KR20200089713A - 피리미디닐아미노-피라졸 화합물의 다형체와 고체 형태, 그리고 생산 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 2-메틸-2-(3-메틸-4-(4-(메틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴의 결정성 다형체 및 무정형 형태, 또는 이들의 용매화합물, 호변체 및 제약학적으로 허용되는 염 또는 공결정, 그리고 이들의 제법에 관계한다.
Description
관련된 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 2017년 11월 21일자 제출된 미국 가출원 번호 62/589,276에 우선권을 주장하고, 이것은 본원에서 참조로서 편입된다.
분야
본 발명은 파킨슨병을 비롯한 말초와 신경변성 질환의 치료에서 이용을 위한, 2-메틸-2-(3-메틸-4-((4-(메틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴의 다형체 형태에 관계한다. 본 발명은 또한, 다형체 형태를 획득하기 위한 제법에 관계한다.
배경
조합된 유전적 증거와 생화학적 증거는 신경변성 장애의 발병에서 일정한 키나아제 기능을 암시한다(Christensen, K.V. (2017) Progress in medicinal chemistry 56:37-80; Fuji, R.N. et al (2015) Science Translational Medicine 7(273):273ra15; Taymans, J.M. et al (2016) Current Neuropharmacology 14(3):214-225). 키나아제 저해제는 알츠하이머병, 파킨슨병, ALS 및 다른 질환의 치료에 대해 조사 중에 있다(Estrada, A.A. et al (2015) J. Med. Chem. 58(17): 6733-6746; Estrada, A.A. et al (2013) J. Med. Chem. 57:921-936; Chen, H. et al (2012) J. Med. Chem. 55:5536-5545; Estrada, A.A. et al (2015) J. Med. Chem. 58:6733-6746; Chan, B.K. et al (2013) ACS Med. Chem. Lett. 4:85-90; US 8354420; US 8569281; US8791130; US 8796296; US 8802674; US 8809331; US 8815882; US 9145402; US 9212173; US 9212186; 및 WO 2012/062783.
원료의약품의 상이한 고체 상태 성질을 갖는 복수의 결정 형태는 생체이용률, 저장 수명, 융점을 비롯한 물리적-화학적 성질, 결정 형태, 내재성 용해 속도, 용해도와 안정성, 그리고 처리 동안 거동에서 차이를 전시할 수 있다. 엑스선 분말 회절(XRPD)은 상이한 결정 상을 그들의 독특한 회절 패턴에 의해 확인하는데 유력한 도구이다. 다른 기술, 예컨대 고체-상태 핵 자기 공명 NMR 분광법, 라만 분광법, DSC(시차 주사 열량측정법) 역시 유용하다.
제약 업계는 종종, 동일한 결정성 화학적 실체의 복수 다형체의 현상에 직면한다. 다형성은 종종, 결정에 상이한 물리화학적 성질을 제공하는, 결정 격자 내에 분자의 상이한 배열 및/또는 입체형태를 갖는 2가지 또는 그 이상의 결정질 상으로서 존재하는 원료의약품, 다시 말하면, 활성 제약학적 성분(API)의 능력으로서 특징화된다. 선별된 결정다형을 신뢰성 있게 제조할 수 있는 능력은 의약품의 성공을 결정함에 있어서 핵심 인자이다.
전 세계적으로 규제 당국은 원료의약품의 다형체를 확인하고 다형체 상호전환을 점검하기 위한 합리적인 노력을 필요로 한다. 다형체의 종종 예측할 수 없는 거동 및 물리화학적 성질에서 그들의 개별 차이 때문에, 동일한 산물의 배치 사이에 제조 일관성이 증명되어야 한다. 약제의 다형체 풍경 및 이들 다형체의 본성에 관한 적절한 이해는 제조 일관성에 기여할 것이다.
원자 수준에서 결정 구조 결정 및 분자간 상호작용은 절대적 형상(거울상이성질체), 상 확인, 품질 관리, 그리고 제법 개발 관리와 최적화를 확립하는데 중요한 정보를 제공한다. 엑스선 회절은 제약학적 고체의 결정 구조 분석 및 결정 형태 확인을 위한 신뢰성 있는 도구로서 폭넓게 인식된다.
원료의약품의 단일 결정의 이용가능성은 구조 결정의 속도와 정확도로 인해 선호된다. 하지만, 데이터 수집을 위한 적합한 크기의 결정을 획득하는 것이 항상 가능한 것은 아니다. 싱크로트론 엑스선 분말 회절이 유용한 기술이다. 이런 상황에서 결정 구조는 주위 환경에서 및/또는 가변적 온도 또는 습도에서 계측에 의해 획득된 엑스선 분말 회절 데이터로부터 해석될 수 있다.
원료의약품의 새로운 다형체 형태, 그리고 이들을 제조하는 방법을 개발하는 것이 요구된다.
설명
본 발명은 본원에서 화학식 I 화합물로서 지칭되고 하기 구조를 갖는, 피리미디닐아미노-피라졸 키나아제 저해제의 결정성 다형체 또는 무정형 형태:
I
또는 이의 용매화합물, 호변체, 또는 제약학적으로 허용되는 염 또는 공결정에 관계한다.
본 발명의 한 양상은 화학식 I 화합물의 다형체 형태의 제약학적 조성물이다.
본 발명의 다른 양상은 하기에서 선택되는 결정성 화합물, 2-메틸-2-(3-메틸-4-(4-(메틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴이다:
대략 7.0, 7.3, 16.1, 16.3, 24.1, 25.1 및 26.6에서 2-세타 도로 표현된 특징적인 피크를 갖는 엑스선 분말 회절 패턴을 전시하는 형태 B 다형체;
대략 6.4, 15.1, 21.2, 25.7 및 27.8에서 2-세타 도로 표현된 특징적인 피크를 갖는 엑스선 분말 회절 패턴을 전시하는 형태 C 다형체; 및
대략 9.2, 14.0, 14.8, 19.7 및 20.0에서 2-세타 도로 표현된 특징적인 피크를 갖는 엑스선 분말 회절 패턴을 전시하는 형태 D 다형체.
한 양상에서, 대략 7.7, 9.9, 12.7, 13.6, 14.1, 15.4, 15.9, 19.2, 20.5, 21.6, 22.4 23.2 및 24.7에서 2-세타 도로 표현된 특징적인 피크를 갖는 엑스선 분말 회절 패턴을 전시하는 형태 A 다형체가 제공된다.
한 양상에서, 대략 7.0, 7.3, 16.1, 16.3, 24.1, 25.1 및 26.6에서 2-세타 도로 표현된 특징적인 피크를 갖는 엑스선 분말 회절 패턴을 전시하는 형태 B 다형체가 제공된다. 일부 양상에서, 형태 B 다형체는 12.9와 14.8 ± 0.05 2-세타 도에서 피크가 실제적으로 없는 엑스선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 양상에서, 형태 B 다형체는 시클로헥산올 용매화합물이다. 일부 양상에서, 형태 B 다형체의 시차 주사 열량측정법 DSC는 약 87.9와 103.2 ℃ 개시에서 2개의 용융 흡열값을 보여준다.
한 양상에서, 대략 6.4, 8.1, 8.6, 8.8, 9.9, 10.2, 12.9, 13.8, 15.1, 15.4, 16.5, 19.8, 21.2, 22.1, 23.7, 25.7 및 27.8에서 2-세타 도로 표현된 특징적인 피크를 갖는 엑스선 분말 회절 패턴을 전시하는 형태 C 다형체가 제공된다.
한 양상에서, 대략 6.4, 15.1, 21.2, 25.7 및 27.8에서 2-세타 도로 표현된 특징적인 피크를 갖는 엑스선 분말 회절 패턴을 전시하는 형태 C 다형체가 제공된다. 일부 양상에서, 형태 C 다형체는 22.1에서 피크를 더욱 포함한다. 일부 양상에서, 형태 C 다형체는 16.5와 22.1 ± 0.05 2-세타 도에서 피크를 더욱 포함한다. 일부 양상에서, 형태 C 다형체는 13.6과 14.8 ± 0.05 2-세타 도에서 피크가 실제적으로 없는 엑스선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 양상에서, 형태 C 다형체는 무수물이다. 일부 양상에서, 형태 C 다형체는 약 127.8 ℃ 개시에서 시차 주사 열량측정법(DSC) 용융 흡열값을 갖는다.
한 양상에서, 대략 8.0, 8.7, 9.2, 9.8, 10.4, 12.9, 13.4, 14.0, 14.8, 16.4, 18.5, 19.7, 20.0, 20.8, 23.1, 23.3, 23.9, 25.5 및 25.7에서 2-세타 도로 표현된 특징적인 피크를 갖는 엑스선 분말 회절 패턴을 전시하는 형태 D 다형체가 제공된다.
한 양상에서, 대략 9.2, 14.0, 14.8, 19.7 및 20.0에서 2-세타 도로 표현된 특징적인 피크를 갖는 엑스선 분말 회절 패턴을 전시하는 형태 D 다형체가 제공된다. 일부 양상에서, 형태 D 다형체는 13.6 ± 0.05 2-세타 도에서 피크가 실제적으로 없는 엑스선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 양상에서, 형태 D 다형체는 무수물이다. 일부 양상에서, 형태 D 다형체는 약 129.1 ℃ 개시에서 시차 주사 열량측정법(DSC) 용융 흡열값을 갖는다.
한 양상에서, 본원에서 제공된 결정성 화합물은 약 180 분 동안 약 0%로부터 약 95% 상대 습도로 상대 습도에서 증가에 종속될 때 약 1% 이하의 질량 증가를 전시한다.
한 양상에서, 본원에서 제공된 결정성 화합물은 적어도 6 개월 동안 약 40 ℃ 및 약 75% 상대 습도에 노출 시에 안정된다.
본 발명의 다른 양상은 6.4, 15.1, 21.2, 25.7 및 27.8에서 ± 0.3 2-세타 도로 표현된 특징적인 피크를 갖는 엑스선 분말 회절 패턴을 전시하는 결정성 화합물, 2-메틸-2-(3-메틸-4-(4-(메틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴이다.
다른 양상에서, 본 발명은 6.4, 15.1, 21.2, 25.7 및 27.8에서 ± 0.05 2-세타 도로 표현된 특징적인 피크를 갖는 엑스선 분말 회절 패턴을 전시하는 결정성 화합물, 2-메틸-2-(3-메틸-4-(4-(메틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴을 제공한다.
본 발명의 한 양상은 화학식 I 화합물의 결정성 다형체 또는 무정형 형태, 또는 이의 용매화합물, 호변체, 또는 제약학적으로 허용되는 염 또는 공결정의 치료 효과량, 그리고 제약학적으로 허용되는 운반체, 활택제, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약학적 조성물이다.
본 발명의 한 양상은 화학식 I 화합물의 결정성 다형체 또는 무정형 형태, 또는 이의 용매화합물, 호변체, 또는 제약학적으로 허용되는 염 또는 공결정을 제조하기 위한 제법이다.
한 양상에서, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 에틸 아세트산염, 이소프로필 아세트산염, 또는 이들의 조합 및 비극성 용매, 예컨대 헵탄에서 2-메틸-2-(3-메틸-4-(4-(메틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴을 50℃ 또는 그 이상에서 가열하고, 그리고 이후, 혼합물을 냉각하는 것을 포함하는, 결정성 다형체를 제조하기 위한 제법이 제공되고, 여기서 대략 6.4, 15.1, 21.2, 25.7 및 27.8 2-세타 도에서 2-세타 도로 표현된 특징적인 피크를 갖는 엑스선 분말 회절 패턴을 전시하는 형태 C 결정성 다형체가 형성된다. 일부 양상에서, 상기 혼합물은 파종된다.
한 양상에서, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 에틸 아세트산염, 이소프로필 아세트산염, 또는 이들의 조합 및 비극성 용매, 예컨대 헵탄에서 2-메틸-2-(3-메틸-4-(4-(메틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴의 무수성 용액을 50℃ 또는 그 이상에서 가열하고, 그리고 이후, 혼합물을 냉각하는 것을 포함하는, 결정성 다형체를 제조하기 위한 제법이 제공되고, 여기서 대략 9.2, 14.0, 14.8, 19.7 및 20.0 2-세타 도에서 2-세타 도로 표현된 특징적인 피크를 갖는 엑스선 분말 회절 패턴을 전시하는 형태 D 결정성 다형체가 형성된다. 일부 양상에서, 상기 혼합물은 파종된다.
한 양상에서, 본원에서 제공된 결정성 다형체는 제분된다. 다른 양상에서, 본원에서 제공된 결정성, 무수물 다형체는 제분된다.
한 양상에서, 무정형 화합물, 2-메틸-2-(3-메틸-4-(4-(메틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴이 제공된다.
한 양상에서, 무정형 화합물, 2-메틸-2-(3-메틸-4-(4-(메틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴을 제조하기 위한 제법이 제공되고, 상기 제법은 상기 화합물의 결정형을 용해 때까지 가열하고, 그 이후에 냉각하여 무정형 화합물을 형성하는 것을 포함한다. 한 양상에서 냉각은 예컨대, 드라이아이스 또는 액체 질소 용액조에서 빠른 냉각에 의한다.
도면의 간단한 설명
도 1은 계통도에서 화학식 I 화합물 다형체 형태, 형태 A, B, C와 D 사이에 상호전환 관계를 도시한다.
도 2는 화학식 I 화합물 다형체 형태, 형태 A, B, C와 D의 XRPD 패턴의 오버레이를 도시한다.
도 3은 형태 A 다형체의 단일 결정 엑스선 구조를 도시한다.
도 4는 형태 C 다형체의 단일 결정 엑스선 구조를 도시한다.
도 5는 형태 D 다형체의 단일 결정 엑스선 구조를 도시한다.
도 6은 형태 A(무수물) 다형체의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 7은 형태 A(무수물) 다형체의 TGA와 DSC 데이터를 도시한다.
도 8은 형태 B(시클로헥산올 용매화합물) 다형체의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 9는 형태 B(시클로헥산올 용매화합물) 다형체의 TGA와 DSC 데이터를 도시한다.
도 10은 형태 C(무수물) 다형체의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 11은 형태 C(무수물) 다형체의 TGA와 DSC 데이터를 도시한다.
도 12는 형태 D(무수물) 다형체의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 13은 형태 D(무수물) 다형체의 TGA와 DSC 데이터를 도시한다.
도 14는 형태 C 단일 결정의 PLM 이미지를 도시한다.
도 15는 형태 D 단일 결정의 PLM 이미지를 도시한다.
도 16은 무정형 형태 E의 편광 현미경검사 이미지를 도시한다.
도 17은 무정형 형태 E의 XRPD 회절도를 도시한다.
도 1은 계통도에서 화학식 I 화합물 다형체 형태, 형태 A, B, C와 D 사이에 상호전환 관계를 도시한다.
도 2는 화학식 I 화합물 다형체 형태, 형태 A, B, C와 D의 XRPD 패턴의 오버레이를 도시한다.
도 3은 형태 A 다형체의 단일 결정 엑스선 구조를 도시한다.
도 4는 형태 C 다형체의 단일 결정 엑스선 구조를 도시한다.
도 5는 형태 D 다형체의 단일 결정 엑스선 구조를 도시한다.
도 6은 형태 A(무수물) 다형체의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 7은 형태 A(무수물) 다형체의 TGA와 DSC 데이터를 도시한다.
도 8은 형태 B(시클로헥산올 용매화합물) 다형체의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 9는 형태 B(시클로헥산올 용매화합물) 다형체의 TGA와 DSC 데이터를 도시한다.
도 10은 형태 C(무수물) 다형체의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 11은 형태 C(무수물) 다형체의 TGA와 DSC 데이터를 도시한다.
도 12는 형태 D(무수물) 다형체의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 13은 형태 D(무수물) 다형체의 TGA와 DSC 데이터를 도시한다.
도 14는 형태 C 단일 결정의 PLM 이미지를 도시한다.
도 15는 형태 D 단일 결정의 PLM 이미지를 도시한다.
도 16은 무정형 형태 E의 편광 현미경검사 이미지를 도시한다.
도 17은 무정형 형태 E의 XRPD 회절도를 도시한다.
정의
별도로 정의되지 않으면, 본원에서 이용된 기술 용어와 과학 용어는 본 발명이 속하는 당해 분야의 평균적 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖고, 그리고 하기와 일치한다:
단어 "포함한다," "포함하는," "내포한다," "내포하는," 및 "내포한다"는 본 명세서 및 청구항에서 이용될 때, 진술된 특질, 정수, 성분 또는 단계의 존재를 명시하는 것으로 의도되지만, 이들은 한 가지 또는 그 이상의 다른 특질, 정수, 성분, 단계, 또는 이들의 군의 존재 또는 부가를 배제하지 않는다.
본원에서 이용된 바와 같이, 엑스선 분말 회절 패턴 피크 위치와 관련하여 이용될 때 용어 "약" 또는 "대략"은 예를 들면, 이용된 설비의 보정, 다형체를 생산하는데 이용된 제법, 결정화된 물질의 수명 등에 따른, 이용된 기계장치에 따른 피크의 생래적인 가변성을 지칭한다. 이 경우에 있어서 기기의 계측 가변성은 약 플러스/마이너스 ± 0.3 2-세타 도(θ)이다. 본 개시로부터 유익성을 얻는 당업자는 별도로 명시되지 않으면 이러한 문맥에서 "약" 또는 "대략"의 이용을 이해할 것이다(예를 들면, ± 0.05 2-세타 도). 다른 규정된 파라미터, 예를 들면, 수분 함량, C최대, t최대, AUC, 내재성 용해 속도, 온도, 그리고 시간에 관하여 용어 "약" 또는 "대략"은 예를 들면, 파라미터를 계측하거나 또는 파라미터를 달성함에 있어서 생래적인 가변성을 지시한다. 본 개시로부터 유익성을 얻는 당업자는 단어 약 또는 대략의 이용에 의해 함축된 바와 같은, 파라미터의 가변성을 이해할 것이다.
본원에서 이용된 바와 같이, "다형체"는 동일한 화학적 조성물을 갖지만 패킹 또는 입체형태/형상에서 서로 다른, 화합물의 상이한 결정형의 발생을 지칭한다. 결정형은 결정 격자 내에 분자의 상이한 배열 및/또는 입체형태를 갖는다. 용매화합물은 용매의 화학양론적 또는 비화학양론적 양 중에서 어느 한 가지를 내포하는 결정 형태이다. 만약 통합된 용매가 물이면, 용매화합물은 수화물로서 통상적으로 알려져 있다. 수화물/용매화합물은 동일한 용매 함량을 갖지만 격자 패킹 또는 입체형태에서 상이한, 화합물에 대한 다형체로서 존재할 수 있다. 이런 이유로, 단일 화합물은 다양한 결정다형을 발생시킬 수 있는데, 각 형태는 상이하고 구별되는 물리적 성질, 예컨대 용해도 프로필, 융점 온도, 흡습성, 입자 모양, 형태, 밀도, 유동성, 성형성 및/또는 엑스선 회절 피크를 갖는다. 각 다형체의 용해도는 변할 수 있고, 따라서, 제약학적 다형체의 실존을 확인하는 것은 약제에 예측가능한 용해도 프로필을 제공하는데 필수적이다. 모든 결정다형을 비롯한, 약물의 모든 고체 상태 형태를 특징화하고 조사하고, 그리고 각 결정다형의 안정성, 용해 및 유동 성질을 결정하는 것이 선호된다. 화합물의 결정다형은 엑스선 회절분석에 의해, 그리고 다른 방법, 예컨대, 적외선 또는 라만 또는 고체-상태 NMR 분광분석법에 의해 실험실에서 식별될 수 있다. 다형체 및 다형체의 제약학적 적용에 관한 전반적인 리뷰를 위해 G. M. Wall, Pharm Manuf. 3:33 (1986); J. K. Haleblian and W. McCrone, J. Pharm. Sci., 58:911 (1969); "Polymorphism in Pharmaceutical Solids, Second Edition (Drugs and the Pharmaceutical Sciences)", Harry G. Brittain, Ed. (2011) CRC Press (2009); 및 J. K. Haleblian, J. Pharm. Sci., 64, 1269 (1975)를 참조하고, 이들 모두 본원에서 참조로서 편입된다.
약어 "XRPD"는 엑스선 분말 회절을 의미하는데, 이러한 분석 기법은 엑스선 회절 패턴의 전시를 갖는 고형 성분의 존재에서 엑스선의 회절을 계측한다. 엑스선 회절 패턴은 CuKα1 방사를 이용하여 만들어질 수 있다. 결정성이고 원자의 규칙적인 반복 어레이를 갖는 물질은 특유한 분말 패턴을 산출한다. 유사한 단위 셀을 갖는 물질은 °2θ(세타)에서 계측될 때 위치에서 유사한 엑스선 회절 패턴을 제공할 것이다. 이러한 성질을 전시하는 용매화합물은 등구조 또는 동형 용매화합물로 불린다. 반사의 강도는 전자 밀도 유발 회절뿐만 아니라 표본, 표본 준비 및 기기 파라미터에 따라서 변하다. XRPD 데이터의 분석은 이들 데이터를 수집하는데 이용된 엑스선 회절 시스템의 공지된 반응에 대하여, 계측된 분말 패턴(들)의 전반적인 외관에 근거된다. 분말 패턴 내에 존재할 수 있는 회절 피크의 경우에, 이들의 위치, 모양, 너비 및 상대적 강도 분포가 분말 표본 내에 고체 상태 질서의 유형을 특징화하는데 이용될 수 있다. 기계적 배경의 위에 임의의 광범위한 확산 산란(할로)의 위치, 모양 및 강도가 고체 상태 무질서의 수준과 유형을 특징화하는데 이용될 수 있다. 분말 표본 내에 존재하는 고체 상태 질서와 무질서의 통합 해석은 표본의 마크로구조의 정성적 척도를 제공한다.
용어 "공결정"은 용매화합물 및 단순염 중에서 어느 것도 아닌, 일반적으로 화학양론적 비율에서 2가지 또는 그 이상의 상이한 분자 화합물로 구성되는 결정성 분자 복합체를 지칭한다. 공결정은 "제약학적으로 허용되는" 보조형성제와의 수소-결합된 복합체로 구성된다(Aitipamula, S. et al (2012) Cryst. Growth Des. 12(5):2147-2152). 보조형성제는 아세틸살리실산, 트랜스-아코니트산, 아디프산, L-아스코르빈산, 벤조산, 구연산, 프룩토오스, 푸마르산, 갈산, 글루코오스, 글루타르산, 히푸르산, 4-히드록시벤조산, 말레산, 말론산, 만니톨, 니코틴아미드, 니코틴산, 페닐알라닌, 리보플라빈, 살리실산, 숙신산, 그리고 바닐산을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
본원에서 이용된 바와 같이, 관용구 "제약학적으로 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 제약학적으로 허용되는 유기 또는 무기 염을 지칭한다. 예시적인 염은 황산염, 구연산염, 아세트산염, 옥살산염, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 질산염, 중황산염, 인산염, 산 인산염, 이소니코틴산염, 유산염, 살리실산염, 산 구연산염, 주석산염, 올레산염, 탄닌산염, 판토텐산염, 중주석산염, 아스코르브산염, 숙신산염, 말레인산염, 겐티시네이트, 푸마르산염, 글루콘산염, 글루쿠론산염, 사카라이드산염, 포름산염, 벤조산염, 글루타민산염, 메탄술폰산염 "메실레이트", 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 그리고 파모산염(다시 말하면, 1,1'-메틸렌비스 -(2-히드록시-3-나프토에이트)) 염을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 다른 염은 산 염, 예컨대 전술된 보조형성제를 포함한다. 제약학적으로 허용되는 염은 다른 분자, 예컨대 아세트산염 이온, 숙신산염 이온 또는 다른 반대 이온의 포함을 수반할 수 있다. 반대 이온은 부모 화합물에서 전하를 안정시키는 임의의 유기 또는 무기 모이어티일 수 있다. 게다가, 제약학적으로 허용되는 염은 구조 내에 하나 이상의 하전된 원자를 가질 수 있다. 복수의 하전된 원자가 제약학적으로 허용되는 염의 일부인 경우는 복수의 반대 이온을 가질 수 있다. 따라서, 제약학적으로 허용되는 염은 하나 또는 그 이상의 하전된 원자 및/또는 하나 또는 그 이상의 반대 이온을 가질 수 있다.
원하는 제약학적으로 허용되는 염은 당해 분야에서 가용한 임의의 적합한 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 무기 산, 예컨대 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등으로, 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 말레산, 숙신산, 만델산, 메탄술폰산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 피라노시딜산, 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파 히드록시산, 예컨대 구연산 또는 주석산, 아미노산, 예컨대 아스파르트산 또는 글루타민산, 방향족산, 예컨대 벤조산 또는 신남산, 술폰산, 예컨대 p-톨루엔술폰산 또는 에탄술폰산, 또는 기타 유사한 것으로 유리 염기의 처리. 일반적으로, 염기성 제약학적 화합물로부터 제약학적으로 유용한 또는 허용가능 염의 형성에 적합한 것으로 고려되는 산은 예를 들면, Stahl PH, Wermuth CG, editors. Handbook of Pharmaceutical Salts; Properties, Selection and Use, 2nd Revision (International Union of Pure and Applied Chemistry). 2012, New York: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1 19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201 217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., (1995) Mack Publishing Co., Easton PA; 및 The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C., 그들의 웹사이트에서)에 의해 논의된다. 이들 개시는 본원에서 참조로서 편입된다.
관용구 "제약학적으로 허용되는"은 물질 또는 조성물이 제제를 구성하는 다른 성분 및/또는 그것으로 치료되는 포유동물과 화학적으로 및/또는 독물학적으로 양립성이어야 한다는 것을 지시한다.
"용매화합물"은 한 가지 또는 그 이상의 용매 분자 및 본 발명의 화합물의 연관 또는 복합체를 지칭한다. 용매화합물을 형성하는 용매의 실례는 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, 시클로헥산올, DMSO, 에틸 아세트산염, 아세트산, 그리고 에탄올아민을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 용매화합물을 형성할 수 있는 다른 용매는 "Q3C - Tables and List Guidance for Industry:" (June 2017) US Dept. HHS, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER) and Center for Biologics Evaluation and Research (CBER)로부터 부류 2와 3 그룹을 포함한다. 용매화합물을 형성할 수 있는 용매의 부류 2 그룹은 아세토니트릴, 클로로벤젠, 클로로포름, 시클로헥산, 큐멘, 1,2-디클로로에텐, 디클로로메탄, 1,2-디메톡시에탄, N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, 1,4-디옥산, 2-에톡시에탄올, 에틸렌글리콜, 포름아미드, 헥산, 메탄올, 2-메톡시에탄올, 메틸부틸 케톤, 메틸시클로헥산, 메틸이소부틸케톤, N-메틸피롤리돈, 니트로메탄, 피리딘, 술포란, 테트라히드로푸란(THF), 테트랄린, 톨루엔, 트리클로로에텐, 그리고 자일렌이다. 용매화합물을 또한 형성할 수 있는 용매의 부류 3 그룹은 아세트산, 헵탄, 아세톤, 이소부틸 아세트산염, 아니솔, 이소프로필 아세트산염, 1-부탄올, 메틸 아세트산염, 2-부탄올, 3-메틸-1-부탄올, 부틸 아세트산염, 메틸에틸 케톤, tert-부틸메틸 에테르, 2-메틸-1-프로판올, 디메틸술폭시드, 펜탄, 에탄올, 1-펜탄올, 에틸 아세트산염, 1-프로판올, 에틸 에테르, 2-프로판올, 에틸 포름산염, 프로필 아세트산염, 포름산, 그리고 트리에틸아민이다.
용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 복합체를 지칭한다.
용어 "키랄"은 거울상 상대의 비중첩의 성질을 갖는 분자를 지칭하고, 반면 용어 "아키랄"은 그들의 거울상 상대와 겹침가능한 분자를 지칭한다.
용어 "입체이성질체"는 동일한 화학적 구성을 갖지만, 공간에서 원자 또는 기의 배열에 대하여 서로 다른 화합물을 지칭한다.
"부분입체이성질체"는 2개 또는 그 이상의 키랄 중심을 갖고 분자가 서로의 거울상이 아닌 입체이성질체를 지칭한다. 부분입체이성질체는 상이한 물리적 성질, 예컨대 융점, 끓는점, 스펙트럼 성질 및 반응성을 갖는다. 부분입체이성질체의 혼합물은 고해상 분석 절차, 예컨대 전기이동 및 크로마토그래피 하에 분리될 수 있다.
"거울상이성질체"는 서로의 비중첩 거울상인, 화합물의 2가지 입체이성질체를 지칭한다.
본원에서 이용된 입체화학적 정의와 규약은 일반적으로, S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; 및 Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994에 따른다. 본 발명의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 내포할 수 있고, 그리고 이런 이유로, 상이한 입체이성질체 형태에서 존재할 수 있다. 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 회전장애이성질체뿐만 아니라 이들의 혼합물, 예컨대 라세미 혼합물을 포함하지만 이들에 한정되지 않는, 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체 형태는 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 의도된다. 많은 유기 화합물은 광학적으로 활성 형태에서 존재한다, 다시 말하면, 이들은 평면 편광의 평면을 회전시키는 능력을 갖는다. 광학적으로 활성 화합물을 설명함에 있어서, 접두사 D와 L, 또는 R과 S는 키랄 중심(들) 주변에서 분자의 절대적 형상을 표시하는데 이용된다. 접두사 d와 l 또는 (+)와 (-)는 화합물에 의한 평면 편광의 회전의 표시를 명명하는데 이용되는데, (-) 또는 l은 상기 화합물이 좌선성이라는 것을 의미한다. (+) 또는 d가 접두사로 붙은 화합물은 우선성이다. 소정의 화학 구조에 대해, 이들 입체이성질체는 그들이 서로의 거울상이라는 점을 제외하고 동일하다. 특정한 입체이성질체는 또한, 거울상이성질체로서 지칭될 수 있고, 그리고 이런 이성질체의 혼합물은 종종, 거울상이성질성 혼합물로 불린다. 거울상이성질체의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라셈체로서 지칭되는데, 이것은 화학 반응 또는 과정에서 입체선택 또는 입체특이성이 없는 경우에 발생할 수 있다. 용어 "라세미 혼합물" 및 "라셈체"는 광학적 활성을 결여하는, 2개의 거울상이성질성 종류의 등몰 혼합물을 지칭한다.
용어 "호변체" 또는 "호변체 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 호환성인 상이한 에너지의 구조 이성질체를 지칭한다. 예를 들면, 양성자 호변체(양성자성 호변체로서 또한 알려져 있음)는 양성자의 이주를 통한 상호전환, 예컨대 케토-에놀 및 이민-에나민 이성화를 포함한다. 원자가 호변체는 결합 전자 중에서 일부의 재편성에 의한 상호전환을 포함한다.
화학식 I 화합물
본 발명은 하기 구조를 갖고:
I
, 그리고 2-메틸-2-(3-메틸-4-(4-(메틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴로 명명된 화학식 I 화합물(CAS 등록 번호 1374828-69-9)의 다형체 및 무정형 형태를 포함한다(WO 2012/062783; US 8815882; US 2012/0157427, 이들은 각각 참조로서 편입된다). 본원에서 이용된 바와 같이, 화학식 I 화합물은 이의 호변체 및 제약학적으로 허용되는 염 또는 공결정을 포함한다. 화학식 I 화합물은 신경변성 장애 및 다른 장애의 치료에서 이용을 위한 제제에서 API(활성 제약학적 성분)인데, 양자화될 때 pKa가 6.7 및 2.1에서 계산된다.
화학식 I 화합물의 결정화 및 선별검사
초기 다형체 선별검사 실험이 역용매 첨가, 반전 역용매 첨가, 느린 증발, 느린 냉각, 실온(RT)에서 슬러리, 50 ℃에서 슬러리, 고체 증기 확산, 액체 증기 확산, 그리고 중합체 유도된 결정화를 비롯한, 다양한 결정화 또는 고체 전이 방법을 이용하여 수행되었다. 이들 모든 방법에 의해, 형태 A 결정 유형이 확인되었다. 다양한 다형체 선별검사 방법으로부터 획득된 형태 A의 편광 현미경검사(PLM) 이미지가 수집되었다(실시예 5). 역용매 첨가를 통해 획득된 입자는 약 20 내지 50 마이크론(μm) 직경의 작은 크기를 보여주었고, 반면 느린 증발, 느린 냉각(THF/이소옥탄 제외), 액체 증기 확산 및 중합체-유도된 결정화는 더욱 큰 크기를 갖는 입자를 유발하였다. 이소옥탄을 화학식 I 화합물의 디클로로메탄(DCM) 용액 내로 첨가하는 것은 가장 균일한 크기를 갖는 입자를 생산하였다. 미가공 화학식 I 화합물은 THF/n-헵탄으로부터 결정화되고, 그리고 이후 미소화되었다. 입자 크기를 제어하기 위한 결정화 절차가 개발되었다.
3가지 무수물(형태 A, C와 D) 및 한 가지 용매화합물(형태 B)을 비롯하여, 화학식 I 화합물의 총 4가지 결정 형태(형태 A, B, C와 D) 및 무정형 형태 E가 제조되었다. 슬러리 경쟁 실험은 형태 D는 실온에서 수분 활성 aw ≤ 0.2일 때 열역학적으로 더욱 안정되고, 반면 형태 C는 실온에서 aw ≥ 0.5일 때 더욱 안정된다는 것을 지시하였다. 24 시간 용해도 평가는 실온에서 H2O에서 형태 A, C와 D의 용해도가 각각, 0.18, 0.14와 0.11 mg/mL이라는 것을 보여주었다. DVS(동적 증기 흡착) 결과는 형태 A와 D는 DVS에서 0.1% 이하의 가역성 수분 섭취에 의해 규정된 바와 같이 비흡습성이고, 반면 형태 C는 약간 흡습성이라는 것을 지시하였다. 이들 결정 형태의 일정한 특징화 데이터와 관찰 결과는 표 1에서 도시된다.
표 1
화학식 I 화합물의 결정 형태에 대한 특징화 요약
| 결정 형태 | TGA에서 중량 감소 (%) | DSC에서 흡열값 (℃, 개시) | 형태 정체 | 실온에서 H2O에서 24 시간 용해도 (mg/mL) | 흡습성 | 엔탈피 △H (J/g) |
| 형태 A | 0.6 | 122.8 | 무수물 | 0.18 | 비흡습성 | 91.2 |
| 형태 B | 13.9 | 87.9, 103.2 | 시클로헥산올 용매화합물 | 해당 없음 | 해당 없음 | 65.3 |
| 형태 C | 0.8 | 127.8 | 무수물 | 0.14 | 약간 흡습성 | 94.37 |
| 형태 D | 0.5 | 129.1 | 무수물 | 0.11 | 비흡습성 | 90.28 |
형태 A와 C의 시차 주사 열량측정법(DSC) 분석은 형태 C가 더욱 높은 융점 및 더욱 높은 융해열(표 1)을 갖는다는 것을 보여주었는데, 이것은 이들 2가지 형태가 더욱 안정된 형태인 형태 C와 단일친화성이라는 것을 암시하였다. 다양한 용매에서 1:1 형태 A와 C로 경쟁적 슬러리 실험은 항상 형태 C를 생산하였는데, 이것은 형태 C가 형태 A보다 안정된다는 것을 확증하였다. 이것에 따라서, 심지어 결정화 배치가 형태 A의 씨앗으로 파종될 때에도 형태 C가 생산되었다.
화학식 I 화합물의 다형체
추가 개발을 위한 화학식 I 화합물의 적합한 결정 형태를 확인하기 위해 물리적 특징화, 그리고 상호전환 관계가 평가되었다. 현재까지, 총 4가지 결정 형태 A, B, C와 D가 제조되었다. 무정형 형태 E 역시 제조되었다. 모든 결정 형태는 실시예 6의 절차에 의한 엑스선 분말 회절(XRPD), 그리고 실시예 7의 절차에 의한 열 중량측정 분석(TGA) 및 시차 주사 열량측정법(DSC)에 의해 특징화되었다. 형태 확인 연구는 형태 A, C와 D가 무수물이고, 그리고 형태 B가 시클로헥산올 용매화합물이라는 것을 확증하였다. 이들 모든 결정 형태에 대한 특징화 요약은 표 1에서 제시되었다. 3가지 무수물(형태 A, C와 D) 사이에 열역학적 안정성 관계는 슬러리 경쟁 실험을 통해 조사되었다. 상술된 상호전환 관계는 계통도(도 1에서 도시됨)에서 묘사되었다. 형태 C와 D 사이에 상호전환 관계는 H2O의 용매 효과와 연관되었다. 형태 D는 실온(RT, 25 ± 2 ℃)에서 aw ≤ 0.2일 때 열역학적으로 더욱 안정되었고, 반면 형태 C는 실온에서 aw ≥ 0.5일 때 더욱 안정되었다. 형태 A, C와 D는 H2O에서 24 시간 용해도 및 흡습성에 의해 더욱 평가되었다. 실온에서 H2O에서 형태 A, C와 D의 24 시간 용해도는 각각, 0.18, 0.14와 0.11 mg/mL인 것으로 계측되었다. 24 시간 후 용해도 평가에서 어떤 형태 변화도 관찰되지 않았다. 동적 증기 흡착(DVS) 데이터는 형태 A와 D는 비흡습성이고, 반면 형태 C는 약간 흡습성이라는 것을 보여주었다. 특징화와 평가 결과에 근거하여, 형태 C와 D 둘 모두 높은 결정도, 낮은 TGA 중량(Wt) 감소 및 단일 가파른 DSC 흡열값을 비롯한, 우수한 물리화학적 성질을 보여주었다. 하지만, 형태 C와 D 사이에 상호전환 관계와 연관된 H2O의 용매 효과를 고려하면, 과정 용매에서 수분 함량 및 제조와 저장 동안 주변 환경의 상대 습도(형태 C의 경우에 aw ≥ 0.5, 형태 D의 경우에 aw ≤ 0.2)를 제어하는 것이 유익할 수 있다.
화학식 I 화합물의 총 4가지 결정 형태 A, B, C와 D 및 무정형 형태 E가 제조되었다. 화학식 I 화합물 결정 형태의 XRPD 패턴의 오버레이는 도 2에서 전시된다.
결정 형태의 상호전환
3가지 무수물(형태 A, C와 D) 사이에 상호전환 관계를 조사하기 위해 슬러리 경쟁 실험이 수행되었다. 화학식 I 화합물이 H2O 및 비극성 용매(예를 들면, n-헵탄, 시클로헥산)에서 낮은 용해도(< 2 mg/mL), 그리고 다른 용매에서 우수한 용해도(> 40 mg/mL)를 보여주었기 때문에, 슬러리 경쟁 실험 중에서 대부분에 대해 혼합 용매 시스템이 이용되었다. 슬러리 경쟁은 먼저, 실온에서 및 50 ℃에서 형태 A와 C 사이에서 수행되었다. 형태 C는 실온에서 40 시간 동안 또는 50 ℃에서 2 시간 동안 슬러리화 후 획득되었다. 추가로 3 주 동안 추가 슬러리화는 H2O에 노출될 때를 제외하고, 형태 D를 새로운 무수물로서 유발하였다. 이런 이유로, 슬러리 경쟁은 다양한 용매 시스템에서 형태 C와 D 사이에서 더욱 수행되었다. H2O의 용매 효과는 형태 C와 D 사이에 상호전환 관계와 연관되는 것으로 밝혀졌는데, 형태 D는 무수성 조건 하에 형성되었다.
형태 A 및 형태 C 사이에 열역학적 안정성 관계를 이해하기 위해, 슬러리 경쟁 실험이 아세톤/n-헵탄, 메틸 tert-부틸에테르(MTBE)/헵탄, 그리고 물을 비롯한, 상이한 용매 시스템에서 실온 및 50 ℃에서 수행되었다. 형태 A는 거의 포화된 용액을 획득하기 위해, 여과되기 전 상응하는 용매를 포화시키는데 이용되었다. 동등한 양의 형태 A와 C 표본이 계량되고, 그리고 이후, 준비된 거의 포화된 용액과 혼합되어 새로운 현탁액이 형성되었고, 상기 현탁액은 실온 및 50 ℃에서 자성으로(~1000 rpm) 교반되었다. 슬러리화 후 남아있는 고체의 XRPD 패턴이 계측되었다. 형태 C는 실온에서 40 시간 동안 슬러리화 후 또는 50 ℃에서 2 시간 동안 슬러리화 후 획득되었는데, 이것은 형태 C가 실온에서부터 50 ℃까지 형태 A보다 열역학적으로 안정된다는 것을 지시한다. 3 주 이상 동안 추가 슬러리화는 50 ℃에서 H2O에서를 제외하고, 형태 D의 형성을 유발하였다. 형태 D는 씨앗으로서 형태 D 표본의 첨가와 함께, 실온에서 1 일 동안 형태 A를 MTBE/n-헵탄(1:4, v/v)에서 슬러리화하는 것을 통해 획득되었다.
형태 C 및 형태 D 사이에 열역학적 안정성 관계를 더욱 이해하기 위해, 슬러리 경쟁 실험이 메틸 tert-부틸에테르/헵탄, 물, 시클로헥산 및 에탄올/이소옥탄을 비롯한, 다양한 용매 시스템에서 실온 및 70 ℃에서 수행되었다. 동등한 양의 형태 C와 D 표본이 계량되고, 그리고 이후, 상응하는 용매에서 형태 A의 거의 포화된 용액과 혼합되어 현탁액이 형성되었고, 상기 현탁액은 상이한 온도에서 자성으로(~1000 rpm) 교반되었다. 슬러리화 후 남아있는 고체의 XRPD 패턴이 계측되었다. 형태 C는 실온/70 ℃에서 H2O에서 및 실온에서 EtOH/이소옥탄(1:19)에서 슬러리화 후 획득되었고, 반면 형태 D는 다른 용매 시스템에서 획득되었다. 이들 결과에 근거하여, 형태 C와 D 사이에 상호전환 관계는 H2O 또는 EtOH의 용매 효과와 연관되는 것으로 상정된다. 형태 C와 D 사이에 상호전환 관계에 대한 과정 용매에서 H2O의 영향을 조사하기 위해, 형태 C 및 형태 D의 슬러리 경쟁이 H2O 포화가 있는 경우와 없는 경우의 EtOAc/n-헵탄(1:4, v/v)에서 수행되었다. 형태 C는 H2O로 포화된 EtOAc/n-헵탄(1:4, v/v)에서 획득되었고, 반면 형태 D는 선처리 없이 상기 용매 시스템에서 획득되었다. 과정 용매에서 수분 함량이 형태 C 또는 D 표본의 제조 동안 모니터링되고 제어되었다. 형태 C 및 형태 D의 슬러리 경쟁은 실온에서 상이한 수분 활성(aw~0.2, 0.5, 0.8)을 갖는 아세톤/H2O 시스템에서 수행되었다. 형태 D는 실온에서 aw~0.2일 때 획득되었고, 반면 형태 C는 실온에서 aw~0.5, 0.8일 때 획득되었다. 형태 C 또는 D 표본의 제조와 저장 동안 수분 활성(또는 상대 습도)이 모니터링되고 제어되었다.
형태 A, C와 D의 24 시에서 용해도가 실온에서 물에서 계측되었다. 형태 A, 형태 C와 형태 D 표본은 10 mg/mL의 용량 농도로 H2O 내로 현탁되었다. 현탁액을 실온에서 24 시간 동안 슬러리화(1000 rpm)한 후, HPLC 용해도 계측을 위해 상층액이 분리되었고, 그리고 잔여 고체가 XRPD에 의해 특징화되었다. H2O에서 형태 A, C와 D의 용해도는 각각, 0.18, 0.14와 0.11 mg/mL인 것으로 계측되었다. 실온에서 24 시간 후 용해도 평가에서 형태 A, C 또는 D에 대해 어떤 형태 변화도 관찰되지 않았다.
단일 결정 구조 결정
형태 A, C와 D의 결정 구조는 실시예 4의 절차에 의한 단일 결정 엑스선 회절(SCXRD)에 의해 결정되었다. SCXRD를 위한 적절한 품질의 형태 A의 단일 결정은 실온에서 n-부틸 아세트산염/시클로헥산 용매 시스템(n-부틸 아세트산염은 용매이었고, 반면 시클로헥산은 역용매이었다)으로부터 액체 증기 확산을 통해 획득되었다. 결정학적 데이터 및 구조 정밀화에 관한 정보는 실시예 4에서 열거된다. SCXRD 특징화는 상기 결정이 a = 5.325(2) Å, b = 13.005(5) Å, c = 24.778(9) Å; α = 90°, β = 94.408(11)°, γ = 90°를 갖는 P21/n 공간군을 채택한다는 것을 드러냈다.
형태 A 다형체의 단일 결정의 비대칭적 단위는 도 3에서 전시된다. 이러한 비대칭적 단위는 단지 하나의 화학식 I 분자로만 구성되는데, 이것은 형태 A가 무수물이라는 것을 지시한다.
형태 A 단일 결정 구조에서 수소 결합은 분자간 H-결합(N3-H3···N7, N-4···N1)뿐만 아니라 추가 반 데르 발스 상호작용에 의해 지속된, 화학식 I 분자의 3차원(3-D) 패킹을 보여준다. 계산된 XRPD 패턴은 형태 A의 실험 XRPD 패턴과 일치한다(도 6).
형태 C(도 4) 및 형태 D(도 5)의 단일 결정 엑스선 구조는 이들 형태의 단위 결정 상호작용 및 밀도를 보여준다(표 2).
표 2.
형태 A, C, D의 결정 밀도
| 결정 형태 | 밀도 (SCXRD로부터 계산됨, g/cm3) |
| 형태 A | 1.318 |
| 형태 C | 1.367 |
| 형태 D | 1.390 |
동적 증기 흡착 DVS
습도의 함수로서 고체 형태 안정성을 조사하기 위해, 형태 A, 형태 C 및 형태 D의 동적 증기 흡착(DVS) 등온선 플롯이 실시예 8의 절차에 의해 25 ℃에서 0 및 95% 상대 습도(RH) 사이에서 수집되었다. DVS 결과에 근거하여, 형태 A(25 ℃에서 80% RH에서 0.04% 수분 흡수) 및 형태 D(25 ℃에서 80% RH에서 0.05% 수분 흡수)는 비흡습성이었고, 반면 형태 C(25 ℃에서 80% RH에서 0.6% 수분 흡수)는 약간 흡습성이었다. DVS 평가 후 어떤 형태 변화도 관찰되지 않았다.
엑스선 분말 회절 분석
엑스선 분말 회절(XRPD) 패턴의 분석은 실시예 6의 절차에 의해 상업적으로 가용한, 분석적 소프트웨어로 수행되었다. XRPD는 독특한 회절 패턴에 의한, 상이한 결정질 상, 다형체, 수화물 또는 용매화합물의 지문확인에 유용하다. 가로좌표(수평 축)을 따라서 2-세타(θ) 값 - 사건 및 회절 빔 사이에 일련의 각도가 플롯팅된다. 세로축(수직축)은 검출기에 의해 등록된 산란된 엑스선의 강도를 기록한다. 피크의 세트는 결정성 물질 내에 결정학적 단위 셀의 고유 지문으로서 작용한다. 결정학적 단위 셀은 전체 결정의 전역에서 3차원에서 주기적으로 반복되는 가장 작은 원자-규모 3D 단편이다. 모든 결정성 물질은 그들의 결정학적 단위 셀(그리고 이런 이유로, 피크 위치)에 의해 식별된다. 계측된 피크 위치를 데이터베이스에서 유지된 것들과 비교함으로써, 결정성 물질이 독특하게 확인될 수 있다. 순수한 물질의 경우에, 모든 피크의 위치는 일반적으로, 결정학적 단위 셀을 구성하는 기초 평행 육면체를 규정하는 3가지 파라미터: a,b,c 및 3가지 각도: 알파, 베타, 감마(α, β, γ)의 함수이다.
화학식 I 화합물 고체 형태
형태 A는 XRPD, TGA 및 DSC에 의해 특징화되었다. XRPD 패턴은 도 6에서 도시되고, 그리고 형태 A가 결정성이라는 것을 보여준다. 화학식 I, 형태 A에 대한 XRPD 피크 검색 보고는 표 3에서 편집된다. TGA와 DSC 데이터는 도 7에서 도시된다. TGA 곡선에서 120 ℃까지 0.6%의 중량 감소가 관찰되었다. DSC 결과는 122.8 ℃(개시 온도)에서 가파른 흡열값을 전시하였다. 낮은 TGA 중량 감소 및 유일한 가파른 DSC 흡열값에 근거하여, 형태 A는 무수물인 것으로 상정된다.
표 3.
화학식 I, 형태 A에 대한 XRPD 피크 검색 보고
| 위치 [°2세타] | 높이 [cts] | d-간격 [Å] | 상대 강도 [%] |
| 7.7 | 2149 | 11.5 | 61.1 |
| 9.9 | 2255 | 9.0 | 64.1 |
| 12.7 | 1545 | 7.0 | 43.9 |
| 13.6 | 3517 | 6.5 | 100.0 |
| 14.1 | 3373 | 6.3 | 95.9 |
| 15.4 | 1442 | 5.8 | 41.0 |
| 15.9 | 2332 | 5.6 | 66.3 |
| 19.2 | 658 | 4.6 | 18.7 |
| 20.5 | 726 | 4.3 | 20.6 |
| 21.6 | 1076 | 4.1 | 30.6 |
| 22.4 | 1515 | 4.0 | 43.1 |
| 23.2 | 855 | 3.8 | 24.3 |
| 24.7 | 808 | 3.6 | 23.0 |
형태 B는 XRPD, TGA 및 DSC에 의해 특징화되고, 그리고 실온에서 1 주 동안 이소부틸 아세트산염/시클로헥산올(1:9, v/v)에서 형태 A를 슬러리화하는 것을 통해 획득되었다. XRPD 패턴은 도 8에서 도시된다. 화학식 I, 형태 B에 대한 XRPD 피크 검색 보고는 표 4에서 편집된다. TGA와 DSC 데이터는 도 9에서 전시된다. TGA 곡선에서 120 ℃까지 13.9%의 중량 감소 및 DSC 곡선에서 87.9 ℃와 103.2 ℃(개시 온도)에서 2개의 흡열값이 관찰되었다. NMR 스펙트럼(1H)은 시클로헥산올/API의 몰 비율이 0.5:1(12.9 wt%)이라는 것을 지시하였다. 가열과 1H NMR 결과와 조합하면, 형태 B는 시클로헥산올 용매화합물인 것으로 상정된다.
표 4. 화학식 I, 형태 B에 대한 XRPD 피크 검색 보고
| 위치 [°2세타] | 높이 [cts] | d-간격 [Å] | 상대 강도 [%] |
| 7.0 | 532 | 12.7 | 25.8 |
| 7.3 | 444 | 12.2 | 21.5 |
| 16.1 | 948 | 5.5 | 46.0 |
| 16.3 | 551 | 5.4 | 26.7 |
| 24.1 | 1469 | 3.7 | 71.2 |
| 25.1 | 2063 | 3.6 | 100.0 |
| 26.6 | 489 | 3.4 | 23.7 |
형태 C는 XRPD, TGA 및 DSC에 의해 특징화되었다. XRPD 패턴은 도 10에서 도시된다. 화학식 I, 형태 C에 대한 XRPD 피크 검색 보고는 표 5에서 편집된다. TGA와 DSC 데이터는 도 11에서 전시된다. TGA 곡선에서 120 ℃까지 0.8%의 중량 감소 및 DSC 곡선에서 127.8 ℃(개시 온도)에서 가파른 흡열값이 관찰되었다. 낮은 TGA 중량 감소 및 유일한 가파른 DSC 흡열값에 근거하여, 형태 C는 무수물인 것으로 상정된다.
표 5.
화학식 I, 형태 C에 대한 XRPD 피크 검색 보고
| 위치 [°2세타] | 높이 [cts] | d-간격 [Å] | 상대 강도 [%] |
| 6.4 | 107 | 13.8 | 2.9 |
| 8.1 | 173 | 10.9 | 4.7 |
| 8.6 | 2175 | 10.2 | 59.2 |
| 8.8 | 738 | 10.1 | 20.1 |
| 9.9 | 401 | 9.0 | 10.9 |
| 10.2 | 333 | 8.7 | 9.1 |
| 12.9 | 2135 | 6.9 | 58.1 |
| 13.8 | 581 | 6.4 | 15.8 |
| 15.1 | 1496 | 5.9 | 40.7 |
| 16.5 | 1952 | 5.4 | 53.1 |
| 19.8 | 3675 | 4.5 | 100.0 |
| 21.2 | 793 | 4.2 | 21.6 |
| 22.1 | 1958 | 4.0 | 53.3 |
| 23.7 | 790 | 3.6 | 21.5 |
| 25.7 | 1065 | 3.5 | 29.0 |
| 27.8 | 570 | 3.2 | 15.5 |
형태 D 씨앗은 슬러리 경쟁으로부터 획득된 형태 D 표본의 첨가와 함께, 실온에서 1 일 동안 형태 A를 MTBE/n-헵탄(1:4, v/v)에서 슬러리화하는 것을 통해 획득되었다. XRPD 패턴은 도 12에서 도시된다. 화학식 I, 형태 D에 대한 XRPD 피크 검색 보고는 표 6에서 편집된다. TGA와 DSC 데이터는 도 13에서 전시된다. TGA 곡선에서 120 ℃까지 0.2%의 중량 감소 및 DSC 곡선에서 129.1 ℃(개시 온도)에서 가파른 흡열값이 관찰되었다. 낮은 TGA 중량 감소 및 유일한 가파른 DSC 흡열값에 근거하여, 형태 D는 무수물인 것으로 상정된다.
표 6. 화학식 I, 형태 D에 대한 XRPD 피크 검색 보고
| 위치 [°2세타] | 높이 [cts] | d-간격 [Å] | 상대 강도 [%] |
| 8.0 | 389 | 11.0 | 3.3 |
| 8.7 | 3614 | 10.2 | 30.3 |
| 9.2 | 603 | 9.6 | 5.1 |
| 9.8 | 1814 | 9.0 | 15.2 |
| 10.4 | 981 | 8.5 | 8.2 |
| 12.9 | 1805 | 6.9 | 15.1 |
| 13.4 | 2561 | 6.6 | 21.5 |
| 14.0 | 2422 | 6.3 | 20.3 |
| 14.8 | 11925 | 6.0 | 100.0 |
| 15.6 | 1044 | 5.7 | 8.8 |
| 16.4 | 1240 | 5.4 | 10.4 |
| 18.5 | 1595 | 4.8 | 13.4 |
| 19.7 | 3884 | 4.5 | 32.6 |
| 20.0 | 3839 | 4.4 | 32.2 |
| 20.8 | 2235 | 4.3 | 18.7 |
| 21.0 | 1286 | 4.2 | 10.8 |
| 23.1 | 1285 | 3.9 | 10.8 |
| 23.3 | 964 | 3.8 | 8.1 |
| 23.9 | 1354 | 3.7 | 11.4 |
| 25.5 | 1040 | 3.5 | 8.7 |
| 25.7 | 1104 | 3.5 | 9.3 |
제약학적 조성물과 제제
화학식 I의 다형체 형태는 인간을 비롯한 포유동물에서 치료적 처치(예방적 처치 포함)에서 이용을 위한, 표준 제약학적 관례에 따라서 및 실시예 9의 절차에 따라서 조제될 수 있다. 본 발명은 한 가지 또는 그 이상의 제약학적으로 허용되는 운반체, 활택제, 희석제 또는 부형제와 연관된 화학식 I 화합물을 포함하는 제약학적 조성물을 제공한다.
적합한 운반체, 희석제, 활택제와 부형제는 당업자에게 널리 알려져 있고, 그리고 탄수화물, 왁스, 수용성 및/또는 팽창가능한 중합체, 친수성 또는 소수성 물질, 젤라틴, 오일, 용매, 물 등과 같은 물질을 포함한다.
제제는 전통적인 용해와 혼합 절차를 이용하여 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 전형적으로, 약물의 쉽게 제어가능한 용량을 제공하고 규정된 섭생에 대한 환자 순응도를 가능하게 하기 위한 제약학적 약형으로 조제된다.
적용을 위한 제약학적 조성물(또는 제제)은 약물을 투여하는데 이용된 방법에 따라서 다양한 방식으로 포장될 수 있다. 일반적으로, 유통 물품은 적절한 형태에서 제약학적 제제가 그 안에 축적되는 용기를 포함한다. 적합한 용기는 당업자에게 널리 알려져 있고, 그리고 병(플라스틱 및 유리), 향주머니, 앰풀, 플라스틱 가방, 금속 기통 등과 같은 물질을 포함한다. 용기는 또한, 패키지의 내용물에 무분별한 접근을 예방하기 위한 탬퍼 프루프 기계조립을 포함할 수 있다. 이에 더하여, 용기는 용기의 내용물을 설명하는 표지가 그 위에 부착된다. 표지는 또한, 적합한 주의사항을 포함할 수 있다.
화학식 I 화합물의 다형체 형태의 제약학적 제제는 제약학적으로 허용되는 희석제, 운반체, 부형제, 활택제 또는 안정제(Remington's Pharmaceutical Sciences (1995) 18th edition, Mack Publ. Co., Easton, PA)로, 동결건조된 제제, 제분된 분말, 또는 수성 용액의 형태에서 다양한 투여 루트와 유형용으로 제조될 수 있다. 조제는 주위 온도에서 적절한 pH에서 및 원하는 정도의 순도에서, 생리학적으로 허용되는 운반체, 다시 말하면, 이용된 용량과 농도에서 수용자에게 비독성인 운반체와 혼합함으로써 수행될 수 있다. 제제의 pH는 화합물의 특정 용도와 농도에 주로 의존하지만, 약 3 내지 약 8의 범위에서 변할 수 있다.
제약학적 제제는 바람직하게는 무균이다. 특히, 생체내 투여에 이용되는 제제는 무균이어야 한다. 이런 살균은 무균 여과 막을 통한 여과에 의해 쉽게 달성된다.
제약학적 제제는 통상적으로, 고체 조성물, 정제, 알약, 캡슐, 동결건조된 제제 또는 수성 용액으로서 보관될 수 있다.
본 발명의 제약학적 제제는 모범 의료행위 지침과 일치하는 방식, 다시 말하면, 양, 농도, 일정, 코스, 운반제 및 투여 루트로 투약되고 투여될 것이다. 이러한 문맥에서 고려를 위한 인자는 치료되는 특정 장애, 개별 환자의 임상적 상태, 장애의 원인, 작용제의 전달 부위, 투여 방법, 투여의 일정, 그리고 의사에게 공지된 다른 인자를 포함한다.
허용가능 희석제, 운반체, 부형제와 안정제는 이용된 용량과 농도에서 수용자에게 비독성이고, 그리고 완충제, 예컨대 인산염, 구연산염 및 다른 유기 산; 아스코르빈산 및 메티오닌을 비롯한 항산화제; 보존제(예컨대 옥타데실디메틸벤질 염화암모늄; 헥사메토니움 염화물; 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄; 페놀, 부틸, 에탄올, 또는 벤질알코올; 알킬 파라벤, 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레소르시놀; 시클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레졸); 저분자량(약 10개 잔기 이하) 폴리펩티드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역글로불린; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌 또는 리신; 글루코오스, 만노오스 또는 덱스트린을 비롯한 단당류, 이당류 및 다른 탄수화물; 킬레이트화제, 예컨대 EDTA; 당, 예컨대 락토오스, 수크로오스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 염-형성 반대 이온, 예컨대 나트륨; 금속 착물(예를 들면, Zn-단백질 복합체); 및/또는 비이온성 계면활성제, 예컨대 Tween 80을 비롯한 TWEEN™, PLURONICS™, 또는 PEG400을 비롯한 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함한다. 활성 제약학적 성분은 또한, 콜로이드성 약물 전달 시스템(예를 들면, 리포솜, 알부민 마이크로스피어, 마이크로유제, 나노입자 및 나노캡슐)에서 또는 마크로유제에서 각각, 예를 들면, 액적형성 기술에 의해 또는 계면 중합화에 의해 제조된 마이크로캡슐, 예를 들면, 히드록시메틸셀룰로오스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타크릴레이트) 마이크로캡슐 내에 포획될 수 있다. 이런 기술은 Remington's Pharmaceutical Sciences 18th edition, (1995) Mack Publ. Co., Easton, PA에서 개시된다. 약물 제제의 다른 실례는 Liberman, H. A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Vol 3, 2nd Ed., New York, NY에서 발견될 수 있다.
정제는 미정질 셀룰로오스, 락토오스, 나트륨 전분 글리콜산염, 그리고 스테아르산마그네슘에서 선택되는 한 가지 또는 그 이상의 제약학적으로 허용되는 운반체, 활택제, 희석제 또는 부형제를 포함할 수 있다.
제약학적으로 허용되는 활택제는 이산화실리콘, 분말화된 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 금속성 스테아르산염, 알루미노규산나트륨, 벤조산나트륨, 탄산칼슘, 규산칼슘, 옥수수 전분, 탄산마그네슘, 석면 없는 활석, 스테아로웨트 C, 전분, 전분 1500, 마그네슘 라우릴 황산염, 산화마그네슘, 그리고 이들의 조합에서 선택될 수 있다.
제약학적 제제는 본원에서 상술된 투여 루트에 적합한 것들을 포함한다. 제제는 단위 약형에서 편의하게 제공될 수 있고, 그리고 약학 분야에서 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 기술 및 제제는 일반적으로 Remington's Pharmaceutical Sciences 18th Ed. (1995) Mack Publishing Co., Easton, PA에서 발견된다. 이런 방법은 활성 성분을, 한 가지 또는 그 이상의 부성분을 구성하는 운반체와 결합시키는 단계를 포함한다. 제제는 활성 성분을 액체 운반체, 또는 미세하게 갈라진 고체 운반체, 또는 둘 모두와 균일하게 및 친밀하게 결합시키고, 그리고 이후, 필요하면, 산물을 성형함으로써 제조될 수 있다.
제약학적 조성물은 무균 주사가능 제조물, 예컨대 무균 주사가능 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 전술된 적합한 분산제 또는 적심제 및 현탁제를 이용하여 당해 분야에서 공지된 기술에 따라 조제될 수 있다. 무균 주사가능 제조물은 비독성 비경구 허용되는 희석제 또는 용매에서 용액 또는 현탁액, 예컨대 1,3-부탄디올에서 용액이거나, 또는 동결건조된 분말로부터 제조될 수 있다. 이용될 수 있는 허용되는 운반제와 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 이에 더하여, 합성 모노글리세리드 또는 디글리세리드를 비롯한, 무균 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 전통적으로 이용될 수 있다. 이에 더하여, 지방산, 예컨대 올레산이 주사가능물질의 제조에서 유사하게 이용될 수 있다.
다른 양상에서, 본 발명은 류신-풍부한 반복 키나아제 2(LRRK2)에 의해 적어도 부분적으로 매개된 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관계한다. 특히, 본 발명은 포유동물에서 LRRK2와 연관된 장애를 예방하거나 치료하기 위한 방법을 제공하고, 이들 방법은 본원에서 제공된 화합물의 치료 효과량을 상기 포유동물에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, LRRK2에 의해 적어도 부분적으로 매개된 질환 또는 장애는 신경변성 질환, 예를 들면, 중추신경계(CNS) 장애, 예컨대 파킨슨병(PD), 알츠하이머병(AD), 치매(루이체 치매 및 혈관성 치매 포함), 근위축성 측삭 경화증(ALS), 연령 관련된 기억 기능장애, 경미한 인지 장애(예를 들면, 경미한 인지 장애로부터 알츠하이머병으로의 이행 포함), 호은성 입자 질환, 리소좀 장애(예를 들면, 니만 피크 유형 C 질환, 고셔병) 피질기저 퇴행, 진행성 핵상 마비, 유전된 전두측두엽 치매 및 염색체 17에 연계된 파킨슨증(FTDP-17), 약물 중독과 연관된 금단 증상/재발, L-도파 유도된 이상운동증, 헌팅턴병(HD), 그리고 HIV-연관된 치매(HAD)이다. 다른 구체예에서, 장애는 뇌, 심장, 신장 및 간을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 장기의 허혈성 질환이다.
일부 다른 구체예에서, LRRK2에 의해 적어도 부분적으로 매개된 질환 또는 장애는 암이다. 일정하고 특정한 구체예에서, 암은 갑상선, 신장(유두상 신장 포함), 유방, 폐, 혈액과 전립선 암(예를 들면, 고형 종양), 백혈병(급성 골수성 백혈병(AML) 포함), 또는 림프종이다. 일부 구체예에서, 암은 신장암, 유방암, 전립선암, 혈액암, 유두암, 폐암, 급성 골수성 백혈병, 또는 다발성 골수종이다.
다른 구체예에서, 본원에서 개시된 화합물은 염증성 장애의 치료를 위한 방법에서 이용된다. 일부 구체예에서, 장애는 장의 염증성 질환, 예컨대 크론병 또는 궤양성 대장염(둘 모두 일반적으로 염증성 장 질환으로서 함께 알려져 있음)이다. 다른 구체예에서, 염증성 질환은 나병, 근위축성 측삭 경화증, 류마티스성 관절염, 또는 강직성 척추염이다. 일부 구체예에서, 염증성 질환은 나병, 크론병, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 근위축성 측삭 경화증, 류마티스성 관절염, 또는 강직성 척추염이다.
다른 구체예에서, 본원에서 개시된 화합물은 다발성 경화증, 전신성 홍반성 루푸스, 자가면역 용혈성 빈혈, 순수 적혈구 무형성, 특발성 혈소판감소성 자반병(ITP), 이반 증후군, 혈관염, 수포성 피부 질환, 1형 진성 당뇨병, 쇼그렌 증후군, 데빅병, 그리고 염증성 근병증의 치료를 위한 방법에서 이용된다.
실시예
실시예 1
화학식 I 화합물, 2-메틸-2-(3-메틸-4-(4-(메틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴, CAS 등록 번호 1374828-69-9의 단리 및 물리화학적 특징.
US 8815882의 실시예 394, 그리고 Estrada, A.A. et al (2013) J. Med. Chem. 57:921-936의 화합물 12(이들은 각각 특정적으로 참조로서 편입된다)에 따라서 제조된 화학식 I 화합물은 메틸 tert-부틸에테르(MTBE, 10vol, 200ml)에서 용해되어 갈색 용액이 제공되었다. 이러한 용액은 3ml/분에서 3M Zeta Plus 활성화된 탄소 디스크(R55SP, 5cm 직경)를 통해 여과되었다. 상기 필터는 MTBE(5vol, 100ml)로 세척되었다. 투명하고 착색되지 않은 용액(300ml)은 8 vol(160ml)로 농축되고 500ml 반응기 내로 채워졌다. n-헵탄(8vol, 160ml)이 20 ℃에서 첨가되었다. 용액은 초기에는 투명한 상태로 있지만, 2 분 후 결정화가 시작되었다. 온도는 점진적으로(2 ℃/분 비율) 증가되었다. 69 ℃에서만 완전 용해가 달성되었다. 추가 헵탄(4vol, 80ml)이 70 ℃에서 첨가되었다; 투명한 용액이 70 ℃에서 시각적으로 관찰되었다. 온도는 65 ℃(1.0°C/분)에 세팅되었다; 65 ℃에서 투명한 용액과 함께, 화학식 I 화합물(200mg, 동일한 배치)의 씨 결정이 첨가되었고, 그리고 이들은 용해되지 않았다. 이후, 온도가 8 시간에 걸쳐 20 ℃로 낮아졌다. 이것은 20 ℃에서 하룻밤 동안 교반되었다. 고체는 여과되고 모액으로 2회 세척되었다. 이것은 진공 하에 40 ℃에서 2 시간 동안 건조되어 15.91g의 결정성 화학식 I 화합물(79.6% 수율)이 제공되었다. 모액이 증발 건조되어 추가로 3.47g(17.4% 회수)이 제공되었다.
실시예 2
형태 C 다형체의 단일 결정 성장
화학식 I, 형태 C 다형체의 블록 유사 단일 결정은 실온에서 액체 증기 확산을 통해, n-부틸 아세트산염/시클로헥산 용매 혼합물 시스템(n-부틸 아세트산염은 용매이었고, 반면 시클로헥산은 역용매이었다)으로부터 획득되었다. 실험 상세는 하기와 같다.
모든 고체 표본을 용해시키기 위한 65 μL n-부틸 아세트산염 용매를 첨가하면서, 약 30 mg 화학식 I, 형태 A 표본이 3 mL 유리 바이알 내로 계량되었다. 소량의 형태 C 결정 표본 역시 결정 씨앗으로서 3-mL 바이알 내로 첨가되었다. 이후, 바이알이 주위 온도에서 액체 증기 확산을 위한 4 mL 역용매 시클로헥산을 내포하는 20-mL 유리 바이알 내로 첨가되었다. 11 일 후, 블록 유사 결정이 도 14에서 도시된 바와 같이 획득되었다.
실시예 3
형태 D 다형체의 단일 결정 성장
화학식 I, 형태 D 다형체의 블록 유사 단일 결정은 실온에서 느린 증발을 통해 아세톤/n-헵탄(1:10, v/v) 용매 혼합물 시스템으로부터 획득되었다. 실험 상세는 하기와 같다.
고체 표본을 용해시키기 위한 0.2 mL n-부틸 아세트산염 및 2.0 mL n-헵탄을 첨가하면서, 약 30 mg 화학식 I, 형태 A 표본이 4 mL 쉘 바이알(44.6 mm x 14.65 mm) 내로 계량되었다. 소량의 형태 D 결정 표본 역시 결정 씨앗으로서 4-mL 바이알 내로 첨가되었다. 이후, 바이알이 주위 온도에서 느린 증발을 위해 증기 후드 내에 배치되었다. 15 일 후, 블록 유사 결정이 도 15에서 도시된 바와 같이 획득되었다.
실시예 4
단일 결정 구조 결정
무색 블록 유사 단일 결정이 형태 C 단일 결정 표본 또는 형태 D 단일 결정 표본에서 선택되고, 그리고 파라톤-N(오일 기초된 냉동보호제)으로 둘러싸였다. 결정이 마일라 루프 위에 무작위 방향으로 적재되고 150 K에서 질소의 흐름에 집어넣어졌다. 예비적 검사 및 데이터 수집이 Agilent SuperNova®(Cu/K α λ = 1.54178 Å) 회절계에서 수행되고, 그리고 CrysAlisPro®(Agilent, 버전:1.171.38.41) 소프트웨어 패키지로 분석되었다.
형태 C 단일 결정에 관한 데이터 수집 상세는 하기와 같다: 셀 파라미터 및 데이터 수집을 위한 방향지정 매트릭스는 회수되고, 그리고 4.0790° < θ < 70.0660°범위에서 6568개 반사의 세팅 각도를 이용하여 CrysAlisPro® 소프트웨어에 의해 정밀화되었다. 데이터는 150.2(2) K에서 70.266°의 최대 회절 각도(θ)까지 수집되었다. 데이터 세트는 99.9% 완전하고 19.4의 평균 I/σ 및 0.82 Å의 D min(Cu)을 가졌다.
형태 C 단일 결정에 관한 데이터 축소 상세는 하기와 같다: 프레임이 CrysAlisPro®, 버전:1.171.38.41 소프트웨어와 통합되었다. 총 12836개의 반사가 수집되었는데, 이들 중에서 6205개가 독특하였다. 로렌츠와 분극 보정이 데이터에 적용되었다. 경험적 흡수 보정이 SCALE3 ABSPACK 척도화 알고리즘에서 실행된 구면 조화 함수를 이용하여 수행되었다. 이러한 물질의 흡수 계수 μ는 이러한 파장(λ = 1.54178 Å)에서 0.964 mm-1이고, 그리고 최소와 최대 전송은 0.80956과 1.00000이다. 동등한 반사의 강도가 평균화되었다. 평균화에 대한 동의 인자는 강도에 근거하여 2.08%이었다.
형태 C의 구조는 ShelXS™ 구조 해석 프로그램(Sheldrick, G.M. (2008). Acta Cryst. A64:112-122)을 이용한 직접적인 방법에 의해 공간군 C2/c에서 해석되었고, 그리고 OLEX2(Dolomanov, O.V., et al, (2009) J. Appl. Cryst. 42:339-341)에서 내포된 F2에서 전체 매트릭스 최소 자승을 이용한 ShelXS™, 버전 2014/7 정밀화 패키지로 정밀화되었다. 모든 비수소 원자는 이등방성으로 정밀화되었다. 탄소 원자 상에서 수소 원자 발생의 위치는 기하학적으로 계산되고 라이딩 모형을 이용하여 정밀화되지만, 질소 원자 상에서 수소 원자 발생은 Fourier Maps에 따라서 자유롭게 정밀화되었다.
형태 D 단일 결정에 관한 데이터 수집 상세는 하기와 같다: 셀 파라미터 및 데이터 수집을 위한 방향지정 매트릭스는 회수되고, 그리고 4.0180° < θ < 70.5190° 범위에서 30349개 반사의 세팅 각도를 이용하여 CrysAlisPro® 소프트웨어에 의해 정밀화되었다. 데이터는 150 K에서 70.562°의 최대 회절 각도(θ)까지 수집되었다. 데이터 세트는 89.9% 완전하고 29.3의 평균 I/σ 및 0.82 Å의 D min(Cu)을 가졌다.
형태 D 단일 결정에 관한 데이터 축소 상세는 하기와 같다: 프레임이 CrysAlisPro®, 버전:1.171.38.41 소프트웨어와 통합되었다. 총 47670개의 반사가 수집되었는데, 이들 중에서 11179개가 독특하였다. 로렌츠와 분극 보정이 데이터에 적용되었다. 경험적 흡수 보정이 SCALE3 ABSPACK 척도화 알고리즘에서 실행된 구면 조화 함수를 이용하여 수행되었다. 이러한 물질의 흡수 계수 μ는 이러한 파장(λ = 1.54178 Å)에서 0.980 mm-1이고, 그리고 최소와 최대 전송은 0.83622와 1.00000이다. 동등한 반사의 강도가 평균화되었다. 평균화에 대한 동의 인자는 강도에 근거하여 2.69%이었다.
형태 D의 구조는 ShelXS 구조 해석 프로그램을 이용한 직접적인 방법에 의해 공간군 Pca21에서 해석되었고, 그리고 OLEX2에서 내포된 F2에서 전체 매트릭스 최소 자승을 이용한 ShelXS™, 버전 2014/7 정밀화 패키지로 정밀화되었다. 모든 비수소 원자는 이등방성으로 정밀화되었다. 수소 원자 위치가 기하학적으로 계산되고 라이딩 모형을 이용하여 정밀화되었다.
표 7.
단일 결정 엑스선 회절(SCXRD) 기기 파라미터
| 기기 | Agilent SuperNova |
| 엑스선 공급원 발생기 | SuperNova Microfocus 엑스선 공급원 (Cu/K α : 1.54184 Å) 50 KV, 0.8 mA |
| 검출기 | Eos CCD 검출기 (검출기 분해능: 16.0450 픽셀 mm-1) |
| 각도계 | 4-원 카파 각도계 |
| 낮은 온도 장치 | Oxford Cryosystems |
| 소프트웨어 | CrysAlisPro (버전: 1.171.38.41) |
화학식 I 화합물의 다형체 형태는 ShelXT(Sheldrick, G.M. (2015). Acta Cryst. A71, 3-8) 구조 해석 프로그램(내재성 페이징 방법)을 이용하여 해석되고, 그리고 OLEX2(Dolomanov, O. V. et al, "OLEX2: a complete structure solution, refinement and analysis program". J. Appl. Cryst. 2009, 42, 339-341)에서 내포된 SHELXL-2015 정밀화 패키지(Sheldrick, G.M. (2015). Acta Cryst. A71, 3-8))(F2에서 전체 매트릭스 최소 자승)를 이용하여 정밀화되었다. 계산된 XRPD 패턴은 Mercury(Macrae, C. F., et al, Appl. Cryst. (2006) 39:453-457)로부터 획득되었고, 그리고 결정 구조 표현은 Diamond에 의해 산출되었다. 단일 결정 엑스선 회절 데이터는 Bruker D8 VENTURE 회절계(Mo/Kα 방사, λ = 0.71073 Å)를 이용하여 296 K에서 수집되었다. 표 8은 형태 A, C와 D의 결정학적 데이터 및 구조 정밀화를 보여준다.
표 8.
화학식 I 단일 결정 다형체 형태 A, C, D의 결정학적 데이터 및 구조 정밀화
| 파라미터 | 형태 A | 형태 C | 형태 D |
| 실험식 | C14H16F3N7 | C14H16F3N7 | C14H16F3N7 |
| 화학식량 | 339.34 | 339.34 | 339.34 |
| 온도 | 296 K | 150.2(2) K | 150 K |
| 파장 | Mo/Kα (λ = 0.71073 Å) | Cu/K α (λ = 1.54178 Å) | Cu/Kα (λ = 1.54178 Å) |
| 결정계, 공간군 | 단사정계, P21/n | 단사정계, C2/c | 사방정계, Pca21 |
| 단위 셀 치수 | a = 5.325(2) Å b = 13.005(5) Å c = 24.778(9) Å α = 90° β = 94.408(11)° γ = 90° |
a = 13.7032(3) Å b = 17.5697(4) Å c = 27.4196(6) Å α = 90° β = 91.982(2)° γ = 90° |
a = 17.63410(10) Å b = 14.03430(10) Å c = 26.2102(2) Å α = 90° β = 90° γ = 90° |
| 체적 | 1710.7(11) Å3 | 6597.6(3) Å3 | 6486.56(8) Å3 |
| Z, 계산된 밀도 | 4, 1.318 g/cm3 | 16, 1.367 g/cm3 | 16, 1.390 g/cm3 |
| 흡수 계수 | 0.108 mm-1 | 0.964 mm-1 | 0.980 mm-1 |
| F(000) | 704.0 | 2816.0 | 2816.0 |
| 결정 크기 | 0.6 x 0.5 x 0.2 mm3 | 0.4 x 0.4 x 0.3 mm3 | 0.6 x 0.5 x 0.2 mm3 |
| 데이터 수집을 위한 2 세타 범위 | 4.548° 내지 57.89° | 6.45° 내지 140.532° | 6.744° 내지 141.124° |
| 제한 지수 | -6 ≤ h ≤ 6 -16 ≤ k ≤ 16 -32 ≤ l ≤ 33 |
-13 ≤ h ≤ 16 -21 ≤ k ≤ 15 -31 ≤ l ≤ 33 |
-21 ≤ h ≤ 21 -16 ≤ k ≤ 14 -23 ≤ l ≤ 31 |
| 수집된 반사/독립된 반사 | 28803/3825 [R(강도) = 0.0509] | 12836/6205 [R강도 = 0.0208, R시그마=0.0267] | 47670/11179 [R강도 = 0.0269, R시그마= 0.0214] |
| 완전함 | 84.57% | 98.24% | 89.80% |
| 정밀화 방법 | F2에서 전체 매트릭스 최소 자승 | F2에서 전체 매트릭스 최소 자승 | F2에서 전체 매트릭스 최소 자승 |
| 데이터 / 제약 / 파라미터 | 3825/0/221 | 6205/0/441 | 11179/1/881 |
| F 2에서 적합도 | 1.081 | 1.038 | 1.031 |
| 최종 R 지수 [I > 2시그마(I)] | R1 = 0.0993, wR2 = 0.2464 | R1 = 0.0461, wR2 = 0.1241 | R1 = 0.0320, wR2 = 0.0857 |
| 최종 R 지수 [모든 데이터] | R1 = 0.0518, wR2 = 0.1281 | R1 = 0.0339, wR2 = 0.0872 | |
| 최대 회절 피크 및 홀 | 0.74/-0.78 e.Å-3 | 0.85/-0.37 e.Å-3 | 0.19/-0.21 e.Å-3 |
형태 C 및 형태 D의 단일 결정이 제조되고 단일 결정 엑스선 회절(SCXRD)에 의해 분석되었다. 형태 C 및 형태 D의 단일 결정 구조가 성공적으로 결정되었다.
SCXRD 특징화는 형태 C가 단위 셀 파라미터{a = 13.7032(3) Å, b = 17.5697(4) Å, c = 27.4196(6) Å; α = 90°, β = 91.982 (2)°, γ = 90°}를 갖는 단사정계 및 C2/c 공간군에서 결정화된다는 것을 확증하였다. 세포 체적 V는 6597.6(3) Å3인 것으로 계산되었다. 비대칭적 단위가 2개의 분자로 구성되는데, 이것은 형태 C가 무수물이라는 것을 지시한다. 형태 C의 계산된 밀도는 1.367 g/cm3이다. 상기 단일 결정의 단위 셀은 16개 분자로 구성된다.
SCXRD 특징화는 형태 D가 단위 셀 파라미터{a = 17.63410(10) Å, b = 14.03430(10) Å, c = 26.2102(2) Å; α = 90°, β = 90°, γ = 90°}를 갖는 사방정계 및 Pca21 공간군에서 결정화된다는 것을 확증하였다. 세포 체적 V는 6486.56(8) Å3인 것으로 계산되었다. 비대칭적 단위가 4개의 분자로 구성되는데, 이것은 형태 D가 무수물이라는 것을 지시한다. 형태 D의 계산된 밀도는 1.390 g/cm3이다. 상기 단일 결정의 단위 셀은 16개 분자로 구성된다.
실시예 5
편광 현미경검사(PLM)
PLM 이미지는 실온에서, ProgRes® CT3 카메라가 구비된 Axio Lab.A1 직립 현미경을 이용하여 포획되었다.
실시예 6
주위 엑스선 분말 회절분석(XRPD)
XRPD 패턴은 표 9의 XRPD 파라미터가 이용되는 PANalytical Empyrean 엑스선 분말 회절계로 수집되었다:
표 9
XRPD 기기 파라미터
| 파라미터 | Empyrean | X' Pert3 |
| 엑스선 파장 | Cu, kα; Kα1 (Å): 1.540598 Kα2 (Å): 1.544426 강도 비율 Kα2/Kα1: 0.50 |
Cu, kα; Kα1 (Å): 1.540598 Kα2 (Å): 1.544426 강도 비율 Kα2/Kα1: 0.50 |
| 엑스선 튜브 세팅 | 45 kV, 40 mA | 45 kV, 40 mA |
| 발산 슬릿 | 자동 | 자동 |
| 스캔 양식 | 연속 | 연속 |
| 스캔 범위 (°2세타) | 3° ~ 40° | 3° ~ 40° |
| 단계 크기 (°2세타) | 0.0167 | 0.0263 |
| 스캔 단계 시간 (초) | 18 | 50 |
| 검사 시간 (초) | 5 분 30 초 | 5 분 04 초 |
실시예 7
TGA와 DSC 검사
TGA 데이터는 TA Instruments로부터 TA Q500/Q5000 TGA를 이용하여 수집되었다. DSC는 TA Instruments로부터 TA Q200/Q2000 DSC를 이용하여 수행되었다. 이용된 상술된 파라미터는 표 10에서 열거된다:
표 10.
TGA와 DSC 파라미터
| 파라미터 | TGA | DSC |
| 방법 | 램프 | 램프 |
| 표본 팬 | 백금, 개방 | 알루미늄, 크림프 |
| 온도 | 실온- 원하는 온도 | 25 ℃ - 원하는 온도 |
| 가열 속도 | 10℃/분 | 10℃/분 |
| 정화 가스 | N2 | N2 |
실시예 8
DVS 검사
DVS는 SMS(Surface Measurement Systems) DVS Intrinsic를 통해 계측되었다. 25 ℃에서 상대 습도가 LiCl, Mg(NO3)2 및 KCl의 용해점에 대해 보정되었다. DVS 검사에 대한 파라미터는 표 11에서 열거되었다.
표 11.
DVS 파라미터
| 파라미터 | DVS |
| 온도 | 25 C |
| 표본 크기 | 10-20 mg |
| 가스 및 유속 | N2, 200 ml/분 |
| dm/dt | 0.002% /분 |
| 최소 Dm/dt안정성 지속 기간 | 10 분 |
| 최대 평형 시간 | 180 분 |
| RH 범위 | 0% RH 내지 95% RH |
| RH 단계 크기 | 0-90% RH로부터 10% RH, 이후 90-95% RH로부터 5% RH |
실시예 9
결정성 화학식 I 화합물의 제제
결정화 후, 화학식 I 화합물의 다형체 형태가 롤러 압축기를 이용한 건식 제립화, 그 이후에 정제화 작업에 의해 조제될 수 있다. 정제에서 추가 성분은 미정질 셀룰로오스(Avicel® PH, FMC BioPolymer), 락토오스(FastFlo®, Foremost Farms USA), 나트륨 전분 글리콜산염(EXPLOTAB®, JRS Pharma), 또는 스테아르산마그네슘(Hyqual®, Macron Fine Chemicals)을 포함할 수 있다.
실시예 10
무정형 형태 E
고체 2-메틸-2-(3-메틸-4-(4-(메틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴의 0.5 g 표본이 액체가 관찰될 때까지 가온되고, 그리고 이후, "유리" 고체를 유발하는 -45 ℃로 냉각된 바이알에 첨가되었다. 편광 현미경검사(PLM)에 의해, 어떤 복굴절도 관찰되지 않았다(도 16). XRPD에 의한 분석은 변곡 피크 없음을 보여주고, 그리고 무정형 고체를 지시하는 특징적인 "할로"를 보여준다(도 17). DSC에 의한 열 분석은 77.8 ℃에서 개시되는 발열성 결정화 사건을 보여주고, 그 이후에 122.8 ℃에서 개시되는 결정성 용융을 지시하는 광범위한 흡열성 용융을 보여준다.
비록 전술된 발명이 이해의 명료함을 위해 예시와 실례로서 일부 상세하게 설명되긴 했지만, 이들 설명과 실례는 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 따라서, 모든 적합한 변형과 등가물은 하기 청구항에 의해 규정된 바와 같은 본 발명의 범위에 들어가는 것으로 간주될 수 있다. 본원에서 인용된 모든 특허와 과학 문헌의 개시는 전체적으로 명시적으로 참조로서 편입된다.
Claims (29)
- 하기에서 선택되는 결정성 화합물, 2-메틸-2-(3-메틸-4-(4-(메틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴:
대략 7.0, 7.3, 16.1, 16.3, 24.1, 25.1 및 26.6에서 2-세타 도로 표현된 특징적인 피크를 갖는 엑스선 분말 회절 패턴을 전시하는 형태 B 다형체;
대략 6.4, 15.1, 21.2, 25.7 및 27.8에서 2-세타 도로 표현된 특징적인 피크를 갖는 엑스선 분말 회절 패턴을 전시하는 형태 C 다형체; 및
대략 9.2, 14.0, 14.8, 19.7 및 20.0에서 2-세타 도로 표현된 특징적인 피크를 갖는 엑스선 분말 회절 패턴을 전시하는 형태 D 다형체. - 청구항 제1항에 있어서, 하기에서 선택되는, 결정성 화합물:
대략 6.4, 8.1, 8.6, 8.8, 9.9, 10.2, 12.9, 13.8, 15.1, 15.4, 16.5, 19.8, 21.2, 22.1, 23.7, 25.7 및 27.8에서 2-세타 도로 표현된 특징적인 피크를 갖는 엑스선 분말 회절 패턴을 전시하는 형태 C 다형체; 및
대략 8.0, 8.7, 9.2, 9.8, 10.4, 12.9, 13.4, 14.0, 14.8, 16.4, 18.5, 19.7, 20.0, 20.8, 23.1, 23.3, 23.9, 25.5 및 25.7에서 2-세타 도로 표현된 특징적인 피크를 갖는 엑스선 분말 회절 패턴을 전시하는 형태 D 다형체. - 청구항 제1항에 있어서, 화합물은 실제적으로 순수한 형태인, 결정성 화합물.
- 청구항 제1항에 있어서, 엑스선 분말 회절 패턴은 CuKα1 방사를 이용하여 만들어지는, 결정성 화합물.
- 청구항 제1항에 있어서, 화합물은 대략 12.9와 14.8 ± 0.05 2-세타 도에서 피크가 실제적으로 없는 엑스선 분말 회절 패턴을 갖는 형태 B 다형체인, 결정성 화합물.
- 청구항 제1항에 있어서, 형태 B 다형체는 시클로헥산올 용매화합물인, 결정성 화합물.
- 시차 주사 열량측정법 DSC가 약 87.9와 103.2 ℃ 개시에서 2개의 용융 흡열값을 보여주는, 청구항 제1항의 형태 B 다형체.
- 청구항 제1항에 있어서, 화합물은 13.6과 14.8 ± 0.05 2-세타 도에서 피크가 실제적으로 없는 엑스선 분말 회절 패턴을 갖는 형태 C 다형체인, 결정성 화합물.
- 청구항 제1항에 있어서, 화합물은 16.5와 22.1 ± 0.05 2-세타 도에서 피크를 더욱 포함하는 형태 C 다형체인, 결정성 화합물.
- 청구항 제1항에 있어서, 형태 C 다형체는 무수물인, 결정성 화합물.
- 도 10에서 도시된 엑스선 분말 회절 패턴에 의해 특징화되는, 청구항 제1항의 형태 C 다형체.
- 시차 주사 열량측정법 DSC가 약 127.8 ℃ 개시에서 용융 흡열값을 보여주는, 청구항 제1항의 형태 C 다형체.
- 청구항 제1항에 있어서, 화합물은 13.6 ± 0.05 2-세타 도에서 피크가 실제적으로 없는 엑스선 분말 회절 패턴을 갖는 형태 D 다형체인, 결정성 화합물.
- 청구항 제1항에 있어서, 형태 D 다형체는 무수물인, 결정성 화합물.
- 도 12에서 도시된 엑스선 분말 회절 패턴에 의해 특징화되는, 청구항 제1항의 형태 D 다형체.
- 시차 주사 열량측정법 DSC가 약 129.1 ℃ 개시에서 용융 흡열값을 보여주는, 청구항 제1항의 형태 D 다형체.
- 청구항 제1항에 있어서, 약 180 분 동안 약 0%로부터 약 95% 상대 습도로 상대 습도에서 증가에 종속될 때 약 1% 이하의 질량 증가를 전시하는, 결정성 화합물.
- 청구항 제1항에 있어서, 적어도 6 개월 동안 약 40 ℃ 및 약 75% 상대 습도에 노출 시에 안정되는, 결정성 화합물.
- 대략 6.4, 15.1, 21.2, 25.7 및 27.8에서 ± 0.3 2-세타 도로 표현된 특징적인 피크를 갖는 엑스선 분말 회절 패턴을 전시하는 결정성 화합물, 2-메틸-2-(3-메틸-4-(4-(메틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴.
- 청구항 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 결정성 다형체의 치료 효과량, 그리고 제약학적으로 허용되는 운반체, 활택제, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약학적 조성물.
- 청구항 제20항에 있어서, 정제의 형태인, 제약학적 조성물.
- 청구항 제20항에 있어서, 치료 효과량은 1 내지 200 mg인, 제약학적 조성물.
- 청구항 제20항에 있어서, 결정성 다형체는 제분되는, 제약학적 조성물.
- 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 에틸 아세트산염, 이소프로필 아세트산염, 또는 이들의 조합 및 비극성 용매, 예컨대 헵탄에서 2-메틸-2-(3-메틸-4-(4-(메틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴을 50℃ 또는 그 이상에서 가열하는, 그리고 이후, 혼합물을 냉각하는 것을 포함하되, 대략 6.4, 15.1, 21.2, 25.7 및 27.8 2-세타 도에서 2-세타 도로 표현된 특징적인 피크를 갖는 엑스선 분말 회절 패턴을 전시하는 형태 C 결정성 다형체가 형성되는, 결정성 다형체를 제조하기 위한 제법.
- 청구항 제24항에 있어서, 혼합물은 파종되는, 제법.
- 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 에틸 아세트산염, 이소프로필 아세트산염, 또는 이들의 조합 및 비극성 용매, 예컨대 헵탄에서 2-메틸-2-(3-메틸-4-(4-(메틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴의 무수성 용액을 50℃ 또는 그 이상에서 가열하고, 그리고 이후, 혼합물을 냉각하는 것을 포함하되, 대략 9.2, 14.0, 14.8, 19.7 및 20.0 2-세타 도에서 2-세타 도로 표현된 특징적인 피크를 갖는 엑스선 분말 회절 패턴을 전시하는 형태 D 결정성 다형체가 형성되는, 결정성 다형체를 제조하기 위한 제법.
- 청구항 제26항에 있어서, 혼합물은 파종되는, 제법.
- 무정형 화합물, 2-메틸-2-(3-메틸-4-(4-(메틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴.
- 청구항 제28항의 무정형 화합물, 2-메틸-2-(3-메틸-4-(4-(메틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴을 제조하기 위한 제법에 있어서, 상기 화합물의 결정형을 용해 때까지 가열하고, 그 이후에 냉각하여 무정형 화합물을 형성하는 것을 포함하는, 제법.
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