ES2962852T3 - Inhibidores de la autofagia de heteroarilaminopirimidina amida y métodos de uso de los mismos - Google Patents

Inhibidores de la autofagia de heteroarilaminopirimidina amida y métodos de uso de los mismos Download PDF

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Abstract

En el presente documento se describen compuestos que son inhibidores de la autofagia y su uso en el tratamiento de trastornos tales como cánceres. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidores de la autofagia de heteroarilaminopirimidina amida y métodos de uso de los mismos
Antecedentes
La autofagia (que literalmente significa "comerse a uno mismo") es un proceso que permite a las células reciclar orgánulos celulares, proteínas, lípidos almacenados, glucagón y otros materiales con el fin de generar nutrientes en períodos de estrés. Estos contenidos celulares se reciclan mediante vesículas llamadas autofagosomas. Los autofagosomas posteriormente se fusionan con lisosomas que degradan el contenido de los autofagosomas para reciclar los nutrientes a la célula. Las células tumorales son propensas a activar la autofagia, ya que estas células tienen una alta demanda metabólica, experimentan estrés celular y con frecuencia se encuentran en ambientes hipóxicos con flujo sanguíneo y suministro de nutrientes limitados. Por otra parte, se ha demostrado que la quimioterapia y las terapias dirigidas inducen la autofagia como un mecanismo de resistencia al tratamiento y se ha demostrado que la combinación de inhibición de la autofagia (por pérdida genética de mutaciones de función en los genes de la autofagia o por medios farmacológicos) con regímenes quimioterapéuticos suprime el crecimiento tumoral y desencadena la apoptosis de las células tumorales en mayor medida que la quimioterapia como agente individual.
Las proteínas Ras mutantes provocan aproximadamente el 30 por ciento de todos los cánceres humanos, incluyendo el 95 por ciento de los cánceres de páncreas y el 45 por ciento de los cánceres colorrectales, y el tratamiento de estos cánceres Ras mutantes es actualmente un área de gran necesidad médica no cubierta. Los cánceres Ras mutantes son altamente proliferativos y dependen de niveles basales de autofagia para sobrevivir, lo que sugiere que la inhibición de la autofagia en estos cánceres "adictos a la autofagia" es un enfoque terapéutico viable.
Actualmente, los inhibidores de la autofagia más ampliamente usados son la clorocina y la hidroxiclorocina, que son agentes antipalúdicos bien conocidos. Se pensaba que estos antipalúdicos bloqueaban la autofagia al quedar secuestrados en el compartimento lisosómico, elevando el pH de estos lisosomas y, por lo tanto, inactivando las proteasas que degradan y reciclan los nutrientes. Estos agentes antipalúdicos tienen múltiples mecanismos de acción más allá de la inhibición de los lisosomas y se sabe que inducen retinopatías en los pacientes. Por lo tanto, existe la necesidad de agentes más específicos que bloqueen selectivamente la autofagia y no presenten las toxicidades de estos agentes antipalúdicos. La quinasa ULK1 es la proteína iniciadora de la autofagia y es una serina/treonina quinasa. El complejo quinasa ULK1 se activa en respuesta al estrés celular incluyendo la privación de nutrientes y el agotamiento de energía. La privación de nutrientes activa la actividad de la quinasa ULK mediante la inhibición de mTORC1, y el agotamiento de energía activa la actividad de la quinasa ULK mediante la activación de la proteína quinasa a Mp K activada por AMP. De manera importante, los mutantes muertos de quinasa de la quinasa ULK bloquean el inicio de la autofagia canónica, lo que sugiere que los inhibidores de moléculas pequeñas de la actividad de la quinasa ULK podrían bloquear la autofagia.
Otros estudios mecanicistas han demostrado que la eliminación genética de ULK1 inhibe la autofagia en las células cancerosas, aliviando la rotación de FOX3A y la regulación positiva de la proteína proapoptótica PUMA. Además de la activación clásica de la autofagia canónica, se ha demostrado que la actividad quinasa ULK1 es necesaria para la mitofagia (autofagia de mitocondrias dañadas) mediada por Bcl-2-L-13. También se ha demostrado que las quinasas ULK1 y ULK2 reconfiguran el metabolismo de la glucosa en las células cancerosas. Los inhibidores de ULK también pueden resultar útiles para bloquear estas actividades protumorales no canónicas de ULK.
La autofagia también está regulada positivamente en las células hospedadoras y los tejidos del cáncer. Se demostró que la autofagia en células estrelladas del tejido pancreático apoya el crecimiento tumoral. Se demostró que las células estrelladas del páncreas apoyan el metabolismo del tumor del cáncer de páncreas mediante la secreción autofágica de alanina. Se demostró que la inhibición de la autofagia del tejido hospedador conduce a una disminución de la arginina circulante (un aminoácido necesario para el metabolismo y el crecimiento del tumor) a través de aumentos de la secreción de arginasa mediados por el hígado. También se demostró que la activación de la quinasa ULK1 inactiva la ruta STING en las células inmunitarias a través de la fosforilación inhibidora de STING, mediando un mecanismo de retroalimentación negativa para limitar una respuesta de células inmunitarias innatas mediada por interferones. Por lo tanto, no sólo se activa la autofagia en las células tumorales (células cancerosas autónomas), sino también en otras células del microambiente del tumor o de los tejidos hospedadores (el cáncer se llama no autónomo) para apoyar la supervivencia y el crecimiento del tumor.
Los cánceres Ras mutantes son adictos a la autofagia. En el cáncer pancreático, Ras mutante señaliza predominantemente a través de la ruta MAPKAP. Ras mutante activa las quinasas RAF, que a su vez activan las quinasas MEK, que finalmente activan las quinasas ERK: Ras mutante ^ RAF ^ MEK ^ ERK. A pesar de la señalización de Ras mutante a través de la ruta MAPKAP, los inhibidores de esta ruta han proporcionado poco o ningún beneficio clínico en ensayos clínicos cuando se usan como agentes individuales. Recientemente se ha informado que la inhibición de la ruta MAPKAP induce la autofagia como un mecanismo compensatorio de supervivencia. Cuando los inhibidores de MEK se combinaron con el inhibidor de la autofagia hidroxiclorocina, hubo actividad sinérgica que condujo a la regresión de varios cánceres Ras mutantes o BRAF mutantes. De forma similar, cuando los inhibidores de e Rk se combinaron con el inhibidor de la autofagia hidroxiclorocina o clorocina, hubo actividad sinérgica que condujo a la inhibición de los cánceres pancreáticos Ras mutantes. Se ha demostrado que el agotamiento genético de las quinasas RAF (CRAF y BRAF) condujo a una actividad antitumoral sinérgica en líneas celulares de cáncer Ras mutantes cuando la autofagia también estaba genéticamente agotada. En composición, las publicaciones recientes destacan que la inhibición dual de la ruta MAPKAP y la ruta de autofagia en cánceres Ras mutantes es un régimen de tratamiento prometedor para pacientes con cánceres Ras mutantes. También se ha demostrado que otras terapias dirigidas y agentes quimioterápicos activan la autofagia tumoral como un mecanismo de resistencia; por lo tanto, existe una justificación para combinar dichas terapias dirigidas o agentes quimioterápicos con inhibidores de la autofagia.
Las mutaciones en el gen que codifica la quinasa LRRK2 son la causa de la enfermedad de Parkinson. Las mutaciones puntuales de LRRK2 se encuentran tanto en pacientes con enfermedad de Parkinson familiar (heredada) como en pacientes esporádicos. La mutación más común de LRRK2 en la enfermedad de Parkinson es LRRK2 G2019S. Estas mutaciones en LRRK2 son mutaciones de ganancia de función que provocan una sobreactivación de la señalización de LRRK2. La autofagia continua es un proceso que usan las células neuronales del cerebro para mantener la salud y la homeostasis. La autofagia es un proceso mediante el cual las células identifican, localizan y destruyen orgánulos envejecidos y elementos estructurales dentro de las células y particularmente en el caso de proteínas que se sabe que se agregan en las neuronas, la autofagia elimina dichos agregados de proteínas tóxicas para mantener la salud neuronal. La actividad de LRRK2 suprime la autofagia y el mutante de ganancia de función LRRK2 G2019S suprime aún más la autofagia y se ha relacionado con formas agresivas de la enfermedad de Parkinson.
La actividad aumentada de la quinasa LRRK2 también se ha relacionado con enfermedades inmunoinflamatorias incluyendo colitis y enfermedad de Crohn y enfermedad inflamatoria intestinal. En el tubo digestivo, LRRK2 está presente en las células presentadoras de antígenos incluyendo las células dendríticas. Se ha demostrado que la actividad de LRRK2 es importante en las respuestas inmunitarias innatas mediadas por Dectina-1, incluyendo una activación de la ruta NFkB y un aumento de la producción de TNF-alfa en células dendríticas de pacientes con enfermedad de Crohn.
Se buscan inhibidores de LRRK2 para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas incluyendo enfermedad de Parkinson y también se buscan para el tratamiento de enfermedades gastrointestinales incluyendo enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y enfermedad inflamatoria intestinal.
Existe la necesidad de nuevas terapias dirigidas que inhiban la autofagia y puedan usarse en combinación con inhibidores de la ruta MAPKAP, agentes quimioterápicos y/u otras terapias dirigidas.
Sumario
La invención se define por las reivindicaciones adjuntas. En el presente documento se describen compuestos que son inhibidores de la autofagia, composiciones farmacéuticas y su uso como agentes para el tratamiento de trastornos tales como cáncer, procesos para su preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen como principio activo. Dichas composiciones farmacéuticas pueden comprender el compuesto como el único agente activo o en combinación con otros agentes activos en presencia de un excipiente farmacéuticamente aceptable. En una realización, los compuestos descritos son inhibidores de la actividad de la cinasa ULK, que incluye la actividad de ULK1 y ULK2.
Los compuestos proporcionados en el presente documento se describen mediante la fórmula I
o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero, estereoisómero o tautómero de los mismos, en donde: A es heteroarilo de 5 miembros con al menos un nitrógeno en el anillo; W es CH o N; R1 se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-C5 y cicloalquilo C3-C5, en donde cada alquilo C1-C5 y cicloalquilo C3-C5 puede estar opcionalmente sustituido con una, dos o tres apariciones independientes de flúor; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en H, halógeno, ciano, alquilo C1-C5, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, alcoxi C1-C5 y alcoxi C1-C5-alquilo C1-C5, en donde cada alquilo C1-C5, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5y alcoxi C1-C5 puede estar opcionalmente sustituido con una, dos o tres apariciones independientes de flúor o ciano; R4 se selecciona entre el grupo que consiste en B, D, NR6R9, NR6-(C(R10)2)p-NR6R9, C(O)-NR6R9; C(O)-B; C(O)-D y CN; B se selecciona entre un heterociclilo unido a N que tiene al menos un nitrógeno y que tiene opcionalmente un nitrógeno u oxígeno adicional en el anillo y heteroarilo, en donde B puede estar opcionalmente sustituido en uno o más carbonos disponibles por R7 y puede estar opcionalmente sustituido en un nitrógeno disponible por R9; D se selecciona entre un heterociclilo unido a C que tiene al menos un nitrógeno y que tiene opcionalmente un nitrógeno u oxígeno adicional en el anillo y heteroarilo, en donde D puede estar opcionalmente sustituido en uno o más carbonos disponibles por R7 y puede estar opcionalmente sustituido en un nitrógeno disponible por R9; cada aparición de R5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6 y heterociclilo, en donde cada alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C6 puede estar opcionalmente sustituido con una o más apariciones independientes de flúor; cada aparición de R7 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, ciano y (C(R10)2)h-NR6R9, en donde cada alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C6 puede estar opcionalmente sustituido con una o más apariciones independientes de flúor, o dos R7 se unen junto con el átomo al cual están unidos para formar un oxo; cada aparición de R6 y R9 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C5-alquilo C2-C5, C(=O)R5, SO2R5 y heterociclilo unido a C que tiene al menos un nitrógeno y que tiene opcionalmente un nitrógeno u oxígeno adicional en el anillo y heteroarilo, en donde cada alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C6 puede estar opcionalmente sustituido con una o más apariciones independientes de flúor; cada aparición de R10 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C3 y cicloalquilo C3-C5, en donde cada alquilo C1-C3 y cicloalquilo C3-C5 puede estar opcionalmente sustituido con una o más apariciones independientes de flúor, o dos R10 se unen junto con el carbono al cual están unidos para formar un cicloalquilo C3-C5; Z se selecciona entre el grupo que consiste en un anillo de lactama de 4-10 miembros en donde el anillo de lactama está unido a través del átomo de nitrógeno, en donde un átomo del anillo de lactama puede ser opcionalmente oxígeno o NR6 cuando el anillo de lactama es un anillo de 6-10 miembros y un átomo de carbono disponible en el anillo de lactama de 4 miembros o una lactama de 6-10 miembros está opcionalmente sustituido con una o más apariciones independientes de R36; cada aparición de R36 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C6, en donde cada alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C6 puede estar opcionalmente sustituido con una o más apariciones independientes de flúor, o dos R36 se unen junto con el carbono al cual están unidos para formar un cicloalquilo C3-C6; L es -(C(R10)2)m-; h es 1, 2 o 3; m es 0, 1 ,2 o 3; n es 2, 3 o 4; y p es 2 o 3; con la condición de que: cuando m es 0, R4 está unido por C al anillo A, cuando m es 1, R4 está unido por C a L, y cuando m es 2 o 3, R4 está unido por N o unido por C a L.
Descripción detallada
A continuación se describirán más en particular las características y otros detalles de la divulgación. Determinados términos empleados en la memoria descriptiva, los ejemplos y las reivindicaciones adjuntas se recogen aquí. Estas definiciones se deben leer a la luz del resto de la divulgación y según las entiende un experto en la materia. A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que normalmente entiende un experto habitual en la materia.
Definiciones
El término "alquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un hidrocarburo saturado, lineal o ramificado. Algunos grupos alquilo a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, hidrocarburos lineales o ramificados de 1-6, 1- 4, 1-3 o 1-2 átomos de carbono, denominados en el presente documento alquilo C1-C6, alquilo C1-C4, alquilo C1-C3 y alquilo C1-C2, respectivamente. Algunos grupos alquilo a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-metil-1 -butilo, 3-metil-2-butilo, 2-metil-1-pentilo, 3-metil-1 -pentilo, 4-metil-1 -pentilo, 2-metil-2- pentilo, 3-metil-2-pentilo, 4-metil-2-pentilo, 2,2-dimetil-1 -butilo, 3,3-dimetil-1-butilo, 2-etil-1 -butilo, butilo, isobutilo, tbutilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, etc.
El término "alquenilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un hidrocarburo insaturado, lineal o ramificado, que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Los grupos alquenilo a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, un grupo lineal o ramificado de 2-6 o 3-4 átomos de carbono, denominado en el presente documento alquenilo C2-C6 y alquenilo C3-C4, respectivamente. Los grupos alquenilo a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, vinilo, alilo, butenilo, pentenilo, etc.
El término "alcoxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado unido a oxígeno (alquil-O-). Los grupos alcoxi a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, grupos alquilo de 1-6 o 2-6 átomos de carbono, denominados en el presente documento alcoxi C1-C6y alcoxi C2-C6, respectivamente. Los grupos alcoxi a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, isopropoxi, etc.
El término "alcoxialquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado unido a oxígeno, unido a un segundo grupo alquilo lineal o ramificado (alquil-O-alquil-). Los grupos alcoxialquilo a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, grupos alcoxialquilo en los que cada uno de los grupos alquilo contiene independientemente 1-6 átomos de carbono, denominados en el presente documento alcoxi Ci-C6-alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6-alquilo C2-C6. Los grupos alcoxialquilo a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, metoximetilo, 2-metoxietilo, 1-metoxietilo, 2-metoxipropilo, etoximetilo, 2-isopropoxietilo, etc.
El término "alquinilo", como se usa en el presente documento, se refiere a una cadena de hidrocarburo no saturada, lineal o ramificada, que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono. Los grupos alquinilo a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, grupos lineales o ramificados de 2-6 o 3-6 átomos de carbono, denominados en el presente documento alquinilo C2-C6 y alquinilo C3-C6, respectivamente. Los grupos alquinilo a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, metilpropinilo, etc.
El término "ciano", como se usa en el presente documento, se refiere al radical -CN.
Las expresiones "cicloalquilo" o un "grupo carbocíclico", como se usan en el presente documento, se refieren a un grupo hidrocarburo saturado o parcialmente insaturado de, por ejemplo, 3-6 o 4-6 carbonos, denominado en el presente documento cicloalquilo C3-C6 o cicloalquilo C4-C6, respectivamente. Los grupos cicloalquilo a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclobutilo o ciclopropilo.
El término "cicloalcoxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo cicloalquilo unido a oxígeno (cicloalquil-O-). Los grupos cicloalcoxi a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, grupos cicloalcoxi de 3-6 átomos de carbono, denominados en el presente documento grupos cicloalcoxi C3-6. Los grupos cicloalcoxi a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropoxi, ciclobutoxi, ciclopentoxi, ciclohexiloxi, etc.
Los términos "halo" o "halógeno", como se usan en el presente documento, se refieren a F, Cl, Br o I.
El término "heteroarilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un sistema anular monocíclico aromático, de 5 o 6 miembros, que contiene uno o más heteroátomos, por ejemplo de uno a tres heteroátomos, tales como nitrógeno, oxígeno y azufre. Cuando sea posible, dicho anillo heteroarilo puede estar unido al radical adyacente a través de carbono o nitrógeno. Los ejemplos de anillos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, furano, tiofeno, pirrol, tiazol, oxazol, isotiazol, isoxazol, imidazol, pirazol, triazol, piridina o pirimidina, etc.
Las expresiones "heterociclilo" o "grupo heterocíclico" están reconocidas en la materia y se refieren a estructuras anulares saturadas o parcialmente insaturadas, de 4-10 miembros, que incluyen anillos monocíclicos, puenteados o condensados, y cuyas estructuras anulares incluyen de uno a tres heteroátomos, tales como nitrógeno, oxígeno y azufre. Cuando sea posible, los anillos heterociclilo pueden estar unidos al radical adyacente mediante carbono o nitrógeno. Algunos ejemplos de grupos heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, oxetano, azetidina, tetrahidrofurano o dihidrofurano, etc.
Como se usa en el presente documento, el término "lactama" se refiere a amidas cíclicas de aminoácidos carboxílicos, que tienen una estructura 1-azacicloalcan-2-ona, o análogos que tienen insaturación o heteroátomos que reemplazan uno o más átomos de carbono del anillo. Una "alfa-lactama", se refiere a una lactama compuesta por un anillo de 3 miembros. Una "beta-lactama", se refiere a una lactama compuesta por un anillo de 4 miembros. Una "gammalactama", se refiere a una lactama compuesta por un anillo de 5 miembros. Una "delta-lactama", se refiere a una lactama compuesta por un anillo de 6 miembros. Una "épsilon-lactama", se refiere a una lactama compuesta por un anillo de 7 miembros.
El término "oxo", como se usa en el presente documento, se refiere al radical =O.
Una "combiterapia" es un tratamiento que incluye la administración de dos o más agentes terapéuticos, por ejemplo, un compuesto de fórmula I y un inhibidor de la ruta de MAPKAP, a un paciente que lo necesita.
"Enfermedad", "trastorno", y "afección" en el presente documento se usan de manera intercambiable.
"Individuo", "paciente", o "sujeto" se usan de manera intercambiable e incluyen cualquier animal, que incluye los mamíferos, preferentemente ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, ganado vacuno, ovejas, caballos o primates, y lo más preferentemente, seres humanos. Los compuestos descritos en el presente documento se pueden administrar a un mamífero, tal como un ser humano, pero también se pueden administrar a otros mamíferos tales como un animal que necesita tratamiento veterinario, por ejemplo, animales domésticos (por ejemplo, perros, gatos y similares), animales de granja (por ejemplo, vacas, ovejas, cerdos, caballos y similares) y animales de laboratorio (por ejemplo, ratas, ratones, cobayas y similares).
Un "inhibidor de la ruta de MAPKAP" es un inhibidor de la ruta de señalización de MAP. Los inhibidores de esta ruta incluyen inhibidores de Ras (por ejemplo, AMG-510 o MRTX 849), inhibidores de RAF (por ejemplo, dabrafenib, vemurafenib o LY3009120), inhibidores de MEK (por ejemplo, trametinib, binimetinib, selumetinib o cobimetinib) e inhibidores de ERK (por ejemplo, ulixertinib SCH772984 o LY3214996). Las expresiones "inhibidor de la ruta de MAPKAP" e "inhibidor de la cinasa MAPKAP" se usan de manera intercambiable en el presente documento.
"Farmacéutica o farmacológicamente aceptables" incluyen entidades moleculares y composiciones que no producen una reacción adversa, alérgica o de otro modo no deseada, cuando se administra a un animal o ser humano, según sea adecuado. Para su administración a seres humanos, las preparaciones deben cumplir los estándares de esterilidad, pirogenicidad y generales de seguridad y pureza requeridas por las normas de la FDA de la FDA.
La expresión "portador farmacéuticamente aceptable" o "excipiente farmacéuticamente aceptable", como se usa en el presente documento, se refiere a todos y cada uno de los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes isotónicos y retardantes de la absorción y similares, que son compatibles con la administración farmacéutica. El uso de dichos medios y agentes para sustancias farmacéuticamente activas se conoce bien en la materia. Las composiciones también pueden contener otros compuestos activos que proporcionan funciones terapéuticas complementarias, adicionales o mejoradas.
La expresión "composición farmacéutica", como se usa en el presente documento, se refiere a una composición que comprende al menos un compuesto según se ha divulgado en el presente documento formulado junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
La expresión "sal o sales farmacéuticamente aceptables", como se usa en el presente documento, se refiere a sales de grupos ácidos o básicos que pueden estar presentes en los compuestos usados en las composiciones. Los compuestos incluidos en las presentes composiciones que son de naturaleza básica son capaces de formar una gran diversidad de sales con diferentes ácidos orgánicos e inorgánicos. Los ácidos que se pueden usar para preparar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos básicos son los que forman sales de adición de ácido no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, que incluyen, pero no se limitan a, sales malato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato de ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato (es decir, 1,1'-metilen-6/'s-(2- hidroxi-3-naftoato)). Los compuestos incluidos en las presentes composiciones que son de naturaleza ácida son capaces de formar sales de bases con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Los ejemplos de dichas sales incluyen sales de metales alcalinos o alcalinotérreos, en particular sales de calcio, magnesio, sodio, litio, cinc, potasio y hierro. Los compuestos incluidos en las presentes composiciones que incluyen un resto básico o ácido también pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con diferentes aminoácidos. Los compuestos de la divulgación pueden contener grupos tanto ácidos como básicos; por ejemplo, un grupo amino y uno ácido carboxílico. En tal caso, el compuesto puede existir en forma de una sal de adición de ácido, un zwitterión o una sal básica.
Los compuestos de la divulgación pueden contener uno o más centros quirales y, por lo tanto, existir en forma de estereoisómeros. El término "estereoisómeros", cuando se usa en el presente documento, consiste en todos los enantiómeros o diastereómeros. Estos compuestos se pueden designar mediante los símbolos "(+)","(-)", "R" o "S", dependiendo de la configuración de los sustituyentes alrededor del átomo de carbono estereogénico, pero el experto habitual reconocerá que una estructura puede indicar de manera implícita un centro quiral. Los compuestos descritos actualmente incluyen los distintos estereoisómeros de estos compuestos y mezclas de los mismos. Las mezclas de enantiómeros o diastereómeros se puede designar "(±)" en la nomenclatura, pero el experto habitual reconocerá que una estructura puede indicar de manera implícita un centro quiral.
En la presente memoria descriptiva, la expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" significa la cantidad del compuesto objeto que provocará la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema o animal, (por ejemplo, mamífero o ser humano) que busca el investigador, veterinario, médico u otro facultativo. Los compuestos descritos en el presente documento se administran en cantidades terapéuticamente eficaces para tratar un trastorno.
"Tratar" incluye cualquier efecto, por ejemplo, minimizar, reducir, modular o eliminar, que da como resultado la mejora de la afección, enfermedad, trastorno y similares.
La divulgación también incluye los compuestos marcados con isótopos que son idénticos a los indicados en el presente documento, excepto porque uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F y 36Cl, respectivamente. Por ejemplo, un compuesto de la divulgación puede tener uno o más átomos reemplazados con deuterio.
Los enantiómeros y diastereómeros individuales de los compuestos de la presente invención se pueden preparar de forma sintética a partir de materiales de partida disponibles en el mercado que contienen centros estereogénicos o asimétricos, o mediante la preparación de mezclas racémicas seguido de métodos de resolución bien conocidos para los expertos habituales en la materia. Estos métodos de resolución son por ejemplo (1) unión de una mezcla de enantiómeros a un auxiliar quiral, separación de la mezcla resultante de diastereómeros por recristalización o cromatografía y liberación del producto ópticamente puro del auxiliar, (2) formación de una sal empleando un agente de resolución ópticamente activo, (3) separación directa de la mezcla de enantiómeros ópticos en columnas de cromatografía líquida quiral o (4) resolución cinética usando reactivos estereoselectivos químicos o enzimáticos. Las mezclas racémicas también se pueden resolver en sus enantiómeros componentes por métodos bien conocidos, tales como cromatografía líquida de fase quiral o cristalizando el compuesto en un disolvente quiral. Las síntesis estereoselectivas, una reacción química o enzimática en la que un único reactivo forma una mezcla desigual de estereoisómeros durante la creación de un nuevo estereocentro o durante la transformación de uno preexistente, son bien conocidas en la técnica. Las síntesis estereoselectivas incluyen transformaciones tanto enantio como diastereoselectivas, y pueden implicar el uso de auxiliares quirales. Como ejemplos, véanse Carreira y Kvaemo,Classics in Stereoselective Synthesis,Wiley-VCH: Weinheim, 2009.
Compuestos
En el presente documento se describe un compuesto representado por la fórmula I:
o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero, estereoisómero o tautómero de los mismos, en donde: A es heteroarilo de 5 miembros con al menos un nitrógeno en el anillo; W es CH o N; R1 se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-C5 y cicloalquilo C3-C5, en donde cada alquilo C1-C5 y cicloalquilo C3-C5 puede estar opcionalmente sustituido con una, dos o tres apariciones independientes de flúor; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en H, halógeno, ciano, alquilo C1-C5, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, alcoxi C1-C5 y alcoxi C1-C5-alquilo C1-C5, en donde cada alquilo C1-C5, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5y alcoxi C1-C5 puede estar opcionalmente sustituido con una, dos o tres apariciones independientes de flúor o ciano; R4 se selecciona entre el grupo que consiste en B, D, NR6R9, NR6-(C(R10)2)p-NR6R9, C(O)-NR6R9; C(O)-B; C(O)-D y CN; B se selecciona entre un heterociclilo unido a N que tiene al menos un nitrógeno y que tiene opcionalmente un nitrógeno u oxígeno adicional en el anillo y heteroarilo, en donde B puede estar opcionalmente sustituido en uno o más carbonos disponibles por R7 y puede estar opcionalmente sustituido en un nitrógeno disponible por R9; D se selecciona entre un heterociclilo unido a C que tiene al menos un nitrógeno y que tiene opcionalmente un nitrógeno u oxígeno adicional en el anillo y heteroarilo, en donde D puede estar opcionalmente sustituido en uno o más carbonos disponibles por R7 y puede estar opcionalmente sustituido en un nitrógeno disponible por R9; cada aparición de R5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6 y heterociclilo, en donde cada alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C6 puede estar opcionalmente sustituido con una o más apariciones independientes de flúor; cada aparición de R7 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, ciano y (C(R10)2)h-NR6R9, en donde cada alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C6 puede estar opcionalmente sustituido con una o más apariciones independientes de flúor, o dos R7 se unen junto con el átomo al cual están unidos para formar un oxo; cada aparición de R6 y R9 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C5-alquilo C2-C5, C(=O)R5, SO2R5 y heterociclilo unido a C que tiene al menos un nitrógeno y que tiene opcionalmente un nitrógeno u oxígeno adicional en el anillo y heteroarilo, en donde cada alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C6 puede estar opcionalmente sustituido con una o más apariciones independientes de flúor; cada aparición de R10 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C3 y cicloalquilo C3-C5, en donde cada alquilo C1-C3 y cicloalquilo C3-C5 puede estar opcionalmente sustituido con una o más apariciones independientes de flúor, o dos R10 se unen junto con el carbono al cual están unidos para formar un cicloalquilo C3-C5; Z se selecciona entre el grupo que consiste en un anillo de lactama de 4-10 miembros en donde el anillo de lactama está unido a través del átomo de nitrógeno, en donde un átomo del anillo de lactama puede ser opcionalmente oxígeno o NR6 cuando el anillo de lactama es un anillo de 6-10 miembros y un átomo de carbono disponible en el anillo de lactama de 4 miembros o una lactama de 6-10 miembros está opcionalmente sustituido con R36; cada aparición de R36 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C6, en donde cada alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C6 puede estar opcionalmente sustituido con una o más apariciones independientes de flúor, o dos R36 se unen junto con el carbono al cual están unidos para formar un cicloalquilo C3-C6; L es -(C(R10)2)m-; m es 0, 1, 2 o 3; n es 2, 3 o 4; p es 2 o 3; y h es 1, 2 o 3; con la condición de que: cuando m es 0, R4 está unido por C al anillo A, cuando m es 1, R4 está unido por C a L, y cuando m es 2 o 3, R4 está unido por N o unido por C a L.
En algunas realizaciones, Z se selecciona entre el grupo que consiste en un anillo de lactama de 4 miembros unido a través del átomo de nitrógeno o un anillo de lactama de 6-10 miembros unido a través del átomo de nitrógeno, en donde un átomo del anillo de lactama puede ser opcionalmente oxígeno o NR6 cuando el anillo de lactama es un anillo de 6-10 miembros y un átomo de carbono disponible en el anillo de lactama de 4 miembros o una lactama de 6-10 miembros está opcionalmente sustituido con R36.
En algunas realizaciones, Z se selecciona entre el grupo que consiste en un anillo de lactama de 4-10 miembros unido a través del átomo de nitrógeno, en donde cualquier átomo de carbono disponible en una lactama de 4-10 miembros está opcionalmente sustituido con R36, y en donde un átomo del anillo de lactama puede ser opcionalmente oxígeno o NR6 cuando el anillo de lactama es un anillo de 6-10 miembros.
En algunas realizaciones, W es N. En algunas realizaciones, A se selecciona entre el grupo que consiste en pirazolilo, triazolilo, tiazolilo y oxazolilo.
En algunas realizaciones,
se selecciona entre el grupo que consiste en
En algunas realizaciones,
se selecciona entre el grupo que consiste en
En algunas realizaciones,
en donde V se selecciona entre el grupo que consiste en oxígeno, C(R34)2 y NR6, cada aparición de R34 se selecciona independientemente entre H y R36, en donde cada aparición de R36 se selecciona independientemente entre alquilo Ci-C6 y cicloalquilo C3-C6 y en donde cada alquilo Ci-C6 y cicloalquilo C3-C6 puede estar opcionalmente sustituido con una o más apariciones independientes de flúor, o dos R36 se unen junto con el carbono al cual están unidos para formar un cicloalquilo C3-C6; q es 0, 1,2 o 3; y r es 2 o 4.
En algunas realizaciones, Z se selecciona de:
en donde V se selecciona entre el grupo que consiste en oxígeno, C(R34)2 y NR6; cada aparición de R34 se selecciona independientemente entre H y R36, en donde cada aparición de R36 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C6 y en donde cada alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C6 puede estar opcionalmente sustituido con una o más apariciones independientes de flúor, o dos R36 se unen junto con el carbono al cual están unidos para formar un cicloalquilo C3-C6; q es 0, 1,2 o 3; y r es 2 o 3.
En algunas realizaciones, Z se selecciona entre el grupo que consiste en
En algunas realizaciones, Z se selecciona de:
en donde V se selecciona entre el grupo que consiste en oxígeno, CH2 y NR6; q es 0, 1,2 o 3; y r es 2 o 3. En algunas realizaciones, Z se selecciona entre el grupo que consiste en
En algunas realizaciones, R4 es D.
En algunas realizaciones, R4 se selecciona entre el grupo que consiste en:
En algunas realizaciones, R4 se selecciona entre el grupo que consiste en
En algunas realizaciones, R4 es B.
En algunas realizaciones, R4 se selecciona entre el grupo que consiste en
en donde u es 1 o 2.
En algunas realizaciones, R4 se selecciona entre el grupo que consiste en:
En algunas realizaciones, R4 se selecciona entre el grupo que consiste en:
En algunas realizaciones, m es 0. En algunas realizaciones, m es 1. En algunas realizaciones, m es 2. En algunas realizaciones, m es 3.
En algunas realizaciones, L es un enlace directo al anillo A, es decir donde m es 0.
En algunas realizaciones, L se selecciona entre el grupo que consiste en -CH2-, -CH2CH2-y -CH2CH2CH2-. En algunas realizaciones, L es -CH2-. En algunas realizaciones, L es - CH2CH2-. En algunas realizaciones, L es -CH2CH2CH2-. En algunas realizaciones, R1 se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C-i.Csy cicloalquilo C3-C5, en donde el alquilo C1-C5 o el cicloalquilo C3-C5 puede estar opcionalmente sustituido con una, dos o tres apariciones independientes de flúor. En algunas realizaciones, R1 es CF3. En algunas realizaciones, R1 es halógeno. En algunas realizaciones, R1 es bromo. En algunas realizaciones, R1 es ciclopropilo. En algunas realizaciones, R1 es CF2H. En algunas realizaciones, R2 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-C5, H, y cicloalquilo C3-C4, en donde alquilo C1-C5 o cicloalquilo C3-C4 puede estar opcionalmente sustituido con una, dos o tres apariciones independientes de flúor.
En algunas realizaciones, R2se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-C2y cicloalquilo C3-C4. En algunas realizaciones, R2 es halógeno. En algunas realizaciones, R2 se selecciona entre el grupo que consiste en cloro y bromo. En algunas realizaciones, R2 es bromo. En algunas realizaciones, R2 es cloro.
En algunas realizaciones, n es 3.
En una realización, el compuesto se representa por:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A-1 se selecciona entre el grupo que consiste en
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo Ci-Csy cicloalquilo C3-C5, en donde cada alquilo C1-C5 y cicloalquilo C3-C5 puede estar opcionalmente sustituido con una, dos o tres apariciones independientes de flúor; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C2 y cicloalquilo C3-C4, en donde cada alquilo C1-C2 y cicloalquilo C3-C4 puede estar opcionalmente sustituido con una, dos o tres apariciones independientes de flúor; R4 se selecciona entre el grupo que consiste en
cada aparición de R7se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3- C6, en donde cada alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C6 puede estar opcionalmente sustituido con una o más apariciones independientes de flúor, o dos R7 se unen junto con el átomo al cual están unidos para formar un oxo; cada aparición de R6 y R9 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C6, en donde cada alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C6 puede estar opcionalmente sustituido con una o más apariciones independientes de flúor; Z se selecciona entre el grupo que consiste en
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cada aparición de R34 se selecciona independientemente entre H y R36, en donde cada aparición de R36 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6y cicloalquilo C3-C6y en donde cada alquilo C1-C6y cicloalquilo C3-C6 puede estar opcionalmente sustituido con una o más apariciones independientes de flúor, o dos R36 se unen junto con el carbono al cual están unidos para formar un cicloalquilo C3-C6; L es -(C(R10)2)m-; cada aparición de R10 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C3 y cicloalquilo C3-C5, en donde cada alquilo C1-C3 y cicloalquilo C3-C5 puede estar opcionalmente sustituido con una o más apariciones independientes de flúor, o dos R10 se unen junto con el carbono al cual están unidos para formar un cicloalquilo C3-C5; m es 0, 1,2 o 3; y n es 2 , 3 o 4 ; con la condición de que: cuando m es 0, R4 está unido por C al anillo pirazol, cuando m es 1, R4 está unido por C a L, y cuando m es 2 o 3, R4 está unido por C a L.
En algunas realizaciones, A-1 es:
En algunas realizaciones, n es 3.
En algunas realizaciones, m es 0. En algunas realizaciones, m es 1. En algunas realizaciones, m es 2. En algunas realizaciones, m es 3.
En algunas realizaciones, L es un enlace directo.
En algunas realizaciones, L se selecciona entre el grupo que consiste en -CH2-, -CH2CH2-y -CH2CH2CH2-. En algunas realizaciones, L es -CH2-. En algunas realizaciones, L es - CH2CH2-. En algunas realizaciones, L es -CH2CH2CH2-. En algunas realizaciones, Z se selecciona del grupo que consiste en:
En algunas realizaciones, Z se selecciona del grupo que consiste en:
En algunas realizaciones, R1 se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C5y cicloalquilo C3-C5, en donde el alquilo C1-C5 puede estar opcionalmente sustituido con una, dos o tres apariciones de flúor. En algunas realizaciones, R1 es CF3. En algunas realizaciones, R1 es CF2H. En algunas realizaciones, R1 es halógeno. En algunas realizaciones, R1 es bromo. En algunas realizaciones, R1 es ciclopropilo.
En algunas realizaciones, R2 se selecciona entre el grupo que consiste en H, cicloalquilo C3-C5, alquilo C1-C5, halógeno, CN, alquenilo C2-C5 y alquinilo C2-C5, en donde el alquilo C1-C5 y el cicloalquilo C3-C5 pueden estar opcionalmente sustituidos con una, dos o tres apariciones independientes de flúor. En algunas realizaciones, R2 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-2 y cicloalquilo C3-4. En algunas realizaciones, R2 se selecciona entre el grupo que consiste en cloro y bromo.
En algunas realizaciones, R2 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-C5, H y cicloalquilo C3-C4. En algunas realizaciones, R2 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-C2 y cicloalquilo C3-C4. En algunas realizaciones, R2 se selecciona entre el grupo que consiste en cloro y bromo.
En algunas realizaciones, R4 es:
En una realización, el compuesto se representa por una fórmula seleccionada del grupo que consiste en:
Fórmula IIA.3 Fórmula IIA.4
y
en donde cada aparición de R1 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en bromo, cloro, CF3, CF2H y ciclopropilo; cada aparición de R2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C2, cicloalquilo C3-C4 y halógeno; cada aparición de R9 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C3 y cicloalquilo C3-C5; cada aparición de R34 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C2 y cicloalquilo C3-C5; y n es 3.
En algunas realizaciones, cada aparición de R1 es bromo; cada aparición de R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C2, cicloalquilo C3-C4, bromo y cloro; cada aparición de R9 se selecciona entre H y alquilo C1-C3; cada aparición de R34 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-C3; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R1 es bromo; cada aparición de R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C2 y cicloalquilo C3-C4; cada aparición de R9 se selecciona entre H y alquilo C1-C3; cada R34 es H; y n es 3.
En algunas realizaciones, cada aparición de R1 es CF3; cada aparición de R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C2, cicloalquilo C3-C4, bromo y cloro; cada aparición de R9 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-C3; cada aparición de R34 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-C3; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R1 es CF3; cada aparición de R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C2 y cicloalquilo C3-C4; cada aparición de R9 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-C3; cada R34 es H; y n es 3.
En algunas realizaciones, cada aparición de R1 es CHF2; cada aparición de R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C2, cicloalquilo C3-C4, bromo y cloro; cada aparición de R9 se selecciona entre H y alquilo C1-C3; cada aparición de R34 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-C3; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R1 es CHF2; cada aparición de R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C2 y cicloalquilo C3-C4; cada aparición de R9 se selecciona entre H y alquilo C1-C3; cada R34 es H; y n es 3.
En algunas realizaciones, el compuesto se representa por la fórmula IIA.1 como se ha definido anteriormente. En algunas realizaciones, el compuesto se representa por la fórmula IIA.3 como se ha definido anteriormente. En algunas realizaciones, el compuesto se representa por una fórmula seleccionada entre el grupo que consiste en la fórmula IIA.3, fórmula IIA.4, fórmula IIA.5, formula IIA.6 y fórmula IIA.7 como se han definido anteriormente.
En algunas realizaciones, el compuesto se representa por una fórmula seleccionada entre el grupo que consiste en
en donde cada aparición de R1 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en bromo, cloro, CF3, CF2H y ciclopropilo; cada aparición de R2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C2, cicloalquilo C3-C4 y halógeno; cada aparición de R6 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C3 y cicloalquilo C3-C4; cada aparición de R9 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C3 y cicloalquilo C3-C5; y n es 3.
En algunas realizaciones, cada aparición de R1 es bromo; cada aparición de R2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C2, cicloalquilo C3-C4, bromo y cloro; cada aparición de R6 se selecciona entre alquilo C1-C3 y cicloalquilo C3-C4; cada aparición de R9 se selecciona entre H y alquilo C1-C3; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R1 es CF3; cada aparición de R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C2, cicloalquilo C3-C4, bromo y cloro; cada aparición de R6 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C3 y cicloalquilo C3-C4; cada aparición de R9 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-C3; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R1 es CF2H; cada aparición de R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C2, cicloalquilo C3-C4, bromo y cloro; cada aparición de R6 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C3 y cicloalquilo C3-C4; cada aparición de R9 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-C3; y n es 3.
En algunas realizaciones, el compuesto se representa por una fórmula seleccionada entre el grupo que consiste en
y
en donde cada aparición de R1 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en bromo, cloro, CF3, CF2H y ciclopropilo; cada aparición de R2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C2, cicloalquilo C3-C4 y halógeno; cada aparición de R9 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C3 y cicloalquilo C3-C5; cada aparición de R34 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C3 y cicloalquilo C3-C5; y n es 3.
En algunas realizaciones, cada aparición de R1 es bromo; cada aparición de R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C2, cicloalquilo C3-C4, bromo y cloro; cada aparición de R9 se selecciona entre H y alquilo C1-C3; cada aparición de R34 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-C3; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R1 es bromo; cada aparición de R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C2 y cicloalquilo C3-C4; cada aparición de R9 se selecciona entre H y alquilo C1-C3; cada R34 es H; y n es 3.
En algunas realizaciones, cada aparición de R1 es CF3; cada aparición de R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C2, cicloalquilo C3-C4, bromo y cloro; cada aparición de R9 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-C3; cada aparición de R34 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-C3; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R1 es CF3; cada aparición de R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C2 y cicloalquilo C3-C4; cada aparición de R9 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-C3; cada R34 es H; y n es 3.
En algunas realizaciones, cada aparición de R1 es CHF2; cada aparición de R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C2, cicloalquilo C3-C4, bromo y cloro; cada aparición de R9 se selecciona entre H y alquilo C1-C3; cada aparición de R34 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-C3; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R1 es CHF2; cada aparición de R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C2 y cicloalquilo C3-C4; cada aparición de R9 se selecciona entre H y alquilo C1-C3; cada R34 es H; y n es 3.
En algunas realizaciones, el compuesto se representa por una fórmula seleccionada entre el grupo que consiste en
en donde cada aparición de R1 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en bromo, cloro, CF3, CF2H y ciclopropilo; cada aparición de R2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C2, cicloalquilo C3-C4 y halógeno; cada aparición de R6 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C3 y cicloalquilo C3-C4; cada aparición de R9 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C3 y cicloalquilo C3-C5; y n es 3.
En algunas realizaciones, cada aparición de R1 es bromo; cada aparición de R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C2, cicloalquilo C3-C4, bromo y cloro; cada aparición de R6 se selecciona entre alquilo C1-C3 y cicloalquilo C3-C4; y cada aparición de R9 se selecciona entre H y alquilo C1-C3. En algunas realizaciones, cada aparición de R7 es CF3; cada aparición de R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C2, cicloalquilo C3-C4, bromo y cloro; cada aparición de R6 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1C3 y cicloalquilo C3-C4; cada aparición de R9 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-C3; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R1 es CF2H; cada aparición de R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C2, cicloalquilo C3-C4, bromo y cloro; cada aparición de R6 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C3 y cicloalquilo C3-C4; cada aparición de R9 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-C3; y n es 3.
En algunas realizaciones, el compuesto se representa por una fórmula seleccionada del grupo que consiste en:
t ormula I1A.23 t ormula 11A.24
y
en donde cada aparición de R7 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en bromo, cloro, CF3, CF2H y ciclopropilo; cada aparición de R2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C2, cicloalquilo C3-C4 y halógeno; cada aparición de R9 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C3 y cicloalquilo C3-C5; cada aparición de R34 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C3 y cicloalquilo C3-C5; y n es 3.
En algunas realizaciones, cada aparición de R1 es bromo; cada aparición de R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C2, cicloalquilo C3-C4, bromo y cloro; cada aparición de R9 se selecciona entre H y alquilo C1-C3; cada aparición de R34 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-C3; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R1 es bromo; cada aparición de R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C2 y cicloalquilo C3-C4; cada aparición de R9 se selecciona entre H y alquilo C1-C3; cada R34 es H; y n es 3.
En algunas realizaciones, cada aparición de R1 es CF3; cada aparición de R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C2, cicloalquilo C3-C4, bromo y cloro; cada aparición de R9 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-C3; cada aparición de R34 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-C3; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R1 es CF3; cada aparición de R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C2 y cicloalquilo C3-C4; cada aparición de R9 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-C3; cada R34 es H; y n es 3.
En algunas realizaciones, cada aparición de R1 es CHF2; cada aparición de R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C2, cicloalquilo C3-C4, bromo y cloro; cada aparición de R9 se selecciona entre H y alquilo C1-C3; cada aparición de R34 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-C3; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R1 es CHF2; cada aparición de R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C2 y cicloalquilo C3-C4; cada aparición de R9 se selecciona entre H y alquilo C1-C3; cada R34 es H; y n es 3.
En algunas realizaciones, el compuesto se representa por la fórmula IIA.19 como se ha definido anteriormente. En algunas realizaciones, el compuesto se representa por la fórmula IIA.21 como se ha definido anteriormente.
En algunas realizaciones, el compuesto se representa por una fórmula seleccionada entre:
en donde cada aparición de R1 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en bromo, cloro, CF3, CF2H y ciclopropilo; cada aparición de R2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C2, cicloalquilo C3-C4 y halógeno; cada aparición de R6 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C3 y cicloalquilo C3-C4; cada aparición de R9 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C3 y cicloalquilo C3-C5; y n es 3.
En algunas realizaciones, cada aparición de R1 es bromo; cada aparición de R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C2, cicloalquilo C3-C4, bromo y cloro; cada aparición de R6 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C3 y cicloalquilo C3-C4; cada aparición de R9 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-C3; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R1 es CF3; cada aparición de R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C2 cicloalquilo C3-C4, bromo y cloro; cada aparición de R6 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C3 y cicloalquilo C3-C4; R9 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-C3; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R1 es CF2H; cada aparición de R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C2, cicloalquilo C3-C4, bromo y cloro; cada aparición de R6 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C3 y cicloalquilo C3-C4; cada aparición de R9 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-C3; y n es 3.
En una realización, el compuesto se representa por:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A-1 se selecciona entre el grupo que consiste en
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-C5y cicloalquilo C3-C5, en donde cada alquilo C1-C5 y cicloalquilo C3-C5 puede estar opcionalmente sustituido con una, dos o tres apariciones independientes de flúor; R2 se selecciona entre alquilo C1-C2, cicloalquilo C3-C4y halógeno; R4 se selecciona entre el grupo que consiste en:
cada aparición de R7 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3- C6, en donde cada alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C6 puede estar opcionalmente sustituido con una o más apariciones independientes de flúor, o dos R7 se unen junto con el átomo al cual están unidos para formar un oxo; cada aparición de R6 y R9 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C6, en donde cada alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C6 puede estar opcionalmente sustituido con una o más apariciones independientes de flúor; Z se selecciona del grupo que consiste en:
cada aparición de R34 se selecciona independientemente entre H y R36, en donde cada aparición de R36 se selecciona independientemente entre alquilo Ci-C6y cicloalquilo C3-C6y en donde cada alquilo Ci_C6y cicloalquilo C3-C6 puede estar opcionalmente sustituido con una o más apariciones independientes de flúor, o dos R36 se unen junto con el carbono al cual están unidos para formar un cicloalquilo C3-C6; L es -(C(R10)2)m-; cada aparición de R10 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C3 y cicloalquilo C3-C5, en donde cada alquilo C1-C3 y cicloalquilo C3-C5 puede estar opcionalmente sustituido con una o más apariciones independientes de flúor, o dos R10 se unen junto con el carbono al cual están unidos para formar un cicloalquilo C3-C5; m es 0, 1,2 o 3; y n es 2 , 3 o 4 ; con la condición de que: cuando m es 0, R4 está unido por C al anillo pirazol, cuando m es 1, R4 está unido por C a L, y cuando m es 2 o 3, R4 está unido por C a L.
En algunas realizaciones, A-1 es:
En algunas realizaciones, n es 3.
En algunas realizaciones, m es 0. En algunas realizaciones, m es 1. En algunas realizaciones, m es 2. En algunas realizaciones, m es 3.
En algunas realizaciones, L es un enlace directo.
En algunas realizaciones, L se selecciona entre el grupo que consiste en -CH2-, -CH2CH2-y -CH2CH2CH2-. En algunas realizaciones, L es -CH2-. En algunas realizaciones, L es - CH2CH2-. En algunas realizaciones, L es -CH2CH2CH2-. En algunas realizaciones, Z se selecciona entre el grupo que consiste en
En algunas realizaciones, R1 se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C5y cicloalquilo C3-C5, en donde el alquilo C1-C5 o el cicloalquilo C3-C5 puede estar opcionalmente sustituido con una, dos o tres apariciones de flúor. En algunas realizaciones, R1 es CF3. En algunas realizaciones, R1 es CF2H. En algunas realizaciones, R1 es halógeno. En algunas realizaciones, R1 es bromo. En algunas realizaciones, R1 es ciclopropilo.
En algunas realizaciones, R2 se selecciona entre el grupo que consiste en H, cicloalquilo C3-C5, alquilo C1-C5, halógeno, CN, alquenilo C2-C5 y alquinilo C2-C5, en donde el alquilo C1-C5 o el cicloalquilo C3-C5 puede estar opcionalmente sustituido con una, dos o tres apariciones independientes de flúor. En algunas realizaciones, R2 se selecciona entre alquilo C1-2 y cicloalquilo C3-4. En algunas realizaciones, R2 se selecciona entre cloro y bromo. En algunas realizaciones, R2 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-C5, H y cicloalquilo C3-C4. En algunas realizaciones, R2 se selecciona entre alquilo C1-C2 y cicloalquilo C3-C4. En algunas realizaciones, R2 se selecciona entre cloro y bromo.
En algunas realizaciones, R4 es:
En una realización, el compuesto se representa por una fórmula seleccionada del grupo que consiste en:
Fórmula IIIA.3 Fórmula IIIA.4
en donde cada aparición de R1 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en bromo, cloro, CF3, CF2H y ciclopropilo; cada aparición de R2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C2, cicloalquilo C3-C4 y halógeno; cada aparición de R9 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C3 y cicloalquilo C3-C5; cada aparición de R34 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C3 y cicloalquilo C3-C5; y n es 3.
En algunas realizaciones, cada aparición de R1 es bromo; cada aparición de R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C2, cicloalquilo C3-C4, bromo y cloro; cada aparición de R9 se selecciona entre H y alquilo C1-C3; cada aparición de R34 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-C3; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R1 es bromo; cada aparición de R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C2 y cicloalquilo C3-C4; cada aparición de R9 se selecciona entre H y alquilo C1-C3; cada R34 es H; y n es 3.
En algunas realizaciones, cada aparición de R1 es CF3; cada aparición de R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C2, cicloalquilo C3-C4, bromo y cloro; cada aparición de R9 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-C3; cada aparición de R34 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-C3; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R1 es CF3; cada aparición de R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C2 y cicloalquilo C3-C4; cada aparición de R9 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-C3; cada R34 es H; y n es 3.
En algunas realizaciones, cada aparición de R1 es CHF2; cada aparición de R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C2, cicloalquilo C3-C4, bromo y cloro; cada aparición de R9 se selecciona entre H y alquilo C1-C3; cada aparición de R34 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-C3; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R1 es CHF2; cada aparición de R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C2 y cicloalquilo C3-C4; cada aparición de R9 se selecciona entre H y alquilo C1-C3; cada R34 es H; y n es 3.
En algunas realizaciones, el compuesto se representa por una fórmula seleccionada entre el grupo que consiste en
en donde cada aparición de R1 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en bromo, cloro, CF3, CF2H y ciclopropilo; cada aparición de R2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C2, cicloalquilo C3-C4 y halógeno; cada aparición de R6 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C3 y cicloalquilo C3-C4; cada aparición de R9 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C3 y cicloalquilo C3-C5; y n es 3.
En algunas realizaciones, cada aparición de R1 es bromo; cada aparición de R2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C2, cicloalquilo C3-C4, bromo y cloro; cada aparición de R6 se selecciona entre alquilo C1-C3 y cicloalquilo C3-C4; cada aparición de R9 se selecciona entre H y alquilo C1-C3; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R1 es CF3; cada aparición de R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C2, cicloalquilo C3-C4, bromo y cloro; cada aparición de R6 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C3 y cicloalquilo C3-C4; cada aparición de R9 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-C3; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R1 es CF2H; cada aparición de R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C2, cicloalquilo C3-C4, bromo y cloro; cada aparición de R6 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C3 y cicloalquilo C3-C4; cada aparición de R9 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-C3; y n es 3.
En algunas realizaciones, el compuesto se representa por una fórmula seleccionada del grupo que consiste en:
en donde cada aparición de R1 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en bromo, cloro, CF3, CF2H y ciclopropilo; cada aparición de R2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C2, cicloalquilo C3-C4 y halógeno; cada aparición de R9 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C3 y cicloalquilo C3-C5; cada aparición de R34 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C3 y cicloalquilo C3-C5; y n es 3.
En algunas realizaciones, cada aparición de R1 es bromo; cada aparición de R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C2, cicloalquilo C3-C4, bromo y cloro; cada aparición de R9 se selecciona entre H y alquilo C1-C3; cada aparición de R34 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-C3; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R1 es bromo; cada aparición de R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C2 y cicloalquilo C3-C4; cada aparición de R9 se selecciona entre H y alquilo C1-C3; cada R34 es H; y n es 3.
En algunas realizaciones, cada aparición de R1 es CF3; cada aparición de R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C2, cicloalquilo C3-C4, bromo y cloro; cada aparición de R9 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-C3; cada aparición de R34 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-C3; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R1 es CF3; cada aparición de R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C2 y cicloalquilo C3-C4; cada aparición de R9 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-C3; cada R34 es H; y n es 3.
En algunas realizaciones, cada aparición de R1 es CHF2; cada aparición de R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C2, cicloalquilo C3-C4, bromo y cloro; cada aparición de R9 se selecciona entre H y alquilo C1-C3; cada aparición de R34 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-C3; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R1 es CHF2; cada aparición de R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C2 y cicloalquilo C3-C4; cada aparición de R9 se selecciona entre H y alquilo C1-C3; cada R34 es H; y n es 3.
En algunas realizaciones, el compuesto se representa por una fórmula seleccionada entre el grupo que consiste en
en donde cada aparición de R1 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en bromo, cloro, CF3, CF2H y ciclopropilo; cada aparición de R2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C2, cicloalquilo C3-C4, bromo y cloro, y halógeno; cada aparición de R6 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C3 y cicloalquilo C3-C4; cada aparición de R9 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C3 y cicloalquilo C3-C5; y n es 3.
En algunas realizaciones, cada aparición de R1 es bromo; cada aparición de R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C2, cicloalquilo C3-C4, bromo y cloro; cada aparición de R6 se selecciona entre alquilo C1-C3 y cicloalquilo C3-C4; y cada aparición de R9 se selecciona entre H y alquilo C1-C3. En algunas realizaciones, cada aparición de R7 es CF3; cada aparición de R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C2, cicloalquilo C3-C4, bromo y cloro; cada aparición de R6 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C3 y cicloalquilo C3-C4; cada aparición de R9 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-C3; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R1 es CF2H; cada aparición de R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C2, cicloalquilo C3-C4, bromo y cloro; cada aparición de R6 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C3 y cicloalquilo C3-C4; cada aparición de R9 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-C3; y n es 3.
En algunas realizaciones, el compuesto se representa por una fórmula seleccionada del grupo que consiste en:
en donde cada aparición de R7 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en bromo, cloro, CF3, CF2H y ciclopropilo; cada aparición de R2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C2, cicloalquilo C3-C4 y halógeno; cada aparición de R9 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C3 y cicloalquilo C3-C5; cada aparición de R34 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C3 y cicloalquilo C3-C5; y n es 3.
En algunas realizaciones, cada aparición de R1 es bromo; cada aparición de R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C2, cicloalquilo C3-C4, bromo y cloro; cada aparición de R9 se selecciona entre H y alquilo C1-C3; cada aparición de R34 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-C3; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R1 es bromo; cada aparición de R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C2 y cicloalquilo C3-C4; cada aparición de R9 se selecciona entre H y alquilo C1-C3; cada R34 es H; y n es 3.
En algunas realizaciones, cada aparición de R1 es CF3; cada aparición de R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C2, cicloalquilo C3-C4, bromo y cloro; cada aparición de R9 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-C3; cada aparición de R34 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-C3; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R1 es CF3; cada aparición de R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C2 y cicloalquilo C3-C4; cada aparición de R9 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-C3; cada R34 es H; y n es 3.
En algunas realizaciones, cada aparición de R1 es CHF2; cada aparición de R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C2, cicloalquilo C3-C4, bromo y cloro; cada aparición de R9 se selecciona entre H y alquilo C1-C3; cada aparición de R34 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-C3; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R1 es CHF2; cada aparición de R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C2 y cicloalquilo C3-C4; cada aparición de R9 se selecciona entre H y alquilo C1-C3; cada R34 es H; y n es 3.
En algunas realizaciones, el compuesto se representa por una fórmula seleccionada entre:
en donde cada aparición de R1 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en bromo, cloro, CF3, CF2H y ciclopropilo; cada aparición de R2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C2, cicloalquilo C3-C4 y halógeno; cada aparición de R6 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C3 y cicloalquilo C3-C4; cada aparición de R9 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C3 y cicloalquilo C3-C5; y n es 3.
En algunas realizaciones, cada aparición de R1 es bromo; cada aparición de R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C2, cicloalquilo C3-C4, bromo y cloro; cada aparición de R6 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C3 y cicloalquilo C3-C4; cada aparición de R9 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-C3; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R1 es CF3; cada aparición de R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C2, cicloalquilo C3- C4, bromo y cloro; cada aparición de R6 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C3 y cicloalquilo C3-C4; R9 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-C3; y n es 3. En algunas realizaciones, cada aparición de R1 es CF2H; cada aparición de R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C2, cicloalquilo C3-C4, bromo y cloro; cada aparición de R6 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C3 y cicloalquilo C3-C4; cada aparición de R9 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-C3; y n es 3.
En algunas realizaciones, el compuesto se representa mediante una fórmula seleccionada entre el grupo que consiste en 1-(3-((5-ciclopropil-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((5-cloro-2-((1-(1 -metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((5-cloro-2- ((1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((5-cloro-2-((1-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1 -(3-((2-((1-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1 -(3-((2-((1 -(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((5-bromo-2-((1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1 -(3-((2-((1 -(1 -metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((5-cloro-2-((1-(1-isobutilazetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1 -(3-((2-((1-(1 -isobutilazetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((1-(1-isopropil-d7-piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((3-metil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((1-(1-isopropilpiperidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((1-(1 -etilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((5-bromo-2-((1-(1-isobutilazetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, rac-(R)-1-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((3-metil-1-(3-(pirrolidin-1-il)propil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((1-(2-(dimetilamino)etil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((3-metil-1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((1-(1-isobutilazetidin-3-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, rac-(R)-1-(3-((5-cloro-2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, rac-(R)-1-(3-((2-((1 -(1 -etilpirrolidin-3- il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((5-cloro-2-((3-metil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((3-metil-1-(3-(piperidin-1-il)propil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((3-metil-1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((3-metil-1-(3-morfolinopropil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((3-metild3-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, rac-(R)-1-(3-((2-((3-metil-1-(pirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3((2-((1-(3-(dimetilamino)propil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, rac-(R)-1-(3-((2-((1-(1-isopropilpirrolidin-3-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((1-(1-etilpiperidin-4-il)-3-iTietil-lH-pirazol-4-il)aiTiino)-5-(trifluoroiTietil)piriiTiidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((5-doro-2-((1-(1-isobutilazetidin-3-il)-3-iTietil-1H-pirazol-4-il)aiTiino)piriiTiidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((5-doro-2-((3-etil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)aiTiino)piriiTiidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((3-etil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)aiTiino)-5-(trifluoroiTietil)piriiTiidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((5-bromo-2-((3-etiM-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)aiTiino)piriiTiidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((3-etil-1-(1-etilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)aiTiino)-5-(trifluoroiTietil)piriiTiidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((3-etil-1-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1H-pirazo1-4-il)airiino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, rac-(R)-1-(3-((5-bromo-2-((3-iTietii-1-(1-iTietilpirrolidin-3 -il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((3-metil-1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((5-doro-2-((3-etil-1-(1-etilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((3-etil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((5-yodo-2-((3-metil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((5-bromo-2-((3-irietil-d3-1-(1-iTietilpipendin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((5-bromo-2-((1-(1-etilpiperidin-4-il)-3-irietiMH-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((5-broiTio-2-((3-iTietil-1-(l-iTietilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((3 -etil-1-(1-metil-d3 -piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((5-bromo-2-((3-etil-1-(1-irietilpipendin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((5-bromo-2-((3-etil-1-(1-etilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((5-doro-2-((3-etil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((5-doro-2-((3-iTietil-1-(1-iTietilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((5-doro-2-((3-metil-1-(1-(iTietil-d3)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((5-doro-2-((1-(1-etilpiperidin-4-il)-3-iTietil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((1-(1-(2-fluoroetil)piperidin-4-il)-3-iTietil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, rac-(R)-1-(3-((5-bromo-2-((3-iTietiM-(pirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, rac-(R)-1-(3-((5-bromo-2-((3-iTietiM-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((5-bromo-2-((3-irietiM-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((5-bromo-2-((3-irietiM-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, rac-(R)-1-(3-((5-bromo-2-((1-(1-etilpirrolidin-3-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, rac-(R)-1-(3-((2-((3-metil-1-(pirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, rac-(R)-1-(3-((2-((1-(1-etilpirrolidin-3-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 2-metil-2-(3-metil-4-((4-((3-(2-oxopiperidin-1-il)propil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-1H-pirazol-1-il)propanamida, 3- (3-((2-((1-(1-isopropilpiperidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 3-(3-((2-((3-etil-1-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 3-(3-((5-broiTio-2-((1-(1-isopropilpiperidin-4-il)-3-iTietil-lH-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 3-(3-((5-doro-2-((1-(1-isopropilpiperidin-4-il)-3-iTietil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 3-(3-((5-doro-2-((3-etil-1-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 4-(3-((2-((1-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4- il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)morfolin-3-ona, 4-(3-((5-ddopropil-2-((1-(1-isopropilpiperidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)morfolin-3-ona, 4-(3-((5-ddopropil-2-((3-etil-1-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)morfolin-3-ona, 1-(3-((2-((1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azepan-2-ona, 1-(3-((2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azepan-2-ona, 1-(3-((2-((3-metil-1-(1-irietilpipendin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azepan-2-ona, 1-(3-((5-doro-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)azepan-2-ona, 1-(3-((5-cloro-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)azepan-2-ona, 1-(3-((2-((1-(1-etilpiperidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)pirrolidin-2-ona, 1-(3-((2-((3-metil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azepan-2-ona, 1-(3-((5-cidopropil-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)pirrolidin-2-ona, 1-(3-((2-((1-(1-isopropilpiperidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azepan-2-ona, 1-(3-((5-doro-2-((3-metil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)azepan-2-ona, 1-(3-((5-doro-2-((1-(1-isopropilpiperidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)azepan-2-ona, 1-(3-((2-((1-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azepan-2-ona, 1-(3-((2-((1-(1-isobutilpiperidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azepan-2-ona, 1-(3 -((2-((1-(1-etilpiperidin-4-il)-3-metil-lH-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azepan-2-ona, 1 -(3-((2-((1-(1-ciclobutilpiperidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azepan-2-ona, 1-(3-((2-((1-(1-ciclopentilpiperidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azepan-2-ona, 1-(3-((2-((1-(1-(sec-butil)piperidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azepan-2-ona, (S)-1-(3-((2-((1-(1-isopropilpirrolidin-3-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azepan-2-ona, 1-(3-((2-((1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azepan-2-ona, 1-(3-((2-((1-(1-isobutilazetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azepan-2-ona, 1-(3-((2-((3-metil-1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azepan-2-ona,
1-(3-((2-((3-metil-1-(3-(pirrolidin-1-il)propil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azepan2- ona, 1-(3-((2-((3-iTietil-1-(3-iTiorfolmopropil)-1H-pirazol-4-il)aiTiino)-5-(trifluoroiTietN)piniTiidin-4-il)amino)propil)azepan-2-ona, 1-(3-((2-((3-iTietN-1-(1-iTietil-d3-piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)aiTiino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azepan-2-ona, 4-(3-((2-((3-metil-1-(1-iTietNpiperidin-4-N)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 1-(3-((2-((3-metil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)pirrolidin-2-ona, 1-(3-((2-((3-metil-1-(1-irietNpipendin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)pirrolidin-2-ona, 4-(3-((5-doro-2-((3-metil-1-(1-iTietilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)aiTiino)pmiTiidin-4-il)aiTiino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, (R)-4-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3 -ona, 4-(3-((2-((1-(1-etilpiperidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((2-((1-(1-isopropilpiperidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((2-((3-etil-1-(1-iTietilpipendin-4-il)-1H-pirazol-4-il)aiTiino)-5-(trifluoroiTietN)piniTiidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((5-doro-2-((1-(1-isopropilpipendin-4-il)-3-iTietil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((5-ddopropil-2-((3-iTietil-1-(1-iTietilpipendin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((2-((3-metil-1-(3-iriorfolmopropN)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3 -ona, (R)-4-(3-((5-doro-2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((5-dclopropil-2-((1-(1-isopropilpiperidin-4-il)-3-metil-1H-pirazo1-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((5-cidopropil-2-((3-metil-1-(3-morfolinopropil)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((5-cidopropil-2-((1-(2-(dimetilamino)etil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((2-((1-(2-(diiTietilaiTiino)etil)-3-iTietil-1H-pirazol-4-il)aiTiino)-5-(trifluoroiTietN)piniTiidin-4-il)aiTiino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, (R)-4-(3-((5-broiTio-2-((3-iTietil-1-(1-iTietilpirroNdin-3-il)-1H-pirazol-4-il)aiTiino)pmiTiidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((5-ddopropil-2-((3-etil-1-(1-iTietilpipendin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((5-doro-2-((3-metil-1-(3-iTiorfolmopropN)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((5-bromo-2-((3-irietN-1-(3-iTiorfolmopropN)-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((5-broiTio-2-((1-(2-(diiTietilaiTiino)etil)-3-iTietil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((5-doro-2-((1-(2-(diiTietilaiTiino)etil)-3-iTietil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((2-((1-(2-(dietilaiTiino)etil)-3-iTietil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 2-metil-2-(3-irietN-4-((4-((3-(3-oxo-1,4-oxazepan-4-il)propil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-1H-pirazol-1-il)propanamida, 3-(3-((2-((4-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-3-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 4-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 1-(3-((2-((1-(1-isobutilazetidin-3-il)-3-metil-lH-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)pirrolidin-2-ona, 4-(3-((2-((3-metil-1-(3 -morfolmopropil)-1H-pirazol-4-il)airiino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((2-((1-(1-etilpiperidin-4-il)-3-iTietN-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((2-((1-(1-isopropilpipendin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((5-doro-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, (R)-4-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5 -ona, (R)-4-(3-((5-doro-2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((5-doro-2-((3-iTietil-1-(3-iTiorfolmopropil)-1H-pirazol-4-il)aiTiino)pmiTiidin-4-il)aiTiino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((2-((3-etil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-lH-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5- ona, 4-(3-((2-((1-(2-(dimetilamino)etil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, (R)-4-(3-((5-broiTio-2-((3-iTietil-1-(1-iTietilpirroNdin-3-il)-1H-pirazol-4-il)aiTiino)pmiTiidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((5-ddopropil-2-((3-iTietil-1-(3-iTiorfolmopropil)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((5-ddopropil-2-((1-(2-(diiTietilaiTiino)etil)-3-iTietil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((5-ddopropil-2-((3-iTietil-1-(1-iTietilpipendin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((5-ddopropil-2-((1-(1-etilpipendin-4-il)-3- metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((5-doro-2-((1-(1-isopropilpipendin-4- il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((5-bromo-2-((1-(2-(dimetilamino)etil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 2-metil-2-(3-metil-4-((4-((3-(5-oxo-1,4-oxazepan-4-il)propil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-1H-pirazol-1-il)propanamida, 4-(3-((2-((1-(2-(dietilamino)etil)-3-metil-lH-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 1-(3-((5-bromo-2-((1-(1-isobutilazetidin-3-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)pirrolidin-2-ona, (R)-1-(3-((5-doro-2-((3-metil-1-(pirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)pirrolidin-2-ona, 1-(3-((5-doro-2-((1-(1-isobutilazetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)pirrolidin-2-ona, (R)-1-(3-((5-doro-2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)pirrolidin-2-ona, 1-(3-((5-doro-2-((1-(1-isobutilazetidin-3-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)pirrolidin-2-ona, 1-(3-((5-doro-2-((3-metil-1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)pirrolidin-2-ona, 1-(3-((5-doro-2-((3-metil-1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)pirrolidin-2-ona, (R)-1-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(pirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)pirrolidin-2-ona, 1-(3-((5-bromo-2-((1-(1-isobutilazetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)pirrolidin-2-ona, 1 -(3-((2-((1 -(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)pirrolidin-2-ona, (S)-1-(3-((2-((3-metil-1-(pirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)pirrolidin-2-ona, (S)-1-(3-((2-((1-(1-etilpirrolidin-3-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)pirrolidin-2-ona, rac-(R)-1-(3-((2-((3-metil-1-(pirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)pirrolidin-2-ona, 1-(3-((2-((1-(1-isobutilazetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)pirrolidin-2ona, 2-metil-2-(3-metil-4-((4-((3-(3-oxo-1,4-oxazepan-4-il)propil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-1H-pirazol-1-il)propanonitrilo, 1-(3-((2-((4-<iT i>etN-1-(1-<iT i>etNpipe<n>din-4-il)-1H-pirazol-3-il)a<iT i>ino)-5-(trifluo<ro iT i>etil)pi<n>din-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((1-(1-metNpipe<n>din-4-il)-1H-pirazol-3-il)a<iT i>ino)-5-(trifluo<ro iT i>etN)pi<n>din-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 4-(3-((2-((1-(1-metNpipe<n>din-4-il)-1H-pirazol-4-il)a<iT i>ino)-5-(trifluo<ro iT i>etN)pi<n iT i>idin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((2-((1-(l-metilpipe<n>din-4-il)-1H-pirazol-4-N)a<iT i>ino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 3-(3-((2-((3-metil-1-(1-<iT i>etNpipe<n>din-4-N)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 4-(3-((2-((2-(1-metilpiperidin-4-il)-2H-1,2,3-triazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((2-((2-(1-metilpipe<n>din-4-il)-2H-1,2,3-triazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 3-(3-((2-((2-(1-metilpiperidin-4-il)-2H-1,2,3-triazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 4-(3-((2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((2-((1-(1-<iT i>etilpipe<n>din-4-il)-1H-1,2,3-t<n>azol-4-il)a<iT i>ino)-5-(trifluo<ro iT i>etN)pi<n iT i>idin-4-il)a<iT i>ino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 3-(3-((2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4- l)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-l)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 4-(3-((2-((2-(1-metilpiperidin-4-il)tiazol-4- l)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-l)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((2-((2-(l-metilpiperidin-4-il)tiazol-4-il l)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-l)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 3- (3-((2-((2-(l-metilpiperidin-4-il)tiazol- l4)a-mino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-l)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 4-(3-((2-((2-(1-metilpiperidin-4-il)oxazol-4-il l)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-l)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((2-((2-(l-metilpiperidin-4-il)oxazol-4-il l)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-l)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 3- (3-((2-((2-(l-metilpiperidin-4-il)oxazol-4 l-)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-l)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 4- (3-((2-((2-(1-metilpiperidin-4-il)tiazol-5 l-)ialmino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-l)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((2-((2-(l-metilpiperidin-4-il)tiazol-5- l)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-l)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 3-(3-((2-((2-(l-metilpiperidin-4-il)tiazol-5-il l)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-l)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 4- (3-((2-((2-(1-metilpiperidin-4-il)oxazol-5 l-)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-l)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((2-((2-(l-metilpiperidin-4-il)oxazol-5-il l)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-l)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 3-(3-((2-((2-(l-metilpiperidin-4-il)oxazol-5- l)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-l)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 4-(3-((2-((5-metil-2-(1-metilpiperidi n-4-il)-2H-1,2,3-triazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3 -ona, 4-(3-((2-((5-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)-2H-1,2,3-triazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 3-(3-((2-((5-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)-2H-1,2,3-triazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 4-(3-((2-((5-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)tiazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4- (3-((2-((5-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)tiazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 3-(3-((2-((5-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)tiazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 4-(3-((2-((5-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)oxazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((2-((5-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)oxazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 3-(3-((2-((5-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)oxazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 4-(3-((2-((4-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)tiazol-5-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((2-((4-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)tiazol-5-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 3-(3-((2-((4-metil-2- (1-metilpiperidin-4-il)tiazol-5-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 4-(3-((2-((4-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)oxazol-5-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((2-((4-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)oxazol-5-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 3- (3-((2-((4-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)oxazol-5-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 4-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)morfolin-3-ona, 1-metil-3-(3-((2-((3-metil-1-(l-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)tetrahidropirimidin-2(1H)-ona, 3-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazepan-2-ona, 1-metil-3-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-diazepan-2-ona, 1-metil-4-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-diazepan-5-ona, 4-metil-1-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-diazepan-2-ona, 1-(3-((2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5- (trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azepan-2-ona,
4- metil-1-(3-((2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabicido[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-diazepan-2-ona, 3-(3-((2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5- (trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 4-(3-((2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)morfolin-3-ona, 1-metil-3-(3-((2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabicido[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)tetrahidropirimidin-2(1H)-ona, 3-(3-((2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabicido[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazepan-2-ona, 1-metil-3-(3-((2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabicido[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-diazepan-2-ona, 1-metil-4-(3-((2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabicido[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-diazepan-5-ona, 4-(3-((2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabicido[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabicido[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 1-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azepan-2-ona, 4-metil-1-(3((2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-diazepan-2-ona, 4-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)morfolin-3-ona, 1-metil-3-(3-((2-((3-metil-1-(l-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)tetrahidropirimidin-2(1H)-ona, 3-(3-((2-((3-metiM-(1-irietNpirroNdin-3-N)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazepan-2-ona, 1-metil-3-(3-((2-((3-irietiM-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-diazepan-2-ona, 1-metil-4-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-diazepan-5-ona, 4-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 6,6-dimetil-3-(3-((2-((3-metil-1-(l-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 2,2-dimetil-4-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 6,6-dimetil-4-(3-((2-((3-irietiM-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 6,6-dimetil-3- (3-((2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 2,2-dimetil-4-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4- il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 6,6-dimetil-4-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-lH-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 6,6-dimetil-3-(3-((2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabicido[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 2,2-dimetil-4-(3-((2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabicido[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 6,6-di<iT i>etil-4-(3-((2-((3-<iT i>etiM-(8-<iT i>etil-8-azabiddo[3.2.1]odan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 1-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azetidin-2-ona, 1-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azetidin-2-ona, 1-(3-((2-((3-metiM-(8-irietN-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azetidin-2-ona, 3,3-dimetil-1-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azetidin-2-ona, 3,3-dimetil-1-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azetidin-2-ona, 3,3-dimetil-1-(3-((2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabicido[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azetidin-2-ona, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 3-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-lH-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 3-(3-((5-(difluorometil)-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)morfolin-3-ona, 1-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3-metiltetrahidropirimidin-2(1H)-ona, 3-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazepan-2-ona, 1-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3-metil-1,3-diazepan-2-ona, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1-metil-1,4-diazepan-5-ona, 1-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-4-metil-1,4-diazepan-2-ona, 1-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabicido[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabicido[3.2.1]octan-3-il)-lH-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)azepan-2-ona, 1-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabicido[3.2.1]octan-3-il)-lH-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-4-metil-1,4-diazepan-2-ona, 3-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabicido[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabicido[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)morfolin-3-ona, 1-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabicido[3.2.1]octan-3-il)-lH-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3-metiltetrahidropirimidin-2(1H)-ona, 3-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabicido[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazepan-2-ona, 1-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabicido[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3-metil-1,3-diazepan-2-ona, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabicido[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1-metil-1,4-diazepan-5-ona, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabicido[3.2.1]octan-3-il)-lH-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabicido[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 3-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazepan-2-ona, 1-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3-metil-1,3-diazepan-2-ona, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazo1-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1-metil-1,4-diazepan-5-ona, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-lH-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 3-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,3-oxazinan-2-ona, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-2,2-dimetil-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,4-oxazepan-5-ona, 3-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,3-oxazinan-2-ona, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-2,2-dimetil-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,4-oxazepan-5-ona, 3-(3-((5-(difluo<ro iT i>etN)-2-((3-<iT i>etiM-(8-<iT i>etil-8-azabiddo[3.2.1]odan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,3-oxazinan-2-ona, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabicido[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-2,2-dimetil-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabicido[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,4-oxazepan-5-ona, 1-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)azetidin-2-ona, 1-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)azetidin-2-ona, 1-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabicido[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)azetidin-2-ona, 1-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3,3-dimetilazetidin-2-ona, 1-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3,3-dimetilazetidin-2- ona, 1-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabicido[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3,3-dimetilazetidin-2-ona, 4-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 3-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 4-(3-((5-bromo-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((5-bromo-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 3-(3-((5-bromo-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 4-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)morfolin-3-ona, 1-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3-metiltetrahidropirimidin-2(1H)-ona, 3-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazepan-2-ona, 1-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3-metil-1,3-diazepan-2-ona, 4-(3-((5-bromo-2-((3 -metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1-metil-1,4-diazepan-5-ona, 1-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-4-metil-1,4-diazepan-2-ona, 1-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabicido[3.2.1]octan-3-il)-lH-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabicido[3.2.1]octan-3-il)-lH-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)azepan-2-ona, 1-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabicido[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-4-metil-1,4-diazepan-2-ona, 3-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabicido[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 4-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabicido[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)morfolin-3-ona, 1-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabicido[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3-metiltetrahidropirimidin-2(1H)-ona, 3-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabicido[3.2.1]octan-3-il)-lH-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazepan-2-ona, 1-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabicido[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3-metil-1,3-diazepan-2-ona, 4-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabicido[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1-metil-1,4-diazepan-5-ona, 4-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabicido[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabicido[3.2.1]octan-3-il)-lH-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona,
3- (3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazepan-2-ona, 1-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3-metil-1,3-diazepan-2-ona, 4-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1-metil-1,4-diazepan-5-ona, 4-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(l-metilpirrolidin-3-il)-lH-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 3-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,3-oxazinan-2-ona, 4-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-2,2-dimetil-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,4-oxazepan-5-ona, 3-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,3-oxazinan-2-ona, 4-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-2,2-dimetil-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,4-oxazepan-5-ona, 3-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabicido[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,3-oxazinan-2-ona, 4-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabicido[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-2,2-dimetil-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabicido[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,4-oxazepan-5-ona, 1-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)azetidin-2-ona, 1-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)azetidin-2-ona, 1-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabicido[3.2.1]octan-3-il)-lH-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)azetidin-2-ona, 1-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3,3-dimetilazetidin-2-ona, 1-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3,3-dimetilazetidin-2-ona, 1-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabicido[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3,3-dimetilazetidin-2-ona, 4-(3-((5-cloro-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((5-cloro-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-lH-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 3-(3-((5doro-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 4-(3-((5-doro-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((5-doro-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 3-(3-((5-cloro-2- ((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 4-(3-((5-cloro-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-lH-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)morfolin-3-ona, 1-(3-((5-doro-2-((3-metil-1- (1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3-metiltetrahidropirimidin-2(1H)-ona, 3-(3-((5-doro-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazepan-2-ona, 1-(3-((5-doro-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3-metil-1,3-diazepan-2-ona, 4-(3 -((5 -cloro-2-((3 -metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1-metil-1,4-diazepan-5-ona, 1-(3-((5-doro-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-4-metil-1,4-diazepan-2-ona, 1-(3-((5-doro-2-((3-metiM-(8-iTietil-8-azabiddo[3.2.1]odan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((5-doro-2-((3-metiM-(8-iTietil-8-azabiddo[3.2.1]odan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)azepan-2-ona, 1-(3-((5-cloro-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabicido[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-4-metil-1,4-diazepan-2-ona, 3-(3-((5-doro-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabicido[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 4-(3-((5-doro-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabicido[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)morfolin-3-ona, 1-(3-((5-doro-2-((3-metiM-(8-iTietil-8-azabiddo[3.2.1]odan-3-il)-lH-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3-metiltetrahidropirimidin-2(1H)-ona, 3-(3-((5-cloro-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabicido[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazepan-2-ona, 1-(3-((5-cloro-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabicido[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3-metil-1,3-diazepan-2-ona, 4-(3-((5-doro-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabicido[3.2.1]octan-3-il)-lH-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1-metil-1,4-diazepan-5-ona, 4-(3-((5-doro-2-((3-metiM-(8-iTietil-8-azabiddo[3.2.1]odan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((5-cloro-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabicido[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 3-(3-((5-cloro-2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-lH-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazepan-2-ona, 1-(3-((5-cloro-2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3-metil-1,3-diazepan-2-ona, 4-(3-((5-doro-2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1-metil-1,4-diazepan-5-ona, 4-(3-((5-doro-2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3- ona, 4-(3-((5-doro-2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 3-(3-((5-doro-2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,3-oxazinan-2-ona, 4-(3-((5-doro-2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-2,2-dimetil-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((5-doro-2-((3-metiM-(l-iTietilpirrolidin-3-il)-lH-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,4-oxazepan-5-ona, 3-(3-((5-doro-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,3-oxazinan-2-ona, 4-(3-((5-cloro-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-2,2-dimetil-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((5-cloro-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,4-oxazepan-5-ona, 3-(3-((5-doro-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabicido[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,3-oxazinan-2-ona, 4-(3-((5-doro-2-((3-metiM-(8-iTietil-8-azabiddo[3.2.1]odan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-2,2-dimetil-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((5-cloro-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabicido[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,4-oxazepan-5-ona, 1-(3-((5-doro-2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)azetidin-2-ona, 1-(3-((5-cloro-2- ((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)azetidin-2-ona, 1-(3-((5-cloro-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabicido[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)azetidin-2-ona, 1-(3-((5-doro-2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3,3-dimetilazetidin-2-ona, 1-(3-((5-doro-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3,3-dimetilazetidin-2-ona, 1-(3-((5-doro-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabicido[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3,3-dimetilazetidin-2-ona, 2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(3-oxo-1,4-oxazepan-4-il)propil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(5-oxo-1,4-oxazepan-4-il)propil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4- ((3-(2-oxo-1,3-oxazinan-3-il)propil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(3-oxo-1,4-oxazepan-4-il)propil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(5-oxo-1,4-oxazepan-4-il)propil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(2-oxo-1,3-oxazinan-3-il)propil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(3-oxomorfolino)propil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(3-metil-2-oxotetrahidropirimidin-1(2H)-il)propil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(2-oxo-1,3-oxazepan-3-il)propil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(3-metil-2-oxo-1,3-diazepan-1-il)propil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(4-metil-7-oxo-1,4-diazepan-1-il)propil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(4-metil-2-oxo-1,4-diazepan-1-il)propil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(2-oxopiperidin-1-il)propil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(2-oxoazepan-1-il)propil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(4-metil-2-oxo-1,4-diazepan-1-il)propil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(2-oxo-1,3-oxazinan-3-il)propil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(3-oxomorfolino)propil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 2-((3-metil-1-(8-metil-8azabi<d d>o[3.2.1]odan-3-il)-1H-pirazol-4-il)a<iT i>ino)-4-((3-(3-<iT i>etil-2-oxotetrahidropiri<iT i>idin-1(2H)-il)propil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 2-((3-metil-1-(8-<iT i>etil-8-azabi<d d>o[3.2.1]odan-3-il)-1H-pirazol-4-il)a<iT i>ino)-4-((3-(2-oxo-1,3-oxazepan-3-il)propil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 2-((3-metil-1-(8-iTietil-8-azabi<d d>o[3.2.1]odan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(3-metil-2-oxo-1,3-diazepan-1-il)propil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 2-((3-metil-1-(8-iTietil-8-azabici<d>o[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(4-metil-7-oxo-1,4-diazepan-1-il)propil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabici<d>o[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(3-oxo-1,4-oxazepan-4-il)propil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 2-((3-metil-1-(8-<iT i>etil-8-azabi<d d>o[3.2.1]odan-3-il)-1H-pirazol-4-il)a<iT i>ino)-4-((3-(5-oxo-1,4-oxazepan-4-il)propil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 2-((3-metil-1-(1-iTietilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(2-oxo-1,3-oxazepan-3-il)propil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 2-((3-metil-1-(1-iTietilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(3-metil-2-oxo-1,3-diazepan-1-il)propil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(4-metil-7-oxo-1,4-diazepan-1-il)propil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(3-oxo-1,4-oxazepan-4-il)propil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 2-((3-metil-1-(1-<iT i>etilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)a<iT i>ino)-4-((3-(5-oxo-1,4-oxazepan-4-il)propil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 4-((3-(6,6-dimetil-2-oxo-1,3-oxazinan-3-il)propil)a<iT i>ino)-2-((3-<iT i>etiM-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 4-((3-(2,2-dimetil-3-oxo-1,4-oxazepan-4-il)propil)amino)-2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 4-((3-(6,6-dimetil-5-oxo-1,4-oxazepan-4-il)propil)amino)-2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 4- ((3-(6,6-dimetil-2-oxo-1,3-oxazinan-3-il)propil)amino)-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 4-((3-(2,2-dimetil-3-oxo-1,4-oxazepan-4-il)propil)a<iT i>ino)-2-((3-<iT i>etiM-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 4-((3-(6,6-dimetil-5-oxo-1,4-oxazepan-4-il)propil)amino)-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 4-((3-(6,6-dimetil-2-oxo-1,3-oxazinan-3-il)propil)amino)-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5- carbonitrilo, 4-((3-(2,2-dimetil-3-oxo-1,4-oxazepan-4-il)propil)amino)-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3- il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 4-((3-(6,6-dimetil-5-oxo-1,4-oxazepan-4-il)propil)a<iT i>ino)-2-((3-<iT i>etil-1- (8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 2-((3-metil-1-(1-iTietilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)a<ir i>ino)-4-((3-(2-oxoazetidin-1-il)propil)a<iT i>ino)piri<iT i>idin-5-carbomtrilo, 2-((3-metil-1-(1 -metilpiperidin-4- il)-lH-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(2-oxoazetidin-1-il)propil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 2-((3-metil-1-(8-iTietil-8-azabidclo[3.2.1]odan-3-il)-1H-pirazol-4-il)a<iT i>ino)-4-((3-(2-oxoazetidin-1-il)propil)a<iT i>ino)piri<iT i>idin-5-carbomtriio, 4-((3-(3,3-dimetil-2-oxoazetidin-1-il)propil)amino)-2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 4-((3-(3,3-dimetil-2-oxoazetidin-1-il)propil)amino)-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 4-((3-(3,3-dimetil-2-oxoazetidin-1-il)propil)amino)-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 4-(3-((5-ddopropil-2-((3-metiM-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((5-ddopropil-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 3-(3-((5-ciclopropil-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 4-(3-((5-ciclopropil-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((5-ciclopropil-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 3-(3-((5-ciclopropil-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 4-(3-((5-ciclopropil-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)morfolin-3-ona, 1-(3-((5-ciclopropil-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3-metiltetrahidropirimidin-2(1H)-ona, 3-(3-((5-ciclopropil-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazepan-2-ona, 1-(3-((5-ciclopropil-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazo1-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3-metil-1,3-diazepan-2-ona, 4-(3-((5-ciclopropil-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-lH-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1-metil-1,4-diazepan-5-ona, 1-(3-((5-ciclopropil-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-4-metil-1,4-diazepan-2-ona, 1-(3-((5-ciclopropil-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.l]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((5-ciclopropil-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)azepan-2-ona, 1-(3-((5-ciclopropil-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-4-metil-1,4-diazepan-2-ona, 3-(3-((5-ciclopropil-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 4-(3-((5-ciclopropil-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)morfolin-3-ona, 1-(3-((5-ciclopropil-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3-metiltetrahidropirimidin-2(1H)-ona, 3-(3-((5-ciclopropil-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazepan-2-ona, 1-(3-((5-ciclopropil-2- ((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3-metil-1,3-diazepan-2-ona, 4-(3-((5-ciclopropil-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1-metil-1,4-diazepan-5-ona, 4-(3-((5-ciclopropil-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((5-ciclopropil-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazo1-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 3-(3-((5-ciclopropil-2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazepan-2-ona, 1-(3-((5-ciclopropil-2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3-metil-1,3-diazepan-2-ona, 4-(3-((5-ciclopropil-2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1-metil-1,4-diazepan-5-ona, 4-(3-((5-ciclopropil-2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((5-ciclopropil-2-((3-metil-1-(l-metilpirrolidin-3-il)-lH-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 3-(3-((5-ciclopropil-2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,3-oxazinan-2-ona, 4-(3-((5-ciclopropil-2-((3-metil-1-(1metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-2,2-dimetil-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((5-cidopropil-2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,4-oxazepan-5-ona, 3-(3-((5-ddopropil-2-((3-metiM-(1-iTietilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)aiTiino)pmiTiidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,3-oxazinan-2-ona, 4-(3-((5-ddopropil-2-((3-metiM-(l-iTietilpipendin-4-il)-lH-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-2,2-dimetil-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((5-ddopropil-2-((3-metiM-(1-iTietilpipendin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,4-oxazepan-5-ona, 3-(3-((5-ddopropil-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabicido[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,3-oxazinan-2-ona, 4-(3-((5-cidopropil-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabicido[3.2.l]octan-3-il)-lH-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-2,2-dimetil-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((5-ddopropil-2-((3-metiM-(8-iTietil-8-azabiddo[3.2.1]odan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,4-oxazepan-5-ona, 1-(3-((5-ddopropil-2-((3-metiM-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)azetidin-2-ona, 1-(3-((5-ddopropil-2-((3-metiM-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)azetidin-2-ona, 1-(3-((5-ddopropil-2-((3-metiM-(8-metil-8-azabicido[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)azetidin-2-ona, 1-(3-((5-cidopropil-2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3,3-dimetilazetidin-2-ona, 1-(3-((5-cidopropil-2-((3-metil-1-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3,3-dimetilazetidin-2-ona, 1-(3-((5-ddopropil-2-((3-metiM-(8-iTietil-8-azabiddo[3.2.1]odan-3-il)-lH-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3,3-dimetilazetidin-2-ona, 1-(3-((2-((3-metiM-(8-irietil-8-azabiddo[3.2.1]odan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)pirrolidin-2-ona, 1-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-irietil-1-(8-metil-8-azabiddo[3.2.1]odan-3-il)-1H-pirazol-4-il)aiTiino)pmiTiidin-4-il)aiTiino)propii)pin'olidin-2-ona, 1-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)pirrolidin-2-ona, 1-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)pirrolidin-2-ona, 1- (3-((2-((1-(1-isobutilazetidin-3-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)pirrolidin-2- ona, 1-(3-((5-(difluorometil)-2-((1-(1-isobutilazetidin-3-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)pirrolidin-2-ona, 1-(3-((5-bromo-2-((3-irietiM-(8-iTietil-8-azabiddo[3.2.1]odan-3-il)-lH-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)pirrolidin-2-ona, 1-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)pirrolidin-2-ona, 1-(3-((5-bromo-2-((1-(1-isobutilazetidin-3-il)-3-irietiMH-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)pirrolidin-2-ona, 1-(3-((5-doro-2-((3-metiM-(8-irietil-8-azabiddo[3.2.1]odan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)pirrolidin-2-ona, 1-(3-((5-doro-2-((3-metiM-(1-iTietilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)pirrolidin-2-ona, 1-(3-((5-doro-2-((1-(1-isobutilazetidin-3-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)pirrolidin-2-ona, 4-(3-((2-((2-(3-(dimetilairiino)propil)-2H-1,2,3-tnazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((2-((2-(2-(dimetilamino)etil)-2H-1,2,3-triazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 3-(3-((2-((5-etil-2-(1-metilpiperidin-4-il)-2H-1,2,3-triazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, N-(1-metilpiperidin-4-il)-4-((4-((3-(2-oxo-1,3-oxazinan-3-il)propil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)tiazol-2-carboxamida, 4-(3-((2-((2-(3-(dimetilamino)propil)oxazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((2-((2-(2-(dimetilamino)etil)oxazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 3-(3-((2-((2-(4-metilpiperazin-1-carboml)oxazol-4-il)aiTiino)-5-(trifluoroiTietil)pmiTiidin-4-ii)aiTiino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 3,3-dimetil-1-(3-((2-((5-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)-2H-1,2,3-triazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azetidin-2-ona, 4-(3-((2-((1-(3-(dimetilamino)propil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((2-((1-(3-(pirrolidin-1-il)propil)-1H-pirazol-4-il)airiino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 3-(3-((2-((3-metiM-(2-iriorfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 4-(3-((2-((3-fluoro-1-(1-metilpipendin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 3-(3-((2-((3-metoxi-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 1-(1-metilpiperidin-4-il)-4-((4-((3-(2-oxopiperidin-1-il)propil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-1H-pirazol-3-carbonitrilo, 4-(3-((2-((3-etinil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 3-(3-((2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-3-vinil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 4-(3-((2-((3-ciclopropil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 8-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-4-oxa-8-azaespiro[2.6]nonan-9-ona, 8-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-5-oxa-8-azaespiro[2.6]nonan-9-ona, 9-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-5-oxa-9-azaespiro[3.6]decan-10-ona, 9-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-6-oxa-9-azaespiro[3.6]decan-10-ona, 4-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3- ona, 3-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-lH-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazepan-2-ona, 3-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 2,2-dimetil-4-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-lH-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 3-(3-((5-cloro-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)piridin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona,
4- (3-((2-((5-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)-2H-1,2,3-triazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((2-((3-metil-1-(3-morfolinopropil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5 -ona, 4-(3-((2-((1-(2-(dimetilamino)etil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-5(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, (S)-4-(3-((2-((3-metiM-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 1-metil-3-(3-((2-((3-metiM-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)tetrahidropirimidin-2(1H)-ona, 1-metil-3-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,3-diazepan-2-ona, (R)-4-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((2-((5-metil-2-(l-metilpiperidin-4-il)tiazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((2-((2-(1-metilpiperidin-4-il)tiazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((2-((2-(1-metilpiperidin-4-il)oxazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((2-((3-etiM-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((5-cloro-2-((3-etiM-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((2-((3-metoxM-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-3-viniMH-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 1-((3-metil-4-((4-((3-(5-oxo-1,4-oxazepan-4-il)propil)amino)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-1H-pirazol-1-il)metil)cidopropan-1-carbonitrilo, 2-metil-2-(3-metil-4-((4-((3-(5-oxo-1,4-oxazepan-4-il)propil)amino)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-1H-pirazol-1-il)propanonitrilo, 6-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(5-oxo-1,4-oxazepan-4-il)propil)amino)nicotinonitrilo, 4-(3-((5-cidopropil-2-((3-metil-1-(l-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4- (3-((2-((1-(1-etilpiperidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5- ona, 1-(1-metilpiperidin-4-il)-4-((4-((3-(5-oxo-1,4-oxazepan-4-il)propil)amino)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-1H-pirazol-3-carbonitrilo, 4-(3-((2-((2-(1-metilpiperidin-4-il)-2H-1,2,3-triazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((2-(1-metilpiperidin-4-il)-2H-1,2,3-triazol-4-il)amino)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 3-(3-((2-((2-(1-metilpiperidin-4-il)oxazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 1-(3-((2-((3-metiM-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)pirrolidin-2-ona, 1-(3-((2-((3-metiM-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((3-metiM-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)azetidin-2-ona, 2-metil-2-(3-metil-4-((4-((3-(5-oxo-1,4-oxazepan-4-il)propil)amino)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-1H-pirazol-1-il)propanamida, 1-(1-metilpiperidin-4-il)-4-((4-((3-(3-oxo-1,4-oxazepan-4-il)propil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-1H-pirazol-3-carbonitrilo, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 3-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metiM-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazinan-2-ona, 1-metil-4-(3-((2-((3-metil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-diazepan-5-ona y 4-metil-1-(3-((2-((3-metil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-diazepan-2-ona, o sales farmacéuticamente aceptables, enantiómeros, estereoisómeros o tautómeros de los mismos.
Métodos de tratamiento
Los compuestos descritos en el presente documento pueden actuar como inhibidores de la autofagia útiles en el tratamiento de un trastorno en un paciente que lo necesita. El trastorno, por ejemplo, puede ser un tumor, por ejemplo, un tumor sólido. El trastorno también puede ser cáncer.
Los trastornos ilustrativos también incluyen tumores del estroma gastrointestinal, cáncer esofágico, cáncer gástrico, melanomas, gliomas, glioblastomas, cáncer de ovario, cáncer de vejiga, cáncer pancreático, cáncer de próstata, cánceres de pulmón, cánceres de mama, cánceres renales, cánceres hepáticos, osteosarcomas, mielomas múltiples, carcinomas de cuello uterino, cánceres que son metastásicos en los huesos, carcinoma papilar de tiroides, cáncer de pulmón no microcítico y cánceres colorrectales, Un cáncer tratado mediante los métodos descritos en el presente documento puede ser un cáncer metastásico.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento son útiles para el tratamiento de cánceres provocados por mutación RAS. En algunas realizaciones, el cáncer está provocado por una mutación KRAS. En algunas realizaciones, el cáncer tiene mutaciones adicionales en las proteínas supresoras de tumores, incluyendo mutaciones en TP53, PTEN, CDN2A/INK4A, p16 o STAG2. En algunas realizaciones, estas mutaciones adicionales se producen en uno o más de TP53, PTEN, CDN2A/INK4A, p16 o STAG2. En algunas realizaciones, el cáncer es adenocarcinoma ductal pancreático. En algunas realizaciones, el cáncer es cáncer de pulmón. En algunas realizaciones, el cáncer es colorrectal.
La determinación de la inhibición celular de la autofagia por los compuestos descritos en el presente documento puede determinarse mediante la monitorización del flujo autofágico, por ejemplo, monitorizando la inhibición de la eliminación mediada por autofagia de la proteína de fusión mCherry/GFP-LC3. La determinación de la inhibición celular de la autofagia mediante los compuestos descritos en el presente documento puede determinarse mediante el seguimiento de la acumulación de proteínas autofágicas tales como p62 o LC-3. La determinación de la inhibición celular de la autofagia mediante los compuestos descritos en el presente documento puede determinarse mediante la disminución del aclaramiento de la proteína LC3 marcada con luciferasa. La determinación de la inhibición celular de la autofagia por los compuestos descritos en el presente documento puede determinarse mediante la monitorización de las disminuciones en los autofagosomas celulares, por ejemplo, mediante la medición de puntos fluorescentes con el marcador de autofagosoma Cyto-ID.
La inhibición celular de la quinasa ULK por los compuestos descritos en el presente documento puede determinarse mediante la inhibición de la fosforilación de sustratos celulares de ULK que incluyen ATG13, ATG14, Beclina 1 o STING ya sea en células tumorales o en tejidos hospedadores no tumorales. La inhibición celular de la quinasa ULK por los compuestos descritos en el presente documento puede determinarse en tejidos hospedadores incluyendo las células inmunitarias.
La inhibiciónin v ivode la autofagia por los compuestos descritos en el presente documento puede determinarse mediante la inhibición de la fosforilación de sustratos celulares de ULK que incluyen ATG13, ATG14, Beclina 1 o STING ya sea en células tumorales o en tejidos hospedadores no tumorales. La inhibiciónin v ivode la quinasa ULK por los compuestos descritos en el presente documento puede determinarse en tejidos hospedadores incluyendo las células inmunitarias. La inhibiciónin v ivodel flujo autofágico por los compuestos descritos en el presente documento puede usarse como modelo farmacodinámico para controlar la cinética y el alcance de dicha inhibición de ULK. La inhibiciónin v ivode la quinasa ULK por los compuestos descritos en el presente documento puede determinarse en animales portadores de cáncer pancreático. La inhibiciónin v ivode la quinasa ULK por los compuestos descritos en el presente documento puede determinarse en animales portadores de cáncer de pulmón. La inhibiciónin v ivode la quinasa ULK puede determinarse en animales portadores de cáncer colorrectal. La inhibiciónin v ivode la autofagia por los compuestos descritos en el presente documento puede determinarse mediante la inhibición del flujo autofágico en células tumorales o en tejidos hospedadores no tumorales mediante la monitorización de la inhibición de la formación de autofagosomas o mediante la acumulación de proteínas autofágicas tales como p62 o LC-III. La inhibiciónin v ivode la autofagia puede determinarse en los tejidos hospedadores incluyendo las células inmunitarias. La inhibiciónin v ivodel flujo autofágico puede usarse como modelo farmacodinámico para controlar la cinética y el alcance de dicha inhibición de ULK.
La inhibición de la autofagia y la actividad antitumoral por los compuestos descritos en el presente documento puede evaluarse en estudios de xenoinjerto utilizando líneas celulares mutantes RAS humanas en ratones inmunocomprometidos, por ejemplo, en ratones SCID o desnudos. La inhibición de la autofagia y la actividad antitumoral por los compuestos descritos en el presente documento puede evaluarse en estudios de xenoinjerto utilizando xenoinjertos de tumor derivados de pacientes (PDX) mutantes RAS humanos en ratones inmunocomprometidos, por ejemplo, en ratones SCID o desnudos. Los estudios de xenoinjerto pueden incluir la evaluación de los compuestos descritos en el presente documento en modelos de cáncer de páncreas. La inhibición de la autofagia y la actividad antitumoral por los compuestos descritos en el presente documento puede evaluarse en modelos murinos singénicos modificados genéticamente (GEM) de cánceres RAS mutantes. La inhibición de la autofagia y la actividad antitumoral por los compuestos descritos en el presente documento puede evaluarse en el modelo de cáncer de páncreas ortotópico singénico murino GEM conocido como modelo KPC (LSL-KrasG12D/+;LSL-Trp53R172H/+;Pdx-1-Cre) o variantes del modelo KPC.
Los compuestos descritos en el presente documento pueden evaluarse en xenoinjertos o modelos de cáncer GEM en combinación con un inhibidor de MEK. Los compuestos descritos en el presente documento pueden evaluarse en xenoinjertos o modelos de cáncer GEM en combinación con un inhibidor de RAF. Los compuestos descritos en el presente documento pueden evaluarse en xenoinjertos o modelos de cáncer GEM en combinación con un inhibidor de ERK. Los compuestos descritos en el presente documento pueden evaluarse en xenoinjertos o modelos de cáncer GEM en combinación con un inhibidor directo de RAS G12C.
La inhibición de la autofagia y la actividad antitumoral por los compuestos descritos en el presente documento puede evaluarse en modelos de cáncer murino inmunocompetentes para evaluar un componente inmunomodulador del mecanismo de acción de los inhibidores de ULK. El modelo murino inmunocompetente puede ser el modelo murino de cáncer de páncreas ortotópico singénico GEM conocido como modelo KPC (LSL-KrasG12D/+;LSL-Trp53R172H/+;Pdx-1-Cre) o variantes del modelo KPC. Las propiedades inmunomoduladoras de los compuestos descritos en el presente documento pueden evaluarse en combinación con un inhibidor de MEK. Las propiedades inmunomoduladoras de los compuestos descritos en el presente documento pueden evaluarse en combinación con un inhibidor de RAF. Las propiedades inmunomoduladoras de los compuestos descritos en el presente documento pueden evaluarse en combinación con un inhibidor de ERK. Las propiedades inmunomoduladoras de los compuestos descritos en el presente documento pueden evaluarse en combinación con un inhibidor directo de RAS G12C.
El componente inmunomodulador de la inhibición de ULK puede ser una respuesta inmunitaria innata mejorada. El componente inmunomodulador de la inhibición de ULK puede ser una respuesta inmunitaria adaptativa mejorada. El componente inmunomodulador de la inhibición de ULK puede ser una actividad mejorada de las células presentadoras de antígenos. El componente inmunomodulador de la inhibición de ULK puede ser una actividad antitumoral mejorada de las células mieloides incluyendo macrófagos. El componente inmunomodulador de la inhibición de ULK puede ser una actividad antitumoral mejorada de los linfocitos citolíticos naturales. El componente inmunomodulador de la inhibición de ULK puede ser una actividad mejorada de los linfocitos T efectores, incluyendo linfocitos T citotóxicos.
En algunas realizaciones, se proporciona en el presente documento un compuesto descrito en el presente documento para su uso en un método para tratar un trastorno descrito en el presente documento que incluye: administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto descrito en el presente documento en un paciente que lo necesita, y durante o después del transcurso de la administración (por ejemplo, en puntos de tiempo discretos, tales como una semana, dos semanas o un mes después de la administración inicial de un compuesto contemplado) detectar la interacción del compuesto con una quinasa ULK, en donde detectar comprende poner en contacto una muestra obtenida del paciente (incluyendo pero no limitado a un tumor, sangre, saliva o tejido) con un ensayo ELISA de anticuerpo fosfo-ATG13 para detectar la inhibición de la actividad de la quinasa ULK, por ejemplo, basándose en el nivel de fosfo-ATG13 en la muestra. En algunas realizaciones, un método contemplado comprende opcionalmente poner en contacto una muestra obtenida del paciente (incluyendo pero no limitado a un tumor, sangre, saliva o tejido) antes de la administración del compuesto con un ensayo ELISA de anticuerpo fosfo-ATG13 y comparar el nivel de fosfo-ATG13 en la muestra obtenida antes de la administración con el nivel de fosfo-ATG13 en la muestra obtenida durante o después del transcurso de la administración. En algunas realizaciones, el fosfo-ATG13 es p-S318ATG13.
En algunas realizaciones, se proporciona en el presente documento un compuesto descrito en el presente documento para su uso en un método para tratar un trastorno descrito en el presente documento que incluye: administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto descrito en el presente documento en un paciente que lo necesita, y durante o después del transcurso de la administración (por ejemplo, en puntos de tiempo discretos, tales como una semana, dos semanas o un mes después de la administración inicial de un compuesto contemplado) detectar la interacción del compuesto con una quinasa ULK, en donde detectar comprende poner en contacto una muestra obtenida del paciente (incluyendo pero no limitado a un tumor, sangre, saliva o tejido) con un ensayo ELISA de anticuerpo fosfo-ATG14 para detectar la inhibición de la actividad de la quinasa ULK, por ejemplo, basándose en el nivel de fosfo-ATG14 en la muestra. En algunas realizaciones, un método contemplado comprende opcionalmente poner en contacto una muestra obtenida del paciente (incluyendo pero no limitado a un tumor, sangre, saliva o tejido) antes de la administración del compuesto con un ensayo ELISA de anticuerpo fosfo-ATG14 y comparar el nivel de fosfo-ATG14 en la muestra obtenida antes de la administración con el nivel de fosfo-ATG14 en la muestra obtenida durante o después del transcurso de la administración. En algunas realizaciones, el fosfo-ATG14 es p-ATG14 Ser29.
En algunas realizaciones, se proporciona en el presente documento un compuesto descrito en el presente documento para su uso en un método para tratar un trastorno descrito en el presente documento que incluye: administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto descrito en el presente documento en un paciente que lo necesita, y durante o después del transcurso de la administración (por ejemplo, en puntos de tiempo discretos, tales como una semana, dos semanas o un mes después de la administración inicial de un compuesto contemplado) detectar la interacción del compuesto con una quinasa ULK, en donde detectar comprende poner en contacto una muestra obtenida del paciente (incluyendo pero no limitado a un tumor, sangre, saliva o tejido) con un ensayo ELISA de anticuerpo p62 para detectar la inhibición de la actividad de la quinasa ULK, por ejemplo, basándose en el nivel de p62 en la muestra. En algunas realizaciones, un método contemplado comprende opcionalmente poner en contacto una muestra obtenida del paciente (incluyendo pero no limitado a un tumor, sangre, saliva o tejido) antes de la administración del compuesto con un ensayo ELISA de anticuerpo p62 y comparar el nivel de p62 en la muestra obtenida antes de la administración con el nivel de p62 en la muestra obtenida durante o después del transcurso de la administración.
En algunas realizaciones, se proporciona en el presente documento un compuesto descrito en el presente documento para su uso en un método para tratar un trastorno descrito en el presente documento que incluye: administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto descrito en el presente documento en un paciente que lo necesita, y durante o después del transcurso de la administración (por ejemplo, en puntos de tiempo discretos, tales como una semana, dos semanas o un mes después de la administración inicial de un compuesto contemplado) detectar la interacción del compuesto con una quinasa ULK, en donde detectar comprende poner en contacto una muestra obtenida del paciente (incluyendo pero no limitado a un tumor, sangre, saliva o tejido) con un ensayo ELISA de anticuerpo pBeclina para detectar la inhibición de la actividad de la quinasa ULK, por ejemplo, basado en el nivel de pBeclina en la muestra. En algunas realizaciones, un método contemplado comprende opcionalmente poner en contacto una muestra obtenida del paciente (incluyendo pero no limitado a un tumor, sangre, saliva o tejido) antes de la administración del compuesto con un ensayo ELISA de anticuerpo pBeclina y comparar el nivel de pBeclina en la muestra obtenida antes de la administración con el nivel de pBeclina en la muestra obtenida durante o después del transcurso de la administración.
Los compuestos proporcionados en el presente documento se pueden administrar a pacientes (animales y seres humanos) que necesitan dicho tratamiento en dosis que proporcionarán una eficacia farmacéuticamente óptima. Se apreciará que la dosis requerida para su uso en cualquier aplicación particular variará de paciente a paciente, no solamente con el compuesto o composición particular seleccionado, sino también con la vía de administración, la naturaleza de la afección que se está tratando, la edad y estado de salud del paciente, la medicación simultánea o las dietas especiales que sigue el paciente y otros factores que reconocerán los expertos en la materia, quedando finalmente la dosificación apropiada a discreción del médico a cargo del tratamiento. Para tratar las afecciones clínicas y las enfermedades indicadas anteriormente, un compuesto proporcionado en el presente documento se puede administrar por vía oral, subcutánea, tópica, parenteral, por pulverización para inhalación o por vía rectar en formulaciones de dosificación unitaria que contienen portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables, no tóxicos, convencionales. La administración parenteral puede incluir inyecciones subcutáneas, inyecciones intravenosas o intramusculares o técnicas de infusión.
El tratamiento puede ser continuo durante un periodo de tiempo tan largo o tan corto como se desee. Las composiciones se pueden administrar en un régimen de, por ejemplo, de una a cuatro o más veces al día. Un periodo de tiempo de tratamiento adecuado puede ser, por ejemplo, al menos una semana, al menos aproximadamente de dos semanas, al menos aproximadamente un mes, al menos aproximadamente seis veces, al menos aproximadamente 1 año o de manera indefinida. Un periodo de tratamiento puede terminar cuando se alcanza un resultado deseado.
Combiterapia
Los compuestos descritos en el presente documento, por ejemplo, un compuesto de fórmula I como se define en el presente documento, se puede administrar junto con uno o más agentes terapéuticos adicionales para tratar un trastorno descrito en el presente documento, tal como cáncer. Por ejemplo, en la presente divulgación se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto descrito en el presente documento, por ejemplo, un compuesto de fórmula I como se define en el presente documento, uno o más de otros agentes terapéuticos y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, se administran un compuesto de fórmula I como se define en el presente documento y un agente terapéutico adicional. En algunas realizaciones, se administran un compuesto de fórmula I como se define en el presente documento y dos agentes terapéuticos adicionales. En algunas realizaciones, se administran un compuesto de fórmula I como se define en el presente documento y tres agentes terapéuticos adicionales. La combiterapia se puede realizar administrando dos o más agentes terapéuticos, cada uno de los cuales está formulado y se administra por separado. Por ejemplo, un compuesto de fórmula I como se define en el presente documento y otro agente terapéutico se pueden formular y administrar por separado. También se puede realizar la combiterapia administrando dos o más agentes terapéuticos en una única combinación, por ejemplo, una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I como un agente terapéutico y uno o más agentes terapéuticos adicionales tales como un inhibidor de la ruta de MAPKAP o un agente quimioterapéutico. Por ejemplo, un compuesto de fórmula I como se define en el presente documento y otro agente terapéutico se pueden formular en una única formulación. La combiterapia incluye también otras combinaciones. Aunque los dos o más agentes en la combiterapia se pueden administrar de forma simultánea, no es necesario. Por ejemplo, la administración de un primer agente (o combinación de agentes) puede preceder a la administración de un segundo agente (o combinación de agentes) en minutos, horas, días o semanas. Por lo tanto, los dos o más agentes se pueden administrar con una diferencia de minutos entre sí o con 1, 2, 3, 6, 9, 12, 15, 18 o 24 horas entre sí o con 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14 días entre sí o con 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 semanas entre sí. En algunos casos, son posibles intervalos aún más largos. Aunque en muchos casos es deseable que dos o más agentes usados en la combiterapia estén presentes en el cuerpo del paciente al mismo tiempo, esto no es necesario.
La combiterapia también puede incluir dos o más administraciones de uno o más de los agentes usados en la combinación usando diferentes secuencias de los agentes componentes. Por ejemplo, si se usan el agente X y el agente Y en una combinación, pueden administrarse secuencialmente en cualquier combinación una o más veces, por ejemplo, en el orden X-Y-X, X-X-Y, Y-X-Y, Y-Y-X, X-X-Y-Y, etc.
En algunas realizaciones, uno o más agentes terapéuticos adicionales que pueden administrarse en combinación con un compuesto proporcionado en el presente documento pueden ser un inhibidor de la ruta MAPKAP. Dichos inhibidores de la ruta MAPKAP incluyen, por ejemplo, inhibidores de MEK, inhibidores de ERK, Inhibidores de RAF e inhibidores de Ras.
Los inhibidores de MEK ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, trametinib, selumetinib, cobimetinib, binimetinib y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los inhibidores de ERK ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, incluyen, pero no se limitan a, ulixertinib, SCH772984, LY3214996, ravoxertinib, Vx-11e y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los inhibidores de RAF ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, LY3009120, LXH254, RAF709, dabrafenib, vemurafenib y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los inhibidores de Ras ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, AMG-510, MRTX849 y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos descritos en el presente documento pueden administrarse en combinación con otros agentes terapéuticos conocidos por tratar cánceres. Otros agentes terapéuticos incluyen radioterapia, agentes antitubulina, agentes alquilantes de ADN, agentes inhibidores de la síntesis de ADN, agentes intercaladores de ADN, agentes antiestrógenos, antiandrógenos, esteroides, agentes anti-EGFR, inhibidores de quinasa, inhibidores de mTOR, inhibidores de PI3 quinasa, inhibidores de la quinasa dependiente de ciclina, Inhibidores de la quinasa CD4/CD6, inhibidores de la topoisomerasa, Inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC), inhibidores de la metilación del ADN, agentes anti-HER2, agentes antiangiogénicos, inhibidores del proteasoma, talidomida, lenalidomida, conjugados anticuerpo-fármaco (ADC), agentes inmunoterapéuticos incluyendo agentes inmunomoduladores, agentes terapéuticos dirigidos, vacunas contra el cáncer y terapia con células CAR-T.
En algunas realizaciones, los agentes terapéuticos adicionales pueden ser agentes quimioterápicos incluyendo pero no limitado a agentes antitubulina (por ejemplo, paclitaxel, partículas unidas a proteínas de paclitaxel para suspensión inyectable incluyendo nab-paclitaxel, eribulina, docetaxel, ixabepilona, vincristina, auristatinas o maitansinoides), vinorelbina, agentes alquilantes del ADN (incluyendo cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, ciclofosfamida, ifosfamida, temozolomida), Los agentes intercalantes del ADN o inhibidores de la topoisomerasa del ADN (incluyendo antraciclinas tales como doxorrubicina, doxorrubicina liposómica pegilada, daunorubicina, idarrubicina, mitoxantrona o epirrubicina, camptotecinas tales como topotecán, irinotecán o exatecán), 5-fluorouracilo, capecitabina, citarabina, decitabina, 5-aza citadina, gemcitabina y metotrexato.
En algunas otras realizaciones, los agentes terapéuticos adicionales pueden ser inhibidores de quinasa incluyendo pero no limitado a erlotinib, gefitinib, neratinib, afatinib, osimertinib, lapatanib, crizotinib, brigatinib, ceritinib, alectinib, lorlatinib, everolimus, temsirolimus, abemaciclib, LEE011, palbociclib, cabozantinib, sunitinib, pazopanib, sorafenib, regorafenib, sunitinib, axitinib, dasatinib, imatinib, nilotinib, idelalisib, ibrutinib, BLU-667, Loxo 292, larotrectinib y quizartinib, agentes antiestrógenos incluyendo pero no limitado a tamoxifeno, fulvestrant, anastrozol, letrozol y exemestano, agentes antiandrógenos incluyendo pero no limitado a acetato de abiraterona, enzalutamida, nilutamida, bicalutamida, flutamida, acetato de ciproterona, agentes esteroides incluyendo pero no limitado a prednisona y dexametasona, inhibidores de PARP incluyendo pero no limitado a neraparib, olaparib, talazoparib y rucaparib, inhibidores de la topoisomerasa I incluyendo pero no limitado a irinotecán, camptotecina, exatecán y topotecán, inhibidores de la topoisomerasa II incluyendo pero no limitado a antraciclinas, etopósido, fosfato de etopósido y mitoxantrona, Inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC) incluyendo pero no limitado a vorinostat, romidepsina, panobinostat, ácido valproico y belinostat, Inhibidores de la metilación del ADN incluyendo pero no limitado a DZNep y 5-aza-2'-desoxicitidina, inhibidores del proteosoma incluyendo pero no limitado a bortezomib y carfilzomib, talidomida, lenalidomida, pomalidomida, agentes biológicos incluyendo pero no limitado a trastuzumab, adotrastuzumab, pertuzumab, cetuximab, panitumumab, ipilimumab, tremelimumab, agentes anti-PD-1 incluyendo pembrolizumab, nivolumab, pidilizumab y cemiplimab, agentes anti-PD-L1 incluyendo atezolizumab, avelumab, durvalumab y BMS-936559, agentes antiangiogénicos incluyendo bevacizumab y aflibercept y conjugados anticuerpofármaco (ADC) incluyendo DM1, DM4, MMAE, MMAF o cargas útiles de camptotecina, brentuximab vedotin y trastuzumab emtansina, radioterapia, vacunas terapéuticas incluyendo pero no limitado a sipuleucel-T.
En algunas realizaciones, los agentes terapéuticos adicionales pueden ser agentes inmunomoduladores incluyendo pero no limitado a agentes terapéuticos anti-PD-1 o anti-PDL-1 incluyendo pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab, durvalumab, BMS-936559 o avelumab, productos terapéuticos anti-TIM3 (anti-HAVcr2) incluyendo pero no limitado a TSR-022 o MBG453, productos terapéuticos anti-LAG3 incluyendo pero no limitado a relatlimab, LAG525 o TSR-033, anti-4-1BB (anti-CD37, anti-TNFRSF9), productos terapéuticos agonistas de CD40 incluyendo pero no limitado a SGN-40, CP-870.893 o RO7009789, productos terapéuticos anti-CD47 incluyendo pero no limitado a Hu5F9-G4, productos terapéuticos anti-CD20, productos terapéuticos anti-CD38, agonistas de STING incluyendo pero no limitado a ADU-S100, MK-1454, ASA404 o amidobencimidazoles, antraciclinas incluyendo pero no limitado a doxorrubicina o mitoxantrona, agentes hipometilantes incluyendo pero no limitado a azacitidina o decitabina, otras terapias inmunomoduladoras incluyendo pero no limitado a inhibidores del factor de crecimiento epidérmico, estatinas, metformina, bloqueantes del receptor de angiotensina, talidomida, lenalidomida, pomalidomida, prednisona o dexametasona.
En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional se selecciona de un análogo de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH), incluyendo goserelina y leuprolida.
En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste en seleccionado del grupo que consiste en everolimus, trabectedina, abraxano, TLK 286, AV-299, DN-101, pazopanib, GSK690693, RTA 744, ON 0910.Na, AZD 6244 (ARRY-142886), AMN-107, TKI-258, GSK461364, AZD 1152, enzastaurina, vandetanib, ARQ-197, MK-0457, MLN8054, PHA-739358, R-763, AT-9263, pemetrexed, erlotinib, dasatanib, nilotinib, decatanib, panitumumab, amrubicina, oregovomab, Lep-etu, nolatrexed, azd2171, batabulina, de atumtunab, zanolimumab, edotecarina, tetrandrina, rubitecán, tesmilifeno, oblimersén, ticilimumab, ipilimumab, gosipol, Bio 111, 131-I-TM-601, ALT-110, BIO 140, CC 8490, cilengitida, gimatecán, IL13-PE38QQR, INO 1001, IPdRi KRX-0402, lucantona, LY 317615, neuradiab, vitespán, Rta 744, Sdx 102, talampanel, atrasentán, Xr 311, romidepsina, ADS-100380, sunitinib, 5-fluorouracilo, vorinostat, etopósido, gemcitabina, doxorrubicina, irinotecán, doxorrubicina liposómica, 5'-desoxi-5-fluorouridina, vincristina, temozolomida, ZK-304709, seliciclib; PD0325901, AZD-6244, capecitabina, ácido L-glutámico, N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihidro-4-oxo-1H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etil]benzoil]-, sal disódica, heptahidrato, camptotecina, irinotecán marcado con PEG, tamoxifeno, citrato de toremifeno, anastrazol, exemestano, letrozol, DES (dietilestilbestrol), estradiol, estrógeno, estrógeno conjugado, bevacizumab, IMC-1C11, CHIR-258); 3-[5-(metilsulfonilpiperadinemetil)-indolil-quinolona, vatalanib,<a>G-013736, AVE-0005, la sal acetato de [D-Ser(Bu t) 6, Azgly 10] (acetato de piro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser (Bu t)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NHz [C<5 9>H<8 4>N<1>sO<4>-(C<2>H<4>O<2>)x donde x=1 a 2,4], acetato de goserelina, acetato de leuprolida, pamoato de triptorelina, acetato de medroxiprogesterona, caproato de hidroxiprogesterona, acetato de megestrol, raloxifeno, bicalutamida, flutanida, nilutamida, acetato de megestrol, CP-724714; TAK-165, HKI-272, erlotinib, lapatanib, canertinib, anticuerpo ABX-EGF, erbitux, EKB-569, PKI-166, GW-572016, Ionafarnib, BMS-214662, tipifarnib; amifostina, NVP-LAQ824, ácido hidroxámico analida de suberoílo, ácido valproico, tricostatina A, FK-228, SU11248, sorafenib, KRN951, aminoglutetimida, arnsacrino, anagrelida, L-asparaginasa, vacuna del bacilo de Calmette-Guerin (BCG), bleomicina, buserelina, busulfán, carboplatino, carmustina, clorambucilo, cisplatino, cladribina, clodronato, ciproterona, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorubicina, dietilestilbestrol, epirrubicina, fludarabina, fludrocortisona, fluoximesterona, flutamida, gemcitabina, gleevac, hidroxiurea, idarrubicina, ifosfamida, imatinib, leuprolida, levamisol, lomustina, mecloretamina, melfalán, 6-mercaptopurina, mesna, metotrexato, mitomicina, mitotano, mitoxantrona, nilutamida, octreotida, oxaliplatino, pamidronato, pentostatina, plicamicina, porfímero, procarbazina, raltitrexed, rituximab, estreptozocina, tenipósido, testosterona, talidomida, tioguanina, tiotepa, tretinoína, vindesina, ácido 13-cis-retinoico, mostaza de fenilalanina, mostaza de uracilo, estramustina, altretamina, floxuridina, 5-desoxiuridina, arabinósido de citosina, 6-mecaptopurina, desoxicoformicina, calcitriol, valrrubicina, mitramicina, vinblastina, vinorelbina, topotecán, razoxina, marimastat, COL-3, neovastat, BMS-275291, escualamina, endostatina, SU5416, SU6668, EMD121974, interleucina-12, IM862, angiostatina, vitaxina, droloxifeno, idoxifeno, espironolactona, finasterida, cimitidina, trastuzumab, denileucina diftitox, gefitinib, bortezimib, irinotecán, topotecán, doxorrubicina, docetaxel, vinorelbina, bevacizumab (anticuerpo monoclonal) y erbitux, paclitaxel sin cremóforo, epitilona B, BMS-247550, BMS-310705, droloxifeno, 4-hidroxitamoxifeno, pipendoxifeno, ERA-923, arzoxifeno, fulvestrant, acolbifeno, lasofoxifeno, idoxifeno, TSE-424, HMR-3339, ZK186619, PTK787/ZK 222584, VX-745, PD 184352, rapamicina, 40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina, temsirolimus, AP-23573, RAD001, ABT-578, BC-210, LY294002, LY292223, LY292696, LY293684, LY293646, wortmanina, ZM336372, L-779.450, PEG-filgrastim, darbepoetina, eritropoyetina, factor estimulador de colonias de granulocitos, zolendronato, prednisona, cetuximab, factor estimulador de colonias de granulocitos y macrófagos, histrelina, interferón alfa-2a pegilado, interferón alfa-2a, interferón alfa-2b pegilado, interferón alfa-2b, azacitidina, PEG-L-asparaginasa, lenalidomida, gemtuzumab, hidrocortisona, interleucina-11, dexrazoxano, alemtuzumab, ácido todo-transretinoico, ketoconazol, interleucina-2, megestrol, inmunoglobulina, mostaza de nitrógeno, metilprednisolona, ibritgumomab tiuxetán, andrógenos, decitabina, hexametilmelamina, bexaroteno, tositumomab, trióxido de arsénico, cortisona, editronato, mitotano, ciclosporina, daunorrubicina liposómica, Edwina-asparaginasa, estroncio 89, casopitant, netupitant, unos antagonistas del receptor de NK-1, palonosetrón, aprepitant, difenhidramina, hidroxizina, metoclopramida, lorazepam, alprazolam, haloperidol, droperidol, dronabinol, dexametasona, metilprednisolona, proclorperazina, granisetrón, ondansetrón, dolasetrón, tropisetrón, especfilgrastim, eritropoyetina, epoetina alfa y darbepoetina alfa, ipilumumab, vemurafenib y mezclas de los mismos.
Composiciones farmacéuticas y kits
Otro aspecto de esta divulgación proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos como los divulgados en el presente documento formulados junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable. En particular, la presente divulgación proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos como los divulgados en el presente documento formulados junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Estas formulaciones incluyen aquellos adecuados para su administración por vía oral, rectal, tópica, bucal, parenteral (por ejemplo, subcutánea, intramuscular, intradérmica o intravenosa) rectal, vaginal o en aerosol, aunque la forma más adecuada de administración en cualquier caso dado dependerá del grado y la gravedad de la afección que se está tratando y de la naturaleza del compuesto particular que se está usando. Por ejemplo, las composiciones divulgadas se pueden formular en forma de una dosis unitaria y/o se pueden formular para administración oral o subcutánea.
Las composiciones farmacéuticas a modo de ejemplo se pueden usar en la forma de una preparación farmacéutica, por ejemplo, en forma sólida, semisólida o líquida, que contiene uno o más del compuesto descrito en el presente documento, como principio activo, mezclado con un vehículo o excipiente orgánico o inorgánico, adecuado para aplicaciones externas, enterales o parenterales. El principio activo se puede combinar, por ejemplo, con los vehículos habituales no tóxicos, farmacéuticamente aceptables, para comprimidos, gránulos, cápsulas, supositorios, soluciones, emulsiones, suspensiones y cualquier otra forma adecuada para su uso. El compuesto activo está incluido en la composición farmacéutica en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado sobre el proceso o el estado de la enfermedad.
Para preparar composiciones sólidas tales como comprimidos, el principio activo principal se puede mezclar con un vehículo farmacéutico, por ejemplo, productos de formación de comprimidos habituales tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo, agua, para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto proporcionado en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable, no tóxica, del mismo. Al referirse a estas composiciones de preformulación como homogéneas, significa que el principio activo se dispersa uniformemente a través de la composición de manera que la composición pueda subdividirse fácilmente en formas de dosificación unitaria igualmente eficaces tales como comprimidos, píldoras y cápsulas.
En las formas farmacéuticas sólidas para administración oral (cápsulas, comprimidos, píldoras, grageas, polvos, gránulos y similares), la composición objeto se mezcla con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, tales como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o cualquiera de los siguientes: (1) cargas o diluyentes, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y/o ácido silícico; (2) aglutinantes, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y/o goma arábiga; (3) humectantes, tales como glicerol; (4) agentes disgregantes, tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, determinados silicatos y carbonato de sodio; (5) agentes retardantes de la solución, tales como parafina; (6) aceleradores de la absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario; (7) agentes humectantes, tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; (8) absorbentes, tales como caolín y arcilla de bentonita; (9) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio y mezclas de los mismos; y (10) agentes colorantes. En el caso de las cápsulas, comprimidos y píldoras, las composiciones también pueden comprender agentes tamponantes. Las composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden emplear como cargas en cápsulas blandas y duras de gelatina rellenas, usando excipientes tales como lactosa o azúcares de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Un comprimido se puede preparar por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes auxiliares. Los comprimidos prensados pueden prepararse usando un aglutinante (por ejemplo, gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa), lubricante, diluyente inerte, conservante, disgregante (por ejemplo, glicolato sódico de almidón o carboximetilcelulosa de sodio reticulada), tensioactivo o dispersante. Los comprimidos moldeados se pueden preparar moldeando en una máquina adecuada una mezcla de la composición objeto con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos y otras formas farmacéuticas sólidas, tales como grageas, cápsulas, píldoras y gránulos, opcionalmente se pueden ranurar o se pueden preparar con recubrimientos y cubiertas, tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la materia de la formulación farmacéutica.
Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en disolventes acuosos u orgánicos farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos, y polvos. Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de la composición objeto, las formas de dosificación líquida pueden contener diluyentes inertes habitualmente usados en la materia, tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán, ciclodextrinas y mezclas de los mismos.
Las suspensiones, además de la composición objeto, pueden contener agentes de suspensión como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilensorbitol y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto y mezclas de los mismos.
Las formulaciones para administración rectal o vaginal se pueden presentar en forma de supositorio, que se puede preparar mezclando una composición objeto con uno o más excipientes o vehículos no irritantes adecuados que comprenden, por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol, una cera para supositorio o un salicilato y que es sólido a temperatura ambiente, pero líquido a temperatura corporal y, por lo tanto, se fundirá en la cavidad corporal y liberará el principio activo.
Las formas farmacéuticas para administración transdérmica de una composición objeto incluyen polvos, pulverizaciones, pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, soluciones, parches e inhaladores. El componente activo se puede mezclar en condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y con cualquier conservante, tampón o propulsor que se pueda necesitar.
Las pomadas, pastas, cremas y geles pueden contener, además de la composición objeto, excipientes, tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de cinc o mezclas de los mismos.
Los polvos y pulverizaciones pueden contener, además de la composición objeto, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Los pulverizadores pueden contener además propulsores habituales, tales como clorofluorohidrocarburos e hidrocarburos sin sustituir volátiles, tales como butano y propano.
Las composiciones y compuestos de la presente divulgación como alternativa se pueden administrar en forma de aerosol. Esto se consigue preparando un aerosol acuoso, una preparación liposómica o partículas sólidas que contienen el compuesto. Se podría usar una suspensión no acuosa (por ejemplo, un propulsor de fluorocarbono). Se pueden usar nebulizadores sónicos puesto que estos minimizan la exposición del agente a cizalladura, que podría provocar la degradación de los compuestos contenidos en las composiciones objeto. Habitualmente, se fabrica un aerosol acuoso formulando una solución o suspensión acuosa de una composición sujeto junto con vehículos y estabilizantes convencionales, farmacéuticamente aceptables. Los vehículos y estabilizantes varían según las necesidades de la composición objeto particular, pero habitualmente incluyen tensioactivos no iónicos (Tweens, Pluronics o polietilenglicol), proteínas inocuas como albúmina sérica, ésteres de sorbitán, ácido oleico, lecitina, aminoácidos tales como glicina, tampones, sales, azúcares o alcoholes de azúcar. Los aerosoles por lo general se preparan a partir de soluciones isotónicas.
Las composiciones farmacéuticas de la presente divulgación adecuadas para administración parenteral comprenden una composición objeto con una o más soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas, isotónicas, estériles, farmacéuticamente aceptables, o polvos estériles que se pueden reconstituir en soluciones o dispersiones inyectables estériles justo antes de su uso, que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos, solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor previsto o agentes de suspensión o espesantes.
Los ejemplos de vehículos acuosos y no acuosos adecuados que se pueden emplear en las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol y similares) y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales, tales como aceite de oliva y ésteres orgánicos inyectables, tales como oleato de etilo y ciclodextrinas. La fluidez adecuada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de materiales de recubrimiento, tales como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula necesario en caso de dispersiones y mediante el uso de tensioactivos.
En otro aspecto, se proporcionan formulaciones farmacéuticas entéricas que incluyen un compuesto divulgado y material entérico; y un vehículo farmacéuticamente aceptable o excipiente del mismo. Materiales entéricos se refiere a polímeros que son sustancialmente insolubles en el entorno ácido del estómago, y que son principalmente solubles en los fluidos intestinales a un pH específico. El intestino delgado es la parte del trasto intestinal (intestinos) entre el estómago y el intestino grueso, e incluye el duodeno, yeyuno e íleon. El pH del duodeno es aproximadamente 5,5, el pH del yeyuno es aproximadamente 6,5 y el pH del íleon distal es aproximadamente 7,5.
Por consiguiente, los materiales entéricos no son solubles, por ejemplo, hasta un pH de aproximadamente 5,0, de aproximadamente 5,2, de aproximadamente 5,4, de aproximadamente 5,6, de aproximadamente 5,8, de aproximadamente 6,0, de aproximadamente 6,2, de aproximadamente 6,4, de aproximadamente 6,6, de aproximadamente 6,8, de aproximadamente 7,0, de aproximadamente 7,2, de aproximadamente 7,4, de aproximadamente 7,6, de aproximadamente 7,8, de aproximadamente 8,0, de aproximadamente 8,2, de aproximadamente 8,4, de aproximadamente 8,6, de aproximadamente 8,8, de aproximadamente 9,0, de aproximadamente 9,2, de aproximadamente 9,4, de aproximadamente 9,6, de aproximadamente 9,8 o de aproximadamente 10,0. Los materiales a modo de ejemplo incluyen ftalato de acetato de celulosa (CAP), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP), acetato ftalato de polivinilo (PVAP), acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS), trimelitato acetato de celulosa, succinato hidroxipropilmetilcelulosa, succinato acetato de celulosa, hexahidroftalato acetato de celulosa, propionato ftalato de celulosa, maleato acetato de celulosa, butirato acetato de celulosa, propionato acetato de celulosa, copolímero de ácido metilmetacrílico y metacrilato de metilo, copolímero de acrilato de metilo, metacrilato de metilo y ácido metacrílico, copolímero de éter de metilvinilo y anhídrido maleico (serie ES de Gantrez), copolímero de metilacrilato de etilo-metacrilato de metilo-etil acrilato de clorotrimetilamonio, resinas naturales tales como zeína, goma laca y copal collophorium, y varios sistemas de dispersión entérica disponibles en el mercado (por ejemplo, Eudragit L30D55, Eudragit FS30D, Eudragit L100, Eudragit S100, Kollicoat EMM30D, Estacril 30D, Coateric y Aquateric). La solubilidad de cada uno de los materiales anteriores es conocida o se pueden determinar fácilmentein vitro.Lo anterior es una lista de materiales posibles, pero un experto en la materia con el beneficio de la divulgación reconocerá que no es exhaustiva y que existen otros materiales entéricos que podrían satisfacer los objetivos descritos en el presente documento.
Ventajosamente, en el presente documento se proporcionan kits para su uso por, por ejemplo, un consumidos que necesita tratamiento contra el cáncer. Dichos kits incluyen una forma farmacéutica adecuada tal como las descritas anteriormente e instrucciones que describen el método de uso de dicha forma farmacéutica para mediar, reducir o prevenir inflamación. Las instrucciones se pueden dirigir al consumidor o al personal médico para administrar la forma farmacéutica según los modos de administración conocidos por los expertos en la materia. Ventajosamente, dichos kits pueden estar empaquetados y venderse en unidades de kit individuales o múltiples. Un ejemplo de dicho kit es el denominado envase de tipo blíster. Los envases de tipo blíster son bien conocidos en la industria del envasado y se usan extensamente para el envasado de formas farmacéuticas unitarias (comprimidos, cápsulas y similares). Los envases de tipo blíster consisten en una lámina de material relativamente rígido cubierta con una hoja de un material plástico preferentemente transparente. Durante el procedimiento de envasado, se forman rebajes en la lámina de plástico. Los rebajes tienen el tamaño y la forma de los comprimidos o cápsulas que se van a envasar. A continuación, los comprimidos o cápsulas se colocan en los rebajes y la lámina de material relativamente rígido se sella contra la hoja de plástico en la cara de la hoja que es opuesta a la dirección en la que se formaron los rebajes. Como resultado, los comprimidos o las cápsulas se sellan en los rebajes entre la hoja de plástico y la lámina. Preferentemente, la resistencia de la lámina es tal que los comprimidos o las cápsulas puedan extraerse del envase de tipo blíster aplicando manualmente presión sobre los rebajes, mediante la cual se forma una abertura en la lámina en el lugar de los rebajes. El comprimido o la cápsula puede extraerse después a través de dicha abertura.
Puede ser conveniente proporcionar un recordatorio en el kit, por ejemplo, en forma de números próximos a los comprimidos o cápsulas, donde los números corresponden a los días de la pauta en que deben ingerirse los comprimidos o cápsulas así especificados. Otro ejemplo de este tipo de recordatorio es un calendario impreso en el cartón, por ejemplo, como sigue: "Primera semana, lunes, martes, ... etc.... Segunda semana, lunes, miércoles,... " etc. Otras variaciones de los recordatorios serán fácilmente evidentes. Una "dosis diaria" puede ser un solo comprimido o cápsula o varias pastillas o cápsulas a tomar en un día dado. Además, una dosis diaria de un primer compuesto puede consistir en un comprimido o cápsula mientras que una dosis diaria del segundo compuesto puede consistir en varios comprimidos o cápsulas y viceversa. El recordatorio debería reflejar esto.
Ejemplos
Los compuestos descritos en el presente documento se pueden preparar de diferentes formas basándose en las enseñanzas contenidas en el presente documento y los procedimientos de síntesis conocidos en la técnica. En la descripción de los métodos de síntesis descritos a continuación, se debe entender que todas las condiciones de reacción propuestas, incluyendo la elección del disolvente, atmósfera de reacción, temperatura de reacción, duración del experimento y procedimientos de elaboración, se pueden elegir para ser las condiciones convencionales para esa reacción, a menos que se indique de otro modo. El experto en la materia de la síntesis orgánica entenderá que la funcionalidad presente en diversas porciones de la molécula deberá ser compatible con los reactivos y las reacciones propuestos. Los sustituyentes no compatibles con las condiciones de reacción serán evidentes para un experto en la materia y por lo tanto se indican métodos alternativos. Los materiales de partida para los ejemplos están disponibles en el mercado o se pueden preparar con facilidad mediante métodos habituales a partir de materiales conocidos.
En esta divulgación se usan las abreviaturas siguientes y tienen las definiciones siguientes: "ADP" es adenosina difosfato, "Boc" es t-butilcarbonato, "CDI" es carbodiimidazol, "conc." es concentrado, "Cs<2>CO<3>" es carbonato de cesio, "CuI" es yoduro de cobre (I), "DBU" es 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, "DCC" es N,N'-diciclohexilcarbodiimida, "DCE" es dicloroetano, "DCM" es diclorometano, "DIEA" es N,N-diisopropiletilamina, "DMA" es W,W-dimetilacetamida, "DMAP" = 4-(dimetilamino)piridina, "DMF" es N,N-dimetilformamida, "dppf' es 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, "DMEM" es medio Eagle modificado de Dulbecco, "DMSO" es dimetilsulfóxido, "DPPA" es difenilfosfiril azida, "EDC" es 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, "ESI" es ionización por electropulverización, "EtzO" es éter dietílico, "EtOAc" es acetato de etilo, "EtOH" es etanol, "GST" es glutatión S-transferasa, "h" es hora u horas, "HBTU" es hexafluorofosfato de (2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio, "H<2>" es gas hidrógeno, "HCl" es ácido clorhídrico, "Hex" es hexano, "H<2>O" es agua, "HOBt" es hidroxibenzotriazol, "CI<50>" es concentración inhibidora semimáxima, "K<2>CO<3>" es carbonato potásico, "K<3>PO<4>" es fosfato potásico, "LiMHDS" es litio bis(trimetilsilil)amida, "MeCN" es acetonitrilo, "MeOH" es metanol, "Me<4>tBuXPhos" es di-terc-butil(2',4',6'-tnisopropil-3,4,5,6-tetrametil-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfina, "MgSO<4>" es sulfato de magnesio, "MHz" es megahertzio, "min" es minuto o minutos, "MS" es espectrometría de masas, MTBE es metil terc-butil éter, "NADH" es nicotinamida adenina dinucleótido, "NaH" es hidruro sódico, "NaHCO<3>" es bicarbonato sódico, "Na<2>SO<4>" es sulfato sódico, "NH<4>Cl" es cloruro de amonio, "NaSMe" es tiometóxido sódico, "NBS" es N-bromosuccinimida, "RMN" es resonancia magnética nuclear, "PBS" es solución salina tamponada con fosfato, "Pd/C" es paladio soportado sobre carbón activo, Pd<2>(dba)<3>es tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0), "Pd(OAc)<2>" es acetato de paladio (II), "Pd(PPh<3>)<4>" es tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), "HPLC prep." es cromatografía líquida preparativa de alto rendimiento, "PyBOP" es hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -il-oxitripirrolidinofosfonio, "TÁ' es temperatura ambiente, que también se conoce como "temp. ambiente", que se entenderá que consiste en un intervalo de temperaturas normales en el laboratorio que varían entre 15-25 °C, "satd." es saturado, "T<3>P" es ácido npropanofosfónico anhídrido, "TEA" es trietilamina, "TFA" es ácido trifluoroacético, "THF" es tetrahidrofurano, "TMS" es trimetilsililo, "Tris" es tris(hidroximetil)aminometano, "Xantphos" es 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno, "X-Phos" es 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo y "ZnCl<2>" es cloruro de cinc.
Química general
Los compuestos a modo de ejemplo descritos en el presente documento están disponibles mediante los métodos de síntesis generales ilustrados en los esquemas siguientes, las preparaciones de productos intermedios y los ejemplos que los acompañan.
Los métodos a modo de ejemplo para la preparación de pirazoles se han divulgado en los documentos WO 2006/071940 y WO 2008/1311227. En el esquema 1, las pirazol aminas sustituidas con R4-LD-Iestán disponibles por la condensación de las hidrazinas 4-1 (fácilmente disponibles para los expertos en la materia) y 1,1,3,3-tetrametoxipropanoA-Ipara proporcionar los pirazoles sustituidos con R4-LB-I.Las condiciones para esta transformación incluyen calentamiento en HCl etanólico. Los expertos en la materia reconocerán además que los pirazoles sustituidos con R4-LB-Ise pueden preparar por alquilación directa del pirazol. Los pirazolesB-Ipueden ser regioselectivamente nitrados para proporcionar los nitro-pirazolesC-Imediante condiciones habituales familiares para los expertos en la materia. Finalmente, la hidrogenación de los nitro-pirazolesC-Iempleando un catalizador de hidrogenación, tal como paladio o níquel, proporciona las pirazol aminasD-I.
En el esquema 1, los ejemplos de R4 incluyen heterociclilo con sustituyentes opcionales adecuados como se ejemplifica en las tablas de productos intermedios siguientes y NR6R9, donde cada uno de R6 y R9 puede ser independientemente un grupo alquilo, los ejemplos de L incluyen -(CH<2>)m- donde m puede ser 0, 1,2 o 3 y cuando m es 0, R4 está unido por C al pirazol, cuando m es 1, R4 está unido por C a L, y cuando m es 2 o 3, R4 está unido por N o unido por C a L.
Otros ejemplos de las pirazol-aminasD-I-1yD-I-2generales sustituidas con un solo R2 (es decir en donde un R2 no es hidrógeno) se preparan como se describe en el esquema 2. El cetoésterA-I-1se hace reaccionar con N,N-dimetilformamida dimetil acetal o con trietilortoformiato/anhídrido acético para proporcionarA-I-2(en donde LG es un grupo saliente apropiado necesario en la siguiente etapa de ciclación/formación de pirazol). La reacción deA-I-2con hidrazina4-1(fácilmente disponible para los expertos en la materia) en presencia de ácido proporciona principalmenteB-I-1o su regioisómeroB-I-2.La regioquímica de la ciclación se controla en condiciones familiares para un experto en la materia (tales como temperatura y disolvente). Las condiciones para la síntesis deB-I-1(donde R2 no es hidrógeno) incluyen aquellas donde LG es OEt, en un disolvente prótico (tal como etanol) a baja temperatura (de -10 °C a TA) en presencia de un ácido. Las condiciones para la síntesis deB-I-2incluyen aquellas donde LG es NMe<2>, en un disolvente prótico (tal como etanol) a reflujo en presencia de un ácido. A su vez, los ésteresB-I-1oB-I-2se convierten en los ácidos correspondientesC-I-1oC-I-2,usando condiciones habituales conocidas por los expertos en la materia.C-I-1oC-I-2se convierte en las aminasD-I-1oD-I-2correspondientes mediante reordenamiento deC urtius.
En el esquema 2, los ejemplos del LG incluyen OMe, OEt y N(CH<3>)<2>, los ejemplos de R2 incluyen alquilo y cicloalquilo, donde el alquilo y el cicloalquilo pueden estar opcionalmente fluorados, los ejemplos de R4 incluyen heterociclilo con sustituyentes opcionales adecuados como se ejemplifica en las tablas de productos intermedios siguientes y NR6R9, donde cada uno de R6 y R9 puede ser independientemente un grupo alquilo, los ejemplos de L incluyen -(CH<2>)m- donde m puede ser 0, 1, 2 o 3 y cuando m es 0, R4 está unido por C al pirazol, cuando m es 1, R4 está unido por C a L, y cuando m es 2 o 3, R4 está unido por N o unido por C a L.
De una manera similar a la del esquema 2, el esquema 3 ilustra la preparación general de aminasD-I-3. Los ésteres de pirazolB-I-3se preparan por reacción de las hidrazinas4-1(fácilmente disponibles para los expertos en la materia) con los productos intermediosA-I-3. Los restos R2 y R3 se pueden variar de manera independiente de modo que el R3 es el mismo o diferente a R2. Los ésteresB-I-3se convierten en los ácidosC-I-3correspondientes usando condiciones habituales conocidas por los expertos en la materia. Los ácidosC-I-3se convierten en las aminasD-I-3en condiciones habituales de reordenamiento deC u rtiusconocidas por los expertos en la materia.
En el esquema 3, los ejemplos de R2 y R3 pueden incluir independientemente alquilo y cicloalquilo, donde el alquilo y el cicloalquilo pueden estar opcionalmente fluorados, los ejemplos de R4 incluyen heterociclilo con sustituyentes opcionales adecuados como se ejemplifica en las tablas de productos intermedios siguientes y NR6R9, donde cada uno de R6 y R9 puede ser independientemente un grupo alquilo, los ejemplos de L incluyen -(CH<2>)m- donde m puede ser 0, 1,2 o 3 y cuando m es 0, R4 está unido por C al pirazol, cuando m es 1, R4 está unido por C a L, y cuando m es 2 o 3, R4 está unido por N o unido por C a L.
Las hidrazinas4-1que no están disponibles en el mercado se pueden preparar con facilidad mediante los dos métodos mostrados en el esquema 4. Un método implica la diazotización de las aminas4-2seguido de reducción usando condiciones familiares para los expertos en la materia, por ejemplo, por tratamiento con Sn(II)Cl<2>en presencia de una fuente de protones. Existen hidrazinas4-1alternativas a partir de las N-tere-butoxicarbonilhidrazinas4-3correspondientes mediante eliminación catalizada por ácido del grupo tere-butoxicarbonilo. Los expertos en la materia reconocerán que la conversión de los carbamatos4-3a las hidrazinas4-1también se puede conseguirin s itudentro de una secuencia de reacción. Por lo tanto, los carbamatos4-3se sustituyen por las hidrazinas4-1en todos los esquemas en los que las hidrazinas4-1se usan normalmente en presencia de un ácido. Las N-terebutoxicarbonilhidrazinas4-3se pueden preparar por aminación reductora con aldehídos o cetonas4-4disponibles en el mercado y hidrazincarboxilato de tere-butilo.
En el esquema 4, los ejemplos de R4 incluyen heterociclilo con sustituyentes opcionales adecuados como se ejemplifica en las tablas de productos intermedios siguientes y NR6R9, donde cada uno de R6 y R9 puede ser independientemente un grupo alquilo, los ejemplos de L incluyen -(C(R10)<2>)m- donde un ejemplo de R10 es H y donde m puede ser 0, 1, 2 o 3, y cuando m es 0, R4 está unido por C a un nitrógeno, cuando m es 1, R4 está unido por C a L, y cuando m es 2 o 3, R4 está unido por N o unido por C a L.
Las pirazol-aminasD-I-4oD-I-5generales se pueden preparar por los dos métodos mostrados en el esquema 5. En este esquema, se muestran ejemplos de5-1o5-2unidos a R4-L-. Un método implica la alquilación deB-I-4(fácilmente disponible para los expertos en la materia) con el5-1disponible en el mercado, para proporcionar los nitro-pirazolesC-I-4y/oC-I-5en presencia de base (por ejemplo, carbonato potásico, carbonato de cesio o hidruro sódico) y un disolvente polar aprótico (dimetilsulfóxido, dimetilformamida, tetrahidrofurano o similar), a temperaturas entre temp. ambiente y 150 °C. Una preparación alternativa deD-I-4oD-I-5, implica una reacción deM itsu n o b udeB-I-4con el5 2disponible en el mercado para proporcionar los nitro-pirazolesC-I-4yC-I-5.Cuando se produce en forma de una mezcla, los expertos en la materia entienden queC-I-4yC-I-5,se separan por purificación por SFC, cristalización o cromatografía. Finalmente, la reducción de los nitro-pirazolesC-I-4yC-I-5en presencia de un catalizador de hidrogenación, tal como paladio o níquel o en condiciones de reducción suaves tales como cinc o hierro y cloruro de amonio proporciona las pirazol-aminasD-I-4yD-I-5.
En el esquema 5, los ejemplos del LG incluyen Cl y Br, los ejemplos de R2 incluyen alquilo, cicloalquilo, alcoxi, halógeno y CN, donde alquilo, cicloalquilo o alcoxi pueden estar opcionalmente fluorados, los ejemplos de R4 incluyen heterociclilo con sustituyentes opcionales adecuados como se ejemplifica en las tablas de productos intermedios siguientes, C(O)NR6R9 y NR6R9, donde cada uno de R6 y R9 pueden ser independientemente H o un grupo alquilo, los ejemplos de L incluyen -(CH<2>)m-, donde m puede ser 0, 1, 2 o 3, y cuando m es 0, R4 está unido por C al pirazol, cuando m es 1, R4 está unido por C a L, y cuando m es 2 o 3, R4 está unido por N o unido por C a L.
Las pirazol-aminasD-I-6 y D-I-7generales se pueden preparar como se muestra en el esquema 6. En este esquema, se muestran ejemplos de6-1unido a R4-L-. La alquilación deB-I-4(fácilmente disponibles para los expertos en la materia) con6-1proporciona una mezcla de los nitro-pirazolesB-I-5yB-I-6.Estos dos isómerosB-I-5yB-I-6se separan por purificación SFC, cristalización o cromatografía. Cada isómeroB-I-5oB-I-6se activa usando MsCl o TsCl para proporcionarB-I-7oB-I-8(R es Ms o Ts), respectivamente. El desplazamiento de OMs u OTs con las aminas R4-H proporcionaC-I-6oC-I-7respectivamente. Finalmente, la reducción de los nitro-pirazolesC-I-6oC-I-7en presencia de un catalizador de hidrogenación, tal como paladio, níquel o en condiciones de reducción suaves tales como cinc o hierro y cloruro de amonio proporciona las pirazol-aminasD-I-6oD-I-7.
En el esquema 6, los ejemplos del LG incluyen Cl y Br, los ejemplos de R incluyen mesilato y tosilato, los ejemplos de R2 incluyen alquilo, cicloalquilo, alcoxi, halógeno y CN, donde alquilo, cicloalquilo o alcoxi pueden estar opcionalmente fluorados, los ejemplos de R4 incluyen heterociclilo con sustituyentes opcionales adecuados como se ejemplifica en las tablas de productos intermedios siguientes y NR6R9, donde cada uno de R6 y R9 puede ser independientemente un grupo alquilo, los ejemplos de L incluyen -(CH<2>)m- donde m es 2 o 3, y R4 está unido a N.
Esquema
El esquema 7 ilustra la síntesis de las aminas generalesD-I-8yD-I-9.Por lo tanto, la condensación de los aldehidos disponibles en el comercio con glioxal en presencia de hidróxido de amonio proporciona los imidazolesA-I-4sustituidos con R2 En este esquema, se muestran los ejemplos de5-1o5-2unidos a R4-L-. La nitración de los imidazolesA-I-4en condiciones conocidas por los expertos en la materia (por ejemplo, ácido nítrico/ácido sulfúrico concentrado a temperaturas que varían de 0 °C a 100 °C) proporciona los nitroimidazolesB-I-9. LosB-I-9se convierten en una mezcla deC-I-8yC-I-9mediante alquilación de(5-1)o reacción de Mitsunobu de(5-2).Los nitro imidazolesC-I-8yC-I-9sustituidos pueden estar disponibles por alquilación(5-1)o por reacción de Mitsunobu(5-2)a partir deA-I-4para proporcionarB-I-10.La posterior nitración deB-I-10proporciona despuésC-I-8yC-I-9.Estos dos regioisómerosC-I-8yC-I-9se pueden separar por purificación SFC, cristalización o cromatografía. La reducción de cada nitroimidazolC-I-6yC-I-7en presencia de un catalizador de hidrogenación, tal como paladio o níquel, o en condiciones de reducción suaves como cinc o hierro y cloruro de amonio proporciona las correspondientes imidazolaminasD-I-8yD-I-9,respectivamente.
En el esquema 7, los ejemplos del LG incluyen Cl y Br, los ejemplos de R2 incluyen alquilo y cicloalquilo, donde el alquilo y el cicloalquilo pueden estar opcionalmente fluorados, los ejemplos de R4 incluyen heterociclilo con sustituyentes opcionales adecuados como se ejemplifica en las tablas de productos intermedios siguientes y NR6R9, donde cada uno de R6 y R9 puede ser independientemente un grupo alquilo, los ejemplos de L incluyen -(CH<2>)m- donde m puede ser 2 o 3, L está unido por N al anillo imidazol.
Como se ilustra en el esquema 8, las tiazol aminas sustituidasD-I-10se pueden preparar a partir de los tiazoles sustituidos de manera apropiadaA-I-5(fácilmente disponibles para los expertos en la materia). Este método se ha descrito en el documento WO2006072436. La nitración de los bromotiazolesA-I-5usando ácido nítrico fumante o ácido nítrico con ácido sulfúrico proporciona los bromo-nitrotiazolesB-I-11.La funcionalidad bromo enBI-11se puede desplazar mediante diversas aminas R4-H usando condiciones familiares para los expertos en la materia, tales como reacciones de Buchwald, Ullmann o de sustitución aromática nucleófila, en presencia de TEA o K<2>CO<3>para formarC-I-10, donde R<4>está unido a N. Se usa una reacción de Suzuki deB-I-11con boronatos T disponibles en el mercado o sintéticos que incluyen, pero no se limitan a, otras sales de boro (véase el esquema 16) para proporcionarC-I-10donde R<4>está unido a C. Finalmente, la reducción deC-I-10en presencia de un catalizador de hidrogenación, tal como paladio o níquel, o en condiciones de reducción suaves tales como cinc o hierro y cloruro de amonio proporciona las correspondientes tiazol-aminasD-I-10.
En el esquema<8>, los ejemplos de R<2>incluyen alquilo, cicloalquilo, alcoxi, halógeno y CN, donde alquilo, cicloalquilo o alcoxi pueden estar opcionalmente fluorados y los ejemplos de R<4>incluyen heterociclilo con sustituyentes opcionales adecuados como se ejemplifica en las tablas de productos intermedios siguientes y NR<6>R9, donde cada uno de R<6>y R<9>puede ser independientemente un grupo alquilo.
Esquema 9
LG = OMs o OTs
Como se ilustra en el esquema 9, las tiazol aminas sustituidasD-I-11se pueden preparar a partir de los tiazoles sustituidos de manera apropiadaA-I-5(fácilmente disponibles para los expertos en la materia). Este método se ha descrito en los documentos WO2009158373, WO2016135163 y WO2011075515. La nitración de los bromotiazolesA-I-5usando ácido nítrico fumante o ácido nítrico con ácido sulfúrico proporciona los bromo-nitrotiazolesB-I-11.La funcionalidad bromo enB-I-11se puede desplazar mediante diversos sintones enlazadores (L) usando condiciones familiares para los expertos en la materia tales como carbonilación (C-I-11a), reacción de acoplamiento de Negishi (condiciones de acoplamiento mediadas por cinc,(C-I-11b)),Sonogashira o Heck, seguido de reducción apropiada para formarC-I-11cunido a C-C.C-I-11a, C-I-11byC-I-11cse pueden reducir a alcoholes primarios, seguido de mesilación o tosilación para formarC-I-12.La sustitución nucleófila deC-I-12con diferentes nucleófilos R4-H proporcionaC-I-13.Finalmente, la reducción deC-I-13en presencia de un catalizador de hidrogenación tal como paladio o níquel o en condiciones de reducción suaves tales como cinc o hierro y cloruro de amonio proporciona las correspondientes tiazol-aminasD-I-11.
En el esquema 9, los ejemplos del LG incluyen OTs y OMs, los ejemplos de R incluyen metilo y etilo, los ejemplos de R<2>incluyen alquilo, cicloalquilo, alcoxi, halógeno y CN, donde alquilo, cicloalquilo o alcoxi pueden estar opcionalmente fluorados, los ejemplos de R4 incluyen heterociclilo con sustituyentes opcionales adecuados como se ejemplifica en las tablas de productos intermedios siguientes y NR6R9, donde cada uno de R6 y R9 puede ser independientemente un grupo alquilo, y los ejemplos de L incluyen -(CH<2>)m- donde m puede ser 1, 2 o 3.
En una secuencia de reacción similar a la mostrada en el esquema 10, los bromotiazolesA-I-6(fácilmente disponibles para los expertos en la materia) proporcionan las tiazol-aminasD-I-12según se muestra en el esquema 10 (Science of Synthesis, 627, 2002).
En el esquema 10, los ejemplos de R2 pueden ser alquilo, cicloalquilo, alcoxi, halógeno o CN, donde alquilo, cicloalquilo o alcoxi pueden estar opcionalmente fluorados, y los ejemplos de R4 incluyen heterociclilo con sustituyentes opcionales adecuados según se ejemplifica en las tablas de los productos intermedios siguientes y NR6R9, donde cada uno de R6 y R9 puede ser independientemente un grupo alquilo.
Como se ilustra en el esquema 11, las tiazol aminas sustituidasD-I-13se pueden preparar a partir de los tiazoles sustituidos de manera apropiadaA-I-6(fácilmente disponibles para los expertos en la materia). Este método se ha descrito en los documentos WO2009158373, WO2016135163 y WO2011075515. La nitración de los bromotiazolesA-I-6usando ácido nítrico fumante o ácido nítrico con ácido sulfúrico proporciona los bromo-nitrotiazolesB-I-12.La funcionalidad bromo enB-I-12se puede desplazar mediante diversos grupos R4 usando condiciones familiares para los expertos en la materia tales como carbonilación(C-I-15a),reacción de acoplamiento de Negishi (condiciones de acoplamiento mediadas por cinc(C-I-15b)),Sonogashira o Heck seguido de reducción para formarC-I-15cunido a CC.C-I-15a, C-I-15byC-I-15cse pueden reducir a alcoholes primarios, seguido de mesilación o tosilación para formarC-I-16.La sustitución nucleófila deC-I-16con diferentes nucleófilos R4-H proporcionaC-I-17.Finalmente, la reducción deC-I-17en presencia de un catalizador de hidrógeno tal como paladio o níquel o en condiciones de reducción suaves tales como cinc o hierro y cloruro de amonio proporciona las correspondientes tiazol-aminasD-I-13.
En el esquema 11, los ejemplos del LG incluyen OTs y OMs, los ejemplos de R incluyen metilo y etilo, los ejemplos de R<2>incluyen alquilo, cicloalquilo, alcoxi, halógeno y CN, donde alquilo, cicloalquilo o alcoxi pueden estar opcionalmente fluorados, los ejemplos de R<4>incluyen heterociclilo con sustituyentes opcionales adecuados como se ejemplifica en las tablas de productos intermedios siguientes y NR<6>R9, donde cada uno de R<6>y R<9>puede ser independientemente un grupo alquilo, y los ejemplos de L incluyen -(CH<2>)m- donde m puede ser 1, 2 o 3.
El esquema 12 describe la síntesis de los oxazoles sustituidosD-I-14según se publica en el documento WO2014078378. Varios cloruros de ácidoA-I-7reaccionan con los aminoalquil nitrilos sustituidos con R212-1(fácilmente disponibles para los expertos en la materia) para formarA-I-8.LosA-I-8se convierten en oxazol-aminasD-I-14en condiciones ácidas tales como ácido acético, ácido sulfúrico o ácido clorhídrico.
En el esquema 12, los ejemplos de R2 incluyen alquilo y cicloalquilo, donde alquilo, cicloalquilo o alcoxi pueden estar opcionalmente fluorados, y los ejemplos de R4 incluyen heterociclilo con sustituyentes opcionales adecuados según se ejemplifica en las tablas de los productos intermedios siguientes y NR6R9, donde cada uno de R6 y R9 puede ser independientemente un grupo alquilo, y los ejemplos de L incluyen - (CH<2>)m- donde m puede ser 0, 1, 2 o 3.
Como se muestra en el esquema 13, algunos oxazoles sustituidos se pueden preparar a partir de los ésteres carboxílicos sustituidos con 2-diazo-3-oxoA-I-9como se indica en Synlett, 1996, 1171. Los diazo ésteresA-I-9después de tratamiento con las amidas primarias14-1(fácilmente disponibles para los expertos en la materia) en condiciones de acoplamiento catalizadas por Rh proporciona las amidasB-I-13.Los productos intermediosB-I-13proporcionan los ésteres de oxazolC-I-18en condiciones de ciclodeshidratación usando un reactivo de deshidratación (por ejemplo, POCh, T<3>P o reactivo de Burgess). La hidrólisis de los ésteres de oxazolC-I-18proporciona los ácidos carboxílicosC-I-19,que se convierten en las oxazol-aminasD-I-15con reordenamiento de Curtius usando azida sódica o DPPA.
En el esquema 13, los ejemplos de R<2>incluyen alquilo, cicloalquilo y alcoxi, donde alquilo, cicloalquilo o alcoxi pueden estar opcionalmente fluorados, y los ejemplos de R<4>incluyen heterociclilo con sustituyentes opcionales adecuados según se ejemplifica en las tablas de los productos intermedios siguientes y NR<6>R9, donde cada uno de R<6>y R<9>puede ser independientemente un grupo alquilo, y los ejemplos de L incluyen - (CH<2>)m- donde m puede ser 0, 1, 2 o 3.
Como se muestra en el esquema 14, las oxazol-aminasD-I-16se pueden preparar a partir de los 2-halo oxazolesC-I-20según se describe en el documento WO2012033195. La reacción deC-I-20con diferentes aminas R4-H en condiciones de acoplamiento de Buchwald proporciona los oxazoles sustituidos con 2-aminoalquiloC-I-21donde R4 está unido a N. Una reacción de Suzuki deC-I-20con boronatosTsintéticos o disponibles en el mercado, que incluyen, pero no se limitan a otras sales de boro (véase el esquema 16) se usa para proporcionarC-I-21donde R4 está unido a C. La hidrólisis de los oxazol-ésteresC-I-21proporciona ácidos carboxílicos que se pueden convertir en las oxazolaminasD-I-16con reordenamiento de Curtius usando azida sódica o DPPA.
En el esquema 15, los ejemplos de R2 pueden ser alquilo, cicloalquilo o alcoxi, donde alquilo, cicloalquilo o alcoxi pueden estar opcionalmente fluorados, y los ejemplos de R4 incluyen heterociclilo con sustituyentes opcionales adecuados según se ejemplifica en las tablas de los productos intermedios siguientes y NR6R9, donde cada uno de R6 y R9 puede ser independientemente un grupo alquilo, donde cada uno de R6 y R9 puede ser independientemente un grupo alquilo.
Se pueden preparar las triazol-aminas generalesD-I-17yD-I-18como se muestran en el esquema 15. En este esquema, se muestran los ejemplos de5-1o5-2unidos a R4-L-. Los triazolesB-I-14se preparan a partir de los dinitroésteresA-I-10mediante reacción con los aldehídos15-1(fácilmente disponibles para los expertos en la materia) usando el procedimiento descrito en Asian J. of Chem, 2014, 26, 4744 y Hanneng Cailliao, 2008, 16, 49. Como alternativa, se puede prepararB-I-14por nitración deA-I-11.LosB-I-14se convierten en una mezcla deC-I-22yC-I-23mediante alquilación de(5-1)o reacción de Mitsunobu de(5-2).Estos dos regioisómerosC-I-22yC-I-23se pueden separar por purificación SFC, cristalización o cromatografía. La reducción de los nitro-triazolesC-I-22oC-I-23en presencia de un catalizador de hidrogenación, tal como paladio o níquel, o en condiciones reductoras suaves tales como cinc o hierro y cloruro de amonio, proporciona las triazol aminas correspondientesD-I-17yD-I-18, respectivamente.
En el esquema 15, los ejemplos de R2 pueden ser alquilo, cicloalquilo, alcoxi, halógeno o CN, donde alquilo, cicloalquilo o alcoxi pueden estar opcionalmente fluorados, los ejemplos de R4 incluyen heterociclilo con sustituyentes opcionales adecuados como se ejemplifica en las tablas de productos intermedios siguientes y NR6R9, donde cada uno de R6 y R9 puede ser independientemente un grupo alquilo, los ejemplos de L incluyen -(CH<2>)m- donde m puede ser 2 o 3.
El esquema 16 ilustra la preparación general de ácido borónico/éster borónicoT,que no está disponible en el mercado. Estos compuestos se pueden preparar fácilmente a partir de ácidos carboxílicos sustituidos. Los ácidos carboxílicos se pueden activar con 2-hidroxiisoindolin-1,3-diona en presencia de un reactivo de acoplamiento (por ejemplo, DCI o Et<3>N/HATU) para proporcionarQ.Los productos intermediosQse convierten en el éster borónicoTmediante borilación descarboxilativa catalizada por níquel con el complejo [B<2>pin<2>Me], que está premezclado con metillitio y B<2>pin<2>(Science, 2107, 356, 1045 y JACS, 2016, 138, 2174).
En el esquema 16, los ejemplos de R4 incluyen alquilo, cicloalquilo y heterociclilo con sustituyentes opcionales adecuados como se ejemplifica en las tablas de productos intermedios siguientes y los ejemplos de L incluyen -(CH<2>)mdonde m puede ser 0, 1, 2 o 3 y, cuando m es 0, R4 está unido por C al éster de boronato, cuando m es 1, entonces R4 está unido por C a L, y cuando m es 2 o 3, entonces R4 está unido por N o unido por C a L.
El esquema 17 ilustra la preparación general deL-I-1yL-I-2.Los reactivos de 2,4-dicloro-5-yodopirimidina disponibles en el mercado reaccionan con TMSCHF<2>en un disolvente tal como NMP o DMF en presencia de CuI y CsF para producir la difluorometilpirimidinaL-II-1(Documento US20150284341). La difluorometilpirimidinaL-II-1se puede convertir en la metiltiorpirimidinaL-I-1por tratamiento con tiometóxido sódico y cloruro de cinc en éter dietílico a una temperatura inferior a 10 °C (Documento WO2012110773). De manera similar a la deL-I-1,se puede preparar la trifluorometilpirimidinaL-1-2a partir de la 2,4-dicloro-5-(trifluorometil)pirimidina disponible en el mercado,L-II-2.
Esquema 18
oxidación
-L-lll t = 0)L-lll (t = 2
R'-BF3K
El esquema 18 ilustra la preparación general de la sulfonilpirimidinaL-III(t = 2) donde R1 puede ser cicloalquilo. El tratamiento de la 5-bromo-2-cloro-4-(metiltio)pirimidina disponible en el mercado con ésteres borónicos/ácidos borónicos/trifluoroboratos en presencia de un catalizador de paladio (acoplamiento de Suzuki) proporciona las tiopirimidinasL-IIIsustituidas con R1 (t = 0). Los ejemplos de R1 en este esquema incluyen cicloalquilos tales como ciclopropilo. Las tiopirimidinas intermediasL-III(t = 0) se convierten en la sulfonilpirimidinaL-III(t = 2) mediante oxidaciones convencionales, por ejemplo, por mCPBA.
El esquema 19 ilustra la preparación general de los productos intermediosH (I-XIII)por un método ampliamente conocido. El tratamiento de las lactamas/carbamatos cíclicos/oxolactamas/ureas cíclicas/diazepanonasE(Z-H) con el compuesto de bromoFprotegido con Boc (grupo ferc-butoxicarbonilo) en presencia de base, por ejemplo hidruro sódico o ferc-butóxido de potasio, proporcionaG.El grupo Boc deGes un grupo protector que se elimina después de la exposición a ácido, por ejemplo HCl o TFA. H-I a través de H-XIII se prepara por este método.
En el esquema 19, q puede ser 0, 1,2 o 3, r puede ser 2, 3 o 4, V puede ser C(R34)<2>, O, o NR6, donde R6 es alquilo, n puede ser 2, 3 o 4, cada R34 puede, independientemente, ser H, alquilo C<1>-C<6>, o dos R34 se pueden tomar juntos para formar un cicloalquilo.
La lactamaH-XIVse puede preparar a partir de DBU mediante un proceso de una etapa según se ilustra en el esquema 20. El DBU se hidroliza con hidróxido potásico en una solución de metanol y agua a temperatura ambiente para proporcionarH-XIV.
El esquema 21 ilustra la preparación general de los productos intermedios principalesJyK.Los intermedios principalesJse pueden preparar a partir deH(en forma de base libre o de sal HCl) y la metiltiopirimidinaL-Ien presencia de una base orgánica (por ejemplo, trietilamina o DIEA) con calentamiento opcional para proporcionar los productos intermedios principalesJ.De manera similar, los productos intermedios principalesKse pueden preparar a partir deHconL-IIoL-III.
En el esquema 21, q puede ser 0, 1, 2 o 3, r puede ser 2, 3 o 4, V puede ser C(R34)<2>, O, o NR6, donde R6 es alquilo, n puede ser 2, 3 o 4, cada R34 puede, independientemente, ser H, alquilo C<1>-C<6>, o dos R34 se pueden tomar juntos para formar un grupo cicloalquilo.
El esquema 22 ilustra la preparación general de las piridinas intermedias principalesM.El tratamiento deHcon cloroyodopiridinas disponibles en el mercado en condiciones de acoplamiento de Buchwald-Hartwig (Cs<2>CO<3>, Xantphos y Pd(OAc)<2>), realizado en un disolvente aprótico (por ejemplo, DME, DMF, DMSO o NMP) a temperaturas que varían de temp. ambiente a 140 °C, proporciona los productos intermedios principalesM.
En el esquema 22, R1 puede ser Br, Cl, alquilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor, o cicloalquilo, q puede ser 0, 1, 2 o 3, r puede ser 2, 3 o 4, V puede ser C(R34)<2>, O, o NR6, donde R6 es alquilo, n puede ser 2, 3 o 4, cada R34 puede, independientemente, ser H, alquilo C<1>-C<6>, o dos R34 se pueden tomar juntos para formar un cicloalquilo.
El esquema 23 ilustra las preparaciones generales de los compuestos de fórmulaI-Aa partir deD-Isustituido. La preparación de la fórmulaI-Ase puede realizar a partir de los productos intermediosKyJ.La reacción de sustitución nucleófila deKcon las aminasD-Ihabitualmente se realiza en un disolvente polar a temperaturas que varían de temp. ambiente a 150 °C, por ejemplo con calentamiento por microondas, opcionalmente en presencia de un ácido, por ejemplo HCl 4 N, en 1,4-dioxano para proporcionar los compuestos de fórmulaI-A.Los compuestosD-I,que no están disponibles en el mercado, se pueden preparar fácilmente (véase los esquemas 1-16). Una síntesis general alternativa de la fórmula II es a través de un proceso de dos etapas, convirtiendo primeroJ(t = 0) en el sulfóxidoJ(t = 1) por oxidación usando diferentes oxidantes, tales como mCPBA. Los sulfóxidos reaccionan con las aminasD-Imediante una reacción de sustitución nucleófila, habitualmente realizada en un disolvente polar a temperaturas que varían de temp. ambiente a 150 °C, por ejemplo con calentamiento por microondas, opcionalmente en presencia de un ácido, por ejemplo HCl 4 N, en 1,4-dioxano o pTSA, para proporcionar los compuestos de fórmulaI-A.En el caso en que la fórmulaI-Acontiene un grupo protector tal como un grupo Boc, este grupo protector se puede desproteger en condiciones ácidas para proporcionar la fórmulaI-A(amina libre o sal). El tratamiento adicional de la fórmulaI-A(base libre o sal) con cianoborohidruro sódico o triacetoxiborohidruro sódico y un aldehído o cetona en presencia de una cantidad catalítica de ácido acético en polar disolventes tales como MeOH (condiciones de aminación reductora) proporciona la fórmulaI-Asustituida con N. Para acilación y sulfonilación, la amina libre (o la sal) se puede tratar con cloruro de acilo o cloruro de sulfonilo disponible en el mercado para proporcionar la fórmulaI-Asustituida con N.
Esquema 24
El esquema 24 ilustra la preparación general de los compuestos de fórmulaI-B.La preparación de la fórmulaI-Bse puede realizar mediante una reacción de acoplamiento de Buchwald-Hartwig conD-IyM.Muchas aminasD-Ique no están disponibles en el mercado se pueden preparar fácilmente (véanse los esquemas 1-16). De un modo similar al mostrado en el esquema 24, se pueden realizar alquilación reductora, acilación y sulfonación para proporcionar la fórmulaI-Bdespués de las desprotección de la fórmulaI-Bque contiene un grupo protector tal como un grupo Boc.
Método general A: reacción de Mitsunobu:
Producto intermedio C1.
Una solución de 4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de tere-butilo (29 g, 146 mmol) y 4-nitro-1H-pirazol (15 g, 132 mmol) en THF seco (300 ml) se trató con trifenil fosfina (52 g, 199 mmol). La mezcla se enfrió a 0°C y se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (40 ml, 199 mmol) gota a gota y se agitó a ta durante 16 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y después el residuo se inactivó con agua (200 ml). La solución resultante se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (del 0 al 5 % e MeOH/DCM, 10 CV) para obtener 4-(4-nitro-1H-pirazol-1 -il)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (8,0 g, 20% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 58,94 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 4,42 4,48 (m, 1H), 3,97-4,10 (m, 2H), 2,89 (s a, 2H), 2,02 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,40 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 297,4 (M+H+).
Método general B: desprotección del grupo Boc y aminación reductora:
Producto intermedio C4.
(A) Una solución de 4-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (17 g, 57 mmol) en DCM (90 ml) se trató con 4 N HCl en 1,4-dioxano (90 ml) a 0 °C y la mezcla se agitó a ta durante 2 h. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se trituró con Et2O (100 ml) seguido de pentano (100 ml). El sólido se filtró y se secó al vacío para obtener clorhidrato de 4-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)piperidina (12,5 g, 94% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 58,89 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 4,28 (m, 1H), 3,21 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,76 (m, 2H); MS (ESI) m/z: 197,34 (M+H+)
(B) Una solución de clorhidrato de 4-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)piperidina (12,5 g, 54 mmol) en MeOH (250 ml) a 0 °C se trató con acetona (24 g, 323 mmol). La mezcla de reacción se agitó continuamente a 0 °C durante 15 min. y después se añadió cianoborohidruro sódico (22 g, 323 mmol) en porciones y se agitó a ta durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró y después el residuo se trató con solución sat. de NaHCO3 (100 ml). La solución se extrajo con DCM (3 x 100 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener 1-isopropil-4-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)piperidina (11,5 g, 90 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMsO-d6): 59,92 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 4,20 (m, 1H), 2,86 (m, 2H), 2,72 (m, 1H), 2,24 (m, 2H), 2,01 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 0,98 (d, J = 6,4 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 239,3 (M+H+).
Método general C: desprotección del grupo Boc y alquilación:
Producto intermedio C7.
(A) Una solución de 4-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (17 g, 57 mmol) en DCM (90 ml) se trató con 4 N HCl en 1,4-dioxano (90 ml) a 0 °C y la mezcla se agitó a ta durante 2 h. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se trituró con Et2O (100 ml) seguido de pentano (100 ml). El sólido se filtró y se secó al vacío para obtener clorhidrato de 4-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)piperidina (12,5 g, 94% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 58,89 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 4,28 (m, 1H), 3,21 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,76 (m, 2H); MS (ESI) m/z: 197,34 (M+H+).
(B) Una mezcla de clorhidrato de 4-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)piperidina (0,24 g, 0,96 mmol), 2-yodopropan-1,1,1,2,3,3,3-d7 (0.22 g, 1.2 mmol) y carbonato potásico (0.66 g, 4.8 mmol) en MeCN (5 ml) se calentó a 90 °C durante 2 h. La mezcla se enfrió a ta y la mezcla se trató con agua y salmuera y se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (del 2 al 8% de MeOH/DCM, 16 CV) para proporcionar 4-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)-1-(propan-2-il-d7)piperidina (0,18 g, 76 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 58,91 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 4,15-4,21 (m, 1H), 2,86 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 2,22 (m, 2H), 2,01 (d, J = 11,9 Hz, 2H), 1,85-1,93 (m, 2H); MS (ESI) m/z: 246,2 (M+H+).
Método general D: alquilación y mesilación:
Producto intermedio C29.
(A) Una solución de 3-metil-4-nitro-1H-pirazol (15 g, 118 mmol) en acetonitrilo (200 ml) se trató con 2-bromoetan-1-ol (16 g, 130 mmol) y carbonato potásico (48,8 g, 354 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por purificación con SFC para obtener 2-(3-metil-4-nitro-1H-pirazol1-il)etan-1-ol. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 58,72 (s, 1H), 4,96 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,12 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,73 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,42 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 172,13 (M+1).
(B) Una solución de 2-(3-metil-4-nitro-1H-pirazol-1-il)etan-1-ol (5,0 g, 29 mmol) en DCM (50 ml) se trató con trietil amina, (5,8 g, 58 mmol), seguido de cloruro de metanosulfonilo (5,0 g, 44 mmol) en atmósfera de N2 a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 4 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua enfriada (20 ml). La solución se extrajo con DCM (2 x 200 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener metanosulfonato de 2-(3-metil-4-nitro-1H-pirazol-1-il)etilo (6,0 g, 83% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 58,88 (s, 1H), 4,57 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 4,46 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,32 (s, 3H), 2,45 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 250,19 (M+H+).
Método general E: reacción de sustitución nucleófila:
Producto intermedio C30.
Una solución de metanosulfonato de 2-(3-metil-4-nitro-1H-pirazol-1-il)etilo(C29,5,0 g, 20 mmol) en THF seco (70 ml) se trató con carbonato potásico (3,8 g, 28 mmol) y dimetil amina 2 N en THF (60 ml, 12 mmol) en atmósfera de N2 a 10 °C. La mezcla de reacción se inactivó con agua enfriada (20 ml). La solución se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener N,N-dimetil-2-(3-metil-4-nitro-1H-pirazol-1-il)etan-1-amina (1,9 g, 48 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 58,77 (s, 1H), 4,17 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,64 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,15 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z: 199,2 (M+H+).
T l A. E m l l r in rm i r r n l m n r l A-E n ri r .
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
Preparación del producto intermedio C38:
(A) Una solución de 5-metil-4-nitro-1H-pirazol (2,0 g, 16 mmol) en DMF (15 ml) se trató con hidruro sódico (0,94 g, 24 mmol) en porciones durante un periodo de 15 min a 0 °C en atmósfera de Ar. La mezcla se agitó a ta durante 2 h, después se añadió 2-bromo-2-metilpropanoato de metilo (4,3 g, 24 mmol). La mezcla de reacción se continuó agitando a ta durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó con solución sat. de NH<4>Cl (100 ml) y la solución se extrajo con EtOAc (2 x 80 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua<( 8 0>ml), solución ac. al 10 % de LiCl (80 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron, se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida para proporcionar 2-metil-2-(3-metil-4-nitro-1H-pirazol-1-il)propanoato de metilo (2,9 g, 81 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. RMN<1>H (400 MHz, DMSO-cf<6>): 58,98 (s, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,42 (s, 4H), 1,78 (s,<6>H); LC-MS m/z: 228,2 (M+H+).
(B) Una solución de 2-metil-2-(3-metil-4-nitro-1H-pirazol-1-il)propanoato de metilo (2,9 g, 13 mmol) en THF (40 ml) se trató con una solución de hidróxido de litio hidrato (0,54 g, 13 mmol) en agua (10 ml). La mezcla se agitó a ta durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con agua (60 ml) y se acidificó con HCl ac. 1 N a pH de aproximadamente 4. La suspensión resultante se filtró, se lavó con agua (2 x 10 ml) y se secó al aire para proporcionar ácido 2-metil-2-(3-metil-4-nitro-1H-pirazol-1-il)propanoico (2,2 g, 81 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS m/z: 214,2 (M+H+).
(C) Una suspensión de ácido 2-metil-2-(3-metil-4-nitro-1H-pirazol-1-il)propanoico (2,3 g, 11 mmol) en DCM (30 ml) se trató con una gota de DMF, seguido de cloruro de oxalilo (2,8 ml, 32 mmol). La suspensión se agitó a ta durante 3 h, después la solución transparente se concentró. El residuo se disolvió en THF (30 ml) y la solución se añadió a una solución de NH<4>OH (10 ml/agua (40 ml)) lentamente. La suspensión se agitó a ta durante 1 h, y después se concentró. La suspensión (aproximadamente 10 ml) se diluyó con agua (50 ml) y el sólido se filtró, se lavó con agua y se secó al aire para proporcionar 2-metil-2-(3-metil-4-nitro-1H-pirazol-1-il)propanamida (2.1 g, 92 % de rendimiento). LC-MS m/z: 213,2 (M+H+).
Método general F: reducción para proporcionar el producto intermedio D9.
Una solución de N,N-dimetil-2-(3-metil-4-nitro-1H-pirazol-1-il)etan-1-amina(C30,1,9 g, 9,5 mmol) en EtOAc (50 ml) se trató con Pd/C (1,9 g, 10% p/p, 50% de humedad). La mezcla de reacción se agitó en presión de balón de hidrógeno(101,325 KPa (1 atm)) a ta durante<6>h. La mezcla se filtró a través de un lecho de Celite y se lavó con EtOAc<( 2 0 0>ml). El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar 1-(2-(dimetilamino)etil)-3-metil-1H-pirazol-4-amina. (1,5 g, 94 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d<6>): 57,02 (s, 1H),<6 , 8 6>(s, 1H), 4,99 (m, 2H), 3,78 (s a, 2H), 2,51 (m, 2H), 2,13 (s,<6>H); LC-MS m/z: 155,2 (M+H+).
Tabla B. Ejemplos de productos intermedios D preparados según el anterior método general F.
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
Método general G: alquilación y desprotección del grupo protector Boc: Producto intermedio H-VIM-1.
Una solución de 1 ,4-oxazepan-5-ona (10 g, 87 mmol) en THF seco (400 ml) a 0 °C se trató con hidruro sódico (3,0 g, 130 mmol) en porciones en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 15 min a 0 °C, después se añadió (3-bromopropil)carbamato de tere-butilo (21 g, 87 mmol). La solución se continuó agitando de 0 °C a ta durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de NH4Cl (200 ml) y después la solución se extrajo con EtOAc (2 x 150 ml). El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera (150 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40 a 50 % de EtOAc/hexano, 15 CV) para obtener (3-(5-oxo-1,4-oxazepan-4-il)propilcarbamato de tere-butilo (12 g, 50 % de rendimiento) en forma de un líquido de color amarillo. El producto se disolvió en DCM (50 ml) y se trató con HCl 4 N en 1,4-dioxano (4 equiv.). La mezcla se agitó a ta durante 3 h y se concentró, se secó a alto vacío para obtener 4-(3-aminopropil)-1,4-oxazepan-5-ona, sal HCl (100 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 58,09 (s a, 3H), 3,62 (m, 4H), 3,49 (m, 2H), 3,35 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,73 (m, 2H), 2,62 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 1,78 (m, 2H). LC-MS (ESI) m/z: 173,2 (M+H+).
T l . E m l l r in rm i H n r r r r l m n r l .
Preparación del producto intermedio H-XIV: 1-(3-aminopropil) azepan-2-ona.
Una suspensión de DBU (22 g, 145 mmol) en MeOH:H2O (1:1) (130 ml) se trató con KOH (12 g, 217 mmol) a 0 °C en atmósfera de N<2>y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 16 h. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y el residuo se diluyó con agua (200 ml). La solución se extrajo con MeOH al 10 % en DCM (3 x 250 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener 1-(3-aminopropil) azepan-2-ona (21 g, 85 % de rendimiento) en forma de un aceite líquido. RMN 1H (400 MHz, CDCls): 53,45 (t, J = 3,5 Hz, 2H), 3,31 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 2,68 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,51 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,65 (m, 8H); LC-MS (ESI) m/z: 171,4 (M+H+).
Preparación del producto intermedio L-MI-1: 2-cloro-5-ciclopropil-4-(metilsulfonil)pirimidina.
Una suspensión de 5-bromo-2-cloro-4-(metiltio)pirimidina (25,0 g, 105 mmol) y ácido ciclopropilborónico (13,7 g, 158 mmol) en tolueno:H<2>O (9:1) (650 ml) se trató con K<3>PO<4>(66,7 g, 315 mmol) se añadió. La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno durante 20 min y después se añadió triciclohexil fosfina (5,9 g, 21 mmol) y Pd(OAc)<2>(2,35 g, 10,50 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (200 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 300 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (del 0 al 10 % de EtOAc/hexano) para obtener 2-cloro-5-ciclopropil-4-(metiltio)pirimidina (14,0 g, 66 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 57,92 (s, 1H), 2,58 (s, 3H), 1,67 (m, 1H), 1,03 (m, 2H), 0,67 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z: 201,0 (M+H+). Una solución de 2-cloro-5cidopropil-4-(metiltio)pirimidina (4,0 g, 20 mmol) en DCM (60 ml) a 0 °C se trató con m-CPBA (4,8 g, 28 mmol). La mezcla de reacción se calentó a ta y se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se lavó con NaHCO3 ac. saturado (2 x 40 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener 2-doro-5-cidopropN-4-(metilsulfonil) pirimidina (3,6 g, 86 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 58,57 (s, 1H), 2,89 (s, 3H), 2,16 (m, 1H), 1,16 (m, 2H), 0,93 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z: 217,0 (M+H+).
Preparación del producto intermedio L-I-2: 4-cloro-2-(metiltio)-5-(trifluorometil)pirimidina.
Una solución de 2,4-dicloro-5-(trifluorometil)pirimidina (100 g, 0,46 mol) en éter dietílico (2 l) se trató con ZnCh (1,0 N en éter) (555 ml, 0,56 mol) gota a gota a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h. Se añadió tiometóxido sódico (49 g, 0,94 mol) a 0 °C y la mezcla de reacción se calentó a ta y se agitó durante 48 h. La mezcla de reacción se inactivó con HCl 2 N en un baño de agua con hielo y después la solución se extrajo con Et2O (3 x 500 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (500 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida a 35 °C para obtener 4-cloro-2-(metiltio)-5-(trifluorometil)pirimidina (100 g, 95 % de rendimiento) en forma de un líquido incoloro. RMN 1H (400 MHz, Dm SO-cí6): 59,01 (s, 1H), 2,62 (s, 3H).
Estos tres productos intermedios están disponibles en el mercado.
Método general H: reacción de sustitución:
Producto intermedio J-7.
Una solución de clorhidrato de 4-(3-aminopropil) 1,4-oxazepan-5-ona(H-VMI-1,3,0 g, 17,4 mmol) en DMF (60 ml) se trató con DIEA (15,5 ml, 87,2 mmol) a 0 °C y se agitó durante 15min. Después se añadió 4-cloro-2-(metiltio)-5-(trifluorometil)pirimidina (L-I-2, 0 g, 26,2 mmol) y la agitación continuó de 0 °C a ta durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua enfriada con hielo (120 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron, se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40 a 50 % de EtOAc/hexano, 15 CV) para obtener 4-(3-((2-(metiltio)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona (3,0 g, 47 % de rendimiento) en forma de un líquido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz,<d>M<s>O-<cí>6): 58,25 (s, 1H), 7,52 (s a, 1H), 3,64 (m, 4H), 3,47 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 2,63 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 2,47 (s, 3H), 1,68 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z: 365,3 (M+H+).
T l D. E m l l r in rm i K n r r r r l m n r l H.
(continuación)
(continuación)
Método general I: reacción de acoplamiento de Pd:
Producto intermedio M-1.
Una mezcla de clorhidrato de 1-(3-aminopropil)piperidin-2-ona (9,0 g, 29 mmol) y 2-cloro-4-yodo-5-(trifluorometil)piridina (6,2 g, 32 mmol) en tolueno (180 ml) se trató con carbonato de cesio (23,9 g, 73 mmol). La mezcla se purgó con gas nitrógeno durante 15 min. Se añadió PdCl2(dppf) DCM (2,4 g, 2,9 mmol) y la mezcla se purgó con gas nitrógeno durante otros 5 min. El tubo de cierre hermético se selló y se calentó de manera convencional en un baño de aceite precalentado a 90 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron, se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40 a 45 % de EtOAc/hexano, 10 CV) para obtener 1-(3-((2-cloro-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona (2,6 g, 26 % de rendimiento) en forma de un sólido de color pardo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6): 58,18 (s, 1H), 6,99 (s a, 1H), 6,88 (s, 1H), 3,29 (m, 2H), 3,24 (m, 4H), 2,22 (m, 2H), 1,70 (m, 6H); LC-MS (ESI) m/z: 336,1 (M+H+).
T l E. E m l l r in rm i r r r r l m n r l I.
continuación
Método general J: Oxidación:
Producto intermedio J-14.
A una solución de 4-(3-((2-(metiltio)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona (J-7, 3,0 g, 8,2 mmol) en DCM (60 ml) a 0 °C, se le añadió m-CPBA (2,0 g, 11,5 mmol) y se agitó de 0 °C a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se lavó con bicarbonato sódico ac. saturado (2 x 90 ml). La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener mezcla de 4-(3-((2-(metilsulfinil)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona y 4-(3-((2-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona (3,0 g, 95%, 9:1) en forma de un semisólido de color amarillo claro. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 58,59 (s, 1H), 7,94 (s a, 1H), 3,60 (m, 4H), 3,45 (m, 4H), 3,36 (m, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,63 (m, 2H), 1,70 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z: 381,3 (M+H+).
T l F. E m l i i n l l r in rm i n r r r r l m ^ n r l .
continuación
Método general K: reacción de sustitución A:
Ejemplo 80.
Una mezcla de 1-(3-((2,5-dicloropirimidin-4-il)amino)propil)azepan-2-ona(K-16, 0,06 g, 0,19 mmol) y clorhidrato de metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-amina (D11,0,044 g, 0,19 mmol)) en EtOH (3 ml) se trató con HCl 4,0 N en 1,4-dioxano (0,047 ml) y después la mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 15 h. La solución se concentró a presión reducida. El residuo se trató con EtOAc y se sometió a ultrasonidos. El sólido se filtró y el sólido se trató con CH3CN y se agitó a ta durante 3 h. El sólido se filtró y se lavó con CH3CN para obtener el producto deseado que se trató con resina de carbonato MP (150 mg, carga de 3,14 mmol/g, 0,47 mmol, 2,5 equiv.) en MeOH (5 ml). La solución se agitó a ta durante 2 h. La resina se eliminó por filtración y se lavó con MeOH. El filtrado se concentró y el residuo se trató con CH3CN:H2O (1:1, 3 ml) y se liofilizó para obtener 1-(3-((5-cloro-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)azepan-2-ona (42 mg, 46 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, d Ms O-da): 58,28 (s a, H), 7,81 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,31-3,30 (m, 4H), 2,80 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,75-2,00 (m, 8H), 1,63-1,68 (m, 4H), 1,53 (m, 4H); LC-MS (ESI) m/z: 476,4 (M+H+).
Método general L: reacción de sustitución de B y desprotección del grupo protector de nitrógeno Boc:
Ejemplo 83.
Una solución de 1-(3-((2-(metilsulfinil)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azepan-2-ona (J-12,0,53 g, 1,4 mmol)) y 4-(4-amino-3-metil-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (D-10,0,43 g, 1,5 mmol) en DMF seca (7 ml, en tamices moleculares de 3Á) se trató con HCl 4,0 N en 1,4-dioxano (0,11 ml) se añadió y después la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 15 h. La mezcla se concentró a alto vacío y el residuo se disolvió en 1,4-dioxano (5 ml). Se añadió HCl 4,0 N en 1,4-dioxano (0,35 ml) y la mezcla se agitó a ta durante 2 h. La mezcla se concentró a presión reducida y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna de fase inversa (del 0 al 40% de CH3CN/H2O (FA al 0,1 %), 15 CV) para obtener 1-(3-((2-((3-metil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azepan-2-ona (0,57 g, 82% de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 8,94 (s a, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,84 (s a, 1H), 7,07 (s a, 1H), 4,18 (m a, 1H), 3,31 (m a, 4H), 3,17 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,26 (m, 2H), 2,11 (m, 4H), 1,97 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,67 (m, 4H), 1,54 (m, 4H); LC-MS (ESI) m/z: 495,4 (M+H+).
Método general M: alquilación reductora:
Ejemplo 90.
Una mezcla de (1-(3-((2-((3-metil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azepan-2-ona (83, 0,10 g, 0,20 mmol)), acetaldehído (0,1 ml, 1,8 mmol) y ácido acético (2 gotas) en metanol (0,5 ml) se trató con cianoborohidruro sódico (0,025 g, 0,40 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 16 h. La solución se inactivó con salmuera y después se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía de fase inversa en columna (del 0 al 40 % de CH3CN/H2O (FA al 0,1 %), 15 CV) para obtener 1-(3-((2-((1-(1-etilpiperidin-4-il)-3-metil-1H-pirazo1-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azepan-2-ona (46 mg, 43 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-^): 58,91 (s a, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,85 (s a, 1H), 7,06 (s a, 1H), 4,02 (m a, 1H), 3,32 (m, 7H), 2,99 (m, 2H), 2,43 (m, 4H), 2,10 (m, 4H), 1,92 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,65 (m, 4H), 1,49 (m, 4H), 1,04 (t, J = 7,4 Hz, 3H); LC-MS (ESI) m/z: 523,4 (M+H+).
Método general N: reacción de acoplamiento de Pd:
Ejemplo 171.
Una mezcla de 4-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-3-amina (D23, 0,076 g, 0,39 mmol), 1-(3-((2-cloro-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona (M-1, 0,12 g, 0,36 mmol) y carbonato de cesio (0,23 g, 0,71 mmol) en 1,4-dioxano (2,0 ml) se roció con Ar, se trató con Pd2(dba)3 (0,033 g, 0,039 mmol) y Xantphos (0,041 g, 0,071 mmol), se roció de nuevo con Ar, se cerró firmemente y se calentó a 85 °C durante 16 h. La mezcla se enfrió a ta y se diluyó con salmuera y se extrajo con DCM (3 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía de fase inversa en columna (del 5 al 10% de MeCN/H2O (FA al 0,1 %)) para obtener 1-(3-((2-((4-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-3-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona (0,043 g, 24 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. Rm N 1H (400 MHz, DMsO-d6): 59,12 (s a, 1H), 8,13 (s, 2H), 7,13 (s a, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,72 (m, 2H), 3,29-3,44 (m, 6H), 2,17 (s, 3H), 1,92 (s, 6H), 1,77 (m, 2H), 1,68 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z: 481,2 (M+H+).
Síntesis del ejemplo 172:
Una mezcla de 2-metil-2-(3-metil-4-((4-((3-(3-oxo-1,4-oxazepan-4-il)propil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-1H-pirazol-1-il)propanamida(125,0,11 g, 0,22 mmol) y 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano (0,562 g, 0,88 mmol) en EtOAc (5 ml) se trató con trietilamina (0,12 ml, 0,88 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó con solución sat. de NaHCO3 (40 ml) y se agitó durante unos minutos. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml) y los combinados orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (del 0 al 100 % de EtOAc/DCM, 10 CV) para proporcionar 2-metil-2-(3-metil-4-((4-((3-(3-oxo-1,4-oxazepan-4-il)propil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-1H-pirazol-1-il)propanonitrilo (0,069 g, 65 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6): 58,48 (s, 1H), ,93 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,15 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 3,89-3,95 (m, 1H), 3,28 (m, 2H), 3,19-3,23 (m, 2H), ,08 (c, J = 6,2 Hz, 2H), 2,81 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 2,20 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,99 (m, 2H), 1,92 (m, 4H), ,89 (s, 3H), 1,68 (m, 6H); LC-MS (ESI) m/z: 494,2 (M+H+).
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
Ejemplo 174. Ensayo bioquímico para ULK1.2
La actividad de la quinasa ULK1 se determinó espectroscópicamente usando un ensayo acoplado de piruvato quinasa/lactato deshidrogenasa que monitoriza continuamente la oxidación de NADH dependiente de la hidrólisis de ATP (por ejemplo, Schindleret al.Science (2000) 289: 1938-1942). Los ensayos se realizaron en placas de 384 pocillos (volumen final de 100 ul) usando ULK1 19 nM (Eurofins N.° de CAT 14-959), 0,25 mg/ml de proteína básica de mielina, 1,5 unidades de piruvato quinasa, 2,1 unidades de lactato deshidrogenasa, piruvato de fosfoenol 1 mM, NADH 0,28 mM y ATP 1 mM en tampón de ensayo (Tris 100 mM, pH 7,5, MgCl215 mM, DTT 0,5 mM, octilglucósido al 0,1 %, BSA al 0,002 % (p/v) y Triton X-100 al 0,002 %). La inhibición de ULK1 se midió añadiendo el compuesto de prueba diluido en serie (concentración de ensayo final de DMSO 1 %). Se monitorizó continuamente una disminución en la absorción a 340 nm durante 6 horas a 30 °C en un lector de microplacas multimodo (BioTek). La velocidad de reacción se calculó usando el marco de tiempo de 2-3 h. La velocidad de reacción en cada concentración de compuesto se convirtió en porcentaje de inhibición usando controles (es decir, reacción sin compuesto de prueba y reacción con un inhibidor conocido) y los valores de CI<50>se calcularon ajustando una curva sigmoidea de cuatro parámetros a los datos usando Prism (software de GraphPad).
Secuencia de la proteína ULK1 (restos 1-314 con etiqueta His N-terminal; SEQ. ID NO: 1)
MSYYHHHHHHDYDIPTTENLYFQGAMDPFFMEPGRGGTETVGKFEFSRKDLIGHGAFA
VVFKGRHREKHDLEVAVKCINKKNLAKSQTLLGKEIKILKELKHENIVALYDFQEMANS
VYLVMEYCNGGDLADYLHAMRTLSEDTIRLFLQQIAGAMRLLHSKGIIHRDLKPQNILL
SNPAGRRANPNSIRVKIADFGFARYLQSNMMAATLCGSPMYMAPEVIMSQHYDGKADL
WSIGTIVYQCLTGKAPFQASSPQDLRLFYEKNKTLVPTIPRETSAPLRQLLLALLQRNHK
DRMDFDEFFHHPFLDASPSVRKSPPVPVPSYPSSGSGSSSSSSSTSHLAS
Ejemplo 175. Ensayo bioquímico para ULK1.3
La actividad de la quinasa ULK1 se determinó espectroscópicamente usando un ensayo acoplado de piruvato quinasa/lactato deshidrogenasa que monitoriza continuamente la oxidación de NADH dependiente de la hidrólisis de ATP (por ejemplo, Schindleret al.Science (2000) 289: 1938-1942). Los ensayos se realizaron en placas de 384 pocillos (volumen final de 100 ul) usando ULK1 0,1 nM (de Beryllium), sustrato peptídico 0,075 mM (YANWLAASIYLDGKKK (SEQ ID NO: 5)), 1,5 unidades de piruvato quinasa, 2,1 unidades de lactato deshidrogenasa, piruvato de fosfoenol 1 mM, NADH 0,28 mM y ATP 1 mM en tampón de ensayo (Tris 100 mM, pH 7,5, MgCl215 mM, DTT 0,5 mM, BSA al 0,004 % (p/v) y Triton X-100 al 0,004 %). La inhibición de ULK1 se midió añadiendo el compuesto de prueba diluido en serie (concentración de ensayo final de DMSO 1 %). Se monitorizó continuamente una disminución en la absorción a 340 nm durante 6 horas a 30 °C en un lector de microplacas multimodo (BioTek). La velocidad de reacción se calculó usando el marco de tiempo de 2-3 h. La velocidad de reacción en cada concentración de compuesto se convirtió en porcentaje de inhibición usando controles (es decir, reacción sin compuesto de prueba y reacción con un inhibidor conocido) y los valores de CI<50>se calcularon usando rutinas de software en Prism (software de GraphPad).
Secuencia de la proteína ULK1 (restos 1-283; SEQ. ID NO: 2)
MEPGRGGTETVGKFEFSRKDLIGHGAFAVVFKGRHRAAHDLEVAVKCINKKNLAKSQT
LLGKEIKILKELKHENIVALYDFQEMANSVYLVMEYCNGGDLADYLHAMRTLSEDTIRL
FLQQIAGAMRLLHSKGIIHRDLKPQNILLSNPAGRRANPNSIRVKIADFGFARYLQSNMM
AATLCGSPMYMAPEVIMSQHYDGKADLWSIGTIVYQCLTGKAPFQASSPQDLRLFYEK
NKTLVPTIPRETSAPLRQLLLALLQRNHKDRMDFDEFFHHPFLDASPS
Ejemplo 176. Ensayo bioquímico para ULK2
La actividad de la quinasa ULK2 se determinó espectroscópicamente usando un ensayo acoplado de piruvato quinasa/lactato deshidrogenasa que monitoriza continuamente la oxidación de NADH dependiente de la hidrólisis de ATP (por ejemplo, Schindleret al.Science (2000) 289: 1938-1942). Los ensayos se realizaron en placas de 384 pocillos (volumen final de 100 ul) usando ULK2 9,7 nM (Eurofins N.° de CAT 14-772), 0,25 mg/ml de proteína básica de mielina, 1,5 unidades de piruvato quinasa, 2,1 unidades de lactato deshidrogenasa, piruvato de fosfoenol 1 mM, NADH 0,28 mM y ATP 1 mM en tampón de ensayo (Tris 100 mM, pH 7,5, MgCh 15 mM, DTT 0,5 mM, octilglucósido al 0,1 %, BSA al 0,002 % (p/v) y Triton X-100 al 0,002 %). La inhibición de ULK2 se midió añadiendo el compuesto de prueba diluido en serie (concentración de ensayo final de DMSO 1 %). Se monitorizó continuamente una disminución en la absorción a 340 nm durante 6 horas a 30 °C en un lector de microplacas multimodo (BioTek). La velocidad de reacción se calculó usando el marco de tiempo de 2-3 h. La velocidad de reacción en cada concentración de compuesto se convirtió en porcentaje de inhibición usando controles (es decir, reacción sin compuesto de prueba y reacción con un inhibidor conocido) y los valores de CI<50>se calcularon ajustando una curva sigmoidea de cuatro parámetros a los datos usando Prism (software de GraphPad).
Secuencia de la proteína ULK2 (restos 1-306 con etiqueta GST y His N-terminal; SEQ. ID NO: 3)
MSPILGYWKIKGLVQPTRLLLEYLEEKYEEHLYERDEGDKWRNKKFELGLEFPNLPYYI
DGDVKLTQSMAIIRYIADKHNMLGGCPKERAEISMLEGAVLDIRYGVSRIAYSKDFETLK
VDFLSKLPEMLKMFEDRLCHKTYLNGDHVTHPDFMLYDALDVVLYMDPMCLDAFPKL
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ASHHHHHH
Tabla 1. Inhibición de la actividad bioquímica de las quinasas ULK1 y ULK2 mediante compuestos ilustrativos en la Tabla G.
continuación
continuación
continuación
Para la Tabla 1, "+" se refiere a una CI<50>mayor que 1 nM e inferior que o igual a 25 nM; "+ " se refiere a una CI<50>mayor que 25 nM e inferior que o igual a 100 nM; "+ " se refiere a una CI<50>mayor que 100 nM e inferior que o igual a 500 nM; y "+ " se refiere a una CI<50>mayor que 500 nM.
Ejemplo 177. Inhibición celular del sustrato de la quinasa ULK, proteína ATG13, niveles de pATG13 de células KRas A549 mutantes después del tratamiento con inhibidores de ULK en combinación con Trametinib
Se añadieron células de cáncer de pulmón humano A549 (mutante KRAS) (6000 células/pocillo) a una placa tratada de cultivo de tejidos de 384 pocillos en 50 pl de medio DMEM precalentado suplementado con suero bovino fetal caracterizado al 10 % (Invitrogen, Carlsbad, CA), 100 unidades/ml de penicilina G y 100 pg/ml de estreptomicina y se dejó crecer durante la noche a 37 °C, CO2 al 5 % y 95 % de humedad. El día siguiente, se añadieron a los pocillos 10 pl de medio que contenía trametinib o DMSO como control. La concentración final de trametinib en los pocillos fue de 250 nM. Se añadió una dosis respuesta de un compuesto de prueba (0,6 pl por pocillo). Se añadió DMSO (0,6 pl) a los pocillos de control. La placa se agitó brevemente para mezclar los pocillos y después se incubó a 37 °C durante la noche. El día después, el medio se aspiró y las células se lavaron con solución salina tamponada con fosfato de Dulbecco (Gibco). Las células se lisaron usando tampón de lisis MPER (Pierce, Rockford, IL) que contiene inhibidores Halt de fosfatasa y proteasa (Pierce, Rockford, IL) y cóctel de inhibidor de fosfatasa 2 (Sigma, St. Louis, MO) a 4 °C durante 10 minutos con agitación.
Los niveles celulares de fosfo-Serina 318 ATG13 (pATG13) se midieron mediante un método ELISA. Se usó anticuerpo ATG13 total (Cell Signaling N.° de Cat 13273) para recubrir los pocillos. La placa se incubó a 4 °C durante la noche y se lavó con tampón de lavado ELISA (Biolegend N.° de Cat 421601). Después se bloquearon los pocillos con diluyente de ensayo (Biolegend N.° de Cat 421203) durante 1 hora a temperatura ambiente. Los pocillos de la placa se lavaron con tampón de lavado ELISA. Se añadió lisado celular a los pocillos y se incubó a temperatura ambiente durante 2 horas. Los pocillos de la placa se lavaron con tampón de lavado ELISA. El anticuerpo pS318-ATG13 biotinilado (Rockland Immunochemicals N.° de Cat 600-401-C49) se diluyó en diluyente de ensayo y se añadió a cada pocillo y se incubó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los pocillos de la placa se lavaron con tampón de lavado ELISA. Se diluyó estreptavidina unida a peroxidasa de rábano picante (Thermo Fisher N.° de Cat 21140) en diluyente de ensayo y se añadió a cada pocillo y se incubó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los pocillos de la placa se lavaron con tampón de lavado ELISA. Se añadió sustrato TMB de alta sensibilidad (Biolegend N.° de Cat 421101) a cada pocillo y se incubó a temperatura ambiente durante 20 minutos. La reacción se detuvo con ácido sulfúrico 2 N. La placa se analizó en un lector de placas que midió la absorbancia a 450 nm y 540 nm (fondo). La señal se calculó restando primero la absorbancia de fondo a 540 nm de la absorbancia a 450 nm para cada pocillo. A continuación, la absorbancia corregida de fondo a 450 nm de los pocillos en blanco se restó de los pocillos de prueba. Los datos se compararon con los pocillos de control para determinar el % de fosforilación de ATG13. GraphPad Prism se usó para calcular los valores de CI<5 0>.
Ejemplo 178. Niveles de pATG13 de células MiaPaCa-2 KRas mutantes después del tratamiento con inhibidores de ULK en combinación con Trametinib
Se añadieron células de cáncer pancreático humano MiaPaCa-2 (10000 células/pocillo) a una placa tratada de cultivo de tejidos de 384 pocillos en 50 pl de medio DMEM precalentado suplementado con suero bovino fetal caracterizado al 10 % (Invitrogen, Carlsbad, CA), penicilina G 100 unidades/ml, estreptomicina 100 pg/ml y suero de caballo al 2,5 % y se dejó crecer durante la noche a 37 °C, CO2 al 5 % y 95 % de humedad. El día siguiente, se añadieron a los pocillos 10 pl de medio que contenía trametinib o DMSO como control. La concentración final de trametinib en los pocillos fue de 250 nM. Se añadió una dosis respuesta de un compuesto de prueba (0,6 pl por pocillo). Se añadió DMSO (0,6 pl) a los pocillos de control. La placa se agitó brevemente para mezclar los pocillos y después se incubó a 37 °C durante la noche. El día después, el medio se aspiró y las células se lavaron con solución salina tamponada con fosfato de Dulbecco (Gibco). Las células se lisaron usando tampón de lisis MPER (Pierce, Rockford, IL) que contiene inhibidores Halt de fosfatasa y proteasa (Pierce, Rockford, IL) y cóctel de inhibidor de fosfatasa 2 (Sigma, St. Louis, MO) a 4 °C durante 10 minutos con agitación.
Los niveles celulares de fosfo-Serina 318 ATG13 (pATG13) se midieron mediante un método ELISA. Se usó anticuerpo ATG13 total (Cell Signaling N.° de Cat 13273) para recubrir los pocillos. La placa se incubó a 4 °C durante la noche y se lavó con tampón de lavado ELISA (Biolegend N.° de Cat 421601). Después se bloquearon los pocillos con diluyente de ensayo (Biolegend N.° de Cat 421203) durante 1 hora a temperatura ambiente. Los pocillos de la placa se lavaron con tampón de lavado ELISA. Se añadió lisado celular a los pocillos y se incubó a temperatura ambiente durante 2 horas. Los pocillos de la placa se lavaron con tampón de lavado ELISA. El anticuerpo pS318-ATG13 biotinilado (Rockland Immunochemicals N.° de Cat 600-401-C49) se diluyó en diluyente de ensayo y se añadió a cada pocillo y se incubó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los pocillos de la placa se lavaron con tampón de lavado ELISA. Se diluyó estreptavidina unida a peroxidasa de rábano picante (Thermo Fisher N.° de Cat 21140) en diluyente de ensayo y se añadió a cada pocillo y se incubó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los pocillos de la placa se lavaron con tampón de lavado ELISA. Se añadió sustrato TMB de alta sensibilidad (Biolegend N.° de Cat 421101) a cada pocillo y se incubó a temperatura ambiente durante 20 minutos. La reacción se detuvo con ácido sulfúrico 2 N. La placa se analizó en un lector de placas que midió la absorbancia a 450 nm y 540 nm (fondo). La señal se calculó restando primero la absorbancia de fondo a 540 nm de la absorbancia a 450 nm para cada pocilio. A continuación, la absorbancia corregida de fondo a 450 nm de los pocillos en blanco se restó de los pocillos de prueba. Los datos se compararon con los pocillos de control para determinar el % de fosforilación de ATG13. GraphPad Prism se usó para calcular los valores de CI<5 0>.
Ejemplo 179. Niveles de pATG13 de células HCT-116 KRas mutantes después del tratamiento con inhibidores de ULK en combinación con Trametinib
Se añadieron células de cáncer de colon humano HCT-116 (10000 células/pocillo) a una placa tratada de cultivo de tejidos de 384 pocillos en 50 pl de medio DMEM precalentado suplementado con suero bovino fetal caracterizado al 10 % (Invitrogen, Carlsbad, CA), 100 unidades/ml de penicilina G y 100 pg/ml de estreptomicina y se dejó crecer durante la noche a 37 °C, CO2 al 5 % y 95 % de humedad. El día siguiente, se añadieron a los pocillos 10 pl de medio que contenía trametinib o DMSO como control. La concentración final de trametinib en los pocillos fue de 250 nM. Se añadió una dosis respuesta de un compuesto de prueba (0,6 pl por pocillo). Se añadió DMSO (0,6 pl) a los pocillos de control. La placa se agitó brevemente para mezclar los pocillos y después se incubó a 37 °C durante la noche. El día después, el medio se aspiró y las células se lavaron con solución salina tamponada con fosfato de Dulbecco (Gibco). Las células se lisaron usando tampón de lisis MPER (Pierce, Rockford, IL) que contiene inhibidores Halt de fosfatasa y proteasa (Pierce, Rockford, IL) y cóctel de inhibidor de fosfatasa 2 (Sigma, St. Louis, MO) a 4 °C durante 10 minutos con agitación.
Los niveles celulares de fosfo-Serina 318 ATG13 (pATG13) se midieron mediante un método ELISA. Se usó anticuerpo ATG13 total (Cell Signaling N.° de Cat 13273) para recubrir los pocillos. La placa se incubó a 4 °C durante la noche y se lavó con tampón de lavado ELISA (Biolegend N.° de Cat 421601). Después se bloquearon los pocillos con diluyente de ensayo (Biolegend N.° de Cat 421203) durante 1 hora a temperatura ambiente. Los pocillos de la placa se lavaron con tampón de lavado ELISA. Se añadió lisado celular a los pocillos y se incubó a temperatura ambiente durante 2 horas. Los pocillos de la placa se lavaron con tampón de lavado ELISA. El anticuerpo pS318-ATG13 biotinilado (Rockland Immunochemicals N.° de Cat 600-401-C49) se diluyó en diluyente de ensayo y se añadió a cada pocillo y se incubó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los pocillos de la placa se lavaron con tampón de lavado ELISA. Se diluyó estreptavidina unida a peroxidasa de rábano picante (Thermo Fisher N.° de Cat 21140) en diluyente de ensayo y se añadió a cada pocillo y se incubó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los pocillos de la placa se lavaron con tampón de lavado ELISA. Se añadió sustrato TMB de alta sensibilidad (Biolegend N.° de Cat 421101) a cada pocillo y se incubó a temperatura ambiente durante 20 minutos. La reacción se detuvo con ácido sulfúrico 2 N. La placa se analizó en un lector de placas que midió la absorbancia a 450 nm y 540 nm (fondo). La señal se calculó restando primero la absorbancia de fondo a 540 nm de la absorbancia a 450 nm para cada pocillo. A continuación, la absorbancia corregida de fondo a 450 nm de los pocillos en blanco se restó de los pocillos de prueba. Los datos se compararon con los pocillos de control para determinar el % de fosforilación de ATG13. GraphPad Prism se usó para calcular los valores de CI50.
Ejemplo 180. Niveles de pATG13 de células A375 BRAF mutantes después del tratamiento con inhibidores de ULK en combinación con Trametinib
Se añadieron células de cáncer de melanoma maligno humano A375 (20000 células/pocillo) a una placa tratada de cultivo de tejidos de 96 pocillos en 100 pl de medio DMEM precalentado suplementado con suero bovino fetal caracterizado al 10 % (Invitrogen, Carlsbad, CA), 100 unidades/ml de penicilina G y 100 pg/ml de estreptomicina y se dejó crecer durante la noche a 37 °C, CO2 al 5 % y 95 % de humedad. El día siguiente, se añadieron a los pocillos 100 pl de medio que contenía trametinib o DMSO como control. La concentración final de trametinib en los pocillos fue de 250 nM. Se añadió una dosis respuesta de un compuesto de prueba (0,5 pl por pocillo). Se añadió DMSO (0,5 pl) a los pocillos de control. La placa se agitó brevemente para mezclar los pocillos y después se incubó a 37 °C durante la noche. El día después, el medio se aspiró y las células se lavaron con solución salina tamponada con fosfato de Dulbecco (Gibco). Las células se lisaron usando tampón de lisis MPER (Pierce, Rockford, IL) que contiene inhibidores Halt de fosfatasa y proteasa (Pierce, Rockford, IL) y cóctel de inhibidor de fosfatasa 2 (Sigma, St. Louis, MO) a 4 °C durante 10 minutos con agitación.
Los niveles celulares de fosfo-Serina 318 ATG13 (pATG13) se midieron mediante un método ELISA. Se usó anticuerpo ATG13 total (Cell Signaling N.° de Cat 13273) para recubrir los pocillos. La placa se incubó a 4 °C durante la noche y se lavó con tampón de lavado ELISA (Biolegend N.° de Cat 421601). Después se bloquearon los pocillos con diluyente de ensayo (Biolegend N.° de Cat 421203) durante 1 hora a temperatura ambiente. Los pocillos de la placa se lavaron con tampón de lavado ELISA. Se añadió lisado celular a los pocillos y se incubó a temperatura ambiente durante 2 horas. Los pocillos de la placa se lavaron con tampón de lavado ELISA. El anticuerpo pS318-ATG13 biotinilado (Rockland Immunochemicals N.° de Cat 600-401-C49) se diluyó en diluyente de ensayo y se añadió a cada pocillo y se incubó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los pocillos de la placa se lavaron con tampón de lavado ELISA. Se diluyó estreptavidina unida a peroxidasa de rábano picante (Thermo Fisher N.° de Cat 21140) en diluyente de ensayo y se añadió a cada pocillo y se incubó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los pocillos de la placa se lavaron con tampón de lavado ELISA. Se añadió sustrato TMB de alta sensibilidad (Biolegend N.° de Cat 421101) a cada pocillo y se incubó a temperatura ambiente durante 20 minutos. La reacción se detuvo con ácido sulfúrico 2 N. La placa se analizó en un lector de placas que midió la absorbancia a 450 nm y 540 nm (fondo). La señal se calculó restando primero la absorbancia de fondo a 540 nm de la absorbancia a 450 nm para cada pocilio. A continuación, la absorbancia corregida de fondo a 450 nm de los pocillos en blanco se restó de los pocillos de prueba. Los datos se compararon con los pocillos de control para determinar el % de fosforilación de ATG13. GraphPad Prism se usó para calcular los valores de CI<5 0>.
Ejemplo 181. Niveles de pATG13 de células T24 HRas mutantes después del tratamiento con inhibidores de ULK en combinación con Trametinib
Se añadieron células de cáncer de vejiga urinaria humano T24 (25000 células/pocillo) a una placa tratada de cultivo de tejidos de 96 pocillos en 100 pl de medio DMEM precalentado suplementado con suero bovino fetal caracterizado al 10 % (Invitrogen, Carlsbad, CA), 100 unidades/ml de penicilina G y 100 pg/ml de estreptomicina y se dejó crecer durante la noche a 37 °C, CO2 al 5 % y 95 % de humedad. El día siguiente, se añadieron a los pocillos 100 pl de medio que contenía trametinib o DMSO como control. La concentración final de trametinib en los pocillos fue de 250 nM. Se añadió una dosis respuesta de un compuesto de prueba (0,5 pl por pocillo). Se añadió DMSO (0,5 pl) a los pocillos de control. La placa se agitó brevemente para mezclar los pocillos y después se incubó a 37 °C durante la noche. El día después, el medio se aspiró y las células se lavaron con solución salina tamponada con fosfato de Dulbecco (Gibco). Las células se lisaron usando tampón de lisis MPER (Pierce, Rockford, IL) que contiene inhibidores Halt de fosfatasa y proteasa (Pierce, Rockford, IL) y cóctel de inhibidor de fosfatasa 2 (Sigma, St. Louis, MO) a 4 °C durante 10 minutos con agitación.
Los niveles celulares de fosfo-Serina 318 ATG13 (pATG13) se midieron mediante un método ELISA. Se usó anticuerpo ATG13 total (Cell Signaling N.° de Cat 13273) para recubrir los pocillos. La placa se incubó a 4 °C durante la noche y se lavó con tampón de lavado ELISA (Biolegend N.° de Cat 421601). Después se bloquearon los pocillos con diluyente de ensayo (Biolegend N.° de Cat 421203) durante 1 hora a temperatura ambiente. Los pocillos de la placa se lavaron con tampón de lavado ELISA. Se añadió lisado celular a los pocillos y se incubó a temperatura ambiente durante 2 horas. Los pocillos de la placa se lavaron con tampón de lavado ELISA. El anticuerpo pS318-ATG13 biotinilado (Rockland Immunochemicals N.° de Cat 600-401-C49) se diluyó en diluyente de ensayo y se añadió a cada pocillo y se incubó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los pocillos de la placa se lavaron con tampón de lavado ELISA. Se diluyó estreptavidina unida a peroxidasa de rábano picante (Thermo Fisher N.° de Cat 21140) en diluyente de ensayo y se añadió a cada pocillo y se incubó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los pocillos de la placa se lavaron con tampón de lavado ELISA. Se añadió sustrato TMB de alta sensibilidad (Biolegend N.° de Cat 421101) a cada pocillo y se incubó a temperatura ambiente durante 20 minutos. La reacción se detuvo con ácido sulfúrico 2 N. La placa se analizó en un lector de placas que midió la absorbancia a 450 nm y 540 nm (fondo). La señal se calculó restando primero la absorbancia de fondo a 540 nm de la absorbancia a 450 nm para cada pocillo. A continuación, la absorbancia corregida de fondo a 450 nm de los pocillos en blanco se restó de los pocillos de prueba. Los datos se compararon con los pocillos de control para determinar el % de fosforilación de ATG13. GraphPad Prism se usó para calcular los valores de CI<5 0>.
Tabla 2. Inhibición de la quinasa ULK en líneas celulares Ras mutantes o BRAF mutantes mediante com uestos ilustrativos de la Tabla G.
continuación
Para la Tabla 2, "+" se refiere a una CI<50>mayor que 10 nM e inferior que o igual a 100 nM; "+ " se refiere a una CI<50>mayor que 100 nM e inferior que o igual a 300 nM; "+ " se refiere a una CI50 mayor que 300 nM e inferior que o igual a 600 nM; y "+ " se refiere a una CI50 mayor que 600 nM.
Ejemplo 182. Ensayo bioquímico para LRRK2 (SEQ. ID NO. 4)
La actividad de la quinasa LRRK2 se determinó espectroscópicamente usando un ensayo acoplado de piruvato quinasa/lactato deshidrogenasa que monitoriza continuamente la oxidación de NADH dependiente de la hidrólisis de ATP (por ejemplo, Schindleret al.Science (2000) 289: 1938-1942). Los ensayos se realizaron en placas de 384 pocillos (volumen final de 100 ul) usando LRRK2 26,4 nM (Thermo Fisher), sustrato peptídico 0,1 mM (RLGRDKYKTLRQIRQ (SEQ ID NO: 6)), 1,5 unidades de piruvato quinasa, 2,1 unidades de lactato deshidrogenasa, piruvato de fosfoenol 1 mM, NADH 0,28 mM y ATP 1 mM en tampón de ensayo (Tris 100 mM, pH 7,5, MgCh15 mM, DTT 0,5 mM, BSA al 0,004% (p/v) y Triton X-100 al 0,004 %). La inhibición de LRRK2 se midió añadiendo el compuesto de prueba diluido en serie (concentración de ensayo final de DMSO 1 %). Se monitorizó continuamente una disminución en la absorción a 340 nm durante 6 horas a 30 °C en un lector de microplacas multimodo (BioTek). La velocidad de reacción se calculó usando el marco de tiempo de 2-3 h. La velocidad de reacción en cada concentración de compuesto se convirtió en porcentaje de inhibición usando controles (es decir, reacción sin compuesto de prueba y reacción con un inhibidor conocido) y los valores de CI<50>se calcularon usando rutinas de software en Prism (software de GraphPad).
Secuencia de la proteína LRRK2 (restos 970-2528; SEQ. ID NO. 4)
MAPILGYWKIKGLVQPTRLLLEYLEEKYEEHLYERDEGDKWRNKKFELGLEFPNLPYYI
DGDVKLTQSMAIIRYIADKHNMLGGCPKERAEISMLEGAVLDIRYGVSRIAYSKDFETLK
VDFLSKLPEMLKMFEDRLCHKTYLNGDHVTHPDFMLYDALDVVLYMDPMCLDAFPKL
VCFKKRIEAIPQIDKYLKSSKYIAWPLQGWQATFGGGDHPPKSDLVPRHNQTSLYKKAG
TMHSDSISSLASEREYITSLDLSANELRDIDALSQKCCISVHLEHLEKLELHQNALTSFPQ
QLCETLKSLTHLDLHSNKFTSFPSYLLKMSCIANLDVSRNDIGPSVVLDPTVKCPTLKQF
NLSYNQLSFVPENLTDVVEKLEQLILEGNKISGICSPLRLKELKILNLSKNHISSLSENFLE
ACPKVESFSARMNFLAAMPFLPPSMTILKLSQNKFSCIPEAILNLPHLRSLDMSSNDIQYL
PGPAHWKSLNLRELLFSHNQISILDLSEKAYLWSRVEKLHLSHNKLKEIPPEIGCLENLTS
LDVSYNLELRSFPNEMGKLSKIWDLPLDELHLNFDFKHIGCKAKDIIRFLQQRLKKAVPY
NRMKLMIVGNTGSGKTTLLQQLMKTKKSDLGMQSATVGIDVKDWPIQIRDKRKRDLVL
NVWDFAGREEFYSTHPHFMTQRALYLAVYDLSKGQAEVDAMKPWLFNIKARASSSPVI
LVGTHLDVSDEKQRKACMSKITKELLNKRGFPAIRDYHFVNATEESDALAKL
RKTIINESLNFKIRDQLVVGQLIPDCYVELEKIILSERKNVPIEFPVIDRKRLLQLVRENQL
QLDENELPHAVHFLNESGVLLHFQDPALQLSDLYFVEPKWLCKIMAQILTVKVEGCPKH
PKGIISRRDVEKFLSKKRKFPKNYMSQYFKLLEKFQIALPIGEEYLLVPSSLSDHRPVIELP
HCENSEIIIRLYEMPYFPMGFWSRLINRLLEISPYMLSGRERALRPNRMYWRQGIYLNWS
PEAYCLVGSEVLDNHPESFLKITVPSCRKGCILLGQVVDHIDSLMEEWFPGLLEIDICGEG
ETLLKKWALYSFNDGEEHQKILLDDLMKKAEEGDLLVNPDQPRLTIPISQIAPDLILADLP
RNIMLNNDELEFEQAPEFLLGDGSFGSVYRAAYEGEEVAVKIFNKHTSLRLLRQELVVL
CHLHHPSLISLLAAGIRPRMLVMELASKGSLDRLLQQDKASLTRTLQHRIALHVADGLR
YLHSAMIIYRDLKPHNVLLFTLYPNAAIIAKIADYGIAQYCCRMGIKTSEGTPGFRAPEVA
RGNVIYNQQADVYSFGLLLYDILTTGGRIVEGLKFPNEFDELEIQGKLPDPVKEYGCAPW
PMVEKLIKQ CLKENPQERPT S AQ VFDILNS AELV CLTRRILLPKNVIVECM V ATHHNSRN
ASIWLGCGHTDRGQLSFLDLNTEGYTSEEVADSRILCLALVHLPVEKESWIVSGTQSGTL
LVINTEDGKKRHTLEKMTDSVTCLYCNSFSKQSKQKNFLLVGTADGKLAIFEDKTVKLK
GAAPLKILNIGNVSTPLMCLSESTNSTERNVMWGGCGTKIFSFSNDFTIQKLIETRTSQLF
SYAAFSDSNIITVVVDTALYIAKQNSPVVEVWDKKTEKLCGLIDCVHFLREVMVKENKE
SKHKMSYSGRVKTLCLQKNTALWIGTGGGHILLLDLSTRRLIRVIYNFCNSVRVMMTAQ
LGSLKNVMLVLGYNRKNTEGTQKQKEIQSCLTVWDINLPHEVQNLEKHIEVRKELAEK
MRRTSVE
Tabla 3. Datos de CI<50>de LRRK2.
Para la Tabla 3, "+" se refiere a una CI<50>mayor que 1 nM e inferior que o igual a 100 nM; "+ " se refiere a una CI<50>mayor que 100 nM e inferior que o igual a 300 nM; "+ " se refiere a una CI<50>mayor que 300 nM e inferior que o igual a 600 nM; y "+ " se refiere a una CI<50>mayor que 600 nM.
Ejemplo 183. Evaluación de inhibidores de ULK en adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) in vitro e in vivo
Los inhibidores de ULK se evaluarán en ensayos de flujo PDAC y la CI<50>de los compuestos en un panel de múltiples líneas celulares PDAC, incluyendo células derivadas de tumores primarios de un Trp53lox/+, LSL-KrasG12D, RosartTALSL, p48Cre+) se determinará mediante un ensayo de clonogenicidad 2D y un ensayo de organoide 3D, en ausencia o presencia de trametinib.
Se evaluará la inhibición del flujo autofágico usando indicadores de flujo en tumores PDACin v ivousando modelos ortotópicos singénicos después de dosis individuales y múltiples.
La eficacia terapéutica de los inhibidores de ULK en modelos de PDAC se evaluará mediante (i) evaluación de la cinética tumoral de PDAC por vía subcutánea; (ii) evaluación de la cinética tumoral de PDAC (ratones negros C57 implantados con KPC) ortotópicamente en el páncreas en modelos singénicos; (iii) evaluación de la cinética de crecimiento tumoral en modelos singénicos con inhibidores de ULK e inhibidores de MEK; (iv) evaluación de los compuestos en el modelo autóctono PDAC; (v) evaluación de los cambios histológicos en el microambiente del tumor; (vi) evaluación de los cambios en los infiltrados de células inmunitarias en los tumores tras la inhibición por inhibidores de ULK; (vii) evaluación de la eficacia de los inhibidores de ULK en combinación con el bloqueo de puntos de control inmunológico.

Claims (5)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto representado por:
    o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero, estereoisómero o tautómero de los mismos, en donde: A es heteroarilo de 5 miembros con al menos un nitrógeno en el anillo; W es CH o N; R1 se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C-i-Csy cicloalquilo C<3>-C<5>, en donde cada alquilo C<1>-C<5>y cicloalquilo C<3>-C<5>puede estar opcionalmente sustituido con una, dos o tres apariciones independientes de flúor; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en H, halógeno, ciano, alquilo C<1>-C<5>, cicloalquilo C<3>-C<6>, alquenilo C<2>-C<5>, alquinilo C<2>-C<5>, alcoxi C<1>-C<5>y alcoxi C<1>-C<5>-alquilo C<1>-C<5>, en donde cada alquilo C<1>-C<5>, cicloalquilo C<3>-C<6>, alquenilo C<2>-C<5>, alquinilo C<2>-C<5>y alcoxi C<1>-C<5>puede estar opcionalmente sustituido con una, dos o tres apariciones independientes de flúor o ciano; R4 se selecciona entre el grupo que consiste en B, D, NR6R9, NR6-(C(R10)<2>)p-NR6R9, C(O)-NR6R9, C(O)-B, C(O)-D y CN; B se selecciona entre un heterociclilo unido a N que tiene al menos un nitrógeno y que tiene opcionalmente un nitrógeno u oxígeno adicional en el anillo y heteroarilo, en donde B puede estar opcionalmente sustituido en uno o más carbonos disponibles por R7 y puede estar opcionalmente sustituido en un nitrógeno disponible por R9; D se selecciona entre un heterociclilo unido a C que tiene al menos un nitrógeno y que tiene opcionalmente un nitrógeno u oxígeno adicional en el anillo y heteroarilo, en donde D puede estar opcionalmente sustituido en uno o más carbonos disponibles por R7 y puede estar opcionalmente sustituido en un nitrógeno disponible por R9; cada aparición de R7 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<6>, ciano y (C(R10)<2>)h-NR6R9, en donde cada alquilo C<1>-C<6>y cicloalquilo C<3>-C<6>puede estar opcionalmente sustituido con una o más apariciones independientes de flúor, o dos R7 se unen junto con el átomo al cual están unidos para formar un oxo; cada aparición de R6 y R9 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<6>, alcoxi C<1>-C<5>-alquilo C<2>-C<5>, C(=O)R5, SO<2>R<5>y heterociclilo unido a C que tiene al menos un nitrógeno y que tiene opcionalmente un nitrógeno u oxígeno adicional en el anillo y heteroarilo, en donde cada alquilo C<1>-C<6>y cicloalquilo C<3>-C<6>puede estar opcionalmente sustituido con una o más apariciones independientes de flúor; cada aparición de R5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<6>y heterociclilo, en donde cada alquilo C<1>-C<6>y cicloalquilo C<3>-C<6>puede estar opcionalmente sustituido con una o más apariciones independientes de flúor; cada aparición de R10 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<5>, en donde cada alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<5>puede estar opcionalmente sustituido con una o más apariciones independientes de flúor, o dos R10 se unen junto con el carbono al cual están unidos para formar un cicloalquilo C<3>-C<5>; Z se selecciona entre el grupo que consiste en un anillo de lactama de 4-10 miembros en donde el anillo de lactama está unido a través del átomo de nitrógeno, en donde un átomo del anillo de lactama puede ser opcionalmente oxígeno o NR6 cuando el anillo de lactama es un anillo de 6-10 miembros y un átomo de carbono disponible en el anillo de lactama de 4 miembros o una lactama de 6-10 miembros está opcionalmente sustituido con una o más apariciones independientes de R36; cada aparición de R36 se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<6>y cicloalquilo C<3>-C<6>, en donde cada alquilo C<1>-C<6>y cicloalquilo C<3>-C<6>puede estar opcionalmente sustituido con una o más apariciones independientes de flúor, o dos R36 se unen junto con el carbono al cual están unidos para formar un cicloalquilo C<3>-C<6>; L es -(C(R10)<2>)m-; h es 1,2 o 3; m es 0, 1,2 o 3; n es 2, 3 o 4; y p es 2 o 3; con la condición de que: cuando m es 0, R4 está unido por C al anillo A, cuando m es 1, R4 está unido por C a L, y cuando m es 2 o 3, R4 está unido por N o unido por C a L.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde:
    se selecciona entre el grupo que consiste en
    y/o Z se selecciona entre el grupo que consiste en
    y/o R4 se selecciona entre el grupo que consiste en
    o entre el grupo que consiste en:
    ; y/o R1 se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C<1>-C<5>y cicloalquilo C<3>-C<5>, en donde el alquilo C<1>-C<5>y el cicloalquilo C<3>-C<5>pueden estar opcionalmente sustituidos con una, dos o tres apariciones independientes de flúor, por ejemplo CF<3>; y/o R2 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<5>, H, y cicloalquilo C<3>-C<4>, por ejemplo el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>y cicloalquilo C<3>-C<4>.
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 1 representado por:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A-1 se selecciona entre el grupo que consiste en
    R2 se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo Ci-C2 y cicloalquilo C3-C4; R4 se selecciona entre el grupo que consiste en
    cada aparición de R7se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C3-C6, en donde cada alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C6 puede estar opcionalmente sustituido con una o más apariciones independientes de flúor, o dos R7 se unen junto con el átomo al cual están unidos para formar un oxo; cada aparición de R6 y R9 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C6, en donde cada alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C6 puede estar opcionalmente sustituido con una o más apariciones independientes de flúor; Z se selecciona entre el grupo que consiste en
    cada aparición de R34 se selecciona independientemente entre H y R36, en donde cada aparición de R36 se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<6>y cicloalquilo C<3>-C<6>en donde cada alquilo C<1>-C<6>y cicloalquilo C<3>-C<6>puede estar opcionalmente sustituido con una o más apariciones independientes de flúor, o dos R36 se unen junto con el carbono al cual están unidos para formar un cicloalquilo C3-C6; con la condición de que: cuando m es 0, R4 está unido por C al anillo pirazol, cuando m es 1, R4 está unido por C a L, y cuando m es 2 o 3, R4 está unido por C a L.
  4. 4. El compuesto de la reivindicación 3, en donde: A-1 es:
    y/o R1 se selecciona del el grupo que consiste en CF<3>, CF<2>H, cloro, bromo y ciclopropilo.
  5. 5. El compuesto de la reivindicación 1 representado por:
    na sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A-1 se selecciona entre el grupo que consiste en
    cada aparición de R7se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<6>, en donde cada alquilo C<1>-C<6>y cicloalquilo C<3>-C<6>puede estar opcionalmente sustituido con una o más apariciones independientes de flúor, o dos R7 se unen junto con el átomo al cual están unidos para formar un oxo; cada aparición de R6 y R9 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C<1>-C<6>y cicloalquilo C<3>-C<6>, en donde cada alquilo C<1>-C<6>y cicloalquilo C<3>-C<6>puede estar opcionalmente sustituido con una o más apariciones independientes de flúor; Z se selecciona entre el grupo que consiste en
    cada aparición de R34 se selecciona independientemente entre H y R36, en donde cada aparición de R36 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6y cicloalquilo C3-C6y en donde cada alquilo C1-C6y cicloalquilo C3-C6 puede estar opcionalmente sustituido con una o más apariciones independientes de flúor, o dos R36 se unen junto con el carbono al cual están unidos para formar un cicloalquilo C<3>-C<6>; con la condición de que: cuando m es 0, R4 está unido por C al anillo pirazol, cuando m es 1, R4 está unido por C a L, y cuando m es 2 o 3, R4 está unido por C a L. <6>. El compuesto de la reivindicación 5, en donde R<1>se selecciona entre el grupo que consiste en CF<3>, CF<2>H, cloro, bromo y ciclopropilo. 7. El compuesto de la reivindicación 1 representada por una fórmula seleccionada entre el grupo que consiste en:
    y
    por ejemplo en donde el compuesto se representa por:
    en donde cada aparición de R1 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en bromo, cloro, CF<3>, CF<2>H y ciclopropilo; cada aparición de R2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>y halógeno; cada aparición de R9 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<5>; cada aparición de R34 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C<1>-C<2>y cicloalquilo C<3>-C<5>; y n es 3. 8. El compuesto de la reivindicación 1 representada por una fórmula seleccionada entre el grupo que consiste en:
    en donde cada aparición de R1 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en bromo, cloro, CF<3>, CF<2>H y ciclopropilo; cada aparición de R2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<2>, cicloalquilo C<3>-C<4>y halógeno; cada aparición de R9 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<5>; cada aparición de R34 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<5>; y n es 3. 9. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo que consiste en: 1- (3-((5-cidopropil-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1 -(3-((5-cloro-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((5-cloro-2-((1-(piperidin-4-il)-IH-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((5-doro-2-((1-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((1-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((5-bromo-2-((1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1 -(3-((5-cloro-2-((1 -(1 -isobutilacetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((1-(1-isobutilacetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-3-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((1-(1-isopropil-d7-piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((3-metil-l-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((1-(1-isopropilpiperidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((1-(1-etilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((5-bromo-2-((1-(1-isobutilacetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, rac-(R)-1-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((3-metil-1-(3-(pirrolidin-1-il)propil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((1-(2-(dimetilamino)etil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1 -(3-((2-((3-metil-1 -(2-(piperidin-1 -il)etil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((1-(1-isobutilacetidin-3-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, rac-(R)-1-(3-((5-cloro-2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, rac-(R)-1-(3-((2-((1-(1-etilpirrolidin-3-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((5-cloro-2-((3-metil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2- ona, 1-(3-((2-((3-metil-1-(3-(piperidin-1-il)propil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-N)amino)propil)piperidin-2-ona, 1- (3-((2-((3-metil-1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((3-metil-1-(3 -morfolinopropil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((3-metil-d3-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, rac-(R)-1-(3-((2-((3-metil-1-(pirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((1-(3-(dimetilamino)propil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, rac-(R)-1-(3-((2-((1-(1-isopropilpirrolidin-3-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, l-(3-((2-((1-(1-etilpiperidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((5-doro-2-((1-(1-isobutilacetidin-3-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((5-cloro-2-((3-etil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((3-etil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2- ona, 1-(3-((5-bromo-2-((3-etil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((3-etil-1-(1-etilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((3-etil-1-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, rac-(R)-1 -(3-((5-bromo-2-((3-metil-1 -(1 -metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1 -(3-((2-((3-metil-1 -(2-(pirrolidin-1 -il)etil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((5-cloro-2-((3-etil-1-(1-etilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, l-(3-((2-((3-etil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((5-yodo-2-((3-metil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((5-bromo-2-((3-metil-d3-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((5-bromo-2-((1-(1-etilpiperidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((3-etil-1-(1-metil-d3-piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((5-bromo-2-((3-etil-1- (1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((5-bromo-2-((3-etil-1-(1-etilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((5-cloro-2-((3-etil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((5-cloro-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((5-cloro-2-((3-metil-l-(1-(metil-d3)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((5-cloro-2-((1-(1-etilpiperidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2- ona, 1 -(3-((2-((1 -(1 -(2-fluoroetil)piperidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, rac-(R)-1-(3-((5-bromo-2-((3 -metil-1-(pirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, rac-(R)-1-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1 -(1 -metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((5-bromo-2-((3-metil-l-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, rac-(R)-1-(3-((5-bromo-2-((1-(1-etilpirrolidin-3-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, rac-(R)-1-(3-((2-((3-metil-1-(pirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, rac-(R)-1-(3-((2-((1-(1-etilpirrolidin-3-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 2-metil-2-(3 -metil-4-((4-((3-(2-oxopiperidin-1-il)propil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-1H-pirazol-1 -il)propanamida, 3-(3-((2-((1 -(1 -isopropilpiperidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxacinan-2-ona, 3-(3-((2-((3-etil-1 -(1 -isopropilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxacinan-2-ona, 3-(3-((5-bromo-2-((1-(1-isopropilpiperidin-4-il)-3-metil-1 H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxacinan-2-ona, 3-(3-((5-cloro-2-((1-(1-isopropilpiperidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxacinan-2-ona, 3-(3-((5-cloro-2-((3-etil-1 -(1 -isopropilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxacinan-2-ona, 4-(3-((2-((1-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)morfolin-3-ona,4-(3-((5-ciclopropil-2-((1-(1-isopropilpiperidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)morfolin-3-ona, 4-(3-((5-ciclopropil-2-((3-etil-1-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin4-il)amino)propil)morfolin-3-ona, 1-(3-((2-((1-(p¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-il)amino)propil)azepan-2-ona, 1 -(3-((2-((l -(1 -met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)prop¡l)azepan-2-ona, 1-(3-((2-((3-met¡l-1-(1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)prop¡l)azepan-2-ona, 1-(3-((5-cloro-2-((3-met¡l-1-(1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)prop¡l)azepan-2-ona, 1 -(3-((5-cloro-2-((1 -(1 -met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)prop¡l)azepan-2-ona, l-(3-((2-((1-(1-etNp¡perid¡n-4-¡l)-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)-5-(trifluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)prop¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona, 1-(3-((2-((3-met¡l-1-(p¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)prop¡l)azepan-2-ona, 1-(3-((5-c¡cloprop¡l-2-((1-(1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)prop¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona, 1 -(3-((2-((1 -(1 -¡soprop¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)prop¡l)azepan-2-ona, 1-(3-((5-cloro-2-((3-met¡l-1-(p¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)prop¡l)azepan-2-ona, 1 -(3-((5-cloro-2-((1 -(1 -¡soprop¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)prop¡l)azepan-2-ona, 1 -(3-((2-((1 -(1 -¡soprop¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4- l)am¡no)prop¡l)azepan-2-ona, 1-(3-((2-((1-(1-¡sobut¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4- l)am¡no)prop¡l)azepan-2-ona, 1-(3-((2-((1-(1-et¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4- l)am¡no)prop¡l)azepan-2-ona, 1-(3-((2-((1-(1-c¡clobutylp¡per¡d¡n-4-¡l)-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4- l)am¡no)prop¡l)azepan-2-ona, 1-(3-((2-((1-(1-c¡clopent¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4- l)am¡no)prop¡l)azepan-2-ona, 1-(3-((2-((l-(1-(sec-but¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4- l)am¡no)prop¡l)azepan-2-ona, (s)-l -(3-((2-((1-(1-¡soprop¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4- l)am¡no)prop¡l)azepan-2-ona, 1-(3-((2-((1-(2-morfol¡noet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)prop¡l)azepan-2-ona, 1-(3-((2-((1-(1-¡sobut¡lacet¡d¡n-3-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)prop¡l)azepan-2- ona, 1-(3-((2-((3-met¡l-1-(2-morfol¡noet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)prop¡l)azepan-2-ona, 1-(3-((2-((3-met¡l-1-(3-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)prop¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)prop¡l)azepan-2-ona, 1-(3-((2-((3-met¡l-1-(3-morfol¡noprop¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)prop¡l)azepan-2-ona, 1-(3-((2-((3-met¡l-l-(1-met¡l-d3-p¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)prop¡l)azepan-2-ona, 4-(3-((2-((3-met¡l-1-(1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)prop¡l)-1,4-oxazepan-3-ona, 1-(3-((2-((3-met¡l-1-(p¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)prop¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona, 1-(3-((2-((3-met¡ll-(1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)prop¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona, 4-(3-((5-cloro-2-((3-met¡l-1-(1 -met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)prop¡l)-1,4-oxazepan-3-ona, (R)-4-(3-((2-((3-met¡l-l-(1 -met¡lp¡rrol¡d¡n-3- ¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)prop¡l)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((2-((1 -(1 -et¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)prop¡l)-1,4-oxazepan-3-ona,4-(3-((2-((1-(1-¡soprop¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)prop¡l)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((2-((3-et¡l-1 -(1 -met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)prop¡l)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((5-cloro-2-((1 -(1 -¡soprop¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)prop¡l)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((5-c¡cloprop¡l-2-((3-met¡l-1 -(1 -met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)prop¡l)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((2-((3-met¡l-1 -(3-morfol¡noprop¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)prop¡l)-1,4-oxazepan-3-ona, (R)-4-(3-((5-cloro-2-((3-met¡l-1-(1-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)prop¡l)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((5-c¡cloprop¡l-2-((1-(1-¡soprop¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)prop¡l)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((5-c¡cloprop¡l-2-((3-met¡l-1 -(3-morfol¡noprop¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)prop¡l)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((5-c¡cloprop¡l-2-((1 -(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)prop¡l)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((2-((1-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)prop¡l)-1,4-oxazepan-3-ona, (R)-4-(3-((5-bromo-2-((3-met¡l-1-(1-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)prop¡l)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((5-c¡cloprop¡l-2-((3-et¡l-1-(1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)prop¡l)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((5-cloro-2-((3-met¡l-1-(3-morfol¡noprop¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)prop¡l)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((5-bromo-2-((3-met¡l-1-(3-morfol¡noprop¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)prop¡l)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((5-bromo-2-((1-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)prop¡l)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((5-cloro-2-((1-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)prop¡l)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((2-((1-(2-(d¡et¡lam¡no)et¡l)-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)prop¡l)-1,4-oxazepan-3-ona, 2-met¡l-2-(3-met¡l-4-((4-((3-(3-oxo-1,4-oxazepan-4-¡l)prop¡l)am¡no)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)am¡no)-1H-p¡razol-1-¡l)propanam¡da, 3-(3-((2-((4-met¡l-1-(1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)am¡no)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)prop¡l)-1,3-oxac¡nan-2-ona, 4-(3-((2-((3-met¡l-1 -(1 -met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)prop¡l)-1,4-oxazepan-5-ona, 1-(3-((2-((1-(1-¡sobut¡lacet¡d¡n-3-¡l)-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡í)am¡no)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)prop¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona, 4-(3-((2-((3-met¡l-1-(3-morfol¡noprop¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)prop¡l)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((2-((1 -(1 -et¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)prop¡l)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((2-((1-(1-¡soprop¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)prop¡l)-1,4-oxazepan-5-ona,4-(3-((5-cloro-2-((3-met¡l-1-(1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)prop¡l)-1,4-oxazepan-5-ona, (R)-4-(3-((2-((3-rnet¡l-1-(1-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)prop¡l)-1,4-oxazepan-5-ona, (R)-4-(3-((5-cloro-2-((3-met¡l-1 -(1 -met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)-1H-p¡razol-4-l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)prop¡l)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((5-cloro-2-((3-met¡l-1-(3-morfol¡noprop¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-l)am¡no)prop¡l)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((2-((3-et¡l-1-(1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-l)am¡no)prop¡l)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((2-((1 -(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-l)am¡no)prop¡l)-1,4-oxazepan-5-ona, (R)-4-(3-((5-bromo-2-((3-met¡l-1-(1-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-l)am¡no)prop¡l)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((5-c¡cloprop¡l-2-((3-met¡l-1-(3-morfol¡noprop¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-l)am¡no)prop¡l)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((5-c¡cloprop¡l-2-((1-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-l)am¡no)prop¡l)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((5-c¡cloprop¡l-2-((3-met¡l-1-(1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-l)am¡no)prop¡l)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((5-c¡cloprop¡l-2-((l-(1-et¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-l)am¡no)prop¡l)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((5-cloro-2-((1-(1-¡soprop¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-l)am¡no)prop¡l)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((5-bromo-2-((1-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-l)am¡no)prop¡l)-1,4-oxazepan-5-ona, 2-met¡l-2-(3-met¡l-4-((4-((3-(5-oxo-1,4-oxazepan-4-¡l)prop¡l)am¡no)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-2il)amino)-1H-pirazol-1-il)propanamida, 4-(3-((2-((1-(2-(dietilamino)etil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 1-(3-((5-bromo-2-((1-(1-isobutilacetidin-3-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)pirrolidin-2-ona, (R)-1-(3-((5-doro-2-((3-metN-1-(pirroNdin-3-N)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)pirrolidin-2-ona, 1 -(3-((5-cloro-2-((1 -(1 -isobutilacetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)pirrolidin-2-ona, (R)-1-(3-((5-cloro-2-((3-metil-1-(1-metilpirroNdin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pmmidin-4-il)amino)propil)pirrolidin-2-ona, 1-(3-((5-cloro-2-((1-(1-isobutilacetidin-3-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)pirrolidin-2-ona, 1-(3-((5-cloro-2-((3-metil-1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)pirrolidin-2-ona, 1-(3-((5-cloro-2-((3-metil-1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)pirrolidin-2-ona, (R)-1-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(pirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)pirrolidin-2-ona, 1-(3-((5-bromo-2-((1-(1-isobutilacetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)pirrolidin-2-ona, 1-(3-((2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometN)pinmidin-4-il)amino)propil)pirrolidin-2-ona, (S)-1-(3-((2-((3-metil-1-(pirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)pirrolidin-2-ona, (S)-1-(3-((2-((l-(1-etilpirrolidin-3-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)pirrolidin-2-ona, rac-(R)-1-(3-((2-((3-metil-1-(pirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)pirrolidin-2-ona, 1-(3-((2-((l-(1-isobutilacetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)pirrolidin-2-ona, 2-metil-2-(3-metil-4-((4-((3-(3-oxo-1,4-oxazepan-4-il)propil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-1H-pirazol-1-il)propanenitrilo, 1-(3-((2-((4-metil-1-(1-metilpipendin-4-il)-1H-pirazol-3-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-3-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 4-(3-((2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 3-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxacinan-2-ona, 4-(3-((2-((2-(1-metilpiperidin-4-il)-2H-1,2,3-triazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((2-((2-(1-metilpiperidin-4-il)-2H-1.2.3- triazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 3-(3-((2-((2-(1-metilpiperidin-4-il)-2H-1.2.3- triazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxacinan-2-ona, 4-(3-((2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((2-((1 -(1 -metilpiperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona 3- (3-((2-((1 -(1 -metilpiperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxacinan-2-ona, 4-(3-((2-((2-(1-metilpiperidin-4-il)tiazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((2-((2-(1-metilpiperidin-4-il)tiazol-4-ií)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 3-(3-((2-((2-(1-metilpiperidin-4-il)tiazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxacinan-2-ona, 4-(3-((2-((2-(1-metilpiperidin-4-il)oxazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((2-((2-(1-metilpiperidin-4-il)oxazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 3- (3-((2-((2-(1-metilpiperidin-4-il)oxazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxacinan-2-ona, 4-(3-((2-((2-(1-metilpiperidin-4-il)tiazol-5-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4- (3-((2-((2-(1-metilpiperidin-4-il)tiazol-5-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 3-(3-((2-((2-(1-metilpiperidin-4-il)tiazol-5-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxacinan-2-ona, 4- (3-((2-((2-(1-metilpiperidin-4-il)oxazol-5-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((2-((2-(1-metilpiperidin-4-il)oxazol-5-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 3-(3-((2-((2-(1-metilpiperidin-4-il)oxazol-5-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxacinan-2-ona, 4-(3-((2-((5-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)-2H-1,2,3-triazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((2-((5-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)-2H-1,2,3-triazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4- il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 3-(3-((2-((5-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)-2H-1,2,3-triazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxacinan-2-ona, 4-(3-((2-((5-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)tiazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((2-((5-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)tiazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 3-(3-((2-((5-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)tiazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxacinan-2-ona, 4-(3-((2-((5-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)oxazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((2-((5-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)oxazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 3-(3-((2-((5-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)oxazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxacinan-2-ona, 4-(3-((2-((4-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)tiazol-5-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((2-((4-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)tiazol-5-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 3-(3-((2-((4-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)tiazol-5-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxacinan-2-ona, 4-(3-((2-((4-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)oxazol-5-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((2-((4-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)oxazol-5-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 3-(3-((2-((4-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)oxazol-5-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxacinan-2-ona, 4-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)morfolin-3-ona, 1-metil-3-(3 -((2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)tetrahidropirimidin-2(1H)-ona, 3-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazepan-2-ona, 1-metil-3-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-diazepan-2-ona, 1 -metil-4-(3-((2-((3-metil-1 -(1 -metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-diazepan-5-ona, 4-metil-1-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-diazepan-2-ona, 1-(3-((2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabicido[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazd-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azepan-2-ona, 4-metil-1-(3-((2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-diazepan-2-ona, 3-(3-((2-((3-metil-l-(8-metil-8-azabicido[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxacinan-2-ona, 4-(3-((2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)morfolin-3-ona, 1-metil-3-(3-((2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabicido[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazd-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)tetrahidropirimidin-2(1H)-ona, 3-(3-((2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabicido[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazd-4-il)amino)-5(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazepan-2-ona, 1 -metil-3-(3-((2-((3-metil-1 -(8-metil-8-azabiddo[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-diazepan-2-ona, 1 -metil-4-(3-((2-((3-metil-1 -(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-diazepan-5-ona, 4-(3-((2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabicido[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabicido[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 1-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azepan-2-ona, 4-metil-1-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-diazepan-2-ona, 4-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)morfolin-3-ona, 1-metil-3-(3 -((2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)tetrahidropirimidin-2(1H)-ona, 3-(3-((2-((3-metil-1 -(1 -metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazepan-2-ona, 1 -metil-3-(3-((2-((3-metil-l-(1 -metilpirrolidin-2-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-diazepan-2-ona, 1-metil-4-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-diazepan-5-ona,4-(3-((2-((3-metil-l-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 6,6-dimetil-3-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxacinan-2-ona, 2,2-dimetil-4-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 6,6-dimetil-4-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 6,6-dimetil-3-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxacinan-2-ona, 2,2-dimetil-4-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 6,6-dimetil-4-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 6,6-dimetil-3-(3-((2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiddo[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxacinan-2-ona, 2,2-dimetil-4-(3-((2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabicido[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 6,6-dimetil-4-(3-((2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabicido[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 1 -(3-((2-((3-metil-1 -(1 -metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)acetidin-2-ona, 1-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)acetidin-2-ona, 1-(3-((2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiddo[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)acetidin-2-ona, 3,3-dimetil-1 -(3-((2-((3-metil-1 -(1 -metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)acetidin-2-ona, 3,3-dimetil-1-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)acetidin-2-ona, 3,3-dimetil-1-(3-((2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiddo[3.2.l]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)acetidin-2-ona, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1 -(1 -metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 3-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxacinan-2-ona, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 3-(3-((5-(difluorometil)-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxacinan-2-ona, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)morfolin-3-ona, 1 -(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1 -(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3-metiltetrahidropirimidin-2(1H)-ona, 3-(3-((5-(difluorometil)-2- ((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazepan-2-ona, 1-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1 -(1 -metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3-metil-1,3-diazepan-2-ona, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1 -(1 -metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1 -metil-1,4-diazepan-5-ona, 1 -(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1 -(1 -metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-4-metil-1,4-diazepan-2-ona, 1 -(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabicido[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabicido[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)azepan-2-ona, 1 -(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1 -(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-4-metil-1.4- diazepan-2-ona, 3-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1 -(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxacinan-2-ona, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-l-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)morfolin-3-ona, 1-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3-metiltetrahidropirimidin-2(1H)-ona, 3-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabicido[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazepan-2-ona, 1-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabicido[3.2.l]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3-metil-1,3-diazepan-2-ona, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1 -(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1-metil-1.4- diazepan-5-ona, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1 -(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabicido[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 3-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazepan-2-ona, 1-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3-metil-1,3-diazepan-2-ona, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-l-metil-1,4-diazepan-5-ona, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3- il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 3-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,3-oxacinan-2-ona, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-2,2-dimetil-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,4-oxazepan-5-ona, 3-(3-((5-(difluorometil)-2-((3metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,3-oxacinan-2-ona, 4-(3-((5-(dif1uorometil)-2- ((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-2,2-dimetil-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1 -(1 -metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,4-oxazepan-5-ona, 3-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabicido[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1.3- oxacinan-2-ona, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabicido[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-2,2-dimetil-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiddo[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,4-oxazepan-5-ona, 1 -(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)acetidin-2-ona, 1-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)acetidin-2-ona, 1-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiddo[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)acetidin-2-ona, 1-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3,3-dimetilacetidin-2-ona, 1-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-3-il)amino)propil)-3,3-dimetilacetidin-2-ona, 1-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3- N)-1H-pirazol-4-N)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3,3-dimetilacetidin-2-ona, 4-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1 -(1 -metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1 -(1 -metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 3-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxacinan-2-ona, 4-(3-((5-bromo-2-((1 -(1 -metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4- il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((5-bromo-2-((1 -(1 -metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 3-(3-((5-bromo-2-((1 -(1 -metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxacinan-2-ona, 4-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)morfolin-3-ona, 1-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1 -(1 -metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3-metiltetrahidropirimidin-2(1H)-ona, 3-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazepan-2-ona, 1-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1 -(1 -metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3-metil-1,3-diazepan-2-ona, 4-(3-((5-bromo-2-((3-metill-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1-metil-1,4-diazepan-5-ona, 1-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-4-metil-1,4-diazepan-2-ona, 1-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabicido[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)azepan-2-ona, 1-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabicido[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-4-metil-1,4-diazepan-2-ona, 3-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabicido[3.2.l]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxacinan-2-ona, 4-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)morfolin-3-ona, 1-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3-metiltetrahidropirimidin-2(1H)-ona, 3-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabicido[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazepan-2-ona, 1-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3-metil-1,3-diazepan-2-ona, 4-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabicido[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1-metil-1,4-diazepan-5-ona, 4-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabicido[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabicido[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 3-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazepan-2-ona, 1 -(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3-metil-1,3-diazepan-2-ona, 4-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1-metil-1,4-diazepan-5-ona, 4-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 3-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,3-oxacinan-2-ona, 4-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-2,2-dimetil-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,4-oxazepan-5-ona, 3-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,3-oxacinan-2-ona, 4-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-2,2-dimetil-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1 -(1 -metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,4-oxazepan-5-ona, 3-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,3-oxacinan-2-ona, 4-(3-((5-bromo-2-((3-metil-l-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.l]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-2,2-dimetil-1.4- oxazepan-3-ona, 4-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabicido[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,4-oxazepan-5-ona, 1-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)acetidin-2-ona, 1-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)acetidin-2-ona, 1-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabicido[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)acetidin-2-ona, 1 -(3-((5-bromo-2-((3-metil-1 -(1 -metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3,3-dimetilacetidin-2-ona, 1-(3-((5-bromo-2-((3-metil-l-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3,3-dimetilacetidin-2-ona, 1-(3-((S-bromo-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabicido[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3,3-dimetilacetidin-2-ona, 4-(3-((5-cloro-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((5-cloro-2-((3-metil-1 -(1 -metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 3-(3-((5-cloro-2-((3-metil-1 -(1 -metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxacinan-2-ona, 4-(3-((5-cloro-2-((1 -(1 -metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((5-cloro-2-((1 -(1 -metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 3-(3-((5-cloro-2-((1 -(1 -metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxacinan-2-ona, 4-(3-((5-cloro-2-((3-metil-l-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)morfolin-3-ona, 1-(3-((5-cloro-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3-metiltetrahidropirimidin-2(1H)-ona, 3-(3-((5-doro-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazepan-2-ona, 1-(3-((5-cloro-2-((3-metil-1-(1metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3-metil-1,3-diazepan-2-ona, 4-(3-((5-cloro-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-l-metil-1,4-diazepan-5-ona, 1-(3-((5-cloro-2-((3-metil-l-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-4-metil-1,4-diazepan-2-ona, 1 -(3-((5-doro-2-((3-metil-1 -(8-metil-8-azabicido[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1 -(3-((5-cloro-2-((3-metil-1 -(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)azepan-2-ona, 1-(3-((5-cloro-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-4-metil-1,4-diazepan-2-ona, 3-(3-((5-cloro-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxacinan-2-ona, 4-(3-((5-cloro-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)morfolin-3-ona, 1-(3-((5-cloro-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3-metiltetrahidropirimidin-2(1H)-ona, 3-(3-((5-cloro-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabicido[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazepan-2-ona, 1-(3-((5-doro-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabicido[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3-metil-1,3-diazepan-2-ona, 4-(3-((5-cloro-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabicido[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1-metil-1,4-diazepan-5-ona, 4-(3-((5-cloro-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabicido[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((5-cloro-2-((3-metil-1- (8-metil-8-azabicido[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 3-(3-((5-cloro-2- ((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazepan-2-ona, 1-(3-((5-cloro-2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3-metil-1,3-diazepan-2-ona, 4-(3-((5-cloro-2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1-metil-1,4-diazepan-5-ona, 4-(3-((5-doro-2-((3-metil-1-(1-metilpirrdidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((5-cloro-2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 3-(3-((5-doro-2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,3-oxacinan-2-ona, 4-(3-((5-cloro-2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-2,2-dimetil-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((5-cloro-2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,4-oxazepan-5-ona, 3-(3-((5-cloro-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,3-oxacinan-2-ona, 4-(3-((5-cloro-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-2,2-dimetil-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((5-cloro-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,4-oxazepan-5-ona, 3-(3-((5-cloro-2-((3-metil-l -(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,3-oxacinan-2-ona, 4-(3-((5-cloro-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-2,2-dimetil-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((5-cloro-2-((3-metii-1-(8-metil-8-azabicido[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,4-oxazepan-5-ona, 1-(3-((5-doro-2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazd-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)acetidin-2-ona, 1-(3-((5-cloro-2-((3-metil-l-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)acetidin-2-ona, 1-(3-((5-doro-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabicido[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)acetidin-2-ona, 1 -(3-((5-doro-2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3,3-dimetilacetidin-2-ona, 1-(3-((5-cloro-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazd-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3,3-dimetilacetidin-2-ona, 1-(3-((5-cloro-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabicido[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3,3-dimetilacetidin-2-ona, 2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(3-oxo-1,4-oxazepan-4-il)propil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 2-((3-metil-1 -(1 -metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(5-oxo-1,4-oxazepan-4-il)propil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 2-((3-metil-1-(1 -metilpiperidin-4-il)-1H-pirazd-4-il)amino)-4-((3-(2-oxo-1,3-oxacinan-3-il)propil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 2-((1 -(1 -metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(3-oxo-1,4-oxazepan-4-il)propil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(5-oxo-1,4-oxazepan-4-il)propil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(2-oxo-1,3-oxacinan-3-il)propil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(3-oxomorfolino)propil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(3-metil-2-oxotetrahidropirimidin-1(2H)-il)propil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(2-oxo-1,3-oxazepan-3-il)propil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(3-metil-2-oxo-1,3-diazepan-1 -il)propil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 2-((3-metil-1 -(1 -metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(4-metil-7-oxo-1,4-diazepan-1-il)propil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(4-metil-2-oxo-1,4-diazepan-1-il)propil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabicido[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(2-oxopiperidin-1-il)propil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabicido[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(2-oxoazepan-1-il)propil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(4-metil-2-oxo-1,4-diazepan-1-il)propil) amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiddo[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(2-oxo-1,3-oxadnan-3-il)propil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabicido[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(3-oxomorfolino)propil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabicido[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(3-metil-2-oxotetrahidropirimidin-1(2H)-il)propil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabicido[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(2-oxo-1,3-oxazepan-3-il)propil)amino)pirimidin-5-carbonitriio, 2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabicicio[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(3-metil-2-oxo-1,3-diazepan-1-il)propil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(4-metil-7-oxo-1,4-diazepan-1-il)propil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabicido[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(3-oxo-1,4-oxazepan-4-il)propil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 2-((3-metil-1- (8-metil-8-azabicido[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(5-oxo-1,4-oxazepan-4-il)propil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 2- ((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(2-oxo-1,3-oxazepan-3-il)propil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(3-metil-2-oxo-1,3-diazepan-1-il)propil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(4-metil-7-oxo-1,4-diazepan-1-il)propil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(3-oxo-1,4-oxazepan-4-il)propil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 2-((3-metil-1-(1-metilpirrdidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(5-oxo-1,4-oxazepan-4-il)propil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 4-((3-(6,6-dimetil-2-oxo-1,3-oxacinan-3-il)propil)amino)-2-((3-rnetil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 4-((3-(2,2-dimetil-3-oxo1,4-oxazepan-4-il)propil)amino)-2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 4-((3-(6,6-dimetil-5-oxo-1,4-oxazepan-4-il)propil)amino)-2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 4-((3-(6,6-dimetil-2-oxo-1,3-oxacinan-3-il)propil)amino)-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 4-((3-(2,2-dimetil-3-oxo-1,4-oxazepan-4-il)propil)amino)-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 4-((3-(6,6-dimetil-5-oxo-1,4-oxazepan-4-il)propil)amino)-2-((3-metil-1-(1-metilpipendin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 4-((3-(6,6-dimetil-2-oxo-1,3-oxacinan-3-il)propil)amino)-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 4-((3-(2,2-dimetil-3-oxo-1,4-oxazepan-4-il)propil)amino)-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabicido[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 4-((3-(6,6-dimetil-5-oxo-1,4-oxazepan-4-il)propil)amino)-2-((3-metil-1 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4-(3-((5-ciclopropil-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((5-ciclopropil-2-((3 -metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 3-(3-((5-ciclopropil-2-((3-metil-1 -(1 -metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxacinan-2-ona, 4-(3-((5-ciclopropil-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((5-ciclopropil-2-((1 -(1 -rnetilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 3-(3-((5-ciclopropil-2-((1 -(1 -metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxacinan-2-ona, 4-(3-((5-ciclopropil-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)morfolin-3-ona, 1-(3-((5-ciclopropil-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3-metiltetrahidropirimidin-2(1H)-ona, 3-(3-((5-ciclopropil-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazepan-2-ona, 1-(3-((5-ciclopropil-2-((3-metil-l-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3-metil-1,3-diazepan-2-ona, 4-(3-((5-ciclopropil-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1-metil-1,4-diazepan-5-ona, 1-(3-((5-ciclopropil-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-4-metil-1,4-diazepan-2-ona, 1-(3-((5-ciclopropil-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((5-ciclopropil-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)azepan-2-ona, 1-(3-((5-ciclopropil-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-4-metil-1,4-diazepan-2-ona, 3-(3-((5-ciclopropil-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxacinan-2-ona, 4-(3-((5-ciclopropil-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)morfolin-3-ona, 1-(3-((5-ciclopropil-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3-metiltetrahidropirimidin-2(1H)-ona, 3-(3-((5-ciclopropil-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazepan-2-ona, 1-(3-((5-ciclopropil-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3-metil-1,3-diazepan-2-ona, 4-(3-((5-ciclopropil-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-l-metil-1,4-diazepan-5-ona, 4-(3-((5-ciclopropil-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((5-ciclopropil-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 3-(3-((5-ciclopropil-2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazepan-2-ona, 1 -(3-((5-ciclopropil-2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3-metil-1,3-diazepan-2-ona, 4-(3-((5-ciclopropil-2-((3-metil-l-(l -metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1-metil-1,4-diazepan-5-ona, 4-(3-((5-ciclopropil-2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((5-ciclopropil-2-((3-metil-1 -(1 -metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 3-(3-((5-ciclopropil-2-((3-metil-1 -(1 -metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,3-oxacinan-2-ona, 4-(3-((5-ciclopropil-2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-2,2-dimetil-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((5-ciclopropil-2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,4-oxazepan-5-ona, 3-(3-((5-ciclopropil-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,3-oxacinan-2-ona, 4-(3-((5-ciclopropil-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-2,2-dimetil-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((5-ciclopropil-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,4-oxazepan-5-ona, 3-(3-((5-ciclopropil-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,3-oxacinan-2-ona, 4-(3-((5-ciclopropil-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-2,2-dimetil-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((5-ciclopropil-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,4-oxazepan-5-ona, 1-(3-((5-ciclopropil-2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)acetidin-2-ona, 1-(3-((5-ciclopropil-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)acetidin-2-ona, 1-(3-((5-ciclopropil-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)acetidin-2-ona, 1 -(3-((5-ciclopropil-2-((3-metil-1 -(1 -metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3,3-dimetilacetidin-2-ona, 1-(3-((5-ciclopropil-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3,3-dimetilacetidin-2-ona, 1 -(3-((5-ciclopropil-2-((3-rnetil-1 -(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3,3-dimetilacetidin-2-ona, 1-(3-((2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)pirrolidin-2-ona, 1-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)pirrolidin-2-ona, 1 -(3-((2-((3-metil-1 -(1 -metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)pirrolidin-2-ona, 1 -(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1 -(1 -metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)pirrolidin-2-ona, 1 -(3-((2-((1 -(1 -isobutilacetidin-3-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)pirrolidin-2-ona, 1-(3-((5-(difluorometil)-2-((1-(1-isobutilacetidin-3-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)pirrolidin-2-ona, 1-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1Hpirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)pirrolidin-2-ona, 1-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(1-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)-1H-p¡razol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)pirrolidin-2-ona, 1-(3-((5-bromo-2-((l-(1-isobutilacetidin-3-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)pirrolidin-2-ona, 1-(3-((5-cloro-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)pirrolidin-2-ona, 1-(3-((5-cloro-2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)pirrolidin-2-ona, 1-(3-((5-cloro-2-((l-(1-isobutilacetidin-3-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)pirrolidin-2-ona, 4-(3-((2-((2-(3-(dimetilamino)propil)-2H-1,2,3-triazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((2-((2-(2-(dimetilamino)etil)-2H-1,2,3-triazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 3-(3-((2-((5-etil-2-(1-metilpiperidin-4-il)-2H-1,2,3-triazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxacinan-2-ona, N-(1 -metilpiperidin-4-il)-4-((4-((3-(2-oxo-1,3-oxacinan-3-il)propil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)tiazole-2-carboxamide, 4-(3-((2-((2-(3-(dimetilamino)propil)oxazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((2-((2-(2-(dimetilamino)etil)oxazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 3-(3-((2-((2-(4-metilpiperazine-1-carbonil)oxazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxacinan-2-ona, 3,3-dimetil-1 -(3-((2-((5-metil-2-(1 -metilpiperidin-4-il)-2H-1,2,3-triazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)acetidin-2-ona, 4-(3-((2-((1-(3-(dimetilamino)propil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((2-((1-(3-(pirrolidin-1-il)propil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 3-(3-((2-((3-metil-1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxacinan-2-ona, 4-(3-((2-((3-fluoro-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 3-(3-((2-((3-metoxi-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxacinan-2-ona, 1-(1-metilpiperidin-4-il)-4-((4-((3-(2-oxopiperidin-1-il)propil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-1H-pirazol-3-carbonitrilo, 4-(3-((2-((3-etinil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 3-(3-((2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-3-vinil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxacinan-2-ona, 4-(3-((2-((3-ciclopropil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 8-(3-((2-((3-metil-1 -(1 -metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-4-oxa-8-azaspiro[2.6]nonan-9-ona, 8-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-5-oxa-8-azaspiro[2.6]nonan-9-ona, 9-(3-((2-((3 -metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-5-oxa-9-azaspiro[3.6]decan-10-ona, 9-(3-((2-((3 -metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-6-oxa-9-azaspiro[3.6]decan-10-ona, 4-(3-((2-((3 -metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 3-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,3-oxazepan-2-ona, 3-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,3-oxacinan-2-ona, 2,2-dimetil-4-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1 -(1 -metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 3-(3-((5-cloro-2-((3-metil-1 -(1 -metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)piridin-4-il)amino)propil)-1,3-oxacinan-2-ona, 4-(3-((2-((5-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)-2H-1,2,3-triazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((2-((3-metill-(3-morfolinopropil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((2-((1-(2-(dimetilamino)etil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, (S)-4-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 1-metil-3-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)tetrahidropirimidin-2(1H)-ona, 1-metil-3- (3-((2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,3-diazepan-2-ona, (R)-4-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((2-((5-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)tiazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((2-((2-(1-metilpiperidin-4-il)tiazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((2-((2-(1 -metilpiperidin-4-il)oxazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((2-((3-etil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((5-cloro-2-((3-etil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((2-((3-metoxi-l-(1 -metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((2-((1 -(1 -metilpiperidin-4-il)-3-vinil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, l-((3-metil-4-((4-((3-(5-oxo-1,4-oxazepan-4-il)propil)amino)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-1H-pirazol-1-il)metil)ciclopropane-l-carbonitrilo, 2-metil-2-(3-metil-4-((4-((3-(5-oxo-1,4-oxazepan-4-il)propil)amino)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-1H-pirazol-1 -il)propanonitrilo, 6-((3-metil-1 -(1 -metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(5-oxo-1,4-oxazepan-4-il)propil)amino)nicotinonitrilo, 4-(3-((5-ciclopropil-2-((3-metil-1 -(1 -metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 4-(3-((2-((1-(1-etilpiperidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, l-(1-metilpiperidin-4-il)-4-((4-((3-(5-oxo-1,4-oxazepan-4-il)propil)amino)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-1H-pirazol-3-carbonitrilo, 4-(3-((2-((2-(1-metilpiperidin-4-il)-2H-1,2,3-triazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((2-(1-metilpiperidin-4-il)-2H-1,2,3-triazol-4-il)amino)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-3-ona, 3-(3-((2-((2-(1-metilpiperidin-4-il)oxazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,3-oxacinan-2-ona, 1-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)pirrolidin-2-ona, 1-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)acetidin-2-ona, 2-metil-2-(3-metil-4-((4-((3-(5-oxo-1,4-oxazepan-4-il)propil)amino)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-1H-pirazol-1-il)propanamida, 1-(1-metilpiperidin-4-il)-4-((4-((3-(3-oxo-1,4-oxazepan-4-il)propil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-1H-pirazol-3-carbonitrilo, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1 -(piperidin-4- il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oxazepan-5-ona, 3-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1 -(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oxacinan-2-ona, 1-metil-4-(3-((2-((3-metil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-diazepan-5-ona, and 4-metil-1-(3-((2-((3-metil-1(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-diazepan-2-ona, o sales farmacéuticamente aceptables, enantiómeros, estereoisómeros o tautómeros de los mismos. 10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, un excipiente farmacéuticamente aceptable y opcionalmente, uno o más de otros agentes terapéuticos. 11. La composición farmacéutica de la reivindicación 10, en donde está presente otro agente terapéutico y es (i) un inhibidor de la ruta MAPKAP, por ejemplo un inhibidor de MEK tal como un inhibidor de MEK seleccionado entre el grupo que consiste en trametinib, selumetinib, cobimetinib, binimetinib y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; un inhibidor de ERK tal como un inhibidor de ERK seleccionado entre el grupo que consiste en ulixertinib, SCH772984, LY3214996, ravoxertinib, VX-11e y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; un inhibidor de RAF tal como un inhibidor de RAF seleccionado entre el grupo que consiste en LY3009120, LXH254, RAF709, dabrafenib, vemurafenib y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; o un inhibidor de Ras tal como un inhibidor de Ras seleccionado entre el grupo que consiste en AMG-510, MRTX849 y sales farmacéuticamente aceptables del mismo; o (ii) un agente quimioterapéutico, tal como un agente quimioterapéutico que se selecciona entre el grupo que consiste en agentes antitubulina, vinorelbina, agentes alquilantes de ADN, agentes intercaladores de ADN, 5-fluorouracilo, capecitabina, citarabina, decitabina, 5-azacitadina, gemcitabina y metotrexato. 12. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 para su uso en el tratamiento de un trastorno en un paciente que lo necesita. 13. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 para su uso en un método para tratar un cáncer en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto. 14. El compuesto para su uso de la reivindicación 13, en donde el cáncer se selecciona entre el grupo que consiste en tumores estromales gastrointestinales, cáncer de esófago, cáncer gástrico, melanomas, gliomas, glioblastomas, cáncer de ovario, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, cánceres de pulmón, cánceres de mama, cánceres renales, cánceres hepáticos, osteosarcomas, mielomas múltiples, carcinomas de cuello de útero, cánceres que son metastásicos para hueso, carcinoma papilar de tiroides, cáncer de pulmón no microcítico y cánceres colorrectales. 15. El compuesto para su uso de la reivindicación 13 o la reivindicación 14, que comprende además administrar al paciente uno o más agentes terapéuticos adicionales, por ejemplo en donde el agente terapéutico adicional es (i) un inhibidor de la ruta de MAPKAP, por ejemplo un inhibidor de MEK tal como un inhibidor de MEK seleccionado entre el grupo que consiste en trametinib, selumetinib, cobimetinib, binimetinib y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; un inhibidor de ERK tal como un inhibidor de ERK seleccionado entre el grupo que consiste en ulixertinib, SCH772984, LY3214996, ravoxertinib, VX-11e y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; un inhibidor de RAF tal como un inhibidor de RAF seleccionado entre el grupo que consiste en LY3009120, LXH254, RAF709, dabrafenib, vemurafenib y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; o un inhibidor de Ras tal como un inhibidor de Ras seleccionado entre el grupo que consiste en AMG-510, MRTX849 y sales farmacéuticamente aceptables del mismo; o (ii) un agente quimioterapéutico, tal como un agente quimioterapéutico que se selecciona entre el grupo que consiste en agentes antitubulina, vinorelbina, agentes alquilantes de ADN, agentes intercaladores de ADN, 5-fluorouracilo, capecitabina, citarabina, decitabina, 5-azacitadina, gemcitabina y metotrexato.
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