KR100266502B1 - 성장호르몬과히스티딘으로이루어지는안정화된약학제제 - Google Patents
성장호르몬과히스티딘으로이루어지는안정화된약학제제 Download PDFInfo
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Abstract
성장호르몬과 첨가제 또는 완충물질로서 히스티딘 또는 히스티딘의 유도체로 이루어지는 약학제제는 탈아미드화, 산화 및 펩티드 결합의 절단에 대해 매우 높은 안정성을 나타낸다. 생물의 안정성은 주위온도에서 동결건조된 상태 또는 용해 또는 재용해된 제제의 형태로 그것의 보관 및 운송을 허용한다. 히스티딘 또는 그의 유도체의 존재하에 성장호르몬의 결정화는 공지의 방법보다 더 높은 순도를 갖는 결정들을 더 높은 수율로 가져온다.
Description
성장호르몬과 히스티딘으로 이루어지는 안정화된 약학제제
[도면의 간단한 설명]
제1도는 인산염 완충액(히스티딘 첨가 없음) 의 존재하에 제조된 hGH의 결정의 사진(400배 확대)을 나타내며,
제2도는 히스티딘 완충액의 존재하에 형성된 본 발명에 따르는 hGH의 결정의 사진(400배 확대)을 나타낸다.
[발명의 분야]
본 발명은 성장호르몬으로 이루어지는 안정화된 약학제제, 이러한 제제의 제조방법, 또는 그의 유도체로 이루어지는 성장호르몬 결정, 이러한 결정의 제조방법 그리고 성장호르몬 제제를 안정화시키기 위한 히스티딘 또는 히스티딘 유도체의 사용에 관한 것이다.
[발명의 배경]
사람으로부터 및 통상의 가축들로부터의 성장호르몬(GH)은 뇌하수체전엽으로부터 합성 및 분비되는 대략 191개 아미노산들의 단백질이다. 사람성장흐르몬은 191개 아미노산으로 구성된다.
성장호르몬은 체세포성장의 조절에 뿐만 아니라 단백질, 탄수화물 및 지질의 대사의 조절에도 수반되는 주요호르몬이다. 성장호르몬의 주효과는 성장을 촉진시키는 것이다.
성장호르몬에 의해 영향을 받는 기관계들은 골격, 연결조직, 근육 그리고 간, 장 및 신장과 같은 내장들을 포함한다.
현재 공업적 규모로 예를 들어서 사람성장호르몬(hGH) 및 "Met-hGH의 생성을 일으키는 성장호르몬 유전자의 재조합기술 및 클로닝의 걔발이 되기까지, 사람성장흐르몬은 단지 사람의 사체의 뇌하수체로부터 추출에 의해서만 얻어질 수 있었다. 성장호르몬의 매우 제한된 공급은 왜소발육증의 치료를 위해 소아기 및 청년기에 길이성장촉진에의 그것의 사용을 제한하였으나, 그중에서도 단신(성장호르몬 결핍, 정상의 단신 및 터너 중후군으로 인한 것), 성인에서 성장흐르몬 결핍, 불임증, 화상의 치료, 상처 치료, 디스트로미, 골격유착, 골다공증, 미만성 위출혈, 및 가관절의 치료를 위해 제안되어 왔다.
더 나아가서, 성장호르몬은 가축의 성장속도를 증가시키기 위해서 또는 사람이 소비하기 위해 도살되는 동물에서 저방의 비율을 감소시키기 위해서 제안되어 왔다.
성장흐르몬의 약학제제는 불안정한 경향이 있다. 탈아미드화 또는 술폭시드화된 생성물과 같은 분해생성물과 이합체 또는 중합체 형태들이 특허 성장흐르몬의 용액중에서 발생된다.
hGH의 지배적인 분해반응들은 1) 직접 가수분해에 의해서 또는 환장 숙신이미드 중간체를 통해서 탈아미드화하여 다양한 양들의 L-asp-hGH, L-iso-asp-hGH, D-asp-hGH, 및 D-iso-asp-hGH를 형성하는 것과(참고문헌1∼3), 2) 14 및 125위치에서 메티오닌 잔기의 산화(참고문헌 4∼9), 그리고 3) 펩티드결합의 절단이다.
탈아미드화는 특히 149위치에서 Asn에서 일어난다.
hGH는 특히 용액중에서 14 및 125위치에서 오히러 쉽게 산화된다(4∼8).
술폭시드를 형성하는 용액중의 hGH의 산화는 보통 제제에 용해된 산소에 기인한다. 증류수에 산소의 용해도는 약 200μM이다(9). 4IU/㎖로 이루어지는 제재중 hGH의 농도는 60nM hGH에 대응하는 1.3㎎/㎖이기 때문에 산소는 보통의 보관조건하에서, hGH의 산화를 위한 화학양론양의 약 3000배의 과량으로 존재할 것이다.
제제를 마개하고 포장하기 전에 완충액의 탈기에 의해 문제를 해결하고자 시도하는 것은 가능하지 않다.
현재, 이들 분해생성물은 독성 또는 변경된 생물학적 활성 또는 리셉터 결합성질들을 가져야 한다고는 생각되지 않으나, 술폭시드의 구조안정성은 자연산 hGH와 비교하여 감소된다는 결과에 대한 징후가 있다.
hGH로 이루여지는 안정한, 용해된 제제의 개발을 위해서는 산화를 제어하기 위한 수단뿐만 아니라 술폭시드의 형성속도를 아는 것이 중요하다.
분해의 속도론은 온도, pH 그리고 hGH조제내의 여러가지 첨가제 또는 보조제들에 의존한다.
불안정성으로 인하여, 성장호르몬은 현재 동결건조시키고 분해를 최소화하기 위해 사용을 위해 재구성될때짜지 4℃에서 동결건조된 형태로 보관한다.
hGH로 이루어지는 동결전조된 약학제제는 현재 환자얘 의해 재구성된 다음 저온에서, 종종 냉장고내에 약 4℃에서 용액으로 14일까지의 사용기간동안 보관되며 이 기간동안 어떤 분해가 일어날 것이다.
더 나아가서, 동결전조된 성장호르몬의 재구성방법은 환자에게 어려움을 주는 경향이 있다.
따라서, 현재 성장호르몬을 사용전에 가능한한 늦게 재구성하는 것과 동결전조된 상태에서 제제를 보관 및 운송하는 것이 바람직하다. 제조업자로부터 약종상으로의 연쇄는 2년까지의 긴 보관수명을 허용하는 약 4℃의 조절된 저온에서 제제를 취급하기에 적합하다.
그러나, 자가약물치료를 위한 저장실(pen) 시스템의 확대사용과 확장된 사용분야는 "충분한" 냉각이 항상 가능하지 않은 조전하에서도 목적사용자에게 충분한 긴시간동안 안정한 제제를 필요로 한다.
바람직하게는, 제제는 카트리지의 의도한 사용기간동안 저장실장치에서 약 1 개월간 동결건조된 상태로 그리고 추가 1개월간 재구성된 상태로 목적사용자에게 안정해야 한다.
따라서, 사용기간동안 비교적 고온에서 동결건조된 상태로 그리고 추가로 용액중에서 비교적 고온에서 사용기간동안 안정한 성장호르몬의 더 안정한 제제에 대한 필요가 있다. 이러안 안정화는 임상으로부터 치료받은 개인의 더 나아가서, 저장실장치의 최적의 보관이 상기 지적한 바와같이 가능하지 않을 경우 임상으로부터 치료받은 개인의 가정으로 성장흐르몬의 투여를 이동할때 매우 중요하다.
더 나아가서, 저장실장치의 사용에 성장호르몬의 투여패턴에 있어서 이동은 환자가 수행할 취급를 용이하게 하기 위해 성장흐르몬으로 이루어지는 안정한 용해된 제제를 필요로 한다. 성장호르몬으로 이루어지는 안정한 용해된 제제는 환자가 제제를 재구성하는 것을 피하고, 따라서 제제의 멸균재구성을 위한 필요한 기술과 멸균장치뿐만 아니라 동결건조된 제제, 재구성을 위한 적합한 부형제를 지니지 않아도 되는 환자가 사용하는 저장실장치에 들어맞는 카트리지의 형태로 즉시 사용할 수 있도록 제조될 수도 있다.
안전성의 이유로, 제제의 사용직전에 동결전조된 제제의 재구성을 회피하는 것이 또한 바람직하다.
더 나아가서, 성장호르몬제제의 제조에 있어서 동결건조단계를 피하는 것이 또한 유리할 것이다. 동결건조는 시간소모적이고 고가의 공정이며 또한 종종 동결전조기의 제한된 용량으로 인해 제조에 있어서 "명목(bottleneck)" 단계이다.
따라서, 용해된 hGH제제가 보관수명의 동안에와 1개월까지의 사용기간동안에 안정하도톡 허용하기 위해서 분해공정를의 속도를 감소시킬 필요가 있다.
hGH를 안정화시기기 위한 이전의 시도들은 이합체의 형성을 방지하는데 충분히 성공하지 못하였다. 이합체 형성광 관련된 문제들은 예를들면, Becker, G.V., Biotechnolo-gy and Applied Biochemistry 9, 478(1987)에 기재되어 있다.
국제특허공개 No. WO 89/09614와 오스트레일리아 특허출원 No. 30771/89는 사람성장 흐르몬, 글리신, 및 만니톨을 함유하는 안정한 약학제제를 개시하고 있다. 이러한 제제는 재구성후 사용기간내에 뿐만 아니라 동결전조된 상태로 보통의 처리과정 및 보관의 동안에 개선된 안정성을 나타낸다.
공개된 유럽특허출원 No.303 746은 동물성장호르몬을 여러가지 안정화제로 안정화시켜 불용물의 감소된 형성과 수성환경에서 용해성 활성의 보존을 제공할 수도 있으며, 이러한 안정화제는 일정한 폴리몰올 아미노산, 생리학적 pH에서 하전된 측기를 갖는 아미노산들의 중합체, 및 콜린염들을 포함함을 개시하고 있다. 폴리올들은 비환원당, 당알코올, 당 산류, 펜타에리트리톨, 락토오스, 수용성 덱스트란 및 피콜(Ficoll)로 구성되는 군으로부터 선택되며, 아미노산들은 글리신, 사르코신, 리신 또는 그의 염류, 세린, 알기닌 또는 그의 염류, 베타인, N,"-디메틸-글리신, 아스파르트산 또는 그의 염류, 글루탐산 또는 그의 염류로 구성되는 군으로부러 선택되며, 생리학적 pH에서 하전된 측기를 갖는 아미노산의 중합체는 폴리리신, 폴리아스파르트산, 폴리글루탐산, 폴리알기닌, 폴리히스티틴, 폴리오르니틴 및 그의 염류로부터 선택되며, 그리고 콜린 유도체들은 염화콜린, 시트르산 2수소콜린, 타르타르산수소콜린, 탄산수소콜린, 시트르산 3콜린, 아스코르브산콜린, 붕산콜린, 글루콘산콜린, 인산콜린, 황산2(콜린)및 점액산 2콜린으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
EP 374120은 3개의 히드록시기를 갖는 폴리올과, 성장호르몬이 충분한 시간기간동안 그것의 생채활성을 보유하는 범위로 pH를 달성하기 위한 완충액으로 이루어지는 완충된 폴리올부형제로 이루어지는 성장흐르몬의 안정화된 제제를 개시하고 있다. 히스티딘은 3개의 히드록시기를 갖는 폴리올에 대한 완충제로서 언급되어 있다.
[발명의 간단한 설명]
성장흐르몬 ㎎당 0.1 내지 12㎎ 히스티딘 또는 그의 유도체의 양으로 첨가제 또는 완충물질로서 단지 히스티딘 또는 그의 유도체로 이루어지는 사람성장호르몬 제제는 탈아미드촤, 산화 및 펩티드 결합의 절단에 대해 매우 높은 안정성을 나타냔다는 것이 이제 놀랍게도 발견되었다. 생성물의 안정성은 동결건조된 상태로 또는 용해 또는 재용해된 제제의 형태로 그것의 보관 및 운송을 허용한다.
EP303746은 동물성장호르몬에 대한 잠재성 안정화제로서 폴리히스티딘을 언급하나 그것이 동물성장호르몬 또는 사람성장호르몬을 안정화시키는지에 대한 표시는 없다.
EP374120은 히스티딘 염산염이 고농도의 성장호르몬과 안정화제로서 폴리올로 이루어지는 용액의 형태의 성장호르몬 제제의 안정성을 개선시키기 위한 3개의 히드록시기들을 갖는 폴리올을 완충하기 위한 완충제로서 사용될 수도 있음을 가르치고 있다.
히스티딘 염산염은 히스티딘 염산염의 ∼0.15M 용액의 농도에 해당하는 용액의 약 3중량%의 양으로 첨가되어야 한다. EP 374120은 또한 히스티딘만으로는 정장흐르몬 제제에 화학적 및 물리적 안정성을 부여하지 않음을 또한 가르치고 있다.
본 발명 제제는 증류수 또는 주사용 물과 같은 종래의 부형제를 사용하여 나중에 재구성시키는 동결전조된 분말의 형태일 수도 있고 성장호르몬으로 이루어지는 결정의 용액 또는 현탁액의 형태일 수도 있다. 이러한 부형제는 m-크레졸 및 벤질알코올과 같은 종래의 보존제로 이루어질 수도 있다.
본 발명의 바람직한 구체예는 히스티딘 완충액으로 완충된 성장호르몬의 완충된 수용액의 형태로 히스티딘 또는 그의 유도체로 이루어지는 사람성장호르몬의 약학제제의 형태이다. 이러한 제제는 바로 쓸 수 있는 형태이며 어떤 분해를 고려할 것없이 수용액으로서 보관 및 운송될 수도 있다. L-히스티딘은 6.0의 pKA를 가지며 따라서 pH6.5에서 완충액 자체로서 적합하다.
pH6.5에서 히스티딘의 제제는 25℃에서 거의 50일간 안정한 것으로 생각된다.
본 발명의 더 이상의 바람직한 구체예는 히스티딘 완충액으로 완충된 성장호르몬의 결정의 완충된 수성현탁액의 형태로 히스티딘 또는 그의 유도체로 이루어지는 사람성장호르몬의 약학제제의 형태이다. 이러한 제제는 매우 안정하고 바로 쓸 수 있는 형태로 보관 및 운송의 동안에 결정상으로 성장호르몬을 유지시켜 낮은 분해의 경향을 제공한다. 이러한 제제는 주사했을때 용해된 제제와 마찬가지로 작용하고, 즉 사람 성장호르몬의 지속방출이 없다.
안정성의 이유로 용액 또는 현탁액제제의 pH는 2∼9사이의 값으로 조절되는 것이 바람직하다. 5내지 8의 pH 특히 6내지 7.5의 pH를 갖는 제제가 더 바람직하다.
안정화 효과를 얻기 위해, 히스티딘의 농도는 바람직하게는 1mM내지 100mM이다.
더 바람직하게는 첨가된 히스티딘의 농도는 2내지 20mM의 양이고 가장 바람직하게는 5 내지 15mM의 양이다.
10% 에탄올 또는 5% 메탄올의 첨가는 탈아미드화를 20% 이상 감소시켰다.
본 발명 제제는 성장흐르몬 또는 성장흐르몬 유도체와 성장흐르몬 또는 성장흐르몬 유도체 ㎎당 0.1 내지 12㎎ 히스티딘 또는 그의 유도체의 양으로 히스티딘 또는 그의 유도체 그리고 당알코올 및 2 류 그리고 그의 혼합물로 구성되는 군으로부러 선택된 동결건조를 위한 충전제(bulking agent)로 이루어지는 동결건조된 분말 또는 "케이크"의 형태로도 될 수 있다. 당알코올은 바람직하게는 만니톨이다.
당으로 이루어지는 본 발명에 따르는 동결건조된 제제가 매우 높은 안정성으로 인해 바람직하며, 매우 높은 안정성을 매우 양호한 가공성과 합하여 쉽게 용해가능하고 용해후 연장된 시간기간동안 용액에서 매우 안정한 견고한 동결건조된 생성물을 제공하는 수크로스와 만니톨로 이루어지는 제제가 특히 바람직하다. 본 발명에 따르는 더 바람직한 제제는 동결전조를 위한 충전제로서 만니톨과 트레할로스로 더 이루어지는 제제들이다. 만니톨과 이당류로 이루어지는 본 발명에 따르는 제제는 보통 중량 기준으로 대략 같은 양의 두 성분들로 이루어진다.
본 발명 제제에 존재하는 수크로스양은 넓은 범위내에서 다양할 수도 있다. 성장호르몬의 수크로스에 대한 비율은 중량기준으로 0.005 내지 1.5로 다양할 수도 있다. 따라서, 수크로스의 양은 성장호르몬 ㎎당 0.67 내지 200mg이 될 수 있고 성장호르몬 ㎎당 1.1 내지 50㎎의 양이 바람직하다.
히스티딘 완충액중의 hGH의 동결건조는 어떤 문제도 일으키지 않는다. 탈아미드화의 속도는 인산염 완충액파 비교하여 용해후 방치시 20%감소된다.
본 발명의 약학제제는 그것의 처리, 예를 들면 동결건조 또는 재구성을 용이하게 하기 위해 종래에 사용된 염들로 더 이루어질 수도 있다.
본 발명에 따르는 성장호르몬을 안정화시키는 또다른 방법은 성장호르몬의 결정을 형성하여 분해에 대한 양호한 보호를 제공하는 것이다. 히스티딘으로 이루어지는 결정의 형태의 성장호르몬 제제는 상기한 필요를 충족시킴이 놀랍게도 발견되었다. 건조된 형태의 결정들은 종래방법으로 사용전에 재구성할 GH제제로서 직접 사용될 수도 있다.
따라서, 본 발명은 또한 히스티딘 또는 그의 유도채 및 유기 또는 무기양이온으로 이루어지는 성장호르몬 또는 성장호르몬 유도체의 결정들에도 관련된다. 이러한 결정들의 질은 이전의 제제를 사용하여 얻은 질보다 더 좋음을 나타내었다.
재결정화에 충분한 양으로 쉽게 구입되나 GH의 성공적인 결정화는 이제까지 보고된 것이 없었다. 마이크로 결정, 또는 비정질물질은 다양한 문헌들로부터 보고되었다(Jones et al., Bio-Technology (1987) 5,499-500; Wilhelmi et al., J. Biol. Chem.(1984) 176, 735-745; Clarkson et al., J. Mol. Biol.(1989) 208, 719-721; and Bell et al., J. Biol. Chem.(1985) 260, 8520-8525).
행잉드롭(hanging drop)법은 GH를 결정화하기 위한 시도에 사용되는 가장 통상의 방법이다. 명백히 이종성(heterogenicity) 성장호르몬 제제들로 인해 보고된 결정들의 크기 및 형상은 상당히 다양하다. 가장 큰 결정은 존스 외(Jones et al., 1987)에 의해 보고되었다. 그들의 성공적인 실험을 위해 그들은 중성 pH에서 폴리에틸렌글리콜 3500과 베타옥틸글리코시드의 혼합물을 사용하였다. 클락슨 외(Clarkson et al., 1989)는 저급알코올과 아세톤의 사용이 다양한 형상들로 0.001내지 0.005입방mm의 결정의 발생을 허용하였음을 보고하였다. 그러나 공지된 방법중 어느것도 몇주에서 1년까지의 성장기간이 필요하다는 사실로 인해 GH결정 등의 상업적 생산에 적합한 것은 없다.
소성장호르몬은 2가이온들과 오일의 혼합물로 수의사 용도를 위해 조제되었다(EP 343 696). 지질의 존재하에 소나 아니면 돼지성장호르몬에 ZnCl2의 첨가에 의해 장기 방출제제를 형성하는 미규정입자가 생성되었다. 성장호르몬은 성장호르몬분자당 1 내지 4개 Zn 분자를 포획하도록 하는 식으로 담체에 분산시켰다. 용액은 높은 pH(9.5)에서 변성용질의 다양한 농도(1 내지 4M의 요소) 의 존재하에 제조하였다. hGH로 이 과정의 재현은 이런식으로 결정을 생성하는 것이 가능하지 않음을 나타내었다.
문헌으로부러 인슈린 결정화 과정의 동안에 2가양이온의 존재는 분석의 동안애 탁월한 배향뿐만 아니라 결정화를 위한 개선된 물리적 조건들을 허용한다(예를 들면 미국 특허 no. 2174862 참조). 그러나, 성장호르몬은 인슈린보다 3배이상 더 크고 완전히 다른 구조를 갖는다. 놀랍게도 이제 hGH 및 히스티딘 또는 히스티딘의 유도체를 함유하는 용액에 양이온의 첨가는 고수율로 성장흐르몬의 안정하고 균일한 결정의 발생을 가능하게 하는 것으로 나타났다. 더 나아가서, 고품질의 hGH결정의 영성에 필요한 시간기간은 비교적 짧다.
본 발명의 더 이상의 관점은
a) 용매중의 성장호르몬 또는 성장호르몬 유도체의 용액을 형성시키고 히스티딘 또는 히스티틴의 유도체를 첨가하고 선택적으로 염산을 사용하여 pH를 5내지 8의 값으로 조절하는 단계,
b) 유기 또는 무기양이온을 첨가하는 단계,
c) 용액을 약 0℃ 내지 약 30℃의 온도에서 결정화시키는 단계,
d) 자체는 공지인 방법에 의해 형성된 결정을 분리하는 단계
들로 이루어지는 성장호르몬과 히스티딘 또는 히스티딘 유도체의 결정의 제조방법이다.
히스티딘 또는 그의 유도체의 존제하에 hGH를 결정화시키는 것은 hGH제제의 조제를 위해 보통 사용되는 인산염 완충액의 존재하의 결정화보다 더 크고 더 순수하며 균일한 결정들의 형태로 더 높은 수율의 결정성 hGH를 제공함이 발견되었다. 따라서, 결정의 분리 및 정제가 용이해진다.
결정의 수율은 이전의 조제들로부터의 결정화와 비교하여 히스티딘의 존재하에 결정화를 수행할때 ∼20%까지 증가되었다.
출발물질인 성장흐르몬은, 용매에 용해시키고 바람직하게는 0.1㎎/㎖ 이상의 농도, 바람직하게는 4내지 7㎎/㎖의 농도, 가장 바람직하게는 6㎎/㎖의 농도로 조절된 발효육즙 또는 종래의 동결건조된 제제로부터 직접 얻은 농축액일 수도 있다. 단계 a)에서 사용된 용매는 인산염 완충액 또는 히스티딘 완충액과 같은 수성 완충액이 적합하다.
결정화는 온도에서 1내지 120시간, 바람직하게는 5내지 72시간 및 가장 바람직하게는 20 내지 48시간의 기간동안 진행하도록 둔다. 온도는 바람직하게는 4내지 25℃이다.
단계 a)예서 pH는 보통 5.0내지 7.5, 바람직하게는 5.0내지 6.8, 더 바람직하게는 5.8 내지 6.5, 가장 바람직하게는 6.0 내지 6.3이다.
단계 a)에서 허스티딘 또는 히스티딘 유도체의 농도는 상기 언급한 바와같은 적당한 크기와 품질의 결정들을 갖기 위해서는 5-25mM로 다양할 수 있고, 5-15mM이 바람직하다.
2가양이온이 바람직하며 Zn++와 같은 무기양이온은 안정한 GH결정의 신속한 형성에 잘 적합한 것으로 발견되었다. 또한 양이온의 혼합물들이 사용될 수 있다.
양이온은 잘 규정된 결정의 신속하고 효율적인 형성을 제공하는 양으로 첨가되어야 한다. 첨가된 양이온의 양에 대한 상한은 실질적인 양의 비정질물질의 비특이적 침전을 일으키게 되는 양이다.
Zn++을 사용할때, 적합한 농도는 전형적으로 약 0.2내지 10몰 Zn++/몰 GH일 것이다. 그러나, 결정화 반응 혼합물은 예를 들어서 복합체로 된 형태로 양이온을 결합할 수 있는 완충액 또는 기타 화합물을 함유한다면, 이 결합을 보충하기 위하여 결정화 과정을 위해 더 높은 첨가된 농도의 양이온이 필요할 것이다.
Zn++는 바람직하게는 약 0.2 내지 약 10, 더 바람직하게는 약 0.5 내지 약 5, 가장 바람직하게는 약 0.5내지 약 2의 Zn++와 GH간의 몰비율을 갖는 GH결정의 형성을 일으키는 양으로 사용될 것이다.
다른 무기양이온들을 사용할때, 농도는 0.5 내지 10몰 양이온/몰 GH로 다양할 수도 있다.
본 발명의 바람직한 구체예에서 유기용매 또는 유기용매들의 혼합물이 단계 a)에 첨가된다.
결정화를 위해 첨가되는 적합한 유기용매는 메탄올, 에탄올, 1- 및 2-프로판올, 시클로 헥산올, 아세톤, 및 페놀 또는 m-크레졸과 같은 짧은 사슬로 된 지방족, 지환족 또는 방향족 알코올 및 케톤으로부터 선택될 수도 있다. 바람직한 유기용매들은 에탄올 및 아세톤이며 에탄올이 가장 바람직하다.
용액은 육각형 또는 침상의 hGH의 작고 잘 규정된 결정을 첨가함으로써 시딩(seed-ing)될 수도 있으나 바람직하게는 시딩은 행하지 않는다.
유기용매의 농도는 0.1 내지 50% v/v, 바람직하개는 0.1 내지 30%, 더 바람직하게는 0.1 내지 20%, 훨씬 더 바람직하게는 5내지 15%가 될 수 있고 가장 바람직한 농도는 6 내지 12% v/v이다.
본 방법은 큰 부피의 용액애서 결정의 형성으로 인해, 당해의 성장호르몬의 신속하고 효율적인 흐름을 따른 처리과정으로서 사용될 수 있다.
유기용매로서 에탄올을 사용할때, 농도는 적합하게는 0.1 내지 20%, 더 바람직하게는 5 내지 15% 그리고 가장 바람직하게는 6 내지 12%(v/v)이다.
형성된 결정은 원심분리 또는 여과, 세척 그리고 미량의 유기용매를 제거하기 위해 선택적으로 동결건조와 같은 종래의 방법에 의해 분리된다.
결정의 크기는 Zn++대 GH비 그리고 방법에서 사용된 용매의 선택 및 함량에 의존할 것이다.
본 발명에 따르는 hGH결정들은 체외시험에서 용해된 hGH표준의 생물학적 효능과 유사한 효능을 갖는 것으로 나타났다. 신규한 GH결정은 따라서 시중구입되는 hGH 제제와 같은 징후들에 대해 사용될 수 있다.
본 발명의 여전히 또다른 관점은 성장흐르몬의 안정화된 제제의 제조를 위해 히스티딘 또는 그의 유도체의 사용에 관련된다.
본 발명의 약학제제는 바람직하게는 투여량당 4IU 내지 100IU로 이루어지는 단위 투여량 형태로 제공된다.
본문에서, "성장흐르몬"은 조류, 소, 말, 사람, 양, 돼지, 연어, 송어 또는 다랑어성장흐르몬과 같은 어떤 기원으로부터의 성장호르몬도 될 수 있으며, 바람직하게는 소, 사람 또는 돼지성장호르몬이며, 사람성장흐르몬이 가장 바람직하다. 본 발명에 따라 사용된 성장호르몬은 천연공급원으로부터, 예를 들면, 종래방법으로 뇌하수체를 추출함으로써 분리된 자연산 성장호르몬, 또는 예를 들면 젠슨과 칼슨(E. B. Jensenand S. Carl-sen in Biotech and Bioeng. 36. 1-11 (1990))에 의해 기술된 것과 같은 재조합 기술에 의해 생성된 성장흐르몬일 수도 있다. "성장호르몬 유도체"는 하나 또는 그 이상의 아미노산 잔기가 삭제된 잘라진 형태의 성장호르몬; 자연산 분자의 하나 또는 그 이상의 아미노산 잔기가 또다른 아미노산 잔기, 바람직하게는 자연발생 아미노산의 잔기에 의해, 그 치환이 항원성 또는 감소된 작용과 같은 어떤 불리한 효과를 갖지 않는 한, 치환된 그의 유사체; 또는 그의 유도체, 예를 를면, 성장호르몬의 탈아미드화 또는 술폭시드화된 형태 또는 Met-hGH, Met-Glu-Ala-Glu-hGH 또는 Ala-Glu-hGH와 같은 N- 또는 C-말단 연장부를 갖는 형태일 수 있다. 바람직한 성장호르몬은 hGH이다.
본 발명의 목적을 위해, 용어 "히스티딘의 유도체"는 메틸 또는 에틸에스테르와 같은 히스티딘의 아미드 및 에스테르, His-Gly, His-Ala, His-Leu, His-Lys, His-Ser, 및 His-Phe와 같은 디펩티드, 그리고 이미다졸, 데스- 아미노-His 또는 폴리-His와 같은 His의 유사체 또는 유도체를 칭하기 위해 사용된다. 간편성을 위해, 본 발명 제제에서 히스티딘 또는 그의 유도체의 함량은 허스티딘 자체의 몰 중량을 사용하여 계산된다.
약학제제의 처리 또는 재구성을 용이하게 하기 위한 추가의 약제를 칭하기 위해 사용된 용어 "염"은 시트르산, 타르타르산, 또는 아세트산과 같은 유기산의 알칼리금속, 알칼리토금속 또는 암모늄염, 예를 들면, 시트르산나트륨, 타르타르산나트륨 또는 아세트산 나트륨, 또는 염산과 같은 무기산의 알칼리금속, 알칼리토금속 또는 암모늄염, 예를 들면 염화나트륨과 같은 종래의 첨가제로 이루어진다.
본문에서, "높은 안정성"은 제제가 인산염 완충액으로 이루어지는 종래 제제보다 더 안정할때 얻어진다.
"당알코올"은 예를 를면 만니톨, 크실리톨, 에리트리톨, 트레이톨, 소르비톨 또는 글리세롤일 수도 있다.
본문에서, "이당류"는 수크로스, 트레할로스, 말토스, 락토스, 세파로스, 투라노스, 라미나 리보오스, 이소말토스, 겐티오비오스 또는 멜리비오스와 같은 자연발생 이당류를 칭하기 위해 사용된다.
본 발명 제제에서 사용된 용매는 물, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필, 부틸알코올과 같은 알코올 또는 그의 혼합물이 될 수 있다. 용매는 m-크레졸 또는 벤질알코올과 같은 보존제로 이루어질 수도 있다.
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 이제 본 발명을 예시하는 이하 실시예들에서 더 상세히 설명한다. 이것들은 첨부된 청구범위에 의해 정의되는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 생각되어서는 안된다.
실험부
[실시예 1]
탈아미드화의 감소
탈아미드화의 속도를 His-완충액에서 pH6.5에서 4IU및 12IU로 이루어지는 hGH 제제에 대해 같은 pH에서 인산염 완충액과 비교하여 37℃에서 조사하였다.
조성A를 갖는 4IU로 이루어지는 hGH제제는 0.9% 벤질알코올을 함유하는 1Om오 탈염수에 15.5㎎ 히스티딘을 용해시키고 0.1N 염산을 첨가하여 pH6.5로 함으로써 제조된 10㎖의 10mM 히스티딘 완충액에 13.3㎎ hGH를 용해시킴으로써 제조되었다. 12IU로 이루어지는 제제는 상기한 것과 같은 구성성분에 40mg hHG를 용해시킴으로써 제조되었다.
조성B를 갖는 4IU로 이루어지는 hGH제제는 0.9%(v/v)의 벤질알코올을 함유하는 1O㎖ 탈염수에 17.8㎎ 인산수소 2나트륨을 용해시키고 0.1N 인산을 첨가하여 pH6.5로 함으로써 제조된 1O㎖ 10mM 인산2나트륨에 13.3㎎ hGH를 용해시킴으로써 제조되었다. 12IU로 이루어지는 제제는 상기한 것과 같은 구성성분에 40㎎ hGH를 용해시킴으로써 제조하였다.
조성 A:
1OmM His
0.9% 벤질 알코올
pH 6.5까지 HCl
조성 B:
1OmM 인산 2나트륨
0.9% 벤질알코올
pH 6.5까지 인산
제제를 37℃에서 재구성직후와 7일후 데스아미도-hGH의 함량에 대해 IE-HPLC 에 의해 조사하였다. 결과를 이하 표 1에 나타내었다.
[표 1]
탈아미드화
상기 수치들로부터 인산염 완충액과 비교하여 히스티딘 완충액에서 37℃에서 hGH의 탈아미드화가 상당히 감소되는 것으로 나타난다.
[실시예 2]
히스티딘 또는 히스티딘 유도체의 존재하에 탈아미드화의 감소.
탈아미드화의 속도를 5mM, 10mM 및 100mM His 완충액에서 pH 6.5에서 및 pH 7.3에서 6IU hGH로 이루어지는 hGH 제제에 대해 같은 pH에서 8mM 인산염 완충액과 비교하여 25℃에서 조사하였다. 더 나아가서, 히스티딘 유도체 His-Gly, His-Ala, His-Leu, His-Lys, His-Phe, His-Ser, 허스티딘메틸에스테르, 히스티디놀, 이미다졸, 이미다졸-4- 아세트산 및 히스티딘을 시험하였다.
hGH 제제들은 0.9%(v/v)의 벤질알코올을 함유하는 1O㎖ 탈염수에 각각 7.8㎎, 15.5㎎, 및 155.2㎎을 용해시키고 0.1N 염산을 컴가하여 언급된 pH로 함으로써 제조된 원하는 강도의 히스티딘 완충액 1O㎖에 20mg hGH를 용해시킴으로써 제조하였다.
이하 표 2에 언급된 hGH재제들을 25℃에서 보관하고 IE-HPLC에 의해 14일 및 30일 후 데스아미도 함량에 대해 분석하였다. 결과를 이하 표 2에 나타내었다.
[표 2]
25℃에서 용액에서 제제 및 시간의 함수로서 IE-HPLC에 의해 구한 데스아미도 hGH의 함량
★:제제 No.9을 제외하고는 0.9% 벤질알코올로 이루어진다. 출발물질에서 데스아미도-hGH의 함량은 2.1%이었다.
상기 표 2로부터 hGH의 탈아미드화는 pH6.5 및 7.3에서 인산염 완충액과 비교하여 히스티딘 첨가에 의해 대략 20% 감소되는 것으로 나타난다. 더 나아가서, 시판 hGH 제제의 종래 pH인 7.3으로부터 6.5로 pH의 감소는 본질적으로 탈아미드화 속도의 50% 감소를 일으킨다.
히스티디놀은 시험조건하에 제제를 안정화시키는 것 같지 않으며 다량으로 허스티딘의 첨가는 원하는 효과를 부가하는 것이 아니라 오히려 떨어뜨린다.
25℃에서 30일후 단지 3.1% 데스아미도-hGH의 형성을 일으기는 히시티딘메틸에스테르 뿐만 아니라 이미다졸, 히스타민, 및 이미다졸-4- 아세트산과 같은 히스티던 유사체를 사용하여 필적할만한 결과들이 얻어지는 것으로 나타났고, 3-4개월의 제제의 수명을 허용한다.
Asp 또는 Glu의 첨가는 pH6.5에서 인산염과 비교하여 탈아미드화의 속도를 증가시킨다.
His-X 유형의 디펩티드의 첨가는 His-Gly 및 His-Ala에 대해 긍정적인 효과를 나타내는 한편, His-Ser은 탈아미드화에의 안정성을 감소시킨다.
상기 결과들은 pH를 낮춤으로써 그리고 낮은 농도, 바람직하게는 약 5mM-10mM로 히스티틴을 첨가함으로써 탈아미드화의 속도가 감소됨을 보여준다. 탈아미드화의 속도는 pH를 낮추고 인산염 완충액을 히스티딘으로 치환함으로써 50%이상 감소시킬 수도 있다.보존제로서 m-크레졸 또는 벤질알코올의 사용은 탈아미드화의 속도에 영향을 주지 않는 것같다.
조각형성 (펩티드 결합의 가수분해)은 인산염과 비교하여 pH 6.5에서 히스티딘에 의해 감소된다.
[실시예 3]
술폭시드 형성의 감소.
pH에 대한 의존성과 완충액의 유형을 조사하였다.
pH의 의존성:
조제:중탄산염, 글리신 및 만니톨 +0.9% 벤질알코올로 이루어지는 시판 hGH제제(Norditropin, 12IU/㎖)를 0.1N 염산을 사용하여 pH8.3, 8.0, 7.5, 7.0, 6.5 및 6.0으로 조절하고 샘플을 37℃에 두었다. 0,7 및 14일후 RP-HPLC에 의한 분석을 수행하였다. 결과를 이하 표 3에 나타내었다.
[표 3]
술폭시드의 형성
인정되는 바와감이, hHG의 술폭시드의 형성은 pH를 8.4로부터 6.0으로 낮출때 감소된다.
완충액의 유형, pH:
12㎎/㎖ 증류수로 이루어지는 B-hGH제제는 15mM 농도의 여러가지 완충액과 선택적인 가해진 더이상의 첨가제로 1+10의 비율로 희석하였다. 샘플을 25℃에 두었고 RP-HPLC에 의한 분석을 10일과 34일후 수행하였다. RP-HPLC와 선택적인 첨가제의 결과를 이하 표 4에 나타내었다.
[표 4]
술폭시드의 형성
Tㅇc. :토코페롤 asc. : 야스코르브산
인산염 완충액과 비교하여, 술폭시드화된 B-hGH의 형성의 현저한 감소가 히스티딘완충액(pH7.3)에서 관찰된다. 술폭시드의 형성의 감소는 His-완충액에 pH를 떨어뜨리면 관찰된다.
항 산화제 또는 다른 첨가제를에 의해 더 이상의 효과는 얻어지지 않았다.
[실시예 4]
인산염 또는 히스티딘 완충액의 존재하에 hGH의 결정화.
6㎎/㎖의 농도로 달보에지(Dalboege et al Biotechnology (1987), 5, 161-164)에 따라 제조된 hGH용액의 알리들을 pH6.2에서 10mM 인산염 또는 10Mm 히스티딘 완충액에 배양하였다. 각각의 샘플에 7.5%(v/v)의 최종농도로 에탄올을 첨가하고 이어서 인산염 완충액의 경우에 1.34몰 Zn/몰 hGH 그리고 히스티딘 완충액의 경우에 5.5몰 Zn/몰 hGH의 최종아연농도로 아세트산아연용액을 첨가하였다
현탁액에서 16시간동안 결정들을 성장시겼고 상 대비 현미경관찰에 의해 결정화를 감시하였다. 히스티딘 완충액에서 형성된 결정들은 비정질 오염물로 거의 또는 전혀 이루어지지 않은 잘 규정된 단일크기로 된 육각형 외관을 갖는다(제 1도). 반대로, 정확한 동일한 조건하에 인산염 완충액에서 형성된 hGH 결정들은 상당한 양의 비정질물질로 이루어지는 훨씬 더 두드러진 불균일한 외관을 나타낸다(제 2도).
결정들을 5일 더 성장하도록 두었다. 히스티딘과 인산염 완충액 둘다에서 형성된 결정들을 원심분리에 의해 수집하고 결정들을 7M 요소에 용해시키고 이어서 hGH 분석을 하였다.
따라서 히스티딘 완충액은 결정의 수율과 질 둘다에 관하여 hGH 결정화에 대해 더 나은 조건들을 제공한다.
[실시예 5]
히스티딘 및 수크로스 또는 만니톨로 이루어지는 동결건조된 hGH제제의 안정성을 인산염, 글리신 및 만니톨을 함유하는 종래의 hGH제제와 비교하였다.
hGH용액을 언급된 히스티틴 완충액에 담수화함으로써 다음의 제제들 1-8을 만들었다.
여러가지 히스티딘 완충액으로 hGH농도를 6IU/㎖로 조절한후, 언급된 양의 만니톨과 수크로스를 용해시켰다.
제제 9는 증레의 hGH 제제에 해당하며 기준으로서 사용된다.
모든 hGH용액 1-9을 1㎖의 바이알들에 채우고 동결건조시켰다.
0.9% 벤질알코올 용액으로 재구성후 hGH의 분석을 수행하였다.
1. hGH 6IU/㎖
HCl을 사용하여 pH 6.5로 조절함
만니콜 33㎎/㎖
2. hGH 6IU/㎖Q
HCl을 사용하여 pH 6.5로 조절함
수크로스 62㎎/㎖
3. hGH 6IU/㎖
HCl을 사용하여 pH 7.0으로 조절함
만니톨 33㎎/㎖
4. hGH 6IU/㎖
HCl을 사용하여 pH 7.0으로 조절함
수크로스 62㎎/㎖
5. hGH 6IU/㎖
HCl을 사용하여 pH 6.5로 조절함
만니톨 33㎎/㎖
6. hGH 6IU/㎖
HCl을 사용하여 pH 6.5로 조절함
수크로스 62㎎/㎖
7. hGH 6IU/㎖
HCl을 사용하여 pH 7.0으로 조절함
만니톨 33mg/㎖
8. hGH 6IU/㎖
HCl을 사용하여 pH 7.0으로 조절함
수크로스 62㎎/㎖
9. hGH 6IU/㎖
Na2HP04·2H20 0.59㎎/㎖
NaH2P04·2H20 0.53㎎/㎖
만니톨 20.5㎎/㎖
인산을 사용하여 pH 7.0으로 조절함
동결전조된 생성물은 쉽게 용해성이고 투명한 수용액을 형성한다.
동결전조전(BL)과 동결건조직후, 4℃에서 7개월후, 4℃에서 7개월 더하기 37℃에서 4개월후 그리고 4℃에서 7개월 더하기 25℃에서 4개월후의 중합체의 양을 %로 표 5에 언급한다.
%로 이합체의 양을 표 6에 언급한다. %로 데스아미도 hGH의 양을 표 7에 언급하고 %로 술폭시드의 양을 표 8에 언급한다. 데스아미도 hGH와 술폭시드의 양은 실시예 1-4에서와 같이 결정하였다.
이합체와 중합체의 양은 gp-HPLC에 의해 결정하였다.
[표 5]
중합체의 양은 수크로스로 어루어지는 샘플들에 대해 분명히 더 낮았다.
[표 6]
이합체의 양은 수크로스로 이루어지는 샘플들에 대해 분명히 더 낮았다.
[표 7]
데스아미도-hGH의 양은 4℃에서 7개월+ 25℃에서 4개월 후 히스티딘으로 이루어지는 조성물들에 대해 매우 낮다.
[표 8]
술폭시드의 양은 수크로스로 이루어지는 샘플들에 대해 분명히 더 낮았다.
[실시예 6]
히스티딘, 만니톨 및 이당류로 이루어지는 동결건조된 제제의 안정성.
다음의 제제들을 실시예 5에 게시된 것과 같은 방법으로 만들었다.
1O. hGH 6IU/㎖
HCl 을 사용하여 pH 6.5로 조절함
수즈로스 21mg/㎖
만니톨 22mg/㎖
11. hGH 6IU/㎖
HCl을 사용하여 pH 7.0으로 조절함
수크로스 21mg/㎖
만니톨 22mg/㎖
12. hGH 6IU/㎖
HCl을 사용하여 pH 7.0으로 조절함
트레할로스 20mg/㎖
만니톨 22mg/㎖
%로 데스아미도-hGH, 중합체 및 이합체의 양을 동결전조(BL)전, t=0에서, 40℃에서 3개월후 및 25℃에서 6개월후 결정하였다.
결과들은 이하 표 9-11에 나타내었다.
만니톨과 수크로스 또는 트레할로스로 이루어지는 샘플들은 동결건조를 위한 충전제로서 단지 만니톨로 이루어지는 샘플들보다 더 나은 안정정을 나타내는 것으로 보여졌다.
[표 9]
[표 10]
[표 11]
[실시예 7]
hGH의 결정을 함유하는 약학제제의 조제
결정들을 실시예 4에 기술된 것과 같이 성장시키고 4℃에서 보관하였다. 그 다음 결정들을 원심분리와 이어서 모액의 제거에 의해 단리하였다. 그 다음 결정들을 밤새 동결전조시켜 유기용매를 남김이 없이 건조한 결정들을 달성시켰다.
건조된 결정들의 약학 현탁액을 다음의 처방에 따라 제조하였다.
hGH 결정 1.3㎎/㎖
히스티딘 1.6㎎/㎖
Zn(Ac)2, H20 0.1㎎/㎖
벤질알코올 0.9%(v/v)
pH는 HCl을 사용하여 6.5로 조절하였다.
[실시예 8]
실시예 7을 반복하되 Zn(Ac)2, H20는 생략하였고 다음의 처방의 현탁액을 얻었다.
hGH 결정 1.3㎎/㎖
히스티딘 1.6㎎/㎖
벤질알코올 0.9%(v/v)
pH는 6.2로 조절하였다.
[실시예 9]
결정들은 실시예 7에서와 같은 방법으로 처리하고 다음의 현탁액을 조제하였다.
hGH 결정 1.3㎎/㎖
히스티딘 1.33㎎/㎖
NaCl 5.7㎎/㎖
벤질알코올 0.9%(v/v)
pH는 6.2로 조절하였다.
[실시예 10]
결정들을 실시예 7에서와 같은 방법으로 처리하고 다음의 용액들을 조제하였다.
hGH 결정 1.3㎎/㎖
히스티딘 1.14㎎/㎖
NaCl 9.0㎎/㎖
pH는 6.1로 조절하였다.
[실시예 11]
실시예 1에서 기술된 것과 유사한 방법으로 생체합성 사람성장호르몬을 0, 1, 2, 5, 50, 또는 100mM의 히스티딘의 여러 농도에서 pH 6.5에서 0.9% 벤질알코올중의 농도로 조제하였다.
샘플들을 37℃에서 7일간 보관하고 데스아미도, 산화된 형태들 그리고 이합체 및 중합체의 함량에 대한 분석을 상기한 것과 같은 방법으로 수행하였다. 결과를 이하 표 12에 나타내었는데 여기서 데스아미도-hGH, 이합체 및 중합체, 그리고 산화된 형태들의 함량을 IE-HPLC, GP-HPLC 및 RP-HPLC에 의해 구하고 hGH의 절단된 형태의 함량은 IE-HPLC에 의해 측정하였다.
이합체의 양은 농도가 1mM 히스티딘 또는 그 이상일때 낮으며, 데스아미도 화합물의 형성에 대해서는 30mM 까지의 히스티딘의 농도가 허용할만한 결과를 주었고 산화된 형태의 형성에 대해서는 20mM 이하의 히스티딘의 농도가 바람직하다. 전체적인 최적치는 5mM의 히스티딘의 농도에 대해서 보여진다.
[표 12]
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- 성장호르몬 또는 성장호르몬 유도체와 히스티딘 또는 히스티딘 유도체를 포함하는 약학제제로, 성장호르몬 mg당 히스티딘 또는 히스티딘 유도체가 0.1 내지 12mg의 양으로 포함되고, 상기 히스티딘 유도체는 히스티딘의 아미드 또는 에스테르, 이미다졸, 이미다졸-4-아세트산, 데스-아미노-His, His-Leu, His-Ala, His-Lys 및 His-Phe로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학제제.
- 제1항에 있어서, 1mM 내지 100mM의 농도로 히스티딘 완충액으로 완충된 성장호르몬의 완충된 수용액의 형태인 것을 특징으로 하는 약학제제.
- 제1항에 있어서, 히스티딘 완충액으로 완충된 성장호르몬의 결정의 완충된 수성현탁액의 형태인 것을 특징으로 하는 약학제제.
- 제1항 내지 제3항중 어느 한항에 있어서, pH는 2-9 사이의 값으로 조절되는 것을 특징으로 하는 약학제제.
- 제4항에 있어서, pH는 5 내지 8 사이의 값으로 조절되는 것을 특징으로 하는 약학제제.
- 제1항 내지 제3항중 어느 한항에 있어서, 당알코올 또는 이당류 또는 그의 혼합물을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제제.
- 제1항 내지 제3항중 어느 한항에 있어서, 만니톨 또는 이당류 또는 그의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학제제.
- 제7항에 있어서, 이당류는 수크로스 또는 트레할로스인 것을 특징으로 하는 약학제제.
- 제1항 내지 제3항중 어느 한항에 있어서, 성장호르몬이 hGH인 것을 특징으로 하는 약학제제.
- 히스티딘 또는 히스티딘의 유도체를 포함하는 성장호르몬의 결정(crystal)으로, 상기 히스티딘 유도체는 히스티딘의 아미드 또는 에스테르, 이미다졸, 이미다졸-4-아세트산, 데스-아미노-His, His-Leu, His-Ala, His-Lys 및 His-Phe로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로하는 결정.
- 제1O항에 있어서, 성장호르몬이 hGH인 것을 특징으로 하는 결정.
- 성장호르몬 또는 성장호르몬 유도체 및 히스티딘 또는 히스티딘 유도체의 결정을 제조하는 방법으로, a) 용매중의 성장호르몬 또는 성장호르몬 유도체의 용액을 형성시키고 히스티딘 또는 히스티딘의 유도체를 첨가하고 선택적으로 염산을 사용하여 pH를 5 내지 8의 값으로 조절하는 단계, b) 유기 또는 무기 양이온을 첨가하는 단계, c) 용액을 약 0℃ 내지 약 30℃의 온도에서 결정화시키는 단계, d) 그 자체로 공지인 방법에 의해 형성된 결정을 분리하는 단계로 이루어지고, 상기 히스티딘 유도체는 히스티딘의 아미드 또는 에스테르, 이미다졸, 이미다졸-4-아세트산, 데스-아미노-His, His-Leu, His-Ala, His-Lys 및 His-Phe로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제12항에 있어서, 단계 a)에서의 용매는 짧은 사슬로 된 지방족, 지환족 또는 방향족 알코올 및 케톤으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제11항 또는 제12항에 있어서, 성장호르몬은 hGH인 것을 특징으로 하는 방법.
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