RO111990B1 - Preparate farmaceutice, continand un hormon de crestere sau un derivat al acestuia, si procedeu de preparare - Google Patents
Preparate farmaceutice, continand un hormon de crestere sau un derivat al acestuia, si procedeu de preparare Download PDFInfo
- Publication number
- RO111990B1 RO111990B1 RO94-01056A RO9401056A RO111990B1 RO 111990 B1 RO111990 B1 RO 111990B1 RO 9401056 A RO9401056 A RO 9401056A RO 111990 B1 RO111990 B1 RO 111990B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- growth hormone
- histidine
- derivative
- hgh
- crystals
- Prior art date
Links
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 title claims abstract description 92
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 title claims abstract description 87
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 title claims abstract description 87
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims abstract description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 71
- 238000012545 processing Methods 0.000 title description 6
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 68
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 61
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims description 27
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical group OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 21
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 19
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 19
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 19
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 15
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 15
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 15
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 14
- -1 aliphatic alcohols Chemical class 0.000 claims description 12
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 10
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 10
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 8
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000002410 histidine derivatives Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 5
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 claims description 4
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 claims description 2
- 239000003111 growth hormone derivative Substances 0.000 claims description 2
- 229940121366 growth hormone derivative Drugs 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 abstract description 64
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 abstract description 18
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 abstract description 18
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 abstract description 17
- 239000000654 additive Substances 0.000 abstract description 7
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 abstract description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 abstract description 6
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 abstract description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 abstract description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 abstract 1
- 150000002411 histidines Chemical class 0.000 abstract 1
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 95
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 94
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 94
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 62
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 18
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 18
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 18
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 15
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 13
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 13
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 12
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 12
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 9
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 9
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 7
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 7
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 7
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 7
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 6
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 6
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 6
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 5
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 5
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- FRJIAZKQGSCKPQ-FSPLSTOPSA-N His-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 FRJIAZKQGSCKPQ-FSPLSTOPSA-N 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 4
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 4
- 108010040030 histidinoalanine Proteins 0.000 description 4
- 108010036413 histidylglycine Proteins 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N n-propyl alcohol Natural products CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- LYCVKHSJGDMDLM-LURJTMIESA-N His-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 LYCVKHSJGDMDLM-LURJTMIESA-N 0.000 description 3
- MMFKFJORZBJVNF-UWVGGRQHSA-N His-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 MMFKFJORZBJVNF-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 3
- CZVQSYNVUHAILZ-UWVGGRQHSA-N His-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 CZVQSYNVUHAILZ-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 3
- XMAUFHMAAVTODF-STQMWFEESA-N His-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CN=CN1 XMAUFHMAAVTODF-STQMWFEESA-N 0.000 description 3
- KRBMQYPTDYSENE-BQBZGAKWSA-N His-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CNC=N1 KRBMQYPTDYSENE-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 3
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 3
- ZQISRDCJNBUVMM-UHFFFAOYSA-N L-Histidinol Natural products OCC(N)CC1=CN=CN1 ZQISRDCJNBUVMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- ZQISRDCJNBUVMM-YFKPBYRVSA-N L-histidinol Chemical compound OC[C@@H](N)CC1=CNC=N1 ZQISRDCJNBUVMM-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 3
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 3
- 108010025306 histidylleucine Proteins 0.000 description 3
- 108010092114 histidylphenylalanine Proteins 0.000 description 3
- 108010018006 histidylserine Proteins 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- PRJKNHOMHKJCEJ-UHFFFAOYSA-N imidazol-4-ylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CN=CN1 PRJKNHOMHKJCEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 3
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 3
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylglycine Chemical compound CN(C)CC(O)=O FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 108010006025 bovine growth hormone Proteins 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FSJVVVCZSRCTBM-RXSVEWSESA-N (2S)-2-[(2R)-3,4-dihydroxy-5-oxo-2H-furan-2-yl]-2-hydroxyethanolate 2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium Chemical compound C[N+](C)(C)CCO.O[C@@H](C[O-])[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O FSJVVVCZSRCTBM-RXSVEWSESA-N 0.000 description 1
- 229940044613 1-propanol Drugs 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPSSULHKWOKEEL-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trinitrotoluene Chemical compound CC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O SPSSULHKWOKEEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEZNMMBMSZOXAZ-UHFFFAOYSA-N 2-boronooxyethyl(trimethyl)azanium Chemical compound C[N+](C)(C)CCOB(O)O WEZNMMBMSZOXAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001763 2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium Substances 0.000 description 1
- UJWRGESBUBDIIB-JJKGCWMISA-M 2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium;(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate Chemical compound C[N+](C)(C)CCO.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O UJWRGESBUBDIIB-JJKGCWMISA-M 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019743 Choline chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000004381 Choline salt Substances 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 206010013883 Dwarfism Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017788 Gastric haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010056438 Growth hormone deficiency Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- AYRXSINWFIIFAE-SCLMCMATSA-N Isomaltose Natural products OC[C@H]1O[C@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O AYRXSINWFIIFAE-SCLMCMATSA-N 0.000 description 1
- BXRMEWOQUXOLDH-LURJTMIESA-N L-Histidine methyl ester Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 BXRMEWOQUXOLDH-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 108010013127 Met-human growth hormone Proteins 0.000 description 1
- CYZKJBZEIFWZSR-LURJTMIESA-N N(alpha)-methyl-L-histidine Chemical compound CN[C@H](C(O)=O)CC1=CNC=N1 CYZKJBZEIFWZSR-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229920000805 Polyaspartic acid Polymers 0.000 description 1
- 108010020346 Polyglutamic Acid Proteins 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 208000002607 Pseudarthrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000006227 SHORT syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000277331 Salmonidae Species 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020221 Short stature Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 101000868144 Sus scrofa Somatotropin Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026928 Turner syndrome Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;zinc Chemical compound [Zn].CC(O)=O.CC(O)=O ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000001851 biosynthetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical class 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M choline chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCO SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003178 choline chloride Drugs 0.000 description 1
- 229950002847 choline gluconate Drugs 0.000 description 1
- 235000019417 choline salt Nutrition 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009615 deamination Effects 0.000 description 1
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010612 desalination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 108700003601 dimethylglycine Proteins 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-L disulfate(2-) Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OS([O-])(=O)=O VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019688 fish Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- DQKGOGJIOHUEGK-UHFFFAOYSA-M hydron;2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium;carbonate Chemical compound OC([O-])=O.C[N+](C)(C)CCO DQKGOGJIOHUEGK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 208000021267 infertility disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- DLRVVLDZNNYCBX-RTPHMHGBSA-N isomaltose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-RTPHMHGBSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229940078490 n,n-dimethylglycine Drugs 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000989 no adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 229940063137 norditropin Drugs 0.000 description 1
- HEGSGKPQLMEBJL-RKQHYHRCSA-N octyl beta-D-glucopyranoside Chemical compound CCCCCCCCO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HEGSGKPQLMEBJL-RKQHYHRCSA-N 0.000 description 1
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229940112042 peripherally acting choline derivative muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000007971 pharmaceutical suspension Substances 0.000 description 1
- YHHSONZFOIEMCP-UHFFFAOYSA-O phosphocholine Chemical compound C[N+](C)(C)CCOP(O)(O)=O YHHSONZFOIEMCP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229950004354 phosphorylcholine Drugs 0.000 description 1
- 229920000724 poly(L-arginine) polymer Polymers 0.000 description 1
- 108010011110 polyarginine Proteins 0.000 description 1
- 108010064470 polyaspartate Proteins 0.000 description 1
- 229940089531 polyethylene glycol 3500 Drugs 0.000 description 1
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 108010055896 polyornithine Proteins 0.000 description 1
- 229920002714 polyornithine Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000022558 protein metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 1
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 1
- 238000007391 self-medication Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 210000002356 skeleton Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001433 sodium tartrate Substances 0.000 description 1
- 229960002167 sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011004 sodium tartrates Nutrition 0.000 description 1
- 230000009576 somatic growth Effects 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000003466 welding Methods 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 239000004246 zinc acetate Substances 0.000 description 1
- 229940006486 zinc cation Drugs 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/27—Growth hormone [GH], i.e. somatotropin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/61—Growth hormone [GH], i.e. somatotropin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Zoology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Prezenta invenție se referă la preparate farmaceutice, conținând un hormon de creștere sau un derivat al acestuia, precum și la procedeul de preparare a preparatelor farmaceutice. 5
Hormonii de creștere, de la om și de la animale domestice cunoscute, sunt proteine având aproximativ 191 aminoacizi, sintetizați și secretați de lobul anterior. al glandei pituitare. Hormonul 10 uman de creștere conține 191 aminoacizi.
Hormonul de creștere este hormonul de bază implicat nu numai în reglarea creșterii somatice, ci și în regla- 15 rea metabolismului proteinelor, al hidraților de carbon și al lipidelor. Efectul major al hormonului este de a ajusta creșterea.
Sistemele de organe afectate de 20 hormonul de creștere cuprind scheletul, țesutul conjunctiv, mușchii și viscerele (organele interne) cum ar fi: ficatul, intestinele și rinichii.
Până la dezvoltarea tehnologiei 25 recombinate și a donării genelor hormonului de creștere, care determină (generează), în momentul de față, obținerea lor, ca de exemplu hormonul de creștere uman (hGH) și Met-hGH la scară indus- 30 trială, putea fi obținută numai prin extracție din glandele pituiare ale cadavrelor umane. Ofertele foarte limitate de hormoni de creștere au restrâns utilizarea acestora la ajutarea creșterii în lungime 35 în perioada copilăriei și a adolescenței, pentru tratamentul nanismului, cu toate că s-a propus și pentru tratamentul staturii scunde (datorate deficienței hormonului de creștere, a staturii normale 40 scunde și a sindromului Turner], a deficienței hormonului de creștere la adulți, a sterilității, la vindecarea plăgilor, a distrofiilor, la sudarea oaselor la tratamentul osteoporozei, a sângerării gastrice difuze 45 și a pseudoartrozei.
Mai mult decât atât, hormonul de creștere a fost propus pentru mărirea ratei (ritmului) de creștere a animalelor domestice sau pentru scăderea propor- 50 ției de grăsime la animalele care trebuie să fie sacrificate pentru consumul (ali mentația) oamenilor.
Preparatele farmaceutice care conțin hormonul de creștere au tendința de a fi instabile în timp. Produșii de degradare, cum ar fi produșii dezamidați sau produșii sulfoxidați, precum și formele de dimer sau de polimer, se formează în special, în soluțiile care conțin hormonul de creștere.
Reacțiile predominante de degradare a hormonului de creștere uman sunt:
1) dezamidarea prin hidroliză directă sau pe calea inretmediarului ciclic de succinimidă, pentru a forma diverse cantități de L-asp-hGH, 1-izo-asp-hGH, Dasp-hGH și D-izo-asp-hGH (conf. 1-3);
2) oxidarea metioninei rămase, în pozițiile 14 și 125 (conf. 4-9);
3) desfacerea legăturilor peptidice.
Dezamidarea are loc, în special, la Asn în poziția 149. Hormonul de creștere uman este oxidat, de preferință, în pozițiile 14 și 125, în special în soluție (conf. 4-8).
Oxidarea hGH-ului în soluție, cu formarea sulfoxizilor, în mod normal se datorează oxigenului dizolvat care este prezent în preparatul apos. Solubilitatea oxigenului în apă este de aproximativ 2OO pM (conf. 9). Atunci când concentrația de hormon de creștere uman, dintr-un preparat care conține 4 Ul/ml este de 1,3 mg/ml, corespunzând la 60 nM hGH și în condiții normale de depozitare, oxigenul va fi prezent într-un exces de circa 3000 ori față de cantitatea stochiometrică necesară pentru oxidarea hGH-ului. Nu este posibil să se încerce rezolvarea rezolvarea problemei prin degazarea (purjarea) gazului tampon înainte de golirea și îmbutelierea preparatelor farmaceutice.
în prezent, nu se consideră că această degradare a produselor poate avea acțiune toxică sau acțiune biologică modificată sau proprietăți obligatorii acceptoare, dar este cunoscut efectul reducerii stabilității conformației sulfoxizilor, în comparație cu hGH natural.
RO 111990 Bl
Pentru obținerea unui preparat stabil, dizolvat, care conține hormon de creștere uman, prezintă o mare importanță cunoașterea vitezei de formare a sulfoxizilor, precum și mijloacele pentru controlul oxidării.
Cinetica degajării depinde de temperatură, de pH și de diferiți aditivi sau adjuvanți care sunt prezenți în compoziția de bază a preparatului farmaceutic care conține hormon de creștere, uman.
Datorită instabilității, hormonul uman de creștere este, în prezent, sub formă liofilizată și depozitat sub această formă, la temperatura de 4°C, până când este reconstituit pentru utilizare (în scopul reducerii la minimum a degradării).
Preparatele farmaceutice liofilizate care conțin hormon uman de creștere, în prezent sunt reconstituite în vederea administrării la pacient și apoi depozitate ca soluții, pentru o perioadă de utilizare până la 14 zile și la temperatura de 4°C, timp în care are loc o anumită degradare. Mai mult decât atât, procesul de reconstituire a hormonului de creștere uman liofilizat poate să producă dificultăți pentru pacient. De aceea, în prezent, se preferă reconstituirea hormonului de creștere liofilizat cât mai târziu posibil, înaintea utilizării și depozitării sau expedierii preparatului, în stare liofilizată. O seamă de producători pentru farmacii pot să manipuleze preparatul la temperaturi scăzute și controlate, ca de exemplu la temperatura de 4°C, permițând o perioadă lungă de depozitare, de până la doi ani.
Totuși extinderea sistemului de depozitare închis, pentru automedicație și lărgirea domeniului de utilizare, impune necesitatea unui preparat care să fie stabil o perioadă de timp suficient de lungă până la utilizatorul final, în condițiile în care răcirea “suficientă”, de obicei, nu este greu de realizat.
De preferință, un preparat trebuie să fie stabil la utilizatorul final, în stare liofilizată, timp de aproximativ o lună și în plus, încă o lună, în stare reconstituită, dintr-un dispozitiv închis, pe o perioadă preconizată de utilizare a unui cartuș.
Astfel, este nevoie de preparate farmaceutice care conțin hormonul de creștere mai stabile, care să fie stabile în stare liofilizată, la temperaturi relativ ridicate, pentru o perioadă de timp și în plus, pentru o perioadă de utilizare la o temperatură relativ ridicată, în formă de soluție. Asemenea stabilizare este de foarte mare importanță când se trece de la administrarea hormonilor de creștere din clinici, la administrarea acestora acasă, la tratarea persoanelor individuale, unde nu se poate realiza depozitarea optimă, așa cum s-a arătat mai sus. în plus, trecerea de la modul de administrare a hormonului de creștere (după modelul cunoscut în clinici, mai înainte), la utilizarea modului de depozitare în dispozitive închise, necesită un preparat dizolvat și stabil, care să conțină hormon de creștere, în scopul facilitării manipulării efectuate de pacient. Un astfel de preparat, dizolvat, care conține hormonul de creștere și care este stabil, poate fi utilizat sub formă de tuburi în cartușe și care se fixează în dispozitivul de depozitare, utilizat de clientul care poate, apoi, evita reconstituirea preparatului și, deci, nu va trebui să fie în posesia unui preparat liofilizat, a unei modalități corespunzătoare de reconstituire precum și a perioadei necesare și a echipamentului steril pentru reconstituirea preparatului în condiții sterile.
Din motive de siguranță, este de dorit, de asemenea, să se evite reconstituirea preparatului liofilizat, chiar înaintea utilizării acestuia.
în plus, mai poate fi un avantaj și evitarea treptei de liofilizare la prepararea preparatelor ce conțin un hormon de creștere. Liofilizarea este un procedeu costisitor, cu consum de timp și reprezintă, de multe ori, o stagnare în producție datorită capacității limitate a uscătorului de liofilizare. Astfel, se impune reducerea proceselor de degradare cu scopul de a obține preparate cu hormon de creștere dizolvat în soluție apoasă, care să fie stabile în timpul depozitării în dispozitive închise, pe perioada de utili
RO 111990 Bl zare și încă o lună, după aceea.
în primul rând, se încearcă stabilizarea hormonului uman de creștere, fără a se reuși deplin să se împiedice formarea dimerului. Problemele legate de formarea dimerului au fost prezentate în literatura de specialitate. Astfel, în literatura de specialitate, cum ar fi publicarea Internațională nr. WO 89/09614 și brevetul Australia nr. 30771/89 se prezintă o compoziție farmaceutică stabilă care conține hormon de creștere, glicină și manitol. Un astfel de preparat prezintă stabilitate îmbunătățită, în timpul prelucrării normale și a depozitării în stare liofilizată, precum și în perioada utilizării după reconstituire. Descrierea invenției din EP. 303746, prezintă faptul că hormonul animal de creștere poate fi stabilit cu deverși stabilizatori, pentru a se reduce formarea insolubilelor și pentru păstrarea activității solubilelor în medii apoase. Astfel de stabilizatori cuprind anumiți polioli, aminoacizi, polimeri ai aminoacizilor având o grupă laterală încărcată și săruri ale colinei. Poliolii se selectează dintre grupele care conțin hidrații de carbon nereducători, alcooli ai hidraților de carbon, acizi ai hidraților de carbon, pentaeritrol, lactoză, dextrani solubili în apă și ficol. Aminoacizii sunt aleși din grupa care conține glicerină, sarcosină, lisină sau sărurile ale acestora, serină, arginină sau sărurile ale acestora, betaină, N,N-dimetilglicină, acid aspartic sau săruri ale acestora, acid glutamic sau săruri ale acestuia, un polimer al unui aminoacid având o grupă laterală încărcată la pH-ul fiziologic care poate fi ales dintre polilisină, acid poliaspartic, acid poliglutamic, poliarginină, polihistidinină, poliornitină sau săruri ale acestora, iar derivații colinei sunt aleși din grupa care conține clorură de colină, citrat diacid de colină, bitartrat de colină, bicarbonat de colină, citrat tricolinic, ascorbat de colină, borat de colină, gluconat de colină, fosfat de colină, disulfat de colină și mucat de colină.
în EP 374120 se prezintă un preparat stabilizat al hormonului de creștere conținând un excipient de poliol tam ponat și anume un poliol cu trei grupe hidroxi și un tampon pentru a realiza un pH într-un domeniu în care hormonul de creștere își menține bioactivitatea pentru o perioadă de timp suficientă. Histidina este menționată ca un tampon pentru un poliol care are trei grupe hidroxi.
în mod suprinzător, s-a constatat că un preparat al hormonului uman de creștere care conține doar histidină sau un derivat al acesteia ca aditiv sau substanțe de tamponare în cantitate de la 0,1 la 12 mH histidină (sau derivat al acesteia) pe mg de hormon de creștere arată o stabilitate foarte mare la dezamidare, oxidare și scindarea legăturilor peptidelor. Stabilitatea produsului permite stocarea și transportul acestuia în stare liofilizată sau sub forma unui preparat dizolvat sau redizolvat.
în literatura de specialitate se menționează că polihistidina este un stabilizator potențial pentru hormonul de creștere animal, dar nu există nici un indiciu dacă aceasta stabilizează un hormon de creștere animal sau hormonul de creștere uman.
EP 374120 arată că clorura de histadină poate fi folosită ca tampon pentru tamponarea unui poliol având trei grupe hidroxi pentru îmbunătățirea unui preparat care conține hormonul de creștere sub forma unei soluții cu o mare concentrație a hormonului și un poliol ca stabilizator. Clorura de histadină trebuie să fie adăugată în cantitate de aproximativ 3 % din greutatea unei soluții, ceea ce corespunde unei concentrații de 0,15 M soluție de clorură de histadină. în acest brevet se mai arată, de asemenea, că histadina singură nu conferă stabilitate chimică și fizică unui preparat care conține hormoni de creștere.
Preparatele farmaceutice, conform invenției, se prezintă ca o soluție apoasă tampon cu pH reglat la o valoare în intervalul 2-9, preferabil în intervalul de la 5 până la 8 ce conține un hormon de creștere sau un derivat al acestuia cum ar fi hGH, histadină sau un derivat al acestuia cu sau fără un alcool al hidratului de carbon sau o dizaharidă sau
RO 111990 Bl un amestec al acestora, sau se prezintă ca o suspensie apoasă tampon având cristale de hormon de creștere și soluție tampon de histidină ori ca o pulbere liofilizată ce conține un hormon de creștere sau un derivat al acestuia și histidină sau un derivat al acesteia cu sau fără un alcool al derivatului de carbon sau o dizaharidă sau un amestec al acestora, prin utilizarea cristalelor de hormon de creștere care conține histidină sau un derivat de histidină. Histidină este în concentrație de 1 mM până la 1OO mM. Alcoolul hidratului de carbon este manitol, care poate fi sau nu în amestec cu o dizaharidă cum ar fi sucroza sau trehaloza. Procedeul de obținere al preparatelor ce conțin hormonul de creștere, sau derivatul acestuia, constă în aceea că pentru a obține cristale de hormon, un hormon de creștere sau un derivat al acestuia se dizolvă într-un solvent și se adaugă histadina sau un derivat al acesteia, pH-ul se reglează opțional, la o valoare de la 5 până la 8 folosind acid clorhidric, se adaugă cationi organici sau anorganici după acre se obțin cristale la o temperatură de la 0°C până la circa 30°C, iar în final cristalele sunt izolate folosind metode cunoscute în domeniu. Solventul organic se alege dintre alcooli alifatici cu lanț scurt, alcooli cicloalifatici sau alcooli aromatici și cetone. Hormonul de creștere este hGH, iar cationul anorganic preferat este Zn++ folosit într-o concentrație de aproximativ 0,2 până la 10 moli Zn++/mol hGH.
Preparatul conform invenției poate să fie sub forma unei pudre liofilizate care urmează să fie reconstituită ulterior, folosind mijloace convenționale cum ar fi apa distilată sau apa pentru injecții (ser fiziologic) sau sub forma unei soluții sau suspensii de cristale ce conține hormonul de creștere. Astfel de preparate pot conține conservanți convenționali cum ar fi m-cresol și alcool benzilic.
Un exemplu de realizare preferat al invenției, este sub forma unui preparat farmaceutic al hormonului de creștere uman ce conțien histidină sau un derivat al acesteia, sub forma unei soluții apoa se tamponate (hormonul de creștere este tamponat cu histidină). Un astfel de preparat se prezintă într-o formă gata de utilizare și poate fi depozitat și transportat ca o soluție apoasă fără să aibe o degradare considerabilă. L-histidina are un pKA de 6,0 și este corespunzătoare ca tampon la un pH de 6,5. Formula histidinei la valoarea pH-ului de 6,5 este considerată stabilă, la temperatura de 25°C, pentru o perioadă de aproximativ 50 zile.
Un alt exemplu de realizare, preferat, al invenției este sub forma unui preparat al hormonului de creștere conținând histidină sau un derivat al acesteia sub forma unei suspensii apoase tamponate, de cristale de hormon de creștere tamponat cu histidină. Un astfel de preparat este foarte stabil și menține hormonul de creștere într-o formă cristalină în timpul stocării și transportului în forma gata de a fi folosit și având o tendință foarte scăzută de a se degrada. Preparatul acționează ca un preparat dizolvat care este injectat, adică nu există o eliberare susținută a hormonului de creștere.
Din motive de stabilitate, pH-ul soluției sau al preparatului în suspensie este de preferință ajustat la o valoare în intervalul de la 2 la 9. Sunt preferate preparatele care au un pH de la 5 la 8 și în special de la 6 la 7,5.
în scopul de a obține efectul de stabilizare, concentrația histidinei este de preferat de la 1 mM la 100 mM. Este mai de preferat o concentrație a histidinei în valoare de la 2 la 20 mM și în special de la 5 la 15 mM.
Adăugarea de etanol 10 % sau metanol 5 % are ca rezultat o reducere mai mare de 20 % a dezamidării.
Preparatele conform invenției pot, de asemenea, să fie sub forma unei pudre liofilizate sau “baton” conținând hormonul de creștere sau derivatul al acestuia și histidină [sau derivat] în cantitate de 0,1 la 12 mg histidină sau derivat al acesteia pe un mg hormon de creștere sau derivat al acestuia, precum și un agent de liofilizare ales dintre grupa
RO 111990 Bl care conține un alcool zaharid și dizaharide sau amestecuri ale acestora. Un alcool zaharid este de preferință manitolul.
Preparatele liofilizate, in conformitate cu prezenta invcenție, conțin sucroză și sunt preferate datorită unei stabilități foarte mari. Preparatele care conțin sucroză și manitol sunt preferate în mod șpecial pentru că combină o stabilitate foarte mare cu o capacitate bună de a fi prelucrate, rezultând produse liofilizate stabile în soluție și ușor dizolvabile. Stabilitatea este foarte bună pe o perioadă de timp mare (după dizolvare). Alte preparate preferate în conformitate cu prezenta invenție, sunt preparatele care conțin manitol și trehaloza ca agent pentru liofilizare. Preparatele în conformitate cu prezenta invenție care conțin manitol și o dizaharidă au, în mod normal, o cantitate aproape egală a celor doi componenți, exprimate în greutate.
Cantitatea de sucroză prezentă în preparatele în conformitate cu prezenta invenție poate să varieze în limite largi. Proporția dintre hormonul de creștere și sucroză poate să varieze de la 0,005 la 1,5, exprimat în greutate. Astfel, cantitatea de sucroză poate fi de la 0,67 la 200 mg pe cantitate de mg de hormon de creștere, fiind preferată cantitatea de la 1,1 la 50 mg pe mg de hormon de creștere. Liofilizarea hormonului de creștere în tampon de histidină nu ridică nici un fel de probleme. Gradul de dezamidare este redus cu 20 % după redizolvare, comparativ cu tamponul fosfat. Preparatele farmaceutice în conformitate cu prezenta invenție pot să conțină, în plus, sărurile folosite în mod convențional pentru a facilita prelucrarea acestora, de exemplu liofilizarea sau reconstitutirea.
Un alt mod de a stabiliza hormonul de creștere, conform cu prezenta invenție, este de a forma cristale ale hormonului de creștere care să asigure o bună protecție împotriva degradării. Sa constatat în mod surprinzător că preparatele hormonului de creștere sub formă de cristale conținând histidină, îndeplinesc cerințele de mai sus.
Cristale sub formă uscată pot fi folosite direct, ca un preparat de hormon de creștere să fie reconstituit în mod convențional înainte de utilizare.
Astfel, prezenta invenție se referă de asemenea la cristale de hormon de creștere sau un derivat conținând histidină sau un derivat al acesteia și un cation organic sau anorganic. S-a arătat faptul că astfel de cristale sunt de calitate mai bună decât cele obținute folosind formulele precedente.
Cu toate că sunt accesibile în cantități suficiente pentru cristalizare, nu s-a raportat până acum o cristalizare reușită a hormonului de creștere. Microcristalele sau materialul amorf au fost raportate de o varietate de surse.
Metoda de suspendare este metoda cea mai obișnuită și folosită în încercările de cristalizare a hormonului de creștere. în mod aparent, datorită heterogenității preparatelor hormonului de creștere, dimensiunea și forma cristalelor raportate variază semnificativ. Pentru experimente s-a folosit un amestec de polietilenglicol 3500 și beta-octilglucozid, la un pH neutru. Utilizarea alcoolilor inferiori și a acetonei a permis producerea de cristale de la 0,001 la 0,005 mm3 cu forme variate. Nici una dintre metodele cunoscute nu este totuși adecvată pentru producerea comercială a cristalelor de hormon de creștere, datorită faptului că sunt necesare perioade de formare de la câteva săptămâni până la un an. Hormonul de creștere bovin a fost formulat într-un amestec de ioni bivalenți și ulei. Prin adaos de clorură de zinc, atât la hormonul de creștere bovin cât și porcin, și în prezența lipidelor, au fost produse particole nedefinite care să formeze formulări cu eliberare întârziată. Hormonul de creștere a fost dispersat într-un purtător, în așa fel încât să capteze de la 1-4 molecule de zinc, la molecula de hormon de creștere. Soluțiile au fost preparate în prezența diferitelor concentrații de soluții de denaturare (1 la 4 M de uree), la pH ridicat (9,5). O reproducere a acestui proces cu hormonul de creștere uman, a arătat
RO 111990 Bl că nu este posibil să se producă cristale în acest mod.
Din literatura de specialitate, este bine cunoscut faptul că prezența cationilor bivalenți, în timpul procesului de cristalizare a insulinei, permite nu numai orientarea excelentă în timpul analizei, ci și condiții fizice îmbunătățite pentru cristalizare. Hormonul de creștere este totuși mai mult decât de trei ori mai mare decât insulina și are o conformație total diferită. în mod surprinzător, s-a arătat că adaosul de cationi la soluțiile conținând hormonul de creștere uman și histidină, sau un derivat al histidinei, face posibilă generarea (producerea) de cristale stabile uniforme de hormoni de creștere cu eficiență mărită. în plus, perioada de timp necesară pentru formarea de cristale de hormon de creștere, de calitate superioară, este relativ scurtă.
Un alt aspect al invenției este o metodă pentru prepararea cristalelor de hormoni de creștere și histadină, sau un derivat al histadinei, metodă care conține următoarele etape:
a) formarea unei soluții de hormon de creștere sau un derivat al hormonului de creștere într-un solvent, și adăugarea histadinei sau un derivat de histadină, după care pH-ul se ajustează, opțional, la valoarea de la 5 la 8 prin adăugare de acid clorhidric.
b) adăugarea cationilor organici sau anorganici.
c) cristalizarea, la o temperatură de la aproximativ O°C la aproximativ 3D°C, și
d) izolarea cristalelor formate printr-o metodă în sine cunoscută.
S-a constatat că cristalizarea hormonului de creștere uman în prezența histadinei sau a unui derivat al acesteia conduce la o producere mai mare de hormon de creștere uman cristalin (sub formă de cristale mai mari, mai pure și mai uniforme) decât cristalizarea în prezența tamponului de fosfat care este folosit în mod normal pentru obținerea preparatelor cu conținut de hormon de creștere uman. Astfel, este facilitată izolarea și purificarea cristalelor.
Producerea de cristale a fost mărită cu 20 % când s-a efectuat cristalizarea în prezența de histadină, comparativ cu cristalizarea în formulările precedente.
Materialul de pornire, hormonul de creștere, poate fi obținut direct dintrun bulion de fermentație sau dintr-un preparat liofilizat convențional care este dizolvat în solvent și ajustat la o concentrație, de preferință mai mare decât 0,1 mg/ml, preferabil o concentrație de la 4 la 7 mg/ml, și mai preferabil o concentrație de 6 mg/ml. Solventul utilizat în etapa a) este o soluție tampon adecvată, cum ar fi un tampon de fosfat și un tampon de histidină. Cristalizarea trebuie să se producă timp de 1 până la 120 ore, preferabil de la 5 la 72 h și mai preferabil de la 20 până la 48 ore. Temperatura preferată este de la 4 până la 25°C.
pH-ul în faza a) este normal de la 5,0 la 7,5, preferabil de la 5,0 la 6,8, mai preferabil de la 5,8 la 6,5 și mai preferabil de la 6,0 la 6,3.
Concentrația de histidină sau derivat de histidină în faza a) poate varia de la 5 mM la 25 mM, fiind preferată concentrația de 5 mM la 15 mM pentru a obține cristale de mărime și calitate corespunzătoare după cum s-a arătat mai sus.
Sunt preferați cationii bivalenți și s-a constatat că, catinoii anorganici cum ar fi Zn++ sunt adecvați pentru formarea rapidă de cristale stabile de hormon de creștere. Se pot, de asemenea, folosi și amestecuri de cationi. Cationul trebuie adăugat într-o cantitate care să asigure formarea rapidă și eficinetă de cristale bine definite. Limita superioară în ceea ce privește cantitatea de cation adăugată este acea cantitate care ar produce precipitarea nespecifică a unor cantități substanțiale de material amorf. Când se utilizează cationii de zinc, concentrațiile adecvate sunt de la aproximativ 0,2 mol Zn++/ml hormon de creștere. Totuși, dacă amestecul reacției de cristalizare conține un tampon sau un alt compus capabil să lege cationii, de exemplu într-o for
RO 111990 Bl mă complexată, va fi necesară o concentrație mai mare de cationi pentru procesul de cristalizare, pentru a compensa această legare. Cationul de zinc va fi folosit de preferință într-o cantitate care va duce la formarea de cristale de hormon de creștere, având un raport molar între Zn++ și hormonul de creștere de la aproximativ 0,2 la 10, mai preferat de la aproximativ 0,5 la 5 și preferabil de la aproximativ 0,5 la 2.
Când se folosesc alți cationi anorganici, concentrația poate varia între 0,5 și 10 mol cation/mol de hormon de creștere.
într-un exemplu de realizare preferat al invenției, se adaugă la etapa a] un solvent organic sau un amestec de solvenți organici. Solvenții organici adecvați care pot fi adăugați pentru cristalizare pot fi aleși dintre alcooli și cetone alifatici, ciclici sau aromatici cu lanț scurt cum ar fi metanol, etanol, 1 și 2 propanol, ciclohexanol, acetonă, fenol și m-cresol. Solvenții organici preferați sunt etanolul și acetona, etanolul fiind cel mai preferat.
Soluția poate fi însămânțată prin adăugarea de cristale mici și bine definite de hormon de creștere uman, de formă hexagonală sau aciculară, dar preferabil este să nu se însămânțeze.
Concentrația solventului organic poate fi de la 0,1 la 50 % v/v, preferabil de la 0,1 la 30 %, mai preferabil de la 0,1 la 20 % și chiar mai preferabil de la 5 la 15 % și cel mai preferabil de la 6 la 12 % v/v. '
Procedeul din prezenta invenție poate fi folosit ca un procedeu de prelucrare rapidă și eficientă ulterioară a hormonului de creștere în discuție, datorită formării de cristale în volume mari de soluție. Când se folosește etanolul ca solvent organic, concentrația adăugată este între 0,1-20 %, preferabil între 5 și 15 % și mai preferabil între 6 și 12 % v/v.
Cristalele formate pot fi izolate prin metode convenționale cum ar fi centifugarea sau filtrarea, spălarea și, opțional, liofilizarea pentru a îndepărta urmele de solvenți organici.
Dimensiunea cristaleor poate fi dependentă de raportul dintre cationii de zinc și hormonul de creștere precum și de alegerea și conținutul solventului folosit în procedeul respectiv.
S-a constatat că cristalele de hormnon de creștere uman obținut în conformitate cu prezenta invenție au o potență biologică similară cu cea a unui hormon de creștere uman standard, care este utilizat în testele in vitro. Cristalele de hormon de creștere uman obținute în conformitate cu prezenta invenție pot fi folosite pentru aceleași indicații ca și preparatul de hormon de creștere uman existent în comerț.
încă un alt aspect al invenției se referă la utilizarea histadinei sau a unui derivat al acesteia, pentru obținerea unui preparat stabilizat de hormon de creștere.
Preparatele farmaceutice, în conformitate cu prezenta invenție, sunt preferabil prezentate sub formă de doză unică care conține de la 4 UI la 100 UI de hormon de creștere per doză.
Hormonul de creștere folosit în conformitate cu prezenta invenție poate să fie hormon de creștere nativ izolat dintr-o sursă naturală, și de preferat este hormonul de creștere uman.
în contextul prezentei invenții “hormon de creștere” poate fi hormonul de orice natură, cum ar fi de pasăre, de bovine, de cabaline, de om (uman), de ovine, de porcine, de somon, de păstrăv sau hormon de creștere din peștele ton, de preferință hormon de creștere de bovine, uman sau de porcine. Hormonul de creștere uman este cel mai preferat. Hormonul de creștere natural, utilizat în prezenta invenție, poate fi izolat natural ca, de exemplu, prin extracție din glandele pituitare în mod cunoscut (tehnici convenționale) sau poate fi hormon de creștere obținut prin tehnica recombinării, așa cum se cunoaște din literatura de specialitate. De asemenea, derivatul “de hormon de creștere” poate fi și o formă micșorată (trunchiată) a hormonului de creștere, în care unul sau mai multe resturi de aminoacizi pot să lip
RO 111990 Bl sească; prin analogie cu acesta, în care unul sau mai multe resturi de aminoacizi din molecula naturală s-au înlocuit cu alte resturi de aminoacizi, de preferință un rest de aminoacid natural, atâta timp cât substituția nu are nici un efect contrar, cum ar fi antigenitatea sau acțiunea redusă; sau un derivat al acestora, ca de exemplu acela care are cuplat un atom de N- sau C- terminal, cum ar fi MethGH,‘Met-Glu-Ala-Glu-hGH sau Ala-GluhGH. Hormonul de creștere preferat este hormonul de creștere uman.
Termenul de “derivați de histadină” este utilizat, în prezenta invenție, pentru a desemna amide și esteri ai histadinei cum ar fi ester etilic sau metilic de peptide ca His-Gly, His-Ala, His-Leu, His-Lys și His-Phe, și analogi sau derivați ai His cum ar fi imidazol, dez-amino-His sau poli-His, cu scop de simplificare. Conținutul în histadină sau în derivatul acesteia, în preparatele în conformitate cu prezenta invenție, este calculat luând în considerare greutatea molară a histadinei.
Termenul “săruri” utilizat în prezenta invenție, se referă la constituenții adiționali pentru a facilita prelucrarea sau reconstituirea preparatului farmaceutic, care conține astfel de săruri convenționale (cunoscute), cum ar fi cele ale metalelor alcaline, ale metalelor alcalinopământoase sau sărurile de amoniu; ale acizilor organici cum ar fi acidul citric, acidul tartric sau acidul acetic, ca de exemplu citratul de sodiu, tartratul de sodiu sau acetatul de sodiu sau ale acizilor minerali cum ar fi acidul clorhidric, ca de exemplu clorură de sodiu.
în contextul prezentei invenții, termenul de 'înaltă stabilitate” se obține când preparatul este mai stabil decât compoziția convențională care conține soluția de tampon de fosfat.
Când se folosește termenul de “alcool zaharid”, acesta se referă la manitol, xilitol, eritritol, tritol, sorbitol sau glicerol.
în contextul prezentei invenții termenul de “dizaharid este utilizat pentru a desemna dizaharidele care sunt în sta re naturală cum ar fi de exemplu sucroza, trehaloza, maltoza, lactoza, sefaroza, turanozalaminaribioza, izomaltoza, gentabioza sau melibioza.
Solventul utilizat în obținerea preparatelor în conformitate cu prezenta invenție poate fi ales dintre apă, alcooli cum ar fi alcoolul etilic, alcolul n-propilic sau izo-propilic, alcool butilic sau amestecuri ale acestora. Solventul poate conține un conservant cum ar fi m-crezolul sau alcool benzilic.
Se dau, în continuare 11, exemple de realizare a invenției, în legătură cu fig. 1 și 2 care reprezintă:
- fig. 1, fotografia cristalelor de hGH preparate în prezența soluției tampon de fosfat (fără adăugare de histadină); mărit de 400 ori;
- fig. 2, fotografia cristalelor de hGH obținute în conformitate cu prezenta invenție, adică în prezența soluției tampon de histadină; mărit de 400 ori.
Exemplele care urmează nu pot fi considerate limitative.
Exemplul 1. Reducerea dezamidării. S-a studiat viteza de dezamidare la temperatura de 37°C a preparatelor care conțin hGH, 4UI și 12UI la pH=6,5, în soluție tampon HIS, în comparație cu soluția tampon fosfat, la același pH.
Preparatul de hGH care conține 4UI, având compoziția A, a fost preparat prin dizolvarea a 13,3 mg hGH în 10 ml soluție 10 mM tampon de histadină preparată prin dizolvarea a 15,5 mg histadină în 10 ml apă deionizată și care conține 0,9 % alcool benzilic și adăugare de soluție 0,1 N acid clorhidric până la obținerea pH-ului de 6,5. Preparatul care conține 12 UI a fost preparat prin dizolvarea a 40 mg hGH în aceleași componente cum s-a arătat mai sus.
Preparatul de hGH care conțien 4 UI, având compoziția B, a fost preparat prin dizolvarea a 13,3 mg hGH în 10 ml fosfat disodic 10 mM obținut prin dizolvarea a 17,8 mg fosfat acid disodic în 10 ml apă deionizată care conține 0,9 % voi. de alcool benzilic și adăugare de soluție 0,1 N acid fosforic până la obținerea unui pH de 6,5. Preparatul care
RO 111990 Bl conține 12 UI hGH a fost preparat prin dizolvarea a 40 mg hGH, în aceleași componente ca mai sus.
Compoziția A - conțien 1G mM his, 0,9 % alcool benzilic și acid clorhidric pentru obținerea pH-ului 6,5.
Compoziția B - conține 10 mM fosfat disodic, 0,9 % alcool benzilic și acid fosforic pentru obținerea pH-ului
6,5.
Preparatele au fost examinate prin IEHPLC, pentru conținutul de hGH dezamidat, imediat după reconstituire și după 5 7 zile, la temperatura de 37°C. Rezultatele sunt date în tabelul 1 care urmează.
Tabelul 1
Dezamidarea
| Soluția 1 | Preparatul | Dezamidatul |
| Soluția tampon A | 4 Ul/ml | 1,7 |
| Pornire | 12 Ul/ml | 2,1 |
| Soluția tampon A | 4 Ul/ml | 10,1 |
| 7 zile la 37°C | 12 Ul/ml | 10,4 |
| Soluția tampon B | 4 Ul/ml | 1,8 |
| pornire | 12 Ul/ml | 2,3 |
| Soluția tampon B | 4 Ul/ml | 16,9 |
| 7 zile la 37°C | 12 Ul/ml | 14,9 |
Din datele de mai sus prezentate rezultă ca dezamidarea hGH este redusă în mod semnificativ la temperatura de 37°C în mediu de histidină, comparativ cu soluția în tampon de fosfat.
Exemplul 2. Reducerea dezamidării În prezența histidinei sau a derivaților de histidină. S-a studiat viteza de dezamidare la temperatura de 25°C pentru preparatele de hGH care conțin 6 UI hGH, la pH=6,5 și la pH=7,3, în soluții tampon 5 mM, 10 mM și 100 mM His, prin comparație cu soluția tampon 8 mM tampon fosfat la aceeași valoare a pHului. S-au mai testat și derivații de histidină His-Gly, His-Ala, His-Leu, His-Lys, His-Phe, His-Ser, metil-Histidină sub formă de ester, histidinol, imidazol, acid imidazol-4-acetic și histamină. Preparatele de hGH se obțin prin dizolvarea a 20 mg hGH în 10 ml soluție tampon de histadină, având concentrația dorită și obținută prin dizolvarea a 7,8 mg respectiv a 15,5 mg și 155,2 mg de histidină în 10 ml apă deionizată ce conține 0,8 % voi. Alcool benzilic și adăugarea soluției 0,1 N acid clorhidric până la obținerea pH-ului stabilit.
în tabelul 2 care urmează sunt indicate compozițiile de hGH depozitate la temperatura de 25°C și cu conținutul de produs dezamidat după 14 zile și 30 zile prin metoda IE-HPLC. Rezultatele obținute sunt date în tabelul 2, de mai jos.
RO 111990 Bl
20
Tabelul 2
Conținutul de hGH dezamidat, determinat prin IE-HPLC, la temperatura de 25°C, în funcție de compoziție și de timp, în soluții
| Compoziția *) | Formarea compusului dezamidat, la 25°C | |
| 14 zile | 30 zile | |
| 5 mM His, pH H=6,5 | 6,5 | 9,1 |
| 5 mM His, pH=7,3 | 11,0 | 17,4 |
| 10 mM His, pH=6,5 | 6,8 | 9,7 |
| 10 mM His, pH=7,3 | 11,3 | 16,6 |
| 100 mM His, pH=6,5 | 9,8 | 15,2 |
| 100 mM His, pH=7,3 | 19,3 | 28,8 |
| 8 mM fosfat disodic, pH=6,5 | 7,8 | 10,8 |
| 8 mM fosfat disodic, pH=7,3 | 15,2 | 20,3 |
| 8 mM fosfat disodic, pH=6,5, 0,3% m-crezol | 9,4 | 13,2 |
| 10 mM Asp, pH=6,5 | 21,7 | nd |
| 10 mM Glu, pH=6,5 | 14,8 | nd |
| 10 mM His-Gly, pH=6,2 | 5,6 | 8,1 |
| 10 mM His-Ala, pH=6,5 | 6,2 | 8,5 |
| 10 mM His-Leu, pH=6,5 | 8,8 | 12,3 |
| 10 mM His-Lys, pH=6,5 | 8,6 | 12,0 |
| 10 mM His-Phe, pH=6,5 | 7,5 | 11,3 |
| 10 mM His-Ser, pH=6,3 | 22,0 | nd |
| 10 mM ester etilic al His, pH=6,5 | 4,6 | 5,2 |
| 10 mM histidinol, pH=6,5 | 27,4 | nd |
| 10 mM imidazol, pH=6,5 | 9,2 | 12,2 |
| 10 mM acid imidazol-4-acetic, pH=6,5 | 10,3 | 14,2 |
| 10 mM histamină, pH=6,5 | 9,8 | 12,2 |
*) - conține 0,9 % alcool benzilic, cu excepția compoziției nr. 9. Conținutul de hGH dezamidat din materialul de pornire este 2,1 %.
RO 111990 Bl
Din tabelul 2 de mai sus, se ovservă că dezamidarea hGH se reduce cu aproximativ 20 %, prin adăugarea histadinei, în comparație cu soluția de tampon fosfat, la pH 6,5 și pH=7,3. în plus, reducerea pH-ului convențional al preparatului comercial de hGH, la 6,5 are ca rezultat reducerea vitezei de dezamidare cu 50 %.
Se pare că histidinolul nu stabilizează preparatele, în condițiile de testare, și prin adăugarea unei mari cantități de histidinină nu se mărește stabilizarea, ci mai degrabă scade din efectul dorit. Se pare că, rezultatele comparabile se obțin prin utilizarea omologilor histidinei cum ar fi: imidazolul, histamina și acidul imidazol-4-acetic precum și esterul metilic al histidinei, care dau rezultatele favorabile în sensul că se formează numai 3,1 5 hGH dezamidat, după 30 de zile și la temperatura de 25°C, în acest caz permițând o durată de valabilitate a preparatului de 3-4 luni. Adăugarea de Asp sau Glu scad viteza de dezamidare, în comparație cu soluția tampon de fosfat la pH=6,5.
Adăugarea dipeptidelor de tip HisX, arată un efect pozitiv pentru His-Gly și His-Ala, în timp ce His-Ser reduce stabilitatea la dezamidare.
Rezultatele de mai sus arată că viteza de dezamidare se reduce prin scăderea pH-ului și prin adăugarea de histidină în concentrații scăzute, de prefe5 rință în jur de 5 mM la 10 mM. Viteza de dezamidare poate fi redusă la mai mult de 50 %, prin coborârea pH-ului și înlocuirea soluției tampon de fosfat cu histidină.
io Utilizarea m-crezolului sau a alcoolului benzilic, drept conservant, pare să nu aibă influență asupra proceseului de dezaminare. Ruperea (hidroliza legăturilor peptidice) se reduce prin adăugarea 15 de histamină, în comparație cu tamponul de fosfat.
Exemplul 3. Reducerea formării sulfoxizilor. S-a studiat dependența de pH și de tipul de soluție tampon.
Dependența de pH:
Compoziția: Preparatul comercial de hGH (Norditropin, 12 Ul/ml) care conține bicarbonat, glicina și manitol cu adaos de 0,9 % alcool benzilic se 25 ajustează la pH 8,3, 8,0, 7,5, 7,0 și 6,0 utilizând o soluție 0,1 N acid clorhidric, și probele se lasă la temperatura de 37°C. Apoi s-au efectuat analize după 0,7 și 14 zile. Rezultatele obținute sunt 30 prezentate în Tabelul 3 care este prezentat mai jos.
Tabelul 3
Formarea sulfoxizilor
| Proba | Temperatura 0°C | Zile | Sulfoxizi |
| pH=8,37 | 0 | 1,0 | |
| pH=8,37 | 37 | 7 | 9,0 |
| pH=8,04 | 37 | 7 | 8,7 |
| pH=7,52 | 37 | 7 | 8,3 |
| pH=7,01 | 37 | 7 | 7,7 |
| pH=6,52 | 37 | 7 | 6,5 |
| pH=6,02 | 37 | 7 | 4,8 |
| pH=8,37 | 37 | 14 | 14,9 |
| pH=8,04 | 37 | 14 | 14,5 |
| pH=7,52 | 37 | 14 | 14,0 |
| pH=7,01 | 37 | 14 | 12,9 |
| pH=6,52 | 37 | 14 | 11,1 |
| oH=6.O2 | 37 | 14 | 7.7 |
RO 111990 Bl
Așa cum se poate vedea din tabelul de mai sus, se poate aprecia că formarea sulfoxizilor din hGH se reduce când pH-ul scade de la 8,4 la 6,0.
Tipuri de soluții tampon, pH:
Preparatul B-hGH care conține 12 mg apă distilată se diluează în proporție de 1:10 cu diferite soluții tampon cu concentrația de 15 mM și se mai poate adăuga în plus, opțional, aditiv.
Probele se lasă la temparatura de 25°C și apoi se efectuează analize prin RP-HPLC, după o perioadă de timp de 5 10 zile și 34 zile.
în tabelul 4, care urmează sunt arătate rezultatele prin RP-HPLC și aditivii opționali.
Tabelul 4
Formarea sulfoxizilor
| Soluția 1 tampon | pH-ul | Aditivul | Produs sulfoxidat (%) | |
| 10 zile | 34 zile | |||
| Fosfat | 7,3 | - | 1,9 | 5,5 |
| Histidină | 7,3 | - | 0,9 | 2,4 |
| Histidină | 6,9 | - | 0,9 | 2,0 |
| Histidină | 6,5 | - | 0,8 | 1,9 |
| Histidină | 7,3 | 18 mM Met | 0,8 | 2,0 |
| Histidină | 7,3 | 18 mM Cys | 2,4 | 2,9 |
| Histidină | 7,3 | □,42 mM toc. | 1,1 | 3,0 |
| Histidină | 7,3 | 9 % etanol | 1,3 | 4,2 |
| Histidină | 7,3 | 18 mM ase. | 41 | nd |
| Histidină | 7,3 | 0,8 % NaCI | 1,3 | 3,5 |
toc = tocoferol; cca = acid ascorbic
Prin comparație cu soluția tampon de fosfat, se observă o reducere a formării B-hGH sulfoxidat, în soluția de tampon histidină pH=7,3. Se observă reducerea formării sulfoxidului, la reducerea pH-ului din soluția tampon de histidină.
Nu se obține nici un alt efect, prin adăugarea antioxidanțilot sau a altor aditivi.
Exemplul 4. Cristalizarea hGH În prezența soluției tampon de fosfat sau de histidină. Părțile alicote ale soluției de hGH, preparate în conformitate cu cele cunoscute în domeniul de specialitate, în concentrații de 6 mg/ml se supun incubației într-o soluție tampon 10 mM fosfat sau 10 mM histidină, la pH=6,2. La fiecare probă se adaugă etanol, până la o concentrație finală de 7,5 % voi. Și apoi se adaugă soluție de acetat de zinc până la o concentrație finală de 1,34 moli Zn/mol hGH în cazul soluției tampon fosfat și de 5,5 moli Zn/mol hGH în cazul soluției tampon de histidină. Cristalele se maturează, în suspensie, timp de 16 h și se urmărește cristalizarea prin faza de contrast a microscopului. Cristalele formate în soluția tampon de histidină au, în aparență, o bună formă hexagonală, conținând puține impurități amorfe sau neconținând de loc (figura 1). Din contră, cristalele de hGH, formate în soluția tampon de fosfat, în condiții absolut
RO 111990 Bl identice, prezintă o mai pronunțată heterogenitate, în aparență, conținând o cantitate apreciabilă de material amorf (figura 2). Cristalele se lasă să se maturizeze, încă 5 zile. Cristalele formate, atât în soluția de histadină cât și în soluția de tampon fosfat, se separă prin centrifugare și se dizolvă într-o soluție 7 M uree, după care se analizează hGH.
| Sol. tampon | % cristale | % hGH liber |
| Histidină | 65 | 35 |
| Fosfat | 55 | 45 |
Din cele arătate se constată că 15 soluția tampon de histidină oferă condiții mai bune pentru cristalizarea hGH, atât în ceea ce privește randamentul cristalelor cât și în ce privește calitatea cristalelor. 20
Exemplul 5. Stabilitatea preparatelor hGH liofilizate, care conțin histidină sau manitol, comparată cu a unui preparat convențional de hGH, care conține fosfat, glicină și manitol. Preparatele 25 1-8 care se prezintă mai jos, se obțin prin desalinizarea soluției de hGH într-o soluție tampon de histidină stabilă. După ajustarea concentrației de hGH la 6 Ul/ml, cu diferite soluții tampon de histi- 30 dină, se dizolvă o cantitate precisă de manitol și sucroză.
Preparatul 9, corespunde preparatului convențional de hGH, și este folosit ca reper (martor). 35
Toate soluțiile 1-9 de hGH se introduc în fiole și se liofilizează. Analiza de hGH se face după reconstituire, cu o soluție 0,9 % alcool benzilic.
1. hGH 6 lU/ml; Fixat la pH = 6,5, utilizând HCI Mnitol 33 mg/ml
2. hGH 6 lU/ml; Fixat la pH = 6,5, utilizând HCI 45
Sucroză 62 mg/ml
3. hGH 6 lU/ml; Fixat la pH = 7,0, utilizând HCI Manitol 33 mg/ml
4. hGH 6 lU/ml; Fixat la pH 50 = 7,0, utilizând HCI Sucroză 62 mg/ml
5. hGH 6 lU/ml; Fixat la pH = 6,5, utilizând HCI Mnitoză 33 mg/ml
6. hGH 6 lU/ml; Fixat la pH = 6,5, utilizând HCI Sucroză 62 mg/ml
7. hGH 6 lU/ml; Fixat la pH = 7,0, utilizând HCI Manitol 33 mg/ml
8. hGH 6 lU/ml; Fixat la pH = 7,0, utilizând HCI Sucroză 62 mg/ml
8. hGH 6 lU/ml; Fixat la pH = 7,0, utilizând acid fosforic
Na2HP04.2H0 = 0,59 mg/ml
NaH2P04.2H0 = 0,53 mg/ml
Manitol 20,5 mg/ml
Produșii liofilizați se dizolvă ușor și rezultă soluții apoase clare (limpezi).
în tabelul 5, care urmează, se dă cantitatea de polimer, înainte de liofilizare (BL) și imediat după liofilizare, după 7 luni la 4°C, după 7 luni la 4°C plus 4 luni la 37°C și după 7 luni la 4°C plus 4 luni la 25°C (exprimată procentual).
în tabelul 6, se dă cantitatea de dimer, exprimată procentual.
în tabelul 7, se dă cantitatea de hGH dezamidat, exprimată procentual.
în tabelul 8, se dă cantitatea de sulfoxid, exprimată procentual. Cantitatea de hGH dezamidat și de sulfoxid se determină ca în exemplele 1-4, iar cantitatea de dimer și de polimer se detrmină prin GP-HPLC. '
RO 111990 Bl
28
Tabelul 5
| Soluția 1 tampon | Cantitatea de polimer (%) | ||||
| BL | T = 0 | 7 luni la 4°C | 7 luni la 4°C + 4 luni la 37°C | 7 luni la 4°C + 4 luni la 25°C | |
| Nr. 1 | 0.2 | 1.5 1.5 | 2,0 | 6,0 | - |
| Nr. 2 | - | 0,2 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,2 |
| Nr. 3 | 0,2 | 0,8 1,0 | 1.8 | 4,0 | 2,6 |
| Nr. 4 | - | 0,2 <0,2 | 0,2 | <0,2 | <0,2 |
| Nr. 5 | <0,2 | co rO O | 1.6 | 3,1 | 3,0 |
| Nr. 6 | - | 0,2 0,2 | 0,2 | 0,2 | <0,2 |
| Nr. 7 | 0,2 | 1.3 1.4 | 2,0 | 3,1 | 2,3 |
| Nr. 8 | - | 0,2 0,2 | 0,2 | <0,2 | <0,2 |
| Nr. 9 | 0,2 | 1,2 1.4 | 2,3 | 2,9 | 2,2 |
Cantitatea de polimer este, în mod evident, mai scăzută la probele care conțin sucroză.
Tabelul 6
| Soluția tampon | Cantitatea de dimer (%) | ||||
| BL | T = 0 | 7 luni la 4°C | 7 luni la 4°C + 4 luni la 37°C | 7 luni la 4°C + 4 luni la 25°C | |
| Nr. 1 | 0,4 | 0,8 0,9 | 1.8 | 3,6 | - |
| Nr. 2 | - | 'st □ 0' | 0,3 | 2,8 | 0,4 |
| Nr. 3 | 0,4 | 1,1 1,1 | 2,2 | 5,6 | 4,7 |
| Nr. 4 | - | 0,4 0,4 | 0,4 | 3,3 | 0,4 |
RO 111990 Bl
30
Continuare tabelul 6
| Nr. 5 | 0,3 | 0,6 0,6 | 1.1 | 3,4 | 2,2 |
| Nr. 6 | - | O o | 0.3 | 3,1 | 0,3 |
| Nr. 7 | 0,3 | 0,9 0,9 | 1.4 | 4,7 | 3,3 |
| Nr. 8 | - | 0,4 0,5 | 0.4 | 0,3 | 0,4 |
| Nr. 9 | 0,5 | 0,6 0,7 | 1.0 | 4,3 | 2,2 |
Cantitatea de dlimer este, în mod evident, mai scăzută la probele care conțin sucroză.
Tabelul 7
| Soluția 1 tampon | Cantitatea de dimer (%) | ||||
| BL | T = 0 | 7 luni la 4°C | 7 luni la 4°C + 4 luni la 37°C | 7 luni la 4°C + 4 luni la 25°C | |
| Nr. 1 | 2,0 | 1,8 1,4 | 1,1 | 3,9 | - |
| Nr. 2 | - | 1.4 1.5 | 3,1 | 22,8 | 1,3 |
| Nr. 3 | 2,1 | 1,2 1.3 | 2,1 | 5,6 | 1,5 |
| Nr. 4 | - | 1.6 1,6 | 2,1 | 23,6 | 1,0 |
| Nr. 5 | 1,6 | 1,3 0,9 | 1.4 | 12,1 | 1,0 |
| Nr. 6 | - | 1,2 1,3 | 1.6 | 23,0 | 1,4 |
| Nr. 7 | 2,0 | 1,4 1,6 | 1.0 | 4,8 | 4,6 |
| Nr. 8 | - | 1.5 1,4 | 1,9 | 20,2 | 2,9 |
| Nr. 9 | 2,1 | 1.7 1,5 | 2,0 | 9,9 | 3,6 |
Cantitatea de hGH-dezamidat este foarte scăzută la compozițiile care conțin histidină, după 7 luni la temperatura de 4°C plus 4 luni la temperatura de 25°C.
RO 111990 Bl
Tabelul 8
| Soluția tampon | Cantitatea de dimer (%) | ||||
| BL | T = 0 | 7 luni la 4°C | 7 luni la 4°C + 4 luni la 37°C | 7 luni la 4°C + 4 luni la 25°C | |
| Nr. 1 | - | ||||
| Nr. 2 | 1,0 | ||||
| Nr. 3 * | 4,8 | ||||
| Nr. 4 | 1,1 | ||||
| Nr. 5 | - | ||||
| Nr. 6 | 1,0 | ||||
| Nr. 7 | 1,8 | ||||
| Nr. 8 | 1,4 | ||||
| Nr. 9 | 2,4 |
Cantitatea de sulfoxizi este, în mod evident, mai scăzută la compozițiile care conțin sucroză.
Exemplul S. Stabilitatea preparatelor care conțin histidină, manitol și dihazaride. Preparatele care sunt date mai jos se obțin în același mod, cum s-a descris la exemplul de realizare nr. 5.
10. hGH 6 lU/ml; Fixat la pH = 6,5, utilizând HCI
Sucroză 21 mg/ml Manitol 22 mg/ml
11. hGH 6 lU/ml; Fixat la pH = 7,0, utilizând HCI
Sucroză 21 mg/ml Manitol 22 mg/ml
12. hGH 6 lU/ml; Fixat la pH = 7,0, utilizând HCI
Tetrahaloză 20 mg/ml Manitol 22 mg/ml
Cantitatea de hGH-dezamidat, de polimer și de dimer, exprimat procentual (%), se determină înainte de liofilizare (BL), la T=0, după trei luni la 4°C si la 6 luni la 25°C.
în tabelele 9-11, care urmează, se dau rezultatele obținute. Din tabele, rezultă că probele care conțin manitol și sucroză sau trehaloză au stabilitatea mai mare decât probele care conțin numai manitol ca agent de suprafață (umflare) pentru liofilizare.
Tabelul 9
| Soluția 1 tampon | Cantitatea de hGH-dezamidat (%) | |||
| BL | T = 0 | 3 luni la 40°C | 6 luni la 25°C | |
| Nr. 1 | 0,8 | 3,0 | 3,1 | |
| Nr. 10 | 1,3 | 0,9 | 1.7 | 2,4 |
| Nr. 3 | 0,9 | 2,4 | 3,0 | |
| Nr. 11 | 0.9 | 1.4 | 1,2 | 2,0 |
| Nr. 12 | 1.0 | 1,8 | 1,9 | |
| Nr. 9 | 0,7 | 0,7 | 2,8 | 3,4 |
RO 111990 Bl
34
Tabelul 1O
| Soluția 1 tampon | Cantitatea de polimer (%) | |||
| BL | T = 0 | 3 luni la 40°C | 6 luni la 25°C | |
| Nr. 1 | 1.1 | 5,0 | 4,1 | |
| Nr. 10 | 0,4 | 0.6 | 1.8 | 1.3 |
| Nr. 3 | 0,9 | 5,2 | 3,2 | |
| Nr. 11 | □,5 | 0.6 | 1 .5 | 1.1 |
| Nr. 12 | 0,8 | 1,3 | 1,1 | |
| Nr. 9 | 0,4 | 0.6 | 1,9 | 1.6 |
Tabelul 7 7
| Soluția 1 tampon | Cantitatea de dimer (%) | ||||
| BL | T = 0 | 3 luni la 40°C | 6 luni la 25°C | ||
| Nr. | 1 | 1.3 | 4,3 | 3,8 | |
| Nr. | 10 | 0,5 | 0,9 | 1,8 | 1.6 |
| Nr. | 3 | 1.3 | 5,0 | 4,3 | |
| Nr. | 11 | 0.6 | 1.2 | 2,2 | 1.8 |
| Nr. | 12 | 1.1 | 1,6 | 1,4 | |
| Nr. | 9 | 0,6 | 0.9 | 1.0 | 2,3 |
Exemplul 7. Compoziție sub forma unui preparat farmaceutic care conține cristale de hGH. Cristalele se maturează, așa cum s-a arătat în cadrul exemplului 4 și se depozitează la temperatura de 4°C. După aceea cristalele se izolează prin centrifugare și, ulterior se îndepărtează din lichidul mumă. Cristalele se liofilizează apoi, peste noapte, pentru a se obține cristale uscate, fără urmă de solvent organic. Suspensia farmaceutică care are cristale uscate se prepară în conformitate cu compoziția care urmează:
| hGH cristale | 1,3 mg/ml |
| Histidină | 0,1 mg/ml |
| Zn(Ac)2.H20 | 0,1 mg/ml |
| Alcool benzilic | 0,9 % voi. |
| pH-ul se fixează la 6,5, utilizând HCI. |
Exemplul 8. Este asemănător exemplului 7, cu excepția că se omite adăugarea de Zn(Ac)2.H20, iar compoziția obținută are următoarea compoziție:
| hGH cristale | 1,3 mg/ml |
| Histidină | 0,1 mg/ml |
| Alcool benzilic | 0,9 % voi. |
| PH-ul este fixat la 6,2. |
RO 111990 Bl
Exemplul 9. Cristalele se tratează în același mod cum s-a arătat în cadrul exemplului 7, și se obține următoarea suspensie:
| hGH cristale | 1,3 mg/ml |
| Histidină | 0,1 mg/ml |
| NaCI | 5,7 mg/ml |
| Alcool benzilic | 0,9 % voi. |
| pH-ul este fixat la 6,2. |
Exemplul 10. Cristalele se tratează în același mod cum s-a arătat în cadrul exemplului 7, și se obține următoarea soluție:
| hGH cristale | 1,3 mg/ml |
| Histidină | 1,14 mg/ml |
| NaCI | 0,9 mg/ml |
| PH-ul este fixat la 6,1. |
Exemplul 11. în mod similar, așa cum s-a arătat în cadrul exemplului 1, se formulează hormonul biosintetic uman de creștere, în concentrație de 6 lU/ml în □,9 % alcool benzilic, la ph=6,5, utilizând diferite concentrații de histidină și anume: O, 1,5, 10, 30, 50 sau 100 mM. Probele se depozitează 7 zile la temperatura de 37°C după care se analizează conținutul pentru formele dezamidate, oxidate, dimeri și polimeri. Analizele se prezintă în același mod cum s-a descris mai înainte.
în tabelul 12 care urmează, se dau rezultatele, în care conținutul de hGH-dezamidat, de dimeri și polimeri și de forme oxidate s-a determinat prin IEPLC, GP-HPLC și RP-HPLC, iar conținutul de forme hidrolizate (desfăcute) din hGH s-a măsurat prin IE-HPLC.
Se observă că, conținutul de dimer scade când concentrația de histidină este de 1 mM sau mai ridicată, pentru formarea concentrațiilor de compuși dezamidați ai histidinei de până la 30 mM, dar este preferată formarea concenbtrațiilor formelor oxidate ale histidinei sub 20 mM.
Peste tot, optimul pentru concentrația de histidină este arătat la 5 mM.
Tabelul 12
| Conc.de histidină (mM) | Cant.de dezamidat (%) | Cant, de dimer (%) | Cant, de polimer (%J | Cant, de forme oxidate (%) | Cant, de forme hidrolitazate (%) | Ph |
| 0 | 7,7 | 0,7 | <0,2 | 1,5 | 1,4 | 6,3 |
| 1 | 7,9 | 0,4 | <0,2 | 1,5 | 1.2 | 6,4 |
| 2 | 8,7 | 0,3 | <0,2 | 1,6 | 1,2 | 6,5 |
| 5 | 9,6 | 0,4 | <0,2 | 1,7 | nd. | 6,6 |
RO 111990 Bl
Continuare tabelul 13
| Conc.de histidină (mM) | Cant.de dezamidat (%) | Cant, de dimer (%) | Cant, de polimer (%) | Cant, de forme oxidate (%) | Cant, de forme hidrolitazate (%) | Ph |
| 10 | 10,8 | □,4 | <0,2 | 1,7 | nd. | 6,6 |
| 20 | 11,6 | 0,4 | <0,2 | 20, | nd. | 6,6 |
| 30 | 12,0 | 0,3 | <0,2 | 2,1 | nd. | 6,6 |
| 50 | 14,4 | □,5 | <0,2 | 3,8 | nd. | 6,6 |
| 100 | 17,0 | 0,3 | <0,2 | 2,6 | nd. | 6,6 |
Revendicări
Claims (7)
1. Preparate farmaceutice, conținând un hormon de creștere sau un derivat al acestuia și un derivat de histidină, având un pH acid, caracterizat prin aceea că se prezintă ca o soluție apoasă tampon cu pH-ul reglat la o valoare în intervalul 2-9, preferabil în intervalul de la 5 până la 8, ce conține un hormon de creștere sau un derivat al acestuia cum ar fi hGH, histidină sau un derivat al acesteia cu sau fără un alcool al hidratului de carbon sau o dizaharidă sau un amestec al acestora, sau se prezintă ca o suspensie apoasă tampon având cristale de hormon de creștere și soluție tampon de histidină ori ca pulbere liofilizată ce conține un hormon de creștere sau un derivat al acestuia și histidină sau un derivat al acesteia cu sau fără un alcool al hidratului de carbon sau o dizaharidă sau un amestec al acestora, prin utilizarea cristalelor de hormon de creștere care conțin histidină sau un derivat de histidină.
2. Preparate farmaceutice, conform revendicării 1, caracterizate prin aceea că histidină este în concentrație de 1 mM până la 1GO mM.
3. Preparate farmaceutice, conform revendicării 1, caracterizate prin aceea că alcoolul hidratului de carbon este manitol, care poate fi sau nu în amestec cu o dizaharidă cum ar fi sucroza sau trehaloza.
4. Procedeu de preparare a preparatelor farmaceutice din revendicarea 1, caracterizat prin aceea că, în vederea obținerii de cristale de hormon, un hormon de creștere sau un derivat al hormonului de creștere se dizolvă într-un solvent și se adaugă histadină sau un derivat al acesteia, pH-ul de reglează opțional, la o valoare de la 5 până la 8 folosind acid clorhidric, se adaugă cationi organici sau anorganici după care se obțin cristale la o temperatură de la 0°C până la circa 30°C, iar în final cristalele sunt izolate folosind metode cunoscute în domeniu.
5. Procedeu conform revendicării 4, caracterizat prin aceea că solventul organic se alege dintre alcooli alifatici cu lanț scurt, alcooli cicloalifatici sau alcooli aromatici și cetone.
6. Procedeu conform revendicării 4, caracterizat prin aceea că hormonul de creștere este hGH.
7. Procedeu conform revendicării 4, caracterizat prin aceea că este preferat cationul anorganic Zn2+, folosit într-o concentrație de aproximativ G,2 până la 10 moli Zn2+/mol hGH.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK204691A DK204691D0 (da) | 1991-12-20 | 1991-12-20 | Hidtil ukendt farmaceutisk praeparat |
| DK136492A DK136492D0 (da) | 1992-11-10 | 1992-11-10 | A pharmaceutical formulation |
| PCT/DK1992/000379 WO1993012812A1 (en) | 1991-12-20 | 1992-12-16 | A stabilized pharmaceutical formulation comprising growth hormone and histidine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO111990B1 true RO111990B1 (ro) | 1997-04-30 |
Family
ID=26065653
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO94-01056A RO111990B1 (ro) | 1991-12-20 | 1992-12-16 | Preparate farmaceutice, continand un hormon de crestere sau un derivat al acestuia, si procedeu de preparare |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0618807B1 (ro) |
| JP (2) | JP2950617B2 (ro) |
| KR (1) | KR100266502B1 (ro) |
| AT (2) | ATE368472T1 (ro) |
| AU (1) | AU667503B2 (ro) |
| BG (1) | BG63075B1 (ro) |
| CA (1) | CA2125855C (ro) |
| CZ (1) | CZ283361B6 (ro) |
| DE (3) | DE69232847T2 (ro) |
| DK (1) | DK0618807T3 (ro) |
| ES (2) | ES2291264T3 (ro) |
| FI (1) | FI115116B (ro) |
| HU (1) | HUT69402A (ro) |
| IL (1) | IL104152A (ro) |
| MX (1) | MX9207374A (ro) |
| NL (1) | NL300126I1 (ro) |
| NO (1) | NO942300L (ro) |
| NZ (1) | NZ246556A (ro) |
| PT (1) | PT618807E (ro) |
| RO (1) | RO111990B1 (ro) |
| RU (1) | RU2122426C1 (ro) |
| SK (1) | SK279641B6 (ro) |
| UA (1) | UA41502C2 (ro) |
| WO (1) | WO1993012812A1 (ro) |
Families Citing this family (64)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5849700A (en) * | 1991-12-20 | 1998-12-15 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical formulation |
| DK204791D0 (da) * | 1991-12-20 | 1991-12-20 | Novo Nordisk As | Hidtil ukendt farmaceutisk praeparat |
| US6022858A (en) * | 1991-12-20 | 2000-02-08 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical formulation of human-growth hormone pretreated with zinc salt |
| US5849704A (en) * | 1991-12-20 | 1998-12-15 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical formulation |
| US6288030B1 (en) * | 1993-12-22 | 2001-09-11 | Amgen Inc. | Stem cell factor formulations and methods |
| DE69420872T2 (de) * | 1994-06-17 | 2000-01-13 | Applied Research Systems Ars Holding N.V., Curacao | Hgh enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
| TW426737B (en) * | 1994-06-27 | 2001-03-21 | Hayashibara Biochem Lab | Saccharide composition with reduced reducibility, and preparation and uses thereof |
| US5631225A (en) * | 1994-10-13 | 1997-05-20 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical formulation |
| US5547696A (en) * | 1994-10-13 | 1996-08-20 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical formulation |
| IL115592A (en) * | 1994-10-13 | 2000-07-26 | Novo Nordisk As | Stabilized pharmaceutical formulation comprising a growth hormone and leucine |
| US5654278A (en) * | 1994-10-13 | 1997-08-05 | Novo Nordisk A/S | Composition and method comprising growth hormone and leucine |
| KR19980701351A (ko) * | 1995-01-13 | 1998-05-15 | 슈타르 피아 | 성장호르몬 및 Ｘ-Ｌｙｓ를 함유하는 안정화된 약제조제물(A STABILIZED PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING A GROWTH HORMONE AND X-Lys |
| ZA96122B (en) * | 1995-01-13 | 1996-07-24 | Novo Nordisk As | A pharmaceutical formulation |
| US5705482A (en) * | 1995-01-13 | 1998-01-06 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical formulation |
| US5552385A (en) * | 1995-06-05 | 1996-09-03 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical formulation |
| US6936289B2 (en) | 1995-06-07 | 2005-08-30 | Danisco A/S | Method of improving the properties of a flour dough, a flour dough improving composition and improved food products |
| ZA965367B (en) * | 1995-07-12 | 1997-01-23 | Novo Nordisk As | A pharmaceutical formulation |
| US6267958B1 (en) | 1995-07-27 | 2001-07-31 | Genentech, Inc. | Protein formulation |
| KR100236393B1 (ko) * | 1996-02-02 | 1999-12-15 | 나까니시 히로유끼 | 사람성장호르몬을 함유하는 의약제제 |
| US20070179096A1 (en) | 1996-04-24 | 2007-08-02 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical Formulation |
| US20020077461A1 (en) * | 1996-04-24 | 2002-06-20 | Soren Bjorn | Pharmaceutical formulation |
| DE1193314T1 (de) | 1997-04-09 | 2002-10-02 | Danisco A/S, Copenhagen | Lipase und Verwendung davon zur Verbesserung von Teigen und Backwaren |
| WO1999024015A1 (en) * | 1997-11-12 | 1999-05-20 | Alza Corporation | Buffered drug formulations for transdermal electrotransport delivery |
| WO1999055310A1 (en) * | 1998-04-27 | 1999-11-04 | Altus Biologics Inc. | Stabilized protein crystals, formulations containing them and methods of making them |
| KR20090007504A (ko) | 2000-02-24 | 2009-01-16 | 몬산토 테크놀로지 엘엘씨 | 소마토트로핀의 지속적인 방출을 위한 비수성 주사제제들 |
| MXPA03000073A (es) | 2000-06-26 | 2003-09-25 | Monsanto Technology Llc | Formulaciones que contienen agente tensioactivo no acuoso para la liberacion prolongada de somatrotopina. |
| US6664234B1 (en) | 2000-06-30 | 2003-12-16 | Monsanto Technology Llc | Non-aqueous injectable formulation preparation with pH adjusted for extended release of somatotropin |
| KR20030038690A (ko) | 2000-08-07 | 2003-05-16 | 인헤일 테라퓨틱 시스템즈 인크. | 응집이 최소화된, 흡입성 분무 건조 4-나선 다발 단백질분말 |
| EP2311492B1 (en) | 2000-08-11 | 2017-10-04 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Antibody-containing stabilized preparations |
| DE60220155T2 (de) | 2001-05-18 | 2008-02-07 | Danisco A/S | Verfahren zur herstellung von teig mit einem enzym |
| NZ554885A (en) * | 2002-12-31 | 2009-07-31 | Altus Pharmaceuticals Inc | Complexes of hgh crystals and protamine polymers |
| KR20050090430A (ko) | 2002-12-31 | 2005-09-13 | 알투스 파마슈티컬스 인코포레이티드 | 인간 성장 호르몬 결정 및 이것의 제조 방법 |
| MXPA05007653A (es) | 2003-01-17 | 2005-09-30 | Danisco | Metodo. |
| JP4463814B2 (ja) | 2003-08-05 | 2010-05-19 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 新規のインスリン誘導体 |
| GB0405637D0 (en) | 2004-03-12 | 2004-04-21 | Danisco | Protein |
| EP2267107A3 (en) | 2004-07-16 | 2011-05-25 | Danisco A/S | Lipolytic Enzyme. Uses Thereof In The Food Industry |
| RS53548B1 (sr) * | 2004-12-15 | 2015-02-27 | Swedish Orphan Biovitrum Ab (Publ) | Terapeutske formulacije faktora rasta keratinocita |
| NZ555386A (en) * | 2004-12-22 | 2011-01-28 | Ambrx Inc | Formulations of human growth hormone comprising a non-naturally encoded amino acid |
| KR20080038391A (ko) * | 2005-08-30 | 2008-05-06 | 노보 노르디스크 헬스 케어 악티엔게젤샤프트 | 페그화 성장 호르몬의 액체 제제 |
| WO2007033427A1 (en) * | 2005-09-23 | 2007-03-29 | Metabolic Pharmaceuticals Limited | Stabilisation of peptides with basic amino acids |
| US20090074882A1 (en) | 2005-12-28 | 2009-03-19 | Novo Nordisk A/S | Insulin compositions and method of making a composition |
| CA2655188A1 (en) | 2006-07-07 | 2008-01-10 | Novo Nordisk Health Care Ag | New protein conjugates and methods for their preparation |
| EP2120869A2 (en) * | 2006-12-18 | 2009-11-25 | Altus Pharmaceuticals Inc. | Human growth hormone formulations |
| WO2008152106A1 (en) | 2007-06-13 | 2008-12-18 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical formulation comprising an insulin derivative |
| ES2607003T3 (es) | 2008-10-30 | 2017-03-28 | Novo Nordisk A/S | Tratamiento de diabetes mellitus utilizando inyecciones de insulina con una frecuencia de inyección inferior a la diaria |
| EP2465542B1 (en) * | 2008-12-16 | 2015-01-21 | Genzyme Corporation | Oligosaccharide-protein conjugates |
| WO2010096394A2 (en) | 2009-02-17 | 2010-08-26 | Redwood Biosciences, Inc. | Aldehyde-tagged protein-based drug carriers and methods of use |
| EP2516455A4 (en) | 2009-12-21 | 2013-05-22 | Ambrx Inc | MODIFIED SWINE SOMATOTROPIN POLYPEPTIDES AND THEIR USES |
| NZ600361A (en) | 2009-12-21 | 2014-06-27 | Ambrx Inc | Modified bovine somatotropin polypeptides and their uses |
| WO2012038822A1 (en) * | 2010-09-21 | 2012-03-29 | Ferring B.V. | Improved process for production of recombinant human growth hormone |
| HRP20191793T1 (hr) | 2010-10-27 | 2019-12-27 | Novo Nordisk A/S | Liječenje dijabetesa melitusa injekcijama inzulina koje se primijenjuje u različitim intervalima injiciranja |
| WO2012097333A2 (en) | 2011-01-14 | 2012-07-19 | Redwood Bioscience, Inc. | Aldehyde-tagged immunoglobulin polypeptides and method of use thereof |
| MX2014014902A (es) | 2012-06-05 | 2015-03-04 | Neuroderm Ltd | Composiciones que comprenden apomorfina y acidos organicos y usos de las mismas. |
| ITBO20120368A1 (it) | 2012-07-06 | 2014-01-07 | Alfa Wassermann Spa | Composizioni comprendenti rifaximina e amminoacidi, cristalli di rifaximina derivanti da tali composizioni e loro uso. |
| JP2016519127A (ja) | 2013-04-30 | 2016-06-30 | ノヴォ ノルディスク アー／エス | 新規投与レジメン |
| US11559580B1 (en) * | 2013-09-17 | 2023-01-24 | Blaze Bioscience, Inc. | Tissue-homing peptide conjugates and methods of use thereof |
| KR102429287B1 (ko) * | 2015-12-10 | 2022-08-05 | 가부시끼가이샤 메니콘 | 펩티드 조성물 |
| JP2019515677A (ja) | 2016-04-26 | 2019-06-13 | アール．ピー．シェーラー テクノロジーズ エルエルシー | 抗体複合体ならびにそれを作製および使用する方法 |
| AU2019274826A1 (en) * | 2018-05-25 | 2021-01-07 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Stable fusion protein formulation |
| JP2020002130A (ja) * | 2018-06-25 | 2020-01-09 | Ｊｃｒファーマ株式会社 | 蛋白質含有水性液剤 |
| US10335464B1 (en) | 2018-06-26 | 2019-07-02 | Novo Nordisk A/S | Device for titrating basal insulin |
| CN120617158A (zh) | 2018-10-26 | 2025-09-12 | 诺和诺德股份有限公司 | 稳定的司美鲁肽组合物及其用途 |
| JP7518149B2 (ja) | 2019-07-12 | 2024-07-17 | ノヴォ ノルディスク アー／エス | 高濃度インスリン製剤 |
| WO2022197963A1 (en) * | 2021-03-19 | 2022-09-22 | Pfizer Inc. | Long-acting growth hormone compositions |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8504099D0 (en) | 1985-02-18 | 1985-03-20 | Wellcome Found | Physiologically active substances |
| US4816568A (en) * | 1986-05-16 | 1989-03-28 | International Minerals & Chemical Corp. | Stabilization of growth hormones |
| US4917685A (en) * | 1986-05-16 | 1990-04-17 | International Minerals & Chem. Corp. | Delivery device for the administration of stabilized growth promoting hormones |
| EP0374120A3 (en) * | 1988-12-13 | 1991-07-31 | Monsanto Company | Comosition for controlled release of polypeptides |
| DK168790D0 (ro) * | 1990-07-13 | 1990-07-13 | Novo Nordisk As |
-
1992
- 1992-12-16 RO RO94-01056A patent/RO111990B1/ro unknown
- 1992-12-16 RU RU94045932A patent/RU2122426C1/ru active
- 1992-12-16 ES ES01128974T patent/ES2291264T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-16 AU AU33446/93A patent/AU667503B2/en not_active Ceased
- 1992-12-16 DE DE69232847T patent/DE69232847T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-16 ES ES93902089T patent/ES2185625T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-16 AT AT01128974T patent/ATE368472T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-12-16 HU HU9401832A patent/HUT69402A/hu unknown
- 1992-12-16 KR KR1019940702139A patent/KR100266502B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-16 EP EP93902089A patent/EP0618807B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-16 NZ NZ246556A patent/NZ246556A/en unknown
- 1992-12-16 AT AT93902089T patent/ATE227583T1/de active
- 1992-12-16 DK DK93902089T patent/DK0618807T3/da active
- 1992-12-16 SK SK754-94A patent/SK279641B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-12-16 DE DE69233704T patent/DE69233704T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-16 CZ CZ941507A patent/CZ283361B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-12-16 UA UA94005308A patent/UA41502C2/uk unknown
- 1992-12-16 WO PCT/DK1992/000379 patent/WO1993012812A1/en not_active Ceased
- 1992-12-16 DE DE10399015C patent/DE10399015I1/de active Granted
- 1992-12-16 JP JP5511361A patent/JP2950617B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-16 EP EP01128974A patent/EP1197222B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-16 PT PT93902089T patent/PT618807E/pt unknown
- 1992-12-16 CA CA002125855A patent/CA2125855C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-17 MX MX9207374A patent/MX9207374A/es active IP Right Grant
- 1992-12-18 IL IL104152A patent/IL104152A/en not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-05-30 BG BG98806A patent/BG63075B1/bg unknown
- 1994-06-17 NO NO942300A patent/NO942300L/no not_active Application Discontinuation
- 1994-06-17 FI FI942906A patent/FI115116B/fi not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-02-03 JP JP11026405A patent/JPH11315031A/ja active Pending
-
2003
- 2003-05-01 NL NL300126C patent/NL300126I1/nl unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RO111990B1 (ro) | Preparate farmaceutice, continand un hormon de crestere sau un derivat al acestuia, si procedeu de preparare | |
| US5849700A (en) | Pharmaceutical formulation | |
| US5849704A (en) | Pharmaceutical formulation | |
| CA2252535C (en) | A pharmaceutical formulation containing growth hormone, an amino acid and a non-ionic detergent | |
| KR100270726B1 (ko) | 성장호르몬과 아스파라진으로 이루어지는 안정화된 약학제제 | |
| US5705482A (en) | Pharmaceutical formulation | |
| WO1997003692A1 (en) | A stabilized pharmaceutical formulation comprising a growth hormone pre-treated with zinc and optionally lysine or calcium ions | |
| US5654278A (en) | Composition and method comprising growth hormone and leucine | |
| US5631225A (en) | Pharmaceutical formulation | |
| US8841252B2 (en) | Pharmaceutical formulation | |
| US5547696A (en) | Pharmaceutical formulation | |
| EP0785797B1 (en) | A pharmaceutical formulation comprising a growth hormone and leucine | |
| US5552385A (en) | Pharmaceutical formulation | |
| US6022858A (en) | Pharmaceutical formulation of human-growth hormone pretreated with zinc salt | |
| CA2226553A1 (en) | A stabilized pharmaceutical formulation comprising a growth hormone and a peptide comprising at least, one basic amino acid residue and at least one acid amino acid residue | |
| US20030162711A1 (en) | Pharmaceutical formulation |