JP2021504450A - ピリミジニルアミノ−ピラゾール化合物の多形体及び固体形態、ならびに製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる、2017年11月21日に出願された米国仮特許出願第62/589,276号に対する優先権を主張する。
約7.0、7.3、16.1、16.3、24.1、25.1、及び26.6での度2−シータで表される特徴的なピークを有するX線粉末回折パターンを示す形態B多形体と、
約6.4、15.1、21.2、25.7、及び27.8での度2−シータで表される特徴的なピークを有するX線粉末回折パターンを示す形態C多形体と、
約9.2、14.0、14.8、19.7、及び20.0での度2−シータで表される特徴的なピークを有するX線粉末回折パターンを示す形態D多形体とから選択される結晶性化合物、2−メチル−2−(3−メチル−4−(4−(メチルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパンニトリルである。
特に定義されていない限り、本明細書で使用される技術用語及び科学用語は、本発明が属する、技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有し、以下と一致する。
本開示は、以下の構造を有し、且つ2−メチル−2−(3−メチル−4−(4−(メチルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパンニトリルと名付けられた(それぞれが参照により組み込まれるWO2012/062783、US8815882、WO2012/0157427)式Iの化合物の多形体及び非晶形(CAS登録番号1374828−69−9)を含む:
最初の多形体スクリーニング実験は、貧溶媒の添加、逆貧溶媒の添加、遅い蒸発、遅い冷却、室温(RT)でのスラリー、50℃でのスラリー、固体蒸気拡散、液体蒸気拡散、及びポリマー誘発晶析を含む、種々の晶析法または固体転移法を使用して実施した。これらすべての方法により、形態Aの結晶タイプを同定した。種々の多形体スクリーニング法から得られた形態Aの偏光顕微鏡(PLM)画像を収集した(実施例5)。貧溶媒の添加により得られた粒子は直径約20〜50ミクロン(μm)の小さなサイズを示した一方で、遅い蒸発、遅い冷却(THF/イソオクタンを除く)、液体蒸気拡散及びポリマー誘起晶析はさらに大きなサイズの粒子を生じた。式Iの化合物のジクロロメタン(DCM)溶液にイソオクタンを添加すると、最も均一なサイズの粒子が生成された。次いで、THF/n−ヘプタンから晶析した粗精製の式Iの化合物を微粉化した。晶析手順を開発して粒子サイズを制御した。
物理的特性評価及び相互変換関係を評価して、さらなる開発のために式Iの化合物の好適な結晶形を同定した。これまでに、合計4つの結晶形A、B、C、及びDが調製されている。非晶形Eも調製されている。すべての結晶形は、実施例6の手順による粉末X線回折(XRPD)、及び実施例7の手順による熱重量分析(TGA)と示差走査熱量測定(DSC)によって特徴付けられた。形態の同定試験は、形態A、C及びDは無水物であり、形態Bはシクロヘキサノール溶媒和物であることを確認した。すべての結晶形の特性評価の要約を表1に提示した。3つの無水物(形態A、C、及びD)間での熱力学的安定性の関係をスラリー競合実験1によって調べた。詳細な相互変換関係は概略図(図1に示す)に描かれた。形態CとDとの間の相互変換関係はH2Oの溶媒効果と関連していた。形態Dが室温(RT、25±2℃)でaw≦0.2であれば熱力学的により安定である一方で、形態CはRTでaw≧0.5であればより安定であった。形態A、C及びDは、H2Oにおける24時間の溶解性及び吸湿性によってさらに評価された。形態A、C及びDのRTでのH2Oにおける24時間の溶解度はそれぞれ0.18、0.14及び0.11mg/mLであると測定された。24時間の溶解度評価の後、形態変化は観察されなかった。動的蒸気吸着(DVS)データは、形態A及び形態Dが非吸湿性である一方で、形態Cはわずかに吸湿性であることを示した。特性評価と評価結果に基づいて、形態Cと形態Dの双方が、高い結晶化度、低いTGA重量(Wt)損失、単一の鋭いDSC吸熱を含む優れた物理化学的特性を示した。しかしながら、形態Cと形態Dとの間の相互変換関係に関連付けられたH2Oの溶媒効果を考慮すると、製造中及び貯蔵中のプロセス溶媒における水分量と環境の相対湿度を制御することが有益であり得る(形態Cについてはaw≧0.5、形態Dについてはaw≦0.2)。
3つの無水物(形態A、C、及びD)間の相互変換関係を調べるためにスラリー競合実験を実施した。式Iの化合物はH2O及び非極性溶媒(例えば、n−ヘプタン、シクロヘキサン)では低い溶解度(<2mg/mL)を示し、他の溶媒ではと良好な溶解度(>40mg/mL)を示したので、ほとんどのスラリー競合実験では混合溶媒系を使用した。スラリー競合は、RTと50℃にて形態Aと形態Cの間で先ず実施した。形態Cは、RTで40時間または50℃で2時間スラリー化した後に得られた。さらに3週間のさらなるスラリー化は、H2Oに曝された場合を除いて、新しい無水物として形態Dを生じた。したがって、種々の溶媒系にて形態Cと形態Dの間でスラリー競合をさらに実施した。H2Oの溶媒効果は、形態Cと形態Dの間の相互変換関係に関連しており、形態Dは無水条件下で形成されることが発見された。
形態A、C、及びDの結晶構造は実施例4の手順による単結晶X線回折(SCXRD)によって決定された。SCXRDに適切な品質の形態Aの単結晶は、液体蒸気拡散を介してRTにて酢酸n−ブチル/シクロヘキサン溶媒系(酢酸n−ブチルが溶媒であり、シクロヘキサンが貧溶媒だった)から得られた。構造精密化に関する結晶学データ及び情報は、実施例4に記載されている。SCXRDの特性評価は、結晶がa=5.325(2)Å、b=13.005(5)Å、c=24.778(9)Å、α=90°、β=94.408(11)°、γ=90°であるP21/n空間群を採用したことを明らかにした。
湿度の関数として固体形態の安定性を調べるために、形態A、形態C、及び形態Dの動的蒸気収着(DVS)の等温線プロットを、25℃にて0〜95%の相対湿度(RH)で実施例8の手順によって収集した。DVSの結果に基づいて、形態A(25℃での80%RHで0.04%の吸水)及び形態D(25℃での80%RHで0.05%の吸水)は非吸湿性だった一方で、形態C(25℃での80%RHで0.6%の吸水)はわずかに吸湿性だった。DVSの評価の後、形態変化は観察されなかった。
X線粉末回折(XRPD)パターンの分析は、市販の分析ソフトウェアを使用して実施例6の手順によって行った。XRPDは、さまざまな結晶相、多形体、水和物、溶媒和物を独自の回折パターンによってフィンガープリントするのに有用である。横座標(横軸)に沿って、2シータ(θ)値(入射ビームと回折ビームの間の一連の角度)がプロットされる。縦座標(縦軸)は、検出器によって記録された散乱X線の強度を記録する。一連のピークは、結晶性物質内の結晶学的な単位格子の固有の指紋として作用する。結晶学的な単位格子は、結晶全体を通して三次元で周期的に繰り返される最小の原子スケールの3D断片である。結晶性物質はすべて、それらの結晶学的な単位格子(したがって、ピークの位置)によって区別される。測定されたピーク位置をデータベースに保持されているものと比較することによって、結晶性物質が一意的に同定されてもよい。純粋な物質については、すべてのピークの位置は、一般に、結晶学的単位格子を構成する基本平行六面体を定義する3つのパラメーター:a、b、c及び3つの角度:アルファ、ベータ、ガンマ(α、β、γ)の関数である。
形態AはXRPD、TGA及びDSCによって特徴付けられた。XRPDパターンを図6に示し、それは形態Aが結晶性であることを示している。式I、形態AのXRPDピーク検索記録を表3にまとめる。TGA及びDSCデータを図7に示す。TGA曲線では120℃までで0.6%の重量損失が観察された。DSCの結果は、122.8℃(開始温度)での鋭い吸熱を示した。低いTGAの重量損失と唯一の鋭いDSC吸熱に基づいて、形態Aは無水物であると仮定される。
式Iの多形形態は、ヒトを含む哺乳動物における治療的処置(予防的処置を含む)で使用するために、標準的な薬務に従って、及び実施例9の手順に従って製剤化されてもよい。本開示は、1以上の医薬的に許容される担体、流動促進剤、希釈剤または賦形剤と関連して式Iの化合物を含む医薬組成物を提供する。
それぞれ参照により具体的に組み込まれる、US8815882の実施例394に従って調製された式Iの化合物、及びEstrada,A.A.et al,(2013),J.Med.Chem.57:921−936の化合物12をメチルtert−ブチルエーテル(MTBE、10容量、200ml)に溶解して褐色溶液を得た。この溶液を、3M Zeta Plus活性炭ディスク(R55SP、直径5cm)を介して3ml/分で濾過した。フィルターをMTBE(5容量、100ml)で洗浄した。無色透明の溶液(300ml)を8容量(160ml)に濃縮し、500mlの反応器に投入した。n−ヘプタン(8容量、160ml)を20℃で加えた。溶液は最初は透明なままであったが、次いで、2分後に結晶化が始まった。温度が徐々に上昇した(速度:2℃/分)。完全な溶解は69℃でのみ達成された。さらに、ヘプタン(4容量、80ml)を70℃で加え、透明な溶液を70℃で目視にて観察した。温度を65℃(1.0℃/分)に設定した、透明な溶液と共に65℃にて式Iの化合物の種晶(200mg、同一バッチ)を加えたが、それらは溶解しなかった。次に、温度を8時間かけて20℃に下げた。それを20℃で一晩攪拌した。固体を濾過し、母液で2回洗浄した。40℃にて真空下でそれを2時間乾燥して15.91gの結晶性の式Iの化合物を得た(収率79.6%)。母液を蒸発乾固して、さらに3.47g(17.4%の回収率)を得た。
式I、形態C多形体のブロック状の単結晶は、RTにて液体蒸気拡散を介して酢酸n−ブチル/シクロヘキサン溶媒混合系(酢酸n−ブチルが溶媒であった一方でシクロヘキサンは貧溶媒だった)から得られた。実験の詳細は以下のとおりである。
式I、形態D多形体のブロック状単結晶は、アセトン/n−ヘプタン(1:10、v/v)溶媒混合系からRTでのゆっくりした蒸発を介して得られた。実験の詳細は以下のとおりである。
無色のブロック状の単結晶を形態C単結晶試料または形態D単結晶試料から選択し、パラトンーN(油ベースの凍結保護剤)で包んだ。結晶を無作為方向でマイラーループに載せ、150Kにて窒素の流れに浸漬した。予備実験及びデータ収集は、Agilent SuperNova(登録商標)(Cu/Kαλ=1.54478Å)回折計で実施し、CrysAlisPro(登録商標)(Agilent,Version:1.171.38.41)ソフトウェアパッケージで分析した。
PLM画像はRTにてProgRes(登録商標)CT3カメラを伴ったAxio Lab.A1正立顕微鏡を使用して捕捉した。
XRPDパターンは、表9のXRPDパラメーターと共に使用したPANalytical Empyrean X線粉末回折計によって収集した。
TGAデータはTA InstrumentsのTA Q500/Q5000を使用して収集した。DSCはTA InstrumentsのTA Q200/Q2000を使用して実施した。使用した詳細なパラメーターを表10でリストにする。
DVSは、SMS(Surface Measurement Systems)社製のDVS Intrinsicによって測定した。25℃での相対湿度は、LiCl、Mg(NO3)2及びKClの潮解点に対して較正した。DVS試験のパラメーターを表11でリストにする。
結晶化の後、式Iの化合物の多形形態は、ローラーコンパクターを使用する乾式造粒、続いて錠剤化操作によって製剤化されてもよい。錠剤の追加成分には、微結晶性セルロース(Avicel(登録商標)PH、FMC BioPolymer)、ラクトース(FastFlo(登録商標)、Foremost Farms USA)、デンプングリコール酸ナトリウム(EXPLOTAB(登録商標)、JRS Pharma)、またはステアリン酸マグネシウム(Hyqual(登録商標)、Macron Fine Chemicals)が挙げられてもよい。
固体の2−メチル−2−(3−メチル−4−(4−(メチルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパンニトリルの試料0.5gを液体が観察されるまで温め、次いで−45℃に冷却したバイアルに加えて、「ガラス」の固体を生じた。偏光顕微鏡(PLM)では、複屈折は観察されなかった(図16)。XRPDによる分析は、屈折ピークがないことを示し、非晶質固体を指し示す特徴的な「ハロー」を示している(図17)。DSCによる熱分析は、77.8℃で開始する発熱晶析事象を示し、その後に続く122.8℃で開始する結晶溶融を指し示す幅広い吸熱溶融を示している。
Claims (29)
- 結晶性化合物、2−メチル−2−(3−メチル−4−(4−(メチルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパンニトリルであって、
約7.0、7.3、16.1、16.3、24.1、25.1、及び26.6での度2−シータで表される特徴的なピークを有するX線粉末回折パターンを示す形態B多形体と、
約6.4、15.1、21.2、25.7、及び27.8での度2−シータで表される特徴的なピークを有するX線粉末回折パターンを示す形態C多形体と、
約9.2、14.0、14.8、19.7、及び20.0での度2−シータで表される特徴的なピークを有するX線粉末回折パターンを示す形態D多形体と、から選択される、前記結晶性化合物。 - 約6.4、8.1、8.6、8.8、9.9、10.2、12.9、13.8、15.1、15.4、16.5、19.8、21.2、22.1、23.7、25.7、及び27.8での度2−シータで表される特徴的なピークを有するX線粉末回折パターンを示す形態C多形体と、
約8.0、8.7、9.2、9.8、10.4、12.9、13.4、14.0、14.8、16.4、18.5、19.7、20.0、20.8、23.1、23.3、23.9、25.5、及び25.7での度2−シータで表される特徴的なピークを有するX線粉末回折パターンを示す形態D多形体と、から選択される、請求項1に記載の結晶性化合物。 - 前記化合物が実質的に純粋な形態である、請求項1に記載の結晶性化合物。
- 前記X線粉末回折パターンがCuKα1放射線を用いて作成される、請求項1に記載の結晶性化合物。
- 前記化合物が、約12.9及び14.8±0.05度2−シータにてピークを実質的に含まないX線粉末回折パターンを有する前記形態B多形体である、請求項1に記載の結晶性化合物。
- 前記形態B多形体がシクロヘキサノール溶媒和物である、請求項1に記載の結晶性化合物。
- 示差走査熱量測定DSCが、約87.9℃及び103.2℃での開始で2つの融解吸熱を示す、請求項1に記載の形態B多形体。
- 前記化合物が、13.6及び14.8±0.05度2−シータにてピークを実質的に含まないX線粉末回折パターンを有する前記形態C多形体である、請求項1に記載の結晶性化合物。
- 前記化合物が16.5及び22.1±0.05度2−シータにてピークをさらに含む前記形態C多形体である、請求項1に記載の結晶性化合物。
- 前記形態C多形体が無水物である、請求項1に記載の結晶性化合物。
- 図10に示すX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項1に記載の形態C多形体。
- 示差走査熱量測定DSCが、約127.8℃での開始で融解吸熱を示す、請求項1に記載の形態C多形体。
- 前記化合物が、13.6±0.05度2−シータにてピークを実質的に含まないX線粉末回折パターンを有する前記形態D多形体である、請求項1に記載の結晶性化合物。
- 前記形態D多形体が無水物である、請求項1に記載の結晶性化合物。
- 図12に示すX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項1に記載の形態D多形体。
- 示差走査熱量測定DSCが、約129.1℃での開始で融解吸熱を示す、請求項1に記載の形態D多形体。
- 約0%から約95%までの相対湿度での相対湿度の上昇に約180分間さらされたとき約1%未満の質量増加を示す、請求項1に記載の結晶性化合物。
- 約40℃及び約75%の相対湿度に少なくとも6ヶ月間曝露された際、安定である、請求項1に記載の結晶性化合物。
- 結晶性化合物、2−メチル−2−(3−メチル−4−(4−(メチルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパンニトリルであって、約6.4、15.1、21.2、25.7、及び27.8にて±0.3度2−シータで表される特徴的なピークを有するX線粉末回折パターンを示す、前記結晶性化合物。
- 治療上有効な量の請求項1〜19のいずれか1項に記載の結晶性多形体と、医薬的に許容される担体、流動促進剤、希釈剤、または賦形剤とを含む、医薬組成物。
- 錠剤の形態である、請求項20に記載の医薬組成物。
- 前記治療上有効な量が1〜200mgである、請求項20に記載の医薬組成物。
- 前記結晶性多形体が粉砕される、請求項20に記載の医薬組成物。
- メチルtert−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、またはそれらの組み合わせ、及びヘプタンのような非極性溶媒にて2−メチル−2−(3−メチル−4−(4−(メチルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパンニトリルを50℃以上で加熱することと、次いで前記混合物を冷却することと、それによって約6.4、15.1、21.2、25.7での度2−シータ、及び27.8度2−シータで表される特徴的なピークを有するX線粉末回折パターンを示す形態C結晶多形体が形成されることとを含む、結晶多形体を調製するプロセス。
- 前記混合物が播種される、請求項24に記載のプロセス。
- メチルtert−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、またはそれらの組み合わせ、及びヘプタンのような非極性溶媒にて2−メチル−2−(3−メチル−4−(4−(メチルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパンニトリルの無水溶液を50℃以上で加熱することと、次いで前記混合物を冷却することと、それによって約9.2、14.0、14.8、19.7での度2−シータ、及び20.0度2−シータで表される特徴的なピークを有するX線粉末回折パターンを示す形態D結晶多形体が形成されることとを含む、結晶多形体を調製するプロセス。
- 前記混合物が播種される、請求項26に記載のプロセス。
- 非晶質化合物、2−メチル−2−(3−メチル−4−(4−(メチルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパンニトリル。
- 請求項28に記載の非晶質化合物、2−メチル−2−(3−メチル−4−(4−(メチルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパンニトリルを調製するプロセスであって、溶解するまで前記化合物の結晶形を加熱し、続いて冷却して前記非晶質化合物を形成することを含む、前記プロセス。
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