CZ9498A3 - Farmaceutický přípravek obsahující růstový hormon předem ošetřený zinkem a popřípadě lysinem nebo vápenatými ionty - Google Patents
Farmaceutický přípravek obsahující růstový hormon předem ošetřený zinkem a popřípadě lysinem nebo vápenatými ionty Download PDFInfo
- Publication number
- CZ9498A3 CZ9498A3 CZ9894A CZ9498A CZ9498A3 CZ 9498 A3 CZ9498 A3 CZ 9498A3 CZ 9894 A CZ9894 A CZ 9894A CZ 9498 A CZ9498 A CZ 9498A CZ 9498 A3 CZ9498 A3 CZ 9498A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- growth hormone
- optionally
- zinc
- lysine
- calcium ions
- Prior art date
Links
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 title claims abstract description 73
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 title claims abstract description 73
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 title claims abstract description 70
- 239000011701 zinc Substances 0.000 title claims abstract description 32
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 29
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 29
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 26
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 title claims abstract description 26
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 20
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 55
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 claims description 45
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 claims description 45
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 claims description 45
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 7
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000002950 deficient Effects 0.000 claims description 3
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 claims description 3
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 claims description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 claims description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 38
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 abstract description 10
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 abstract description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 abstract 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 abstract 1
- 235000014304 histidine Nutrition 0.000 description 19
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 18
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 12
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 11
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 11
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 10
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 6
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 5
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 4
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- -1 cholingluconate Chemical compound 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 108010013127 Met-human growth hormone Proteins 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020221 Short stature Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 2
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZNNVYOVQUKYSC-JEDNCBNOSA-N (2s)-2-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 QZNNVYOVQUKYSC-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- WEZNMMBMSZOXAZ-UHFFFAOYSA-N 2-boronooxyethyl(trimethyl)azanium Chemical compound C[N+](C)(C)CCOB(O)O WEZNMMBMSZOXAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001763 2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium Substances 0.000 description 1
- QWJSAWXRUVVRLH-LREBCSMRSA-M 2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium;(2r,3r)-2,3,4-trihydroxy-4-oxobutanoate Chemical compound C[N+](C)(C)CCO.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O QWJSAWXRUVVRLH-LREBCSMRSA-M 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 2-propanol Substances CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSXRDLXTFEHJM-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethyl)benzene-1,3-diamine Chemical compound NC1=CC(N)=CC(C(F)(F)F)=C1 KZSXRDLXTFEHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 208000007204 Brain death Diseases 0.000 description 1
- 235000019743 Choline chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000004381 Choline salt Substances 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010013883 Dwarfism Diseases 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 206010017788 Gastric haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010056438 Growth hormone deficiency Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229920000805 Polyaspartic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 108010020346 Polyglutamic Acid Proteins 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 208000002607 Pseudarthrosis Diseases 0.000 description 1
- 241000277331 Salmonidae Species 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000004338 Syringa vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 244000297179 Syringa vulgaris Species 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 208000026928 Turner syndrome Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M choline chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCO SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003178 choline chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000019417 choline salt Nutrition 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000007596 consolidation process Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- UHMKISIRZFDJRU-UHFFFAOYSA-L diethyl-methyl-[2-(1,1,6-trimethylpiperidin-1-ium-2-carbonyl)oxyethyl]azanium;diiodide Chemical compound [I-].[I-].CC[N+](C)(CC)CCOC(=O)C1CCCC(C)[N+]1(C)C UHMKISIRZFDJRU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- DQKGOGJIOHUEGK-UHFFFAOYSA-M hydron;2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium;carbonate Chemical compound OC([O-])=O.C[N+](C)(C)CCO DQKGOGJIOHUEGK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000989 no adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940112042 peripherally acting choline derivative muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 229950004354 phosphorylcholine Drugs 0.000 description 1
- PYJNAPOPMIJKJZ-UHFFFAOYSA-N phosphorylcholine chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOP(O)(O)=O PYJNAPOPMIJKJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 229920000724 poly(L-arginine) polymer Polymers 0.000 description 1
- 108010011110 polyarginine Proteins 0.000 description 1
- 108010064470 polyaspartate Proteins 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 description 1
- 229920002704 polyhistidine Polymers 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 108010055896 polyornithine Proteins 0.000 description 1
- 229920002714 polyornithine Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 1
- 238000009938 salting Methods 0.000 description 1
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 1
- 210000002356 skeleton Anatomy 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009576 somatic growth Effects 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000013022 venting Methods 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/27—Growth hormone [GH], i.e. somatotropin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Farmaceutický přípravek, způsob jeho výroby, použití zinku a popřípadě lysinu nebo iontů vápníku pro výrobu stabilizovaného přípravku a způsob léčení poruchy ovlivnitelné deficitem růstového hormonu
Oblast techniky
Předložený vynález se týká farmaceutického přípravku, který obsahuje růstový hormon, způsobu výroby tohoto farmaceutického přípravku, použití zinku popřípadě lysinu nebo iontů vápníku pro stabilizování přípravku s růstovým hormonem a způsobu léčení poruchy ovlivnitelné deficitem růstového hormonu.
Dosavadní stav techniky
Růstové hormony z člověka a z obvyklých domácích zvířat jsou proteiny s přibližně 191 aminokyselinou, které jsou syntetizovány a sekretovány z přední části podvězku mozkového. Lidský růstový hormon sestává ze 191 aminokyseliny.
Růstový hormon je klíčový hormon, který je zahrnut v regulaci nejen somatického růstu, ale také v regulaci metabolismu proteinů, uhlovodíků a tuků. Hlavním účinkem růstového hormonu je podporovat růst.
Mezi orgánové systémy, které jsou ovlivněny růstovým hormonem, patří kostra, pojivové tkáně, svaly a vnitřnosti, jako jsou játra, střeva a ledviny.
Až do vyvinutí rekombinantní technologie a klonování genu růstového hormonu, které nyní zvýšily výrobu např. lidského růstového hormonu (hGH) a Met-hGH v průmyslovém měřítku, mohl být lidský růstový hormon získáván pouze extrakcí z podvězků mozkových mrtvých lidí. Velmi omezené dodávky růstového hormonu omezovaly jeho použití pro podporu dlouživého růstu v dětství a v pubertě při léčení trpasličího vzrůstu, i když byl navržen mimo jiné pro léčeni krátké postavy (díky deficitu růstového • · • ·
hormonu, normální krátké postavy a Turnérova syndromu), deficitu růstového hormonu u dospělých, neplodnosti, léčení popálenin, hojení ran, dystrofie, zpevněni kostí, osteoporózy, difuznlho žaludečního krvácení a pseudoartrózy.
Dále byl růstový hormon navržen pro zvýšení rychlosti růstu domácích zvířat nebo pro snížení podílu tuku u zvířat, která se porážejí pro spotřebu lidí.
Farmaceutické přípravky růstového hormonu mají tendenci být nestálé. Degradační produkty, jako jsou deamidované nebo sulfoxylované produkty a dimerní nebo polymerni formy, vznikají zvláště v roztocích růstového hormonu.
Převládajícími degradačními reakcemi hGH jsou 1) deamidace přímou hydrolýzou nebo přes cyklický sukcinimidový meziprodukt za vzniku různých množství L-asp-hGH, L-iso-asp-hGH, D-asp-hGH a D-iso-asp-hGH [Y.-C.J.Wang a M.A.Hanson: J. Parenteral Science and Technology 42 (Suppl.). 53 (1988), M.C.Manning, K. Patel a R.T.Bochardt: Pharmaceutical Research 6(11). 903 (1989) a B.A. Johnson, J.M.Shirokawa, W.S.Hancock, M.W.Spellman, L.J. Basa a D.W.Asward: J. Biol. Chem. 264. 1462 (1989).] a 2) oxidace methioninových zbytků v polohách 14 a 125 [L.C.Teh a spol.: J. Biol. Chem. 262. 785 (1987), G.W.Becker a spol.: Biotech. Appl. Biochem. JLO, 326 (1988), R.A.Houghten a spol.: Arch. Biochem. Biophys. 178. 350 (1977), R.M.Riggin a spol.: Anal. Biochem. 167. 199 (1987), P.Gellerfors a spol.: Acta Paediatr. Scand. 370 (suppl.). 93 (1990) a M.J.Kaufman: Pharm. Res. 7(3) . 289 (1990).]. Hlavním degradačním produktem hGH v lyofilizovaném stavu stejně jako v roztoku je deamidovaný hGH.
K deamidaci zvláště dochází na Asn v poloze 149 a v menším rozsahu v poloze 152.
hGH se také snadno oxiduje v polohách 14 a 125.
Oxidace hGH v roztoku za vzniku sulfoxidů probíhá normálně • · díky kyslíku, který je v přípravku rozpuštěn. Rozpustnost kyslíku v destilované vodě je kolem 200 μΚ [M.J.Kaufman: Pharm. Res. 7(3) , 289 (1990).]. Jelikož koncentrace hGH v přípravku obsahujícím 4 m. j./ml je 1,3 mg/ml, což odpovídá 60nM hGH, bude kyslík za normálních podmínek skladování přítomen v asi 3000-násobném stechi ome tri ckém nadbytku pro oxidaci hGH. Není snadné vyřešit tento problém odvzdušněním pufrů před uzavřením a zabalením přípravků.
V dnešní době se nepředpokládá, že by tyto tyto deamidované formy a oxidované formy hGH měly mít toxickou nebo pozměněnou biologickou aktivitu nebo vlastnosti vázání na receptor, ale existuje náznak toho, že konformační stabilita sulfoxidů je snížena při srovnání s přírodním hGH.
Pro vyvinutí stabilního rozpuštěného přípravku obsahujícího hGH je důležité znát rychlost deamidace a tvorby sulfoxidů stejně jako způsoby regulace těchto reakcí.
Kinetiky degradace závisejí na teplotě, pH a různých přísadách nebo adjuvans v prostředku s hGH.
Vzhledem k nestabilitě je dnes růstový hormon lyofilizován a skladován v lyofilizované formě při 4 °C, dokud není rekonstituován pro použiti, aby se tak minimalizovala degradace.
Lyofilizované farmaceutické přípravky obsahující hGH jsou dnes rekonstituovány pacientem a potom jsou během používání skladovány jako roztok po dobu až 14 dnů při 4 °C, při čemž dochází k částečné degradaci.
Postup rekonstituování lyofilizovaného růstového hormonu představuje pro pacienta obtíže.
V dnešní době je tedy výhodné rekonstituovat růstový hormon co nejpozději před použitím a skladovat a zasílat přípravek v lyofilizovaném stavu. Řetěz od výrobce do lékárny je vhodný pro zacházení s prostředky za regulované nízké teploty, např. 4 °C, což umožňuje dlouhou životnost až dvou let.
Avšak rozšířené použití injekčních per pro samoléčení a rozšířená oblast používáni volá pro prostředku, který je stabilní po dostatečně dlouhou dobu i u konečného uživatele za podmínek, kde není vždy dostupné dostatečné” chlazení.
Prostředek by měl být stabilní s výhodou v lyofilizovaném stavu, u konečného uživatele po dobu jednoho měsíce a v injekčním peru v rekonstituovaném stavu další jeden měsíc pro zamýšlenou dobu používáni náplně.
Existuje tedy potřeba stabilnějších prostředků s růstovým hormonem v lyofilizovaném stavu za relativně vysoké teploty a po další dobu používáni za relativně vysoké teploty v roztoku. Tato stabilizace je velmi důležitá, jestliže se podávání růstového hormonu přenese z klinik do bytů jednotlivců, kteří mají být léčeni, při čemž tam nemusí být dostupné optimální podmínky, jak shora uvedeno.
Dále pak posun podávání růstového hormonu k použití injekčního pera opět volá po stabilním rozpuštěném přípravku obsahujícím růstový hormon, aby se usnadnilo zacházení, které musí pacient provádět. Stabilní rozpuštěný přípravek obsahující růstový hormon se může vyrábět pro okamžité použití ve formě náplně pro injekční pero používané pacientem, který se může vyhnout rekonstituování přípravku a tedy nemusí mít lyofilizovaný přípravek, vhodné ředidlo pro rekonstituci a také nutnou zručnost a sterilní zařízení pro sterilní rekonstituci přípravku.
Z bezpečnostních důvodů bude také žádoucí vyhnout se rekonstituci lyofilizovaného přípravku přímo před použitím přípravku .
Dále by bylo také výhodné vyhnout se stupni lyofilizace při výrobě přípravků s růstovým hormonem. Lyofilizace spotře• · · · • · bovává čas, jde o drahý postup a často také představuje úzké místo při výrobě vzhledem k omezené kapacitě vymrazovače.
Existuje tedy potřeba snížit rychlost degradačního procesu, aby se umožnilo, že rozpuštěné přípravky s hGH budou stabilní během svého skladování a během používáni po dobu až jednoho měsíce.
Dřívější pokusy stabilizovat hGH plně neuspěly při předcházení tvorbě diraeru. Tyto problémy související s tvorbou dimeru jsou zaznamenány např. Beckerem G.W.: Biotechnology and Applied Biochemistry 2, 478 (1987).
Mezinárodní patentový spis č. WO 89/09614 a australská patentová přihláška č. 30771/89 popisují stabilní farmaceutický prostředek, který obsahuje lidský růstový hormon, glycin a manitol. Tento přípravek vykazuje zlepšenou stabilitu během normálního zpracování a skladování v lyofilizovaném stavu stejně jako v době používání po rekonstituci.
Publikovaná evropská patentová přihláška č. 303 746 popisuje, že zvířecí růstový hormon může být stabilizován různými stabilizátory, které snižují tvorbu nerozpustných podílů a chrání aktivitu roztoku ve vodných prostředích. Mezi tyto stabilizátory patří některé polyoly, aminokyseliny, polymery aminokyselin s nabitou postranní skupinou při fysiologickém pH a soli cholinu. Polyoly jsou vybrány ze skupiny sestávající z neredukujících cukrů, cukerných alkoholů, cukerných kyselin, pentaerythritolu, laktosy, ve vodě rozpustných dextranů a Ficollu; aminokyseliny jsou vybrány ze skupiny sestávající z glycinu, sarkosinu, lysinu nebo jeho solí, šeřinu, argininu nebo jeho soli, betainu, Ν,Ν-dimethyl-glycinu, kyseliny aspartové nebo jejich solí, kyseliny glutamové nebo jejích solí; polymery aminokyselin, které mají nabitou postranní skupinu při fysiologickém pH, mohou být vybrány z polylysinu, polyaspartové kyseliny, polyglutamové kyseliny, polyargininu, polyhistidinu, polyornithinu a jeho solí; a cholinové deriváty jsou vybrány • · · · • · ze skupiny sestávající z cholinchloridu, cholindihydrogencitrátu, cholinhydrogenvínanu, cholinhydrogenuhličitanu, tricholincitrátu, cholinaskorbátu, cholinborátu, cholinglukonátu, cholinfosfátu, dicholinsulfátu a cholinmukátu.
USA patentový spis č. 4 917 685 popisuje dodávací zařízení navržené pro implantaci, které obsahuje růstový hormon stabilizovaný použitím stejných stabilizátorů, jako je uvedeno v evropském patentu 303 746.
Publikovaná evropská patentová přihláška č. 374 120 popisuje stabilizovaný přípravek obsahující hGH a polyol, který má tři hydroxyskupiny. Zmíněn je glycerol a tri(hydroxymethyl)-aminomethan. Dále je popsána přítomnost hydrochloridu histidinu jako pufru spolu s polyolem.
Mezinárodní patentový spis č. WO 92/00998 popisuje, že krystaly lze získat krystalizací růstového hormonu se zinkem.
Mezinárodní patentový spis č. WO 93/12811 popisuje stabilizované přípravky s růstovým hormonem ve formě lyofilizovaného prášku nebo vodného roztoku obsahujícího asparagin.
Mezinárodní patentový spis č. WO 93/12812 popisuje stabilní přípravky s růstovým hormonem ve formě lyofilizovaného prášku nebo vodného roztoku obsahujícího histidin. V těchto přípravcích je deamidace snížena o 25 až 30 % při srovnání s odpovídajícím přípravkem růstového hormonu, který obsahuje fosforečnanový pufr. Dále bylo popsáno, že se krystalizací růstového hormonu se zinkem v přítomnosti histidinu mohou vytvořit krystaly.
Mezinárodní patentový spis Č. WO 93/19776 popisuje proteinové přípravky s růstovým hormonem, které obsahují jako pufrovací látku citrát, jako stabilnější než přípravky, které obsahuji fosforečnanový pufr. Tyto přípravky mohou obsahovat také aminokyseliny, jako je glycin a alanin a/nebo manitol nebo jiné • · • · · · cukerné alkoholy a/nebo glycerol a/nebo jiné uhlovodíky a popřípadě ochranné Činidlo, jako je benzylalkohol.
Mezinárodní patentový spis Č. WO 94/03198 popisuje stabilní vodný přípravek s lidským růstovým hormonem, pufrem, neiontovým povrchově aktivním činidlem a popřípadě neutrální solí, manitolem nebo ochranným činidlem.
Publikovaná evropská patentová přihláška č. 177 478 popisuje prostředek s trvalým uvolňováním, který obsahuje zinek a somatotropin v kontinuální fázi s bioslučitelným olejem.
Publikovaná evropská patentová přihláška č. 216 485 popisuje prostředek s prodlouženým uvolňováním, který obsahuje zinek a somatotropin v ředidle, které obsahuje rostlinný olej a adjuvans, zvláště včelí vosk, stearát hlinitý, karnaubský vosk nebo parafin.
Publikovaná evropská patentová přihláška č. 277 043 popisuje isolaci somatotropinu z vodného roztoku přidáním soli přechodného kovu a vysrážení nerozpustného komplexu.
Mezinárodní patentový spis č. WO 93/13972 popisuje implantovatelné zařízení se zpožděným uvolňováním, které obsahuje somatotropin a zinek a popřípadě aminokyselinu s bazickou postranní skupinou solubilizující Zn-somatotropin, arginin, alanin, histidin a kyselinu glutamovou uvedené jako příklady aminokyselin.
Mezinárodní patentový spis č. WO 92/17200 popisuje stabilní přípravky růstového hormonu s iontem kovu ve formě dimeru, který vykazuje stabilitu vůči denaturaci. Tyto přípravky mohou obsahovat glycin a popřípadě další alanin, glutamin, asparagin, arginin nebo lysin. Tyto aminokyseliny jsou zvláště výhodné, jestliže se lyofilizuje přípravek, takže se vytvoří dostatečná hmota, která tvoři stabilní, suchý přípravek ve formě koláče.
• ·
Podstata vynálezu
Překvapivě bylo nyní zjištěno, že prostředek s lidským růstovým hormonem obsahující zinek a popřípadě lysin nebo ionty vápníku před výrobou konečného přípravku, vykazuje velmi vysokou stabilitu vůči deamidaci ve vodném rozotku a dále je snadno rozpustný ve vodných rozpouštědlech, když je lyofilizován. Stabilita tohoto produktu umožňuje skladování a zasílání tohoto přípravku v lyofilizovaném stavu nebo ve formě rozpuštěného nebo znovu rozpuštěného přípravku.
Farmaceutické přípravky podle vynálezu se mohou připravovat pro podávání jakýmkoliv vhodným způsobem, např. parenterálním nebo orálním podáváním nebo podáváním do mukózní membrány, např. nazálním podáváním. Farmaceutický přípravek se může připravit ve formě dávky, která je obsažena v lékovce nebo kazetě nebo v jakékoliv vhodné nádobě, jako je předem naplněná injekční stříkačka nebo injekční pero.
Přípravek podle vynálezu může tedy existovat ve formě lyofilizovaného prášku, který se musí později rekonstituovat konvenčními ředidly, jako je destilovaná voda nebo voda pro injekce, nebo ve formě roztoku obsahujícího růstový hormon. Tato ředidla mohou obsahovat konvenční ochranná činidla, jako je fenol, m-kresol nebo benzylalkohol.
Výhodným provedením podle vynálezu je taková forma farmaceutického přípravku s lidským růstovým hormonem, který je předem ošetřen zinkem a popřípadě lysinem nebo ionty vápníku, a který dále obsahuje nosič ve formě pufrovaného vodného roztoku růstového hormonu. Tento prostředek je připraven k okamžitému použití a může být skladován a zasílán jako vodný roztok bez jakékoliv značné degradace.
Pufrem, který se používá v roztoku předem ošetřeného růstového hormonu, může být např. histidinový, citrátový, vínanový nebo fosforečnanový pufr. Výhodným pufrem je histidinový pufr.
• · • · · ·
Roztok před ošetřením se s výhodou upraví na hodnotu pH v rozmezí od 2 do 9, výhodněji od 6 do 8, ještě výhodněji od 7 do 7,3.
Kvůli stabilitě se pH v konečném přípravku předem ošetřeného růstového hormonu s výhodou upraví na hodnotu 2 až 9, výhodněji 6 až 8, zvláště na hodnotu 6,0 až 6,8.
Aby se získal stabilizující účinek zinku a popřípadě lysinu nebo iontů vápníku, přidává se zinek s výhodou v množství až 2 mM, výhodněji v množství 1 až 4 moly zinku na mol růstového hormonu, výhodněji i až 2 moly zinku na mol růstového hormonu, nejvýhodněji 1 mol zinku na mol růstového hormonu.
Zinek se s výhodou přidává ve formě farmaceuticky přijatelné soli, jako je chlorid.
Vápenaté ionty, jestliže jsou přítomny, se s výhodou přidávají ve formě fysiologicky přijatelné rozpustné soli, jako je chlorid.
Farmaceutický přípravek podle vynálezu může dále obsahovat soli nebo cukerné alkoholy pro úpravu tonicity a popřípadě ex*· cipient, aby se usnadnilo jeho zpracování, např. lyofilizace, a rychlé a úplné rozpuštění lyofilizovaného přípravku, když se přípravek před použitím rekonstituuje.
Excipient může být vybrán z disacharidů, jako je laktosa, trehalosa a sacharosa, cukerných alkoholů, jako je sorbitol nebo manitol, polysacharidů, jako jsou polymemí formy Dextranu1”, jako je Dextran(R> 40, DextranÍR> 70 nebo Dextran<R) 75, a Ficoll<R’, a vícemocných alkoholů, jako je polyethylenglykol nebo polyvinylalkohol nebo kombinace dvou nebo více z uvedených. V
V dalším aspektu se tento vynález týká způsobu přípravy farmaceutického přípravku obsahujícího růstový hormon předem • · · · • · ošetřený se zinkem a popřípadě lysinera nebo ionty vápníku, při čemž růstový hormon je rozpuštěn v roztoku obsahujícím zinek a popřípadě lysin nebo ionty vápníku, rozpuštěním chloridu zinečnatého v deionizované vodě, popřípadě obsahující lysin nebo ionty vápníku, ponecháním roztoku chvíli stát, přidáním růstového hormonu a popřípadě úpravou pH na hodnotu od 2 do 9.
Hodnota pH se může upravit přidáním kyseliny, která nemá žádný nepříznivý účinek na růstový hormon, s výhodou fysiologicky přijatelné kyseliny, např. minerální kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová nebo kyselina dusičná, nebo organické kyseliny, jako je kyselina octová.
V provedení podle způsobu podle vynálezu se přidávají případně soli a excipient, načež se roztok naplní do nádoby a lyofilizuje se.
Ještě jiný aspekt vynálezu se týká použití zinku a popřípadě lysinu nebo iontů vápníku pro předběžné ošetření růstového horomnu pro přípravu stabilizovaného přípravku růstového hormonu.
V ještě jiném aspektu se tento vynález týká způsobu léčení poruchy, která je ovlivnitelná růstovým hormonem, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání přípravku, který obsahuje růstový hormon předem ošetřený zinkem a popřípadě lysinem nebo ionty vápníku.
V předložené souvislosti růstový hormon může znamenat růstový hormon jakéhokoliv původu, jako je ptačí, hovězí, koňský, lidský, ovčí, prasečí, lososový, pstruhový nebo tuňákový růstový hormon, s výhodou hovězí, lidský nebo prasečí, nejvýhodnějším je lidský růstový hormon. Růstový hormon používaný podle vynálezu může znamenat přírodní růstový hormon isolovaný z přírodního zdroje, např. extrakcí podvězků mozkových konvenčním způsobem, nebo růstový hormon připravený rekombinantními technikami, např. tak, jak popisují E.B.Jensen a S.Carlsen:
Biotech. and Bioeng. 36, 1 (1990). Růstový hormon může znamenat také upravenou formu růstového hormonu, v němž je jeden nebo více zbytků aminokyselin deletován(o), jeho analog, v němž jeden nebo více aminokyselinových zbytků v přírodní molekule je substituován(o) zbytkem jiné aminokyseliny, s výhodou zbytkem přirozené aminokyseliny, pokud tato substituce nemá nějaký nepříznivý vliv, jako je antigeničnost nebo snížený účinek, nebo jeho derivát, např. takový, který má prodloužení na N- nebo C-konci, jako je Met-hGH. Výhodným růstovým hormonem je hGH.
Pojem dávka růstového hormonu se týká množství, které poskytuje léčivý účinek při režimu podávání. Přípravky se připravují tak, aby obsahovaly alespoň 0,1 mg/ml hGH, s výhodou až 10 mg/ml, s výhodou od l mg/ml do 40 mg/ml, výhodněji od 1 mg/ml do 25 mg/ml, např. od 1 mg/ml do 5 mg/ml, vypočteno pro přípravek určený k okamžitému použití. Při použití těchto prostředků pro podávání člověku, který trpí trpasličím vzrůstem díky nízké funkci podvězku mozkového, tyto přípravky obsahují například od 0,1 mg/ml do 10 mg/ml, podle běžně zamýšleného režimu dávkování pro zamýšlené léčení. Koncentrační rozsah není pro vynález rozhodující, může se měnit podle dohledu lékaře nad podáváním.
Lysin, který se používá podle předloženého vynálezu, s výhodou znamená přirozeně se vyskytující «-aminokyselinu. Lysin může znamenat 1 nebo d lysin nebo jejich směs.
V předložené souvislosti se vysoká stabilita získává tehdy, když přípravek je stabilnější než konvenčni přípravek, který obsahuje fosforečnanový pufr, a s výhodou tak stabilní, jako odpovídající přípravek, který jako stabilizátor obsahuje histidin, v němž je deamidace hGH snížena o přibližně 20 % při srovnání s fosforečnanovým pufrem, jak je popsáno ve spisu WO 93/12812.
Rozpouštědlo použité ve způsobu podle vynálezu může znamenat vodu, alkoholy, jako je ethyl-, propyl-, isopropyl- nebo • · · · ti · · butyl-alkohol, nebo jejich směsi. Rozpouštědlo může obsahovat ochranné činidlo, jako je fenol, m-kresol nebo benzylalkohol.
Pojem předem ošetřený je používán v předložené souvislosti s přípravky růstového hormonu k označeni růstového hormonu, který je ošetřen zinkem a popřípadě lysinem nebo ionty vápníku před přidáním dalších složek nebo k dalším složkám při výrobě přípravku s růstovým hormonem.
Tento vynález je podrobněji vysvětlen v následujících příkladech, které ilustrují vynález. Tyto příklady nejsou zamýšleny jako omezení rozsahu vynálezu tak, jak je definován připojenými nároky.
Přiklad provedeni vynálezu
Zmenšení deamidace
Rychlost deamidace po různých předběžných ošetřením byla zkoumána při 37 °C u hGH přípravků obsahujících 4 mg/ml hGH, 0,18 mM ZnCl2, 3 mM histidinu, 1,5 % (hmotn.) benzylakoholu, pH
6.8, při srovnání s histidinem a fosforečnanovým pufrem při pH
6.8.
hGH přípravky byly připraveny rozpuštěním 24 mg hGH ve 2,5 ml: a) 2mM CaCl2 + 0,36mM ZnCl2, pH 7 až 7,3,
b) 2mM lysinu + 0,36mM ZnCl2, pH 7 až 7,3 nebo
c) 0,36mM ZnCl2, pH 7 až 7,3.
Po skladování 1 h při 4 °C (aby se nechal Zn+* zkomplexovat s hGH) byly přípravky a) až c) přeformulovány použitím odsolovací kolony PD10 (Pharmacia) ve 3 ml 6mM histidinu, 0,36mM ZnCl2, 8 mg/ml hGH. Potom byly přidány 3 ml 3% (hmotn.) benzylalkoholu, čož vedlo ke konečnému přípravku se 4 mg/ml hGH, 3mM histidinem, 0,18mM ZnCl2 a 1,5% (hmotn.) benzylalkoholem (pH přidáním HCl/NaOH bylo upraveno na hodnotu 6,8).
Jako referečnl přípravky byly použity: a) 4 mg/ml hGH, 3mM histidin, 0,18mM ZnCl2, 1,5% (hmotn.) benzylalkohol, pH 6,8, b) 4 mg/ml hGH, 3mM histidin, 1,5% (hmotn.) benzylalkohol, pH 6,8 a c) 4 mg/ml hGH, 3mM Na2HP04, 1,5% (hmotn.) benzylalkohol, pH 6,8. Referenční přípravky nebyly předem ošetřeny Zn++.
hGH prostředky uvedené níže v tabulce byly skladovány 7 dnů při 37 °C a analyzovány na obsah deamidovaného hGH IE-HPLC. Výsledky jsou zřejmé z následující tabulky.
Tabulka přípravek počáteční pH/ /koncové pH obsah* deamidovaného hGH (%) obsahy deamidováných forem při srovnáni s His (%)
3mM histidin, 6,78/6,84 10,0 84
0,18mM ZnCl2,
1,5% (hmotn.) benzylalkohol, pH 6,8, předem ošetřeno podle postupu ad a)
3mM histidin, 6,75/6,83 11,3 88
0,18mM ZnCl2,
1,5% (hmotn.) benzylalkohol, pH 6,8, předem ošetřeno podle postupu ad b) • · · ·
Tabulka (dokončení)
přípravek | počáteční pH/ /koncové pH | obsah* deamidovaného hGH (%) | obsahy deamidovaných forem při srovnání s His (%·) |
3mM histidin, 0,18mM ZnCl2, 1,5% (hmotn.) benzylalkohol, pH 6,8, předem ošetřeno podle postupu ad c) | 6,79/6,87 | 11,5 | 89 |
3mM histidin, 0,18mM ZnCl2, 1,5% (hmotn.) benzylalkohol, pH 6,8, bez předběžného ošetření | 6,84/6,92 | 12,8 | 99 |
3mM histidin, 1,5% (hmotn.) benzylalkohol, pH 6,8 | 6,84/6,92 | 12,9 | 100 |
3mM Na2HPO4, 1,5% (hmotn.) benzylalkohol, pH 6,8 | 6,83/6,86 | 15,9 | 123 |
* Obsah deamido | opraven o 1 % na | odchylku 0,1 | jednotky pH od |
hodnoty 6,8.
Ze shora uvedené tabulky je vidět, že rychlost deamidace hGH je snížena na 84 % vzhledem k histidinu (68 % vzhledem k fosforečnanovému přípravku), jestliže se roztok hGH ošetří Zn++ v přítomnosti Ca++ nebo lysinu před opětovným osolením v koneč15 ném histidinovém přípravku.
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje růstový hormon předem ošetřený zinkem a popřípadě lysinem nebo ionty vápníku.
- 2. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále obsahuje nosič ve formě pufrovaného vodného roztoku růstového hormonu předem ošetřeného zinkem a popřípadě lysinem nebo ionty vápníku.
- 3. Farmaceutický přípravek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se t í m, že pH je upraveno na hodnotu v intervalu od 2 do 9.
- 4. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až3, vyznačující se tím, že koncentrace zinku je až 2 mM.
- 5. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až4, vyznačující se tím, že dále obsahuje soli a/nebo sacharidy a/nebo cukerné alkoholy.
- 6. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až5, vyznačující se tím, že růstový hormon znamená lidský růstový hormon.
- 7. Způsob výroby farmaceutického přípravku, který obsahuje růstový hormon předem ošetřený zinkem a popřípadě lysinem nebo ionty vápníku, vyznačující se tím, že růstový hormon je rozpuštěn v roztoku, který obsahuje zinek a popřípadě lysin nebo vápenaté ionty, rozpuštěním chloridu zinečnatého v deionizované vodě, která popřípadě obsahuje lysin nebo vápenaté ionty, roztok se ponechá chvíli stát, přidá se růstový hormon, popřípadě se přidá ochranné činidlo a popřípadě se upraví pH na hodnotu od 2 do 9.
- 8. Způsob výroby farmaceutického přípravku podle nároku Ί, vyznačující se t í m, že se popřípadě přidají soli a/nebo cukerné alkoholy a excipient, načež se roztok naplní do zásobníku a lyofilizuje se.
- 9. Použiti zinku a popřípadě lysinu nebo iontů vápníku pro předběžné ošetření růstového hormonu pro výrobu stabilizovaného přípravku s růstovým hormonem.
- 10. Způsob léčení poruchy ovlivnitelné deficitem růstového hormonem, vyznačující se tím, že se podává přípravek podle nároku 1.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US119395P | 1995-07-14 | 1995-07-14 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ9498A3 true CZ9498A3 (cs) | 1998-06-17 |
Family
ID=21694837
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ9894A CZ9498A3 (cs) | 1995-07-14 | 1996-06-28 | Farmaceutický přípravek obsahující růstový hormon předem ošetřený zinkem a popřípadě lysinem nebo vápenatými ionty |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0839049A1 (cs) |
JP (1) | JPH11509212A (cs) |
KR (1) | KR19990028981A (cs) |
CN (1) | CN1190897A (cs) |
AU (1) | AU715997B2 (cs) |
BR (1) | BR9609741A (cs) |
CA (1) | CA2226523A1 (cs) |
CZ (1) | CZ9498A3 (cs) |
HU (1) | HUP9802287A3 (cs) |
IL (1) | IL122583A0 (cs) |
NO (1) | NO980155D0 (cs) |
PL (1) | PL324379A1 (cs) |
WO (1) | WO1997003692A1 (cs) |
ZA (1) | ZA965368B (cs) |
Families Citing this family (93)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE69719367T2 (de) | 1996-12-20 | 2003-10-16 | Takeda Chemical Industries Ltd | Verfahren zur herstellung einer zusammensetzung mit verzoegerter abgabe |
US6191107B1 (en) | 1997-09-26 | 2001-02-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Complex of human growth hormone and zinc |
NZ525914A (en) | 1998-03-10 | 2004-03-26 | Genentech Inc | Novel polypeptides and nucleic acids encoding the same |
EP3112468A1 (en) | 1998-05-15 | 2017-01-04 | Genentech, Inc. | Il-17 homologous polypeptides and therapeutic uses thereof |
ATE365800T1 (de) | 1998-05-15 | 2007-07-15 | Genentech Inc | Therapeutische verwendungen von il-17 homologe polypeptide |
US20020172678A1 (en) | 2000-06-23 | 2002-11-21 | Napoleone Ferrara | EG-VEGF nucleic acids and polypeptides and methods of use |
DE60043322D1 (de) | 1999-06-15 | 2009-12-24 | Genentech Inc | Sekretierte und Transmembran-Polypeptide sowie Nukleinsäuren zu deren Kodierung |
CA2494705A1 (en) | 1999-12-01 | 2001-06-07 | Genentech, Inc. | Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same |
EP2258848B1 (en) | 1999-12-23 | 2014-03-05 | Genentech, Inc. | Il-17 homologous polypeptide and therapeutic uses thereof |
NZ520095A (en) | 2000-01-13 | 2004-05-28 | Genentech Inc | Novel Stra6 polypeptides, nucleic acids, antibodies, compositions and methods of treatments for inhibiting tumor cell growth |
KR100890679B1 (ko) | 2000-02-24 | 2009-03-26 | 일라이 릴리 앤드 캄파니 | 소마토트로핀의 지속적인 방출을 위한 비수성 주사제제들 |
US6740520B2 (en) | 2000-03-21 | 2004-05-25 | Genentech, Inc. | Cytokine receptor and nucleic acids encoding the same |
ATE328605T1 (de) | 2000-03-24 | 2006-06-15 | Genentech Inc | Verwendung von insulin zur behandlung von knorpelkrankheiten |
AU6531101A (en) | 2000-06-02 | 2001-12-17 | Genentech Inc | Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same |
KR20030023878A (ko) | 2000-06-26 | 2003-03-20 | 몬산토 테크놀로지 엘엘씨 | 소마토트로핀의 지속적인 방출을 위한 계면활성제 함유비수성 제제들 |
US6664234B1 (en) | 2000-06-30 | 2003-12-16 | Monsanto Technology Llc | Non-aqueous injectable formulation preparation with pH adjusted for extended release of somatotropin |
TWI283182B (en) | 2000-08-07 | 2007-07-01 | Nektar Therapeutics | Inhalable spray dried 4-helix bundle protein powders having minimized aggregation |
DE60136281D1 (de) | 2000-08-24 | 2008-12-04 | Genentech Inc | Methode zur inhibierung von il-22 induziertem pap1 |
EP1944317A3 (en) | 2000-09-01 | 2008-09-17 | Genentech, Inc. | Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same |
US6673580B2 (en) | 2000-10-27 | 2004-01-06 | Genentech, Inc. | Identification and modification of immunodominant epitopes in polypeptides |
US20070160576A1 (en) | 2001-06-05 | 2007-07-12 | Genentech, Inc. | IL-17A/F heterologous polypeptides and therapeutic uses thereof |
EP2110434A1 (en) | 2002-02-25 | 2009-10-21 | Genentech, Inc. | Type-1 cytokine receptor GLM-R |
ZA200507757B (en) | 2003-04-04 | 2007-01-31 | Genentech Inc | High concentration antibody and protein formulations |
ATE425463T1 (de) | 2003-06-06 | 2009-03-15 | Genentech Inc | Modulation der wechselwirkung zwischen hgf-beta- kette und c-met |
MXPA06000347A (es) | 2003-07-08 | 2006-03-28 | Genentech Inc | Polipeptidos heterologos il-17 a/f y usos terapeuticos de los mismos. |
CN1922208A (zh) | 2003-12-11 | 2007-02-28 | 健泰科生物技术公司 | 用于抑制c-met二聚化及活化的方法和组合物 |
US7481997B1 (en) | 2004-02-12 | 2009-01-27 | Montana State University | Snow mountain virus genome sequence, virus-like particles and methods of use |
WO2005095450A2 (en) | 2004-03-30 | 2005-10-13 | Nsgene A/S | Therapeutic use of a growth factor, nsg33 |
JP2008518026A (ja) | 2004-10-27 | 2008-05-29 | ユニバーシティ・オブ・デンバー | 副腎皮質刺激ホルモンアナログおよびこれに関連する方法 |
WO2008018854A2 (en) | 2005-06-06 | 2008-02-14 | The Rockefeller University | Bactiophage lysins for bacillus anthracis |
EP1871163A2 (en) | 2005-06-06 | 2008-01-02 | Genentech, Inc. | Transgenic models for different genes and their use for gene characterization |
KR101502920B1 (ko) | 2005-06-21 | 2015-03-17 | 조마 (유에스) 엘엘씨 | IL-1β 결합성 항체 및 그의 단편 |
US7582291B2 (en) | 2005-06-30 | 2009-09-01 | The Rockefeller University | Bacteriophage lysins for Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium and other bacteria |
CA2619577A1 (en) | 2005-08-15 | 2007-02-22 | Genentech, Inc. | Gene disruptions, compositions and methods relating thereto |
DE602006018746D1 (de) | 2005-08-24 | 2011-01-20 | Univ Rockefeller | Ply-gbs-lysinmutanten |
CA2630432A1 (en) | 2005-11-21 | 2007-07-19 | Genentech, Inc. | Novel gene disruptions, compositions and methods relating thereto |
NZ568809A (en) | 2005-12-22 | 2011-08-26 | Genentech Inc | Recovering and purification of VEGF proteins from prokaryotic cells using polyanionic agents |
DK1989220T3 (da) | 2006-02-02 | 2012-04-02 | Trimeris Inc | HIV-fusionsinhibitorpeptider med forbedrede biologiske egenskaber |
CA2638821A1 (en) | 2006-02-17 | 2007-10-11 | Genentech, Inc. | Gene disruptons, compositions and methods relating thereto |
SG170728A1 (en) | 2006-03-23 | 2011-05-30 | Novartis Ag | Anti-tumor cell antigen antibody therapeutics |
CN103351425B (zh) | 2006-04-10 | 2016-01-20 | 健泰科生物技术公司 | 散乱蛋白pdz调节剂 |
EP2082645A1 (en) | 2006-04-19 | 2009-07-29 | Genentech, Inc. | Novel gene disruptions, compositions and methods relating thereto |
EP2049148B1 (en) * | 2006-07-06 | 2016-09-28 | Daewoong Co., Ltd. | A stable liquid formulation of human growth hormone |
RU2554747C9 (ru) | 2006-12-20 | 2015-10-20 | Ксома (Сша) Ллс | Способы лечения il-1бета-зависимых заболеваний |
CN101361968B (zh) | 2007-08-06 | 2011-08-03 | 健能隆医药技术(上海)有限公司 | 白介素-22在治疗脂肪肝中的应用 |
EP2391650B1 (en) | 2007-12-20 | 2014-10-15 | Xoma (Us) Llc | Methods for the treatment of gout |
GEP20156209B (en) | 2008-08-15 | 2015-01-12 | Aironvud Farmasiutikalz Ink | Linaclotide-containing formulations for oral administration |
US20120009225A1 (en) * | 2008-09-04 | 2012-01-12 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Stable Solid Formulation of Therapeutic Polypeptides Suitable for Oral Administration |
CA2770077A1 (en) * | 2009-08-06 | 2011-02-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Formulations comprising linaclotide |
CN102656266B (zh) | 2009-10-15 | 2016-08-03 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 具有改变的受体特异性的嵌合成纤维细胞生长因子 |
WO2011056561A1 (en) | 2009-10-27 | 2011-05-12 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Methods and compositions for the generation and use of conformation-specific antibodies |
JP2013515080A (ja) | 2009-12-21 | 2013-05-02 | アンブルックス,インコーポレイテッド | 修飾されているウシのソマトトロピンポリペプチドおよびそれらの使用 |
EP2805965A1 (en) | 2009-12-21 | 2014-11-26 | Ambrx, Inc. | Modified porcine somatotropin polypeptides and their uses |
BR112012017535A2 (pt) | 2010-01-15 | 2019-09-24 | Of Medicine And Dentistry Of New Jersey University | uso de compostos de vanádio para cicatrização de osso |
ES2638589T3 (es) | 2010-02-17 | 2017-10-23 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Tratamientos para trastornos intestinales |
SI2550018T1 (sl) | 2010-03-22 | 2019-05-31 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Sestavki in metode, uporabni za stabilizacijo formulacij, ki vsebujejo beljakovine |
RU2012151500A (ru) | 2010-05-03 | 2014-06-10 | Дженентек, Инк. | Композиции и способы, пригодные для снижения вязкости белковосодержащих составов |
CA2802756C (en) | 2010-06-24 | 2021-05-04 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for stabilizing protein-containing formulations |
ES2763404T3 (es) | 2010-08-11 | 2020-05-28 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | Formulaciones estables de linaclotida |
CN102380091A (zh) | 2010-08-31 | 2012-03-21 | 健能隆医药技术(上海)有限公司 | 白介素-22在治疗病毒性肝炎中的应用 |
KR101886029B1 (ko) | 2010-10-01 | 2018-08-07 | 호바 세라퓨틱스 에이피에스 | 무해자극통증, 통각과민증, 자발통증 및 헛통증의 치료를 위한 메테오린의 용도 |
JP5913326B2 (ja) | 2010-10-08 | 2016-04-27 | シャンハイ クーシン バイオテック カンパニー,リミテッド | モエシン断片の診断的および治療的使用 |
JP6080763B2 (ja) | 2010-10-08 | 2017-02-15 | シャンハイ クーシン バイオテック カンパニー,リミテッド | モエシンモジュレーターおよびその使用 |
WO2012092539A2 (en) | 2010-12-31 | 2012-07-05 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Antibodies to dll4 and uses thereof |
WO2012149334A2 (en) | 2011-04-27 | 2012-11-01 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Methods and compositions for the generation and use of conformation-specific antibodies |
SG10201604488TA (en) * | 2011-06-02 | 2016-07-28 | Baxter Int | Formulations Of Recombinant Furin |
US9708371B2 (en) | 2011-08-17 | 2017-07-18 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Treatments for gastrointestinal disorders |
DK3091029T3 (da) | 2011-10-31 | 2023-01-30 | Hoffmann La Roche | Anti-IL13-antistofformuleringer |
EP3050900A1 (en) | 2011-12-19 | 2016-08-03 | Xoma (Us) Llc | Methods for treating acne |
CA2862979A1 (en) | 2012-01-09 | 2013-07-18 | The Scripps Research Institute | Humanized antibodies with ultralong cdr3s |
WO2013106485A2 (en) | 2012-01-09 | 2013-07-18 | The Scripps Research Institute | Ultralong complementarity determining regions and uses thereof |
CA2903091C (en) | 2013-03-15 | 2022-09-06 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Methods and compositions for the generation and use of conformation-specific antibodies |
EP3022221B1 (en) | 2013-07-18 | 2021-09-15 | Taurus Biosciences, LLC | Humanized antibodies with ultralong complementarity determining regions |
US20160168231A1 (en) | 2013-07-18 | 2016-06-16 | Fabrus, Inc. | Antibodies with ultralong complementarity determining regions |
CA2924109A1 (en) | 2013-09-13 | 2015-03-19 | The California Institute For Biomedical Research | Modified therapeutic agents and compositions thereof |
JP6637415B2 (ja) | 2013-10-15 | 2020-01-29 | ザ スクリプス リサーチ インスティテュート | キメラ抗原受容体t細胞スイッチおよびその使用 |
ES2845924T3 (es) | 2013-10-15 | 2021-07-28 | Scripps Research Inst | Interruptores de células T con receptores de antígenos quiméricos peptídicos y usos de los mismos |
CN104623637A (zh) | 2013-11-07 | 2015-05-20 | 健能隆医药技术(上海)有限公司 | Il-22二聚体在制备静脉注射药物中的应用 |
CN104623639A (zh) | 2013-11-07 | 2015-05-20 | 健能隆医药技术(上海)有限公司 | 白介素22二聚体在制备治疗胰腺炎药物中的应用 |
EP4212180A1 (en) | 2013-12-18 | 2023-07-19 | The Scripps Research Institute | Modified therapeutic agents, stapled peptide lipid conjugates, and compositions thereof |
NL2014230B1 (en) | 2015-02-04 | 2016-10-12 | Stichting Vu-Vumc | Wound healing formulation. |
MA41629A (fr) | 2015-03-04 | 2018-01-09 | Center For Human Reproduction | Compositions et méthodes d'utilisation de l'hormone anti-müllérienne pour le traitement de l'infertilité |
US10800828B2 (en) | 2015-03-26 | 2020-10-13 | The Scripps Research Institute | Switchable non-scFv chimeric receptors, switches, and methods of use thereof to treat cancer |
WO2016168773A2 (en) | 2015-04-15 | 2016-10-20 | The California Institute For Biomedical Research | Optimized pne-based chimeric receptor t cell switches and uses thereof |
WO2016205488A1 (en) | 2015-06-17 | 2016-12-22 | The California Institute For Biomedical Research | Modified therapeutic agents and compositions thereof |
US11510966B2 (en) | 2016-04-15 | 2022-11-29 | Evive Biotechnology (Shanghai) Ltd | Use of IL-22 in treating necrotizing enterocolitis |
WO2018075807A1 (en) | 2016-10-19 | 2018-04-26 | California Institute For Biomedical Research | Chimeric antigen receptor effector cell switches with humanized targeting moieties and/or optimized chimeric antigen receptor interacting domains and uses thereof |
WO2020205716A1 (en) | 2019-04-01 | 2020-10-08 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for stabilizing protein-containing formulations |
EP4013788A1 (en) | 2019-08-12 | 2022-06-22 | Purinomia Biotech, Inc. | Methods and compositions for promoting and potentiating t-cell mediated immune responses through adcc targeting of cd39 expressing cells |
AU2020371784A1 (en) | 2019-10-24 | 2022-06-02 | Minotaur Therapeutics, Inc. | Chimeric cytokine modified antibodies and methods of use thereof |
AU2022264339A1 (en) | 2021-04-28 | 2023-11-09 | Minotaur Therapeutics, Inc. | Humanized chimeric bovine antibodies and methods of use |
CN117940149A (zh) | 2021-05-06 | 2024-04-26 | 霍巴治疗公司 | 化疗诱导的神经性疼痛的预防和治疗 |
WO2023104960A1 (en) | 2021-12-10 | 2023-06-15 | Hoba Therapeutics Aps | Treatment of nociceptive pain |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4816568A (en) * | 1986-05-16 | 1989-03-28 | International Minerals & Chemical Corp. | Stabilization of growth hormones |
WO1992017200A2 (en) * | 1991-03-28 | 1992-10-15 | Genentech, Inc. | Stable growth hormone metal ion formulations |
-
1996
- 1996-06-25 ZA ZA965368A patent/ZA965368B/xx unknown
- 1996-06-28 BR BR9609741A patent/BR9609741A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-06-28 EP EP96922775A patent/EP0839049A1/en not_active Withdrawn
- 1996-06-28 AU AU63534/96A patent/AU715997B2/en not_active Ceased
- 1996-06-28 HU HU9802287A patent/HUP9802287A3/hu unknown
- 1996-06-28 IL IL12258396A patent/IL122583A0/xx unknown
- 1996-06-28 PL PL96324379A patent/PL324379A1/xx unknown
- 1996-06-28 CN CN96195537A patent/CN1190897A/zh active Pending
- 1996-06-28 CA CA002226523A patent/CA2226523A1/en not_active Abandoned
- 1996-06-28 JP JP9506179A patent/JPH11509212A/ja active Pending
- 1996-06-28 KR KR1019980700283A patent/KR19990028981A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-06-28 WO PCT/DK1996/000293 patent/WO1997003692A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-06-28 CZ CZ9894A patent/CZ9498A3/cs unknown
-
1998
- 1998-01-13 NO NO980155A patent/NO980155D0/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU6353496A (en) | 1997-02-18 |
BR9609741A (pt) | 1999-03-16 |
WO1997003692A1 (en) | 1997-02-06 |
NO980155L (no) | 1998-01-13 |
KR19990028981A (ko) | 1999-04-15 |
IL122583A0 (en) | 1998-06-15 |
HUP9802287A3 (en) | 2000-10-30 |
JPH11509212A (ja) | 1999-08-17 |
MX9800358A (es) | 1998-07-31 |
NO980155D0 (no) | 1998-01-13 |
CN1190897A (zh) | 1998-08-19 |
ZA965368B (en) | 1997-01-14 |
HUP9802287A2 (hu) | 1999-02-01 |
CA2226523A1 (en) | 1997-02-06 |
EP0839049A1 (en) | 1998-05-06 |
PL324379A1 (en) | 1998-05-25 |
AU715997B2 (en) | 2000-02-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ9498A3 (cs) | Farmaceutický přípravek obsahující růstový hormon předem ošetřený zinkem a popřípadě lysinem nebo vápenatými ionty | |
CA2252535C (en) | A pharmaceutical formulation containing growth hormone, an amino acid and a non-ionic detergent | |
US5851992A (en) | Treatment of growth hormone deficiency | |
US5705482A (en) | Pharmaceutical formulation | |
US5654278A (en) | Composition and method comprising growth hormone and leucine | |
US5631225A (en) | Pharmaceutical formulation | |
US5547696A (en) | Pharmaceutical formulation | |
EP0785797B1 (en) | A pharmaceutical formulation comprising a growth hormone and leucine | |
US6022858A (en) | Pharmaceutical formulation of human-growth hormone pretreated with zinc salt | |
US5552385A (en) | Pharmaceutical formulation | |
CZ6198A3 (cs) | Stabilizovaný farmaceutický přípravek obsahující růstový hormon a peptid | |
JPH10511964A (ja) | 成長ホルモン及びX−Lysを含む安定化医薬製剤 | |
JPH10511963A (ja) | 成長ホルモン及びLys−Xを含む安定化医薬製剤 | |
MXPA98000358A (en) | Stabilized pharmaceutical formulation comprising a pretracted growth hormone with zincy optionally lysine or ions cal | |
MXPA98000309A (en) | Stabilized pharmaceutical formulation comprising a hormone of growth and a peptide that comprises at least one residue of basic amino acid and at least one waste of aminoacido ac | |
MXPA98008786A (en) | A pharmaceutical formulation containing a growth hormone, an amino acid and a non-ion detergent |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |