EA017885B1 - КИСЛЫЙ СУЛЬФАТ 2-АЦЕТОКСИ-5-(α-ЦИКЛОПРОПИЛКАРБОНИЛ-2-ФТОРБЕНЗИЛ)-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОТИЕНО[3,2-c]ПИРИДИНА И ЕГО ПОЛУЧЕНИЕ - Google Patents

КИСЛЫЙ СУЛЬФАТ 2-АЦЕТОКСИ-5-(α-ЦИКЛОПРОПИЛКАРБОНИЛ-2-ФТОРБЕНЗИЛ)-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОТИЕНО[3,2-c]ПИРИДИНА И ЕГО ПОЛУЧЕНИЕ Download PDF

Info

Publication number
EA017885B1
EA017885B1 EA201001548A EA201001548A EA017885B1 EA 017885 B1 EA017885 B1 EA 017885B1 EA 201001548 A EA201001548 A EA 201001548A EA 201001548 A EA201001548 A EA 201001548A EA 017885 B1 EA017885 B1 EA 017885B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
crystalline form
prazogrel
acid sulfate
acid
prazugrel
Prior art date
Application number
EA201001548A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201001548A1 (ru
Inventor
Андреас Хоттер
Джозеф Визер
Артур Пихлер
Original Assignee
Сандоз Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сандоз Аг filed Critical Сандоз Аг
Publication of EA201001548A1 publication Critical patent/EA201001548A1/ru
Publication of EA017885B1 publication Critical patent/EA017885B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Изобретение относится к кристаллической форме I кислого сульфата празугреля. Также приведены описания способа получения этих солей, фармацевтические композиции, содержащие соли, и использование солей в виде фармацевтических препаратов, в частности в качестве ингибитора агрегации тромбоцитов крови. Также приведено описание затравочных кристаллов, которые могут быть использованы в вышеуказанном способе, а также способ их получения.

Description

Настоящее изобретение относится к кристаллической форме I кислого сульфата 2-ацетокси-5-(ациклопропилкарбонил-2-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридина. Также описаны способ получения соли, фармацевтические композиции, содержащие соль, и использование соли в виде лекарственного средства, в частности в качестве ингибитора агрегации тромбоцитов крови. Также описаны затравочные кристаллы, которые могут быть использованы в вышеуказанном способе, а также способ их получения.
Уровень техники
Празугрель, 2-ацетокси-5-(а-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2с]пиридин, представляет собой производное тиенопиридина и действует как антитромбоцитарный агент. Активация тромбоцитов и их последующая агрегация играют важную роль в сердечно-сосудистых заболеваниях. Предыдущее клиническое исследование смогло показать, что празугрель является перорально активным и вызывает потенциальное антитромботическое и антитромбоцитарное действие с быстрым началом и большой длительностью через антагонизмы ΑΌΡ рецепторов тромбоцитов. Празугрель является пролекарством, которое, как полагают, генерирует активный метаболит ίη νίνο (8ид1басй1 Α., Λδαί Р., Ода\\а Т., с1 а1. Тйс ίη νίνο р11агтасо1ощса1 ртоТйе οί С8-747, а ηονοί ап(1р1а(с1с( адсгИ \νίΐ1ι р1а(с1с( ΑΌΡ гсссрЮг аηΐадοη^8ΐ ртрстИс^, Вг. ί. Ρ1ι;·ιηη;κο1. 2000, 129:1439-1446).
В патенте ϋδ 6693115 заявляется, что кислые аддитивные соли празугреля являются полезными как терапевтические или профилактические агенты для болезней, вызванных образованием тромбов или эмболизацией. Гидрохлорид празугреля и малеат празугреля описаны в И8 6693115. Кроме того, безилат празугреля упоминается в \УО 2007/114526.
Полиморфизм представляет собой явление, относящееся к способности молекулы вещества существовать в различных кристаллических формах. Одна и та же молекула может существовать в нескольких кристаллических формах с отчетливо выраженными кристаллическими структурами и отличающимися физическими свойствами, такими как температура плавления, спектр ПРД и ИК-спектр. Эти полиморфы, таким образом, представляют собой отчетливо выраженные твердые формы, которые разделяют молекулярную формулу соединения, из которой состоят кристаллы, однако они могут иметь отчетливо выраженные лучшие физические свойства, которые могут оказывать прямое влияние на способность к обработке и/или на изготовление лекарственной субстанции, например текучесть, и лекарственного продукта, например текучесть, а также на стабильность, растворимость и биодоступность лекарственного продукта.
Таким образом, существует потребность в альтернативных кислых аддитивных солях празугреля с улучшенными физико-химическими свойствами.
Помимо проницаемости, растворимость является основным критерием в биофармацевтической классификационной системе. Оптимально активный фармацевтический ингредиент для перорального применения должен проявлять высокую растворимость в пределе значений рН от приблизительно 1,0 до приблизительно 8,0 для достижения высокой биодоступности. Таким образом, желательно получить кислые аддитивные соли празугреля с хорошей растворимостью в широком пределе значений рН.
Сущность изобретения
В одном варианте воплощения данное изобретение относится к кристаллической форме I кислого сульфата празугреля.
Кристаллическую форму I кислого сульфата празугреля можно описать при помощи картины порошковой рентгеновской дифракции, которая имеет пики при 2-тета углах 9,2±0,2°, 13,1±0,2°, 13,9±0,2°, 14,8±0,2°, 16,0±0,2°, 17,0±0,2°, 17,7±0,2°, 18,9±0,2°, 19,7±0,2°, 21,2±0,2°, 22,7±0,2°, 25,1±0,2° и 28,0±0,2°.
Альтернативно, кристаллическую форму I кислого сульфата празугреля можно описать при помощи инфракрасного спектра, который имеет пики при волновых числах 1751±2 см-1, 1712±2 см-1, 1495±2 см-1, 1153±2 см-1, 1060±2 см-1, 858±2 см-1 и 774±2 см-1.
Кроме того, кристаллическую форму I кислого сульфата празугреля можно описать при помощи спектра комбинационного рассеяния, который имеет пики при волновых числах 1616±2 см-1, 1510±2 см-1, 1444±2 см-1, 1289±2 см-1, 1231±2 см-1, 1194±2 см-1, 1021±2 см-1, 871±2 см-1, 812±2 см-1, 778±2 см-1, 709±2 см-1, 580±2 см-1 и 539±2 см-1.
Способ получения кристаллической формы I кислого сульфата празугреля, который включает стадии:
(а) нагревания смеси празугреля, или его соли, или его производного, серной кислоты и необязательно растворителя до температуры приблизительно 35°С или выше;
(б) снижения температуры смеси приблизительно до 30°С или ниже;
(в) добавления затравочных кристаллов;
(г) выделения кристаллической формы I кислого сульфата празугреля, также является предметом данного изобретения.
Другой аспект данного изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей кристаллическую форму I кислого сульфата празугреля, описанного выше, и необязательно фармацевтически приемлемый носитель.
- 1 017885
Фармацевтическая композиция может быть использована для ингибирования агрегации тромбоцитов крови. В частности, ее можно использовать для лечения или профилактики расстройства, выбранного из группы, состоящей из тромбоза, эмболии, сосудистых заболеваний и их рецидивов, вызванных коагуляцией, и для использования в качестве вспомогательного средства в чрескожных коронарных вмешательствах. Кроме того, она может быть использована для предотвращения тромбозов артерий после инфаркта миокарда, после инсульта, у пациентов с хроническим заболеванием периферийных артерий или у пациентов с острым коронарным синдромом.
Кристаллическая форма I кислого сульфата празугреля показывает высокую растворимость в широком диапазоне значений рН. Это свойство позволяет производить конечные дозированные формы, которые из-за низкой растворимости ранее известных из уровня техники гидрохлорида празугреля или малеата празугреля не могли быть легко получены, такие как жидкие водные препараты для перорального применения (например, пероральные растворы, пероральные эмульсии, пероральные суспензии, порошки и гранулы для пероральных растворов и суспензий, пероральные капли, порошки для пероральных капель, сиропы, порошки и гранулы для сиропов), растворимые таблетки и парентеральные препараты (например, инъекции, инфузии, концентраты для инъекций или инфузий, порошки для инъекций или инфузий, гели для инъекций, имплантаты).
Другие цели, признаки, преимущества и аспекты настоящего изобретения станут понятны специалистам в данной области из приведенного ниже описания. Однако следует понимать, что описание и приведенные примеры конкретного исполнения, хотя они и приводят преимущественные варианты осуществления изобретения, приводятся только для иллюстрации. Различные изменения и модификации в рамках и объеме защиты описанного изобретения станут понятны специалистам в данной области из описания и других частей, в которых излагается настоящее изобретение.
Краткое описание графических материалов
Фиг. 1 - картина порошковой рентгеновской дифракции кристаллической формы I кислого сульфата празугреля.
Фиг. 2 - инфракрасный спектр кристаллической формы I кислого сульфата празугреля.
Фиг. 3 - спектр комбинационного рассеяния кристаллической формы I кислого сульфата празугреля.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к кристаллической форме I кислого сульфата празугреля.
Химическая структура кислого сульфата празугреля представлена формулой
Празугрель имеет асимметричный атом углерода. Настоящее изобретение охватывает рацемическую форму кислого сульфата празугреля, а также индивидуальные стереизомеры и их смеси.
Кристаллическую форму I кислого сульфата празугреля можно получить путем:
(а) нагревания смеси празугреля, или его соли, или его производного, серной кислоты и необязательно растворителя до температуры приблизительно 35°С или выше;
(б) снижения температуры смеси приблизительно до 30°С или ниже;
(в) добавления затравочных кристаллов;
(г) выделения кристаллической формы I кислого сульфата празугреля.
На стадии (а) исходный материал празугреля нагревают с серной кислотой. Исходный материал может представлять собой сам празугрель или его соль, в частности кислую аддитивную соль празугреля с кислотой, имеющей значение рКа приблизительно 2 или выше, такой как малеат, или другое его производное. Празугрель, определенные соли и производные можно получить по известным методикам, таким как описанные в ЕР-А-542411 или И8-В-6693115.
На стадии (а) можно использовать любую пригодную серную кислоту. Можно использовать разбавленную или концентрированную серную кислоту в пределах концентраций от приблизительно 5 до приблизительно 98%. Лучше использовать концентрированную серную кислоту, т.е. серную кислоту, имеющую концентрацию от приблизительно 95 до приблизительно 98%.
Соотношение празугреля к серной кислоте может варьироваться. Обычно используют от приблизительно 0,8 до приблизительно 5,0 экв., предпочтительно от приблизительно 0,9 до 2,0, более предпочтительно от приблизительно 1,0 до приблизительно 1,5 и наиболее предпочтительно от приблизительно 1,2 до приблизительно 1,5 экв. серной кислоты к 1 экв. празугреля (моль:моль).
Исходный материал празугреля и серную кислоту необязательно смешивают с растворителем. Можно использовать любой тип растворителя при условии, что он не будет оказывать негативного влияния на образование желаемой кристаллической формы I. Примерами пригодных растворителей являются
- 2 017885 кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон или диэтилкетон, и эфиры, такие как этилацетат, пропилацетат и бутилацетат. Растворитель предпочтительно выбирают из кетонов. Наиболее предпочтительным растворителем является ацетон.
Исходный материал празугреля предпочтительно используют в концентрации в диапазоне от приблизительно 30 до приблизительно 500 г/л, предпочтительно от приблизительно 100 до приблизительно 250 г/л, наиболее предпочтительно в концентрации, равной приблизительно 125 г/л, если используется растворитель.
Смесь исходного материала празугреля, серной кислоты и необязательно растворителя нагревают до температуры от приблизительно 35°С или выше до тех пор, пока весь исходный материал празугреля не растворится. Температура, при которой растворяется исходный материал празугреля, обычно составляет от приблизительно 35 до приблизительно 60°С, предпочтительно от приблизительно 35 до приблизительно 40°С для минимизации распада. При необходимости смесь на стадии растворения можно перемешивать.
Чистую кристаллическую форму I кислого сульфата празугреля можно приготовить следующим образом. После растворения исходного материала празугреля температуру раствора снижают до приблизительно 30°С или ниже, предпочтительно от приблизительно -25 до приблизительно 25°С, более предпочтительно от приблизительно 0 до приблизительно 25°С и наиболее предпочтительно от приблизительно 0 до приблизительно 20°С. Охлаждение раствора обычно длится от приблизительно 30 до приблизительно 300 мин, предпочтительно от 60 до приблизительно 180 мин. При необходимости на стадии охлаждения смесь можно перемешивать.
Обнаружено, что образование кристаллической формы I кислого сульфата празугреля значительно затрудняется, если не присутствуют затравочные кристаллы. Эти затравочные кристаллы были получены исключительно экспериментальным путем после неудачных попыток получить кислый сульфат празугреля в соответствии с общей методикой, описанной в И8 6693115.
В процессе приготовления кристаллической формы I кислого сульфата празугреля вырастить кристаллы формы I кислого сульфата празугреля можно путем охлаждения раствора после введения затравки. Вот почему при более высокой температуре затравочные кристаллы могут раствориться и кислый сульфат празургеля может остаться в растворе.
Затравочные кристаллы добавляют, когда температура раствора достигает значения, при котором затравочные кристаллы остаются кристаллическими в течение продолжительного периода времени, например приблизительно при 30°С или менее, для ускорения кристаллизации. Затравочные кристаллы могут представлять собой чистую кристаллическую форму I кислого сульфата празугреля или могут быть затравочными кристаллами кислого сульфата празугреля, которые можно получить по описанному ниже примеру 1.
Затравочные кристаллы, полученные по примеру 1, представляют собой смесь аморфного кислого сульфата празугреля и кристаллической формы I кислого сульфата празугреля.
После понижения температуры до требуемого значения реакционную смесь оставляют при этой температуре для начала процесса кристаллизации. Точная продолжительность процесса кристаллизации может варьироваться. Обычно она составляет от приблизительно 0,5 до приблизительно 48 ч, предпочтительно от приблизительно 5 до приблизительно 24 ч. При необходимости в течение этой стадии можно проводить помешивание, при этом помешивать нужно достаточно аккуратно, чтобы не мешать кристаллизации.
Для завершения кристаллизации суспензию можно охладить необязательно при перемешивании до приблизительно 0°С в течение приблизительно от 0,5 до 24 ч.
После кристаллизации кристаллическую форму I кислого сульфата празугреля можно выделить из смеси. Для этого можно применить любой приемлемый способ, такой как фильтрация, центрифугирование или выпаривание растворителя. При необходимости кристаллы можно подвергнуть дополнительной очистке посредством перекристаллизации.
Полученные кристаллы большей частью являются агломерированными, но также наблюдаются и большие кристаллы в лейстовидной форме (дранки). Длина частиц в лейстовидной форме может варьироваться от приблизительно 40 до приблизительно 550 мкм, а их ширина от приблизительно 10 до приблизительно 100 мкм.
Агломераты в основном состоят из меньших частиц в лейстовидной форме. Образование кристаллов в лейстовидной форме лучше происходит при мягких условиях кристаллизации, например при очень медленном перемешивании. Кроме того, при быстрых условиях кристаллизации наблюдается образование кристаллов колонкообразной и игольчатой формы, например, при скорости перемешивания 250 об/мин. Колонки и иголки обычно имеют длину от приблизительно 10 до приблизительно 30 мкм и ширину от приблизительно 1 до приблизительно 5 мкм. Кристаллы показывают двойное лучепреломление в поляризованном свете, что подтверждает их кристалличность.
Молярное отношение празугреля к кислому сульфату в кристаллах составляет 1:1.
Кристаллическую форму I кислого сульфата празугреля можно охарактеризовать при помощи картины порошковой рентгеновской дифракции, которая имеет пики при углах 2-тета, как показано в
- 3 017885 табл. 1. Характерная картина порошковой рентгеновской дифракции кристаллической формы I кислого сульфата празугреля показана на фиг. 1.
Таблица 1
Картина порошковой рентгеновской дифракции (ПРД) кристаллической формы I кислого сульфата празугреля
Кристаллическую форму I кислого сульфата празугреля можно также охарактеризовать при помощи инфракрасного спектра, который имеет характерные полосы при 1751, 1712, 1495, 1153, 1060, 858 и 774 см-1. Обычное отклонение для этих полос составляет ±2 см-1. Обычный ИК-спектр показан на фиг. 2.
Кроме того, кристаллическую форму I кислого сульфата празугреля можно охарактеризовать также при помощи спектра комбинационного рассеяния. Характерные полосы присутствуют при 1616, 1510, 1444, 1289, 1231, 1194, 1021, 871, 812, 778, 709, 580 и 539 см-1. Обычное отклонение для этих полос составляет ±2 см-1. Обычный спектр комбинационного рассеяния показан на фиг. 3.
Содержание воды кристаллической формы I кислого сульфата празугреля может варьироваться от приблизительно 0 до 2%, например содержание воды составляет приблизительно 0% при хранении приблизительно при 2% относительной влажности при 25°С и приблизительно 2% при хранении приблизительно при 50% относительной влажности при 25°С.
Поглощение воды до содержания воды приблизительно 2% не вызывает изменение полиморфной формы. Полиморф I кислого сульфата празугреля является самой стабильной полиморфной формой кислого сульфата празугреля при относительной влажности в пределах 0 и 50%.
Вследствие стабильности свойств празугреля (восприимчивость к гидролизу и окислению) лучше высушить кристаллическую форму I кислого сульфата празугреля до предпочтительного содержания воды и хранить его относительно сухим.
Таким образом, в одном варианте воплощения данного изобретения кристаллическую форму I кислого сульфата празугреля лучше высушить до содержания воды менее 0,8%, предпочтительно до содержания воды менее 0,5%, более предпочтительно до содержания воды менее 0,3% или менее и хранить лучше при относительной влажности менее 30%, предпочтительно при относительной влажности приблизительно 20% или менее.
В другом предпочтительном варианте воплощения данного изобретения кристаллическую форму I кислого сульфата празугреля хранят в инертном газе, как хорошо известно в технике, например из АО 2006/135605 для предотвращения окисления.
Контроль содержании влаги и относительной влажности также лучше осуществлять для твердых фармацевтических форм, например капсул, таблеток или других твердых форм, которые содержат форму I кислого сульфата празугреля.
Фармацевтические композиции, содержащие кристаллическую форму I кислого сульфата празугреля и средства поддержания относительной влажности на уровне 30% или менее при хранении, данного изобретения готовят способами, гарантирующими химическую стабильность кристаллической формы I кислого сульфата празугреля.
Изобретатели данного изобретения обнаружили пути стабилизации кристаллической формы I кислого сульфата празугреля в процессе приготовления композиции и при хранении.
- 4 017885
Настоящее изобретение, таким образом, также относится к фармацевтической композиции, содержащей кристаллическую форму I кислого сульфата празугреля, в которой кристаллическая форма I кислого сульфата празугреля является стабильно присутствующей.
Признак стабильно присутствующая означает, что даже после хранения фармацевтической композиции в течение 180 дней и предпочтительно даже после хранения в течение двух лет кристаллическая форма I кислого сульфата празугреля все еще присутствует в виде кристаллической формы I кислого сульфата празугреля. Такие композиции можно получить путем избегания влажных условий, таких как высокая относительная влажность воздуха, во время стадий приготовления композиции. Кроме того, вышеуказанных влажных условий необходимо избегать и при хранении, чтобы сохранить фармацевтическую композицию согласно изобретению.
Лучше, чтобы фармацевтическая композиция согласно изобретению, которая содержит кристаллическую форму I кислого сульфата празугреля, показывала равновесную относительную влажность ниже 30%, предпочтительно 2-30%, более предпочтительно 10-25%, еще более предпочтительно 15-25% и наиболее предпочтительно приблизительно 20% или менее, в частности предпочтительно 15-20% или 515% в течение по крайней мере 180 дней, предпочтительно в течение по крайней мере двух лет.
Равновесную относительную влажность фармацевтических композиций, содержащих кристаллическую форму I кислого сульфата празугреля, измеряют путем определения относительной влажности в % в воздухе выше тестового образца, например выше фармацевтической композиции согласно изобретению, которая содержит кристаллическую форму I кислого сульфата празугреля, после установления равновесной влажности в закрытой системе при постоянной температуре в соответствии со следующим методом: использованное оборудование представляет собой коммерчески доступную измерительную камеру Ко1тошс АА-УС, которая содержит гигрометр типа ВТ-В81. Тестовый образец, например фармацевтическую композицию согласно изобретению, которая содержит кристаллическую форму I кислого сульфата празугреля, помещают на тарелку для образцов, которую помещают в измерительную камеру, термостатированную до температуры 25±1°С, затем указанную камеру закрывают и герметизируют. После установления состояния равновесной относительной влажности, на которое обычно указывает исчезновение индикации тенденции, значение относительной влажности в % считывают с гигрометра. Относительная влажность определяется как равновесная относительная влажность фармацевтических композиций, измеренная, как описано ниже. Заполнение камеры осуществляют таким образом, чтобы обеспечить полное заполнение камеры в соответствие с инструкциями производителей. В случае, когда тестовый образец представляет собой порошок или гранулы для пероральной суспензии или жидкую суспензию, указанный образец непосредственно помещают на вышеуказанную тарелку для образцов. В случае, когда тестовый образец представляет собой капсулу, соответствующее число капсул вскрывают и их содержимое помещают на тарелку для образцов. В случае, когда тестовый образец представляет собой таблетку, соответствующее число таблеток измельчают с использованием ступки и помещают на тарелку для образцов. В случаях, когда равновесная влажность ожидается ниже 30% или приблизительно 20% или менее, вышеуказанное приготовление тестовых образцов перед измерением и само измерение, как описано, следует проводить в перчаточном боксе, оборудованном гигрометром, при этом необходимо установить относительную влажность приблизительно 5% путем, например, продувания сухим воздухом или азотом. Описанный выше способ измерения равновесной относительной влажности фармацевтический композиций согласно изобретению называется способ ЕВН.
Фармацевтическую композицию данного изобретения, содержащую кристаллическую форму I кислого сульфата празугреля, лучше хранить в относительно сухой среде и удостовериться, что окружающая атмосфера при хранении остается относительно сухой в течение всего времени нахождения фармацевтической композиции.
Фармацевтическую композицию, которая содержит кристаллическую форму I кислого сульфата празугреля, согласно изобретению помещают в контейнер, который может сохранять равновесную относительную влажность (или для сохранения равновесной относительной влажности) композиции ниже 30%, предпочтительно ниже 20%, в частности более предпочтительно 15-20% или 5-15% в течение по крайней мере 180 дней, предпочтительно по крайней мере двух лет. Это можно достичь, например, использованием плотно запаянного контейнера или путем оборудования контейнера средством для сохранения композиции относительно сухой.
Такое средство для осушения может представлять собой, например, мешочки с осушителем, например, коммерчески доступные под товарным знаком МЮТРАХ и содержащие 2 г молекулярного сита 4 А, или коробочки с осушителем, например, коммерчески доступные под товарным знаком ЗОВВП и содержащие 1 г 8Шсаде1; капсулы с осушителем, например, коммерчески доступные под товарным знаком ЭК1САР и содержащие 0,9 г 8Шсаде1, или пробки с осушителем, содержащие 2 г 8Шсаде1.
Продукты или промежуточные продукты, полученные на различных стадиях описанных здесь процессов, лучше хранить при относительной влажности окружающей среды ниже 30%. Указанные продукты можно, таким образом, хранить в алюминиевых бочонках или цилиндрах, так называемых цилиндрах ΝίΓΟδΙα®, таких как коммерчески доступные цилиндры Ми11ет®. Указанные цилиндры могут быть газо
- 5 017885 непроницаемыми, например воздухонепроницаемыми путем применения закупоривающих средств, таких как уплотнительные кольца на крышках. Указанные продукты также можно хранить в контейнерах, изготовленных из алюминия или материала МгоЧа®. как указано выше, где колпачки или крышки оборудованы герметизирующими средствами, такими как уплотнительное кольцо.
Фармацевтические композиции согласно изобретению, которые содержат кристаллическую форму I кислого сульфата празугреля, лучше упаковывать или загружать в контейнеры, как описано выше, при относительной влажности окружающей среды ниже 30%, предпочтительно 20% или ниже.
Потом указанные контейнеры плотно закрывают, как указано выше. Предпочтительно, чтобы указанные контейнеры использовались для длительного хранения фармацевтической композиции согласно изобретению, например при комнатной температуре, такой как от приблизительно 20 до приблизительно 30°С, например при 25°С в течение длительного периода времени, например по меньшей мере 6 месяцев, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 24 месяцев, например по меньшей мере до 24 месяцев, например по меньшей мере приблизительно до 30 месяцев, а также приблизительно до 60 месяцев.
Предпочтительным контейнером является бутылка, в частности стеклянная бутылка, которая снабжена резьбовой крышкой или блистером, например алюминиевым блистером или полоской, например блистером, состоящим из 2 ленточек алюминиевой фольги или полосок, или это может быть любой другой пригодный контейнер. Лучше, чтобы указанный контейнер был газонепроницаемым контейнером, таким как воздухонепроницаемый контейнер.
Предпочтительными контейнерами являются стеклянные бутылки, закрытые алюминиевой мембраной, а1и-а1и'' блистерами или полосками.
Контейнер в соответствии с изобретением получают путем загрузки фармацевтических композиций согласно изобретению в указанный контейнер в условиях, описанных здесь.
Таким образом, описанный выше контейнер в комбинации с осушительным средством может поддерживать равновесную относительную влажность фармацевтической композиции согласно изобретению, которая содержит кристаллическую форму I кислого сульфата празугреля, которая содержится при ниже 30%, предпочтительно приблизительно при 20% или меньше в течение приблизительно 6 месяцев, предпочтительно в течение по крайней мере двух лет. Предпочтительно контейнер дополнительно содержит газовую атмосферу при относительной влажности ниже 30%, предпочтительно приблизительно при 20% или менее. Заполнение контейнера сухой газообразной атмосферой, например сухим воздухом или сухим азотом, можно осуществить, как это известно в технике. Предпочтительными комбинациями контейнера и осушительного средства являются емкости или стеклянные бутылки с пробкамиосушителями.
Как упоминалось выше, особое внимание следует уделять относительной влажности окружающей среды и равновесной относительной влажности композиции во время приготовления фармацевтических композиций согласно изобретению, которые содержат кристаллическую форму I кислого сульфата празугреля.
Таким образом, далее описан способ получения композиций согласно изобретению, которые содержат кристаллическую форму I кислого сульфата празугреля, включающий следующие стадии:
а) смешивание кристаллической формы I кислого сульфата празугреля с одним или более фармацевтически приемлемыми наполнителями при относительной влажности ниже 30%, предпочтительно приблизительно при 20% или меньше;
б) необязательно гранулирование смеси, полученной на стадии а), при относительной влажности ниже 30%, предпочтительно приблизительно при 20% или меньше;
в) дальнейшую переработку смеси, полученной на стадии а), или гранул, полученных на стадии б), при относительной влажности ниже 30%, предпочтительно приблизительно при 20% или меньше для получения фармацевтической композиции согласно изобретению, которая содержит кристаллическую форму I кислого сульфата празугреля.
Предпочтительно полученная фармацевтическая композиция согласно изобретению должна показывать равновесную относительную влажность ниже 30%, предпочтительно 10-25%, более предпочтительно приблизительно 20% или меньше, наиболее предпочтительно 5-15% или 15-20%.
Смесь, полученная на стадии а), или гранулы, полученные на стадии б), как описано выше, лучше перерабатывать в пероральные дозированные формы, такие как капсулы или таблетки, или гранулы для пероральной суспензии, или порошок для пероральной суспензии.
Предпочтительно полученной фармацевтической композицией, содержащей кристаллическую форму I кислого сульфата празугреля, которая имеет равновесную относительную влажность ниже приблизительно 30%, предпочтительно приблизительно 20% или меньше, заполняют контейнер, способный поддерживать равновесную относительную влажность фармацевтической композиции на уровне ниже 30%, предпочтительно на уровне 20% или меньше в течение по крайней мере 6 месяцев, например указанные выше контейнеры, которые могут необязательно содержать осушительное средство, приемлемое для поддержания равновесной относительной влажности фармацевтической композиции ниже 30%, предпочтительно приблизительно 20% или меньше.
- 6 017885
Как объяснено выше, надлежащие условия хранения фармацевтических композиций согласно изобретению, которые содержат кристаллическую форму I кислого сульфата празугреля, имеют важное значение для сохранения композиции в желаемой форме. Таким образом, используют контейнер, способный поддерживать газообразную атмосферу при относительной влажности ниже 30%, предпочтительно приблизительно при 20% или меньше в течение по крайней мере 6 месяцев хранения фармацевтической композиции согласно изобретению. Дополнительно, для стабилизации кристаллической формы I кислого сульфата празугреля используют газовую атмосферу, имеющую относительную влажность ниже 30%, предпочтительно приблизительно 20% или меньше.
Фармацевтические композиции согласно изобретению, содержащие кристаллическую форму I кислого сульфата празугреля, могут дополнительно содержать один или больше фармацевтически приемлемых наполнителей, предпочтительно выбранных из группы, состоящей из наполнителей, подслащивающих средств, буферов, веществ, способствующих скольжению, агентов, способствующих скольжению, ароматизаторов, смазочных материалов, консервантов, ПАВ, увлажняющих агентов, связующих, дезинтегрантов и загустителей. Могут быть использованы другие наполнители, известные в области фармацевтических композиций. Кроме того, фармацевтические композиции могут содержать комбинацию двух или более наполнителей, выбранных из вышеупомянутой группы. Предпочтительно, чтобы наполнители были также и подслащивающими средствами.
После заполнения фармацевтическими композициями указанных контейнеров указанные контейнеры необходимо плотно закрыть, например плотно или герметически запечатать, например, таким способом, чтобы не допустить диффузии какой-либо газообразной атмосферы через стенки и/или крышку указанных контейнеров. Способы плотного запечатывания и/или закрытия указанных контейнеров известны, такие как запечатывание стеклянных бутылок наложением алюминиевой мембраны на отверстие указанной бутылки путем индукционной запайки или наложения колпачка, например колпачка с резьбой, или запайки а1и-а1и блистерами или полосками при помощи тепловой запайки в соответствии, например, с известными способами.
В таком предпочтительно плотно закрытом контейнере, содержащем газовую атмосферу, предпочтительно воздух с относительной влажностью ниже 30%, предпочтительно приблизительно 20% или менее, атмосфера остается стабильной в течение по крайней мере 6 месяцев, предпочтительно по крайней мере 24 месяцев. Таким образом, кристаллическая форма I кислого сульфата празугреля, содержащаяся в фармацевтических композициях изобретения, стабилизируется в своей форме, как здесь описано, в течение периода по крайней мере 6 месяцев, предпочтительно по крайней мере 24 месяца, более предпочтительно приблизительно 36 месяцев.
Таким образом, используют контейнер, способный поддерживать газообразную атмосферу при относительной влажности ниже 30%, предпочтительно приблизительно при 20% или меньше в течение по крайней мере 6 месяцев для хранения фармацевтической композиции согласно изобретению, которая содержит кристаллическую форму I кислого сульфата празугреля.
В следующем аспекте изобретение предлагает фармацевтическую композицию, которая содержит кристаллическую форму I кислого сульфата празугреля, которую можно получить в соответствии с описанными способами предпочтительно в условиях, как описано здесь, по отношению к исходному материалу, относительной влажности и дальнейшей переработке. Кроме того, указанные фармацевтические композиции можно упаковывать и/или хранить в условиях и в течение периода времени, как описано здесь.
Если не указано другое, температура, которую применяют во время описанных процессов, является предпочтительно комнатной температурой, например температурой от приблизительно 20 до приблизительно 30°С, предпочтительно приблизительно 25°С.
Изобретатели данного изобретения неожиданно обнаружили, что кислый сульфат празугреля имеет более высокую растворимость в широком диапазоне значений рН от приблизительно 1,0 до приблизительно 8,0, которые отражают рН-диапазон в желудке и кишечнике человека, в сравнении с другими солями празугреля, такими как гидрохлорид или малеат. Так как биодоступность зависит, наряду с другими факторами, от растворимости, оптимальный активный компонент для перорального применения должен показывать высокую растворимость в широком диапазоне значений рН. Растворимость различных солей празугреля определяли в соответствии с Европейской Фармакопеей 6.0, 5.11 (2008), и результаты приведены в табл. 2. Табл. 2 показывает, что кристаллическая форма I кислого сульфата празугреля свободно растворяется в любой среде с различными значениями рН, в то время как гидрохлорид празугреля только умеренно растворяется при рН 1,2 и не растворяется при рН 4,5 в воде. Малеат празугреля очень слабо растворяется при рН 1,2 и не растворяется при рН 4,5 в воде.
- 7 017885
Таблица 2
Растворимость различных кислотных аддитивных солей празугреля
Празугрель Среда соляной кислоты рН 1,2 Ацетатный буфер рН4,5 Вода
кислый сульфат растворяется свободно растворяется свободно растворяется свободно
малеат растворяется очень слабо не растворяется не растворяется
гидрохлорид растворяется умеренно не растворяется не растворяется
Кристаллическую форму I кислого сульфата празугреля в соответствии с настоящим изобретением можно использовать для лечения или профилактики любого из расстройств, которые можно лечить празугрелем или другими солями празугреля. Предполагается, что ее можно также использовать для лечения расстройств, которые указаны для родственного соединения клопидогреля.
В частности, кристаллическую форму I кислого сульфата празугреля можно использовать для лечения или профилактики расстройства, выбранного из группы, состоящей из тромбоза, эмболии, сосудистых заболеваний и их рецидивов, и в качестве вспомогательного средства в чрескожных коронарных вмешательствах. Примерами сосудистых заболеваний и их рецидивов, индуцированных коагуляцией, являются инфаркт миокарда, стенокардия, легочная эмболия, преходящие нарушения мозгового кровообращения, тромбоз глубоких вен, повторная тромбозная окклюзия после процедуры коронарного вмешательства, сердечная хирургия или сосудистая хирургия, тромбоз периферийных сосудов, сосудистые заболевания, связанные с сахарным диабетом и/или синдромом X (метаболическим синдромом), сердечная недостаточность, сосудистые осложнения при диабете и расстройство, при котором происходит сужение по меньшей мере одной коронарной артерии. Предпочтительно кристаллическую форму I кислого сульфата празугреля можно использовать для профилактики атеротромбозных явлений после инфаркта миокарда, после инсульта, у пациентов с хроническим заболеваний периферийных артерий или у пациентов с острым коронарным синдромом. Кислый сульфат празугреля формы I является полезной формой, особенно для острых проявлений, указанных в последнем предложении, когда антитромбоцитарное действие активного вещества должно начаться как можно быстрее. Высокая растворимость усиливает скорость растворения, что приводит к быстрой абсорбции активной субстанции в кровь и, таким образом, к быстрому началу антитромбоцитарной активности.
Кристаллическую форму I кислого сульфата празугреля можно вводить индивидуально или в комбинации с другими фармацевтически активными соединениями, такими как ацетилсалициловая кислота. Кристаллическая форма I кислого сульфата празугреля и другое фармацевтически активное соединение можно вводить одновременно или последовательно.
Композиция кристаллической формы I кислого сульфата празугреля не ограничивается какой-либо конкретной формой, ее можно формулировать в соответствии с известными принципами, например, индивидуально или вместе с фармацевтически приемлемыми носителями, наполнителями, разбавителями и т.п.
Кристаллическую форму I кислого сульфата празугреля можно вводить с помощью любого приемлемого способа. Обычно его вводят перорально или парентерально, предпочтительно перорально. Предпочтительными композициями являются жидкие водные препараты для перорального использования (например, пероральные растворы, пероральные эмульсии, пероральные суспензии, порошки и гранулы для пероральных растворов и суспензий, пероральные капли, порошки для пероральных капель, сиропы, порошки и гранулы для сиропов), растворимые таблетки и парентеральные препараты (например, инъекции, например подкожные инъекции, инфузии, концентраты для инъекций или инфузий, порошки для инъекций или инфузий, гели для инъекций, имплантаты).
Типичные композиции и показания для празугреля описаны, например, в И8 6693115, \\'О 2006/135605, \\'О 2007/024472, И8 2007/0203157, ЕР-А-1310245, \\'О 97/17064, И8 2007/0003628, \О 2005/048992 и \О 2007/113857. В тех ссылках, которые относятся к клопидогрелю, следует понимать, что клопидогрель заменяется кристаллической формой I кислого сульфата празугреля в соответствии с настоящим изобретением. Следует отметить, что эти патенты и патентные заявки приводятся исключительно в качестве примера и что этот список не следует рассматривать как исчерпывающий.
Как указано выше, по сравнению с другими солями празугреля, такими как гидрохлорид или малеат, кислый сульфат празугреля данного изобретения обладает более высокой растворимостью в широком диапазоне значений рН от приблизительно 1,0 до приблизительно 8,0, который соответствует диапазону значений рН в желудке и кишечнике людей.
Данное изобретение иллюстрируется следующими примерами, которые не должны рассматриваться как ограничивающие.
- 8 017885
Примеры
Порошковую дифрактограмму снимали на рентгеновском порошковом дифрактометре υηίκαηΐίδ ΧΜΌ 300 с позиционным чувствительным детектором в оптике параллельного луча с использованием следующих условий сбора: анод трубки: Си, 40 кВ, 0,8 мА; 3-43° тета/2 тета; одновременное определение областей с шагом 10° с разрешением детектора 1024, время счета 300 с/шаг. Обычно точность значений 2-тета находится в пределах ±0,2° 2-тета. Таким образом, пик дифракции, который появляется при 5,0° 2тета, может появиться на большинстве рентгеновских дифрактометров в стандартных условиях между 4,8 и 5,2° 2-тета.
Спектр инфракрасного излучения снимали в алмазной АТЯ кювете на спектрометре Вгикег Тепког 27 ЕТ1Я с разрешением 4 см-1. Обычно точность значений волнового числа находится в пределах ±2 см-1. Таким образом, пик ИК-излучения, который появляется при 1716 см-1 на большинстве спектрометров в стандартных условиях, может появиться между 1714 и 1718 см-1.
Спектр комбинационного рассеяния снимали на спектрометре-микроскопе ΒΚΠΚΕΚ 8еп1етга Яашап в условиях окружающей среды с использованием лазера с длиной волны 785 нм. Образец (кристалл) помещали в фокус 20хдлину рабочего расстояния объектива. Затем спектр снимают при 9-12 см-1 разрешении. Обычно точность значений волнового числа находится в пределах ±2 см-1. Таким образом, пик спектра комбинационного рассеяния, который появляется при 1716 см-1 на большинстве спектрометров в стандартных условиях, может появиться между 1714 и 1718 см-1.
Для определения содержания воды в кристаллической форме I кислого сульфата празугреля анализировали изотерму сорбции влаги, полученную при помощи анализатора сорбции влаги 8Р811 (ΜΌМе881есйшк, С_и1ш) с использованием ванночек из тефлона. Измерения начинали при 40% относительной влажности и снижали постадийно от 10 до 0% относительной влажности и затем увеличивали до 50% относительной влажности. Равновесное условие для каждой стадии устанавливали до постоянства массы ±0,001 через 35 мин.
Пример 1. Приготовление затравочных кристаллов.
К 1,2 экв. (18 мкл) концентрированной серной кислоты (95-97%) добавили 1 мл этилацетата и раствор перемешивали при комнатной температуре. После добавления 100,0 мг празугреля получили клейкую коагулированную массу аморфного кислого сульфата празугреля. Растворитель удаляли и твердый остаток высушивали в вакууме при комнатной температуре в течение 2 ч. Этот материал добавляли к раствору 1,2 экв. (18 мкл) концентрированной серной кислоты (95-97%) и 100,0 мг празугреля в 800 мкл ацетона. Раствор выдерживали без перемешивания в течение приблизительно 20 ч при -25°С для выращивания не совсем белых кристаллов. Растворитель удалили и кристаллы высушили в вакууме при комнатной температуре для получения смеси аморфного кислого сульфата празугреля и кристаллической формы I кислого сульфата празугреля.
Следует отметить, что в первоначальном эксперименте время, необходимое для получения затравочных кристаллов, было значительно продолжительнее - порядка около трех недель. Однако методика, описанная в примере 1, теперь обеспечивает получение затравочных кристаллов после указанных 20 ч инкубации.
Повторные циклы вышеуказанного процесса, где небольшое количество полученной смеси дополнительно добавляли в качестве затравочного материала к раствору празугреля/ацетона/серной кислоты, еще более увеличили кристалличность полученного кислого сульфата празугреля до тех пор, пока не получили 145,0 мг затравочных кристаллов формы I кислого сульфата празугреля.
Пример 2. Приготовление формы I кислого сульфата празугреля.
250,0 мг празугреля и 1,2 экв. (44 мкл) концентрированной серной кислоты (95-97%) растворили в мл ацетона при 40°С. Раствор медленно охлаждали до комнатной температуры и добавляли затравочные кристаллы, полученные в примере 1. После 17,5 ч перемешивания при комнатной температуре осадок отфильтровали, промыли ацетоном и высушили при комнатной температуре в вакууме для получения 199,1 мг (выход 63%) кристаллической формы I кислого сульфата празугреля.
Пример 3. Приготовление формы I кислого сульфата празугреля.
200,0 мг малеата празугреля суспендировали в 4 мл ацетона при 60°С. После добавления 1,2 экв. (28 мкл) концентрированной серной кислоты (95-97%) получили раствор. Затем раствор охлаждали до 0-5°С и добавляли затравочные кристаллы кислого сульфата празугреля, полученные в примере 1. После ч перемешивания при 0-5°С осадок отфильтровали, промыли ацетоном и высушили при комнатной температуре в вакууме для получения 96,9 мг (выход 50%) кристаллической формы I кислого сульфата празугреля.
- 9 017885
Пример 4. Анализ ВЭЖХ.
Образец, рассчитанный как кислый сульфат празугреля: 97,3%
Условия ВЭЖХ
Колонка УМС-гидросфера С18, 150x4,6 мм, 8-3 мкм
Мобильная фаза А НгО/амидосульфоновая кислота (1000 173,884 г)
Мобильная фаза В ацетонитрил/НзО/амидосульфоновая кислота (588 г/250 г/3,884 г)
Инжектируемый объем 7 мкл
Скорость потока 0,8 мл/мин.
Температура печи 40°С
Определение УФ 254 нм
Кислый сульфат празугреля данного изобретения может быть использован в следующих примерах на композиции, которые никоим образом нельзя рассматривать как ограничивающие.
Вещества нижеприведенных примеров следует комбинировать перед прямым прессованием для получения таблеток празугреля весом 5 мг (6,30 мг кислого сульфата празугреля).
Композиция 1
Кислый сульфат Празугреля 6,30 мг (эквивалент 5,00 мг основы)
Моногидрат лактозы 133,28 мг
Кукурузный крахмал 23,42 мг
Высокодисперсный 81О2 2,50 мг
Стеариновая кислота 4,50 мг
Всего 170,00 мг
Композиция 2
Композиция 3
- 10 017885
Композиция 4
Кислый сульфат Празугреля 6,30 мг (эквивалент 5,00 мг основы)
Безводная лактоза 70,89 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 67,07 мг
Глицерил дибегенат 8,25 мг
Пептизированный крахмал 27,49 мг
Всего 180,00 мг
Композиция 5
Кислый сульфат Празугреля 6,30 мг (эквивалент 5,00 мг основы)
Безводная лактоза 62,65 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 80,80 мг
Г лицерил дибегенат 8,25 мг
Пептизированный крахмал 13,75 мг
Тальк 8,25 мг
Всего 180,00 мг
Композиция 6
Кислый сульфат Празугреля 6,30 мг (эквивалент 5,00 мг основы)
Безводная лактоза 76,40 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 67,05 мг
Глицерил дибегенат 8,25 мг
Гидроксипропилцеллюлоза 13,75 мг
Тальк 8,25 мг
Всего 180,00 мг
Композиция 7
Кислый сульфат Празугреля 6,30 мг (эквивалент 5,00 мг основы)
Безводная лактоза 76,40 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 67,05 мг
Глицерил дибегенат 8,25 мг
Кросповидон 13,75 мг
Тальк 8,25 мг
Всего 180,00 мг
- 11 017885
Композиция 8
Кислый сульфат Празугреля 6,30 мг (эквивалент 5,00 мг основы)
Безводная лактоза 97,70 мг
Метилцеллюлоза 15СР8 34,00 мг
Кросповидон 24,00 мг
Стеарат магния 7,60 мг
Коллоидный диоксид кремния 0,40 мг
Всего 170,00 мг
Композиция 9
Кислый сульфат Празугреля 6,30 мг (эквивалент 5,00 мг основы)
Безводная лактоза 97,70 мг
Метилцеллюлоза 15СР8 34,00 мг
Кросповидон 24,00 мг
Стеарат кальция 7,60 мг
Коллоидный диоксид кремния 0,40 мг
Всего 170,00 мг
Композиция 10
Кислый сульфат Празугреля 6,30 мг (эквивалент 5,00 мг основы)
Безводная лактоза 97,70 мг
Метилцеллюлоза 15СР8 34,00 мг
Кросповидон 24,00 мг
Стеарат цинка 7,60 мг
Коллоидный диоксид кремния 0,40 мг
Всего 170,00 мг
Композиция 11
Кислый сульфат Празугреля 6,30 мг (эквивалент 5,00 мг основы)
Безводная лактоза 97,70 мг
Метилцеллюлоза 15СР8 34,00 мг
Кросповидон 24,0 мг
Стеарил фумарат натрия 7,60 мг
Коллоидный диоксид кремния 0,40 мг
Всего 170,00 мг
- 12 017885
Композиция 12
Кислый сульфат Празугреля 6,30 мг (эквивалент 5,00 мг основы)
Безводная лактоза , 97,70 мг
Метилцеллюлоза 15СР8 34,00 мг
Кросповидон 24,0 мг
Стеариновая кислота 17,60 мг
Коллоидный диоксид кремния 0,40 мг
Всего 180,00 мг
Далее приводится краткое описание заявленной группы изобретений.
1. Кристаллическая форма I кислого сульфата празугреля, которая имеет картину порошковой рентгеновской дифракции, которая имеет пики при 2-тета углах, равных 9,2±0,2°, 13,1±0,2°, 13,9±0,2°, 14,8±0,2°, 16,0±0,2°, 17,0±0,2°, 17,7±0,2°, 18,9±0,2°, 19,7±0,2°, 21,2±0,2°, 22,7±0,2°, 25,1±0,2° и 28,0±0,2°. Указанная кристаллическая форма I кислого сульфата празугреля имеет картину порошковой рентгеновской дифракции, в основном соответствующую той, которая представлена на фиг. 1.
2. Кристаллическая форма I кислого сульфата празугреля, которая имеет спектр инфракрасного излучения с пиками при волновых числах 1751±2 см-1, 1712±2 см-1, 1495±2 см-1, 1153±2 см-1, 1060±2 см-1, 858±2 см-1 и 774±2 см-1. Указанная кристаллическая форма I кислого сульфата празугреля имеет спектр инфракрасного излучения, в основном соответствующий тому, который представлен на фиг. 2.
3. Кристаллическая форма I кислого сульфата празугреля, которая имеет спектр комбинационного рассеяния с пиками при волновых числах 1616±2 см-1, 1510±2 см-1, 1444±2 см-1, 1289±2 см-1, 1231±2 см-1, 1194±2 см-1, 1021±2 см-1, 871±2 см-1, 812±2 см-1, 778±2 см-1, 709±2 см-1, 580±2 см-1 и 539±2 см-1. Указанная кристаллическая форма I кислого сульфата празугреля имеет спектр комбинационного рассеяния, в основном соответствующий тому, который представлен на фиг. 3.
Вышеуказанные кристаллические формы I кислого сульфата празугреля в соответствии с пп.1-3 имеют содержание воды меньше 0,8%.
4. Способ получения кристаллической формы I кислого сульфата празугреля, который включает стадии:
(а) нагревания смеси празугреля, или его соли, или его производного, серной кислоты и необязательно растворителя до температуры приблизительно 35°С или выше;
(б) снижения температуры смеси до приблизительно 30°С или ниже;
(в) добавления затравочных кристаллов;
(г) выделения кристаллической формы I кислого сульфата празугреля.
5. Фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую форму I кислого сульфата празугреля, как описано в любом из вариантов воплощения пп.1-3, и необязательно фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтическая композиция предназначается для перорального введения.
6. Фармацевтическая композиция в соответствии с п.5 для ингибирования агрегации тромбоцитов крови.
7. Фармацевтическая композиция в соответствии с п.5 для лечения или профилактики расстройства, выбранного из группы, состоящей из тромбоза, эмболии, сосудистых заболеваний и их рецидивов, вызванных коагуляцией, и для использования в качестве вспомогательного средства в чрескожных коронарных вмешательствах. Указанная фармацевтическая композиция может быть использована для лечения и профилактики сосудистых заболеваний и их рецидивов, вызванных коагуляцией, выбранных из группы, состоящей из инфаркта миокарда, стенокардии, легочной эмболии, преходящего нарушения мозгового кровообращения, тромбоза глубоких вен, повторной тромбозной окклюзии после процедуры коронарного вмешательства, сердечной хирургии или сосудистой хирургии, тромбоза периферийных сосудов, сосудистых заболеваний, связанных с сахарным диабетом и/или синдромом X (метаболическим синдромом), сердечной недостаточности, сосудистых осложнений при диабете и расстройства, при котором происходит сужение по крайне мере одной коронарной артерии.
8. Фармацевтическая композиция в соответствии с п.5 для профилактики тромбозов артерий после инфаркта миокарда, после инсульта, у пациентов с хроническим заболеванием периферийных артерий или у пациентов с острым коронарным синдромом.
9. Кристаллическая форма I кислого сульфата празугреля в соответствии с пп.1-3 для использования в качестве лекарственного средства.
10. Применение кристаллической формы I кислого сульфата празугреля в соответствии с пп.1-3 для ингибирования агрегации тромбоцитов крови. Кристаллические формы I кислого сульфата празугреля в
- 13 017885 соответствии с пп.1-3 применяют для приготовления лекарственного средства для лечения или профилактики расстройства, выбранного из группы, состоящей из тромбоза, эмболии, сосудистых заболеваний и их рецидивов, вызванных коагуляцией, и для использования в качестве вспомогательного средства в чрескожных коронарных вмешательствах. Указанные кристаллические формы I кислого сульфата празугреля применяются для приготовления лекарственного средства для лечения или профилактики тромбозов артерий после инфаркта миокарда, после инсульта, у пациентов с хроническим заболеванием периферийных артерий или у пациентов с острым коронарным синдромом.
11. Способ ингибирования агрегации тромбоцитов крови путем введения терапевтически эффективного количества кристаллической формы I кислого сульфата празугреля, как определено в любом из пп.1-3, пациенту, который в этом нуждается.
12. Способ лечения или профилактики расстройства, выбранного из группы, состоящей из тромбоза, эмболии, сосудистых заболеваний и их рецидивов, вызванных коагуляцией, и для использования в качестве вспомогательного средства в чрескожных коронарных вмешательствах, путем введения эффективного количества кристаллической формы I кислого сульфата празугреля, как определено в любом из пп.1-3, пациенту, который в этом нуждается.
13. Способ профилактики атеротромбозных явлений после инфаркта миокарда, после инсульта, у пациентов с хроническим заболеванием периферийных артерий или у пациентов с острым коронарным синдромом путем введения эффективного количества кристаллической формы I кислого сульфата празугреля, как определено в любом из пп.1-3, пациенту, который в этом нуждается.
Равновесная относительная влажность фармацевтической композиции, содержащей кристаллическую форму I кислого сульфата празугреля, как определено в любом из пп.1-3, составляет ниже 30%. Предпочтительно равновесная относительная влажность фармацевтической композиции составляет ниже 20% или меньше.
Фармацевтическая композиция с равновесной относительной влажностью ниже 30% и средство для поддержания равновесной относительной влажности композиции ниже 30% содержатся в контейнере. Контейнер в комбинации со средством для поддержания равновесной относительной влажности композиции менее 30% способен поддерживать равновесную относительную влажность композиции на уровне ниже 30% в течение по крайней мере 6 месяцев. Контейнер дополнительно включает газовую атмосферу с относительной влажностью ниже 30%.
Фармацевтическая композиция с равновесной относительной влажностью ниже 30% может быть приготовлена способом, включающим стадии:
а) смешивание кристаллической формы I кислого сульфата празугреля в соответствии с любым из пп.1-3 с одним или более фармацевтически приемлемыми наполнителями при относительной влажности ниже 30%;
б) необязательное гранулирование смеси, полученной на стадии а) при относительной влажности ниже 30%;
в) дальнейшую переработку смеси, полученной на стадии а), или гранул, полученных на стадии б), при относительной влажности ниже 30% для получения указанной фармацевтической композиции.
Далее смесь гранулята перерабатывают в пероральную дозированную форму.
Пероральная дозированная форма фармацевтической композиции представляет собой капсулу или таблетку.
Способ приготовления фармацевтической композиции может включать дополнительную стадию загрузки фармацевтической композиции с равновесной относительной влажностью ниже 30% в контейнер, способный поддерживать равновесную относительную влажность фармацевтической композиции на уровне ниже 30% в течение по крайней мере 6 месяцев.
Используемый контейнер способен сохранять газообразную атмосферу при относительной влажности на уровне ниже 30% в течение по крайней мере 6 месяцев для хранения фармацевтической композиции с равновесной относительной влажностью ниже 30%.
Для стабилизации кристаллической формы I кислого сульфата празугреля в соответствии с любым из пп.1-3 применяют газообразную атмосферу с относительной влажностью ниже 30%.

Claims (14)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Кристаллическая форма I кислого сульфата празугреля, имеющая картину порошковой рентгеновской дифракции, которая имеет пики при 2-тета углах, равных 9,2±0,2°, 13,1±0,2°, 13,9±0,2°, 14,8±0,2°, 16,0±0,2°, 17,0±0,2°, 17,7±0,2°, 18,9±0,2°, 19,7±0,2°, 21,2±0,2°, 22,7±0,2°, 25,1±0,2° и 28,0±0,2°.
  2. 2. Кристаллическая форма I кислого сульфата празугреля, которая имеет спектр инфракрасного излучения с пиками при волновых числах 1751±2 см-1, 1712±2 см-1, 1495±2 см-1, 1153±2 см-1, 1060±2 см-1, 858±2 см-1 и 774±2 см-1.
  3. 3. Кристаллическая форма I кислого сульфата празугреля, которая имеет спектр комбинационного рассеяния с пиками при волновых числах 1616±2 см-1, 1510±2 см-1, 1444±2 см-1, 1289±2 см-1, 1231±2 см-1, 1194±2 см-1, 1021±2 см-1, 871±2 см-1, 812±2 см-1, 778±2 см-1, 709±2 см-1, 580±2 см-1 и 539±2 см-1.
  4. 4. Способ получения кристаллической формы I кислого сульфата празугреля, который включает стадии:
    (а) нагревания смеси празугреля, или его соли, или его производного, серной кислоты и необязательно растворителя до температуры приблизительно 35°С или выше;
    (б) снижения температуры смеси до приблизительно 30°С или ниже;
    (в) добавления затравочных кристаллов;
    (г) выделения кристаллической формы I кислого сульфата празугреля.
  5. 5. Фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую форму I кислого сульфата празугреля, как определено в любом из пп.1-3, и необязательно фармацевтически приемлемый носитель.
  6. 6. Фармацевтическая композиция по п.5 для ингибирования агрегации тромбоцитов крови.
  7. 7. Фармацевтическая композиция по п.5 для лечения или профилактики расстройства, выбранного из группы, состоящей из тромбоза, эмболии, сосудистых заболеваний и их рецидивов, вызванных коагуляцией, и для использования в качестве вспомогательного средства в чрескожных коронарных вмешательствах.
  8. 8. Фармацевтическая композиция по п.5 для профилактики тромбозов артерий после инфаркта миокарда, после инсульта, у пациентов с хроническим заболеванием периферийных артерий или у пациентов с острым коронарным синдромом.
  9. 9. Фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую форму I кислого сульфата празугреля, как определено в любом из пп.1-3, где равновесная относительная влажность композиции находится на уровне ниже 30%.
  10. 10. Кристаллическая форма I кислого сульфата празугреля, как определено в любом из пп.1-3, для использования в качестве лекарственного средства.
  11. 11. Применение кристаллической формы I кислого сульфата празугреля, как определено в любом из пп.1-3, для ингибирования агрегации тромбоцитов крови.
  12. 12. Способ ингибирования агрегации тромбоцитов крови путем введения терапевтически эффективного количества кристаллической формы I кислого сульфата празугреля, как определено в любом из пп.1-3, пациенту, который в этом нуждается.
  13. 13. Способ лечения или профилактики расстройства, выбранного из группы, состоящей из тромбоза, эмболии, сосудистых заболеваний и их рецидивов, вызванных коагуляцией, и для использования в качестве вспомогательного средства в чрескожных коронарных вмешательствах путем введения эффективного количества кристаллической формы I кислого сульфата празугреля, как определено в любом из пп.1-3, пациенту, который в этом нуждается.
  14. 14. Способ профилактики атеротромбозных явлений после инфаркта миокарда, после инсульта, у пациентов с хроническим заболеванием периферийных артерий или у пациентов с острым коронарным синдромом путем введения терапевтически эффективного количества кристаллической формы I кислого сульфата празугреля, как определено в любом из пп.1-3, пациенту, который в этом нуждается.
EA201001548A 2008-04-25 2009-04-23 КИСЛЫЙ СУЛЬФАТ 2-АЦЕТОКСИ-5-(α-ЦИКЛОПРОПИЛКАРБОНИЛ-2-ФТОРБЕНЗИЛ)-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОТИЕНО[3,2-c]ПИРИДИНА И ЕГО ПОЛУЧЕНИЕ EA017885B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08155220A EP2112155B1 (en) 2008-04-25 2008-04-25 Hydrogensulfate salt of 2-acetoxy-5-(a-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine and its preparation
PCT/EP2009/054914 WO2009130289A1 (en) 2008-04-25 2009-04-23 HYDROGENSULFATE SALT OF 2-ACETOXY-5-(a-CYCLOPROPYLCARBONYL-2-FLUOROBENZYL)-4,5,6,7-TETRAHYDROTHIENO[3,2-c]PYRIDINE AND ITS PREPARATION

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201001548A1 EA201001548A1 (ru) 2011-06-30
EA017885B1 true EA017885B1 (ru) 2013-03-29

Family

ID=39485072

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201001548A EA017885B1 (ru) 2008-04-25 2009-04-23 КИСЛЫЙ СУЛЬФАТ 2-АЦЕТОКСИ-5-(α-ЦИКЛОПРОПИЛКАРБОНИЛ-2-ФТОРБЕНЗИЛ)-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОТИЕНО[3,2-c]ПИРИДИНА И ЕГО ПОЛУЧЕНИЕ

Country Status (10)

Country Link
EP (2) EP2112155B1 (ru)
CN (1) CN102076699B (ru)
AT (1) ATE482961T1 (ru)
BR (1) BRPI0910616A2 (ru)
CA (1) CA2722248C (ru)
DE (1) DE602008002820D1 (ru)
EA (1) EA017885B1 (ru)
ES (1) ES2353853T3 (ru)
PL (1) PL2112155T3 (ru)
WO (1) WO2009130289A1 (ru)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ297570B6 (cs) 2000-12-25 2007-02-07 Sankyo Company, Limited Farmaceutický prípravek obsahující 2-acetoxypyridinový derivát a aspirin, které spolu pusobí v synergickém úcinku, kit jej obsahující a pouzití
WO2010015144A1 (zh) * 2008-08-02 2010-02-11 鲁南制药集团股份有限公司 普拉格雷硫酸氢盐及其药物组合物和应用
WO2010094471A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Krka, D. D., Novo Mesto Pharmaceutical compositions comprising prasugrel base or its pharmaceutically acceptable acid addition salts and processes for their preparation
GB2469883A (en) * 2009-04-30 2010-11-03 Sandoz Ag Novel crystalline form of Prasugrel hydrogensulphate
JP2013032289A (ja) * 2009-10-28 2013-02-14 Daiichi Sankyo Co Ltd ワックス安定製剤
EP2360159A1 (de) * 2010-02-11 2011-08-24 Ratiopharm GmbH Prasugrel in mikronisierter, kristalliner Form und pharmazeutische Zusammensetzung davon
EP2377520A1 (de) 2010-03-24 2011-10-19 Ratiopharm GmbH Pharmazeutische Zusammensetzung des Prasugrels
JP5730986B2 (ja) 2010-04-08 2015-06-10 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド プラスグレル塩の結晶性形態
CN102675338A (zh) * 2011-03-11 2012-09-19 上海现代制药股份有限公司 微粉化普拉格雷及其药用组合物
CN102838617A (zh) * 2011-06-21 2012-12-26 江苏威凯尔医药科技有限公司 (S)-2-(2-烟酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯的多晶型物和药物组合物
CN102838618A (zh) * 2011-06-22 2012-12-26 广东东阳光药业有限公司 一种制备普拉格雷的方法及普拉格雷盐酸盐新晶型
EP2985023A1 (en) 2011-07-28 2016-02-17 Laboratorios Lesvi, S.L. Process for preparing prasugrel
CN102512415B (zh) * 2011-12-16 2013-07-31 山东齐都药业有限公司 一种硫酸氢氯吡格雷药物组合物及制备方法
US8603537B2 (en) * 2012-04-02 2013-12-10 Egis Pharmaceuticals Plc Prasugrel containing quickly released stable oral pharmaceutical compositions
CN102977116B (zh) * 2012-12-24 2014-12-03 天津大学 一种无定形普拉格雷硫酸氢盐及其制备方法
EP2979693A1 (en) * 2014-08-01 2016-02-03 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma SA Pharmaceutical composition comprising prasugrel or pharmaceutically acceptable salt thereof and process for its preparation
HU231079B1 (hu) 2016-06-23 2020-06-29 Richter Gedeon Nyrt. Eljárás nagytisztaságú Prasugrel előállítására bromopentil szennyezés eltávolításával
CN107814810A (zh) * 2016-09-14 2018-03-20 天津科技大学 一种普拉格雷硫酸氢盐新晶型及其制备方法
CN107915743A (zh) * 2016-10-10 2018-04-17 天津科技大学 一种普拉格雷硫酸氢盐晶型iv及其制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6693115B2 (en) * 2000-07-06 2004-02-17 Sankyo Company, Limited Acid addition salts of hydropyridine derivatives
WO2007114526A1 (ja) * 2006-04-06 2007-10-11 Daiichi Sankyo Company, Limited 高純度のプラスグレル及びその酸付加塩の製造方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI101150B (fi) 1991-09-09 1998-04-30 Sankyo Co Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten tetrahydrotienopyridiinin johd annaisten valmistamiseksi
FR2740686B1 (fr) 1995-11-03 1998-01-16 Sanofi Sa Formulation pharmaceutique lyophilisee stable
CA2363053C (en) 2001-11-09 2011-01-25 Bernard Charles Sherman Clopidogrel bisulfate tablet formulation
GB0325603D0 (en) 2003-11-03 2003-12-10 Sandoz Ag Organic compounds
CN101212954A (zh) 2005-05-10 2008-07-02 伊兰制药国际有限公司 纳米粒氯吡格雷制剂
TWI318571B (en) 2005-06-10 2009-12-21 Lilly Co Eli Formulation of a thienopyridine platelet aggregation inhibitor
EP1940399A2 (en) 2005-08-19 2008-07-09 Eli Lilly & Company Use of par-i/par- 4 inhibitors for treating or preventing vascular diseases
WO2007027454A1 (en) 2005-08-30 2007-03-08 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic dihydropyrimidine compounds
JP2009532462A (ja) 2006-04-05 2009-09-10 カディラ・ヘルスケア・リミテッド 調節放出クロピドグレル製剤

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6693115B2 (en) * 2000-07-06 2004-02-17 Sankyo Company, Limited Acid addition salts of hydropyridine derivatives
WO2007114526A1 (ja) * 2006-04-06 2007-10-11 Daiichi Sankyo Company, Limited 高純度のプラスグレル及びその酸付加塩の製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
PL2112155T3 (pl) 2011-03-31
CN102076699A (zh) 2011-05-25
DE602008002820D1 (de) 2010-11-11
ATE482961T1 (de) 2010-10-15
BRPI0910616A2 (pt) 2019-10-29
WO2009130289A1 (en) 2009-10-29
EP2285812A1 (en) 2011-02-23
ES2353853T3 (es) 2011-03-07
EP2112155A1 (en) 2009-10-28
CN102076699B (zh) 2013-11-13
EP2112155B1 (en) 2010-09-29
EA201001548A1 (ru) 2011-06-30
CA2722248C (en) 2016-06-28
CA2722248A1 (en) 2009-10-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA017885B1 (ru) КИСЛЫЙ СУЛЬФАТ 2-АЦЕТОКСИ-5-(α-ЦИКЛОПРОПИЛКАРБОНИЛ-2-ФТОРБЕНЗИЛ)-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОТИЕНО[3,2-c]ПИРИДИНА И ЕГО ПОЛУЧЕНИЕ
KR102381295B1 (ko) ｛[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카보닐]아미노｝아세트산의 고체형, 이의 조성물 및 용도
JP6028016B2 (ja) リナグリプチンベンゾエートの多形体
RU2539590C2 (ru) Кристаллические формы саксаглиптина
EA028769B1 (ru) Фармацевтические композиции, содержащие рифаксимин и аминокислоты, способ их получения и их применение
US20220389011A1 (en) Crystalline form of tolebrutinib and preparation method thereof
US20060122165A1 (en) Crystalline cefdinir
KR20090045420A (ko) 아토르바스타틴 헤미-칼슘 용매화합물의 탈용매화
US8361971B2 (en) Tablet formulation of ezatiostat
JP7212958B2 (ja) バルベナジントシル酸塩の結晶形及びその製造方法並びに用途
EP3274333B1 (en) Cabozantinib salts and their use as anti-cancer agents
KR20140022851A (ko) 오타믹사반의 벤조산염
EA035346B1 (ru) Соль 4-толуолсульфоновой кислоты и палбоциклиба, способ её получения и её применение в медицине
EP2729460B1 (en) Crystalline solvates of 6-(piperidin-4-yloxy)-2h-isoquinolin-1-one hydrochloride
WO2023153422A1 (ja) シクロヘキセノン化合物の結晶形
KR20220088743A (ko) 저산소 유발 인자-프롤릴 하이드록실라제 억제제의 결정 형태
EA043433B1 (ru) Кристаллическая форма треосульфана
JP2022514624A (ja) Ｐａｒ４阻害剤の結晶体
CN111100122A (zh) 左旋四氢帕马丁新化合物
NZ620864B2 (en) Crystalline solvates of 6-(piperidin-4-yloxy)-2h-isoquinolin-1-one hydrochloride
KR20070022037A (ko) 미르타자핀의 염을 포함하는 약학 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU