CZ6198A3 - Stabilizovaný farmaceutický přípravek obsahující růstový hormon a peptid - Google Patents
Stabilizovaný farmaceutický přípravek obsahující růstový hormon a peptid Download PDFInfo
- Publication number
- CZ6198A3 CZ6198A3 CZ9861A CZ6198A CZ6198A3 CZ 6198 A3 CZ6198 A3 CZ 6198A3 CZ 9861 A CZ9861 A CZ 9861A CZ 6198 A CZ6198 A CZ 6198A CZ 6198 A3 CZ6198 A3 CZ 6198A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- growth hormone
- amino acid
- acid residue
- peptide
- hgh
- Prior art date
Links
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 title claims abstract description 54
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 title claims abstract description 53
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 title claims abstract description 53
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 23
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims abstract description 49
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 46
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 claims description 39
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 claims description 39
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 claims description 39
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 claims description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 32
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 abstract description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 abstract description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 abstract description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 abstract description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 abstract 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 abstract 1
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 9
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 9
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 9
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 6
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 5
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010056438 Growth hormone deficiency Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010013127 Met-human growth hormone Proteins 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020221 Short stature Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- -1 cholingluconate Chemical compound 0.000 description 2
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 2
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 2
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 2
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZNNVYOVQUKYSC-JEDNCBNOSA-N (2s)-2-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 QZNNVYOVQUKYSC-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- NTWMEKOIKAVWGG-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylazaniumyl)-2-methylpropanoate Chemical compound CN(C)C(C)(C)C(O)=O NTWMEKOIKAVWGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEZNMMBMSZOXAZ-UHFFFAOYSA-N 2-boronooxyethyl(trimethyl)azanium Chemical compound C[N+](C)(C)CCOB(O)O WEZNMMBMSZOXAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001763 2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium Substances 0.000 description 1
- QWJSAWXRUVVRLH-LREBCSMRSA-M 2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium;(2r,3r)-2,3,4-trihydroxy-4-oxobutanoate Chemical compound C[N+](C)(C)CCO.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O QWJSAWXRUVVRLH-LREBCSMRSA-M 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 2-propanol Substances CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSXRDLXTFEHJM-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethyl)benzene-1,3-diamine Chemical compound NC1=CC(N)=CC(C(F)(F)F)=C1 KZSXRDLXTFEHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 208000007204 Brain death Diseases 0.000 description 1
- 235000019743 Choline chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000004381 Choline salt Substances 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010013883 Dwarfism Diseases 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 206010017788 Gastric haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229920000805 Polyaspartic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 108010020346 Polyglutamic Acid Proteins 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 208000002607 Pseudarthrosis Diseases 0.000 description 1
- 241000277331 Salmonidae Species 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241001104043 Syringa Species 0.000 description 1
- 235000004338 Syringa vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 208000026928 Turner syndrome Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M choline chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCO SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003178 choline chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000019417 choline salt Nutrition 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000007596 consolidation process Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- DQKGOGJIOHUEGK-UHFFFAOYSA-M hydron;2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium;carbonate Chemical compound OC([O-])=O.C[N+](C)(C)CCO DQKGOGJIOHUEGK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000989 no adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940112042 peripherally acting choline derivative muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 229950004354 phosphorylcholine Drugs 0.000 description 1
- PYJNAPOPMIJKJZ-UHFFFAOYSA-N phosphorylcholine chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOP(O)(O)=O PYJNAPOPMIJKJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 229920000724 poly(L-arginine) polymer Polymers 0.000 description 1
- 108010011110 polyarginine Proteins 0.000 description 1
- 108010064470 polyaspartate Proteins 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 description 1
- 229920002704 polyhistidine Polymers 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 108010055896 polyornithine Proteins 0.000 description 1
- 229920002714 polyornithine Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 1
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 1
- 210000002356 skeleton Anatomy 0.000 description 1
- 230000009576 somatic growth Effects 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013022 venting Methods 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/27—Growth hormone [GH], i.e. somatotropin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Zoology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Farmaceutický přípravek, způsob jeho výroby, použití peptidu, který obsahuje alespoň jeden zbytek bazické aminokyseliny a alespoň jeden zbytek kyselé aminokyseliny, a způsob léčení poruchy ovlivnitelné růstovým hormonem
Oblast techniky
Předložený vynález se týká farmaceutického přípravku, který obsahuje růstový hormon, způsobu výroby tohoto farmaceutického přípravku, použití peptidu, který obsahuje alespoň jeden zbytek bazické aminokyseliny a alespoň jeden zbytek kyselé aminokyseliny, pro stabilizování přípravku s růstovým hormonem a způsobu léčení poruchy ovlivnitelné růstovým hormonem.
Dosavadní stav techniky
Růstové hormony z člověka a z obvyklých domácích zvířat jsou proteiny s přibližně 191 aminokyselinami, které jsou syntetizovány a sekretovány z přední smyčky podvězku mozkového. Lidský růstový hormon sestává ze 191 aminokyselin.
Růstový hormon je klíčový hormon, který je zahrnut v regulaci nejen somatického růstu, ale také v regulaci metabolismu proteinů, uhlovodíků a tuků. Hlavním účinkem růstového hormonu je podporovat růst.
Mezi orgánové systémy, které jsou ovlivněny růstovým hormonem, patří kostra, pojivové tkáně, svaly a vnitřnosti, jako jsou játra, střeva a ledviny.
Až do vyvinutí rekombinantní technologie a klonování genu růstového hormonu, které nyní zvýšily výrobu např. lidského růstového hormonu (hGH) a Met-hGH v průmyslovém měřítku, mohl být lidský růstový hormon získáván pouze extrakcí z podvězků mozkových mrtvých lidí. Velmi omezené dodávky růstového hormonu omezovaly jeho použití pro podporu dlouživého růstu v dětství a v pubertě při léčení trpasličího vzrůstu, i když byl navržen • · · · • ·· • *· · · • · ·· • · ·· ···· mimo jiné pro léčení krátké postavy (díky deficitu růstového hormonu, normální krátké postavy a Turnérova syndromu), deficitu růstového hormonu u dospělých, neplodnosti, léčení popálenin, hojení ran, dystrofie, zpevnění kostí, osteoporózy, difuzního žaludečního krvácení a pseudoartrózy.
Dále byl růstový hormon navržen pro zvýšení rychlosti růstu domácích zvířat nebo pro snížení podílu tuku u zvířat, která se porážejí pro spotřebu lidí.
Farmaceutické přípravky růstového hormonu mají tendenci být nestálé. Degradační produkty, jako jsou deamidované nebo sulfoxylované produkty a dimerní nebo polymerní formy, vznikají zvláště v roztocích růstového hormonu.
Převládajícími degradačními reakcemi hGH jsou 1. deamidace přímou hydrolýzou nebo přes cyklický sukcinimidový meziprodukt za vzniku různých množství L-asp-hGH, L-iso-asp-hGH, D-asp-hGH a D-iso-asp-hGH [Y.-C.J.Wang a M.A.Hanson: J. Parenteral Science and Technology 42 (Suppl,). 53 (1988), M.C.Manning, K. Patel a R.T.Bochardt: Pharmaceutical Research 6(11), 903 (1989) a B.A. Johnson, J.M.Shirokawa, W.S.Hancock, M.W.Spellman, L.J. Basa a D.W.Asward: J. Biol. Chem. 264, 1452 (1989).] a 2. oxidace methioninových zbytků v polohách 14 a 125 [L.C.Teh a spol.: J. Biol. Chem. 262, 785 (1987), G.W.Becker a spol.: Biotech. Appl. Biochem. .10, 326 (1988), R.A.Houghten a spol.: Arch. Biochem. Biophys. 178. 350 (1977), R.M.Riggin a spol.: Anal. Biochem. 167. 199 (1987), P.Gellerfors a spol.: Acta Paediatr. Scand. 370 (suppl.), 93 (1990) a M.J.Kaufman: Pharm. Res. 7(3). 289 (1990).]. Hlavním degradačním produktem hGH v lyofilizovaném stavu stejně jako v roztoku je deamidovaný hGH.
K deamidaci zvláště dochází na Asn v poloze 149 a v menším rozsahu v poloze 152.
hGH se také snadno oxiduje v polohách 14 a 125, zvláště v roztoku [L.C.Teh a spol.: J. Biol. Chem. 262, 785 (1987), G.
W.Becker a spol.: Biotech. Appl. Biochem. 10, 326 (1988), R.A.
Houghten a spol.: Arch. Biochem. Biophys. 178, 350 (1977), R.M.
Riggin a spol.: Anal. Biochem. 167. 199 (1987) a P.Gellerfors a spol.: Acta Paediatr. Scand. 370 (suppl.), 93 (1990).].
Oxidace hGH v roztoku za vzniku sulfoxidů probíhá normálně díky kyslíku, který je v přípravku rozpuštěn. Rozpustnost kyslíku v destilované vodě je kolem 200 μΜ [M.J.Kaufman: Pharm. Res. 7(3), 289 (1990).]. Jelikož koncentrace hGH v přípravku obsahujícím 4 m. j./ml je 1,3 mg/ml, což odpovídá 60nM hGH, bude kyslík za normálních podmínek skladování přítomen v asi 3000-násobném stechiometrickém nadbytku pro oxidaci hGH. Není snadné vyřešit tento problém odvzdušněním pufrů před uzavřením a zabalením přípravků.
V dnešní době se nepředpokládá, že by tyto tyto deamidované formy a oxidované formy hGH měly mít toxickou nebo pozměněnou biologickou aktivitu nebo vlastnosti vázání na receptor, ale existuje náznak toho, že konformační stabilita sulfoxidů je snížena při srovnání s přírodním hGH.
Pro vyvinutí stabilního rozpuštěného přípravku obsahujícího hGH je důležité znát rychlost deamidace a tvorby sulfoxidů stejně jako způsoby regulace těchto reakcí.
Kinetiky degradace závisejí na teplotě, pH a různých přísadách nebo adjuvans v prostředku s hGH.
Vzhledem k nestabilitě je dnes růstový hormon lyofilizován a skladován v lyofilizované formě při 4 °C, dokud není rekonstituován pro použití, aby se tak minimalizovala degradace.
Lyofilizované farmaceutické přípravky obsahující hGH jsou dnes rekonstituovány pacientem a potom jsou během používání skladovány jako roztok po dobu až 14 dnů při 4 °C, při čemž dochází k částečné degradaci.
• · * Λ Λ Λ
Postup rekonstituování lyofilizovaného růstového hormonu představuje pro pacienta obtíže. V dnešní době je tedy výhodné rekonstituovat růstový hormon co nejpozději před použitím a skladovat a zasílat přípravek v lyofilizovaném stavu. Řetěz od výrobce do lékárny je vhodný pro zacházení s prostředky za regulované nízké teploty, např. 4 °C, což umožňuje dlouhou životnost až dvou let.
Avšak rozšířené použití injekčních per pro samoléčení a rozšířená oblast používání volá pro prostředku, který je stabilní po dostatečně dlouhou dobu i u konečného uživatele za podmínek, kde není vždy dostupné dostatečné chlazení.
Prostředek by měl být stabilní s výhodou v lyofilizovaném stavu, u konečného uživatele po dobu jednoho měsíce a v injekčním peru v rekonstituovaném stavu další jeden měsíc pro zamýšlenou dobu používání náplně.
Existuje tedy potřeba stabilnějších prostředků s růstovým hormonem v lyofilizovaném stavu za relativně vysoké teploty a po další dobu používání za relativně vysoké teploty v roztoku. Tato stabilizace je velmi důležitá, jestliže se podávání růstového hormonu přenese z klinik do bytů jednotlivců, kteří mají být léčeni, při čemž tam nemusí být dostupné optimální podmínky, jak shora uvedeno.
Dále pak posun podávání růstového hormonu k použití injekčního pera opět volá po stabilním rozpuštěném přípravku obsahujícím růstový hormon, aby se usnadnilo zacházení, které musí pacient provádět. Stabilní rozpuštěný přípravek obsahující růstový hormon se může vyrábět pro okamžité použití ve formě náplně pro injekční pero používané pacientem, který se může vyhnout rekonstituování přípravku a tedy nemusí mít lyofilizovaný přípravek, vhodné ředidlo pro rekonstituci a také nutnou zručnost a sterilní zařízení pro sterilní rekonstituci přípravku.
Z bezpečnostních důvodů bude také žádoucí vyhnout se rekonstituci lyofilizovaného přípravku přímo před použitím přípravku .
Dále by bylo také výhodné vyhnout se stupni lyofilizace při výrobě přípravků s růstovým hormonem. Lyofilizace spotřebovává čas, jde o drahý postup a často také představuje úzké místo při výrobě vzhledem k omezené kapacitě vymrazovače.
Existuje tedy potřeba snížit rychlost degradačního procesu, aby se umožnilo, že rozpuštěné přípravky s hGH budou stabilní během svého skladování a během používání po dobu až jednoho měsíce.
Dřívější pokusy stabilizovat hGH plně neuspěly při předcházení tvorbě dimeru. Tyto problémy související s tvorbou dimeru jsou zaznamenány např. Beckerem G.W.: Biotechnology and Applied Biochemistry 9, 478 (1987).
Mezinárodní patentový spis č. WO 89/09614 a australská patentová přihláška č. 30771/89 popisují stabilní farmaceutický prostředek, který obsahuje lidský růstový hormon, glycin a manitol. Tento přípravek vykazuje zlepšenou stabilitu během normálního zpracování a skladování v lyofilizovaném stavu stejně jako v době používání po rekonstituci.
Publikovaná evropská patentová přihláška č. 303 746 popisuje, že zvířecí růstový hormon může být stabilizován různými stabilizátory, které snižují tvorbu nerozpustných podílů a chrání aktivitu roztoku ve vodných prostředích. Mezi tyto stabilizátory patří některé polyoly, aminokyseliny, polymery aminokyselin s nabitou postranní skupinou při fysiologickém pH a soli cholinu. Polyoly jsou vybrány ze skupiny sestávající z neredukujících cukrů, cukerných alkoholů, cukerných kyselin, pentaerythritolu, laktosy, ve vodě rozpustných dextranů a Ficollu; aminokyseliny jsou vybrány ze skupiny sestávající z glycinu, sarkosinu, lysinu nebo jeho solí, šeřinu, argininu nebo jeho solí, betainu, Ν,Ν-dimethyl-glycinu, kyseliny aspar• · · ·
tové nebo jejích solí, kyseliny glutamové nebo jejích solí; polymery aminokyselin, které mají nabitou postranní skupinu při fysiologickém pH, mohou být vybrány z polylysinu, polyaspartové kyseliny, polyglutamové kyseliny, polyargininu, polyhistidinu, polyornithinu a jeho solí; a cholinové deriváty jsou vybrány ze skupiny sestávající z cholinchloridu, cholindihydrogencitrátu, cholinhydrogenvínanu, cholinhydrogenuhličitanu, tricholincitrátu, cholinaskorbátu, cholinborátu, cholinglukonátu, cholinfosfátu, dicholinsulfátu a cholinmukátu.
USA patentový spis č. 4 917 685 popisuje dodávací zařízení navržené pro implantaci, které obsahuje růstový hormon stabilizovaný použitím stejných stabilizátorů, jako je uvedeno v evropském patentu 303 746.
Publikovaná evropská patentová přihláška č. 374 120 popisuje stabilizovaný přípravek obsahující hGH a polyol, který má tři hydroxyskupiny. Zmíněn je glycerol a tri(hydroxymethyl)-aminomethan. Dále je popsána přítomnost hydrochloridu histidinu jako pufru spolu s polyolem.
Mezinárodní patentový spis č. WO 93/12811 popisuje stabilní přípravky s růstovým hormonem ve formě lyofilizovaného prášku nebo vodného roztoku obsahujícího asparagin.
Mezinárodní patentový spis č. WO 93/12812 popisuje stabilní přípravky s růstovým hormonem ve formě lyofilizovaného prášku nebo vodného roztoku obsahujícího histidin. V těchto přípravcích je deamidace snížena o 25 až 30 % při srovnání s odpovídajícím přípravkem růstového hormonu, který obsahuje fosfor ečnanový pufr.
Mezinárodní patentový spis č. WO 93/19776 popisuje proteinové přípravky s růstovým hormonem, které obsahují jako pufrovací látku citrát, jako stabilnější než přípravky, které obsahují fosforečnanový pufr. Tyto přípravky mohou obsahovat také aminokyseliny, jako je glycin a alanin a/nebo manitol nebo jiné
• · cukerné alkoholy a/nebo glycerol a/nebo jiné uhlovodíky a popřípadě ochranné činidlo, jako je benzylalkohol.
Mezinárodní patentový spis č. WO 94/03198 popisuje stabilní vodný přípravek s lidským růstovým hormonem, pufrem, neiontovým povrchově aktivním činidlem a popřípadě neutrální solí, manitolem nebo ochranným činidlem.
Podstata vynálezu
Překvapivě bylo nyní zjištěno, že přípravek s lidským růstovým hormonem obsahující jako přísadu peptid, který obsahuje alespoň jeden zbytek bazické aminokyseliny a alespoň jeden zbytek kyselé aminokyseliny, vykazuje velmi vysokou stabilitu vůči deamidaci a oxidaci. Stabilita tohoto produktu umožňuje skladování a zasílání tohoto přípravku v lyofilizovaném stavu nebo ve formě rozpuštěného nebo znovu rozpuštěného přípravku.
Peptid, který obsahuje alespoň jeden zbytek bazické aminokyseliny a alespoň jeden zbytek kyselé aminokyseliny, který se používá podle předloženého vynálezu, může znamenat peptid obsahující až od 10 do 20 aminokyselinových zbytků, s výhodou 3 až 10 aminokyselinových zbytků, výhodněji 3 až 6 aminokyselinových zbytků, jako jsou 3 nebo 4 aminokyselinové zbytky. Podle jednoho aspektu tohoto vynálezu bazický a kyselý aminokyselinový zbytek kratšího peptidu jsou odděleny jedním nebo dvěma zbytky aminokyselin.
Farmaceutické přípravky podle vynálezu se mohou připravovat pro podávání jakýmkoliv vhodným způsobem, např. parenterálním nebo orálním podáváním nebo podáváním do mukózní membrány, např. nazálním podáváním. Farmaceutický přípravek se může připravit ve formě dávky, která je obsažena v lékovce nebo kazetě nebo v jakékoliv vhodné nádobě, jako je předem naplněná injekční stříkačka nebo injekční pero.
Přípravek podle vynálezu může tedy existovat ve formě lyo-
filizovaného prášku, který se musí později rekonstituovat konvenčními ředidly, jako je destilovaná voda nebo voda pro injekce, nebo ve formě roztoku obsahujícího růstový hormon. Tato ředidla mohou obsahovat konvenční ochranná činidla, jako je benzylalkohol a fenoly, např. fenol nebo m-kresol nebo jejich směs.
Výhodným provedením podle vynálezu je taková forma farmaceutického přípravku s lidským růstovým hormonem obsahujícím peptid, který obsahuje alespoň jeden zbytek bazické aminokyseliny a alespoň jeden zbytek kyselé aminokyseliny, a dále obsahujícím nosič ve formě pufrovaného vodného roztoku růstového hormonu. Tento prostředek je připraven k okamžitému použití a může být skladován a zasílán jako vodný roztok bez jakékoliv značné degradace.
Pufrem, který se používá v roztoku růstového hormonu, může být např. histidinový, citrátový, vínanový nebo fosforečnanový pufr.
Z důvodů stability se pH tohoto roztoku s výhodou upraví na hodnotu v rozmezí od 2 do 8, s výhodou od 5 do 7, výhodněji od 6,0 do 7,0, ještě výhodněji od 6,0 do 6,8.
Aby se získal stabilizující účinek, peptid, který obsahuje alespoň jeden zbytek bazické aminokyseliny a alespoň jeden zbytek kyselé aminokyseliny, se s výhodou přidává v množství až 100 mM, výhodněji v množství 1 až 10 mM, výhodněji 2 až 6 mM, nejvýhodněji 3 až 5 mM.
Farmaceutický přípravek podle vynálezu může dále obsahovat soli pro úpravu tonicity a popřípadě excipient, aby se usnadnilo jeho zpracování, např. lyofilizace, a rychlé a úplné rozpuštění lyofilizovaného přípravku, když se přípravek před použitím rekonstituuje.
Excipient může být vybrán z disacharidů, jako je laktosa, • · • ·
trehalosa a sacharosa, cukerných alkoholů, jako je sorbitol nebo manitol, polysacharidů, jako jsou polymerní formy Dextranu(R), jako je Dextran(R) 40, Dextran(R)70 nebo Dextran(R> 75, a Ficoll(R), a vícemocných alkoholů, jako je polyethylenglykol nebo polyvinylalkohol nebo kombinace dvou nebo více z uvedených.
V dalším aspektu se tento vynález týká způsobu přípravy farmaceutického přípravku obsahujícího růstový hormon, peptid, který obsahuje alespoň jeden zbytek bazické aminokyseliny a alespoň jeden zbytek kyselé aminokyseliny, při čemž růstový hormon je rozpuštěn v roztoku obsahujícím peptid, který obsahuje alespoň jeden zbytek bazické aminokyseliny a alespoň jeden zbytek kyselé aminokyseliny, rozpuštěním peptidu, který obsahuje alespoň jeden zbytek bazické aminokyseliny a alespoň jeden zbytek kyselé aminokyseliny v deionizované vodě, popřípadě obsahující benzylalkohol, přidáním růstového hormonu a popřípadě úpravou pH na hodnotu od 2 do 8.
Hodnota pH se může upravit přidáním kyseliny, která nemá žádný nepříznivý účinek na růstový hormon, s výhodou fysiologicky přijatelné kyseliny, např. minerální kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová nebo kyselina dusičná, nebo organické kyseliny, jako je kyselina octová.
V provedení podle způsobu podle vynálezu se přidávají případně soli a excipient, načež se roztok naplní do nádoby a lyofilizuje se.
Ještě jiný aspekt vynálezu se týká použití peptidu, který obsahuje alespoň jeden zbytek bazické aminokyseliny a alespoň jeden zbytek kyselé aminokyseliny, pro přípravu stabilizovaného přípravku růstového hormonu.
V ještě jiném aspektu se tento vynález týká způsobu léčení poruchy, která je ovlivnitelná růstovým hormonem, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání přípravku, který obsahuje růstový • ·
hormon a peptid, který obsahuje alespoň jeden zbytek bazické aminokyseliny a alespoň jeden zbytek kyselé aminokyseliny.
V předložené souvislosti růstový hormon může znamenat růstový hormon jakéhokoliv původu, jako je ptačí, hovězí, koňský, lidský, ovčí, prasečí, lososový, pstruží nebo tuňáčí růstový hormon, s výhodou hovězí, lidský nebo prasečí, nejvýhodnějším je lidský růstový hormon. Růstový hormon používaný podle vynálezu může znamenat přírodní růstový hormon isolovaný z přírodního zdroje, např. extrakcí podvězků mozkových konvenčním způsobem, nebo růstový hormon připravený rekombinantními technikami, např. tak, jak popisují E.B.Jensen a S.Carlsen: Biotech. and Bioeng. 36, 1 (1990). Růstový hormon může znamenat také upravenou formu růstového hormonu, v němž je jeden nebo více zbytků aminokyselin deletován(o), jeho analog, v němž jeden nebo více aminokyselinových zbytků v přírodní molekule je substituován(o) zbytkem jiné aminokyseliny, s výhodou zbytkem přirozené aminokyseliny, pokud tato substituce nemá nějaký nepříznivý vliv, jako je antigeničnost nebo snížený účinek, nebo jeho derivát, např. takový, který má prodloužení na N- nebo C-konci, jako je Met-hGH. Výhodným růstovým hormonem je hGH.
Pojem dávka růstového hormonu se týká množství, které poskytuje léčivý účinek při režimu podávání. Přípravky se připravují tak, aby obsahovaly alespoň 0,1 mg/ml hGH, s výhodou až 10 mg/ml, s výhodou od 1 mg/ml do 40 mg/ml, výhodněji od 1 mg/ml do 40 mg/ml, výhodněji od 1 mg/ml do 25 mg/ml, např. od 1 mg/ml do 5 mg/ml, vypočteno pro přípravek určený k okamžitému použití. Při použití těchto prostředků pro podávání člověku, který trpí trpasličím vzrůstem díky nízké funkci podvězků mozkového, tyto přípravky obsahují například od 0,1 mg/ml do 10 mg/ml, podle běžně zamýšleného režimu dávkování pro zamýšlené léčení. Koncentrační rozsah není pro vynález rozhodující, může se měnit podle dohledu lékaře nad podáváním.
Peptid, který obsahuje alespoň jeden zbytek bazické aminokyseliny a alespoň jeden zbytek kyselé aminokyseliny, který se • · · ·
používá podle předloženého vynálezu, s výhodou obsahuje přirozeně se vyskytující zbytky α-aminokyselin. Aminokyseliny mohou znamenat 1 nebo d aminokyseliny nebo jejich směsi.
Zbytky kyselých aminokyselin jsou např. Glu nebo Asp, zbytky bazických aminokyselin jsou např. Lys nebo Arg.
V předložené souvislosti se vysoká stabilita získává tehdy, když přípravek je stabilnější než konvenční přípravek, který obsahuje fosforečnanový pufr, a s výhodou je tak stabilní, jako odpovídající přípravek, který obsahuje jako stabilizátor histidin, při čemž deamidace hGH je snížena o přibližně 20 % při srovnání s fosforečnanovým pufrem, jak je popsáno ve spisu WO 93/12812.
Rozpouštědlo použité ve způsobu podle vynálezu může znamenat vodu, alkoholy, jako je ethyl-, propyl-, isopropyl- nebo butyl-alkohol, nebo jejich směsi. Rozpouštědlo může obsahovat ochranné činidlo, jako benzylalkohol a fenoly, např. fenol nebo m-kresol, nebo jejich směsi.
Tento vynález je podrobněji vysvětlen v následujících příkladech, které ilustrují vynález. Tyto příklady nejsou zamýšleny jako omezení rozsahu vynálezu tak, jak je definován připojenými nároky.
Příklad provedení vynálezu
Zmenšení deamidace
Rychlost deamidace byla zkoumána při 37 °C u hGH přípravků obsahujících 4 mg/ml hGH, při pH 6,8, v přítomnosti 5mM peptidu, který obsahuje alespoň jeden zbytek bazické aminokyseliny a alespoň jeden zbytek kyselé aminokyseliny (Lys-Gly-Asp-Ser), při srovnání s histidinem při pH 6,8.
hGH přípravky byly připraveny rozpuštěním 8 mg hGH ve 2 • ·
ml lOmM roztoku Lys-Gly-Asp-Ser nebo histidinu. Přidají se tedy ml 3,0% (hmotn.) benzylalkoholu, aby se získala konečná koncentrace 4 mg/ml hGH, 5mM Lys-Gly-Asp-Ser nebo histidinu, 1,5% (hmotn.) benzylakoholu, pH 6,8 (upraví se přidáním HCI nebo
NaOH).
hGH prostředky uvedené níže v tabulce byly skladovány 7 dnů při 37 °C a analyzovány na obsah deamidovaného hGH IE-HPLC. Výsledky jsou zřejmé z následující tabulky.
Tabulka
| přípravek | počáteční pH/ | opravený | obsahy des- |
| /koncové pH/ | obsah | amido-hGH při | |
| /% desamido | deamidovaného | srovnání | |
| hGH* | s His | ||
| Lys-Gly-Asp-Ser | 6,8/6,8/13,6 | 13,6 | 83 |
| histidin | 6,8/6,8/16,4 | 16,4 | 100 |
* Desamido opraveno o 1 % na 0,1 jednotky pH odchylky od hodnoty 6,8.
Obsah deamidovaného hGH ve výchozím materiálu byl 2,0 % hmotn.
Ze shora uvedené tabulky je vidět, že deamidace hGH je snížena přidáním Lys-Gly-Asp-Ser na alespoň stejnou hladinu, jaká se získá přidáním histidinu (25 až 30 % hmotn. při srovnání s fosforečnanovým pufrem, viz shora spis WO 93/12812.
Shora uvedené výsledky ukazují, že rychlost deamidace je snížena ve velkém rozsahu přidáním Lys-Gly-Asp-Ser v nízké koncentraci až 100 mM, s výhodou 1 až 10 mM, výhodněji 2 až 6 mM a nejvýhodněji 3 až 5 mM. Rychlost demaidace může být tsk snížena o více než 30 % náhradou fosforečnanového pufru Lys-Gly-Asp-Ser.
Zdá se, že použití benzylalkoholu jako ochranného činidla nemá na rychlost deamidace žádný vliv.
Claims (10)
1. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje růstový hormon a peptid, který obsahuje alespoň jeden zbytek bazické aminokyseliny a alespoň jeden zbytek kyselé aminokyseliny.
2. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále obsahuje nosič ve formě pufrovaného vodného roztoku růstového hormonu obsahujícího peptid, který obsahuje alespoň jeden zbytek bazické aminokyseliny a alespoň jeden zbytek kyselé aminokyseliny.
3. Farmaceutický přípravek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že pH je upraveno na hodnotu v intervalu od 2 do 8.
4. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až
3, vyznačující se tím, že koncentrace peptidu, který obsahuje alespoň jeden zbytek bazické aminokyseliny a alespoň jeden zbytek kyselé aminokyseliny, je až 100 mM.
5. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až
4, vyznačující se tím, že dále obsahuje soli a/nebo sacharidy.
6. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až
5, vyznačující se tím, že růstový hormon znamená lidský růstový hormon.
7. Způsob výroby farmaceutického přípravku, který obsahuje růstový hormon a peptid, který obsahuje alespoň jeden zbytek bazické aminokyseliny a alespoň jeden zbytek kyselé aminokyseliny, vyznačující se tím, že zahrnuje a) rozpuštění peptidu v deionizované vodě, která popřípadě obsahuje ochranné činidlo, za vzniku roztoku,
b) přidání růstového hormonu k tomuto roztoku a c) popřípadě úpravu pH na hodnotu od 2 do 8.
8. Způsob výroby farmaceutického přípravku podle nároku 7, vyznačující se tím, že se případně přidají soli a/nebo excipient, načež se roztok naplní do zásobníku a lyofilizuje se.
9. Použití peptidu, který obsahuje alespoň jeden zbytek bazické aminokyseliny a alespoň jeden zbytek kyselé aminokyseliny, pro výrobu stabilizovaného přípravku s růstovým hormonem.
10. Způsob léčení poruchy ovlivnitelné růstovým hormonem, vyznačující se tím, že se podává přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US88195P | 1995-07-12 | 1995-07-12 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ6198A3 true CZ6198A3 (cs) | 1998-06-17 |
Family
ID=21693419
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ9861A CZ6198A3 (cs) | 1995-07-12 | 1996-06-28 | Stabilizovaný farmaceutický přípravek obsahující růstový hormon a peptid |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0837690A1 (cs) |
| JP (1) | JPH11510483A (cs) |
| KR (1) | KR19990028908A (cs) |
| CN (1) | CN1190896A (cs) |
| AU (1) | AU699850B2 (cs) |
| BR (1) | BR9609573A (cs) |
| CA (1) | CA2226553A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ6198A3 (cs) |
| HU (1) | HUP9802286A3 (cs) |
| IL (1) | IL122519A0 (cs) |
| NO (1) | NO980103L (cs) |
| PL (1) | PL324386A1 (cs) |
| WO (1) | WO1997002833A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA965367B (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100236393B1 (ko) * | 1996-02-02 | 1999-12-15 | 나까니시 히로유끼 | 사람성장호르몬을 함유하는 의약제제 |
| US6566329B1 (en) | 1999-06-28 | 2003-05-20 | Novo Nordisk A/S | Freeze-dried preparation of human growth hormone |
| AU2001281113B2 (en) | 2000-08-07 | 2006-07-20 | Nektar Therapeutics | Inhaleable spray dried 4-helix bundle protein powders having minimized aggregation |
| AU2003289317A1 (en) * | 2002-12-11 | 2004-06-30 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Preservative for ophthalmology |
| CN103751769B (zh) * | 2013-12-25 | 2015-08-19 | 楼秀余 | 一种冻干重组人生长激素胶囊及其制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4816568A (en) * | 1986-05-16 | 1989-03-28 | International Minerals & Chemical Corp. | Stabilization of growth hormones |
| AU667503B2 (en) * | 1991-12-20 | 1996-03-28 | Novo Nordisk Health Care Ag | A stabilized pharmaceutical formulation comprising growth hormone and histidine |
| DK204791D0 (da) * | 1991-12-20 | 1991-12-20 | Novo Nordisk As | Hidtil ukendt farmaceutisk praeparat |
| JPH10511964A (ja) * | 1995-01-13 | 1998-11-17 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 成長ホルモン及びＸ−Ｌｙｓを含む安定化医薬製剤 |
-
1996
- 1996-06-25 ZA ZA965367A patent/ZA965367B/xx unknown
- 1996-06-28 KR KR1019980700210A patent/KR19990028908A/ko not_active Ceased
- 1996-06-28 BR BR9609573A patent/BR9609573A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-06-28 EP EP96922774A patent/EP0837690A1/en not_active Withdrawn
- 1996-06-28 CN CN96195465A patent/CN1190896A/zh active Pending
- 1996-06-28 WO PCT/DK1996/000290 patent/WO1997002833A1/en not_active Ceased
- 1996-06-28 CZ CZ9861A patent/CZ6198A3/cs unknown
- 1996-06-28 AU AU63533/96A patent/AU699850B2/en not_active Ceased
- 1996-06-28 JP JP9505422A patent/JPH11510483A/ja active Pending
- 1996-06-28 PL PL96324386A patent/PL324386A1/xx unknown
- 1996-06-28 HU HU9802286A patent/HUP9802286A3/hu unknown
- 1996-06-28 IL IL12251996A patent/IL122519A0/xx unknown
- 1996-06-28 CA CA002226553A patent/CA2226553A1/en not_active Abandoned
-
1998
- 1998-01-09 NO NO980103A patent/NO980103L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO980103D0 (no) | 1998-01-09 |
| IL122519A0 (en) | 1998-06-15 |
| HUP9802286A2 (hu) | 1999-02-01 |
| JPH11510483A (ja) | 1999-09-14 |
| BR9609573A (pt) | 1999-03-02 |
| MX9800309A (es) | 1998-07-31 |
| AU699850B2 (en) | 1998-12-17 |
| PL324386A1 (en) | 1998-05-25 |
| HUP9802286A3 (en) | 1999-06-28 |
| WO1997002833A1 (en) | 1997-01-30 |
| CN1190896A (zh) | 1998-08-19 |
| CA2226553A1 (en) | 1997-01-30 |
| KR19990028908A (ko) | 1999-04-15 |
| EP0837690A1 (en) | 1998-04-29 |
| AU6353396A (en) | 1997-02-10 |
| ZA965367B (en) | 1997-01-23 |
| NO980103L (no) | 1998-01-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ9498A3 (cs) | Farmaceutický přípravek obsahující růstový hormon předem ošetřený zinkem a popřípadě lysinem nebo vápenatými ionty | |
| US5851992A (en) | Treatment of growth hormone deficiency | |
| AU733592B2 (en) | A pharmaceutical formulation containing growth hormone, an amino acid and a non-ionic detergent | |
| US5705482A (en) | Pharmaceutical formulation | |
| US5654278A (en) | Composition and method comprising growth hormone and leucine | |
| EP0785796B1 (en) | A pharmaceutical formulation comprising a growth hormone and isoleucine | |
| US5547696A (en) | Pharmaceutical formulation | |
| US8841252B2 (en) | Pharmaceutical formulation | |
| EP0785797B1 (en) | A pharmaceutical formulation comprising a growth hormone and leucine | |
| US5552385A (en) | Pharmaceutical formulation | |
| CZ6198A3 (cs) | Stabilizovaný farmaceutický přípravek obsahující růstový hormon a peptid | |
| US6022858A (en) | Pharmaceutical formulation of human-growth hormone pretreated with zinc salt | |
| WO1996021460A1 (en) | A stabilized pharmaceutical formulation comprising a growth hormone and x-lys | |
| WO1996021459A1 (en) | A stabilized pharmaceutical formulation comprising a growth hormone and lys-x | |
| MXPA98000309A (en) | Stabilized pharmaceutical formulation comprising a hormone of growth and a peptide that comprises at least one residue of basic amino acid and at least one waste of aminoacido ac | |
| MXPA98000358A (en) | Stabilized pharmaceutical formulation comprising a pretracted growth hormone with zincy optionally lysine or ions cal | |
| KR19980701352A (ko) | 성장호르몬 및 Ｌｅｕ－Ｈｉｓ－Ｌｅｕ을 함유하는 안정화된 약제조제물(A STABILIZED PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING A GROWTH HORMONE AND LEU-HIS-LEU) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |