EA028769B1 - Фармацевтические композиции, содержащие рифаксимин и аминокислоты, способ их получения и их применение - Google Patents

Фармацевтические композиции, содержащие рифаксимин и аминокислоты, способ их получения и их применение Download PDF

Info

Publication number
EA028769B1
EA028769B1 EA201492126A EA201492126A EA028769B1 EA 028769 B1 EA028769 B1 EA 028769B1 EA 201492126 A EA201492126 A EA 201492126A EA 201492126 A EA201492126 A EA 201492126A EA 028769 B1 EA028769 B1 EA 028769B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
rifaximin
amino acids
crystals
pharmaceutical composition
histidine
Prior art date
Application number
EA201492126A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201492126A1 (ru
Inventor
Джузеппе Клаудио Вискоми
Лаура Келацци
Фабрициа Грепьони
Дарио Брага
Маддалена Киндт
Original Assignee
Альфа Вассерманн С.П.А.
Альфа Вассерманн С.П.А
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=46939741&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA028769(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Альфа Вассерманн С.П.А., Альфа Вассерманн С.П.А filed Critical Альфа Вассерманн С.П.А.
Publication of EA201492126A1 publication Critical patent/EA201492126A1/ru
Publication of EA028769B1 publication Critical patent/EA028769B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4172—Imidazole-alkanecarboxylic acids, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/15—Medicinal preparations ; Physical properties thereof, e.g. dissolubility
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)

Abstract

В изобретении предложены композиции, содержащие рифаксимин или одну из его фармацевтически приемлемых солей и одну или более аминокислот, увеличивающих растворимость рифаксимина в водных растворах, выбранных их триптофана, серина, гистидина, изолейцина, валина и лейцина или их смеси, вместе с фармацевтически приемлемыми эксципиентами. В фармацевтических композициях по изобретению молярное соотношение между аминокислотой(ами) и рифаксимином составляет от 1:1 до 10:1, предпочтительно от 1:1 до 5:1. Композиции рифаксимина, содержащие аминокислоты, полезны в лечении заболеваний, при которых эффективны аминокислоты и рифаксимин. Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции по изобретению.

Description

Рифаксимин (ΙΝΝ (международное непатентованное название); см. ТНе Мегск 1ибех, XIII еб., 8304) является полусинтетическим неаминогликозидом, получаемым из рифамицина. Более точно, он представляет собой пиридо-имидазо-рифаксимин, описанный и заявленный в патенте Италии ΙΤ 1154655, а в Европейском патенте ЕР 0161534 описан способ его получения, начиная с рифамицина О.
С химической точки зрения, рифаксимин представляет собой (88,162,18Е,208,218,22К,23К,24К,258,268,278,28Е)-5,6,21,23,25-пентагидрокси-27-метокси2,4,11,16,20,22,24,26-октаметил-2,7-(эпоксипентадека[1,11,13]тиеноимино)бензофуро[4,5-е]пиридо[1,2(альфа)]бензимидазол-1,15(2Н)диона 25-ацетат и изображен как
Рифаксимин в настоящее время продается также под товарными знаками Νοηηί.χ®. КлГасо1® и ХИахап®.
Рифаксимин является антибиотиком, который обычно используют для местного воздействия с широким спектром действия против грамположительных и грамотрицательных бактерий и аэробных и анаэробных микроорганизмов. Рифаксимин имеет превосходный профиль безопасности и характеризуется несистемным всасыванием.
Рифаксимин применяют для лечения кишечных инфекций, вызываемых неэнтероинвазивными бактериями, диареи путешественников, энтерита, дизентерии, кишечных воспалений, таких как, например, болезнь Крона (СИ), язвенный ректоколит, синдром раздраженного кишечника (ΙΒ8), недостаточностей, синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке (8ΙΒΟ), дивертикулярных синдромов, патологий, прямо или опосредовано возникающих вследствие кишечных инфекций, таких как, например, печеночная энцефалопатия, или его можно применять для пред- и послеоперационной профилактики кишечных инфекций.
В и8 4557866 описан новый способ синтеза пиридо-имидазо-рифаксиминов, включающий взаимодействие рифамицина-Ο с 4-метил-2-аминопиридином.
В ЕР 1557421 В1, ЕР 1676847 В1, ЕР 1676848 В1 и И8 7045620 В2 описаны полиморфные формы рифаксимина (ΙΝΝ), названные рифаксимином α, рифаксимином β, и в слабой степени кристаллическая форма, названная рифаксимином γ. Эти формы могут быть получены путем растворения при нагревании сырьевого рифаксимина в этиловом спирте и индуцирования последующей кристаллизации продукта путем добавления воды при заданной температуре и в течение фиксированного промежутка времени. После кристаллизации проводят стадию сушки в контролируемых условиях до достижения заданного содержания воды и до тех пор, пока профиль дифракции рентгеновских лучей не будет соответствовать профилю, наблюдаемому для вышеуказанных форм рифаксимина.
В этих патентах также описаны способы превращения полиморфной формы в другие формы, например получение полиморфа α путем дегидратации полиморфа β или полиморфа γ, получение полиморфа γ из полиморфа α и получение полиморфа β путем гидратации полиморфа α.
В и8 7906542 В2 описаны фармацевтические композиции, содержащие полиморфные формы рифаксимина α, β и γ.
В ЕР 1682556 А2 описаны полиморфные формы рифаксимина α, β и γ, отличающиеся тем, что они имеют совершенно разные профили всасывания и растворения ίη νίνο.
В и8 7915275 В2 описано применение фармацевтических композиций, содержащих полиморфные формы рифаксимина α, β и γ, для лечения кишечных инфекций.
В АО 2008/155728 описан способ получения аморфного рифаксимина, который проводят путем
- 1 028769 растворения при нагревании сырьевого рифаксимина в абсолютном этиловом спирте и последующего сбора рифаксимина в аморфной форме после осаждения при охлаждении.
Аморфные формы рифаксимина и способы их получения описаны в υδ 2009/312357 и И8 2009/0082558. В частности, в υδ 2009/0082558 указано, что аморфный рифаксимин получают после осаждения путем добавления воды в раствор рифаксимина в органическом растворителе.
В \νϋ 2009/108730 описаны полиморфные формы рифаксимина (форма ζ, форма γ-1 (ζ), форма αйгу. форма η, форма ί, форма β-1, форма β-2, форма ε-бгу), соли, гидраты и аморфный рифаксимин, их применение в изготовлении фармацевтических композиций и терапевтические способы, относящиеся к их применению.
В νθ 2011/153444 описаны полиморфные формы рифаксимина к и θ, и в νθ 2011/156897 описаны полиморфные формы рифаксимина, названные АРО-1 и АРО-2.
В νθ 2006/094662 описаны полиморфные формы δ и ε рифаксимина, полезные в изготовлении фармацевтических форм для перорального и местного применения. Указанные формы получают способами, включающими растворение при нагревании сырьевого рифаксимина в этиловом спирте, затем добавление воды при заданных температурах и в течение заданных периодов времени, затем сушку в вакууме.
В У18сот1 е! а1., Сгу81Еп§Сотт, 2008, 10, 1074-1081, описан способ получения полиморфных форм рифаксимина и их химические, физические и биологические характеристики.
В ВассЫ А. е! а1., Мете 1оигиа1 о£ СЬет181гу (2008), 32; 10; 1725-1735, описано получение кристаллов тетра-гидратированного рифаксимина β с массовым содержанием воды, равным 8,4% (мас./мас.), которое достигается путем медленного выпаривания водного/этанольного раствора рифаксимина при комнатной температуре.
Рифаксимин представляет собой, по существу, нерастворимую в воде молекулу, и для увеличения ее растворимости в водных растворах необходимо добавлять органические растворители. Органические растворители едва ли приемлемы для получения веществ, предназначенных для фармацевтического применения, и их использование требует серьезного контроля остаточных растворителей в конечных продуктах.
Растворимость рифаксимина в воде можно варьировать в ограниченных пределах концентрации путем выбора подходящих полиморфных или аморфных форм. Например, в νθ 2005/044823 указано, что полиморф рифаксимина является, по существу, нерастворимым, а в νθ 2011/107970 утверждается, что аморфная форма рифаксимина, полученная посредством распылительной сушки, имеет растворимость в водном растворе примерно 40 мкг/мл через 30 мин, но эта форма нестабильна, и наблюдается снижение растворимости со временем, которое через 2 ч составляет примерно 9 мкг/мл.
В УЪсопи е! а1., Сгу81ЕидСотт, 2008, 10, 1074-1081, в отношении растворимости рифаксимина в суспензии указано, что присутствие твердого рифаксимина может меняться с течением времени в зависимости от возможных способов превращения в более стабильные кристаллические формы. Указано, в частности, что в случае, по существу, аморфных полиморфов рифаксимина растворимость также со временем снижается до тех пор, пока она не будет соответствовать значениям, достигаемым в случае более стабильных кристаллических форм.
Рифаксимин также является антибиотиком местного действия, и биодоступность фармацевтических композиций ίη 8Йи, обусловленная повышенной доступностью и местными концентрациями рифаксимина (например, в физиологических жидкостях, таких как, например, желудочный и кишечный сок), полезна для лечения всех патологий, где повышенная концентрация рифаксимина может обеспечивать более высокую терапевтическую эффективность.
В данной области существует потребность в получении рифаксимина с повышенной растворимостью рифаксимина в водном растворе для достижения повышенных концентраций рифаксимина, более высоких и стабильных со временем по сравнению с теми, которые достигаются способами предшествующего уровня техники.
Существует также потребность в фармацевтической композиции рифаксимина, содержащей также аминокислоты, для лечения всех заболеваний, при которых аминокислоты эффективны. Существует также потребность в том, чтобы суммировать антибиотический эффект рифаксимина с эффектом аминокислот для лечения печеночного заболевания и истощающего заболевания.
Существует также потребность в том, чтобы получить композиции, обеспечивающие повышенные концентрации рифаксимина при комнатной температуре при использовании непосредственно в фармацевтических препаратах, например в форме таблеток или прозрачных растворов взамен гранулята в мутных суспензиях, которые с трудом принимают пациенты, или в композициях для вагинального или ректального применения. Предпочтительно, необходимо получать композиции, имеющие концентрацию рифаксимина выше 3 мкг/мл при комнатной температуре.
Удобно также иметь растворы рифаксимина с повышенной концентрацией рифаксимина для снижения объемов раствора в промышленных препаратах без добавления больших объемов органических растворителей.
- 2 028769
В частности, для лечения некоторых кишечных инфекций будет полезно иметь доступные гастрорезистентные композиции, промотирующие высвобождение высоких концентраций рифаксимина в кишечнике.
В предшествующем уровне техники рифаксимин получают в форме порошка, в сырьевой форме, в полиморфных формах или в аморфной форме.
Данные, касающиеся кристаллических характеристик производных рифаксимина, имеющиеся в предшествующем уровне техники, были получены методом дифракции рентгеновских лучей на порошке. Имеющиеся дифрактограммы получены на нескольких микрокристаллах, составляющих порошок, и они могут показывать дифракционные сигналы, которые часто уширены и имеют непостоянную интенсивность, даже при анализе одного и того же образца, поскольку на них могут влиять несколько факторов, таких как, например, размер и морфология кристаллитов и их распределение в держателе образца. Следовательно, однозначное отнесение к неизменной фазе по содержанию воды, а также определение точной пропорции возможно присутствующих сольватов и/или гидратов посредством дифракции рентгеновских лучей на порошке может быть довольно трудным.
Обычно размер и структуры кристаллов могут оказывать влияние на некоторые свойства порошка активного начала. Например, в Ктапд Υ.Η с1 а1., Ιηΐ. 1. Рйатт. 368 (2009, 76) указано, что прессуемость и текучесть являются свойствами, которые могут быть связаны с морфологией кристалла, и что эти свойства оказывают влияние на приготовление готовых композиций в твердой форме.
В νίρραβίιηία §.К. с1 а1., Αάν. Эгид. Эс1. Кеу. 48 (2001), 3-26, говорится о важности контролирования кристаллических форм активного начала во время различных стадий его разработки, поскольку каждый фазовый переход, обусловленный взаимопревращением полиморфов, процессами сольватации, образованием гидратов и изменением степени кристалличности, может изменять биодоступность лекарственного средства.
Корреляция между структурой и фармакологически полезными свойствами твердого вещества, такими как, например, биодоступность, в настоящее время установлена. Фактически, для выдачи разрешения на коммерциализацию лекарственных средств органы здравоохранения требуют результаты соответствующих аналитических методов идентификации кристаллической структуры активного начала, а также способов производства готового продукта с получением согласованных количеств конкретных полиморфных форм.
Таким образом, доступность кристаллов высокого качества, высокой чистоты и подходящего размера чрезвычайно важна и действительно полезна для использования их в качестве аналитических стандартов, для определения отдельных полиморфов, возможно присутствующих в смесях, для определения свойств, связанных со структурой молекулы в кристалле и для определения возможного присутствия и количества молекул воды или иного растворителя в структуре.
Доступность кристаллов, имеющих такой размер, который позволяет проводить дифракцию рентгеновских лучей на монокристалле, является крайне важной. Присутствие указанных полиморфов в сложных смесях, а также точное содержание воды в полиморфе можно определить благодаря информации, предоставляемой таким методом.
Лучшее знание кристаллической структуры также является важным для модифицирования способов производства с целью получения соединений с воспроизводимой кристалличностью, гарантирующих за счет связанных с кристалличностью свойств приготовление воспроизводимых фармацевтических композиций.
Общеизвестно, что присутствие или отсутствие молекул воды в конкретных кристаллических позициях может влиять на положение пиков на порошковой дифрактограмме, и в случае рифаксимина знание таких позиций может обеспечить лучшую интерпретацию этих дифрактограмм.
Например, определение количественных характеристик аморфного соединения является трудным, поскольку оно не дает специфических сигналов, а детектируется только по повышению базового уровня дифрактограммы. Следовательно, доступность кристаллов с определенными кристаллографическими параметрами будет давать возможность определять количество аморфного вещества в смеси, когда аморфная форма сопутствует известным кристаллическим формам.
Задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы предоставить композиции, получаемые в результате объединения рифаксимина и аминокислот, где аминокислоты и рифаксимин находятся в молярном соотношении от 1:1 до 10:1, причем указанные композиции обеспечивают получение кристаллов рифаксимина и пригодны для использования для приготовления фармацевтических композиций.
Задача настоящего изобретения также заключается в том, чтобы предоставить кристаллы рифаксимина, полученные в результате солюбилизации композиций рифаксимина и аминокислот в водных растворах и последующей контролируемой сушки. Указанные кристаллы полезны в качестве аналитических стандартов. Объектом настоящего изобретения также является применение аминокислот для получения повышенных концентраций рифаксимина по сравнению с предшествующим уровнем техники.
В частности, эффект аминокислот заключается в том, что они обеспечивают концентрацию рифаксимина в воде выше 3 мкг/мл при комнатной температуре и выше 7 мкг/мл при 37°С.
Настоящее изобретение также демонстрирует, что аминокислоты вместе с органическими раство- 3 028769 рителями оказывают синергетический эффект в увеличении растворимости рифаксимина в водных растворах, имеющих низкое процентное содержание органических растворителей.
Следовательно, применение аминокислот, являющееся объектом настоящего изобретения, обеспечивает получение композиций с рифаксимином, получение кристаллов рифаксимина, увеличение концентрации рифаксимина в водных растворах и приготовление фармацевтических композиций.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей рифаксимин или его фармацевтически приемлемую соль в дозировке от 20 до 1200 мг вместе с фармацевтически приемлемыми эксципиентами и одну или более аминокислот, где молярное соотношение между аминокислотой(ами) и рифаксимином составляет от 1:1 до 10:1; и аминокислота(ы) выбрана(ы) из триптофана, серина, гистидина, изолейцина, валина и лейцина или их смеси.
В одном воплощении изобретения молярное соотношение между аминокислотой(ами) и рифаксимином в фармацевтической композиции по изобретению составляет от 1:1 до 5:1.
В еще одном воплощении изобретения рифаксимин в фармацевтической композиции по изобретению находится в кристаллической, полиморфной или аморфной форме, в форме гидрата или сольвата и/или их смеси.
В еще одном воплощении изобретения кристаллическая форма рифаксимина выбрана из:
(1) кристаллов, имеющих моноклинную пространственную группу Р2! и параметры ячейки, находящиеся в диапазонах:
а: 13,7(1)-13,8(1) А; Ь: 19,7(1)-19,9(1) А; с: 16,4(6)-16,6(6) Α; β: 92,1(1)-91,9(1) градусов, (2) кристаллов, имеющих характеристики, указанные в (1), и имеющих 3 или 4,5 молекулы воды на каждую молекулу рифаксимина, (3) кристаллов, имеющих моноклинную пространственную группу Ρ2ι и параметры ячейки, находящиеся в диапазонах:
а: 14,2(1)-14,5(1) А; Ь: 19,7(1)-20,1 (1) А; с: 16,1 (1)-16,2(1) Α; β: 108,7(1)-111,4(1) градусов, (4) кристаллов, имеющих характеристики, указанные в (3), и имеющих ноль, или 0,5, или 1,5 молекулы воды на каждую молекулу рифаксимина, или (5) рифаксимина α, β, γ, δ.
В еще одном воплощении изобретения фармацевтически приемлемые эксципиенты в фармацевтической композиции по изобретению включают разбавители, связывающие вещества, разрыхлители, смазывающие вещества, полимеры, контролирующие высвобождение, или биоадгезивные полимеры, и указанная композиция находится в форме, выбранной из группы, состоящей из таблетки, капсулы, крема, суспензии, раствора, гранулятов, мази или суппозитория, подходящих для введения человеку или животному.
В еще одном воплощении изобретения фармацевтическая композиция по изобретению содержит рифаксимин в дозировке от 20 до 1200 мг и одну или более аминокислот, выбранных из триптофана, серина, гистидина, изолейцина, валина и лейцина, где молярное соотношение между аминокислотами и рифаксимином составляет от 1:1 до 10:1 и предназначена для лечения или предупреждении кишечных инфекций, диареи, синдрома раздраженного кишечника, бактериального роста в тонкой кишке, болезни Крона, печеночной недостаточности, печеночной энцефалопатии, энтерита, фибромиалгии.
Настоящее изобретение также относится к способу получения фармацевтической композиции по изобретению, включающему стадии:
смешивание рифаксимина и аминокислот, выбранных из триптофана, серина, гистидина, изолейцина, валина и лейцина, или их смеси в молярном соотношении между аминокислотой(ами) и рифаксимином от 1:1 до 10:1;
добавление фармацевтически приемлемых эксципиентов и перемешивание конечной смеси в Vобразном смесителе в течение периода времени от 10 до 30 мин.
В одном воплощении способ по изобретению дополнительно включает стадию гранулирования конечной смеси в валковом компакторе.
В еще одном воплощении в способе по изобретению рифаксимин и аминокислоты смешивают и затем добавляют к эксципиентам с получением композиции в форме таблеток, гранулятов, мазей, кремов, суппозиториев или растворов.
Настоящее изобретение также относится к применению аминокислоты, выбранной из триптофана, серина, гистидина, изолейцина, валина и лейцина для получения фармацевтической композиции по изобретению в виде водного раствора, имеющего концентрацию рифаксимина от 4,5 до 60 мкг/мл.
Подробное описание изобретения
Объектом настоящего изобретения являются композиции рифаксимина, содержащие аминокислоты и рифаксимин, где аминокислоты и рифаксимин находятся в молярном соотношении от 1:1 до 10:1, предпочтительно от 1:1 до 5:1 соответственно.
Композиции могут быть в твердой форме или в водных растворах.
- 4 028769
Фармацевтические композиции, содержащие рифаксимин и аминокислоты, где аминокислоты присутствуют в молярном соотношении к рифаксимину от 1:1 до 10:1, предпочтительно от 1:1 до 5:1, обеспечивают повышение растворимости рифаксимина в 1,5-20 раз в водных растворах при комнатной температуре и в 1,1-10 раз при 37°С в зависимости от выбранной аминокислоты по сравнению с раствором без какой-либо аминокислоты.
Повышение растворимости рифаксимина в присутствии аминокислот наблюдается, когда композиции содержат рифаксимин в форме сырьевого рифаксимина, аморфного рифаксимина, полиморфа рифаксимина или их смесей.
Когда аминокислоты присутствуют в растворе с низким объемным процентным содержанием органических растворителей, в частности от 1 до 25% (об./об.), наблюдается синергетический эффект аминокислот и органических растворителей по увеличению растворимости рифаксимина, и растворимость повышается вплоть до тысячи раз с достижением концентраций выше 30 мг/мл в растворе по сравнению с органическим раствором без аминокислот.
Свойство синергетического эффекта аминокислот и органических растворителей, обеспечивающего повышение растворимости рифаксимина в воде, также является преимуществом способа изготовления фармацевтических композиций, поскольку органический растворитель может быть исключен, или его содержание может быть снижено. Синергетический эффект, обусловленный аминокислотами в присутствии небольшого объема органического растворителя, дает возможность получать раствор с более высокой концентрацией рифаксимина по сравнению с отдельными растворами, и раствор с высокой концентрацией рифаксимина дает возможность получать конгломерат.
Аминокислоты, содержащиеся в композиции рифаксимина по настоящему изобретению, могут быть алифатическими, такими как глицин, аланин; разветвленными, такими как валин, лейцин, изолейцин; гидроксил- или серосодержащими аминокислотами, такими как цистеин, треонин, метионин; циклическими, такими как пролин; ароматическими, такими как фенилаланин, тирозин и триптофан; основными, такими как гистидин, лизин, аргинин; кислотными, такими как аспарагиновая кислота и глутаминовая кислота; и амидными, такими как аспарагин и глутамин.
Использование разных аминокислот приводит к разным доступным концентрациям рифаксимина и дает возможность модулировать растворимость рифаксимина для разных типов заболеваний.
Обнаружено, что ароматические аминокислоты или аминокислота, содержащие гетероциклическое кольцо, обеспечивают более высокую растворимость рифаксимина.
В частности, было обнаружено, что триптофан и гистидин обеспечивают более высокую солюбилизацию рифаксимина.
Композиции по настоящему изобретению, содержащие рифаксимин в форме гидрата, сольвата, в полиморфный, аморфный форме или в форме их смеси и аминокислоты, где аминокислоты и рифаксимин находятся в молярном соотношении, составляющем предпочтительно от 1:1 до 10:1, более предпочтительно от 1:1 до 5:1, можно использовать вместе с фармацевтически приемлемыми эксципиентами для приготовления фармацевтических композиций в твердой или жидкой форме.
У людей и животных аминокислоты играют важную роль в качестве метаболических промежуточных соединений, и когда аминокислоты поступают в организм человека из пищевого рациона, тогда они либо используются для синтеза белков или других биологических молекул, либо они окисляются до мочевины и диоксида углерода как источник энергии.
Аминокислоты также оказывают энергетический и питательный эффект. Следовательно, использование аминокислот в фармацевтических композициях, содержащих рифаксимин, для лечения всех патологий с заболеваниями, связанными с истощением, приводит к благотворному эффекту у пациента.
В настоящем изобретении предусмотрены композиции, содержащие смеси аминокислот, и, в частности, композиции, содержащие ароматическую аминокислоту и разветвленные аминокислоты, такие как лейцин, изолейцин и валин, полезны для увеличения растворимости рифаксимина и полезны в лечении печеночной энцефалопатии. Эти композиции имеют преимущество в том, что делают рифаксимин доступным в более высокой концентрации по сравнению с композициями предшествующего уровня техники, и полезны, в частности, в лечении печеночной энцефалопатии.
Композиции рифаксимина и аминокислот, являющиеся объектом настоящего изобретения, также имеют преимущество в том, что они содержат большее количество растворимого рифаксимина и, следовательно, имеют более высокую концентрацию рифаксимина, доступную в месте действия, что обеспечивает лучшую эффективность и/или суммарное количество вводимого лекарственного средства. В частности, добавление аминокислот к рифаксимину в гастрорезистентных композициях и/или композициях с контролируемым высвобождением обеспечивает высвобождение более высокой концентрации рифаксимина в кишечном тракте, где локализована инфекция.
Композиции по настоящему изобретению могут также содержать рифаксимин и аминокислоты в форме конгломерата рифаксимина и аминокислот, где термин конгломерат означает твердое вещество, полученное в результате сушки водного раствора рифаксимина и аминокислоты.
Конгломераты аминокислот и рифаксимина, содержащиеся в фармацевтических композициях, могут быть получены посредством испарительной сушки водных растворов в соотношении от 1:1 до 10:1
- 5 028769 по отношению к рифаксимину. Эти конгломераты могут быть добавлены к фармацевтическим эксципиентам для приготовления нужной формы, и они также предоставляют монокристаллы рифаксимина, характеризующегося тем, что они находится в форме чистого кристалла.
Кристаллы рифаксимина, полученные таким образом, полезны в качестве аналитических стандартов.
Композиции рифаксимина с аминокислотами могут также содержать конгломераты рифаксимина с приемлемыми фармацевтическими эксципиентами, и способы их получения включают стадию получения конгломерата и стадию получения фармацевтических композиций, содержащих конгломерат с фармацевтически приемлемыми эксципиентами.
Рифаксимин и аминокислота или конгломерат рифаксимина и аминокислот могут быть приготовлены в форме гранул, возможно покрытых агентами, обеспечивающими контролируемое высвобождение, и гранулы вместе с экстрагранулярными эксципиентами могут быть использованы для приготовления фармацевтических препаратов. Термин приемлемые ингредиенты охватывает фармацевтически приемлемое вещество, композицию или носитель, например жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, эксципиенты, растворитель или инкапсулирующий материал, применяемые для человека или животного.
Разбавители, разрыхлители, смазывающие вещества, полимеры для придания гастрорезистентности или обеспечения контролируемого высвобождения включают в состав композиции наряду с эксципиентами, используемыми в приготовлении фармацевтических композиций.
Разбавители, используемые в приготовлении фармацевтических композиций, выбирают из группы, включающей целлюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, фосфат кальция, крахмал, каолин, дегидратированный сульфат кальция, карбонат кальция, лактозу, сахарозу, глюкозу, сорбит, маннит.
Связывающие вещества, используемые в приготовлении фармацевтических композиций, выбирают из группы, включающей целлюлозу, производные целлюлозы, карбоксиметилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, крахмалы, картофельный крахмал, маисовый крахмал, частично желатинизированный крахмал, камеди, синтетическую камедь, натуральные камеди, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль, желатин, полиолы, пропиленгликоль, альгинаты, сахара или их смеси.
Разрыхлители, используемые в приготовлении фармацевтических композиций, выбирают из группы, включающей натрий-карбоксиметилцеллюлозу, также называемую натриевой солью кармелозы, поперечно-сшитую натрий-карбоксиметилцеллюлозу, также называемую натриевой солью кроскармелозы, поливинилпирролидон, также называемый повидоном, поперечно-сшитый поливинилпирролидон, также называемый кросповидоном, крахмал, прежелатинизированный крахмал, диоксид кремния и смазывающие вещества, выбранные из стеарата магния или кальция, стеарилфумарата натрия, гидрогенизированных растительных масел, минеральных масел, полиэтиленгликолей, лаурилсульфата натрия, глицеридов, бензоата натрия.
Смазывающие вещества, используемые в приготовлении фармацевтических композиций, выбирают из группы, включающей диоксид кремния, стеарат магния или кальция, стеарилфумарат натрия, гидрогенизированные растительные масла, минеральные масла, полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия, глицериды, глицерилдибегенат, глицеролстеарат.
Полимеры, подходящие для достижения контролированного высвобождения, могут иметь синтетическое или природное происхождение. Полимеры, используемые в приготовлении фармацевтических композиций, выбирают из группы, включающей сополимеры акриловой кислоты, такие как сополимер метакриловая кислота-этилакрилат 1:1, сополимер метакриловой кислоты со сложным эфиром акриловой или метакриловой кислоты, такой как сополимер метакриловая кислота-этилакрилат 1:1 и сополимер метакриловая кислота-метилметакрилат 1:2, поливинилацетатфталат, фталат гидроксипропилметилцеллюлозу и ацетат-фталат целлюлозы, коммерчески доступные продукты, продаваемые, например, под товарными знаками КоШсоа!®, Еибтадй®, ЛсриНспс®. Лцоа1®: природные полимеры, такие как шеллак, коммерчески доступный под товарным знаком Лдиадо1б® (шеллак 25%), и этилцеллюлозу.
Фармацевтические композиции могут также обладать биоадгезивными или мукоадгезивными свойствами, чтобы они могли прилипать к слизистой оболочке кишечника.
Полимеры, олигомеры или их смеси, которые могут придавать биоадгезивные свойства, выбирают из группы, включающей: пектины, зеины, казеин, желатин, альбумин, коллаген, хитозан, олигосахариды и полисахариды, такие как, например, целлюлоза, декстран, полисахариды из семян тамаринда, ксантановую камедь, аравийскую камедь, гиалуроновую кислоту, альгиновую кислоту, альгинат натрия.
Когда биоадгезивный полимер представляет собой синтетический полимер, тогда полимер выбирают из полиамидов, поликарбонатов, полиалкиленов, полиалкиленгликолей, полиалкиленоксидов, полиалкилентерефталатов, поливиниловых спиртов, поливиниловых простых эфиров, поливиниловых сложных эфиров, поливинилпирролидона, полисилоксанов, полиуретанов, полистиролов, полимеров акриловой кислоты и сложных эфиров метакриловой кислоты, сополимера метакриловая кислота-этилакрилат, полилактидов, барбитуровых поликислот, полиангидридов, полиортоэфиров и их смесей.
Дополнительно, полезными полимерами являются метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксипро- 6 028769 пилцеллюлоза, гидроксибутилметилцеллюлоза, ацетат целлюлозы, пропионат целлюлозы, ацетатбутират целлюлозы, ацетат-фталат целлюлозы, карбоксиметилцеллюлоза, триацетат целлюлозы, сульфат-натриевая соль целлюлозы, полиметилметакрилат, полиизобутилакрилат, полиоктадецилакрилат, полипропилен, полиэтиленгликоль, полиэтиленоксид, полиэтилентерефталат, поливинилацетат, поливинилхлорид, полистирол, поливинилпирролидон, поливинилфенол и их смеси.
Другую группу полимеров, полезных для достижения биоадгезивности, составляют полимеры, имеющие боковую цепь с по меньшей мере одной связанной гидрофобной группой, где гидрофобные группы обычно являются неполярными группами. Примеры указанных гидрофобных групп включают алкилы, алкенилы и алкильные группы. Предпочтительно, для увеличения биоадгезивности полимеров выбирают гидробофные группы. Другие полимеры характеризуются гидрофобными боковыми цепями с по меньшей мере одной гидрофильной группой, такой как группы карбоновых кислот, сульфоновых кислот и фосфоновых кислот, нейтральных и положительно заряженных аминов, амидов и иминов, где гидрофильные группы увеличивают биоадгезивность полимеров.
Фармацевтические композиции, содержащие рифаксимин и аминокислоты, возможно содержат также подсластители, красители, антиоксиданты, буферные агенты и корригенты.
Подслащивающие средства/подсластители, используемые в приготовлении фармацевтических композиций, выбирают из группы, включающей ацесульфам калия, сорбит, маннит, изомальт, мальтит, лактит, ксилит, аспартам, цикламовая кислота, цикламаты, лактозу, сахарозу, сахарин и соли сахарина.
Когда композиции рифаксимина с аминокислотами вводят в виде фармацевтических средств людям и животным, тогда их можно вводить сами по себе или в виде фармацевтической композиции, содержащей, например, от 0,1 до 90% активного ингредиента в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.
Фармацевтические композиции, содержащие рифаксимин и аминокислоты вместе с фармацевтически приемлемыми эксципиентами, могут быть приготовлены в форме гранулятов, таблеток, капсул, кремов, мазей, суппозиториев, суспензий или растворов рифаксимина для введения людям и животным.
Фармацевтические композиции, содержащие рифаксимин и аминокислоты в количестве от 20 до 1200 мг, предпочтительно от 100 до 600 мг, полезны в предупреждении и лечении диареи путешественников, печеночной недостаточности, печеночной энцефалопатии, инфекционной диареи, дивертикулярного заболевания, для антибактериальной профилактики до и после хирургии ободочной кишки, лечении синдрома раздраженного кишечника, болезни Крона, диареи, ассоциированной с С1о51Шшш ФГПсПс. синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке, профилактики диареи путешественников, лечении дизентерии, недостаточности, пептического язвенного заболевания, хирургической профилактики, лечении желудочного диспептического энтерита, фибромиалгии и вагинальных инфекций.
Фактические уровни дозировки и курс введения активных ингредиентов в фармацевтических композициях можно варьировать таким образом, чтобы получить количество активного ингредиента, которое является эффективным для достижения желаемого терапевтического эффекта у конкретного субъекта, конкретной композиции и способа введения, но не является токсичным для субъекта. Типичный диапазон доз составляет от 20 до 3000 мг/сутки. Другие дозы составляют, например, 600, 1100 и 1650 мг/сутки. Другие типичные дозы составляют, например, 1000, 1500, от 500 до примерно 1800 мг/сутки или любое значение в указанных пределах.
Дозировка аминокислот находится в молярном соотношении от 1 до 10 по отношению к рифаксимину, предпочтительно от 1 до 5, и когда в состав композиции входят разветвленные аминокислоты, тогда они присутствуют в молярном соотношении от 1 до 10 по отношению к рифаксимину.
Фармацевтические композиции по изобретению могут быть приготовлены различными способами, известными в данной области, такими как гранулирование, прямое прессование, двойное прессование. В предпочтительном воплощении способы получения фармацевтической композиции по изобретению, где аминокислоты присутствуют в молярном соотношении от 10:1 до 5:1 по отношению к рифаксимину, включают стадию смешивания рифаксимина и аминокислот с получением гомогенной смеси и добавление эксципиентов для приготовления в твердой или жидкой форме для перорального введения, например в форме таблеток, порошка, гранул, паст, капсул; для парентерального введения, например подкожными, внутримышечными или внутривенными инъекциями, например в форме стерильного раствора или суспензии; для местного применения, например в форме крема, мази или спрея, наносимых на кожу; для интравагинального или интратекального введения, например в форме пессария, крема или пены; или в форме аэрозоля.
Конгломераты рифаксимина и аминокислот обеспечивают хранение рифаксимина без какой-либо трансформации рифаксимина, и они также полезны для получения монокристаллов.
Получение кристаллов рифаксимина в конгломератах включает первую стадию смешивания рифаксимина и аминокислот в водных растворах, вторую стадию полного выпаривания растворителя при комнатной температуре или при температуре от комнатной температуры до 100°С и конечную стадию сушки в присутствии или в отсутствие дегидратирующих агентов при давлении окружающей среды или под вакуумом. Проанализированные кристаллы характеризуются тем, что они имеют высокую чистоту, и их размеры являются подходящими для определения характеристик посредством дифракции рентгеновских
- 7 028769 лучей на монокристалле. Кристаллы имеют форму параллелепипеда или куба, и их размеры составляют от 0,1 до 0,3 мм х от 0,1 до 0,3 мм х от 0,1 до 0,3 мм.
Композиции рифаксимина и аминокислот позволяют получать кристаллы рифаксимина. Эти кристаллы получают, когда композиции рифаксимина и аминокислот, где аминокислоты и рифаксимин находятся в молярном соотношении от 1:1 до 10:1, предпочтительно от 1:1 до 5:1, растворяют в водных растворах, содержащих спирты в объемном соотношении вода/спирт от 1:1 до 10:1 (об./об.), предпочтительно 5:1 (об./об.), где концентрация рифаксимина в растворе выше 15 мг/мл.
Кристаллы рифаксимина получают способом, включающим обычное упаривание вышеуказанных растворов рифаксимина и аминокислот при комнатной температуре или при температуре от комнатной температуры до 100°С, а затем их сушку, возможно в присутствии дегидратирующих агентов. Проанализированные кристаллы отличаются тем, что они имеют высокую чистоту и размер, достаточный для анализа посредством дифракции рентгеновских лучей на монокристалле.
Указанные кристаллы получают в присутствии одной аминокислоты или смесей аминокислот, когда рифаксимин, присутствующий в композициях, является сырьевым рифаксимином, аморфным рифаксимином, чистыми полиморфами рифаксимина или их смесями.
Кристаллы рифаксимина были охарактеризованы методом дифракции рентгеновских лучей, который позволяет получать параметры ячейки и структурные подробности (атомные координаты, связность, расстояния и углы связей).
Полученные таким образом кристаллы рифаксимина, проанализированные методом дифракции рентгеновских лучей, отличаются тем, что они имеют параметры ячейки а, Ь, с и α, β и γ, находящиеся в диапазонах, указанных в табл. 1.
Таблица 1
Значения параметров ячейки
а/А 13,7(1)-13,8(1)
Ь/А 19,7(1)-19,9(1)
с/А 16,4(1)-16,6(1)
а/градусы 90
β/градусы 92,1(1)-91,9(1)
у/градусы 90
В частности, были обнаружены кристаллы рифаксимина, которые характеризуются следующими параметрами ячейки:
кристалл 1: а: 13,7960(8) А; Ь: 19,944(4) А; с: 16,607(6) Α; β: 92,180(1) градусов; α и γ: 90°; кристалл 2: а: 13,753(8) А; Ь: 19,749(4) А; с: 16,378(6) Α; β: 91,972(1) градусов; α и γ: 90°.
Зная параметры ячейки и структурные подробности, можно вычислить теоретическую дифрактограмму, которую затем сравнивают с экспериментальной дифрактограммой, полученной на порошках. Это сравнение показывает, что кристаллы, охарактеризованные в табл. 1, и кристаллы 1 и 2 являются кристаллами рифаксимина β. Кристалл 1 содержит только, и стехиометрически, 3 молекулы воды на каждую молекулу рифаксимина, и назван рифаксимином β3.0 (где подстрочный символ указывает количество молекул воды на каждую молекулу рифаксимина); кристалл 2 содержит только, и стехиометрически, 4,5 молекулы воды на каждую молекулу рифаксимина, и назван рифаксимином β4.5.
Другие кристаллы рифаксимина были получены посредством контролируемой сушки растворов, содержащих рифаксимин и аминокислоты, или посредством прямой сушки (Р2О5) кристаллов рифаксимина β, где размер этих кристаллов достаточно большой для анализа методом дифракции рентгеновских лучей на монокристалле.
Полученные таким образом кристаллы рифаксимина, проанализированные методом дифракции рентгеновских лучей, отличаются тем, что они имеют параметры ячейки а, Ь, с и α, β и γ, находящиеся в диапазонах, указанных в табл. 2.
Таблица 2
Значения параметров ячейки
а/А 14,2(1)-14,5(1)
Ь/А 19,7(1)-20,1(1)
с/А 16,1(1)-16,2(1)
а/градусы 90
β/градусы 108,7(1)-111,4(1)
у/градусы 90
В частности, было обнаружено, что кристаллы рифаксимина характеризуются следующими параметрами ячейки:
кристалл 3: а: 14,232(4) А; Ь: 19,822(4) А; с: 16,164(4) Α; β: 108,74(3) градусов; α и γ: 90°;
- 8 028769 кристалл 4: а: 14,579(4) А; Ь: 20,232(4) А; с: 16,329(4) Α; β: 111,21(3) градусов; α и γ: 90°; кристалл 5: а: 14,492(4) А; Ь: 20,098(4) А; с: 16,215(4) Α; β: 111,21(3); α и γ: 90°.
Зная параметры ячейки и структурные подробности, можно вычислить теоретическую дифрактограмму, которую затем сравнивают с экспериментальной дифрактограммой, полученной на порошках. Это сравнение показывает, что кристаллы, ранее охарактеризованные в табл. 2, кристалл 3, кристалл 4 и кристалл 5 являются кристаллами рифаксимина α.
В частности, кристалл 3 не содержит молекул воды и назван α0; кристалл 4 содержит только, и стехиометрически, 0,5 молекулы воды на каждую молекулу рифаксимина и назван рифаксимином α0.5; кристалл 5 содержит только, и стехиометрически, 1,5 молекулы воды на каждую молекулу рифаксимина и назван рифаксимином α1.5.
Монокристаллы рифаксимина получают, когда рифаксимин и аминокислоту смешивают в водном растворе, где рифаксимин может представлять собой сырьевой рифаксимин, аморфный рифаксимин, полиморф рифаксимина или их смеси.
Кристаллы рифаксимина были охарактеризованы методом дифракции рентгеновских лучей, который дает возможность получать параметры ячейки и структурные подробности (атомные координаты, связность, расстояния и углы связей).
На основе параметров ячейки и структурных подробностей можно вычислить теоретическую дифрактограмму, которую затем сравнивают с экспериментальной дифрактограммой, полученной на порошках.
Кристаллы рифаксимина, полученные с помощью конгломератов рифаксимина и аминокислот, являются кристаллами рифаксимина β, и, в частности, они были получены как кристалл формы β с 3 молекулами воды на каждую молекулу рифаксимина, названный рифаксимином β3.0, и кристалл формы β с 4,5 молекулы воды на каждую молекулу рифаксимина, названный рифаксимином β4.5.
Другие кристаллы рифаксимина были получены посредством контролируемой сушки растворов, содержащих рифаксимин и аминокислоты, или посредством прямой сушки (Р2О5) кристаллов рифаксимина β, где размер этих кристаллов достаточно большой для анализа методом дифракции рентгеновских лучей на монокристалле.
На основе параметров ячейки и структурных подробностей можно вычислить теоретическую дифрактограмму, которую затем сравнивают с экспериментальной дифрактограммой, полученной на порошках.
Полученный кристалл представляет собой рифаксимин α, и, в частности, был получен кристалл, который не содержит молекул воды, названный α0; кристалл с 0,5 молекулами воды на каждую молекулу рифаксимина, названный рифаксимином α0.5 кристалл с 1,5 молекулы воды на каждую молекулу рифаксимина, названный рифаксимином α1.5.
Кристаллические структуры рифаксимина β4.5, β3, α1.5 и α0.5 характеризуются содержанием по меньшей мере одной молекулы воды на каждую димерную единицу, отличающуюся тем, что она взаимодействует посредством водородной связи с азотом амидной группы в положении 14; эта молекула воды входит в аи8а цепь структуры рифаксимина.
В микрокристаллических порошках, описанных в литературе, профиль дифракции приведен путем наложения профилей дифракции на монокристаллитах, составляющих порошок, причем каждый из них характеризуется возможным разным содержанием кристаллизационной воды. Таким образом, пригодность полученных кристаллов рифаксимина, имеющих размер, подходящий для структурного анализа методом дифракции рентгеновских лучей на монокристалле, обусловлена тем, что, зная структурные параметры, можно вычислить дифрактограммы рифаксимина, соответствующие разным содержаниям кристаллизационной воды.
Следовательно, монокристаллы рифаксимина могут быть использованы в качестве аналитических стандартов в кристаллографическом анализе для количественного и качественного определения смесей рифаксимина, даже сложных смесей, где кристаллы, характеризующиеся разным содержанием воды и разными параметрами ячейки в диапазонах, указанных в табл. 1 и 2, присутствуют в вариабельном соотношении.
Количество и положение молекул воды в кристаллах рифаксимина могут оказывать влияние на параметры элементарной ячейки и на положение пиков на рентгеновской дифрактограмме. Полученные кристаллы позволяют определять присутствие полиморфной формы, даже в сложных смесях.
Параметры, характеризующие кристаллы рифаксимина, описанные в примерах 2, 4, 6 и 8, были получены в лаборатории на дифрактометре Охйогй ИйТгасИоп Х'СаНЬиг с ΜοΚα-излучением (λ=0,71073 А) или на линии ХКИ1 на синхротроне Е1ейга §упсйго1гоп в Триесте.
Монокристаллы рифаксимина полезны в качественном и количественном определении присутствия таких полиморфных форм в сложных смесях рифаксимина, в производственных партиях и в готовых фармацевтических композициях, содержащих рифаксимин, и могут быть также полезны в определении аморфного количества в порошковой смеси.
Использование аминокислоты также полезно в промышленном способе получения фармацевтиче- 9 028769 ских композиций рифаксимина для увеличения растворимости в водном растворе и исключения или снижения используемого объема органических растворителей. Исключение или снижение органических растворителей очень важно, поскольку в случаях, когда продукт предназначен человеку или животным, органы здравоохранения требуют серьезного контроля в отношении остаточных уровней органических растворителей.
Более того, снижение уровня органического растворителя делает безопаснее промышленные способы, поскольку меньшие количества органических растворителей снижают точку воспламенения раствора.
Еще одним релевантным аспектом настоящего изобретения является применение аминокислот для получения композиций, которые обеспечивают получение кристаллов рифаксимина, и для увеличения растворимости в растворах, содержащих воду в числе растворителей. Композиции рифаксимина в присутствии аминокислот, где аминокислоты являются чистыми или находятся в смесях, в молярном соотношении к рифаксимину, составляющем от 1:1 до 10:1, предпочтительно составляющем от 1:1 до 5:1, увеличивают в 1,5-20 раз растворимость рифаксимина в водных растворах при комнатной температуре и в 1,1-10 раз при 37°С в зависимости от выбранной аминокислоты.
Увеличение растворимости рифаксимина в присутствии аминокислот наблюдается с сырьевым рифаксимином, аморфным рифаксимином, чистыми полиморфами рифаксимина или их смесями в присутствии одной аминокислоты или смесей аминокислот.
Обнаружено также, что аминокислоты оказывают синергетический эффект на растворимость рифаксимина в водных растворах с низким процентным содержанием органических растворителей, в частности когда органические растворители имеют процентные содержания, которые ниже или равны 20% (об./об.).
Как показано в примере 11, рифаксимин в этанольном/водном растворе 1:4 (об./об.) имеет растворимость 48 мкг/мл, когда аминокислоты добавлены в этот раствор в молярном соотношении к рифаксимину, составляющем от 1:3 до 1:5. Как показано в примерах 2, 4, 6 и 8 и 10, рифаксимин растворяется в концентрациях, которые почти в тысячу раз выше, с достижением концентраций в растворе выше 30 мг/мл.
Возможное использование водных/этанольных растворов с низким содержанием этанола в способе получения кристаллического рифаксимина имеет преимущество с точки зрения безопасности способа. Фактически, указанные растворы имеют более высокую точку воспламенения, также называемую точкой вспышки, которая имеет определение как минимальная температура, при которой при давлении окружающей среды жидкость превращается в пары в таком количестве, в котором они вместе с воздухом образуют смесь, которая может воспламеняться или взрываться. Следовательно, чем выше точка вспышки, тем безопаснее способ.
В случае 20%-ных (об./об.) растворов этанола в воде, как в примере 2, точка вспышки равна 36°С, тогда как в случае 70%-ных растворов этанола, подобных тем, которые описаны в данной области для кристаллизации рифаксимина, точка вспышки снижается до 21°С.
Более того, еще одним преимуществом является то, что в этих растворах, имеющих низкое содержание этанола, кристаллизация рифаксимина может сочетаться с кристаллизацией аминокислот, за счет чего достигаются обе кристаллизации и получение их смеси в твердом состоянии за одну стадию.
Разные аминокислоты приводят к разным доступным концентрациям рифаксимина, что дает возможность модулировать растворимость рифаксимина.
В примерах осуществления настоящего изобретения описано получение твердых композиций, содержащих разные аминокислоты в разном молярном соотношении по отношению к рифаксимину, в форме гранул для приготовления суспензии и/или таблеток. В частности, описано получение твердых композиций, содержащих рифаксимин и триптофан, серин и гистидин в молярных соотношениях, составляющих от 10 до 1 по отношению к рифаксимину.
Описаны композиции в форме гранул для приготовления суспензии или для изготовления таблеток, и указанные гранулы могут содержать в себе или могут быть покрыты агентами для контролируемого высвобождения.
Композиция может быть также в форме таблеток, изготовленных путем смешивания компонентов, и они могут быть покрыты оболочкой или пленкой, обеспечивающей контролируемое высвобождение.
Примеры осуществления изобретения также демонстрируют увеличение растворимости рифаксимина, когда в композиции содержатся аминокислоты, а также синергетический эффект в отношении солюбилизации рифаксимина аминокислот в присутствии небольшого объема органических растворителей.
Примеры также демонстрируют, что влияние аминокислот на увеличение растворимости рифаксимина выше, чем растворимость композиции рифаксимина, у субъекта в состояниях натощак и после еды.
В примере 1 описано получение твердых композиций рифаксимина и аминокислот, где разные аминокислоты, такие как триптофан, серин и гистидин, смешивают в молярных соотношениях, составляющих от 1 до 5, в сравнении с рифаксимином в аморфной форме или в форме полиморфа.
В примере 2 описано получение кристаллов рифаксимина способом, включающим солюбилизацию
- 10 028769 композиции А из примера 1 в растворе этанол/вода 1:4 (об./об.), где концентрация рифаксимина в растворе достигает 40 мг/мл. Твердую массу, которая может быть определена как конгломерат, агрегат различимых и отделимых кристаллов рифаксимина и аминокислот, получают путем медленного упаривания раствора.
В примере 3 описано определение структурных характеристик методом дифракции рентгеновских лучей из стандартного источника или из синхротрона на кристаллах рифаксимина, полученных в примере 2. Структурный анализ позволяет установить, что проанализированные кристаллы являются кристаллами рифаксимина β, отличающимися тем, что они имеют 3 и 4,5 молекулы воды.
В примерах 4 и 5 описано получение и определение характеристик кристаллов рифаксимина, полученных в результате солюбилизации композиции В из примера 1 в растворе этанол/вода 1:4 (об./об.), где концентрация рифаксимина достигает 40 мг/мл.
В примерах 6 и 7 описано получение и определение характеристик кристаллов рифаксимина, полученных из композиции С из примера 1.
В примерах 8 и 9 описано получение и определение характеристик кристаллов рифаксимина, полученных из композиции Ό из примера 1.
В примере 10 описано получение и определение характеристик кристаллов рифаксимина, полученных в результате трансформации кристалла рифаксимина, полученного в примере 2, в присутствии дегидратирующих агентов. Такой же результат может быть получен в результате сушки твердой массы, содержащей кристаллы рифаксимина и аминокислот, полученной согласно примерам 2, 4, 6 и 8, в присутствии дегидратирующих агентов или под вакуумом и при температуре от комнатной температуры до 40°С.
Сравнительный пример 11 демонстрирует, что в отсутствие аминокислот максимальная концентрация рифаксимина в растворе этанол/вода 1:4 достигает 48 мкг/мл.
В примере 12 представлено сравнение растворимости рифаксимина в водных растворах с аминокислотами или без аминокислот при различных температурах. Как оказалось, растворимость рифаксимина в водных растворах составляет примерно 3 мкг/мл при комнатной температуре и примерно 7 мкг/мл при 37°С, тогда как в присутствии аминокислот его растворимость выше 30 мкг/мл в обоих случаях. Этот результат свидетельствует о том, что могут быть получены фармацевтические композиции с более доступным рифаксимином.
В примере 13 описана растворимость твердой массы, определенной как конгломерат аминокислот и кристаллов рифаксимина, полученный согласно примеру 2, который в буферном растворе при рН 6,8 имеет концентрацию рифаксимина, соответствующую примерно 30 мкг/мл.
Эти примеры демонстрируют, что композиции, являющиеся объектом настоящего изобретения, обеспечивают подходящую концентрацию рифаксимина в воде, если сравнивать с примерами, где аминокислоты отсутствуют.
Примеры 14 и 15 приведены в качестве сравнения. В этих примерах определена растворимость рифаксимина в воде и буферных растворах при комнатной температуре и при 37°С в отсутствие органических растворителей и аминокислот.
В примере 14 описана растворимость рифаксимина в воде и буферных растворах при рН 4, 7 и 10, и результаты показывают, что рифаксимин, по существу, не растворим в воде, в частности при тех значениях рН, которые сходны с физиологическими.
В примере 15 описана растворимость рифаксимина, достигнутая при проведении теста на растворение таблеток с покрытием и таблеток, содержащих гастрорезистентные гранулы рифаксимина, в растворах, имитирующих кишечные жидкости, перед едой (Ра881Р растворы) и после еды (Ре881Р растворы).
Таблетки рифаксимина с покрытием (Νοηηίχ®) демонстрируют значения растворимости рифаксимина в Ра881Р растворах примерно 8 мкг/мл через 360 мин, тогда как в Ре881Р растворах концентрация рифаксимина составляет примерно 11 мкг/мл через 360 мин.
Таблетки, содержащие гастрорезистентные гранулы рифаксимина, демонстрируют растворимость рифаксимина в Ра881Р растворах примерно 13 мкг/мл через 360 мин, тогда как в Ре881Р растворах концентрация рифаксимина составляет примерно 20 мкг/мл через 360 мин.
Примеры осуществления изобретения показывают, что эффект по увеличению растворимости рифаксимина, оказываемый аминокислотами, превышает эффект, который оказывают кишечные жидкости. Следовательно, добавление аминокислот в гастрорезистентные композиции и композиции, не являющиеся гастрорезистентными, дает возможность получать более высокие концентрации рифаксимина, в частности после еды.
Пример 1.
Получение твердых композиций, содержащих рифаксимин и аминокислоты.
Рифаксимин в количестве, соответствующем 200 мг, смешивали в У-образном смесителе вместе с соответственными количествами аминокислоты (АА), как указано в табл. 3.
- 11 028769
Таблица 3
Композиция Аминокислота (АА) Форма рифаксимина Молярное соотношение АА:рифаксимин
А Триптофан Рифаксимин а 4:1
В Серин Рифаксимин а 3:1
С Гистидин Рифаксимин а 4:1
ϋ Гистидин Аморфный рифаксимин 4:1
Полученную смесь можно хранить при комнатной температуре без каких-либо конкретных дополнительных мер предосторожности помимо тех, которые предпринимаются отдельно для хранения рифаксимина или аминокислот.
Пример 2.
Получение кристаллов рифаксимина β из композиции А примера 1.
мл раствора, образованного этанолом и водой в объемном соотношении 1:4 (об./об.), добавляли к композиции А примера 1. Раствор затем нагревали при 100°С до полного растворения и оставляли стоять для полного выпаривания растворителя при комнатной температуре в течение 4 суток. Наблюдалось образование конгломератов рифаксимина, характеризующихся одновременным присутствием кристаллов рифаксимина и кристаллов триптофана.
Пример 3.
Анализ кристаллов рифаксимина β3.0 и β4.5, полученных в примере 2.
Кристаллы рифаксимина, полученные в примере 2, отделяли от аминокислот и измеряли методом дифракции рентгеновских лучей с использованием:
а) дифрактометра Х'СайЪиг компании ОхГогб ΌίΓΓΗΐΠίοη, оснащенного ССП детектором, в котором используется ΜοΚα-излучение (λ = 0,71073 А) и графитовый монохроматор; данные собирали при комнатной температуре; структуры выясняли прямыми методами с использованием программы 8Н ЕЬХ97 (8Ье1бг1ск, 2008), реализуемой в пакете νίηΟΧ (Раггифа, 1999);
б) синхротрона ЕЬЕТТКА (Триест) на линии отвода пучка синхротронного излучения ΧΚΌ1 при комнатной температуре и при 295Κ, используя охлаждающую систему МАК8СН 300.
Структуры выясняли с использованием программы 8НЕЬХ97 (8Не1бг1ск, 2008), реализуемой в пакете \νίηΟΧ (Рапира, 1999). В табл. 4 указаны кристаллографические параметры, относящиеся к проанализированным кристаллам рифаксимина.
Таблица 4
Кристаллографические параметры Кристаллографические параметры
Химическая формула ΟίίΗδϊΝίΟΐί С4зНеоМз015,5
Молекулы Н2О на каждую молекулу рифаксимина 3,0 4,5
М.м. (молекулярная масса) 839,93 866,95
Температура/К 295 295
Ж) 0,71073 1
Кристаллическая система моноклинная моноклинная
Пространственная группа Ρ2ι Р2,
а/А 13,7960(8) 13,753(8)
Ь/А 19,944(4) 19,749(4)
с/А 16,607(6) 16,378(6)
β/градусы 92,180(1) 91,972(1)
ν/Α3 4566,1 4445,8(6)
Ζ 4 4
Ос/Мд м'3 1,222 1,295
Зная параметры ячейки и структурные подробности, можно определить, что кристаллы являются кристаллами рифаксимина β, названными рифаксимином β3.0 и рифаксимином β4.5.
- 12 028769
Пример 4.
Получение кристаллов рифаксимина из композиции В примера 1.
мл раствора, образованного этанолом и водой в объемном соотношении 1:4 (об./об.), добавляли к композиции В примера 1. Раствор затем нагревали при 100°С до полного растворения и оставляли стоять для полного выпаривания растворителя при комнатной температуре в течение 4 суток. Наблюдалось образование конгломератов рифаксимина, характеризующихся одновременным присутствием кристаллов рифаксимина и кристаллов серина.
Пример 5.
Анализ кристаллов рифаксимина, полученных в примере 4.
Кристаллы рифаксимина, полученные в примере 4, отделяли от аминокислот и затем для одного из них определяли параметры ячейки при комнатной температуре на дифрактометре Х'СаИЪиг компании ОхГогй ΟίΙΪΗίοΙίοη. используя ΜοΚα-излучение (λ = 0,71073 А). В табл. 5 указаны кристаллографически параметры, относящиеся к проанализированному кристаллу рифаксимина.
Таблица 5
Кристаллографические параметры
Температура/К 295
Морфология Оранжевая призма
Кристаллическая система моноклинная
Пространственная группа Ρ2ι
а/А 13,86(1)
Ь/А 19,90(1)
с/А 16,69(1)
β/градусы 91,85(1)
Зная параметры ячейки и структурные подробности, можно определить, что кристаллы являются кристаллами рифаксимина β.
Пример 6.
Получение кристаллов рифаксимина из композиции С примера 1.
мл раствора, образованного этанолом и водой в объемном соотношении 1:4 (об./об.), добавляли к композиции С примера 1. Раствор затем нагревали при 100°С до полного растворения и оставляли стоять для полного выпаривания растворителя при комнатной температуре в течение 4 суток. Наблюдалось образование конгломератов рифаксимина, характеризующихся одновременным присутствием кристаллов рифаксимина и кристаллов гистидина.
Пример 7.
Анализ кристаллов рифаксимина, полученных в примере 6.
Кристаллы рифаксимина, полученные в примере 6, отделяли от аминокислот и затем для одного из них определяли параметры ячейки при комнатной температуре на дифрактометре Х'СайЪиг ОхГогй ΌίϊГгасйоп, используя ΜοΚα-излучение (λ = 0,71073 А). В табл. 6 указаны кристаллографически параметры, относящиеся к проанализированному кристаллу рифаксимина.
Таблица 6
Кристаллографические параметры
Температура/К 295
Морфология Оранжевая призма
Кристаллическая система моноклинная
Пространственная группа Ρ2ι
а/А 13,75(1)
Ь/А 19,76(1)
с/А 16,35(1)
β/град 92,09(1)
Зная параметры ячейки и структурные подробности, можно определить, что кристаллы являются кристаллами рифаксимина β.
Пример 8.
Получение кристаллов рифаксимина из композиции Ό примера 1.
мл раствора, образованного этанолом и водой в объемном соотношении 1:4 (об./об.), добавляли к композиции Ό примера 1. Раствор затем нагревали при 100°С до полного растворения и оставляли стоять для полного выпаривания растворителя при комнатной температуре в течение 4 суток. Наблюдалось образование конгломератов рифаксимина, характеризующихся одновременным присутствием кристаллов рифаксимина и кристаллов гистидина.
- 13 028769
Пример 9.
Анализ кристаллов рифаксимина, полученных в примере 8.
Кристаллы рифаксимина, полученные в примере 8, отделяли от аминокислот и затем для одного из них определяли параметры ячейки при комнатной температуре на дифрактометре Х'СайЪит ΘχΓοτά ΌίΓГгасйоп. используя ΜοΚα-излучение (λ = 0,71073 А).
В табл. 7 указаны кристаллографические параметры, относящиеся к проанализированному кристаллу рифаксимина.
Таблица 7
Кристаллографические параметры
Температура/К 295
Морфология Оранжевая призма
Кристаллическая система моноклинная
Пространственная группа Ρ2ι
а/А 13,78(1)
Ь/А 19,74(1)
с/А 16,38(1)
β/град 92,12(1)
Зная параметры ячейки и структурные подробности, можно определить, что кристаллы являются кристаллами рифаксимина β.
Пример 10.
Получение кристаллов рифаксимина α0, α0.5 и α1.5.
Кристаллы рифаксимина, полученные в примере 2, помещали в сушилку при комнатной температуре и давлении окружающей среды в присутствии Р2О5 на 24 ч.
Кристаллы рифаксимина анализировали методом дифракции рентгеновских лучей, используя:
а) дифрактометр Х'СаПЪиг ΘχΓοτά 0|ГГгас110п, оснащенный детектором на ССЭ матрице, в котором используется ΜοΚα-излучение (λ = 0,71073 А), и графитовый монохроматор; данные собирали при комнатной температуре; структуры выясняли прямыми методами с использованием программы 8НЕЬХ97 (ЗПсИпск, 2008), реализуемой в пакете ^ίηΘΧ (Раггища, 1999);
б) синхротрон ЕЬЕТТКА (Триест) на линии отвода пучка синхротронного излучения ΧΚΌ1 при комнатной температуре и при 295Κ, используя охлаждающую систему МАК8СН 300.
Структуры выясняли с использованием программы 8НЕЬХ97 (ЗПсИпск, 2008), реализуемой в пакете \νίηΘΧ (Рапира, 1999).
В табл. 8 указаны кристаллографические параметры, относящиеся к кристаллам рифаксимина.
Эти кристаллы отличаются тем, что они являются кристаллами рифаксимина α, и тем, что они имеют точные молярные пропорции воды.
Таблица 8
Параметры кристалла 3 Параметры кристалла 4 Параметры кристалла 4 Параметры кристалла 5
Химическая формула С43Н51 ЫэОц С^Н^ЫзОц.э С^Н^зОц.э с4эн54мз012,5
Молекулы Н2О на каждую молекулу рифаксимина 0,5 0,5 1,5
М.м. 785,87 794,89 794,89 812,83
Температура/К 295 295 100 295
ΫΑ) 1 0,71073 1 0,71073
Кристаллическая система моноклинная моноклинная моноклинная моноклинная
Пространственная группа Р2, Р2, Р2, Р2,
а/А 14,232(4) 14,579(4) 14,401(4) 14,492(4)
Ь/А 19,822(4) 20,232(4) 19,662(4) 20,098(4)
с/А 16,164(4) 16,329(4) 16,153(4) 16,215(4)
β/градусы 108,74(3) 111,21(3) 111,04(3) 111,21(3)
ν/Α3 4318,2(5) 4402,7(5) 4268,6(5) 4402,7(5)
Ζ 4 4 4 4
ϋ,/Мд м 1,209 1,237 1,237 1,226
Аналогичные результаты были получены в результате сушки в тех же условиях, исходя из кристал- 14 028769 лов рифаксимина, полученных в примерах 4, 6 и 8.
Пример 11.
Определение растворимости рифаксимина в этанольных-водных растворах.
Количество рифаксимина, соответствующее 200 мг, растворяли в 10 мл раствора, образованного этанолом и водой 1:4 (об./об.), и оставляли стоять в течение двух суток при перемешивании при комнатной температуре.
Растворимость рифаксимина определяли спектрофотометрическим методом при длине волны 276 нм с использованием калибровочной кривой для рифаксимина, и она составила 48 мкг/мл.
Пример 12.
Определение растворимости рифаксимина в водных растворах в присутствии аминокислот.
В этом примере описано определение растворимости рифаксимина в водных растворах в присутствии и в отсутствие аминокислот.
В частности, испытания суммированы в табл. 9.
Эксперимент 1: определение растворимости путем помещения 20 мг рифаксимина в фосфатный буфер (Р.В.) при рН 6,8 при комнатной температуре на 2 ч.
Эксперименты 2, 3 и 4: определение растворимости рифаксимина в воде путем помещения 200 мг рифаксимина и 195 мг триптофана, серина и гистидина соответственно, соответствующих молярным соотношениям рифаксимин:аминокислота 1:4, 1:7,5 и 1:5, и выдерживания растворов при перемешивании при комнатной температуре в течение 24 ч.
Эксперименты 5-14: определение растворимости путем помещения 20 г рифаксимина в 500 мл фосфатного буфера при рН 6,8 с различными аминокислотами в молярных соотношениях, указанных в табл. 9, и выдерживания растворов в сосуде при перемешивании в течение 24 ч при 37°С.
Растворы рифаксимина фильтровали, и концентрации рифаксимина определяли методом спектрофотометрии с использованием калибровочной кривой при длине волны 364 нм.
В табл. 9 также указаны значения, относящиеся к увеличению концентраций рифаксимина в растворах с разными аминокислотами по сравнению с соответствующими эталонными растворами одного рифаксимина в воде или фосфатном буфере (эксперименты 1 и 14).
Таблица 9
Экспери- мент АА V (мл> Т ГС) Раствор АА/Рифакс (моль/моль) Конц. (мкг/мл) Конц, в опыте №/конц. в опытах 1 и5
1 - 50 к.т. Р.В. - 3,5 1
2 триптофан 5 к.т. Н2О 4:1 35 10
3 серин 5 к.т. Н2О 7,5:1 5,7 1,6
4 гистидин 5 к.т. Н2О 5:1 21,8 6,2
5 - 500 37°С Н2О - 7 1
6 триптофан 500 37°С Р.В. 10:1 22 3,1
7 триптофан 500 37’С Р.В. 3:1 30 4,2
8 триптофан 500 37°С Р.В. 1:1 21 3
9 ГИСТИДИН 500 37‘С Р.В. 10:1 16 2,3
10 гистидин 500 37°С Р.В. 3:1 12 1,7
11 гистидин 500 37С Р.В. 1:1 10 1,4
12 валин 500 37”С Р.В. 3:1 8 1,1
13 лейцин 500 37°С Р.В. 3:1 8 1,1
14 изолейцин 500 37’С Р.В. 3:1 10 1,4
Пример 13.
Определение растворимости в воде конгломератов рифаксимина и триптофана, полученных в примере 2.
Растворимость конгломератов рифаксимина и триптофана, полученных в примере 2, определяли путем помещения 653 мг этого твердого вещества в 5 мл фосфатного буфера при рН 6,8 при комнатной температуре, и раствор оставляли стоять в течение 24 ч при перемешивании.
Концентрацию рифаксимина в растворе определяли спектрофотометрическим методом при длине волны 364 нм, и она составила 28 мкг/мл.
Пример 14.
Определение растворимости рифаксимина в воде и в буферных растворах при различных рН (срав- 15 028769 нительный пример).
Значения растворимости рифаксимина определяли путем помещения рифаксимина в количествах, соответственно указанных в табл. 10, в объеме 50 мл соответственно воды, фосфатного буфера при рН 4, фосфатного буфера при рН 7 и боратного буфера при рН 10.
Суспензии, хранившиеся в атмосфере азота и термостатированные при 30°С, выдерживали при перемешивании в течение 24 ч.
Определение концентрации рифаксимина в растворе проводили хроматографическим методом в условиях, указанных в Европейской Фармакопее (Еигореап РЬагтасоре1а Еб. 7.1, 04/2011, рагадгарЬ 2362, р. 3459), и полученные результаты приведены в табл. 10.
Таблица 10
Испытание Раствор Количество рифаксимина (мг) Концентрация рифаксимина (мкг/мл)
1 Н2О 20 3,63 (мкг/мл)
2 Фосфатный буфер рН 4 15 4,12 (мкг/мл)
3 Фосфатный буфер рН 7 20 3,22 (мкг/мл)
4 Боратный буфер рН 10 65 299 (мкг/мл)
Пример 15.
Определение профиля растворения рифаксимина у таблеток с покрытием и таблеток, содержащих гастрорезистентные микрогранулы (сравнительный пример).
Профили растворения для коммерчески доступных таблеток с покрытием Νοηηί.χ®®, содержащих 200 мг рифаксимина, и таблеток, содержащих 400 мг рифаксимина в гастрорезистентных микрогранулах, определяли в условиях, указанных в Европейской Фармакопее (Еигореап РЬагтасорое1а, Еб. 7.1, рагадгарЬ 2.9.3, раде 256-263), и количественное определение рифаксимина осуществляли в условиях, описанных в Европейской Фармакопее (Еигореап РЬагтасорое1а, Еб. 7.1, 04/2011, рагадгарй 2362, р. 3459).
Профили растворения таблеток Шпш.х® и таблеток рифаксимина в гастрорезистентных микрогранулах определяли в растворах при рН 5, рН 6,5 и в Ра88Ш растворах и Ре88Ш растворах.
Ρа88IΡ раствор содержит 3 мМ таурохолата натрия, 0,75 мМ лецитина, 65 мМ ΝηΗ2ΡΟ4, 85 мМ №С1 и очищенную воду до 1 л и имеет, таким образом, рН 6,5.
Ρе88IΡ раствор содержит 15 мМ таурохолата натрия, 3,75 мМ лецитина, 144,05 мМ ледяной уксусной кислоты, 203,18 мМ №С1 и очищенную воду до 1 л и имеет, таким образом, рН 5.
Профили растворения, приведенные в табл. 11, были определены с использованием двух таблеток Шгиих®® и таблетки рифаксимина в гастрорезистентных микрогранулах в буферном растворе при рН 5, буферном растворе при рН 6,5, Ρа88IΡ растворе и Ρе88IΡ растворе за период времени 360 мин.
Профили растворения 2 таблеток Мгних® и таблеток рифаксимина в гастрорезистентных микрогранулах приведены в табл. 11.
Таблица 11
Таблетки рифаксимина Νοπηίχ® (концентрация рифаксимина, мкг/мл) Таблетки рифаксимина в гастрорезистентных микрогранулах (концентрация рифаксимина, мкг/мл)
Буферный раствор рН 5 6,67±0,29 4,49±0,23
Буферный раствор рН 6,5 6,09±1,01 9,56±0,81
Ра331Р 8,40±0,56 13,78±0,64
Ра551Р 11,73+1,99 20,58±3,27
Пример 16.
Получение гранул, содержащих рифаксимин и аминокислоты.
Рифаксимин в количестве 200 г, аминокислоты, гидроксипропилметилцеллюлозу, белую сажу и тальк смешивали в У-образном смесителе в течение 15 мин при скорости 16 об/мин. Твердые смеси загружали в валковый компактор и прикладывали давление до 100 бар (100 кПа).
Композиция гранул приведена в табл. 12.
- 16 028769
Таблица 12
Компонент Гранула 1 (граммы) Г ранула 2 (граммы) Гранула 3 (граммы)
Рифаксимин 200 200 200
Т риптофан 195 - -
Серин - 75 -
Гистидин - - 145
Г идроксипропилметилцеллюлоза 84,6 104,6 134,6
Белая сажа 0,4 0,4 0,4
Тальк 20 20 20
Полученные таким способом гранулы могут быть покрыты оболочкой или гастрорезистентной пленкой и использованы для приготовления суспензии или таблеток.
Пример 17.
Получение гранул, содержащих рифаксимин и аминокислоты.
Рифаксимин в количестве 200 г, аминокислоты, гидроксипропилметилцеллюлозу, белую сажу и тальк смешивали в У-образном смесителе в течение 15 мин при скорости 16 об/мин. Твердые смеси загружали в валковый компактор и прикладывали давление до 100 бар.
Композиция гранул приведена в табл. 13.
Таблица 13
Компонент Г ранула 4 (граммы) Г ранула 5 (граммы) Г ранула 6 (граммы)
Рифаксимин 200 200 200
Триптофан 195 195 195
Валин 117 -
Лейцин - 131
Изолейцин 131
Г идроксипропилметилцеллюлоза 84,6 104,6 134,6
Белая сажа 0,4 0,4 0,4
Тальк 20 20 20
Полученные таким способом гранулы могут быть покрыты оболочкой или гастрорезистентной пленкой и использованы для приготовления суспензии или таблеток.
Пример 18.
Получение саше, содержащих гранулы аминокислоты и рифаксимина.
Гранулы, полученные, как описано в примере 16, добавляли к эксципиентам, и полученные твердые смеси расфасовывали в саше. Композиция единичного саше приведена в табл. 14.
- 17 028769
Таблица 14
Компонент Саше 1 (мг) Саше 2 (мг) Саше 3 (мг) Саше 4 (мг) Саше 5 (мг) Саше 6 (мг)
Г ранула 1 (Пример 16) 500
Г ранула 2 (Пример 16) 400
Г ранула 3 (Пример 16) 500
Г ранула 4 (Пример 17) 500
Г ранула 5 (Пример 17) 400
Г ранула 6 (Пример 17) 500
Гидрофобный коллоидный диоксид кремния 10 10 10 10 10 10
Аспартам 20 20 20 20 20 20
Вишневый корригент 100 100 100 100 100 100
Сорбит 3370 3470 3370 3370 3470 3370
ТОТ 4000 4000 4000 4000 4000 4000
Пример 19.
Получение таблеток, содержащих рифаксимин и аминокислоты.
Гранулы рифаксимина, полученные как описано в примере 17, смешивали с эксципиентами, все вместе смешивали в У-образном смесителе, и полученные смеси прессовали на таблеточной машине. Таблетки покрывали оболочкой.
Композиция единичной таблетки приведена в табл. 15.
Таблица 15
Компонент Таблетка 1 (МГ) Таблетка 2 (МГ) Таблетка 3 (МГ) Таблетка 4 (МГ) Таблетка 5 (МГ) Таблетка 6 (МГ)
Гранула 1 (Пример 16) 500
Гранула 2 (Пример 16) 400
Г ранула 3 (Пример 16) 500
Г ранула 4 (Пример 17) 500
Г ранула 5 (Пример 17) 400
Г ранула 6 (Пример 17) 500
Крахмал- гликолят натрия 15 15 15
Коллоид- ный диоксид
- 18 028769
кремния 1 1 1
Тальк 1 1 1
Оболочка
Г идрокси- пропил- метил- целлюлоза 5,15 5,15 5,15 5,15 5,15 5,15
Диоксид титана 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5
Динатрия эдетат 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02
Пропилен- гликоль 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5
Красный оксид железа Е172 0,15 0,15 0,15 0,15 0,15 0,15
Эксципиенты просеивали и затем смешивали с гранулами рифаксимина. Полученные смеси прессовали на роторной таблеточной машине с получением таблеток овальной формы.
С целью улучшения внешнего вида и маскировки неприятного вкуса таблетки покрывали оболочкой, используя обычный дражировочный котел.
Таблетки могут быть покрыты также гастрорезистентным пленочным покрытием.
Пример 20.
Получение конгломератов рифаксимина и аминокислот.
Конгломерат А: Рифаксимин-Триптофан 1:4. Раствор этанол/вода 1:4 (об./об.) в объеме 5 мл добавляли к композиции А (пример 1). Раствор затем нагревали при 100°С до полного растворения и оставляли стоять до полного выпаривания растворителя при комнатной температуре в течение 4 суток. Были получены конгломераты рифаксимина, характеризующиеся одновременным присутствием кристаллов рифаксимина и кристаллов триптофана.
Конгломерат В: Рифаксимин-Серин 1:3. Раствор этанол/вода 1:4 (об./об.) в объеме 5 мл добавляли к композиции В (пример 1). Раствор затем нагревали при 100°С до полного растворения и оставляли стоять до полного выпаривания растворителя при комнатной температуре в течение 4 суток. Были получены конгломераты рифаксимина, характеризующиеся одновременным присутствием кристаллов рифаксимина и кристаллов серина.
Конгломерат С: Рифаксимин-Гистидин 4:1. Раствор этанол/вода 1:4 (об./об.) в объеме 5 мл добавляли к композиции С (пример 1). Раствор затем нагревали при 100°С до полного растворения и оставляли стоять для полного выпаривания растворителя при комнатной температуре в течение 4 суток. Были получены конгломераты рифаксимина, характеризующиеся одновременным присутствием кристаллов рифаксимина и кристаллов гистидина.
Конгломерат И: Рифаксимин-Гистидин 4:1. Раствор этанол/вода 1:4 (об./об.) в объеме 5 мл добавляли к композиции И (пример 1). Раствор затем нагревали при 100°С до полного растворения и оставляли стоять для полного выпаривания растворителя при комнатной температуре в течение 4 суток. Были получены конгломераты рифаксимина, характеризующиеся одновременным присутствием кристаллов рифаксимина и кристаллов гистидина.
Пример 21.
Определение растворимости в воде конгломератов рифаксимина.
Растворимость конгломератов А, полученных согласно примеру 20, определяли путем помещения 653 мг этого твердого вещества в 5 мл фосфатного буфера при рН 6,8 при комнатной температуре, и раствор оставляли стоять в течение 24 ч при перемешивании.
Концентрацию рифаксимина в растворе определяли спектрофотометрическим методом при длине волны 364 нм. Концентрация рифаксимина составила 28 мкг/мл.

Claims (10)

    ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
  1. (1) кристаллов, имеющих моноклинную пространственную группу Р2! и параметры ячейки, находящиеся в диапазонах:
    а: 13,7(1)-13,8(1) А; Ь: 19,7(1)-19,9(1) А; с: 16,4(6)-16,6(6) Α; β: 92,1(1)-91,9(1) градусов;
    1. Фармацевтическая композиция, содержащая рифаксимин или его фармацевтически приемлемую соль в дозировке от 20 до 1200 мг вместе с фармацевтически приемлемыми эксципиентами и одну или более аминокислот, где молярное соотношение между аминокислотой(ами) и рифаксимином составляет от 1:1 до 10:1; аминокислота(ы) выбрана(ы) из триптофана, серина, гистидина, изолейцина, валина и лейцина или их смеси.
  2. (2) кристаллов, имеющих характеристики, указанные в (1), и имеющих 3 или 4,5 молекулы воды на каждую молекулу рифаксимина;
    2. Фармацевтическая композиция по п.1, где молярное соотношение между аминокислотой(ами) и рифаксимином составляет от 1:1 до 5:1.
    - 19 028769
  3. (3) кристаллов, имеющих моноклинную пространственную группу Р2! и параметры ячейки, находящиеся в диапазонах:
    а: 14,2(1)-14,5(1) А; Ь: 19,7(1)-20,1(1) А; с: 16,1(1)-16,2(1) Α; β: 108,7(1)-111,4(1) градусов;
    3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, где рифаксимин находится в кристаллической, полиморфной или аморфной форме, в форме гидрата или сольвата и/или их смеси.
  4. (4) кристаллов, имеющих характеристики, указанные в (3), и имеющих 0, или 0,5, или 1,5 молекулы воды на каждую молекулу рифаксимина; или (5) рифаксимина α, β, γ, δ.
    4. Фармацевтическая композиция по п.3, где кристаллическая форма рифаксимина выбрана из:
  5. 5. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, где фармацевтически приемлемые эксципиенты включают разбавители, связывающие вещества, разрыхлители, смазывающие вещества, полимеры, контролирующие высвобождение, или биоадгезивные полимеры, и указанная композиция находится в форме, выбранной из группы, состоящей из таблетки, капсулы, крема, суспензии, раствора, гранулятов, мази или суппозитория, подходящих для введения человеку или животному.
  6. 6. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-5, содержащая рифаксимин в дозировке от 20 до 1200 мг и одну или более аминокислот, выбранных из триптофана, серина, гистидина, изолейцина, валина и лейцина, где молярное соотношение между аминокислотами и рифаксимином составляет от 1:1 до 10:1, для лечения или предупреждении кишечных инфекций, диареи, синдрома раздраженного кишечника, бактериального роста в тонкой кишке, болезни Крона, печеночной недостаточности, печеночной энцефалопатии, энтерита, фибромиалгии.
  7. 7. Способ получения фармацевтической композиции по п.1, включающий стадии:
    смешивание рифаксимина и аминокислот, выбранных из триптофана, серина, гистидина, изолейцина, валина и лейцина, или их смеси в молярном соотношении между аминокислотой(ами) и рифаксимином от 1:1 до 10:1;
    добавление фармацевтически приемлемых эксципиентов и перемешивание конечной смеси в νобразном смесителе в течение периода времени от 10 до 30 мин.
  8. 8. Способ по п.7, дополнительно включающий стадию гранулирования конечной смеси в валковом компакторе.
  9. 9. Способ по п.7, где рифаксимин и аминокислоты смешивают и затем добавляют к эксципиентам с получением композиции в форме таблеток, гранулятов, мазей, кремов, суппозиториев или растворов.
  10. 10. Применение аминокислоты, выбранной из триптофана, серина, гистидина, изолейцина, валина и лейцина для получения фармацевтической композиции по п.1 в виде водного раствора, имеющего концентрацию рифаксимина от 4,5 до 60 мкг/мл.
EA201492126A 2012-07-06 2013-07-03 Фармацевтические композиции, содержащие рифаксимин и аминокислоты, способ их получения и их применение EA028769B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT000368A ITBO20120368A1 (it) 2012-07-06 2012-07-06 Composizioni comprendenti rifaximina e amminoacidi, cristalli di rifaximina derivanti da tali composizioni e loro uso.
ITBO2012A000368 2012-07-06
PCT/IB2013/055448 WO2014006576A1 (en) 2012-07-06 2013-07-03 Pharmaceutical compositions comprising rifaximin and amino acids, preparation method and use thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201492126A1 EA201492126A1 (ru) 2015-06-30
EA028769B1 true EA028769B1 (ru) 2017-12-29

Family

ID=46939741

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201492126A EA028769B1 (ru) 2012-07-06 2013-07-03 Фармацевтические композиции, содержащие рифаксимин и аминокислоты, способ их получения и их применение

Country Status (24)

Country Link
US (2) US9452157B2 (ru)
EP (2) EP3127909A1 (ru)
JP (1) JP6150888B2 (ru)
KR (1) KR101880255B1 (ru)
CN (1) CN104395322B (ru)
AU (1) AU2013285085B2 (ru)
BR (1) BR112015000088B1 (ru)
CA (1) CA2874815C (ru)
CL (1) CL2015000019A1 (ru)
DK (1) DK2870163T3 (ru)
EA (1) EA028769B1 (ru)
ES (1) ES2691971T3 (ru)
IL (1) IL235992B (ru)
IN (1) IN2014DN11207A (ru)
IT (1) ITBO20120368A1 (ru)
MX (1) MX366193B (ru)
NZ (1) NZ703120A (ru)
PL (1) PL2870163T3 (ru)
PT (1) PT2870163T (ru)
SG (1) SG11201408277UA (ru)
TN (1) TN2014000530A1 (ru)
UA (1) UA114512C2 (ru)
WO (1) WO2014006576A1 (ru)
ZA (1) ZA201408990B (ru)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1698630E (pt) 2005-03-03 2014-09-15 Alfa Wassermann Spa Novas formas polimorfas de rifaximina, processos para a sua produção e a sua utilização nas preparações medicinais
JP6576953B2 (ja) 2014-05-12 2019-09-18 アルファシグマ ソシエタ ペル アチオニ リファキシミンの新規溶媒和物結晶形、生成物、組成物及びそれらの使用
WO2016204474A2 (ko) * 2015-06-18 2016-12-22 주식회사대성미생물연구소 리팍시민 결정체를 포함하는 동물 장염 치료용 수의학적 조성물
JP7026624B2 (ja) * 2016-02-03 2022-02-28 フイルメニツヒ ソシエテ アノニム アミド化合物の溶液及び分散液
AU2017326253B2 (en) 2016-09-13 2021-10-21 Allergan, Inc. Stabilized non-protein clostridial toxin compositions
MX2018004788A (es) * 2018-04-18 2019-10-21 Alparis Sa De Cv Nuevas fases solidas de rifaximina.
WO2020208140A1 (en) * 2019-04-12 2020-10-15 Sandoz Ag Rifaximin-containing granules
KR102154309B1 (ko) 2019-07-05 2020-09-09 주식회사 비오엑스 테이프 없이 포장가능한 포장상자
KR102312848B1 (ko) 2019-12-11 2021-10-15 주식회사 비오엑스 테이프 없이 포장가능한 포장상자
KR102252978B1 (ko) 2019-12-11 2021-05-18 주식회사 비오엑스 테이프 없이 포장가능한 포장상자
KR102182587B1 (ko) 2020-01-22 2020-11-24 주식회사 비오엑스 밀폐구조를 갖는 포장상자
KR20220151991A (ko) 2021-05-07 2022-11-15 주식회사 비오엑스 테이프 없이 포장 가능한 포장상자
KR102674188B1 (ko) 2022-01-13 2024-06-12 주식회사 비오엑스 테이프 없이 포장 가능한 포장상자

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050196418A1 (en) * 2004-03-04 2005-09-08 Yu Ruey J. Bioavailability and improved delivery of alkaline pharmaceutical drugs
WO2006094737A2 (en) * 2005-03-07 2006-09-14 Alfa Wassermann S.P.A. Gastroresistant pharmaceutical formulations containing rifaximin
US20110105550A1 (en) * 2008-02-25 2011-05-05 Salix Pharmaceuticals, Ltd. Forms of rifaximin and uses thereof
WO2011088688A1 (zh) * 2010-01-19 2011-07-28 南京泛太化工医药研究所 以氨基酸为稳定剂的聚合物胶束载药系统
WO2012076832A1 (en) * 2010-12-09 2012-06-14 Cipla Limited Suppositories comprising rifaximin

Family Cites Families (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2043847A1 (ru) 1969-05-30 1971-02-19 Takeda Chemical Industries Ltd
CH571064A5 (en) 1973-03-01 1975-12-31 Archifar Ind Chim Trentino Recovery of rieamycin from broths - by oxidn to an insol form
US4267274A (en) 1973-04-26 1981-05-12 Gruppo Lepetit S.P.A. Streptomyces mediterranei mutant capable of production of rifamycin B
GB1470426A (en) 1974-08-30 1977-04-14 Lepetit Spa Rifamycins
JPS6021570B2 (ja) * 1978-07-04 1985-05-28 三共株式会社 ド−パ類の高濃度製剤の製法
IT1154655B (it) 1980-05-22 1987-01-21 Alfa Farmaceutici Spa Derivati imidazo-rifamicinici metodi per la loro preparazione e loro uso come sostanza ad azione antibatterica
JPS57209211A (en) * 1981-06-18 1982-12-22 Shiseido Co Ltd Antimicrobial composition
CA1215976A (en) 1984-05-15 1986-12-30 Vincenzo Cannata New process for the synthesis of imidazo rifamycins
IT1199374B (it) 1984-05-15 1988-12-30 Alfa Farmaceutici Spa Processo per la preparazione di pirido-imidazo-rifamicine
IT1199413B (it) 1984-09-26 1988-12-30 Alfa Farmaceutici Spa Processo per la preparazione di pirido-imidazo-rifamicine
US4816568A (en) 1986-05-16 1989-03-28 International Minerals & Chemical Corp. Stabilization of growth hormones
US5356625A (en) 1986-08-28 1994-10-18 Enzacor Properties Limited Microgranular preparation useful in the delivery of biologically active materials to the intestinal regions of animals
GB8816620D0 (en) 1988-07-13 1988-08-17 Lepetit Spa Rifapentine hydrohalides
DE69111607T2 (de) 1990-06-29 1995-12-21 Lepetit Spa Reine kristalline form von rifapentin.
US5284512A (en) 1991-03-06 1994-02-08 Donlar Corporation Polyaspartic acid and its salts for dispersing suspended solids
RO111990B1 (ro) 1991-12-20 1997-04-30 Novo Nordisk As Preparate farmaceutice, continand un hormon de crestere sau un derivat al acestuia, si procedeu de preparare
WO1993013792A1 (en) 1992-01-13 1993-07-22 Pitman-Moore, Inc. Delayed release device for transition metal/protein complexes
JPH08502021A (ja) 1992-04-07 1996-03-05 マリンクロッド・ヴェタラネリィ・インコーポレイテッド 生体相容性ソマトトロピン溶液
US5840332A (en) 1996-01-18 1998-11-24 Perio Products Ltd. Gastrointestinal drug delivery system
DK0935417T3 (da) 1996-10-16 2009-08-10 Napo Pharmaceuticals Inc Enteroformuleringer af proanthocyanidin-polymer-sammensætninger mod diarré
US20030059471A1 (en) 1997-12-15 2003-03-27 Compton Bruce Jon Oral delivery formulation
US6042816A (en) 1998-08-19 2000-03-28 The Gillette Company Enhanced antiperspirant salts stabilized with calcium and concentrated aqueous solutions of such salts
UA75365C2 (en) 2000-08-16 2006-04-17 Bristol Myers Squibb Co Epothilone analog polymorph modifications, a method for obtaining thereof (variants), a pharmaceutical composition based thereon
JP4180368B2 (ja) 2000-10-31 2008-11-12 サンド・アクチエンゲゼルシヤフト 塩酸ベンラファキシンの結晶形
IL156055A0 (en) 2000-11-30 2003-12-23 Teva Pharma Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
US6902723B2 (en) 2003-08-14 2005-06-07 The Gillette Company Enhanced efficacy antiperspirant compositions containing strontium
US7902206B2 (en) 2003-11-07 2011-03-08 Alfa Wassermann, S.P.A. Polymorphic forms α, β and γ of rifaximin
US7906542B2 (en) 2004-11-04 2011-03-15 Alfa Wassermann, S.P.A. Pharmaceutical compositions comprising polymorphic forms α, β, and γ of rifaximin
US20080262024A1 (en) 2003-11-07 2008-10-23 Giuseppe Claudio Viscomi Rifaximin compositions and method of use
US7923553B2 (en) 2003-11-07 2011-04-12 Alfa Wassermann, S.P.A. Processes for the production of polymorphic forms of rifaximin
ITMI20032144A1 (it) 2003-11-07 2005-05-08 Alfa Wassermann Spa Forme polimorfe di rifaximina, processi per ottenerle e
PT1698630E (pt) 2005-03-03 2014-09-15 Alfa Wassermann Spa Novas formas polimorfas de rifaximina, processos para a sua produção e a sua utilização nas preparações medicinais
ITMI20061692A1 (it) 2006-09-05 2008-03-06 Alfa Wassermann Spa Uso di polioli per ottenere forme polimorfe stabili di rifaximina
NZ575550A (en) 2006-09-22 2011-12-22 Cipla Ltd Rifaximin
ITMI20071241A1 (it) 2007-06-20 2008-12-21 Solmag S P A Processo per la preparazione di rifaximina amorfa e rifaximina amorfa cosi' ottenuta
DK2011486T3 (da) 2007-07-06 2012-09-03 Lupin Ltd Farmaceutiske sammensætninger af rifaximin
US8974825B2 (en) 2007-07-06 2015-03-10 Lupin Limited Pharmaceutical compositions for gastrointestinal drug delivery
AU2008273699A1 (en) 2007-07-06 2009-01-15 Lupin Limited Pharmaceutical compositions of rifaximin
US7709634B2 (en) 2007-09-20 2010-05-04 Apotex Pharmachem Inc. Amorphous form of rifaximin and processes for its preparation
US8486956B2 (en) 2008-02-25 2013-07-16 Salix Pharmaceuticals, Ltd Forms of rifaximin and uses thereof
WO2010040020A1 (en) * 2008-10-02 2010-04-08 Salix Pharmaceuticals, Ltd. Methods of treating hepatic encephalopathy
US7928115B2 (en) * 2008-10-02 2011-04-19 Salix Pharmaceuticals, Ltd. Methods of treating travelers diarrhea and hepatic encephalopathy
WO2010044093A1 (en) 2008-10-16 2010-04-22 Strides Arcolab Limited Formulations containing rifaximin
KR20110107806A (ko) 2008-12-10 2011-10-04 시플라 리미티드 리팍시민 복합체
IT1397617B1 (it) 2009-04-20 2013-01-18 Alfa Wassermann Spa Nuovi derivati della rifamicina
JP5643297B2 (ja) 2009-05-19 2014-12-17 ニューロデルム リミテッド ドーパデカルボキシラーゼ阻害剤の連続投与のための組成物
AU2010312309B2 (en) 2009-10-26 2016-10-06 Thomas Julius Borody Novel enteric combination therapy
PE20121185A1 (es) 2009-10-27 2012-09-15 Lupin Ltd Dispersion solida de rifaximina
WO2011061748A1 (en) 2009-11-19 2011-05-26 Strides Arcolab Limited Rifaximin premix
KR20120099731A (ko) 2009-11-23 2012-09-11 시플라 리미티드 국소용 폼 조성물
CA2781580A1 (en) 2009-11-23 2011-05-26 Cipla Limited Topical foam composition
US8952159B2 (en) 2009-12-28 2015-02-10 Silvio Massimo Lavagna Method for the production of amorphous rifaximin
IT1398550B1 (it) 2010-03-05 2013-03-01 Alfa Wassermann Spa Formulazioni comprendenti rifaximina utili per ottenere un effetto prolungato nel tempo
US9211258B2 (en) 2010-03-10 2015-12-15 Lupin Limited Rifaximin ready-to-use suspension
CN103269587A (zh) 2010-06-03 2013-08-28 萨利克斯药品有限公司 利福昔明的新形式及其用途
EP2582707A4 (en) 2010-06-16 2014-01-08 Apotex Pharmachem Inc POLYMORPHIC FORMS OF RIFAXIMINE
MY165086A (en) 2010-07-12 2018-02-28 Salix Pharmaceuticals Ltd Formulations of rifaximin and uses thereof
EP2616044A1 (en) 2010-09-13 2013-07-24 Cilpa Limited Pharmaceutical composition
WO2012035544A2 (en) 2010-09-13 2012-03-22 Sequent Scientific Ltd. A novel polymorphic form of rifaximin and process for its preparation
CN103827122B (zh) 2011-02-11 2016-08-31 萨利克斯药品有限公司 利福昔明的形式及其用途
AU2012251385A1 (en) 2011-05-02 2013-11-21 Ranbaxy Laboratories Limited Rifaximin dimethylformamide solvate
ITMI20110890A1 (it) 2011-05-19 2012-11-20 A M S A Anonima Materie Sint & Affini S P A Polimorfo di rifaximina e processo per la sua preparazione
WO2012155981A1 (en) 2011-05-19 2012-11-22 Friulchem Spa New process for the synthesis of rifaximin and a new pseudo-crystalline form of rifaximin obtained thereby
CA2861104A1 (en) 2012-01-25 2013-08-01 Salix Pharmaceuticals, Ltd. Rifaximin derivative and uses thereof
CA2876737A1 (en) 2012-06-13 2013-12-19 Apotex Pharmachem Inc. Polymorphic forms of rifaximin
WO2014091432A1 (en) 2012-12-12 2014-06-19 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical compositions of rifaximin
ITMI20131307A1 (it) 2013-08-02 2015-02-02 A M S A Anonima Materie Sint & Affini S P A Processo per la preparazione di refaximina k

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050196418A1 (en) * 2004-03-04 2005-09-08 Yu Ruey J. Bioavailability and improved delivery of alkaline pharmaceutical drugs
WO2006094737A2 (en) * 2005-03-07 2006-09-14 Alfa Wassermann S.P.A. Gastroresistant pharmaceutical formulations containing rifaximin
US20110105550A1 (en) * 2008-02-25 2011-05-05 Salix Pharmaceuticals, Ltd. Forms of rifaximin and uses thereof
WO2011088688A1 (zh) * 2010-01-19 2011-07-28 南京泛太化工医药研究所 以氨基酸为稳定剂的聚合物胶束载药系统
WO2012076832A1 (en) * 2010-12-09 2012-06-14 Cipla Limited Suppositories comprising rifaximin

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ATSUSHI HIRANO, KAMEDA TOMOSHI, ARAKAWA TSUTOMU, SHIRAKI KENTARO: "Arginine-Assisted Solubilization System for Drug Substances: Solubility Experiment and Simulation", THE JOURNAL OF PHYSICAL CHEMISTRY B, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 114, no. 42, 28 October 2010 (2010-10-28), pages 13455 - 13462, XP055046746, ISSN: 15206106, DOI: 10.1021/jp101909a *

Also Published As

Publication number Publication date
US9452157B2 (en) 2016-09-27
US20140079783A1 (en) 2014-03-20
US20170189385A1 (en) 2017-07-06
EP2870163B1 (en) 2018-09-19
ES2691971T3 (es) 2018-11-29
EP3127909A1 (en) 2017-02-08
CA2874815C (en) 2019-09-17
UA114512C2 (uk) 2017-06-26
AU2013285085A1 (en) 2015-01-15
BR112015000088A2 (pt) 2017-06-27
BR112015000088B1 (pt) 2020-04-28
WO2014006576A1 (en) 2014-01-09
ITBO20120368A1 (it) 2014-01-07
CN104395322B (zh) 2017-05-10
CL2015000019A1 (es) 2015-06-26
EP2870163A1 (en) 2015-05-13
IN2014DN11207A (ru) 2015-10-02
AU2013285085B2 (en) 2017-06-08
CN104395322A (zh) 2015-03-04
ZA201408990B (en) 2016-08-31
IL235992B (en) 2018-10-31
PL2870163T3 (pl) 2019-03-29
JP6150888B2 (ja) 2017-06-21
MX366193B (es) 2019-07-01
KR101880255B1 (ko) 2018-07-20
IL235992A0 (en) 2015-02-01
DK2870163T3 (en) 2018-10-29
NZ703120A (en) 2016-11-25
MX2014015799A (es) 2015-03-05
EA201492126A1 (ru) 2015-06-30
TN2014000530A1 (en) 2016-03-30
BR112015000088A8 (pt) 2017-12-26
PT2870163T (pt) 2018-11-12
KR20150035998A (ko) 2015-04-07
JP2015522010A (ja) 2015-08-03
CA2874815A1 (en) 2014-01-09
SG11201408277UA (en) 2015-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA028769B1 (ru) Фармацевтические композиции, содержащие рифаксимин и аминокислоты, способ их получения и их применение
US20200397904A1 (en) Formulations of rifaximin and uses thereof
US20190275056A1 (en) Nutraceutical co-crystal compositions
CA2722248C (en) Hydrogensulfate salt of 2-acetoxy-5-(a-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine and its preparation
JP2005504785A (ja) 結晶性クリンダマイシン遊離塩基
CA2662265A1 (en) Imatinib compositions
EA009949B1 (ru) Композиции модафинила
WO2018019300A1 (zh) 一种口服固体制剂及其应用
CN104628796B (zh) 天麻素类药物及其组合物和用途
CZ20021998A3 (cs) Nové formy sodné soli pravastatinu
US20050130955A1 (en) Amorphous substance of tricyclic triazolobenzazepine derivative
CN102911226B (zh) 硬脂酸红霉素类化合物物实体及其用途
KR101121589B1 (ko) 안정성이 향상된 무정형 아데포비어 디피복실 고체분산체 및 이의 제조방법
EA022749B1 (ru) Зипразидона гидросульфата дигидрат
EP1998749A1 (en) Process for the preparation of perindopril-tert-butylamine adsorbates
ES2859664T3 (es) Formas en estado sólido de sofosbuvir
CN110804057A (zh) 替比培南酯氢溴酸盐晶型及其制备方法、药物组合物和制药用途

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM