KR19990028981A - 아연 및 선택적으로 리신 또는 칼슘이온으로 전처리된 성장호르몬으로 이루어진 안정화된 약학적제제 - Google Patents
아연 및 선택적으로 리신 또는 칼슘이온으로 전처리된 성장호르몬으로 이루어진 안정화된 약학적제제 Download PDFInfo
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Abstract
아연 및 선택적으로 리신 또는 칼슘이온으로 전처리된 성장호르몬으로 이루어진 약학적 제제는 탈아미드화, 산화 및 펩티드 결합의 분해에 대해 매우 높은 안정성을 나타낸다. 이 제품의 안정성은 동결건조된 상태로 또는 주변온도에서 용해된 또는 재용해된 제제의 형태로 그것의 저장 및 수송을 허용한다.
Description
사람 및 일반 가축으로부터의 성장호르몬은 뇌하수체 전엽으로부터 합성 및 분비되는 약 191 아미노산의 단백질이다. 사람 성장호르몬은 191 아미노산으로 구성되어 있다.
성장호르몬은 체세포성장의 조절뿐만 아니라 단백질, 탄수화물 및 지질대사의 조절에도 관련된 주된 호르몬이다. 성장호르몬의 주요 효과는 성장을 촉진하는 것이다.
성장호르몬에 의해 영향받는 기관 시스템은 골격, 연결조직, 근육, 및 간, 창자 및 신장과 같은 내장을 포함한다.
예를들어, 현재 산업적 규모로 사람 성장호르몬(hGH) 및 Met-hGH의 생산을 가져오는 성장호르몬 유전자의 재조합기술 및 클로닝의 개발까지, 사람 성장호르몬은 사람시체의 뇌하수체로부터 추출함으로써만 얻을 수 있었다. 성장호르몬의 매우 제한된 공급은 이것이 특히 단신(성장호르몬 결핍, 정상 단신 및 Turner 증후군으로 인한), 성인에서 성장호르몬 결핍, 불임증, 화상치료, 상처치유, 영양실조, 골유착, 골다공증, 확산위출혈 및 위관절의 치료를 위해 제안되었다 하더라도 소인증의 치료를 위해 유년기 및 사춘기에서 길이 성장촉진에 그것의 사용을 제한시켰다.
더욱이, 성장호르몬은 가축의 성장률을 증가시키거나 또는 사람소비를 위한 도살될 동물에서 지방비율을 감소시키기 위해 제안되었다.
성장호르몬의 약학적 제제는 불안정한 경향이 있다. 탈아미드화 또는 술폭시드화된 생성물과 같은 분해 생성물 및 다이머 또는 폴리머 형태가 특히 성장호르몬 용액에서 발생된다.
hGH의 주된 분해반응은 1) 직접적 가수분해에 의한 또는 고리 숙신이미드 중간체를 거친 탈아미드화로 다양한 양의 L-asp-hGH, L-iso-asp-hGH, D-asp-hGH 및 D-iso-asp-hGH의 형성(ref 1-3), 및 2) 위치 14 및 125에서 메티오닌 잔기의 산화(ref 4-9)이다. 용액에서 뿐만 아니라 동결건조된 상태에서 hGH의 주요 분해 생성물은 탈아미드화된 hGH이다.
탈아미드화는 특히 위치 149의 Asn 및 위치 152에서 낮은 정도로 발생한다.
hGH는 또한 위치 14 및 125에서 다소 쉽게 산화된다.
술폭시드를 형성하는 용액에서 hGH의 산화는 보통 제제에 용해된 산소 때문이다. 증류수에서 산소의 용해도는 약 200 μM이다(9). 4 IU/ml로 이루어진 제제에서 hGH의 농도는 60nM hGH에 해당하는 1.3 mg/ml이기 때문에, 산소는 정상 저장조건에서 hGH의 산화에 대해 약 3000배 초과의 화학량론적 양으로 존재할 것이다. 제제를 탭핑 및 팩킹전에 완충액의 가스를 제거함으로써 문제를 해결하려는 시도는 가능하지 않다.
현재, hGH의 이들 탈아미드화된 형태 및 산화된 형태는 독성 또는 변형된 생물학적 활성 또는 리셉터 결합 특성을 가져야만 한다고 여겨지지 않으나 술폭시드의 형태 안정성은 고유 hGH와 비교했을 때 감소되는 효과를 나타낸다.
hGH로 이루어진 안정한, 용해된 제제의 개발을 위해 탈아미드화율 및 술폭시드 형성뿐만 아니라 반응을 조절하는 수단을 아는 것이 중요하다.
분해반응은 hGH 제제의 온도, pH 및 다양한 첨가제 또는 보조제에 달려 있다.
불안정성 때문에, 성장호르몬은 현재 동결건조되고 분해를 최소화하기 위해서 사용을 위해 재구성될 때까지 4℃에서 동결건조된 형태로 저장된다.
hGH로 이루어진 동결건조된 약학적 제제는 현재, 환자에 의해 재구성된 후 4℃에서 14일까지의 기간의 사용동안 용액으로 저장되며, 이 동안 약간의 분해가 일어날 것이다.
더욱이, 동결건조된 성장호르몬의 재구성과정은 환자에게 어려움을 제공하는 경향이 있다.
따라서, 현재 사용전에 가능한한 늦게 성장호르몬을 재구성하고 동결건조된 상태로 제제를 저장 및 수송하는 것이 바람직하다. 제조자로부터 약국까지의 체인은 예를들어, 2년까지의 긴 저장수명을 허용하는 4℃의 조절된 저온에서 제제를 다루는 것이 적절하다.
그러나, 자가치료를 위한 펜 시스템의 연장된 사용 및 연장된 사용분야는 "충분한" 냉각을 항상 이용할 수 없는 조건하에서 최종 사용자까지 충분히 긴 시간동안 안정한 제제를 요구한다.
바람직하게, 제제는 약 한달동안 동결건조된 상태로 최종 사용자까지 안정해야만 하며 추가로 카트리지의 의도한 사용기간동안 펜 장치에서 재구성된 상태로 한달동안 안정해야만 한다.
따라서, 기간동안 비교적 고온에서 동결건조된 상태로 그리고 추가로 용액에서 비교적 고온에서 사용기간동안 안정한 성장호르몬의 더욱 안정한 제제에 대한 요구가 있다.
이러한 안정화는 최적 저장이 상기 지시된 바와같이 이용할 수 없는 경우에 진료소로부터 치료될 개인의 집까지 성장 호르몬의 투여를 이동할 때 매우 중요하다.
더욱이, 펜 장치의 사용에 성장호르몬의 투여양상의 이동은 환자에 의해 수행될 조작을 쉽게하기 위해서 성장호르몬으로 이루어진 안정한 용해된 제제를 요구한다. 성장호르몬으로 이루어진 안정한 용해된 제제는 환자에 의해 사용되는 펜 장치에 적당한 카트리지의 형태로 바로 사용할 수 있게 제조될 수 있어서 환자는 제제의 재구성을 피할 수 있으며 동결건조된 제제, 재구성을 위한 적당한 부형제뿐만 아니라 제제의 멸균 재구성을 위한 필요한 기술 및 멸균 장비를 소유할 필요가 없게될 것이다.
안정성 이유로 제제의 사용직전에 동결건조된 제제의 재구성을 피하는 것이 또한 바람직할 것이다.
더욱이, 성장호르몬 제제의 제조에서 동결건조 단계를 피하는 것이 또한 유리할 것이다. 동결건조는 시간낭비 및 고비용 공정이며 또한 냉동건조기의 제한된 용량 때문에 제조에서 종종 "장애"가 된다.
따라서, 저장 수명동안 그리고 한달까지의 사용기간동안 안정한 용해된 hGH 제제를 허용하기 위해서 분해과정률을 감소시키는 것이 필요하다.
hGH를 안정화하기 위한 이전의 시도는 다이머의 형성을 방지하는데 충분히 성공적이지 않았다. 다이머 형성과 관련된 문제는 예를들어, Becker, G.W.,Biotechnology and Applied Biochemistry9, 478 (1987)에 지적되어 있다.
국제특허공개번호 WO 89/09614 및 오스트레일리아 특허 출원 번호 30771/89는 사람 성장호르몬, 글리신 및 만니톨을 함유하는 안정한 약학적 제제를 개시한다. 이러한 제제는 정상 가공동안 및 동결건조된 상태에서 뿐만 아니라 재구성후 사용기간에서 저장동안 개선된 안정성을 나타낸다.
공개된 유럽특허출원번호 303 746은 동물성장호르몬이 다양한 안정화제로 안정화되어 불용성 물질의 감소된 형성 및 수성 환경에서 가용 활성의 보존을 제공할 수 있으며, 이러한 안정화제로는 어떤 폴리올, 아미노산, 생리학적 pH에서 하전된 측기를 가지는 아미노산의 폴리머 및 콜린염을 포함하고 있음을 개시한다. 폴리올은 비환원당, 당알코올, 당산, 펜타에리스리톨, 락토오스, 수용성 덱스트란 및 Ficoll로 구성된 군으로부터 선택되며; 아미노산은 글리신, 사르코신, 리신 또는 그것의 염, 세린, 아르기닌 또는 그것의 염, 베타인, N,N,-디메틸-글리신, 아스파르트산 또는 그것의 염, 글루탐산 또는 그것의 염으로 구성된 군으로부터 선택되며; 생리학적 pH에서 하전된 측기를 가지는 아미노산의 중합체는 폴리리신, 폴리아스파르트산, 폴리글루탐산, 폴리아르기닌, 폴리히스티딘, 폴리오르니틴 및 그것의 염으로부터 선택될 수 있으며; 그리고 콜린 유도체는 콜린 클로라이드, 콜린 디히드로겐 시트레이트, 콜린 비타르트레이트, 콜린 비카보네이트, 트리콜린 시트레이트, 콜린 아스코르베이트, 콜린 보레이트, 콜린 글루코네이트, 콜린 포스페이트, 디(콜린)술페이트 및 디콜린 뮤케이트로부터 선택된다.
US 특허 명세서 번호 4,917,685는 EP 303746에 언급된 것과 동일한 안정화제를 사용하여 안정화된 성장호르몬으로 이루어진 주입용으로 설계된 전달장치를 개시한다.
공개된 유럽 특허 출원번호 374,120은 hGH 및 세 개의 히드록시기를 가지는 폴리올로 이루어진 안정화된 제제를 개시한다. 글리세롤 및 트리스(히드록시메틸)아미노메탄이 언급된다. 더욱이, 폴리올과 함께 완충액으로서 히스티딘 히드로클로라이드의 존재가 개시된다.
국제특허공개번호 WO 92/00998은 결정이 아연으로 성장호르몬을 결정화하여 형성될 수 있음을 개시한다.
국제특허공개번호 WO 93/12811은 동결건조된 분말 또는 아스파라긴으로 이루어진 수용액 형태의 성장호르몬의 안정화된 제제를 개시한다.
국제특허공개번호 WO 93/12812는 동결건조된 분말 또는 히스티딘으로 이루어진 수용액 형태의 성장호르몬의 안정화된 제제를 개시한다. 이러한 제제에서 탈아미드화는 포스페이트 완충액으로 이루어진 성장호르몬의 해당 제제와 비교했을 때 25-30%만큼 감소된다. 더욱이, 결정이 히스티딘의 존재하에서 아연으로 성장호르몬을 결정화하여 형성될 수 있음을 개시하고 있다.
국제특허공개번호 WO 93/19776은 포스페이트 완충액으로 이루어진 제제보다 더욱 안정한 완충 물질로서 시트레이트로 이루어진 성장호르몬으로 이루어진 단백질 제제를 개시한다. 이 제제는 또한 글리신 및 알라닌과 같은 아미노산 및/또는 만니톨 또는 다른 당 알코올 및/또는 글리세롤 및/또는 다른 탄수화물 및 선택적으로 벤질알코올과 같은 방부제로 이루어질 수 있다.
국제특허공개번호 WO 94/03198은 사람 성장호르몬, 완충액, 비이온성 계면활성제, 및 선택적으로 중성염, 만니톨 또는 방부제를 함유하는 안정한 수성 제제를 개시한다.
공개된 유럽 특허 출원번호 177,478은 생화합성 오일로 연속적 상태로 아연 및 소마토트로핀으로 이루어진 연장된 방출 조성물을 개시한다.
공개된 유럽 특허 출원번호 216,485는 야채유 및 보조제, 특히 밀랍, 알루미늄 모노스테아레이트, 카나우바 왁스 또는 파라핀으로 이루어진 부형제에 아연 및 소마토트로핀으로 이루어진 유지-방출 조성물을 개시한다.
공개된 유럽 특허 출원 번호 277,043은 전이금속 염을 가함으로써 수용액으로부터 소마토트로핀의 회수 및 불용성 복합체의 침전을 개시한다.
국제특허공개번호 WO 93/13792는 소마토트로핀 및 아연 그리고 선택적으로 염기성 측기를 함유하는 아미노산 용해 Zn-소마토트로핀, 아미노산의 예로서 언급된 아르기닌, 알라닌, 히스티딘 및 글루탐산으로 이루어진 지연된 방출 주입장치를 개시한다.
국제특허공개번호 WO 92/17200은 변성에 안정성을 나타내는 다이머 형태의 안정한 성장호르몬 금속이온 제제를 개시한다. 이 제제는 글리신 및 선택적으로 추가의 알라닌, 글루타민, 아스파라긴, 아르기닌 또는 리신으로 이루어질 수 있으며, 이러한 아미노산은 안정한, 건조 케이크된 제제를 형성하기에 충분한 질량을 창출하기 위해서 제제를 동결건조할 때 특히 유리하다.
본 발명은 성장호르몬으로 이루어진 안정화된 약학적 제제, 이러한 제제의 제조방법, 성장호르몬 제제를 안정화시키기 위한 아연의 사용, 및 성장호르몬에 의해 영향받을 수 있는 질병의 치료방법에 관한 것이다.
최종 제제의 제조전에 아연 및 선택적으로 리신 또는 칼슘이온을 가지는 사람 성장호르몬의 제제는 수용액에서 탈아미드화에 대해 매우 높은 안정성을 나타내며 동결건조되었을 때 수성용매에 더욱 쉽게 용해될 수 있음이 현재 놀랍게도 발견되었다. 이 제품의 안정성은 동결건조된 상태 또는 용해된 또는 재용해된 제제의 형태로 그것의 저장 및 수송을 허용한다.
본 발명의 약학적 제제는 어떤 적당한 방법으로의 투여를 위해, 예를들어, 비경구 또는 경구투여 또는 점막으로의 투여, 예를들어, 비강투여로써 조제될 수 있다. 약학적 제제는 바이알 또는 카트리지, 또는 미리채워진 주사기 또는 펜 장치와 같은 어떤 다른 적당한 용기로 이루어진 투여량 형태로 제공될 수 있다.
따라서, 본 발명의 제제는 증류수 또는 주사용 물과 같은 종래 부형제를 사용하여 나중에 재구성될 동결건조된 분말형태 또는 성장호르몬으로 이루어진 용액형태일 수 있다. 이러한 부형제는 페놀, m-크레졸 및 벤질알코올과 같은 종래 방부제로 이루어질 수 있다.
본 발명의 바람직한 구체예는 아연 및 선택적으로 리신 또는 칼슘이온으로 전처리되고 성장호르몬의 완충 수용액 형태의 담체를 더 함유하는 사람 성장호르몬의 약학적 제제 형태이다. 이러한 제제는 바로 사용할 수 있는 형태이며 어떤 상당한 분해없이 수용액으로서 저장 및 수송될 수 있다.
전처리된 성장호르몬의 용액에서 사용될 완충액은 예를들어, 히스티딘, 시트레이트, 타르트레이트 또는 포스페이트 완충액일 수 있다. 바람직하게, 완충액은 히스티딘 완충액이다.
전처리 용액은 바람직하게 약 2 내지 약 9, 더욱 바람직하게 6 내지 8의 pH, 특히 약 7-7.3의 간격의 값으로 조정된다.
안정성 이유로 전처리된 성장호르몬의 최종 제제의 pH는 바람직하게 약 2 내지 약 9의 값, 더욱 바람직하게 약 6 내지 약 8의 값, 특히 약 6.0 내지 약 6.8의 값으로 조정된다.
아연 및 선택적으로 리신 또는 칼슘이온의 안정화 효과를 얻기위해서 아연은 바람직하게 성장호르몬의 몰당 2mM까지, 바람직하게 약 1 내지 약 4몰 Zn, 바람직하게 성장호르몬 몰당 약 1 내지 2몰 Zn, 가장 바람직하게 성장호르몬 몰당 약 1몰 Zn의 양으로 첨가된다.
아연은 바람직하게 클로라이드와 같은 생리학적으로 허용가능한 가용성 염의 형태로 첨가된다.
칼슘이온은 존재할 때 바람직하게 클로라이드와 같은 생리학적으로 허용가능한 가용성 염의 형태로 첨가된다.
본 발명의 약학적 제제는 삼투성을 조정하기위해 염 또는 당알코올 및 선택적으로 그것의 가공 예를들어, 동결건조 및 사용전 제제를 재구성할 때 동결건조된 제제의 빠르고 완전한 용해를 쉽게하기 위해서 부형제를 더 함유할 수 있다.
부형제는 락토오스, 트레할로스 및 수크로오스와 같은 이당류, 소르비톨 또는 만니톨과 같은 당알코올, DextranR40, DextranR70 또는 DextranR75와 같은 DextranR제품 및 FicollR로 시판되는 중합체와 같은 다당류 및 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리비닐 알코올과 같은 다가 알코올 또는 이들의 2개이상의 조합으로부터 선택될 수 있다.
심화된 양태에서 본 발명은 아연 및 선택적으로 리신 또는 칼슘이온으로 전처리된 성장호르몬으로 이루어진 약학적 제제의 제조방법에 관한 것이며 여기서 성장호르몬은, 염화아연을 선택적으로 리신 또는 칼슘이온을 함유하는 탈이온수에 용해시키고, 이 용액을 잠시동안 방치하고, 성장호르몬을 가하고 선택적으로 pH를 약 2 내지 약 9로 조정함으로써 아연 및 선택적으로 리신 또는 칼슘이온으로 이루어진 용액에 용해된다.
pH는 성장호르몬에 역효과를 미치지 않는 산, 바람직하게 생리학적으로 허용가능한 산 예를들어, 염산, 황산 또는 질산과 같은 무기산 또는 아세트산과 같은 유기산을 첨가함으로써 조정될 수 있다.
본 발명의 방법의 구체예에서, 선택적으로 염 및 부형제를 첨가한후, 이 용액을 용기에 채우고 동결건조한다.
본 발명의 더욱 다른 양태는 성장호르몬의 안정화된 제제의 조제를 위한 성장호르몬의 전처리를 위해 아연 및 선택적으로 리신 또는 칼슘이온의 사용에 관한 것이다.
더욱 다른 양태에서 본 발명은 아연 및 선택적으로 리신 또는 칼슘이온으로 전처리된 성장호르몬으로 이루어지는 제제를 투여하는 것으로 이루어진 성장호르몬에 의해 영향받을수 있는 질병의 치료방법에 관한 것이다.
본 문맥에서 "성장호르몬"은 조류, 소과, 말, 사람, 양, 돼지, 연어, 송어 또는 참치 성장호르몬과 같은 어떤 기원으로부터의 성장호르몬, 바람직하게 소과, 사람 또는 돼지 성장호르몬일 수 있으며, 사람 성장호르몬이 가장 바람직하다. 본 발명에 따라서 사용되는 성장호르몬은 예를들어, 종래 방법으로서 뇌하수체를 추출함으로써 천연원료로부터 분리된 천연 성장호르몬, 또는 예를들어, E.B. Jensen 및 S. Carlsen in Biotech and Bioeng.36, 1-11 (1990)에 기재된 재조합기술에 의해 제조된 성장호르몬일 수 있다. "성장호르몬"은 또한 하나이상의 아미노산잔기가 결실된 성장호르몬의 절단된형태; 천연분자의 하나이상의 아미노산잔기가, 치환이 항원성 또는 감소된 작용과 같은 역효과를 미치지 않는한 다른 아미노산잔기, 바람직하게 천연 아미노산잔기로 치환된 그것의 유사체; 또는 예를들어 Met-hGH와 같은 N- 또는 C-말단 확장을 지니는 그것의 유도체일 수 있다. 바람직한 성장호르몬은 hGH이다.
용어 성장호르몬의 "투여량"은 투여 계획에서 치료적 효과를 제공하는 양을 나타낸다. 이것의 제제는 바로 사용할 수 있는 제제에 대해 계산하였을 때 적어도 약 0.1 mg/ml, 바람직하게 약 10 mg/ml이상, 바람직하게 약 1 mg/ml 내지 약 40 mg/ml, 더욱 바람직하게 약 1 mg/ml 내지 약 25 mg/ml, 예를들어 1 mg/ml 내지 약 5 mg/ml의 hGH의 양을 함유하여 제조된다. 뇌하수체기능감퇴 소인증으로 고통받는 사람에게 투여에서 이들 조성물의 사용을 위해, 예를들어, 이들 제제는 의도한 치료동안 일반적으로 고찰된 투여량 계획에 해당하는 약 0.1 mg/ml 내지 약 10 mg/ml를 함유한다. 농도범위는 본 발명에 중요하지 않으며 투여를 관리하는 의사에 의해 변할 수 있다.
본 발명에 따라서 사용될 리신은 바람직하게 자연발생 알파 아미노산이다. 리신은 l 또는 d 리신 또는 그것의 혼합물일 수 있다.
본 문맥에서 "높은 안정성"은 제제가 포스페이트 완충액으로 이루어진 종래 제제보다 더욱 안정하며 바람직하게 hGH의 탈아미드화가 WO 93/12812에 개시된 포스페이트 완충액과 비교했을때 대략 20%만큼 감소되는 안정화제로서 히스티딘을 함유하는 해당 제제만큼 안정할 때 얻어진다.
본 발명의 방법에 사용되는 용매는 물, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필, 부틸알코올과 같은 알코올 또는 그것의 혼합물일 수 있다. 용매는 페놀, m-크레졸 또는 벤질알코올과 같은 방부제로 이루어질 수 있다.
용어 "전처리된"은 성장호르몬 제제의 제조를 위해 구체적 성분의 첨가전에 또는 여기에 아연 및 선택적으로 리신 또는 칼슘이온으로 처리된 성장호르몬을 나타내기 위해서 성장호르몬 제제와 관련하여 본 문맥에서 사용된다.
본 발명은 본 발명을 예시하는 하기 실시예로 더 상세히 설명된다. 이것은 첨부되는 청구범위에 의해 한정되는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 여겨지지 않는다.
탈아미드화의 감소
여러 전처리후에 탈아미드화율을 pH 6.8에서 히스티딘 및 포스페이트 완충액과 비교하여 4 mg/ml hGH, 0.18 mM ZnCl2, 3 mM 히스티딘, 1.5% 벤질알코올, pH 6.8을 함유하는 hGH 제제에 대해 37℃에서 조사하였다.
hGH 제제를
a) 2 mM CaCl2+ 0.36 mM ZnCl2, pH 7-7.3,
b) 2 mM 리신 + 0.36 mM ZnCl2, pH 7-7.3 또는
c) 0.36 mM ZnCl2, pH 7-7.3의 2.5 ml에 24mg hGH를 용해함으로써 제조하였다.
4℃에서 1시간 저장(hGH와 복합체를 형성하기 위해 Zn++를 허용하기 위해)한 후에 제조물 a)-c)를 PD10 탈염 칼럼(파마샤)을 사용하여 3 ml 6 mM 히스티딘, 0.36 mM ZnCl2, 8 mg/ml hGH로 재형성하였다. 그후 3 ml 3% 벤질알코올을 첨가하여 결과적인 4 mg/ml hGH, 3 mM 히스티딘, 0.18 mM ZnCl2, 1.5% 벤질알코올의 최종 제제(pH를 HCl/NaOH를 첨가함으로써 6.8로 조정함)를 얻었다.
참고 제제로서 a) 4mg/ml hGH, 3 mM 히스티딘, 0.18 mM ZnCl2, 1.5% 벤질알코올, pH 6.8; b) 4mg/ml hGH, 3 mM 히스티딘, 1.5% 벤질알코올, pH 6.8; 및 c) 4 mg/ml hGH, 3 mM Na2HPO4, 1.5% 벤질알코올, pH 6.8을 사용하였다. 참고 제제는 Zn++으로 전처리하지 않았다.
하기 표 1에 언급된 hGH 제제는 7일간 37℃에서 저장하고 IE-HPLC에 의해 탈아미드화된 hGH의 함량에 대해 분석하였다. 그 결과가 하기 표 1로부터 나타난다.
조제물 | pH시작/pH끝 | 탈아미드화된 hGH의 함량(%)# | 히스티딘과 비교하여 탈아미드화된 형태의 함량(%) |
3 mM 히스티딘, 0.18 mM ZnCl2, 1.5% 벤질알코올, pH 6.8. 과정 a)에 따라 전처리됨. | 6.78/6.84 | 10.0 | 84 |
3 mM 히스티딘, 0.18 mM ZnCl2, 1.5% 벤질알코올, pH 6.8. 과정 b)에 따라 전처리됨. | 6.75/6.83 | 11.3 | 88 |
3 mM 히스티딘, 0.18 mM ZnCl2, 1.5% 벤질알코올, pH 6.8. 과정 c)에 따라 전처리됨. | 6.79/6.87 | 11.5 | 89 |
3 mM 히스티딘, 0.18 mM ZnCl2, 1.5% 벤질알코올, pH 6.8. 전처리되지 않음. | 6.84/6.92 | 12.8 | 99 |
3 mM 히스티딘, 1.5% 벤질알코올, pH 6.8 | 6.84/6.92 | 12.9 | 100 |
3 mM Na2HPO4, 1.5% 벤질알코올, pH 6.8 | 6.83/6.86 | 15.9 | 123 |
# 6.8로부터 0.1 pH 단위 편차당 1%로 보정된 데스아미도 함량. |
상기 표로부터 hGH의 탈아미드화율은 hGH 용액을 최종 히스티딘 제제로 재염하기 전에 Ca++또는 리신의 존재하에서 Zn++으로 처리하였을 때 히스티딘과 비교하여 84%(포스페이트 제제와 비교하여 68%)로 감소됨이 나타난다.
(참고문헌)
1) Y.-C.J. Wang and M.A. Hanson. Parenteral Formulations of Proteins and Peptides: Stability and Stabilizers. J. Parenteral Science and Technology 42 (Suppl.) (1988) 53-525.
2) M.C. Manning, K. Patel, R.T. Borchardt. Stability of Protein Pharmaceuticals. Pharmaceutical Research 6 (11) (1989) 903-918.
3) B.A. Johnson, J.M. Shirokawa, W.S. Hancock, M.W. Spellman, L.J. Basa and D.W. Asward. J.Biol.Chem. 264, 1462-71 (1989).
4) L.C. Teh et al., J.Biol.Chem., 262, 785-794 (1987).
5) G.W. Becker et al., Biotech.Appl.Biochem., 10, 326-337 (1988).
6) R.A. Houghten et al., Arch.Biochem.Biophys., 178, 350-355 (1977).
7) R.M. Riggin et al., Anal.Biochem., 167, 199-209 (1987).
8) P. Gellerfors et al., Acta Paediatr.Scand (suppl), 370, 93-100 (1990).
9) M.J. Kaufman, Pharm.Res., 7 (3) 289-292 (1990).
Claims (10)
- 아연 및 선택적으로 리신 또는 칼슘이온으로 전처리된 성장호르몬으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 약학적 제제.
- 제 1 항에 있어서, 아연 및 선택적으로 리신 또는 칼슘이온으로 전처리된 성장호르몬의 완충 수용액 형태의 담체를 더 함유하는 것을 특징으로 하는 약학적 제제.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, pH는 약 2 내지 약 9의 간격의 값으로 조정되는 것을 특징으로 하는 약학적 제제.
- 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서, 아연의 농도는 약 2 mM까지인 것을 특징으로 하는 약학적 제제.
- 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서, 염 및/또는 당류 및/또는 당알코올을 더 함유하는 것을 특징으로 하는 약학적 제제.
- 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서, 성장호르몬이 hGH인 것을 특징으로 하는 약학적 제제.
- 아연 및 선택적으로 리신 또는 칼슘이온으로 전처리된 성장호르몬으로 이루어진 약학적 제제의 제조방법에 있어서, 염화아연을 선택적으로 리신 또는 칼슘이온을 함유하는 탈이온수에 용해시키고, 이 용액을 잠시동안 방치하고, 성장호르몬을 첨가하고, 선택적으로 방부제를 첨가하고, 선택적으로 pH를 약 2 내지 약 9로 조정함으로써 성장호르몬을 아연 및 선택적으로 리신 또는 칼슘이온으로 이루어진 용액에 용해시키는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 7 항에 있어서, 선택적으로 염 및/또는 당알코올 및 부형제를 첨가한 후, 이 용액을 용기에 채우고 동결건조시키는 것을 특징으로 하는 방법.
- 성장호르몬의 안정화된 제제의 조제를 위한 성장호르몬의 전처리를 위해 아연 및 선택적으로 리신 또는 칼슘이온의 사용.
- 제 1 항의 제제를 투여하는 것으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 성장호르몬 결핍에 의해 영향받을수 있는 질병의 치료방법.
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US6740520B2 (en) | 2000-03-21 | 2004-05-25 | Genentech, Inc. | Cytokine receptor and nucleic acids encoding the same |
ES2266187T3 (es) | 2000-03-24 | 2007-03-01 | Genentech, Inc. | Uso de la insulina para el tratamiento de trastornos del cartilago. |
AU6531101A (en) | 2000-06-02 | 2001-12-17 | Genentech Inc | Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same |
MXPA03000073A (es) | 2000-06-26 | 2003-09-25 | Monsanto Technology Llc | Formulaciones que contienen agente tensioactivo no acuoso para la liberacion prolongada de somatrotopina. |
US6664234B1 (en) | 2000-06-30 | 2003-12-16 | Monsanto Technology Llc | Non-aqueous injectable formulation preparation with pH adjusted for extended release of somatotropin |
JP2004515467A (ja) | 2000-08-07 | 2004-05-27 | ネクター セラピューティックス | 吸入可能な、噴霧乾燥した、最少の凝集物を有する4−ヘリックスバンドルタンパク質粉末 |
EP2014298A3 (en) | 2000-08-24 | 2009-10-07 | Genentech, Inc. | Interleukin-22 polypeptides, nucleic acids encoding the same and methods for the treatment of pancreatic disorders |
EP1944317A3 (en) | 2000-09-01 | 2008-09-17 | Genentech, Inc. | Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same |
US6673580B2 (en) | 2000-10-27 | 2004-01-06 | Genentech, Inc. | Identification and modification of immunodominant epitopes in polypeptides |
US20070160576A1 (en) | 2001-06-05 | 2007-07-12 | Genentech, Inc. | IL-17A/F heterologous polypeptides and therapeutic uses thereof |
AU2003213271B2 (en) | 2002-02-25 | 2009-07-16 | Genentech, Inc. | Novel type-1 cytokine receptor GLM-R |
EP1610820B2 (en) | 2003-04-04 | 2013-08-21 | Genentech, Inc. | High concentration antibody and protein formulations |
KR101148657B1 (ko) | 2003-06-06 | 2012-07-05 | 제넨테크, 인크. | Hgf 베타 쇄와 c-met 사이의 상호작용의 변조 |
SI2784084T2 (sl) | 2003-07-08 | 2024-02-29 | Novartis Pharma Ag | Antagonistična protitelesa proti IL-17 A/F heterolognim polipeptidom |
EP2336178A1 (en) | 2003-12-11 | 2011-06-22 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for inhibiting C-Met dimerization and activation |
US7481997B1 (en) | 2004-02-12 | 2009-01-27 | Montana State University | Snow mountain virus genome sequence, virus-like particles and methods of use |
CA2561577A1 (en) | 2004-03-30 | 2005-10-13 | Nsgene A/S | Therapeutic use of a growth factor, nsg33 |
CA2584221A1 (en) | 2004-10-27 | 2006-05-18 | University Of Denver | Adrenocorticotropic hormone analogs and related methods |
US7858843B2 (en) | 2005-06-06 | 2010-12-28 | Genentech, Inc. | Gene disruptions, compositions and methods relating thereto |
US8389469B2 (en) | 2005-06-06 | 2013-03-05 | The Rockefeller University | Bacteriophage lysins for Bacillus anthracis |
SI2314623T1 (sl) | 2005-06-21 | 2012-11-30 | Xoma Technology Ltd | IL beta vezavna protitelesa in njihovi fragmenti |
US7582291B2 (en) | 2005-06-30 | 2009-09-01 | The Rockefeller University | Bacteriophage lysins for Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium and other bacteria |
AU2006280321A1 (en) | 2005-08-15 | 2007-02-22 | Genentech, Inc. | Gene disruptions, compositions and methods relating thereto |
US8105585B2 (en) | 2005-08-24 | 2012-01-31 | The Rockefeller Universtiy | Ply-GBS mutant lysins |
AU2006335053A1 (en) | 2005-11-21 | 2007-07-19 | Genentech, Inc. | Novel gene disruptions, compositions and methods relating thereto |
MY143274A (en) | 2005-12-22 | 2011-04-15 | Genentech Inc | Recombinant production of heparin binding proteins |
AR059300A1 (es) | 2006-02-02 | 2008-03-26 | Trimeris Inc | Peptidos inhibidores de la fusion de vih con propiedades biologicas mejoradas |
EP2050335A1 (en) | 2006-02-17 | 2009-04-22 | Genentech, Inc. | Gene disruptions, compositions and methods relating thereto |
EP2389951A1 (en) | 2006-03-23 | 2011-11-30 | Novartis AG | Anti-tumor cell antigen antibody therapeutics |
US7695928B2 (en) | 2006-04-10 | 2010-04-13 | Genentech, Inc. | Disheveled PDZ modulators |
EP2082645A1 (en) | 2006-04-19 | 2009-07-29 | Genentech, Inc. | Novel gene disruptions, compositions and methods relating thereto |
HUE031329T2 (hu) * | 2006-07-06 | 2017-07-28 | Daewoong Co Ltd | Humán növekedési hormon stabil folyékony készítménye |
AU2007333635B2 (en) | 2006-12-20 | 2014-02-20 | Xoma (Us) Llc | Treatment of IL-1-beta related diseases |
CN101361968B (zh) | 2007-08-06 | 2011-08-03 | 健能隆医药技术(上海)有限公司 | 白介素-22在治疗脂肪肝中的应用 |
MX2010006823A (es) | 2007-12-20 | 2010-09-30 | Xoma Technology Ltd | Metodos para el tratamiento de la gota. |
CN102186490B (zh) * | 2008-08-15 | 2015-07-29 | 硬木药品公司 | 适合口服给药的鸟苷酸环化酶-c受体激动剂多肽的稳定的固体制剂 |
WO2010027404A2 (en) * | 2008-09-04 | 2010-03-11 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Stable solid formulation of therapeutic polypeptides suitable for oral administration |
CA2770077A1 (en) * | 2009-08-06 | 2011-02-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Formulations comprising linaclotide |
CA2777717C (en) | 2009-10-15 | 2021-05-25 | Genentech, Inc. | Chimeric fibroblast growth factors with altered receptor specificity |
WO2011056561A1 (en) | 2009-10-27 | 2011-05-12 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Methods and compositions for the generation and use of conformation-specific antibodies |
NZ600361A (en) | 2009-12-21 | 2014-06-27 | Ambrx Inc | Modified bovine somatotropin polypeptides and their uses |
CN104017063A (zh) | 2009-12-21 | 2014-09-03 | Ambrx公司 | 经过修饰的猪促生长素多肽和其用途 |
CA2787208C (en) | 2010-01-15 | 2017-06-06 | University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey | Use of vanadium compounds to accelerate bone healing |
TR201711271T4 (tr) | 2010-02-17 | 2019-02-21 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | Gastrointestinal Bozukluklar İçin Tedaviler |
CA2792125C (en) | 2010-03-22 | 2019-02-12 | Genentech, Inc. | Compositions and methods useful for stabilizing protein-containing formulations |
MX2012012743A (es) | 2010-05-03 | 2012-11-23 | Genentech Inc | Composiciones y metodos utiles para reducir la viscosidad de formulaciones que contienen proteina. |
SG186783A1 (en) | 2010-06-24 | 2013-02-28 | Genentech Inc | Compositions and methods containing alkylgycosides for stabilizing protein- containing formulations |
PL2603232T3 (pl) | 2010-08-11 | 2020-05-18 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Stabilne formulacje linaklotydu |
CN102380091A (zh) | 2010-08-31 | 2012-03-21 | 健能隆医药技术(上海)有限公司 | 白介素-22在治疗病毒性肝炎中的应用 |
AU2011307488B2 (en) | 2010-10-01 | 2015-08-20 | Hoba Therapeutics Aps | Use of meteorin for the treatment of allodynia, hyperalgesia, spontaneous pain and phantom pain |
WO2012045281A1 (en) | 2010-10-08 | 2012-04-12 | Shanghai Kexin Biotech Co., Ltd. | Diagnostic and therapeutic uses of moesin fragments |
US9345764B2 (en) | 2010-10-08 | 2016-05-24 | Shanghai Kexin Biotech Co., Ltd. | Moesin modulators and uses thereof |
WO2012092539A2 (en) | 2010-12-31 | 2012-07-05 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Antibodies to dll4 and uses thereof |
WO2012149334A2 (en) | 2011-04-27 | 2012-11-01 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Methods and compositions for the generation and use of conformation-specific antibodies |
KR102050609B1 (ko) * | 2011-06-02 | 2019-11-29 | 박스알타 인코퍼레이티드 | 재조합 퓨린의 제형 |
CN104053449B (zh) | 2011-08-17 | 2016-12-07 | 硬木药品公司 | 胃肠疾患的治疗 |
SI3091029T1 (sl) | 2011-10-31 | 2023-03-31 | F. Hoffmann - La Roche Ag | Pripravki protiteles proti IL13 |
WO2013096516A1 (en) | 2011-12-19 | 2013-06-27 | Xoma Technology Ltd. | Methods for treating acne |
WO2013106485A2 (en) | 2012-01-09 | 2013-07-18 | The Scripps Research Institute | Ultralong complementarity determining regions and uses thereof |
JP2015509091A (ja) | 2012-01-09 | 2015-03-26 | ザ スクリプス リサーチ インスティテュート | ヒト化抗体 |
JP6448614B2 (ja) | 2013-03-15 | 2019-01-09 | ベス イスラエル デアコネス メディカル センター インコーポレイテッド | コンフォメーション特異的抗体の発生および使用のための方法および組成物 |
CN111518199A (zh) | 2013-07-18 | 2020-08-11 | 图鲁斯生物科学有限责任公司 | 具有超长互补决定区的人源化抗体 |
WO2015017146A2 (en) | 2013-07-18 | 2015-02-05 | Fabrus, Inc. | Antibodies with ultralong complementarity determining regions |
JP6822839B2 (ja) | 2013-09-13 | 2021-01-27 | ザ・スクリップス・リサーチ・インスティテュート | 修飾された治療剤、及びその組成物 |
ES2845924T3 (es) | 2013-10-15 | 2021-07-28 | Scripps Research Inst | Interruptores de células T con receptores de antígenos quiméricos peptídicos y usos de los mismos |
CA2926698C (en) | 2013-10-15 | 2021-06-22 | The California Institute For Biomedical Research | Chimeric antigen receptor t cell switches and uses thereof |
CN104623639A (zh) | 2013-11-07 | 2015-05-20 | 健能隆医药技术(上海)有限公司 | 白介素22二聚体在制备治疗胰腺炎药物中的应用 |
CN104623637A (zh) | 2013-11-07 | 2015-05-20 | 健能隆医药技术(上海)有限公司 | Il-22二聚体在制备静脉注射药物中的应用 |
AU2014364589B2 (en) | 2013-12-18 | 2020-02-27 | The California Institute For Biomedical Research | Modified therapeutic agents, stapled peptide lipid conjugates, and compositions thereof |
NL2014230B1 (en) | 2015-02-04 | 2016-10-12 | Stichting Vu-Vumc | Wound healing formulation. |
MA41629A (fr) | 2015-03-04 | 2018-01-09 | Center For Human Reproduction | Compositions et méthodes d'utilisation de l'hormone anti-müllérienne pour le traitement de l'infertilité |
US10800828B2 (en) | 2015-03-26 | 2020-10-13 | The Scripps Research Institute | Switchable non-scFv chimeric receptors, switches, and methods of use thereof to treat cancer |
US11091546B2 (en) | 2015-04-15 | 2021-08-17 | The Scripps Research Institute | Optimized PNE-based chimeric receptor T cell switches and uses thereof |
US20190000928A1 (en) | 2015-06-17 | 2019-01-03 | The California Institute For Biomedical Research | Modified therapeutic agents and compositions thereof |
US11510966B2 (en) | 2016-04-15 | 2022-11-29 | Evive Biotechnology (Shanghai) Ltd | Use of IL-22 in treating necrotizing enterocolitis |
US11174306B2 (en) | 2016-10-19 | 2021-11-16 | The Scripps Research Institute | Chimeric antigen receptor effector cell switches with humanized targeting moieties and/or optimized chimeric antigen receptor interacting domains and uses thereof |
CA3133652A1 (en) | 2019-04-01 | 2020-10-08 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for stabilizing protein-containing formulations |
AU2020328507A1 (en) | 2019-08-12 | 2022-03-17 | Purinomia Biotech, Inc. | Methods and compositions for promoting and potentiating T-cell mediated immune responses through ADCC targeting of CD39 expressing cells |
US20220380487A1 (en) | 2019-10-24 | 2022-12-01 | Minotaur Therapeutics, Inc. | Chimeric cytokine modified antibodies and methods of use thereof |
EP4329887A1 (en) | 2021-04-28 | 2024-03-06 | Minotaur Therapeutics, Inc. | Humanized chimeric bovine antibodies and methods of use |
EP4333872A1 (en) | 2021-05-06 | 2024-03-13 | Hoba Therapeutics ApS | Prevention and treatment of chemotherapy-induced neuropathic pain |
WO2023104960A1 (en) | 2021-12-10 | 2023-06-15 | Hoba Therapeutics Aps | Treatment of nociceptive pain |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4816568A (en) * | 1986-05-16 | 1989-03-28 | International Minerals & Chemical Corp. | Stabilization of growth hormones |
WO1992017200A2 (en) * | 1991-03-28 | 1992-10-15 | Genentech, Inc. | Stable growth hormone metal ion formulations |
-
1996
- 1996-06-25 ZA ZA965368A patent/ZA965368B/xx unknown
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-
1998
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Also Published As
Publication number | Publication date |
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CA2226523A1 (en) | 1997-02-06 |
HUP9802287A2 (hu) | 1999-02-01 |
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