco. EM (ESI): massa calculada para C₂oH₂3N70₂S, 425,16; m/z encontrada, 426,2 [M+H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, CDCI3): δ 9,76 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,01 (br s, 1H), 7,37 - 7,29 (m, 1H), 6,59 (s, 1H), 4,73 (s, 2H), 4,51 - 4,36 (m, 1H), 3,47 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,07 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,41 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,36 - 2,20 (m, 2H), 2,20 - 2,09 (m, 2H), 2,06 - 1,96 (m, 1H), 1,89 -

1,73 (m, 2H), 1,52- 1,38 (m, 2H).

Síntese e caracterização do Exemplo 14: 2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo í2.3-blpiridin-2-il)N(pirimidin-4ilmetil)acetamida [0229] A um frasco de micro-ondas de 10 mL foram adicionados 2(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3~b]piridin~2~il)acetato de sódio (Intermediário 4, 151 mg, 0,420 mmol) como um sólido, seguido por DMF (1,7 mL). PyBOP (329 mg, 0,632 mmol) foi adicionado em uma porção e imediatamente uma cor amarelo-canário se formou. A reação foi agitada durante 15 minutos antes da adição de DIPEA (0,29 mL, 1,7 mmol), seguido por cloridrato de 2~aminometilpirazina (120 mg, 0,824 mmol). Após a conclusão, a reação foi diluída com MeOH (4 mL) e foi purificada por HPLC básica usando uma coluna Xbridge 50 mm x100 mm, 5 pm da Waters (eluente, de 0 a 100% de solução aquosa de NH4OH/ACN (10 min)) para produzir 0 composto do título (12 mg, 7% de rendimento). EM (ESI): massa calculada

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158/427 para CsshWMsO, 428,21; m/z encontrada, 429,0 [M+H]⁺. RMN de ¹H (500 MHz, CDCI₃): δ 10,79 (s, 1H), 9,10 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,63 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 3,5, 2,5 Hz, 1H), 7,29 - 7,26 (m, 1H), 6,72 (dd, J = 3,7, 1,8 Hz, 1H), 4,71 - 4,47 (m, 3H), 4,13 (s, 2H), 2,70 - 2,47 (m, 2H), 2,42 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 2,18 (d, J = 13,3 Hz, 2H), 2,14 -

1,97 (m, 3H), 1,93 - 1,70 (m, 2H), 1,58 - 1,37 (m, 3H).

Síntese e caracterização do Exemplo 15:

2-(1-((1 r,4r)4(Cianometil)ciclo-hexii)-1,6-di-hidroimidazoi4,5-d]pinOlo ^S-blpiridin-Z-iD-N-fS-hidróxi^Z-dimetilpropipacetarnida

HO [0230] Uma mistura de 2-(1-((1 r,4r)-4-(cianometii)ciclo-hexil)-1,6-dlhidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetato de sódio (Intermediário 4, 300 mg, 0,835 mmol), 3-amino-2,2-dlmetilpropan-1-ol (86 mg, 0,84 mmol), DIPEA (216 mg, 1,67 mmol) e DMF (5 mL) foi agitada a 0°C durante 1 h. PyBrOP (467 mg, 1,00 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura foi arrefecida bruscamente arrefecidas com 10 mL de água e concentrada sob pressão reduzida até a secura. O resíduo foi purificado por HPLC básica preparativa usando uma coluna Kromasil 150 mm x 25 mm, 10 õm (eluente: água (0,05% de hidróxido de amônia v/v) - ACN de 20% a 30%, v/v) duas vezes para produzir o composto do título (35 mg, 10% de rendimento) como um sólido branco. EM (ESI): massa calculada para C23H30N6O2, 422,24; m/z encontrada, 423,2 [M*H]⁺. RMN ¹H (400 MHz, CD3OD): δ 8,53 (s, 1H), 7,48 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,65 - 4,47 (m, 1H), 4,16 - 4,08 (m, 2H), 3,25 (s, 2H), 3,15 (s, 2H),

2,69 - 2,48 (m, 4H), 2,21 - 2,00 (m, 5H), 1,58 - 1,42 (m, 2H), 0,98 - 0,85 (m, 6H).

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Síntese e caracterização do Exemplo 16:

2-((1r,4r)-4-(2-(2H-1,2,3-Triazol-4-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin1 (6H)-il)cjclo-hexil)acetonjtrila

[0231] Etapa A: 2-((7r,4r)-4-(6-(Fenilsulfonil)-2-(1H-1,2,4-triazol-4il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-bJpiridin-1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila. A um frasco de micro-ondas de 20 mL foram adicionados 2-((1 r,4r)-4”((5-nitro1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino)ciclo-hexil)acetonitrila (Intermediário 1, 135 mg, 0,307 mmol) e 1H-[1,2,3]triazol-4-carbaldeído (59 mg, 0,61 mmol) como sólidos. DIVISO (1,5 mL), MeOH (1,5 mL) e água destilada (0,8 mL) foram adicionados, resultando em uma mistura amarela. Hidrogenossulfito de sódio (134 mg, 0,768 mmol) foi adicionado como um sólido e o frasco foi selado. O frasco foi colocado em um bloco de aquecimento preaquecido a 100°C e aquecido durante 3 h. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e adicionada a um frasco contendo 50 mL de água sob agitação, o que resultou em uma formação de precipitado branco. A mistura foi agitada durante 30 minutos e os sólidos foram coletados por filtração. Os sólidos retiveram uma grande quantidade de água, e então, eles foram inicialmente secos sugando ar através do filtro durante 6 h e, então, adicionalmente secos em uma estufa a vácuo aquecendo a 60°C para produzir o composto do título (122 mg, 81% de rendimento), que foi usado na reação seguinte sem purificação adicional. EM (ESI): massa calculada para C24H22N8O2S, 486,16; m/z encontrada, 487,2 [M+H]⁺. RMN de ¹H (500 MHz, DMSO-cfe): δ 8,79 (s, 1H), 8,20 - 8,11 (m, 2H), 8,02 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,76 - 7,68 (m, 1H), 7,67 - 7,60 (m, 2H), 7,22 (d, J = 4,2 Hz, 1H),

5,44 (s, 1H), 3,68 - 3,39 (m, 2H), 2,59 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,54 (s, 1H),

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2,32 (q, J = 12,6 Hz, 2H), 2,15-1,90 (m, 4H), 1,35 (q, J = 12,2 Hz, 2H). [0232] Etapa B: 2-((1 r,4r)-4-(2-(2H-1,2,3-Triazol-4-il)imidazo[4,5d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)cicio-hexil)acetonitrila. O composto do titulo foi preparado usando condições análogas àquelas descritas no Exemplo 1, Etapa B, usando 2-((1 r,4r)-4”(6-(fenilsulfonil)-2-(2H-1,2,3triazol-4-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila (122 mg, 0,25 mmol) ao invés de 2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)6(fenilsulfonil)-1,6di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il) N-(2-hidróxi-2-metilpropil)acetamida para produzir o composto do título (32 mg, 35% de rendimento). EM (ESI): massa calculada para CisHwNe, 346,17; m/z encontrada, 347,1 [M±H]⁺. RMN de ¹H (500 MHz, DMSOd6) δ 11,96 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,59 - 7,45 (m, 1H), 6,85 -6,73(m, 1H), 5,82-5,34 (m, 1H), 2,60 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 2,54 (s, 1H), 2,02 (q, J = 16,1 Hz, 5H), 1,46-1,31 (m, 2H), 1,04 (d, J = 6,1 Hz, 2H). Exemplos 17A e B:

Síntese e caracterização do Exemplo 17A: (E)~N-((1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclo~hexil)-1,6~dl·hidroimidazo[4,5-d] pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)-N'-hidroxibenzimidamida e

Síntese e caracterização do Exemplo 17B: (Z)-N-((1-((1r,4r)-4-(Cianometil)clclo-hexil)-1.6-di-hidroimidazo[4,5-dl pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)-N'-hidroxibenzimidamida

[0233] Uma solução de 2-((1 r,4r)-4“(2-(aminometil)imidazo[4,5-d] pirrolo[2,3-b]piridin~1(6H)-H)ciclo-hexn)acetonitrila (Intermediário 5, 250 mg, 0,725 mmol), cloreto de N-hidroxibenzimidoíla (113 mg, 0,725

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161/427 mmol), trietilamina (0,51 mL, 3,6 mmol) e DMF (5 mL) foi agitada durante 2 h a 15°C. Água (20 mL) foi adicionada e um precipitado marrom se formou, que foi isolado por filtração, lavado com água (3 mL * 2) e seco sob alto vácuo para produzir um sólido marrom (190 mg). Uma porção da mistura (E)/(Z) foi separada para uso posterior como uma mistura, e uma porção (130 mg) da mistura (E)/(Z) foi submetida à HPLC preparativa usando uma coluna Gemini 150 mm x 25 mm, 10 pm Phenomenex (eluente: 13% a 43% (v/v) de ChhCN e HCI aquoso (0,006 N) para purificar e separar os isômeros (E) e (Z). As frações para cada isômero foram coletadas e tratadas com solução aquosa saturada de NaHCOs até atingir pH - 7 a 8. Os componentes orgânicos voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o precipitado foi isolado via filtração e lavado com água (2 mL x 3). A torta do filtro foi suspensa em água (10 mL) e CHsCN (2 mL), a mistura foi congelada usando gelo seco/acetona e, em seguida, ela foi liofilizada até a secura para produzir (E)-N-((1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)-N'~hidroxibenzimidamida como a conformação trans-(E) (5 mg, 2% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. EM (ESI): massa calculada para C24H25N7O, 427,21; m/z encontrada,

428,1 [M+H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, DMSO-cfe): õ 11,89 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,48 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,46 - 7,40 (m, 2H), 7,27 7,20 (m, 2H), 6,97 - 6,87 (m, 2H), 6,73 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,72 (d, J =

5,2 Hz, 2H), 4,67 - 4,53 (m, 1H), 2,58 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,43 - 2,28 (m, 2H), 2,08 - 1,89 (m, 5H), 1,54 - 1,37 (m, 2H). O composto a seguir também foi isolado: (Z)-N-((1-((1r,4r)”4-(Cianometil)cíclOhexil)-1,6-di-hl· droimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)-N'-hidroxibenzimidamida, como 0 isômero cis-(Z) (7 mg, 2% de rendimento). EM (ESI): massa calculada para C24H25N7O, 427,21; m/z encontrada, 428,0 [M+Hf. RMN de ¹H (400 MHz, DMSO-de): õ 11,87 (s, 1H), 9,93 (br, s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,52 - 7,44 (m, 3H), 7,44 - 7,35 (m, 3H), 6,69 (d, J =

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2,8 Hz, 1 Η), 6,41 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,40 - 4,20 (m, 1H), 2,58 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 2,37 - 2,16 (m, 2H), 2,04 - 1,83 (m, 5H), 1,46- 1,32 (m, 2H).

Síntese e caracterização do Exemplo 18:

2-((1 r,4r)-4-(2-(2-(3-hidroxiazetidin-1-il)-2-oxoetil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila

HO [0234] A uma solução de 2-(1-((1 r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-1,6di-hidroimidazo[4_!5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetato de sódio (Intermediário 4, 300 mg, 0,835 mmol), azetidin-3-ol (67 mg, 0,92 mmol), DIPEA (0,290 mL, 1,67 mmol), e DMF (5 mL) foi adicionado PyBrOP (428 mg, 0,918 mmol) a 0°C e foi agitada à temperatura ambiente durante 3,5 h. A mistura foi bruscamente arrefecida com 10 mL de água e extraída com EtOAc (3 x 20 mL). Ambas as fases orgânica e aquosa foram concentradas e purificadas por HPLC preparativa usando uma coluna usando uma coluna Cw 150 x 25 mm x 5 pm Xtimate (eluente: 12% a 32% (v/v) de CH3CN e H2O com NH4HCO3 10 mM) para produzir 0 composto do título (62 mg, 18% de rendimento) como um sólido amarelo. EM (ESI): massa calculada para C21H24N6O2, 392,20; m/z encontrada, 393,1 [M+H]3 RMN de ¹H (400 MHz, DMSO-cfe): õ 11,84 (br s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,47 (br s, 1H), 6,74 - 6,68 (m, 1H), 5,80 (br s, 1H), 4,53 - 4,37 (m, 3H), 4,16 - 3,94 (m, 4H), 3,66 - 3,59 (m, 1H), 2,64 - 2,55 (m, 2H), 2,42 2,26 (m, 2H), 2,10 - 1,83 (m, 5H), 1,47 - 1,35 (m, 2H).

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Síntese e caracterização do Exemplo 19:

N-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclo-he xil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetamida

[0235] Uma solução de 2-(1-((1 r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-1,6di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetato de sódio (Intermediário 4, 300 mg, 0,835 mmol), 2-((1 r,4r)-4-aminociclo~hexil)acetonitrila (145 mg, 0,835 mmol), DIPEA (324 mg, 2,50 mmol), DMF (10 mL) e PyBrOP (467 mg, 1,00 mmol) foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura foi bruscamente arrefecida com 5 mL de água e concentrada até a secura. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa usando uma coluna Kromasil 150 mm x25 mm, 10 pm (eluente: 14% a 44% (v/v) de CHfeCN e H2O com NH3 0,05%) para produzir 0 composto do título (35 mg, 9% de rendimento) como um sólido branco. EM (ESI): massa calculada para C26H31N7O, 457,26; m/z encontrada, 458,2 [M+H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, DMSO-cfe): δ 11,83 (br s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,29 - 8,20 (m, 1H), 7,49 - 7,43 (m, 1H), 6,75 - 6,66 (m, 1H), 4,56 -

4,10 (m, 2H), 3,95 (s, 2H), 2,63 - 2,56 (m, 2H), 2,45 - 2,40 (m, 2H), 2,37 - 2,27 (m, 2H), 2,07 - 1,92 (m, 4H), 1,90 - 1,72 (m, 4H), 1,67 - 1,52 (m, 2H), 1,46-1,31 (m, 2H), 1,31 - 1,17 (m, 2H), 1,17-1,03 (m, 2H).

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Síntese e caracterização do Exemplo 20:

2-(1-((1 r,4r)-4-(Cianometil)ciclO“hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-fenilacetamida.

[0236] A uma solução de 2-(1-((1 r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-1,6di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetato de sódio (Intermediário 4, 50 mg, 0,14 mmol), e anilina (48 mg, 0,52 mmol) em DMF (2 mL) foram adicionados HATU (180 mg, 0,47 mmol) e DIPEA (0,12 mL, 0,70 mmol) e foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. A reação foi concentrada até a secura, adicionou-se água e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. OS extratos orgânicos combinados foram secos em NazSCu anidro, filtrados, concentrados até a secura e purificados por HPLC de fase reversa usando uma coluna Phenomenex Luna Cia 100 mm x 30 mm, 5 pm (gradiente de fase móvel de 5 a 95% de ACN em HzO (ambos com 0,1% de TFA), v/v) para produzir 0 composto do titulo (27 mg, 37% de rendimento). EM (ESI): massa calculada para C24H24N6O, 412,20; m/z encontrada, 413,3 [M+H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, CDCh): δ 9,64 (br s, 1H), 8,79 (s, 1H), 7,55 (d, >7,72 Hz, 2H), 7,43 (t, >3,03 Hz, 1H), 7,32 (t, J-7,67 Hz, 2H), 7,12 (t, J-7,50 Hz, 1H),

6,74 (dd, >2,02, 3,54 Hz, 1H), 4,54 (br s, 1H), 4,13-4,17 (m, 2H), 2,55 (br s, 1H), 2,44 (d, J-6,57 Hz, 2H), 2,21 (br d, >13,14 Hz, 2H), 2,01-

2,13 (m, 3H), 1,45-1,58 (m, 3H).

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Síntese e caracterização do Exemplo 21:

2-(1-((1 r.4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1 ,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(((1S.3R,5R.7S)-3-hidroxiadamantan-1-il)metiPacetamida

HN [0237] Uma solução de 2-(1-((1 r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-1,6di-hidroimidazo[4,5d]pirrolo[2,3-b]piridin2-il)acetato de sódio (Intermediário 4, 300 mg, 0,835 mmol), cloridrato de (1S,3R,5R,7S)-3-(aminometil)adamantan-1-ol (182 mg, 0,835 mmol), DIPEA (216 mg, 1,67 mmol) e DMF (5 mL) foi agitada a 0°C durante 1 h. Em seguida, PyBrOP (467 mg, 1,00 mmol) foi adicionado e agitado à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi bruscamente arrefecida com 10 mL de água e foi purificada por HPLC básica preparativa usando uma coluna DuraShell 150 mm x 25 mm, 5 pm (eluente: água (0,05% de hidróxido de amônia v/v)-ACN de 16% a 46% v/v) e, em seguida, por CCF preparativa (CH2CI2: MeOH = 10:1) para produzir 0 composto do título (64 mg, 15% de rendimento) como um sólido branco. EM (ESI): massa calculada para C29H36N6O2, 500,29; m/z encontrada, 501,2 [M+H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, DMSO-cfe): õ 11,84 (br s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,20 - 8,14 (m, 1H), 7,47 - 7,44 (m, 1H), 6,72 - 6,69 (m, 1H), 4,52 - 4,41 (br s, 1H), 4,39 (s, 1H), 4,03 (s, 2H), 2,87 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,57 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,41 - 2,27 (m, 2H), 2,11 - 1,93 (m, 7H), 1,56 - 1,44 (m, 6H),

1,41 - 1,29 (m, 8H).

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Síntese e caracterização do Exemplo 22:

N-(2-Ciano-2-metilpropil)-2-(1-((1r,4r)-4-(cianometíl)ciclo-hexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-dlpirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetamida

[0238] Uma solução de 2-(1-((1 r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-1,6di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetato de sódio (Intermediário 4, 300 mg, 0,835 mmol), 3-amino-2,2“dimetilpropanonitrila (82,0 mg, 0,835 mmol), DIPEA (216 mg, 1,67 mmol) e DMF (5 mL) foi agitada a 0°C durante 1 h. Em seguida, PyBrOP (467 mg, 1,00 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura foi bruscamente arrefecida com 10 mL de água e foi purificada por HPLC preparativa usando uma coluna Xbridge Prep OBD Cis 150 mm x 30 mm 5 pm da Waters (eluente: 28% água (0,05% de hidróxido de amônia v/v) - ACN para produzir o composto do título (58 mg, 16% de rendimento) como um sólido branco. EM (ESI): massa calculada para C23H27N7O, 417,23; m/z encontrada, 418,2 [M+H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, DMSO-cfe): δ 11,86 (br s, 1H), 8,71 - 8,66 (m, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,48 - 7,45 (m, 1H), 6,73 - 6,69 (m, 1H), 4,53 - 4,42 (m, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,33 - 3,31 (m, 1H), 2,57 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,41 - 2,27 (m, 2H), 2,05 - 1,93 (m, 5H), 1,45 - 1,26 (m, 9H).

Síntese e caracterização do Exemplo 23:

N-(4-Cianobicíclo[2.2.1 ]heptan-1 -11)-2-(1 -((1 r_;4r)-4-(cianornetil)ciclo-hexil)-1_i6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo|'2,3-blpiridin-2-il)acetamida

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167/427 [0239] Etapa A: (4-(Clorocarbonil)biciclo[2,2,1]heptan-1-ii)carbamato de terc-butila. A uma solução de ácido 4-((terc-butoxicarbonil)amino)biciclo[2,2,1]heptano-1-carboxílico (1,00 g, 3,92 mmol) em CH2CI2 (5 mL) foi adicionado cloreto de oxalila (0,75 g, 5,9 mmol) a 0°C por gotejamento, e em seguida, DMF (0,1 ml) foi adicionado. A mistura foi agitada a 0°C durante 1 h. A reação foi concentrada até a secura para produzir 0 composto do título (1,05 g, 97,9% de rendimento) como um óleo amarelo, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

[0240] Etapa B: (4-Carbamoilbiciclo[2,2,1]heptan-1-ii)carbamato de terc-butila. A uma solução de (4-(clorocarbonil)biciclo[2,2,1]heptan~1~ il)carbamato de terc-butila (1,05 g, 3,84 mmol) em metanol (5 mL) foi adicionado amônia ()0,10 g, 5,8 mmol) e ela foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A reação foi concentrada até a secura para produzir 0 composto do título (200 mg, 20,5% de rendimento) como um óleo amarelo.

[0241] Etapa C: (4-Cianobiciclo[2,2,1]heptan~1~il)carbamato de terc-butila e (4-cianobiciclo[2,2,1]heptan-1-il)(2,2,2-trifluoroacetil)carbamato de terc-butila. A uma solução de (4-carbamoilbiciclo[2,2,1]heptan1~il)carbamato de terc-butila (200 mg, 0,79 mmol), trietilamina (0,031 mL, 2,4 mmol) e CH2CÍ2 seco (5 mL) a 0°C foi adicionado anidrido trifluoroacético (248 mg, 1,18 mmol). Após a adição estar completa, a solução foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e a agitação continuou de um dia para 0 outro. A reação foi diluída com CH2CI2 (10 mL), lavada com solução aquosa saturada de NaHCOs (5 mL χ 2), água (5 mL), salmoura (3 mL), seca em MgSO4 anidro, filtrada e concentrada até a secura para produzir 0 composto do título como uma mistura de dois compostos (120 mg, 56% de rendimento) como um óleo amarelo, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. CCF do composto do título: (éter de petróleo:acetato de etila = 5:1), Rr = 0,4.

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168/427 [0242] Etapa D: (4-Cianobiciclo[2,2,1]heptan-1-il)carbamato de terc-butila Metóxido de sódio (34 mg, 0,63 mmol) foi adicionado a uma solução de (4-cianobiciclo[2,2,1]heptan-1~il)(2,2,2-trifluoroacetil)carbamato de terc-butila (60 mg, 0,18 mmol) e (4-cianobiciclo[2,2,1]heptan-1il)carbamato de terc-butila (60 mg, 0,25 mmol) em metanol (4 mL) a 0°C (gelo/água) e foi agitada durante 3 horas a 0°C. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (15 mL) e com água (10 mL). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (10 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (10 mL), secos em MgSO4 anidro, filtrados e concentrados até a secura para produzir o composto do título (30 mg, 70% de rendimento) como um óleo amarelo, que foi usado sem purificação adicional. CCF do composto do título: (éter de petróleo:acetato de etila = 5:1), Rf = 0,4. [0243] Etapa E: 4-aminobiciclo[2,2,1]heptano-1-carbonitrila. A uma solução de (4-cianobiciclo[2,2,1]heptan-1-il)carbamato de terc-butila (90 mg, 0,38 mmol) foi adicionado HCI (4 M em EtOAc, 0,48 mL) e acetato de etila (4 mL) e foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A reação foi filtrada para produzir o composto do título (50 mg, 96% de rendimento) como um sólido branco, que foi usado sem purificação adicional. CCF do composto do título: (diclorometano:metanol - 10:1), Rf - 0,4.

[0244] Etapa F N-(4-Cianobiciclo[2.2.1]heptan-1-il)-2-(1-((1r,4r)-4(ciamometN)ciclo-hexil)-1,6^ί-ΝάΓθ^ίό3ζο[4,5^]ρίΓΓθΙο[2,3-5]ρίΓίόϊη-2il)acetamida. Uma solução de 4-aminobiciclo[2,2,1]heptano-1-carboni~ trila (50 mg, 0,29 mmol), 2-(1-(( 1r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetato de sódio (Intermediário 4, 104 mg, 0,290 mmol), PyBrOP (162 mg, 0,348 mmol) e DIPEA (112 mg, 0,869 mmol) em DMF (5 mL) foi agitada de um dia para o outro. A reação foi bruscamente arrefecida com água (20 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram

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169/427 secas sobre MgSCh anidro, filtradas e concentradas até a secura. O resíduo foi purificado por HPLC básica preparativa usando uma coluna DuraShell 150 mm x25 mm 5 pm (eluente: 20% a 50% (v/v) de CH3CN e H2O com NH3 0,05%) para produzir 0 composto do título (9 mg, 7% de rendimento) como um sólido branco. EM (ESI): massa calculada para C26H29N7O, 455,24; m/z encontrada, 456,2 RMN de ¹H (400

MHz, DMSO-cfe): 011,57 (br s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,45 - 8,34 (m, 1H),

7,46 - 7,40 (m, 1H), 6,75 - 6,69 (m, 1H), 4,53 - 4,42 (m, 1H), 3,96 (s, 2H), 2,59-2,56 (m, 2H), 2,41 -2,30 (m, 3H), 2,12-1,91 (m, 10H), 1,89-1,81 (m, 2H), 1,78 - 1,68 (m, 2H), 1,50 - 1,34 (m, 2H).

Síntese e caracterização do Exemplo 24: 2-(1-((1r_]4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-dlpirrolo[2,3b]piridin2il)-N-((3-hidroxioxetan-3-il)metil)acetamida

[0245] Uma solução de 2-(1-((1 r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-1,6di~hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2_;3~b]piridin-2~il)acetato de sódio (Intermediário 4, 300 mg, 0,835 mmol), 3-(aminometil)oxetan-3-ol (86,0 mg, 0,835 mmol), DIPEA (216 mg, 1,67 mmol) e DMF (5 mL) foi agitada a 0°C durante 1 h. Em seguida, PyBrOP (467 mg, 1,00 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada de um dia para 0 outro à temperatura ambiente. A mistura foi bruscamente arrefecida com 10 mL de água e foi purificada por HPLC preparativa usando uma coluna Xbridge Prep OBD C18150 mm x 30 mm, 5 pm da Waters (eluente: água (0,05% de hidróxido de amônia v/v)-MeOH de 25% a 55% v/v) para produzir 0 composto do título (75 mg, 21% de rendimento) como um sólido branco. EM (ESI): massa calculada para C22H26N6O3, 422,21; m/z encontrada,

423,2 [M+H]⁺. RMN de Ή (400 MHz, DMSO-cfe): õ 11,84 (br s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,46 - 8,39 (m, 1H), 7,48 - 7,44(m, 1H), 6,73 - 6,69 (m, 1H), 5,92

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170/427 (s, 1H), 4,53 - 4,43 (m, 1H), 4,42 - 4,35 (m, 4H), 4,06 (br s, 2H), 3,46 -

3,42 (m, 2H), 2,58 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,42 - 2,26 (m, 2H), 2,08 - 1,93 (m, 5H), 1,45- 1,30 (m, 2H).

Síntese e caracterização do Exemplo 25:

2-((1 r,4r)-4-(2-((1H-Plrazol-5-il)metil)imidazo[4,5-dlpirrolo[2,3-blpiridin1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila [0246] Etapa A: N-(4-(((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)amino)~1~ (fenilsulfonil)-l H-pirrolo[2,3b]piridin5il)-2-(1 H-pirazol-5-il)acetamida.

HATU (696 mg, 1,83 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-((1 r,4r)4~((5-amino~1~(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino)ciclo-he~ xil)acetonitrila (Intermediário 2, 500 mg, 1,22 mmol), cloridrato do ácido 2-(1H-pirazol-5-il)acético (238 mg, 1,46 mmol), DIPEA (1,2 mL, 6,5 mmol) e DMF (5 mL) e foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A reação foi concentrada até a secura, água (50 mL) foi adicionada e ela foi extraída três vezes com CH2CI2 (50 mL x 3). As camadas orgânicas foram combinadas, secas em MgSCU anidro, filtradas e concentradas até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna rápida para produzir 0 composto do título (600 mg, 90% de rendimento) como um óleo castanho. EM (ESI): massa calculada para C26H27N7O3S, 517,60; m/z encontrada, 518,1 [M+H]⁺.

[0247] Etapa B: 2-((1 r,4r)-4-(2-((1 H-Pirazol-5-ll)metil)-6-(fenilsulfonil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila.

Uma solução de N-(4-(((1r,4r)-4-(cianometil)clclo-hexil)amlno)-1-(fenilsu Ifon il)-1 H-pirrolo[2,3~b]pirid in-5~il)-2-( 1 H-pirazol~5~il)acetamida (350 mg, 0,676 mmol) e HOAc (20 mL) foi agitada a 100°C durante 16 horas. A reação foi concentrada até a secura, lavada com solução saturada de NaHCOs (50 mL) e extraída com clorometano (50 mL x 2). Os extratos

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171/427 orgânicos foram secos em Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna rápida para produzir o composto do título (300 mg, 68% de rendimento) como um óleo amarelo. EM (ESI): massa calculada para C26H25N7O2S, 499,59; m/z encontrada, 499,9 [M+H]⁺.

[0248] Etapa C: 2-((1 r,4r)-4-(2-((1 H-Pirazol-5-il)metil)imidazo[4,5d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila. O composto do título (63,6 mg, 29% de rendimento) foi preparado usando condições análogas àquelas descritas no Exemplo 1, Etapa B, usando 2-((1 r,4r)-4-(2((1 H-Pirazol-5-il)metil)-6-(fenilsulfonil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin1 (6H)~il)ciclo~hexil)acetonitrila (300 mg, 0,600 mmol) ao invés de 2-(1((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(2-hidróxi-2-metilpropil)acetamida. A Purificação foi realizada em HPLC preparativa usando as seguintes condições: Coluna Gemini 150 mm x 25 mm, 10 pm (eluente: água (0,05% de hidróxido de amônia v/v) - ACN de 20% a 50%, v/v). EM (ESI): massa calculada para C20H21N7, 359,19; m/z encontrada,

360,1 [M+H]⁺. RMN ¹H (400 MHz, DMSO-cfe): p 11,80 (br s, 1H),8,49(s, 1H), 7,61 - 7,54 (m, 1H), 7,42 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,13 - 5,93 (m, 2H), 4,62 - 4,49 (m, 1H), 4,36 (s, 2H), 2,55 - 2,48 (m, 2H), 2,33 - 2,15 (m, 2H), 2,03 - 1,82 (m, 3H), 1,71 -1,53 (m, 2H), 1,5 -1,18 (m, 2H).

Síntese e caracterização do Exemplo 26: 2-((1r_l4r)-4-(2(2(4-Morfolinopiperidin-1il)-2-oxoetil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-blpiridin-1(6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila

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172/427 [0249] Uma solução de 2-(1-((1 r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-1,6di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetato de sódio (Intermediário 4, 200 mg, 0,557 mmol), 4-(piperidin-4-il)morfolina (94,8 mg, 0,557 mmol), DIPEA (144 mg, 1,11 mmol) e DMF (5 mL) foi agitada a 0°C durante 1 h. Em seguida, PyBrOP (311 mg, 0,668 mmol) foi adicionado e agitado à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi bruscamente arrefecida com 10 mL de água e foi purificada por HPLC ácida preparativa usando uma coluna Boston Green ODS 150 mm x30 mm, 5 pm (eluente: água (HCI 0,05%)-ACN, de 0% a 30% v/v) e, em seguida, por HPLC básica preparativa usando uma coluna Kromasil 150 mm x 25 mm, 10 pm (eluente: água (hidróxido de amônia 0,05% v/v)-ACN de 10% a 40% v/v) para produzir o composto do título (25 mg, 9% de rendimento) como um sólido branco. EM (ESI): massa calculada para C27H35N7O2, 489,29; m/z encontrada, 490,3 [M*H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, DMSO-cfe): δ 11,85 (brs, 1H),8,51 -8,47 (m, 1H),

7,48 - 7,44 (m, 1H), 6,72 - 6,68 (m, 1H), 4,42 - 4,29 (m, 2H), 4,25 (d, J =

8,4 Hz, 2H), 4,16 - 4,07 (m, 1H), 3,59 - 3,52 (m, 4H), 3,15 - 3,05 (m, 1H),

2,69 - 2,63 (m, 1H), 2,58 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 2,47 - 2,41 (m, 5H), 2,07 -

1,90 (m, 6H), 1,85 - 1,74 (m, 2H), 1,42 - 1,27 (m, 3H), 1,27 - 1,13 (m, 1H).

Síntese e caracterização do Exemplo 27:

2-(1-((1 r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6-d i-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-blpiridin-2-il)-N-((1r.4r)-4-(hidroximetil)ciclo-hexil)acetamida

HO [0250] Uma solução de 2-(1-((1 r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-1,6di~hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3~b]piridin-2~il)acetato de sódio (Intermediário 4, 200 mg, 0,557 mmol), ((1r,4r)-4-aminociclo-hexil)metanol (71,9

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173/427 mg, 0,557 mmol), PyBrOP (311 mg, 0,668 mmol), DIPEA (144 mg, 1,11 mmol) e DMF (10 mL) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi bruscamente arrefecida com 20 mL de água e extraída com EtOAc (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgSÜ4 anidro e concentradas até a secura. O resíduo foi purificado por HPLC básica preparativa usando uma coluna DuraShell 150 mm x 25 mm, 5 pm (eluente: 13% a 43% (v/v) de CH3CN e H2O com NH3 0,05%) para produzir 0 composto do título (32,7 mg, 13% de rendimento) como um sólido branco. EM (ESI): massa calculada para C25H32N6O2, 448,26; m/z encontrada, 449,2 [M+H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, DMSO-cfe): õ 11,87 -11,76 (m, 1H), 8,52 - 8,42 (m, 1H), 8,25 - 8,14 (m, 1H), 7,47 - 7,42 (m, 1H), 6,73 - 6,65 (m, 1H), 4,55 - 4,24 (m, 3H), 3,93 (br s, 2H), 3,21 - 3,11 (m, 2H), 2,63 - 2,55 (m, 2H), 2,36 - 2,25 (m, 2H), 2,08 - 1,88 (m, 4H), 1,87- 1,75 (m, 2H), 1,77- 1,66 (m, 2H), 1,44 -

1,10 (m, 5H), 0,98 - 0,78 (m, 3H).

Síntese e caracterização do Exemplo 28:

2-( 1-((1 r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1 ,6-di-hidroiiTiidazo[4,5-dlpirrolo[2,3-blpiridin-2-il)-N-ciclo-hexilacetamida

[0251] Uma solução de 2-(1-((1 r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-1,6άί-ΝάΓθ!Γηίό3ζο[4,5-ό]ρίπΌΐο[2,3-ό]ρίΓίόίη-2-Π)3θθ13ίο de sódio (Intermediário 4, 200 mg, 0,557 mmol), ciclo-hexilamina (55,2 mg, 0,557 mmol), PyBrOP (311 mg, 0,668 mmol), DIPEA (144 mg, 1,11 mmol) e DMF (3 mL) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para 0 outro. A mistura foi bruscamente arrefecida com 20 mL de água e extraída com EtOAc (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgSOz anidro e concentradas até a secura. O resíduo foi purificado por

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HPLC básica preparativa usando uma coluna Gemini 150 mm x 25 mm, 5 pm (eluente: 12% a 42% (v/v) de CH3CN e H2O com NHs 0,05%) para produzir 0 composto do titulo (37,5 mg, 16% de rendimento) como um sólido branco. EM (ESI): massa calculada para C24H30N6O, 418,25; m/z encontrada, 419,2 [M+H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, DMSO-cfe): õ 12,55 (br s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,56 - 8,47 (m, 1H), 7,77 - 7,70 (m, 1H), 6,93 (br s, 1H), 4,64 (br s, 1H), 4,29 (s, 2H), 2,61 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 2,43 - 2,26 (m, 2H), 2,14 - 1,95 (m, 4H), 1,83 - 1,75 (m, 2H), 1,72 - 1,69 (m, 2H), 1,61-1,51 (m, 1H), 1,49 - 1,35 (m, 2H), 1,34 - 1,07 (m, 7H).

Síntese e caracterização do Exemplo 29:

2-( 1-((1 r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1 .e-di-hidroimidazoH^-dlpirralo[2,3-blpiridin-2-il)-N-(2-hidroxietil)acetamida

[0252] Uma solução de 2-(1-((1 r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-1,6dl·hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetato de sódio (Intermediário 4, 300 mg, 0,835), 2-aminoetanol (51,0 mg, 0,835 mmol), DIPEA (216 mg, 1,67 mmol) e DMF (5 mL) foi agitada a 0°C durante 1 h. Em seguida, PyBrOP (311 mg, 0,668 mmol) foi adicionado e agitado à temperatura ambiente de um dia para 0 outro. O usando uma coluna DuraSheil 150 mm x 25 mm, 5 pm (eluente: água (0,05% de hidróxido de amônia v/v)-ACN de 14% a 44%, v/v) para produzir 0 composto do título (78 mg, 24% de rendimento) como um sólido amarelo. EM (ESI): massa calculada para C20H24N6O2, 380,20; m/z encontrada, 381,2 [M*H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, DMSO-cfe): δ 11,85 (br s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,35 - 8,29 (m, 1H), 7,49 - 7,45 (m, 1H), 6,74 - 6,70 (m, 1H), 4,79 - 4,72 (m, 1H), 4,56 - 4,45 (m, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,49 - 3,42 (m, 2H), 3,22 - 3,15 (m, 2H), 2,59 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,43 - 2,27 (m, 2H), 2,07 - 1,93 (m,

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175/427

5H), 1,46- 1,33 (m, 2H).

Síntese e caracterização do Exemplo 30:

N-((1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4.5-d]pirrolo[2,3b]piridin-2il)metil)benzimidamida

[0253] Etapa A: N-((1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-6-(feni!sulfonil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)benzimidamida. Uma solução de 2-((1 r,4r)-4-(2-(clorometil)-6-(fenilsulfonil)imidazo[4,5~d]pirrolo[2,3~b]piridin~1(6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila (Intermediário 8, 49 mg, 0,11 mmol), benzimidamida (42 mg, 0,27 mmol), K2CO3 (85 mg, 0,62 mmol) e DMF (2 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 15 h. LCMS mostrou uma pequena quantidade de 2-((1 r,4r)~4~ (2-(clorometil)-6-(fenilsulfonil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)il)ciclo-hexil)acetonitrila remanescente, e então, mais benzimidamida (16 mg), K2CO3 (45 mg, 0,33 mmol) e DMF (1 mL) foram adicionados, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para 0 outro. Após 0 sólido ser removido por filtração, 0 filtrado foi concentrado até a secura. O resíduo filtrado foi purificado por cromatografia rápida em coluna para produzir 0 composto do título (50 mg, 86% de rendimento). EM (ESI): massa calculada para C30H29N7O2S, 551,21; m/z encontrada,

552,3 [M+H]⁺.

[0254] Etapa B: N-((1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5~d]pirrolo[2,3~b]piridin~2~il)metil)benzimidamida. Uma mistura de N-((1 -((1 r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3”b]piridin-2-il)metil)benzimidamida (50 mg, 0,091 mmol), NaOH 1 M (0,20 mL, 0,20 mmol), MeOH (0,7 mL) e THF (0,7 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 18h, e concentrada

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176/427 sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (10 a 90% de CH3CN em H2O, em TFA a 0,1%) para produzir um óleo transparente. Este material foi dissolvido em EtOAc e lavado com solução aquosa de NaHCOs. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (x 4). Os extratos orgânicos foram secos em Na₂SO4, filtrados e concentrados para produzir 0 composto do título como um sólido esbranquiçado (29 mg, 78% de rendimento). EM (ESI): massa calculada para C24H₂5N7, 411,22; m/z encontrada, 412,4 [M+H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, CDCI3) δ = 9,77 (br s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,70 (br d, J=7,1 Hz, 2H), 7,57 - 7,44 (m, 3H), 7,41 (br s, 1H), 6,74 (d, >3,0 Hz, 1H), 5,08 (br s, 2H), 4,91 - 4,77 (m, 1H), 2,58 - 2,45 (m, 2H), 2,40 (d, J-6_;6 Hz, 2H), 2,16 (br d, J=11,6 Hz, 3H), 2,12 - 1,98 (m, 2H), 1,59 - 1,42 (m, 2H).

Síntese e caracterização do Exemplo 31:

2-((1 r,4r)-4-(2-(4-Cloro-1 H-pirazol-3-il)imidazo|'4,5-dlpirroio|'2,3-blpiridin-1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila

[0255] Etapa A: 2-((1 r,4r)-4-(2-(4-Cloro-1 H-pirazol-3-il)-6-(fenilsuIfonil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila. A um frasco de micro-ondas de 20 mL foram adicionados 2-((1 r,4r)-4-((5nitro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino)cíclo-hexil)acetonitrila (Intermediário 1,165 mg, 0,375 mmol) e 4-cloro-3-formilpirazol (91 mg, 0,70 mmol) como sólidos. DMSO (1,87 mL), MeOH (1,87 mL) e água destilada (1,0 mL) foram adicionados em seguida. Então, hidrossulfito de sódio (147 mg, 0,847 mmol) foi adicionado como um sólido e 0 frasco foi selado. O frasco foi colocado em um bloco de aquecimento preaquecido a 100°C durante 7 h. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente e foi vertida em 30 mL de água, resultando na formação

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177/427 de um precipitado. A mistura foi agitada durante 15 minutos e, então, os sólidos amarelos foram coletados por filtração e secos sob alto vácuo durante 1 h. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna rápida para produzir o composto do título (122 mg, 62,5% de rendimento). EM (ESI): massa calculada para C25H22CIN7O2S, 519,12; m/z encontrada, 521,8 [M-rH]⁺.

[0256] Etapa B: 2-((1r,4r)-4-(2-(4-Cloro-1H-pirazol-3-il)imidazo[4,5d]pirrolo[2,3”b]piridin-1(6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila. O composto do título foi preparado usando condições análogas àquelas descritas no Exemplo 1, Etapa B, usando 2-((1 r,4r)-4-(2-(4-Cloro-1 H-pirazol-3-il)“6(fenilsulfonil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)~il)ciclo~hexil)acetonitrila (122 mg, 0,24 mmol) ao invés de 2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciοΙο-όοχίΙ)-6-(ίβηίΐ3υΙίοηίΙ)-1,6-όί-ΐΊίόπ)ΙηΊίό3ζο[4,5-ό]ρίπΌΐο[2,3-·ό]ρί^ίη2-il)-N-(2-hidróxi~2~metilpropil)acetamida e foi purificado por HPLC básico usando uma coluna Xbridge Prep OBD Cis 150 mm x30 mm 5 pm da Waters (eluente, 0 a 100% de solução aquosa de NH4OH/ACN (10 minutos)) para produzir 0 composto do título (28 mg, 31% de rendimento). EM (ESI): massa calculada para C19H18CIN7, 379,13; m/z encontrada, 381,9 [M+H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, CDCh) δ 10,12 (s, 1H),

8,91 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,43 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,74 (s, 1H), 2,68 - 2,47 (m, 2H), 2,40 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,25 1,94 (m, 6H), 1,41 (q, J = 12,6, 11,5 Hz, 2H).

Síntese e caracterização do Exemplo 32: N-((3R,5R)-Adamantan1il)-2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)1,6dl-hidroimldazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetamida

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178/427 [0257] Uma solução de 2-(1-((1 r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-1,6di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetato de sódio (Intermediário 4, 200 mg, 0,557 mmol), cloridrato de (3s,5s,7s)-adamantan-1amina(104 mg, 0,557 mmol), DIPEA(144 mg, 1,11 mmol) e DMF (5mL) foi agitada a 0°C durante 1 h. Em seguida, PyBrOP (311 mg, 0,668 mmol) foi adicionado e agitado à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi bruscamente arrefecida com 10 mL de água e foi purificada por HPLC básica preparativa usando uma coluna Kromasil 150 mm x 25 mm, 10 pm (eluente: água (0,05% de hidróxido de amônia v/v)-ACN de 30% a 60% v/v) para produzir o composto do título (50 mg, 19% de rendimento) como um sólido branco. EM (ESI): massa calculada para C2₈H₃4N₆O, 470,28; m/z encontrada, 471,3 [M+H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, DMSO-ds): õ 11,84 (br s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,86 (br s, 1H), 7 47 _ 7,44 (_m, 1H), 6,71 - 6,88 (m, 1H), 4,51 - 4,37 (m, 1H), 3,93 (s, 2H),

2,61 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,38 - 2,31 (m, 1H), 2,04 - 1,92 (m, 15H), 1,64 -1,59 (m, 6H), 1,47- 1,34 (m, 2H).

Síntese e caracterização do Exemplo 33: 2-(1-((1 r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-blpiridin-2-il)-N-((1 r,4r)-4-hidroxiciclo-hexil)acetamida

HO [0258] Uma solução de 2-(1-((1 r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-1,6di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetato de sódio (Intermediário 4, 200 mg, 0,557 mmol), (1r,4r)-4-aminociclo-hexanol (64,1 mg, 0,557 mmol), PyBrOP (311 mg, 0,668 mmol), DIPEA (144 mg, 1,11 mmol) e DMF (10 mL) foi agitada de um dia para o outro. A mistura foi bruscamente arrefecida com 20 mL de água e extraída com EtOAc (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgSO4

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179/427 anidro e concentradas até a secura. O resíduo foi purificado por HPLC básica preparativa usando uma coluna DuraShell 150 mm x 25 mm, 5 pm (eluente: 15% a 45% (v/v) de CH3CN e H2O com NH3 0,05%) para produzir 0 composto do título (27,9 mg, 11% de rendimento) como um sólido branco. EM (ESI): massa calculada para C24H30N6O2, 434,24; m/z encontrada, 435,2 [M+H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, DMSO-cfe): õ 11,85 (brs, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,22 - 8,19 (m, 1H), 7,47-7,45 (m, 1H), 6,71 (br s, 1H), 4,59 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,55 - 4,39 (m, 1H), 3,95 (s, 2H), 2,60 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 2,42 - 2,33 (m, 2H), 2,08 - 1,92 (m, 5H), 1,89 - 1,71 (m, 5H), 1,48 - 1,31 (m, 2H), 1,31 - 1,12 (m, 5H).

Síntese e caracterização do Exemplo 34: 2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3b]piridin-2il)-N-((1hidroxiciclobutil)metil)acetamida

HO [0259] Uma solução de 2-(1-((1 r,4r)-4~(cianometil)ciclo-hexil)-1,6di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetato de sódio (Intermediário 4, 300 mg, 0,835 mmol), 1-(aminometil)ciclobutanol (84,4 mg, 0,835 mmol), DIPEA (216 mg, 1,67 mmol) e DMF (5 mL) foi agitada a 0°C durante 1 h. Em seguida, PyBrOP (467 mg, 1,00 mmol) foi adicionado e agitado à temperatura ambiente de um dia para 0 outro, e em seguida, bruscamente arrefecido com 10 mL de água. A reação foi purificada por HPLC básica preparativa usando uma coluna Kromasil 150 mm x 25 mm, 10 m (eluente: água (0,05% de hidróxido de amônia v/v)ACN de 9% a 39%, v/v) para produzir 0 composto do título (90 mg, 26% de rendimento) como um sólido branco. EM (ESI): massa calculada para C23H28N6O2, 420,23; m/z encontrada, 421,2 [M+H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, DMSO-cfe): δ 11,58 (brs, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,94 - 7,85 (m, 1H),

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7,46 - 7,40 (m, 1 Η), 6,75 - 6,70 (m, 1 Η), 4,89 (br s, 1H), 4,57 - 4,47 (m, 1H), 4,04 (s, 2H), 3,27 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,55 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,45 - 2,31 (m, 2H), 2,10- 1,88 (m, 9H), 1,71 - 1,60 (m, 1H), 1,54- 1,35 (m, 3H).

Síntese e caracterização do Exemplo 35:

2~( 1-((1 r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3b]piridin-2il)-N-(pirazin-2-ilmetil)acetamida [0260] A um frasco de micro-ondas de 10 mL foram adicionados 2(1-((1 r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirroio[2,3-b]píridín-2-il)acetato de sódio (Intermediário 4, 154 mg, 0,429 mmol) como um sólido, seguido por dissolução em DMF (1,7 mL). PyBOP (352 mg, 0,676 mmol) foi adicionado em uma porção e imediatamente uma cor amarelo canário se formou. A solução resultante foi agitada durante 15 minutos antes da adição de DIPEA (0,295 mL, 1,71 mmol), seguido por 2-aminometilpirazina (102 mg, 0,935 mmol) e foi agitada à temperatura ambiente durante 2 dias. A reação foi adicionada à água (20 ml), o que resultou na formação de um precipitado. Os sólidos foram coletados por filtração. O filtrado foi extraído com EtOAc e CH2CI2 e as fases orgânicas foram combinadas e concentradas até a secura. O resíduo foi purificado por HPLC básica usando uma coluna Xbridge Prep OBD Cia 50 mm x 100 mm, 5 mm da Waters (eluente = 0 a 100% de solução aquosa de NH4OH/ACN (10 min)) para produzir 0 composto do título (11 mg, 6% de rendimento) como um pó branco macio. EM (ESI): massa calculada para C23H24N8O, 428,21; m/z encontrada, 429,0 [M*H]⁺. RMN de Ή (500 MHz, CDCI3): δ 10,33 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,59 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,51 - 8,43 (m, 2H), 7,47 - 7,37 (m, 1H),

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6,72 (m, J = 3,5, 1,9 Hz, 1H), 4,73 - 4,53 (m, 3H), 4,10 (s, 2H), 2,53 (s, 2H), 2,41 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 2,26 - 2,12 (m, 2H), 2,12 - 1,93 (m, 3H), 1,57- 1,37 (m, 2H).

Síntese e caracterização do Exemplo 36:

N-(( 1H-imidazol-2-il)metil)-2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexi 1)-1,6-dihidroimidazo[4,5-dlpirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetamida

HN [0261] A um frasco de micro-ondas de 10 mL foram adicionados 2(1-((1 r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-1,6-d i-hidroimidazo[4,5-dJpirrolo[2,3-b]piridin-2-H)acetato de sódio (Intermediário 4, 136 mg, 0,378 mmol) como um sólido, seguido por dissolução em DMF (1,5 mL). PyBOP (304 mg, 0,584 mmol) foi adicionado em uma porção. A solução foi agitada durante 15 minutos antes da adição de DIPEA (0,261 mL,

1,51 mmol), seguido por dicloridrato de (1H-imidazol-2-il)metanamina (151 mg, 0,870 mmol) e foi agitada à temperatura ambiente durante 72 h. A reação foi adicionada a uma solução saturada de NaHCOs (20 ml), resultando na formação de um precipitado. Os sólidos foram coletados por filtração. Os sólidos foram solubilizados em EtOAc e a fase aquosa foi extraída com EtOAc e CH2CI2, e as fases orgânicas foram combinadas, secas em Na2SO4 anidro e concentradas até a secura. O resíduo foi purificado por HPLC básico: Coluna Xbridge Prep OBD Cis 150 mm x 30 mm, 5 pm da Waters, eluente de 0 a 100% de NH4OH aq./ACN (10 min)) para produzir 0 composto do título (6 mg, 4% de rendimento). EM (ESI): massa calculada para C22H24N8O, 416,21; m/z encontrada, 418,0 [M+H]⁺. RMN de Ή (500 MHz, CD3OD): 8,54 (s, 1H), 7,48 (d, J =

3,5 Hz, 1H), 7,09 - 6,92 (m, 2H), 6,84 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,74 - 4,37 (m, 4H), 2,69 - 2,41 (m, 3H), 2,20 - 1,97 (m, 5H), 1,55- 1,38 (m, 2H), 1,38 -

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1,24 (m, 3H).

Síntese e caracterização do Exemplo 37:

2-( 1-((1 r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3b]piridin2il)-N-((1R,3R)-3-hidroxicidobuth)acetamida

HO [0262] Uma solução de 2-(1-((1 r,4r)-4~(cianometil)ciclo-hexil)-1,6di~hidroirnidazG[4,5-d]pirrolG[2,3~b]piridin-2~il)acetatG de sódio (Intermediário 4, 300 mg, 0,835 mmol), (1R,3R)-3-aminocidobutanol (72,7 mg, 0,835 mmol), DIPEA (216 mg, 1,67 mmol) e DMF (5 mL) foi agitada a 0°C durante 1 h. Em seguida, PyBrOP (467 mg, 1,00 mmol) foi adicionado e agitado à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi bruscamente arrefecida com 10 mL de água. A reação foi purificada por HPLC básica preparativa usando uma coluna Kromasil 150 mm x 25 mm, 10 pm (eluente: água (0,05% de hidróxido de amônia v/v)ACN de 22% a 32% v/v) e por CCF preparativa (CH₂CI₂: MeOH -10:1) para produzir o composto do título (36 mg, 11% de rendimento) como um sólido branco. EM (ESI): massa calculada para CzsH^NeO;?, 406,21; m/z encontrada, 407,2 [M+H]⁺. RMN de Ή (400 MHz, DMSO-cfe): δ 11,83 (br s, 1H), 8,59 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,48 - 7,43 (m, 1H), 6,73 - 6,68 (m, 1H), 5,03 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,56 - 4,43 (m, 1H),

4,34 - 4,25 (m, 1H), 4,24 - 4,14 (m, 1H), 3,95 (s, 2H), 2,59 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,43 - 2,26 (m, 2H), 2,21 - 1,90 (m, 9H), 1,45 - 1,30 (m, 2H).

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Síntese e caracterização do Exemplo 38:

2-(1-((1 r.4r)-4-(Clanometil)ciclo-hexll)-1,6-dl-hidroimldazo[4_;5-d]pirrolo[2,3- bl pirid in-2-i D-N-í 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)acetamida [0263] A uma solução de 2-(1-((1 r,4r)-4-(cianometil)ciclo--hexil)-1,6δΙ-ΝόΓθίπΊΐό3ζο[4,5-ό]ρίπΌΐο[2,3-ό]ρίΓίδίη-2-ίΙ)3θθί3Κ) de sódio (Intermediário 4, 100 mg, 0,278 mmol) e 1-metil-1 H-pirazol-4-amina (54,0 mg, 0,557 mmol) em DMF (0,8 mL) foram adicionados PyBrOP (217 mg, 0,417 mmol) e DIPEA (0,144 mL, 0,835 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. O DMF foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida em coluna (50 a 100% de EtOAc/heptanos, em seguida MeOH a 10%/DCM) e subsequentemente por HPLC de fase reversa usando uma coluna Pursuit XR_S5 Diphenyl 100 mm x 30 mm da Varian (eluente, de 10 a 90% de CH3CN em água, 0,1% de TFA) para produzir 0 produto como 0 sal de TFA. Esse material foi dissolvido em MeOH 10% em CH2CI2, passou através de uma coluna de 500 mg de carbonato SILICYCLE SPE-R66030B-03P (cartucho de extração de fase sólida de sequestrante de ácido SiliaBond) para remover 0 TFA para produzir 0 composto do título (34 mg, 29% de rendimento) como um sólido branco. EM (ESI): massa calculada para C22H24N8O, 416,21; m/z encontrada, 417,3 [M+H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, CDCh) δ = 12,77 (br s, 1H), 11,24 (br s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,89 (br s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,29 - 7,20 (m, 1H), 6,74 (br s, 1H), 4,85 - 4,65 (m, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,80 - 2,55 (m, 1H), 2,45 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,32 - 1,98 (m, 6H), 1,62 - 1,44 (m, 2H).

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Síntese e caracterização do Exemplo 39:

N-(4-Cianobenzil)-2-(1-((1r_;4r)“4-(cianometil)ciclo-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4.5-dlpirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetamida

[0264] A uma solução de 2-(1-((1 r,4r)-4~(cianometil)ciclo-hexil)-1,6di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetato de sódio (Intermediário 4, 100 mg, 0,278 mmol) e 4-(amínometil)benzonitrila (73,6 mg, 0,557 mmol) em DMF (0,8 mL) foram adicionados PyBrOP (217 mg, 0,417 mmol) e DIPEA (0,144 mL, 0,835 mmol) e foi agitada à temperatura ambiente durante 87 h. O DMF foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna rápida e por HPLC de fase reversa usando uma coluna Phenomenex Luna Cis 100 mm x 30 mm, de 5 pm (gradiente de fase móvel de 5 a 95% de ACN em H2O (ambos com TFA a 0,1%), v/v) para produzir 0 produto como 0 sal de TFA. Esse material foi dissolvido em MeOH e passou através de uma coluna de 500 mg de carbonato SILICYCLE SPE-R66030B-03P (cartucho de extração de fase sólida de sequestrante de ácido SiliaBond) para remover 0 TFA para produzir 0 composto do título (47 mg, 37% de rendimento) como um sólido branco. EM (ESI): massa calculada para C26H25N7O, 451,21; m/z encontrada, 452,1 [M+H]⁺. RMN de Ή (400 MHz, CD3OD) δ 8,53 (s, 1H), 7,74 - 7,68 (m, 2H), 7,55 - 7,49 (m, 2H),

7,49 - 7,45 (m, 1H), 6,83 (d, J=4,0 Hz, 1H), 4,52 - 4,46 (m, 3H), 4,18 4,12 (m, 1H), 2,54 (d, J-5,6 Hz, 4H), 2,13 - 1,98 (m, 6H), 1,48 - 1,32 (m, 2H).

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Síntese e caracterização do Exemplo 40:

-((1--(( 1 r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2--il)metil)ureia [0265] Cianato de potássio (141 mg, 1,74 mmol) foi adicionado a uma solução consistindo em 2-((1 r,4r)-4-(2-(aminometil)imidazo[4,5~ d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila (Intermediário 5, 200 mg, 0,580 mmol), NaHCCh (49 mg, 0,58 mmol), dioxano (3 mL) e água (0,75 mL) e foi agitada durante 2 h a 90°C. A mistura foi diluída com água (10 mL) e extraída com acetato de etila (20 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram evaporados até a secura e foram purificados por HPLC preparativa usando uma coluna Boston Green ODS de 150 mm x 30 mm, 5 pm (eluente: 5% a 30% (v/v) de CH3CN e HCI aquoso (0,006 N)). As frações puras foram coletadas e os componentes orgânicos voláteis foram removidos sob pressão reduzida. A mistura aquosa restante foi tratada com solução aquosa saturada de NaHCCh até pH = 7-8, e extraída com uma mistura de CH2CI2 e acetato de etila (1:1) (50 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram secos em Na₂SO4 anidro, filtrados e concentrados até a secura. O produto foi suspenso em água (10 mL), a mistura foi congelada usando gelo seco/acetona e, em seguida, liofilizada até a secura para produzir 0 composto do título (35 mg, 17% de rendimento) como um sólido branco. EM (ESI): massa calculada para CibH₂iN7O, 351,18; m/z encontrada,

352,2 [M+H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, DMSO-cfe): õ 11,87 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,50 - 7,43 (m, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,65 - 6,57 (m, 1H), 5,70 (s, 2H), 4,66 - 4,51 (m, 3H), 2,58 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,40 - 2,27 (m, 2H), 2,08 - 1,87 (m, 5H), 1,48 - 1,33 (m, 2H).

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Síntese e caracterização do Exemplo 41:

2-((1 r,4r)-4-(2-(Tiazol-4-ilmetil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)il)ciclo-hexil)acetonitrila [0266] Etapa A: N-(4-(((1r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)amino)-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3~b]piridin-5~il)-2-(tiazol-4-il)acetamida. HATU (2,12 g, 5,58 mmol) foi adicionado a uma mistura contendo 2-((1 r,4r)~4~ ((5-amino-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino)ciclo-hexil)acetonitrila (Intermediário 2, 1,14 g, 2,78 mmol), ácido 2-(tiazol-4il)acético (400 mg, 2,79 mmol), DIPEA (722 mg, 5,59 mmol) e DMF (10 mL) a 0°C (gelo/água) e foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A reação foi particionada entre EtOAc (100 mL) e água (100 mL), a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (50 mL x 3) e os extratos orgânicos combinados foram secos em Na2SÜ4 anidro, filtrados e concentrados até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna rápida para produzir o composto do título (1,5 g, 95% de rendimento) como um sólido amarelo. EM (ESI): massa calculada para C26H26N6O3S2, 534,65; m/z encontrada, 534,9 [M+H]⁺.

[0267] Etapa B: 2-((1 r,4r)-4-(6-(Fenilsulfonil)-2-(tiazol-4-ilmetil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila. Ácido acético (5 mL) foi adicionado à N-(1-((1r,4r)~4~(cianometil)ciclo~hexil)-6(fenilsuifonil)-l ,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-2-(tiazol -4-il)acetamida (500 mg, 0,935 mmol) e foi aquecida a 130°C durante 6 horas. Uma solução saturada de NaHCOs (30 mL) foi adicionada à mistura de reação e foi extraída com CH2CI2 (30 mL x 4). Os extratos combinados foram secos em Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em coiuna para produzir 0 composto do título (100 mg, 20% de rendimento). EM (ESI):

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187/427 massa calculada para C26H24N6O2S2, 516,14; m/z encontrada, 517,1 [M+H]⁺.

[0268] Etapa C: 2-((1 r,4r)-4-(2-(Tiazol-4-ilmetil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila. O composto do título (85 mg, 27% de rendimento) foi preparado usando condições análogas àquelas descritas no Exemplo 1, Etapa B, usando 2-((1 r,4r)-4-(6-(fenHsu§fonH)”2”(tiazok4“HmetH)ímidazo[4,5“d]pirrolo[2,3“b]pirídin“1 (6H)il)ciclo-hexil)acetonitrila (180 mg, 0,348 mmol) ao invés de 2-(1 -((1 r,4r)4(cianometil)ciclO“hexil)”6”(fenilsulfonil)1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pir rolo[2,3-b]piridin-2-íl)-N-(2-hidróxi-2-metilpropil)acetamida. O composto do título foi purificado por HPLC usando uma coluna Phenomenex Gemini 150 mm x 25 mm, 10 pm (eluente: CH3CN em H2O (solução de amônia a 0,05%) a partir de 20% a 50%, v/v). EM (ESI): massa calculada para C₂oH_2ON₆S, 376,2; m/z encontrada, 377,2 [M+H]⁺. RMN ¹H (400 MHz, DMSO-de): õ 11,80 (s, 1H), 9,03 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,44 - 7,40 (m, 1H), 6,68 - 6,62 (m, 1H), 4,62 - 4,53 (m, 3H), 2,55 - 2,51 (m, 2H), 2,35 - 2,20 (m, 2H), 2,02 - 1,94 (m, 1H),

1,96 - 1,86 (m, 2H), 1,75 - 1,58 (m, 2H), 1,37 - 1,20 (m, 2H).

Síntese e caracterização do Exemplo 42:

pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila [0269] Uma solução de 2-(1-((1 r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-1,6di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-n)acetato de sódio (Intermediário 4, 200 mg, 0,557 mmol), (S)-pirrolidin-3-ol (48,5 mg, 0,557 mmol), DIPEA (144 mg, 1,11 mmol) e DMF (5 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Em seguida, PyBrOP (311 mg, 0,668 mmol) foi

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188/427 adicionado e foi agitado à temperatura ambiente durante 4 h. A mistura foi bruscamente arrefecida com 10 mL de água e extraída com CH₂CI₂(2x10 mL). A camada aquosa foi purificada por HPLC ácida preparativa usando uma coluna Boston Green ODS de 150 mm x 30 mm, 5 pm (eluente: água (0,05% de HCI)-ACN, de 5% a 35%, v/v), e a camada orgânica foi purificada por HPLC ácida preparativa usando uma coluna Boston Green ODS 150 mm x 30 mm, 5 pm (ditionito água (HCI 0,05%)ACN de 11% a 41%, v/v). As frações contendo 0 composto do título foram combinadas e purificadas novamente por HPLC básica preparativa usando uma coluna DuraShell 150 mm x 25 mm, 5 pm (eluente: água (0,05% de hidróxido de amônia v/v)~ACN de 14% a 44%, v/v). Por fim, 0 composto do título foi adicionalmente purificado por CCF preparativa (CH2CI₂: MeOH = 10:1) para produzir 0 composto do título (10 mg, 4% de rendimento) como um sólido branco. EM (ESI): massa calculada para C22H26N6O2, 406,2: m/z encontrada, 407,2 [M+H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, DMSO-cfe): δ 11,84 (br s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,49 - 7,44 (m, 1H),

6,74 - 6,68 (m, 1H), 5,13 - 4,96 (m, 1H), 4,47 - 4,25 (m, 2H), 4,21 - 4,16 (m, 1H), 4,16 - 4,11 (m, 1H), 3,78 - 3,60 (m, 2H), 3,31 - 3,28 (m, 1H),

2,58 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,42 - 2,25 (m, 2H), 2,11 - 1,72 (m, 8H), 1,45 1,28 (m, 2H).

Síntese e caracterização do Exemplo 43:

2-(1-((1 r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6-d i-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-blpiridin-2-il)-N-(2-(piridin-4-ilóxi)etil)acetamida

[0270] A uma solução de 2-(1-((1 r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-1,6

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189/427 dkhídroímidazo[4,5“d]pirrolo[2,3”b]piridin“2”H)acetato de sódio (Intermediário 4, 70 mg, 0,19 mmol), e 2-(piridin-4-ilóxi)etanamina (54 mg, 0,39 mmol) em DMF (2 mL) foram adicionados PyBOP (152 mg, 0,292 mmol) e DIPEA (0,101 mL, 0,584 mmol),e isso foi agitado à temperatura ambiente durante 18 h. A reação foi concentrada até a secura e o resíduo foi purificado por HPLC ácida de fase reversa usando uma coluna Pursuit XR_S5 Diphenyl 100 x 30 mm da Varlan (eluente: 10 a 90% de CH3CN e H2O, a 0,1% de TFA). O produto foi dissolvido em n-BuOH e solução aquosa saturada de NaHCCh. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com uma mistura 1:1 de n-BuOH e CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgSCU anidro, filtradas, concentradas até a secura e purificadas por cromatografia em coluna rápida e novamente por HPLC ácida em fase reversa usando uma coluna Pursuit XR_S5 Diphenyl 100 x 30 mm da Varian (eluente: 10 a 90% de CH3CN em HzO, TFA a 0,1%) para produzir 0 composto do título que ainda era impuro. O composto do título foi, em seguida, dissolvido em n-BuOH e solução aquosa saturada de NaHCOs. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com n-BuOH e, em seguida, com EtOAc. Os extratos foram secos em MgSO4 anidro, filtrados e concentrados até a secura. O resíduo foi dissolvido em MeOH a 10% em CH2CI2 e filtrado através de um filtro de seringa. O filtrado foi concentrado até a secura para produzir 0 composto do título (18 mg, 20% de rendimento). EM (ESI): massa calculada para C25H27N7O2, 457,2; m/z encontrada, 458,2 [M+Hf. RMN de Ή (400 MHz, CD3OD) δ = 8,52 (s, 1H), 8,32 (d, J-5,6 Hz, 2H), 7,48 (d, J-3,5 Hz, 1H), 6,97 (d, >6,1 Hz, 2H), 6,81 (d, >3,5 Hz, 1H), 4,51 (brs, 1H), 4,18 (t, >5,1 Hz, 2H), 3,67 (t, >5,1 Hz, 2H), 2,53 (br s, 2H), 2,44 (d, >6,1 Hz, 2H), 2,11 - 1,99 (m, 6H), 1,47 - 1,34 (m, 3H).

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Síntese e caracterização do Exemplo 44:

2(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)1,6-di-hidroimidazo|’4_;5d]pirrolo[2,3-blpiridin-2-il)-N-neopentilacetamida [0271] Uma solução de 2-(1-((1 r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-1,6άί-^Γθίη'·^3ζο[4,5-·ά]ρίη·Όΐο[2,3-ό]ρίπάίη··2-Π)3θβ13ίο de sódio (Intermediário 4, 200 mg, 0,557 mmol), 2,2-dimetilpropan-1-amina (48,5 mg, 0,557 mmol), PyBrOP (311 mg, 0,668 mmol), DIPEA (144 mg, 1,11 mmol) e DMF (10 mL) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi bruscamente arrefecida com 20 mL de água e extraída com EtOAc (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgSCU anidro e concentradas até a secura. O resíduo foi purificado por HPLC básica preparativa usando uma coluna Phenomenex Synergi Cís 250 mm x 21,2 mm, 4 pm (eluente: 15% a 45% (v/v) de ChhCN e H2O com NH3 0,05%) para produzir 0 composto do título (19,5 mg, 8% de rendimento) como um sólido branco. EM (ESI): massa calculada para C23H30N6O, 406,25; m/z encontrada, 407,2 [M+H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, DMSO-d₆): δ 11,84 (br s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,26 - 8,19 (m, 1H), 7,50 - 7,45 (m, 1H), 6,74 - 6,69 (m, 1H), 4,57 - 4,42 (m, 1H), 4,06 (s, 2H), 2,99 - 2,92 (m, 2H), 2,59 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,41 - 2,29 (m, 2H), 2,11 - 1,92 (m, 5H), 1,46 - 1,30 (m, 2H), 0,88 (s, 9H).

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Síntese e caracterização do Exemplo 45:

2-(1-((1 r,4r)-4-(Cianometil)ciclO“hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(4-fluorobenzil)acetamida [0272] A uma solução de 2-(1-((1 r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-1,6di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2_!3-b]piridin-2-il)acetato de sódio (Intermediário 4, 100 mg, 0,278 mmol) e (4-fluorofenil)metanamina (90 mg, 0,56 mmol) em DMF (1 mL) foram adicionados PyBOP (217 mg, 0,417 mmol) e DIPEA (0,192 mL, 1,11 mmol) e isso foi agitado à temperatura ambiente durante 87 h. A reação foi concentrada até a secura e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna rápida (coluna de 12 g de silica gel, 30 a 100% de EtOAc em heptanos, em seguida, 10% de MeOH em DCM) e por HPLC ácida de fase reversa, usando uma coluna Pursuit XR 5 Diphenyl 100 x 30 mm da Varian (eluente: 10 a 90% de CH3CN em H2O, TFA a 0,1%) para produzir 0 composto do título como sal de TFA. Esse material foi dissolvido em MeOH 10% em CH2CI2 e foi carregado em uma coluna de 500 mg de carbonato SILICYCLE SPER66030B-03P (cartucho de extração de fase sólida de sequestrante de ácido SiliaBond) para remover 0 TFA e para produzir 0 composto do título (43 mg, 35% de rendimento) como um sólido branco. EM (ESI): massa calculada para C25H25FN6O, 444,2 m/z encontrada, 445,2 [M+H]+. RMN de Ή (400 MHz, CDCI3) õ == 11,70 (br s, 1H), 8,58 (br s, 1H), 8,33 (br s, 1H), 7,47 (br s, 1H), 7,20 (t, >6,6 Hz, 2H), 6,98 - 6,87 (m, 2H), 6,78 - 6,71 (m, 1H), 4,71 (br s, 1H), 4,42 (d, >5.6 Hz, 2H), 4,11 (br s, 2H), 2,68 - 2,47 (m, 2H), 2,43 (d, >6,1 Hz, 2H), 2,25 -1,82 (m,

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5H), 1,58- 1,40 (m, 2H).

Síntese e caracterização do Exemplo 46:

((1-((1 r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3b]piridin-2il)metil)carbamato de fenila [0273] Uma solução consistindo em 2-((1 r,4r)-4-(2-(aminometil)iml· dazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)cido-hexil)acetonitrila (Intermediário 5, 300 mg, 0,725 mmol), trietilamina (440 mg, 4,35 mmol), carbonocloridato de fenila (136 mg, 0,870 mmol) e CH2CI2 (6 mL) foi agitada a 10°C durante 0,5 hora. A mistura reacional foi diluída com CH2CI2 (10 mL), lavada com água (10 mL), seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada até a secura. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa usando uma coluna Boston Green ODS 150 mm x 30 mm, 5 pm (eluente: 20% a 50% (v/v) de CH3CN e H₂O com NH4HCO3 10 mM) para produzir 0 composto do título (52 mg, 14% de rendimento) como um sólido branco. EM (ESI): massa calculada para C24H₂4N6O₂, 428,2; m/z encontrada, 429,2 [M+H]\ RMN de ¹H (400 MHz, DMSO-cfe): δ 11,90 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,49 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 7,43 -

7,35 (m, 2H), 7,25 - 7,18 (m, 1H), 7,11 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,76 - 6,70 (m, 1H), 4,70 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,64 - 4,51 (m, 1H), 2,59 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,43 - 2,31 (m, 2H), 2,06 - 1,92 (m, 5H), 1,48 - 1,33 (m, 2H).

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Síntese e caracterização do Exemplo 47:

2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclO“hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4_;5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-((1S.4S)-4-hidroxiciclo-hexil)acetamida

[0274] Uma solução de 2-(1-((1 r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-1,6di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetato de sódio (Intermediário 4, 200 mg, 0,557 mmol), (1S,4S)-4-aminociclo-hexanol (64,1 mg, 0,557 mmol), PyBrOP (311 mg, 0,668 mmol), DIPEA (144 mg, 1,11 mmol) e DMF (10 mL) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi bruscamente arrefecida com 20 mL de água e extraída com EtOAc (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgSCU anidro e concentradas até a secura. O resíduo foi purificado por HPLC básica preparativa usando uma coluna DuraShell 150 mm x 25 mm, 5 pm (eluente: 11% a 41% (v/v) de CH3CN e H2O com NH3 0,05%) para produzir 0 composto do título (29 mg, 12% de rendimento) como um sólido branco. EM (ESI): massa calculada para C24H30N6O2, 434,2; m/z encontrada, 435,2 [M+H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, DMSO-cfe): õ 11,82 (br s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,28 - 8,18 (m, 1H),

7,41 - 7,46 (m, 1H), 6,71 - 6,65 (m, 1H), 4,43 - 4,40 (m, 1H), 3,96 - 3,54 (m, 2H), 3,70 - 3,54 (m, 2H), 2,60 - 2,55 (m, 3H), 2,40 - 2,25 (m, 2H), 2,07 - 1,89 (m, 5H), 1,67 - 1,54 (m, 4H), 1,52 - 1,42 (m, 4H), 1,41 - 1,28 (m, 2H).

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Síntese e caracterização do Exemplo 48:

N-Benzil-2-(1-((1r,4r)-4-(danometH)ciclo-hexH)1 .e-di-hldroimidazoM-.S-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetamida [0275] Etapa A: N-Benzil~2~(1-((1r,4r)~4~(cianometil)ciclo~hexil)-6(fenilsulfonil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)aceta mida. Uma mistura de 2-(1-((1 r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-6-(fenilsul·fonil)~ 1 ,6-di-hldroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetato de etila (Intermediário 3, 65 mg, 0,13 mmol), fenilmetanamina (133 mg, 1,24 mmol) e NH4NO3 (26 mg, 0,33 mmol) foi aquecida a 65°C durante 25 h. A mistura foi purificada por cromatografia em coluna rápida (20 a 100% de EtOAc em heptanos, em seguida, com MeOH a 10% em CH2CI2) para produzir 0 composto do título (67 mg, 92%) como um sólido castanho claro. EM (ESI): massa calculada para C31H30N6O3S, 566,2; m/z encontrada, 567,2 [M+H]⁺. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3): δ 8,80 (s, 1H),

8,25 - 8,20 (m, 2H), 7,85 (d, J-4,0 Hz, 1H), 7,59 - 7,42 (m, 3H), 7,28 7,16 (m, 5H), 6,83 (d, J=4,0 Hz, 1H), 4,41 (d, J=6,1 Hz, 2H), 3,99 (s, 2H),

2,41 (d, J-6,57 Hz, 2H), 2,18 - 2,10 (m, 2H), 2,05 (s, 2H), 1,98 (br s, 2H),

1,81 (brs, 2H), 1,51 - 1,38 (m, 2H).

[0276] Etapa B: N-Benzil-2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-1,6di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetamida. Uma solução de N~benzil~2~(1 -((1 r,4r)-4-(cianometil)ciclo~hexil)-6-(fenilsulfonll)-1,6-di~ hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3b]piridin-2-il)acetamida (75 mg, 0,13 mmol) em THF (1 mL) e MeOH (1 mL) foi tratada com NaOH 3 N (0,10 mL, 0,30 mmol) de um dia para 0 outro à temperatura ambiente. Após a remoção dos solventes sob vácuo, 0 resíduo foi purificado por RP-HPLC

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195/427 (10 a 90% de ChhCN em H2O, TFA a 0,1%) para produzir 0 composto do título como um sal de TFA. Este material foi dissolvido em MeOH e passou através de uma coluna de StratoSpheres SPE PL-HCO3 MPResina (um cartucho sequestrante de ácido de extração em fase sólida) para remover 0 TFA para produzir 0 composto do título (32 mg, 56%) como um sólido esbranquiçado. EM (ESI): massa calculada para C25H26N6O, 426,2; m/z encontrada, 427,2 [M+H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, CDCh) õ = 11,25 (br s, 1H), 8,60 (br s, 1H), 8,00 (br s, 1H), 7,48 - 7,41 (m, 1H), 7,30-7,17 (m,5H), 6,73 (d, >2,0 Hz, 1H),4,66 (brs, 1H),4,47 (d, J=6,1 Hz, 2H), 4,08 (s, 2H), 2,54 (br s, 2H), 2,42 (d, >6,6 Hz, 2H),

2,21 - 2,12 (m,2H), 2,12-1,94 (m, 1H), 1,93-1,77 (m, 2H), 1,56-1,37 (m, 2H).

Síntese e caracterização do Exemplo 49:

2-((1 r,4r)-4-(2-(2-Oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (eH)-il)ciclo-hexil)acetonitrila;

[0277] A uma solução de 2-(1-((1 r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-1,6di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetato de sódio (130 mg, 0,362 mmol) e pirrolidina (17 mg, 0,11 mmol) em DMF (1 mL) foram adicionados PyBOP (288 mg, 0,553 mmol) e DIPEA (0,125 mL, 0,724 mmol), e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 42 h. Após a remoção do DMF sob vácuo, 0 resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa para produzir as frações contendo 0 composto do título. Estas frações foram dissolvidas em n~BuOH. A essa solução adicionou-se NaHCOs (aquoso) e a camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com n-BuOH (2x) e EtOAc (1x).

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Os extratos orgânicos foram secos, filtrados, concentrados até à secura e purificados por cromatografia em coluna rápida para produzir o composto do titulo (8 mg, 6% de rendimento). EM (ESI): massa calculada para C22H26N6O, 390,2; m/z encontrada, 391,2 [M+H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, CD3OD) õ = 8,53 (s, 1H), 7,48 (d, J-3,5 Hz, 1H), 6,84 (d, J-3,5 Hz, 1H), 4,49 (br s, 1H), 4,26 - 4,20 (m, 2H), 3,70 (t, J-6,6 Hz, 2H), 3,47 (t, J=7,1 Hz, 2H), 2,65 - 2,48 (m, 4H), 2,16 - 1,88 (m, 9H), 1,56 - 1,42 (m, 2H).

Síntese e caracterização do Exemplo 50: 2((1r,4r)-4(2-(3-hidróxi3fenilpirrolidinO1Carbonil)imidazo|'4,5-d^,|pir rolo[2,3- bl pirid in-1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila [0278] 1 ”((1 r,4r)-4-(cianometil)ciclOhexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-di-hidrolmidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxllato de etila (Intermediário 6, 100 mg, 0,203 mmol) foi misturado com 3-fenilpirrolin-3-ol (166 mg, 1,01 mmol) e aquecido a 80°C. Após 3 h, a mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em MEOH/THF/NaOH (1 M) (3 mL/3 ml) e foi aquecido a 80°C durante 1 h. A reação foi concentrada até a secura e particionada entre CH2CI2 e H2O (10 mL/10 ml). A camada orgânica foi concentrada até a secura e purificada por cromatografia em coluna rápida (10% de MeOH em CH2CI2) para produzir 0 composto do titulo (12 mg, 12% de rendimento). EM (ESI): massa calculada para C27H28N6O2, 468,2; m/z encontrada, 469,3 [M*H]⁺. RMN de ¹H (500 MHz, CDCh): δ 12,82 - 12,41 (m, 1H), 8,74 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,73 -

7,32 (m, 6H), 6,98 - 6,68 (m, 1H), 5,18 - 4,89 (m, 1H), 4,46 - 3,77 (m, 4H), 2,59 - 1,89 (m, 12H), 1,59 - 1,40 (m, 2H).

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Síntese e caracterização do Exemplo 51:

2-((1 r,4r)-4-(2-(2“Aminopirlmidin-5-il)imidazo[4,5-dlpirrolo[2,3-b]piridin1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila

[0279] Uma solução de 2-((1 r,4r)-4-((5~nitro-1-(fenilsulfonil)-l H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino)ciclo-hexil)acetonitrila (Intermediário 1, 220 mg, 0,501 mmol), 2-arninopirírnidino-5-carbaldeído (185 mg, 1,50 mmol), ditionito de sódio (261 mg, 1,50 mmol), DMSO (2,5 mL) e água (0,15 mL) foi aquecida a 100°C durante 3 horas. Água (20 ml) foi adicionada, o que causou a formação de um precipitado, e foi filtrada para coletar o precipitado. O precipitado foi recristalizado a partir de 10% de acetona/ChbCL para produzir um produto cru (200 mg). Este material foi dissolvido em MEOH/THF/NaOH (1 M) (3 mL/3 ml) e foi aquecido a 80°C durante 1 h. A reação foi concentrada até a secura e particionada entre CH2CI2 e H2O (10 mL/10 mL). A camada orgânica foi concentrada até a secura e purificada por cromatografia em coluna rápida para produzir 0 composto do título (40 mg, 21% de rendimento). EM (ESI): massa calculada para C20H20N8, 372,2; m/z encontrada, 373,2 [M+H]⁺. RMN de ¹H (500 MHz, DMSO-cfe): δ 11,96 (s, 1H), 8,80 - 8,38 (m, 3H),

7,52 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,26 - 7,04 (m, 2H), 6,77 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 4,54-4,15 (m, 1H), 2,63-2,35 (m, 4H), 2,24- 1,85 (m, 5H), 1,52-1,24 (m, 2H).

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Síntese e caracterização do Exemplo 52:

2(1~((1r,4r)~4~(Cianometil)ciclo~hexil)1,6-di-hidroimidazo[4_;5d]pir~ rolo[2,3- bl pirid in-2-i l)-N-(( 1 s,3r,5R.7S)-3-hidroxiadamantan-1 -iDacetamida

[0280] Uma solução de 2-(1-((1 r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-1,6di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetato de sódio (Intermediário 4, 200 mg, 0,557 mmol), cloridrato de (1S,3R,5R,7S)-3-aminoa~ damantan-1-ol (113 mg, 0,557 mmol), DIPEA (144 mg, 1,11 mmol) e DMF (5 mL) foi agitada a 0°C durante 1 h. Em seguida, PyBrOP (311 mg, 0,668 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A reação foi bruscamente arrefecida com 10 mL de água e foi purificada por HPLC básica preparativa usando uma coluna Kromasil 150 mm x 25 mm, 10 pm (eluente: água (0,05% de hidróxido de amônia v/v)-ACN de 22% a 32% v/v) para produzir o composto do título (30,1 mg, 11% de rendimento) como um sólido branco. EM (ESI): massa calculada para C28H34N6O2, 486,3; m/z encontrada, 487,3 [M+H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, DMSO-cfe): δ 11,84 (br s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,93 (br s, 1H), 7,47 - 7,44 (m, 1H), 6,72 - 6,68 (m, 1H), 4,51 (s, 1H), 4,49 - 4,39 (m, 1H), 3,93 (br s, 2H), 2,61 (d, J =

5,6 Hz, 2H), 2,41 - 2,28 (m, 2H), 2,12 (br s, 2H), 2,05 - 1,92 (m, 5H), 1,89 - 1,77 (m, 6H), 1,58 - 1,34 (m, 8H).

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Síntese e caracterização do Exemplo 53:

2-((1 r,4r)-4-(2-(2“Aminopirimidin-4-il)imidazo[4,5-d]pírrolo[2,3-blpíridín1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila [0281] Etapa A: 2-((1 r,4r)-4-(2-(2-(Metiltio)pirimidin-4-il)imídazo[4,5d]pirrolo[2₅3~b]piridin~1 (6H)~il)ciclo~hexil)acetonitrila. Uma solução de 2((1 r,4r)-4-((5-nitro-1 -(fenilsulfonil)-l H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino)ciclo-hexil)acetonitrila (Intermediário 1,400 mg, 1,00 mmol), 2-(metiltio)pírimidino-4~carbaldeído (463 mg, 3,00 mmol), ditionito de sódio (523 mg, 3,00 mmol), DMSO (2,5 mL) e água (0,15 mL) foi aquecida a 100°C durante 3 horas. Água (20 ml) foi adicionada, o que causou a formação de um precipitado, e foi filtrada para coletar o precipitado. O precipitado foi recristalizado a partir de 10% de acetona/ChhCL para produzir um produto cru (200 mg). Este material foi dissolvido em MEOH/THF/NaOH (1 M) (3 mL/3 ml) e foi aquecido a 80°C durante 1 h. A reação foi concentrada até a secura e particionada entre CH2CI2 e H2O (10 mL/10 mL). A camada orgânica foi concentrada até a secura e purificada por cromatografia em coluna rápida para produzir 0 composto do título (40 mg, 21% de rendimento). EM (ESI): massa calculada para C21H21N7S, 403,2; m/z encontrada, 404,2 [M+H]⁺.

[0282] Etapa B: 2-((1r,4r)-4-(2-(2-Aminopirimidin-4-il)imidazo[4,5d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila. Uma solução de 2((1 r,4r)-4-(2-(2~(metiltio)pirimidin-4-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila (100 mg, 0,248 mmol) e ácido 3-clorobenzoperoxoico (85,5 mg, 0,496 mmol) em THF (10 mL) foi agitada durante 3 horas. Em seguida, NH4OH (5 M, 2 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 100°C durante 1 h. A reação foi concentrada até

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200/427 a secura e particionada entre CH2CI2/H2O (5 mL/5 mL). A camada orgânica foi concentrada até a secura e 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna rápida (10% de MeOH em CH2CI2) para produzir 0 composto do título (10 mg, 11% de rendimento). EM (ESI): massa calculada para C20H20N8, 372,2; m/z encontrada, 373,2 [M+H]⁺. RMN ¹H (400 MHz, CD3OD): δ 8,67 (s, 1H), 8,46 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,52 (d, J =

3,5 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 5,57 - 5,38 (m, 1H), 2,77 - 2,58 (m, 2H), 2,53 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,22 - 2,04 (m, 5H), 1,59- 1,39 (m, 2H).

Síntese e caracterização do Exemplo 54:

4-(2-( 1-((1 r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1.6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-blpiridin-2-il)acetamido)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxamida

HN [0283] A uma solução de 2-(1-((1 r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-1,6δί-ήίάη3ίηΊίά3ζο[4,5--ά]ρίηΌΐο[2,3·-ό]ρίπάίη--2·-ίΙ)3θβί3ΐο de sódio (Intermediário 4, 200 mg, 0,557 mmol), cloridrato de 4-aminobiciclo[2,2,1]heptano-1-carboxamida (106 mg, 0,557 mmol) e DIPEA (0,291 mL, 1,67 mmol) em DMF seco (5 mL) foi adicionado PyBrOP (285 mg, 0,612 mmol) a 0°C. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. A mistura foi bruscamente arrefecida com 10 mL de água e foi extraída com EtOAc (3 x 20 mL). Ambas as fases orgânica e aquosa foram concentradas para produzir 0 resíduo cru que foi purificado por HPLC básica preparativa usando uma coluna Xbridge Prep OBD C18 150 x 30 mm x 5 pm da Waters (eluente: 14% a 44% (v/v) de CH3CN e HzO com

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NHs 0,05%) para produzir o composto do título (36,3 mg, 13% de rendimento) como um sólido amarelo. EM (ESI): massa calculada para C26H₃iN7O_2! 473,3; m/z encontrada, 474,2 [M*H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, DMSO-cfe): δ 11,83 (br s, 1H), 8,53 - 8,46 (m, 2H), 7,48 - 7,44 (m, 1H), 7,07 (br s, 1H), 6,79 (br s, 1H), 6,70 (br s, 1H), 4,45 (br s, 1H), 3,96 (s, 2H), 2,62 - 2,57 (m, 2H), 2,40 - 2,28 (m, 2H), 2,09 -1,91 (m, 5H), 1,91 - 1,74 (m, 6H), 1,73-1,61 (m, 2H), 1,61-1,51 (m, 2H), 1,45 - 1,32 (m, 2H).

Síntese e caracterização do Exemplo 55: N-(4-(Cianometil)biciclo[2.2.1]heptan-1-il)-2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)cl· οΙο^οχΠ)-1,6^Η^ωίπ·ΐίά3ζο[4,5-ό1ρίπΌΐο[2,3-ό1ρίΓίάΙη-2-ΐΙ)3θ613ηΊΐό3

[0284] Etapa A: Ciclopentano~1,3-dicarboxilato de dimetila. Uma solução de ácido ciclopentano-1,3-dicarboxílico (70,0 g, 443 mmol) e metanol anidro (300 ml) foi resfriada até 0°C em um banho de água gelada. Ácido sulfúrico concentrado (14 mL) foi adicionado por gotejamento, mantendo a temperatura a < 15°C. Após a adição, a reação foi aquecida até 90°C e agitada de um dia para o outro. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada até a secura. A mistura foi diluída com MTBE (500 mL) e H2O (100 mL). A camada aquosa foi separada e extraída com MTBE (2 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução saturada de bicarbonate de sódio (2 x 100 ml), secos em MgSO4 anidro, filtrados e concentrados até a secura para produzir 0 composto do título (72,5 g, 88%) como um óleo amarelo pálido. RMN de ¹H (400 MHz, CDCI3) õ 3,65 (s, 6H), 2,84 - 2,72 (m, 2H), 2,26

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-2,17(m, 1H), 2,11 -2,02 (m, 1H), 1,96- 1,88 (m, 4H).

[0285] Etapa B: Biciclo[2,2,1]heptano-1,4-dicarboxilato de dimetila. /V-butiHitio (2,5 mL, 419,0 mmol) foi adicionado lentamente a uma solução de di-isopropilamina (152 mL, 1090 mmol) e THF anidro (1000 mL) a -78°C (gelo seco/acetona) sob N₂. Em seguida, a reação foi agitada durante 0,5 hora a 0°C antes de resfriar até -78°C. DMPU (404 mL, 3350 mmol) foi adicionado através de um funil de adição. Em seguida, uma solução de ciclopentano-1,3-dicarboxilato de dimetila (78,0 g, 419 mmol) e THF anidro (300 mL) foi adicionada lentamente através de um funil de adição. A reação foi aquecida até 0°C e agitada durante 30 minutos, em seguida resfriada até -78°C e tratada com uma solução de 1bromo 2-cloroetano (59,0 mL, 712 mmol) e THF anidro (200 mL). A reação foi deixada aquecer lentamente até a temperatura ambiente e foi agitada durante 12 horas à temperatura ambiente. A reação foi bruscamente arrefecida com solução saturada aquosa de cloreto de amônio (400 mL). A reação foi diluída com acetato de etila (500 ml), a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi adicionalmente extraída com acetato de etila (2 x 500 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavadaos com salmoura, secos em MgSO4 anidro, filtrados e concentrados até a secura. O resíduo foi filtrado através de um filtro de silica gel e lavado com acetato de etila (2000 mL). O filtrado foi concentrado até a secura e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida em coluna (éter de petróleo/acetato de etila, 30:1 a 20:1, eluição por gradiente) para produzir o composto do título (48,5 g, 54%) como um sólido branco. RMN de ¹H (400 MHz, CDCh): δ 3,69 (s, 6H), 2,08 - 1,99 (m, 4H), 1,91 (s, 2H), 1,73- 1,63 (m, 4H).

[0286] Etapa C: ácido 4-(metoxícarbonil)biciclo[2,2,1]heptano-1carboxílico. Uma solução de metanol (80 ml) de hidróxido de sódio (5,145 g, 128,6 mmol) foi adicionada lentamente a uma solução de biciclo[2,2,1]heptano-1,4-dicarboxilato de dimetila (27,3 g, 129 mmol) e

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THF (700 mL) a 0°C e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi concentrada até a secura e o resíduo foi triturado com MTBE (15 mL). O precipitado foi coletado por filtração, lavado com MTBE (5 mL) e dissolvido em 100 mL de H2O. A solução foi acidificada até 0 pH =4 com HCI 2 Μ. O precipitado foi coletado por filtração e seco sob vácuo para produzir 0 composto do título (13,0 g, 51,0%) como um sólido branco. O filtrado foi extraído com acetato de etila (3 x 75 ml) e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (50 mL), secos em MgSCl anidro, filtrados e concentrados até a secura para produzir uma segunda fração do composto do título (8,0 g, 31%) como um sólido branco. RMN de ¹H (400 MHz, DMSO-d₆) õ 12,21 (br s, 1H), 3,59 (s, 3H), 1,94 - 1,86 (m, 4H), 1,74 (s, 2H), 1,61 - 1,54 (m, 4H).

[0287] Etapa D: 4-(((Benzilóxi)carbonil)arnino)biciclo[2,2,1 jheptano1-carboxilato de metila Difenilfosforilazida (17,1 mL, 78,6 mmol) foi adicionada a uma solução de ácido 4-(metoxicarbonil)biciclo[2,2,1]heptano-1-carboxílico (13,0 g, 65,6 mmol), DIPEA (22,8 mL, 131 mmol) e toiueno anidro (200 mL) e a mistura de reação foi agitada a 110°C durante 2 horas. A reação foi resfriada até 50°C, e álcool benzílico (13,6 mL, 131 mmol) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada a 110°C de um dia para 0 outro. A reação foi concentrada até a secura, dissolvida em MTBE (250 mL) e lavada com H2O (150 mL). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com MTBE (2 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (100 mL), secos em MgSÜ4 anidro, filtrados e concentrados até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna rápida (éter de petróleo/acetato de etila, 10:1 a 5:1, gradiente de eluiçâo) para produzir um produto impuro (28,5 g) como um óleo amarelo pálido. O produto foi adicionalmente purificado por HPLC ácida preparativa usando uma coluna Phenomenex Synergi Max-RP de 250 x 50 mm x 10 pm (eluente:

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38% a 68% (v/v) CH3CN e HzO com 0,1% de TFA). As frações puras foram combinadas e os voláteis foram removidos sob vácuo. O resíduo foi diluído com H2O (80 mL), 0 pH da solução foi ajustado para pH ·· 8 com solução aquosa saturada de NaHCCh e a solução resultante foi extraída com CH2CI2 (3 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (75 mL), secos em MgSÜ4 anidro e concentrados até a secura para produzir 0 composto do título (17,3 g, 85%) como um óleo incolor. EM (ESI): massa calculada para C17H21NO4, 303,2; m/z encontrada, 303,9 [M+H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, DMSO-d6) õ 7,56 (br s, 1H), 7,37 - 7,30 (m, 5H), 4,97 (s, 2H), 3,58 (s, 3H), 1,90 1,80 (m, 6H), 1,65- 1,59 (m, 4H).

[0288] Etapa E: 4-((Terc-butoxicarbonil)amino)biciclo[2,2,1]heptano-1-carboxilato de metila Uma mistura de 4-(((benzilóxi)carbonil)amino)biciclo[2,2,1]heptano~1~carboxilato de metila (17 g, 56 mmol), dicarbonato de di-terc-butila (18,35 g, 84,06 mmol), MeOH (200 mL) e Pd/C úmido (4 g, 10% em peso, 50% de H2O) foi adicionada a um frasco de fundo redondo de 500 mL com um balão de hidrogênio (13 psi) e foi agitada à temperatura ambiente durante 72 horas. O catalisador foi removido por filtração e 0 filtrado foi concentrado até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em coluna (éter de petróleo/acetato de etila, gradiente de eluição de 20:1 a 1:1) para produzir 0 composto do título (12,0 g, 79,5%) como um sólido branco. RMN de ¹H (400 MHz, DMSO-d6) õ 7,04 (br s, 1H), 3,57 (s, 3H), 1,93 - 1,78 (m, 4H), 1,77 (s, 2H), 1,63 - 1,53 (m, 4H), 1,35 (s, 9H).

[0289] Etapa F ácido 4-((terc-butoxícarbonil)amíno)bíciclo[2,2,1] heptano-1-carboxílico. A uma solução de 4-((terc-butoxicarbonil)amino) biciclo[2,2,1]heptano-1-carboxilato de metila (5,0 g, 19 mmol), THF (40 mL) e MeOH (20 mL) foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio (1,0 M 46,4 mL, 46,4 mmol) à temperatura ambiente e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 24 horas. A reação foi

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205/427 concentrada até a secura e o resíduo foi diluído com H2O (20 mL), acidíficado até pH ~ 4 a 5 com HCI 2 M para produzir um precipitado. O precipitado foi dissolvido em 150 mL de acetato de etila, lavado com salmoura (45 mL), seco em Na^SCM anidro, filtrado e concentrado até a secura para produzir 0 composto do título (4,74 g, 100% de rendimento) como um sólido branco, que foi usado diretamente na etapa seguinte. RMN de ¹H (400 MHz, DMSO-ds) õ 12,06 (brs, 1H), 7,00 (brs, 1H), 1,87

- 1,73 (m, 6H), 1,58 - 1,50 (m, 4H), 1,35 (s, 9H).

[0290] Etapa G: (4-(Hidroximetil)biciclo[2,2,1]heptan-1-il)carbamato de terc-butila Uma solução de complexo de borano-tetra-hidrofurano (1,0 M, 37,1 mL, 37,1 mmol) foi adicionada lentamente a uma solução de ácido 4-((terc-butoxicarbonil)amino)biciclo[2,2,1 ]heptano-1 -carboxílico (4,74 g, 18,6 mmol) e THF anidro (50 mL) a 0°C sob uma atmosfera de nitrogênio. Após terminar a adição, a reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para 0 outro. Água (30 mL) foi adicionada lentamente à mistura e foi agitada durante mais 30 minutos. A reação foi concentrada até a secura e 0 resíduo foi diluído com acetato de etila (50 mL), lavado com H2O (15 mL) e salmoura (10 ml), seco em Na2SO4 anidro, filtrado e concentrado até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em coluna (éter de petróleo/acetato de etila, 2:1) para produzir 0 composto do título (4,0 g, 89% de rendimento) como um sólido branco. CCF (éter de petróleo/acetato de etila, 2:1), Rf ™ 0,5. RMN de ¹H (400 MHz, DMSO-d₆): 6,88 (brs, 1H), 4,38 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 3,36 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 1,73 (br s, 2H), 1,64 -1,49 (m, 4H), 1,42 (s, 2H), 1,39

- 1,33 (m, 9H), 1,25- 1,16 (m, 2H).

[0291] Etapa H: Metanossulfonato de (4-((terc-butoxicarbonil) amino)biciclo[2,2,1]heptan-1-il)metila. Piridina (2,7 mL, 33 mmol) foi adicionada a uma solução de (4-(hidroximetil)biciclo[2,2,1]heptan-1-il)carbamato de terc-butila (2,0 g, 8,3 mmol) e CH2CI2 anidro (30 mL). A reação foi resfriada até 0°C e cloreto de metanossulfonila (2,0 mL, 25,0

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206/427 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. A reação foi diluída com CH2CI2 (50 mL) e com água (30 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (15 mL), seca em MgSOu anidro, filtrada e concentrada até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em coluna (éter de petróleo/acetato de etila, gradiente de eluição de 5:1 a 1:1) para produzir 0 composto do título (2,58 g, 97%) como um sólido branco. CCF (éter de petróleo/acetato de etila, 1:1), Rf = 0,85. RMN de ¹H (400M Hz, CDCI3)

4,73 (br s, 1H), 4,21 (s, 2H), 2,98 (s, 3H), 1,93 - 1,90 (m, 2H), 1,78 -1,62 (m, 6H), 1,53- 1,34 (m, 11H).

[0292] Etapa I: (4-(Cianometil)biciclo[2,2,1]heptan-1-il)carbamato de terc-butila. A uma solução de metanossulfonato de (4-((terc-butoxicarbonil)amino)biciclo[2,2,1]heptan-1-il)metila (2,58 g, 8,07 mmol) e DMSO (25 mL) foi adicionado cianeto de sódio (1,20 g, 24,5 mmol). A reação foi aquecida até 100°C e agitada durante 24 horas. A reação foi diluída com 50 mL de água e extraída com acetato de etila (3 x 40 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 mL), secos com Na2SO4, filtrados e concentrados até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em coluna (éter de petróleo/acetato de etila, 5:1) para produzir 0 composto do título (1,8 g, 89% de rendimento) como um sólido branco. RMN de ¹H (400 MHz, DMSOcfe): δ 7,00 (br s, 1H), 2,67 (s, 2H), 1,82 (br s, 2H), 1,69 - 1,52 (m, 6H),

1,47 - 1,40 (m, 2H), 1,37 (s, 9H).

[0293] Etapa J: cloridrato de 2-(4-aminobiciclo[2,2,1]heptan-1iÇacetonitrila. A uma suspensão de (4-(cianometil)biciclo[2,2,1]heptan1-il)carbamato de terc-butila (850 mg, 3,40 mmol) e acetato de etila (2 mL) a 0°C foi adicionada uma solução de HCI em acetato de etila (4,0 mL, 10 mL, 40 mmol). Após agitação à temperatura ambiente durante 2 horas, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida até a secura. O resíduo foi triturado com MTBE (5 mL) e a suspensão foi isolada por

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207/427 meio de filtração. A torta do filtro foi lavada com MTBE (1 mL) e seca sob pressão reduzida para produzir o composto do título (450 mg, 71%) como um sólido branco. EM (ESI): massa calculada para C9H14N2 150,12 m/z encontrada, 151,1 [M+H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8,59 (br,s, 3H), 2,78 (s, 2H), 1,90 - 1,77 (m, 2H), 1,74 - 1,62 (m, 4H), 1,60 (s, 2H), 1,56- 1,46 (m, 2H).

[0294] Etapa K: N-(4-(Cianometil)biciclo[2,2,1]heptan-1-il)-2-(1((1r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3b]piridin-2-il)acetamida. A uma solução de 2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetato de sódio (Intermediário 4, 300 mg, 0,835 mmol), cloridrato de 2-(4-amino~ biciclo[2,2,1 ]heptan-1 -il)acetonitrila (138 mg, 0,918 mmol) e DIPEA (0,291 mL, 1,67 mmol) em DMF seco (6 mL) foi adicionado PyBrOP (428 mg, 0,918 mmol) a 0°C. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 12 h. A mistura foi bruscamente arrefecida com 10 mL de água e foi extraída com EtOAc (3 x 20 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na₂SO4 anidro, filtradas e concentradas até a secura. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa usando uma coluna Xtimate Cis 150 x 25 mm x 5 pm (eluente: 23% a 33% (v/v) de CH3CN e H₂O com NH4HCO310 mM) e por CCF preparativa (diclorometano:metanol 15:1) para produzir 0 composto do título (36,6 mg, 9% de rendimento) como um sólido branco. EM (ESI): massa calculada para C27H31N7O, 469,3; m/z encontrada, 470,2 [M+H]⁺. RMN ¹H (400 MHz, CD3OD): δ 8,53 (s, 1H), 7,48 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,47 (br s, 1H), 4,07 - 4,02 (m, 2H), 2,63 (s, 2H), 2,61 -

2,50 (m, 4H), 2,18 - 1,98 (m, 7H), 1,94 - 1,84 (m, 2H), 1,82 (s, 2H), 1,79 -1,68 (m, 2H), 1,62- 1,43 (m, 4H).

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208/427

Síntese e caracterização do Exemplo 56:

2-((1 r,4r)-4-(2-(1 H~lmídazok2-il)imídazo[4,5-dlpãrrolor2,3-blpãridjn-1 (6H)

-il)ciclo-hexil)acetonitrila [0295] Etapa A. 2-((1r,4r)-4-(2“(1H“Emidazok2-il)“6“(fenHsulfonH)imk dazo[4,5~d]pirrolo[2,3~b]pind in~ 1 (6H)-il)ciclo-hexil)aceton itrila. A um frasco de micro-ondas de 20 mL foram adicionados 2-((1 r,4r)-4-((5-nitro1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3”b]piridin-4”il)amino)ciclo-hexil)acetonitrila (Intermediário 1, 215 mg, 0,489 mmol) e imidazol~2~carboxaldeído (123 mg, 1,25 mmol) como sólidos. DMSO (2,4 mL), MeOH (2,4 mL) e água destilada (1,2 mL) foram adicionados, resultando em uma mistura amarela. Hidrossulfito de sódio (282 mg, 1,62 mmol) foi adicionado como um sólido e o frasco foi selado. O frasco foi colocado em um bloco de aquecimento preaquecido a 100°C durante 2 h. A reação foi filtrada para coletar os sólidos, que foram analisados e demonstraram conter o produto e uma impureza principal. A reação foi purificada por cromatografia rápida em coluna para produzir o composto do título (47 mg, 20% de rendimento) como um sólido de cor castanha. EM (ESI): massa calculada para C25H23N7O2S, 485,2; m/z encontrada, 486,2 [M+H]⁺.

[0296] Etapa B: 2-((1 r,4r)-4-(2-(1 H-lmidazol-2-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclo-hexil)acetonitri!a. O composto do título foi preparado usando condições análogas àquelas descritas no Exemplo 1, Etapa B, usando 2-((fr;4r)-4-(2-(1H~imidazol~2~il)-6-(fenilsulfonil)iml· dazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila (215 mg, 0,49 mmol) ao invés de 2-(1-((1 r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N~(2-hidróxi-2

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209/427 metilpropil)acetamida, e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida em coluna (0 a 5% de Nhh 2 N em MeOH/EA, 12 CV) para produzir o composto do título (15 mg, 45% de rendimento). EM (ESI): massa calculada para C19H19N7, 345,2; m/z encontrada, 346,2 [M+H]⁺. RMN de ¹H (500 MHz, DMSO-cfe): õ 13,20 (s, 1H), 12,00 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,53 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 7,40 - 7,18 (m, 2H), 6,81 (dd, J = 3,6, 1,9 Hz, 1H),

6,34 (s, 1H), 2,62 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,58-2,43 (m, 2H), 2,14 - 1,91 (m, 5H), 1,49-1,31 (m, 2H).

Síntese e caracterização do Exemplo 57: 2(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6-di-h!droimidazo|^,4,5d'|pirrolo[2,3-blpiridin-2-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetarnida

R F [0297] PyBrOP (311 mg de, 0,670 mmol) foi adicionado a uma solução a 0°C (gelo/água) consistindo em 2-(1-((1r,4r)-4-(cianometn)ciclohexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetato de sódio (Intermediário 4, 200 mg, 0,560 mmol), 2,2,2-trifluoroetilamina (55 mg, 0,56 mmol), N,N-dHSopropiletílamina (144 mg, 1,11 mmol) e dimetilformamida (10 mL). A mistura foi agitada de um dia para 0 outro com aquecimento gradual até a temperatura ambiente antes de ser bruscamente arrefecida com H2O (10 mL) e extraída com acetato de etila (20 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram secos em Na₂SO4 anidro, filtrados e concentrados até a secura sob pressão reduzida e purificados por HPLC preparativa usando uma coluna DuraShell 150 mm x 25 mm, 5 pm (eluente: 20% a 50% (v/v) de CH3CN e K₂O com NH3 0,05%) para produzir 0 produto puro. O produto foi liofilizado até a secura para produzir 0 composto do título (14 mg, 6%) como um sólido branco. LCMS

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210/427 (ESI): Rt ™ 3,55 min, massa calculada para C20H21F3N6O: 418,17 m/z, encontrado 419,1 [Μ+Hp. LC analítica de fase reversa-EM foi realizada usando uma coluna Phenomenex Luna-C18, 50 x 2 mm x 5 pm com uma vazão de 0,8 mL/min, eluindo com um gradiente de 0% a 85% de acetonitrila contendo 0,05% de TFA (solvente B) e água contendo TFA a 0,1% (solvente A). A composição eluente foi mantida a 100% de A durante 1 minuto, seguido pelo aumento até 60% de B ao longo de 4 minutos. O eluente foi adicionalmente aumentado até 85% de B ao longo de 2,5 minutos antes de retornar até 100% de A ao longo de 2 minutos. O tempo de teste total foi de 10 minutos. RMN de¹H (400 MHz, DMSO-de) δ 11,86 (br s, 1H), 9,03 - 8,95 (m, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,50 -

7,46 (m, 1H), 6,75-6,69 (m, 1H), 4,53 - 4,39 (m, 1H), 4,12 (s, 2H), 4,04 - 3,92 (m, 2H), 2,59 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,43 - 2,26 (m, 2H), 2,11 - 1,91 (m, 5H), 1,48- 1,30 (m, 2H).

Síntese e caracterização do Exemplo 58:

4-(2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclOhexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pir rolo[2,3-b]piridin-2-il)acetamido)biciclo[2.2.2]octano-1-carboxamida

[0298] Etapa A: (4-(Clorocarbonil)biciclo[2,2,2]octan-1-il)carbamato de terc-butila. Cloreto de oxalila (0,61 mL, 7,2 mmol) foi adicionado lentamente a uma solução de ácido 4-((terc-butoxicarbonil)amino)bicl·clo[2,2,2]octano-1-carboxílico (1,3 g, 4,8 mol) e CH₂Cl2 anidro (30 mL) a 0°C. Em seguida, 4 gotas de DMF foram adicionadas, e a reação foi agitada durante 1,5 hora a 0°C. A reação foi concentrada até a secura

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211/427 sob pressão reduzida para produzir o composto do título (1,36 g, 98% de rendimento) como um sólido branco, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

[0299] Etapa B: (4-Carbamoilbiciclo[2,2,2]octan-1-il)carbamato de terc-butila. (4-(Clorocarbonil)biciclo[2,2,2]octan-1-ii)carbamato de tercbutila (1,36 g, 4,73 mmol) e CH2CI2 anidro (40 mL) foi adicionado a um frasco de três gargalos de 100 mL e foi resfriado até 0°C (gelo/água). Gás amônia foi borbulhado na reação durante 25 minutos, e foi agitada durante 5 minutos à temperatura ambiente antes de diluir com água (20 mL). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (15 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (25 mL), salmoura (25 mL), secos em Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados até a secura para produzir 0 composto do títuio (260 mg, 20% de rendimento), que foi usado sem purificação adicional. RMN de ¹H (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,89 (br, s, 1H), 6,66 (br, s, 1H),

6,36 (br,s, 1H), 1,73- 1,59 (m, 12H), 1,32 (s, 9H).

[0300] Etapa C: Cloridrato de 4-aminobiciclo[2,2,2]octano-1-carboxamida. A uma solução de (4-carbamoiibicicio[2,2,2]octan-1-il)carbamato de terc-butila (260 mg, 0,969 mmol) em CH2CI2 (5 mL) foi adicionado HCI em acetato de etila (4 M, 4 mL) a 0°C, e ela foi agitada a 0°C durante 1 hora. A reação foi concentrada até a secura, dissolvida em água (5 mL) e iavada com acetato de etiia (5 mL x 2). A fase aquosa foi concentrada até a secura e liofilizada para produzir 0 composto do titulo (150 mg, 75% de rendimento) como um sólido branco. RMN de ^SH (400 MHz, DMSO-cfe): δ 8,23 (br s, 3H), 7,05 (br s, 1H), 6,82 (br s, 1H), 1,71 (brs, 12H).

[0301] Etapa D: 4-(2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexii)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetamido)biciclo[2.2.2]octano-1-carboxamida; Uma solução de 2-(1-((1r,4r)-4-(cianornetil)ciclohexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetato de sódio

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212/427 (Intermediário 4, 200 mg, 0,557 mmol), cloridrato de 4-aminobiciclo[2,2,2]octano-1-carboxamída (114 mg, 0,557 mmol) e DIPEA (0,291 mL, 1,67 mmol) em DMF seco (5 mL) foi adicionado PyBrOP (285 mg, 0,612 mmol) a 0°C. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 15 h. A mistura foi bruscamente arrefecida com 10 mL de água e foi extraída com EtOAc (3 x 20 mL). Ambas as fases orgânica e aquosa foram concentradas, e o resíduo resultante foi purificado por HPLC básica preparativa usando uma coluna Xbrídge Prep OBD Cis 150 x 30 mm x 5 pm da Waters (eluente: 14% a 44% (v/v) de MeOH e H2O com NH3 0,05%) para produzir 0 composto do título (39,5 mg, 14% de rendimento) como um sólido amarelo. EM (ESI): massa calculada para C27H33N7O2, 487,3; m/z encontrada, 488,2 [M+H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, DMSO-cfe): δ 11,83 (br s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,90 (br s, 1H), 7,48 -

7,44 (_m, 1H), 6,94 (br s, 1H), 6,74 - 6,67 (m, 2H), 4,41 (br s, 1H), 3,92 (s, 2H), 2,63 - 2,57 (m, 2H), 2,39 - 2,28 (m, 2H), 2,08 -1,91 (m, 5H), 1,90 -1,78 (m, 6H), 1,78 - 1,66 (m, 6H), 1,44 - 1,32 (m, 2H).

Síntese e caracterização do Exemplo 59:

2-(1-((1 r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo [2_;3-blpiridin-2-il)-N-(3-hídróxi-3-metilbutil)acetamida

HO [0302] Uma solução de 2-(1-((1 r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-1,6di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetato de sódio (Intermediário 4, 200 mg, 0,557 mmol), 4-amino-2-metilbutan~2~ol (57,4 mg, 0,557 mmol), PyBrOP (311 mg, 0,668 mmol), DIPEA (144 mg, 1,11 mmol) e DMF (10 mL) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para 0 outro. A mistura foi bruscamente arrefecida com 20 mL de água e extraída com EtOAc (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas

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213/427 foram secas em MgSÜ4 anidro e concentradas até a secura, O resíduo foi purificado por HPLC básica preparativa com o uso de uma coluna DuraShell de 150 mm x 25 pmm, 5 m (eluente: 8% a 38% (v/v) de CHhCN e H2O com NHh 0,05%) para produzir 0 composto do título (15,2 mg, 6% de rendimento) como um sólido branco. EM (ESI): massa calculada para C23H30N6O2, 422,2; m/z encontrada, 423,2 [M*H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, DMSO-cfe): δ 11,55 (br s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,01 - 7,53 (m, 1H), 7,47 - 7,41 (m, 1H), 6,76 - 6,71 (m, 1H), 4,59 - 4,48 (m, 1H), 4,05 -

3,97 (m, 1H), 3,98 (br s, 2H), 3,27 - 3,18 (m, 2H), 2,59 - 2,56 (m, 2H),

2,42 - 2,32 (m, 2H), 2,08 - 1,97 (m, 5H), 1,65 - 1,57 (m, 2H), 1,51-1,37 (m, 2H), 1,16-1,10 (m, 6H).

Síntese e caracterização do Exemplo 60:

2-((1 r,4r)-4-(2-(1 H-Pirazol-S-iDimidazoK^-dlpirroloRO-blpiridin-l (6H)il)ciclo-hexil)acetonitrila [0303] Etapa A: 2-((1 r,4r)-4-(6-(Fenilsulfonil)-2-(1 H-pirazoí-3-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]pirid in-1 (6H)-il)ciclo-hexil)aceton itrila. A um frasco de micro-ondas de 20 mL foram adicionados 2-((1 r,4r)-4~((5-nitro~ 1 -(fenilsulfonil)-l H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino)ciclo-hexil)acetonitrila (Intermediário 1, 150 mg, 0,341 mmol) e 1 H-pirazol-3-carbaldeído (54 mg, 0,56 mmol) como sólidos. DMSO (1,7 mL), MeOH (1,7 mL) e água destilada (0,9 mL) foram adicionados, resultando em uma mistura amarela. Hidrogenossulfito de sódio (134 mg, 0,770 mmol) foi adicionado como um sólido e 0 frasco foi selado. O frasco foi colocado em um bloco de aquecimento preaquecido a 100°C e foi aquecido durante 3 h. O frasco foi resfriado até a temperatura ambiente e a reação foi adicionada

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214/427 a 50 mL de água com agitação. Um sólido marrom se formou e foi coletado por filtração e foi seco de um dia para o outro. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em coluna para produzir o composto do título (84 mg, 51% de rendimento). EM (ESI): massa calculada para C25H23N7O2S, 485,57; m/z encontrada, 485,9 [M+H]⁺.

[0304] Etapa B: 2-((1 r,4r)-4-(2-(1 H-Pirazol-3-il)imldazo[4,5-d]pirroio[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila. O composto do título foi preparado usando condições análogas àquelas descritas no Exemplo 1, Etapa B, usando 2-((1 r,4r)-4-(6-(fenilsulfonil)-2-(1 H-pirazol-3-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila (84 mg, 0,17 mmol) ao invés de 2-(1-((1 r,4r)-4~(cianometil)ciclo~hexil)-6-(fenilsul~ fonil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(2-hidróxi-2metilpropil)acetamida, e 0 resíduo foi purificado por cromatografia rápida em coluna (0 a 10% de NH3 2 N em MeOH/DCM) para produzir 0 composto do título (21 mg, 35% de rendimento). EM (ESI): massa calculada para C19H19N7, 345,4; m/z encontrada, 345,9 [M+H]⁺. RMN de ¹H (500 MHz, CD3OD): õ 8,61 (s, 1H), 7,86 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J =

3,5 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 5,78 - 5,42 (m, 1H), 2,72 - 2,59 (m, 2H), 2,53 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,19 - 1,97 (m, 5H), 1,55- 1,37 (m, 2H).

Síntese e caracterização do Exemplo 61: (EZ)-N-((1“((1r,4r)“4“(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-dl pirrolo[2,3-blpiridin-2-il)metil)-N^!-hidróxi-isobutirimidamida [0305] Etapa A: Isobutiraldeído oxima. Uma mistura de isobutiraldeído (2,00 g, 27,7 mmol), cloridrato de hldroxilamina (5,78 g, 83,2 mmol), acetato de sódio (6,83 g, 83,2 mmol), etanol (100 mL) e água (20 mL)

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215/427 foi agitada a 70°C durante 10 h. EtOH foi removido sob pressão reduzida e água (20 mL) foi adicionada. A mistura foi extraída com acetato de etila (30 mL x 2). Os extratos combinados foram secos em Na₂SO4 anidro, filtrados e evaporados até a secura sob pressão reduzida para produzir o composto do título como um óleo incolor (2,00 g, 83% de rendimento, continha 30% de isômero). RMN de ¹H (400 MHz, CDCh) δ 7,38 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 2,56 - 2,45 (m, 1H), 1,09 (d, J = 7,2 Hz, 6H). Isômero: RMN de ¹H (400 MHz, CDCh) δ 6,54 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,27 - 3,16 (m, 1H), 1,07 (d, J = 6,4 Hz, 6H).

[0306] Etapa B: Cloreto de N-hidróxi-isobutirimidoíla. Uma mistura de isobutiraldeído oxima (2,0 g, 23 mmol), N-clorossuccinimida (6,1 g, 46 mmol) e DMF (20 mL) foi agitada durante 2 h a 10°C sob N2. Água (20 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila (20 mL). O extrato foi seco em Na2SO4 anidro, filtrado e evaporado até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna rápida (acetato de etila em éter de petróleo, 0 a 15%) para produzir o composto do título como um óleo incolor (1,0 g, 32%). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) õ 7,70 (s, 1H), 2,87 - 2,75 (m, 1H), 1,21 (d, J = 7,2 Hz, 6H).

[0307] Etapa C: (EZ)-N-((1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)-N'-hidróxi-isobutirimidamida. Uma solução de 2-((1 r,4r)-4-(2-(aminometil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)~il)ciclo~hexil)acetonitrila (Intermediário 5, 200 mg, 0,580 mmol), cloreto de N-hidróxi-isobutirimidoíla (71 mg, 0,58 mmol), trietilamina (0,243 mL, 1,74 mmol) e DMF (5 mL) foi agitada durante 2 h a 10°C. A reação foi concentrada até a secura e o resíduo foi lavado com acetonitrila (5 mL) por filtração para produzir o composto do título como um sólido branco (15 mg, 6%). O filtrado foi purificado por HPLC básica preparativa usando uma coluna Gemini 150 mm x 25 mm, 5 pm (eluente: 20% a 50% (v/v) de CH₃CN e H₂O com NH₃ 0,05%) e,

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216/427 em seguida, por HPLC ácida preparativa com uma coluna Phenomenex Gemini de 150 mm x 25 mm, 10 pm (eluente: 5% a 35% (v/v) de CH3CN e HCI aquoso (0,006 N). As frações puras da segunda purificação por HPLC foram coletadas, ajustadas até pH = 7 a 8 com solução aquosa de NaHCOs, e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O sólido branco precipitado foi filtrado, lavado com água (2 mL x 3) e liofilizado até a secura para produzir uma segunda porção do composto do título (40 mg, 17% de rendimento). EM (ESI): massa calculada para C21H27N7O, 393,23; m/z encontrada, 394,1 [M+H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, DMSO-cfe): δ 11,88 (s, 1H), 9,20 (br s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,47 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,23 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,74 -

4,59 (m, 3H), 2,89 - 2,80 (m, 1H), 2,60 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,42 - 2,25 (m, 2H), 2,07 - 1,87 (m, 5H), 1,56 - 1,42 (m, 2H), 1,00 (d, J = 6,4 Hz, 6H).

Síntese e caracterização do Exemplo 62:

2-(1-((1 r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6-di-h!droimidazo[4,5--d'|pirrolo [2,3-b] pi rid in-2-i l)-N-( 1 -isobutilpiperidin-4-il)acetamida [0308] Uma mistura de 2-( 1-((1 r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-6-(fenHsulfoniH)-1,6~dkhídroírrridazo[4,5~d]piirrolo[2,3-b]piridin~2-il)acetato de etila (Intermediário 3, 300 mg, 0,59 mmol) e 1-isobutilpiperidin-4-amina (976 mg, 5,93 mmol) foi aquecida a 125°C no micro-ondas durante 22 h. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente, e em seguida, 1,4dioxano (2,37 mL) e KOH 3N (1,58 mL) foram adicionados. O frasco foi aquecido a 80°C durante 2 h no microondas, e em seguida purificado por HPLC básica usando uma coluna Xbridge Prep OBD Cis 50 mm x 100 mm, 5 pm (eluente ™ 0 a 100% de solução aquosa de NH4OH/ACN

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217/427 (10 minutos)) para produzir o composto do título (111 mg de, 39% de rendimento). EM (ESI): massa calculada para C27H37N7O, 475,31; m/z encontrada, 476,3 [M+H]⁺. RMN de ¹H (500 MHz, CD3OD): δ 8,54 (s, 1H), 7,49 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,54 (s, 1H), 4,11 - 4,04 (m, 1H), 3,75 - 3,64 (m, 1H), 2,89 (d, J = 11,8 Hz, 2H), 2,63 -

2,54 (m, 3H), 2,19-1,78 (m, 13H), 1,69-1,44 (m, 4H), 0,97-0,88 (m, 7H).

Síntese e caracterização do Exemplo 63:

2-(( 1 r,4r)-4-(2-(2H-T etrazol-5-i I) im id azo[4,5-d] pi rrolo[2,3-b] pi rid in1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila

HN [0309] Etapa A: 2-((1 r,4r)-4-(6-(Fenilsulfonil)-2-(2H-tetrazol-5-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclo-hexil)aceton itrila. A um frasco de micro-ondas de 20 mL foi adicionado 2-((1 r,4r)-4-((5-nitro-1 (fenilsulfonil)-l H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino)ciclo~hexil)acetonitrila (Intermediário 1, 200 mg, 0,455 mmol) e 2H-tetrazol-5-carbaldeído (97 mg, 0,998 mmol) como sólidos. DMSO (2,2 mL), MeOH (2,2 mL) e água destilada (1,2 mL) foram todos adicionados, resultando em uma mistura amarela. Hidrossulfito de sódio (285 mg, 1,64 mmol) foi adicionado como um sólido e 0 frasco foi selado. O frasco foi colocado em um bloco de aquecimento a 100°C preaquecido por 4 h. A reação foi vertida em água, resultando em uma formação de precipitado, que foi filtrada para fornecer 0 composto do título (199 mg, 89% de rendimento) como um sólido de cor castanha, que foi usado sem purificação adicional. EM (ESI): massa calculada para C23H21N9O2S, 487,15; m/z encontrada,

488,2 [M*H]⁺.

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218/427 [0310] Etapa B: 2-((1 r,4r)-4-(2-(2H-Tetrazol-5-il)imidazo[4,5-d]pirroio[2,3“4zi]pindin~1 (6H)~H)cJclo~hexH)acetonítrna. O composto do título foi preparado usando condições análogas àquelas descritas no Exemplo 1, Etapa B, usando 2-((1 r,4r)-4-(6-(fenilsulfonil)-2-(2H-tetrazol-5-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitriIa (199 mg, 0,41 mmol) ao invés de 2-(1-((1 r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-6~(fenilsulfonil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(2-hidróxi-2metllpropil)acetamlda, e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida em coluna (0 a 30% de NFh 2 N em MeOH/EA) para produzir o composto do título (12 mg, 8% de rendimento). EM (ESI): massa calculada para Ci₇Hi₇N₉, 347,16; m/z encontrada, 348,2 [M+H]⁺. RMN de ¹H (500 MHz, CD3OD): õ 8,57 (s, 1H), 7,43 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 6,82 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 5,13-4,90 (m, 1H), 2,55-2,29 (m, 3H), 2,10-1,83 (m, 4H), 1,43-1,13 (m, 4H).

Síntese e caracterização do Exemplo 64: 2(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5d]pirrolo[2,3- bl pirid in-2-i D-N-í 1 H-pirazol-4-il)acetamida

HN [0311] A uma solução de 2-(1-((1 r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-1,6dl-hidroimldazo[4,5-d]pirrolo[2,3”b]piridin-2”il)acetato de sódio (Intermediário 4, 100 mg, 0,278 mmol) e 1 H-pirazol-4-amina (50,0 mg, 0,602 mmol) em DMF (1,2 mL) foram adicionados PyBrOP (217 mg, 0,417 mmol) e DIPEA (0,144 mL, 0,835 mmol) e a mesma foi agitada à temperatura ambiente de um dia para 0 outro. O DMF foi removido sob pressão reduzida e 0 resíduo foi purificado por cromatografia rápida em coluna e por HPLC de fase reversa para produzir 0 produto como 0 sal de TFA. Esse material foi dissolvido em MeOH 10% em CH2CI2 e passou

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219/427 através de uma coluna de 500 mg de carbonato SILICYCLE SPER66030B-03P (cartucho de extração de fase sólida de sequestrante de ácido SiliaBond) para remover o TFA para produzir o composto do título (37,0 mg, 33% de rendimento) como um sólido branco. EM (ESI): massa calculada para C21H22N8O, 402,19; m/z encontrada, 403,2 [M+H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, CD₃OD) δ = 8,55 (s, 1H), 7,92 (br s, 1H), 7,65 (br s, 1H), 7,48 (d, J-3,5 Hz, 1H), 6,83 (d, ..1=3,5 Hz, 1H), 4,59 (brs, 1H), 4,26 - 4,20 (m, 1H), 2,63 - 2,43 (m, 4H), 2,17 - 2,00 (m, 6H), 1,44 (q, J=11,8 Hz, 2H).

Síntese e caracterização do Exemplo 65:

2-( 1 -((1 r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5--d'|pirrolo [2_i3-b]píridin-2-il)-N-(4,4-dímetilciclo-hexil)acetamida [0312] Uma solução de 2-(1-((1 r,4r)-4-(clanometil)ciclo-hexil)-1,6dl·hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetato de sódio (Intermediário 4, 800 mg, 2,23 mmol), 4,4-dlmetilciclo-hexanamina (283 mg, 2,23 mmol) e DIPEA (575 mg, 4,45 mmol) em DMF seco (10 mL) foi agitada a 0°C durante 1 h. Em seguida, PyBrOP (1,25 g, 2,67 mmol) foi adicionado e agitado à temperatura ambiente de um dia para 0 outro. A mistura foi bruscamente arrefecida com 60 mL de água e extraída com CH2CI2 (3 x 80 mL). As fases orgânicas foram combinadas e concentradas até a secura. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa usando uma coluna DuraShell 150 mm x 25 mm, 5 pm (eluente: H2O (NH4HCO3 a 0,05%)-ACN de 28% a 58%, v/v) e por CCF preparativa (diclorometano:metanol = 12:1) para produzir 0 composto do título (135 mg, 13% de rendimento) como um sólido branco. EM (ESI): massa calculada para C26H34N6O, 446,28; m/z encontrada, 447,3 [M+H]⁺. RMN de Ή (400

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MHz, DMSO-cfe): δ 11,83 (br s, 1 Η), 8,49 (s, 1H), 8,21 (d, J 7,5 Hz, 1H), 7,48 - 7,44 (m, 1H), 6,72 - 6,69 (m, 1H), 4,48 (br s, 1H), 3,96 (s, 2H), 3,57 - 3,45 (m, 1H), 2,60 (d, J - 5,8 Hz, 2H), 2,43 - 2,27 (m, 2H), 2,09 - 1,93 (m, 5H), 1,67 - 1,58 (m, 2H), 1,47 - 1,32 (m, 6H), 1,28 - 1,16 (m, 2H), 0,91 (s, 3H), 0,89 (s, 3H).

Síntese e caracterização do Exemplo 66:

2-(1-((1 r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6-di-h!droimidazo[4,5d]pirrolo [2,3-bl pi ridin-2-i l)-N-( 1 -metilpiperidin-4-il)acetamida [0313] O composto do título (45 mg, 18% de rendimento) foi preparado usando condições análogas, conforme descrito no Exemplo 50, usando 1-metilpiperidin-4-amina em vez de 3-fenilpirrolin-3-ol. EM (ESI): massa calculada para C24H31N7O, 433,26; m/z encontrada, 434,2 [M+H]\ RMN de ¹H (500 MHz, CDCI3): õ 12,15-11,52 (m, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,39 (dd, J - 3,5, 1,9 Hz, 1H), 6,73 - 6,57 (m, 1H), 4,66 (s, 1H), 3,98 (s, 2H),3,80 - 3,60 (m, 1H), 2,90 - 2,60 (m, 4H), 2,34 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 2,22 - 1,96 (m, 12H), 1,84 - 1,78 (m, 2H), 1,50-1,41 (m, 2H).

Síntese e caracterização do Exemplo 67:

2-(( 1 r,4r)-4-(2-(2-( 1,1 -Dioxidotiomorfolino)-2-oxoetil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-blpiridin-1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila o

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221/427 [0314] A uma solução de 2-(1-((1 r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-1,6di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetato de sódio (Intermediário 4, 66 mg, 0,18 mmol), e 1,1-dióxido de tiomorfolina (63 mg, 0,37 mmol) em DMF (2 mL) foram adicionados PyBOP (190 mg, 0,37 mmol) e DIPEA (0,1 mL, 0,58 mmol) e isso foi agitado à temperatura ambiente durante 64 h. A reação foi concentrada até a secura e o resíduo foi purificado por HPLC em fase reversa preparativa usando uma coluna Pursuit XR_S5 Diphenyl 100 x 30 mm da Varian (eluente: 10 a 90% de ChhCN em H2O, TFA a 0,1%) para produzir 0 composto do título (20 mg, 19% de rendimento) como uma espuma. EM (ESI): massa calculada para C22H26N6O3S, 454,18; m/z encontrada, 455,3 [M*H]⁺. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ = 8,84 (s, 1H), 7,75 (d, J-3,5 Hz, 1H), 7,12 (d, >3,5 Hz, 1H), 4,62 (br s, 1H), 4,22 - 4,07 (m, 5H), 3,39 - 3,32 (m, 2H), 3,23 -

3,14 (m, 2H), 2,56 (d, J=6,1 Hz, 4H), 2,23 - 2,09 (m, 6H), 1,60 - 1,47 (m, 2H).

Síntese e caracterização do Exemplo 68:

2-( 1-((1 r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1 .e-di-hidroimidazoH^-dlpirrolo[2,3-blpiridin-2-il)-N-(4-(hidroximetil)benzil)acetamida

[0315] A uma solução de 2-(1-((1 r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-1,6di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetato de sódio (4,100 mg, 0,278 mmol) e (4~(aminometil)fenil)metanol (76 mg, 0,56 mmol) em DMF (1 mL) foram adicionados PyBOP (217 mg, 0,417 mmol) e DIPEA (0,144 mL, 0,835 mmol), e isso foi agitado à temperatura ambiente durante 87 h. Após a remoção do DMF sob vácuo, 0 resíduo foi purificado por cromatografia rápida em coluna e por HPLC de fase reversa para

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222/427 produzir o composto como o sal de TFA. Esse material foi dissolvido em MeOH 10% em CH2CI2, carregado em uma coluna de 500 mg de carbonato SILICYCLE SPE-R66030B-03P (cartucho de extração de fase sólida de sequestrante de ácido SiliaBond) para remover o TFA e foi eluído com MeOH 10% em CH2CI2 para produzir 0 composto do título (34 mg, 27% de rendimento) como um sólido branco. EM (ESI): massa calculada para C26H28N6O2, 456,23; m/z encontrada, 457,2 [M+H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, CDCI3) õ = 11,77 (br s, 1H), 8,53 (br s, 1H), 7,84 (br s, 1H), 7,49 (t, >2,8 Hz, 1H), 7,27-7,18 (m, 4H), 6,76 (brs, 1H), 4,92 (t, >12,1 Hz, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,42 (d, J=5,1 Hz, 2H), 4,11 (s, 2H), 2,64 - 2,47 (m, 2H), 2,42 (d, J=6,1 Hz, 2H), 2,25-2,14 (m, 2H), 2,14-2,02 (m, 2H), 2,00 - 1,81 (m, 2H), 1,59 - 1,44 (m, 2H).

Síntese e caracterização do Exemplo 69:

2-( 1-((1 r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6-di-hidroimidazo|'4,5-d'|pirrolo í2,3-b]piridin-2-il)-N-(ciclo-hexilrnetÍI)acetamida [0316] Uma solução de 2-(1-((1 r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-1,6di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetato de sódio (Intermediário 4, 1,00 g, 2,78 mmol), ciclo-hexilmetanamina (315 mg, 2,78 mmol), DIPEA (719 mg, 5,57 mmol) e DMF (10 mL) foi agitada a 0°C durante 1 h. Em seguida, PyBrOP (1,56 g, 3,34 mmol) foi adicionado e agitado à temperatura ambiente de um dia para 0 outro. A mistura foi bruscamente arrefecida com 10 mL de água e foi purificada por HPLC básica preparativa usando uma coluna Kromasil 150 mm x 25 mm, 10 pm (eluente: água (0,05% de hidróxido de amônia v/v)-ACN de 33% a 43% v/v) para produzir 0 composto do título (121 mg, 10% de rendimento) como um sólido branco. EM (ESI): massa calculada para

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C25H32N6O, 432,26; m/z encontrada, 433,2 [M+H]⁺. RMN de Ή (400 MHz, DMSO-cfe): õ 11,84 (br s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,28 - 8,21 (m, 1H),

7,48 - 7,44 (m, 1H), 6,73 - 6,67 (m, 1H), 4,54 - 4,42 (m, 1H), 3,99 (s, 2H),

2,98 - 2,91 (m, 2H), 2,58 (d, J - 6,0 Hz, 2H), 2,42 - 2,27 (m, 2H), 2,10 -

1,92 (m, 5H), 1,74 - 1,56 (m, 5H), 1,46 - 1,29 (m, 3H), 1,25 - 1,06 (m, 3H), 0,95-0,82 (m, 2H).

Síntese e caracterização do Exemplo 70:

-((1-(( 1 r,4r)-4-(Cianometil)clclo-hexil)-1,6-di-hidrolmidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)-3-fenilureia e seu sal de trifluoroacetato [0317] Etapa A: ((1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-6-(fenilsulfonil)~1,6-dl·hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)carbamato de terc-butila. Uma solução de 2-((1 r,4r)-4-((5-nitro-1 -(fenilsulfonil)-l Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino)ciclo-hexil)acetonitrila (Intermediário 1, 1,0 g, 2,3 mmol), (2-oxoetil)carbamato de terc-butila (0,82 g, 5,2 mmol), hidrossulfito de sódio (1,2 g, 5,7 mmol) em DMSO (3 mL), metanol (10 mL) e água (5 mL) foi agitada durante 15 h a 100°C em um recipiente fechado. A reação foi concentrada até a secura, e 0 resíduo foi dissolvido em água e CH2CI2. A camada orgânica combinada foi lavada com água e a fase aquosa foi re-extraída com CH2CI2. As fases orgânicas combinadas foram secas com Na2SÜ4 anidro, filtradas e concentradas até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna rápida para produzir 0 composto do título (750 mg, 60% de rendimento) como um sólido branco. EM (ESI): massa calculada para C28H32N6O4S, 548,22; m/z encontrada, 549,3 [M+H]⁺.

[0318] Etapa B: 2,2,2-Trifluoroacetato de 2-((1 r,4r)-4~(2-(Aminome

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224/427 til)-6-(fenilsulfonil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila. Uma solução de ((1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)”6” (fenilsulfonn)-1,6~di~hidro!midazo[4_i5~d]p!rrolo[2_i3~b]p!rid!n~2~il)me~ til)carbamato de terc-butila (72 mg, 0,13 mmol) e CH2CI2 (1 mL) foi tratada com TFA (0,10) à temperatura ambiente durante 3 h e concentrada sob vácuo até a secura para produzir 0 composto do título (73 mg, 99% de rendimento). EM (ESI): massa calculada para C23H24N6O2S, 448,17; m/z encontrada, 449,2 [M+H]⁺.

[0319] Etapa C: 1-((1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-drhídroimidazo[4,5”d]pirrolo[2,3”b]pjridjn”2”il)metH)--3--fenjlureia.

Uma solução de 2-((1 r,4r)-4-(2-(aminometil)~6~(fenilsulfonil)imidazo[4,5~ d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila (73 mg, 0,13 mmol), trietilamina (0,10 mL, 0,72 mmol) e isocianatobenzeno (60 mg, 0,50 mmol) em DMF (1,5 mL) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para 0 outro. A mistura de reação foi concentrada até a secura para produzir 0 composto de base livre, 1-((1-((1 r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-6-(fenilsulfonil)~1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3~b]piridin~2~ il)metil)-3-fenilureia. Esse composto de base livre foi purificado por cromatografia rápida em coluna para produzir 0 composto do título como seu sal de trifluoroacetato (50 mg, 68% de rendimento). RMN de ¹H (400 MHz, CDCh): δ 8,70 (s, 1H), 8,17 (d, J-7,6 Hz, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,80 (d, J-4,0 Hz, 1H), 7,57 - 7,48 (m, 1H), 7,48 - 7,39 (m, 2H), 7,25 (d, J~8_;59 Hz, 2H), 7,13 (t, J-7_;3 Hz, 2H), 6,91 (brt, J-6,6 Hz, 1H), 6,80 (br d, J~3,5 Hz, 1H), 6,76 (br s, 1H), 4,88 - 4,76 (m, 2H), 4,62 (br s, 1H),

2,34 (br d, J=5,1 Hz, 2H), 2,29 - 2,02 (m, 5H), 1,95 (br s, 2H), 1,48 -1,31 (m, 2H).

[0320] Etapa D: 1-((1-((1 r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6-di-hídroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)-3-fenilureia. Uma solução de 1-((1-((1 r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metíl)-3-fenilureia (50 mg,

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0,088 mmol) em THF (0,8 mL) e MeOH (0,8 mL) foi tratada com NaOH 3 M (0,8 0,24 mL) 3 à temperatura ambiente durante 3 h e ela foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em coluna (2 a 10% de MeOH em CH2CI2) para produzir 0 composto do título (30 mg, 80%) como um sólido branco. EM (ESI): massa calculada para C24H25N7O, 427,21; m/z encontrada, 428,3 [M+H]⁺. RMN de Ή (400 MHz, CDCI3) δ = 11,91 (br s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,44 (br s, 1H), 7,35 (br s, 1H), 7,31 - 7,20 (m, 2H), 7,09 (br s, 2H), 6,88 (br s, 1H), 6,59 (br s, 1H), 4,87 (br s, 2H), 4,55 (br s, 1H), 2,39 (br s, 2H), 2,25 (br s, 2H),

2,11 - 1,75 (m, 5H), 1,43 - 1,28 (m, 2H).

Síntese e caracterização do Exemplo 71:

2-(1-((1 r,4r)-4-(Cianometil)cido-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo [2,3-blpiridin-2-n)N-(2-metóxi-2-metilpropil)acetamida [0321] A uma solução de 2-(1-((1 r,4r)-4-(cianometil)dclo-hexil)-1,6di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetato de sódio (Intermediário 4, 65 mg, 0,18 mmol), e 2-metóxi-2-metilpropan-1-amina (50 mg, 0,36 mmol) em DMF (2 mL) foram adicionados PyBOP (150 mg, 0,30 mmol) e DIPEA (0,10 mL, 0,58 mmol) e ela foi agitada à temperatura ambiente durante 64 h. A reação foi concentrada até a secura e 0 resíduo foi purificado por HPLC em fase reversa preparativa usando uma coluna Pursuit XR_S5 Diphenyl 100 x 30 mm da Varian (eluente: 10 a 90% de CH3CN em H₂O, TFA a 0,1 %) para produzir 0 composto do título (23 mg, 24% de rendimento) como uma espuma. EM (ESI): massa calculada para C23H30N6O2, 422,24; m/z encontrada, 423,3 [M+H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, CD3OD) δ = 8,80 (s, 1H), 7,75 (d, >3,0 Hz, 1H), 7,10 (d,

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J-3,5 Hz, 1H), 4,68 (br s, 1H), 3,35 - 3,32 (m, 3H), 3,25 (s, 3H), 2,56 (d, J=6,1 Hz, 4H), 2,29 - 2,04 (m, 6H), 1,63 - 1,44 (m, 2H), 1,20 (s, 6H). Síntese e caracterização do Exemplo 72:

(Z*)-N^,--((1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclo--hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-dl pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metóxi)-3-metoxipropanimidamida; a estrutura sendo o isômero (Z) ou (E), e a notação (Z) e sua estrutura correspondente abaixo sendo escolhida arbitrariamente —o [0322] Etapa A: (Z)-N'-((1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-di-hidroimidazo[4_:5-d]pirrolo[2_:3-b]píridín-2-i!)rnetóxi)-3metoxipropanimidamida. Uma solução de 2-((1 r,4r)-4-(2-(clorometil)-6(fenilsulfonil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclo-hexil)ace~ tonitrila (Intermediário 8, 300 mg, 0,641 mmol), N'-hidróxi-3-metoxipropanimidamida (227 mg, 1,92 mmol), CS2CO3 (1,04 g, 3,21 mmol) e DMF (5 mL) foi agitada durante 18 h a 10°C. A reação foi concentrada até a secura para produzir 0 composto do título (1,6 g, 100% de rendimento), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. EM (ESI): massa calculada para C27H31N7O4S, 549,22; m/z encontrada, 550,1 [M+H]⁺.

[0323] Etapa B: (Z*)-N -((1-((1 r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metóxi)-3-metoxipropaniml· damida. O composto do título foi preparado usando condições análogas àquelas descritas no Exemplo 1, Etapa B, usando (Z)-N^s-((1~((1r,4r)~4~ (cianometil)ciclo-hexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-di-h!droimidazo[4,5-d]pirrolo [2,3”b]piridin-2”il)metóxi)-3-metoxipropanimidamida (1,6 g, 0,64 mmol, 22% de pureza) ao invés de 2-(1-((1 r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-6-(fe

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227/427 nHsulfonH)“1₅6“dkhídroimidazo[4,5”d]pirro^o[2,3”b]píndín”2”H)“N“(2”hk dr0xi-2-metilpropil)acetamida para produzir o composto do título (65 mg, 24% de rendimento), que foi purificado primeiro porcromatografia rápida em coluna (DCM:metanol = 100:0 a 85:15), e então purificado por HPLC preparativa usando uma coluna Gemini 150 mm x 25 mm, 5 pm (eluente: 17% a 47% (v/v) CH₃CN e H₂O com NH₃ a 0,05%) EM (ESI): massa calculada para C21H27N7O2, 409,22; m/z encontrada, 410,3 [M+H]⁺. EM (ESI): massa calculada para C2iH₂7N7O2, 409,5; m/z encontrada, 410,3 [M+H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, DMSO-cfe): õ 11,88 (s, 1H),

8,54 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,76 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,81 -

4,66 (m, 1H), 3,45 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,18 (s, 3H), 2,58 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 2,43 - 2,27 (m, 2H), 2,17 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,10 - 1,89 (m, 5H), 1,49- 1,33 (m, 2H).

Síntese e caracterização do Exemplo 73:

2-(( 1 r,4r)-4-(2-(2-(4-(Hidroximetil)piperidin-1 -il)-2-oxoetil)imidazo[4,5d]pirrolo[2,3b]piridin-1(6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila

HO—\ [0324] A uma solução de 2-(1-((1 r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-1,6di-hidroimidazop^S-djpirrolo^S-bjpiridin^-iDacetato de sódio (Intermediário 4, 65 mg, 0,18 mmol), e piperidin-4-ilmetanol (55 mg, 0,36 mmol) em DMF (2 mL) foram adicionados PyBOP (150 mg, 0,30 mmol) e DlPEA (0,10 mL, 0,58 mmol) e isso foi agitado à temperatura ambiente durante 64 h. A reação foi concentrada até a secura e 0 resíduo foi purificado por HPLC em fase reversa preparativa usando uma coluna Pursuit XR_S5 Diphenyl 100 x 30 mm da Varian (eluente: 10 a 90% de CH₃CN em H2O, TFA a 0,1%) para produzir 0 composto do título (11 mg, 11%

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228/427 de rendimento) como uma espuma. EM (ESi): massa calculada para C24H30N6O2, 434,24; m/z encontrada, 435,3 [M+H]\ RMN de ¹H (400 MHz, CD3OD) δ = 8,81 (d, >1,5 Hz, 1H), 7,75 (d, J-3,5 Hz, 1H), 7,13 7,07 (m, 1H), 4,66 - 4,48 (m, 2H), 4,32 (d, >6,1 Hz, 1H), 4,17 (br t, >13,4 Hz, 1H), 3,47 (d, >5,6 Hz, 1H), 3,36 - 3,24 (m, 2H), 2,78 (dq, >2,5, 12,6 Hz, 1H), 2,56 (d, >5,6 Hz, 4H), 2,25 - 2,08 (m, 6H), 1,99-

1,77 (m, 3H), 1,61 - 1,14 (m, 4H).

Síntese e caracterização do Exemplo 74: 2-(1-((1r_]4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-dlpirrolo[2,3b]piridin-2il)-N-(1H-pirazol--3--ll)acetamida

HN [0325] Etapa A: 2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)~6~(fenilsulfonil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(1 H-pirazol-3il)acetamida. O composto do título (383 mg, 70%) foi preparado de maneira análoga àquela descrita no Exemplo 1, Etapa A, usando 1H-pirazol-3-amina (465 mg, 5,48 mmol) em vez de 1-amino-2-metilpropan-2oi. EM (ESI): massa calculada para C27H26N8O3S, 542,2; m/z encontrada, 543,2 [M+H]⁺. RMN de ¹H (500 MHz, DMSO-d₆) δ 12,36 (s, 1H),

11,36 (s, 1H), 10,81 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,14 - 8,10 (m, 2H), 7,96 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,72 - 7,68 (m, 1H), 7,63 - 7,60 (m, 2H), 7,30 (s, 1H),

7,13 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 6,44-6,41 (m, 1H), 5,41 (s, 1H), 4,57 (s, 1H),

4,44 (s, 2H), 4,24 (s, 2H), 2,56 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,23 - 2,13 (m, 2H), 2,02 - 1,95 (m, 1H), 1,41-1,32 (m, 2H).

[0326] Etapa B: 2-(1-((1 r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1 ,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(1H-pirazol-3-il)acetamida. O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, Etapa B, usando 2-( 1-((1 r,4r)-4-(cianometii)cicio-hexii)-6-(fenilsulfonil)Petição 870190071581, de 26/07/2019, pág. 242/522

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I, 6-dkhidrojmidazo[4,5~d]pirro§o[2,3~b]pirjdin~2~H)-N-(1 H-pirazol-3il)acetamida (270 mg, 0,500 mmol) ao invés de 2-(1-((1 r, 4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)~6~(fenilsulfonil)-1,6~dl·hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3b]piridin-2-il)-N-(2-hidróxi-2-metilpropil)acetamida e foi purificado por HPLC básico usando uma coluna de HPLC Xbridge Prep OBD Cw 150 mm x 30 mm, 5 pm, com eluente de 5% de ACN/NH4OH (aq) (10 minutos) para produzir 0 composto do título (15 mg, 7%). EM (ESI): massa calculada para C21H22N8O, 402,5; m/z encontrada, 403,2 [M+H]⁺. RMN de ¹H (500 MHz, DMSO-de): δ 12,35 (s, 1H), 11,85 (s, 1H), 10,84 (s, 1H),

8,50 (s, 1H), 7,58 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,47 - 6,39 (m, 1H), 4,64 - 4,46 (m, 1H), 4,21 (s, 2H), 2,57 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 2,45 - 2,26 (m, 2H), 2,08 - 1,88 (m, 5H), 1,39 (q, J =

II, 7 Hz, 2H).

Síntese e caracterização do Exemplo 75: 2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1_]6-di-hidroimidazo[4,5-dlpirrolo[2,3b]piridin-2il)-N-(3,5-dimetilciclOhexil)acetamida [0327] A uma solução de 2-(1-((1 r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-1,6di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetato de sódio (200 mg, 0,557 mmol), 3,5-dimetilciclo-hexanamina (Intermediário 4, 70,8 mg, 0,557 mmol) e DIPEA (144 mg, 1,11 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado PyBOP (311 mg, 0,668 mmol) e ela foi agitada à temperatura ambiente de um dia para outro. A mistura foi vertida em água (60 mL) e extraída com CH2CI2 (4 X 80 mL). As fases orgânicas foram combinadas e concentradas até a secura. O resíduo foi purificado por HPLC básica preparativa usando uma coluna Gemini 150 mm x 25 mm, 10 pm Phenomenex (eluente: ACN em água (0,05% de NH4OH) de 40% a 70%,

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230/427 v/v) para produzir o composto do título (79 mg, 32% de rendimento) como um sólido branco. EM (ESI): massa calculada para C26H34N6O, 446,28; m/z encontrada, 447,2 [M*H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, DMSOds): δ 11,84 (brs, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,21 -8,19(m, 1H), 7,47- 7,46 (m, 1H), 6,71 (s, 1H), 4,54 - 4,41 (m, 1H), 4,07 - 3,99 (m, 1H), 3,95 (s, 1H),

3,65 - 3,40 (m, 1H), 2,60 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,44 - 2,26 (m, 2H), 2,11-

1,88 (m, 5H), 1,85 - 1,71 (m, 2H), 1,69 - 1,53 (m, 2H), 1,50 - 1,31 (m, 3H), 1,07 - 0,95 (m, 1H), 0,87 (t, J = 6,0 Hz, 6H), 0,84 - 0,73 (m, 1H), 0,62-0,44 (m, 1H).

Síntese e caracterização do Exemplo 76:

4-(4-( 1-((-] r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1.6-di-hidroimidazo[4,5-dlpirrolo[2,3-blpiridin-2-il)piperidin-1 -iDbenzonitrila

[0328] Etapa A: 4-(4-(1-((1 r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-di~hidroimidazo[4,5~d]pirrolo[2,3~b]piridin~2~il)pipendin~1 il)benzonitrila. Uma solução de 2-((1 r,4r)-4-((5-nitro-1 -(fenilsulfonil)-l Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino)ciclo-hexil)acetonitrila (Intermediário 1, 70 mg, 0,16 mmol), 4-(4-formilpiperidin~1~il)benzonitrila (69 mg, 0,32 mmol), hidrossulfito de sódio (82 mg, 0,40 mmol), DMSO (1 mL), metanol (1 mL) e água (0,5 ml) em um tubo selado foi aquecida a 100°C durante 16 h. Após 0 resfriamento à temperatura ambiente, a mistura foi extraída com EtOAc (3x) e CH2CI2 (2x). As camadas orgânicas foram combinadas, secas em MgSO4 anidro, filtradas e concentradas até a secura para produzir 0 composto do título (90 mg, 94% de rendimento),

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231/427 que foi usado na reação seguinte sem purificação adicional· EM (ESI): massa calculada para C34H33N7O2S, 603,24; m/z encontrada, 604,3 [M+H]⁺.

[0329] Etapa B: 4-(4-(1-((1 r,4r)-4-(Cianornetil)ciclo-hexH)-1,6-di-hidroímidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]pindin-2-il)píperidin-1 -ii)benzonitrila. Um mistura de reação de 4-(4-(1 ~((1r,4r)~4~(cianometii)ciclo-hexil)-6-(fenHsulfonH)”1₅6“drhídroimidazo[4,5”d]pjrro^o[2,3”b]píridín--2”iQpiperjdín--1 il)benzonitrila (90 mg, 0,15 mmol), solução aquosa de NaOH 3 M (0,12 mL, 0,36 mmol), pirrolidina (0,050 mL, 0,60 mmol), MeOH (1 mL) e THF (1 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna rápida (3 a 10% de MeOH em CH2CI2) para produzir 0 composto do título como um sólido branco (15 mg, 22% de rendimento). EM (ESI): massa calculada para C28H29N7, 463,25; m/z encontrada, 464,2 [M*H]⁺. RMN de Ή (400 MHz, CDCh) δ = 9,18 (br s, 1H), 8,77 (s, 1H), 7,54 -

7,50 (m, 2H), 7,39 - 7,36 (m, 1H), 6,94 - 6,91 (d, J=9,1 Hz, 2H), 6,72 -

6,70 (m, 1H), 4,39 (br s, 1H), 4,09 - 3,99 (m, 2H), 3,24 - 3,09 (m, 3H), 2,76 - 2,60 (m, 2H), 2,49 (d, J=6,1 Hz, 2H), 2,31 - 2,17 (m, 5H), 2,16 -

1,96 (m, 4H), 1,63 - 1,48 (m, 2H).

Síntese e caracterização do Exemplo 77: N-((1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]píridín-2-il)metil)benzenossulfonamida

[0330] Cloreto de benzenossulfonila (69,9 mg, 0,396 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma solução de 2-((1 r,4r)-4-(2-(aminome~

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232/427 til)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrna (Intermediário 5, 150 mg, 0,396 mmol, 91% de pureza), trietilamina (0,276 mL, 1,98 mmol) e CH2CI2 (5 mL) e foi agitada durante 30 minutos a 10°C. A reação foi diluída com CH2CI2 (10 mL), lavada com água (10 mL), seca com Na2SÜ4 anidro, filtrada e concentrada até a secura. O resíduo foi purificado por CCF preparativa (eluente: ChbCFmetanok 10:1) para produzir 0 composto do título (60 mg, 33% de rendimento) como um sólido branco. EM (ESI): massa calculada para C23H24N6O2S, 448,17; m/z encontrada, 449,1 [M+Hf. RMN de ¹H (400 MHz, DMSO-de): δ 11,91 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,42 (br s, 1H), 7,90 - 7,84 (m, 2H), 7,71 -

7,56 (m, 3H), 7,48 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 4,66 -

4,52 (m, 1H), 4,36 (s, 2H), 2,60 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,42 - 2,24 (m, 2H),

2,11 - 1,88 (m, 5H), 1,48 - 1,30 (m, 2H).

Síntese e caracterização do Exemplo 78:

N-(( 1 S,4R)-Biciclo[2,2,1 lheptan-2-i 1)-2-( 1-((1 r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3--b'|piridin--2--il)acetamida [0331 ] A uma solução de 2-(1-((1 r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-1,6dl·hídroimidazo[4,5“d]pirrolo[2_i3“b]piridin“2“il)acetato de sódio (Intermediário 4, 100 mg, 0,278 mmol) e (1S,4R)-biciclo[2,2,1]heptan-2-amina (82,2 mg, 0,557 mmol) em DMF (0,8 mL) foram adicionados PyBOP (217 mg, 0,417 mmol) e DIPEA (0,192 mL, 1,11 mmol) e isso foi agitado à temperatura ambiente durante 42 h. A reação foi concentrada até a secura e 0 resíduo foi purificado por cromatografia rápida em coluna (coluna de 12 g de silica gel, 30 a 100% de EtOAc em heptanos, e em seguida, 10% de MeOH em DCM) e por HPLC ácida de fase reversa,

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233/427 usando uma coluna Pursuit XR 5 Diphenyi 100 x 30 mm da Varian (eiuente: 10 a 90% de ChhCN em H2O, TFA a 0,1%) para produzir o sal de TFA. Esse material foi dissolvido em MeOH 10% em CH2CI2 e passou através de uma coluna de 500 mg de carbonato SILJCYCLE SPER66030B-03P (cartucho de extração de fase sólida de sequestrante de ácido SiliaBond) para remover 0 TFA e foi eluído com MeOH 10% em CH2CI2 para produzir 0 composto do título (61 mg, 51% de rendimento) como um sólido branco. EM (ESI): massa calculada para C25H30N6O, 430,25; m/z encontrada, 431,3 [M+H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, CDCI3) δ = 11,90 (br s, 1H), 8,81 (s, 1H), 7,61 (br s, 1H), 7,52 (br s, 1H), 6,76 (d, J-3,0 Hz, 1H), 4,74 (br s, 1H), 4,18 - 3,99 (m, 2H), 2,71 -2,48 (m, 1H),

2,46 - 2,35 (m, 3H), 2,31 - 1,95 (m, 9H), 1,58 - 1,22 (m, 7H), 1,18 -1,05 (m, 1H), 0,75 (td, J=3,6, 13,0 Hz, 1H).

Síntese e caracterização do Exemplo 79: 2-(1-((1r_]4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4_i5-d]pirrolo[2,3b]piridin-2--il)N--(4--(difluorometóxi)benzil)acetamida

[0332] Etapa A: 2~(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclo~hexil)6(fenilsulfo“ nil)1,6-dihidroimidazo[4,5d]pirrolo[2,3b]piridin2il)-N(4(difluorome tóxi)benzil)acetamida. O composto do título (90 mg, 71%) foi preparado usando uma condição análoga àquela descrita no Exemplo 48, etapa A, usando 0 Intermediário 3 (100 mg, 0,200 mmol) e N-(4-(difluorometóxi)benzilamina (312 mg, 1,80 mmol) ao invés de fenilmetanamina. EM (ESI): massa calculada para C32H30F2N6O4S, 632,2; m/z encontrada,

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633,2 [M+H]⁺.

[0333] Etapa B: 2-(1 -((1 r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6-dkhidrok midazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(4-(difluoromet0xi)benzil)aceta~ mida. O composto do título (53 mg, 75%) foi preparado usando condições análogas às descritas no Exemplo 48, Etapa B, usando 2-(1((1R,4R)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-6-(fenilsulfonil)~1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(4-(difluorometóxi)benzil)acetamida (90 mg, 0,14 mmol) ao invés de N-benzil-2-(1-((1R,4R)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3b]piridin-2-il)acetamida. A purificação foi realizada por HPLC de fase reversa usando uma coluna Pursuit XR_S5 Diphenyl 100 x 30 mm da Varian (eluente: 10 a 90% de CH₃CN e H₂O, a 0,1% de TFA). EM (ESI): massa calculada para C26H26F2NsO2, 492,21; m/z encontrada, 493,2 [M+H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, CD₃OD) õ = 8,53 (s, 1H), 7,47 (d, >3.5 Hz, 1H),

7,36 (d, >8,5 Hz, 2H), 7,10 (d, >8.6 Hz, 2H), 6,82 (d, >3,6 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 4,44 (br s, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,12 (s, 2H), 2,62 - 2,48 (m, 2H), 2,50 (d, >6,1 Hz, 2H), 2,09 - 1,97 (m, 5H), 1,44 - 1,28 (m, 2H). Síntese e caracterização do Exemplo 80:

-((1 r,4r)-4“(Cianometil)ciclo-hexil)-N-((3-hidroxioxetan-3-il)metil)-1,6dl·hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxamida [0334] O composto do título (37 mg, 45% rendimento) foi preparado usando 0 Intermediário 6 e condições análogas às descritas no Exemplo 50, Etapa A, e usando 3-(aminometil)oxetan-3-ol ao invés de 3-fenilpirrolin-3-ol. EM (ESI): massa calculada para C21H24N6O3, 408,19; m/z encontrada, 409,2 [M+H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, CDCI3): δ 10,40 (s, 1H),

8,67 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,36 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 3,5 Hz,

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Η), 6,03 - 5,53 (m, 1 Η), 5,33 - 5,06 (m, 1 Η), 4,62 (d, J = 6,9 Hz, 2H),

4,55 - 4,38 (m, 2H), 3,86 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,66 - 2,42 (m, 2H), 2,35 (d, J - 6,6 Hz, 2H), 2,05 - 1,95 (m, 5H), 1,51-1,32 (m, 2H).

Síntese e caracterização do Exemplo 81:

2-((1 r,4r)-4-(2-(3“Metil-1H-pirazol-5-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-blpiridin1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila

Ν'

HN [0335] Etapa A: 2-((1 r,4r)-4-(2-(3-Metil-1 H-pirazol-5-il)-6-(fenilsuifonil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)il)ciclOhexil)acetonitrila. A um frasco de micro-ondas de 20 mL foram adicionados 2-((1 r,4r)-4~((5nitro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino)ciclo-hexil)acetonitrila (Intermediário 1,214 mg, 0,487 mmol) e S-metil-IH-pirazol-S-carbaldeido (120 mg, 1,09 mmol) como sólidos. DMSO (2,2 mL), MeOH (2,2 mL) e água destilada (1,1 mL) foram adicionados, resultando em uma mistura amarela. Hidrossulfito de sódio (298 mg, 1,71 mmol) foi adicionado como um sólido e o frasco foi selado. O frasco foi colocado em um bloco de aquecimento preaquecido a 100°C e aquecido durante 3 h. O frasco foi resfriado até a temperatura ambiente e foi adicionado a água (75 mL) sob vigorosa agitação, resultando em uma mistura tipo emulsão. A mistura foi filtrada através de um funil de frita de microporosidade para reter quaisquer sólidos. A torta do filtro foi enxaguada com água e seca ao ar de um dia para o outro e, em seguida, seca ainda mais sob alto vácuo durante 1 h para produzir o composto do título (238 mg, 97% de rendimento), que foi usado na reação seguinte sem purificação adicional. EM (ESI): massa calculada para C26H25N7O2S,

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499,18; m/z encontrada, 500,2 [M+H]⁺- RMN de ¹H (500 MHz, clorofórmio-d) δ 8,94 (s, 1H), 8,28 - 8,18 (m, 2H), 7,84 (d, J - 4,0 Hz, 1H), 7,60 -7,52 (m, 1H), 7,52-7,42 (m, 2H), 6,90 (d, J-4,1 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H),

5,66 (s, 1H), 2,50-2,33 (m, 7H), 2,05 (dt, J - 29,0, 12,9 Hz, 5H), 1,57-

1,39 (m, 2H).

[0336] Etapa B: 2-((1 r,4r)-4-(2-(3-Metil-1 H-pirazo!-5-il)imidazo[4,5d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-H)ciclo-hexH)acetonitrila. O composto do título foi preparado usando condições análogas àquelas descritas no Exemplo 1, Etapa B, usando 2-((1 r,4r)-4-(2-(3-metil-1 H-pirazol-5-il)-6(fenilsulfoníl)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)cíclo-hexil)acetonitrila (235 mg, 0,47 mmol) ao invés de 2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)cl· clo-hexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin2-il)-N-(2-hídróxi-2-metilpropil)acetamida, e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida em coluna (0 a 8% de NH3 2 N-MeOH/EA, 10CV) para produzir o composto do título (143 mg, 81%). EM (ESI): massa calculada para C20H21N7, 359,19; m/z encontrada, 360,2 [M+H]⁺. RMN de ¹H (500 MHz, DMSO-cfe): δ 13,03 (s, 1H), 11,91 (s, 1H), 8,60 (s, 1H),

7,50 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 6,82 - 6,72 (m, 1H), 6,64 (s, 1H), 5,90 - 5,57 (m, 1H), 2,60 (d, J - 6,0 Hz, 2H), 2,56 - 2,41 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,13 -

1,98 (m, 3H), 1,98 - 1,87 (m, 2H), 1,42 - 1,26 (m, 2H).

Síntese e caracterização do Exemplo 82: 4“Ciano-N-((1-((1r,4r)-4-(cianometil)cido-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)benzamida

[0337] HATU (155 mg, 0,409 mmol) foi adicionado a uma solução de cloridrato de 2~((1r,4r)~4~(2-(aminometil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3b]piridin-1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila (Intermediário 5, 150 mg, 0,409

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237/427 mmol, 94% de pureza), ácido 4-cianobenzoico (60,2 mg, 0,409 mmol), DIEA (0,356 mL, 2,04 mmol) e CH2CI2 (5 mL) e foi agitada durante 1 h a 10°C. A reação foi diluída com CH2CI2 (10 mL), lavada com água (10 mL) e concentrada até a secura. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa usando uma coluna Gemini 150 mm x 25 mm, 10 m Phenomenex (eluente: 30% a 60% (v/v) de CH3CN e H2O com NHs 0,05%) para produzir 0 composto do título (130 mg, 71% de rendimento) como um sólido branco. EM (ESI): massa calculada para C25H23N7O, 437,20; m/z encontrada, 438,2 [M+H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, DMSO-cfe): δ 11,89 (s, 1H), 9,47 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,47 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 4,93 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,69 - 4,56 (m, 1H), 2,57 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,43 - 2,28 (m, 2H), 2,06 - 1,84 (m, 5H), 1,43 - 1,27 (m, 2H).

Síntese e caracterização do Exemplo 83:

2-(1-((1 r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo [2,3-blpiridin-2-il)N-(tetra-hidro-2H-tiopiran-4il)acetamida [0338] Etapa A: 2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(tetra-hidro-2Htiopiran-4-il)acetamida. O composto do título foi preparado usando condições análogas às descritas no Exemplo 48, etapa A, usando tetra-hidro-2H-tiopiran-4-amina ao invés de fenilmetanamina para produzir 0 composto do título (85 mg, 75% de rendimento). EM (ESI): massa calculada para C29H32N6O3S2, 576,20; m/z encontrada, 577,2 [M+H]⁺.

[0339] Etapa B: 2-(1-((1 r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6-di-hidrol· midazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(tetra-hidro-2H-tiopiran~4~

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238/427 il)acetamida. O composto do título (30 mg, 47% de rendimento) foi preparado usando condições análogas àquelas descritas no Exemplo 1, Etapa B, usando 2-(1~((1r,4r)~4~(cianometil)ciclo-hexil)~6~(fenilsulfonil)-

1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(tetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)acetamida (85 mg, 0,15 mmol) ao invés de 2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-di~hidroimidazo[4,5~d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(2-hidróxi-2-metilpropil)acetamida. A purificação foi realizada por cromatografia em coluna rápida (coluna de silica gel de 12 g, 2 a 10% de MeOH em DCM) e, em seguida, HPLC de fase reversa, usando uma coluna Pursuit XR_S5 Diphenyl 100 x 30 mm da Varian (eluente: 5 a 95% de CH3CN em água, com TFA a 0,1%). As frações foram concentradas e dissolvidas em MeOH a 10% em DCM, passaram através de uma coluna de 500 mg de carbonato SILICYCLE SPE R66030B 03P para remover TFA e foram eluídas com 10% de MeOH em DCM. EM (ESI): massa calculada para CzsHzsNsOS, 436,20; m/z encontrada, 437,3 [M+H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, CDCI3) õ = 11,35 (br s, 1H), 8,79 (s, 1H), 7,69 (br s, 1H), 7,50 (t, J-2,8 Hz, 1H), 6,79 - 6,73 (m, 1H), 4,69 (br s, 1H), 4,03 (s, 2H), 3,89 - 3,75 (m, 1H), 2,76 - 2,53 (m, 5H), 2,43 (d, J-6,6 Hz, 2H), 2,27 - 1,98 (m, 7H), 1,90 (br s, 1H), 1,65 -

1,44 (_m, 4H).

Síntese e caracterização do Exemplo 84:

-í(1 r,4r)-4-(Cianometil)clclo-hexil)-N-(1 -metilpiperidin-4-il)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-dlpirrolo[2.3-blpiridina-2-carboxamida [0340] O composto do título (20 mg, 21% de rendimento) foi preparado usando 0 Intermediário 6 e condições análogas às descritas no

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Exemplo 50, Etapa A, usando 1-metilpiperidin-4-amina ao invés de 3fenilpirrolin-3-ol. EM (ESI): massa calculada para C23H29N7O, 419,24; m/z encontrada, 420,3 [M+H]⁺. RMN de Ή (500 MHz, CD3OD): õ 8,66 (s, 1H), 7,53 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 5,54-5,44 (m, 1H), 4,05 - 3,83 (m, 1H), 2,93 (d, J = 11,8 Hz, 2H), 2,71 - 2,50 (m, 4H),

2,37-2,19 (m, 5H), 2,18-1,99 (m, 7H), 1,82- 1,69 (m, 2H), 1,57-1,39 (m, 2H).

Síntese e caracterização do Exemplo 85: 2-(1-((1r,4r)-4-(Cianornetil)ciclQ-hexil)-1,6-dÍ-hidroimÍdazo[4.5-d]pírrolo[2,3b]piridin2il)-N-((1hidroxiciclopropil)metil)acetamida

HO [0341] Uma solução de 2-(1-((1 r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-1,6di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetato de sódio (Intermediário 4, 300 mg, 0,835 mmol), 1-(aminometil)ciclopropanol (72,7 mg, 0,835 mmol), DIPEA (216 mg, 1,67 mmol) e DMF (5 mL) foi agitada a 0°C durante 1 h. Em seguida, PyBrOP (467 mg, 1,00 mmol) foi adicionado e agitado à temperatura ambiente de um dia para 0 outro. A mistura foi bruscamente arrefecida com 10 mL de água e foi purificada por HPLC básica preparativa usando uma coluna Kromasil 150 mm x 25 mm, 10 pm (eluente: água (0,05% de hidróxido de amônia v/v)-ACN de 5% a 35% v/v) para produzir 0 composto do título (84 mg, 25% de rendimento) como um sólido branco. EM (ESI): massa calculada para C22H26N6O2, 406,21; m/z encontrada, 407,2 [M+H]3 RMN de ¹H (400 MHz, DMSO-cfe): õ 11,53 (br s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,03 - 7,93 (m, 1H),

7,44 - 7,40 (m, 1H), 6,74 - 6,71 (m, 1H), 5,04 (s, 1H), 4,58 - 4,49 (m, 1H), 4,02 (s, 2H), 3,29 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,55 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,45 2,31 (m, 2H), 2,10 - 1,97 (m, 5H), 1,50 - 1,37 (m, 2H), 0,62 - 0,55 (m,

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2H), 0,55-0,48 (m, 2H).

Síntese e caracterização do Exemplo 86:

N-((1~((1r,4r)~4~(CianometiÍ)cicÍo-hexiÍ)-1,6-di~hidroimidazo[4,5~dlpirrolo [2,3-b]piridin-2-il)metil)acetimidamida

HN [0342] Etapa A: N-((1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-6-(feni!sulfonil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)acetimidamida. Uma solução de 2-((1 r,4r)-4-(2-(clorometil)-6-(fenilsulfonil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3~b]piridin~1(6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila (Intermediário 8, 52 mg, 0,11 mmol), cloridrato de acetimidamida (21 mg, 0,22 mmol) e K2CO3 (49 mg, 0,36 mmol) em DMF (1,4 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 15 h. A reação foi filtrada para remover 0 sólido e 0 filtrado foi concentrado até secar. O resíduo foi particionado entre EtOAc e água. A fase orgânica foi coletada, seca em Na2SÜ4 anidro e concentrada até a secura para produzir 0 composto do título (47 mg, 86% de rendimento) como um sólido branco. EM (ESI): massa calculada para C25H27N7O2S, 489,19; m/z encontrada, 490,2 [M+H]⁺. EM (ESI): massa calculada para C25H27N7O2S, 489,6; m/z encontrada,

490,2 [M+H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, CDCh) δ = 8,82 (s, 1H), 8,23 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,83 (d, >4,0 Hz, 1H), 7,60 - 7,53 (m, 1H), 7,52 - 7,44 (m, 2H), 6,84 (d, >4,0 Hz, 1H), 4,56 - 4,52 (m, 3H), 2,41 (d, >6,57 Hz, 2H), 2,39 - 2,25 (m, 2H), 2,20 - 2,09 (m, 2H), 2,05 - 1,90 (m, 6H), 1,56 -

1,41 (m, 2H).

[0343] Etapa B: N-((1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)acetimidamida. Uma solução de N-(( 1 -((1 r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)~6~(fenilsulfonil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)acetimidamida (45 mg,

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0,092 mmol) em THF (1 mL) e MeOH (1 mL) foi tratada com solução aquosa de NaOH 3 N (0,15 mL, 0,45 mmol) à temperatura ambiente durante 18 h, e foi concentrada. O resíduo foi purificado através de HPLC de fase reversa (10 a 90% de CH₃CN em H₂O, 0,1% de TFA). As frações foram concentradas e o resíduo foi particionado entre NaHCO₃(aq) e n-BuOH (x 3). A camada orgânica foi seca (Na₂SO4), filtrada e concentrada até formar um sólido branco. Este sólido foi lavado com CH2CI2 e seco para produzir 0 composto do título (31 mg, 97% de rendimento). EM (ESI): massa calculada para C19H23N7, 349,20; m/z encontrada, 350,3 [M+H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, CD3OD) δ = 8,54 (s, 1H),

7,49 (d, J=3,5 Hz, 1H), 6,85 (d, J=3,5 Hz, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,51 (br s, 1H), 2,55 (d, J=6,1 Hz, 4H), 2,19-2,02 (m, 8H), 1,56- 1,42 (m, 2H). Síntese e caracterização do Exemplo 87:

2-((1 r,4r)-4-(2-(2-(4-Benzilpiperidin-1 -il)-2-oxoetil)imidazo[4,5-d]pirrolo R^-blpíridin-KeHl-iDciclo-hexiDacetonitríla e seu sal do ácido trifluoroacético [0344] Etapa A: 2-((1 r,4r)-4-(2-(2-(4-Benzilpiperidin-1-il)-2-oxoetil)~

6-(fenilsulfonil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila. O composto do título foi preparado usando condições análogas às descritas no Exemplo 48, Etapa A, usando 4-benzilpiperl·· dina no lugar de fenilmetanamina para produzir 0 composto do título (38 mg, 63% de rendimento). EM (ESI): massa calculada para CseHssNsCbS, 634,27: m/z encontrada, 635,2 [M+H]⁺.

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242/427 [0345] Etapa B: 2-((1 r,4r)-4-(2--(2-(4-Benzilpiperidin-1 -il)-2-oxoetil)imidaz:o[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-H)ciclo-hexH)acetonitriIa como o seu sal do ácido trifluoroacético. O composto de base livre foi preparado usando condições análogas às descritas no Exemplo 48, Etapa B, usando 2-((1 r,4r)-4-(2-(2-(4-benzilpiperidin-1 -il)-2-oxoetil)-6(fenilsulfonil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclo-hexil)ace~ tonitrila no lugar de N-benzil-2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-6-(fenílsulfonil)-1,6-dí-hidroirnídazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]pirídin-2-il)acetamida. A purificação por HPLC de fase reversa usando uma coluna Pursuit XR_S5 Diphenyl 100 x 30 mm da Varian (eluente: 10 a 90% de CH3CN em H2O, TFA a 0,1%) produziu 0 composto do título (11 mg, 38% de rendimento) como 0 seu sal do ácido trifluoroacético. EM (ESI): massa calculada para C30H34N6O, 494,28; m/z encontrada, 495,3 [M+H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, CD₃OD) δ = 8,81 (br s, 1H), 7,74 (d, J-3,5 Hz, 1H),

7,30 - 7,21 (m, 2H), 7,20 - 7,14 (m, 3H), 7,08 (d, J-3,0 Hz, 1H), 4,56 (br s, 1H), 4,53 - 4,42 (m, 1H), 4,10 (br d, J=12,6 Hz, 1H), 3,28 - 3,16 (m, 1H), 2,77 - 2,66 (m, 1H), 2,64 - 2,48 (m, 6H), 2,22 - 2,08 (m, 6H), 1,95 -1,68 (m, 4H), 1,59 - 1,44 (m, 2H), 1,37 - 1,11 (m, 2H).

Síntese e caracterização do Exemplo 88:

2-((1 r,4r)-4-(2-(4-hidr0xi-4-(piridin-2-il)piperidino-1-carbonil)imidazo K^-dlpirroloR^-blpiridin-l (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila [0346] O composto do título (11 mg, 11 % de rendimento) foi preparado usando 0 Intermediário 6 e condições análogas às descritas no Exemplo 50, Etapa A, usando 4-(piridin-2-il)piperidin-4-ol ao invés de 3fenilpirrolin~3~ol. EM (ESI): massa calculada para C27H29N7O2, 483,24; m/z encontrada, 484,3 [M+H]⁺. RMN de ¹H (500 MHz, CD3OD): δ 8,65

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243/427 (s, 1H), 8,55 (d, J - 4,8 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 4,6 Hz, 0,5H), 8,12 (d, J =

7,7 Hz, 0,5H), 7,86 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,76 (d, J - 7,9 Hz, 1H), 7,55 (d, J - 3,5 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 0,5H), 7,37 - 7,24 (m, 1H),

6,89 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 5,76 (s, 0,5H), 3,84 - 3,72 (m, 2H), 3,57 - 3,44 (m, 1H),2,68 (s, 1H), 2,61 -2,32 (m, 6H), 2,27-2,14 (m, 4H), 2,12 -1,99 (m, 1H), 1,96 - 1,84 (m, 1H), 1,76 - 1,66 (m, 1H), 1,64 - 1,50 (m, 2H). Síntese e caracterização do Exemplo 89:

2-((1 r,4r)-4-(2-(2“(Metilamino)pirimidin-4-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-bl piridin-1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila

[0347] Etapa A: 2-((1 r,4r)-4-(2-(2-(Metiltio)pirimidin-4-il)imidazo[4,5d]pirrolo[2,3~b]piridin~1 (6H)~il)ciclo~hexil)acetonitrila. Uma solução de 2((1 r,4r)-4-((5-nitro-1 -(fen ilsulfoni 1)-1 H-pirroio[2,3-b]piridin-4-il)amino)ciclo-hexil)acetonitrila (intermediário 1,400 mg, 1,00 mmol), 2-(metiltio)pirimidino-4-carbaldeído (463 mg, 3,00 mmol), ditionito de sódio (523 mg, 3,00 mmol), DMSO (2,5 mL) e água (0,15 mL) foi aquecida a 100°C durante 3 horas. Água (20 ml) foi adicionada, o que causou a formação de um precipitado, e foi filtrada para coletar o precipitado. O precipitado foi recristalizado a partir de 10% de acetona/C^Cb para produzir um produto cru (200 mg). Este material foi dissolvido em MEOH/THF/NaOH (1 M) (3 mL/3 ml) e foi aquecido a 80°C durante 1 h. A reação foi concentrada até a secura e particionada entre CH2CI2 e H2O (10 mL/10 mL). A camada orgânica foi concentrada até a secura e purificada por cromatografia em coluna rápida (10% de MeOH em CH2CI2) para produzir 0 composto do título (100 mg). EM (ESI): massa calculada para C21H21N7S, 403,16; m/z encontrada, 404,2 [M+H]⁺.

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244/427 [0348] Etapa B: 2-((1 r,4r)-4-(2-(2-(Metilamino)pirimidin-4-il)iml· dazo[4,5d]pirroto[2,3b]piridin1 (6H)ll)ciclo-hexll)acetonitrila. Uma solução de 2-((1 r,4r)~4~(2~(2-(metiltio)pirimidin-4~il)imidazo[4,5~d]pirrolo[2,3“b]piridin“1(6H)“H)ddO“hexn)acetonitrila (100 mg, 0,248 mmol) e áddo 3-clorobenzoperoxoico (128 mg, 0,743 mmol) em THF (10 mL) foi agitada durante 3 horas. Em seguida, metilamina (2 M em MeOH, 2 mL) foi adidonada e foi aquedda a 100°C durante 1 h. A reação foi concentrada até a secura e particlonada entre CH2Cb/água (5 mL/5 mL), a fase orgânica foi coletada e concentrada até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em coluna para produzir o composto do título (9 mg, 9% de rendimento). EM (ESI): massa calculada para C21H22N8, 386,20; m/z encontrada, 387,1 [M+H]⁺. RMN de ¹H (500 MHz, CDCb): õ 9,86 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,41 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,51 - 7,27 (m, 2H), 6,81 - 6,63 (m, 1H), 6,07 - 5,48 (br, 1H), 5,23 (s 1H), 3,03 (d, J = 5,0 Hz, 3H), 2,71 - 2,50 (m, 2H), 2,37 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,18 - 2,01 (m, 5H), 1,48-1,31 (m, 2H).

Síntese e caracterização do Exemplo 90:

2-((1 r,4r)-4-(2-(2-Qxo-2-(piperidin-1-il)etil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)dclo-hexil)acetonitrila

[0349] Etapa A: 2-((1 r,4r)-4-(2-(2-Oxo-2-(piperídin-1 -il)etil)-6-(fenilsulfonil)imidazo[4,5“d]pirrolo[2,3“b]piridin-1(6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila como 0 seu sal de trifluoroacetato. Uma solução de 2-(1-((1r,4r)-4(cianometil)ciclo-hexil)-6”(fenilsulfonil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3b]piridin2il)acetato de etila (Intermediário 3, 124 mg, 0,250

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245/427 mmol), piperidina (1,0 mL, 10 mmol) e NH4NO3 (20 mg, 0,25 mmol) sob Ar foi submetida a micro-ondas a 50°C durante 5 h e a 70°C durante 5 h. Após a concentração, 0 resíduo foi purificado por HPLC de RF usando uma coluna Pursuit XR_S5 Diphenyl 100 x 30 mm da Varian (eluente: 10 a 100% de CH3CN em FW, TFA a 0,1%) para produzir 0 composto do título (90,0 mg, 56% de rendimento) como um óleo transparente. EM (ESI): massa calculada para C29H32N6O3S, 544,23; m/z encontrada,

545,3 [M+H]⁺.

[0350] Etapa B: 2-((1 r,4r)-4-(2-(2-Oxo-2-(pipendin-1-il)etil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3~b]piridin-1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonítrila como seu sal de trifluoroacetato. Uma solução de 2-((1 r,4r)-4~(2-(2-oxo~2~(piperl· din-1 -il)etil)-6-(fenilsulfonil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonítrila como 0 seu sal de trifluoroacetato (90 mg, 0,14 mmol) em THF (1 mL) e MeOH (1 mL) foi tratada com NaOH 3 N (0,14 mL, 0,41 mmol) de um dia para 0 outro à temperatura ambiente. Algumas gotas de TFA foram adicionadas e os solventes foram removidos sob vácuo para produzir um óleo transparente. Este resíduo foi purificado por HPLC de RF usando uma coluna Pursuit XR_S5 Diphenyl 100 x 30 mm da Varian (eluente: 10 a 90% de CH3CN em H2O, TFA a 0,1%) para produzir 0 composto do título como um sal de TFA, que foi particionado entre CH2CI2 e solução aquosa saturada de NaHCCh. A camada orgânica foi seca em NaaSCX filtrada e concentrada para produzir 0 composto do título (19 mg, 47%) como um sólido esbranquiçado. EM (ESI): massa calculada para C23H28N6O, 404,23; m/z encontrada 405,3 [M+H]3 RMN de ¹H (400 MHz, CDCh) δ = 11,67 (br s, 1H), 8,78 (s, 1H),

7,46 (br s, 1H), 6,73 (d, J-2,5 Hz, 1H), 4,82 - 4,72 (m, 1H), 4,22 - 4,16 (m, 1H), 3,75 - 3,67 (m, 2H), 3,60 - 3,50 (m, 2H), 2,64 - 2,46 (m, 2H),

2,40 (d, J~6,6 Hz, 2H), 2,33 (br s, 1H), 2,16 (d, J=14,7 Hz, 2H), 2,10 -

1,98 (m, 3H), 1,63 - 1,55 (m, 2H), 1,55 - 1,37 (m, 6H).

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Síntese e caracterização do Exemplo 91:

2-((1 r,4r)-4-(2-(4^!-(Metilsulfonil)-[1,T-bifenin-4-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-blpiridin-1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila

[0351] Etapa A: 2-((1 r,4r)-4-(2-(4'-(Metilsulfonil)-[1,1 '-bifenil]-4-il)-6(fenilsulfonil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)~il)ciclo~hexil)acetonitrila. A uma solução de 2-((1 r,4r)-4-((5-nitro-1-(fenilsulfonil)-l H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino)ciclo-hexil)acetonitrila (Intermediário 1, 120 mg, 0,273 mmol) em DIVISO (2,32 mL) e MeOH (0,465 mL) em um frasco de micro-ondas foram adicionados 4'-(metilsulfonil)[1,1 ’-bifenil]-4-carbaldeído (101 mg, 0,388 mmol), seguido por hidrossulfito de sódio (140 mg, 0,683 mmol). O frasco foi vedado e aquecido até 100°C durante o fim de semana. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a reação foi diluída com água (5 mL) e agitada durante 5 minutos. O precipitado castanho que se formou foi coletado por filtração, lavado com água (50 mL) e deixado secar completamente. O precipitado foi dissolvido em EtOAc, transferido para um frasco de fundo redondo e, em seguida, concentrado até a secura para produzir o composto do título como um sólido castanho, que foi usado sem purificação adicional. EM (ESI): massa calculada para C35H31N5O4S2, 649,18; m/z encontrada, 650,3 [M+H]⁺.

[0352] Etapa B: 2-((1 r,4r)-4-(2-(4’-(Metilsulfonil)-[1,1 ’-bifenil]-4-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila. O composto do título (80 mg, 58% de rendimento) foi preparado usando condições análogas àquelas descritas no Exemplo 1, Etapa B, usando 2

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247/427 ((1 r,4r)-4-(2-(4'-(Metilsulfonil)-[1,1 ’--bífenn]--4--il)“6“(fennsu9fonn)imk dazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila (177 mg, 0,272 mmol) ao invés de 2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclo~hexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(2-hl·dróxi-2-metilpropil)acetamida. O material cru foi purificado usando uma coluna de silica gel de 12 gramas usando de 0 a 10% de MeOH em DCM para produzir o composto do título. EM (ESI): massa calculada para C29H27N5O2S, 509,19; m/z encontrada, 510,1 [M+H]⁺. RMN ¹H (400 MHz, DMSO-cfe): õ 12,01 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,13 - 8,03 (m, 4H), 8,00 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,86 (d, J - 7,9 Hz, 2H), 7,59 - 7,49 (m, 1H), 6,81 (d, J - 3,3 Hz, 1H), 4,57 - 4,35 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,55 (d, J - 6,2 Hz, 2H), 2,49 - 2,38 (m, 2H), 2,11 - 1,90 (m, 5H), 1,37 -1,19 (m, 2H). Síntese e caracterização do Exemplo 92:

2-((1 r,4r)-4-(2-(4-Benzoi Ifen i I) im idazo[4,5-dl pirrolo[2,3-bl pirid in-1 (6H)il)ciclo-hexil)acetonitrila

[0353] Etapa A: 2-((1 r,4r)-4-(2-(4-Benzoilfenil)-6-(fenilsulfonil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila. A uma solução de 2-((1 r,4r)-4-((5-nitro-1 -(fenilsulfonil)-l H-pirrolo[2,3-b]piridin4-il)amino)ciclo~hexil)acetonitrila (Intermediário 1, 121 mg, 0,275 mmol) em DMSO (2,34 mL) e MeOH (0,468 mL) em um frasco de micro-ondas foi adicionado 4-benzoilbenzaldeído (63,6 mg, 0,303 mmol), seguido por hidrossulfito de sódio (141 mg, 0,688 mmol). O frasco foi vedado e aquecido até 100°C durante 0 fim de semana. Após 0 resfriamento até a tem

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248/427 peratura ambiente, a reação foi diluída com água (5 mL) e agitada durante 5 minutos. O precipitado castanho que se formou foi coletado por filtração, lavado com água (50 mL) e deixado secar completamente. O sólido foi coletado em um frasco de fundo redondo dissolvendo-o em EtOAc. A fase orgânica foi, em seguida, concentrada até a secura para produzir o composto do título como um sólido castanho, que foi usado sem purificação adicional. EM (ESI): massa calculada para C35H29N5O3S, 599,20; m/z encontrada, 600,3 [M+H]⁺.

[0354] Etapa B: 2-((1 r, 4r)-4-(2-(4-Benzoilfenil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila. O composto do título (56 mg, 45% de rendimento) foi preparado usando condições análogas àquelas descritas no Exemplo 1, Etapa B, usando 2-((1 r,4r)-4-(2-(4-Benzoilfenil)-6-(fenilsulfonil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrila (165 mg, 0,275 mmol) ao invés de 2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3b]piridin-2-il)-N-(2-hidróxi-2-metilpropil)acetamida. O material cru foi purificado usando uma coluna de silica gel de 4 gramas usando de 0 a 100% de EtOAc em heptano. O material resultante foi, em seguida, triturado com acetonitrila para produzir 0 composto do título. EM (ESI): massa calculada para C29H25N5O, 459,21; m/z encontrada, 460,2 [M+H]⁺. RMN ¹H (400 MHz, DMSO-cfe): δ 12,03 (s, 1H), 8,68 (s, 1H),

7,96 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,76 - 7,71 (m, 1H), 7,67 - 7,59 (m, 2H), 7,58 - 7,52 (m, 1H), 6,84 6,79 (m, 1H), 4,52 - 4,37 (m, 1H), 2,59 - 2,51 (m, 4H), 2,05 - 1,94 (m, 5H), 1,39- 1,20 (m, 2H).

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Síntese e caracterização do Exemplo 93:

2-((1 r,4r)-4-(2-(2-(4-(2-hidroxipropan-2-il)piperidin-1-il)-2-oxoetii)imidazo[4.5-dlpirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila

HO [0355] A uma solução de 2-(1-((1 r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-1,6di-hidroimidazo[4,5-d]plrrolo[2,3-b]plridln-2-il)acetato de sódio (Intermediário 4, 65 mg, 0,181 mmol) e 2-(piperidin-4-il)propan~2~ol (65,0 mg, 0,362 mmol) em DMF (2 mL) foram adicionados PyBOP (152 mg, 0,292 mmol) e DIPEA (0,10 mL, 0,58 mmol), e isso foi agitado à temperatura ambiente durante 64 h. A reação foi concentrada até a secura e o resíduo foi purificado por HPLC ácida de fase reversa para produzir um produto impuro. Este material foi particionado entre CH2CI2 e NaHCCh saturado, coletando a camada orgânica. A camada orgânica foi seca em MgSO4 anidro, filtrada e concentrada até a secura. Este material foi purificado por cromatografia rápida em coluna usando de 5 a 10% de MeOH em DCM como eluente para produzir 0 composto do título (9 mg, 11% de rendimento) como uma espuma. EM (ESI): massa calculada para C26H34N6O2, 462,27; m/z encontrada, 463,4 [M+H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, CDCI3) δ 10,72 (brs, 1H), 8,75 (s, 1H), 7,42 (t, >2,8 Hz, 1H),

6,75 - 6,70 (m, 1H), 4,76 - 4,64 (m, 2H), 4,44 (d, >12,6 Hz, 1H), 4,23 -

4,13 (m, 2H), 3,04 (dt, >2,5, 13,1 Hz, 1H), 2,61 - 2,46 (m, 3H), 2,42 (d, >6,6 Hz, 2H), 2,25 - 1,95 (m, 4H), 1,94 - 1,67 (m, 4H), 1,66 - 1,43 (m, 2H), 1,27 - 1,09 (m, 2H), 1,14 (d, >3,5 Hz, 6H).

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Síntese e caracterização do Exemplo 94:

N-((1-((1r_;4r)-4-(Cíanometil)ciclo-hexil)-1_;6-dí“hidroimídazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)-2-ciclopropilacetamida [0356] HATU (155 mg, 0,409 mmol) foi adicionado a uma solução de cloridrato de 2-((1r,4r)-4-(2-(aminometil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3bJpirídin-1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila (Intermediário 5, 150 mg, 0,409 mmol, 94% de pureza), ácido ciclopropilacético (40,9 mg, 0,409 mmol), DIEA (0,356 mL, 2,04 mmol) e CH2CI2 (5 mL) e foi agitada durante 1 h a 10°C. A reação foi diluída com CH2CI2 (10 mL), lavada com água (10 mL) e concentrada até a secura. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa usando uma coluna Gemini 150 mm x 25 mm (eluente: 20% a 50% (v/v) de CH3CN e H2O com NH3 0,05%) para produzir 0 composto do título (45 mg, 28% de rendimento) como um sólido branco. EM (ESI): massa calculada para C2₂H26N6O, 390,22; m/z encontrada, 391,2 [M+H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, DMSO-cfe): δ 11,89 (s, 1H), 8,55 (s, 1H),

8,46 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 4,69 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,62 - 4,49 (m, 1H), 2,59 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,41 - 2,28 (m, 2H), 2,06 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,04 - 1,87 (m, 5H), 1,45 - 1,30 (m, 2H), 1,05-0,94 (m, 1H), 0,46-0,40 (m, 2H), 0,16-0,09 (m, 2H).

Síntese e caracterização do Exemplo 95:

(EZ)-N-(( 1 -((1 rArM-fCianometiDciclo-hexiD-l ,6-di-hidroimidazo[4,5d]pirrolo[2,3“b]piridin-2“il)metil)-2-ciclo-hexil“N-hidroxiacetimidamida

HO [0357] Etapa A: (EZ)-2-Ciclo-hexilacetaldeído oxima. Uma solução

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251/427 de 2-ciclo-hexilacetaldeído (1,0 g, 7,9 mmol), cloridrato de hidroxilamina (0,551 g, 7,92 mmol), acetato de sódio (1,30 g, 15,8 mmol) e etanol (20 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A reação foi concentrada até a secura e foi tratada com água (50 mL) e extraída com acetato de etila (100 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram secos em NazSO4 anidro, filtrados e concentrados até a secura para produzir o composto do título (1,30 g, 116% de rendimento), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) õ 3,63 (qd, J = 7,2, 9,2 Hz, 1H), 3,49 (qd, J = 7,2 9,2 Hz, 1H), 2,15 - 2,04 (m, 1H), 1,76 - 1,62 (m, 4H), 1,50 (s, 1H), 1,20 (t, J =

7,2 Hz, 4H), 1,10-0,80 (m, 2H).

[0358] Etapa B: Cloreto de (EZ)-2-ciclo-hexil-N-hidroxiacetimidoíla. Uma solução de NCS (2,0 g, 15 mmol), (EZ)-2-ciclo-hexilacetaldeído oxima (1,3 g, 9,2 mmol) e DMF (20 mL) foi agitada durante 2 horas a 10°C sob N2. A reação foi tratada com água (30 mL) e extraída com acetato de etila (100 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram secos com NazSO4, filtrados e concentrados até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna rápida para produzir 0 composto do título (300 mg, 19%) como um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) δ 8,42 - 8,09 (m, 1H), 2,38 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,72 (d, J = 11,4 Hz, 5H), 1,35 - 1,08 (m, 4H), 1,01 - 0,89 (m, 2H).

[0359] Etapa C: (EZ)-N-((1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3~b]piridin-2-il)metil)~2~cicio-hexii~N’-hidroxiacetimidamida. Uma solução de 2-((1 r,4r)-4-(2-(aminometil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila (Intermediário 5, 300 mg, 0,870 mmol), cloreto de (EZ)-2-ciclo-hexil-N-hidroxiacetimidoíla (153 mg, 0,870 mmol), trietilamina (264 mg, 2,61 mmol) e DMF (25 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mesma reação foi realizada usando 2-((1 r,4r)-4-(2-(aminometil)imi

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252/427 dazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila (Intermediário 5, 50 mg, 0,14 mmol), cloreto de (EZ)-2-ciclo-hexil-N-hidroxiacetimidoíla (25 mg, 0,14 mmol), trietilamina (44 mg, 0,43 mmol) e DMF (2,5 mL). As duas reações foram combinadas e purificadas por HPLC preparativa usando uma coluna Waters Xbridge Prep OBD Cw 150 mm x 30 mm, 5 pm (eluente: 30% a 60% (v/v) de CH3CN e H2O com NH3 0,05%) para produzir 0 composto do título (10 mg, 2% de rendimento). EM (ESI): massa calculada para C25H33N7O, 447,27; m/z encontrada,

488,1 [M+H]⁺. RMN ¹H (400 MHz, DMSO-cfe): δ 11,88 (br s, 1H), 9,16 (br s, 0,7H), 8,73 (s, 0,3H), 8,54 (s, 1H), 7,47 (br s, 1H), 6,72 (s, 1H),

6,32 - 6,17 (m, 0,8H), 5,85 - 5,74 (m, 0,2H), 4,76 - 4,54 (m, 2,5H), 4,47 - 4,38 (m, 0,5H), 2,62 - 2,57 (m, 2H), 2,43 - 2,26 (m, 2H), 2,11 -1,87 (m, 7H), 1,73- 1,62 (m, 4H), 1,58 - 1,42 (m, 4H), 1,20 - 1,09 (m, 2H), 0,98 0,87 (m, 2H), 0,83 - 0,77 (m, 1H).

Síntese e caracterização do Exemplo 96: 4(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-blpiridin-2-H)benzonitrila [0360] Etapa A: 4-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-6-(fenilsulfoηίΙ)-1,6-<Ιί·-|·^Γθί!ηίά3ζο[4,5-$]ρίπΌΐο[2,3-^ρίΓίάίη-2-!ΐ)0βηζοηίίΓίΐ8. Uma solução de 2-((1 r,4r)-4~((5-nitro~1 ~(fenilsulfonil)~1 H-pirrolo[2,3-b]piridin4-il)amino)ciclo-hexil)acetonitrila (Intermediário 1,151 mg, 0,344 mmol), 4-formilbenzonitrila (91 mg, 0,69 mmol), e hidrossulfito de sódio (192 mg, 0,937 mmol) em DMSO (1 mL), MeOH (1 mL) e água destilada (0,5 mL) em um tubo selado foi aquecida a 100°C durante 1,6 h. Após 0 resfriamento até a temperatura ambiente, a reação foi concentrada e 0 resíduo foi filtrado. O sólido amarelo foi lavado com água e seco ao ar

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253/427 para produzir o composto do título (150 mg), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. EM (ESI): massa calculada para C29H24N6O2S, 520,17; m/z encontrada, 521,3 [M+H]⁺.

[0361] Etapa B: 4-(1-((1 r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)benzonitrila. O composto do título (64 mg, 58% de rendimento) foi preparado usando condições análogas àquelas descritas no Exemplo 76, Etapa B, usando 4-(1-{(1r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3b]piridin-2-il)benzonitrila (150 mg, 0,290 mmol) ao invés de 4-(4-(1((1 r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3~b]piridin~2~il)piperidin-1-il)benzonitrila. O composto do título foi submetido a duas colunas de cromatografia rápida em coluna. O composto do título também foi preparado usando as seguintes condições: 16 g de coluna de silica gel, de 3 a 10% de MeOH em DCM. O composto resultante estava impuro e foi submetido a uma purificação adicional usando as seguintes condições: 16 g de coluna de silica gel, 50 a 100% de EtOAc em DCM. EM (ESI): massa calculada para C23H20N6, 380,17; m/z encontrada, 381,1 [M+H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, CDCh) δ = 10,02 (br s, 1H), 8,89 (s, 1H), 7,88 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,84 -

7,81 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,52 - 7,43 (m, 1H), 6,78 (br s, 1H), 4,49 - 4,39 (m, 1H), 2,72 - 2,57 (m, 2H), 2,42 (d, J=6,1 Hz, 2H), 2,21 - 2,13 (m, 3H),

2,13 - 2,06 (m, 2H), 1,49 - 1,31 (m, 2H).

Síntese e caracterização do Exemplo 97: 4-Ciano-N-((1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-1,6di-hidroimidazo[4,5d]pirrolo[2,3“b]piridin-2“il)metil)benzenossulfonamida

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254/427 [0362] Cloreto de 4-cianobenzenossulfonila (79,8 mg, 0,396 mmol) foi adicionado a uma solução de cloridrato de 2-((1 r,4r)-4-(2-(aminometil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila (Intermediário 5, 150 mg, 0,396 mmol, 91% de pureza), trietilamina (0,276 mL, 1,98 mmol) e CH2CI2 (5 mL) e foi agitada durante 1 h a 10°C. A reação foi diluída com CH2CI2 (10 mL), lavada com água (10 mL), seca com Na₂SO4 anidro, filtrada e concentrada até a secura. O resíduo foi purificado por CCF preparativa (eluente: CH₂CI₂:metanol, 10:1) para produzir 0 composto do título (55 mg, 29% de rendimento) como um sólido branco. EM (ESI): massa calculada para C₂4H23N7O₂S, 473,16; m/z encontrada, 474,2 [M*H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, DMSO-cfe) - 85% do rotâmero principal: 11,92 (s, 1H), 8,75 (br s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,08 8,03(m, 2H), 8,02 - 7,98 (m, 2H), 7,48 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 6,74 - 6,70 (m, 1H), 4,62 - 4,51 (m, 1H), 4,46 (s, 2H), 2,61 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,41 -

2,26 (m, 2H), 2,06 - 1,91 (m, 5H), 1,47 - 1,32 (m, 2H).

Síntese e caracterização do Exemplo 98:

2-((1 r,4r)-4-(2-(2-(Metiltio)pirimidin-4-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-blpirl· din-1(6H)-il)cido-hexil)acetonitrila [0363] Uma solução de 2-((1 R,4R)-4-((5-nitro-1 -(fenilsulfonil)-l Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino)ciclo-hexil)acetonitrila (Intermediário 1, 440 mg, 1,00 mmol), 2-(metiltio)pirimidino-4-carbaldeído (463 mg, 3,00 mmol), ditionito de sódio (523 mg, 3,00 mmol), DMSO (2,5 mL) e água (0,15 mL) foi aquecida a 100°C durante 3 horas. Água (20 mL) foi adicionada, 0 que causou a formação de um precipitado. O precipitado foi coletado porfiltração efoi purificado porcromatografia rápida em coluna

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255/427 para obter o intermediário 2-((1 r,4r)-4-(2-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)-6-(fenilsulfonH)imidazo[4,5“d]pirrolo[2,3~b]piridin”1 (6H)“H)ciclOhexH)acetonitrHa (400 mg). 2-((1 r,4r)-4~(2~(2~(Metiltio)pirimidin-4-il)-6~(fenilsulfonil) imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila (100 mg) foi em seguida dissolvida em MeOH/THF/NaOH (1 Μ) (3 mL/3 mL/3 ml) e foi aquecida a 80°C durante 1 h. A reação foi concentrada até a secura e particionada entre CH2CI2 (10 mL) e água (10 mL), coletando a fase orgânica. A camada orgânica foi concentrada até a secura e purificada por cromatografia em coluna rápida usando MeOH a 10% em CH2CI2 como 0 eluente para produzir 0 composto do título (5 mg, 8% de rendimento). EM (ESI): massa calculada para C21H21N7S, 403,16; m/z encontrada, 404,2 [M+H]⁺. RMN de ¹H (500 MHz, CDCh): õ 10,66 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,70 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,47 (dd, J =

3,4, 1,8 Hz, 1H), 6,91 - 6,70 (m, 1H), 5,79 (s, 1H), 2,79 - 2,56 (m, 5H),

2,44 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,25 - 2,13 (m, 5H), 1,62 - 1,35 (m, 2H).

Síntese e caracterização do Exemplo 99:

2-( 1-((1 r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1 .e-di-hidroimidazohLS-dlpirrolo[2,3-blpiridin-2-il)-N-((trimetilsilil)metil)acetamida

[0364] Etapa A: 2-( 1-((1 r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-((trimetilsilil) metil)acetamida. O composto do título foi preparado usando condições análogas às descritas no Exemplo 48, etapa A, usando (trimetilsílíl)metanamina no lugar de fenilmetanamina para produzir 0 composto do título (84 mg, 75% de rendimento). EM (ESI): massa calculada para C28H34N6O3SSÍ, 562,22; m/z encontrada, 563,3 [M+H]⁺.

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256/427 [0365] Etapa B: 2-(1 -((1 r,4r)-4-(Cianometil)ciclG-hexil)~1,6-dkhídrok midazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-((trimetilsilil)metil)acetamida. O composto do título (26 mg, 41% de rendimento) foi preparado como um sólido branco usando condições análogas às descritas no Exemplo 48, Etapa B, usando 2-(1-((1 r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-6-(fenilsulfonil)1,6~di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)~N~((trimetilsilil)me~ til)acetamida ao invés de N-benzil-2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-6-(fenilsulfonil)-1₎6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2il)acetamida. A purificação foi realizada por HPLC de fase reversa usando uma coluna Pursuit XR_S5 Diphenyl 100 x 30 mm da Varian (eluente: 10 a 90% de CH3CN e HzO, a 0,1% de TFA). TFA foi removido dissolvendo 0 sal TFA em MeOH a 10% em DCM e passando a solução através de uma coluna de 500 mg de carbonato SILICYCLE SPER66030B-03P e eluindo com MeOH a 10% em DCM. EM (ESI): massa calculada para C22H30N6OSÍ, 422,23; m/z encontrada, 424,2 [M+H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, CDCI3) õ = 11,22 (br s, 1H), 8,75 (s, 1H), 7,61 -

7,43 (m, 2H), 6,77 - 6,71 (m, 1H), 4,68 (br s, 1H), 4,01 (d, J-6,6 Hz, 1H),

2,78 (d, J-5,6 Hz, 2H), 2,55 (br s, 2H), 2,41 (d, J-6,6 Hz, 2H), 2,24 -

2,11 (m, 2H), 2,14 - 1,96 (m, 2H), 1,94 - 1,82 (m, 2H), 1,56 - 1,41 (m, 2H), 0,00 (s, 9H).

Síntese e caracterização do Exemplo 100:

2-(( 1 r,4r)-4-(2-(4-(T rimetilsilil)ciclo-h exil)im idazo[4,5-d]pirrolo[2,3-blpiridin-1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila e seu ácido trifluoroacético

[0366] Etapa A: (4-Metoxifenil)trimetilsilano. A uma solução que consiste em 4-bromoanisol (9,4 g, 50 mmol) e THF anidro (200 mL) a

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0°C foi adicionado MesSiCI (12,7 mL, 100 mmol) por gotejamento, seguido por n-BuLi (40 mL, 2,5 M em hexanos, 100 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, antes de ser bruscamente arrefecida com água (150 mL) e extraída com acetato de etila (100 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos em Na2SO4 anidro, filtrados, concentrados sob pressão reduzida e purificados por cromatografia rápida em coluna (eluente: éter de petróleo:acetato de etila, 1:1) para produzir o composto do título (6,8 g, 69%). RMN de ¹H (400 MHz, CDCh) δ 7,49 - 7,44 (m, 2H), 6,95 - 6,90 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 0,26 (s, 9H).

[0367] Etapa B: 4-(Trimetilsilil)ciclo-hexanona. Amônia (1 L) foi condensada em um frasco com três gargalos de 3 L a -78°C e, em seguida, uma solução de (4-metoxifenil)trimetilsilano (45,0 g, 250 mmol) e THF anidro (275 mL) foi adicionada, seguido por EtOH (200 mL) e sódio (57,5 g, 2,50 mol) em porções. A mistura resultante foi agitada a -40°C durante 2 horas e, em seguida, ela foi tratada com EtOH (130 mL). Após agitar durante 16 horas com aquecimento gradual até a temperatura ambiente e evaporar amônia gradualmente, a mistura restante foi vertida em água (600 mL) e extraída com acetato de etila (600 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos em Na2SÜ4 anidro, filtrados e concentrados até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em EtOH (400 mL) e H2O (48 mL) e, em seguida, tratado com ácido oxálico (6,8 g, 76 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, antes de verter em água (500 mL) e extraindo com acetato de etila (500 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos em Na2SO4 anidro, filtrados, concentrados sob pressão reduzida e purificados por cromatografia rápida em coluna (eluente: éter de petróleo:acetato de etila, 1:1) para produzir 0 composto do título (18 g, 41%). LCMS (ESI): Rt - 5,03 min, massa calculada para C9H13OSÍ, 170,11; m/z encontrada,

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171,2 [M+H]⁺. LC analítica de fase reversa-EM fol realizada usando uma coluna TC-C18, 50 x 2,1 mm x 5 pm da Agilent com uma vazão de 0,8 mL/min, eluindo com um gradiente de 0% a 85% de acetonitrila contendo 0,05% de TFA (solvente B) e água contendo TFA a 0,1 % (solvente A). A composição eluente foi mantida a 100% de A durante 1 minuto, seguido pelo aumento até 40% de B ao longo de 4 minutos. O eluente foi adicionalmente aumentado até 85% de B ao longo de 2,5 minutos antes de retornar até 100% de A ao longo de 2 minutos. O tempo de teste total foi de 9,5 minutos. RMN de ¹H (400 MHz, CDCh) õõõ2,47 -

2,37 (m, 2H), 2,33 - 2,22 (m, 2H), 2,13 - 2,05 (m, 2H), 1,58 - 1,43 (m, 2H), 0,97 - 0,87 (m, 1H), 0,00 (s, 9H).

[0368] Etapa C: (4-(Metoximetiieno)ciclo-hexil)trimetilsilano. /V-butillítio (10 mL, 2,5 M em N-hexano, 25 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma solução consistindo em di-isopropilamina (3,5 mL, 25,1 mmol) e THF anidro (50 mL) a -78°C sob N₂. Após agitação durante 30 minutos a 0°C, ela foi adicionada por gotejamento a uma solução de cloreto de (metoximetil)trifenilfosfônio (8,60 g, 25,1 mmol) e THF anidro (50 ml) a -78°C. A mistura foi agitada a -78°C durante 10 minutos e, em seguida, aquecida até 0°C durante 30 minutos e subsequentemente à temperatura ambiente durante 30 minutos antes de ser novamente resfriada até 0°C e tratada com uma solução de 4-(trímetiisilil)ciclo-hexanona (2,85 g, 16,7 mmol) e THF anidro (20 mL). A mistura foi agitada durante 2 horas com aquecimento gradual até a - temperatura ambiente antes de ser bruscamente arrefecida com H₂O (50 mL) e extraída com acetato de etila (75 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (30 ml), secos com MgSO4 anidro, filtrados, concentrados até a secura e purificados por cromatografia rápida em coluna (eluente: éter de petróleo) para produzir o composto do título (3,00 g, 90%). RMN de ¹H (400 MHz, CDCh) δ 5,81 (s, 1H), 3,60 (s, 3H), 2,88 2,85 (m, 1H), 2,15 - 2,12 (m, 1H), 1,97 - 1,87 (m, 1H), 1,87 - 1,77 (m,

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2H), 1,72 - 1,61 (m, 1H), 1,20 - 1,10 (m, 2H), 0,75 - 0,68 (m, 1H), 0,00 (s, 9H).

[0369] Etapa D: 4~CrnmetHsHH)dcio-hexanocarbaldeido. A uma solução de (4-(metoximetileno)ciclo-hexil)trimetilsilano (3,0 g, 15 mmol) e THF (100 mL) foi adicionado HCI 2 N (35 mL, 70 mmol). Após agitação à temperatura ambiente durante 16 horas, a mistura foi bruscamente arrefecida com H2O (50 mL) e extraída com acetato de etila (50 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos em Mg4SO4 anidro, filtrados, concentrados até a secura sob pressão reduzida e purificados por cromatografia rápida em coluna (eluente: éter de petróleo:acetato de etila ·- 100:0 a 20:1) para produzir 0 composto do título (2,3 g, 82%). RMN de ¹H (400 MHz, CDCh) δ 9,83 (s, 0,3H), 9,68 (s, 0,7H), 2,59 - 2,53 (m, 0,3H), 2,33 - 2,24 (m, 1,2H), 2,14 - 2,06 (m, 1,3H), 1,94-1,91 (m, 1,3H), 1,72- 1,59 (m, 1,4H), 1,36-1,15 (m, 3,5H), 0,67 - 0,56 (m, 1H), 0,08 (s, 6,5H), 0,00 (s, 2,5H).

[0370] Etapa E: 2-((1 r,4r)-4-(6-(Fenilsulfonil)-2-(4-(trimetilsilil)ciclohexiljimidazo^^-dlpirroiop^-bJpiridin-lceHliOciclo-hexiOacetonitrila.

O composto do título (53 mg, 29%) foi preparado a partir do Intermediário 3 (130 mg) usando condições análogas às encontradas no Exemplo 1, Etapa A, e usando 4-(trimetilsilil)ciclo~hexanocarbaldeído ao invés de

3-etóxi-3-iminopropanoato de etila. EM (ESI): massa calculada para C31H39N5O2SSÍ, 573,26; m/z encontrada, 574,3 [M+H]⁺.

[0371] Etapa F 2-((1 r,4r)-4~(2-(4-(Trimetilsilil)ciclo-hexil)imidazo [4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila como seu sal do ácido trifluoroacético. O composto do título (11 mg, 22% de rendimento) foi preparado usando condições análogas às encontradas no Exemplo 197, Etapa B, usando 2-((1 R,4R)-4-(6-(fenilsulfonil)-2-(4-(trimetilsiHI)ciclo-hexil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila ao invés de 2-((1 R,4R)-4-(2-(2-(4-metoxipiperidin-1-il)-2oxoetil)-6-(fenilsulfonil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclo

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260/427 hexil)acetonitrila). O composto do título foi submetido a dois métodos de purificação separados. Ele foi purificado inicialmente por carregamento de sólido seco em uma cromatografia rápida em coluna (coluna de silica gel de 16 g, usando 3 a 10% de MeOH em DCM como eluente). Em seguida, o composto do título foi adicionalmente purificado por HPLC de fase reversa usando uma coluna Pursuit XR_S5 Diphenyl 100 x 30 mm da Varian (eluente: 10 a 90% de CH₃CN e H₂O, a 0,1% de TFA). EM (ESI): massa calculada para C25H35N5SÍ, 433,27; m/z encontrada, 434,2 [M+H]⁺- RMN de ¹H (400 MHz, CD3OD) δ = 8,69 (br s, 1H), 7,69 (d, >3,0 Hz, 1H), 7,00 (d, >3,5 Hz, 1H), 4,85 - 4,72 (m, 1H), 3,47 (br t, >11,6 Hz, 1H), 2,70 - 2,58 (m, 2H), 2,53 (d, >6,1 Hz, 2H), 2,21 -2,00 (m, 7H), 2,02 - 1,88 (m, 2H), 1,78 - 1,66 (m, 2H), 1,64 - 1,43 (m, 4H), 0,71 (t, >12,9 Hz, 1H), 0,00 (s, 9H).

Síntese e caracterização do Exemplo 101:

(EZ)-N-(( 1 -((1 r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5ό]ρΗτοΙο[2,30]ρΗΊ0ίη2Η>61ΙΙ)>Γ·ηίαΓ0χ43,3^>61Η8>3η>ί03ΠΊΐ03 [0372] Etapa A: (EZ)-3,3-Dimetilbutanal oxima. Uma solução de 3,3dimetilbutanal (5,0 g, 50 mmol), cloridrato de hidroxilamina (10 g, 150 mmol), acetato de sódio (12 g, 150 mmol), etanol (150 mL) e água (30 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 24 h. A reação foi concentrada até a secura, 0 resíduo foi diluído com água (40 mL), extraído com acetato de etila (80 mL x 3), seco em NaaSCu anidro, filtrado e concentrado até a secura para produzir 0 composto do título (4,0 g, 70% de rendimento) como um óleo incolor. RMN de ¹H (400 MHz, CDCI3) δ

7,49 (t, J = 6,8 Hz, 0,6H), 6,82 (t, J = 5,8 Hz, 0,4H), 2,32 (d, J = 5,6 Hz,

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0,8H), 2,08 (d, J = 6,8 Hz, 1,2H), 0,99 (s, 4H), 0,96 (s, 5H).

[0373] Etapa B: Cloreto de (EZ)-N-hidróxi-3,3-dimetilbutanimidoíla. Uma solução de NCS (5,80 g, 43,4 mmol), (EZ)-3,3~dimetilbutanal oxima (2,5 g, 22 mmol) e DMF (15 mL) foi agitada durante 2 horas a 10°C sob Nz. A reação foi diluída com acetato de etila (180 mL) e lavada com água (50 mL x 3). As fases orgânicas combinadas foram secas com NazSO4 anidro, filtradas e concentradas até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em coluna para produzir o composto do título (1,80 g, 55%) como um óleo incolor. RMN de ¹H (400 MHz, CDCÍ3) δ

8,90 - 8,68 (m, 1H), 2,45 (s, 2H), 1,03 (s, 9H).

[0374] Etapa C: (EZ)-N-((1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)-N'-hidróxi-3,3-dimetilbutanimidamida. Uma solução de cloridrato de 2-((1 r,4r)-4-(2-(aminometil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila (Intermediário 5, 300 mg, 0,87 mmol), cloreto de (EZ)-N-hidróxi3,3-dimetilbutanimidoíla (130 mg, 0,87 mmol), trietilamina (264 mg, 2,61 mmol) e DMF (12 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. A reação foi filtrada e 0 resíduo foi purificado por HPLC preparativa usando uma coluna Kromasil 150 mm x 25 mm, 10 pm (eluente: 28% a 38% (v/v) de CHsCN e H2O com NH3 0,05%) para produzir 0 composto do título (99 mg, 27% de rendimento) como um sólido branco. EM (ESI): massa calculada para C23H31N7O, 421,26; m/z encontrada, 422,1 [M+H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, DMSO-cfe): δ 11,88 (br s, 1H), 9,26 (s, 0,7H), 8,75 (s, 0,3H), 8,61 - 8,46 (m, 1H), 7,47 (br s, 1H), 6,72 (br s, 1H), 6,29 - 6,17 (m, 0,7H), 5,63 - 5,51 (m, 0,3H), 4,71 - 4,39 (m, 3H), 2,63 -

2,56 (m, 2H), 2,41 - 2,30 (m, 2H), 2,29 - 2,14 (m, 2H), 2,10 - 1,88 (m, 5H), 1,57 - 1,34 (m, 2H), 0,99 (s, 2,4H), 0,94 (s, 6,6H).

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Síntese e caracterização do Exemplo 102:

2-(1-((1 r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1 ,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-blpiridin-2-H)-N-(2-hidr0xi-2-feniletil)acetamida

OH [0375] A uma solução de 2-(1-((1 r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-1,6άί-ήίάΓθ^ίά3ζο[4,5-ά]ρ!ΓΓθΙο[2_!3-^ρ!Γΐά!η-2-Π)3θ8131ο de sódio (Intermediário 4, 66 mg, 0,18 mmol) e 2-amino-l-feniletanol (51 mg, 0,37 mmol) em DMF (2 mL) foram adicionados PyBOP (190 mg, 0,37 mmol) e DlPEA (0,10 mL, 0,58 mmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. A reação foi concentrada até a secura e o resíduo foi purificado por HPLC em fase reversa usando uma coluna Pursuit XR_S5 Diphenyl 100 x 30 mm da Varian (eluente: 10 a 90% de CH₃CN em H2O, TFA a 0,1%) para produzir 0 composto do título (17 mg, 16% de rendimento) como uma espuma. EM (ESI): massa calculada para CseHzsNeCh, 456,23; m/z encontrada, 457,4 [M+Hf. RMN de ¹H (400 MHz, CD3OD) õ 8,81 (s, 1H), 7,75 (d, J-3,0 Hz, 1H), 7,44 - 7,34 (m, 5H), 7,09 (d, J-3,5 Hz, 1H), 5,65 (t, J=8,1 Hz, 1H), 4,80 (dd, J=4,5,

7,6 Hz, 1H), 4,67 (br s, 1H), 4,05 - 3,95 (m, 1H), 3,58 - 3,38 (m, 3H),

2,55 (d, J=6,1 Hz, 3H), 2,16-2,08 (m, 5H), 1,64- 1,40 (m, 2H).

Síntese e caracterização do Exemplo 103: (ΕΖ)-Ν-((1-((ΐΓ,4Γ)-4-(Οΐ3ηοηθ1ΙΙ)άοΙο-ΐΊ6χΙΙ)--1,6-άί--Νόπ3ίΓηίό3ζο[4,5ό1ρ^ΓθΙο[2,3-ό1ρίπόίη-2-ίΙ^ο1ΙΙ)-Ν^!-ΝόΓόχί-2-ΐοηΠ3θ61ίπιίό3ηΊίό3

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263/427 [0376] Etapa A: (EZ)-2-Fenilacetaldeído oxima. Uma mistura de 2fenilacetaldeído (5,00 g, 41,6 mmol), clorídrato de hidroxilamina (2,89 g,

41,6 mmol), piridina (3,29 g, 41,6 mmol) e metanol (50 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura de reação foi concentrada até a secura sob pressão reduzida, diluída com diclorometano (200 ml) e lavada com HCI aquoso (1 M, 50 mL x 3) e água (100 mL x 3). A camada orgânica foi seca em NazSCu anidro, filtrada e concentrada até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por recristalização (éter de petróleo: acetato de etila, 10:1) para produzir o composto do titulo (1,20 g, 21%) como um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) δ 7,97 (s, 1H), 7,37 - 7,30 (m, 2H), 7,26 - 7,22 (m, 3H), 6,90 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 3,75 (d, J = 5,6 Hz, 2H).

[0377] Etapa B: Cloreto de (EZ)-N-hidróxi-2-fenilacetimidoíla. Uma mistura de NCS (2,37 g, 17,8 mmol), (EZ)~2~fenilacetaldeído oxima (1,2 g, 8,9 mmol) e DMF (10 mL) foi agitada durante 2 horas a 10°C sob N₂. A reação foi diluída com água (20 mL) e extraída com acetato de etila (100 mL x 3). As fases orgânicas combinadas foram secas com Na₂SO₄anidro, filtradas e concentradas até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna rápida (0 a 6% de acetato de etila em éter de petróleo) para produzir o composto do título (750 mg, 50%) como um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) õ 7,82 (s, 1H), 7,38 - 7,25 (m, 5H), 3,81 (s, 2H).

[0378] Etapa C: (EZ)-N-((1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metH)-N^,-hidróxi--2--fenilaceti·· midamida. Uma solução de clorídrato de 2-((1 r,4r)-4-(2-(aminometil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila (Intermediário 5, 300 mg, 0,870 mmol), cloreto de (EZ)-N-hidróxi-2-fenilacetimidoíla (148 mg, 0,870 mmol), trietilamina (264 mg, 2,61 mmol) e DMF (25 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mesma rea

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264/427 ção foi realizada usando cloridrato de 2-((1 r,4r)-4-(2-(amlnometil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila (Intermediário 5, 50 mg, 0,14 mmol), cloreto de (EZj-N-hidróx^-fenilacetimidoíla (25 mg, 0,14 mmol), trietilamina (44 mg, 0,43 mmol) e DMF (2,5 mL). As duas reações foram combinadas e purificadas por HPLC preparativa usando uma coluna Waters Xbridge Prep OBD Cis 150 mm x 30 mm, 5 pm (eluente: 30% a 60% (v/v) de CH3CN e H2O com NH₃ 0,05%) para produzir 0 composto do título (64 mg, 15% de rendimento). EM (ESI): massa calculada para C25H27N7O, 441,23; m/z encontrada, 442,2 [M+H]⁺. RMN Ή (400 MHz, DMSO-cfe): õ 11,87 (br s, 1H), 9,42 - 9,26 (m, 0,7H), 9,06 - 8,93 (m, 0,2H), 8,62 - 8,49 (m, 1H), 7,50 - 7,41 (m, 1H), 7,39 - 7,27 (m, 4H), 7,25 - 7,16 (m, 1H), 6,74 - 6,64 (m, 1H), 6,34 - 6,26 (m, 0,8H), 6,11 - 6,05 (m, 0,3H), 4,57 - 4,41 (m, 3H), 3,65 - 3,55 (m, 2H),

2,61 - 2,57 (m, 2H), 2,39 - 2,16 (m, 1,3H), 2,10 - 1,77 (m, 5,6H), 1,48 -

1,37 (m, 1,6H), 1,25 - 1,14 (m, 0,5H).

Síntese e caracterização do Exemplo 104:

2-( 1-((1 r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1 .e-di-hidroimidazoH.S-dlpirrolo[2₁3-b]piridin-2-il)-N-(4-(1.1,1,3,3,3-hexafluara-2-hidroxiprapan-2il)fenil)acetamida

[0379] Uma solução de 2-(1-((1 r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-1,6dl·hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetato de sódio (Intermediário 4, 300 mg, 0,835 mmol), cloridrato de 2-(4-aminofenil)-1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-ol (247 mg, 0,835 mmol), DIPEA (216 mg, 1,67

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265/427 mmol) e DMF (5 mL) foi agitada a 0°C durante 1 h. Em seguida, PyBrOP (467 mg, 1,00 mmol) foi adicionado e agitado à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi bruscamente arrefecida com 10 mL de água e foi purificada por HPLC preparativa usando uma coluna Dia·· monsil 150 mm x 20 mm, 5 pm (eluente: água (0,225% de HCO2, H)ACN de 28% a 58%, v/v) e por CCF preparativa (CH2CI2: MeOH ™ 10:1) para produzir 0 composto do título (38 mg, 7% de rendimento) como um sólido branco. EM (ESI): massa calculada para C27H24F6N6O2, 578,19; m/z encontrada, 579,1 [M+H]⁺. RMN ¹H (400 MHz, CD3OD): 8,55 (s, 1H),

7,73 - 7,66 (m, 4H), 7,49 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 3,6 Hz, 1H),

4,66 - 4,55 (m, 1H), 4,34 - 4,28 (m, 2H), 2,68 - 2,49 (m, 4H), 2,21 - 2,05 (m, 5H), 1,56-1,41 (m, 2H).

Síntese e caracterização do Exemplo 105:

-(2-( 1-((1 r,4r)-4-(Cianometil)clclo-hexil)-1.6-di-hidroimidazo[4,5-dlpirrolo[2,3-blpiridin-2-il)acetíl)píperidino-4-carbonitrila [0380] O composto do título foi preparado usando condições análogas às descritas no Exemplo 52, usando piperidino-4-carbonitrila no lugar de cloridrato de clorldrato de (1S,3R,5R,7S)-3-aminoadamantan~1~ ol para produzir 0 composto do título (12 mg, 5% de rendimento). Esse composto foi purificado inicialmente por HPLC ácida preparativa usando uma coluna Boston Green ODS 150 mm x 30 mm, 5um (eluente: água (HCI 0,05%) - ACN de 11% a 41%, v/v). Este composto foi adicionalmente purificado por HPLC básica preparativa usando uma coluna DuraShelI 150 mm x 25 mm, 5 pm (eluente: água (0,05% de hidróxido de

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266/427 amônia v/v)-ACN de 20% a 50%, v/v). EM (ESI): massa calculada para C24H27N7O, 429,23; m/z encontrada, 430,2 [M+H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, CD3OD) δ = 8,82 (s, 1H), 7,75 (d, >3,5 Hz, 1H), 7,10 (d, >3,0 Hz, 1H), 4,57 (br s, 1H), 3,99 - 3,86 (m, 2H), 3,68 - 3,58 (m, 1H), 3,53 -

3,43 (m, 1H), 3,18-3,09 (m, 1H), 2,56 (br d, >6,1 Hz, 4H), 2,24 - 2,06 (m, 7H), 2,05 - 1,91 (m, 3H), 1,88 - 1,74 (m, 1H), 1,62 - 1,43 (m, 2H). Síntese e caracterização do Exemplo 106: 2(1-((1r.4r)-4-(Cianometn)ciclo-hexil)1.6-di-hidroimidazo|’4,5d'|pirrolo[2,3-blpiridin-2-il)-N-(2,3-di-hidroxipropil)acetamida

OH

HO [0381] A uma solução de 2-(1-((1 r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-1,6dl·hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3”b]piridin-2”il)acetato de sódio (Intermediário 4, 70 mg, 0,20 mmol), e 3-aminopropano~1,2-diol (50 mg, 0,39 mmol) em DMF (2 mL) foram adicionados PyBOP (150 mg, 0,30 mmol) e DIPEA (0,10 mL, 0,58 mmol) e ela foi agitada à temperatura ambiente durante 64 h. A reação foi concentrada até a secura e 0 resíduo foi purificado por HPLC em fase reversa preparativa usando uma coluna Pursuit XR_S5 Diphenyl 100 x 30 mm da Varian (eluente: 10 a 90% de CH3CN em H2O, TFA a 0,1%) para produzir 0 composto do título (2,0 mg, 2% de rendimento). EM (ESI): massa calculada para C21H26N6O3, 410,21; m/z encontrada, 411,3 [M+H]⁺· RMN de ¹H (400 MHz, CD3OD) δ = 8,92 -8,74 (m, 1H), 7,80- 7,72 (m, 1H), 7,14-7,04 (m, 1H), 4,69 (brs, 1H),

3,81 - 3,69 (m, 1H), 3,53 (d, >5,1 Hz, 2H), 3,50 - 3,38 (m, 1H), 2,56 (d, >6,1 Hz, 5H), 2,25 - 2,08 (m, 7H), 1,62 - 1,45 (m, 2H).

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Síntese e caracterização do Exemplo 107:

2-((1 r,4r)-4-(2-(2-(4,4“Difluoropiperídin-1-il)-2-oxoetíl)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila

[0382] A uma solução de 2-(1-((1 r,4r)-4-(cíanometH)cido-hexH)-1,6άΗΐΊίαΓο^ΰδζο^,δ-άρΓΓοΙο^Ο-^ρίΓίάΙη^-Π^οβίθίο de sódio (Intermediário 4, 66 mg, 0,18 mmol) e 4,4-difluoropiperidina (58 mg, 0,37 mmol) em DMF (2 mL) foram adicionados PyBOP (190 mg, 0,37 mmol) e DIPEA (0,16 mL, 0,92 mmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 64 h. A reação foi concentrada até a secura e o resíduo foi purificado por HPLC em fase reversa usando uma coluna Pursuit XR_S5 Diphenyl 100 x 30 mm da Varian (eluente: 10 a 90% de CH3CN em H2O, TFA a 0,1%) para produzir 0 composto do título (24 mg, 24% de rendimento) como uma espuma. EM (ESI): massa calculada para C23H26F2N6O, 440,21; m/z encontrada, 441,3 [M+H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, CD3OD) δ = 8,82 (s, 1H), 7,74 (d, >3,5 Hz, 1H), 7,10 (d, >3,5 Hz, 1H), 4,61 (brs, 1H), 3,80 (td, >5,8, 18,2 Hz, 4H), 2,56 (d, >6,1 Hz, 4H), 2,24 - 2,10 (m, 8H), 2,10 -1,96 (m, 3H), 1,65 - 1,40 (m, 2H). Síntese e caracterização do Exemplo 108:

4-(2-( 1-((1 r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1.6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetamido)benzilfosfonato de dietila

[0383] A uma solução de 2-(1-((1 r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-1,6

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268/427 dkhidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3”b]piridin“2”H)acetato de sódio (Intermediário 4, 66 mg, 0,18 mmol) e dietil 4-aminobenzilfosfonato (103 mg, 0,37 mmol) em DMF (2 mL) foram adicionados PyBOP (191 mg, 0,367 mmol) e DIPEA (0,10 mL, 0,58 mmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 64 h. A reação foi concentrada até a secura e o resíduo foi purificado por HPLC em fase reversa usando uma coluna Pursuit XR_S5 Diphenyl 100 x 30 mm da Varian (eluente: 10 a 90% de CHsCN em H2O, TFA a 0,1%) para produzir 0 composto do título (12 mg, 10% de rendimento) como uma espuma. EM (ESI): massa calculada para C29H35N6O4, 562,25; m/z encontrada, 563,4 [M+H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, CD3OD) δ = 8,81 (s, 1H), 7,74 (d, J-3,5 Hz, 1H), 7,56 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,29 (dd, J=2,3, 8,8 Hz, 2H), 7,10 (d, J-3,5 Hz, 1H), 4,76 (brs, 1H), 4,07-3,96 (m, 4H), 3,24 (s, 1H), 3,19 (s, 1H), 2,62 - 2,46 (m, 5H), 2,26 - 2,09 (m, 6H), 1,59 - 1,46 (m, 2H), 1,25 (t, J=7,1 Hz, 6H). Síntese e caracterização do Exemplo 109:

Fenilcarbamato de (1-((1 r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4, 5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metiia [0384] Etapa A: Fenilcarbamato de (1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsu!fonil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2il)metila. Uma solução de 2-((1 r,4r)-4-(2-(hidroximetil)-6-(fenilsulfonii)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila (intermediário 7, 100 mg, 0,22 mmol), isocianatobenzeno (53 mg, 0,44 mmol), EtsN (0,093 mL, 0,67 mmol) e DMF (1 mL) foi aquecida a 60°C durante 40 h. A reação havia progredido apenas cerca de 50%, e por isso, mais isocianatobenzeno (53 mg, 0,44 mmol) foi adicionado, e a mistura foi aquecida a 60°C durante 18 h. A reação foi concentrada até

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269/427 a secura para produzir o composto do título (126 mg), que foi usado na reação seguinte sem purificação adicional. EM (ESI): massa calculada para CsoHzsNeCXS, 568,19: m/z encontrada, 569,3 [M+H]⁺, [0385] Etapa B: Fenilcarbamato de (1-((1r,4r)4-(cianometil)ciclO“ hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5“d]pirrolo[2,3-b]piridin“2“il)metila. Uma mistura de reação de fenilcarbamato de (1-((1r,4r)~4-(cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonil)1,6-di“hidroimidazo[4,5“d]pirrolo[2,3“b]piridin-2“il) metila (126 mg, 0,220 mmol), solução aquosa de NaOH 3 M (0,27 mL, 0,81 mmol), MeOH (1,5 mL) e THF (1,5 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 6h, e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna rápida (0 a 10% de MeOH em CH2CI2) para produzir 0 composto do título como um sólido branco (24 mg, 25% de rendimento). EM (ESI): massa calculada para 024Η24Νδ02, 428,20; m/z encontrada, 429,2 [M+H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, CDCh) õ = 11,66 (br s, 1H), 8,71 (br s, 1H), 8,47 (br s, 1H), 7,52 (br s, 2H), 7,48 - 7,31 (m, 3H), 7,11 (t, J=7,0 Hz, 1H), 6,60 (br s, 1H), 5,52 (s, 2H), 4,42 (br s, 1H),

2,44 - 2,23 (m, 4H), 2,08 - 1,70 (m, 5H), 1,40 - 1,22 (m, 2H).

Síntese e caracterização do Exemplo 110: (EZ)N((1-((1r_;4r)-4-(Cianometil)ciclOhexil)-1,6di-hldroimidazo[4,5--dl pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)-N^!-hidroxiciclopropanocarboximidamida [0386] Etapa A: (EZ)-Ciclopropanocarbaldeído oxlma. Uma solução de ciclopropanocarboxaldeído (3,00 g, 42,8 mmol), cloridrato de hidroxilamina (8,92 g, 128 mmol), acetato de sódio (10,5 g, 128 mmol), etanol (150 mL) e água (30 mL) foi agitada a 70°C durante 10 h. A reação foi concentrada até a secura, extraída com acetato de etila (50 mL x 2),

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270/427 seca em Nâ2SO4 anidro, filtrada e concentrada até a secura para produzir o composto do título (4,8 g, 70% de rendimento) como um óleo incolor. RMN de ¹H (400 MHz, CDCb): 8,80 (br s, 1H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 1,66- 1,52 (m, 1H), 0,69 - 0,57 (m, 4H).

[0387] Etapa B: Cloreto de (EZ)-N-Hidroxíciclopropanocarbimidoíla. NCS (11 g, 85 mmol) foi adicionado a uma solução de (EZ)-ciclopropanocarbaldeído oxima (4,8 g, 56 mmol) e DMF (50 mL) e a mistura de reação foi agitada durante 2 h a 15°C. Água (20 mL) foi adicionada, a mistura de reação foi extraída com acetato de etila (20 mL), seca em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna rápida para produzir o composto do título (2,1 g, 28% de rendimento) como um óleo incolor. RMN de ¹H (400 MHz, CDCh): δ 7,84 (s, 1H), 1,97 - 1,84 (m, 1H), 1,00 - 0,93 (m, 2H), 0,89-0,81 (m, 2H).

[0388] Etapa C: (EZ)-N-((1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)“N'-hidroxiciclopropanocarboximidamida. Uma solução de cloridrato de 2-((1 r,4r)-4-(2-(aminometil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila (Intermediário 5, 300 mg, 0,870 mmol), cloreto de (EZ)-N-hidroxicíclopropanocarbimidoíla (104 mg, 0,870 mmol), trietilamina (0,61 mL, 4,4 mmol) e DMF (5 mL) foi agitada durante 2 h a 15°C. Água (10 mL) foi adicionada e a reação foi extraída com acetato de etila (20 mL) e diclorometano (10 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram concentrados até a secura e o resíduo foi inicialmente purificado por HPLC básica preparativa usando uma coluna Phenomenex Gemini 150 mm x 25 mm, 5 pm (eluente: 16% a 46% (v/v) CH3CN e H2O com 0,05% de NH3). O composto foi, em seguida, adicionalmente purificado por HPLC ácida preparativa com uma coluna Phenomenex Gemini 150 mm x 25 mm, 10 pm (eluente: 10% a 30% (v/v) de CH3CN e HCI aquoso (0,006

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N)). As frações puras da HPLC ácida preparativa foram coletadas, ajustadas até pH = 7 a 8 com solução aquosa saturada de NaHCOs e concentradas até a secura. O sólido foi filtrado e lavado com água (2 mL x 3). A torta do filtro foi suspensa em água (10 mL) e CH3CN (2 mL), a mistura foi congelada usando gelo seco/acetona e, em seguida, lioflllzada até a secura para produzir 0 composto do titulo (40 mg, 12% de rendimento) como um sólido branco. EM (ESI): massa calculada para C21H25N7O, 391,21; m/z encontrada, 392,0 [M+H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, DMSO-cfe): õ 11,87 (br s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,47 (t, J = 3,2 Hz, 1H), 6,75 - 6,68 (m, 1H), 6,33 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,80 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,75 - 4,62 (m, 1H), 2,60 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,42 - 2,27 (m, 2H), 2,06 - 1,85 (m, 5H), 1,71-1,61 (m, 1H), 1,57 - 1,41 (m, 2H), 0,63 0,50 (m, 4H).

Síntese e caracterização do Exemplo 111: 2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3b]piridin-2il)-N-(piridin3il)acetamida

[0389] A uma solução de 2-(1-((1R,4R)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-

1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetato de sódio (Intermediário 4, 66 mg, 0,18 mmol), e piridin-3-amina (44 mg, 0,47 mmol) em DMF (2 mL) foram adicionados PyBOP (190 mg, 0,37 mmol) e DlPEA (0,10 mL, 0,58 mmol) e ela foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. A reação foi concentrada até a secura e 0 resíduo foi purificado por HPLC em fase reversa preparativa usando uma coluna Pursuit XR_S5 Diphenyl 100 x 30 mm da Varian (eluente: 10 a 90% de CH₃CN em H₂O, TFA a 0,1%) para produzir 0 composto do título (14 mg, 14% de rendimento) como uma espuma. EM (ESI): massa calculada para

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C23H23N7O, 413,20; m/z encontrada, 414,3 [M+H]⁺. RMN de Ή (400 MHz, CD3OD) δ = 9,38 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,63 - 8,53 (m, 2H), 8,05 (dd, >6,1, 8,6 Hz, 1H), 7,77 (d, >3,5 Hz, 1H), 7,15 (d, >3.5 Hz, 1H),

4,97 (s, 2H), 4,77 (brs, 1H), 2,65-2,45 (m, 4H), 2,25 (d, >10,6 Hz, 2H), 2,20 - 2,08 (m, 3H), 1,62 - 1,47 (m, 2H).

Síntese e caracterização do Exemplo 112:

(ZHN'-id-tdr^rM-tCianometiDciclo-hexiD-I.e-di-hidroimidazoK'Sd]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metóxi)-2-ciclopropilacetimidamida; a estrutura sendo 0 isômero (Z) ou (E), e a notação (Z) e sua estrutura correspondente abaixo sendo escolhida arbitrariamente [0390] Etapa A: (Z)-2-Ciclopropil-N'~hidroxiacetimidamida. Uma solução de ciclopropilacetonitrila (2,0 g, 25 mmol), cloridrato de hidroxilamina (3,4 g, 49 mmol), Na2COs (5,2 g, 49 mmol), etanol (48 mL) e água (16 mL) foi agitada durante 12 h a 80°C. A reação foi concentrada até a secura e 0 resíduo foi particionado entre acetato de etila (50 mL) e água (50 mL). A fase orgânica foi coletada, seca em NaaSO anidro, filtrada e concentrada até a secura para produzir 0 composto do título (2,4 g, 77% de rendimento), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. RMN de ¹H (400 MHz, DMSO-cfe): 8,76 (s, 1H), 5,31 (s, 2H), 1,83 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,00 - 0,82 (m, 1H), 0,43 - 0,33 (m, 2H), 0,13 - 0,05 (m, 2H).

[0391] Etapa B: (Z)-N-((1-((1 r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metóxi)-2ciclopropilacetimidamida. Uma solução de 2-((1 r,4r)-4-(2-(clorometil)-6(fenilsulfonil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)~il)ciclo~hexil)ace

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273/427 tonitrila (Intermediário 8, 300 mg, 0,641 mmol), (Z)-2-ciclopropil-N'-hidroxiacetimidamida (220 mg, 1,92 mmol), CS2CO3 (1,0 g, 3,2 mmol) e DMF (5 mL) foi agitada durante 18 h a 10°C. A reação foi concentrada até a secura para produzir 0 composto do título (1,6 g, 100% de rendimento), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. EM (ESI): massa calculada para C28H31N7O3S, 545,22; m/z encontrada,

546,1 [M+H]⁺.

[0392] Etapa C: (Z)-N'-((1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metóxi)-2-ciclopropilacetimidamida. O composto do título (60 mg, 23% de rendimento) foi preparado usando condições análogas àquelas descritas no Exemplo 1, Etapa B, usando (Z)-N'-((1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6di-hidroimidazopl-.õ-djpirrolo^S-bjpiridin^-iQmetóxiy^-ciclopropilacetimidamida (1,6 g, 0,65 mmol, pureza de 22%) ao invés de 2-(1-((1 r,4r)~ 4-(cianometil)ciclo-hexil)”6”(fenilsulfonil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(2-hidróxi-2-metilpropil)acetamida. A purificação foi inicialmente realizada por cromatografia rápida em coluna (eluente: DCM: metanol 100:0 a 85:15). O composto do título foi adicionalmente purificado por HPLC preparativa usando uma coluna Phenomenex Gemini 150 mm x 25 mm, 10 pm (eluente: 21% a 51% (v/v) CH3CN e HzO com NH3 a 0,05%). EM (ESI): massa calculada para C22H27N7O, 405,23; m/z encontrada, 406,3 [M+H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, DMSO-cfe): δ 11,88 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 6,73 (s, 1H),

5,73 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 4,81 - 4,67 (m, 1H), 2,58 (d, J = 5,6 Hz, 2H),

2,43 - 2,28 (m, 2H), 2,10 - 1,91 (m, 5H), 1,81 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,50 -

1,33 (m, 2H), 0,99 - 0,88 (m, 1H), 0,41 - 0,32 (m, 2H), 0,11 - 0,05 (m, 2H).

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Síntese e caracterização do Exemplo 113:

2-((1 r,4r)-4-(2-(Metoximetil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)il)ciclo-hexil)acetonitrila

[0393] Uma solução de 2-((1 r,4r)-4-(2-(clorometil)-6-(fenilsulfonil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)~il)ciclo~hexil)acetonitrila (Intermediário 12, 350 mg, 0,750 mmol) em THF (10 mL) foi tratada com uma solução 0,5 M de NaOMe em MeOH (3,8 mL, 1,9 mmol) à temperatura ambiente durante 2 horas, e foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi partlcionado entre CH2CI2 e água. Os extratos foram secos em Na₂SO₄₎ filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna rápida (50 a 100% de EtOAc em heptanos, em seguida, 10% de MeOH em CH2CI2) e, em seguida, por HPLC de fase reversa usando uma coluna Pursuit XR_S5 Diphenyl 100 x 30 mm da Varian (eluente: 10 a 90% de CH3CN e H2O, a 0,1% de TFA). O material coletado foi dissolvido em MeOH a 10% em CH2CI2, passado através de dois carbonates SILICYCLE SPE-R66030B-03P de 500 mg para remover 0 TFA e eluído com MeOH 10% em CH2CI2 para produzir 0 composto do título como um sólido branco (98 mg, 41% de rendimento). EM (ESI): massa calculada para C18H21N5O, 323,17; m/z encontrada, 324,1 [M+H]⁺. RMN de Ή (400 MHz, CDCI3) δ 13,45 (br s, 1H), 8,71 (s, 1H),

7,56 (d, >3,5 Hz, 1H), 6,84 (d, >3,0 Hz, 1H), 4,84 (s, 2H), 4,80 - 4,65 (m, 1H), 3,44 (s, 3H), 2,56 - 2,44 (m, 4H), 2,27 - 2,14 (m, 3H), 2,17 2,10 (m, 2H), 1,63- 1,46 (m, 2H).

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Síntese e caracterização do Exemplo 114: 1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-N-(2-hidroxietil)-1,6-di-hidroimidazo[4.5-dlpirrolo[2,3-b]piridina-2--carboxamida

HO [0394] O composto do título (21 mg, 28% de rendimento) foi preparado usando condições análogas às descritas no Exemplo 50, Etapa A, e usando 2-aminoetanol ao invés de 3-fenilpirrolin-3-ol. EM (ESI): massa calculada para C19H22N6O2, 366,18; m/z encontrada, 367,2 [M+H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, CD3OD): õ 8,64 (s, 1H), 7,51 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 5,72 - 5,47 (m, 1H), 3,76 (d, J = 5,3 Hz, 2H),

3,56 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 2,74 - 2,46 (m, 4H), 2,26 - 1,96 (m, 5H), 1,59 -

1,38 (m, 2H).

Síntese e caracterização do Exemplo 115:

5-(1-((1 r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5“d]pirrolo[2,3-blpiridin-2-il)picolinonitrila

N.

N [0395] Etapa A: 5-(1~((1r,4r)~4~(Cianometil)ciclo-hexil)-6-(fenilsulfo~ nil)-1,6di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)piconnonitrila,

Uma solução de 2-((1 r,4r)-4-((5-nitro-1 -(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4~il)amino)ciclo-hexil)acetonitrila (Intermediário 1, 152 mg, 0,346 mmol), 5-formilpicolinonitrila(92 mg, 0,70 mmol) e hidrossulfito de sódio (202 mg, 0,986 mmol) em DMSO (1 mL), MeOH (1 mL) e água destilada

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276/427 (0,5 mL) em um tubo selado foi aquecida a 100°C durante 1,6 h. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a reação foi concentrada e o resíduo foi filtrado. O sólido amarelo foi lavado com água e seco ao ar para produzir o composto do título (150 mg), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. EM (ESI): massa calculada para C28H23N7O2S, 521,16; m/z encontrada, 522,2 [M+H]⁺.

[0396] Etapa B: 5-(1-((1 r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)picolinonitrila. Uma mistura de 5(1-((1 r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)picoiinonitrila (150 mg, 0,29 mmol), pirrolidina (0,10 mL, 1,2 mmol), NaOH 3 M (aq) (0,24 mL, 0,72 mmol), THF (1,5 mL) e MeOH (1,5 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 5 h e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna rápida (3 a 10% de MeOH em CH2CI2) para produzir 0 composto do título como um sólido esbranquiçado (8,0 mg, 7% de rendimento). EM (ESI): massa calculada para C22H19N7, 381,17; m/z encontrada, 382,2 [M*H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, CDCh) õ 10,13 (br s, 1H), 9,02 (d, >1,5 Hz, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,23 (dd, >2,0, 8,1 Hz, 1H),

7,93 (d, >8,1 Hz, 1H), 7,49 (t, >3,0 Hz, 1H), 6,79 (dd, >2,0, 3,0 Hz, 1H), 4,46 - 4,37 (m, 1H), 2,73 - 2,59 (m, 2H), 2,42 (d, >6,1 Hz, 2H), 2,25 -2,15 (m, 2H), 2,15-2,03 (m, 3H), 1,40 (dq, >3,5, 13,0 Hz, 2H) Síntese e caracterização do Exemplo 116:

N-((1-((1r,4r)-4-(Cίanometil)ciclo-hexil)-1,6-dl·hidroimίdazo[4,5-d]pirralor2,3--b]piridin--2--il)metil)-3-hídróxi-3-metilbutanamida [0397] HATU (100 mg, 0,264 mmol) foi adicionado a uma solução de cloridrato de 2-((1r,4r)-4-(2-(aminometil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3

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b]piridin-1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila (Intermediário 5, 100 mg, 0,264 mmol, 91% de pureza), ácido beta-hidróxi-isovalérico (31,2 mg, 0,264 mmol), DIEA (0,230 mL, 1,32 mmol) e CH2CI2 (5 mL) e fol agitada durante 0,5 h a 10°C. A reação foi diluída com CH2CI2 (10 mL), lavada com água (10 mL), seca com Na₂SO4 anidro, filtrada e concentrada até a secura. O resíduo foi inicialmente purificado por CCF preparativa (eluente: CHaC^metanol = 10:1).0 resíduo foi, em seguida, adicionalmente purificado por HPLC preparativa usando uma coluna Agela DuraShell 150 mm x 25 mm, 5 pm (eluente: 8% a 38% (v/v) de CH3CN e H2O com NH4HCO3 10 mM) para produzir 0 composto do título (30 mg, 28% de rendimento). EM (ESI): massa calculada para C22H28N6O2, 408,23; m/z encontrada, 409,2 [M+Hf. RMN de ¹H (400 MHz, DMSO-cfe): δ 11,89 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,52 - 8,47 (m, 1H), 7,48 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 4,87 (s, 1H), 4,69 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 4,61 - 4,47 (m, 1H), 2,59 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,42 - 2,32 (m, 2H), 2,30 (s, 2H), 2,10 - 1,86 (m, 5H), 1,48-1,31 (m, 2H), 1,19 (s, 6H).

Síntese e caracterização do Exemplo 117: 1-((1r,4r)-4-(Cianometil)cíclo-hexil)-N-(2-hídróxi-2-metilpropil)-1,6-di-hl· droimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3--b]piridina-2-carboxarnida

HO [0398] O composto do título (27 mg, 34 % de rendimento) foi preparado usando condições análogas às descritas no Exemplo 50, Etapa A, usando 1~amino-2-metilpropan-2-ol ao invés de 3-fenilpirrolin-3-ol. EM (ESI): massa calculada para C21H26N6O2, 394,21; m/z encontrada, 395,2 [M+H]⁺. RMN de ¹H (500 MHz, CDCI3): δ 10,79 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,24 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,55 - 7,37 (m, 1H), 6,89 - 6,65 (m, 1H), 6,30 - 5,56 (m, 1H), 3,52 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 3,10 (s, 1H), 2,63 - 2,53 (m, 2H), 2,39

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278/427 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 2,25 - 1,96 (m, 5H), 1,64 -1,43 (m, 2H), 1,36 (s, 6H). Síntese e caracterização do Exemplo 118:

2-( 1-((1 r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3b]piridin-2il)-N-(piridin4il)acetamida [0399] A uma solução de 2-(1-((1 r,4r)-4~(danometil)ddo-hexil)-1,6di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetato de sódio (Intermediário 4, 66 mg, 0,18 mmol), e piridin-4-amina (41 mg, 0,44 mmol) em DMF (2 mL) foram adicionados PyBOP (190 mg, 0,37 mmol) e DIPEA (0,10 mL, 0,58 mmol) e ela foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. A reação foi concentrada até a secura e o resíduo foi purificado por HPLC em fase reversa preparativa usando uma coluna PursuitXR_s5 Diphenyl 100 x 30 mm da Varian (eluente: 10 a 90% de CH3CN em H2O, TFA a 0,1%) para produzir 0 composto do título (6 mg, 6% de rendimento) como uma espuma. EM (ESI): massa calculada para C23H23N7O, 413,20; m/z encontrada, 414,3 [M+H]⁺. RMN de Ή (400 MHz, CD3OD) õ 8,86 (s, 1H), 8,66 (d, >7,6 Hz, 2H), 8,19 (d, >7,1 Hz, 2H), 7,77 (d, >3,5 Hz, 1H), 7,17 (d, >3,5 Hz, 1H), 4,73 (br s, 1H), 2,65 - 2,47 (m, 4H), 2,30 - 2,20 (m, 3H), 2,19 - 2,08 (m, 4H), 1,63 - 1,42 (m, 2H). Síntese e caracterização do Exemplo 119:

2-(( 1 Γ,4Γ)-4-(2-(Τί3ζοΙ-5-ϊΙ)^ίό8ζο[4,5-ά]ρίΓΓθΙα|^,2,3-··ό1ρίΓίόΐη-··1 (6H)-il)ciclOhexil)acetonitrila

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279/427 [0400] Etapa A: 2-((1 r,4r)-4-(6-(Feniisulfonil)-2-(tiazol-5-ii)imidazo [4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila. A um frasco de micro-ondas de 20 mL foram adicionados 2-((1 r,4r)-4-((5-nitro-1-(fenilsulfonil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino)ciclo-hexil)acetonitriia (Intermediário 1, 197 mg, 0,448 mmol) e tiazol-5-carboxaldeído (120 mg, 1,00 mmol) como sólidos. DMSO (2 mL), MeOH (2 mL) e água destilada (1 mL) foram adicionados, resultando em uma mistura amarela. Em seguida, hidrossulfito de sódio (262 mg, 1,51 mmol) foi adicionado como um sólido e o frasco foi selado. O frasco foi colocado em um bloco de aquecimento preaquecido a 100°C durante 1 h. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente e adicionada por gotejamento a 60 mL de água com agitação. O precipitado que se formou foi coletado por filtração e seco primeiro ao ar aberto e, em seguida, sob alto vácuo durante 3 h para produzir o composto do título (176 mg, 78% rendimento) como um sólido amarelo canário, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicionai. EM (ESI): massa calculada para C25H22NsO2S2, 502,12; m/z encontrada, 503,1 [M+H]⁺.

[0401] Etapa B: 2-((1r,4r)-4-(2-(Tiazol-5-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3b]piridin-1(6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila. O composto do título (68 mg, 54% de rendimento) foi preparado usando condições análogas àquelas descritas no Exemplo 2, Etapa B, usando 2-((1 r,4r)-4-(6-(Fenilsulfonil)~ 2-(tiazol-5-il)imidazo[4,5”d]pirrolo[2,3”b]piridin-1(6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila (176 mg, 0,35 mmol) ao invés de 2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclo~ hexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)N-(2-hidróxi-2-metilpropil)acetamida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em coluna (40 g de SÍO2, 0 a 5% de NH3 2 N-MeOH/EA) para produzir 0 composto do título. EM (ESI): massa calculada para Ci9Hi₈N₆S, 362,13; m/z encontrada, 363,1 [M+H]⁺. RMN de ¹H (500 MHz, DMSO-cfe): δ 12,04 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,36 (s, 1H),

7,55 (t, J = 3,1 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 3,5, 1,8 Hz, 1H), 4,74 - 4,54 (m,

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Η), 2,57 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,49 - 2,40 (m, 2H), 2,12 - 1,94 (m, 5H), 1,49- 1,34 (m, 2H).

Síntese e caracterização do Exemplo 120:

2-(1-((1 r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo [2,3-b]piridin-2-il)-N-(2-metoxietil)acetamida [0402] Etapa A: 2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-6-(fenilsulfonll)-1,6-dl-hidroimidazo[4,5-d]plrrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(2-metoxletil)acetamida. Uma mistura de 2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-6(fenilsulfonil)-l ,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetato de etila (Intermediário 3, 160 mg, 0,32 mmol), 2-metoxietanamina (210 mg, 2,8 mmol) e NH4NO3 (50 mg, 0,63 mmol) fol aquecida a 65°C durante 16 h. Após repouso à temperatura ambiente de um dia para 0 outro, ela foi adicionada a uma mistura de mistura CH2CI2 e água. O sólido branco precipitado foi filtrado, lavado com água e seco para produzir 0 composto do título (69 mg, 41%). O filtrado foi extraído com CH2CI2, os extratos combinados foram lavados com água e a camada aquosa foi extraída novamente com CH2CI2 (x 1). As camadas orgânicas camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas e concentradas para produzir 0 composto do título (90 mg, 53%) como um sólido esbranquiçado. EM (ESI): massa calculada para C27H30N6O4S, 534,6; m/z encontrada, 535,2 [M+Hf. RMN de ¹H (400 MHz, CDCI₃) δ = 8,84 (s, 1H), 8,23 (d, 3=7,6 Hz, 2H), 7,85 (d, J=4,0 Hz, 1H), 7,60 - 7,54 (m, 1H), 7,52 - 7,45 (m, 2H), 6,85 (d, J=4,0 Hz, 2H), 4,63 - 4,52 (m, 1H), 3,96 (s, 2H), 3,42 (d, J=2,5 Hz, 4H), 3,29 (s, 3H), 2,42 (d, J=6,1 Hz, 2H),

2,38-2,25 (m, 2H), 2,16 (d, J=13,1 Hz, 2H), 2,10-1,96 (m, 3H), 1,54-

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1,40 (m, 2H).

[0403] Etapa B. 2-(1 -((1 r,4r)-4-(Cianometil)clclo-hexil)-1,6-dkhidrok midazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(2-metoxietil)acetamida. O composto do título foi preparado usando condições análogas àquelas descritas no Exemplo 1, Etapa B, usando 2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)cl· clo-hexil)-6-(fenilsulfonil)~1,6-di~hidroimidazo[4,5~d]pirrolo[2,3~b]pindin~ 2-il)-N-(2-metoxietii)acetamida (90 mg, 0,17 mmol) e NaOH 3 N (aq) ao invés de 2-(1 -((1 r,4r)-4-(cianometil)clclo-hexil)-6-(fenílsulfoníl)-1,6-dí-hl·droimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(2-hidróxi-2-metilpropil)acetamida e KOH em água para produzir o composto do título como um sólido branco (50 mg, 75% de rendimento). EM (ESI): massa calculada para C21H26N6O2, 394,21; m/z encontrada, 395,2 [M+H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, CDCh) δ = 11,38 (br s, 1H), 8,75 (s, 1H), 7,69 (br s, 1H),

7,47 (t, >3,0 Hz, 1H), 6,77 - 6,70 (m, 1H), 4,67 (br s, 1H), 4,07 (s, 2H),

3,51 - 3,45 (m, 4H), 3,31 (s, 3H), 2,56 (br s, 2H), 2,42 (d, >6,6 Hz, 2H), 2,19 (br d, >12,6 Hz, 2H), 2,15-2,02 (m, 3H), 1,57-1,41 (m, 2H). Síntese e caracterização do Exemplo 121:

2-((1r,4r)-4-(2-(4-(4-(hidroximetil)benzoil)fenil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3blpiridin-1 (6H)-il)clclo-hexil)acetonitrila ,0

HO [0404] Etapa A: 2-((1 r,4r)-4-(2-(4-(4-(Hidroximetil)benzoil)fenii)-6(fenilsulfonil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)~il)ciclo~hexil)acetonitrila. A uma solução de 2-((1 r,4r)-4-((5-nitro-1 -(fenilsulfonil)-l H-pirroio[2,3-b]piridin-4-il)amino)cicio-hexii)acetonitrila (Intermediário 1, 294 mg, 0,670 mmol) em DMSO (5,70 mL) e MeOH (1,14 mL) em um frasco de micro-ondas, foi adicionado 4-(4-(hidroximetil)benzoil)benzaldeído

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282/427 (177 mg, 0,737 mmol), seguido por hidrossulfito de sódio (343 mg, 1,67 mmol). O frasco foi vedado e aquecido até 100°C durante o fim de semana. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a reação foi diluída com água (5 mL) e agitada durante 5 minutos. O precipitado castanho que se formou foi coletado por filtração, lavado com água (50 mL) e deixado secar completamente. O sólido foi eluído do funil de Büchner usando CH2Cb/MeOH e coletado em um frasco de fundo redondo. A fase orgânica foi, em seguida, concentrada até a secura para produzir o composto do título como um sólido castanho (421 mg, 99%), que foi usado sem purificação adicional. EM (ESI): massa calculada para C36H31N5O4S, 629,21; m/z encontrada, 630,3 [M+H]⁺ [0405] Etapa B: 2-((1 r,4r)-4-(2-(4-(4-(Hidroxirnetil)benzoil)fenil)iml· dazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonítrila. O composto do título (136 mg, 41% de rendimento) foi preparado usando condições análogas àquelas descritas no Exemplo 1, Etapa B, usando 2((1r,4r)-4-(2-(4-(4-(hidroximetil)benzoil)fenil)-6-(fenilsulfonil)imidazo[4,5~d]pirrolo[2,3-bJpiridin~ 1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonítrila (421 mg, 0,669 mmol) ao invés de 2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(2-hidróxi-2-metilpropil)acetamida para produzir 0 composto do título. O material cru foi purificado em uma coluna de silica gel de 24 gramas usando de 0 a 10% de MeOH em DCM como 0 eluente. Para purificar ainda mais 0 composto do título, ele foi triturado com acetonitrila e coletado por filtração a vácuo para produzir 0 material do título como um sólido branco. EM (ESI): massa calculada para C30H27N5O2, 489,22; m/z encontrada, 490,2 [M+H]⁺. RMN ¹H (400 MHz, DMSO-de): δ 12,03 (s, 1H),

8,68 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,58 - 7,49 (m, 3H), 6,82 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,44 (t, J =

5,7 Hz, 1H), 4,64 (d, J == 5,8 Hz, 2H), 4,53 - 4,39 (m, 1H), 2,54 (d, J == 6,7 Hz, 2H), 2,47 - 2,38 (m, 2H), 2,11 - 1,92 (m, 5H), 1,37 - 1,21 (m, 2H).

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283/427

Síntese e caracterização do Exemplo 122:

1-((1η4Γ)4(Οί3ηοηΊ6ΐίΙ)οί£ΐο-ή6χίΙ)-Ν(οχ613η-3-ίΙ)-1,60ί-Ηί0η3ίΓηίdazo[4.5-dlpirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxamida [0406] O composto do título (25 mg de, 24 % de rendimento) foi preparado usando condições análogas às descritas no Exemplo 50, e usando oxetan-3-amina ao invés de 3-fenilpirrolidin-3-oL EM (ESI): massa calculada para C20H22N6O2, 378,18; m/z encontrada, 379,2 [M+H]⁺. RMN de ¹H (500 MHz, CDCI3) d 10,25 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,38 (d, J - 7,8 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 3,6, 1,8 Hz, 1H), 6,88 - 6,74 (br, 1H), 6,32 - 5,64 (m, 1H), 5,41 - 5,16 (m, 1H), 5,03 (t, J - 7,2 Hz, 2H), 4,76 (dd, J - 7,0, 6,3 Hz, 2H), 2,76 - 2,51 (m, 2H), 2,40 (d, J - 6,6 Hz, 2H),

2,22 - 2,02 (m, 5H), 1,57 - 1,38 (m, 2H).

Síntese e caracterização do Exemplo 123:

2-((1 r,4r)-4-(2-(1 H-P!razol-4-il)imidazo[4,5-d]p!rrolo[2,3-b]p!rid!n-1 (6H)IDciclo-hexiDacetonitrila

HN [0407] Etapa A: 2-((1 r,4r)-4-(2-(1 H~lmidazol-4-il)imidazo[4,5-d]pir~ rolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila. A um frasco de microondas de 20 mL foram adicionados 2-((1 r,4r)-4-((5-nitro-1 -(fenilsulfonil)1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-íl)amino)ciclOhexil)acetonitrila (Intermediário 1,1070 mg, 2,44 mmol) e 1 H-pirazol-4-carbaldeído (444 mg, 4,62 mmol) como sólidos. DMSO (12 mL), MeOH (12 mL) e água destilada (6 mL)

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284/427 foram adicionados à mistura reacional, resultando em uma mistura amarela. Em seguida, hidrossulfíto de sódio (1060 mg, 6,09 mmol) foi adicionado como um sólido e o frasco foi selado. O frasco foi colocado em um bloco de aquecimento preaquecido a 100°C durante 3 h. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente e adicionada por gotejamento a 60 mL de água e continuou sob agitação durante 30 minutos. O precipitado branco que se formou foi coletado por filtração, lavado com água (50 mL) e seco primeiro ao ar aberto e, em seguida, sob alto vácuo de um dia para o outro. Uma porção do material (208 mg) foi purificada por cromatografia rápida em coluna (24 g de SÍO2, 0 a 15% de NH3 2 NMeOH) para produzir 0 composto do titulo (112 mg, 9% rendimento) como um sólido branco. EM (ESI): massa calculada para C25H23N7O2S, 485,16; m/z encontrada, 486,2 [M+H]⁺.

[0408] Etapa B: 2-((1 r,4r)-4-(2-(1 H-Pirazol-4-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila. A um frasco de microondas de 10 mL foi adicionado 2-((1 r,4r)-4-(6“(fenilsulfonil)2-(1 H-piraz:ol”4”U)imidazo[4,5~d]pirroío[2,3~b]piridiri~1 (6H)~H)ciclo~hexH)acetorrttrila (110 mg, 0,227 mmol) como um sólido, seguido pela adição de fluoreto de tetrametilamônio (0,566 mL, 1 M, 0,566 mmol) e 0 frasco foi selado e aquecido até 100°C em um micro-ondas durante 30 minutos. A reação foi purificada por cromatografia em coluna rápida para produzir 0 composto do título (56 mg, 71% de rendimento) como um pó branco. EM (ESI): massa calculada para C19H19N7, 345,17; m/z encontrada, 346,1 [M+H]⁺. RMN de ¹H (500 MHz, DMSO-cfe): õ 13,38 (s, 1H), 11,89 (s, 1H),

8,57 (s, 1H), 8,43 - 7,81 (m, 2H), 7,49 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 3,5, 1,8 Hz, 1H), 4,67 - 4,46 (m, 1H), 2,56 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,49 - 2,39 (m, 2H), 2,13 - 1,91 (m, 5H), 1,45 - 1,30 (m, 2H).

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Síntese e caracterização do Exemplo 124: (ZO-N'-fd-iilr^rM-iCianometiDciclo-hexiD-I.e-di-hidroimidazoH'S-dl pirrolo[2.3-b]piridin-2-il)metóxi)benzimidamida; a estrutura sendo o isõmero (Z) ou (E), e a notação (Z) e sua estrutura correspondente abaixo sendo escolhida arbitrariamente [0409] Etapa A: 2,2,2-Trifluoroacetato de 2-((1 r,4r)-4-(2-((((Z*)-2amino~2~fenilvinil)óxi)metil)~6~(fenilsulfonil)imidazo[4,5~d]pirrolo[2,3~ b]piridin-1(6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila. Uma mistura de 2-((1 r,4r)-4-(2(clorometil)-6-(fenilsulfonil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila (Intermediário 13, 49 mg, 0,10 mmol), N-hidroxibenzimidamida (29 mg, 0,21 mmol), K2CO3 (23 mg, 0,17 mmol) em DMF (1 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 15 horas. Mais N'~ hidroxibenzimidamida (16 mg, 0,12 mmol), K2CO3 (45 mg, 0,33 mmol) e DMF (1 mL) foram adicionados. Após agitação de um dia para 0 outro, 0 sólido foi removido por filtração e 0 filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (10 a 90% de CH3CN em H2O, TFA a 0,1%) para produzir 0 composto do título (50 mg, 70%) EM (ESI): massa calculada para C30H29N7O 3, 567,2; m/z encontrada,

568,3 [M+H]⁺.

[0410] Etapa B: (Z*)-N'-((1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6-díhidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3~b]piridin-2-il)metóxi)benzimidamida. Uma mistura de 2,2,2-trifluoroacetato de 2-((1 r,4r)-4-(2-((((Z)-2-amino-2-feniivinil)óxi)metil)-6-(fenilsulfonil)imidazo[4,5”d]pirrolo[2,3”b]piridin-1 (6H)il)ciclo~hexil)acetonitri!a (50 mg, 0,073 mmol), NaOH 1 M (aq) (0,25 mL, 0,25 mmol), THF (0,7 mL) e MeOH (0,7 mL) foi agitada à temperatura

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286/427 ambiente durante 18 h e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado através de HPLC de fase reversa (10 a 90% de CHsCN em H2O, 0,1% de TFA). As frações foram coletadas e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre solução aquosa saturada de NaHCCh e EtOAc (x 4). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas e concentradas para produzir 0 composto do título como um sólido esbranquiçado (30 mg, 95%). EM (ESI): massa calculada para C24H25N7O, 427,21; m/z encontrada, 428,3 [M+Hf. RMN de ¹H (400 MHz, CDCb) δ = 10,92 (br s, 1H), 8,84 (br s, 1H), 7,67 - 7,57 (m, 2H), 7,46 - 7,36 (m, 4H), 6,72 (d, J-2,0 Hz, 1H), 4,94 - 4,79 (m, 3H), 2,65 - 2,45 (m, 2H), 2,37 (d, J-6,6 Hz, 2H), 2,21 - 1,98 (m, 5H), 1,51 - 1,34 (m, 2H).

Síntese e caracterização do Exemplo 125: (EZ)-N-((1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4.5d]pÍrroloí2.3-b]pÍridÍn-2-ir}rnetil)-N^,-hidróxi-3-metoxipropanirnidamida [0411 ] Uma solução de cloridrato de 2-((1 r,4r)-4-(2-(aminometH)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila (Intermediário 5, 300 mg, 0,870 mmol), cloreto de N-hidróxi-3-metoxipropanimidoíla (120 mg, 0,870 mmol), trletilamina (0,364 mL, 2,61 mmol) e DMF (6 mL) foi agitada durante 2 h a 20°C. A mistura de reação foi concentrada até a secura e foi purificada por HPLC preparativa usando uma coluna Boston Green ODS 150 mm x 30 mm, 5 pm (eluente: 4% a 34% (v/v) CH3CN e H2O com 0,1% de TFA). As frações puras desta análise por HPLC foram coletadas, 0 pH das mesmas foi ajustado até pH = 7 a 8 com solução aquosa saturada de NaHCOs e os solventes voláteis foram removidos sob pressão reduzida. A camada aquosa foi extraída

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287/427 com acetato de etila (20 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram secados com NazSO^, filtrados e concentrados até secar. O resíduo foi adicionalmente purificado por HPLC preparativa com uma coluna Kromasil de 150 mm x 25 mm, 10 pm (eluente: 8% a 38% (v/v) de ChhCN e H2O com NH3 0,05%) para produzir 0 composto do título (30 mg, 8% de rendimento) como um sólido branco. EM (ESI): massa calculada para C21H27N7O2, 409,22; m/z encontrada, 410,1 [M+H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, DMSO-cfe): õ 11,88 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,56 (s, 1H),

7,49 - 7,45 (m, 1H), 6,74 - 6,69 (m, 1H), 6,33 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,72 -

4,60 (m, 3H), 3,43 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,19 (s, 3H), 2,60 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,43 - 2,24 (m, 2H), 2,11 - 1,84 (m, 7H), 1,57 - 1,43 (m, 2H).

Síntese e caracterização do Exemplo 126:

2-((1 r,4r)-4(2-(((4(4-Etinilbenzoil)benzil)óxi)metil)imidazo[4,5d]pirrolo[2,3-blpiridin-1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila [0412] Etapa A: (4-(Bromometil)fenil)(4~bromofenil)metanona. A uma solução de 4-bromo-4'-metilbenzofenona (1,00 g, 3,64 mmol) em acetonitrila (5 mL) sob nitrogênio foram adicionados NBS (0,712 g, 4,00 mmol) e AIBN (0,060 mg, 0,36 mmol) e a mesma foi agitada durante 2 h a 90°C para produzir uma solução branca. A reação foi concentrada até a secura e 0 resíduo foi purificado por cromatografia rápida em coluna para produzir 0 composto do título (1,3 g, 83% de rendimento) como um sólido branco. RMN de ¹H (400 MHz, CDCI₃): 7,76 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,69 - 7,60 (m, 4H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,53 (s, 2H).

[0413] Etapa B: 2-((1 r,4r)-4-(2-(((4-(4-Bromobenzoil)benzil)óxi)metil)-6-(fenilsulfonil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclo-he

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288/427 xil)acetonitrila. Uma solução de 2-((1 r,4r)-4-(2-(hidroximetil)-6-(fenilsulfonil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila (Intermediário 7, 500 mg, 0,80 mmol), (4-(bromometil)fenil)(4-bromofenil)metanona (515 mg, 1,20 mmol), óxido de prata (742 mg, 3,20 mmol) e DMF (12 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas no escuro. A reação foi filtrada através de um bloco de terra diatomácea e concentrada até a secura, que foi purificada por cromatografia rápida em coluna para produzir o composto do título como um sólido amarelo. EM (ESI): massa calculada para CszHszBrNsChS, 721,14; m/z encontrada, 723,9 [M+H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, CDCb): δ 8,90 (s, 1H), 8,25 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,66 - 7,63 (m, 4H), 7,58 - 7,55 (m, 1H), 7,51 - 7,47 (m, 2H), 7,43 - 7,40 (m, 2H), 6,84 (d, >4,0 Hz, 1H), 4,93 (s, 2H), 4,65 - 4,59 (m, 3H), 2,44 - 2,41 (m, 2H), 2,38 - 2,30 (m, 2H), 2,15 - 2,07 (m, 5H), 1,51-1,43 (m, 2H). [0414] Etapa C: 2-((1 r,4r)-4-(6-(Fenilsulfonil)-2-(((4-(4-((trimetilsilil)etinil)benzoil)benzil)óxi)metil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin1 (6H)~il)ciclo~hexil)acetonitrila. 2-((1 r,4r)-4-(2-(((4-(4-Bromobenzoil)ben~ zil)óxi)metil)-6-(fenilsulfonil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)il)ciclo-hexil)acetonitrila (40 mg, 0,037 mmol), Pd(PPhs)4 (4,2 mg, 0,0037 mmol), trietilamina (45 mg, 0,44 mmol), iodeto de cobre (I) (0,42 mg, 0,0022 mmol) e DMF (1 mL) foram adicionados a um tubo de microondas de 2 mL e purgado com nitrogênio durante 10 minutos. A reação foi tratada com trimetiIsililacetileno (36 mg, 0,37 mmol) e agitada durante o aquecimento a 110°C em um micro-ondas durante 1 hora antes do resfriamento até a temperatura ambiente. A suspensão foi filtrada através de um filtro de Celite® e o filtro foi lavado com acetato de etila (10 mL). O filtrado foi concentrado até a secura e purificado por HPLC preparativa usando uma coluna Phenomenex Synergi Cis 150 mm x 30 mm, 4 pm (eluente: 77% a 95% (v/v) de CH3CN e HCI aquoso (0,006 N)). As frações puras foram coletadas, 0 pH foi ajustado até pH = 7 a 8

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289/427 com bicarbonate de sódio sólido e os voláteis foram removidos sob vácuo. O resíduo foi diluído com água (15 mL) e extraído com CH2CI2 (45 mL x 3), e os extratos orgânicos combinados foram secos em Na₂SO4 anidro, filtrados e concentrados até a secura para produzir 0 composto do título como um sólido amarelo. EM (ESI): massa calculada para C42H41N5O4SSI, 739,26; m/z encontrada, 740,2 [M+H]⁺.

[0415] Etapa D: 2-((1 r,4r)-4-(2-(((4-(4-Etinilbenzoil)benzil)óxi)metil)imldazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]pirldin-1(6H)-ll)ciclo-hexll)acetonitrila. O composto do título (um sólido amarelo claro, 800 mg, 8% de rendimento) foi preparado usando condições análogas àquelas descritas no Exemplo 1, Etapa B, usando 2-((1 r,4r)-4-(6~(fenilsulfonil)-2-(((4~(4-((trimetilsi~ lil)etinil)benzoil)benzil)óxi)metil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila (16 mg, 0,018 mmol) ao invés de 2-(1((1 r,4r)-4-(Cianometil)ciclo~hexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-di~hidroimi~ dazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(2-hidróxi-2-metilpropil)acetamida. EM (ESI): massa calculada para C33H29N5O2, 527,23; m/z encontrada, 528,0 [M-rH]⁺. RMN ¹H (400 MHz, DMSO-cfe): δ 11,93 (br s, 1H),

8,58 (s, 1H), 7,77 - 7,72 (m, 3H), 7,71 (s, 1H), 7,67 - 7,63 (m, 2H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,51 - 7,48 (m, 1H), 6,76 - 6,72 (m, 1H), 4,96 (s, 2H),

4,69 (s, 2H), 4,66 - 4,58 (m, 1H), 4,49 (s, 1H), 2,58 (d, J = 6,0 Hz, 2H),

2,43 - 2,29 (m, 2H), 2,06 - 1,88 (m, 5H), 1,45 - 1,33 (m, 2H).

Síntese e caracterização do Exemplo 127:

2-((1 r,4r)-4-(2-(2-((R)-3-Hidroxipirrolidin-1 -il)-2-oxoetil)imidazo[4,5d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclOhexil)acetonitrila [0416] A uma solução de 2-(1-((1 r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-1,6

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290/427 dkhídroímidazo[4,5“d]pirrolo[2,3”b]piridin“2”H)acetato de sódio (Intermediário 4, 300 mg, 0,835 mmol), (R)-pirrolidin-3-ol (114 mg, 0,918 mmol), DIPEA (0,29 mL, 1,67 mmol) e DMF (5 mL) foi adicionado PyBOP (428 mg, 0,918 mmol) a 0°C e a mesma foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura foi bruscamente arrefecida com 10 mL de água e extraída com EtOAc (3 x 20 mL). Tanto a fase orgânica como a fase aquosa foram concentradas para produzir um resíduo que foi inicialmente purificado por HPLC preparativa usando uma coluna Xtimate Cis 150 x 25 mm x 5 pm (eluente: 13% a 33% (v/v) de CH3CN e H2O com NH4HCO3 10 mM). O composto resultante foi, em seguida, lavado por 2~metóxi~2~metilpropano/metanol para fins de purificação adicional para produzir 0 composto do título (79 mg, 23% rendimento) como um sólido branco. EM (ESI): massa calculada para C22H26N6O2, 406,21; m/z encontrada, 407,2 [M+H]⁺. RMN ¹H (400 MHz, DMSO-cfe): õ 11,82 (br s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,47 - 7,44 (m, 1H), 6,72 - 6,69 (m, 1H), 5,15 - 4,98 (m, 1H), 4,47 - 4,25 (m, 2H), 4,23 - 4,07 (m, 2H), 3,77 - 3,62 (m, 2H),

3,51 - 3,42 (m, 1H), 3,33 - 3,25 (m, 1H), 2,59 - 2,54 (m, 2H), 2,41 - 2,27 (m, 2H), 2,08 - 1,73 (m, 7H), 1,44 - 1,28 (m, 2H).

Síntese e caracterização do Exemplo 128:

3-( 1-((1 r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1 ,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-blpiridin-2-il)azetidina-1-carboxilato de etila .0 [0417] Etapa A: 2-((1 r,4r)-4-((1 -((4-Bromofenil)sulfonil)-5-nitro-1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino)ciclo-hexil)acetonitrila. A mistura de cloridrato de 2-((1 r,4r)-4-aminociclo-hexil)acetonitrila (Intermediário 1, Etapa

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D, 437 mg, 2,50 mmol), 1-((4-bromofenil)sulfonil)-4-cloro-5-nitro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (932 mg, 2,24 mmol), DIEPA (1,30 mL, 7,94 mmol) em DIVISO (3 mL) foi aquecida a 100°C durante 1 h. A mistura foi resfriada. HzO (100 mL) foi adicionada. Os sólidos se formaram. Após a filtração, os sólidos foram coletados, redissolvidos em CH2CI2 (50 mL) e lavados com H2O (50 mL). A camada orgânica foi concentrada, produzindo o composto do título (1100 mg, 95% de rendimento), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. EM (ESI): massa calculada para CzihboBrNsCbS, 518,4; m/z encontrada, 517,7/519,7 (átomo de Cl) [M+H]⁺.

[0418] Etapa B: 2-((1 r,4r)-4-(2-(Azetidin-3-il)-6-((4-bromofenil)sulfonii)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila.

Uma solução de 2-((1 r,4r)-4-((1 -((4-bromofenil)sulfonil)-5-nitro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino)ciclo-hexil)acetonitrila (519 mg, 1,00 mmol),

3-formilazetidin-1-carboxilato de terc-butila (371 mg, 2,00 mmol), ditionito de sódio (523 mg, 3,00 mmol), DMSO (2,5 mL) e água (0,15 mL) foi aquecida a 100°C durante 16 horas. Água (20 mL) foi adicionada. O precipitado que se formou foi coletado por filtração e foi purificado por cromatografia rápida em coluna. A esse material foi adicionado ChbCb (5 mL) e TFA (1 mL) e foi agitado durante 0,5 h. A reação foi concentrada até a secura. Ao resíduo foi adicionado CH2CI2 (10 mL) e solução saturada de NaHCOs (10 mL), a camada orgânica foi coletada e concentrada até a secura para produzir 0 composto do título cru (200 mg). EM (ESI): massa calculada para Czsh-bsBrNeChS, 552,09; m/z encontrada, 554,7 [M+H]b [0419] Etapa C: 3-(1-((1 r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)azetidina-1-carboxilato de etila. A uma solução de carbonocloridato de etila (0,0362 mL, 0,379 mmol) e trietilamina (40 mg, 0,40 mmol) em CH2CI2 (3 mL) foi adicionado 2((1r,4r)-4-(2-(azetidin-3-il)-6-((4-bromofenil)sulfonil)imidazo[4,5-d]pirrolo

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292/427 [2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila (200 mg, 0,361 mmol) em CH2CI2 (0,5 mL) e foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. Água (10 mL) foi adicionada e a camada orgânica foi coletada e concentrada até a secura. O resíduo foi dissolvido em THF/MeOH/NaOH (1M) (1 mL/1 mL/1 mL) e foi aquecido a 80°C durante 1 h. A reação foi concentrada até a secura e 0 resíduo foi purificado por cromatografia rápida em coluna para produzir 0 composto do título (16 mg, 11% de rendimento). EM (ESI): massa calculada para C22H26N6O2, 406,21; m/z encontrada, 407,2 [M+H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, CDCI3): δ 8,69 (s, 1H),

7,40 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,70 - 4,35 (m, 4H),

4,26 - 4,01 (m, 3H), 3,88-3,42 (m, 1H), 2,68 - 2,40 (m, 4H), 2,29 - 1,92 (m, 5H), 1,59 - 1,38 (m, 2H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

Síntese e caracterização do Exemplo 129:

2-((1 r,4r)-4-(2-((3-lsopropil-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-4(5H)-il)metil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila [0420] Uma solução de (EZ)-N-(( 1 -((1 r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-

1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)-N'-hidróxiisobutirimidamida (15 mg, 0,035 mmol), conforme preparada no Exemplo 61, CDI (6,2 mg de, 0,038 mmol) e THF (1 mL) foi agitada durante

1,5 h a 70°C. A reação foi concentrada até a secura e 0 resíduo foi purificado por HPLC preparativa usando uma coluna Phenomenex Gemini 150 mm x 25 mm, 10 pm (eluente: 25% a 55% (v/v) de CH₃CN e H₂O com NH3 0,05%) para produzir 0 composto do título (5 mg, 35% de rendimento) como um sólido branco. EM (ESI): massa calculada para C22H25N7O2, 419,21; m/z encontrada, 420,1 [M+Hf. RMN de ¹H (400

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MHz, DMSO-cfe): δ 11,93 (s, 1 Η), 8,54 (s, 1 Η), 7,53 - 7,47 (m, 1 Η), 6,75 (s, 1 Η), 5,39 (s, 2Η), 4,64 - 4,49 (m, 1H), 3,09 - 2,97 (m, 1H), 2,61 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,44 - 2,26 (m, 2H), 2,12 - 1,91 (m, 5H), 1,55 - 1,37 (m, 2H), 1,15 (d, J = 6,8 Hz, 6H).

Síntese e caracterização do Exemplo 130:

2-((1 r.4r)-4-(2-((4-(4-Etinilbenzoil)fenóxi)metil)imidazo[4.5-d]pirrolo[2.3blpiridin-1 (6H)-il)ciclo-hexil)aceton!trila [0421] Etapa A: 2-((1 r,4r)-4-(2-((4-(4-Bromobenzoil)fenóxí)metíl)-6(fenilsulfonil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)~il)ciclo~hexil)acetonitrila. Uma solução de (4-bromofenil)(4-hidroxifenil)metanona (289 mg, 0,968 mmol), 2-((1r,4r)-4-(2-(clorometil)-6-(fenilsulfonil)imidazo[4,5d]pirrolo[2,3~b]piridin~ 1 (6H)~il)ciclo~hexil)acetonitrila (Intermediário 8, 530 mg, 1,02 mmol), DMF (10 mL), K2CO3 (282 mg, 2,04 mmol) e Kl (16,9 mg, 0,102 mmol) foi agitada a 60°C durante 3 horas. A reação foi bruscamente arrefecida com água (250 mL) e lavada com EtOAc (2 x 250 ml), os extratos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura (150 mL), secos em Na2SO4 anidro e concentrados até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna rápida (eluente: éter de petróleo:acetato de etila = 100:0 a 36:64) para produzir 0 composto do título (330 mg, 44% de rendimento) como um sólido amarelo. EM (ESI): massa calculada para CssHsoBrNsO^S, 707,12; m/z encontrada, 710,0 [M+H]⁺.

[0422] Etapa B: 2-((1 r, 4r)-4~(6-(Fenilsulfonil)-2-((4-(4-((trimetilsilil)etinil)benzoil)fenóxi)metil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)

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294/427 il)ciclo-hexil)acetonitrila. 2-((1 r,4r)-4-(2-((4-(4-Bromobenzoil)fenóxi)metil)-6-(fenilsulfonil)lmidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila (250 mg, 0,353 mmol), Pd(PPhs)4 (40,8 mg, 0,0353 mmol), trietilamina (428 mg, 4,23 mmol), iodeto de cobre (I) (4,0 mg, 0,0,021 mmol) e DMF (6 mL) foram adicionados a um tubo de microondas de 10 mL e foi purgado com nitrogênio durante 10 minutos. A reação foi tratada com trimetilsililacetileno (347 mg, 3,53 mmol) e agitada durante o aquecimento a 110°C em um micro-ondas durante 1 hora antes do resfriamento até a temperatura ambiente. A suspensão foi filtrada através de um bloco de Celite® e o bloco foi lavado com acetato de etila (20 mL). O filtrado foi concentrado até a secura e purificado por cromatografia rápida em coluna (eluente: éter de petróleo:acetato de etila = 10:1 a 1:2) para produzir o composto do título como um sólido amarelo (212 mg, 68%). EM (ESI): massa calculada para C41H39N5O4SSÍ, 725,25; m/z encontrada, 726,2 [M+H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, CDCI3): δ 8,91 (s, 1H), 8,28 - 8,20 (m, 2H), 7,86 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,8 Hz, 2H),

7,66 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,58 - 7,46 (m, 5H), 7,12 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,51 (s, 2H), 4,73 - 4,59 (m, 1H), 2,44 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,40 - 2,28 (m, 2H), 2,22 - 2,12 (m, 2H), 2,11 -1,93 (m, 3H), 1,54- 1,46 (m, 2H), 0,27 (s, 9H).

[0423] Etapa C: 2-((1 r,4r)-4-(2-((4-(4-Etinilbenzoil)fenóxi)metil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila. O composto do título (um sólido amarelo claro, 42 mg, 27% de rendimento) foi preparado usando condições análogas àquelas descritas no Exemplo 1, Etapa B, usando 2-((1 r,4r)-4-(6-(Fenilsulfonil)-2-((4-(4-((trimetilsilil)etinil)benzoil)fenóxi)metil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclohexil)acetonitrila (90 mg, 0,12 mmol) ao invés de 2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3b]piridin-2-il)-N-(2-hidróxi-2-metilpropil)acetamida. A purificação foi realizada por HPLC preparativa usando uma coluna Phenomenex Gemini

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150 mm x 25 mm, 10 pm (eluente: 45% a 75% (v/v) CH3CN e H2O com NH3 a 0,05%). EM (ESI): massa calculada para C32H27N5O2, 513,22; m/z encontrada, 514,0 [M+H]⁺, RMN ¹H (400 MHz, DMSO-cfe): δ 11,98 (br s, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,71 - 7,67 (m, 2H), 7,66 -

7,62 (m, 2H), 7,53 - 7,49 (m, 1H), 7,30 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,79 - 6,73 (m, 1H), 5,67 (s, 2H), 4,70 - 4,57 (m, 1H), 4,46 (s, 1H), 2,59 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,44 - 2,28 (m, 2H), 2,07 - 1,94 (m, 5H), 1,49 - 1,31 (m, 2H). Síntese e caracterização do Exemplo 131:

2-(1-((1 r_]4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1_]6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo [2,3-b]piridin-2-il)-N-(4-(hidroximetil)biciclo[2.2.1 ]heptan-1 -iDacetamida

OH

HN [0424] A uma solução de 2-(1-((1 r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-1,6δΙ-ΝδΓθ!ΠΊΐά3ζο[4,5-ά]ρίπΌΐο[2,3-ό]ρίΓίδίη-2-Π)3θβί3Κ) de sódio (Intermediário 4, 200 mg cru, 0,557 mmol), cloridrato de (4-aminobiclclo[2,2,1]heptan-1-il)metanol (109 mg, 0,612 mmol) e DIPEA (0,291 mL,

1,67 mmol) em DMF seco (6 mL) foi adicionado PyBrOP (285 mg, 0,612 mmol) a 0°C, e a mesma foi agitada em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi diluída com água (10 mL) e extraída com acetato de etila (20 mL x 3). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na₂SO4 anidro, filtradas e concentradas até a secura. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa usando uma coluna DuraShell 150 x 25 mm x 5 pm (eluente: 12% 42% (v/v) de CH3CN e H2O com NH3 0,05%) para produzir 0 composto do título (37,2 mg, 14% de rendimento) como um sólido amarelo. EM (ESI): massa calculada para C26H₃₂N₆O2, 460,26; m/z encontrada, 461,2 [M+H]⁺. RMN ¹H (400

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MHz, CD3OD): δ 8,53 (s, 1H), 7,48 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,84(d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,04 (s, 2H), 3,56 (s, 2H), 2,66 - 2,51 (m, 4H), 2,18 - 2,05 (m, 5H), 2,00 - 1,82 (m, 5H), 1,77 - 1,65 (m, 4H), 1,57- 1,47 (m, 2H), 1,44 -

1,35 (m, 2H).

Síntese e caracterização do Exemplo 132:

2-( 1-((1 r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-8-fluoro-1,6-di-hidroimidazo[4,5d]pirrQlo[2,3b]piridin2il)-N-(2-hidróxi-2-metilpropil)acetamida

HO [0425] 2-(1-((1 r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(2-hidróxi-2-metilpropil)acetamida (55,4 mg, 0,136 mmol), conforme preparado no Exemplo 1, fol adicionada a um frasco 2 dram, e em seguida dissolvido em CH3CN (1 mL) e água (1 mL). NaHCO₃ (34 mg, 0,41 mmoi) foi adicionado sob agitação vigorosa. A reação foi tratada lentamente com 1-clorometil-4-fluoro-1,4diazoniabiciclo[2,2,2]octano bis(tetrafluoroborato) (Selectfluor®) (72,1 mg, 0,203 mmol) como uma solução em 1 mL de CH₃CN. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente e foi monitorada por LCMS. A reação foi extraída com CH2CI2 (2x10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgSÜ4 anidro e concentradas até a secura. O resíduo foi inicialmente purificado por HPLC ácida de fase reversa usando uma coluna Xbridge 50 mm x 250 mm, 10 pm (10 a 70% de CH₃CN-água com TFA como eluente). O composto resultante foi submetido a purificação adicional por HPLC básica de fase reversa usando uma coluna Xbridge 50 mm x 100 mm, 5 pm (CH₃CN-água com NH4OH como eluente) para produzir 0 composto do título (4 mg, 7% de rendimento) como um sólido branco. EM (ESI): massa calculada para

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C22H27FN6O2, 426,22; m/z encontrada, 427,2 [M+H]⁺, RMN ¹H (600 MHz, DMSO-cfe): δ 11,74 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,23 - 8,00 (m, 1H), 7,49 (s, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,07 (s, 2H), 3,08 (d, J - 5,9 Hz, 2H), 2,58 - 2,54 (m, 2H), 2,35 (d, J - 14,8 Hz, 2H), 2,00- 1,80 (m, 5H), 1,33 (d, J - 12,7 Hz, 2H), 1,09 (s, 6H).

Síntese e caracterização do Exemplo 133: l-íílrAH-íCíanometNjcido-hexHFN-metH-l _ί6dl·4Ίidroimkjazoí4.5^ d]pirΓoloí2,34dpiridha-2-carboxamida

HN [0426] O composto do título (28 mg, 41% de rendimento) foi preparado usando condições análogas às descritas no Exemplo 50, Etapa A, usando metilamina ao invés de 3-fenilpirrolin-3-ol. EM (ESI): massa calculada para C18H20N6O, 336,17; m/z encontrada, 337,2 [M+H]⁺. RMN de ¹H (500 MHz, CDCI3): δ 11,28 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 7,90 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,62 - 7,41 (m, 1H), 6,93 - 6,75 (m, 1H), 6,31 - 5,76 (br, 1H), 3,06 (d, J = 5,1 Hz, 3H), 2,75 - 2,55 (m, 2H), 2,40 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,27 2,03 (m, 5H), 1,60- 1,40 (m, 2H).

Síntese e caracterização do Exemplo 134: 2-((1r,4r)-4-(2(1(Metilsulfonil)azetidin-3-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3blpiridin-1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila

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298/427 [0427] A uma solução de 2-((1 r,4r)-4-(2-(azetidin-3-il)-6-((4-bromofenil)sulfoníl)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)cíclo-hexil)ace“ tomtrila (50,0 mg, 0,0900 mmol), conforme preparada no Exemplo 128, Etapa B, e DIPEA (3 equiv.) em CH2CI2 (5 mL) foi adicionado cloreto de metanossulfonila (10,3 mg, 0,0903 mmol em THF) (0,5 mL) e a mesma foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Água (20 mL) foi adicionada e a fase orgânica foi coletada e concentrada até a secura. O resíduo foi dissolvido em THF/MeOH/NaOH (1M) (1 mL/1 mL/1 mL) e a mistura foi aquecida a 80°C durante 1 h. A reação foi concentrada até a secura e 0 resíduo foi purificado por cromatografia rápida em coluna para produzir 0 composto do título (7,00 mg, 19% de rendimento). EM (ESI): massa calculada para C20H24N6O2S, 412,17; m/z encontrada,

413,2 [M+H]⁺. RMN de ¹H (500 MHz, CDCh): õ 9,22 (s, 1H), 8,79 (s, 1H),

7,43 _ 7,34 (m, 1H), 6,77 - 6,57 (m, 1H), 4,65 - 4,37 (m, 4H), 4,26 - 4,06 (m, 1H), 3,49 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 2,98 (s, 3H); 2,72 - 2,36 (m, 4H), 2,27 - 1,91 (m, 5H), 1,49- 1,37 (m, 2H).

Síntese e caracterização do Exemplo 135:

2-(1-((1 r_]4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1_]6-di-hidroimidazo[4,5-dlpirrolo[2,3-blpíridín-2-il)-N-((1 S,4S)-4-(trimetilsilil)ciclo-hexil)acetamida [0428] Etapa A: (4-metoxifenil)trimetilsilano. A uma solução de 4bromoanisol (50,0 g, 267 mmol) em THF seco (1000 mL) a 0°C foi adicionado MesSiCI (68,0 mL, 535 mmol) seguido por n-BuLi (2,50 M em hexanos, 200 mL, 0,500 mol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. Água (500 mL) foi adicionada, as camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (400 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram secos com

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Na₂SO₄, filtrados e concentrados até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em coluna (eluente: éter de petróleo:acetato de etila - 10:1) para produzir o composto do título (45,0 g, 69% de rendimento). RMN de ¹H (400 MHz, CDCh): δ 7,51 - 7,44 (m, 2H), 6,97 -

6,90 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 0,27 (s, 9H).

[0429] Etapa B: 4-(Trimetilsilil)ciclo-hexanona. Amônia (700 mL) foi condensada em um frasco com três gargalos de 2 L a -78°C. (4-metoxifenil)trimetilsilano (27,0 g, 150 mmol) em THF anidro (165 ml) foi adicionado, seguido por EtOH (120 ml) e sódio (34,5 g, 1,50 mol) em porções, e foi agitado a -40°C durante 2 horas. EtOH (80 mL) foi adicionado e a amônia evaporou gradualmente de um dia para o outro à temperatura ambiente. Água (600 mL) foi adicionada à reação e a mesma foi extraída com acetato de etila (600 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram secos com Na₂SO4, filtrados e concentrados até a secura. O resíduo foi dissolvido em EtOH (300 mL) e água (36 mL), e ácido oxálico (4,10 g, 46,0 mmol) foi adicionado, e isso foi agitado à temperatura ambiente durante 2 horas. Água (500 mL) foi adicionada e a reação foi extraída com acetato de etila (500 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos em Na₂SÜ4 anidro, filtrados e concentrados até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna rápida (eluente: petróleo: acetato de etila - 15:1) para produzir o composto do título (11,0 g, 43% de rendimento) como um composto pegajoso amarelo claro. RMN de ¹H (400 MHz, CDCh): δ

2,46 - 2,38 (m, 2H), 2,34 - 2,23 (m, 2H), 2,13 - 2,04 (m, 2H), 1,57 - 1,44 (m, 2H), 0,98 - 0,87 (m, 1H), 0,00 (s, 9H).

[0430] Etapa C: 4-(Trimetilsilil)ciclo-hexanona oxima. 4-(Trimetilsilil)ciclo-hexanona (4,0 g, 23 mmol), cloridrato de hidroxilamina (3,3 g, 47 mmol), CHsCOONa (4,0 g, 49 mmol), e etanol (100 mL) foram adicionados a um frasco de fundo redondo de 250 mL e foi agitado à temperatura

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300/427 ambiente durante 16 horas. A mistura foi diluída com água (50 mL), extraída com acetato de etila (100 mL x 3), os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (100 mL), secos em NazSCU anidro, filtrados e concentrados até a secura para produzir o composto do título (4,0 g, 92%) como um sólido amarelo claro. RMN de ¹H (400 MHz, CDCb): δ 3,44 - 3,33 (m, 1H), 2,49 - 2,37 (m, 1H), 2,14 - 1,99 (m, 2H), 1,97- 1,86 (m, 2H), 1,76- 1,62 (m, 1H), 1,39 -1,18 (m, 2H), 0,81 -0,69 (m, 1H), -0,03 (s, 9H).

[0431] Etapa D: 4-(Trimetilsilil)ciclo-hexanamina. 4-(Trimetilsilil)ciclo-hexanona oxima (4,0 g, 0,77 mmol), níquel de Raney (100 mg) e MeOH/NhUOH (4:1) (75 mL) foram adicionados a um frasco de fundo redondo de 100 mL e foram agitados à temperatura ambiente sob uma atmosfera de Eb durante 16 horas. A mistura foi filtrada através de um filtro de diatomita e o filtrate foi concentrado até a secura para produzir o composto do título (3,0 g 81% de rendimento) como um óleo incolor. EM (ESI): massa calculada para C9H21NS1, 171,14; m/z encontrada,

172,2 [M*H]⁺.

[0432] Etapa E: ((1S,4S)-4-(Trimetilsini)ciclo-hexH)carbamato de benzila. 4 (Trimetilsilil)ciclo-hexanamina (500 mg, 2,92 mmol), NaaCOs (928 mg, 8,76 mmol) e THF (30 mL) foram adicionados a um frasco de fundo redondo de 100 mL e foram agitados a 0°C durante 10 minutos. CbzCI (1,50 g, 8,80 mmol) foi adicionado a 0°C e isso foi agitado à temperatura ambiente durante 4 horas. A reação foi combinada com duas outras reações, e a mistura resultante foi vertida em água (100 mL) e extraída com CH2CI2 (100 mL x 4). Os extratos orgânicos combinados foram secos com Na2SO4, filtrados e concentrados até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna rápida (éter de petróleo:acetato de etila = 15:1 a 6:1) para produzir 0 composto do título como uma mistura diastereoisomérica (500 mg, 56% de rendimento). A mis

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301/427 tura diastereoisomérica foi separada por cromatografia de fluido supercrítico (ChiralPak AD, Daicel Chemical Industries, Ltd, 250 x 30 mm, 5 pm; Fase Móvel: A: COz supercrítico, B: etanol (0,1% de NH3.H2O), A:B = 75:25 a 60 mL/min; Temperatura da coluna: 38°C; Pressão no bocal: 100 Bar; Temperatura no bocal: 60°C; Temperatura do evaporador: 20°C: Temperatura do condensador: 25°C; Comprimento de onda: 220 nm). As frações puras foram coletadas e concentradas até a secura. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (5 mL), lavado com água (2 mL) e concentrado até a secura. O resíduo foi particionado entre CH3CN (1 mL) e água (5 mL) e foi liofilizado até a secura para produzir 0 composto do título como 0 análogo de (1S,4S) (190 mg, 21% de rendimento). EM (ESI) massa calculada para C17H27NO2SÍ, 305,18; m/z encontrada, 306,0 [M+H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, CDCh): δ 7,43 - 7,30 (m, 5H), 5,17-5,07 (m, 2H), 4,94 (br s, 1H), 3,99- 3,88 (m, 1H), 1,83-1,74 (m, 2H), 1,60 - 1,50 (m, 4H), 1,30 - 1,16 (m, 2H), 0,64 - 0,53 (m, 1H), 0,04 (s, 9H). O diastereoisômero (1r,4r)-4-(trimetilsilil)ciclo-hexanamina também foi isolado (280 mg, 31% rendimento). EM (ESI) massa calculada para C17H27NO2SÍ, 305,18; m/z encontrada, 306,0 [M+H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, CDCh) 7,41 - 7,29 (m, 5H), 5,09 (s, 2H), 4,57 (br, s, 1H),

3,43 (br, s, 1H), 2,11 -2,02 (m, 2H), 1,80-1,71 (m, 2H), 1,26-1,12 (m, 2H), 1,10 - 0,98 (m, 2H), 0,47 - 0,37 (m, 1H), -0,05 (s, 9H).

[0433] Etapa F (1S,4S)-4-(Trimetilsilil)ciclo-hexanamina. ((1s,4s)-4(trimetilsilil)ciclo-hexil)carbamato de benzila (370 mg, 1,21 mmol), Pd/C a 10% em peso (úmido) (100 mg) e MeOH (30 mL) foram adicionados a um frasco de fundo redondo de 250 mL. A reação foi agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de H2 durante 6 horas. A mistura foi filtrada através de um filtro de dlatomita e 0 filtrate foi concentrado até a secura para produzir 0 composto do título (177 mg 85,0% de rendimento) como um composto pegajoso de cor cinza. EM (ESI): massa calculada para CgHaiNSi, 171,14; m/z encontrada, 172,2 [M+H]⁺. RMN

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302/427 ¹H (400 MHz, CD3OD): 3,04 - 2,98 (m, 1H), 1,62 - 1,54 (m, 4H), 1,52 -

1,44 (m, 4H), 0,65 - 0,55 (m, 1H), -0,02 - -0,06 (m, 9H).

[0434] Etapa G: 2-(1 -((1 r,4r)-4-(Cianometil)ciclo~hexil)-1,6~dkhidror midazo[4,5-d]pírrolo[2,3-b]pírid!n-2-il)-N-((1S,4S)-4-(trimetílsilil)cíclo-hexil)acetamida. A uma solução de 2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-

1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetato de sódio (Intermediário 4, 60 mg, 0,17 mmol) e (1S,4S)-4-(trimetilsilil)ciclo-hexanamina (43 mg, 0,25 mmol) em DMF 3 mL) foram adicionados PyBOP (170 mg, 0,33 mmol) e DIPEA (0,10 mL, 0,58 mmol) e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. Após a remoção do DMF sob vácuo, adicionou-se água ao resíduo e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secos em MgSO4 anidro, filtrados e concentrados até a secura. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa usando uma coluna Pursuit XR_S5 Diphenyl 100 x 30 mm da Varian (eluente: 10 a 90% de CH3CN em H2O, TFA a 0,1%) para produzir 0 composto do título (26 mg, 26% de rendimento). EM (ESI): massa calculada para CzyHssNeOSi, 490,29; m/z encontrada,

491,4 [M+H]⁺. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ = 8,80 (s, 1H), 7,73 (d, J=3,5 Hz, 1H), 7,08 (d, J=2,5 Hz, 1H), 4,93 (s, 2H), 4,66 (br s, 1H), 4,04 (brs, 1H), 2,55(brd, J-5,6 Hz, 4H), 2,25-2,08 (m, 5H), 1,82 (brd, J=10,1 Hz, 2H), 1,66 - 1,43 (m, 8H), 0,66 (br t, J=10,9 Hz, 1H), 0,00 (s, 9H). Síntese e caracterização do Exemplo 136:

1-((1 r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-N-( (1 -h id roxiciclo-hepti Dmeti I)-1,6dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3b]piridina-2Carboxamida [0435] O composto do título (61 mg, 70 % de rendimento) foi preparado usando condições análogas às descritas no Exemplo 50, Etapa A,

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303/427 usando 1-(aminometil)ciclo-heptanol ao invés de 3-fenilpirrolin-3-ol. EM (ESI): massa calculada para C25H32N6O2, 448,26; m/z encontrada, 449,3 [M+H]⁺. RMN de ¹H (500 MHz, CDCh): δ 12,29 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,40 - 8,15 (m, 1H), 7,55 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 6,30 -

5,33 (m, 2H),3,69 - 3,40 (m, 2H) 2,62 - 2,21 (m, 4H), 2,16 -1,87 (m, 5H),

1,81 - 1,33 (m, 14H).

Síntese e caracterização do Exemplo 137: ((1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6-di-hidroirnidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)carbamato de isobutila [0436] Etapa A: 1-((2-(Trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol-4-carboxilato de metila. Uma solução de 1 H-plrazol-4-carboxilato de metila (500 mg, 3,97 mmol) e THF seco (10 mL) foi adicionada a uma suspensão (gelo/agua) de hidreto de sódio a 0°C em óleo mineral (317 mg, 60% de pureza, 7,93 mmol) e THF seco (10 mL), e foi agitada durante 1 h com aquecimento gradual até 10°C. A reação foi, então, tratada com uma solução de SEM-CI (793 mg, 4,76 mmol) e THF seco (5 mL) a 0°C e foi agitada de um dia para 0 outro a 10°C. A reação foi bruscamente arrefecida com solução aquosa saturada de NH4CI (20 mL) e foi concentrada até a secura. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (20 mL x 2), seca em NazSCh anidro, filtrada e concentrada até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em coluna (eluente de gradiente: éter de petróleo:acetato de etila ™ 100:0 a 85:15) para produzir 0 composto do título (400 mg, 39% de rendimento) como um óleo incolor. EM (ESI): massa calculada para C11H20N2O3SÍ, 256,12; m/z encontrada, 256,9 [M+H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, CDCh): 8,06 (s, 1H),

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304/427

7,94 (s, 1 Η), 5,43 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,57 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 0,91 (t, J = 8,0 Hz, 2H), -0,02 (s, 9H).

[0437] Etapa B: Ácido 1 -((2~(trimetilsilil)et0xi)metil)-1 H-pirazol-4carboxílico. Uma solução de NaOH (109 mg, 2,73 mmol) e água (1 mL) foi adicionada a uma solução de 1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol-4-carboxilato de metila (350 mg, 1,37 mmol), MeOH (1 mL) e THF (1 mL), e a mesma foi agitada durante 2,5 h a 20°C. A reação foi concentrada até a secura, diluída com água (5 mL) e ajustada até pH = 2 a 3 com HC11 Μ, O precipitado que se formou foi filtrado, lavado com água (3 mL x 2) e seco sob alto vácuo para produzir o composto do título (300 mg, 86% de rendimento) como um sólido branco. EM (ESI): massa calculada para CwHwNzOsSi, 242,11; m/z encontrada, 243,0 [M+H]⁺.

[0438] Etapa C: (Isobutil carbônico) Anidrido 1 -((2-(trimetilsiHI)etóxi) me4H)-1H-pirazol-4-carboxHico. Cloroformiato de isobutila (186 mg, 1,08 mmol) foi adicionado a uma solução a 0°C (gelo/água) de ácido 1-((2(trimetilsiliQetóxijmetiQ-IH-pirazol^-carboxílico (250 mg, 0,897 mmol), 4~metilmorfolina (136 mg, 1,35 mmol) e THF seco (5 mL), e isso foi agitado durante 1 h a 10°C. A reação foi concentrada até a secura e o resíduo foi particionado entre água (10 mL) e CH2CI2 (20 mL). A fase orgânica foi separada, seca em NazSCh anidro, filtrada e concentrada até a secura para produzir 0 composto do título (370 mg, 102% de rendimento) como um óleo amarelo-claro. EM (ESI): massa calculada para C15H26N2O5SÍ, 342,16; m/z encontrada, 342,9 [M+H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, CDCh): δ 8,17 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,10 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,60 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,12 - 2,01 (m, 1H), 1,00 (d, J - 6,8 Hz, 6H), 0,92 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 0,01 - -0,06 (m, 9H).

[0439] Etapa D: ((1-((1 r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)carbamato de isobutila. Uma solução de cloridrato de 2-((1 r,4r)-4-(2-(aminometil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridín-1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila (Intermediário 5, 170

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305/427 mg, 0,493 mmol), anidrido (isobutil carbônico) 1-((2-(trimetilsilil)etóxi) metil)-1H-pirazol-4-carboxílico (199 mg, 0,493 mmol), 4-metilmorfolina (150 mg, 1,48 mmol) e THF (5 mL) foi agitada durante 18 h a 25°C. A reação foi concentrada até a secura, dissolvida em CH2CI2 (20 mL), a fase orgânica foi lavada com água (10 mL), seca em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada até a secura. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa usando uma coluna Agela DuraShell 150 mm x 25 mm, 5 pm (eluente: 32% a 62% (v/v) de CH3CN e H₂O com NH4HCO3 10 mM) para produzir 0 composto do título (55 mg, 27% de rendimento) como um sólido branco. EM (ESI): massa calculada para C22H28N6O2, 408,23; m/z encontrada, 409,3 [M+H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, DMSO-cfe): δ 11,88 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 4,73 - 4,42 (m, 3H), 3,92 - 3,66 (m, 2H), 2,67 - 2,57 (m, 2H), 2,43 - 2,23 (m, 2H), 2,19-1,65 (m, 6H), 1,54- 1,29 (m, 2H), 1,12-0,63 (m, 6H). Síntese e caracterização do Exemplo 138:

N-(2-Cianoetil)-1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclOhexil)-1,6-di-hidroimidazo|'4,5-dlpirrolo|'2,3-blpiridina-2-carboxamida [0440] O composto do título (10 mg, 43 % de rendimento) foi preparado usando condições análogas às descritas no Exemplo 50, Etapa A, usando 3-aminopropanonitrila ao invés de 3-fenilpirrolin-3-ol. EM (ESI): massa calculada para C20H21N7O, 375,18; m/z encontrada, 376,2 [M+H]⁺. RMN de ¹H (500 MHz, CDCb): 10,36 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,27 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 2,9 Hz, 1H),6,94 - 6,70 (m, 1H), 6,32 -

5,70 (m, 1H), 3,77 (q, J = 6,6 Hz, 2H), 2,79 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,70 -

2,55 (m, 2H), 2,42 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,24 - 2,03 (m, 5H), 1,57 - 1,43 (m, 2H).

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306/427

Síntese e caracterização do Exemplo 139:

N-((1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5“d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)ciclo-hexanocarboxamida.

[0441] Cloreto de ciclo-hexanocarbonila (58,0 mg, 0,396 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma solução de cloridrato de 2-((1 r,4r)-4(2“(aminometil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila (Intermediário 5, 150 mg, 0,396 mmol), trietilamina (0,276 mL, 1,98 mmol) e CH2CI2 (5 mL) e foi agitada durante 1 h a 10°C. A reação foi diluída com CH2CI2 (10 mL), lavada com água (10 mL), seca com Na₂SO₄ anidro, filtrada e concentrada até a secura. O resíduo foi purificado por CCF preparativa (eluente: CH₂CI₂:metanol, 10:1) para produzir 0 composto do título (70 mg, 42% de rendimento) como um sólido branco. EM (ESI): massa calculada para C₂₄H3oNsO, 418,25; m/z encontrada, 419,3 [Μ*Η]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, CDCh): δ 10,54 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 7,45 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 6,88 (br s, 1H), 6,73 (s, 1H),

4,82 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 4,73 - 4,59 (m, 1H), 2,63 - 2,45 (m, 2H), 2,41 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,28 - 2,13 (m, 3H), 2,12 - 1,95 (m, 3H), 1,94 - 1,74 (m, 5H), 1,57 - 1,38 (m, 4H), 1,36 - 1,18 (m, 3H).

Síntese e caracterização do Exemplo 140:

2-((1 rAM-^-fS-Ciclopropil^.S-di-hidro-l ,2,4-oxadiazol-5-il)iml· dazo[4,5-dlpirrolo[2,3-blpiridin-1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila

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307/427 [0442] Cloridrato de 2-((1 r,4r)-4-(2-(aminometil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2₎3-b]piridin-1(6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila (Intermediário 5, 200 mg, 0,580 mmol), cloreto de N-hidroxiciclopropanocarbimidoila (139 mg, 0,580 mmol), trietilamina (0,40 mL, 2,9 mmol) e DMF (5 mL) foi agitada durante 2 h a 20°C. A reação foi concentrada até a secura e o resíduo foi particionado entre água (5 mL) e acetato de etila (10 mL). A fase orgânica foi coletada, seca em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada até a secura. O resíduo foi inicíalmente purificado por HPLC preparativa usando uma coluna Gemini 150 mm x 25 mm, 5 pm Phenomenex (eluente: 18% a 48% (v/v) CH3CN e H2O com NH3 a 0,05%). O resíduo foi, então, purificado por HPLC preparativa usando uma coluna Gemini 150 mm x 25 mm, 10 m Phenomenex (eluente: 18% a 48% (v/v) de CH3CN e H2O com NH3 0,05%) para produzir 0 composto do título (8 mg, 3% de rendimento) como um sólido branco. EM (ESI): massa calculada para C21H23N7O, 389,20; m/z encontrada, 390,2 [M+H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, DMSO-cfe): õ 11,99 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,54 - 7,48 (m, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 4,63 - 4,51 (m, 1H), 2,60 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,43 - 2,31 (m, 2H), 2,13 - 1,86 (m, 5H), 1,79 - 1,68 (m, 1H),

1,42 - 1,26 (m, 2H), 0,99 - 0,79 (m, 4H).

Síntese e caracterização do Exemplo 141: N-((1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-blpíridín-2-il)metil)ciclo-hexanossulfonamida [0443] Cloreto de ciclo-hexanossulfonila (482 mg, pureza de 15%,

0,396 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma solução de cloridrato de 2-((1 r,4r)-4-(2-(aminometil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)

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308/427 il)ciclo-hexil)acetonitrila (Intermediário 5, 150 mg, 0,396 mmol), trietilamina (0,276 mL, 1,98 mmol) e CH2CI2 (5 mL) e foi agitada durante 1 h a 10°C. A reação foi diluída com CH2CI2 (10 mL), lavada com água (10 mL), seca com Na₂SO4 anidro, filtrada e concentrada até a secura. Ο resíduo foi purificado por cromatografia rápida em coluna e por HPLC preparativa duas vezes usando uma coluna Phenomenex Gemini 150 mm x 25 mm, 5 pm (eluente: 30% a 60% (v/v) de CH3CN e H₂O com NH3 0,05%) para produzir 0 composto do título (5 mg, 3% de rendimento) como um sólido branco. EM (ESI): massa calculada para C₂₃H3oN₆02S, 454,22; m/z encontrada, 455,2 [M+H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, DMSO-cfe): õ 11,91 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,86 - 7,74 (m, 1H), 7,51 - 7,42 (m, 1H), 6,73 (s, 1H), 4,76 - 4,62 (m, 1H), 4,56 (d, J = 5,6 Hz, 2H),

3,14 - 3,03 (m, 1H), 2,60 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,43 - 2,32 (m, 2H), 2,09 -

1,94 (m, 7H), 1,82 - 1,70 (m, 2H), 1,65 - 1,55 (m, 1H), 1,51 - 1,29 (m, 4H), 1,25- 1,08 (m, 3H).

Síntese e caracterização do Exemplo 142: 2-((1r,4r)-4-(2-(((Dimetil(oxo)-À⁶-sulfanilideno)amino)metil)imidazo[4,5d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila [0444] Uma solução de 2-((1 r,4r)-4-(2-(clorometil)-6-(fenilsulfonil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila (Intermediário 8, 91 mg, 0,19 mmol), (S-metilsulfonimidoíl)metano (48 mg, 0,52 mmol) e NaHCOs (25 mg, 0,29 mmol) em CH3CN (3 mL) foi aquecida a 130°C durante 20 horas. A reação foi concentrada até a secura e 0 resíduo foi dissolvido em MEOH/THF/NaOH (1 M) (1 mL/1 mL/1 ml) e foi aquecido a 80°C durante 1 h. A reação foi concentrada até a secura e particionada entre CH₂CI₂ (5 mL) e água (5 mL) e a camada orgânica

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309/427 foi coletada e concentrada até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em coluna para produzir o composto do título (31 mg, 42% de rendimento). EM (ESI): massa calculada para C19H24N6OS, 384,17; m/z encontrada, 385,2 [M+H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, CDCI3): δ 11,76 -· 11,30 (s, 1H), 8,95 - 8,49 (s, 1H), 7,52 - 7,31 (m, 1H), 6,85 -

6,49 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 4,93 - 4,41 (m, 3H), 3,16- 2,94 (s, 6H), 2,62 -

2,30 (m, 4H), 2,20 - 2,00 (m, 5H), 1,53 - 1,36 (m, 2H).

Síntese e caracterização do Exemplo 143:

2-((1 r,4r)-4-(2-(4-(Pentafluoro-À⁶-sulfanil)fenil)imidazo[4_]5-dlpirrolo[2,3blpiridin-1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila

[0445] Etapa A: 2-((1 r,4r)-4-(2-(4-(Pentafluoro-A⁶-sulfanil)fenil)-6(fenilsulfonil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclo-hexil)ace~ tonitrila. 2-((1 r,4r)-4-((5-Nltro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4il)amino)ciclo-hexil)acetonitrila (Intermediário 1,120 mg, 0,273 mmol) foi dissolvida em DMSO (2,3 mL) e MeOH (0,5 mL) em um frasco de microondas. 4-(Pentafluorotio)benzaldeído (139 mg, 0,599 mmol) foi adicionado, seguido por Na₂S₂O₄ (140 mg, 0,683 mmol) e 0 frasco foi tampado e aquecido a 100°C durante 0 fim de semana. Após 0 resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água (5 mL) e agitada durante 5 minutos. O precipitado castanho que se formou foi coletado por filtração, lavado com água (50 mL) e deixado secar completamente. O sólido foi coletado em um frasco de fundo redondo dissolvendo-o em EtOAc. A fase orgânica foi, em seguida, concentrada até a secura para produzir 0 composto do título como um sólido castanho, que foi usado sem purificação adicional. EM (ESI): massa calculada para C28H2₄F5NsO2S2,

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621,13: m/z encontrada, 622,2 [M+H]⁺.

[0446] Etapa B: 2-((1 r,4r)-4-(2-(4-(Pentafluoro-A⁶-sulfanil)fenil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclo~hexil)acetonitrila. O composto do título (94,6 mg, 72% de rendimento) foi preparado usando condições análogas àquelas descritas no Exemplo 1, Etapa B, usando 2((1r,4r)-4-(2-(4~(Pentafluoro~õ⁶-sulfanil)fenil)-6-(fenilsulfonil)imidazo [4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila (169 mg, 0,272 mmol) ao invés de 2-(1-((1 r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(2-hidróxi-2metilpropil)acetamida. O material cru foi triturado com heptano e DCM e, então, coletado por filtração a vácuo para produzir o composto do título. EM (ESI): massa calculada para C22H20F5N5S, 481,14; m/z encontrada, 482,1 [M+H]⁺. RMN ¹H (400 MHz, DMSO-cfe): δ 12,05 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,14 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 4,50 - 4,28 (m, 1H), 2,55 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,48 - 2,38 (m, 2H), 2,12 - 2,01 (m, 3H), 2,01 - 1,93 (m, 2H),

1,39- 1,24 (m, 2H).

Síntese e caracterização do Exemplo 144: N-((1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)-1H-pirazol-4-carboxamida

HN [0447] Etapa A: N-((1-((1r,4r)-4-(Cíanometil)ciclo-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5~d]pirrolo[2,3~b]piridin~2~il)metil)~1 ~((2-(trimetilsilil)etóxi) metil)-1H-pirazol-4-carboxamida. Uma solução de 2-((1 r,4r)-4-(2-(aminometil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila (Intermediário 5, 170 mg, 0,493 mmol), anidrido (isobutil carbônico)

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1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1 H-pirazol-4-carboxílico, conforme preparada no Exemplo 137, Etapa C, (199 mg, 0,493 mmol), 4-metilmorfolina (150 mg, 1,48 mmol) e THF seco (5 mL) foi agitada durante 18 h a 25°C. A reação foi concentrada até a secura e o resíduo foi dissolvido em CH2CI2 (20 mL). A fase orgânica foi lavada com água (10 mL), seca em Na₂SO4 anidro, filtrada e concentrada até a secura. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa usando uma coluna Agela DuraShell 150 mm x 25 mm, 5 pm (eluente: 32% a 62% (v/v) de CH3CN e H₂O com NH4HCO3 10 mM) para produzir 0 composto do título (60 mg, 22% de rendimento) como um sólido branco. EM (ESI): massa calculada para C27H36N8O2SÍ, 532,27; m/z encontrada, 533,1 [M+H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, CDCI3): δ 10,34 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,93 (s, 1H),

7,48 - 7,31 (m, 2H), 6,76 - 6,69 (m, 1H), 5,44 (s, 2H), 4,98 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 4,77 - 4,63 (m, 1H), 3,63 - 3,52 (m, 2H), 2,42 (d, J = 6,8 Hz, 2H),

2,25 - 2,13 (m, 2H), 2,11 - 1,97 (m, 3H), 1,90 - 1,66 (m, 2H), 1,56 - 1,40 (m, 2H), 0,94 - 0,86 (m, 2H), -0,03 (s, 9H).

[0448] Etapa B: N-((1-((1 r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)-1H-pirazol-4-carboxamida. Uma solução de N-((1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexΠ)-1,6-dl·hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metH)-1-((2~(trimetilsilil)etóxi) metil)-1H-pirazol-4-carboxamida (50 mg, 0,094 mmol) e TFA (2 mL) foi agitada durante 0,5 h a 10°C. A reação foi concentrada até a secura, 0 resíduo foi dissolvido em água (5 mL) e a fase aquosa foi ajustada até pH = 7 a 8 com solução aquosa saturada de NaHCOa. O precipitado foi filtrado, lavado com água (2 mL x 3) e liofilizado para produzir 0 composto do título (38 mg, 99% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. EM (ESI): massa calculada para C21H22N8O, 402,19; m/z encontrada, 403,2 [M+H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, DMSO-cfe): õ 13,15 (s, 1H), 11,88 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 4,84 (s, 2H), 4,69 - 4,49 (m, 1H), 2,63 - 2,55 (m,

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2H), 2,40 - 2,21 (m, 2H), 2,09 - 1,71 (m, 4H), 1,45 - 1,09 (m, 3H).

Exemplo 145: síntese e caracterização:

1-((1 r.4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-N-(2-metoxietil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5--dlpirrolo[2₁3--blpiridina2CarbQxamida [0449] O composto do título (40 mg, 52 % de rendimento) foi preparado usando condições análogas às descritas no Exemplo 50, Etapa A, usando 2-metoxietanamina ao invés de 3-fenilpirrolin-3-ol. EM (ESI): massa calculada para C20H24N6O2, 380,20; m/z encontrada, 381,2 [M+H]⁺. RMN de ¹H (500 MHz, CDCh): δ 10,83 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,11 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,55 - 7,40 (m, 1H), 6,91 - 6,73 (m, 1H), 6,32 - 5,75 (m, 1H), 3,79 - 3,56 (m, 4H), 3,44 (s, 3H), 2,78 - 2,55 (m, 2H), 2,40 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,28 - 2,00 (m, 5H), 1,62 - 1,38 (m, 2H).

Síntese e caracterização do Exemplo 146:

(Ciclo-hexilmetiDcarbamato de (1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-1,6di-hidroimidazor4.5-dlpirrolor2.3-blpiridin-2-H)metna [0450] Etapa A: (Ciclo-hexilmetil)carbamato de (1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3b]piridin-2-il)metíla. Uma solução de 2-((1 r,4r)-4-(2-(hidroxímetn)-6-(fenilsulfonil)imidazo[4,5~d]pirrolo[2,3~b]piridin~1(6H)~il)ciclo~hexil)acetonitrila (Intermediário 7, 34 mg, 0,076 mmol), (isocianatometil)ciclo-hexano (28 mg, 0,20 mmol), trietilamina (42 pL, 0,30 mmol) e DMF (1 mL) foi aquecida a 80°C durante ~15 minutos, e então, agitada à temperatura

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313/427 ambiente durante o fim de semana. A reação foi concentrada até a secura e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida em coluna (coluna de 12 g de silica gel, 20 a 100% de EtOAc em heptanos) para produzir o composto do título (42 mg, 94% de rendimento) como um óleo transparente. EM (ESI): massa calculada para C31H36N6O4S, 588,25; m/z encontrada, 589,3 [M+H]⁺.

[0451] Etapa B: (Ciclo-hexilmetil)carbamato de (1-((1r,4r)-4-(cianometll)ciclo-hexll)-1,6-dl-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metila. Uma mistura de (ciclo-hexilmetil)carbamato de (1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3b]piridin-2-il)metila (42 mg, 0,071 mmol), NaOH 1 M (aq) (0,20 mL, 0,20 mmol), THF (1 mL) e MeOH (1 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna rápida (2 a 10% de MeOH em CH2CI2) para produzir 0 composto do título como um sólido esbranquiçado (22 mg, 69% de rendimento). EM (ESI): massa calculada para C25H32N6O2, 448,26; m/z encontrada, 449,3 [M+H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, CDCh) õ = 11,25 (br s, 1H), 8,85 - 8,77 (m, 1H), 7,47 - 7,43 (m, 1H), 6,75 - 6,68 (m, 1H),

5,48 (s, 2H), 5,23 (br s, 1H), 4,56 (br s, 1H), 3,08 (t, J-6,3 Hz, 2H), 2,53 (br s, 2H), 2,42 (d, J=7,1 Hz, 2H), 2,17 (d, J=12,1 Hz, 2H), 2,12 - 1,91 (m, 4H), 1,77 - 1,60 (m, 5H), 1,56 - 1,36 (m, 2H), 1,30 - 1,08 (m, 2H), 1,00-0,82 (m, 2H).

Síntese e caracterização do Exemplo 147: 2-((1r,4r)-4-(2(1Acetilazetidin-3-il)imidazo[4,5-dlpirrolo[2,3-b]piridin1 (6H)-il)clclo-hexil)acetonltrila

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314/427 [0452] A uma solução de 2-((1 r,4r)-4-(2-(azetidin-3-il)-6-((4-bromofenil)sulfoníl)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)cíclo-hexil)acetonitrila (50 mg, 0,090 mmol), conforme preparada no Exemplo 128, Etapa B, e DIPEA (3 equiv.) em CH2CI2 (5 mL) foi adicionado cloreto de acetíla (8,5 mg, 0,11 mmol) em THF (0,5 mL) e a mesma foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Água (20 mL) foi adicionada e a fase orgânica foi coletada e concentrada até a secura. O resíduo foi dissolvido em THF/MeOH/NaOH (1 M) (1 mL/1 mL/1 mL) e foi aquecido a 80°C durante 1 h. A reação foi concentrada até a secura e 0 resíduo foi purificado por cromatografia rápida em coluna para produzir 0 composto do título (15 mg, 44% de rendimento). EM (ESI): massa calculada para C21H24N6O, 376,20; m/z encontrada, 377,0 [M+H]⁺. RMN de ¹H (500 MHz, CDCh): δ 10,64- 10,47 (m, 1H), 8,81 (s, 1H), 7,43 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 5,02 (dd, J = 8,2, 6,0 Hz, 1H), 4,64 - 4,44 (m, 2H), 4,32 - 4,07 (m, 2H), 3,54 - 3,41 (m, 1H), 2,64 - 2,39 (m, 4H),

2,27 - 2,14 (m, 2H), 2,12-1,88 (m, 6H), 1,55-1,41 (m, 1H), 1,32-1,17 (m, 1H).

Síntese e caracterização do Exemplo 148: N-((1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6“di-hídroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)benzamida

[0453] Cloreto de benzoíla (55,6 mg de, 0,396 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma solução de cloridrato de 2-((1 r,4r)-4~(2-(aminometil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila (Intermediário 5, 150 mg, 0,396 mmol), tríetilamina (0,276 mL, 1,98 mmol) e CH2CI2 (5 mL) e a mistura de reação foi agitada durante 1 h a 10°C. A reação foi diluída com CH2CI2 (10 mL), lavada com água (10

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315/427 mL), seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada até a secura. Ο resíduo foi purificado por CCF preparativa (eluente: CHzChúmetanol, 10:1) duas vezes para produzir o composto do título (20 mg, 12% de rendimento) como um sólido branco. EM (ESI): massa calculada para C24H24N6O, 412,20; m/z encontrada, 413,2 [M+H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, DMSO-cfe): δ 11,88 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,92 (d, J =

7,6 Hz, 2H), 7,58 - 7,51 (m, 1H), 7,51 - 7,37 (m, 3H), 6,71 (s, 1H), 4,91 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 4,72 - 4,58 (m, 1H), 2,57 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,41 -

2,27 (m, 2H), 2,07 - 1,80 (m, 5H), 1,43 - 1,28 (m, 2H).

Síntese e caracterização do Exemplo 149:

2-((1 r,4r)-4-(2-(2-((R)-2-(Hidroximetil)pirrolidin-1 -il)-2-oxoetil)imidazo[4,5-dlpirrolo[2,3-blpiridin-1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila

HO [0454] A uma solução de 2-(1-((1 r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-1,6άί-ΝόΓθΙη'Ίίό3ζο[4,5-ό]ρίπΌΐο[2,3-ό]ρίΓίόίη-2-Π)3θθ13ίο de sódio (Intermediário 4, 300 mg cru, 0,835 mmol), L-prolinol (126 mg, 0,918 mmol) e DIPEA (0,291 mL, 1,67 mmol) em DMF seco (5 mL) foi adicionado PyBrOP (428 mg, 0,918 mmol) a 0°C, e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura foi diluída com água (10 mL) e extraída com acetato de etila (20 mL x 3). Ambas as fases orgânica como de água foram concentradas para produzir um resíduo que foi inicialmente purificado por HPLC preparativa usando uma coluna Xtimate C18 150 x 25 mm x 5 pm (eluente: 16% a 36% (v/v) de CH3CN e H2O com NH4HCO3 10 mM) e foram, posteriormente, adicionalmente purificadas por CCF preparativa (diclorometano:metanol = 15:1) para produzir 0 composto do título (19 mg, 5% de rendimento) como um sólido branco. EM (ESI): massa calculada para C23H28N6O2,

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420,23; m/z encontrada, 421,2 [M+H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, DMSOcfe): δ 11,83 (br s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,48 - 7,44 (m, 1H), 6,71 (br s, 1H),

5,15 (t, J = 4,0 Hz, 0,3H), 4,79 (t, J - 4,0 Hz, 0,7H), 4,45- 4,20 (m, 2H), 4,19-4,11 (m, 1H), 3,99-3,92 (m, 1H), 3,65 - 3,57 (m, 1H), 3,56-3,43 (m, 2H), 3,32 - 3,25 (m, 2H), 2,60 - 2,55 (m, 2H), 2,39 - 2,25 (m, 2H), 2,06 - 1,81 (m, 8H), 1,43 - 1,27 (m, 2H).

Síntese e caracterização do Exemplo 150:

(ZO-N'-GI-fdr^rM-fCianometiQcicio-hexiO-I.e-di-hidroimidazoK.Sd]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metóxi)isobutirimidamida; a estrutura sendo ο isômero (Z) ou (E), e a notação (Z) e sua estrutura correspondente abaixo sendo escolhida arbitrariamente

[0455] Etapa A: (Z*)-N'-((1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-6-(fenHsulfonil)-1,6”dkhidroirmdazo[4,5~-d]pirrolo[2,3--b]pindin--2--n)me~tóxi)isobutirimidamida. Uma solução de 2-((1 r,4r)-4~(2-(clorometil)-6-(fenilsulfonil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila (Intermediário 8, 250 mg, 0,534 mmol), N'-hidróxi-2-metilpropanimidamida (164 mg, 1,60 mmol), K2CO3 (369 mg, 2,67 mmol) e DMF (4 mL) foi agitada durante 18 h a 50°C. A mistura de reação foi concentrada até a secura para produzir 0 composto do título (780 mg, 95,8% de rendimento), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicionai. EM (ESI): massa calculada para C27H31N7O3S, 533,22; m/z encontrada, 534,0 [M+H]⁺.

[0456] Etapa B: (Z*)-N'-((1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metóxi)isobutirimidamida. O composto do título (50 mg, 24% de rendimento) foi preparado como um sólido branco usando condições análogas àquelas descritas no Exemplo 1, Etapa B, usando (Z*)Nⁱ-((1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-6

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317/427 (fenilsulfonil)-l ,6-dHhidrojmidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]psridsn-2-H)metóxí)ísobutirimídamida (780 mg, 0,51 mmol) ao invés de 2-(1-((1 r,4r)-4(cianometil)ciclo~hexil)-6-(fenilsulfonil)~1,6di~hidroimidazo[4,5~d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(2-hidróxi-2-metilpropil)acetamida. O composto do título foi purificado por HPLC preparativa usando uma coluna Phenomenex Gemini 150 mm x 25 mm, 5 pm (eluente: 20% a 50% (v/v) CH3CN e H2O com NH3 a 0,05%). EM (ESI): massa calculada para 02ΐΗ27Ν?0, 393,23; m/z encontrada, 394,2 [M+H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, DMSOcfe): 0 11,87 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,50 - 7,41 (m, 1H), 6,71 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 5,64 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 4,80 - 4,64 (m, 1H), 2,56 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,40 - 2,27 (m, 2H), 2,26 -2,17 (m, 1H), 2,09 - 1,88 (m, 5H), 1,47 -

1,31 (m, 2H), 1,01 (d, J = 6,8 Hz, 6H).

Síntese e caracterização do Exemplo 151:

(Z*)-N'-((1 -((1 r.4r)-4-(CianometH)ciclo-hexil)-1.6-di-hidroimidazo[4,5d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)met0xi)ciclopropanocarboximidamida; a estrutura sendo 0 isômero (Z) ou (E), e a notação (Z) e sua estrutura correspondente abaixo sendo escolhida arbitrariamente [0457] Etapa A: (Z*)-N'-((1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metóxi)ciclopropanocarboximidamida. Uma solução de 2-((1 r,4r)-4-(2-(clorometil)-6-(fenilsulfonil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclo~hexil)acetonitrila (Intermediário8, 250 mg, 0,534 mmol), N-hidroxiciclopropanocarboximidamida (160 mg, 1,60 mmol), K2CO3 (369 mg, 2,67 mmol) e DMF (4 mL) foi agitada durante 18 h a 50°C. A reação foi concentrada até a secura para produzir 0 composto do título (780 mg, 96% de rendimento), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. EM

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318/427 (ESI): massa calculada para C27H29N7O3S, 531,21; m/z encontrada,

532,1 [M+H]⁺.

[0458] Etapa B: (Z*)-N'-((1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metóxi)ciclopropanocarboximidamida. O composto do título (35 mg, 17% de rendimento) foi preparado como um sólido branco usando condições análogas àquelas descritas no Exemplo 1, Etapa B, usando (Z)-N'-((1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexíl)-6-(fenilsulfonil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin2-il)metóxi)ciclopropanocarboximidamida (780 mg, 0,51 mmol) ao invés de 2-(1 -((1 r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5~d]pirrolo[2,3~b]piridin~2~il)-N-(2~hidróxi-2-metilpropil)aceta~ mida. O composto do título foi purificado por HPLC preparativa usando uma coluna Phenomenex Gemini 150 mm x 25 mm, 5 pm (eluente: 20% a 50% (v/v) CH3CN e H₂O com NH₃ a 0,05%). EM (ESI): massa calculada para C21H25N7O, 391,21; m/z encontrada, 392,2 [M+H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, DMSO-cfe): õ 11,88 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,47 (t, J = 3,2 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,57 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 4,80 - 4,67 (m, 1H), 2,58 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,42 - 2,27 (m, 2H), 2,09 - 1,90 (m, 5H), 1,50-1,35 (m, 2H), 1,35 - 1,26 (m, 1H), 0,69 - 0,55 (m, 4H).

Síntese e caracterização do Exemplo 152:

(3R,5R,7R,E*)-N^!-((1-((1 r, 4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-dlpirrolo[2,3-blpiridin-2-íj)metóxi)adamantano-1-carboximidamida; a estrutura sendo 0 isômero (Z) ou (E), e a notação (Z) e sua estrutura correspondente abaixo sendo escolhida arbitrariamente [0459] Etapa A: (3R,5R,7R,E*)-N'-((1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclo

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319/427 hexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il) metóxi)adamantano-1-carboximidamida. Uma solução de 2-((1 r,4r)-4(2-(clorometil)~6-(feniisulfonii)imidazo[4_!5-d]pirrolo[2,3~b]piridin~1 (6H)~ii)ci~ clo-hexil)acetonitrila (Intermediário 8, 76 mg, 0,16 mmol), (3R,5R,7R,Z)N'-hidroxiadamantano-1-carboximidamida (80 mg, 0,41 mmol), K2CO3 (82 mg, 0,59 mmol) e DMF (2 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 45 h. Após 0 sólido ser removido por filtração, 0 filtrado foi concentrado até a secura para produzir 0 composto do título (100 mg, 98% de rendimento). EM (ESI): massa calculada para C34H39N7O3S, 625,28: m/z encontrada, 626,4 [M+H]⁺.

[0460] Etapa B: (3R,5R,7R,E>N^,-((1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metóxi)adamantano-1-carboximidamida. Uma solução de (3R,5R,7R,E*)-N'-((1-((1r,4r)4~(cianometil)ciclo-hexil)~6~(fenilsulfonil)-1,6~di-hidroimidazo[4,5-d]pir~ rolo[2,3-b]piridin-2-il)metóxi)adamantano-1-carboximidamida (100 mg, 0,16 mmol) em THF (0,7 mL) e MeOH (0,7 mL) foi tratada com NaOH 3 N (0,21 mL, 0,64 mmol) durante 18 h à temperatura ambiente. Após a concentração sob vácuo, 0 resíduo foi purificado através de HPLC de RF (10 a 90% de CH3CN em H2O, TFA a 0,1%). As frações coletadas foram concentradas e 0 resíduo foi particionado entre EtOAc e solução aquosa saturada de NaHCO₃. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (x 4). Os extratos combinados foram secos em Na2SÜ4 anidro, filtrados e concentrados para produzir 0 composto do título (19 mg, 24%). EM (ESI): massa calculada para C28H35N7O, 485,29; m/z encontrada, 486,3 [M+H]l RMN de ¹H (400 MHz, CDCh) δ = 11,04 (br s, 1H), 8,80 (s, 1H),

7,44 (br s, 1H), 6,75 - 6,69 (m, 1H), 5,82 (br s, 1H), 5,65 (br s, 1H), 4,83 - 4,67 (m, 1H), 4,49 (br s, 2H), 2,66 - 2,49 (m, 2H), 2,43 (d, J=6,1 Hz, 2H), 2,22 - 2,10 (m, 2H), 2,10 -1,96 (m, 3H), 1,88 (d, J-3,0 Hz, 4H), 1,82 (d, J-2,5 Hz, 4H), 1,77 - 1,63 (m, 7H), 1,58- 1,34 (m, 2H).

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Síntese e caracterização do Exemplo 153: (Z*)N'-((1--((1r,4r)-4-(Cianometíl)ciclo-hexil)-1 ,6-di-hidroimidazo[4,5-d] pirrolo[2.3-blpiridin-2-il)metóxi)-2-(piperidin-1 -iDacetimidamida; a estrutura sendo o isômero (Z) ou (E), e a notação (Z) e sua estrutura correspondente abaixo sendo escolhida arbitrariamente

[0461] Etapa A: N'-((1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-di-hidroimldazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]pirldin-2-il)metóxi)-2-(piperidin-1-il)acetimidamida. O composto do título foi preparado usando condições análogas àquelas descritas no Exemplo 152, Etapa A, usando N'-hldróxi-2-(piperidln-1-il)acetimidamida ao invés de (3R,5R,7R)-N^!-hidroxiadamantano~1~carboximidamida para produzir o composto do título (113 mg, 100%). EM (ESI): massa calculada para CsohhsNeOsS, 588,26; m/z encontrada, 589,3 [M+H]⁺.

[0462] Etapa B: N -((1-((1 r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6-di-hidrolmidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metóxi)-2-(piperldin-1 -il)acetimidamlda. O composto do título foi preparado usando condições análogas àquelas descritas no Exemplo 152, Etapa B, usando N'-((1 -((1 r,4r)-

4-(cianometll)ciclo-hexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-di-hidrolmidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]pindin-2-il)metóxi)-2-(piperidin-1-il)acetimidamida (113 mg, 0,190 mmol) ao invés de (3R,5R,7R)-N'-((1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclohexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2il)metóxi)adamantano-1-carboximidamida para produzir o composto do título (22 mg, 26%). O composto do título foi inicialmente purificado por cromatografia rápida em coluna (coluna de 12 g de silica gel, 2 a 20%

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321/427 de MeOH em DCM). Posteriormente, ele foi adicionalmente purificado por HPLC de fase reversa (5 a 95% de CH3CN em H2O, TFA a 0,1%). As frações puras da purificação por HPLC foram concentradas e dissolvidas em MeOH a 10% em DCM, passaram através de uma coluna de 500 mg de carbonato SILICYCLE SPE-R66030B-03P para remover TFA e foram eluídas com MeOH a 10% em DCM. EM (ESI): massa calculada para C24H32N8O, 448,27; m/z encontrada, 449,2 [M+H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, CDCI3)Õ-10,65 (brs, 1H), 8,81 (s, 1H), 7,45 - 7,42 (m, 1H),

6,73 (d, J-2,5 Hz, 1H), 5,40 (br s, 1H), 5,32 (s, 2H), 4,79 - 4,63 (m, 1H),

3,14 (br s, 2H), 2,73 - 2,47 (m, 5H), 2,44 (d, J=6,1 Hz, 2H), 2,28 - 2,11 (m, 3H), 2,11 - 1,89 (m, 3H), 1,71-1,59 (m, 4H), 1,59 - 1,39 (m, 4H). Síntese e caracterização do Exemplo 154:

((1-(( 1r,4r)-4-(Cianometil)ciclOhexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo [2,3-b]piridin-2-il)metil)carbamato de neopentila

[0463] Cloroformiato de neopentila (69,9 mg, 0,396 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma solução de cloridrato de 2-((1 r,4r)-4-(2(aminometil)imidazo[4,5~d]pirrolo[2,3~b]piridin~1(6H)~il)ciclo-hexil)aceto~ nitrila (Intermediário 5, 160 mg, 0,422 mmol), trietilamina (0,294 mL,

2,11 mmol) e CH2CI2 (5 mL) e foi agitada durante 30 minutos a 10°C. A mistura reacional foi diluída com CH2CI2 (10 mL), lavada com água (10 mL), seca com NazSO4 anidro, filtrada e concentrada até a secura. O resíduo foi purificado por CCF preparativa (eluente: CH2CI2: metanol ~ 10:1) para produzir 0 composto do título (50 mg, 28% de rendimento) como um sólido branco. EM (ESI): massa calculada para C23H30N6O2,

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422,24; m/z encontrada, 423,2 [M+H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, DMSOd₆): õ 11,87 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,47 (t, J = 2,8 Hz, 1H),

6,71 (s, 1H), 4,60 (d, J - 5,6 Hz, 2H), 4,58 - 4,47 (m, 1H), 3,71 (s, 2H),

2,59 (d, J - 5,6 Hz, 2H), 2,43 - 2,25 (m, 2H), 2,08 - 1,84 (m, 5H), 1,47 -

1,32 (m, 2H), 0,89 (s, 9H).

Síntese e caracterização do Exemplo 155:

1-((1-((1 r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6-d i-hidroimidazo^,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)-3-(ciclo-hexilmetil)ureia [0464] Etapa A: 1-((1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6di”hidroirnidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)”3”(ciclo-hexilmetil)ureia. O composto do título (185 mg) foi preparado usando condições análogas àquelas descritas no Exemplo 70, Etapa C, usando (ísocíanatometil)ciclo-hexano (101 mg, 0,726 mmol) ao invés de isocianatobenzeno. O composto foi purificado por cromatografia rápida em coluna (coluna de 12 g de silica gel, 2 a 10% de MeOH em DCM). EM (ESI): massa calculada para C31H37N7O3S, 587,27; m/z encontrada,

588,3 [M+H]⁺.

[0465] Etapa B: 1-((1-((1 r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6-di-hídroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)3(ciclOhexilmetil)ureia. O composto do título foi preparado usando 0 produto da Etapa A (Exemplo 155, Etapa A) usando condições análogas, conforme descrito no Exemplo 1, Etapa B (67 mg, 48% de rendimento). O composto foi purificado por cromatografia rápida em coluna (coluna de 12 g de silica gel, 2 a 10% de MeOH em DCM). EM (ESI): massa calculada para C25H33N7O, 447,27; m/z encontrada, 448,4 [M+H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, CDCI3) δ = 11,95 (br s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,44 (t, J-2,8 Hz, 1H),

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6,68 (br s, 2H), 5,44 (br s, 1H), 4,83 (br d, >5,6 Hz, 2H), 4,65 (br s, 1H), 3,01 (t, >6,1 Hz, 2H), 2,47 (br s, 2H), 2,32 (d, >6,4 Hz, 2H), 2,14 -

1,87 (m, 5H), 1,67- 1,52 (m, 5H), 1,44- 1,23 (m, 3H), 1,17-0,98 (m, 2H), 0,88-0,73 (m, 2H).

Síntese e caracterização do Exemplo 156: (3Ρ,5Ρ,7Ρ)-Ν-((1-((ΐΓ,4Γ)-4-(Οί3ηο^8ΐίΙ)άοΙο-ΐΊ6ΧίΙ)-1,6-όί-Νάπ3ίπ·ΐίά3ζο [4,5-dlpirrolo[2,3-blpirldin-2-il)metil)adamantano-1-carboximldamida [0466] Etapa A: (3R,5R,7R)-N-((1 -((1 r,4r)-4-(Clanometil)ciclo-hexil)-

6-(fenilsulfonil)-1,6-di-hídroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)adamantano-1-carboximidamida. Uma solução de 2-((1 r,4r)-4-(2-(clorometil)-6-(fenilsulfonil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclo~ hexil)acetonitrila (Intermediário 8, 76 mg, 0,16 mmol), (3R,5R,7R)-adamantano-1-carboximidamlda (88 mg, 0,41 mmol), K2CO3 (80 mg, 0,58 mmol) e DMF (2 mL) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para 0 outro. Após a remoção por filtração do sólido, 0 filtrado foi concentrado até a secura para produzir 0 composto do título (98 mg, 99% de rendimento) como um óleo, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. EM (ESI): massa calculada para C34H39N7O2S, 609,29; m/z encontrada, 610,3 [M+H]⁺.

[0467] Etapa B: (3R,5R,7R)-N-((1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-

1,6-di-hidrolmidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]pirldin-2-il)metil)adamantano-1carboximidamida. Uma mistura de (3R,5R,7R)-N-((1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-6-(fenilsuifonil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b] piridin-2-il)metil)adamantano-1”Carboximidamlda (98 mg, 0,16 mmol), NaOH 3 M (aq) (0,11 mL, 0,33 mmol), THF (1 mL) e MeOH (1 mL) foi

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324/427 agitada à temperatura ambiente durante 18 h e foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (10 a 90% de CH3CN em H₂O, em TFA a 0,1%) para produzir um óleo transparente. O material foi partlcionado entre EtOAc e solução aquosa saturada de NaHCOs. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (x 4). As fases orgânicas combinadas foram secas em Na₂SO4, filtradas e concentradas para produzir 0 composto do título como um sólido esbranquiçado (62 mg, 83%). EM (ESI): massa calculada para C28H35N?, 469,30; m/z encontrada, 470,4 [M+H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, CDCI3) δ 9,64 (br s, 1H),

8,75 (s, 1H), 7,45 - 7,41 (m, 1H), 6,76 (d, >2,0 Hz, 1H), 5,11 (br s, 2H),

4,74 (br s, 1H), 2,45 (br s, 2H), 2,39 (d, >6.6 Hz, 2H), 2,25 - 2,09 (m, 6H), 2,05 - 1,94 (m, 6H), 1,90 - 1,47 (m, 10H).

Síntese e caracterização do Exemplo 157:

3-Οί8ηο-Ν-((1-((ΐΓ,4Π-4-(α3ηοΓη8ίίΙ)αοΙο-ήβχίΙ)-1,6-όί-ήίάΓθΙπιίδ3ζο[4.5d]pinOlo[2,3-b]piridin-2-il)metil)propanamida [0468] HATU (100 mg, 0,264 mmol) foi adicionado a uma solução de cloridrato de 2-((1 r,4r)-4-(2-(aminometil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b] piridin-1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila (Intermediário 5, 100 mg, 0,264 mmol), ácido 3-cianopropanoico (26,1 mg, 0,264 mmol), DIEA (0,230 mL, 1,32 mmol) e CH₂CI₂ (5 mL) e foi agitada durante 0,5 h a 10°C. A reação foi diluída com CH₂CI₂ (10 mL), lavada com água (10 mL), seca com Na₂SO₄ anidro, filtrada e concentrada até a secura. O resíduo foi purificado por CCF preparativa (eluente: CH₂CI₂: metanol - 10:1) para produzir 0 composto do título (30 mg, 29% de rendimento) como um sólido branco. EM (ESI): massa calculada para C₂iH₂3N?O, 389,20; m/z encontrada, 390,2 [M+H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, DMSO-cfe): õ 11,90 (s,

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Η), 8,76 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,48 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 4,72 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,62 - 4,47 (m, 1H), 2,69 (t, J - 6,8 Hz, 2H), 2,57 (d, J - 6,0 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,43 - 2,24 (m, 2H), 2,11 - 1,87 (m, 5H), 1,47 - 1,30 (m, 2H).

Síntese e caracterização do Exemplo 158:

((1-((1 r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo [2,3-b]piridin-2-il)metil)carbamato de terc-butila [0469] Etapa A: ((1-((1r,4r)~4~(Cianometil)ciclo-hexil)-6-(fenilsulfo~ ηΠ)-1,6^ί-^ΓθίΓηίά3ζο[4,5-$]ρίπΌΐο[2,3-ό]ρίΓίάίη-2-ΙΙ)ηΊθ1ίΙ)θ3φ3ΠΊ3ίο de terc-butila. Uma solução de 2-((1 r,4r)-4-((5-nitro-1 -(fenilsulfonil)-l Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino)ciclo~hexil)acetonitrila (Intermediário 1, 1,00 g, 2,28 mmol), (2-oxoetil)carbamato de terc-butila (0,820 g, 5,20 mmol) e hídrossulfito de sódio (1,17 g, 5,69 mmol) em DMSO (3 mL), MeOH (10 mL) e água destilada (5 mL) em um tubo de pressão foi aquecida a 100°C durante 15 h. A reação foi concentrada até a secura e o resíduo foi particionado entre CH2CI2 e água. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água e a camada aquosa foi novamente extraída com CH2CI2. As fases orgânicas combinadas foram secas em MgSO4 anidro, filtradas e concentradas até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em coluna (36 g de coluna de gel de silica, 30 a 100% de EtOAc em heptanos) para produzir 0 composto do título (748 mg, 60% de rendimento) como um sólido branco. EM (ESI): massa calculada para C28H32N6O4S, 548,2; m/z encontrada, 549,3 [M+H]⁺.

[0470] Etapa B: ((1-((1 r,4r)-4-(Cianometil)ciclo~hexil)-1,6-di-hidrol· midazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)carbamato de terc-butila. O

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326/427 composto do título (64 mg, 86%) foi preparado como um sólido branco usando condições análogas àquelas descritas no Exemplo 156, Etapa B, usando ((1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclo~hexil)-6-(fen!lsulfon!l)-1,6-dl·hl· droimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)carbamato de terc-butila (100 mg, 0,18 mmol) ao invés de (3R,5R,7R)N((1-((1r,4r)-4-(cianometll)ciclo-hexll)-6-(fenHsulfonil)~1,6-di--hidroimidazo[4,5--d]pirrolo[2,3--b]piri-din-2-il)metil)adamantano-1“Carboximidamida. O composto do título foi inicialmente purificado através de HPLC de fase reversa (10 a 90% de CH3CN em HzO, TFA a 0,1%). As frações puras foram dissolvidas em MeOH a 10% em DCM, passaram através de uma coluna de 500 mg de carbonato SILICYCLE SPE-R66030B-03P para remover TFA e foram eluídas com MeOH a 10% em DCM. EM (ESI): massa calculada para C22H28N6O2, 408,23; m/z encontrada, 409,2 [M+H]*. RMN de ¹H (400 MHz, CDCIs) δ = 11,41 - 11,26 (m, 1H), 8,77 (s, 1H), 7,48 (t, >3,0 Hz, 1H), 6,76-6,70 (m, 1H), 6,08 (br s, 1H), 4,75 (br d, J=6,1 Hz, 3H), 2,54 (br s, 2H), 2,42 (d, >6,6 Hz, 2H), 2,24 - 2,09 (m, 3H), 2,09 - 1,95 (m, 3H), 1,87 (brs, 1H), 1,49 (m, 9H).

Síntese e caracterização do Exemplo 159:

2-(( 1 r,4r)-4-(2-(Azetid in-3-il)im idazo[4,5-d] pirrolo[2,3-bl piridin-1 (6H)il)ciclo-hexil)acetonitrila

HN [0471] Uma solução de 2-((1r,4r)-4-((1“((4-bromofenil)sulfonn)--5--nl· tro-1 H-p!rrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino)c!clo-hexil)acetonitrila (519 mg, 1,00 mmol), como preparada no Exemplo 128, Etapa A, 3-formilazetl· dino-1-carboxilato de terc-butila (371 mg, 2,00 mmol), ditionito de sódio (523 mg, 3,00 mmol), DMSO (2,5 mL) e água (0,15 mL) foi aquecida a 100°C durante 16 horas. Água (20 mL) foi adicionada. O precipitado que

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327/427 se formou foi coletado por filtração e foi purificado por cromatografia rápida em coluna. A esse material foi adicionado CH2CI2 (5 mL) e TFA (1 mL) e foi agitado durante 0,5 h. A reação foi concentrada até a secura. Ao resíduo foi adicionado CH2CI2 (10 mL) e solução saturada de NaHCCh (10 mL) e a camada orgânica foi coletada e concentrada até a secura. O resíduo foi dissolvido em NaOH (1 M)/THF/MeOH (1 mL/1 mL/1 mL) e foi aquecido a 80°C durante 1 h. A reação foi concentrada até a secura e 0 resíduo foi purificado por cromatografia rápida em coluna para produzir 0 composto do título (5,00 mg, 1% de rendimento). EM (ESI): massa calculada para C19H22N6, 334,19; m/z encontrada,

335,2 [M*H]⁺. RMN de ¹H (500 MHz, CDCI3): δ 8,97 (s, 1H), 8,84 - 8,71 (m, 1H), 7,40 - 7,31 (m, 1H), 6,68 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,38 - 4,20 (m, 3H), 4,04 - 3,87 (m, 3H), 2,68 - 2,32 (m, 4H), 2,27 - 1,85 (m, 5H), 1,50 -

1,35 (m, 2H).

Síntese e caracterização do Exemplo 160:

3-(3-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6-d i-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-bloiridin-2-il)azetidin-1-il)-3-oxopropanonitrila [0472] Uma solução de 2-((1 r,4r)-4~(2-(azetidin~3~il)imidazo[4,5-d] pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila (30,0 mg, 0,0900 mmol), como preparada no Exemplo 159, e 2,5-dioxopirrolidin-1 -II 2-cianoacetato (32,7 mg, 0,179 mmol) em CH2CI2 (2 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. Água (1 mL) foi adicionada e a camada orgânica foi coletada e concentrada até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em coluna para produzir 0 composto

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328/427 do título (9 mg, 25% de rendimento). EM (ESI): massa calculada para C22H23N7O, 401,2; m/z encontrada, 402,2 [M+H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, CDCI3): δ 9,45 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 7,49 - 7,34 (m, 1H), 6,81 - 6,54 (m, 1H), 5,21 - 5,02 (m, 1H), 4,77 (t, J - 8,5 Hz, 1H), 4,57 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 4,47-4,29 (m, 1H), 4,32 - 4,12 (m, 1H), 3,78 - 3,52 (m, 1H), 3,37 (d, J =

3,8 Hz, 2H), 2,54 - 2,40 (m, 4H), 2,33 -1,91 (m, 5H), 1,53- 1,37 (m, 2H). Síntese e caracterização do Exemplo 161:

(2-Metoxietil)carbamato de (1 -((1 r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5- dlpirralo[2,3-blpiridin-2-il)metila [0473] Etapa A: (1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-6-(fenilsulfonil)~1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil (2~metoxie~ til)carbamato. Uma solução de 2-((1 r,4r)-4-(2-(hidroximetil)-6-(fenilsulfonil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila (Intermediário 7, 100 mg, 0,222 mmol) e 1~isocianato-2-metoxietano (45 mg, 0,45 mmol) foi aquecida a 60°C durante 16 horas. LCMS indicou a presença de material de partida remanescente, e portanto, 0 aquecimento continuou durante 24 horas. Depois disso, mais 1-isocianato-2metoxietano (45 mg, 0,45 mmol) foi adicionado e a reação foi aquecida a 60°C durante 18 h e, então, aquecida a 80°C durante 68 h. A reação foi concentrada até a secura e 0 resíduo foi purificado por cromatografia rápida em coluna (coluna de 12 g de silica gel, 0 a 100% de EtOAc em heptanos, e em seguida, com MeOH a 10% em DCM) para produzir 0 composto do título como uma mistura impura (2:1 de produto e material de partida, 159 mg) como um sólido esbranquiçado que foi usado como na reação subsequente. EM (ESI): massa calculada para C27H30N6O5S, 550,2; m/z encontrada, 551,2 [M+H]⁺.

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329/427 [0474] Etapa B: (2-Metoxietil)carbamato de (1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-1O-di-hidroimidazopLS- d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metila. O composto do título (30 mg, 25%) foi preparado usando condições análogas àquelas descritas no Exemplo 156, Etapa B, usando (1-((1 r,-4r)-4(cianometíl)ciclo~hexil)6(fenilsulfonil)-1,6-di“hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3~b]piridin~2~il)metil (2~metoxietil)carbamato (159 mg, 0,290 mmol) ao invés de (3R,5R,7R)“N-((1-((1r,4r)-4“(cianometil)ciclo-hexil)“6“ (fenilsulfoníl)1,6-dihidroimidazo[4,5d]pírrolo[2,3b]piridin2il)me til)adamantano-1-carboximidamida O composto foi purificado por HPLC de fase reversa usando uma coluna Pursuit XR_S5 Diphenyl 100 x 30 mm da Varian (eluente: 5 a 95% de CH3CN e H2O, com TFA a 0,1%). As frações puras foram concentradas e dissolvidas em MeOH a 10% em DCM, passaram através de uma coluna de 500 mg de carbonato SILh CYCLE SPE R66030B 03P para remover TFA e foram eluídas com 10% de MeOH em DCM. EM (ESI): massa calculada para C21H26N6O3, 410,2: m/z encontrada, 411,3 [M+H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, CDCh) 0 = 11,51 (br s, 1H), 8,82 (s, 1H), 7,46 (t, J-2,8 Hz, 1H), 6,74 - 6,64 (m, 1H), 5,70 (br s, 1H), 5,48 (s, 2H), 4,52 (br s, 1H), 3,53 - 3,47 (m, 2H), 3,47 - 3,40 (m, 1H), 3,38 - 3,29 (m, 3H), 2,52 (br s, 2H), 2,41 (d, J-6,6 Hz, 2H), 2,23 - 1,91 (m, 6H), 1,56- 1,34 (m, 2H).

Síntese e caracterização do Exemplo 162:

2-((1 r,4r)-4“(2-((((R)-IVIetil(oxo)(fenil)-À⁶-sulfanilideno)amino)metil)imidazo[4,5-dlpirrolo[2,3-blpiridin-1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila

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330/427 [0475] Uma solução de 2-((1 r,4r)-4-(2-(clorometil)-6-(fenilsulfonil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila (Intermediário 8, 91 mg, 0,19 mmol), (R)~(S~metilsulfonimidoil)benzeno (36 mg, 0,23 mmol) e NaHCCh (24,5 mg, 0,292 mmol) foi misturada em CH3CN (3 mL) e aquecida até 130°C durante 20 horas. A reação foi concentrada até a secura e 0 resíduo foi dissolvido em MEOH/THF/NaOH (1 M) (1 mL/1 mL/1 ml) e foi aquecido a 80°C durante 1 h. A reação foi concentrada até a secura e 0 resíduo foi particionado entre CH2CI2 e água (5 mL/5 mL). A camada orgânica foi coletada, concentrada até a secura e 0 resíduo foi purificado por cromatografia rápida em coluna para produzir 0 composto do título (10 mg, 12% de rendimento). EM (ESI): massa calculada para C24H26N6OS, 446,2; m/z encontrada, 447,2 [M+H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, CDCh): õ 10,53 - 10,14 (m, 1H), 8,74 - 8,57 (m, 1H),

7,99 - 7,82 (m, 2H), 7,69 - 7,45 (m, 3H), 7,41 - 7,26 (m, 1H), 6,79 6,58 (m, 1H), 4,92 - 4,62 (m, 1H), 4,58 - 4,36 (m, 1H), 4,36 - 4,19 (m, 1H), 3,21 -3,00 (m, 3H), 2,64-2,28 (m, 4H), 2,22- 1,95 (m, 5H), 1,57 -1,34 (m, 2H).

Síntese e caracterização do Exemplo 163:

2-((1 r,4r)-4“(2-((((S)-metil(oxo)(fenil)-À⁶-sulfanilideno)amino)metil)imidazo[4,5-dlpirrolo[2,3-blpiridin-1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila

[0476] O composto do título (42 mg, 48% de rendimento) foi preparado usando condições análogas às do Exemplo 163, usando 2-((1 r,4r)-

4-(2-(clorometil)-6-(fenilsulfonil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H) -il)ciclo-hexil)acetonitrila (Intermediário 8, 91 mg, 0,19 mmol) e (S)-(S

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331/427 metilsulfonimidoiQbenzeno (36 mg, 0,23 mmol) ao invés de (R)-(S-metilsulfonimidoil)benzeno. EM (ESI): massa calculada para C24H26N6OS, 446,2; m/z encontrada, 447,2 [M*H]⁺. RMN de Ή (500 MHz, CDCI3) δ 11,41 - 11,18 (s, 1H), 8,93 - 8,57 (s, 1H), 8,10 - 7,82 (m, 2H), 7,74 -

7,46 (m, 3H), 7,42 -· 7,29 (m, 1H), 6,91 - 6,55 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 5,04 - 4,68 (m, 1H), 4,62 - 4,38 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 4,38 - 4,19 (m, 1H),

3,32 - 2,92 (m, 3H), 2,58 - 2,32 (m, 4H), 2,20 - 1,98 (m, 5H), 1,58 -

1,35 (m, 2H).

Síntese e caracterização do Exemplo 164:

2-((1 r,4r)-4(2-(1-Acetilpiperídin-4-!l)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila ,0 [0477] Etapa A: 4-(1-((1R,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6--dkhidroimidazo[4,5~d]pirrolo[2,3-b]piiridiin~2-n)pipendina-1 -carboxilato de terc-butila. A uma solução de 2-((1 r,4r)-4-((5~amino-1 -(fe~ nilsulfonil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino)ciclo-hexil)acetonitrila (Intermediário 2, 250 mg, 0,569 mmol) em DMSO (5 mL) e MeOH (1 mL) em um frasco de micro-ondas, foi adicionado 1-Boc-4-piperidinocarbo~ xaldeído (146 mg, 0,683 mmol), seguido por hidrossulfito de sódio (291 mg, 1,42 mmol). O frasco foi tampado e aquecido até 100°C de um dia para 0 outro. Após 0 resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água (5 mL) e agitada durante 5 minutos. O precipitado branco que se formou foi coletado por filtração, lavado com água (50 mL) e deixado secar completamente. O sólido foi coletado em um frasco de fundo redondo dissolvendo-o em EtOAc. A fase orgânica foi concentrada até a secura para produzir 0 composto do título como um sólido

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332/427 branco, que foi usado sem purificação adicional. EM (ESI): massa calculada para C32H38N6O4S, 602,3; m/z encontrada, 603,3 [M+H]⁺.

[0478] Etapa B: Cloridrato de 2-((1 r,4r)-4-(6~(FenilsLrtfonil)-2-(pipendin-4-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila. A uma solução de 4-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-6-(fenilsul·· fonil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)piperidino-1 -carboxilato de terc-butila (336 mg, 0,557 mmol) em CH2CI2 (3,9 mL) em temperatura ambiente, foi adicionado HCI 4 M em dioxano (3,9 mL) e a mesma foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. A reação foi concentrada até a secura e, em seguida, ela foi seca sob vácuo durante 20 minutos para produzir 0 composto do título como 0 sal de HCI como um pó esbranquiçado. EM (ESI): massa calculada para C27H30N6O2S, 502,2; m/z encontrada, 503,3 [M+H]⁺.

[0479] Etapa C: 2-((1 r,4r)-4-(2-(1 -Acetilpiperidin-4-il)-6-(fenilsulfonil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila. A uma solução de cloridrato de 2-((1 r,4r)-4-(6-(fenilsulfonil)-2-(piperidin-4il)imidazo[4,5~d]pirrolo[2,3~b]piridin~ 1 (6H)~Il)ciclo-hexil)acetonítrila (100 mg, 0,185 mmol) em CH2CI2 (2,7 mL) foi adicionada trietilamina (0,258 mL, 1,86 mmol) e ela foi resfriada até 0°C. Em seguida, cloreto de acetila (0,0158 mL, 0,223 mmol) foi adicionado e foi agitada a 0°C durante 15 minutos. A reação foi bruscamente arrefecida mediante a adição de 1 mL de solução aquosa saturada de NaHCOs. A reação foi extraída com EtOAc (3 x 25 mL), seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna rápida . O produto purificado foi adicionalmente triturado com CH3CN e os sólidos foram coletados por filtração para produzir 0 composto do título como um sólido branco. EM (ESI): massa calculada para C29H32N6O3S, 544,2; m/z encontrada, 545,3 [M+H]¹·.

[0480] Etapa D: 2-((1r,4r)-4-(2-(1-Acetilpiperidin-4-il)imidazo[4,5

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d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)~il)ciclo~hexil)acetonitriia. O composto do título (27,5 mg, 37% de rendimento) foi preparado usando condições análogas àquelas descritas no Exemplo 1, Etapa B, usando 2-((1 r,4r)-4-(2(1 -acetilpiperidin-4-il)-6-(fenilsulfonil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila (101 mg, 0,185 mmol) ao invés de 2-(1((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)~6~(fenilsulfonil)-1,6-di-hidroimidazo [4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(2-hidróxi-2-metilpropil)acetamida. O material cru foi purificado usando em coluna de silica gel de 12 gramas usando de 0 a 10% de NH3 2 N em MeOH) em DCM para produzir 0 composto do título. EM (ESI): massa calculada para C23H28N6O, 404,2; m/z encontrada, 405,3 [M+H]⁺. RMN ¹H (400 MHz, DMSO-cfe): δ 11,84 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,56 - 7,34 (m, 1H), 6,71 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,63 -

4,52 (m, 1H), 4,52 - 4,42 (m, 1H), 3,98 - 3,88 (m, 1H), 3,55 - 3,42 (m, 1H), 3,31 - 3,22 (m, 1H), 2,86 - 2,73 (m, 1H), 2,61 (d, J = 6,0 Hz, 2H),

2,47 - 2,38 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,03 - 1,96 (m, 3H), 1,96 - 1,80 (m, 5H),

1,73 - 1,58 (m, 1H), 1,58 - 1,43 (m, 2H).

Síntese e caracterização do Exemplo 165: 2-((1r,4r)-4-(2-((3-Ciclopropil-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-4(5H)-il)metil)imidazo[4,5-dlpirrolo[2,3-blpiridin-1(6H)il)ciclOhexil)acetonitrila [0481 ] Uma solução de (EZ)-N-((1 -((1 r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-

1,6-di~hidroimidazo[4,5--d]pírrolo[2,3--b]píridin--2--H)metil)--N^s-hidroxiciclopropanocarboximidamida, conforme preparada no Exemplo 110 (73 mg, 0,17 mmol), CDI (30 mg, 0,19 mmol) e THF (2 mL) foi agitada durante

1,5 h a 70°C. A reação foi concentrada até a secura e 0 resíduo foi purificado por cromatografia rápida em coluna e por HPLC preparativa

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334/427 usando uma coluna Phenomenex Gemini 150 mm x 25 mm, 10 pm (eluente: 23% a 53% (v/v) de CH3CN e H₂O com NH3 0,05%) para produzir 0 composto do título (40 mg, 56% de rendimento) como um sólido branco. EM (ESI): massa calculada para C22H23N7O2, 417,2; m/z encontrada, 418,0 [M+H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, DMSO-cfe): 11,93 (s, 1H),

8,55 (s, 1H), 7,54 - 7,46 (m, 1H), 6,79 - 6,71 (m, 1H), 5,44 (s, 2H), 4,67 - 4,53 (m, 1H), 2,61 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,43 - 2,28 (m, 2H), 2,12 - 1,89 (m, 6H), 1,55 - 1,38 (m, 2H), 0,94 - 0,78 (m, 4H).

Síntese e caracterização do Exemplo 166:

2-((1 r,4r)-4(2-(1-(Oxazol-4-ilmetil)-1H-p!razol-4il)imidazo[4,5-dlp!rrolo [2,3-blpiridin-1(6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila [0482] Etapa A: 2-((1 r,4r)-4-(2-(1 -(Oxazol~4~iimetii)-1 H-pirazol-4-il)-

6-(fenilsulfonil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclo-hexil) acetonitrila. A um frasco de micro-ondas de 10 mL foi adicionado 2((ΐΓ,4Γ)-4-(6-(ΐ8ηίΐ8θΙΐοηΠ)-2-(1Η-ρ!Γ3ζοΙ-4-ίΙ)^ί08ζο[4,5-ό]ρ!ΠΌΐο[2,3-ό] pirídin-1(6H)”íl)ciclo-hexíl)acetonitrila (como preparado no Exemplo 123, Etapa A, 189 mg, 0,389 mmol) como um sólido, seguido pela adição de DMF (0,833 mL), CS2CO3 (588 mg, 1,81 mmol) e bromidrato de 4-(bromometil)oxazol (189 mg, 0,778 mmol). O frasco foi selado e 0 conteúdo aquecido até 80°C usando um bloco de aquecimento durante 4 h e, então, a reação foi deixada resfriar lentamente até a temperatura ambiente. A reação foi adicionada em 50 mL de água com agitação. A reação foi extraída com EtOAc (3 x 40 mL), seca em MgSO4 anidro e concentrada até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em coluna (40 g de SiOz, 0 a 5% de NH3 2 N-MeOH/EA em 7 CV) para produzir 0 composto do título (116 mg, 53% rendimento) como um sólido

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335/427 castanho-escuro. EM (ESI): massa calculada para C29H26N8O3S, 566,2; m/z encontrada, 567,2 [M+H]⁺.

[0483] Etapa B: 2-((1 r,4r)-4-(2-(1-(Oxazol-4-ilmetil)-1H-pirazol-4-il) imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)clclo-hexil)acetonitrila. O composto do título foi preparado usando condições análogas, conforme descrito no Exemplo 1, Etapa B. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em coluna (24 g de SÍO2, 0 a 10% de NH3 2 N - MeOH/EA em 12 CV) para produzir 0 composto do título (57 mg, 59% de rendimento). EM (ESI): massa calculada para C23H22N8O, 426,2; m/z encontrada, 427,2 [M+H]⁺. RMN de ¹H (500 MHz, DMSO-cfe): õ 11,90 (s, 1H),

8,57 (s, 1H), 8,41 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,19 (q, J = 0,9 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 3,5, 1,9 Hz, 1H), 5,40 (s, 2H), 4,63 - 4,44 (m, 1H), 2,58 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,49 - 2,39 (m, 2H), 2,13 - 1,91 (m, 5H), 1,47 - 1,30 (m, 2H). Síntese e caracterização do Exemplo 167: 2(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5d]pirrolo[2,3-blpiridin-2-il)-N-((1 r.4r)-4-(trimetilsilil)ciclo-hexil)acetamida \ /-’Λ [0484] A uma solução de 2-(1-((1 r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-1,6dl-hidroimldazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2”il)acetato de sódio (Intermediário 4, 60,0 mg, 0,170 mmol) e (1r,4r)-4-(trimetilsilil)ciclo-hexanamina (preparada no Exemplo 135, Etapa E, 43 mg, 0,25 mmol) em DMF (3 mL) foram adicionados PyBOP (174 mg, 0,334 mmol) e DIPEA (0,10 mL, 0,58 mmol) e foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. A reação foi concentrada até a secura, adlclonou-se água ao resíduo e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos foram

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336/427 secos em MgSO4 anidro, filtrados e concentrados até a secura. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa usando uma coluna Pursuit XR_S5 Diphenyl 100 x 30 mm da Varian (eluente: 10 a 90% de CH3CN em H2O, TFA a 0,1%) para produzir 0 composto do título (20 mg, 20% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. EM (ESI): massa calculada para C27H38N6OSÍ, 490,3; m/z encontrada 491,4 [M+H]T RMN de ¹H (400 MHz, CD3OD) õ = 8,84 (s, 1H), 7,78 (d, >3,0 Hz, 1H), 7,13 (br d, >3,0 Hz, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,71 (br s, 1H), 3,70 - 3,58 (m, 1H), 2,70 (s, 1H), 2,61 (br d, >5,6 Hz, 3H), 2,30 - 2,13 (m, 5H), 2,12 - 2,00 (m, 2H), 1,94 - 1,77 (m, 2H), 1,68 - 1,48 (m, 2H), 1,41 - 1,18 (m, 4H), 0,56 (br t, >10,9 Hz, 1H), 0,00 (s, 9H).

Síntese e caracterização do Exemplo 168:

2-((1 rAM-P-íl-P-hidróxi^-metilpropiDpiperídin^-iDimidazolAS-dlpir rolo[2,3-blpiridin-1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila

[0485] Etapa A: 2-((1 r,4r)-4-(2-(1 -(2-Hidróxi-2-metilpropil)piperidin4”il)-6-(fenilsulfonil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila. Uma solução de 2-((1 r,4r)-4-(6~(fenilsulfonil)-2-(piperidin-

4-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila, conforme preparada no Exemplo 165, Etapa B, (100 mg, 0,185 mmol), óxido de isobutileno (0,165 mL, 1,86 mmol) e CS2CO (212 mg, 0,649 mmol)) em CH3CN (1 mL) foi aquecida a 130°C no micro-ondas durante 1 hora. A reação foi diluída com água (25 mL) e CH2CI2 (5 mL), extraída com EtOAc (3 x 25 mL), seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada até a secura para produzir 0 composto do título como um óleo transparente, que foi usado sem purificação adicional. EM (ESI): massa

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337/427 calculada para C31H38N6O3S, 574,3; m/z encontrada, 575,2 [M+H]⁺. [0486] Etapa B: 2-((1 r,4r)-4-(2-(1-(2-hidróxi-2-metilpropil)piperidin-

4-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila. O composto do título (30,3 mg, 38% de rendimento) foi preparado usando condições análogas àquelas descritas no Exemplo 1, Etapa B, usando 2-((1r,4r)-4-(2-(1~(2~hidróxi-2-metiípropil)piperidin~4-il)~6~(fenilsulfo~ n il) imidazo[4,5-d] pirrolo[2,3-b] pirid in-1 (6H )-i l)ciclo-hexi l)aceton itrila (106 mg, 0,184 mmol) ao invés de 2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-6(fenilsulfonil)-l ,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]pirldin-2-il)-N-(2-hidróxi-2-metilpropil)acetamida. O material cru foi purificado usando em coluna de silica gel de 12 gramas usando de 0 a 10% de Nhh 2 N em MeOH) em DCM para produzir o composto do título. EM (ESI): massa calculada para C25H34N6O, 434,3; m/z encontrada, 435,3 [M+H]⁺. RMN ¹H (400 MHz, DMSO-cfe): õ 11,82 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,49 - 7,42 (m, 1H), 6,70 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,61 - 4,40 (m, 1H), 4,08 (s, 1H), 3,12 -

2,98 (m, 3H), 2,60 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,39 - 2,30 (m, 4H), 2,25 (s, 2H), 2,07 - 1,92 (m, 4H), 1,94 - 1,85 (m, 3H), 1,85 - 1,76 (m, 2H), 1,58 - 1,41 (m, 2H), 1,11 (s, 6H).

Síntese e caracterização do Exemplo 169:

2-((1 r,4r)-4-(2-(4-(4-Etinilbenzoil)fenil)imidazo[4,5-dlpirrolo[2,3-blpiridin1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila [0487] Etapa A: 2-((1 r,4r)-4-(2-(4-(4-Formilbenzoil)fenil)imidazo[4,5d]pirrolo[2,3-b]pirid in-1 (6H)-il)ciclo-hexil)aceton itrila. 2-((1 r,4r)-4-(2-(4(4-(Hldroximetil)benzoil)fenil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)il)ciclo-hexil)acetonitrila, conforme preparada no Exemplo 121, (243 mg,

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0,496 mmol) foi dissolvida em CH2CI2 (13 mL) e DMF (4 mL) com aquecimento brando com uma pistola de calor, e foi, em seguida, resfriada até a temperatura ambiente. Em seguida, periodinano de Dess-Martin (234 mg, 0,550 mmol) foi adicionado em duas porções de 117 mg. Após esta última adição, a reação foi agitada durante mais 15 minutos. A reação foi concentrada até a secura e 0 resíduo foi purificado por cromatografia rápida em coluna para produzir 0 composto do título (165 mg, 68,2% de rendimento) como um sólido castanho claro. EM (ESI): massa calculada para C30H25N5O2, 487,2; m/z encontrada, 488,2 [M+H]⁺.

[0488] Etapa B: Dimetil (2-οχο-1-(1λ⁴,2λ⁴- triaza-1,2-dien-1-ilideno)propil)fosfonato. A uma solução de (2~oxopropil)fosfonato de di~ metila (1000 mg, 6,02 mmol) em CH3CN (3,5 mL) adicionou-se tosil azida (1,108 mL, 7,224 mmol) à temperatura ambiente. Em seguida, K2CO3 (1,165 g, 8,428 mmol)) foi adicionado e a reação foi agitada durante 2 h. Em seguida, 15 mL de solução aquosa saturada de NH4CI foram adicionados e a reação foi extraída com EtOAc (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio anidro e concentradas até a secura. O material foi dissolvido em 6 mL de MeCN para produzir uma solução de aproximadamentel M, que foi usada como na reação seguinte.

[0489] Etapa C: 2-((1 r,4r)-4-(2-(4-(4-Etinilbenzoil)fenil)imidazo[4,5d]pirrolo[2,3-b]pirid in-1 (6H)-il)ciclo-hexil)aceton itrila. 2-((1 r, 4r)-4-(2-(4(4~Formilbenzoil)fenil)imidazo[4,5~d]pirrolo[2,3-b]piridin~1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrila (165 mg, 0,338 mmol) foi dissolvida em MeOH (20 mL) e uma solução de (2-οχο-1-(1λ⁴,2λ⁴- triaza-1,2-dien-1 -ilideno)propil)fosfonato de dimetila (1 M em CH3CN, 1,015 mL, 1,015 mmol) foi adicionada. A esta solução foram adicionados, K2CO3 (234 mg, 1,69 mmol) e a reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para 0 outro. A reação foi arrefecida bruscamente com solução saturada aquosa de

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NaHCCh (2 mL), extraída com EtOAc (3 x10 mL), seca em NazSO^ anidro, filtrada e concentrada até a secura. O material cru foi purificado usando uma coluna de silica gel de 24 gramas usando de 0 a 10% de MeOH em DCM para produzir o composto do título (33 mg, 20% de rendimento) como um sólido castanho amarelado. EM (ESI): massa calculada para C31H25N5O, 483,2; m/z encontrada, 484,2 [M+H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, CDCh): õ 12,37 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,2 Hz, 2H),

7,90 - 7,74 (m, 4H), 7,64 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,59 - 7,52 (m, 1H), 6,82 -

6,69 (m, 1H), 4,65 - 4,43 (m, 1H), 3,30 (s, 1H), 2,77 - 2,54 (m, 2H), 2,41 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,23 - 2,02 (m, 5H), 1,50- 1,29 (m, 2H).

Síntese e caracterização do Exemplo 170:

2-((1 r,4r)-4-(2-(4-(4-Etinilbenzoil)fenetil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila

[0490] Etapa A: (E)-3-(4-(4-Bromobenzoil)fenil)acrilaldeído. Pd(OAc)2 (0,033 g, 0,15 mmol) foi adicionado a uma solução de 4,4’-dibromobenzofenona (1,00 g, 2,94 mmol), acroleína (0,247 g, 4,41 mmol), carbonato de potássio (0,813 g, 5,88 mmol), cloreto de benziltrietilamônio (0,670 g, 2,94 mmol), peneiras moleculares de 4 A (1 g) e DMF seco (14 mL) sob N2, e a mistura reacional foi agitada durante 4 h a 60°C em um tubo de micro-ondas. A solução foi filtrada, 0 filtrado foi diluído com água (100 mL) e extraída com acetato de etila (100 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram secos com Na2SO4, filtrados e concentrados até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna rápida para produzir 0 composto do título como um sólido amarelo. EM (ESI)

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340/427 massa calculada para CwHnBrOs, 313,99; m/z encontrada, 317,2 [M+H]⁺.

[0491] Etapa B: (4~Bromofenil)(4(3~hidroxipropil)fenh)metanona. Uma solução de (E)-3-(4~(4-bromobenzoil)fenil)acrilaldeido (864 mg,

2,74 mmol), Pt/C (160 mg, 5%) e acetato de etila (40 mL) foi agitada durante 12 h a 15°C sob H2. A CCF mostrou uma pequena quantidade remanescente de (4~bromofenil)(4-(3-hidroxipropil)fenil)rnetanona, e por isso, a mistura de reação foi filtrada e mais Pt/C (100 mg) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada durante 6 h a 15°C sob H2. A solução foi filtrada e 0 filtrado foi concentrado até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna rápida para produzir 0 composto do título (266 mg, 30% de rendimento) como um sólido branco. RMN de ¹H (400 MHz, CDCI3): õ 9,84 (s, 1H), 7,75 - 7,69 (m, 2H), 7,68 - 7,60 (m, 4H), 7,31 (d, J - 8,0 Hz, 2H), 3,09 - 2,99 (m, 2H), 2,89 - 2,80 (m, 2H).

[0492] Etapa C: 3-(4-(4-Bromobenzoil)fenil)propanaL Periodinano de Dess-Martin (424 mg, 1,00 mmol) foi adicionado a uma solução de (4~bromofenil)(4~(3-hidroxipropil)fenil)metanona (266 mg, 0,833 mmol) e CH2CI2 (14 mL) a 0°C, e a mesma foi agitada de um dia para 0 outro a 15°C. A CCF mostrou que parte da (4-bromofenil)(4-(3-hidroxipropil)fenil)metanona permaneceu, e então, mais periodinano de Dess-Martin (4 mg, 134 mmol) foi adicionado à mistura de reação, e foi agitada por mais 3 h a 15°C. A reação foi bruscamente arrefecida com solução saturada de NaHCCh e com solução saturada de NasSzCh (1:1,30 mL) e a reação foi agitada durante 30 minutos a 15°C. A reação foi extraída com CH2CI2 (30 mL), a camada orgânica foi lavada com salmoura (40 mL), seca em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna rápida (eluente: éter de petróleo:ace~ tato de etila - 100:0 a 12:88) para produzir 0 composto do título (120 mg, 45% de rendimento) como um sólido branco. RMN de ¹H (400 MHz, CDCh): õ 9,84 (s, 1H), 7,75 - 7,69 (m, 2H), 7,68 - 7,60 (m, 4H), 7,31 (d,

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J = 8,0 Hz, 2H), 3,09 - 2,99 (m, 2H), 2,89 - 2,80 (m, 2H).

[0493] Etapa D: 2-((1 r,4r)-4-(2-(4-(4-Bromobenzoil)fenotil)-6-(fenilsulfonil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila. Uma solução de 3-(4-(4-bromobenzoil)fenil)propanal (303 mg, 0,956 mmol), 2-((1 r,4r)-4-((5-nitro-1 -(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]pirl·din-4-il)amino)ciclo-hexil)acetonitrila (Intermediário 1, 280 mg, 0,637 mmol), hidrossulfito de sódio (555 mg, 3,19 mmol), DMSO (2,5 mL), MeOH (7,5 mL) e água (5 mL) foi agitada durante 7 h a 100°C em urn tubo de micro-ondas. A mistura foi concentrada até a secura, lavada com água (10 mL x 3), filtrada e seca sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em coluna para produzir o composto do título (360 mg, 74% de rendimento). EM (ESI): massa calculada para CayHszBrNsOsS, 705,14; m/z encontrada, 707,9 [M+H]⁺.

[0494] Etapa E: 2-((1 r,4r)-4-(6-(FenilsuIfonil)-2-(4-(4-((trimetilsilil)etinil)benzoil)fenotil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila. Trimetilsililacetileno (348 mg de, 3,54 mmol de) foi adicionado a uma solução de 2-((1 r,4r)-4-(2~(4~(4-bromobenzoil)fenotil)~6~ (fenilsulfonil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila (250 mg, 0,35 mmol), Cul (8,1 mg, 0,042 mmol), tetraquis(trifenHfosfino)paládio(O) (82 mg, 0,071 mmol), trietilamina (430 mg, 4,25 mmol) e DMF (6 mL) sob Ar em um frasco de micro-ondas. O frasco foi tampado e irradiado a 110°C durante 40 minutos. A mistura de reação foi concentrada até a secura e purificada por cromatografia rápida em coluna (eluente: éter de petróleo:acetato de etila = 100:0 a 42:58) para produzir o composto do título. EM (ESI): massa calculada para C42H41N5O3SS1, 723,27; m/z encontrada, 724,3 [M+H]⁺.

[0495] Etapa F 2-((1r,4r)-4-(2-(4-(4-Etinilbenzoil)fenetil)imidazo[4,5d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila. O composto do título (50 mg, 43% de rendimento) foi preparado como um sólido amarelo claro, usando condições análogas àquelas descritas no Exemplo 1,

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Etapa B, usando 2-((1 r,4r)-4-(6-(fenilsulfonil)-2-(4-(4-((trimetilsilil)etinil)benzoil)fenotil)imidazo[4,5-d]plrrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila (220 mg, 0,220 mmol) ao invés de 2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3b]piridin-2-il)-N-(2-hidróxi-2-metilpropil)acetamida. O composto foi iniclalmente purificado por cromatografia rápida em coluna (eluente: éter de petróleo:acetato de etila = 100:0 a 0:100). O composto foi adicionalmente purificado por HPLC preparativa usando uma coluna Boston Green ODS 150 mm x 30 mm, 5 pm (eluente: 30% a 60% (v/v) CH3CN e H2O com 0,1% de TFA). EM (ESI): massa calculada para C33H29N5O, 511,2; m/z encontrada, 512,0 [M+H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, CDCI3): δ

10,59 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 7,78 - 7,71 (m, 4H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 2H),

7,47 - 7,35 (m, 3H), 6,69 (s, 1H), 4,46 - 4,17 (m, 1H), 3,49 - 3,36 (m, 2H),

3,35 - 3,27 (m, 2H), 3,25 (s, 1H), 2,69 - 2,47 (m, 2H), 2,44 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,23-2,12 (m, 2H), 2,11 -2,02 (m, 1H), 1,97- 1,82 (m, 2H), 1,541,37 (m, 2H).

Síntese e caracterização do Exemplo 171:

-((1 -((1 r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-blpiridin-2-ll)metil)-3-isopropilureia [0496] Etapa A: 1-((1-((1 r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)-3-isopropilureia. Uma solução de 2-((1 r,4r)-4-(2~(aminometil)-6-(fenilsulfonil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila (Intermediário 5, 136 mg, 0,242 mmol), 2-isocianatopropano (110 mg, 1,29 mmol) etrietilamina (0,168 mL, 1,21 mmol) em DMF (1,5 mL)foi agitada à temperatura ambiente durante 24 h. A reação foi concentrada até a

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343/427 secura e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida em coluna para produzir o composto do título (200 mg). EM (ESI): massa calculada para C27H31N7O3S, 533,2; m/z encontrada, 534,3 [M±H]⁺.

[0497] Etapa B: 1-((1-((1 r,4r)-4-(Cianometil)ciclo--hexíl)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)-3-isopropilureia. Uma mistura de 1 -((1-((1 r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)~6~(fenilsulfonil)-1,6-dihidroimidazo[4,5“d]pirrolo[2,3“b]piridin-2“il)metil)“3“isopropilureia (200 mg, 0,370 mmol), NaOH 3 M (aq) (0,25 mL, 0,75 mmol), THF (1 mL) e MeOH (1 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 15 h e foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi particionado entre CH2CI2 e água. A camada orgânica foi seca em Na₂SO4, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia rápida em coluna (2 a 10% de MeOH em CH2CI2) para produzir 0 composto do título como um sólido branco (54 mg, 37%). EM (ESI): massa calculada para C21H27N7O, 393,2; m/z encontrada, 394,2 [M+H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, CDCI3) õ 12,19 (br s, 1H), 8,72 (s, 1H),

7,44 (t, >2,8 Hz, 1H), 6,67 (brs, 2H), 5,29 (brs, 1H), 4,82 (d, >5,6 Hz, 2H), 4,66 (br s, 1H), 3,95 - 3,83 (m, 1H), 2,74 (br s, 1H), 2,46 (br s, 2H),

2,40 - 2,25 (m, 2H), 2,08 (br d, >11,6 Hz, 2H), 1,97 (br s, 2H), 1,43 -

1,25 (m, 2H), 1,07 (d, >6,6 Hz, 6H).

Síntese e caracterização do Exemplo 172:

-((1 r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-N-isopropil-1,6-di-hidroimidazo[4,5d]pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxamida [0498] O composto do título (28 mg, 38 % de rendimento) foi preparado usando condições análogas às descritas no Exemplo 50, Etapa A, usando isopropilamina ao invés de 3-fenilpirrolin-3-ol. EM (ESI): massa calculada para C₂oH24N60, 364,2; m/z encontrada, 365,2 [M+H]⁺. RMN

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344/427 de ¹H (500 MHz, CDCh) δ 10,22 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,45 (dd, J - 3,5, 2,6 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 3,6, 2,0 Hz, 1H), 6,29-5,84 (m, 1H), 4,41 -4,17(m, 1H), 2,77 - 2,52 (m, 2H), 2,40 (d, J-

6,6 Hz, 2H), 2,23 - 2,00 (m, 5H), 1,58 - 1,43 (m, 2H), 1,34 (d, J - 6,6 Hz, 6H).

Síntese e caracterização do Exemplo 173:

1(i1r,4r)4(Cianometil)ciclo--hexil)N(3metoxipropirj1,6-di-hidroimi·· dazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina2Carboxamida [0499] O composto do título (30 mg, 37 % de rendimento) foi preparado usando condições análogas às descritas no Exemplo 50, Etapa A, usando 3-metoxipropan-1-amina ao invés de 3-fenílpirrolin-3-ol. EM (ESI): massa calculada para C21H26N6O2, 394,2; m/z encontrada, 395,2 [M+H]⁺. RMN de ¹H (500 MHz, CDCh): δ 11,38 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,31 - 8,10 (m, 1H), 7,59 - 7,35 (m, 1H), 6,90 - 6,71 (m, 1H), 6,31 - 5,63 (m, 1H), 3,77 - 3,47 (m, 4H), 3,41 (s, 3H), 2,78 - 2,51 (m, 2H), 2,40 (d, J =

6,6 Hz, 2H), 2,26 - 2,01 (m, 5H), 2,02 - 1,88 (m, 2H), 1,61-1,38 (m, 2H). Síntese e caracterização do Exemplo 174:

-((1 r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-N-(ciclopropilmetll)-1,6-di-hidroimidazo[4,5d]pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxamida

H

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345/427 [0500] O composto do título (17 mg, 55% de rendimento) foi preparado usando condições análogas às descritas no Exemplo 50, Etapa A, e usando ciclopropilmetilamina ao invés de 3-fenilpirrolin-3-ol. EM (ESI): massa calculada para C21H24N6O, 376,2; m/z encontrada, 377,2 [M+H]⁺. RMN de 1H (500 MHz, CDCI3) õ 10,52 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 7,93 (t, J =

5,7 Hz, 1H), 7,66 - 7,40 (m, 1H), 6,82 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,33 - 5,84 (m, 1H), 3,35 (dd, J = 7,2, 5,7 Hz, 2H), 2,73 - 2,55 (m, 2H), 2,40 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,25 - 2,00 (m, 5H), 1,57 - 1,41 (m, 2H), 1,18 - 1,03 (m, 1H), 0,69 - 0,56 (m, 2H), 0,39 - 0,25 (m, 2H).

Síntese e caracterização do Exemplo 175: 1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-N-ciclopropil~1.6-di-hidroiml·dazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxamida

H [0501] O composto do título (34 mg de, 47% de rendimento) foi preparado usando condições análogas às descritas no Exemplo 50, Etapa A, e usando ciclopropilamina ao invés de 3-fenilpirrolin-3-ol EM (ESI): massa calculada para C20H22N6O, 362,19; m/z encontrada, 363,2 [M+H]⁺. RMN de ¹H (500 MHz, CDCI3) δ 10,77 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 7,90 (d, J == 3,5 Hz, 1H), 7,59 - 7,39 (m, 1H), 6,96 - 6,71 (m, 1H), 6,43 - 5,80 (m, 1H), 3,03 - 2,80 (m, 1H), 2,74 - 2,46 (m, 2H), 2,40 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,25 - 2,00 (m, 5H), 1,61-1,38 (m, 2H), 1,05 - 0,86 (m, 2H), 0,81 0,62 (m, 2H).

Petição 870190071581, de 26/07/2019, pág. 359/522

346/427

Síntese e caracterização do Exemplo 176: 2-((1r,4r)-4-(2-(4“Metoxipiperidíno-1-carbonil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3blpiridin-1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila

H [0502] O composto do título (30 mg, 35 % de rendimento) foi preparado usando condições análogas às descritas no Exemplo 50, Etapa A, e usando 4-metoxipiperidina ao invés de 3-fenilpirrolin-3-ol. EM (ESI): massa calculada para C23H28N6O2, 420,2; m/z encontrada, 421,3 [M+H]⁺. RMN de ¹H (500 MHz, CDCI3) δ 12,76 - 12,12 (m, 1H), 8,81 (s, 1H), 7,64 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 5,35 - 5,23 (m, 1H), 4,79 - 4,59 (m, 1H), 4,10 - 3,89 (m, 1H), 3,89 - 3,68 (m, 2H), 3,50 (s, 4H), 2,55 - 2,36 (m, 4H), 2,23 - 2,09 (m, 5H), 2,11 -1,91 (m, 2H), 1,91 - 1,69 (m, 2H), 1,59- 1,38 (m, 2H).

Síntese e caracterização do Exemplo 177: 1-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo [2,3-b]piridina-2-carbonil)piperidino-4-carbonitrila

H [0503] O composto do título (25 mg, 30 % de rendimento) foi preparado usando condições análogas às descritas no Exemplo 50, Etapa A, e usando piperidino-4-carbonitrila ao invés de 3-fenilpirrolin-3-ol. EM (ESI): massa calculada para C23H25N7O, 415,2; m/z encontrada, 416,2 [M+H]⁺. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) õ 10,22 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 7,46 - 7,31 (m, 1H), 6,78 - 6,60 (m, 1H), 4,84 - 4,51 (m, 1H), 4,01 - 3,63

Petição 870190071581, de 26/07/2019, pág. 360/522

347/427 (m, 4H), 3,06 - 2,88 (m, 1H), 2,47 - 2,29 (m, 4H), 2,16 - 1,81 (m, 9H), 1,52-1,31 (m, 2H).

Síntese e caracterização do Exemplo 178:

1((1r,4r)-4(Cianometil)ciclo-hexil)-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxamida [0504] O composto do título (40 mg, 48 % de rendimento) foi preparado usando condições análogas às descritas no Exemplo 50, Etapa A, e usando tetra-hldro-2H-piran-4-amina ao invés de 3-fenllpirrolin-3-ol. EM (ESI): massa calculada para CszHzeNeOs, 406,2; m/z encontrada,

407,2 [M+H]⁺. RMN de ¹H (500 MHz, CDCh) õ 10,72 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,36 - 5,51 (m, 1H), 4,36 - 3,79 (m, 3H), 3,56 - 3,36 (m, 2H),

2,75 - 2,46 (m, 2H), 2,33 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,23 - 1,92 (m, 7H), 1,76 -

1,53 (m, 2H), 1,55- 1,24 (m, 2H).

Síntese e caracterização do Exemplo 179:

-((1 r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexll)-N-( 1 -metoxipropan-2-il)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-blpirídina-2-carboxamida [0505] O composto do título (21 mg, 16 % de rendimento) foi preparado usando condições análogas às descritas no Exemplo 50, Etapa A, usando 1~metoxipropan~2~amina ao invés de 3-fenilpirrolin-3-ol. EM (ESI): massa calculada para CziHssNsCh, 394,2; m/z encontrada, 395,2

Petição 870190071581, de 26/07/2019, pág. 361/522

348/427 [M+H]⁺. RMN de ¹H (500 MHz, CDCI3): δ 9,75 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 7,90 (d, J - 8,5 Hz, 1H), 7,47 - 7,37 (m, 1H), 6,90 - 6,76 (m, 1H), 6,25-5,75 (m, 1H), 4,43 - 4,23 (m, 1H), 3,51 (dd, J ™ 4,8, 1,9 Hz, 2H), 3,43 (s, 3H),

2,76 - 2,54 (m, 2H), 2,40 (d, J - 6,6 Hz, 2H), 2,23 - 2,01 (m, 5H), 1,58 -

1,42 (m, 2H), 1,36 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

Síntese e caracterização do Exemplo 180:

2-((1 r,4r)-4(2-(Morfolino-4-carbonil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila [0506] O composto do título (21 mg, 26 % de rendimento) foi preparado usando condições análogas às descritas no Exemplo 50, Etapa A, usando 4-morfolina ao invés de 3~fenilpirrolin~3~ol. EM (ESI): massa calculada para C21H24N6O2, 392,2; m/z encontrada, 393,2 [M+H]⁺. RMN de ¹H (500 MHz, CDCI3) õ 12,31 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 7,66 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,01 - 6,56 (m, 1H), 4,95 - 4,64 (m, 1H), 3,99 - 3,67 (m, 8H), 2,61 -

2,35 (m, 4H), 2,31 - 1,91 (m, 5H), 1,68 - 1,34 (m, 2H).

Síntese e caracterização do Exemplo 181 2-((1r,4r)-4-(2-(4-hidroxipiperidino-1-carbonil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3b]piridin-1(6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila

HO [0507] O composto do título (35 mg, 42% de rendimento) foi preparado usando condições análogas às descritas no Exemplo 50, Etapa A, e usando 4-hídroxipíperidina ao invés de 3-fenílpirrolín-3-ol. EM (ESI):

Petição 870190071581, de 26/07/2019, pág. 362/522

349/427 massa calculada para C22H26N6O2, 406,2; m/z encontrada, 407,2 [M+H]⁺- RMN de ¹H (500 MHz, CDCh) δ 11,09 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 7,46 (dd, J = 3,6, 1,7 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 4,81 - 4,59 (m, 1H),

4,36 - 4,19 (m, 1H), 4,16 - 4,03 (m, 1H), 4,01 - 3,86 (m, 1H), 3,64 - 3,43 (m, 2H), 2,58 - 1,92 (m, 12H), 1,82 - 1,61 (m, 2H), 1,57 - 1,34 (m, 2H). Síntese e caracterização do Exemplo 182:

2-(4-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclOhexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-1 H-pirazol-1 -IDacetato de etila

[0508] Etapa A: A um frasco de micro-ondas de 10 mL foi adicionado 2-((1 r,4r)-4-(6-(fen ilsu Ifon il)-2-( 1 H-pirazol-4-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)~il)ciclo~hexil)acetonitrila, como preparado no Exemplo 123, Etapa A (203 mg, 0,418 mmol), seguido por ACN (1,00 mL), carbonato de césio (440 mg, 1,35 mmol) e bromoacetato de etila (0,10 mL, 0,884 mmol). O frasco foi selado e aquecido até 80°C durante 2 h. Os conteúdos foram adicionados em água/salmoura (1:1) e, em seguida, extraídos com CH2CI2 (2 x 40 mL). Os componentes orgânicos foram secos com Na2SO4 e, em seguida, concentrados até a secura. O material cru foi purificado por cromatografia rápida em coluna (40 a 100% de EA/hex) para produzir 0 composto do título (122 mg, 51%) como resíduo incolor. RMN de 1H (500 MHz, CDCI3) õ 8,89 (s, 1H), 8,29

- 8,19 (m, 2H), 7,97 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,62 - 7,53 (m, 1H), 7,53 - 7,43 (m, 2H), 6,86 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 5,02 (s, 2H), 4,72 - 4,57 (m, 1H), 4,29 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,52

- 2,37 (m, 4H), 2,23 - 2,13 (m, 2H), 2,10 - 1,97 (m, 2H), 1,49 - 1,35 (m, 2H), 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

Petição 870190071581, de 26/07/2019, pág. 363/522

350/427 [0509] Etapa B: 2-(4-(1 -((1 r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6-di-hidroímidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il)acetato de etila. O composto do título foi preparado usando condições análogas às descritas no Exemplo 123, na Etapa C (16,0 mg, 17% de rendimento). O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em coluna (24 g de SiOz, 0 a 5% de NH3 2 N~MeOH/EA) para produzir 0 composto do título EM (ESI): massa calculada para C23H25N7O2, 431,2; m/z encontrada,

432,2 [M+H]⁺. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) õ 11,91 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,50 (t, J = 3,1 Hz, 1H), 6,76 (dd, J =

3,4, 1,8 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,68 - 4,45 (m, 1H), 4,20 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,58 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,53 - 2,40 (m, 2H), 2,14-1,90 (m, 5H), 1,48 - 1,30 (m, 2H), 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

Síntese e caracterização do Exemplo 183:

2-((1 r,4r)-4-(2-(2,4-dimetiloxazol-5-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2.3-b]piridin1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila [0510] Etapa A: 2-((1 r,4r)-4-(2-(2,4-dimetiloxazol-5-íl)-6-(fenilsulfonil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)cido-hexil)acetonitrila. A um frasco de micro-ondas de 20 mL foram adicionados 2-((1 r,4r)-4-((5nitro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino)cíclo-hexil)acetonitrila (Intermediário 1, 192 mg, 0,437 mmol) e 2,4-dimetiloxazol-5-carbaldeído (140 mg, 1,07 mmol) como sólidos. DMSO (2,20 mL), MeOH (2,20 mL) e água destilada (1,10 mL) foram adicionados em seguida. Então, hidrossulfito de sódio (229 mg, 1,32 mmol) foi adicionado como um sólido e 0 frasco foi selado. O frasco foi colocado em um bloco de aquecimento preaquecido a 100°C durante 1 h. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente e foi vertida em 30 mL de água, resultando

Petição 870190071581, de 26/07/2019, pág. 364/522

351/427 na formação de um precipitado. A mistura foi agitada durante 15 minutos e, então, os sólidos foram coletados por filtração e secos sob alto vácuo durante 1 h para produzir o composto do título (169 mg, 75,2% de rendimento). EM (ESI): massa calculada para C27H26N6O3S, 514,2; m/z encontrada, 515,2 [M+H]⁺.

[0511] Etapa B: 2-((1r,4r)-4-(2-(2,4-dimetiloxazo!-5-il)imidazo[4,5d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila. O composto do título (16,3 mg, 13% de rendimento) foi preparado usando condições análogas àquelas descritas no Exemplo 2, Etapa B, usando 2-((1r,4r)-4-(2(2,4-dimetnoxazol-5-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrila (169 mg, 0,33 mmol) ao invés de 2-(1-((1r,4r)~4-(ciano~ metil)ciclo-hexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3b]piridin-2-il)-N-(2-hidróxi-2-metilpropil)acetamida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em coluna (12 g de SÍO2, 0 a 8% de NH3 2 N-MeOH/EA em 12 CV) para produzir 0 composto do título. EM (ESI): massa calculada para C2iH22NeO, 374,2; m/z encontrada, 375,2 [M+H]⁺. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-Ó6) δ 12,01 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,53 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,70 - 4,54 (m, 1H), 2,55 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,39 - 2,29 (m, 5H), 2,08 - 1,86 (m, 5H), 1,38 (ft, J = 13,6, 7,4 Hz, 2H).

Síntese e caracterização do Exemplo 184:

2-((1 r,4r)-4-(2-(2,4-dimetiltiazol-5-il)imídazo[4,5-dlpirrolo[2,3-blpiridin1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila [0512] Etapa A: 2-((1 r,4r)-4-(2-(2,4-dimetiltiazol-5-il)-6-(fenilsulfoni!)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila. A um frasco de micro-ondas de 20 mL foram adicionados 2-((1 r,4r)-4-((5

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352/427 nitro-1 -(fen ilsulfoni 1)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino)ciclo-hexil)acetonitrite (Intermediário 1, 201 mg, 0,457 mmol) e 2,4-dimetil-1,3-tioxazol·-

5-carbaideido (158 mg, 1,09 mmol) como sólidos. DMSO (2,10 mL), MeOH (2,10 mL) e água destilada (1,10 mL) foram adicionados em seguida. Então, hidrossulfito de sódio (250 mg, 1,44 mmol) foi adicionado como um sólido e o frasco foi selado. O frasco foi colocado em um bloco de aquecimento preaquecido a 100°C durante 1 h. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente e foi vertida em 60 mL de água, resultando na formação de um precipitado. A mistura foi agitada durante 15 minutos e, então, os sólidos foram coletados por filtraçâo e secos sob alto vácuo durante 1 h para produzir o composto do título (205 mg, 84% de rendimento) como um pó levemente amarelo. EM (ESI): massa calculada para C27H26N6O2S2, 530,2; m/z encontrada, 531,1 [M+H]⁺.

[0513] Etapa B: 2-((1r,4r)-4-(2-(2,4-dimetiltiazol-5-il)imidazo[4,5d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila. O composto do título (33,0 mg, 21% de rendimento) foi preparado usando condições análogas àquelas descritas no Exemplo 1, Etapa B, usando 2-((1 r,4r)-4-(2~ (2,4-dimetiltiazol-5-il)-6-(fenilsulfonil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila (205 mg, 0,39 mmol) ao invés de 2-(1((1r,4r)-4-(Cianometil)cic!o~hexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-di~hidroimi~ dazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(2-hidróxi-2-metilpropil)acetamida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em coluna (24 g de SÍO2, 0 a 10% de NH3 2 N~MeOH/EA) para produzir 0 composto do título. EM (ESI): massa calculada para C21H22N6S, 390,2; m/z encontrada, 391,2 [M+H]3 RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) õ 12,00 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,53 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,50 4,10 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,53 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,45 - 2,34 (m, 2H),

2,32 (s, 3H), 2,09 - 1,85 (m, 5H), 1,40 - 1,23 (m, 2H).

Petição 870190071581, de 26/07/2019, pág. 366/522

353/427

Síntese e caracterização do Exemplo 185:

2-(4-(1-(( 1 r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1 ,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)-N-ciclopropilacetamida

[0514] Etapa A: 2-(4-(1-((1 r,4r)-4-(Cianometil)ciclo~hexil)-6-(fenilsul~ fon il)-1,6-d i-h id roim ldazo[4,5-d] pi rrolo[2,3-b] pi rid i n-2-i l)~ 1 H-pirazol-1 -il)N-ciclopropilacetamida. A um frasco de micro-ondas de 10 mL foi adicionado 2-((1 r,4r)-4-(6-(fen ilsu Ifon il)-2-( 1 H-pirazol-4-il)imidazo[4,5-d]pir~ rolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrlla, como preparado no Exemplo 123, Etapa A (197 mg, 0,406 mmol) como um sólido, seguido pela adição de CH3CN (1 mL), CS2CO3 (423 mg, 1,81 mmol) e 2-bromo~ N-ciclopropilacetamida (141 mg, 0,792 mmol). O frasco foi selado e 0 conteúdo aquecido até 80°C usando um bloco de aquecimento durante 1 h e, então, a reação foi resfriada até a temperatura ambiente. A reação foi diluída com CH2CI2 (30 mL) e vertida em água (25 mL). A camada orgânica foi removida e a camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (30 mL). Os componentes orgânicos combinados foram secos em NazSO^ anidro e concentrados até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em coluna (24 g de SÍO2, 0 a 10% de NH3 2 N-MeOH/EA) para produzir 0 composto do título (103 mg, 43% rendimento) como um sólido castanho-escuro. Sem massa detectável por ESI EM.

[0515] Etapa B: 2-(4-(1-((1r₎4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1_!6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-1 H-pirazol-1-il)-N-ciclopropilacetamida. O composto do título (6,4 mg, 8% de rendimento) foi preparado usando condições análogas àquelas descritas no Exemplo 1, Etapa B, usando 2-(4-( 1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)-N

Petição 870190071581, de 26/07/2019, pág. 367/522

354/427 ciclopropllacetamida (103 mg, 0,18 mmol) ao invés de 2-(1-((1 r,4r)-4(cianometil)ciclo-hexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3~b]piridin~2~i!)-N~(2~hidróxi-2-metiipropi!)acetamida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em coluna (12 g de SÍÜ2, 0 a 10% de Nhh 2 N-MeOH/EA em 12 CV) para produzir o composto do título. EM (ESI): massa calculada para C24H26N8O, 442,2; m/z encontrada,

443,3 [M+H]⁺. RMN de Ή (500 MHz, DMSO-cfe): õ 11,90 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,35 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 6,80 - 6,72 (m, 1H), 4,86 (s, 2H), 4,68 - 4,49 (m, 1H), 2,75 - 2,63 (m, 1H), 2,57 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,50 - 2,40 (m, 2H), 2,18 - 1,92 (m, 5H), 1,50 - 1,33 (m, 2H), 0,74 - 0,62 (m, 2H), 0,56-0,42 (m, 2H).

Síntese e caracterização do Exemplo 186:

2-((1 r,4r)-4-(2-(2-aminopiridin-3-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila [0516] O composto do título (27 mg, 15% de rendimento) foi preparado usando condições análogas no Exemplo 51 e usando 2-aminonicotinaldeído ao invés de 5-aminopiridino~5~carbaldeído. EM (ESI): massa calculada para C21H21N7, 371,2; m/z encontrada, 372,2 [M+H]⁺. RMN de ¹H (500 MHz, Metanol-d4) δ 8,65 (s, 1H), 8,27 - 8,10 (m, 1H), 7,80 - 7,62 (m, 1H), 7,59 - 7,41 (m, 1H), 7,00 - 6,80 (m, 2H), 4,39 - 4,22 (m, 1H),

2,74 - 2,40 (m, 4H), 2,20 - 1,92 (m, 5H), 1,44 - 1,21 (m, 2H).

Petição 870190071581, de 26/07/2019, pág. 368/522

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Síntese e caracterização do Exemplo 187:

2-((1r,4r)-4-(2(1(2-Hidróxi-2-metiÍpropil)1HPÍrazoÍ-4-il)imidazo[4,5dlpirrolo[2,3-blpiridin-1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila

HO' [0517] Etapa A: 2-((1 r,4r)-4-(2-(1 -(2Hidróxi-2-metilpropil)-1 H-pirazol-4-il)-6-(fenilsulfonil)imidazo[4,5~d]pirrolo[2,3~b]piridin--1(6H)-il)ciclohexil)acetonitrila. A um frasco de micro-ondas de 10 mL foi adicionada 2-((ΐΓ_!4Γ)“4-(6-(ίβηΗ5υΙίοηΠ)-2-(1Η-ρ^3ζοβ4“Η)Η-ηία3ζο[4,5-ά]ρ^ΓθΙο[2,3b]piridin-1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila, como preparado no Exemplo 123, Etapa A (227 mg, 0,467 mmol) como um sólido, seguido por DMF (1 mL), CS2CO3 (457 mg, 1,40 mmol) e óxido de isobutileno (0,13 mL,

1,5 mmol). O frasco foi selado e 0 conteúdo aquecido até 110°C durante 30 minutos usando um reator de micro-ondas. A reação foi vertida em 30 mL de água sob agitação vigorosa, causando a formação de um precipitado. A solução foi agitada durante 30 minutos, e em seguida, os sólidos foram coletados por filtração. Os sólidos foram secos ao ar durante 30 minutos, e em seguida, adicionalmente sob alto vácuo de um dia para 0 outro. O sólido foi purificado por cromatografia rápida em coluna (40 g de S1O2, 0 a 6% de NH3 2 N-MeOH/EA) para produzir 0 composto do título (99 mg, 38% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. EM (ESI): massa calculada para C29H31N7O3S, 557,2; m/z encontrada, 558,3 [M+H]⁺.

[0518] Etapa B: 2-((1 r,4r)-4-(2-(1 -(2-Hidróxi-2-metilpropil)-1 H-pirazol-4-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila. O composto do título (52 mg, 68% de rendimento) foi preparado usando condições análogas àquelas descritas no Exemplo 1, Etapa B,

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356/427 usando 2-((1 r,4r)-4-(2-(1 -(2-Hidróxi-2-metilpropil)-1 Η-ρϊΓ3ζοΙ-4-ϋ)-6-(ίθnilsulfonil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)cíclo-hexil)acetonitrila (99 mg, 0,18 mmol) ao invés de 2-(1-((1 r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N(2-hídróxí-2-metilpropil)acetamída. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em coluna (24 g de SÍO2, 0 a 10% de NH3 2 N~MeOH/EA em 12 CV) para produzir 0 composto do título. EM (ESI): massa calculada para C23H27N7O, 417,2; m/z encontrada, 418,3 [M+H]⁺. RMN de ¹H (500 MHz, DMSO-cfe): õ 11,90 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,18 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 3,5,

1,9 Hz, 1H), 4,79 (s, 1H), 4,69 - 4,49 (m, 1H), 4,16 (s, 2H), 2,57 (d, J =

6,2 Hz, 2H), 2,49 - 2,39 (m, 2H), 1,99 (m, J = 12,1, 7,5 Hz, 5H), 1,45 -

1,25 (m, 2H), 1,14 (s, 6H).

Síntese e caracterização do Exemplo 188:

2-(8-cloro-1 -((1 r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-1 ,6-di-hidroimidazo[4,5d]pirrolo|^,2,3b]piridin-2il)-N-(2-hidr0xi-2-metilpropil)acetamida

HO / [0519] A um frasco contendo 2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-

1,6-άϊ-ήίάΓθίπϊά3ζο[4,5-ά]ρίΓΓθΙο[2,3-^ρίπάίη-2-ίΙ)-Ν-(2-ΝάΓόχί-2-ΠΊβ1ίΙpropil)acetamida, conforme preparado no Exemplo 1 (52 mg, 0,13 mmol) foi adicionado CH3CN (2,0 mL) e NaHCOs (62 mg, 0,74 mmol). 2-Cloro-1,3-bis(metoxicarbonil)guanídina (54 mg, 0,26 mmol) foi adicionada como uma solução em CH3CN (2,0 mL) lentamente durante 5 minutos. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de N2 durante 25 min, e então, ela foi vertida sobre uma mis

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357/427 tura vigorosamente agitada de tiossulfato de sódio 0,1 N (25 mL), solução aquosa saturada de bicarbonate de sódio (25 mL) e CH2CI2 (50 mL). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSO4) e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em coluna (2 a10% de MeOH/CHzCE). O resíduo resultante foi dissolvido em 3 CH2CI2 (3 mL), 0 produto foi precipitado pela adição de hexanos (10 mL) e 0 sólido branco resultante foi isolado por filtração para produzir 0 composto do título (35 mg, 62%). EM (ESI): massa calculada para C22H27CIN6O2, 442,19; m/z encontrada, 443,2 [M+H]⁺. RMN de ¹H (500 MHz, DMSO-cfe): õ 12,23 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,04 - 7,97 (m, 1H), 7,65 (d, J-2,9 Hz, 1H), 5,69 - 5,58 (m, 1H), 4,50 (s, 1H), 4,05 (s, 2H), 3,10 (d, J-5;9 Hz, 2H), 2,57 (d, J-6,3 Hz, 2H), 2,20 - 2,09 (m,

2H), 2,06- 1,82 (m, 5H), 1,46- 1,32 (m, 2H), 1,10 (s, 6H).

Síntese e caracterização do Exemplo 189:

2(8-bromO1((1r,4r)4(cianometil)ciclo-hexil)-1,6-di-hidroimidazo|^,4,5 dlpirroloí2,3-b]piridin-2-il)-N-í2-hidróxi-2-metilpropil)acetamida

[0520] A um frasco contendo 2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-

1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(2-hidróxi-2-metil· propil)acetamida, conforme preparado no Exemplo 1 (52 mg, 0,13 mmol) foi adicionado THF (20 mL), seguido por N-bromossuccinimida (246 mg, 1,48 mmol) em uma única porção. A mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de N2 à temperatura ambiente durante 5 min, e então, ela foi vertida sobre uma mistura vigorosamente agitada de ti

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358/427 ossulfato de sódio 0,1 N (25 mL), solução aquosa saturada de bicarbonate de sódio (25 mL) e CH2CI2 (100 mL). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSCXr) e concentradas. O resíduo foi purificado (FCC, 2 a 10% de MEOH/CH2CI2) e as frações contendo 0 produto foram combinadas e concentradas. O resíduo foi dissolvido em 3 CH2CI2 (3 mL), 0 produto foi precipitado pela adição de hexanos (10 mL) e 0 sólido branco resultante foi isolado por fíltração para produzir 0 composto do título (34,5 mg, 9%). EM (ESI): massa calculada para C22H27BrN₆O₂, 486,14; m/z encontrada, 487,1 [M+H]⁺. RMN de ¹H (600 MHz, DMSO-cfe): õ 12,33 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,05-8,00 (m, 1H), 7,69 (d, J-2,7 Hz, 1H), 5,90 - 5,82 (m, 1H), 4,52 (s, 1H), 4,05 (s, 2H), 3,10 (d, J-5,9 Hz, 2H), 2,57 (d, >6,3 Hz, 2H), 2,21 - 2,11 (m, 2H), 2,03 -

1,87 (m, 5H), 1,54 - 1,43 (m, 2H), 1,10 (s, 6H).

Síntese e caracterização do Exemplo 190:

2(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclOhexil)-8-metil·1,6-dl·hidroimidazo|'4,5dlpirrolo[2,3-blpiridin-2-il)-N-(2-hidróxi-2-metilpropil)acetamida

[0521] A um frasco de micro-ondas contendo 2-(8-bromo-1-((1r,4r)4-(cianometil)ciclo-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin2-ίΙ)-Ν-(2-ήίό^χί“2“ηΊ8ΐΠρΓορίΙ)3θΘί3η·^3, como preparado no Exemplo 190, (52 mg, 0,13 mmol) foi adicionado metanossulfonato de (2-díciclohexilfosf ino-2',4', 6-tri-isopropi I-1,1 -bifenil)[2-(2'-amino-1,1'- bifen i I)] paládio(ll) (5,6 mg, 0,0066 mmol) e 2-diciclo-hexilfosfino-2\4^,,6^,--trHSopropil·bifenila (3,1 mg, 0,0066 mmol). O frasco foi evacuado, tratado com THF (4,0 ml) com uma seringa e, em seguida, ventilado com N2. O dimetil

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359/427 zinco (68 pL, 0,66 mmol) foi adicionado com uma seringa, em seguida, a mistura de reação foi aquecida a 75°C durante 30 minutos e, então, a 85°C durante mais 30 minutos. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (10 mL) e, então, extraída com CH2CI2 (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSO₄) e concentradas. O resíduo foi purificado (FCC 6 a 10% de MeOH/CH₂CI₂) para produzir 0 composto do título como um sólido branco. (29,5 mg, 53%). EM (ESI): massa calculada para C23H30N6O2, 422,24; m/z encontrada, 423,2 [M+H]⁺. RMN de ¹H (600 MHz, DMSO-de): δ 11,51 (d, >2,7 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,00 (t, >5,9 Hz, 1H), 7,27 - 7,19 (m, 1H), 5,09 - 4,98 (m, 1H), 4,52 (s, 1H), 4,03 (s, 2H), 3,10 (d, >5,9 Hz, 2H), 2,60 - 2,55 (m, 5H), 2,21 - 2,10 (m, 2H), 2,05 - 1,85 (m, 5H), 1,40 - 1,29 (m, 2H), 1,09 (s, 6H).

Síntese e caracterização do Exemplo 191: 2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-7-metil-1,6-di-hidroimidazo[4,5d]pirrolo[2,3b]piridin2il)-N-(2-hidróxi-2-metiipropil)acetamida

HO / [0522] Etapa A: 4-Cloro~2~metil-1 -tosil-1 H-pirrolo[2,3~b]piridina. A um frasco de fundo redondo de 250 mL adicionou-se NaH (60% de dispersão em óleo mineral, 1,39 g, 34,8 mmol) como um sólido. O frasco foi evacuado e novamente preenchido com N₂. DMF (25 mL) foi adicionado e 0 frasco de fundo redondo foi colocado em um banho de gelo/água e resfriado até 3°C. Uma solução de 4-cloro~2~metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (4,07 g, 24,4 mmol) em DMF (34 mL) foi, então, adicionada lentamente (ao longo de 45 minutos) através de funil de adição, e foi agitada durante 45 minutos. Cloreto de p-toluenossulfonila (5,75 g,

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29,9 mmol) foi dissolvido em DMF (33 ml) e a solução resultante foi adicionada por gotejamento durante 20 minutos. O progresso da reação foi monitorado por análise de LCMS. NOTA: as tentativas de adicionar quantidades adicionais de TsCI nâo induziram ainda mais a conversão na reação. A reação foi vertida lentamente em 500 mL de água gelada sob agitação vigorosa, causando a formação de um precipitado. Em seguida, adicionou-se NaOH 1 M (35 mL) e a reação foi agitada durante 1 h. Os sólidos foram coletados mediante filtração por sucção. Os sólidos foram esmagados até formar um pó fino e foram secos sob vácuo durante 1 dia, usando alto vácuo (100 mTorr) para produzir o composto do título (7,82 g, 95%) como um pó castanho amarelado. EM (ESI): massa calculada para C15H13CIN2O2S, 320,0; m/z encontrada, 321,0 [M+H]⁺. RMN de ¹H (500 MHz, CDCh): 8,25 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,06 - 7,96 (m, 2H), 7,30 - 7,23 (m, 2H), 7,13 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,42 - 6,37 (m, 1H),

2,74 (s, 3H), 2,36 (s, 3H).

[0523] Etapa B: 4-Cloro-2-metil-5-nitro-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]pirl· dina. A uma solução de 4-cloro-2-metil~1~tosil~1H~pirrolo[2,3-b]piridina (3,2 g, 10 mmol) em CH2CI2 seco (300 mL) foi adicionado n-Bu4NNO3 (4,556 g, 14,96 mmol) lentamente a -10°C. Anidrido trifluoroacético (2,812 mL, 19,95 mmol) foi adicionado por gotejamento durante 10 minutos. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h e, então, diluída com CH2CI2, lavada com solução aquosa saturada de bicarbonate de sódio (100 mL*2)e salmoura (100 mL). A fase orgânica foi separada, seca em Na2SÜ4 anidro, filtrada e concentrada até a secura para produzir 0 composto do título (3,1 g, 85% de rendimento). EM (ESI): massa calculada para C15H12CIN3O4S, 365,80; m/z encontrada, 366,0 [M+H]⁺.

[0524] Etapa C: 2-(1-((1r₎4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)”7-metil-6-tosil-1,6-d i-h idroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b] pirid in-2-il)acetato de etila. Uma solução de 4-cloro-2-metil-5-nitro-1 -tosil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina

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361/427 (818 mg, 2,24 mmol) e cloridrato de 2-((1 r,4r)-4-aminociclo-hexil)acetonitrila (Intermediário 1, Etapa D, 437 mg, 2,50 mmol) e DIPEA (5 mmol) em DMSO (3 mL) foi agitada a 100°C durante 1 h. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente e água (100 mL) foi adicionada. Um precipitado se formou, o qual foi filtrado, dissolvido em CH2CI2 (50 mL), os orgânicos foram lavados com água (50 mL) e concentrados até a secura. Ao resíduo foi adicionado 3-et0xi-3-iminopropanoato de etila (1,313 g, 6,711 mmol), ditionato de sódio (1,168 g, 6,711 mmol) e DMSO (100 ml) e foi aquecido a 100°C durante 3 horas. Água (20 mL) foi adicionada e 0 precipitado que se formou foi coletado por filtração. O precipitado foi lavado com MeOH e os orgânicos foram concentrados até a secura para produzir 0 composto do título (1,0 g). EM (ESI): massa calculada para C28H31N5O4S, 533,2; m/z encontrada, 534,3 [M+H]⁺.

[0525] Etapa D: 2-(1-((1 r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-7-metil-1,6di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(2-hidróxi-2-metilpropil)acetamida. O composto do titulo foi preparado usando condições análogas às descritas no Exemplo 30, na Etapa B, e usando 2-(1((1r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-7-metil-6-tosil-1,6-di-hidroimidazo[4,5d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetato de etila no lugar de 2-( 1-((1 r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)~6-(fenilsulfonil)-1,6~di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3b]piridin-2-il)acetato de etila na etapa D (10 mg, 11% de rendimento), com purificação por cromatografia rápida em coluna (MeOH a 10% em CH2CI2).

[0526] EM (ESI): Massa calculada para C23H30N6O2, 422,2; m/z encontrada, 423,3 [M+Hf. RMN de ¹H (500 MHz, CDCI3): õ 10,50 (s, 1H), 8,67 - 8,30 (m, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,31 - 7,06 (br, 1H), 6,34 - 6,16 (m, 1H), 4,81 - 4,47 (br, 1H), 3,93 (s, 2H), 3,23 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,59 -

2,27 (m, 7H), 2,20 - 1,91 (m, 5H), 1,53 - 1,05 (m, 8H).

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Síntese e caracterização do Exemplo 192:

2-((1r,4r)-4-(2(2,5,8,11Tetraoxatndecan13-H)imidazo[4,5d]pir rolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila

[0527] Etapa A: 2-((1 r,4r)-4-(6-(Fenilsulfonil)-2-(2,5,8,11 -tetraoxatridecan-13-il)irnidazo[4,5-d]pinOlo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila. Uma solução de 2-((1 r,4r)-4-((5-nitro-1 -(fenilsulfonil)-IH-pirrolo[2₎3-b]piridin-4-il)amino)ciclo-hexil)acetonitrila (Intermediário 1, 97 mg, 0,22 mmol), 2,5,8,11-tetraoxatetradecan-14-al (79 mg, 0,36 mmol), e hidrossulfito de sódio (108 mg, 0,527 mmol) em DMSO (1 mL), MeOH (1 mL) e água destilada (0,5 mL) em um tubo selado foi aquecida a 100°C durante 17 h. A reação foi filtrada através de um filtro de seringa, e o filtrado foi purificado por HPLC de fase reversa para produzir o composto do título (95 mg, 59% de rendimento) como um óleo. EM (ESI): massa calculada para C31H39N5O6S, 609,3; m/z encontrada, 610,2 [M+H]⁺.

[0528] Etapa B: 2-((1 r,4r)-4-(2-(2,5,8,11 -Tetraoxatrldecan-13-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)dclo-hexil)acetonitrila. O composto do título foi preparado usando condições análogas às descritas no Exemplo 1, na Etapa B (39 mg, 63% de rendimento). O composto foi purificado por cromatografia rápida em coluna (coluna de 16g de silica gel, 2 a 10% de MeOH em DCM). EM (ESI): massa calculada para C25H35N5O4, 469,3: m/z encontrada, 470,2 [M±H]⁺. RMN de ¹H (400

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MHz, CDCI3) δ = 10,47 (br s, 1H), 8,76 (s, 1H), 7,41 (br s, 1H), 6,71 (br s, 1H), 4,54 (brs, 1H), 3,99 (br s, 2H), 3,68-3,55 (m, 10H), 3,55-3,46 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,33 - 3,25 (m, 2H), 2,56 (brs, 2H), 2,44 (d, >6,4 Hz, 2H), 2,18 (d, J=13,0 Hz, 2H), 2,13 - 1,99 (m, 3H), 1,57 - 1,40 (m, 2H).

Síntese e caracterização do Exemplo 193: N-(2-(2-(2Aminoetóxi)etóxi)et!l)-2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-

1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetamida [0529] A uma solução de 2-(1-((1 r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-1,6di-hídroímidazo[4,5-d]pirrolo[2,3”b]piridin-2”íl)acetato de sódio (intermediário 4, 130 mg, 0,360 mmol) e 2,2’-(etano~1,2-di~ilbis(óxi))dietanamina (17 mg, 0,11 mmol) em DMF (1 mL) foram adicionados PyBOP (288 mg, 0,550 mmol) e DIPEA (0,12 mL, 0,72 mmol), e isto foi agitado à temperatura ambiente durante 42 h. Após a remoção do DMF sob vácuo, o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (10 a 90% de CH3CN em H2O, 0,1 % de TFA) para produzir 0 composto do título. Este material foi dissolvido em n-BuOH em solução aquosa saturada de NaHCO₃. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com nBuOH (x 3). Os extratos orgânicos foram secos em NaaSO^ filtrados e concentrados. O resíduo foi dissolvido em MeOH a 10% em CH2CI2 e a solução foi filtrada através de um filtro de seringa. A mistura foi concentrada para produzir 0 composto do título (12 mg, 7%). EM (ESI): massa calculada para C24H33N7O3, 467,3; m/z encontrada, 468,1 [M+H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, CD₃OD) δ = 8,53 (s, 1H), 7,52 - 7,44 (m, 1H), 6,85 (d, >3,5 Hz, 1H), 4,63 - 4,44 (m, 1H), 4,14 - 4,04 (m, 1H), 3,68 - 3,47 (m, 9H), 3,44 (t, >5,3 Hz, 2H), 2,78 (br s, 1H), 2,63 - 2,44 (m, 4H), 2,19 Petição 870190071581, de 26/07/2019, pág. 377/522

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1,99 (m, 6H), 1,57- 1,43 (m, 2H).

Síntese e caracterização do Exemplo 194:

2-((1r.4r)-4-(2-((2-(2-metoxietóxi)etóxi)metil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3b]piridin-1(6H)-il)clclo-hexil)acetonitrila [0530] Etapa A: 2-((1 r,4r)-4-(2-((2-(2-metoxietóxi)etóxi)metil)-6-(fenilsulfonil)imldazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitri la. 2-((1 r,4r)-4~((5-Nitro~1 ~(fenilsulfonil)~1 H~ pirrolo[2,3-b] pirid in-4il)amino)ciclo-hexil)acetonitrila (Intermediário 1,100 mg, 0,228 mmol) foi dissolvido em DMSO (1,9 mL) e MeOH (0,4 mL) em um frasco de microondas de 10 mL. 2~(2-(2-metoxietóx!)etóxi)acetaldeído (197 mg, 1,22 mmol) foi adicionado, seguido por hidrogenossulfito de sódio (116 mg, 0,57 mmol). O frasco foi tampado e aquecido até 100°C durante 18 horas. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água (5 mL) e acetato de etila (5 mL) e, em seguida, ela foi agitada durante 5 minutos. A camada aquosa foi, então, extraída com EtOAc (3 x 25 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados até a secura para produzir um sólido amarelo que foi usado sem purificação adicional. EM (ESI): massa calculada para C28H33N5O5S, 551,2; m/z encontrada, 552,3 [M+H]⁺.

[0531] Etapa B: 2-((1 r,4r)-4-(2-((2~(2-metoxiet0xi)et0xi)metil)iml· dazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitriia. O composto do título foi preparado usando condições análogas às descritas no Exemplo 1, na Etapa B (18,2 mg, 19% de rendimento). O material cru foi inicialmente triturado com heptano/DCM e, então, purificado por

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HPLC usando uma coluna Phenomonex Gemini 150 mm x 30 mm, 5 pm usando um gradiente de 5 a 95% de MeCN em água (ambas as fases contendo TFA a 0,1%) para produzir o composto do título. EM (ESI): massa calculada para C22H29N5O3, 411,2; m/z encontrada, 412,2 [M+H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, CDCI3): δ 11,78 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 7,54

- 7,41 (m, 1H), 6,78 - 6,69 (m, 1H), 4,94 (s, 2H), 4,79 - 4,66 (m, 1H), 3,71

- 3,67 (m, 2H), 3,67 - 3,64 (m, 2H), 3,64 - 3,60 (m, 2H), 3,54 - 3,51 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,65 - 2,48 (m, 2H), 2,43 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,24 2,04 (m, 5H), 1,56- 1,42 (m, 2H).

Síntese e caracterização do Exemplo 195:

2-((1 S.4r)-4-(2-(2-((S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1 -il)-2-oxoetil)iml· dazo[4,5-dlpirrolo[2,3-blpiridin-1(6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrlla

N

HO

H [0532] Ν,Ν-DHSopropiletHamina (144 mg, 1,11 mmol) foi adicionado a uma solução a 0°C consistindo em 2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)clclo-hexil)-1,6-di~hidroimidazo[4,5~d]pirrolo[2,3~b]piridin~2~il)acetato de sódio (Intermediário 4, 200 mg, 0,557 mmol), (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (56,3 mg, 0,557 mmol) e dimetllformamida (5 mL). Após agitação a 0°C durante 1 hora, PyBOP (311 mg, 0,668 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 4 horas com aquecimento gradual até a temperatura ambiente antes de ser bruscamente arrefecida com H₂O (10 mL) e concentrada até a secura. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa usando uma coluna DuraShell 150 x 25 mm x 5 pm (eluente: 18% a 48% (v/v) de CH3CN e H₂O com NH3 a 005%), e foi liofilizado até a secura para produzir 0 produto impuro, que foi adicionalmente purificado por

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CCF preparativa (eluente: doreto de metileno: MeOH = 10:1) para produzir o composto do título (5 mg, 2% de rendimento) como um sólido branco. LCMS (ESI): Massa calculada para CzaHzsNsOs, 420,23 m/z; m/z encontrada, 421,2 [M+H]⁺. LC analítica de fase reversa-EM foi realizada usando uma coluna X-Bridge Shield RP18, 50 x 2.1 mm x 5 pm com uma vazão de 0,8 mL/min, eluindo com um gradiente de 0% a 95% de acetonitrila (solvente B) e água contendo NHs/aq) a 0,05% (solvente A). A composição eluente foi mantida a 100% de A durante 1 minuto, seguido pelo aumento até 60% de B ao longo de 4 minutos. O eluente foi aumentado até 95% de B ao longo de 2 minutos antes de retornar até 100% de A ao longo de 2 minutos. O tempo de teste total foi de 9,5 minutos. EM (ESI): massa calculada para C23H28N6O2, 420,2; RMN de ¹H (400 MHz, DMSO-de) õ 11,84 (br s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,49 - 7,43 (m, 1H), 6,74 - 6,68 (m, 1H), 5,17 - 5,12 (m, 0,3H), 4,82 - 4,76 (m, 0,7H),

4,49 - 4,28 (m, 1H), 4,27 - 4,20 (m, 0,3H), 4,00 - 3,91 (m, 0,7H), 3,68 -

3,58 (m, 2H), 3,33 - 3,31 (m, 2H), 2,60 - 2,57 (m, 2H), 2,42 - 2,26 (m, 2H), 2,10-1,79 (m, 11H), 1,43- 1,27 (m, 2H).

Síntese e caracterização do Exemplo 196:

(3S,5S,7S)-Adamantan-1-ilcarbamato de (1-((1r,4/j-4-(Cianometil)ciclohexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-dlpirrolo[2,3-blpiridin-2-il)metila

[0533] Etapa A: (1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexll)-6-(fenilsulfonil)-1,6~dkhidroimidazo[4,5~d]pirrolo[2,3-b]piridin~2-iill)metil (3S,5S,7S)adamantan-1-ilcarbamato. Uma mistura de 2-((1 r,4r)-4-(2-(hidroximetil)Petição 870190071581, de 26/07/2019, pág. 380/522

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6-(fenilsulfonil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila (Intermediário 7, 35 mg, 0,078 mmol), (3S,5S,7S)-1-isocianatoadamantano (25 mg, 0,14 mmol), e Et₃N (0,030 mL, 0,22 mmol) em TF (1,5 mL) e DMF (0,5 mL) foi aquecida a 80°C durante 5 h. Mais (3S,5S,7S)1isocianatoadamantano (15 mg, 0,085 mmol) e Et₃N (0,030 mL, 0,22 mmol) foram adicionados, e a mistura foi aquecida a 90°C durante 17 h. Após concentração sob vácuo, o resíduo foi purificado por cromatografia rápida em coluna (20 a 80% de EtOAc em heptano) para produzir o composto do título (44 mg, 90%) como um sólido branco. EM (ESI): massa calculada para C₃4H₃8NsO4S, 626,3; m/z encontrada,

627,3 [M*H]⁺.

[0534] Etapa B: (3S,5s,7s)-Adamantan-1-ilcarbamato de (1-((1 r,4r)~ 4-(cianometil)ciclo-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin2~i!)metila. O composto do título (25 mg, 73%) foi preparado usando condições análogas às encontradas no Exemplo 152, na Etapa D. O composto foi purificado por HPLC de fase reversa usando uma coluna Pursuit XR_S5 Diphenyl 100 x 30 mm da Varian (eluente: 10 a 90% de CH₃CN e HzO, a 0,1% de TFA). As frações do concentrado foram dissolvidas em DCM e em solução aquosa de NaHCO₃. A porção aquosa foi separada e extraída com DCM (x3) e EtOAc (x2). Os extratos orgânicos combinados foram secos, filtrados, concentrados e purificados novamente por cromatografia rápida em coluna (2 a 5% de MeOH em DCM). EM (ESI): massa calculada para C28H34N6O2, 486,3; m/z encontrada, 487,4 [M+H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, CDCh) δ = 10,97 (brs, 1H),

8,82 (s, 1H), 7,44 (br s, 1H), 6,72 (br s, 1H), 5,43 (s, 2H), 4,84 (br s, 1H),

4,59 (br s, 1H), 2,67 - 2,45 (m, 1H), 2,43 (d, >6,6 Hz, 2H), 2,27 - 2,14 (m, 2H), 2,15 - 2,00 (m, 3H), 1,95 (br s, 6H), 1,68 (br s, 6H), 1,60 - 1,41 (m, 2H), 1,35 - 1,19 (m, 2H), 0,92 - 0,84 (m, 2H).

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Síntese e caracterização do Exemplo 197:

2-((1 r,4r)-4-(2-(2-(4-Metoxipiperídin-1-il)-2-oxoetil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-bloiridin-1(6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila e seu sal do ácido trifluoroacético

[0535] Etapa A: 2-((1 r,4r)-4-(2-(2-(4-Metoxipiperidin-1 -il)-2-oxoetil)-

6-(fenilsulfoníl)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila.TFA. Uma solução de 2-(1~((1r,4r)~4~(cianometil)ciclo-hexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2il)acetato de etila (Intermediário 3, 55 mg, 0,11 mmol, 4-metoxipiperidina (355 mg, 3,08 mmol) e NH4NO3 (20 mg, 0,25 mmol) sob Ar foi aquecida a 65°C durante 88 h. Após a concentração, 0 resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (10 a 100% de CH3CN em H2O, em TFA a 0,1%) para produzir 0 composto do título (50 mg, 67%). EM (ESI): massa calculada para C30H34N6O4S, 574,2; m/z encontrada, 575,3 [M+H]⁺.

[0536] Etapa B: 2-((1 r,4r)-4-(2-(2-(4-Metoxipiperidin-1-íl)-2-oxoetil) imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila como 0 seu sal do ácido trifluoroacético. Uma solução de 2-((1 r,4r)-4-(2-(2-(4metoxipiperidin-1-íl)-2-oxoetil)-6-(fenilsulfonil)imidazo[4,5-d]pírrolo[2,3b]piridin-1(6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila (50 mg, 0,087 mmol) em THF (1 mL) e MeOH (1 mL) foi tratada com NaOH 3 N (0,087 mL, 0,26 mmol) durante 16 h de um dia para 0 outro à temperatura ambiente. Após concentração sob vácuo, a base livre, 2-((1 r,4r)-4-(2-(2-(4-metoxipiperidin1 -il)-2-oxoetil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila, foi purificada por HPLC de fase reversa (10 a 90% de CH₃CN em H2O, TFA a 0,1%) para produzir 0 composto do título como 0 sal do

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369/427 ácido trifluoracético (24 mg, 50%). EM (ESI): massa calculada para C24H30N6O2, 434,2; m/z encontrada, 435,3 [M+H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, CD3OD) 0 = 8,81 (s, 1H), 7,76 - 7,72 (m, 1H), 7,09 (br s, 1H), 4,74 - 4,49 (m, 1H), 3,95 - 3,83 (m, 2H), 3,60 - 3,48 (m, 2H), 3,47 - 3,37 (M, 1H), 3,40 (s, 3H), 2,56 (d, J-5,6 Hz, 2H), 2,25 - 2,07 (m, 5H), 2,08 -1,99 (m, 2H), 1,96 - 1,85 (m, 2H), 1,85 - 1,66 (m, 2H), 1,63 - 1,45 (m, 4H). Síntese e caracterização do Exemplo 198: 2-(1-((1r.4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1.6-di--hidroirnidazo[4,5-d^,|pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-metilacetamida como 0 seu sal do ácido trifluoroacético

[0537] Etapa A: Sal do ácido trifluoroacético de 2-( 1-((1 r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pinOlo[2,3b]piridin-2-il)-N-metilacetamida Uma solução de 2-(1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3b]piridin-2-il)acetato de etila (Intermediário 3, 70 mg, 0,14 mmol), 40% de metilamina em água (0,30 mL, 3,1 mmol) e EtOH (1 mL) sob Ar foi aquecida a 65°C durante 15 minutos, e em seguida ela foi agitada à temperatura ambiente durante 62 h. Algumas gotas de TFA foram adicionadas e os solventes foram removidos sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (10 a 100% de CH3CN em H2O, em TFA a 0,1%) para produzir 0 composto do título (63 mg, 75%). EM (ESI): massa calculada para C25H26N6O3S, 490,2; m/z encontrada, 491,2 [M+H]⁺.

[0538] Etapa B: Sal do ácido trifluoroacético de 2-(1 -((1 r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6~di~-hidroimidazo[4,5--d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)N-metilacetamida. O composto do título (15 mg, 31%) foi preparado

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370/427 usando condições análogas, conforme encontradas no Exemplo 198, Etapa B, em que o composto de base livre, 2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)cido~hexil)1,6-di~hidroirnidazo[4,5~d]pirroío[2,3~b]piridin~2~H)-N-rnetH lacetamida, foi preparado e, em seguida, por meio de purificação por HPLC de fase reversa usando uma coluna Pursuit XR_S5 Diphenyl 100 x 30 mm da Varian (eluente: 10 a 90% de CH3CN em H2O, TFA a 0,1%) foi isolado como 0 seu sal do ácido trifluoroacético. EM (ESI): massa calculada para C19H22N6O, 350,2; m/z encontrada, 351,1 [M+H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, CD3OD) δ = 8,80 (s, 1H), 7,75 (d, >3,0 Hz, 1H), 7,09 (d, >3,0 Hz, 1H), 4,71 (br s, 1H), 2,99 (s, 1H), 2,86 (s, 1H), 2,82 (s, 3H),

2,56 (d, >6,1 Hz, 4H), 2,18 - 2,07 (m, 5H), 1,61 - 1,45 (m, 2H).

Síntese e caracterização do Exemplo 199: N-((3R,5R,7R)-Adamantan--1--ilmetil)-2-(1-((1r,4r)--4--(cianometil)ciclohexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetamida, como 0 seu sal do ácido trifluoroacético [0539] O composto do título (25 mg, 86%) foi preparado usando condições análogas às encontradas no Exemplo 198 e usando (3R,5R,7R)-adamantan-1-ilmetanamina no lugar de 4-metoxipiperidina na etapa A. EM (ESI): massa calculada para, para C29H36N6O, 484,3; m/z encontrada, 485,4 [M+H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, CD₃OD) δ 8,79 (s, 1H), 7,73 (d, >3,5 Hz, 1H), 7,09 (d, >3,5 Hz, 1H), 4,66 (br s, 1H),

4,37 - 4,32 (m, 1H), 3,00 - 2,93 (m, 2H), 2,56 (d, >6,1 Hz, 4H), 2,28 2,06 (m, 6H), 2,03 - 1,92 (m, 3H), 1,77 (d, >12,1 Hz, 3H), 1,68 (d, >11,6 Hz, 3H), 1,61-1,49 (m, 8H).

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Síntese e caracterização do Exemplo 200:

2(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)1,6-di-hidroimidazo[4_;5Cnpirrolo[2,3-blpiridin-2-il)-N-(4-cianofenil)acetamida [0540] A uma solução de 2-(1-((1 r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-1,6di-hidroimidazopl-.õ-djpirrolo^S-bjpiridin^-iQacetato de sódio (50 mg, 0,14 mmol) e 4-aminobenzonitrila (70 mg, 0,59 mmol) em DMF (2 mL) foram adicionados HATU (180 mg, 0,47 mmol) e DIPEA (0,12 mL, 0,72 mmol) e a mesma foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. Após a remoção de DMF sob vácuo, adicionou-se água ao resíduo e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram secos em Na2SÜ4, filtrados, concentrados, e purificados por HPLC de fase reversa (10 a 90% de CH3CN em H₂O, com TFA a 0,1%). O sal de TFA coletado foi neutralizado particionando-o entre uma solução aquosa saturada de NaHCOs e CH2CI2, e foi novamente purificado por cromatografia rápida (coluna de 4 g, 0 a 20% de MeOH em CH2CI2 saturado com NH3) para produzir 0 composto do título (10 mg, 16%) como um sólido branco. EM (ESI): massa calculada para C25H23N7O, 437,2; m/z encontrada, 438,1 [M*H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, CD3OD) δ 8,67 (brs, 1H), 7,80 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,68 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,61 (d, >3,5 Hz, 1H), 6,97 (d, >3,5 Hz, 1H), 4,66 (br s, 1H), 2,61 - 2,47 (m, 4H), 2,23 - 2,08 (m, 5H), 1,58 - 1,36 (m, 3H), 1,36 - 1,23 (m, 1H).

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Síntese e caracterização do Exemplo 201:

Ácido trifluoroacético de 2-(1-((1r_;4r)“4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1_;6-di-hidroimidazo[4,5-dlpirrolo[2,3-blpiridin-2-il)acetamida

[0541] O composto do título (40 mg, 83%) foi preparado a partir de 2-(1-((1 r, 4r)-4-(c!anometil)ciclo-hex!l)~6~(fen i Isu If on il)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetato de etila (Intermediário 3) usando condições análogas àquelas no Exemplo 199, com o uso de NH4OH a 28% em água no lugar de NHzMe a 40% em água, no Exemplo 199, na Etapa A. EM (ESI): massa calculada para CishteoNeO, 336,2; m/z encontrada 337,2 [M+H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, CD₃OD) õ 8,81 (br s, 1H), 7,75 (d, >3,5 Hz, 1H), 7,10 (d, >3,5 Hz, 1H), 4,69 (br s, 1H),

2,56 (d, >6,1 Hz, 4H), 2,27 - 2,09 (m, 6H), 1,66 - 1,45 (m, 3H). Síntese e caracterização do Exemplo 202:

2-((1 r.4r)-4-(2-(terc-Butoximetil)imidazo[4,5-dlpirrolo[2,3-b]piridin1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila e seu sal do ácido trifluoroacético

[0542] Uma solução de 2-((1 r,4r)-4-(2~(clorometil)-6-(fenilsulfo~ nil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-ii)cicio-hexil)acetonitrila (Intermediário 8,42 mg, 0,090 mmol), KOtBu 1 M em THF (0,38 mL, 0,38 mmol) e THF (1,5 mL) foi aquecida a 50°C durante 20 minutos, durante

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373/427 o que a mistura mudou de turva para límpida e, em seguida, voltou a ficar turva. Após a concentração, o resíduo de base livre, 2-((1 r,4r)-4-(2(terc~butoximetil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclo~hexil)acetonitrila foi purificado por HPLC de fase reversa (10 a 90% de ChhCN em H2O, TFA a 0,1%) para produzir 0 composto do título como 0 sal do ácido trifluoracético (15 mg, 35%). EM (ESI): massa calculada para C21H27N5O, 365,2; m/z encontrada, 366,3 [M+H]*· RMN de ¹H (400 MHz, CD3OD) õ 8,82 (s, 1H), 7,75 (d, J-3,5 Hz, 1H), 7,08 (d, J-3,5 Hz, 1H), 5,02 (s, 2H), 4,80 (brs, 1H), 2,58 (d, J-6,6 Hz, 4H), 2,25 - 2,10 (m, 5H), 1,63 - 1,46 (m, 2H), 1,39 (s, 9H).

Síntese e caracterização do Exemplo 203:

2-(( 1 r,4r)-4-(2-((5-Oxo-3-fenil-1,2,4-oxadiazol-4(5H)-il)metil)imidazo[4,5-dlpirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila

N~O [0543] Uma mistura dos isômeros (E)/(Z) de N-((1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-1,6“di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)-N'hidroxibenzimidamida (60 mg, 0,13 mmol, como preparado nos Exemplos 17A e 17B), CDI (23 mg, 0,14 mmol) e THF (2 mL) foi agitada a 70°C durante 1,5h. LC-EM mostrou que ainda havia 20% do material de partida e 67% do produto desejado se formou. Outra porção de CDI (11 mg) foi adicionada. A mistura foi agitada a 70°C durante mais 1 h. LC-EM mostrou que ainda havia 27% do material de partida e 50% do produto desejado se formou. A mistura de reação foi concentrada até a secura sob pressão reduzida, purificada por cromatografia rápida em coluna (eluente: cloreto de metileno:metanol = 100:0 a 85:15) e HPLC preparativa usando uma coluna Boston Green ODS 150 x 30 mm x 5

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374/427 pm (eluente: 30% a 40% (v/v) CH₃CN e H₂O com 0,1% de TFA). As frações puras foram combinadas e tratadas com solução aquosa saturada de NaHCO₃ até atingir pH = 7 a 8. O solvente orgânico volátil foi removido sob pressão reduzida. O precipitado foi filtrado, lavado com água (3 mL x 2) e liofilizado até a secura para produzir o composto do titulo (10 mg, 17%). LC de fase reversa-EM foi realizada usando uma coluna Phenomenex Luna-C18, 50 x 2 mm x 5 pm com uma vazão de 0,8 mL/min, eluindo com um gradiente de 10% a 85% de acetonitrila contendo 0,05% de TFA (solvente B) e água contendo TFA a 0,1% (solvente A). A composição eluente foi mantida a 90% de A durante 0,8 minuto, seguido pelo aumento até 80% de B ao longo de 3,7 minutos. O eluente foi, em seguida, mantido em 80% de B durante 3 minutos antes de retornar a 10% de B ao longo de 2 minutos. O tempo de teste total foi de 10 minutos. EM (ESI): massa calculada para C25H2SN7O2, 453,19; m/z encontrada, 454,0 [M+H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, DMSO-d₆) õ 11,92 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,70 - 7,60 (m, 2H), 7,60 - 7,53 (m, 1H), 7,53 - 7,38 (m, 3H), 6,71 (s, 1H), 5,41 (s, 2H), 4,61 - 4,38 (m, 1H), 2,64 - 2,56 (m, 2H), 2,37 - 2,16 (m, 2H), 2,08 - 1,79 (m, 5H), 1,53 - 1,34 (m, 2H). Síntese e caracterização do Exemplo 204: N-fd-ídrArM-íCianometiDciclo-hexiD-Le-di-hidroimidazo^.S-dlpirrolQ[2₁3-b]piridin-2-il)rnetÍI)-N^,-hidroxiciclo-hexanQcarboxirnidamida

[0544] Etapa A: Ciclo-hexanocarbaldeído exima. Uma solução que consiste em ciclo-hexanocarbaldeído (5,00 g, 44,6 mmol), cloridrato de hldroxilamina (9,29 g, 134 mmol), acetato de sódio (10,97 g, 133,7

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375/427 mmol), etanol (150 mL) e água (30 mL) foi agitada a 70°C durante 10 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi diluído com água (40 mL) e extraído com acetato de etila (80 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram secos em Na2SO₄ anidro, filtrados e concentrados até a secura sob pressão reduzida para produzir o composto do título (5,1 g, 90%) como um óleo incolor. RMN de ¹H (400 MHz, CDCh) δ 9,10 (brs, 1H), 7,33 (d, J = 6,0 Hz, 0,6H), 6,54 (d, J = 7,2 Hz, 0,3H), 3,04 - 2,91 (m, 0,3H), 2,29 - 2,16 (m, 0,7H), 1,88 - 1,59 (m, 5H), 1,42-1,11 (m, 5H).

[0545] Etapa B: Cloreto de N-hidroxiciclo-hexanocarbimidoíla. 1Cloropirrolidino-2,5-diona (6,30 g, 47,2 mmol) foi adicionada a uma solução que consiste em ciclo-hexanocarbaldeído oxima (3,0 g, 24 mmol) e N,N-dimetilformamida (20 ml) e a mistura foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente sob nitrogênio. A mistura foi diluída com acetato de etila (200 mL) e lavada com água (50 mL * 3). A camada orgânica foi seca em Na2SO₄ anidro, filtrada e evaporada até a secura sob vácuo para produzir o produto cru, que foi purificado por cromatografia rápida em coluna (eluente: éter de petróleo:acetato de etila - 100:0 a 100:20) para produzir o composto do título (2,1 g, 55%) como um óleo incolor. RMN de ¹H (400 MHz, CDCh) δ 8,56 - 8,35 (m, 1H), 2,52 - 2,38 (m, 1H),

1,99 - 1,89 (m, 2H), 1,86 - 1,75 (m, 2H), 1,73 - 1,64 (m, 1H), 1,50 - 1,38 (m, 2H), 1,35-1,15 (m, 3H).

[0546] Etapa C: ((1-((1r,4r)~4~(Cianometil)ciclo-hexil)-6-(fenilsulfo~ nil)-1,6-di-hldroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)carbamato de terc-butila Uma solução consistindo em 2-((1 r,4r)-4-((5-nitro-1 -(fenilsulfonil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino)ciclo-hexil)acetonitrila (Intermediário 1, 5,0 g, 11 mmol), (2-oxoetil)carbamato de terc-butila (4,2 g, 26 mmol), hidrossulfito de sódio (9,9 g, 57 mmol), DMSO (25 mL), metanol (75 mL) e água (50 mL) foi agitada durante 3 h. A mistura foi diluída com água (50 mL) e extraída com diclorometano (100 mL x 2).

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376/427

Os extratos orgânicos combinados foram secos em Na2SO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para produzir o produto cru, que foi purificado por cromatografia rápida em coluna (eluente: éter de petróleo:acetato de etila = 100:1 a 40:600) para produzir o composto do título como um sólido amarelo claro (3,6 g, 52%). LCMS (ESI): EM (ESI): 0,75 min, massa calculada para C28H32N6O4S, 548,22: m/z encontrada, 549,1 [M+H]⁺. A LC de fase reversa-EM foi realizada usando uma coluna Merck RP-18e, de 3 pm x 25 x 2 mm, com uma vazão de 1,5 mL/min. O sistema solvente de HPLC era um gradiente iniciando com 95% de água contendo TFA a 0,038% (solvente A) e acetonitrila a 5% contendo TFA a 0,02% (solvente B), seguido por um gradiente de até 5% de solvente A e 95% de solvente B durante 0 0,7 minuto subsequente. Esta composição eluente foi mantida durante 0,4 minuto antes de retornar para 95% de solvente A e 5% de solvente B durante 0 0,4 minuto subsequente. O tempo de análise total foi de 1,5 minuto. RMN de ¹H (400 MHz, CDCh) õ 8,83 (s, 1H), 8,26 - 8,19 (m, 2H), 7,84 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,59 - 7,52 (m, 1H), 7,51 - 7,44 (m, 2H), 6,83 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,41 (br,s, 1H), 4,67 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,65 - 4,57 (m, 1H), 2,40 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,36 - 2,23 (m, 2H), 2,19 - 2,11 (m, 2H), 2,03 - 1,90 (m, 3H), 1,49 - 1,42 (m, 11H).

[0547] Etapa D: ((1-((1 r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)carbamato de terc-butila. Uma solução aquosa de (3,6 mL, 11 mmol) foi adicionada a uma solução consistindo em ((1-((1r,4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-6-(fenilsulfonil)-1,6di”hídroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3”b]piridin-2-il)metil)carbamato de tercbutila (2,0 g, 3,6 mmol) e 1,4-dioxano (20 mL). A mistura resultante foi agitada a 80°C durante 2 h. Após 0 resfriamento até a temperatura ambiente, 0 pH da mistura de reação foi ajustado até pH - 7 a 8 com HCI 1N. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida, diluídos com água (20 mL) e extraídos com acetato de etila (50 mL x 2). Os extratos

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377/427 orgânicos combinados foram secos em NasSO4 anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para produzir o composto do título como um sólido castanho (cru, 1,6 g) que foi usado na etapa seguinte sem purificação. LCMS (ESI): Rt = 0,63 min, massa calculada para C22H28N6O2, 408,23; m/z encontrada, 409,0 [M+H]⁺. A LC de fase reversa~EM foi realizada usando uma coluna Merck RP~18e, de 3 pm x 25 x 2 mm, com uma vazão de 1,5 mL/min. O sistema solvente de HPLC era um gradiente iniciando com 95% de água contendo TFA a 0,038% (solvente A) e acetonitrila a 5% contendo TFA a 0,02% (solvente B), seguido por um gradiente de até 5% de solvente A e 95% de solvente B durante 0 0,7 minuto subsequente. Esta composição eluente foi mantida durante 0,4 minuto antes de retornar para 95% de solvente A e 5% de solvente B durante 0 0,4 minuto subsequente. O tempo de análise total foi de 1,5 minuto. RMN de ¹H (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11,87 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,56 - 7,49 (m, 1H), 7,47 (t, J = 3,2 Hz, 1H), 6,73 - 6,69 (m, 1H),

4,68 - 4,58 (m, 1H), 4,54 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,59 (d, J = 6,0 Hz, 2H),

2,42 - 2,28 (m, 2H), 2,07 - 1,95 (m, 3H), 1,94 - 1,84 (m, 2H), 1,46 - 1,35 (m, 11H).

[0548] Etapa E: 2-((1 r,4r)-4-(2-(Arninometil)imidazo[4,5-d]pirrolo [2,3-b]piridin-1(6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila.HCI Uma solução de ((1((1r,4r)-4-(cianomeíil)ciclo-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b] piridin-2-il)metil)carbamato de ter-butíla (1,6 g, 3,9 mmol) e cloreto de metileno (15 mL) foi tratada com HCI 4 M em 1,4-dioxano (8,0 mL, 32 mmol) a 15°C durante 30 min. A mistura de reação foi concentrada até a secura sob pressão reduzida para produzir 0 composto do título cru como um sólido castanho, 0 qual foi usado na etapa seguinte sem purificação (cru, 1,5 g). LCMS (ESI): Rt = 0,16 min, massa calculada para C17H20N6, 308,17; m/z encontrada, 308,9 [M+H]3 A LC de fase reversaEM foi realizada usando uma coluna Merck RP-18e, de 3 pm x 25 x 2 mm, com uma vazão de 1,5 mL/min. O sistema solvente de HPLC era

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378/427 um gradiente iniciando com 95% de água contendo TFA a 0,038% (solvente A) e acetonítrila a 5% contendo TFA a 0,02% (solvente B), seguido por um gradiente de até 5% de solvente A e 95% de solvente B durante o 0,7 minuto subsequente. Esta composição eluente foi mantida durante 0,4 minuto antes de retomar para 95% de solvente A e 5% de solvente B durante o 0,4 minuto subsequente. O tempo de análise total foi de 1,5 minuto. RMN de ¹H (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12,53 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,86 (br, s, 3H), 7,67 (t, J = 3,2 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 4,71 - 4,63 (m, 2H),

4,60 - 4,42 (m, 1H), 2,60 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,36 - 2,21 (m, 2H), 2,12 1,93 (m, 5H), 1,56- 1,42 (m, 2H).

[0549] Etapa F (N-((1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)-N^!-hidroxiciclo-hexanocarboximidamida. Uma solução consistindo em cloridrato de 2-((1 r,4r)4-(2~(aminometi!)imidazo[4,5~d]pírrolo[2,3~b]piridin~1(6H)-il)ciclo-he~ xil)acetonitrila (Intermediário 5, 150 mg, 0,440 mmol), cloreto de N-hidroxiciclo-hexanocarbimidoíla (70,3 mg, 0,440 mmol, Exemplo 205, Etapa B), trietilamina (132 mg, 1,31 mmol) e N,N~dímetilformamida (7,5 mL) foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado e purificado por HPLC preparativa usando uma coluna Phenomenex Gemini 150 x 25 mm x 10 pm (eluente: 26% a 56% (v/v) CH3CN e H2O com NH3 a 0,05%). As frações puras foram coletadas e concentradas até a secura sob pressão reduzida para produzir 0 composto do titulo (53 mg, 28%) como um sólido branco. LCMS (ESI): Rt = 2,39 min, massa calculada para C24H31N7O, 433,26; m/z encontrada, 434,1 [M+H]⁺. LC de fase reversa-EM foi realizada usando uma coluna Phenomenex Luna-C18, 50 x 2 mm x5 pm com uma vazão de 0,8 mL/min, eluindo com um gradiente de 10% a 80% de acetonítrila contendo 0,05% de TFA (solvente B) e água contendo TFA a 0,1% (solvente A). A composição eluente foi mantida a 10% de B durante 0,8 minuto, seguido pelo aumento até 80% de B ao longo de 3,7

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379/427 minutos. O eluente foi mantido em 80% de B durante 3 minutos antes de retomar a 10% de B ao longo de 2 minutos. O tempo de teste total foi de 9,5 minutos. EM (ESI): massa calculada para C24H31N7O, 433,3; m/z encontrada, 434,1 [M+H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, DMSO- d₆) δ 11,91 - 11,83 (m, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,57- 8,50 (m, 1H), 7,49- 7,44 (m, 1H), 6,74 - 6,67 (m, 1H), 6,25 - 6,17 (m, 1H), 4,74 - 4,57 (m, 3H), 2,60 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,53 - 2,51 (m, 1H), 2,44 - 2,26 (m, 2H), 2,06 - 1,89 (m, 5H), 1,68 - 1,40 (m, 7H), 1,30 - 1,07 (m, 5H).

Síntese e caracterização do Exemplo 205: 2-(4(2-(2-Oxo-2-(piperidin-1-il)etil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin1 (6H)-il)biciclo[2.2.2]octan-1 -iDacetonitrila

[0550] Um mistura de 2-(1-(4-(cianometil)biciclo[2,2,2]octan-1-ii)-

1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetato de sódio (Intermediário 11, 200 mg, 0,518 mmol, cru), piperidina (49 mg, 0,57 mmol), PyBrOP (265 mg, 0,569 mmol), Ν,Ν-di-isopropiletilamina (0,67 mL, 1,6 mmol) e DMF anidro (6 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 15 horas e diluída com H2O (20 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila (20 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 mL), secos em Na2SÜ4 anidro, filtrados e concentrados até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (eluente: 25% a 55% (v/v) de CH3CN e H2O com NH4HCO3 a 0,05%) para produzir 0 composto do título (57 mg, 26%) como um sólido branco. EM (ESI): massa calculada para C25H30N6O, 430,3; m/z encontrada, 431,2 [M+H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, DMSO-de) õ 11,88 (br s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,52 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,53

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380/427 (d, J = 3,2 Hz, 1 Η), 4,28 (s, 2Η), 3,51 - 3,47 (m, 4H), 2,48 - 2,35 (m, 6H), 1,82- 1,73 (m, 6H), 1,68 - 1,41 (m, 8H).

Síntese e caracterização do Exemplo 206: 2(1-(4(Οΐ8ηοηΊ6ΐΠ)ό!άοΙο[2.2·2]οοΐ3η-1Π)-1,6όΗΐΊίόΓθίηΊίό3ζο|'4,5-ό'| pírrolo[2,3-blpíridín-2-il)acetamida [0551] Etapa A: 2-(1-(4-(Cianometil)biciclo[2,2,2]octan-1-il)-6-(fenilsulfonil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetamida.

Uma mistura de 2-(1-(4-(cianometil)biciclo[2,2,2]octan-1-il)-6-(fenilsuifonil)-1,6-άί-ΝάΓθΙηΊίά3ζο[4,5-ά]ρίΓΓθΙο[2,3-·ό]ρίΓίάίη··2··ΙΙ)8θβ13ίο de etila (Intermediário 10, 150 mg, 0,282 mmol), 28% de solução aquosa de hidróxido de amônio (2 mL) e EtOH (10 mL) em um frasco de fundo redondo de 50 mL, foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Mais solução aquosa de hidróxido de amônio a 28% (18 mL) e THF (5 mL) foram adicionados. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante mais 24 horas e concentrada até a secura sob reduzida. O resíduo foi purificado por CCF preparativa (eluente: CH2CI2: MeOH · 20:1) para produzir 0 composto do título (80 mg, 56%) como um sólido branco. R_f (CH2CI2: MeOH = 20:1), 0,3.

[0552] Etapa B: 2,2,2-Trifluoroacetato de 2-(1-(4-(Cianometil)biciclo[2,2,2]octan-1 -11)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il) acetamida. Uma solução de 2-(1-(4~(cianometil)biciclo[2,2,2]octan-1-il)~

6-(fenilsulfonil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetamida (80 mg, 0,16 mmol), NaOH 1 N (aq) (0,5 mL, 0,5 mmol), THF (2 mL) e MeOH (2 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 12 horas e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi particionado en

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381/427 tre água (5 mL) e acetato de etila (20 mL x 2). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (10 mL) e salmoura (10 mL), secas em Na₂SO₄ anidro, filtradas, concentradas e purificadas por HPLC preparativa (eluente: 10% a 30% (v/v) de CH3CN e H2O com TFA a 0,1%) para produzir 0 composto do título (23 mg, 39%) como um sólido branco. EM (ESI): massa calculada para C20H22N6O, 362,2; m/z encontrada, 363,1 [M+H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, CD3OD) õ 8,77 (s, 1H), 7,77 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,46 -4,44 (m, 2H), 2,69 - 2,65 (m, 6H), 2,51 (s, 2H), 2,03- 2,00 (m, 6H).

Síntese e caracterização do Exemplo 207:

2-( 1 -(4-(Cianometil)biciclo[2.2.2loctan-1 -ID-1 .e-di-hidroimidazoPLSd]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-fenilacetamida [0553] O composto do título (7 mg, 99%) foi preparado usando condições análogas às encontradas no Exemplo 205, e usando 2-(1-(4-(cianometil)biciclo[2,2,2]octan-1-il)-1,6~di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3b]piridin-2-il)acetato de sódio (Intermediário 11, 200 mg, 0,52 mmol) e anilina (53 mg, 0,57 mmol) ao invés de piperidina. MS (ESI): massa calculada para C26H26N6O, 438,2; m/z encontrada, 439,2 [M*H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, CD3OD) δ 8,55 (s, 1H), 7,59 - 7,55 (m, 2H), 7,53 (d, >3,4 Hz, 1H), 7,36-7,30 (m, 2H), 7,15 - 7,09 (m, 1H), 6,73 (d, >3,4 Hz, 1H), 3,35 (s, 2H), 2,70 - 2,60 (m, 6H), 2,45 (s, 2H), 2,00 - 1,92 (m, 6H).

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Síntese e caracterização do Exemplo 208:

2-(1-(4-(Cianometil)biciclo[2.2.2loctan-1-il)-1,6-di-hidrolrnidazo[4,5-d] pirrolo[2.3-b]piridin-2-il)-N-(ciclo-hexilmetil)acetamida

[0554] O composto do título (70 mg, 29%) foi preparado usando condições análogas àquelas encontradas no Exemplo 205 e usando 2(1 -(4-(cianometil)biciclo[2,2,2]octan-1 -11)-1,6-d i-h id rolm id azo[4,5-d] pir~ rolo[2,3-b]plridln-2-il)acetato de sódio (Intermediário 11, 200 mg, 0,52 mmol) e ciclo-hexilmetanamina (64 mg, 0,57 mmol) ao invés de piperidlna. EM (ESI): massa calculada para C27H34N6O, 458,3; m/z encontrada, 459,2 [M+H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, CD3OD) δ 8,53 (s, 1H), 7,51 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,22 - 4,18 (m, 2H), 3,08 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,63 - 2,56 (m, 6H), 2,46 (s, 2H), 1,97 - 1,91 (m, 6H), 1,80- 1,73 (m, 4H), 1,72- 1,65 (m, 1H), 1,57- 1,46 (m, 1H), 1,34-1,17 (m, 3H), 1,03-0,91 (m, 2H).

Síntese e caracterização do Exemplo 209:

2-( 1 -(4-(Cianometil)biciclo[2.2.2]octan-1 -ID-1 .e-di-hidroimidazolASd]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-metilacetamida.

[0555] O composto do título (24 mg, 12%) foi preparado usando

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383/427 condições análogas àquelas encontradas no Exemplo 205 e usando 2(1 -(4-(cianometil)biciclo[2,2,2]octan-1 -il)-1 ,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3~b]piridin~2~il)acetato de sódio (Intermediário 11, 200 mg, 0,52 mmol) e metanamina (0,78 ml, 0,57 mmol) ao invés de piperidina. EM (ESI): massa calculada para C21H24N6O, 376,2; m/z encontrada, 377,2 [M+H]⁺. RMN de ¹H (400 MHz, CD₃OD) õ 8,52 (s, 1H), 7,50 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,19 (s, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,62 - 2,55 (m, 6H), 2,45 (s, 2H), 1,97- 1,91 (m, 6H).

Exemplo de triagem de polimorfo [0556] Algumas modalidades dos compostos de acordo com esta invenção são bases livres que apresentam múltiplas configurações cristalinas que têm um comportamento de estado sólido complexo, e alguns deles, por sua vez, podem apresentar características distinguíveis entre si devido a diferentes quantidades de solvente incorporado. Algumas modalidades dos compostos de acordo com esta invenção estão sob a forma de pseudopolimorfos, que são modalidades do mesmo composto que apresentam diferenças de composição de retículo de cristal devido a diferentes quantidades de solvente no próprio retículo de cristal. Além disso, a solvatação de canal também pode ocorrer em algumas modalidades cristalinas dos compostos de acordo com esta invenção, em que 0 solvente é incorporado dentro de canais ou espaços vazios que estão presentes no retículo de cristal. Por exemplo, as várias configurações cristalinas apresentadas na Tabela 2 foram encontradas para 0 composto Ex. 1. Devido a essas características, solvatos não estequiométricos foram frequentemente observados, conforme ilustrado na Tabela 2. Além disso, a presença desses canais ou espaços vazios na estrutura cristalina de algumas modalidades de acordo com esta Invenção permite a presença de moléculas de água e/ou de solvente, que são mantidas dentro da estrutura cristalina com graus variáveis de força de liga

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384/427 ção. Consequentemente, alterações nas condições ambientes específicas podem levar prontamente a alguma perda ou ganho de moléculas de água e/ou de moléculas de solvente em algumas modalidades de acordo com esta invenção. Entende-se que solvatação (terceira coluna na Tabela 2), para cada uma das modalidades mencionadas na Tabela 2, é a solvatação da fórmula, e que a determinação real da mesma como um número estequiométrico (quarta coluna na Tabela 2) pode variar Hgeiramente a partir da solvatação da fórmula, dependendo das condições ambientais reais quando é determinada experimentalmente. Por exemplo, se aproximadamente metade das moléculas de água em uma modalidade puder estar presente como por meio de ligações de hidrogênio ao composto ativo no retículo de cristal, enquanto que aproximadamente a outra metade das moléculas de água puder estar em canais ou espaços vazios no retículo de cristal, então alterações nas condições ambientais podem alterar a quantidade de tais moléculas de água frouxamente contidas nos espaços vazios ou canais e, portanto, levar a uma ligeira diferença entre a solvatação da fórmula, que é atribuída de acordo, por exemplo, com a difração de cristal único, e a estequiometria que é determinada, por exemplo, por análise termogravimétrica acoplada a espectroscopia de massa.

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Tabela 2. Modalidades das formas cristalinas do composto do Ex. 1

Modalidade	Solvente de cristalização	Solvatação	Estequiometria
1s	-	mono-hidrato	0,8 de H₂O
1a	Água	mono-hidrato	1,3 de H₂O
1b	Tolueno	Solvato de tolueno	0,4 de tolueno
1c	Acetato de etila/1,4-dioxano	mono-hidrato	1,1 de H₂O
1d	Aceton itri la/clorofórm io	1,7 de hidrato	1,7 de H₂O
1e	Acetato de etila/1,4-dioxano	mono-hidrato	1 de H₂O
1f	p-xileno	solvato de p-xileno	0,3 de p-xileno
1f	Cumeno	Solvato de cumeno	0,3 de cumeno
ig	Anisol	Solvato de anisol	0,3 de anisol
1h	p-xileno	solvato de p-xileno	0,2 de p-xileno
2	1,4-dioxano	Solvato de 1,4-dioxano	1,2 de 1,4-dioxano
3b	Ciclo-hexanona	Solvato de ciclo-hexanona	0,3 de ciclo-hexanona
3c	1,4-dioxano	Solvato de 1,4-dioxano	0,5 de 1,4-dioxano
3d	THF	Solvato de THF	0,4 de THF
3e	Isobutanol	Solvato de isobutanol	0,7 de isobutanol
1b+4	Água/metanol	Mistura de hidrato/solvato de metanol	-
5	Clorofórmio	Solvato de clorofórmio	0,5 de clorofórmio

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Modalidade	Solvente de cristalização	Solvatação	Estequiometria
6	Acetonitrila	Anidro	0,2 de acetonitrila
1s+7	Heptano	Solvato de heptano	0,1 de heptano
7		Não solvatado
8		Não solvatado	-
9		Não solvatado	-
10		di~hidrato	1,8 g de H₂O

[0557] O composto que foi obtido como descrito no Exemplo 1 foi adicionalmente cristalizado mediante o preparo de uma pasta fluida em DCM (1:3, por exemplo, 10 g do composto em 30 ml de DCM) que foi agitada a 40°C durante 4 horas, e foi adicionalmente agitada durante 14 horas a 25°C, e a seguir, heptano foi adicionado lentamente (1:2, por exemplo, 20 mL de heptano no composto/pasta fluida de DCM/solução) a 25°C, agitado a 40°C durante 4 horas, resfriado até 25°C e agitado durante mais 14 horas a 25°C. A filtração subsequente levou à obtenção do composto do Ex. 1 sob a forma de um sólido esbranquiçado, que foi identificado como um mono-hidrato, uma modalidade 1s.

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387/427 [0558] As modalidades 1 a 10 na Tabela 2 e na Figura 2 são cristalinas. As modalidades 1s e 1a a 1h são isoestruturais. A modalidade 1s se cristaliza em um grupo de espaço triclínico centrossimétrico P-1. O termo modalidade 1 refere-se coletivamente às modalidades isoestruturais 1 s e 1 a a 1 h. Qualquer uma das modalidades 1 s e 1 a até 1 h é, às vezes, chamada de um membro isoestrutural da modalidade 1 ou apenas como um membro da modalidade 1. As modalidades 3b, 3c, 3d e 3e são isoestruturais e cristalizam no sistema monoclínico, no grupo de espaço C 2/c. O termo modalidade 3 refere-se coletivamente às modalidades isoestruturais 3b, 3c, 3d e 3e. Qualquer uma de tais modalidades 3b, 3c, 3d e 3e é, às vezes, chamada de um membro isoestrutural da modalidade 3 ou apenas como um membro da modalidade 3. As modalidades isoestruturais são tais que possuem propriedades de estrutura cristalina similares (mesmas simetrias e parâmetros de célula de unidade e empacotamento do cristal similares) enquanto têm diferentes composições químicas (isto é, diferentes moléculas de solvente e/ou água incorporadas no retículo de cristal). Os parâmetros de célula unitária nas modalidades isoestruturais podem diferir ligeiramente devido à composição diferente (solvente ou água incorporada na estrutura cristalina). As modalidades mencionadas na Tabela 2 foram preparadas e/ou interconvertidas, conforme é mostrado esquematicamente na Figura 2 e conforme é descrito em mais detalhes nas técnicas de triagem a seguir.

[0559] A triagem incluiu protocolos de cristalização como equilíbrio de solvente em solventes puros, cristalização evaporativa, cristalização por resfriamento com filtração a quente, cristalização por compactação com antissolvente e cristalização por termociclagem. Os sólidos foram analisados por HT-XRPD. Quando aplicável, os licores-mâe foram completamente evaporados e os sólidos restantes também foram analisados por HT-XRPD. A forma sólida predominante que foi identificada foi

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388/427 a modalidade de material de partida 1s, como urn mono-hidrato. Equilíbrio de solvente a 25°C e 50°C [0560] Experimentos com pasta fluida de longo prazo foram realizados pela suspensão da modalidade do composto 1s em vinte solventes puros e agitados à temperatura ambiente durante duas semanas e a 50°C durante uma semana. Após a conclusão do tempo de equilíbrio, os sólidos residuais foram separados dos licores-mãe. Os sólidos foram secos sob condições ambientes e secos sob vácuo (5 mBar) antes de serem analisados por HT-XRPD. Subsequentemente, os sólidos foram expostos a condições de envelhecimento acelerado (40°C/70% de umidade relativa) durante dois dias e foram, novamente, analisados por HTXRPD.

[0561] A partir da maioria dos solventes de cristalização, o material de partida, como a modalidade 1 s, foi obtido. A partir de vários solventes de cristalização, os padrões de HT-XRPD foram considerados similares àqueles da modalidade inicial 1s. Na maioria desses padrões de difração, deslocamentos de pico e/ou picos adicionais foram identificados. Cada um desses padrões correspondeu a uma modalidade que foi identificada como um dentre 1a a 1h, e com base nas semelhanças nos padrões de difração de HT-XRPD para tais modalidades, eles são apresentados como modalidades que são membros isoestruturais da modalidade 1. Todos os membros isoestruturais da modalidade 1 foram convertidos para a modalidade 1a após a exposição a 40°C e 75% de umidade relativa por dois dias.

[0562] A modalidade 1s foi convertida na modalidade hidratada 10 quando ela foi exposta a 100% de umidade relativa a 25°C. Entretanto, a modalidade 10 não era fisicamente estável sob condições ambientes. Enquanto que a modalidade 1 s cristalizou no sistema triclínico, verificouse que o grupo de espaço P-1, da modalidade 10, cristaliza no sistema

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389/427 monoclinico, no grupo de espaço C 2/c. A modalidade 10 tinha estabilidade física limitada sob condições ambientes e foi convertida em outra modalidade, como 1s ou 1a. Esse comportamento é atribuível a uma ligação inigualmente forte de todas as moléculas de hidratação/solvataçâo. Nesse caso, a modalidade 10 teria uma segunda molécula de água ligada menos fortemente que seria perdida sob condições ambientes. Mais precisamente, a estabilidade física da modalidade 1s foi investigada em câmaras climáticas pela exposição de uma amostra de 20 mg dessa modalidade a 40°C e 70% de umidade relativa durante quatro dias, e outra amostra de 20 mg da mesma modalidade foi exposta também durante quatro dias a 25°C e 100% de umidade relativa. Após quatro dias, as várias amostras sólidas foram analisadas por HR-XRPD, os parâmetros da célula de cristal foram determinados e os difratogramas foram indexados. Os difratogramas são mostrados na Figura 6. De baixo para cima, o primeiro difratograma na Figura 6 corresponde à modalidade 1s como material de partida, e o segundo corresponde à mesma forma após uma exposição de 4 dias a 40°C e 70% de umidade relativa, identificada como 1s 70 RH na mesma figura. Esta análise revelou que a modalidade inicial 1s havia sido recuperada, embora com uma pequena quantidade de uma segunda forma cristalina que era possivelmente outra modalidade hidratada com teor de água mais alto. A indexação para tal forma não foi possível devido à pequena quantidade em que ela estava presente. O terceiro difratograma corresponde à modalidade 1s após uma exposição de 4 dias a 25°C e 100% de umidade relativa, anotada como 10 na mesma figura. Essas condições levam à conversão da modalidade 1s na modalidade 10, com uma pequena contaminação da modalidade inicial 1s e solvatação conforme caracterizado na Tabela 2. Após a desidratação, ambas as modalidades 1s e 10 recristalizaram para a forma anidra com um ponto de fusão de 148°C. [0563] O equilíbrio do solvente à temperatura ambiente produziu a

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390/427 modalidade 1 b de toluene como o solvente de cristalização, e a modalidade 1f de p-xileno como o solvente de cristalização.

[0564] Três modalidades sólidas adicionais foram identificadas e designadas como as modalidades 2, 3 e 7. A modalidade 2 foi identificada a partir do experimento de equilíbrio de solvente realizado à temperatura ambiente em 1,4-dioxano, enquanto a modalidade 7 foi encontrada como uma mistura com a modalidade 1s no experimento de equilíbrio de um único solvente a 50°C a partir de heptano. Vários difratogramas similares, porém não idênticos, foram identificados, os quais foram agrupados como as modalidades 3b, 3c, 3d e 3e que são membros isoestruturais da modalidade 3. Os membros isoestruturais da modalidade 3 foram encontrados misturados com os membros da modalidade 1. As misturas contendo os membros da modalidade 3 se transformaram, em alguns casos, na modalidade 1a ou em misturas das modalidades 1a e 3e. A modalidade 7 pareceu ser fisicamente estável, mas a modalidade 2 foi convertida na modalidade 3e após a exposição às AAC por dois dias.

Cristalização evaporativa [0565] Os licores-mãe salvos dos experimentos de equilíbrio de solvente realizados à temperatura ambiente foram usados para experimentos de cristalização lenta evaporativa. Os licores-mãe foram filtrados para remover qualquer matéria particulada e deixados evaporar lentamente sob condições ambientes. Os sólidos obtidos foram analisados por HT-XRPD e novamente após a exposição às AAC durante dois dias. [0566] Devido à fraca solubilidade do composto Ex. 1 em alguns dos solventes, nenhum sólido foi recuperado quando tais solventes foram usados. Nos experimentos em que os sólidos haviam precipitado, um resíduo amorfo ou membros isoestruturais das modalidades 1 ou 3 foram recuperados. Durante o estudo de estabilidade, os diferentes membros da modalidade 1 se converteram na modalidade 1a, enquanto a

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391/427 amostra da modalidade 3 pareceu ser fisicamente estável. Os sólidos amorfos em alguns casos permaneceram amorfos após o estudo de estabilidade, tornaram-se deliquescentes ou apresentaram alguns sinais de cristalinidade.

Cristalização por resfriamento [0567] Os licores-mãe dos experimentos de equilíbrio de solvente realizados a 50°C foram filtrados a 50°C para remover qualquer matéria particulada. As suspensões a 50°C foram filtradas usando filtros de PTFE 0,2 pm, e as soluções foram colocadas a 5°C e envelhecidas durante 72 horas. Quando os sólidos precipitaram durante o envelhecimento, esses sólidos foram separados do líquido, secos sob condições ambientes e sob vácuo e analisados por HT-XRPD. Os licores-mãe restantes foram deixados evaporar lentamente e os sólidos restantes foram analisados por HT-XRPD. As amostras em que nenhuma precipitação ocorreu foram colocadas sob vácuo e os sólidos secos foram analisados por HT-XRPD. Todos os sólidos foram, a seguir, expostos às AAC (2 dias a 40°C/70% de umidade relativa) e foram novamente analisados por HT-XRPD.

[0568] Os sólidos não precipitaram após o resfriamento em algumas das soluções, e nesses casos as soluções foram evaporadas sob condições ambiente. Devido à baixa solubilidade do composto do Ex. 1 em alguns solventes, nenhum sólido foi obtido a partir de algumas soluções. [0569] A partir de quatro solventes (2-propanol, 2~butanona, acetonitrila e metanol), a precipitação ocorreu. A modalidade 6 foi identificada após a evaporação de um único experimento de cristalização por resfriamento em escala de mL em 800 pL de acetonitrila, com concentração de 25 mg/mL. A modalidade 6 pareceu ser uma forma sólida estável após 2 dias sob AAC, e pareceu como uma modalidade não solvatada. Resfriamento/cristalização evaporativa na escala de uL [0570] Os experimentos de resfriamento/cristalização evaporativa

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392/427 na escala de pL foram realizados em uma placa de 96 poços, usando 12 solventes puros e 12 misturas de solventes, e aplicando quatro perfis de temperatura. Em cada poço, aproximadamente 4 mg da modalidade 1s foram dosadas sólidas. Subsequentemente, os solventes de cristalização (80 pL) e misturas de solvente foram adicionados para alcançar uma concentração de 50 mg/mL, e a placa, com cada cavidade individualmente selada, para ser subsequentemente submetida a um dos quatro perfis de temperatura. Após o término do perfil de temperatura, os solventes foram deixados evaporar em baixa pressão ambiente (24 horas) e os sólidos restantes foram analisados por HT-XRPD antes e depois da exposição às AAC durante 2 dias (40°C/70% de umidade relativa).

[0571] Os membros das modalidades 1 e 3 foram encontrados a partir da maioria dos sistemas solventes e perfis de temperatura. Entretanto, uma certa tendência de forma sólida versus perfil de temperatura foi observada. A modalidade 1b foi identificada principalmente a partir dos perfis de temperatura curtos (3 horas de envelhecimento). No entanto, os mesmos sistemas solventes com tempos de envelhecimento longos levaram à identificação dos membros 1f da modalidade 3, ou de misturas de membros das modalidades 1 e 3. A modalidade 3c foi obtida com 1,4-dioxano como solvente de cristalização e um perfil de temperatura de 50°C como temperatura inicial, mantida durante 60 minutos e seguido por resfriamento a uma taxa de 1 °C/h até uma temperatura final de 20°C, a qual foi mantida durante 48 h; A modalidade 3d foi obtida com tetra-hidrofurano como solvente de cristalização e o mesmo perfil de temperatura que para a modalidade 3c.

[0572] A modalidade 4 foi identificada em experimentos realizados em metanol/água (50/50, v/v), THF e DCM/IPA (50/50, v/v) quando as condições de envelhecimento curtas foram aplicadas. A modalidade 4 foi obtida pelo tratamento da modalidade 1s com uma mistura (50/50)

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393/427 de água e metanol e um perfil de temperatura de 50°C como temperatura inicial, mantido durante 60 minutos e seguido por resfriamento a uma taxa de 20°C/h até uma temperatura final de 5°C, e mantida durante 3 h, produzindo a modalidade 4 juntamente com a modalidade 1 b. A modalidade 4, juntamente com a modalidade 1b, também foi obtida pelo tratamento de 1 s com uma mistura (50/50) de água e metanol e um perfil de temperatura de 50°C como temperatura inicial, mantido durante 60 minutos e seguido por resfriamento a uma taxa de 20°C/h até uma temperatura final de 20°C, e mantida durante 3 h. A modalidade 4 não pareceu ser fisicamente estável sob condições ambientais. Os experimentos de cristalização por resfriamento produziram a modalidade 1c a partir de acetato de etila/1,4-dioxano (50/50 v/v como o solvente de cristalização e um perfil de temperatura de 50°C como temperatura inicial, a qual foi mantida durante 60 minutos e seguido por resfriamento a uma taxa de 1°C/h até uma temperatura final de 5°C, a qual foi mantida durante 48 h; a modalidade 1d a partir de acetonitrila/clorofórmio (50/50 v/v) como o solvente de cristalização e um perfil de temperatura de 50°C como temperatura inicial, a qual foi mantida durante 60 minutos e seguido por resfriamento a uma taxa de 1 °C/h até uma temperatura final de 5°C, a qual foi mantida durante 48 h; e a modalidade 1e a partir de acetato de etila/1,4-dioxano (50/50 v/v) como o solvente de cristalização e um perfil de temperatura de 50°C como temperatura inicial, a qual foi mantida durante 60 minutos e seguido por resfriamento a uma taxa de 1°C/h até uma temperatura final de 20°C, a qual foi mantida durante 48 h [0573] A modalidade 5 foi identificada nos experimentos realizados em clorofórmio como o solvente de cristalização e um perfil de temperatura de 50°C como temperatura inicial, a qual foi mantida durante 60 minutos e seguido por resfriamento a uma taxa de 1°C/h a uma temperatura final de 20°C, mantida durante 48 h.

[0574] Conversões similares foram observadas durante o estudo de

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394/427 estabilidade, conforme anteriormente observado nos outros métodos de cristalização. Na maioria dos casos, todas as formas sólidas se converteram na modalidade 1a ou em misturas contendo a modalidade 1a. Cristalização evaporativa a partir de misturas sólidas [0575] Na cristalização evaporativa usando misturas de solvente/ antissolvente, soluções límpidas de um composto são preparadas a partir das quais o solvente evapora primeiro (alta pressão de vapor) fazendo com que o composto precipite até certo ponto na forma de cristais. Estes cristais então agem como partículas iniciais quando o antissolvente (pressão de vapor mais baixa) é evaporado.

[0576] O composto Ex. 1 não se dissolveu completamente em cada um dos sistemas de solvente. Por essa razão, todos os experimentos incluíam filtração antes da evaporação.

[0577] Os resultados da análise de HT-XRPD demonstraram que o composto do Ex. 1 cristalizou principalmente como a modalidade 1s mediante evaporação de misturas de solventes. Isto foi observado para os seguintes sistemas de solvente/antissolvente: tetra-hidrofurano/água, acetonitrila/água, clorofórmio/etanol, metanol/acetato de etila, 2-butanona/isopropanol e heptano/acetona. A partir de dois sistemas, acetona/cumeno e 1,4-dioxano/formiato de etila, as modalidades isoestruturais 3b e 3e foram identificadas, que após as AAC se converteu em diferentes misturas das modalidades 1a e 3d, e 1s e 3e, respectivamente.

Cristalização antissolvente [0578] As soluções saturadas do composto do Ex. 1 foram preparadas em solventes puros. As adições de antissolvente foram realizadas em adições diretas e reversas. Na adição direta, o antissolvente foi adicionado em três alíquotas à solução do composto. A adição reversa foi realizada pela adição de um volume de solução de composto a um grande excesso de antissolvente (20 mL).

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395/427 [0579] Após a precipitação, os sólidos foram separados dos líquidos, secos sob condições ambientes e secos sob vácuo (5 mbar) antes de serem analisados por HT-XRPD. Os experimentos em que nenhuma precipitação ocorreu após a adição de antissolvente foram armazenados a 5°C durante 48 horas para induzir a precipitação. Os sólidos precipitados foram depois separados e analisados por HT-XRPD. Quando nenhum sólido foi obtido, as soluções foram evaporadas sob condições moderadas e os sólidos residuais foram analisados por HT-XRPD. Todos os sólidos foram expostos às AAC (2 dias a 40°C/70% umidade relativa) e foram novamente analisados por HT-XRPD.

[0580] A cristalização com antissolvente direta apresentou precipitação em todos os casos. Todos os sólidos poderiam ser classificados como membros isoestruturais (1 s, 1b, 1j, 1f) da modalidade 1 ou da modalidade 3 (3b, 3d, 3f). Após a exposição às AAC, todas as amostras sólidas se converteram na modalidade 1a, exceto uma que foi convertida em uma mistura das modalidades 1a e 3e.

[0581] Os experimentos de cristalização antissolvente reversos realizados em DMSO como solvente produziram diferentes formas sólidas, dependendo do antissolvente usado. Com diclorometano ou p-xileno, membros isoestruturais (1s e 1b) da modalidade 1 foram identificados, enquanto com MTBE, um resíduo amorfo foi obtido. A evaporação de duas soluções com heptano e água como antissolventes que não havia precipitação após a adição de antissolvente produziu um óleo. As conversões na modalidade 1a foram observados após as AAC, e os resíduos amorfos se tomaram deliquescentes.

Experimentos de filtração a quente [0582] Os experimentos de cristalização por resfriamento com filtração a quente foram realizados a partir de soluções supersaturadas do composto do Ex. 1 preparadas a 50°C em diferentes misturas de solventes. As soluções filtradas a quente foram submetidas a um perfil de

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396/427 resfriamento de 48 horas. Os frascos em que os sólidos haviam precipitado após o perfil de temperatura foram centrifugados e os sólidos foram separados do liquido e analisados por HT-XRPD (após secagem sob vácuo). Caso nenhum sólido precipitou, as soluções foram evaporadas sob vácuo e os sólidos foram analisados por HT-DRXP. Todos os sólidos foram expostos às AAC (2 dias a 40°C/70% de umidade relativa) e foram novamente analisados por HT-XRPD. Em metade dos experimentos de filtração a quente, a precipitação não ocorreu e, após a evaporação dos solventes, sólidos suficientes não foram recuperados devido à solubilidade insatisfatória do composto do Ex. 1 naqueles sistemas solventes. Em três experimentos, um resíduo amorfo foi recuperado que, após as AAC, cristalizou para formar uma mistura de membros da modalidade 1 (1s ou 1a) e 3 (3e), ou tornou-se deliquescente. A modalidade 5 foi identificada a partir do experimento em acetona/clorofórmio (50/50, v/v). Essa modalidade pareceu ser fisicamente instável, já que a conversão para a modalidade 1a foi observada após as AAC. Experimentos de termociclaqem [0583] Suspensões de cerca de 6 mg da modalidade 1s foram preparadas em 10 solventes à temperatura ambiente. As suspensões foram ciclizadas entre 5°C e 50°C. Após a conclusão da termociclagem, os sólidos foram separados por centrifugação e secos sob condições ambientes e sob vácuo (5 mbar) antes de serem analisados por HTXRPD. Subsequentemente, todos os sólidos foram expostos às AAC durante dois dias e foram, novamente, analisados por HT-XRPD. Os experimentos de termociclagem geralmente promovem a formação da forma polimórfica mais estável. À exceção do experimento realizado em ciclo-hexanona, todos os frascos continham sólidos após efetuada a determinação do perfil térmico. A solução de ciclo-hexanona foi lentamente evaporada sob vácuo moderado. Os membros das modalidades 1,3 ou de misturas dos mesmos foram identificados principalmente nos sólidos

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397/427 úmidos. Após a secagem desses sólidos, observou-se a conversão para a modalidade 1s. As modalidades 3b e 3e foram obtidas a partir de termodelagem em 300 pL de ciclo-hexanona a uma concentração de 51 mg/mL (3b), e em 400 pL de isobutanol a uma concentração de 37,3 mg/mL (3e). A modalidade 5 foi obtida a partir da termociclagem em 800 pL de clorofórmio a uma concentração de 18,6 mg/mL.

[0584] As Figuras 3, 4 e 5 mostram uma sobreposição dos padrões de HT-XRPD para as modalidades listadas na Tabela 2, e também mencionadas nas triagens descritas acima.

[0585] A modalidade 1s foi recuperada a partir da maioria dos experimentos de cristalização. Ela é um hidrato de canal que possui um número variável de moléculas de água e/ou outros solventes incorporados, dependendo das condições ambiente. A conversão da modalidade 1a foi observada. Esta forma continha um pouco mais de água (1,3 molécula de água). Todos os membros isoestruturais da modalidade 1 foram convertidos para a modalidade 1a após a exposição a 40°C e 75% de umidade relativa por dois dias. Os deslocamentos de alguns picos de difração nos padrões XRPD para os membros da modalidade 1 podem ser atribuídos às diferentes moléculas de solvente ou água que foram incorporadas no retículo de cristal. A Figura 4 mostra uma sobreposição de padrões HT-XRPD para os membros da modalidade 1. O difratograma 1s corresponde ao composto do Ex. 1 como material de partida sob a forma da modalidade 1s. O difratograama 1a corresponde à modalidade 1a que foi obtida após a exposição às AAC de várias modalidades das amostras 1s. O difratograma 1b corresponde à modalidade 1b que foi obtida a partir do experimento de equilíbrio de solvente à temperatura ambiente em tolueno. O difratograma 1c corresponde à modalidade 1c que foi obtida a partir do experimento de cristalização por resfriamento em escala de pL em acetato de etila/1,4-dioxano (50/50, v/v). O difratograma 1c corresponde à modalidade 1d que foi

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398/427 obtida a partir do experimento de cristalização por resfriamento em escala de pL em acetonitrila/clorofórmio (50/50, v/v). O difratograma 1e corresponde à modalidade 1e que foi obtida a partir do experimento de cristalização por resfriamento em escala de pL em acetato de etila/1,4dioxano (50/50, v/v). O difratograma 1f corresponde à modalidade 1f que foi obtida a partir do experimento de equilíbrio de solvente à temperatura ambiente em p-xileno. O difratograma 1g corresponde à modalidade 1g que foi obtida a partir do experimento de equilíbrio de solvente a 50°C em anisol. O difratograma 1h corresponde à modalidade 1h que foi obtida a partir do experimento de cristalização por resfriamento em escala de pL em p~xileno.

[0586] Os difratogramas para os membros da modalidade 3 são mostrados na figura 5. Os deslocamentos observados nos diferentes padrões de HT-XRPD são mais provavelmente atribuídos às diferentes moléculas de solvente que foram incorporadas no retículo de cristal. A modalidade 3 foi obtida aquecendo-se a modalidade 2 até 40°C a 70% de umidade relativa durante 4 dias. As modalidades 3b a 3e eram formas solvatadas contendo uma quantidade não estequiométrica de solvente que variou dependendo do solvente incorporado na estrutura cristalina (0,3 a 0,7 molécula). As misturas contendo os membros da modalidade 3 eram instáveis mediante a exposição à AAC, e elas se transformaram, em alguns casos, na modalidade 1a ou nas misturas das modalidades 1 a e 3e. A conversão para a modalidade 1 a é atribuída à troca de moléculas de solvente por moléculas de água mediante exposição à alta umidade relativa, e recristalização na modalidade hidratada 1a.

[0587] A modalidade 9 foi obtida aquecendo-se a modalidade 2 até uma temperatura de cerca de 200°C, seguido por resfriamento até 25°C e também por DSC cíclica de 25-200-25-300°C.

[0588] A modalidade 8 foi obtida aquecendo-se a modalidade 5 até uma temperatura de cerca de 175°C.

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399/427 [0589] As modalidades desta invenção incluem o composto do Exemplo 1 em pelo menos uma das formas 1s, 1a, 1b, 1c, 1 d, 1e, 1f, 1 g, 1h, 2, 3b, 3c, 3d, 3e, 5, 6, 7, 8, 9 e 10. As modalidades desta invenção incluem compostos de acordo com esta invenção sob a forma de cocrístais farmaceuticamente aceitáveis.

Ensaio de inibição enzimática

Materiais [0590] Substrato (NH2-KGGEEEEYFELVKK-CO2 (SEQ ID NO: 1)), peptideo padrão interno (NH2-SWGAIETDKEYYTVKD-CO2 (SEQ ID NO: 2)) e peptideo de produto (apenas para curva padrão) (NH2-KGGEEEEY-PÍ-FELVKK-CO2 (SEQ ID NO: 3)), foram adquiridos junto à AnaSpec (Fremont, CA, EUA). JAK1-JH1JH2 (574-1154 com um marcador His-GST e um tev C-terminal (ENLYFQ-G (SEQ ID NO: 4)) sítio de divagem), JAK3-JH1JH2 (512-1124 com um marcador GST e um tev C-terminal (ENLYFQ-G (SEQ ID NO: 4)) sítio de divagem) e Tyk2JH2JH1 (8H_tev_580-1182-C936A-C1142A com um tev C-terminal (ENLYFQ-G (SEQ ID NO: 4)) sítio de divagem) foram purificados internamente. JAK2-JH1JH2 (532-1132 com um marcador GST e um tev Cterminal (ENLYFQ-G (SEQ ID NO: 4)) sítio de divagem), foi adquirido junto à Invitrogen. Água e acetonitrila (ACN) grau LC/EM foram adquiridas junto à HoneyWell, Burdick & Jackson (Muskegon, Ml, EUA). Sulfoxide de dimetila (DMSO) 99,8% e ácido trifluoroacético (TFA) 99,5% foram adquiridos junto à EMD Chemical (Gibbstown, NJ, EUA). Trifosfato de adenosina (ATP), ácido 4-morfolinopropanossulfônico (MOPS), cloreto de magnésio (MgCb), ácido etílenodiaminotetracético (EDTA), ditiotreitol (DTT), ácido fórmico > 95% (FA) e Tween-20 foram adquiridos junto à Sigma (St Louis, MO, EUA). Placas de polipropileno de 384 poços, n° cat. 781280, foram adquiridas junto à Greiner (Monroe, NC), coluna C4 de cartucho A RapidFireTM (Agilent Technologies, Santa Clara, CA).

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400/427 [0591] Os experimentos de HTMS foram realizados no modo de ionização positivo em um instrumento RapidFire 300 (Agilent Technologies, Santa Clara, CA), acoplado a um sistema ABSiex QTrap 4000 com uma fonte de ionização por eletrospray (RF-EM) (Concord, ON, Canadá). O sistema RapidFire foi executado com 3 bombas isocráticas Agilent 1200 da Agilent Technologies (Santa Clara, CA) e um modelo de bomba peristáltica ISM832C da Ismatec (Wertheim, Alemanha). Todo o sistema foi operado usando o software da RapidFire interfaceado com o software Analyst para o espectrômetro de massa.

Protocolo de ensaio [0592] Séries de dosagem de 11 pontos foram feitas para cada composto por diluição em série de 1:3 ou 1:4 em DMSO, com o ponto 12 sendo um controle de DMSO. A partir das placas de diluição em série, a amostra foi transferida para uma placa de ensaio de 384 poços (n° 781280, Greiner, Monroe, NC) usando Labcyte Echo (Sunnyvale, CA) ou Biosero ATS (Sâo Diego, CA). Os compostos foram testados em duplicata. A coluna 12 foi usada para controles positivos, e a coluna 24 continha controles negativos sem enzima adicionada. Um composto de nossa coleção interna, com atividade inibitória para as isoformas da JAK, foi usado como um composto de referência. A concentração final de DMSO foi < 0,25% em uma reação de 20 pL. As condições de ensaio para cada uma das proteínas estão resumidas na Tabela 3. A reação enzimática foi iniciada pela adição de 10 pL de mistura de enzima e ATP 2x a 10 pL de uma solução de substrato 2x preparada em tampão de reação (MOPS 50 mM, pH 7,5, MgCI₂10 mM, EDTA 1 mM, DTT 2 mM, Tween 20 0,002%). A enzima Tyk2 foi pré-incubada com ATP 2 mM durante 30 minutos antes do início da reação. Imediatamente após a adição da enzima à mistura de reação, a placa foi centrifugada a 1000 rpm durante 1 minuto e incubada a 25°C durante 45 minutos para a JAK

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401/427 e durante 90 minutos para as JAK1, JAK2 e Tyk2. A reação foi bruscamente arrefecida pela adição de 20 pL de TFA 0,5% contendo 0,15 μΜ de peptídeo padrão interno usando o dosador de reagente Multidrop Combi (Thermo Scientific, Waltham, MA). Vários poços na coluna 24 foram tipicamente usados para a curva padrão do produto. Após o arrefecimento brusco, a placa de ensaio foi centrifugada a 3000 rpm durante 3 minutos e foi selada com folha de alumínio perfurável (n° de catálogo 06644-001, Agilent) usando PlateLoc (Agilent Technologies, Santa Clara, CA). As placas foram, em seguida, transferidas para o RapidFire para análise de EM. A inibição do composto foi avaliada por uma diminuição dos níveis de produto fosforilado nos poços de amostra em comparação com a reação da enzima não inibida. As condições de ensaio para os ensaios acima são mostradas na Tabela 3 e os resultados do Ex. 1 a 209, conforme testado nestes ensaios, são mostrados na Tabela 4.

Tabela 3. Condições de ensaio para ensaios da enzima da família JAK*

Enzima	[p], nM	[ΑΤΡ], μΜ	[Substrato], μΜ	[IS], nM
JAK1-JH1JH2	8,0	12,5	200	100
JAK2-JH1JH2	7,0 ou 3,6	30	40	100
JAK3-JH1JH2	2,0	150	40	100
Tyk2-JH1JH2	25 ou 14,7	50	200	100

* Tampão de reação: MOPS 50 mM, pH 7,5, MgCb 10 mM, EDTA 1 mM, DTT 2 mM, Tween 20 0,002%, IS significa peptídeo padrão interno; p significa fosfopeptídeo (produto); Substrato significa peptídeo.

Método de espectrometria de massa de alto rendimento [0593] A análise da amostra no RapidFire foi realizada usando uma fase móvel A consistindo em água/TFA/FA (100:0,01:0,1, v/v/v) e uma fase móvel B consistindo em ACN/água/TFA/FA (80:20:0,01:0,1, v/v/v). Os seguintes parâmetros de análise foram usados: estado 1 (aspirado), 250 EM; estado 2 (carregar/lavar), 3000 EM; estado 3 (eluir), 4000 m;

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402/427 estado 4 (reequilibrar), 1000 EM com uma vazão de 1,25 mL/min. As amostras foram aspiradas diretamente a partir da placa de 384 poços e aplicadas no cartucho de extração de fase sólida C4 em microescala RF-EM (tipo A). Os componentes indesejados, como sal, cofator, detergente e proteínas grandes, foram removidos por lavagem e os analitos retidos (substrato, produto e IS) foram eluídos diretamente no sistema ABSiex Qtrap 4000. A quantificação do peptídeo (substrato), do fosfopeptídeo (produto) e do peptídeo padrão interno (IS) foi realizada por MRM usando as transições 562 --»136,0, 589,2 -»215,7 e 953,2--»158,8 (ou 974,2—H 58,8), respectivamente.

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Tabela 4. Resultados dos ensaios de inibição enzimática

Exemplo n°	JAK1-JH2JH1 ICso(nM)	JAK2-JH1JH2 IC50 (nM)	JAK3-JH1JH2 ICso (nM)	Tyk2-JH1JH2 ICso (nM)
Superfícies planas 1	0,3	8,2	87,8	6,9
Superfícies planas 2	0,2	1,0	33,9	1,5
Superfícies planas 3	0,2	6,2	82,8	11,6
Superfícies planas 4	0,1	6,6	96,2	2,2
Superfícies planas 5	0,3	2,1	23,1	4,1
Superfícies planas 6	0,0	4,3	49,4	0,4
Superfícies planas 7	0,1	0,6	13,3	0,9
Superfícies planas 8	0,1	0,5	12,9	0,7
Superfícies planas 9	0,1	0,3	48,9	1,6
Superfícies planas 10	0,1	1,4	28,2	1,1
Superfícies planas 11	0,1	0,8	33,5	1,2
Superfícies planas 12	0,1	9,2	99,4	1,4
Superfícies planas 13	0,1	7,1	651,2	3,3
Superfícies planas 14	0,1	1,8	43,7	2,8
Superfícies planas 15	0,1	3,9	54,5	4,1
Superfícies planas 16	0,1	1,2	37,7	3,7
Superfícies planas 17A	0,1	1,2	65,8	1,4

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Exemplo n°	JAK1-JH2JH1 ICso (nM)	JAK2-JH1JH2 ICso (nM)	JAK3-JH1JH2 ICso (nM)	Tyk2-JH1JH2 ICso (nM)
Superfícies planas 17B	0,5	4,5	102,0	2,9
Superfícies planas 18	o,1	35,3	539,9	6,4
Superfícies planas 19	0,1	2,4	31,8	4,4
Superfícies planas 20	0,1	1,2	20,5	1,9
Superfícies planas 21	0,1	1,3	55,1	3,5
Superfícies planas 22	0,1	5,4	93,6	4,1
Superfícies planas 23	0,1	1,4	38,1	3,5
Superfícies planas 24	0,1	4,9	57,5	3,3
Superfícies planas 25	0,1	4,7	77,9	5,3
Superfícies planas 26	0,1	6,1	106,0	2,7
Superfícies planas 27	0,1	2,9	36,9	7,2
Superfícies planas 28	0,1	2,4	32,7	3,5
Superfícies planas 29	0,1	7,3	67,2	3,8
Superfícies planas 30	0,2	6,6	996,3	1,6
Superfícies planas 31	0,2	5,5	120,9	3,7
Superfícies planas 32	0,2	1,3	59,3	2,8
Superfícies planas 33	0,2	2,3	38,0	3,8
Superfícies planas 34	0,2	3,1	42,5	3,1

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Exemplo n°	JAK1-JH2JH1 ICso (nM)	JAK2-JH1JH2 ICso (nM)	JAK3-JH1JH2 ICso (nM)	Tyk2-JH1JH2 ICso (nM)
Superfícies planas 35	0,2	3,6	106,6	4,5
Superfícies planas 36	0,2	0,8	12,0	2,2
Superfícies planas 37	0,2	4,6	38,8	4,3
Superfícies planas 38	0,2	6,6	79,9	4,7
Superfícies planas 39	0,2	5,3	142,3	10,0
Superfícies planas 40	< 0,2	1,0	47,0	0,3
Superfícies planas 41	< 0,2	0,4	19,9	0,6
Superfícies planas 42	0,2	24,4	438,7	7,8
Superfícies planas 43	0,2	5,1	87,4	5,7
Superfícies planas 44	0,2	5,4	52,3	6,0
Superfícies planas 45	0,2	6,1	182,7	12,2
Superfícies planas 46	0,2	14,5	214,3	5,5
Superfícies planas 47	0,2	2,3	38,9	5,1
Superfícies planas 48	0,2	5,3	193,0	11,2
Superfícies planas 49	0,2	43,5	249,2	4,2
Superfícies planas 50	0,2	4,0	99,9	21,0
Superfícies planas 51	0,2	3,2	126,7	5,8
Superfícies planas 52	0,2	1,7	57,5	4 4

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Exemplo n°	JAK1-JH2JH1 ICso (nM)	JAK2-JH1JH2 ICso (nM)	JAK3-JH1JH2 ICso (nM)	Tyk2-JH1JH2 ICso (nM)
Superfícies planas 53	0,2	3,2	61,8	9,0
Superfícies planas 54	0,2	2,1	42,0	4,2
Superfícies planas 55	0,2	2,9	59,6	4,7
Superfícies planas 56	0,2	1,9	32,9	7,2
Superfícies planas 57	0,2	5,6	69,5	3,4
Superfícies planas 58	0,3	1,4	31,4	3,3
Superfícies planas 59	0,3	6,7	121,9	7,2
Superfícies planas 60	0,3	1,7	72,0	3,4
Superfícies planas 61	0,3	25,7	219,1	6,3
Superfícies planas 62	0,3	2,1	30,6	2,6
Superfícies planas 63	0,3	2,2	57,3	19,1
Superfícies planas 64	0,3	5,6	51,4	5,7
Superfícies planas 65	0,3	7,0	81,5	11,7
Superfícies planas 66	0,3	2,5	18,9	2,8
Superfícies planas 67	0,3	12,3	121,0	3,8
Superfícies planas 68	0,3	8,2	179,6	13,3
Superfícies planas 69	0,3	4,1	111,1	15,6
Superfícies planas 70	0,4	10,1	108,0	9,4

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Exemplo n°	JAK1-JH2JH1 ICso (nM)	JAK2-JH1JH2 ICso (nM)	JAK3-JH1JH2 ICso (nM)	Tyk2-JH1JH2 ICso (nM)
Superfícies planas 71	0,2	3,4	54,2	3,3
Superfícies planas 72	0,4	5,2	181,2	27,2
Superfícies planas 73	0,4	19,9	199,0	6,3
Superfícies planas 74	0,4	1,6	30,3	1,5
Superfícies planas 75	0,4	3,4	62,3	9,2
Superfícies planas 76	0,4	23,6	1213,9	16,8
Superfícies planas 77	0,4	39,4	1914,7	22,3
Superfícies planas 78	0,4	11,2	69,4	13,4
Superfícies planas 79	0,4	10,6	223,4	13,3
Superfícies planas 80	0,4	2,1	89,7	4,1
Superfícies planas 81	0,4	3,7	117,1	6,0
Superfícies planas 82	0,4	13,6	188,9	5,2
Superfícies planas 83	0,4	4,1	30,0	9,4
Superfícies planas 84	0,4	27,1	1117,9	10,4
Superfícies planas 85	0,4	6,2	68,2	5,4
Superfícies planas 86	0,4	14,0	2268,8	2,6
Superfícies planas 87	< 0,4	27.7	274,0	10,3
Superfícies planas 88	0,4	43,4	540,6	49,5

407/427

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Exemplo n°	JAK1-JH2JH1 ICso (nM)	JAK2-JH1JH2 ICso (nM)	JAK3-JH1JH2 ICso (nM)	Tyk2-JH1JH2 ICso (nM)
Superfícies planas 89	0,4	3,4	60,6	18,0
Superfícies planas 90	>4,0	8,1	85,0	-2,4
Superfícies planas 91	0,4	30,1	850,7	35,5
Superfícies planas 92	0,4	11,7	874,4	33,6
Superfícies planas 93	0,5	12,0	181,0	4,5
Superfícies planas 94	0,5	20,5	263,5	12,1
Superfícies planas 95	0,5	0,6	18,7	1,4
Superfícies planas 96	0,5	33,8	459,9	49,6
Superfícies planas 97	0,5	45,1	3882,4	26,9
Superfícies planas 98	0,5	9,3	117,0	13,0
Superfícies planas 99	0,5	30,9	275,7	29,2
Superfícies planas 100	72,0	1930,2	> 6250,3	2279,8
Superfícies planas 101	0,5	29,7	182,4	6,7
Superfícies planas 102	0,5	11,5	201,0	7,4
Superfícies planas 103	0,5	25,1	458,9	11,3
Superfícies planas 104	0,5	17,5	298,5	12,6
Superfícies planas 105	0,6	19,4	203,9	6,9
Superfícies planas 106	0,6	14,3	149,0	11,2

408/427

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Exemplo n°	JAK1-JH2JH1 ICso (nM)	JAK2-JH1JH2 ICso (nM)	JAK3-JH1JH2 ICso (nM)	Tyk2-JH1JH2 ICso (nM)
Superfícies planas 107	0,6	18,2	142,0	5,1
Superfícies planas 108	0,6	3,8	32,9	7,1
Superfícies planas 109	0,6	7,5	135,4	11,3
Superfícies planas 110	0,6	29,0	416,2	17,4
Superfícies planas 111	0,6	4,0	68,0	6,3
Superfícies planas 112	0,6	3,6	161,0	40,8
Superfícies planas 113	0,6	10,2	322,3	11,2
Superfícies planas 114	0,6	4,8	102,2	12,7
Superfícies planas 115	0,6	73,2	754,1	86,2
Superfícies planas 116	0,6	86,7	1191,2	50,9
Superfícies planas 117	0,6	15,0	272,9	17,3
Superfícies planas 118	0,7	3,5	50,5	5,4
Superfícies planas 119	0,7	8,8	117,1	15,7
Superfícies planas 120	0,7	16,0	227,6	19,1
Superfícies planas 121	0,7	11,4	431,0	44,3
Superfícies planas 122	0,7	20,8	437,0	21,6
Superfícies planas 123	0,7	8,6	145,9	11,6
Superfícies planas 124	0,7	4,4	141,4	18,1

409/427

Petição 870190071581, de 26/07/2019, pág. 423/522

Exemplo n°	JAK1-JH2JH1 ICso (nM)	JAK2-JH1JH2 ICso (nM)	JAK3-JH1JH2 ICso (nM)	Tyk2-JH1JH2 ICso (nM)
Superfícies planas 125	0,7	27,1	622,3	14,9
Superfícies planas 126	0,7	19,4	317,0	14,2
Superfícies planas 127	0,7	69,4	787,6	12,8
Superfícies planas 128	0,7	109,5	1088,4	64,4
Superfícies planas 129	0,8	150,0	2694,6	10,7
Superfícies planas 130	0,8	15,7	129,7	19,4
Superfícies planas 131	0,8	5,6	100,3	10,5
Superfícies planas 132	0,8	13,8	61,7	16,1
Superfícies planas 133	0,8	9,4	154,0	19,8
Superfícies planas 134	0,8	118,5	1289,7	91,2
Superfícies planas 135	0,8	4,0	54,3	8,7
Superfícies planas 136	0,9	6,0	65,9	19,1
Superfícies planas 137	0,9	25,1	279,5	14,2
Superfícies planas 138	0,9	18,9	195,0	18,7
Superfícies planas 139	0,9	66,9	745,6	53,5
Superfícies planas 140	0,9	4,5	56,8	14,9
Superfícies planas 141	0,9	95,8	4070,1	66,7
Superfícies planas 142	0,9	10,0	383,0	6,9

410/427

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Exemplo n°	JAK1-JH2JH1 ICso (nM)	JAK2-JH1JH2 ICso (nM)	JAK3-JH1JH2 ICso (nM)	Tyk2-JH1JH2 ICso (nM)
Superfícies planas 143	0,9	38,5	1271,5	117,2
Superfícies planas 144	1,0	43,1	376,1	16,2
Superfícies planas 145	1,1	9,5	175,2	19,4
Superfícies planas 146	1,1	18,0	319,0	11,3
Superfícies planas 147	1,1	314,6	1974,2	87,9
Superfícies planas 148	1,1	50,4	767,0	36,2
Superfícies planas 149	1,1	54,4	925,6	13,9
Superfícies planas 150	1,2	10,0	110,0	34,0
Superfícies planas 151	1,4	10,6	103,3	37,1
Superfícies planas 152	2,8	21,2	803,3	53,5
Superfícies planas 153	3,7	43,1	512,5	42,7
Superfícies planas 154	1,2	65,4	407,7	16,1
Superfícies planas 155	1,3	48,5	367,5	20,1
Superfícies planas 156	1,3	33,6	1324,6	2,9
Superfícies planas 157	1,4	74,9	1109,9	39,5
Superfícies planas 158	1,4	77,9	630,5	59,5
Superfícies planas 159	1,6	57,0	1230,0	19,0
Superfícies planas 160	1,5	87,1	1078,2	52,4

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Petição 870190071581, de 26/07/2019, pág. 425/522

Exemplo n°	JAK1-JH2JH1 ICso (nM)	JAK2-JH1JH2 ICso (nM)	JAK3-JH1JH2 ICso (nM)	Tyk2-JH1JH2 ICso (nM)
Superfícies planas 161	1,6	20,0	260,0	20,0
Superfícies planas 162	1,6	113,0	2265,2	81,7
Superfícies planas 163	3,2	21,2	864,0	60,8
Superfícies planas 164	1,6	125,0	2148,8	174,3
Superfícies planas 165	1,7	121,5	2703,3	30,5
Superfícies planas 166	1,8	17,0	143,6	37,3
Superfícies planas 167	1,9	20,8	468,5	25,5
Superfícies planas 168	2,0	34,2	1570,0	30,7
Superfícies planas 169	2,0	30,7	5640,3	104,5
Superfícies planas 170	1,5	80,9	>12500,0	26,4
Superfícies planas 171	2,0	33,9	210,9	18,8
Superfícies planas 172	2,1	75,2	3059,9	53,5
Superfícies planas 173	1,3	28,0	731,5	55,9
Superfícies planas 174	2,2	57,2	604,2	55,2
Superfícies planas 175	2,5	27,8	839,1	49,5
Superfícies planas 176	2,6	156,9	3252,4	127,4
Superfícies planas 177	2,7	160,8	2373,6	101,8
Superfícies planas 178	3,1	60,0	1312,8	42,2

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Petição 870190071581, de 26/07/2019, pág. 426/522

Exemplo n°	JAK1-JH2JH1 ICso (nM)	JAK2-JH1JH2 ICso (nM)	JAK3-JH1JH2 ICso (nM)	Tyk2-JH1JH2 ICso (nM)
Superfícies planas 179	1,4	20,9	640,9	30,0
Superfícies planas 180	3,4	149,3	2294,0	129,4
Superfícies planas 181	5,4	330,8	6300,9	159,1
Superfícies planas 182	2,8	24,3	275,5	52,5
Superfícies planas 183	4,3	52,9	644,6	118,3
Superfícies planas 184	25,5	229,6	1229,7	318,6
Superfícies planas 185	2,1	19,8	149,5	36,4
Superfícies planas 186	3,7	82,2	4647,3	253,7
Superfícies planas 187	1,3	24,6	179,9	60,0
Superfícies planas 188	3,2	36,7	13,1	121,9
Superfícies planas 189	3,4	42,3	16,6	181,8
Superfícies planas 190	12,4	149,5	102,3	457,5
Superfícies planas 191	1,3	57,3	1336,9	20,6
Superfícies planas 192	1,0	69,0	1118,9	25,8
Superfícies planas 193	0,2	10,1	69,5	5,3
Superfícies planas 194	9,4	132,6	1462,2	72,5
Superfícies planas 195	3,3	33,7	293,6	11,0
Superfícies planas 196	3,4	41,4	659,5	41,8

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Petição 870190071581, de 26/07/2019, pág. 427/522

Exemplo n°	JAK1-JH2JH1 ICso (nM)	JAK2-JH1JH2 ICso (nM)	JAK3-JH1JH2 ICso (nM)	Tyk2-JH1JH2 ICso (nM)
Superfícies planas 197	< 4,0	15,5	132,0	6,2
Superfícies planas 198	<4,0	2,1	24,4	1,2
Superfícies planas 199	<4,0	3,6	109,0	7,9
Superfícies planas 200	<4,0	> 3,5	13,7	12,5
Superfícies planas 201	<4,0	1,9	47,5	1,1
Superfícies planas 202	5,0	50,9	1039,9	50,9
Superfícies planas 203	8,5	152,0	4675,2	41,5
Superfícies planas 204	6,7	13,1	427,0	10,7
Superfícies planas 205	5,3	487,3	438,8	605,9
Superfícies planas 206	5,6	210,0	881,0	158,0
Superfícies planas 207	6,8	197,8	374,9	523,5
Superfícies planas 208	7,6	442,0	536,0	714,0
Superfícies planas 209	18,9	520,0	603,9	651,0

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415/427

Ensaios celulares

Ensaio celular da IL-2 pSTAT5 (JAK1/JAK3) [0594] O ensaio AlphaLISA (com base na tecnologia Alpha da PerkinElmer) foi realizado primeiro plaqueando PBMCs recém-descongeladas (Biological Specialty Corporation) em placas de 384 poços a 30.000 células por 4 pL por cavidade em HBSS (solução salina balanceada de Hank) contendo 0,1% de BSA sem IgG (imunoglobulina G) e sem protease (albumina sérica bovina) (n° de catálogo da Jackson ImmunoResearch η²001-000-161). As células foram, então, tratadas com 2 pL/poço de compostos diluídos em DIVISO em concentrações semilogarítmicas tituladas, com uma concentração de teste mais alta de 10 pM e 0,5% de concentração final de DMSO, durante trinta minutos a 37°C. Em seguida, as células foram estimuladas com 2 pL/poço de IL-2 (R&D Systems, n° de catálogo 202-IL-050) a 5 ng/mL durante trinta minutos a 37°C. As reações celulares foram terminadas pela adição de 2 pL/poço de tampão de lise (PerkinElmer, n° de Catálogo ALSU-PST5-A10K) seguido por uma incubação de cinco minutos à temperatura ambiente. 5 pL/poço de mistura aceptora (PerkinElmer, n° de catálogo ALSU-PST5A10K) foram adicionados às células e incubadas no escuro durante uma hora à temperatura ambiente. Em seguida, 5 pL/poço de mistura doadora (PerkinElmer, n° de catálogo ALSU-PST5-A10K) foram adicionados às células e incubadas no escuro de um dia para o outro à temperatura ambiente. Por fim, as placas foram lidas em EnVision da Perkl·nElmer para detectar o sinal de fluorescência resolvido no tempo. A porcentagem de inibição de pSTAT5 dependente de IL-2 foi determinada nas concentrações de teste do composto; e para cada composto, uma curva de dose foi gerada e a ICso foi calculada. A IC50 do composto foi calculada por regressão não linear, análise de resposta de dose sigmoidal da curva de titulação de diluição semilogarítmica da concentração

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416/427 do composto vs. sinal alfa. O acrônimo Alpha significa ensaio homogêneo de proximidade luminescente amplificada; o sinal Alpha é um sinal luminescente/fluorescente.

Ensaio celular da IFNa pSTAT4 (JAK1/TYK2) [0595] O ensaio AlphaLISA (com base na tecnologia Alpha da PerkinElmer) foi realizado primeiro plaqueando PBMCs recém-descongeladas (Biological Specialty Corporation) em placas de 384 poços a 100.000 células por 6 pL por poço em DMEM (meio Eagle modificado da Dulbecco) contendo 10% de FBS (soro bovino fetal) e 1.000 U.I./mL de penicilina e 1.000 pg/mL de estreptomicina. As células foram, então, tratadas com 2 pL/poço de compostos diluídos em DMSO em concentrações semilogarítmicas tituladas, com uma concentração de teste mais alta de 10 pM e 0,5% de concentração final de DMSO, durante trinta minutos a 37°C. Em seguida, as células foram estimuladas com 2 pL/poço de IFNo (n° de catálogo da PBL Assay Science 11101-2) a 4 ng/mL durante trinta minutos a 37°C. As reações celulares foram terminadas pela adição de 2 pL/poço de tampão de lise (PerkinElmer, n° de Catálogo ALSU-PST4-A10K) seguido por uma incubação de cinco minutos à temperatura ambiente. 4 pL/poço de mistura aceptora (PerkinElmer, n° de catálogo ALSU-PST4-A10K) foram adicionados às células e incubadas no escuro durante uma hora à temperatura ambiente. Em seguida, 4 pL/poço de mistura doadora (PerkinElmer, n° de catálogo ALSU-PST4-A10K) foram adicionados às células e incubadas no escuro de um dia para o outro à temperatura ambiente. Por fim, as placas foram lidas em EnVision da PerkinElmer para detectar o sinal de fluorescência resolvido no tempo. A porcentagem de inibição de pSTAT4 dependente de IFNa foi determinada nas concentrações de teste do composto; e para cada composto, uma curva de dose foi gerada e a IC50 foi calculada. A IC50 do composto foi calculada por regressão não linear, análise

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417/427 de resposta de dose sigmoidal da curva de titulação de diluição semilogarítmica da concentração do composto vs. sinal alfa. O termo Alpha é definido na descrição do ensaio celular imediatamente anterior. Ensaio celular da GM-CSF pSTAT5 (JAK2/JAK2) [0596] O ensaio AlphaLISA (com base na tecnologia Alpha da PerkinElmer) foi realizado primeiro plaqueando PBMCs recém-descongeladas (Biological Specialty Corporation) em placas de 384 poços a 30.000 células por 4 pL por poço em HBSS contendo 0,1% de BSA sem IgG e sem protease (albumina sérica bovina) (Jackson ImmunoResearch Cat. η² 001-000-161). As células foram, então, tratadas com 2 pL/poço de compostos diluídos em DMSO em concentrações semilogarítmicas tituladas, com uma concentração de teste mais alta de 10 μΜ e 0,5% de concentração final de DMSO, durante trinta minutos a 37°C. Em seguida, as células foram estimuladas com 2 pL/poço de GM- CSF (R&D Systems, n° de catálogo 215-GM-050) a 11 pg/mL durante quinze minutos a 37°C. As reações celulares foram terminadas pela adição de 2 pL/poço de tampão de lise (PerkinElmer, n° de Catálogo ALSU-PST5A10K) seguido por uma incubação de cinco minutos à temperatura ambiente. 5 pL/poço de mistura aceptora (PerkinElmer, n° de catálogo ALSU-PST5-A10K) foram adicionados às células e incubadas no escuro durante uma hora à temperatura ambiente. Em seguida, 5 pL/poço de mistura doadora (PerkinElmer, n° de catálogo ALSU-PST5-A10K) foram adicionados às células e incubadas no escuro de um dia para o outro à temperatura ambiente. Por fim, as placas foram lidas em EnVIsion da PerkinElmer para detectar o sinal de fluorescência resolvido no tempo. A porcentagem de inibição de pSTAT5 dependente de GM-CSF foi determinada nas concentrações de teste do composto; e para cada composto, uma curva de dose foi gerada e a IC50 foi calculada. A IC50 do composto foi calculada por regressão não linear, análise de resposta de

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418/427 dose sigmoidal da curva de titulação de diluição semiiogarítmica da concentração do composto vs. sinal alfa. O termo Alpha é definido na descrição do ensaio celular da IL-2 pSTATõ (JAK1/JAK3) Os Exemplos 1 a 5, 10, 22, 34, 38, 55, 74 e 85 foram testados nesse ensaio celular e os resultados estão mostrados na Tabela 5.

Tabela 5. Dados do Ensaio de Base Celular

Composto de teste	IL-2 pSTAT5 (JAK1/JAK3) ICso (nM)	IFNa pSTAT4 (JAK1/TYK2) ICso (nM)	GM-CSF pSTAT5 (JAK2/JAK2) ICso (nM)
Superfícies planas 1	21,6	59,5	83,9
Superfícies planas 2	9,0	20,8	61,0
Superfícies planas 3	6,4	10,1	21,9
Superfícies planas 4	35,5	64,7	119,4
Superfícies planas 5	6,4	38,1	28,9
Superfícies planas 10	6,7	39,4	25,1
Superfícies planas 22	9,7	38,5	67,3
Superfícies planas 34	20,6	42,8	33,8
Superfícies planas 38	11,2	35,9	26,9
Superfícies planas 55	16,8	40,4	44,6
Superfícies planas 74	49,1	96,5	201,5
Superfícies planas 85	13,9	81,4	75,4

[0597] Os Exemplos 1 a 5,10, 22, 34, 38, 55, 74 e 85 foram testados em ensaios de solubilidade e permeabilidade. Os resultados do ensaio de solubilidade estão apresentados na Tabela 6, que é intitulada Dados de Ensaio de Solubilidade, e os resultados do ensaio de permeabilidade estão apresentados na Tabela 7, intitulada Dados de Permeabilidade de MDCK-MDR1. Estes ensaios de solubilidade e permeabilidade são descritos a seguir sob os títulos Ensaios de Solubilidade e Ensaios de Permeabilidade, respectivamente.

Ensaios de solubilidade [0598] As medições de solubilidade foram realizadas nos seguintes meios de solubilidade: Gástrico simulado (34,2 mM de cloreto de sódio e 100 mM de ácido clorídrico) ou fluidos intestinais simulados (estado de jejum, pH 6,5): 3 mM de taurocolato de sódio, 0,75 mM de lecitina,

28,4 mM de fosfato de sódio monobásico, 8,7 mM de hidróxido de sódio

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419/427 e 105,9 mM de cloreto de sódio). Os compostos de teste foram dissolvidos em DMSO a uma concentração de 10 mM. Os compostos de teste foram dispensados (20 pL) em piacas Nunc de 1 mL com 96 poços profundos PR, e o DMSO foi evaporado soprando nitrogênio de um TurboVap 96 durante 6 horas ou até produzir um resíduo seco. Em seguida, 400 pL de meio de soiubilidade foram adicionados ao poço contendo o sólido seco. Uma tampa de poço pré-fendida foi firmemente colocada sobre o bloco da placa do poço, e as amostras foram vigorosamente agitadas por 2 a 5 dias à temperatura ambiente. Após o período de incubação, as amostras foram filtradas através de uma placa de filtro AcroPrep de 96 poços de 1 mL em uma nova placa de poços profundos de 96 poços de 2 mL, e os sobrenadantes foram quantificados por UVHPLC usando uma calibraçâo de 3 pontos na faixa de 0,004 a 0,55 mM. A soiubilidade para cada composto foi calculada a partir da seguinte equação:

Área de pico da amestra

Soiubilidade »

Fator de resposta médio calculado a partir de 3 padrões [0599] Os valores de soiubilidade estavam na faixa de 4 a 400 pM. Os valores fora dessa faixa foram relatados como < 4 μΜ ou > 400 pM. As solubilidades são relatadas desde que o composto em estudo tenha permanecido suficientemente estável para completar a determinação de soiubilidade correspondente.

Tabela 6. Dados do ensaio de soiubilidade

Composto de teste	Soiubilidade em SGF (pm)	Soiubilidade em SIF (pm)
A	> 400	> 400
B	> 400	75
C	> 400	> 400
Superfícies planas 1	> 400	387
Superfícies planas 2	> 400	> 400
Superfícies planas 3	> 400	> 400
Superfícies planas 4	> 400	> 400
Superfícies planas 5	> 400	198
Superfícies planas 10	> 400	> 400

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420/427

Composto de teste	Solubilidade em SGF (pm)	Solubilidade em SI F (pm)
Superfícies planas 22	> 400	81
Superfícies planas 34	> 400	> 400
Superfícies planas 38	> 400	> 400
Superfícies planas 55	> 400	359
Superfícies planas 74	> 400	> 400
Superfícies planas 85	> 400	> 400

Testes de permeabilidade [0600] As medições de permeabilidade foram realizadas de acordo com o protocolo da Cyprotex usando a linhagem de células MDCKMDR1 obtida junto à NIH (Rockville, MD, EUA). As células entre os números de passagem 6 a 30 foram semeadas em uma placa Miltiscreen™ (Míllipore) a uma densidade celular de 3,4 x 10⁵ células/cm² e foram cultivadas durante três dias antes dos estudos de permeabilidade terem sido realizados. As células neste ensaio formam uma folha coesiva de uma camada de células única que contém a área superficial da placa de cultura, também conhecida como uma monocamada confluente, e no dia quatro, o composto de teste foi adicionado ao lado apical da membrana e o transporte do composto através da monocamada foi monitorado ao longo de um período de tempo de 60 minutos.

[0601 ] De uma maneira simples e básica de introduzir os termos A e B que são frequentemente usados nesses ensaios, o lado ou o compartimento (A) de uma entidade é o lado de tal entidade que é exposto ao ambiente do lúmen ou exterior, ao passo que o lado ou compartimento basolateral (B) é o lado ou compartimento de tal entidade que é exposto ao ambiente tipicamente interno, abrangendo o lado oposto. Por exemplo, quando tal entidade é, ilustrativamente, uma célula epitelial intestinal, o lado apical de tal célula intestinal seria o lado da célula exposto ao lúmen intestinal, enquanto que o lado basolateral seria o lado que é exposto ao sangue.

[0602] Os compostos de teste foram dissolvidos em DMSO a uma concentração de 10 mM. As soluções de dosagem foram preparadas

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421/427 diluindo-se o composto de teste com tampão de ensaio (solução salina balanceada de Hanks), pH 7,4, a uma concentração final de 5 μΜ. Para avaliação da permeabilidade apical a basolateral (A-B), o tampão foi removido do compartimento apical e substituído pela solução dosadora de composto de teste com ou sem o inibidor da glicoproteína de permeabilidade (PgP, P-gP, Pgp ou P-gp) elacridar (2 μΜ). Para avaliar a permeabilidade basolateral a apical (B-A), o tampão foi removido da placa complementar e substituído pela solução dosadora do composto de teste. As incubações foram realizadas em duplicata a 37°C em uma atmosfera de CO2 a 5% com umidade relativa de 95%. Cada ensaio incluiu os marcadores de referência propranolol (alta permeabilidade) e prazosina (substrato de PgP). Após a incubação durante 60 minutos, amostras apical e basolateral foram diluídas e os compostos de teste foram quantificados por LC/EM/EM usando uma calibração de 8 pontos na faixa de 0,0039 a 3 μΜ com diluição adequada das amostras (fator de diluição do receptor = 1; doador e fator de diluição Co = 10). O coeficiente de permeabilidade (P_app) para cada composto foi calculado a partir da seguinte equação: P_app (dQ/dt)/(Co^xS), onde dQ/dt é a taxa de permeação do fármaco através das células, Co é a concentração do compartimento doador no tempo zero e S é a área da monocamada celular.

[0603] A porcentagem de recuperação foi medida para todas as condições de incubação. Essas medições não revelaram ligação de placa/composto ou acúmulo de composto inaceitável na monocamada celular.

[0604] A segunda e a terceira colunas na Tabela 7 mostram os valores de Pa_PP(A-B) para 0 transporte de composto apical para basolateral sem (segunda coluna) e com um inibidor da P-gp (terceira coluna, referido como P^e _apP(A-B)), que era 0 elacridar. O P_3PP(a-b) fornece uma indicação da extensão de permeação através das células neste ensaio, que é contemplada para modelar 0 transporte transcelular através das células

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422/427 que expressam Pgp, como as células do trato gastrintestinal que expressam Pgp. Os valores de P^eapP(A-B) (PaPP(A-B) na presença do inibidor da P-gp) dados na coluna 3 são determinados para confirmar a função da P-gp no efluxo de composto. A quarta coluna na Tabela 7 mostra os valores de PapP(B-A) para o transporte do composto da região basolateral para a apical. As razões de efluxo do composto de teste são dadas na quinta coluna da Tabela 7, como PapP(B-A)/PapP(A-B), usando os valores do coeficiente de permeabilidade correspondentes da quarta e da segunda colunas na mesma tabela. As razões de efluxo (quinta coluna, Tabela 7) são consistentemente maiores do que 2 para os compostos (A) a (C) e também para os compostos dos Ex. 1 a 5, 10, 22, 34, 38, 55, 74 e 85, o que indica que o efluxo composto ocorre para todos esses compostos. [0605] Os valores de PapP(A-B) na coluna 2 são geralmente baixos e comparáveis para os compostos de referência (A) a (C) e também para os compostos dos Ex. 1 a 5, 10, 22, 34, 38, 55, 74 e 85. Esses baixos valores indicam baixa permeabilidade para todos esses compostos, o que se deve aos efeitos da P-gp, uma vez que todos esses compostos são substratos da P-gp, conforme indicado pelos valores apresentados na coluna 5, sendo todos maiores do que 2. Para ser caracterizado como tendo baixa permeabilidade, os valores dados nas terceira e quarta colunas para P^eapP(A-B) e Pa_PP(B-A), respectivamente, devem ser baixos. Entretanto, esses dados mostram que os valores de P_apP(B-A) para os compostos (A) a (C) são maiores do que os valores correspondentes dos compostos dos Ex. 1 a 5, 10, 22, 34, 38, 55, 74 e 85.

[0606] A integridade de cada monocamada foi monitorada examinando-se a permeação do amarelo lúcifer por análise fiuorimétrica. Este exame revelou que as células nesse ensaio mantiveram uma monocamada confluente satisfatória.

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Tabela 7. Dados de permeabilidade de MDCK-MDR1

Composto de teste**	Papp(A-B) de MDCK-MDR1 (10’⁶ cm/seg) @ 5 (μΜ)	P^eapp(A-B) de MDCK-MDR1 (10'⁶ cm/seg) @ 5 (μΜ)	Papp(B-A) de MDCK-MDR1 (10‘⁶ cm/seg) @ 5 (μΜ)	P app(B-A)/P app(A-B)
A	1,3	22	55,3	43
B	0,4	1,7	23,5	59
C	0,5	2,5	23,1	46
Superfícies planas 1	< 0,5, 0,4	< 0,5, 1,1	0,9 ± 1,1	> 1,9, 3,3
Superfícies planas 2*	1,1	1,6	4,8	4,4
Superfícies planas 3	< 0,4, < 0,5	2,3 ± 1,6	17 ± 16	> 41, > 33
Superfícies planas 4	0,1	0,5	1,3	8,7
Superfícies planas 5	< 0,4, < 0,5	0,7, 0,5	1,8, 2,1	> 4,8, > 4,5
Superfícies planas 10	< 0,3, < 0,3	0,9 ± 1,1	2,5, 2,6	> 8,4, > 8,7
Superfícies planas 22	< 0,4	1,2	3,6	> 9
Superfícies planas 34	o,1	0,5	1,7	11,5
Superfícies planas 38	< 0,4	0,6	1,8	> 4,2
Superfícies planas 55	< 0,4	1,1	7,1	> 16,9
Superfícies planas 74	< 0,4	0,8	1,1	> 2,9
Superfícies planas 85	< 0,5	0,6	1,1	> 2,2

423/427 * A concentração inicial foi medida como sendo > 7 μΜ para as condições de A para B, de A para B (com elacridar) e de B para A.

” Exceto onde indicado em contrário, os compostos (A) a (C) e os Ex. 1, 5, 10, 22, 34, 38, 55, 74 e 85 foram testados a uma concentração de 5 pm. para os dados mostrados nas células com dois pontos de dados, os compostos foram testados duas vezes.

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424/427

Estudos in vivo

Dosagem oral - Protocolo 1 [0607] Três camundongos C57BL/6 fêmeas não em jejum receberam, por via oral, o composto de teste a uma dose de 25 mg/kg p.o. como uma solução em 20% de hidroxipropil-beta-ciclodextrina (HPpCD) em um volume de dose de 5 mL/kg. Amostras de sangue foram coletadas a 0,5, 2 e 4 h após a dose por meio de sangramento retro-orbital ou venipuntura da veia metatarsal dorsal. Amostras de sangue foram coletadas em tubos contendo anticoagulante (heparina Na) e colocadas em gelo triturado. A fração de plasma foi separada por centrlfugação e congelada a ±20°C durante até 4 h e ±80°C após 4 h, a menos que tenha sido analisada logo após a coleta da amostra. As amostras de cólon foram coletadas em 4 h após a dose. A partir do início do ceco, uma amostra de 4 a 6 cm do cólon foi dissecada, aberta por corte no eixo longitudinal, e o conteúdo sólido foi removido por lavagem com 2 mL de solução salina. O cólon foi adicionalmente lavado colocando-o em 5 mL de solução salina e agitado por 5 segundos. A amostra de cólon foi, então, seca cuidadosamente, pesada e homogeneizada como 1 parte de tecido (g) para 4 partes de água grau HPLC (mL). As concentrações do composto no plasma e no homogeneizado de cólon foram determinadas usando um método qualificado de espectrometria de massa quadrupolar acoplado com a cromatografia líquida (LC-EM/EM). Este protocolo foi usado para avaliar os seguintes compostos de teste: Compostos (B) e (C) e exemplos 10 e 74.

Protocolo de dosagem oral 2 [0608] Três camundongos C57BL/6 fêmeas não em jejum receberam, por via oral, o composto de teste a uma dose de 25 mg/kg p.o. como uma solução em 20% de HPpCD em um volume de dose de 5 mL/kg. Amostras de sangue foram coletadas a 0,5, 2 e 4 h após a dose por meio de sangramento retro-orbital ou pela veia metatarsal dorsal.

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425/427

Amostras de sangue foram coletadas em tubos contendo anticoagulante (heparina Na) e colocadas em gelo triturado. A fração de plasma foi separada por centrifugação e congelada a ±20°C durante até 4 h e ±80°C após 4 h, a menos que tenha sido analisada logo após a coleta da amostra. As amostras de cólon foram coletadas em 4 h após a dose. A partir de 2 cm abaixo do ceco, uma amostra de 4 cm do cólon foi dissecada, aberta por corte no eixo longitudinal, e o conteúdo sólido foi removido por lavagem com 2 mL de solução salina. O cólon foi adicionalmente lavado colocando-o em 5 mL de solução salina e agitado por 5 segundos. A amostra de cólon foi, então, seca cuidadosamente, pesada e homogeneizada como 1 parte de tecido (g) para 4 partes de água grau HPLC (mL). As concentrações do composto no plasma e no homogeneizado de cólon foram determinadas usando um método qualificado de espectrometria de massa quadrupolar acoplado com a cromatografia líquida (LC-EM/EM). Este protocolo foi usado para avaliar os seguintes compostos de teste: Composto (A) e Exemplos 1 a 5, 22, 34, 38, 55 e 85.

Dosagem IC - Protocolo 3 [0609] Grupo de dose intracolôníca (IC): Após a anestesia com isoflurano por inalação, três camundongos C57BL/6 fêmeas não em jejum receberam o composto, por via intracolônica, através de uma pequena incisão na parede abdominal usando uma seringa e agulha a uma dose de 5 mg/kg como uma solução em HPpCD a 20% em um volume de dose de 1 mL/kg. Amostras de sangue foram coletadas a 0,5, 2 e 4 h após a dose por meio de sangramento retro-orbital. Amostras de sangue foram coletadas em tubos contendo anticoagulante (heparina Na) e colocadas em gelo triturado. A fração de plasma foi separada por centrifugação e congelada a ±20°C durante até 4 h e ±80°C após 4 h, a menos que tenha sido analisada logo após a coleta da amostra. As amostras de cólon foram coletadas em 4 h após a dose. A partir de 2 cm abaixo

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426/427 do ceco, uma amostra de 4 cm do cólon foi dissecada, aberta por corte no eixo longitudinal, e o conteúdo sólido foi removido por lavagem com 2 mL de solução salina. O cólon foi adicionalmente lavado colocando-o em 5 mL de solução salina e agitado por 5 segundos. A amostra de cólon foi, então, seca cuidadosamente, pesada e homogeneizada como 1 parte de tecido (g) para 4 partes de água grau HPLC (mL). As concentrações do composto no plasma e no homogeneizado de cólon foram determinadas usando um método qualificado de espectrometria de massa quadrupolar acoplado com a cromatografia líquida (LC-EM/EM). Este protocolo foi usado para avaliar a dosagem IC dos seguintes compostos de teste: Exemplos 1, 3 e 4.

[0610] Os compostos dos Ex. 1 a 5, 10, 22, 34, 38, 55, 74 e 85 são adicionalmente caracterizados pelas propriedades físico-químicas apresentadas na Tabela 8. Os valores de cLogP e de tPSA foram calculados usando o software ChemBioDraw Ultra 14,0, onde P é o coeficiente de partição de n-octanol-água. A área de superfície polar topológica (TPSA) é calculada como a soma superficial de todos os átomos polares, principalmente de oxigênio e nitrogênio, incluindo também seus hidrogênios ligados.

Tabela 8. Algumas propriedades físico-químicas dos compostos

Superfícies planas 1 a 5, 10, 22, 34, 38, 55, 74 e 85

Composto	cLog de P	tPSA	N° de doadores de ligação H	N° de aceptores de ligação H	N° de ligações rotativas
Superfícies planas 1	0,94	113,11	3	5	6
Superfícies planas 2	2,31	88,17	2	4	3
Superfícies planas 3	1,58	92,88	2	4	6
Superfícies planas 4	0,54	116,67	2	5	6

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Composto	cLog de P	tPSA	N° de doadores de ligação H	N° de aceptores de ligação H	N° de ligações rotativas
Superfícies planas 5	0,24	102,11	2	5	5
Superfícies planas 10	0,86	102,11	2	5	6
Superfícies planas 22	1,25	116,67	2	5	6
Superfícies planas 34	1,13	113,11	3	5	6
Superfícies planas 38	1,14	108,48	2	5	5
Superfícies planas 55	1,35	116,67	2	5	6
Superfícies planas 74	1,50	117,27	3	5	5
Superfícies planas 85	0,57	113,11	3	5	6

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Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por ser selecionado dentre
2-Ciano-N-((1 -((1 r;4r)-4-(cianometil)ciclo-hexil)-1 ,6-di-hldroimidazo[4,5d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metH)etanossulfonamida;

2-(1-((fr_;4r)-4-(Cianometil)ciclo~hexil)-1,6~dih!droimidazo[4,5-d]pirrolo [2,3-b]pirldin-2-il)-N-(pirimidin-4-ilmetil)acetamida;

2-(1-((>4/>4-(CianometH)cido-hexil)-1,6-di-hidroirnidazo[4,5-d]pirrolo [2₅3“b]pírldin“2“íl)“N-(3“hidróxí~2,2-dimetnpropíl)acetamída;

N-(('/r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-2-(1-(('/r,4r)-4-(clanometll)ciclo-hex!l)-1,6-di~hidroimidazo[4,5~d]p!rrolo[2,3~b]piridin~2~il)acetamida;

2(1”((lr_;4r)”4”(Cianometil)ciclOhexil)1,6-di-hidroimidazo[4,5d]pirrolo [2,3-b]pirldin-2-il)-N-(((1S,3R,5R,7S)-3-hldroxiadamantan-1-il)metil) acetamida;

N-(2-Ciano-2-metiipropil)2(1(('ír4r)4(cianometil)ciclOhexii)-1,6dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetamida;

N-(4-Cianobiciclo[2.2.1 ]heptan-1 -11)-2-(1 -((>4r)-4-(cianometil)ciclo~he~ xil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5d]pirroio[2,3b]piridin2il)acetamida;

2-(1-((fr.4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo [2,3-b]piridin-2-il)~N~((3-hidroxioxetan~3~il)metil)acetamida;

2-(( ír4r)-4(2-(2-(4-Morfoiinopiperidin-1 -ii)-2-oxoetii)imidazo[4,5-d] pirrolo[2,3-b]pindin-1(6H)-il)cido-hexil)acetonitrila;

2~(1~((fr,4r)~4~(C!anometil)cido-hex!l)~1,6-d!~hidroim!dazo[4,5~d]pirrolo [2,3-b]piridin-2-n)-N-((>4r)-4-(hidroximetil)ddo-hexil)acetamida;

2-(1-((fr.4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo [2,3b]piridin2il)-N-(2hidroxietil)acetamida;

N-((1-(('/r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6-di-hldroimidazo[4,5-d]pirrolo [2,3-b]piridin-2-il)metil)benzimidamida;

2-(1-(('/r,4r)-4-(Cianometil)ddOhexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pir rolo[2,3-b]plridln-2-il)-N-((1-hidroxidclobutil)metil)acetamida;

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2/6

2-(1-((7r,4/)-4-(Cianometil)cido-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo [2,3-b]pindin-2-il)”N-(pirazin-2-ilmeth)acetamida;

Ν-(( 1 H~dm idazok2~H) metH)~2~( 1 -((1r, 4r)-4-(danometh)ddo~hexil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)acetamida;

2-(1-((7r_;4r)“4“(CianometH)ddo-hexH)-1,6-άί-ή8άΓθίΓϊΉά3ζο[4,5-ά]ρίπΌΐο [2_!3~b]p!r!d!n~2~H)-N-((1R_!3R)-3-hidrox!ddobutn)acetam!da;

2“(1-((7Γ,4Γ)-4-(Οί3ηοΓΠ81!ΐ)αοΙο-ή6χίΙ)“1,6άί“ή!άΓθίΓηίά3ζο[4,5“ά]ρ!ΓΓθΙο [2,3-b]pirid8n-2-H)-N-(1-meth-1H-pirazol-4-H)acetamida;

2-(1-((fr_;4r)-4-(Cianometh)ddo-hexh)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo [2_!3-b]p!rídin-2-h)“N“((1S_l4S)4hidroxicidOhexH)acetamída;

2~(1~((7r,4r)~4~(C!anometh)cido-hex!l)~1,6dl·hidroim!dazo[4_!5~d]p!rrolo [2,3-b]piridin-2-h)-N-((1s,3r,5R,7S)3-hidroxiadamantan-1-il)acetamida;

N“(4(Cianometil)biddo[2.2.1]heptan-1-h)“2“(1-((7r.4r)-4-(danometh) ddOhexii)~1_!6~dl·hidroimidazo[4_!5-d]pirrolo[2_!3-b]pirid!n-2-!l)acetam!da;

2-(1-((fr_;4r)-4-(Cianometh)ddo-hexh)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo [2,3-^ρ!Γίάίη-2-Π)“Ν“(3-ΝόΓόχΗ3^6ίΠόυ1ίΙ)3θβ13ηΊίά3;

2~(1~((7r,4r)~4~(C!anometh)cido-hex!l)~1,6dl·hidroim!dazo[4_!5~d]p!rrolo [2,3b]piridin2h)N-(1isobuthpipendin-4-h)acetamida;

2“(1((fr.4r)4(Cianometíl)ddO”hexh)“1,6-di“hidroimidazo[4,5“d]pírrolo [2,3-ό]ρίπά!η-2-!ΐ)~Ν~(1Η~ρίΓ3ζοΙ-4-!ΐ)3θθ18ΠΊ!ά3;

2(1”((fr_;4r)”4”(Cianometh)ddOhexh)1,6-di-hidroimidazo[4,5d]pirrolo [2,3~b]piridin~2~íl)“N“(4~(hídroximetil)benzil)acetamída;

2~((7/;4r)4~(2~(2-(4-(hidroximeth)p!peridin-1-h)~2~oxoeth)im!dazo[4,5 d]pírrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)-H)ciclo--hexH)acetonítrna;

2-(1-(( 7r.4r)4(Cianometíl)ciclO”hexh)“1,6-di“hidroimidazo[4,5“d]pírrolo [2,3-ό]ρίπάίη-2-Π)Ν-(1Η-ρίΓ3ζοβ3-Π)3θΘΐ3ηΊίά3;

2-(1-(( 7r_Λ4r)“4“(C!anometh)cidO“hexh)-1,6“dl·hidroim!dazo[4_!5-d]pirrolo [2,3-b]piridin-2-íl)-N-((1-hídroxicictopropn)metíl)acetamida;

2-(( 7ζ4Γ)-4-(2~(2-(4-(2-ΝόΓθΧ!ρΓορ3η-2-Π)ρίρβΓΐόίη-1 -il)-2-oxoetil) iml· dazo[4,5-d]pirroto[2,3-b]pir!din-1(6H)-h)ádo-hexh)acetonitrila;

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3/6

2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo [2,3-b]piridin-2-il)-N-(4-( 1,1,1 ,3,3_i3-hexafluoro-2-hidrOxipropan-2“il) fenil)acetamida;

Ν-((1-((>4Γ)-4-(Οί3ηοηΊβίίΙ)άοΙο-ΗθχίΙ)-1,6-άί-ΝάΓθ!ΓΤΉά8ζο[4,5-ά]ρίπΌΐο [2,3-b]piridin-2-il)metil)-3-hidróxi-3-metilbutanamida;

2-(1-((>4r)-4-(Cianometil)ciclo~hexil)-1,6~di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo [2,3-b]piridin-2-il)-N-(2-rnetoxietil)acetamida;

2”(1-((7r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)”8”fluoro-1,6-di-hidroimidazo[4,5d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(2-hidróxi-2-rnetilpropil)acetamida;

2- ((>4/>4-(2-(1-(Metilsulfonil)azetidin-3-il)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b] piridin-1(6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila;

3- Ciano-N-((1-((>4r)-4-(cianometH)ciclo-hexH)-1,6-di-hidroimidazo[4,5d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metil)propanamida;

3-(3-(1-(( 1 r,4r)-4-(CianometH)ciclo-hexH)~1,6-di-hidroimidazo[4,5-d] pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)azetidin-1 -il)-3-oxopropanonitrila:

2-(( fλ;-4γ)“4“(2·-(1 ”(2“hídróxí“2“metHpropn)p8perídin“4“H)ímidazo[4,5“d] pirrolo[2,3-b]piridin-1 (6H)~ii)ddo~hexil)acetonitrila;

2-(8-cloro-1-((1r_;4r)-4-(danometil)cido-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d] pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(2-hidróxi”2-metilpropil)acetamida;

2~(8~bromo-1-((>4r)-4-(cianometil)cido-hexil)-1,6-di~hidroimidazo[4_!5~ d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(2-hidróxi-2-metiipropil)acetamida;

2-(1-((fr.4r)-4-(Cianometii)ciclo-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo [2,3-b]piridin-2-H)~N~metHacetamida; e

2-(1-((>_Λ4Γ)-4-(θ!3ηοΓηΘίϋ)άοΙο-ήβχ!ΐ)-1,6-ά!-ήίάΓθΐΓΠ!ά8ζο[4_!5-ά]ρίΓroio[2,3-b]piridin-2-il)-N-(4-cianofenil)acetamida.

2. Composto, caracterizado pelo fato de ser selecionado de 2-Οί3ηο-Ν-((1-((ίΓ,4Γ)-4-(θί3ηοΓηβίΠ)άοΙο-Η8χΠ)-1,6-άί-ΝάΓθ!Γηΐά8ζο[4,5d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metii)etanossulfonamida;

2-(1-((1r,4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo [2,3-b]piridin-2-il)-N-(pirimidin-4-ilmetH)acetarnida;

Petição 870190055162, de 14/06/2019, pág. 27/563
4/6

2-(1~((7r_r4r)~4~(Cianometii)cício-hexii)-1,6-di~hidroímidazo[4_J5-d]pirrolo [2,3-b]pindín-2-il)”N-(3-h!dróxi-2,2-dimetilpropil)acetamida;

N-(('/c4r)-4-(Cianometil)ddo-hexil)~2-(1-(('/c4r)-4-(danometO)ddo-he~ xiO-IO-di-hidroimidazo^^-djpirrolo^^-bjpiridin^-iOacetamida; 2”(1-((7/;4r)-4-(Cianometil)ddo-hexil)”1_!6-di-hidroimidazo[4_!5”d] pirrolo[2,3-b]pindin~2~H)-N--(((1S,3R_!5R,7S)-3-hidroxiadamantan-1-H)metO)acetamida;

N-(2C!anO2metilpropn)2(1”((fr_;4r)”4”(cianometíl)cidOhexil)-1,6-di hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-H)acetamida;

N“(4-Cianobiddo[2.2.1 ]heptan-1 -0)-2-(1 -((1 r_;4r)~4~(cianometH)ddo-hex!l)-1_!6-d!~hidroim!dazo[4_!5~d]p!rrolo[2_!3~b]pir!d!n~2~!l)acetam!da; 2-(1-((lr_;4r)-4-(Cianomet0)cido-hex0)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-0)-N-((3-hídroxioxetan-3-n)metH)acetamida; 2~((7r_J4r)-4~(2~(2-(4-Morfolinop!perid!n-1-il)~2~oxoetil)im!dazo[4_!5-d]pir~ roto[2,3-b]pir!din-1(6H)-!l)cido-hexü)acetonitr0a;

2-(1-((ίΓ,4Γ)-4-(Οί3ηοΓΠ81!ΐ)αοΙθή6χίΙ)-1,6-άί-ή!άΓθίΓηίά3ζο[4,5-ά]ρ!ΓΓθΙο [2_!3-b]pirid!n-2-0)~N~((fr,4r)~4~(hidroximetil)c!do-hexil)acetam!da;

2-(1-((lr_;4r)-4-(Cianomet0)ddo-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo [2,3-b]piridin-2-íl)-N-(2-hídroxietH)acetamída;

N~((1-((/ζ4r)-4-(Cianometil)ddo-hexil)-1_!6~dl·h!dro!midazo[4,5-d]pirrolo [2,3-b]pirid!n-2-0)metil)benzimidamida;

2-(1-(0.4r)-4-(Cianometíl)ddO”hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pírrolo [2,3-b]pirid!n-2-0)~N~((1-hidroxiddobutil)metil)acetamida;

2-(1-((fr_Λ4r)-4-(C!anomet0)cido-hex0)1,6-dl·hidroim!dazo[4_!5d]pirrolo [2,3-b]piridin-2-íl)-N-(pírazin-2-nmetH)acetamida;

Ν-((1Η-!Γηΐά3ζοΙ-2-ϋ)Γηβ1ϋ)-2-(1-((1Γ,4Γ)-4-(α3ηοηβΐ0)αοΙο-ήΒχ0)-1,6-άΐhidroimidazo[4,5-d]p!rrolo[2,3b]p!rid!n-2-il)acetam!da;

2-(1-(( fr.4r)-4-(Cianometíl)ciclO”hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pírrolo [2,3-b]piridin-2-ü)-N-((1R,3R)-3-hídroxicidobutil)acetamida;

2-(1-(( lr_Λ4r)-4-(C!anomet0)cido-hex0)1,6-dl·hidroim!dazo[4_!5d]pirrolo

Petição 870190055162, de 14/06/2019, pág. 28/563
5/6 [2,3-b]pÍridín-2-ü)-N~(1-metil-1H-pirazGl~4~il)acetamida; 2”(1-((7/;4r)-4-(Cianometil)ddo-hexil)-1_!6“di-hidroimidazo[4,5”d]pirrolo [2,3~b]piridin~2~il)-N-((1S,4S)~4~hidroxiddo-hexil)acetamida;

2--(1 -((I r_?^r)4(CianometH)cíc^o-hexH)--1,6-di“hjdroímidazo[4₅5--d]pirro^o [2,3“b]píridin“2“H)-N--((1s₎3r,5F<7S)-3-hidroxiadamantan-1--H)acetamida;

N-(4-(Cianometil)biddo[2.2.1]heptan~1~il)-2-(1-((fr;4r)-4-(cianometil) cido-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirroloí2,3-b]piridin-2-4)acetamida;

2-(1-((7/;4/>4-(CianometH)ddo-hexil)-1_!6-di-hidroirnidazo[4,5-d]pirrolo [2,3-b]piridin-2-il)-N-(3-hidróxi-3-metilbutil)acetamida;

2“(1((fr,4r)4(CianometΠ)cido~hexil)“1,6~dl·h!droimidazo[4_i5“d]p!rrolo [2,3-b]piridin-2-H)~N~(1-isobutnpiperidin-4-il)acetamida;

2-(1-((1r_;4r)-4-(Cianometil)ddo-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirroio PO-bjpiridM-iQ-N-OH-pirazol^-iQacetamida;

2~(1~((>4r)~4~(Cianometn)ddo-hexil)~1,6-di~hidroimidazo[4,5~d]pirrolo [2,3-b]piridin-2-il)-N-(4-(hidroximetil)benzil)acetamida;

2-(('fr,4r)-4-(2-(2-(4-(hidroximetil)piperidin-1-4)-2-oxoetü)imidazo[4,5·· d]pirrolo[2,3~b]piiridiin~1 (6H)~il)ddo~hexil)acetonitrila;

2-(1-((1r_;4r)-4-(Cianometil)cido-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirroio [2,3”b]piridin-2”il)-N“(1H-pirazol”3”il)acetamida;

2~(1~((>4r)~4~(Cianometn)cido-hexil)~1,6-di~hidroimidazo[4,5~d]pirrolo [2,3-b]piridin-2-il)-N-((1-hidroxiddopropii)metil)acetamida;

2-(( 7r,4f)-4-(2-(2-(4-(2-hidroxipropan-2-il)piperidin-1 -il)-2-oxoetii) i m í~ dazo[4,5~d]pirroto[2,3~b]piridin~1(6H)~!l)ddo-hex!l)acetonitrila;

2~(1((fr_Λ4r)4(C!anometΠ)ddO“hex!l)~1,6“dl·hidroim!dazo[4_!5~d]pirrolo [2,3-b]piridin~2-íl)“N“(4-( 1,1,1,3,3,3“hexafluorO2hidroxípropan~2~íi) fenil)acetamida;

N-((1“((ír,4r)“4“(Cianometil)cido-hexil)“1,6dl·hidroimidazo[4_l5“d]pirrolo [2,3-b]piridin~2~íl)metn)-3-hidróxi3metHbutanamída;

2-(1-(( /r,4r)”4-(Cianometü)cido-hexiÍ)--1,6-di~hÍdroimidazoí4,5--d]pirrolo [2,3“b]piridin-2“H)-N~(2“metoxietn)acetamida;

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2-(1“((>4r)-4-(Cianometil)ciclo-hexil)-8-fluoro-1,6-di-hidroimidazo[4,5d]psrrolo[2,3-b]psridsn--2--n)“N“(2“hídróxk2--metnpropn)acetamída;

2- (( >4r)-4-(2-(1 “(Metilsulfonil)azetidin~3~H)smidazo[4,5“d]pirro9o[2,3~b] pindin-1 (6H)-il)ciclo-hexil)acetonitrila;

3”Ciano-N-((1-((-/r4r)-4-(cianometil)ddo-hexil)-1,6-di”hidroimidazo[4,5d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-H)metil)propanamida;

3- (3-(1-(( 1 r,4/)-4-(Cianometii)cicio-hexii)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d] pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)azetidin-1-il)-3-oxopropanonitrila;

2-(ΠΓ.4ή-4-(2-(1~(2~ήίόωχΗ2-πβ1ΗρΓορίΓ)ρίρβ^ίη-4-Η)ίΓηίό3ζο[4_:5-·ό] pirrolo [2,3-b]piridin-1 (6H)-il)ddo-hexil)acetonitrila;

2~(8~doro~1~((fr,4/')~4~(danometil)cido~hexil)-1_!6~dl·h!droimidazo[4_!5d]pirrolo[2,3-b]piridin-2-ii)-N-(2-hidróxi-2-metilpropii)acetamida;

2-(8-bromo-1-((fr_Λ4r)-4-(danometil)cíclo-hexil)-1_!6-dl·hidroímidazo[4_i5d]p!rrolo[2_!3~b]p!rid!n~2~il)-N-(2-hidróxl·2~metilpropil)acetamida;

2-(1-((lr,4r)-4-(Cianometil)ddo-hexil)-1,6-di-hidroimidazo[4,5-d]pirrolo [2,3-b]piridin-2-n)-N-metnacetamida;

2~(1~((fr,4r)~4~(C!anometil)cido-hex!l)~1,6-dl·hidroim!dazo[4_!5~d]pirrolo [2,3-b]piridin-2-il)-N-(4-cianofenii)acetamida; e cocristais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.