TW202330496A - 用於製備大麻素受體調節劑之結晶形式及方法 - Google Patents

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Abstract

本揭示案係關於3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物(化合物 1)之結晶形式及其醫藥組合物，其調節大麻素CB 2受體之活性且可用於治療CNS發炎，例如與選自以下之病症相關的CNS發炎：阿爾茲海默氏病、中風、癡呆及肌萎縮性側索硬化；非期望免疫細胞活性；CNS腫瘤；阿爾茲海默氏病；中風、中風誘發之損傷；癡呆；肌萎縮性側索硬化及帕金森氏病。本揭示案進一步係關於可用於製備化合物 1之結晶形式及溶劑合物以及其醫藥組合物之方法。

Description

用於製備大麻素受體調節劑之結晶形式及方法
本揭示案係關於調節大麻素CB 2受體之活性的3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物(化合物 1)之結晶形式及其醫藥組合物。在一些實施例中，化合物 1及其醫藥組合物可用於治療中樞神經系統(CNS)發炎，例如與選自以下之病症相關的CNS發炎：阿爾茲海默氏病、中風、癡呆及肌萎縮性側索硬化(ALS)；及非期望免疫細胞活性；CNS腫瘤；阿爾茲海默氏病；中風；中風誘發之損傷；癡呆；ALS；及帕金森氏病。本發明進一步係關於可用於製備化合物 1之結晶形式及溶劑合物以及其醫藥組合物之方法。
大麻素係在植物及動物中均發現之一組細胞外信號傳導分子。來自此等分子之信號在動物中由兩種G蛋白偶合受體介導，即大麻素受體1 (CB 1)及大麻素受體2 (CB 2)。CB 1在CNS之神經元中表現最豐富，但在多種外周組織及細胞中亦以較低濃度存在。相比之下，CB 2主要在非神經組織(例如，造血細胞、內皮細胞、成骨細胞、破骨細胞、內分泌胰臟及癌細胞株)中表現，不過並不完全如此。因而，咸信CB 1主要負責介導大麻素對身體之精神作用，而咸信CB 2主要負責大麻素之大部分非神經作用。
本揭示案之一態樣係關於3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物(化合物 1)之無水結晶形式：
本揭示案之一態樣係關於用於製備3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物之無水結晶形式的方法，該等方法包括以下步驟： a)     使3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物自結晶混合物中結晶以在結晶混合物中獲得3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物之結晶形式；及 b)     自結晶混合物中分離3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物之結晶形式以獲得3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物之無水結晶形式。
本揭示案之一態樣係關於用於製備3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪之結晶形式的方法，其中該結晶混合物包含結晶溶劑。
本揭示案之一態樣係關於方法，其中該結晶溶劑選自由四氫呋喃(THF)、庚烷、丙酮、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、2-丙醇、第三丁基甲醚(TBME)、甲基異丁基酮(MIBK)及二甲亞碸(DMSO)以及其組合組成之群。
本揭示案之一態樣係關於方法，其中該結晶溶劑為乙酸乙酯。
本揭示案之一態樣係關於用於製備3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物之無水結晶形式的方法，該等方法包括以下步驟：
自結晶混合物中分離3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物之結晶形式以獲得3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物之無水結晶形式。
本揭示案之一態樣係關於藉由如本文所述之方法製備的3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物之無水結晶形式。
本揭示案之一態樣係關於包含如本文所述之3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物之無水結晶形式的組合物。
本揭示案之一態樣係關於包含如本文所述之3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物之無水結晶形式及醫藥學上可接受之載劑的組合物。
本揭示案之一態樣係關於製備組合物之方法，該等方法包括使如本文所述之3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物之無水結晶形式與醫藥學上可接受之載劑混合。
本揭示案之一態樣係關於用於治療個體之大麻素受體介導之病症的方法，該等方法包括向有需要之個體投與治療有效量之如本文所述之3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物之無水結晶形式或其醫藥組合物。
本揭示案之一態樣係關於用於治療個體之CB 2受體介導之病症的方法，該等方法包括向有需要之個體投與治療有效量之如本文所述之3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物之無水結晶形式或其醫藥組合物。
本揭示案之一態樣係關於如本文所述之3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物之無水結晶形式在製造用於治療大麻素受體介導之病症的藥劑中之用途。
本揭示案之一態樣係關於如本文所述之3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物之無水結晶形式在製造用於治療CB 2受體介導之病症的藥劑中之用途。
本揭示案之一態樣係關於如本文所述之3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物之無水結晶形式，用於藉由療法來治療人類或動物身體的方法中。
本揭示案之一態樣係關於如本文所述之3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物之無水結晶形式，用於治療大麻素受體介導之病症的方法中。
本揭示案之一態樣係關於如本文所述之3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物之無水結晶形式，用於治療CB 2受體介導之病症的方法中。
本揭示案之一態樣係關於3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物之非選擇性溶劑合物。
本揭示案之一態樣係關於3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物之四氫呋喃(THF)溶劑合物。
本揭示案之一態樣係關於3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物之庚烷溶劑合物。
本揭示案之一態樣係關於3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物之丙酮溶劑合物。
本揭示案之一態樣係關於3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物之乙酸乙酯溶劑合物。
本揭示案之一態樣係關於3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物之甲醇溶劑合物。
本揭示案之一態樣係關於3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物之乙醇溶劑合物。
本揭示案之一態樣係關於3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物之異丙醇溶劑合物。
本揭示案之一態樣係關於3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物之第三丁基甲醚(TBME)溶劑合物。
本揭示案之一態樣係關於3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物之甲基異丁基酮(MIBK)溶劑合物。
本揭示案之一態樣係關於3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物之二甲亞碸(DMSO)溶劑合物。
大麻素受體之某些調節劑描述於PCT申請案WO 2012116276A1及美國臨時申請案61/275,506、61/396,588及61/400,146中，該等申請案中之每一者以引用之方式整體併入本文中。
隨著該專利揭示案之進行，將更詳細地闡述本文所揭示之發明的此等及其他態樣。
定義
為了清楚及一致，將在本專利文件中通篇使用以下定義。
術語「促效劑」係指一種部分，該部分與G蛋白偶合受體(例如，大麻素受體)相互作用且活化該受體，且由此可起始彼受體之生理學或藥理學反應特徵。例如，促效劑可在與受體結合後活化細胞內反應，或增強GTP與膜之結合。
當提及治療時，術語「需要治療」及術語「有需要」可互換使用，意謂照護者(例如，醫師、護士、護理人員等)判斷出個體需要或將要受益於治療。此判斷係基於照護者之專業知識領域內的各種因素作出的，但其中包括個體由於可藉由本文所述之化合物治療之疾病、疾患或病症而生病或將要生病之知識。因此，本文所述之化合物可以保護性或預防性方式使用；或本文所述之化合物可用於減輕、抑制或改善該疾病、疾患或病症。
術語「個體」係指人類。
術語「調節(modulate/modulating)」係指特定活性、功能或分子之量、質量、反應或效應之增加或減少。
術語「醫藥組合物」係指包含至少一種本揭示案之活性成分之組合物，由此該組合物經得起針對規定、有效結果之研究。一般技術者應理解且瞭解適用於基於技術人員之需要來確定活性成分是否具有所需有效結果之技術。
術語「治療有效量」係指在組織或系統中引起由研究人員、醫生或其他臨床醫師或照護者或個體所尋求之生物學或醫學反應之活性化合物或醫藥劑之量，該生物學或醫學反應包括以下一或多者： (1) 預防疾病，例如，預防可能易患疾病、疾患或病症、但尚未經歷或呈現疾病之病理或症狀的個體之疾病、疾患或病症； (2) 抑制疾病，例如，抑制正在經歷或呈現疾病、疾患或病症之病理或症狀的個體之疾病、疾患或病症(亦即，阻止病理及/或症狀之進一步發展)；及 (3) 改善疾病，例如，改善正在經歷或呈現疾病、疾患或病症之病理或症狀的個體之疾病、疾患或病症(亦即，逆轉病理及/或症狀)。
應理解，為了清楚起見在單獨實施例之上下文中描述的本發明之某些特徵亦可在單個實施例中組合提供。相反，為了簡潔起見在單個實施例之上下文中描述的本發明之各種特徵亦可單獨提供或以任何合適之子組合提供。此外，在描述本文所述之用途及醫學適應症之實施例中列出的此類用途及醫學適應症之子組合亦由本發明特定地涵蓋，就如同本文中個別地且明確地陳述用途及醫學適應症之每一個子組合一般。 方法
本揭示案 尤其針對可用於製備大麻素CB 2受體之調節劑3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物之無水結晶形式的方法。
本揭示案之一態樣係關於用於製備3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物之結晶形式的方法，該等方法包括以下步驟： a)     使3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物自結晶混合物中結晶以在結晶混合物中獲得3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物之結晶形式；及 b)     自結晶混合物中分離3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物之結晶形式以獲得3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物之結晶形式。
本揭示案之一態樣係關於用於製備3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪之結晶形式的方法，其中該結晶混合物包含結晶溶劑。
本揭示案之一態樣係關於用於製備3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪之結晶形式的方法，其中該結晶溶劑選自由四氫呋喃(THF)、庚烷、丙酮、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、2-丙醇、第三丁基甲醚(TBME)、甲基異丁基酮(MIBK)、水及二甲亞碸(DMSO)以及其組合組成之群。
本揭示案之一態樣係關於用於製備3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪之結晶形式的方法，其中該結晶溶劑為乙酸乙酯。
本揭示案之一態樣係關於用於製備3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物之無水結晶形式的方法，該等方法包括以下步驟： a)     使3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物自結晶混合物中結晶以在結晶混合物中獲得3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物之結晶形式，其中該結晶混合物包含乙酸乙酯；及 b)     自結晶混合物中分離3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物之結晶形式以獲得3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物之無水結晶形式。
在一些實施例中，在約-10℃至約45℃之溫度下進行結晶。在一些實施例中，在約-10℃至約35℃之溫度下進行結晶。在一些實施例中，在約-10℃至約25℃之溫度下進行結晶。在一些實施例中，在約-10℃至約10℃之溫度下進行結晶。在一些實施例中，在約-5℃至約5℃之溫度下進行結晶。
在一些實施例中，結晶溶劑為乙酸乙酯且結晶混合物藉由以下步驟來製備： a)     使3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物溶解於第一量之乙酸乙酯中以形成第一混合物；及 b)     將第二量之乙酸乙酯添加至第一混合物中以獲得結晶混合物。在一些實施例中，在約25℃至約85℃之溫度下進行溶解。在一些實施例中，在約30℃至約80℃之溫度下進行溶解。在一些實施例中，在約45℃至約75℃之溫度下進行溶解。在一些實施例中，在約50℃至約70℃之溫度下進行溶解。在一些實施例中，在約55℃至約65℃之溫度下進行溶解。在一些實施例中，在約55℃至約60℃之溫度下進行溶解。在一些實施例中，在約60℃之溫度下進行溶解。
在一些實施例中，分離包括自結晶混合物中過濾3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物之結晶形式。
在一些實施例中，分離包括自結晶混合物中移出3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物之結晶形式。
本揭示案之一態樣係關於用於製備無水結晶形式之方法，其中該等方法進一步包括乾燥3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物之結晶形式的步驟以獲得3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物之無水結晶形式。在一些實施例中，在約15℃至約90℃之溫度下進行乾燥。在一些實施例中，在約25℃至約85℃之溫度下進行乾燥。在一些實施例中，在約45℃至約85℃之溫度下進行乾燥。在一些實施例中，在約65℃至約85℃之溫度下進行乾燥。在一些實施例中，在約85℃之溫度下進行乾燥。在一些實施例中，在小於760 mm Hg之壓力及約80℃至約85℃之溫度下進行乾燥。在一些實施例中，在小於760 mm Hg之壓力及約85℃之溫度下進行乾燥。
在一些實施例中，在分離之後，3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物之無水結晶形式具有約95%或更大之化學純度。在一些實施例中，在分離之後，3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物之無水結晶形式具有約98%或更大之化學純度。在一些實施例中，在分離之後，3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物之無水結晶形式具有約99%或更大之化學純度。在一些實施例中，在分離之後，3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物之無水結晶形式具有約95%或更大之鏡像異構物過量。在一些實施例中，在分離之後，3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物之無水結晶形式具有約98%或更大之鏡像異構物過量。在一些實施例中，在分離之後，3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物之無水結晶形式具有約99%或更大之鏡像異構物過量。在一些實施例中，在分離之後，3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物之無水結晶形式具有約99%或更大之化學純度及約99%或更大之鏡像異構物過量。
本揭示案之一態樣係關於藉由本文所述之方法製備的3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物之無水結晶形式。
本揭示案之一態樣係關於製備組合物之方法，該等方法包括使如本文所述之3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物之無水結晶形式與醫藥學上可接受之載劑混合。
本揭示案之一態樣係關於製備組合物之方法，該等方法進一步包括使該組合物形成藥物產品，諸如錠劑、丸劑、散劑、口含錠、藥包、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、軟明膠膠囊、硬明膠膠囊、栓劑、無菌可注射溶液或無菌封裝粉末。 化合物 1 之結晶形式
本揭示案之一態樣係關於3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物(化合物 1)之無水及溶劑合物形式。
本揭示案之一態樣係關於3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物(化合物 1)之無水形式。
本揭示案之一態樣係關於3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物(化合物 1)之非選擇性溶劑合物。
本揭示案之一態樣係關於3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物(化合物 1)之THF溶劑合物。
本揭示案之一態樣係關於3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物(化合物 1)之庚烷溶劑合物。
本揭示案之一態樣係關於3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物(化合物 1)之丙酮溶劑合物。
本揭示案之一態樣係關於3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物(化合物 1)之乙酸乙酯溶劑合物。
本揭示案之一態樣係關於3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物(化合物 1)之甲醇溶劑合物。
本揭示案之一態樣係關於3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物(化合物 1)之乙醇溶劑合物。
本揭示案之一態樣係關於3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物(化合物 1)之2-丙醇溶劑合物。
本揭示案之一態樣係關於3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物(化合物 1)之第三丁基甲醚溶劑合物。
本揭示案之一態樣係關於3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物(化合物 1)之甲基異丁基酮溶劑合物。
本揭示案之一態樣係關於3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物(化合物 1)之DMSO溶劑合物。
本文所述之溶劑合物及無水形式的結晶形式可藉由其關於例如差示掃描熱量測定(DSC) 、X射線粉末繞射(XRPD)及其他固態方法之獨特固態簽名來鑑別。
關於結晶形式之水或溶劑含量的進一步表徵可藉由任何以下方法，例如熱解重量分析(TGA) 、DSC及其類似方法進行規測。
對於DSC，已知所觀察到的溫度將取決於樣品純度、溫度變化速率以及樣品製備技術及所用特定儀器。因此，本文中關於DSC熱譜圖所報告之值可以正或負約4℃變化。本文中關於DSC熱譜圖所報告之值亦可以正或負約20焦耳/公克變化。
在一些實施例中，本文所報告之DSC熱譜圖值與去溶劑化事件有關。當本文所報告之DSC熱譜圖值與去溶劑化事件有關時，本文所報告之值為估計值。掃描速率及盤關閉可影響去溶劑化事件之DSC值，該等DSC值可以正或負約25℃變化。本文所報告之去溶劑化事件之DSC值使用具有未捲曲蓋之鋁盤中的樣品及10℃/min之掃描速率來記錄。
對於PXRD，峰之相對強度可變化，視樣品製備技術、樣品安裝程序及所用特定儀器而定。此外，儀器變化及其他因素通常可影響2 θ值。因此，繞射圖譜之峰值分配可以正或負0.2 °2 θ(亦即，±0.2)變化。
對於TGA，本文所報告之特徵可以正或負約5℃變化。本文所報告之TGA特徵亦可歸因於例如樣品變化而以正或負約2%重量變化來變化。 1. 化合物 1 ( 無水形式 ) 。
本揭示案之一態樣係關於3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物(化合物 1)之無水形式。化合物 1無水形式之結晶形式之物理特性概述於下表 1中。 表 1
   化合物 1(無水形式)
PXRD 圖 1：在7.3 ± 0.2°、7.8 ± 0.2°、10.5 ± 0.2°、14.2 ± 0.2°、14.6 ± 0.2°、18.0 ± 0.2°、18.8 ± 0.2°、21.1 ± 0.2°、21.6 ± 0.2°、23.6 ± 0.2°及28.7 ± 0.2° °2 θ處具有約≥ 11.1%相對強度之峰
TGA 圖 3：低於約263℃無可觀察到的重量損失
DSC 圖 2：吸熱外推起始溫度：約173℃
3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物(化合物 1)之無水形式的某些X射線粉末繞射峰在下表 2中示出。 表 2
位置[°2 θ.] d-間距[Å] 相對強度[%] 位置[°2 θ.] d-間距[Å] 相對強度[%]
4.6 19.4 12.9 21.1 4.2 17.1
7.3 12.1 55.2 21.6 4.1 17.7
7.8 11.3 100.0 22.1 4.0 6.5
9.4 9.4 8.9 22.8 3.9 2.8
10.5 8.4 72.9 23.6 3.8 37.4
14.2 6.2 76.5 24.7 3.6 6.1
14.6 6.0 83.1 25.4 3.5 8.5
15.7 5.7 6.5 25.8 3.4 8.0
16.2 5.5 6.8 26.6 3.3 6.7
18.0 4.9 11.1 27.2 3.3 4.4
18.4 4.8 8.0 27.6 3.2 3.2
18.8 4.7 23.9 28.7 3.1 12.0
19.2 4.6 8.5 29.5 3.0 5.8
20.6 4.3 3.6         
本揭示案之一態樣係關於3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物之無水結晶形式。
本揭示案之一態樣係關於3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物之無水結晶形式，其中該無水結晶形式具有在7.8° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜。在一些實施例中，該無水結晶形式具有在7.3° ± 0.2°及7.8° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜。在一些實施例中，該無水結晶形式具有在7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°及10.5° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜。在一些實施例中，該無水結晶形式具有在7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、10.5° ± 0.2°及14.2° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜。在一些實施例中，該無水結晶形式具有在7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、10.5° ± 0.2°、14.2° ± 0.2°及14.6° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜。在一些實施例中，該無水結晶形式具有在7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、10.5° ± 0.2°、14.2° ± 0.2°、14.6° ± 0.2°及18.0° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜。在一些實施例中，該無水結晶形式具有在7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、10.5° ± 0.2°、14.2° ± 0.2°、14.6° ± 0.2°、18.0° ± 0.2°及18.8° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜。在一些實施例中，該無水結晶形式具有在7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、10.5° ± 0.2°、14.2° ± 0.2°、14.6° ± 0.2°、18.0° ± 0.2°、18.8° ± 0.2°及21.1° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜。在一些實施例中，該無水結晶形式具有在7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、10.5° ± 0.2°、14.2° ± 0.2°、14.6° ± 0.2°、18.0° ± 0.2°、18.8° ± 0.2°、21.1° ± 0.2°及21.6° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜。
在一些實施例中，該無水結晶形式具有在7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、10.5° ± 0.2°、14.2° ± 0.2°、14.6° ± 0.2°、18.0° ± 0.2°、18.8° ± 0.2°、21.1° ± 0.2°、21.6° ± 0.2°及23.6° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜。
在一些實施例中，該無水結晶形式具有在7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、10.5° ± 0.2°、14.2° ± 0.2°、14.6° ± 0.2°、18.0° ± 0.2°、18.8° ± 0.2°、21.1° ± 0.2°、21.6° ± 0.2°、23.6° ± 0.2°及28.7° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜。
在一些實施例中，該無水結晶形式具有實質上如 圖 1所示之X射線粉末繞射圖譜，其中「實質上」意謂所報告之峰可以約± 0.2 °2 θ變化。
在一些實施例中，該無水結晶形式具有包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約169.6℃與約180.6℃之間。在一些實施例中，該無水結晶形式具有包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約170.6℃與約178.6℃之間。在一些實施例中，該無水結晶形式具有包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約171.6℃與約176.6℃之間。在一些實施例中，該無水結晶形式具有包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約172.6℃與約175.6℃之間。在一些實施例中，該無水結晶形式具有包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度為約173.6℃。在一些實施例中，該無水結晶形式具有實質上如 圖 2所示之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中「實質上」意謂所報告之DSC特徵可以約± 4℃變化且所報告之DSC特徵可以約± 20焦耳/公克變化。
在一些實施例中，該無水結晶形式具有實質上如 圖 3所示之熱解重量分析型態，其中「實質上」意謂所報告之TGA特徵可以約± 5℃變化且所報告之TGA特徵可以約± 2%重量變化來變化。
本揭示案之一態樣係關於該無水結晶形式，其具有： a)     在7.3° ± 0.2°及7.8° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜； b)     包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約169.6℃與約180.6℃之間；及/或 c)     低於約263℃未顯示可觀察到的重量損失之熱解重量分析型態。
本揭示案之一態樣係關於該無水結晶形式，其具有： a)     在7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°及10.5° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜； b)     包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約170.6℃與約178.6℃之間；及/或 c)     低於約263℃未顯示可觀察到的重量損失之熱解重量分析型態。
本揭示案之一態樣係關於該無水結晶形式，其具有： a)     在7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、10.5° ± 0.2°、14.2° ± 0.2°及14.6° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜； b)     包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約171.6℃與約176.6℃之間；及/或 c)     低於約263℃未顯示可觀察到的重量損失之熱解重量分析型態。
本揭示案之一態樣係關於該無水結晶形式，其具有： a)     在7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、10.5° ± 0.2°、14.2° ± 0.2°、14.6° ± 0.2°及18.0° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜； b)     包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約172.6℃與約175.6℃之間；及/或 c)     低於約263℃未顯示可觀察到的重量損失之熱解重量分析型態。
本揭示案之一態樣係關於該無水結晶形式，其具有： a)     在7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、10.5° ± 0.2°、14.2° ± 0.2°、14.6° ± 0.2°、18.0° ± 0.2°、18.8° ± 0.2°及21.1° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜； b)     包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約172.6℃與約175.6℃之間；及/或 c)     低於約263℃未顯示可觀察到的重量損失之熱解重量分析型態
本揭示案之一態樣係關於該無水結晶形式，其具有： a)     在7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、10.5° ± 0.2°、14.2° ± 0.2°、14.6° ± 0.2°、18.0° ± 0.2°、18.8° ± 0.2°、21.1° ± 0.2°、21.6° ± 0.2°及23.6° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜； b)     包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約172.6℃與約175.6℃之間；及/或 c)     低於約263℃未顯示可觀察到的重量損失之熱解重量分析型態。
本揭示案之一態樣係關於該無水結晶形式，其具有： a)     在7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、10.5° ± 0.2°、14.2° ± 0.2°、14.6° ± 0.2°、18.0° ± 0.2°、18.8° ± 0.2°、21.1° ± 0.2°、21.6° ± 0.2°及23.6° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜； b)     包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度為約173.6℃；及/或 c)     低於約263℃未顯示可觀察到的重量損失之熱解重量分析型態。
本揭示案之一態樣係關於該無水結晶形式，其具有： a)     在7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、10.5° ± 0.2°、14.2° ± 0.2°、14.6° ± 0.2°、18.0° ± 0.2°、18.8° ± 0.2°、21.1° ± 0.2°、21.6° ± 0.2°、23.6° ± 0.2°及28.7° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜； b)     包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度為約164.6℃；及/或 c)     低於約263℃未顯示可觀察到的重量損失之熱解重量分析型態。
本揭示案之一態樣係關於該無水結晶形式，其具有： a)     實質上如 圖 1所示之X射線粉末繞射圖譜； b)     實質上如 圖 2所示之差示掃描熱量測定熱譜圖；及/或 c)     實質上如 圖 3所示之熱解重量分析型態。 2. 化合物 1 ( 非選擇性溶劑合物 ) 。
本揭示案之一態樣係關於3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物(化合物 1)之非選擇性溶劑合物。非選擇性溶劑合物係指具有實質上如藉由PXRD所確定之相同結晶形式的溶劑合物，且視純度而定，該等溶劑合物在去溶劑化之後將具有如藉由DSC所確定之相似外推起始溫度(+/- 4.0℃)，而無論使用何種溶劑來製備該溶劑合物。應理解，TGA跡線將因非選擇性溶劑合物不同而變化，且主要由製備中使用之溶劑、所形成之溶劑合物及存在於溶劑合物中之溶劑的量決定。
化合物 1之非選擇性溶劑合物藉由PXRD來表徵。如藉由PXRD所確定之非選擇性溶劑合物之物理特性概述於以下各表中。 3. 化合物 1 之 THF 溶劑合物。 A. 化合物 1 (THF 溶劑合物 )
本揭示案之一態樣係關於3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物(化合物 1)之THF溶劑合物。化合物 1之THF溶劑合物藉由PXRD來表徵。如藉由PXRD所確定之THF溶劑合物之物理特性概述於下表 3中。 表 3
   化合物 1(THF溶劑合物)
PXRD 圖 5：在6.5 ± 0.2°、7.3 ± 0.2°、7.8 ± 0.2°、10.6 ± 0.2°、13.0 ± 0.2°、13.8 ± 0.2°、14.3 ± 0.2°、14.7 ± 0.2°、15.9 ± 0.2°、21.6 ± 0.2°及26.1 ± 0.2° °2 θ處具有約≥ 9.1%相對強度之峰
存在於此等溶劑合物中之THF的量可變化，且可為高達約8.0重量%。THF之量可容易地藉由TGA來確定。使用 實例 3方法 4之程序製備的THF溶劑合物( 實例 4)之物理特性概述於下表 4中。 表 4
   化合物 1(THF溶劑合物， 實例 4)
TGA 圖 8：重量降低約5.9%直至約180℃
DSC 圖 7：吸熱外推起始溫度為約145℃及約172℃
3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物(化合物 1)之THF溶劑合物的某些X射線粉末繞射峰在下表 5中示出。 表 5
位置[°2 θ.] d-間距[Å] 相對強度[%] 位置[°2 θ.] d-間距[Å] 相對強度[%]
6.5 13.6 100.0 15.9 5.6 14.1
7.3 12.0 14.5 18.9 4.7 4.6
7.8 11.3 30.0 19.3 4.6 3.8
10.6 8.3 10.0 21.3 4.2 2.9
11.1 7.9 7.9 21.6 4.1 9.9
13.0 6.8 10.1 22.1 4.0 4.7
13.8 6.4 11.9 23.7 3.8 4.3
14.3 6.2 9.6 26.1 3.4 9.1
14.7 6.0 10.6         
B. 化合物 1 之 THF 溶劑合物
本揭示案之一態樣係關於3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物(化合物 1)之THF溶劑合物。藉由 實例 3方法 4之程序來製備化合物1之THF溶劑合物。
本揭示案之一態樣係關於3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物之THF溶劑合物，其具有在6.5° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的粉末X射線繞射圖譜。在一些實施例中，該THF溶劑合物具有在6.5° ± 0.2°及7.3° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜。
在一些實施例中，該THF溶劑合物具有在6.5° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°及7.8° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜。在一些實施例中，該THF溶劑合物具有在6.5° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°及10.6° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜。在一些實施例中，該THF溶劑合物具有在6.5° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、10.6° ± 0.2°、13.0° ± 0.2°及13.8° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜。在一些實施例中，該THF溶劑合物具有在6.5° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、10.6° ± 0.2°、13.0° ± 0.2°、13.8° ± 0.2°及14.3° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜。在一些實施例中，該THF溶劑合物具有在6.5° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、10.6° ± 0.2°、13.0° ± 0.2°、13.8° ± 0.2°、14.3° ± 0.2°及14.7° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜。在一些實施例中，該THF溶劑合物具有在6.5° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、10.6° ± 0.2°、13.0° ± 0.2°、13.8° ± 0.2°、14.3° ± 0.2°、14.7° ± 0.2°及15.9° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜。在一些實施例中，該THF溶劑合物具有在6.5° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、10.6° ± 0.2°、13.0° ± 0.2°、13.8° ± 0.2°、14.3° ± 0.2°、14.7° ± 0.2°、15.9° ± 0.2°及21.6° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜。
在一些實施例中，該THF溶劑合物具有在6.5° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、10.6° ± 0.2°、13.0° ± 0.2°、13.8° ± 0.2°、14.3° ± 0.2°、14.7° ± 0.2°、15.9° ± 0.2°、21.6° ± 0.2°及26.1° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜。在一些實施例中，該THF溶劑合物具有實質上如 圖 5所示之X射線粉末繞射圖譜，其中「實質上」意謂所報告之峰可以約± 0.2 °2 θ變化。
在一些實施例中，該THF溶劑合物具有包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約142.1℃與約152.1℃之間且在約169.9℃與約176.9℃之間。在一些實施例中，該THF溶劑合物具有包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約143.1℃與約151.1℃之間且在約169.9℃與約175.9℃之間。在一些實施例中，該THF溶劑合物具有包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約144.1℃與約150.1℃之間且在約170.9℃與約174.9℃之間。在一些實施例中，該THF溶劑合物具有包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約144.1℃與約149.1℃之間且在約171.9℃與約173.9℃之間。在一些實施例中，該THF溶劑合物具有包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度為約145.1℃及約172.9℃。在一些實施例中，該THF溶劑合物具有實質上如 圖 7所示之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中「實質上」意謂所報告之DSC特徵可以約± 4℃變化且所報告之DSC特徵可以約± 20焦耳/公克變化。
在一些實施例中，該THF溶劑合物具有低於約180℃顯示約6.0%重量損失之熱解重量分析型態。在一些實施例中，該THF溶劑合物具有低於約180℃顯示約5.5%重量損失之熱解重量分析型態。在一些實施例中，該THF溶劑合物具有低於約180℃顯示約5.0%重量損失之熱解重量分析型態。在一些實施例中，該THF溶劑合物具有低於約180℃顯示約4.5%重量損失之熱解重量分析型態。在一些實施例中，該THF溶劑合物具有低於約180℃顯示約4.0%重量損失之熱解重量分析型態。在一些實施例中，該THF溶劑合物具有實質上如 圖 8所示之熱解重量分析型態，其中「實質上」意謂所報告之TGA特徵可以約± 5℃變化且所報告之TGA特徵可以約± 2%重量變化來變化。
本揭示案之一態樣係關於該THF溶劑合物，其具有： a)     在6.5° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°及7.8° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜； b)     包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約142.1℃與約152.1℃之間且在約169.9℃與約176.9℃之間。
本揭示案之一態樣係關於該THF溶劑合物，其具有： a)     在6.5° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、10.6° ± 0.2°、13.0° ± 0.2°及13.8° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜； b)     包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約143.1℃與約151.1℃之間且在約169.9℃與約175.9℃之間。
本揭示案之一態樣係關於該THF溶劑合物，其具有： a)     在6.5° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、10.6° ± 0.2°、13.0° ± 0.2°、13.8° ± 0.2°、14.3° ± 0.2°及14.7° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜； b)     包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約144.1℃與約150.1℃之間且在約170.9℃與約174.9℃之間。
本揭示案之一態樣係關於該THF溶劑合物，其具有： a)     在6.5° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、10.6° ± 0.2°、13.0° ± 0.2°、13.8° ± 0.2°、14.3° ± 0.2°、14.7° ± 0.2°、15.9° ± 0.2°及21.6° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜； b)     包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約144.1℃與約149.1℃之間且在約171.9℃與約173.9℃之間；及/或 c)     低於約180℃顯示顯示約6.0%重量損失之熱解重量分析型態。
本揭示案之一態樣係關於該THF溶劑合物，其具有： a)     在6.5° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、10.6° ± 0.2°、13.0° ± 0.2°、13.8° ± 0.2°、14.3° ± 0.2°、14.7° ± 0.2°、15.9° ± 0.2°、21.6° ± 0.2°及26.1° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜； b)     包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度為約145.1℃及約172.9℃；及/或 c)     低於約180℃顯示顯示約6.0%重量損失之熱解重量分析型態。
本揭示案之一態樣係關於該THF溶劑合物，其具有： a)     在6.5° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、10.6° ± 0.2°、13.0° ± 0.2°、13.8° ± 0.2°、14.3° ± 0.2°、14.7° ± 0.2°、15.9° ± 0.2°、21.6° ± 0.2°及26.1° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜； b)     包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度為約145.1℃及約172.9℃；及/或 c)     低於約180℃顯示顯示約5.5%重量損失之熱解重量分析型態。
本揭示案之一態樣係關於該THF溶劑合物，其具有： a)     在6.5° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、10.6° ± 0.2°、13.0° ± 0.2°、13.8° ± 0.2°、14.3° ± 0.2°、14.7° ± 0.2°、15.9° ± 0.2°、21.6° ± 0.2°及26.1° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜； b)     包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度為約145.1℃及約172.9℃；及/或 c)     低於約180℃顯示顯示約5.0%重量損失之熱解重量分析型態。
本揭示案之一態樣係關於該THF溶劑合物，其具有： a)     在6.5° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、10.6° ± 0.2°、13.0° ± 0.2°、13.8° ± 0.2°、14.3° ± 0.2°、14.7° ± 0.2°、15.9° ± 0.2°、21.6° ± 0.2°及26.1° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜； b)     包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度為約145.1℃及約172.9℃；及/或 c)     低於約180℃顯示顯示約4.5%重量損失之熱解重量分析型態。
本揭示案之一態樣係關於該THF溶劑合物，其具有： a)     實質上如 圖 5所示之X射線粉末繞射圖譜； b)     實質上如 圖 7所示之差示掃描熱量測定熱譜圖；及/或 c)     實質上如 圖 8所示之熱解重量分析型態。 4. 化合物 1 ( 庚烷溶劑合物 ) 。
本揭示案之一態樣係關於3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物(化合物 1)之庚烷溶劑合物。化合物 1之庚烷溶劑合物藉由PXRD來表徵。如藉由PXRD所確定之庚烷溶劑合物之物理特性概述於下表 6中。 表 6
   化合物 1(庚烷溶劑合物)
PXRD 圖 9：在6.4 ± 0.2°、7.3 ± 0.2°、7.8 ± 0.2°、9.1 ± 0.2°、10.6 ± 0.2°、13.6 ± 0.2°、14.3 ± 0.2°、14.7 ± 0.2°、15.7 ± 0.2°、18.8 ± 0.2°、21.3 ± 0.2°及23.6 ± 0.2° °2 θ處具有約≥ 6.3%相對強度之峰
存在於此等溶劑合物中之庚烷的量可變化，且可容易地藉由TGA來確定。使用 實例 3方法 4之程序製備的庚烷溶劑合物( 實例 5)之物理特性概述於下表 7中。 表 7
   化合物 1(庚烷溶劑合物， 實例 5)
TGA 圖 11：重量降低約2.7%直至約180℃
DSC 圖 10：吸熱外推起始溫度為約78℃及約173℃
3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物(化合物 1)之庚烷溶劑合物的某些X射線粉末繞射峰在下表 8中示出。 表 8
位置[°2 θ.] d-間距[Å] 相對強度[%] 位置[°2 θ.] d-間距[Å] 相對強度[%]
6.4 13.7 100.0 14.7 6.0 18.5
7.3 12.0 33.8 15.7 5.6 8.8
7.8 11.3 61.2 18.1 4.9 4.6
9.1 9.7 16.6 18.8 4.7 6.6
10.6 8.4 23.0 19.3 4.6 5.1
13.6 6.5 9.9 21.3 4.2 6.3
14.3 6.2 17.0 23.6 3.8 8.0
本揭示案之一態樣係關於3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物之庚烷溶劑合物。
本揭示案之一態樣係關於庚烷溶劑合物，其具有在6.4° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜。在一些實施例中，該庚烷溶劑合物具有在6.4° ± 0.2°及7.3° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜。在一些實施例中，該庚烷溶劑合物具有在6.4° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°及7.8° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜。在一些實施例中，該庚烷溶劑合物具有在6.4° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、10.6° ± 0.2°、13.6° ± 0.2°及14.3° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜。在一些實施例中，該庚烷溶劑合物具有在6.4° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、10.6° ± 0.2°、13.6° ± 0.2°、14.3° ± 0.2°、14.7° ± 0.2°及15.7° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜。在一些實施例中，該庚烷溶劑合物具有在6.4° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、10.6° ± 0.2°、13.6° ± 0.2°、14.3° ± 0.2°、14.7° ± 0.2°、15.7° ± 0.2°、18.8° ± 0.2°及21.3° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜。在一些實施例中，該庚烷溶劑合物具有在6.4° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、10.6° ± 0.2°、13.6° ± 0.2°、14.3° ± 0.2°、14.7° ± 0.2°、15.7° ± 0.2°、18.8° ± 0.2°、21.3° ± 0.2°及23.6° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜。在一些實施例中，該庚烷溶劑合物具有實質上如 圖 9所示之X射線粉末繞射圖譜，其中「實質上」意謂所報告之峰可以約± 0.2 °2 θ變化。
在一些實施例中，該庚烷溶劑合物具有包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約75℃與約105℃之間且在約170℃與約180℃之間。
在一些實施例中，該庚烷溶劑合物具有包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約80℃與約102℃之間且在約172℃與約178℃之間。
在一些實施例中，該庚烷溶劑合物具有包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約85℃與約101℃之間且在約173℃與約176℃之間。
在一些實施例中，該庚烷溶劑合物具有包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約95℃與約101℃之間且在約174℃與約176℃之間。
在一些實施例中，該庚烷溶劑合物具有包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度為約78.6℃及約173.3℃。
在一些實施例中，該庚烷溶劑合物具有實質上如 圖 10所示之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中「實質上」意謂所報告之DSC特徵可以約± 4℃變化且所報告之DSC特徵可以約± 20焦耳/公克變化。
在一些實施例中，該庚烷溶劑合物具有低於約180℃顯示約2.7%重量損失之熱解重量分析型態。
在一些實施例中，該庚烷溶劑合物具有低於約180℃顯示約2.3%重量損失之熱解重量分析型態。
在一些實施例中，該庚烷溶劑合物具有低於約180℃顯示約2.0%重量損失之熱解重量分析型態。
在一些實施例中，該庚烷溶劑合物具有低於約180℃顯示約1.5%重量損失之熱解重量分析型態。
在一些實施例中，該庚烷溶劑合物具有低於約180℃顯示約1.0%重量損失之熱解重量分析型態。
在一些實施例中，該庚烷溶劑合物具有實質上如 圖 11所示之熱解重量分析型態，其中「實質上」意謂所報告之TGA特徵可以約± 5℃變化且所報告之TGA特徵可以約± 2%重量變化來變化。
本揭示案之一態樣係關於該庚烷溶劑合物，其具有： a)     在6.4° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°及7.8° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜； b)     包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約75℃與約105℃之間且在約170℃與約180℃之間；及/或
本揭示案之一態樣係關於該庚烷溶劑合物，其具有： a)     在6.4° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、10.6° ± 0.2°、13.6° ± 0.2°及14.3° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜； b)     包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約85℃與約101℃之間且在約173℃與約176℃之間；及/或
本揭示案之一態樣係關於該庚烷溶劑合物，其具有： a)     在6.4° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、10.6° ± 0.2°、13.6° ± 0.2°、14.3° ± 0.2°、14.7° ± 0.2°及15.7° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜； b)     包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約95℃與約101℃之間且在約174℃與約176℃之間；及/或
本揭示案之一態樣係關於該庚烷溶劑合物，其具有： a)     在6.4° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、10.6° ± 0.2°、13.6° ± 0.2°、14.3° ± 0.2°、14.7° ± 0.2°、15.7° ± 0.2°、18.1° ± 0.2°及18.8° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜； b)     包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約80℃與約102℃之間且在約172℃與約178℃之間；及/或 c)     低於約180℃顯示顯示約2.7%重量損失之熱解重量分析型態。
本揭示案之一態樣係關於該庚烷溶劑合物，其具有： a)     在6.4° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、10.6° ± 0.2°、13.6° ± 0.2°、14.3 ± 0.2°、14.7° ± 0.2°、14.7° ± 0.2°、15.7° ± 0.2°、18.1° ± 0.2°、18.8° ± 0.2°、21.3° ± 0.2°及23.6° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜； b)     包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度為約78.6℃及約173.3℃；及/或 c)     低於約180℃顯示顯示約2.7%重量損失之熱解重量分析型態。
本揭示案之一態樣係關於該庚烷溶劑合物，其具有： a)     在6.4° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、10.6° ± 0.2°、14.3° ± 0.2°、14.7° ± 0.2°、15.7° ± 0.2°、18.1° ± 0.2°、18.8° ± 0.2°、21.3° ± 0.2°及23.6° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜； b)     包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度為約78.6℃及約173.3℃；及/或 c)     低於約180℃顯示顯示約2.3%重量損失之熱解重量分析型態。
本揭示案之一態樣係關於該庚烷溶劑合物，其具有： a)     在6.4° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、10.6° ± 0.2°、13.6° ± 0.2°、14.3 ± 0.2°、14.7° ± 0.2°、14.7° ± 0.2°、15.7° ± 0.2°、18.1° ± 0.2°、18.8° ± 0.2°、21.3° ± 0.2°及23.6° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜； b)     包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度為約78.6℃及約173.3℃；及/或 c)     低於約180℃顯示顯示約2.0%重量損失之熱解重量分析型態。
本揭示案之一態樣係關於該庚烷溶劑合物，其具有： a)     在6.4° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、10.6° ± 0.2°、13.6° ± 0.2°、14.3 ± 0.2°、14.7° ± 0.2°、14.7° ± 0.2°、15.7° ± 0.2°、18.1° ± 0.2°、18.8° ± 0.2°、21.3° ± 0.2°及23.6° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜； b)     包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度為約78.6℃及約173.3℃；及/或 c)     低於約180℃顯示顯示約1.5%重量損失之熱解重量分析型態。
本揭示案之一態樣係關於該庚烷溶劑合物，其具有： a)     實質上如 圖 9所示之X射線粉末繞射圖譜； b)     實質上如 圖 10所示之差示掃描熱量測定熱譜圖；及/或 c)     實質上如 圖 11所示之熱解重量分析型態。 5. 化合物 1 ( 丙酮溶劑合物 ) 。
本揭示案之一態樣係關於3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物(化合物 1)之丙酮溶劑合物。化合物 1之丙酮溶劑合物藉由PXRD來表徵。如藉由PXRD所確定之丙酮溶劑合物之物理特性概述於下表 9中。 表 9
   化合物 1(丙酮溶劑合物)
PXRD 圖 12：在6.4 ± 0.2°、7.3 ± 0.2°、7.8 ± 0.2°、10.6 ± 0.2°、11.1 ± 0.2°、12.9 ± 0.2°、13.7 ± 0.2°、14.3 ± 0.2°、14.7 ± 0.2°、15.7 ± 0.2°、18.8 ± 0.2°及23.6 ± 0.2° °2 θ處具有約≥ 7.6%相對強度之峰
存在於此等溶劑合物中之丙酮的量可變化，且可容易地藉由TGA來確定。使用 實例 3方法 4之程序製備的丙酮溶劑合物( 實例 6)之物理特性概述於下表 10中。 表 10
   化合物 1(丙酮溶劑合物， 實例 6)
TGA 圖 14：低於約225℃無可觀察到的重量損失
DSC 圖 13：吸熱外推起始溫度為約124℃及約173℃
3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物(化合物 1)之丙酮溶劑合物的某些X射線粉末繞射峰在下表 11中示出。 表 11
位置[°2 θ.] d-間距[Å] 相對強度[%] 位置[°2 θ.] d-間距[Å] 相對強度[%]
6.4 13.7 100.0 15.7 5.6 7.6
7.3 12.0 38.4 18.8 4.7 8.4
7.8 11.3 67.0 19.4 4.6 5.2
10.6 8.4 25.3 21.1 4.2 4.2
11.1 7.9 11.3 21.6 4.1 4.6
12.9 6.9 8.5 22.2 4.0 3.7
13.7 6.5 8.2 23.6 3.8 8.8
14.3 6.2 18.1 26.0 3.4 5.9
14.7 6.0 21.1         
本揭示案之一態樣係關於3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物之丙酮溶劑合物。
本揭示案之一態樣係關於丙酮溶劑合物，其具有在6.4° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜。在一些實施例中，該丙酮溶劑合物具有在6.4° ± 0.2°及7.3° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜。在一些實施例中，該丙酮溶劑合物具有在6.4° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°及7.8° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜。在一些實施例中，該丙酮溶劑合物具有在6.4° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、10.6° ± 0.2°、11.1° ± 0.2°、12.9° ± 0.2°及13.7° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜。在一些實施例中，該丙酮溶劑合物具有在6.4° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、10.6° ± 0.2°、11.1° ± 0.2°、12.9° ± 0.2°、13.7° ± 0.2°、14.3° ± 0.2°及14.7° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜。在一些實施例中，該丙酮溶劑合物具有在6.4° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、10.6° ± 0.2°、11.1° ± 0.2°、12.9° ± 0.2°、13.7° ± 0.2°、14.3° ± 0.2°、14.7° ± 0.2°及15.7° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜。在一些實施例中，該丙酮溶劑合物具有在.4° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、10.6° ± 0.2°、11.1° ± 0.2°、12.9° ± 0.2°、13.7° ± 0.2°、14.3° ± 0.2°、14.7° ± 0.2°、15.7° ± 0.2°、18.8° ± 0.2°及23.6° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜。在一些實施例中，該丙酮溶劑合物具有實質上如 圖 12所示之X射線粉末繞射圖譜，其中「實質上」意謂所報告之峰可以約± 0.2 °2 θ變化。
在一些實施例中，該丙酮溶劑合物具有包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約120℃與約130℃之間且在約170℃與約180℃之間。
在一些實施例中，該丙酮溶劑合物具有包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約122℃與約128℃之間且在約171℃與約178℃之間。
在一些實施例中，該丙酮溶劑合物具有包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約123℃與約126℃之間且在約172℃與約176℃之間。
在一些實施例中，該丙酮溶劑合物具有包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約123℃與約125℃之間且在約172℃與約174℃之間。
在一些實施例中，該丙酮溶劑合物具有包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度為約124.5℃及約173.2℃。
在一些實施例中，該丙酮溶劑合物具有實質上如 圖 13所示之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中「實質上」意謂所報告之DSC特徵可以約± 4℃變化且所報告之DSC特徵可以約± 20焦耳/公克變化。
在一些實施例中，該丙酮溶劑合物具有實質上如 圖 14所示之熱解重量分析型態，其中「實質上」意謂所報告之TGA特徵可以約± 5℃變化且所報告之TGA特徵可以約± 2%重量變化來變化。
本揭示案之一態樣係關於該丙酮溶劑合物，其具有： a)     在6.4° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°及7.8° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜； b)     包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約120℃與約130℃之間且在約170℃與約180℃之間；及/或 c)     低於約225℃未顯示可觀察到的重量損失之熱解重量分析型態。
本揭示案之一態樣係關於該丙酮溶劑合物，其具有： a)     在6.4° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、10.6° ± 0.2°及11.1° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜； b)     包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約122℃與約128℃之間且在約171℃與約178℃之間；及/或 c)     低於約225℃未顯示可觀察到的重量損失之熱解重量分析型態。
本揭示案之一態樣係關於該丙酮溶劑合物，其具有： a)     在6.4° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、10.6° ± 0.2°、11.1° ± 0.2°、12.9° ± 0.2°及13.7° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜； b)     包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約123℃與約126℃之間且在約172℃與約176℃之間；及/或 c)     低於約225℃未顯示可觀察到的重量損失之熱解重量分析型態。
本揭示案之一態樣係關於該丙酮溶劑合物，其具有： a)     在6.4° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、10.6° ± 0.2°、11.1° ± 0.2°、12.9° ± 0.2°、13.7° ± 0.2°、14.3° ± 0.2°、14.7° ± 0.2°及15.7° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜； b)     包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約123℃與約125℃之間且在約172℃與約174℃之間；及/或 c)     低於約225℃未顯示可觀察到的重量損失之熱解重量分析型態。
本揭示案之一態樣係關於該丙酮溶劑合物，其具有： a)     在6.4° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、10.6° ± 0.2°、11.1° ± 0.2°、12.9° ± 0.2°、13.7° ± 0.2°、14.3° ± 0.2°、14.7° ± 0.2°、15.7° ± 0.2°、18.8° ± 0.2°及23.6° ± 0.2處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜； b)     包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度為約124.5℃及約173.2℃；及/或 c)     低於約225℃未顯示可觀察到的重量損失之熱解重量分析型態
本揭示案之一態樣係關於該丙酮溶劑合物，其具有： a)     實質上如 圖 12所示之X射線粉末繞射圖譜； b)     實質上如 圖 13所示之差示掃描熱量測定熱譜圖；及/或 c)     實質上如 圖 14所示之熱解重量分析型態。 6. 化合物 1 ( 乙酸乙酯溶劑合物 ) 。
本揭示案之一態樣係關於3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物(化合物 a)之乙酸乙酯溶劑合物。化合物 1之乙酸乙酯溶劑合物藉由PXRD來表徵。如藉由PXRD所確定之乙酸乙酯溶劑合物之物理特性概述於下表 12中。 表 12
   化合物 1(乙酸乙酯溶劑合物)。
PXRD 圖 15：在6.4 ± 0.2°、7.3 ± 0.2°、7.8 ± 0.2°、10.5 ± 0.2°、13.0 ± 0.2°、13.7 ± 0.2°、14.3 ± 0.2°、14.7 ± 0.2°、15.7 ± 0.2°、18.9 ± 0.2°、21.2 ± 0.2°、21.7 ± 0.2°及23.7 ± 0.2° °2 θ處具有約≥ 5.2%相對強度之峰
存在於此等溶劑合物中之乙酸乙酯的量可變化，且可容易地藉由TGA來確定。使用 實例 3方法 4之程序製備的乙酸乙酯溶劑合物( 實例 7)之物理特性概述於下表 13中。 表 13
   化合物 1(乙酸乙酯溶劑合物， 實例 7)。
TGA 圖 17：重量降低約2.7%直至約180℃
DSC 圖 16：吸熱外推起始溫度為約88℃及約173℃
3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物(化合物 1)之乙酸乙酯溶劑合物的某些X射線粉末繞射峰在下表 14中示出。 表 14
位置[°2 θ.] d-間距[Å] 相對強度[%] 位置[°2 θ.] d-間距[Å] 相對強度[%]
6.4 13.7 100.0 15.7 5.6 6.3
7.3 12.0 34.8 18.0 4.9 4.0
7.8 11.3 84.6 18.9 4.7 5.6
10.5 8.4 32.1 21.2 4.2 5.2
13.0 6.8 7.7 21.7 4.1 6.2
13.7 6.5 7.4 23.7 3.8 12.5
14.3 6.2 21.2 26.1 3.4 4.3
14.7 6.0 21.9 28.8 3.1 3.3
本揭示案之一態樣係關於3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物之乙酸乙酯溶劑合物。
本揭示案之一態樣係關於乙酸乙酯溶劑合物，其具有在6.4° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜。在一些實施例中，該乙酸乙酯溶劑合物具有在6.4° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°及7.8° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜。
在一些實施例中，該乙酸乙酯溶劑合物具有在6.4° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、10.5° ± 0.2°、13.0° ± 0.2°及13.7° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜。
在一些實施例中，該乙酸乙酯溶劑合物具有在6.4° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、10.5° ± 0.2°、13.0° ± 0.2°及13.7° ± 0.2°、14.3° ± 0.2°及14.7° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜。
在一些實施例中，該乙酸乙酯溶劑合物具有在6.4° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、10.5° ± 0.2°、13.0° ± 0.2°及13.7° ± 0.2°、14.3° ± 0.2°、14.7° ± 0.2°、15.7° ± 0.2°及18.9° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜。
在一些實施例中，該乙酸乙酯溶劑合物具有在6.4° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、10.5° ± 0.2°、13.0° ± 0.2°及13.7° ± 0.2°、14.3° ± 0.2°、14.7° ± 0.2°、15.7° ± 0.2°、18.9° ± 0.2°、21.2° ± 0.2°及21.7° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜。
在一些實施例中，該乙酸乙酯溶劑合物具有在6.4° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、10.5° ± 0.2°、13.0° ± 0.2°及13.7° ± 0.2°、14.3° ± 0.2°、14.7° ± 0.2°、15.7° ± 0.2°、18.9° ± 0.2°、21.2° ± 0.2°、21.7° ± 0.2°及23.7° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜。
在一些實施例中，該乙酸乙酯溶劑合物具有實質上如 圖 15所示之X射線粉末繞射圖譜，其中「實質上」意謂所報告之峰可以約± 0.2 °2 θ變化。
在一些實施例中，該乙酸乙酯溶劑合物具有包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約85℃與約115℃之間且在約170℃與約180℃之間。
在一些實施例中，該乙酸乙酯溶劑合物具有包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約90℃與約110℃之間且在約171℃與約178℃之間。
在一些實施例中，該乙酸乙酯溶劑合物具有包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約95℃與約105℃之間且在約172℃與約176℃之間。
在一些實施例中，該乙酸乙酯溶劑合物具有包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約100℃與約105℃之間且在約172℃與約174℃之間。
在一些實施例中，該乙酸乙酯溶劑合物具有包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度為約88.4℃及約173.3℃。
在一些實施例中，該乙酸乙酯溶劑合物具有實質上如 圖 16所示之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中「實質上」意謂所報告之DSC特徵可以約± 4℃變化且所報告之DSC特徵可以約± 20焦耳/公克變化。
在一些實施例中，該乙酸乙酯溶劑合物具有低於約180℃顯示約2.7%重量損失之熱解重量分析型態。
在一些實施例中，該乙酸乙酯溶劑合物具有低於約180℃顯示約2.3%重量損失之熱解重量分析型態。
在一些實施例中，該乙酸乙酯溶劑合物具有低於約180℃顯示約2.0%重量損失之熱解重量分析型態。
在一些實施例中，該乙酸乙酯溶劑合物具有低於約180℃顯示約1.5%重量損失之熱解重量分析型態。
在一些實施例中，該乙酸乙酯溶劑合物具有低於約180℃顯示約1.0%重量損失之熱解重量分析型態。
在一些實施例中，該乙酸乙酯溶劑合物具有實質上如 圖 17所示之熱解重量分析型態，其中「實質上」意謂所報告之TGA特徵可以約± 5℃變化且所報告之TGA特徵可以約± 2%重量變化來變化。
本揭示案之一態樣係關於該乙酸乙酯溶劑合物，其具有： a)     在6.4° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°及7.8° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜； b)     包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約85℃與約115℃之間且在約170℃與約180℃之間；及/或 c)     低於約180℃顯示顯示約1.0%重量損失之熱解重量分析型態。
本揭示案之一態樣係關於該乙酸乙酯溶劑合物，其具有： a)     在6.4° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、10.5° ± 0.2°及13.0° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜； b)     包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約90℃與約110℃之間且在約171℃與約178℃之間；及/或 c)     低於約180℃顯示顯示約1.5%重量損失之熱解重量分析型態。
本揭示案之一態樣係關於該乙酸乙酯溶劑合物，其具有： a)     在6.4° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、10.5° ± 0.2°、13.0° ± 0.2°、13.7° ± 0.2°及14.3° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜； b)     包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約95℃與約105℃之間且在約172℃與約176℃之間；及/或 c)     低於約180℃顯示顯示約2.0%重量損失之熱解重量分析型態。
本揭示案之一態樣係關於該乙酸乙酯溶劑合物，其具有： a)     在6.4° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、10.5° ± 0.2°、13.0° ± 0.2°、13.7° ± 0.2°、14.3° ± 0.2°、14.7° ± 0.2°、15.7° ± 0.2°及18.9° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜； b)     包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約100℃與約105℃之間且在約172℃與約174℃之間；及/或 c)     低於約180℃顯示顯示約2.3%重量損失之熱解重量分析型態。
本揭示案之一態樣係關於該乙酸乙酯溶劑合物，其具有： a)     在6.4° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、10.5° ± 0.2°、13.0° ± 0.2°、13.7° ± 0.2°、14.3° ± 0.2°、14.7° ± 0.2°、15.7° ± 0.2°、18.9° ± 0.2°、21.2° ± 0.2°、21.7° ± 0.2°及23.7° ± 0.2處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜； b)     包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度為約88.4℃及約173.3℃；及/或 c)     低於約180℃顯示顯示約2.7%重量損失之熱解重量分析型態。
本揭示案之一態樣係關於該乙酸乙酯溶劑合物，其具有： a)     實質上如 圖 15所示之X射線粉末繞射圖譜； b)     實質上如 圖 16所示之差示掃描熱量測定熱譜圖；及/或 c)     實質上如 圖 17所示之熱解重量分析型態。 7. 化合物 1 ( 甲醇溶劑合物 ) 。
本揭示案之一態樣係關於3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物(化合物 1)之甲醇溶劑合物。化合物 1之甲醇溶劑合物藉由PXRD來表徵。如藉由PXRD所確定之甲醇溶劑合物之物理特性概述於下表 15中。 表 15
   化合物 1(甲醇溶劑合物)
PXRD 圖 18：在6.4 ± 0.2°、7.3 ± 0.2°、7.7 ± 0.2°、10.5 ± 0.2°、14.2 ± 0.2°、14.6 ± 0.2°、15.6 ± 0.2°、16.2 ± 0.2°、18.0 ± 0.2°、18.8 ± 0.2°、19.2 ± 0.2°、21.1 ± 0.2°、21.6 ± 0.2°、23.6 ± 0.2°、25.4 ± 0.2°及26.6 ± 0.2° °2 θ處具有約≥ 7.8%相對強度之峰
存在於此等溶劑合物中之甲醇的量可變化，且可容易地藉由TGA來確定。使用 實例 1方法 2之程序製備的甲醇溶劑合物( 實例 8)之物理特性概述於下表 16中。 表 16
   化合物 1(甲醇溶劑合物， 實例 8)
TGA 圖 20：低於約212.5℃無可觀察到的重量損失
DSC 圖 19：吸熱外推起始溫度為約173℃
3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物(化合物 1)之甲醇溶劑合物的某些X射線粉末繞射峰在下表 17中示出。 表 17
位置[°2 θ.] d-間距[Å] 相對強度[%] 位置[°2 θ.] d-間距[Å] 相對強度[%]
6.4 13.7 29.9 20.6 4.3 5.5
7.3 12.2 65.0 21.1 4.2 11.7
7.7 11.4 100.0 21.6 4.1 11.7
10.5 8.4 68.0 22.1 4.0 6.1
14.2 6.2 56.8 23.6 3.8 17.9
14.6 6.0 67.6 24.7 3.6 6.0
15.6 5.7 8.2 25.4 3.5 9.2
16.2 5.5 7.3 25.8 3.4 6.0
18.0 4.9 10.3 26.6 3.3 7.8
18.8 4.7 22.2 28.7 3.1 6.9
19.2 4.6 11.7         
本揭示案之一態樣係關於3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物之甲醇溶劑合物。
本揭示案之一態樣係關於甲醇溶劑合物，其具有在6.4° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°及7.7° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜。在一些實施例中，該甲醇溶劑合物具有在6.4° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°、7.7° ± 0.2°、10.5° ± 0.2°及14.2° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜。
在一些實施例中，該甲醇溶劑合物具有在6.4° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°、7.7° ± 0.2°、10.5° ± 0.2°、14.2° ± 0.2°、14.6° ± 0.2°及15.6° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜。
在一些實施例中，該甲醇溶劑合物具有在6.4° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°、7.7° ± 0.2°、10.5° ± 0.2°、14.2° ± 0.2°、14.6° ± 0.2°、15.6° ± 0.2°、16.2° ± 0.2°及18.0° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜。
在一些實施例中，該甲醇溶劑合物具有在6.4° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°、7.7° ± 0.2°、10.5° ± 0.2°、14.2° ± 0.2°、14.6° ± 0.2°、15.6° ± 0.2°、16.2° ± 0.2°、18.0° ± 0.2°、18.8° ± 0.2°及19.2° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜。
在一些實施例中，該甲醇溶劑合物具有在6.4° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°、7.7° ± 0.2°、10.5° ± 0.2°、14.2° ± 0.2°、14.6° ± 0.2°、15.6° ± 0.2°、16.2° ± 0.2°、18.0° ± 0.2°、18.8° ± 0.2°、19.2° ± 0.2°、21.1° ± 0.2°及21.6° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜。
在一些實施例中，該甲醇溶劑合物具有在6.4° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°、7.7° ± 0.2°、10.5° ± 0.2°、14.2° ± 0.2°、14.6° ± 0.2°、15.6° ± 0.2°、16.2° ± 0.2°、18.0° ± 0.2°、18.8° ± 0.2°、19.2° ± 0.2°、21.1° ± 0.2°、21.6° ± 0.2°、23.6° ± 0.2°、25.4° ± 0.2°及26.6° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜。在一些實施例中，該甲醇溶劑合物具有實質上如 圖 18所示之X射線粉末繞射圖譜，其中「實質上」意謂所報告之峰可以約± 0.2 °2 θ變化。
在一些實施例中，該甲醇溶劑合物具有包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約169.4℃與約180.4℃之間。
在一些實施例中，該甲醇溶劑合物具有包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約170.4℃與約178.4℃之間。
在一些實施例中，該甲醇溶劑合物具有包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約171.4℃與約176.4℃之間。
在一些實施例中，該甲醇溶劑合物具有包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約172.4℃與約175.4℃之間。
在一些實施例中，該甲醇溶劑合物具有包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度為約173.4℃。
在一些實施例中，該甲醇溶劑合物具有實質上如 圖 19所示之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中「實質上」意謂所報告之DSC特徵可以約± 4℃變化且所報告之DSC特徵可以約± 20焦耳/公克變化。
在一些實施例中，該甲醇溶劑合物具有實質上如 圖 20所示之熱解重量分析型態，其中「實質上」意謂所報告之TGA特徵可以約± 5℃變化且所報告之TGA特徵可以約± 2%重量變化來變化。
本揭示案之一態樣係關於該甲醇溶劑合物，其具有： a)     在6.4° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°及7.7° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜； b)     包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約169.4℃與約180.4℃之間；及/或 c)     低於約212.5℃未顯示可觀察到的重量損失之熱解重量分析型態。
本揭示案之一態樣係關於該甲醇溶劑合物，其具有： a)     在6.4° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°、7.7° ± 0.2°、10.5° ± 0.2°及14.2° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜； b)     包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約170.4℃與約178.4℃之間；及/或 c)     低於約212.5℃未顯示可觀察到的重量損失之熱解重量分析型態。
本揭示案之一態樣係關於該甲醇溶劑合物，其具有： a)     在6.4° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°、7.7° ± 0.2°、10.5° ± 0.2°、14.2° ± 0.2°、14.6° ± 0.2°、15.6° ± 0.2°、16.2° ± 0.2°及18.0° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜； b)     包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約171.4℃與約176.4℃之間；及/或 c)     低於約212.5℃未顯示可觀察到的重量損失之熱解重量分析型態。
本揭示案之一態樣係關於該甲醇溶劑合物，其具有： a)     在6.4° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°、7.7° ± 0.2°、10.5° ± 0.2°、14.2° ± 0.2°、14.6° ± 0.2°、15.6° ± 0.2°、16.2° ± 0.2°、18.0° ± 0.2°、18.8° ± 0.2°、19.2° ± 0.2°、21.1° ± 0.2°及21.6° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜； b)     包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約172.4℃與約175.4℃之間；及/或 c)     低於約212.5℃未顯示可觀察到的重量損失之熱解重量分析型態。
本揭示案之一態樣係關於該甲醇溶劑合物，其具有： a)     在6.4° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°、7.7° ± 0.2°、10.5° ± 0.2°、14.2° ± 0.2°、14.6° ± 0.2°、15.6° ± 0.2°、16.2° ± 0.2°、18.0° ± 0.2°、18.8° ± 0.2°、19.2° ± 0.2°、21.1° ± 0.2°、21.6° ± 0.2°、23.6° ± 0.2°、25.4° ± 0.2°及26.6° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜； b)     包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度為約173.4℃；及/或 c)     低於約212.5℃未顯示可觀察到的重量損失之熱解重量分析型態。
本揭示案之一態樣係關於該甲醇溶劑合物，其具有： a)     實質上如 圖 18所示之X射線粉末繞射圖譜； b)     實質上如 圖 19所示之差示掃描熱量測定熱譜圖；及/或 c)     實質上如 圖 20所示之熱解重量分析型態。 8. 化合物 1 ( 乙醇溶劑合物 ) 。
本揭示案之一態樣係關於3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物(化合物 1)之乙醇溶劑合物。化合物 1之乙醇溶劑合物藉由PXRD來表徵。如藉由PXRD所確定之乙醇溶劑合物之物理特性概述於下表 18中。 表 18
   化合物 1(乙醇溶劑合物)
PXRD 圖 21：在6.4 ± 0.2°、7.3 ± 0.2°、7.8 ± 0.2°、9.3 ± 0.2°、10.5 ± 0.2°、14.2 ± 0.2°、14.6 ± 0.2°、15.7 ± 0.2°、18.0 ± 0.2°、18.4 ± 0.2°、18.7 ± 0.2°、19.2 ± 0.2°、21.1 ± 0.2°、21.6 ± 0.2°、22.1 ± 0.2°、23.6 ± 0.2°、24.7 ± 0.2°、25.4 ± 0.2°、25.8 ± 0.2°、26.6 ± 0.2°及28.7 ± 0.2° °2 θ處具有約≥ 8.7%相對強度之峰
存在於此等溶劑合物中之乙醇的量可變化，且可容易地藉由TGA來確定。使用 實例 3方法 3之程序製備的乙醇溶劑合物( 實例 9)之物理特性概述於下表 19中。 表 19
   化合物 1(乙醇溶劑合物， 實例 9)
TGA 圖 23：低於約212.5℃無可觀察到的重量損失
DSC 圖 22：吸熱外推起始溫度為約145℃及約173℃
3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物(化合物 1)之乙醇溶劑合物的某些X射線粉末繞射峰在下表 20中示出。 表 20
位置[°2 θ.] d-間距[Å] 相對強度[%] 位置[°2 θ.] d-間距[Å] 相對強度[%]
6.4 13.7 50.3 19.2 4.6 17.0
7.3 12.1 59.6 20.6 4.3 6.3
7.8 11.3 100.0 21.1 4.2 21.4
9.3 9.5 9.8 21.6 4.1 21.1
10.5 8.4 84.3 22.1 4.0 9.6
11.1 8.0 8.0 23.6 3.8 33.2
12.9 6.9 5.6 24.7 3.6 12.6
13.4 6.6 6.9 25.4 3.5 15.4
13.6 6.5 6.9 25.8 3.4 9.9
14.2 6. 85.6 26.6 3.3 13.4
14.6 6.0 92.9 27.2 3.3 8.0
15.7 5.6 13.8 27.6 3.2 7.6
16.2 5.5 7.6 28.7 3.1 14.0
18.0 4.9 14.8 28.9 3.1 7.0
18.4 4.8 8.7 29.5 3.0 7.0
18.7 4.7 36.3         
本揭示案之一態樣係關於3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物之乙醇溶劑合物。
本揭示案之一態樣係關於乙醇溶劑合物，其具有在6.4° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°及7.8° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜。在一些實施例中，該乙醇溶劑合物具有在6.4° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、9.3° ± 0.2°及10.5° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜。
在一些實施例中，該乙醇溶劑合物具有在6.4° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、9.3° ± 0.2°、10.5° ± 0.2°、14.2° ± 0.2°及14.6° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜。
在一些實施例中，該乙醇溶劑合物具有在6.4° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、9.3° ± 0.2°、10.5° ± 0.2°、14.2° ± 0.2°、14.6° ± 0.2°、15.7° ± 0.2°、18.0° ± 0.2°、18.4° ± 0.2°及18.7° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜。
在一些實施例中，該乙醇溶劑合物具有在6.4° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、9.3° ± 0.2°、10.5° ± 0.2°、14.2° ± 0.2°、14.6° ± 0.2°、15.7° ± 0.2°、18.0° ± 0.2°、18.4° ± 0.2°、18.7° ± 0.2°、19.2° ± 0.2°、21.1° ± 0.2°、21.6° ± 0.2°及22.1° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜。
在一些實施例中，該乙醇溶劑合物具有在6.4° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、9.3° ± 0.2°、10.5° ± 0.2°、14.2° ± 0.2°、14.6° ± 0.2°、15.7° ± 0.2°、18.0° ± 0.2°、18.4° ± 0.2°、18.7° ± 0.2°、19.2° ± 0.2°、21.1° ± 0.2°、21.6° ± 0.2°、22.1° ± 0.2°、23.6° ± 0.2°、24.7° ± 0.2°、25.4° ± 0.2°及25.8° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜。
在一些實施例中，該乙醇溶劑合物具有在6.4° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、9.3° ± 0.2°、10.5° ± 0.2°、14.2° ± 0.2°、14.6° ± 0.2°、15.7° ± 0.2°、18.0° ± 0.2°、18.4° ± 0.2°、18.7° ± 0.2°、19.2° ± 0.2°、21.1° ± 0.2°、21.6° ± 0.2°、22.1° ± 0.2°、23.6° ± 0.2°、24.7° ± 0.2°、25.4° ± 0.2°、25.8° ± 0.2°、26.6° ± 0.2°及28.7° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜。
在一些實施例中，該乙醇溶劑合物具有實質上如 圖 21所示之X射線粉末繞射圖譜，其中「實質上」意謂所報告之峰可以約± 0.2 °2 θ變化。
在一些實施例中，該乙醇溶劑合物具有包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約140℃與約150℃之間且在約170℃與約180℃之間。
在一些實施例中，該乙醇溶劑合物具有包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約142℃與約149℃之間且在約171℃與約178℃之間。
在一些實施例中，該乙醇溶劑合物具有包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約143℃與約148℃之間且在約172℃與約176℃之間。
在一些實施例中，該乙醇溶劑合物具有包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約144℃與約147℃之間且在約172℃與約175℃之間。
在一些實施例中，該乙醇溶劑合物具有包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度為約145.7℃及約173.9℃。
在一些實施例中，該乙醇溶劑合物具有實質上如 圖 22所示之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中「實質上」意謂所報告之DSC特徵可以約± 4℃變化且所報告之DSC特徵可以約± 20焦耳/公克變化。
在一些實施例中，該乙醇溶劑合物具有實質上如 圖 23所示之熱解重量分析型態，其中「實質上」意謂所報告之TGA特徵可以約± 5℃變化且所報告之TGA特徵可以約± 2%重量變化來變化。
本揭示案之一態樣係關於該乙醇溶劑合物，其具有： a)     在6.4° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°及7.8° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜； b)     包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約140℃與約150℃之間且在約170℃與約180℃之間；及/或 c)     低於約212.5℃未顯示可觀察到的重量損失之熱解重量分析型態。
本揭示案之一態樣係關於該乙醇溶劑合物，其具有： a)     在6.4° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、9.3° ± 0.2°、10.5° ± 0.2°、14.2° ± 0.2°及14.6° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜； b)     包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約142℃與約149℃之間且在約171℃與約178℃之間；及/或 c)     低於約212.5℃未顯示可觀察到的重量損失之熱解重量分析型態。
本揭示案之一態樣係關於該乙醇溶劑合物，其具有： a)     在6.4° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、9.3° ± 0.2°、10.5° ± 0.2°、14.2° ± 0.2°、14.6° ± 0.2°、15.7° ± 0.2°、18.0° ± 0.2°、18.4° ± 0.2°、18.7° ± 0.2°、19.2° ± 0.2°、21.1° ± 0.2°、21.6° ± 0.2°及22.1° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜； b)     包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約143℃與約148℃之間且在約172℃與約176℃之間；及/或 c)     低於約180℃顯示顯示約2.0%重量損失之熱解重量分析型態。
本揭示案之一態樣係關於該乙醇溶劑合物，其具有： a)     在6.4° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、9.3° ± 0.2°、10.5° ± 0.2°、14.2° ± 0.2°、14.6° ± 0.2°、15.7° ± 0.2°、18.0° ± 0.2°、18.4° ± 0.2°、18.7° ± 0.2°、19.2° ± 0.2°、21.1° ± 0.2°、21.6° ± 0.2°、22.1° ± 0.2°、23.6° ± 0.2°、24.7° ± 0.2°、25.4° ± 0.2°及25.8° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜； b)     包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約144℃與約147℃之間且在約172℃與約175℃之間；及/或 c)     低於約212.5℃未顯示可觀察到的重量損失之熱解重量分析型態。
本揭示案之一態樣係關於該乙醇溶劑合物，其具有： a)     在6.4° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、9.3° ± 0.2°、10.5° ± 0.2°、14.2° ± 0.2°、14.6° ± 0.2°、15.7° ± 0.2°、18.0° ± 0.2°、18.4° ± 0.2°、18.7° ± 0.2°、19.2° ± 0.2°、21.1° ± 0.2°、21.6° ± 0.2°、22.1° ± 0.2°、23.6° ± 0.2°、24.7° ± 0.2°、25.4° ± 0.2°、25.8° ± 0.2°、26.6° ± 0.2°及28.7° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜； b)     包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度為約145.7℃及約173.9℃；及/或 c)     低於約212.5℃未顯示可觀察到的重量損失之熱解重量分析型態。
本揭示案之一態樣係關於該乙醇溶劑合物，其具有： a)     實質上如 圖 21所示之X射線粉末繞射圖譜； b)     實質上如 圖 22所示之差示掃描熱量測定熱譜圖；及/或 c)     實質上如 圖 23所示之熱解重量分析型態。 9. 化合物 1 (2- 丙醇溶劑合物 ) 。
本揭示案之一態樣係關於3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物(化合物 1)之2-丙醇溶劑合物。化合物 1之2-丙醇溶劑合物藉由PXRD來表徵。如藉由PXRD所確定之2-丙醇溶劑合物之物理特性概述於下表 21中。 表 21
   化合物 1(2-丙醇溶劑合物)
PXRD 圖 24：在6.5 ± 0.2°、7.3 ± 0.2°、7.8 ± 0.2°、10.6 ± 0.2°、11.1 ± 0.2°、12.9 ± 0.2°、13.7 ± 0.2°、14.3 ± 0.2°、14.7 ± 0.2°、15.8 ± 0.2°、18.8 ± 0.2°、21.2 ± 0.2°、21.4 ± 0.2°、21.7 ± 0.2°及23.7 ± 0.2° °2 θ處具有約≥ 7.3%相對強度之峰
存在於此等溶劑合物中之2-丙醇的量可變化，且可容易地藉由TGA來確定。使用 實例 3方法 4之程序製備的2-丙醇溶劑合物( 實例 10)之物理特性概述於下表 22中。 表 22
   化合物 1(2-丙醇溶劑合物， 實例 10)
TGA 圖 26：重量降低約1.1%直至約180℃
DSC 圖 25：吸熱外推起始溫度為約152℃及約173℃
3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物(化合物 1)之2-丙醇溶劑合物的某些X射線粉末繞射峰在下表 23中示出。 表 23
位置[°2 θ.] d-間距[Å] 相對強度[%] 位置[°2 θ.] d-間距[Å] 相對強度[%]
6.5 13.6 100.0 16.3 5.4 5.1
7.3 12.0 48.2 18.1 4.9 5.8
7.8 11.3 90.1 18.8 4.7 9.9
10.6 8.4 46.7 21.2 4.2 7.8
11.1 8.0 12.2 21.4 4.1 8.0
12.9 6.8 7.3 21.7 4.1 7.5
13.7 6.5 9.9 22.2 4.0 3.6
14.3 6.2 39.4 23.7 3.8 13.0
14.7 6.0 35.3 26.0 3.4 5.7
15.8 5.6 12.9 28.8 3.1 4.5
本揭示案之一態樣係關於3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物之2-丙醇溶劑合物。
本揭示案之一態樣係關於2-丙醇溶劑合物，其具有在6.5° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜。在一些實施例中，該2-丙醇溶劑合物具有在6.5° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°及7.8° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜。
在一些實施例中，該2-丙醇溶劑合物具有在6.5° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、10.6° ± 0.2°、11.1° ± 0.2°及12.9° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜。
在一些實施例中，該2-丙醇溶劑合物具有在6.5° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、10.6° ± 0.2°、11.1° ± 0.2°、12.9° ± 0.2°、13.7° ± 0.2°及14.3° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜。
在一些實施例中，該2-丙醇溶劑合物具有在6.5° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、10.6° ± 0.2°、11.1° ± 0.2°、12.9° ± 0.2°、13.7° ± 0.2°、14.3° ± 0.2°、14.7° ± 0.2°、15.8° ± 0.2°、18.8° ± 0.2°、21.2° ± 0.2°及21.4° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜。
在一些實施例中，該2-丙醇溶劑合物具有在6.5° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、10.6° ± 0.2°、11.1° ± 0.2°、12.9° ± 0.2°、13.7° ± 0.2°、14.3° ± 0.2°、14.7° ± 0.2°、15.8° ± 0.2°、18.8° ± 0.2°、21.2° ± 0.2°、21.4° ± 0.2°、21.7° ± 0.2°及23.7° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜。
在一些實施例中，該2-丙醇溶劑合物具有實質上如 圖 24所示之X射線粉末繞射圖譜，其中「實質上」意謂所報告之峰可以約± 0.2 °2 θ變化。
在一些實施例中，該2-丙醇溶劑合物具有包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約150℃與約160℃之間且在約170℃與約180℃之間。
在一些實施例中，該2-丙醇溶劑合物具有包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約151℃與約158℃之間且在約171℃與約178℃之間。
在一些實施例中，該2-丙醇溶劑合物具有包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約151℃與約156℃之間且在約172℃與約176℃之間。
在一些實施例中，該2-丙醇溶劑合物具有包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約152℃與約154℃之間且在約172℃與約174℃之間。
在一些實施例中，該2-丙醇溶劑合物具有包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度為約152.8℃及約173.5℃。
在一些實施例中，該2-丙醇溶劑合物具有實質上如 圖 25所示之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中「實質上」意謂所報告之DSC特徵可以約± 4℃變化且所報告之DSC特徵可以約± 20焦耳/公克變化。
在一些實施例中，該2-丙醇溶劑合物具有低於約180℃顯示約1.1%重量損失之熱解重量分析型態。
在一些實施例中，該2-丙醇溶劑合物具有低於約180℃顯示約0.8%重量損失之熱解重量分析型態。
在一些實施例中，該2-丙醇溶劑合物具有低於約180℃顯示約0.6%重量損失之熱解重量分析型態。
在一些實施例中，該2-丙醇溶劑合物具有低於約180℃顯示約0.5%重量損失之熱解重量分析型態。
在一些實施例中，該2-丙醇溶劑合物具有低於約180℃顯示約0.3%重量損失之熱解重量分析型態。
在一些實施例中，該2-丙醇溶劑合物具有實質上如 圖 26所示之熱解重量分析型態，其中「實質上」意謂所報告之TGA特徵可以約± 5℃變化且所報告之TGA特徵可以約± 2%重量變化來變化。
本揭示案之一態樣係關於該2-丙醇溶劑合物，其具有： a)     在6.5° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°及7.8° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜； b)     包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約150℃與約160℃之間且在約170℃與約180℃之間；及/或 c)     低於約180℃顯示顯示約0.3%重量損失之熱解重量分析型態。
本揭示案之一態樣係關於該2-丙醇溶劑合物，其具有： a)     在6.5° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、10.6° ± 0.2°、11.1° ± 0.2°、12.9° ± 0.2°、13.7° ± 0.2°及14.3° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜； b)     包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約151℃與約158℃之間且在約171℃與約178℃之間；及/或 c)     低於約180℃顯示顯示約0.5%重量損失之熱解重量分析型態。
本揭示案之一態樣係關於該2-丙醇溶劑合物，其具有： a)     在6.4° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、10.5° ± 0.2°、13.0° ± 0.2°、13.7° ± 0.2°及14.3° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜； b)     包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約151℃與約156℃之間且在約172℃與約176℃之間；及/或 c)     低於約180℃顯示顯示約0.6%重量損失之熱解重量分析型態。
本揭示案之一態樣係關於該2-丙醇溶劑合物，其具有： a)     在6.5° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、10.6° ± 0.2°、11.1° ± 0.2°、12.9° ± 0.2°、13.7° ± 0.2°、14.3° ± 0.2°、14.7° ± 0.2°、15.8° ± 0.2°、18.8° ± 0.2°、21.2° ± 0.2°及21.4° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜； b)     包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約152℃與約154℃之間且在約172℃與約174℃之間；及/或 c)     低於約180℃顯示顯示約0.8%重量損失之熱解重量分析型態。
本揭示案之一態樣係關於該2-丙醇溶劑合物，其具有： a)     在6.5° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、10.6° ± 0.2°、11.1° ± 0.2°、12.9° ± 0.2°、13.7° ± 0.2°、14.3° ± 0.2°、14.7° ± 0.2°、15.8° ± 0.2°、18.8° ± 0.2°、21.2° ± 0.2°、21.4° ± 0.2°、21.7° ± 0.2°及23.7° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜； b)     包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度為約152.8℃及約173.5℃；及/或 c)     低於約180℃顯示顯示約1.1%重量損失之熱解重量分析型態。
本揭示案之一態樣係關於該2-丙醇溶劑合物，其具有： a)     實質上如 圖 24所示之X射線粉末繞射圖譜； b)     實質上如 圖 25所示之差示掃描熱量測定熱譜圖；及/或 c)     實質上如 圖 26所示之熱解重量分析型態。 10. 化合物 1 ( 第三丁基甲醚溶劑合物 ) 。
本揭示案之一態樣係關於3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物(化合物 1)之第三丁基甲醚溶劑合物。化合物 1之第三丁基甲醚溶劑合物藉由PXRD來表徵。如藉由PXRD所確定之第三丁基甲醚溶劑合物之物理特性概述於下表 24中。 表 24
   化合物 1(第三丁基甲醚溶劑合物)
PXRD 圖 27：在6.3 ± 0.2°、7.3 ± 0.2°、7.8 ± 0.2°、10.5 ± 0.2°、13.1 ± 0.2°、13.4 ± 0.2°、14.2 ± 0.2°、14.6 ± 0.2°、15.1 ± 0.2°、15.5 ± 0.2°、18.0 ± 0.2°、18.8 ± 0.2°、21.2 ± 0.2°、21.6 ± 0.2°、23.6 ± 0.2°、28.7 ± 0.2° °2 θ處具有約≥ 8.2%相對強度之峰
存在於此等溶劑合物中之第三丁基甲醚的量可變化，且可容易地藉由TGA來確定。使用 實例 3方法 3之程序製備的第三丁基甲醚溶劑合物( 實例 11)之物理特性概述於下表 25中。 表 25
   化合物 1(第三丁基甲醚溶劑合物， 實例 11)
TGA 圖 29：重量降低約2.4%直至約180℃
DSC 圖 28：吸熱外推起始溫度為約71℃及約174℃
3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物(化合物 1)之第三丁基甲醚溶劑合物的某些X射線粉末繞射峰在下表 26中示出。 表 26
位置[°2 θ.] d-間距[Å] 相對強度[%] 位置[°2 θ.] d-間距[Å] 相對強度[%]
6.3 14.0 100.0 18.8 4.7 10.9
7.3 12.1 28.4 19.2 4.6 6.5
7.8 11.3 84.5 20.5 4.3 4.1
10.5 8.4 68.1 21.2 4.2 14.5
13.1 6.7 12.7 21.6 4.1 8.2
13.4 6.6 8.2 22.1 4.0 4.6
14.2 6.2 43.3 23.6 3.8 32.6
14.6 6.0 33.0 24.7 3.6 4.4
15.1 5.9 10.6 25.3 3.5 6.7
15.5 5.7 12.2 25.5 3.5 5.0
16.2 5.5 3.8 25.8 3.4 5.9
18.0 4.9 10.8 28.7 3.1 9.7
18.4 4.8 4.3         
本揭示案之一態樣係關於3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物之第三丁基甲醚溶劑合物。
本揭示案之一態樣係關於第三丁基甲醚溶劑合物，其具有在6.3° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜。在一些實施例中，該第三丁基甲醚溶劑合物具有在6.3° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°及7.8° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜。
在一些實施例中，該第三丁基甲醚溶劑合物具有在6.3° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、10.5° ± 0.2°、13.1° ± 0.2°及13.4° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜。
在一些實施例中，該第三丁基甲醚溶劑合物具有在6.3° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、10.5° ± 0.2°、13.1° ± 0.2°、13.4° ± 0.2°、14.2° ± 0.2°、14.6° ± 0.2°、15.1° ± 0.2°及15.5° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜。
在一些實施例中，該第三丁基甲醚溶劑合物具有在6.3° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、10.5° ± 0.2°、13.1° ± 0.2°、13.4° ± 0.2°、14.2° ± 0.2°、14.6° ± 0.2°、15.1° ± 0.2°、15.5° ± 0.2°、18.0° ± 0.2°、18.8° ± 0.2°、21.2° ± 0.2°及21.6° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜。
在一些實施例中，該第三丁基甲醚溶劑合物具有在6.3° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、10.5° ± 0.2°、13.1° ± 0.2°、13.4° ± 0.2°、14.2° ± 0.2°、14.6° ± 0.2°、15.1° ± 0.2°、15.5° ± 0.2°、18.0° ± 0.2°、18.8° ± 0.2°、21.2° ± 0.2°、21.6° ± 0.2°、23.6° ± 0.2°及28.7° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜。
在一些實施例中，該第三丁基甲醚溶劑合物具有實質上如 圖 27所示之X射線粉末繞射圖譜，其中「實質上」意謂所報告之峰可以約± 0.2 °2 θ變化。
在一些實施例中，該第三丁基甲醚溶劑合物具有包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約60℃與約110℃之間且在約170℃與約180℃之間。
在一些實施例中，該第三丁基甲醚溶劑合物具有包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約65℃與約100℃之間且在約171℃與約178℃之間。
在一些實施例中，該第三丁基甲醚溶劑合物具有包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約68℃與約90℃之間且在約172℃與約176℃之間。
在一些實施例中，該第三丁基甲醚溶劑合物具有包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約70℃與約85℃之間且在約172℃與約175℃之間。
在一些實施例中，該第三丁基甲醚溶劑合物具有包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度為約71.7℃及約174.1℃。
在一些實施例中，該第三丁基甲醚溶劑合物具有實質上如 圖 28所示之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中「實質上」意謂所報告之DSC特徵可以約± 4℃變化且所報告之DSC特徵可以約± 20焦耳/公克變化。
在一些實施例中，該第三丁基甲醚溶劑合物具有低於約180℃顯示約2.4%重量損失之熱解重量分析型態。
在一些實施例中，該第三丁基甲醚溶劑合物具有低於約180℃顯示約2.0%重量損失之熱解重量分析型態。
在一些實施例中，該第三丁基甲醚溶劑合物具有低於約180℃顯示約1.5%重量損失之熱解重量分析型態。
在一些實施例中，該第三丁基甲醚溶劑合物具有低於約180℃顯示約1.0%重量損失之熱解重量分析型態。
在一些實施例中，該第三丁基甲醚溶劑合物具有低於約180℃顯示約0.5%重量損失之熱解重量分析型態。
在一些實施例中，該第三丁基甲醚溶劑合物具有實質上如 圖 29所示之熱解重量分析型態，其中「實質上」意謂所報告之TGA特徵可以約± 5℃變化且所報告之TGA特徵可以約± 2%重量變化來變化。
本揭示案之一態樣係關於該第三丁基甲醚溶劑合物，其具有： a)     在6.3° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°及7.8° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜； b)     包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約60℃與約110℃之間且在約170℃與約180℃之間；及/或 c)     低於約180℃顯示顯示約0.5%重量損失之熱解重量分析型態。
本揭示案之一態樣係關於該第三丁基甲醚溶劑合物，其具有： a)     在6.3° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、10.5° ± 0.2°、13.1° ± 0.2°及13.4° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜； b)     包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約65℃與約100℃之間且在約171℃與約178℃之間；及/或 c)     低於約180℃顯示顯示約1.0%重量損失之熱解重量分析型態。
本揭示案之一態樣係關於該第三丁基甲醚溶劑合物，其具有： a)     在6.3° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、10.5° ± 0.2°、13.1° ± 0.2°、13.4° ± 0.2°、14.2° ± 0.2°、14.6° ± 0.2°、15.1° ± 0.2°及15.5° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜； b)     包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約68℃與約90℃之間且在約172℃與約176℃之間；及/或 c)     低於約180℃顯示顯示約1.5%重量損失之熱解重量分析型態。
本揭示案之一態樣係關於該第三丁基甲醚溶劑合物，其具有： a)     在6.3° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、10.5° ± 0.2°、13.1° ± 0.2°、13.4° ± 0.2°、14.2° ± 0.2°、14.6° ± 0.2°、15.1° ± 0.2°、15.5° ± 0.2°、18.0° ± 0.2°、18.8° ± 0.2°、21.2° ± 0.2°及21.6° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜； b)     包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約70℃與約85℃之間且在約172℃與約175℃之間；及/或 c)     低於約180℃顯示顯示約2.0%重量損失之熱解重量分析型態。
本揭示案之一態樣係關於該第三丁基甲醚溶劑合物，其具有： a)     在6.3° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、10.5° ± 0.2°、13.1° ± 0.2°、13.4° ± 0.2°、14.2° ± 0.2°、14.6° ± 0.2°、15.1° ± 0.2°、15.5° ± 0.2°、18.0° ± 0.2°、18.8° ± 0.2°、21.2° ± 0.2°、21.6° ± 0.2°、23.6° ± 0.2°及28.7° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜； b)     包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度為約71.7℃及約174.1℃；及/或 c)     低於約180℃顯示顯示約2.4%重量損失之熱解重量分析型態。
本揭示案之一態樣係關於該第三丁基甲醚溶劑合物，其具有： a)     實質上如 圖 27所示之X射線粉末繞射圖譜； b)     實質上如 圖 28所示之差示掃描熱量測定熱譜圖；及/或 c)     實質上如 圖 29所示之熱解重量分析型態。 11. 化合物 1 ( 甲基異丁基酮 ) 。
本揭示案之一態樣係關於3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物(化合物 1)之甲基異丁基酮溶劑合物。化合物 1之甲基異丁基酮溶劑合物藉由PXRD來表徵。如藉由PXRD所確定之第三丁基甲醚溶劑合物之物理特性概述於下表 27中。 表 27
   化合物 1(甲基異丁基酮溶劑合物)
PXRD 圖 30：在6.3 ± 0.2°、7.7 ± 0.2°、10.9 ± 0.2°、12.7 ± 0.2°、13.4 ± 0.2°、14.6 ± 0.2°、15.5 ± 0.2°、16.5 ± 0.2°、18.3 ± 0.2°、18.9 ± 0.2°、19.3 ± 0.2°、21.0 ± 0.2°、25.5 ± 0.2°、27.3 ± 0.2° °2 θ處具有約≥ 8.0%相對強度之峰
存在於此等溶劑合物中之甲基異丁基酮的量可變化，且可容易地藉由TGA來確定。使用 實例 1方法 2之程序製備的甲基異丁基酮溶劑合物( 實例 12)之物理特性概述於下表 28中。 表 28
   化合物 1(甲基異丁基酮溶劑合物， 實例 12)
TGA 圖 32：重量降低約2.4%直至約180℃
DSC 圖 31：吸熱外推起始溫度為約71℃及約174℃
3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物(化合物 1)之甲基異丁基酮溶劑合物的某些X射線粉末繞射峰在下表 29中示出。 表 29
位置[°2 θ.] d-間距[Å] 相對強度[%] 位置[°2 θ.] d-間距[Å] 相對強度[%]
6.3 14.0 100.0 21.0 4.2 21.4
7.7 11.5 22.6 22.7 3.9 5.0
10.5 8.4 5.1 24.5 3.6 5.7
10.9 8.1 12.8 25.0 3.6 3.3
12.7 7.0 9.3 25.5 3.5 18.1
13.4 6.6 35.2 25.8 3.4 5.1
14.2 6.2 4.7 26.2 3.4 4.0
14.6 6.1 8.8 26.5 3.4 4.7
15.5 5.7 27.5 27.3 3.3 11.6
16.5 5.4 8.0 28.4 3.1 4.7
18.3 4.8 10.4 28.9 3.1 3.9
18.9 4.7 9.5 29.1 3.1 3.3
19.3 4.6 8.8 29.5 3.0 2.5
19.9 4.5 5.0 29.8 3.0 3.2
本揭示案之一態樣係關於3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物之甲基異丁基酮溶劑合物。
本揭示案之一態樣係關於甲基異丁基酮溶劑合物，其具有在6.3° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜。在一些實施例中，該甲基異丁基酮溶劑合物具有在6.3° ± 0.2°、7.7° ± 0.2°及10.9° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜。
在一些實施例中，該甲基異丁基酮溶劑合物具有在6.3° ± 0.2°、7.7° ± 0.2°、10.9° ± 0.2°、12.7° ± 0.2°及13.4° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜。
在一些實施例中，該甲基異丁基酮溶劑合物具有在6.3° ± 0.2°、7.7° ± 0.2°、10.9° ± 0.2°、12.7° ± 0.2°、13.4° ± 0.2°、14.6° ± 0.2°、15.5° ± 0.2°、16.5° ± 0.2°、18.3° ± 0.2°及18.9° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜。
在一些實施例中，該甲基異丁基酮溶劑合物具有在6.3° ± 0.2°、7.7° ± 0.2°、10.9° ± 0.2°、12.7° ± 0.2°、13.4° ± 0.2°、14.6° ± 0.2°、15.5° ± 0.2°、16.5° ± 0.2°、18.3° ± 0.2°、18.9° ± 0.2°、19.3° ± 0.2°及21.0° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜。
在一些實施例中，該甲基異丁基酮溶劑合物具有在6.3° ± 0.2°、7.7° ± 0.2°、10.9° ± 0.2°、12.7° ± 0.2°、13.4° ± 0.2°、14.6° ± 0.2°、15.5° ± 0.2°、16.5° ± 0.2°、18.3° ± 0.2°、18.9° ± 0.2°、19.3° ± 0.2°及21.0° ± 0.2°、25.5° ± 0.2°及27.3° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜。
在一些實施例中，該甲基異丁基酮溶劑合物具有實質上如 圖 30所示之X射線粉末繞射圖譜，其中「實質上」意謂所報告之峰可以約± 0.2 °2 θ變化。
在一些實施例中，該甲基異丁基酮溶劑合物具有包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約80℃與約120℃之間且在約170℃與約180℃之間。
在一些實施例中，該甲基異丁基酮溶劑合物具有包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約80℃與約116 ℃之間且在約171℃與約178℃之間。
在一些實施例中，該甲基異丁基酮溶劑合物具有包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約80℃與約112℃之間且在約172℃與約176℃之間。
在一些實施例中，該甲基異丁基酮溶劑合物具有包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約80℃與約110℃之間且在約172℃與約175℃之間。
在一些實施例中，該甲基異丁基酮溶劑合物具有包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度為約83.8℃及約173.5℃。
在一些實施例中，該甲基異丁基酮溶劑合物具有實質上如 圖 31所示之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中「實質上」意謂所報告之DSC特徵可以約± 4℃變化且所報告之DSC特徵可以約± 20焦耳/公克變化。
在一些實施例中，該甲基異丁基酮溶劑合物具有低於約180℃顯示約7.2%重量損失之熱解重量分析型態。
在一些實施例中，該甲基異丁基酮溶劑合物具有低於約180℃顯示約6.2%重量損失之熱解重量分析型態。
在一些實施例中，該甲基異丁基酮溶劑合物具有低於約180℃顯示約5.2%重量損失之熱解重量分析型態。
在一些實施例中，該甲基異丁基酮溶劑合物具有低於約180℃顯示約4.2%重量損失之熱解重量分析型態。
在一些實施例中，該甲基異丁基酮溶劑合物具有低於約180℃顯示約2.0%重量損失之熱解重量分析型態。
在一些實施例中，該甲基異丁基酮溶劑合物具有實質上如 圖 32所示之熱解重量分析型態，其中「實質上」意謂所報告之TGA特徵可以約± 5℃變化且所報告之TGA特徵可以約± 2%重量變化來變化。
本揭示案之一態樣係關於該甲基異丁基酮溶劑合物，其具有： a)     在6.3° ± 0.2°、7.7° ± 0.2°及10.9° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜； b)     包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約80℃與約120℃之間且在約170℃與約180℃之間；及/或 c)     低於約180℃顯示顯示約2.0%重量損失之熱解重量分析型態。
本揭示案之一態樣係關於該甲基異丁基酮溶劑合物，其具有： a)     在6.3° ± 0.2°、7.7° ± 0.2°、10.9° ± 0.2°、12.7° ± 0.2°及13.4° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜； b)     包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約80℃與約116℃之間且在約171℃與約178℃之間；及/或 c)     低於約180℃顯示顯示約4.2%重量損失之熱解重量分析型態。
本揭示案之一態樣係關於該甲基異丁基酮溶劑合物，其具有： a)     在6.3° ± 0.2°、7.7° ± 0.2°、10.9° ± 0.2°、12.7° ± 0.2°、13.4° ± 0.2°、14.6° ± 0.2°、15.5° ± 0.2°、16.5° ± 0.2°、18.3° ± 0.2°及18.9° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜； b)     包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約80℃與約112℃之間且在約172℃與約176℃之間；及/或 c)     低於約180℃顯示顯示約5.2%重量損失之熱解重量分析型態。
本揭示案之一態樣係關於該甲基異丁基酮溶劑合物，其具有： a)     在6.3° ± 0.2°、7.7° ± 0.2°、10.9° ± 0.2°、12.7° ± 0.2°、13.4° ± 0.2°、14.6° ± 0.2°、15.5° ± 0.2°、16.5° ± 0.2°、18.3° ± 0.2°、18.9° ± 0.2°、19.3° ± 0.2°及21.0° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜； b)     包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約80℃與約110℃之間且在約172℃與約175℃之間；及/或 c)     低於約180℃顯示顯示約6.2%重量損失之熱解重量分析型態。
本揭示案之一態樣係關於該甲基異丁基酮溶劑合物，其具有： a)     在6.3° ± 0.2°、7.7° ± 0.2°、10.9° ± 0.2°、12.7° ± 0.2°、13.4° ± 0.2°、14.6° ± 0.2°、15.5° ± 0.2°、16.5° ± 0.2°、18.3° ± 0.2°、18.9° ± 0.2°、19.3° ± 0.2°及21.0° ± 0.2°、25.5° ± 0.2°及27.3° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜； b)     包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度為約83.8℃及約173.5℃；及/或 c)     低於約180℃顯示顯示約7.2%重量損失之熱解重量分析型態。
本揭示案之一態樣係關於該甲基異丁基酮溶劑合物，其具有： a)     實質上如 圖 30所示之X射線粉末繞射圖譜； b)     實質上如 圖 31所示之差示掃描熱量測定熱譜圖；及/或 c)     實質上如 圖 32所示之熱解重量分析型態。 12. 化合物 1 (DMSO) 。
本揭示案之一態樣係關於3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物(化合物 1)之DMSO溶劑合物。化合物 1之DMSO溶劑合物藉由PXRD來表徵。如藉由PXRD所確定之第三丁基甲醚溶劑合物之物理特性概述於下表 30中。 表 30
   化合物 1(DMSO溶劑合物)
PXRD 圖 33：在6.3 ± 0.2°、7.7 ± 0.2°、10.9 ± 0.2°、12.7 ± 0.2°、13.4 ± 0.2°、14.6 ± 0.2°、15.5 ± 0.2°、16.5 ± 0.2°、18.3 ± 0.2°、18.9 ± 0.2°、19.3 ± 0.2°、21.0 ± 0.2°、25.5 ± 0.2°、27.3 ± 0.2° °2 θ處具有約≥ 8.0%相對強度之峰
存在於此等溶劑合物中之DMSO的量可變化，且可容易地藉由TGA來確定。使用 實例 1方法 2之程序製備的DMSO溶劑合物( 實例 13)之物理特性概述於下表 31中。 表 31
   化合物 1(DMSO溶劑合物， 實例 13)
TGA 圖 35：重量降低約8.3%直至約180℃
DSC 圖 34：吸熱外推起始溫度為約37.1℃、約104.0℃及約155.0℃
3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物(化合物 1)之DMSO溶劑合物的某些X射線粉末繞射峰在下表 32中示出。 表 32
位置[°2 θ.] d-間距[Å] 相對強度[%] 位置[°2 θ.] d-間距[Å] 相對強度[%]
6.4 13.8 100.0 21.4 4.1 28.0
7.8 11.3 74.4 21.9 4.1 13.9
11.1 8.0 32.0 22.8 3.9 13.3
12.9 6.9 14.1 24.8 3.6 24.6
13.7 6.5 21.8 25.2 3.5 29.4
14.6 6.1 17.5 25.9 3.4 17.4
15.7 5.6 41.4 26.0 3.4 16.2
16.6 5.3 29.2 26.4 3.4 10.7
18.4 4.8 32.2 27.2 3.3 31.1
19.1 4.6 16.0 28.4 3.1 14.7
19.4 4.6 27.2 29.1 3.1 10.6
20.1 4.4 21.3 30.0 3.0 9.4
本揭示案之一態樣係關於3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物之DMSO溶劑合物。
本揭示案之一態樣係關於DMSO溶劑合物，其具有在6.4° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜。在一些實施例中，該DMSO溶劑合物具有在6.4° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°及11.1° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜。
在一些實施例中，該DMSO溶劑合物具有在6.4° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、11.1° ± 0.2°、13.7° ± 0.2°及14.6° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜。
在一些實施例中，該DMSO溶劑合物具有在6.4° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、11.1° ± 0.2°、13.7° ± 0.2°、14.6° ± 0.2°、15.7° ± 0.2°、16.6° ± 0.2°、18.4° ± 0.2°、19.1° ± 0.2°及19.4° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜。
在一些實施例中，該DMSO溶劑合物具有在6.4° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、11.1° ± 0.2°、13.7° ± 0.2°、14.6° ± 0.2°、15.7° ± 0.2°、16.6° ± 0.2°、18.4° ± 0.2°、19.1° ± 0.2°、19.4° ± 0.2°、20.1° ± 0.2°、21.4° ± 0.2°、24.8° ± 0.2°、25.2° ± 0.2°及25.9° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜。
在一些實施例中，該DMSO溶劑合物具有在6.4° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、11.1° ± 0.2°、13.7° ± 0.2°、14.6° ± 0.2°、15.7° ± 0.2°、16.6° ± 0.2°、18.4° ± 0.2°、19.1° ± 0.2°、19.4° ± 0.2°、20.1° ± 0.2°、21.4° ± 0.2°、24.8° ± 0.2°、25.2° ± 0.2°、25.9° ± 0.2°、26.0° ± 0.2°及27.2° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜。
在一些實施例中，該DMSO溶劑合物具有實質上如 圖 33所示之X射線粉末繞射圖譜，其中「實質上」意謂所報告之峰可以約± 0.2 °2 θ變化。
在一些實施例中，該DMSO溶劑合物具有包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約30℃與約70℃之間，在約100℃與約135℃之間，在約150℃與約160℃之間且在約170℃與約180℃之間。
在一些實施例中，該DMSO溶劑合物具有包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約32℃與約68℃之間，在約101℃與約125℃之間，在約151℃與約158℃之間且在約171℃與約178℃之間。
在一些實施例中，該DMSO溶劑合物具有包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約34℃與約66℃之間，在約102℃與約115℃之間，在約153℃與約157℃之間且在約172℃與約176℃之間。
在一些實施例中，該DMSO溶劑合物具有包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約36℃與約60℃之間，在約103℃與約105℃之間，在約154℃與約156℃之間且在約172℃與約175℃之間。
在一些實施例中，該DMSO溶劑合物具有包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度為約37.1℃、約104.0℃、約155.0℃及約173.3℃。
在一些實施例中，該DMSO溶劑合物具有實質上如 圖 34所示之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中「實質上」意謂所報告之DSC特徵可以約± 4℃變化且所報告之DSC特徵可以約± 20焦耳/公克變化。
在一些實施例中，該DMSO溶劑合物具有低於約180℃顯示約8.3%重量損失之熱解重量分析型態。
在一些實施例中，該DMSO溶劑合物具有低於約180℃顯示約6.3%重量損失之熱解重量分析型態。
在一些實施例中，該DMSO溶劑合物具有低於約180℃顯示約4.3%重量損失之熱解重量分析型態。
在一些實施例中，該DMSO溶劑合物具有低於約180℃顯示約2.3%重量損失之熱解重量分析型態。
在一些實施例中，該DMSO溶劑合物具有低於約180℃顯示約1.0%重量損失之熱解重量分析型態。
在一些實施例中，該DMSO溶劑合物具有實質上如 圖 35所示之熱解重量分析型態，其中「實質上」意謂所報告之TGA特徵可以約± 5℃變化且所報告之TGA特徵可以約± 2%重量變化來變化。
本揭示案之一態樣係關於該DMSO溶劑合物，其具有： a)     在6.4° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°及11.1° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜； b)     包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約30℃與約70℃之間，在約100℃與約135℃之間，在約150℃與約160℃之間且在約170℃與約180℃之間；及/或 c)     低於約180℃顯示顯示約1.0%重量損失之熱解重量分析型態。
本揭示案之一態樣係關於該DMSO溶劑合物，其具有： a)     在6.4° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、11.1° ± 0.2°、13.7° ± 0.2°及14.6° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜； b)     包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約32℃與約68℃之間，在約101℃與約125℃之間，在約151℃與約158℃之間且在約171℃與約178℃之間；及/或 c)     低於約180℃顯示顯示約2.3%重量損失之熱解重量分析型態。
本揭示案之一態樣係關於該DMSO溶劑合物，其具有： a)     在6.4° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、11.1° ± 0.2°、13.7° ± 0.2°、14.6° ± 0.2°、15.7° ± 0.2°、16.6° ± 0.2°、18.4° ± 0.2°、19.1° ± 0.2°及19.4° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜； b)     包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約34℃與約66℃之間，在約102℃與約115℃之間，在約153℃與約157℃之間且在約172℃與約176℃之間；及/或 c)     低於約180℃顯示顯示約4.3%重量損失之熱解重量分析型態。
本揭示案之一態樣係關於該DMSO溶劑合物，其具有： a)     在6.4° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、11.1° ± 0.2°、13.7° ± 0.2°、14.6° ± 0.2°、15.7° ± 0.2°、16.6° ± 0.2°、18.4° ± 0.2°、19.1° ± 0.2°、19.4° ± 0.2°、20.1° ± 0.2°、21.4° ± 0.2°、24.8° ± 0.2°、25.2° ± 0.2°及25.9° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜； b)     包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約36℃與約60℃之間，在約103℃與約105℃之間，在約154℃與約156℃之間且在約172℃與約175℃之間；及/或 c)     低於約180℃顯示顯示約6.3%重量損失之熱解重量分析型態。
本揭示案之一態樣係關於該DMSO溶劑合物，其具有： a)     在6.4° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、11.1° ± 0.2°、13.7° ± 0.2°、14.6° ± 0.2°、15.7° ± 0.2°、16.6° ± 0.2°、18.4° ± 0.2°、19.1° ± 0.2°、19.4° ± 0.2°、20.1° ± 0.2°、21.4° ± 0.2°、24.8° ± 0.2°、25.2° ± 0.2°、25.9° ± 0.2°、26.0° ± 0.2°及27.2° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜； b)     包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度為約37.1℃、約104.0℃、約155.0℃及約173.3℃；及/或 c)     低於約180℃顯示顯示約8.3%重量損失之熱解重量分析型態。
本揭示案之一態樣係關於該DMSO溶劑合物，其具有： a)     實質上如 圖 33所示之X射線粉末繞射圖譜； b)     實質上如 圖 34所示之差示掃描熱量測定熱譜圖；及/或 c)     實質上如 圖 35所示之熱解重量分析型態。
本文所述之結晶形式可藉由此項技術中已知用於製備結晶多晶型物之任何合適程序來製備。在一些實施例中，本文所述之結晶形式根據實例來製備。在一些實施例中，本文所述之結晶形式可藉由加熱非本文所述之結晶形式的結晶形式來製備。在一些實施例中，本文所述之結晶形式可藉由使非本文所述之結晶形式的結晶形式再結晶來製備。
本揭示案之化合物 1可根據熟習此項技術者所用之相關公開文獻程序來製備。用於此等反應之例示性試劑及程序在下文工作實例中出現。保護及去保護可藉由此項技術中一般已知之程序(參見例如Greene, T. W.及Wuts, P. G. M., Protecting Groups in Organic Synthesis, 第3版, 1999 [Wiley])來進行。
應理解，本揭示案涵蓋各鏡像異構物及其混合物。藉由應用此項技術中之從業人員熟知的各種方法來實現個別異構物之分離(諸如藉由對掌性HPLC、非鏡像異構物混合物的再結晶及其類似方式)或個別異構物之選擇性合成(諸如藉由鏡像異構物選擇性合成及其類似方式)。
適應症及預防及 / 或治療方法
除了關於本文所揭示之大麻素受體活性調節劑的上述有益用途以外，本文所揭示之化合物亦可用於治療數種額外疾病及病症以及改善其症狀。不受限制，其包括以下： 1. 免疫系統病症。
自體免疫病症。大麻素受體促效劑已證明減弱自體免疫病症中之異常免疫反應，且在一些情況下，為免疫系統不恰當地靶向之組織提供保護。
例如，多發性硬化症(MS)係引起CNS之神經元脫髓鞘的自體免疫病症。CB 1/CB 2促效劑THC顯著抑制實驗性自體免疫腦脊髓炎(EAE)小鼠MS模型之臨床疾病嚴重性，咸信該效應由CB 1針對神經元及CB 2針對免疫細胞所介導。與此等結果一致，CB 1選擇性促效劑WIN 55212-2在小鼠實驗性過敏性葡萄膜炎(EAU)模型中提供顯著神經保護，而CB 2選擇性促效劑HU-308顯著降低EAE模型中之不成熟骨髓細胞及T細胞募集、小膠質細胞及浸潤性骨髓細胞增生以及軸突損失。同樣，CB 1/CB 2促效劑WIN 55212-2顯著抑制EAE小鼠模型中之腦部白細胞滾動及黏附，該效應由CB 2選擇性拮抗劑SR144528而非CB 1選擇性拮抗劑SR141716A阻斷。因此，CB 2選擇性促效劑及/或CB 1/CB 2促效劑可用於治療及/或預防多發性硬化症及相關自體免疫脫髓鞘疾病，例如Guillan-Barré症候群、多發性神經根神經病及慢性發炎性脫髓鞘。 與 CNS 發炎相關之疾患：
CB 2促效劑已證明減弱CNS之發炎。例如，CB 2促效劑之投與會預防嚙齒動物阿爾茲海默氏病模型中之小膠質細胞活化。同樣，CB 2促效劑之投與使嚙齒動物中風阻塞模型中之梗塞體積降低30%。因此，CB 2促效劑可用於治療及/或預防與CNS發炎相關之神經病理，例如阿爾茲海默氏病、中風誘發之損傷、癡呆及ALS。 2. 再生醫學。
CB 2促效劑調節CNS之神經元的祖細胞池擴增。CB 2拮抗劑抑制年幼動物之SVZ中培養之神經幹細胞的增生及祖細胞增生，而CB 2選擇性促效劑刺激活體內祖細胞增生，此效應在年老動物中較為明顯。因此，CB 2促效劑可用於再生醫學，例如以促進祖細胞增生來替代損傷或疾病(諸如阿爾茲海默氏病、中風誘發之損傷、癡呆、肌萎縮性側索硬化(ALS)及帕金森氏病)期間喪失之神經元。 3. 某些實施例。
本揭示案之一態樣係關於用於治療個體之大麻素受體介導之病症的方法，該等方法包括向有需要之個體投與治療有效量之如本文所述之無水結晶形式或其醫藥組合物。
本揭示案之一態樣係關於用於治療個體之CB 2受體介導之病症的方法，該等方法包括向有需要之個體投與治療有效量之如本文所述之無水結晶形式或其醫藥組合物。
本揭示案之一態樣係關於用於治療個體之疼痛的方法，該等方法包括向有需要之個體投與治療有效量之如本文所述之無水結晶形式或其醫藥組合物。
本揭示案之一態樣係關於用於治療個體之CNS發炎的方法，該等方法包括向有需要之個體投與治療有效量之如本文所述之無水結晶形式或其醫藥組合物。
本揭示案之一態樣係關於用於治療個體之CNS發炎的方法，該CNS發炎與選自阿爾茲海默氏病、中風、癡呆及肌萎縮性側索硬化之病症相關，該等方法包括向有需要之個體投與治療有效量之如本文所述之無水結晶形式或其醫藥組合物。
本揭示案之一態樣係關於用於治療個體之阿爾茲海默氏病的方法，該等方法包括向有需要之個體投與治療有效量之如本文所述之無水結晶形式或其醫藥組合物。
本揭示案之一態樣係關於用於治療個體之中風誘發之損傷的方法，該等方法包括向有需要之個體投與治療有效量之如本文所述之無水結晶形式或其醫藥組合物。
本揭示案之一態樣係關於用於治療個體之癡呆的方法，該等方法包括向有需要之個體投與治療有效量之如本文所述之無水結晶形式或其醫藥組合物。
本揭示案之一態樣係關於用於治療個體之肌萎縮性側索硬化的方法，該等方法包括向有需要之個體投與治療有效量之如本文所述之無水結晶形式或其醫藥組合物。
本揭示案之一態樣係關於用於治療個體之帕金森氏病的方法，該等方法包括向有需要之個體投與治療有效量之如本文所述之無水結晶形式或其醫藥組合物。
本揭示案之一態樣係關於如本文所述之無水結晶形式在製造用於治療大麻素受體介導之病症的藥劑中之用途。
本揭示案之一態樣係關於如本文所述之無水結晶形式在製造用於治療CB 2受體介導之病症的藥劑中之用途。
本揭示案之一態樣係關於如本文所述之無水結晶形式在製造用於治療CNS發炎的藥劑中之用途。
本揭示案之一態樣係關於如本文所述之無水結晶形式在製造用於治療CNS發炎的藥劑中之用途，該CNS發炎與選自阿爾茲海默氏病、中風、癡呆及肌萎縮性側索硬化之病症相關。
本揭示案之一態樣係關於如本文所述之無水結晶形式在製造用於治療阿爾茲海默氏病的藥劑中之用途。
本揭示案之一態樣係關於如本文所述之無水結晶形式在製造用於治療中風誘發之損傷的藥劑中之用途。
本揭示案之一態樣係關於如本文所述之無水結晶形式在製造用於治療癡呆的藥劑中之用途。
本揭示案之一態樣係關於如本文所述之無水結晶形式在製造用於治療肌萎縮性側索硬化的藥劑中之用途。
本揭示案之一態樣係關於如本文所述之無水結晶形式在製造用於治療帕金森氏病的藥劑中之用途。
本揭示案之一態樣係關於如本文所述之無水結晶形式，用於藉由療法來治療人類或動物身體的方法中。
本揭示案之一態樣係關於如本文所述之無水結晶形式，用於治療大麻素受體介導之病症的方法中。
本揭示案之一態樣係關於如本文所述之無水結晶形式，用於治療CB 2受體介導之病症的方法中。
本揭示案之一態樣係關於如本文所述之無水結晶形式，用於治療疼痛的方法中。
本揭示案之一態樣係關於如本文所述之無水結晶形式，用於治療CNS發炎的方法中。
本揭示案之一態樣係關於如本文所述之無水結晶形式，用於治療CNS發炎的方法中，該CNS發炎與選自阿爾茲海默氏病、中風、癡呆及肌萎縮性側索硬化之病症相關。
本揭示案之一態樣係關於如本文所述之無水結晶形式，用於治療阿爾茲海默氏病的方法中。
本揭示案之一態樣係關於如本文所述之無水結晶形式，用於治療中風誘發之損傷的方法中。
本揭示案之一態樣係關於如本文所述之無水結晶形式，用於治療癡呆的方法中。
本揭示案之一態樣係關於如本文所述之無水結晶形式，用於治療肌萎縮性側索硬化的方法中。
本揭示案之一態樣係關於如本文所述之無水結晶形式，用於治療帕金森氏病的方法中。 醫藥組合物
本揭示案之一態樣係關於包含如本文所述之3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物之無水結晶形式的組合物。
本揭示案之一態樣係關於包含如本文所述之3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物之無水結晶形式及醫藥學上可接受之載劑的組合物。
本揭示案之一態樣係關於包含如本文所述之溶劑合物的組合物。
本揭示案之一些實施例包括一種製造醫藥組合物之方法，該方法包括混合至少一種根據本文所揭示之化合物實施例中的任一者之化合物及醫藥學上可接受之載劑。
可藉由任何合適方法，典型地藉由以所需比例均勻地混合活性化合物與液體或精細分散之固體載劑或兩者且接著必要時使所得混合物形成所需形狀來製備調配物。
習知賦形劑可用於供經口投與之錠劑及膠囊，諸如黏合劑、填充劑、可接受之濕潤劑、製錠潤滑劑及崩解劑。供經口投與之液體製劑可呈溶液、乳液、水性或油性懸浮液及糖漿之形式。或者，經口製劑可呈乾粉之形式，該乾粉可在使用前用水或另一合適液體媒劑重構。額外添加劑可添加至液體製劑中，諸如懸浮劑或乳化劑、非水性媒劑(包括食用油)、防腐劑及調味劑及著色劑。可藉由將本揭示案之化合物溶解於合適液體媒劑中且對該溶液進行過濾殺菌，接著填充且密封適當小瓶或安瓿來製備非經腸劑型。此等僅為此項技術中熟知用於製備劑型之多種適當方法的一些實例。
可使用熟習此項技術者熟知之技術將本揭示案之化合物調配成醫藥組合物。除本文所提及之彼等以外，合適的醫藥學上可接受之載劑係此項技術中已知的；例如，參見Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 第20版, 2000, Lippincott Williams & Wilkins, (編輯：Gennaro 等人)
儘管就用於預防或治療而言，本揭示案之化合物有可能可在替代用途中作為原始或純化學品投與，然而，較佳提供作為進一步包含醫藥上可接受之載劑的醫藥調配物或組合物之化合物或活性成分。
醫藥調配物包括適合於經口、直腸、表面(包括頰及舌下)、陰道或非經腸(包括肌肉內、皮下及靜脈內)投與或呈適合於藉由吸入、吹入或藉由經皮貼片投與之形式的彼等調配物。經皮貼片以有效方式呈遞藥物以供吸收，同時藥物之降解最少，藉此以控制速率分配藥物。典型地，經皮貼片包含不可滲透之背襯層、單一壓敏黏合劑及帶有釋放襯墊之可移除保護層。一般技術者應理解且瞭解適用於基於技術人員之需要來製造所需的有效經皮貼片之技術。
因此，本揭示案之化合物與習知佐劑、載劑或稀釋劑一起可置於醫藥調配物及其單位劑量之形式中，且在此類形式中可用作固體(諸如錠劑或填充膠囊)，或液體(諸如溶液、懸浮液、乳液、酏劑、凝膠或填充有該等物質之膠囊)，均用於經口使用，呈用於直腸投與之栓劑形式；或呈用於非經腸(包括皮下)使用之無菌可注射溶液之形式。此類醫藥組合物及其單位劑型可包含習知比例之習知成分，具有或不具有額外活性化合物或成分，且此類單位劑型可含有與欲使用之預期每日劑量範圍可相稱之任何合適有效量之活性成分。
對於經口投與，該醫藥組合物可呈例如錠劑、膠囊、懸浮液或液體之形式。該醫藥組合物較佳以含有特定量之活性成分的劑量單位形式製得。此類劑量單位之實例為膠囊、錠劑、散劑、顆粒或懸浮液，具有習知添加劑，諸如乳糖、甘露糖醇、玉米澱粉或馬鈴薯澱粉；具有黏合劑，諸如結晶纖維素、纖維素衍生物、阿拉伯膠、玉米澱粉或明膠；具有崩解劑，諸如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉或羧甲基纖維素鈉；且具有潤滑劑，諸如滑石或硬脂酸鎂。活性成分亦可作為組合物藉由注射來投與，其中例如生理食鹽水、右旋糖或水可用作合適的醫藥學上可接受之載劑。
本揭示案之化合物或其溶劑合物、水合物或生理功能衍生物可用作醫藥組合物中之活性成分，特定言之用作大麻素受體調節劑。術語「活性成分」係在「醫藥組合物」之上下文中加以定義且係指醫藥組合物中提供主要藥理學效應之組分，如與一般將被認為不提供醫藥效益之「無活性成分」相對。
使用本揭示案之化合物時的劑量可在寬界限內變化，且按照慣例及醫師已知，其將針對每種個別情形中之個別條件經調適。例如，其取決於欲治療之疾病的性質及嚴重性、患者之狀況、所用化合物或正在治療急性或慢性疾病狀態抑或進行預防或者除了本揭示案之化合物以外是否投與其他活性化合物。本揭示案之代表性劑量包括但不限於約0.001 mg至約5000 mg、約0.001 mg至約2500 mg、約0.001 mg至約1000 mg、0.001 mg至約500 mg、0.001 mg至約250 mg、約0.001 mg至100 mg、約0.001 mg至約50 mg及約0.001 mg至約25 mg。每日可投與多個劑量，尤其當認為需要相對較大劑量時，例如2、3或4個劑量。視個體而定且在患者之醫師或照護者認為適當之情況下，可有必要向上或向下偏離本文所述之劑量。
用於治療所需之活性成分或其活性鹽或衍生物的量不僅會隨所選擇之特定鹽而變化，而且會隨投與途徑、所治療之疾患的性質以及患者之年齡及狀況而變化且最終將由主治醫師或臨床醫師決定。一般地，熟習此項技術者理解如何將模型系統(典型地，動物模型)中獲得之 活體內數據外推至另一模型系統(諸如人類)。在一些情況下，此等外推可能僅基於該動物模型與另一動物模型(諸如哺乳動物，較佳地人類)相比之重量，然而，更常見的是，此等外推不僅僅基於重量，而是併入有多種因素。代表性因素包括患者之類型、年齡、體重、性別、飲食及醫療狀況、疾病之嚴重性、投與途徑、藥理學考慮因素，諸如所用特定化合物之活性、功效、藥物動力學及毒理學型態，是否使用藥物遞送系統，正在治療急性或慢性疾病狀態抑或進行預防，或者除了本揭示案之化合物以外是否投與其他活性化合物且作為藥物組合之一部分。用本揭示案之化合物及/或組合物治療疾病狀況之劑量方案係根據如上文所引用之多種因素加以選擇。因此，所採用之實際劑量方案可廣泛變化且因此可能偏離較佳劑量方案，且熟習此項技術者應認識到可對超出此等典型範圍之劑量及劑量方案進行測試且在適當情況下，其可用於本揭示案之方法中。
所需劑量可便利地以單一劑量或以適當時間間隔投與之分次劑量呈遞，例如，每天兩個、三個、四個或更多個亞劑量。亞劑量自身可進一步分成 例如多次離散的鬆散間隔投與。每日劑量可分成數次(例如2、3或4次)部分投與，尤其當認為適當之情況下投與相對大量時。在適當之情況下，根據個體行為，可有必要向上或向下偏離所指示之每日劑量。
本揭示案之化合物可以多種經口及非經腸劑型投與。熟習此項技術者應顯而易知，以下劑型可包含本揭示案之化合物或本揭示案之化合物的醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物作為活性組分。
為了由本揭示案之化合物製備醫藥組合物，合適的醫藥學上可接受之載劑之選擇可為固體、液體或兩者之混合物。固體形式製劑包括散劑、錠劑、丸劑、膠囊、扁囊劑、栓劑及可分散顆粒。固體載劑可為一或多種物質，該等物質亦可用作稀釋劑、調味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、黏合劑、防腐劑、錠劑崩解劑或囊封材料。
在散劑中，載劑為精細分散之固體，其與精細分散之活性組分混合。
在錠劑中，活性成分以合適比例與具有必要結合能力之載劑混合，且經壓製成所需形狀及大小。
散劑及錠劑可含有不同百分比量之活性化合物。散劑或錠劑中之代表量可含有0.5至約90%之活性化合物；然而，技術人員應知曉何時需要超出此範圍之量。散劑及錠劑之合適載劑為碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂及其類似物。術語「製劑」包括活性化合物與作為載劑之囊封材料的調配物，從而提供膠囊，其中活性組分(具有或不具有載劑)由載劑圍繞，該載劑因此與其結合。同樣，包括扁囊劑及口含錠。錠劑、散劑、膠囊、丸劑、扁囊劑及口含錠可用作適合於經口投與之固體形式。
為了製備栓劑，首先使低熔點蠟，諸如脂肪酸甘油酯或可可脂之混合物熔化且藉由攪拌使活性組分均勻地分散於其中。接著將熔融之均勻混合物傾入合適大小之模具中，使其冷卻且由此凝固。
適合於陰道投與之調配物可作為子宮托、棉塞、乳膏、凝膠、糊劑、發泡體或噴霧劑呈遞，除活性成分以外，其亦含有此項技術中已知適當之此類載劑。
液體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳液，例如水或水-丙二醇溶液。例如，非經腸注射液體製劑可調配成聚乙二醇水溶液中之溶液。可注射製劑(例如，無菌可注射水性或油性懸浮液)可根據已知技術使用合適分散劑或濕潤劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為在無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液 ，例如1,3-丁二醇中之溶液。可使用的可接受之媒劑及溶劑為水、林格氏溶液及等滲氯化鈉溶液。此外，無菌不揮發油習知用作溶劑或懸浮介質。為此目的，可使用任何溫和的不揮發油，包括合成單酸甘油酯或二酸甘油酯。此外，諸如油酸之脂肪酸可用於製備可注射劑。
因此，根據本揭示案之化合物可經調配用於非經腸投與( 例如，藉由注射，例如推注或連續輸注)且可以單位劑量形式在添加有防腐劑之安瓿、預填充注射器、小容量輸注或多劑量容器中呈遞。醫藥組合物可採用諸如油性或水性媒劑中之懸浮液、溶液或乳液之形式，且可含有調配劑，諸如懸浮劑、穩定劑及/或分散劑。或者，活性成分可呈粉末形式，藉由無菌分離無菌固體或藉由自溶液中凍乾獲得，在使用前用合適媒劑( 例如，無菌、無熱原質水)構成。
適合於經口使用之水性調配物可藉由將活性組分溶解或懸浮於水中且必要時添加合適著色劑、調味劑、穩定劑及增稠劑來製備。
適合於經口使用之水性懸浮液可藉由將精細分散之活性組分與黏性材料，諸如天然或合成膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或其他熟知懸浮劑一起分散於水中來製得。
亦包括固體形式製劑，其可在使用前不久轉化為用於經口投與之液體形式製劑。此類液體形式包括溶液、懸浮液及乳液。除了活性組分以外，此等製劑亦可含有著色劑、調味劑、穩定劑、緩衝劑、人工及天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑及其類似物。
關於表面投與至表皮，根據本揭示案之化合物可經調配為軟膏、乳膏或洗劑，或經調配為經皮貼片。
軟膏及乳膏可例如用水性或油性基質進行調配，並添加合適增稠劑及/或膠凝劑。洗劑可用水性或油性基質進行調配，且一般亦將含有一或多種乳化劑、穩定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。
適合於口腔中之表面投與的調配物包括口含錠，其包含在調味基質(通常為蔗糖及阿拉伯膠或黃蓍膠)中之活性劑；軟錠劑，其包含在惰性基質(諸如明膠及甘油或蔗糖及阿拉伯膠)中之活性成分；及漱口水，其包含在合適液體載劑中之活性成分。
溶液或懸浮液藉由習知方式直接應用於鼻腔，例如用滴管、移液管或噴霧器。該等調配物可以單一或多劑量形式提供。在滴管或移液管之後一種情況下，這可藉由投與適當、預定體積之溶液或懸浮液的患者來實現。在噴霧器之情況下，這可例如藉助於計量霧化噴霧泵來實現。
亦可藉助於氣溶膠調配物來實現對呼吸道之投與，其中活性成分與合適之推進劑一起提供於加壓包裝中。若本揭示案之化合物或包含該等化合物之醫藥組合物作為氣溶膠，例如作為鼻氣溶膠或藉由吸入投與，則這可例如使用噴霧器、霧化器、泵霧化器、吸入裝置、計量吸入器或乾粉吸入器來進行。用於以氣溶膠形式投與本揭示案之化合物的醫藥形式可藉由熟習此項技術者熟知之方法來製備。對於其製備，可使用例如本揭示案之化合物在水、水/醇混合物或合適生理食鹽水溶液中之溶液或分散液，其中使用慣用添加劑，例如苄醇或其他合適防腐劑、用於增加生物可用性之吸收增強劑、增溶劑、分散劑及其他，且適當時使用慣用推進劑，例如包括二氧化碳、CFC，諸如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷；及其類似物。氣溶膠可便利地亦含有界面活性劑，諸如卵磷脂。藥物之劑量可藉由提供計量閥來控制。
在用於投與至呼吸道之調配物(包括鼻內調配物)中，該化合物一般將具有較小粒徑，例如10微米或更小量級。此類粒徑可藉由此項技術中已知之方式，例如藉由微粉化來獲得。必要時，可使用經調適以產生活性成分之持續釋放之調配物。
或者，活性成分可以乾粉形式提供，例如，該化合物在合適粉末基質(諸如乳糖、澱粉、澱粉衍生物，諸如羥丙基甲基纖維素及聚乙烯吡咯啶酮(PVP))中之粉末混合物。便利地，粉末載劑將在鼻腔中形成凝膠。粉末組合物可以單位劑量形式呈遞，例如具有 例如明膠之膠囊或藥筒，或發泡包裝，可藉助於吸入器來投與其中之粉末。
該等醫藥製劑較佳地呈單位劑型。在此類形式中，將製劑再分成含有適量活性組分之單位劑量。該單位劑型可為經封裝製劑，該封裝含有離散量之製劑，諸如在小瓶或安瓿中之包裝錠劑、膠囊及粉末。又，該單位劑型可為膠囊、錠劑、扁囊劑或口含錠自身，或其可為適當數目之此等經封裝形式中之任一者。
用於經口投與之錠劑或膠囊及用於靜脈內投與之液體為較佳組合物。
根據本揭示案之化合物可視情況作為醫藥學上可接受之鹽存在，該等鹽包括由包括無機及有機酸在內的醫藥學上可接受之無毒酸製備的醫藥學上可接受之酸加成鹽。代表性酸包括但不限於乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烯磺酸、二氯乙酸、甲酸、富馬酸、葡糖酸、麩胺酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、苦杏仁酸、甲烷磺酸、黏酸、硝酸、草酸、撲酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、草酸、對甲苯磺酸及其類似物。含有羧酸官能基之某些本揭示案之化合物可視情況作為醫藥學上可接受之鹽存在，該等鹽含有無毒、醫藥學上可接受之金屬陽離子及源自有機鹼的陽離子。代表性金屬包括但不限於鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉、鋅及其類似物。在一些實施例中，醫藥學上可接受之金屬為鈉。代表性有機鹼包括但不限苄星( N 1 ,N 2 -二苄基乙烷-1,2-二胺)、氯普魯卡因(4-(氯胺基)苯甲酸2-(二乙基胺基)乙酯)、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺((2 R,3 R,4 R,5 S)-6-(甲基胺基)己烷-1,2,3,4,5-戊醇)、普魯卡因(4-胺基苯甲酸2-(二乙基胺基)乙酯)及其類似物。某些醫藥學上可接受之鹽在Berge 等人, Journal of Pharmaceutical Sciences, 66:1-19 (1977)中列出。
該等酸加成鹽可作為化合物合成之直接產物獲得。在替代情形中，可將游離鹼溶解於含有適當酸之合適溶劑中，且藉由蒸發溶劑或以其他方式分離鹽及溶劑來分離該鹽。本揭示案之化合物可使用熟練技術人員已知之方法與標準低分子量溶劑形成溶劑合物。
本揭示案之化合物可轉化為「前藥」。術語「前藥」係指已用此項技術中已知之特定化學基團修飾之化合物，且當投與至個體時，此等基團經歷生物轉化以產生親本化合物。因此，可將前藥視為含有一或多種特殊無毒保護基之本揭示案之化合物，該等保護基以瞬時方式使用以改變或消除該化合物之特性。
本揭示案之一些實施例包括一種製造用於「組合療法」之醫藥組合物的方法，該方法包括混合至少一種根據本文所揭示之化合物實施例中的任一者之化合物以及至少一種如本文所述之已知醫藥劑及醫藥學上可接受之載劑。 水合物及溶劑合物
應理解，當在提及本文所述之化合物時使用措辭「醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物及水合物」或措辭「醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物」時，其涵蓋該等化合物的醫藥學上可接受之溶劑合物及/或水合物、該等化合物的醫藥學上可接受之鹽，以及該等化合物的醫藥學上可接受之鹽之醫藥學上可接受之溶劑合物及/或水合物。亦應理解，當在提及本文所述之鹽時使用措辭「醫藥學上可接受之溶劑合物及水合物」或措辭「醫藥學上可接受之溶劑合物或水合物」時，其涵蓋此類鹽的醫藥學上可接受之溶劑合物及/或水合物。
熟習此項技術者應顯而易知，本文所述之劑型可包含本文所述之化合物或醫藥學上可接受之鹽或其醫藥學上可接受之溶劑合物或水合物作為活性組分。此外，本文所述之化合物及其鹽的各種水合物及溶劑合物將可用作醫藥組合物之製造中的中間物。用於製備及鑑別合適水合物及溶劑合物之典型程序(超出本文所提及之彼等)係熟習此項技術者熟知的；參見例如以下文獻第202-209頁：K.J. Guillory, “Generation of Polymorphs, Hydrates, Solvates, and Amorphous Solids,” Polymorphism in Pharmaceutical Solids, Harry G. Britain編, 第95卷, Marcel Dekker, Inc., New York, 1999。因此，本揭示案之一態樣係關於投與本文所述之化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽的水合物及溶劑合物之方法，該等水合物及溶劑合物可藉由此項技術中已知之方法來分離及表徵，諸如熱解重量分析(TGA) 、TGA-質譜法、TGA-紅外光譜、粉末X射線繞射(XRPD)、Karl Fisher滴定、高解析度X射線繞射及其類似方法。 其他效用
本揭示案之另一目的係關於經放射性標記之本揭示案之化合物，該等化合物不僅可用於放射成像，而且可用於 活體外及 活體內分析，該等分析用於定位及定量包括人類在內的組織樣品中之大麻素受體以及藉由經放射性標記之化合物的抑制結合來鑑別大麻素受體配位體。本揭示案之又一目的係開發新穎大麻素受體分析，其包含此類經放射性標記之化合物。
本揭示案涵蓋經同位素標記之本揭示案之結晶形式。經同位素或放射性標記之化合物係與本文所揭示之化合物相同的彼等化合物，但實際上，一或多個原子由原子質量或質量數與自然界中最常見之原子質量或質量數不同的原子置換或取代。可併入本揭示案之化合物中的合適放射性核素包括但不限於 2H (對於氘，亦書寫為D)、 3H (對於氚，亦書寫為T)、 11C、 13C、 14C、 13N、 15N、 15O、 17O、 18O、 18F、 35S、 36Cl、 75Br、 76Br、 77Br、 82Br、 123I、 124I、 125I及 131I。併入本發明經放射性標記之化合物中的放射性核素將取決於彼經放射性標記之化合物之特定應用。例如，對於 活體外大麻素受體標記及競爭分析，併入 3H、 14C、 82Br、 125I、 131I或 35S之化合物一般將為最有用的。對於放射成像應用， 11C、 18F、 125I、 123I、 124I、 131I、 75Br、 76Br或 77Br一般將為最有用的。
應理解，「經放射性標記」或「經標記之化合物」係已併入至少一種放射性核素的化合物 1之結晶形式；在一些實施例中，該放射性核素選自由 3H及 14C組成之群。
某些經同位素標記之本揭示案之結晶形式可用於化合物及/或受質組織分佈分析。在一些實施例中，放射性核素 3H及/或 14C同位素可用於此等研究中。此外，用諸如氘(亦即， 2H)之較重同位素進行取代可提供由較高代謝穩定性引起的某些治療優勢( 例如，增加之 活體內半衰期或降低之劑量需求)且因此在一些情況下可為較佳的。經同位素標記之本揭示案之結晶形式一般可藉由以下與 下文實例中揭示之彼等程序類似的程序，藉由用經同位素標記之試劑取代未經同位素標記之試劑來製備。其他可用之合成方法在 下文中論述。此外，應理解，本揭示案之化合物中所表示的所有原子可為此類原子之最常存在同位素，或較稀少之放射性同位素或非放射性同位素。
用於將放射性同位素併入有機化合物中之合成方法適用於本揭示案之化合物且為此項技術中熟知的。此等合成方法(例如，將活性水準之氚併入標靶分子中)如下： A. 用氚氣進行催化還原：此程序通常產生高比活性產物，且需要鹵化或不飽和前驅體。 B. 用硼氫化鈉[ 3H]進行還原：此程序相當便宜，且需要含有可還原官能基之前驅體，諸如醛、酮、內酯、酯及其類似物。 C. 用氫化鋰鋁[ 3H]進行還原：此程序提供幾乎具有理論比活性之產物。其亦需要含有可還原官能基之前驅體，諸如醛、酮、內酯、酯及其類似物。 D. 氚氣暴露標記：此程序涉及在合適催化劑存在下使含有可交換質子之前驅體暴露於氚氣。 E. 使用碘甲烷[ 3H]進行 N-甲基化：此程序通常用於藉由用高比活性碘甲烷(3 H)處理適當前驅體來製備 O-甲基或 N-甲基(3 H)產物。此方法一般允許較高比活性，例如約70-90 Ci/mmol。
用於將活性水準之 125I併入標靶分子中之合成方法包括： A. Sandmeyer及類似反應：此程序將芳基胺或雜芳基胺轉化為重氮鹽，諸如重氮四氟硼酸鹽，且隨後使用Na 125I轉化為經 125I標記之化合物。Zhu, G-D.及同事在 J. Org. Chem., 2002, 67, 943-948中報告了代表程序。 B. 酚之鄰 125碘化：此程序允許在酚之鄰位併入 125I，如Collier, T. L.及同事在 J. Labelled Compd. Radiopharm., 1999, 42, S264-S266中所報告。 C. 用 125I交換芳基及雜芳基溴化物：此方法一般為兩步過程。第一步係使用例如Pd催化反應[ 亦即， Pd(Ph 3P) 4]或在三烷基鹵化錫或六烷基二錫[ 例如，(CH 3) 3SnSn(CH 3) 3]存在下藉由芳基或雜芳基鋰將芳基或雜芳基溴化物轉化為相應的三烷基錫中間物。
經放射性標記之大麻素受體化合物可用於篩選分析以鑑別/評估化合物。一般而言，可評估新近合成或鑑別之化合物(亦即，測試化合物)降低「經放射性標記之化合物 1」與大麻素受體之結合的能力。因此，測試化合物與「經放射性標記之化合物 1」競爭結合至大麻素受體之能力與其結合親和力直接相關。
某些經標記之本揭示案之化合物結合至某些大麻素受體。在一實施例中，經標記之化合物具有低於約500 µM之IC 50，在另一實施例中，經標記之化合物具有低於約100 µM之IC 50，在另一實施例中，經標記之化合物具有低於約10 µM之IC 50，在另一實施例中，經標記之化合物具有低於約1 µM之IC 50且在另一實施例中，經標記之抑制劑具有低於約0.1 µM之IC 50。
尤其基於對本揭示案之回顧，熟習此項技術者將顯而易知所揭示之受體及方法之其他用途。
應認識到，本發明方法之步驟不需要以任何特定次數或以任何特定次序執行。熟習此項技術者在檢查本發明之以下實例後將顯而易知本發明之額外目的、優勢及新穎特徵，以下實例為說明性而非限制性的。 實例 實例 1 ：製備 3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1- 三氟 -2- 甲基丙 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-4,4a,5,5a- 四氫 -1 H- 環丙烯并 [4,5] 環戊二烯并 [1,2- c] 吡唑 -1- 基 ) 吡嗪 1- 氧化物 ( 化合物 1) 。
在25℃下攪拌3-((4a S,5a S)-3-羧基-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物(14.0 g，54 mmol)及4-二甲基胺基吡啶(0.14 g，1.1 mmol)於乙腈(112 mL)中之混合物且接著向該混合物中相繼饋入DIPEA (23.82 g，184 mmol)、乙腈(14 mL)。在25℃下攪拌該混合物，直至獲得澄清溶液或輕微懸浮液。
接著，向其中相繼饋入1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-胺(8.27 g，65 mmol)、乙腈(14 mL)。將所得混合物攪拌30分鐘且接著冷卻至10-15℃，接著相繼用數份丙烷膦酸酐(48.3 g，50% w/w於EtOAc中，75.6 mmol)、乙腈(28 mL)處理。在添加期間使溫度維持低於20℃且接著將反應混合物攪拌5-6小時，在此期間將其溫至20-25℃。接著向反應中饋入去離子水(28 mL)且在20-25℃下劇烈攪拌1小時，隨後第二次添加去離子水(84 mL)且接著在20-25℃下劇烈攪拌1小時。接著使反應溫至50-55℃且經由Whatman濾紙過濾所得澄清溶液。用乙腈(14 mL)及去離子水(14 mL)洗滌反應容器且在真空下濃縮經組合之濾液。向所得濃縮物中饋入去離子水(140 mL)且在20-25℃下攪拌3小時，導致形成黏稠漿液。過濾該漿液，且用去離子水(2 x 140 mL)洗滌濾餅且在氮氣流下乾燥以生成呈灰白色固體狀之標題化合物(17.65 g，89%)。LCMS m/z= 368.3 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 0.44-0.49 (m, 1H), 1.27 (td, J= 8.0, 4.8 Hz, 1H), 1.70 (s, 6H), 2.27-2.34 (m, 1H), 2.71-2.76 (m, 1H), 2.91 (d, J= 17.0 Hz, 1H), 3.00 (dd, J= 16.7, 6.4 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.99 (dd, J= 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.28 (dd, J= 4.2, 0.6 Hz, 1H), 8.77 (dd, J= 1.5, 0.7 Hz, 1H)。 參見圖 4。 實例 2 ：製備 (1a S,5a S)-2-(4- 氧基 - 吡嗪 -2- 基 )-1a,2,5,5a- 四氫 -1 H-2,3- 二氮雜 - 環丙烯并 [a] 戊搭烯 -4- 甲酸 (( S)-1- 羥基甲基 -2,2- 二甲基 - 丙基 )- 醯胺 ( 化合物 1 ，無水形式 ) 。
向配備有頂置攪拌器、溫度計及冷凝器以及緩慢氮氣淨化之1 L反應器中饋入含3-((4a S,5a S)-3-羧基-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物(15 g)之乙酸乙酯(450 mL)且將該混合物加熱至55-60℃且在彼溫度下維持30分鐘。接著，在55-60℃下將所得澄清溶液過濾至另一配備有頂置攪拌器之1 L反應器中且用額外乙酸乙酯(150 mL)沖洗。藉由常壓蒸餾將濾液濃縮至120-135 mL體積。接著使該溶液回流20-30分鐘且經5-6小時逐漸冷卻至0-5℃。使所得漿液在0-5℃下維持3-4小時且接著藉由過濾收集沈澱之固體。在0-5℃下用乙酸乙酯(3 x 15 mL)洗滌濾餅且在氮氣流下乾燥所收集之固體，隨後在真空烘箱中在80-85℃下乾燥以提供呈無水形式之化合物 1。藉由PXRD ( 圖 1)及DSC/TGA (分別地， 圖 2及 3)表徵該材料。DSC分析顯示在173.6℃起始下觀察到急劇吸熱，對應於熔點。在熔融之前未觀察到其他吸熱或放熱事件。TGA分析顯示，在高於 約200℃下降解之前，未觀察到重量損失。 參見 圖 2及 3。 實例 3 ：一般方法：製備非選擇性溶劑合物 ( 化合物 1 ，非選擇性溶劑合物 ) 。 方法 1：
向3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物(化合物 1；20 mg)中添加400 μl溶劑。在每次溶劑添加之後，使該混合物在25℃、300 rpm下保持2分鐘。將在25℃下在400 μL體積溶劑中保持懸浮之該化合物加熱至50℃ (2℃/min，300 rpm)。接著，使其經受25 / 50℃之間的溫度循環(4小時週期，2℃/min加熱速率)持續48小時。
48小時後，若該化合物保持溶解，則使用反溶劑及接種起始結晶化合物1之組合來獲得懸浮液且接著使該樣品成熟持續另外24小時。過濾沈澱之固體材料且使其在環境條件下乾燥隔夜，接著藉由PXRD進行分析。 方法 2：
向3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物(化合物 1；20 mg)中添加400 μl溶劑。在每次溶劑添加之後，使該混合物在25℃、300 rpm下保持2分鐘。該化合物在25℃下形成溶液且使其經受反溶劑處理直至渾濁，隨後接種起始結晶化合物1且使其在室溫下在平台震蕩培育器中成熟持續48小時。過濾沈澱之固體材料且使其在環境條件下乾燥隔夜，接著藉由PXRD進行分析。 方法 3：
向3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物(化合物 1；20 mg)中添加400 μl溶劑。在每次溶劑添加之後，使該混合物在25℃、300 rpm下保持2分鐘。接著，使在25℃下在400 μL體積溶劑中保持懸浮之該化合物在40℃下保持2分鐘且接著使其在40℃、500 rpm下等溫成熟持續7天。在室溫下藉由加壓過濾來分離沈澱之固體材料。使所收集之固體在環境條件下乾燥隔夜，接著藉由PXRD進行分析。 方法 4：
向3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物(化合物 1；20 mg)中添加400 μl溶劑。該化合物在25℃下在400 μL體積溶劑中保持懸浮。在每次溶劑添加之後，使該混合物在25℃、300 rpm下保持2分鐘。接著，在室溫下將該混合物置於樣品震蕩器中持續14天。在室溫下藉由加壓過濾來分離沈澱之固體材料。使所收集之固體在環境條件下乾燥隔夜，接著藉由PXRD進行分析。 實例 4 ：製備 3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1- 三氟 -2- 甲基丙 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-4,4a,5,5a- 四氫 -1 H- 環丙烯并 [4,5] 環戊二烯并 [1,2- c] 吡唑 -1- 基 ) 吡嗪 1- 氧化物 ( 化合物 1 ， THF 溶劑合物 ) 。
由化合物 1於THF中之漿液製備化合物 1之THF溶劑合物且解析此材料之晶體結構，參見 圖 6。對PXRD圖譜進行表徵。 參見 圖 5。此材料藉由TGA顯示約6.0%之重量損失，DSC顯示在約145℃下之淺吸熱及在約173℃下之後續熔融起始吸熱溫度。 參見 圖 8 及 7。 實例 5 ：製備 3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1- 三氟 -2- 甲基丙 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-4,4a,5,5a- 四氫 -1 H- 環丙烯并 [4,5] 環戊二烯并 [1,2- c] 吡唑 -1- 基 ) 吡嗪 1- 氧化物 ( 化合物 1 ，庚烷溶劑合物 ) 。
由化合物 1於庚烷中之漿液製備化合物 1之庚烷溶劑合物。對PXRD圖譜進行表徵。 參見 圖 9。此材料藉由TGA顯示約2.7%之重量損失，DSC顯示在約79℃下之淺吸熱及在約173℃下之後續熔融起始吸熱溫度。 參見 圖 11 及 10。 實例 6 ：製備 3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1- 三氟 -2- 甲基丙 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-4,4a,5,5a- 四氫 -1 H- 環丙烯并 [4,5] 環戊二烯并 [1,2- c] 吡唑 -1- 基 ) 吡嗪 1- 氧化物 ( 化合物 1 ，丙酮溶劑合物 ) 。
由化合物 1於丙酮中之漿液製備化合物 1之丙酮溶劑合物。對PXRD圖譜進行表徵。 參見 圖 12。此材料顯示TGA，淺吸熱在約124.5℃下開始及在約173.2℃下之後續熔融起始吸熱溫度，DSC顯示在約124℃下之淺吸熱及在約173℃下之後續熔融起始吸熱溫度。 參見 圖 14 及 13。 實例 7 ：製備 3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1- 三氟 -2- 甲基丙 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-4,4a,5,5a- 四氫 -1 H- 環丙烯并 [4,5] 環戊二烯并 [1,2- c] 吡唑 -1- 基 ) 吡嗪 1- 氧化物 ( 化合物 1 ，乙酸乙酯溶劑合物 ) 。
由化合物 1於乙酸乙酯中之漿液製備化合物 1之乙酸乙酯溶劑合物。對PXRD圖譜進行表徵。 參見 圖 15。此材料藉由TGA顯示約2.7%之重量損失，DSC顯示在約103℃下之淺吸熱及在約173℃下之後續熔融起始吸熱溫度。 參見 圖 17 及 16。 實例 8 ：製備 3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1- 三氟 -2- 甲基丙 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-4,4a,5,5a- 四氫 -1 H- 環丙烯并 [4,5] 環戊二烯并 [1,2- c] 吡唑 -1- 基 ) 吡嗪 1- 氧化物 ( 化合物 1 ，甲醇溶劑合物 ) 。
由化合物 1於甲醇中之漿液製備化合物 1之甲醇乙酸酯溶劑合物。對PXRD圖譜進行表徵。 參見 圖 18。此材料藉由TGA分析顯示未觀察到重量損失損失，DSC顯示在約173℃下之急劇熔融起始吸熱溫度。 參見 圖 20 及 19。 實例 9 ：製備 3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1- 三氟 -2- 甲基丙 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-4,4a,5,5a- 四氫 -1 H- 環丙烯并 [4,5] 環戊二烯并 [1,2- c] 吡唑 -1- 基 ) 吡嗪 1- 氧化物 ( 化合物 1 ，乙醇溶劑合物 ) 。
由化合物 1於乙醇中之漿液製備化合物 1之乙醇溶劑合物。對PXRD圖譜進行表徵。 參見 圖 21。此材料藉由TGA分析顯示未觀察到重量損失損失，DSC顯示在約146.5℃下之淺吸熱及在約173.9℃下之後續熔融起始吸熱溫度。 參見 圖 23 及 22。 實例 10 ：製備 3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1- 三氟 -2- 甲基丙 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-4,4a,5,5a- 四氫 -1 H- 環丙烯并 [4,5] 環戊二烯并 [1,2- c] 吡唑 -1- 基 ) 吡嗪 1- 氧化物 ( 化合物 1 ， 2- 丙醇溶劑合物 ) 。
由化合物 1於2-丙醇中之漿液製備化合物 1之2-丙醇溶劑合物。對PXRD圖譜進行表徵。 參見 圖 24。此材料藉由TGA顯示約1.1%之重量損失，DSC顯示在約152.8℃下之淺吸熱及在約174.8℃下之後續熔融起始吸熱溫度。 參見 圖 26 及 25。 實例 11 ：製備 3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1- 三氟 -2- 甲基丙 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-4,4a,5,5a- 四氫 -1 H- 環丙烯并 [4,5] 環戊二烯并 [1,2- c] 吡唑 -1- 基 ) 吡嗪 1- 氧化物 ( 化合物 1 ，第三丁基甲醚溶劑合物 ) 。
由化合物 1於第三丁基甲醚中之漿液製備化合物 1之第三丁基甲醚溶劑合物。對PXRD圖譜進行表徵。 參見 圖 27。此材料藉由TGA顯示約2.4%之重量損失，DSC顯示在約83.3℃下之淺吸熱及在約175.1℃下之後續熔融起始吸熱溫度。 參見 圖 29 及 28。 實例 12 ：製備 3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1- 三氟 -2- 甲基丙 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-4,4a,5,5a- 四氫 -1 H- 環丙烯并 [4,5] 環戊二烯并 [1,2- c] 吡唑 -1- 基 ) 吡嗪 1- 氧化物 ( 化合物 1 ，甲基異丁基酮溶劑合物 ) 。
由化合物 1於甲基異丁基酮中之漿液製備化合物 1之甲基異丁基酮溶劑合物。對PXRD圖譜進行表徵。 參見 圖 30。此材料藉由TGA顯示約7.2%之重量損失，DSC顯示在約109.4℃下之淺吸熱及在約174.9℃下之後續熔融起始吸熱溫度。 參見 圖 32 及 31。 實例 13 ：製備 3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1- 三氟 -2- 甲基丙 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-4,4a,5,5a- 四氫 -1 H- 環丙烯并 [4,5] 環戊二烯并 [1,2- c] 吡唑 -1- 基 ) 吡嗪 1- 氧化物 ( 化合物 1 ， DMSO 溶劑合物 ) 。
由化合物 1於DMSO中之漿液製備化合物 1之DMSO溶劑合物。對PXRD圖譜進行表徵。 參見 圖 33。此材料藉由TGA顯示約8.3%之重量損失，DSC顯示在約61.2℃下、在約112.2℃下及在約155.3℃下之淺吸熱以及在約174.7℃下之後續熔融起始吸熱溫度。 參見 圖 35 及 34。 實例 14 ： 粉末 X 射線繞射。
使用呈透射幾何之Cu Kα輻射(45 kV，40 mA) 在PANalytical Empyrean繞射儀上收集PXRD繞射圖。在入射光束上使用0.5°狹縫、4 mm遮罩及0.04拉德Soller狹縫以及聚焦鏡。置於繞射光束上之PIXcel 3D偵測器配備有接收狹縫及0.04拉德Soller狹縫。用於數據收集之軟體為使用X’Pert操作員界面之X’Pert數據收集器。分析數據且使用Diffrac PlusEVA或HighScore Plus進行呈遞。
準備樣品且在金屬或Millipore 96孔板中以透射模式進行分析。在金屬孔板上之金屬片之間使用X射線透明膜且原樣使用粉末(大約1–2 mg)。將少量懸浮液直接添加至Millipore板中，隨後在淺真空下進行過濾，藉此使用該板來分離及分析懸浮液中之固體。
金屬板之掃描模式使用角掃描軸，而Millipore板使用2θ掃描。
標準篩選數據收集方法之詳情為： ● 角度範圍：2.5至32.0° 2θ ● 步長：0.0130° 2θ ● 收集時間：12.75 s/步進(總收集時間2.07 min)
當需要時，使用具有如下數據收集詳情之高解析度方法： ● 角度範圍：2.5至42.0° 2θ ● 步長：0.0130° 2θ ● 收集時間：36.72 s/步進(總收集時間8.32 min)。
在具有設定於45 kV及40 mA下之Cu源、Cu(Kα)輻射及X'Celerator偵測器的X'Pert PRO MPD粉末繞射儀(PANalytical, Inc.)上收集粉末X射線繞射(PXRD)數據。將樣品添加至樣品固持器中且用刮刀及稱量紙將其抹平。隨著樣品旋轉，在2-θ範圍5-40 °2 θ上藉由12-min掃描獲得X射線繞射圖。用X'Pert Data Viewer軟體1.0a版及X’Pert HighScore軟體1.0b版查看且分析繞射數據。 實例 15 ：單晶 X 射線繞射 (SCXRD) 。
在配備有Oxford Cryosystems Cobra冷卻器件之Rigaku Oxford Diffraction Supernova Dual Source, Cu 0, Atlas CCD繞射儀上收集數據。使用如實驗表格中所述之Cu Kα或Mo Kα輻射來收集數據。使用Bruker AXS SHELXTL套件或OLEX2結晶學軟體對結構進行解析及細化。完整詳情可見於CIF中。除非另有規定，否則以幾何方式置放附接至碳之氫原子，且允許用騎乘各向同性位移參數進行細化。使附接至雜原子之氫原子位於差分傅立葉合成中，且允許用各向同性位移參數自由細化。使用Mercury (1)生成晶體結構之參考繞射圖。 實例 16 ： 差示掃描熱量測定 (DSC) 。
在配備有50位自動取樣器之TA Instruments Q2000上收集DSC數據。典型地，以10℃/min將針孔鋁盤中之0.5-3 mg每個樣品自25℃加熱至205℃。在樣品上方維持50 mlmL/min之乾燥氮氣淨化。儀器控制軟體為Advantage for Q Series及Thermal Advantage且使用Universal Analysis或TRIOS來分析數據。 實例 17 ：熱解重量分析。
在配備有16位自動取樣器之TA Instruments Q500 TGA上收集TGA數據。典型地，將1-5 mg每個樣品裝載至預塗焦油之鋁DSC盤中且以10℃/min自環境溫度加熱至350℃。在樣品上方維持60 mlmL/min之氮氣淨化。儀器控制軟體為Advantage for Q Series及Thermal Advantage且使用Universal Analysis或TRIOS來分析數據。
熟習此項技術者應認識到，可對本文所闡述之說明性實例進行各種修改、添加、取代及變化而不偏離本發明之精神，且因此其被視為在本發明之範疇內。
圖 1顯示含有化合物 1之無水結晶形式之樣品的粉末X射線繞射(PXRD)圖譜。 圖 2顯示含有化合物 1之無水結晶形式之樣品的差示掃描熱量測定(DSC) 熱譜圖。 圖 3顯示含有化合物 1之無水結晶形式之樣品的熱解重量分析(TGA) 熱譜圖。 圖 4顯示化合物 1(無水形式)之 1H-NMR。 圖 5顯示含有化合物 1之結晶形式(THF溶劑合物)之樣品的粉末X射線繞射(PXRD)圖譜。 圖 6基於單晶X射線繞射(SCXRD)分析顯示化合物 1之半THF溶劑合物的不對稱單元。 圖 7顯示含有化合物 1之結晶形式(THF溶劑合物)之樣品的差示掃描熱量測定(DSC) 熱譜圖。 圖 8顯示含有化合物 1之結晶形式(THF溶劑合物)之樣品的熱解重量分析(TGA) 熱譜圖。 圖 9顯示含有化合物 1之結晶形式(庚烷溶劑合物)之樣品的粉末X射線繞射(PXRD)圖譜。 圖 10顯示含有化合物 1之結晶形式(庚烷溶劑合物)之樣品的差示掃描熱量測定(DSC) 熱譜圖。 圖 11顯示含有化合物 1之結晶形式(庚烷溶劑合物)之樣品的熱解重量分析(TGA) 熱譜圖。 圖 12顯示含有化合物 1之結晶形式(丙酮溶劑合物)之樣品的粉末X射線繞射(PXRD)圖譜。 圖 13顯示含有化合物 1之結晶形式(丙酮溶劑合物)之樣品的差示掃描熱量測定(DSC) 熱譜圖。 圖 14顯示含有化合物 1之結晶形式(丙酮溶劑合物)之樣品的熱解重量分析(TGA) 熱譜圖。 圖 15顯示含有化合物 1之結晶形式(乙酸乙酯溶劑合物)之樣品的粉末X射線繞射(PXRD)圖譜。 圖 16顯示含有化合物 1之結晶形式(乙酸乙酯溶劑合物)之樣品的差示掃描熱量測定(DSC) 熱譜圖。 圖 17顯示含有化合物 1之結晶形式(乙酸乙酯溶劑合物)之樣品的熱解重量分析(TGA) 熱譜圖。 圖 18顯示含有化合物 1之結晶形式(甲醇溶劑合物)之樣品的粉末X射線繞射(PXRD)圖譜。 圖 19顯示含有化合物 1之結晶形式(甲醇溶劑合物)之樣品的差示掃描熱量測定(DSC) 熱譜圖。 圖 20顯示含有化合物 1之結晶形式(甲醇溶劑合物)之樣品的熱解重量分析(TGA) 熱譜圖。 圖 21顯示含有化合物 1之結晶形式(乙醇溶劑合物)之樣品的粉末X射線繞射(PXRD)圖譜。 圖 22顯示含有化合物 1之結晶形式(乙醇溶劑合物)之樣品的差示掃描熱量測定(DSC) 熱譜圖。 圖 23顯示含有化合物 1之結晶形式(乙醇溶劑合物)之樣品的熱解重量分析(TGA) 熱譜圖。 圖 24顯示含有化合物 1之結晶形式(2-丙醇溶劑合物)之樣品的粉末X射線繞射(PXRD)圖譜。 圖 25顯示含有化合物 1之結晶形式(2-丙醇溶劑合物)之樣品的差示掃描熱量測定(DSC) 熱譜圖。 圖 26顯示含有化合物 1之結晶形式(2-丙醇溶劑合物)之樣品的熱解重量分析(TGA) 熱譜圖。 圖 27顯示含有化合物 1之結晶形式(TBME溶劑合物)之樣品的粉末X射線繞射(PXRD)圖譜。 圖 28顯示含有化合物 1之結晶形式(TBME溶劑合物)之樣品的差示掃描熱量測定(DSC) 熱譜圖。 圖 29顯示含有化合物 1之結晶形式(TBME溶劑合物)之樣品的熱解重量分析(TGA) 熱譜圖。 圖 30顯示含有化合物 1之結晶形式(MIBK溶劑合物)之樣品的粉末X射線繞射(PXRD)圖譜。 圖 31顯示含有化合物 1之結晶形式(MIBK溶劑合物)之樣品的差示掃描熱量測定(DSC) 熱譜圖。 圖 32顯示含有化合物 1之結晶形式(MIBK溶劑合物)之樣品的熱解重量分析(TGA) 熱譜圖。 圖 33顯示含有化合物 1之結晶形式(DMSO溶劑合物)之樣品的粉末X射線繞射(PXRD)圖譜。 圖 34顯示含有化合物 1之結晶形式(DMSO溶劑合物)之樣品的差示掃描熱量測定(DSC) 熱譜圖。 圖 35顯示含有化合物 1之結晶形式(DMSO溶劑合物)之樣品的熱解重量分析(TGA) 熱譜圖。

Claims (148)

  1. 一種用於製備3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物之無水結晶形式的方法，該方法包括以下步驟： a) 使3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物結晶以在結晶混合物中獲得3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物之結晶形式；及 b) 自該結晶混合物中分離3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物之該結晶形式以獲得3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物之該無水結晶形式。
  2. 如請求項1之方法，其中該結晶混合物包含結晶溶劑。
  3. 如請求項2之方法，其中該結晶溶劑選自由四氫呋喃(THF)、庚烷、丙酮、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、2-丙醇、第三丁基甲醚(TBME)、甲基異丁基酮(MIBK)、水及二甲亞碸(DMSO)以及其組合組成之群。
  4. 如請求項2之方法，其中該結晶溶劑為乙酸乙酯。
  5. 如請求項1之方法，其中該結晶在約-10℃至約35℃之溫度下進行。
  6. 如請求項1之方法，其中該結晶在約-10℃至約10℃之溫度下進行。
  7. 一種用於製備3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物之無水結晶形式的方法，該方法包括以下步驟： a) 使3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物之結晶形式在結晶混合物中結晶。
  8. 一種用於製備3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物之無水結晶形式的方法，該方法包括以下步驟： a) 自該結晶混合物中分離3-((4aS,5aS)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物之該結晶形式以獲得3-((4aS,5aS)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物之該無水結晶形式。
  9. 如請求項1至8中任一項之方法，其中該結晶混合物藉由以下步驟來製備： a) 使3-((4aS,5aS)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物溶解於乙酸乙酯中以形成第一混合物；及 b) 將第二量之乙酸乙酯添加至該第一混合物中以獲得該結晶混合物。
  10. 如請求項9之方法，其中該溶解在約25℃至約85℃之溫度下進行。
  11. 如請求項9之方法，其中該溶解在約45℃至約75℃之溫度下進行。
  12. 如請求項9至11中任一項之方法，其中該將該第二量之乙酸乙酯添加至該第一混合物中以一定速率進行，該速率使得該第二量之乙酸乙酯與該第一混合物一起之混合物的溫度在約25℃至約80℃下。
  13. 如請求項9至11中任一項之方法，其中該將該第二量之乙酸乙酯添加至該第一混合物中以一定速率進行，該速率使得該第二量之乙酸乙酯與該第一混合物一起之混合物的溫度在約40℃至約70℃下。
  14. 如請求項9至11中任一項之方法，其中該將該第二量之乙酸乙酯添加至該第一混合物中以一定速率進行，該速率使得該第二量之乙酸乙酯與該第一混合物一起之混合物的溫度在約55℃至約65℃下。
  15. 如請求項9至11中任一項之方法，其中該將該第二量之乙酸乙酯添加至該第一混合物中以一定速率進行，該速率使得該第二量之乙酸乙酯與該第一混合物一起之混合物的溫度在約60℃下。
  16. 如請求項1至15中任一項之方法，其中該分離包括自該結晶混合物中過濾3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物之該結晶形式。
  17. 如請求項1至15中任一項之方法，其中該分離包括自該結晶混合物中移出3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物之該結晶形式。
  18. 如請求項1至17中任一項之方法，該方法進一步包括乾燥3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物之該結晶形式的步驟以獲得3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物之該無水結晶形式。
  19. 如請求項18之方法，其中該乾燥在約15℃至約90℃之溫度下進行。
  20. 如請求項18之方法，其中該乾燥在約25℃至約85℃之溫度下進行。
  21. 如請求項18之方法，其中該乾燥在約45℃至約85℃之溫度下進行。
  22. 如請求項18之方法，其中該乾燥在約65℃至約85℃之溫度下進行。
  23. 如請求項18之方法，其中該乾燥在小於760 mm Hg之壓力及約80℃至約85℃之溫度下進行。
  24. 如請求項1至23中任一項之方法，其中在該分離之後，3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物之該無水結晶形式具有約95%或更大之化學純度。
  25. 如請求項1至23中任一項之方法，其中在該分離之後，3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物之該無水結晶形式具有約98%或更大之化學純度。
  26. 如請求項1至23中任一項之方法，其中在該分離之後，3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物之該無水結晶形式具有約99%或更大之化學純度。
  27. 如請求項1至26中任一項之方法，其中在該分離之後，3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物之該無水結晶形式具有約95%或更大之鏡像異構物過量。
  28. 如請求項1至26中任一項之方法，其中在該分離之後，3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物之該無水結晶形式具有約98%或更大之鏡像異構物過量。
  29. 如請求項1至26中任一項之方法，其中在該分離之後，3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物之該無水結晶形式具有約99%或更大之鏡像異構物過量。
  30. 如請求項1至23中任一項之方法，其中在該分離之後，3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物之該無水結晶形式具有約99%或更大之化學純度及約99%或更大之鏡像異構物過量。
  31. 一種3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物之無水結晶形式，該無水結晶形式藉由如請求項1至30中任一項之方法來製備。
  32. 一種3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物之無水結晶形式。
  33. 如請求項1至30中任一項之方法或如請求項31或32之無水結晶形式，其中該無水結晶形式具有在7.8° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜。
  34. 如請求項1至30中任一項之方法或如請求項31或32之無水結晶形式，其中該無水結晶形式具有在7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°及10.5° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜。
  35. 如請求項1至30中任一項之方法或如請求項31或32之無水結晶形式，其中該無水結晶形式具有在7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、10.5° ± 0.2°及14.2° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜。
  36. 如請求項1至30中任一項之方法或如請求項31或32之無水結晶形式，其中該無水結晶形式具有在7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、10.5° ± 0.2°、14.2° ± 0.2°、14.6° ± 0.2°及18.0° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜。
  37. 如請求項1至30中任一項之方法或如請求項31或32之無水結晶形式，其中該無水結晶形式具有在7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、10.5° ± 0.2°、14.2° ± 0.2°、14.6° ± 0.2°、18.0° ± 0.2°及18.8° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜。
  38. 如請求項1至30中任一項之方法或如請求項31或32之無水結晶形式，其中該無水結晶形式具有在7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、10.5° ± 0.2°、14.2° ± 0.2°、14.6° ± 0.2°、18.0° ± 0.2°、18.8° ± 0.2°、21.1° ± 0.2°及21.6° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜。
  39. 如請求項1至30中任一項之方法或如請求項31或32之無水結晶形式，其中該無水結晶形式具有在7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、10.5° ± 0.2°、14.2° ± 0.2°、14.6° ± 0.2°、18.0° ± 0.2°、18.8° ± 0.2°、21.1° ± 0.2°、21.6° ± 0.2°、23.6° ± 0.2°及28.7° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜。
  40. 如請求項1至30中任一項之方法或如請求項31或32之無水結晶形式，其中該無水結晶形式具有實質上如 圖 1所示之X射線粉末繞射圖譜。
  41. 如請求項1至30中任一項之方法或如請求項31至40中任一項之無水結晶形式，其中該無水結晶形式具有包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約169.6℃與約180.6℃之間。
  42. 如請求項1至30中任一項之方法或如請求項31至40中任一項之無水結晶形式，其中該無水結晶形式具有包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約170.6℃與約178.6℃之間。
  43. 如請求項1至30中任一項之方法或如請求項31至40中任一項之無水結晶形式，其中該無水結晶形式具有包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約171.6℃與約176.6℃之間。
  44. 如請求項1至30中任一項之方法或如請求項31至40中任一項之無水結晶形式，其中該無水結晶形式具有包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約172.6℃與約175.6℃之間。
  45. 如請求項1至30中任一項之方法或如請求項31至40中任一項之無水結晶形式，其中該無水結晶形式具有包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度為約173.6℃。
  46. 如請求項1至30中任一項之方法或如請求項31至40中任一項之無水結晶形式，其中該無水結晶形式具有實質上如 圖 2所示之差示掃描熱量測定熱譜圖。
  47. 如請求項1至30中任一項之方法或如請求項31至46中任一項之無水結晶形式，其中該無水結晶形式具有低於約263℃未顯示可觀察到的重量損失之熱解重量分析型態。
  48. 如請求項1至30中任一項之方法或如請求項31至46中任一項之無水結晶形式，其中該無水結晶形式具有實質上如 圖 3所示之熱解重量分析型態。
  49. 如請求項1至30中任一項之方法或如請求項31或32之無水結晶形式，其中該無水結晶形式具有： a) 在7.3° ± 0.2°及7.8° ± 0.2°處包含以2θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜； b) 包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約169.6℃與約180.6℃之間；及/或 c) 低於約263℃未顯示可觀察到的重量損失之熱解重量分析型態。
  50. 如請求項1至30中任一項之方法或如請求項31或32之無水結晶形式，其中該無水結晶形式具有： a) 在7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°及10.5° ± 0.2°處包含以2θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜； b) 包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約170.6℃與約178.6℃之間；及/或 c) 低於約263℃未顯示可觀察到的重量損失之熱解重量分析型態。
  51. 如請求項1至30中任一項之方法或如請求項31或32之無水結晶形式，其中該無水結晶形式具有： a) 在7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、10.5° ± 0.2°、14.2° ± 0.2°及14.6° ± 0.2°處包含以2θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜； b) 包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約171.6℃與約176.6℃之間；及/或 c) 低於約263℃未顯示可觀察到的重量損失之熱解重量分析型態。
  52. 如請求項1至30中任一項之方法或如請求項31或32之無水結晶形式，其中該無水結晶形式具有： a) 在7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、10.5° ± 0.2°、14.2° ± 0.2°、14.6° ± 0.2°、18.0° ± 0.2°、18.8° ± 0.2°及21.1° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜； b) 包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約172.6℃與約175.6℃之間；及/或 c) 低於約263℃未顯示可觀察到的重量損失之熱解重量分析型態。
  53. 如請求項1至30中任一項之方法或如請求項31或32之無水結晶形式，其中該無水結晶形式具有： a) 在7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、10.5° ± 0.2°、14.2° ± 0.2°、14.6° ± 0.2°、18.0° ± 0.2°、18.8° ± 0.2°、21.1° ± 0.2°、21.6° ± 0.2°及23.6° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜； b) 包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度為約173.6℃；及/或 c) 低於約263℃未顯示可觀察到的重量損失之熱解重量分析型態。
  54. 如請求項1至30中任一項之方法或如請求項31或32之無水結晶形式，其中該無水結晶形式具有： a) 在7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、10.5° ± 0.2°、14.2° ± 0.2°、14.6° ± 0.2°、18.0° ± 0.2°、18.8° ± 0.2°、21.1° ± 0.2°、21.6° ± 0.2°、23.6° ± 0.2°及28.7° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜； b) 包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度為約173.6℃；及/或 c) 低於約263℃未顯示可觀察到的重量損失之熱解重量分析型態。
  55. 如請求項1至30中任一項之方法或如請求項31或32之無水結晶形式，其中該無水結晶形式具有： a) 實質上如 圖 1所示之X射線粉末繞射圖譜； b) 實質上如 圖 2所示之差示掃描熱量測定熱譜圖；及/或 c) 實質上如 圖 3所示之熱解重量分析型態。
  56. 一種組合物，其包含如請求項31至55中任一項之3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物之無水結晶形式。
  57. 一種醫藥組合物，其包含如請求項31至55中任一項之3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物之無水結晶形式及醫藥學上可接受之載劑。
  58. 一種製備組合物之方法，該方法包括使如請求項31至55中任一項之3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物之無水結晶形式與醫藥學上可接受之載劑混合。
  59. 如請求項58之方法，該方法進一步包括使該組合物形成錠劑、丸劑、散劑、口含錠、藥包、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、軟明膠膠囊、硬明膠膠囊、栓劑、無菌可注射溶液或無菌封裝粉末。
  60. 一種用於治療個體之大麻素受體介導之病症的方法，該方法包括向該有需要之個體投與治療有效量的如請求項31至55中任一項之無水結晶形式或如請求項57之醫藥組合物。
  61. 一種用於治療個體之CB 2受體介導之病症的方法，該方法包括向該有需要之個體投與治療有效量的如請求項31至55中任一項之無水結晶形式或如請求項57之醫藥組合物。
  62. 一種用於治療個體之CNS發炎的方法，該方法包括向該有需要之個體投與治療有效量的如請求項31至55中任一項之無水結晶形式或如請求項57之醫藥組合物。
  63. 一種用於治療個體之CNS發炎的方法，該CNS發炎與選自阿爾茲海默氏病、中風、癡呆及肌萎縮性側索硬化之病症相關，該方法包括向該有需要之個體投與治療有效量的如請求項31至55中任一項之無水結晶形式或如請求項57之醫藥組合物。
  64. 一種用於治療個體之阿爾茲海默氏病的方法，該方法包括向該有需要之個體投與治療有效量的如請求項31至55中任一項之無水結晶形式或如請求項57之醫藥組合物。
  65. 一種用於治療個體之中風誘發之損傷的方法，該方法包括向該有需要之個體投與治療有效量的如請求項31至55中任一項之無水結晶形式或如請求項57之醫藥組合物。
  66. 一種用於治療個體之癡呆的方法，該方法包括向該有需要之個體投與治療有效量的如請求項31至55中任一項之無水結晶形式或如請求項57之醫藥組合物。
  67. 一種用於治療個體之肌萎縮性側索硬化的方法，該方法包括向該有需要之個體投與治療有效量的如請求項31至55中任一項之無水結晶形式或如請求項57之醫藥組合物。
  68. 一種用於治療個體之帕金森氏病的方法，該方法包括向該有需要之個體投與治療有效量的如請求項31至55中任一項之無水結晶形式或如請求項57之醫藥組合物。
  69. 一種如請求項31至55中任一項之無水結晶形式在製造用於治療大麻素受體介導之病症的藥劑中之用途。
  70. 一種如請求項31至55中任一項之無水結晶形式在製造用於治療CB 2受體介導之病症的藥劑中之用途。
  71. 一種如請求項31至55中任一項之無水結晶形式在製造用於治療CNS發炎的藥劑中之用途。
  72. 一種如請求項31至55中任一項之無水結晶形式在製造用於治療CNS發炎的藥劑中之用途，該CNS發炎與選自阿爾茲海默氏病、中風、癡呆及肌萎縮性側索硬化之病症相關。
  73. 一種如請求項31至55中任一項之無水結晶形式在製造用於治療阿爾茲海默氏病的藥劑中之用途。
  74. 一種如請求項31至55中任一項之無水結晶形式在製造用於治療中風誘發之損傷的藥劑中之用途。
  75. 一種如請求項31至55中任一項之無水結晶形式在製造用於治療癡呆的藥劑中之用途。
  76. 一種如請求項31至55中任一項之無水結晶形式在製造用於治療肌萎縮性側索硬化的藥劑中之用途。
  77. 一種如請求項31至55中任一項之無水結晶形式在製造用於治療帕金森氏病的藥劑中之用途。
  78. 如請求項31至55中任一項之無水結晶形式，其用於藉由療法來治療人類的方法中。
  79. 如請求項31至55中任一項之無水結晶形式，其用於治療大麻素受體介導之病症的方法中。
  80. 如請求項31至55中任一項之無水結晶形式，其用於治療CB 2受體介導之病症的方法中。
  81. 如請求項31至55中任一項之無水結晶形式，其用於治療CNS發炎的方法中。
  82. 如請求項31至55中任一項之無水結晶形式，其用於治療CNS發炎的方法中，該CNS發炎與選自阿爾茲海默氏病、中風、癡呆及肌萎縮性側索硬化之病症相關。
  83. 如請求項31至55中任一項之無水結晶形式，其用於治療阿爾茲海默氏病的方法中。
  84. 如請求項31至55中任一項之無水結晶形式，其用於治療中風誘發之損傷的方法中。
  85. 如請求項31至55中任一項之無水結晶形式，其用於治療癡呆的方法中。
  86. 如請求項31至55中任一項之無水結晶形式，其用於治療肌萎縮性側索硬化的方法中。
  87. 如請求項31至55中任一項之無水結晶形式，其用於治療帕金森氏病的方法中。
  88. 一種(1a S,5a S)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1 H-2,3-二氮雜-環丙烯并[a]戊搭烯-4-甲酸(( S)-1-羥基甲基-2,2-二甲基-丙基)-醯胺之非選擇性溶劑合物，該非選擇性溶劑合物選自由以下組成之群： a) 3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物之THF溶劑合物； b) 3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物之庚烷溶劑合物； c) 3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物之丙酮溶劑合物； d) 3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物之乙酸乙酯溶劑合物； e) 3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物之甲醇溶劑合物； f) 3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物之乙醇溶劑合物； g) 3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物之2-丙醇溶劑合物； h) 3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物之TBME溶劑合物； i) 3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物之MIBK溶劑合物；及 j) 3-((4a S,5a S)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙烯并[4,5]環戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)吡嗪1-氧化物之DMSO溶劑合物。
  89. 如請求項88之THF溶劑合物，其中該THF溶劑合物具有在6.5° ± 0.2°及7.3° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜。
  90. 如請求項88之THF溶劑合物，其中該THF溶劑合物具有在6.5° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、10.6° ± 0.2°、13.0° ± 0.2°及13.8° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜。
  91. 如請求項88之THF溶劑合物，其中該THF溶劑合物具有在6.5° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、10.6° ± 0.2°、13.0° ± 0.2°、13.8° ± 0.2°、14.3° ± 0.2°及14.7° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜。
  92. 如請求項88之THF溶劑合物，其中該THF溶劑合物具有在6.5° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、10.6° ± 0.2°、13.0° ± 0.2°、13.8° ± 0.2°、14.3° ± 0.2°、14.7° ± 0.2°、15.9° ± 0.2°及21.6° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜。
  93. 如請求項88之THF溶劑合物，其中該THF溶劑合物具有在6.5° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、10.6° ± 0.2°、13.0° ± 0.2°、13.8° ± 0.2°、14.3° ± 0.2°、14.7° ± 0.2°、15.9° ± 0.2°、21.6° ± 0.2°及26.1° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜。
  94. 如請求項88之THF溶劑合物，其中該THF溶劑合物具有實質上如 圖 5所示之X射線粉末繞射圖譜。
  95. 如請求項88至94中任一項之THF溶劑合物，其中該THF溶劑合物具有包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約142.1℃與約152.1℃之間且在約169.9℃與約176.9℃之間。
  96. 如請求項88至94中任一項之THF溶劑合物，其中該THF溶劑合物具有包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約143.1℃與約151.1℃之間且在約169.9℃與約175.9℃之間。
  97. 如請求項88至94中任一項之THF溶劑合物，其中該THF溶劑合物具有包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約144.1℃與約150.1℃之間且在約170.9℃與約174.9℃之間。
  98. 如請求項88至94中任一項之THF溶劑合物，其中該THF溶劑合物具有包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約144.1℃與約149.1℃之間且在約171.9℃與約173.9℃之間。
  99. 如請求項88至94中任一項之THF溶劑合物，其中該THF溶劑合物具有包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約145.1℃與約172.9℃之間。
  100. 如請求項88至94中任一項之THF溶劑合物，其中該THF溶劑合物具有實質上如 圖 7所示之差示掃描熱量測定熱譜圖。
  101. 如請求項88至100中任一項之THF溶劑合物，其中該THF溶劑合物具有低於約180℃顯示約6.0%重量損失之熱解重量分析型態。
  102. 如請求項88至100中任一項之THF溶劑合物，其中該THF溶劑合物具有低於約180℃顯示約5.5%重量損失之熱解重量分析型態。
  103. 如請求項88至100中任一項之THF溶劑合物，其中該THF溶劑合物具有低於約180℃顯示約4.0%或更低重量損失之熱解重量分析型態。
  104. 如請求項88至100中任一項之THF溶劑合物，其中該THF溶劑合物具有實質上如 圖 8所示之熱解重量分析型態。
  105. 如請求項88之THF溶劑合物，其中該THF溶劑合物具有： a) 在6.5° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°及7.8° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜； b) 包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約142.1℃與約152.1℃之間且在約169.9℃與約176.9℃之間。
  106. 如請求項88之THF溶劑合物，其中該THF溶劑合物具有： a) 在6.5° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、10.6° ± 0.2°、13.0° ± 0.2°及13.8° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜； b) 包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約143.1℃與約151.1℃之間且在約169.9℃與約175.9℃之間。
  107. 如請求項88之THF溶劑合物，其中該THF溶劑合物具有： a) 在6.5° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、10.6° ± 0.2°、13.0° ± 0.2°、13.8° ± 0.2°、14.3° ± 0.2°及14.7° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜； b) 包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約144.1℃與約150.1℃之間且在約170.9℃與約174.9℃之間。
  108. 如請求項88之THF溶劑合物，其中該THF溶劑合物具有： a) 在6.5° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、10.6° ± 0.2°、13.0° ± 0.2°、13.8° ± 0.2°、14.3° ± 0.2°、14.7° ± 0.2°、15.9° ± 0.2°及21.6° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜； b) 包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約144.1℃與約149.1℃之間且在約171.9℃與約173.9℃之間；及/或 c) 低於約180℃顯示顯示約6.0%重量損失之熱解重量分析型態。
  109. 如請求項88之THF溶劑合物，其中該THF溶劑合物具有： a) 在6.5° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、10.6° ± 0.2°、13.0° ± 0.2°、13.8° ± 0.2°、14.3° ± 0.2°、14.7° ± 0.2°、15.9° ± 0.2°、21.6° ± 0.2°及26.1° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜； b) 包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度為約145.1℃及約172.9℃；及/或 c) 低於約180℃顯示顯示約5.0%重量損失之熱解重量分析型態。
  110. 如請求項88之THF溶劑合物，其中該THF溶劑合物具有： a) 在6.5° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、10.6° ± 0.2°、13.0° ± 0.2°、13.8° ± 0.2°、14.3° ± 0.2°、14.7° ± 0.2°、15.9° ± 0.2°、21.6° ± 0.2°及26.1° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜； b) 包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度為約145.1℃及約172.9℃；及/或 c) 低於約180℃顯示顯示約6.0%重量損失之熱解重量分析型態。
  111. 如請求項88之THF溶劑合物，其中該THF溶劑合物具有： a) 實質上如 圖 5所示之X射線粉末繞射圖譜； b) 實質上如 圖 7所示之差示掃描熱量測定熱譜圖；及/或 c) 實質上如 圖 8所示之熱解重量分析型態。
  112. 如請求項88之庚烷溶劑合物，其中該庚烷溶劑合物具有： a) 在6.4° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、10.6° ± 0.2°、13.6° ± 0.2°、14.3° ± 0.2°、14.7° ± 0.2°、15.7° ± 0.2°、18.1° ± 0.2°及18.8° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜； b) 包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約80℃與約102℃之間且在約172℃與約178℃之間；及/或 c) 低於約180℃顯示顯示約2.7%重量損失之熱解重量分析型態。
  113. 如請求項88之庚烷溶劑合物，其中該庚烷溶劑合物具有： a) 在6.4° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、10.6° ± 0.2°、14.3° ± 0.2°、14.7° ± 0.2°、15.7° ± 0.2°、18.1° ± 0.2°、18.8° ± 0.2°、21.3° ± 0.2°及23.6° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜； b) 包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度為約78.6℃及約173.3℃；及/或 c) 低於約180℃顯示顯示約2.3%重量損失之熱解重量分析型態。
  114. 如請求項88之庚烷溶劑合物，其中該庚烷溶劑合物具有： a) 在6.4° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、10.6° ± 0.2°、13.6° ± 0.2°、14.3 ± 0.2°、14.7° ± 0.2°、14.7° ± 0.2°、15.7° ± 0.2°、18.1° ± 0.2°、18.8° ± 0.2°、21.3° ± 0.2°及23.6° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜； b) 包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度為約78.6℃及約173.3℃；及/或 c) 低於約180℃顯示顯示約2.7%重量損失之熱解重量分析型態。
  115. 如請求項88之庚烷溶劑合物，其中該庚烷溶劑合物具有： a) 實質上如 圖 9所示之X射線粉末繞射圖譜； b) 實質上如 圖 10所示之差示掃描熱量測定熱譜圖；及/或 c) 實質上如 圖 11所示之熱解重量分析型態。
  116. 如請求項88之丙酮溶劑合物，其中該丙酮溶劑合物具有： a) 在6.4° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、10.6° ± 0.2°、11.1° ± 0.2°、12.9° ± 0.2°及13.7° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜； b) 包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約123℃與約126℃之間且在約172℃與約176℃之間；及/或 c) 低於約225℃未顯示可觀察到的重量損失之熱解重量分析型態。
  117. 如請求項88之丙酮溶劑合物，其中該丙酮溶劑合物具有： a) 在6.4° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、10.6° ± 0.2°、11.1° ± 0.2°、12.9° ± 0.2°、13.7° ± 0.2°、14.3° ± 0.2°、14.7° ± 0.2°及15.7° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜； b) 包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約123℃與約125℃之間且在約172℃與約174℃之間；及/或 c) 低於約225℃未顯示可觀察到的重量損失之熱解重量分析型態。
  118. 如請求項88之丙酮溶劑合物，其中該丙酮溶劑合物具有： a) 在6.4° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、10.6° ± 0.2°、11.1° ± 0.2°、12.9° ± 0.2°、13.7° ± 0.2°、14.3° ± 0.2°、14.7° ± 0.2°、15.7° ± 0.2°、18.8° ± 0.2°及23.6° ± 0.2處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜； b) 包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度為約124.5℃及約173.2℃；及/或 c) 低於約225℃未顯示可觀察到的重量損失之熱解重量分析型態。
  119. 如請求項88之丙酮溶劑合物，其中該丙酮溶劑合物具有： a) 實質上如 圖 12所示之X射線粉末繞射圖譜； b) 實質上如 圖 13所示之差示掃描熱量測定熱譜圖；及/或 c) 實質上如 圖 14所示之熱解重量分析型態。
  120. 如請求項88之乙酸乙酯溶劑合物，其中該乙酸乙酯溶劑合物具有： a) 在6.4° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°及7.8° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜； b) 包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約85℃與約115℃之間且在約170℃與約180℃之間；及/或 c) 低於約180℃顯示顯示約1.0%重量損失之熱解重量分析型態。
  121. 如請求項88之乙酸乙酯溶劑合物，其中該乙酸乙酯溶劑合物具有： a) 在6.4° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、10.5° ± 0.2°、13.0° ± 0.2°、13.7° ± 0.2°、14.3° ± 0.2°、14.7° ± 0.2°、15.7° ± 0.2°及18.9° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜； b) 包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約100℃與約105℃之間且在約172℃與約174℃之間；及/或 c) 低於約180℃顯示顯示約2.3%重量損失之熱解重量分析型態。
  122. 如請求項88之乙酸乙酯溶劑合物，其中該乙酸乙酯溶劑合物具有： a) 在6.4° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、10.5° ± 0.2°、13.0° ± 0.2°、13.7° ± 0.2°、14.3° ± 0.2°、14.7° ± 0.2°、15.7° ± 0.2°、18.9° ± 0.2°、21.2° ± 0.2°、21.7° ± 0.2°及23.7° ± 0.2處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜； b) 包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度為約88.4℃及約173.3℃；及/或 c) 低於約180℃顯示顯示約2.7%重量損失之熱解重量分析型態。
  123. 如請求項88之乙酸乙酯溶劑合物，其中該乙酸乙酯溶劑合物具有： a) 實質上如 圖 15所示之X射線粉末繞射圖譜； b) 實質上如 圖 16所示之差示掃描熱量測定熱譜圖；及/或 c) 實質上如 圖 17所示之熱解重量分析型態。
  124. 如請求項88之甲醇溶劑合物，其中該甲醇溶劑合物具有： a) 在6.4° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°、7.7° ± 0.2°、10.5° ± 0.2°及14.2° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜； b) 包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約170.4℃與約178.4℃之間；及/或 c) 低於約212.5℃未顯示可觀察到的重量損失之熱解重量分析型態。
  125. 如請求項88之甲醇溶劑合物，其中該甲醇溶劑合物具有： a) 在6.4° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°、7.7° ± 0.2°、10.5° ± 0.2°、14.2° ± 0.2°、14.6° ± 0.2°、15.6° ± 0.2°、16.2° ± 0.2°及18.0° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜； b) 包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約171.4℃與約176.4℃之間；及/或 c) 低於約212.5℃未顯示可觀察到的重量損失之熱解重量分析型態。
  126. 如請求項88之甲醇溶劑合物，其中該甲醇溶劑合物具有： a) 在6.4° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°、7.7° ± 0.2°、10.5° ± 0.2°、14.2° ± 0.2°、14.6° ± 0.2°、15.6° ± 0.2°、16.2° ± 0.2°、18.0° ± 0.2°、18.8° ± 0.2°、19.2° ± 0.2°、21.1° ± 0.2°、21.6° ± 0.2°、23.6° ± 0.2°、25.4° ± 0.2°及26.6° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜； b) 包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度為約173.4℃；及/或 c) 低於約212.5℃未顯示可觀察到的重量損失之熱解重量分析型態。
  127. 如請求項88之甲醇溶劑合物，其中該甲醇溶劑合物具有： a) 實質上如 圖 18所示之X射線粉末繞射圖譜； b) 實質上如 圖 19所示之差示掃描熱量測定熱譜圖；及/或 c) 實質上如 圖 20所示之熱解重量分析型態。
  128. 如請求項88之乙醇溶劑合物，其中該乙醇溶劑合物具有： a) 在6.4° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°及7.8° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜； b) 包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約140℃與約150℃之間且在約170℃與約180℃之間；及/或 c) 低於約212.5℃未顯示可觀察到的重量損失之熱解重量分析型態。
  129. 如請求項88之乙醇溶劑合物，其中該乙醇溶劑合物具有： a) 在6.4° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、9.3° ± 0.2°、10.5° ± 0.2°、14.2° ± 0.2°、14.6° ± 0.2°、15.7° ± 0.2°、18.0° ± 0.2°、18.4° ± 0.2°、18.7° ± 0.2°、19.2° ± 0.2°、21.1° ± 0.2°、21.6° ± 0.2°、22.1° ± 0.2°、23.6° ± 0.2°、24.7° ± 0.2°、25.4° ± 0.2°及25.8° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜； b) 包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約144℃與約147℃之間且在約172℃與約175℃之間；及/或 c) 低於約212.5℃未顯示可觀察到的重量損失之熱解重量分析型態。
  130. 如請求項88之乙醇溶劑合物，其中該乙醇溶劑合物具有： a) 在6.4° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、9.3° ± 0.2°、10.5° ± 0.2°、14.2° ± 0.2°、14.6° ± 0.2°、15.7° ± 0.2°、18.0° ± 0.2°、18.4° ± 0.2°、18.7° ± 0.2°、19.2° ± 0.2°、21.1° ± 0.2°、21.6° ± 0.2°、22.1° ± 0.2°、23.6° ± 0.2°、24.7° ± 0.2°、25.4° ± 0.2°、25.8° ± 0.2°、26.6° ± 0.2°及28.7° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜； b) 包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度為約145.7℃及約173.9℃；及/或 c) 低於約212.5℃未顯示可觀察到的重量損失之熱解重量分析型態。
  131. 如請求項88之乙醇溶劑合物，其中該乙醇溶劑合物具有： a) 實質上如 圖 21所示之X射線粉末繞射圖譜； b) 實質上如 圖 22所示之差示掃描熱量測定熱譜圖；及/或 c) 實質上如 圖 23所示之熱解重量分析型態。
  132. 如請求項88之2-丙醇溶劑合物，其中該2-丙醇溶劑合物具有： a) 在6.5° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°及7.8° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜； b) 包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約150℃與約160℃之間且在約170℃與約180℃之間；及/或 c) 低於約180℃顯示顯示約0.3%重量損失之熱解重量分析型態。
  133. 如請求項88之2-丙醇溶劑合物，其中該2-丙醇溶劑合物具有： a) 在6.4° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、10.5° ± 0.2°、13.0° ± 0.2°、13.7° ± 0.2°及14.3° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜； b) 包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約151℃與約156℃之間且在約172℃與約176℃之間；及/或 c) 低於約180℃顯示顯示約0.6%重量損失之熱解重量分析型態。
  134. 如請求項88之2-丙醇溶劑合物，其中該2-丙醇溶劑合物具有： a) 在6.5° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、10.6° ± 0.2°、11.1° ± 0.2°、12.9° ± 0.2°、13.7° ± 0.2°、14.3° ± 0.2°、14.7° ± 0.2°、15.8° ± 0.2°、18.8° ± 0.2°、21.2° ± 0.2°、21.4° ± 0.2°、21.7° ± 0.2°及23.7° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜； b) 包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度為約152.8℃及約173.5℃；及/或 c) 低於約180℃顯示顯示約1.1%重量損失之熱解重量分析型態。
  135. 如請求項88之2-丙醇溶劑合物，其中該2-丙醇溶劑合物具有： a) 實質上如 圖 24所示之X射線粉末繞射圖譜； b) 實質上如 圖 25所示之差示掃描熱量測定熱譜圖；及/或 c) 實質上如 圖 26所示之熱解重量分析型態。
  136. 如請求項88之第三丁基甲醚溶劑合物，其中該第三丁基甲醚溶劑合物具有： a) 在6.3° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、10.5° ± 0.2°、13.1° ± 0.2°、13.4° ± 0.2°、14.2° ± 0.2°、14.6° ± 0.2°、15.1° ± 0.2°及15.5° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜； b) 包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約68℃與約90℃之間且在約172℃與約176℃之間；及/或 c) 低於約180℃顯示顯示約1.5%重量損失之熱解重量分析型態。
  137. 如請求項88之第三丁基甲醚溶劑合物，其中該第三丁基甲醚溶劑合物具有： a) 在6.3° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、10.5° ± 0.2°、13.1° ± 0.2°、13.4° ± 0.2°、14.2° ± 0.2°、14.6° ± 0.2°、15.1° ± 0.2°、15.5° ± 0.2°、18.0° ± 0.2°、18.8° ± 0.2°、21.2° ± 0.2°及21.6° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜； b) 包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約70℃與約85℃之間且在約172℃與約175℃之間；及/或 c) 低於約180℃顯示顯示約2.0%重量損失之熱解重量分析型態。
  138. 如請求項88之第三丁基甲醚溶劑合物，其中該第三丁基甲醚溶劑合物具有： a) 在6.3° ± 0.2°、7.3° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、10.5° ± 0.2°、13.1° ± 0.2°、13.4° ± 0.2°、14.2° ± 0.2°、14.6° ± 0.2°、15.1° ± 0.2°、15.5° ± 0.2°、18.0° ± 0.2°、18.8° ± 0.2°、21.2° ± 0.2°、21.6° ± 0.2°、23.6° ± 0.2°及28.7° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜； b) 包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度為約71.7℃及約174.1℃；及/或 c) 低於約180℃顯示顯示約2.4%重量損失之熱解重量分析型態。
  139. 如請求項88之第三丁基甲醚溶劑合物，其中該第三丁基甲醚溶劑合物具有： a) 實質上如 圖 27所示之X射線粉末繞射圖譜； b) 實質上如 圖 28所示之差示掃描熱量測定熱譜圖；及/或 c) 實質上如 圖 29所示之熱解重量分析型態。
  140. 如請求項88之甲基異丁基酮溶劑合物，其中該甲基異丁基酮溶劑合物具有： a) 在6.3° ± 0.2°、7.7° ± 0.2°、10.9° ± 0.2°、12.7° ± 0.2°及13.4° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜； b) 包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約80℃與約116℃之間且在約171℃與約178℃之間；及/或 c) 低於約180℃顯示顯示約4.2%重量損失之熱解重量分析型態。
  141. 如請求項88之甲基異丁基酮溶劑合物，其中該甲基異丁基酮溶劑合物具有： a) 在6.3° ± 0.2°、7.7° ± 0.2°、10.9° ± 0.2°、12.7° ± 0.2°、13.4° ± 0.2°、14.6° ± 0.2°、15.5° ± 0.2°、16.5° ± 0.2°、18.3° ± 0.2°、18.9° ± 0.2°、19.3° ± 0.2°及21.0° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜； b) 包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約80℃與約110℃之間且在約172℃與約175℃之間；及/或 c) 低於約180℃顯示顯示約6.2%重量損失之熱解重量分析型態。
  142. 如請求項88之甲基異丁基酮溶劑合物，其中該甲基異丁基酮溶劑合物具有： a) 在6.3° ± 0.2°、7.7° ± 0.2°、10.9° ± 0.2°、12.7° ± 0.2°、13.4° ± 0.2°、14.6° ± 0.2°、15.5° ± 0.2°、16.5° ± 0.2°、18.3° ± 0.2°、18.9° ± 0.2°、19.3° ± 0.2°及21.0° ± 0.2°、25.5° ± 0.2°及27.3° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜； b) 包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度為約3.8℃及約173.5℃；及/或 c) 低於約180℃顯示顯示約7.2%重量損失之熱解重量分析型態。
  143. 如請求項88之甲基異丁基酮溶劑合物，其中該甲基異丁基酮溶劑合物具有： a) 實質上如 圖 30所示之X射線粉末繞射圖譜； b) 實質上如 圖 31所示之差示掃描熱量測定熱譜圖；及/或 c) 實質上如 圖 32所示之熱解重量分析型態。
  144. 如請求項88之DMSO溶劑合物，其中該DMSO溶劑合物具有： a) 在6.4° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、11.1° ± 0.2°、13.7° ± 0.2°及14.6° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜； b) 包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約32℃與約68℃之間，在約101℃與約125℃之間，在約151℃與約158℃之間且在約171℃與約178℃之間；及/或 c) 低於約180℃顯示顯示約2.3%重量損失之熱解重量分析型態。
  145. 如請求項88之DMSO溶劑合物，其中該DMSO溶劑合物具有： a) 在6.4° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、11.1° ± 0.2°、13.7° ± 0.2°、14.6° ± 0.2°、15.7° ± 0.2°、16.6° ± 0.2°、18.4° ± 0.2°、19.1° ± 0.2°、19.4° ± 0.2°、20.1° ± 0.2°、21.4° ± 0.2°、24.8° ± 0.2°、25.2° ± 0.2°及25.9° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜； b) 包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度在約36℃與約60℃之間，在約103℃與約105℃之間，在約154℃與約156℃之間且在約172℃與約175℃之間；及/或 c) 低於約180℃顯示顯示約6.3%重量損失之熱解重量分析型態。
  146. 如請求項88之DMSO溶劑合物，其中該DMSO溶劑合物具有： a) 在6.4° ± 0.2°、7.8° ± 0.2°、11.1° ± 0.2°、13.7° ± 0.2°、14.6° ± 0.2°、15.7° ± 0.2°、16.6° ± 0.2°、18.4° ± 0.2°、19.1° ± 0.2°、19.4° ± 0.2°、20.1° ± 0.2°、21.4° ± 0.2°、24.8° ± 0.2°、25.2° ± 0.2°、25.9° ± 0.2°、26.0° ± 0.2°及27.2° ± 0.2°處包含以2 θ表述之峰的X射線粉末繞射圖譜； b) 包含吸熱之差示掃描熱量測定熱譜圖，其中外推起始溫度為約37.1℃、約104.0℃、約155.0℃及約173.3℃；及/或 c) 低於約180℃顯示顯示約8.3%重量損失之熱解重量分析型態。
  147. 如請求項88之DMSO溶劑合物，其中該DMSO溶劑合物具有： a) 實質上如 圖 33所示之X射線粉末繞射圖譜； b) 實質上如 圖 34所示之差示掃描熱量測定熱譜圖；及/或 c) 實質上如 圖 35所示之熱解重量分析型態。
  148. 一種組合物，其包含如請求項88至147中任一項之溶劑合物。
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