JPH11510483A - 成長ホルモン並びに少なくとも１個の塩基性アミノ酸残基及び少なくとも１個の酸性アミノ酸残基を含むペプチドを含む、安定化された医薬製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 成長ホルモン並びに添加剤または緩衝物質として少なくとも１個の塩基性アミノ酸残基及び少なくとも１個の酸性アミノ酸残基を含むぺプチドを含む医薬製剤は、脱アミド化、酸化及びぺプチド結合の開裂に対して非常に高い安定性を示す。その生成物の安定性は凍結乾燥された状態または溶解もしくは再溶解された製剤の形での、周囲温度での貯蔵及び出荷を可能にする。

Description

【発明の詳細な説明】 成長ホルモン並びに少なくとも１個の塩基性アミノ酸残基及び少なくとも１個の 酸性アミノ酸残基を含むペプチドを含む、安定化された医薬製剤 発明の属する分野 本発明は、成長ホルモンを含む安定化された医薬製剤、該製剤の製造方法、成 長ホルモンの製剤を安定化させるための少なくとも１個の塩基性アミノ酸残基及 び少なくとも１個の酸性アミノ酸残基を含むペプチドの使用並びに成長ホルモン により影響を受ける疾患の治療方法に関する。 発明の背景 ヒト及び一般的な家畜からの成長ホルモンは、脳下垂体前葉ロープ（lope）で 合成され、分泌される、約 191のアミノ酸のタンパク質である。ヒト成長ホルモ ンは 191アミノ酸からなる。 成長ホルモンは、体の調節のみならず、タンパク質、炭水化物及び脂質の代謝 の調節に関係する鍵ホルモンである。成長ホルモンの主な作用は成長を促進する ことである。 成長ホルモンにより影響を受ける器官系は、骨格、連結組織、筋肉並びに内臓 、たとえば、肝臓、腸及び腎臓を含む。 いまでは工業規模での、たとえばヒト成長ホルモン（hGH）及び Met-hGHの生 産の原因となった、成長ホルモン遺伝子の組換え技術及びクローン化の開発まで は、ヒト成長ホルモンはヒトの死体の下垂体からの抽出によってのみ得ることが できた。成長ホルモンは、特に（成長ホルモンの欠乏、通常の低身長及びターナ ー症候群による ）低身長、成人における成長ホルモンの欠乏、不妊、やけどの治療、傷の治癒、 ジストロフィー、骨の癒合、骨粗しょう症、びまん性の胃の出血及び偽関節の治 療のために提案されてきたけれども、成長ホルモンの非常にわずかな供給は、小 人症の治療のための子供時代及び思春期における身長の成長促進へのそれの使用 を制限した。 さらに、成長ホルモンは家畜の成長速度の増進またはヒトの消費のためにと殺 される動物における脂肪の割合を低下させるために提案されてきた。 成長ホルモンの医薬製剤は不安定な傾向がある。分解生成物、たとえば脱アミ ド化またはスルホキシド化生成物及び２量体または重合体型が、特に成長ホルモ ン溶液中に生じる。 hGHの主な分解反応は、１）直接的加水分解によって、または環状スクシンイ ミド中間体を経て、種々の量の L-asp-hGH，L-i-asp-hGH，D-asp-hGH及び D-i-a sp-hGHを生成する脱アミド化（参考文献１〜３）及び２）14及び 125位置のメチ オニン残基の酸化（参考文献４〜９）である。凍結乾燥状態並びに溶液中の主要 な hGHの分解生成物は脱アミド化 hGHである。 脱アミド化は特に 149位置及び少量では 152位置のアスパラギンで起こる。 hGHは、特に溶液中では14及び 125位置でむしろ容易に酸化をもされる（４〜 ８）。 スルホキシドを生成する溶液中の hGHの酸化は通常製剤中に溶解した酸素によ る。蒸留水中の酸素の溶解度は約 200μＭである（９）。４IU／mlを含む製剤中 の hGHの濃度は、60nMの hGHに相当する 1.3mg／mlであるので、通常の貯蔵条件 では、酸素は hGHの酸化のための化学量論量の約3000倍過剰に存在するだろう。 製剤をついで、包装する前に緩衝液の脱ガスにより問題の解決をしようとするこ とはうまくいきそうもない。 現在では、これらの hGHの脱アミド化形及び酸化形は、毒性もしくは変更され た生物活性または受容体結合特性を有するはずであるとは信じられていないが、 スルホキシドのコンホメーション安定性は本来の hGHに比較して低下するという 結果を示している。 hGHを含む安定で溶解した製剤の開発のために脱アミド化及びスルホキシドの 生成速度並びに反応を制御する手段を知ることが重要である。 分解の動力学は hGH製剤中の温度、pH及び種々の添加剤または補助剤に依存す る。 不安定性のため、成長ホルモンは、現在では、分解を最小限にするために、凍 結乾燥させ、使用のために再構成するまで、４℃で凍結乾燥した形で貯蔵する。 hGHを含む凍結乾燥医薬製剤は、現在では、患者により再構成され、次いで14 日までの期間の使用の間溶液として４℃で保存され、その間いくらかの分解が起 こるだろう。 さらに、凍結乾燥された成長ホルモンの再構成の方法は患者に困難をもたらし がちである。したがって、現在では成長ホルモンの再構成は使用前できるだけお そい方が好ましく、製剤を凍結乾燥状態で貯蔵及び出荷するのが好ましい。製造 者から薬局への連鎖は、製剤を制御された低温、たとえば４℃（２年までの長い 貯蔵寿命を可能とする）で扱うのに適している。 しかしながら、自己治療のためのペンシステム（pen system）の広範囲な使用 及び拡大した使用分野は、「十分な」冷却を常に利用できるとは限らない条件下 の最終使用者にとって十分に長い時間安定である製剤を必要とする。 好ましくは、製剤は最終使用者のもとで約１ケ月凍結乾燥状態で 安定であって、カートリッジの意図した使用期間の間ペン装置中で再構成した状 態でさらに１ケ月、安定であるべきである。 したがって、凍結乾燥状態で比較的高温で、ある期間、そして、さらに溶液中 で比較的高温で、ある使用期間、安定である、もっと安定な成長ホルモンの製剤 についてのニーズがある。このような安定化は、成長ホルモンの投与が診療所か ら、上記のように最適な貯蔵が利用できない、治療される個人の家庭に移ったと き、非常に重要である。 さらに、成長ホルモンの投与の型がペン装置の使用へと変化したことは、患者 により行なわれる取り扱いを容易にするために、成長ホルモンを含む安定な溶解 した製剤を必要とする。成長ホルモンを含む安定な溶解した製剤は患者により用 いられるペン装置へ適合するカートリッジの形ですぐに用いられるように製造で き、そこで、患者は製剤の再構成を回避でき、したがって、凍結乾燥製剤、再構 成のために適切な賦形剤並びに製剤の殺菌再構成のために必要な技術及び殺菌装 置を有する必要がないだろう。 安全性の理由のため、製剤の使用の直前の凍結乾燥した製剤の再構成を回避す ることも望ましいだろう。 さらに、成長ホルモン製剤の生産において、凍結乾燥工程を回避することも有 利であろう。凍結乾燥は時間がかかり、費用のかかる工程であり、凍結乾燥機の 限定された収容能力のため、しばしば生産における「ネック」でもある。 したがって、貯蔵寿命の間及び１ケ月までの使用期間の間、安定である溶解し た hGH製剤を可能とするために分解過程の速度を減少させる必要性がある。 hGHを安定化する先行の試みは、２量体の生成を防ぐのに完全には成功しなか った。２量体生成に関連する問題は、例えば、ベッカ ー（Becker），G.W.の「バイオテクノロジー及び応用バイオケミストリー（Biot echnology and Applied Biochemistry）」9，p.478（1987）に言及されている。 国際特許出願公開第WO 89／09614 号及びオーストラリア特許出願第 30771／8 9号は、ヒト成長ホルモン、グリシン及びマンニトールを含有する安定な医薬製 剤を開示している。上記製剤は、通常の加工及び凍結乾燥状態における貯蔵の間 並びに再構成の後の使用期間において、改良された安定性を示す。 欧州特許出願公開第303746号は、動物の成長ホルモンが種々の安定剤により安 定化されて不溶物の生成を減少させ、水性環境における溶解性を維持させること ができ、上記安定剤は特定のポリオール、アミノ酸、生理学的pHで荷電した側鎖 を有するアミノ酸の重合体及びコリン塩を含むことを開示する。ポリオールは非 還元糖、糖アルコール、糖酸、ペンタエリトリトール、ラクトース、水溶性デキ ストラン及びフィコール（Ficoll）から成る群から選択され、アミノ酸は、グリ シン、サルコシン、リシンまたはその塩、セリン、アルギニンまたはその塩、ベ タイン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、アスパラギン酸またはその塩、グルタミン 酸またはその塩から成る群から選択され、生理的pHで荷電した側鎖基を有するア ミノ酸の重合体は、ポリリシン、ポリアスパラギン酸、ポリグルタミン酸、ポリ アルギニン、ポリヒスチジン、ポリオルニチン及びそれらの塩から選択すること ができ、そしてコリン誘導体は塩化コリン、クエン酸二水素コリン、二酒石酸コ リン、二炭酸コリン、クエン酸トリコリン、アスコルビン酸コリン、ホウ酸コリ ン、グルコン酸コリン、リン酸コリン、硫酸ジコリン及びムチン酸ジコリンから 成る群から選択される。 米国特許第 4,917,685号は、欧州特許第303746号に記載されてい るのと同じ安定化剤を用いて安定化された成長ホルモンを含み、移植するように 設計されたデリバリー装置を開示している。 欧州特許出願公開第 374,120号は、hGH及び３個のヒドロキシ基を有するポリ オールを含む安定化された製剤を開示している。グリセロール及びトリス（ヒド ロキシメチル）アミノメタンに言及している。さらにポリオールと共に緩衝液と してヒスチジン・塩化水素塩の存在が開示されている。 国際特許出願公開 WO 93／12811 号は、凍結乾燥された粉末またはアスパラギ ンを含む水溶液の形の成長ホルモンの安定化された製剤を開示している。 国際特許出願公開 WO 93／12812 号は、凍結乾燥された粉末またはヒスチジン を含む水溶液の形の成長ホルモンの安定化された製剤を開示している。このよう な製剤においては、リン酸塩緩衝液を含む、相当する成長ホルモンの製剤と比較 して脱アミド化が25〜30％低下する。 国際特許出願公開 WO 93／19776 号は、緩衝物質としてクエン酸塩を含む成長 ホルモンを含むタンパク質製剤は、リン酸塩緩衝液を含む相当する製剤よりも安 定であることを開示している。該製剤は、アミノ酸、例えばグリシン及びアラニ ン、及び／またはマンニトールもしくは他の糖アルコール及び／またはグリセロ ール及び／または他の炭水化物並びに任意に保存剤、例えばベンジルアルコール も含んでよい。 国際特許出願公開 WO 94／03198 号は、ヒト成長ホルモン、緩衝液、非イオン 界面活性剤並びに任意に中性塩、マンニトールもしくは保存剤を含有する安定な 水性製剤を開示している。 発明の簡単な説明 いまや驚くべきことに、添加剤として少なくとも１個の塩基性アミノ酸残基及 び少なくとも１個の酸性アミノ酸残基を含むペプチドを含む、ヒト成長ホルモン の製剤は脱アミド化及び酸化に対して非常に高い安定性を示すことを見出した。 製品の安定性は凍結乾燥した状態または、溶解もしくは再溶解した製剤の形の製 剤の貯蔵及び出荷を可能にする。 本発明により用いられる少なくとも１個の塩基性アミノ酸残基及び少なくとも １個の酸性アミノ酸残基を含むペプチドは、10〜20個までのアミノ酸残基、好ま しくは３〜10個のアミノ酸残基、より好ましくは３〜６個のアミノ酸残基、例え ば３または４個のアミノ酸残基を含むことができる。本発明の一面においては、 より短かいペプチドの塩基性及び酸性アミノ残基は、１または２個のアミノ酸残 基により分離されている。 本発明の医薬製剤は、任意の適切な方法での投与、例えば非経口もしくは経口 投与または粘膜への投与、例えば経鼻投与のために製剤化できる。医薬製剤をガ ラスびんもしくはカートリッジまたは他の任意の適切な容器、例えば前もって充 填された注射器またはペン装置中に入れた用量の形で提供し得る。 このように、本発明の製剤は、慣用の賦形剤、例えば蒸留水または注射用の水 を用いて後で再構成する凍結乾燥された粉末の形または成長ホルモンを含む溶液 の形であることができる。このような賦形剤は、慣用の保存剤、例えばベンジル アルコール及びフェノール、例えばフェノールもしくはｍ−クレゾールまたはそ れらの混合物を含むことができる。 本発明の好ましい態様は、少なくとも１個の塩基性アミノ酸残基及び少なくと も１個の酸性アミノ酸残基を含むペプチドを含み、更に成長ホルモンの緩衝化水 溶液の形での担体を含む、医薬製剤の形 である。このような製剤はすぐに使える形にあって、いかなる考慮に入れるべき 分解もない水溶液として貯蔵または出荷することができる。 成長ホルモンの溶液中で用いられる緩衝液は、例えば、ヒスチジン、クエン酸 塩、酒石酸塩またはリン酸塩緩衝液であり得る。 安全性の理由から、溶液のpHは好ましくは約２〜約８の間の値、好ましくは約 ５〜約７、より好ましくは約 6.0〜約 7.0、さらにより好ましくは約 6.0〜約 6 .8に調整する。 安定化効果を得るために、少なくとも１個の塩基性アミノ酸残基及び少なくと も１個の酸性アミノ酸残基を含むペプチドを、好ましくは 100mMまでの量で、よ り好ましくは約１〜10mM、好ましくは約２〜６mM、最も好ましくは約３〜５mMの 量で加える。 本発明の医薬製剤は、更に張度を調整するための塩及び任意にそれらの処理、 例えば、凍結乾燥及び使用前の製剤の再構成の際の凍結乾燥された製剤の急速か つ完全な溶解を容易にするための補形剤を含むことができる。 補形剤は２糖類、例えばラクトース、テレハロース及びスクロース、糖アルコ ール、例えばソルビトールまたはマンニトール、多糖 並びに多価アルコール、例えばポリエチレングリコールもしくはポリビニルアル コールまたはこれらの２以上の組合せから選択する。 更なる面では、本発明は成長ホルモン並びに少なくとも１個の塩基性アミノ酸 残基及び少なくとも１個の酸性アミノ酸残基を含むペプチドを含む医薬製剤を調 製する方法に関し、少なくとも１個の塩基性アミノ酸残基及び少なくとも１個の 酸性アミノ酸残基を含むペプチドを任意にベンジルアルコールを含有する脱イオ ン水に溶解さ せ、成長ホルモンを加え、任意にpHを約２〜約８に調整することにより、成長ホ ルモンを少なくとも１個の塩基性アミノ酸残基及び少なくとも１個の酸性アミノ 酸残基を含む溶液中に溶解させる。 pHを成長ホルモンに逆効果を及ぼさない酸、好ましくは生理的に許容し得る酸 、例えば鉱酸、例えば塩化水素酸、硫酸もしくは硝酸または有機酸、例えば酢酸 を加えることにより調整することができる。 本発明の方法の態様では、任意に塩及び補形剤を加え、その後溶液を容器に装 填し、凍結乾燥する。 さらに他の本発明の面は、成長ホルモンの安定化された製剤の製剤化のための 、少なくとも１個の塩基性アミノ酸残基及び少なくとも１個の酸性アミノ酸残基 を含むペプチドの使用に関する。 まだそのうえの本発明の他の面は、成長ホルモン並びに少なくとも１個の塩基 性アミノ酸残基及び少なくとも１個の酸性アミノ酸残基を含むペプチドを含む製 剤を投与することを含む、成長ホルモンにより影響を受ける疾患を治療する方法 に関する。 本明細書の文脈では、「成長ホルモン」はいかなる出所からの成長ホルモン、 例えばトリ、ウシ、ウマ、ヒト、ヒツジ、ブタ、サケ、マスまたはマグロの成長 ホルモンであってもよく、好ましくはウシ、ヒトまたはブタの成長ホルモンであ り、ヒトの成長ホルモンが最も好ましい。本発明で用いられる成長ホルモンは、 天然源から、例えば慣用の方法で脳下垂体を抽出することによる、単離された本 来の成長ホルモン、または組換え技術により、例えば、E.B．Jensen 及びS．Car lsenにより「Biotech and Bioeng．36、第１〜11頁（1990年）に記載されている ように、産生された成長ホルモンでよい。「成長ホルモン」は、１または複数の アミノ酸が削除された端を切り取った形の成長ホルモン、置換がいかなる逆効果 をも、例えば 抗原性または作用の低下を有しない限りにおいては、本来の分子における１また は複数のアミノ酸残基が、他のアミノ酸残基、好ましくは天然アミノ酸残基によ り、置換されたその類似体またはそれらの誘導体、例えばＮ−もしくはＣ−末端 延長、例えば Met-hGHであってもよい。好ましい成長ホルモンは hGHである。 成長ホルモンの「用量」という用語は、投与養生法において治療効果をもたら す量をいう。これについての製剤は、すぐに用いられる製剤について計算して、 hGHの含有量、少なくとも約 0.1mg／ml、好ましくは上限約10mg／ml、好ましく は約１mg／ml〜約40mg／ml、より好ましくは約１mg／ml〜約40mg／ml、より好ま しくは約１mg／ml〜約25mg／ml、例えば１mg／ml〜約５mg／mlで調製する。下垂 体機能低下小人症にかかっているヒトへの投与にこれらの組成物を用いるために は、例えば目的とする治療のために最近考えられた投与養生法に対応して、これ らの製剤は約 0.1mg／ml〜約10mg／ml含有している。濃度範囲は本発明について 臨界的ではなく、医者の投与管理によって変わり得る。 本発明によって用いられる少なくとも１個の塩基性アミノ酸残基及び少なくと も１個の酸性アミノ酸残基を含むペプチドは好ましくは天然のαアミノ酸残基を 含んでいる。アミノ酸は１もしくはｄアミノ酸またはそれらの混合物でよい。 「酸性アミノ酸残基」は、例えば Gluまたは Aspであり、「塩基性アミノ酸残 基」は、例えば、Lysまたは Argである。 本明細書の文脈では、「高安定性」は、その製剤がリン酸塩緩衝液を含む慣用 の製剤よりも安定な時、及び好ましくは安定剤としてヒスチジンを含む相当する 製剤であって、WO 93／12812 号に開示されたようにリン酸塩緩衝液と比較した 時に hGHの脱アミド化が約20％減少するのと同じ位安定である時、得られる。 本発明の方法で用いられる溶媒は、水、アルコール、例えばエチルアルコール 、ｎ−プロピルアルコールもしくはイソプロピルアルコール、ブチルアルコール またはそれらの混合物でよい。溶媒は、保存剤、例えばベンジルアルコール及び フェノール、例えばフェノールもくしはｍ−クレゾールまたはこれらの混合物を 含むことができる。 発明の詳細な説明 発明を説明する下記の例を用いて、より詳細に発明を説明する。 それらは本発明の範囲を限定するものではなく、本発明は添付の請求項によって のみ限定されるものと考えるべきである。 実験の部 脱アミド化の減少 脱アミド化の速度を pH6.8で４mg／mlの hGHを含む hGH製剤について、37℃で 、少なくとも１個の塩基性アミノ酸残基と少なくとも１個の酸性アミノ酸残基を 含む、５mMのペプチド(Lys-Gly-Asp-Ser)の存在下に、pH6.8でのヒスチジンと比 較して調べた。 hGH製剤を Lys-Gly-Asp-Serまたはヒスチジンの10mM溶液２mlに８mgの hGHを 溶解することによって調製した。このように、２ml 3.0％のベンジルアルコール を加えて、４mg／mlの hGH、５mMの Lys-Gly-Asp-Serまたはヒスチジン、1.5％ のベンジルアルコール、pH6.8（HClまたはNaOHを加えて調整した）の最終製剤を 得た。 下表の hGH製剤を37℃で７日間貯蔵し、IE-HPLC により、脱アミド化 hGHの量 を分析した。 ^* 6.8からの 0.1pH単位偏差当り１％により補正した脱アミド化出発物質中の 脱アミド化 hGHの量は 2.0％であった。 上記の表から Lys-Gly-Asp-Serの添加により、hGHの脱アミド化はヒスチジン の添加により得られたレベルと少なくとも同じレベルまで減少した（リン酸塩緩 衝液と比較して25〜30％、上記 WO 93／12812 号参照）ようである。 上記結果は、脱アミド化の割合は、100mMまでの低濃度、好ましくは１〜10mM 、より好ましくは２〜６mM及び最も好ましくは約３〜５mMで、Lys-Gly-Asp-Ser を加えることにより非常に大量に減少することを示している。脱アミド化の割合 は、このようにリン酸塩緩衝液を Lys-Gly-Asp-Serで置換することによって、30 ％以上低下した。 保存剤としてベンジルアルコールを用いることは脱アミド化の割合に影響を及 ぼさないようである。 参考文献 1) Y.-C.J．Wang 及びM.A．Hanson.タンパク質及びペプチドの非経口製剤：安 定性及び安定剤．「J．Parenteral Science and Technology」42(増補)(1988)53 -525. 2) M.C．Manning，K．Patel，R.T．Borchardt.タンパク質医薬の安定性．「Ph armaceutical Research」6(11)(1989)903-918. 3) B.A．Johnson，J.M．Shirokawa，W.S．Hancock，M.W．Spellman，L.J．Bas a 及びD.W．Asward「J.Biol.Chem.」264，1462-71(1989). 4) L.C.Teh 他「J.Biol.Chem.」262，785-794(1987). 5) G.W．Becker他「Biotech.Appl.Biochem．」10，326-337(1988). 6) R.A．Houghten他「Arch.Biochem.Biophys．」178，350-355(1977). 7) R.M．Riggin他「Anal.Biochem．」167，199-209(1987). 8) P．Gellerfors他「Acta Paediatr.Scand」(増補)，370，93-100(1990). 9) M.J．Kaufman「Pharm.Res.」7（3）289-292(1990).

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/00 ６１９ Ａ６１Ｋ 31/00 ６１９Ｂ ６２１ ６２１ 47/42 47/42 Ｊ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｌ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 セレンセン，ハンス ホルメガールト デンマーク国，デーコー−2830 ビルム, ヨアキム レノースバイ 21 (72)発明者 オルセン，オレ ビルステ デンマーク国，デーコー−2700 ブレンシ ェイ，バエケスコウバイ 38 (72)発明者 ティム，ラルス デンマーク国，デーコー−2820 ゲントフ テ，スキフテバイ 22

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．成長ホルモン並びに少なくとも１個の塩基性アミノ酸残基及び少なくとも １個の酸性アミノ酸残基を含むペプチドを含む医薬製剤。 ２．少なくとも１個の塩基性アミノ酸残基及び少なくとも１個の酸性アミノ酸 残基を含有するペプチドを含有する成長ホルモンの緩衝化水溶液の形である、担 体をさらに含む請求項１に記載の医薬組成物。 ３．pHが約２〜約８の間の値に調整されている請求項１または２に記載の医薬 製剤。 ４．少なくとも１個の塩基性アミノ酸残基及び少なくとも１個の酸性アミノ酸 残基を含むペプチドの濃度が約 100mMまでである請求項１〜３のいずれか１項に 記載の医薬製剤。 ５．さらに塩及び／または糖類を含む請求項１〜４のいずれか１項に記載の医 薬製剤。 ６．成長ホルモンが hGHである請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬製剤 。 ７．成長ホルモン並びに少なくとも１個の塩基性アミノ酸残基及び少なくとも １個の酸性アミノ酸残基を含むペプチドを含む医薬製剤の調製方法であって、（ ａ）任意に保存剤を含有している脱イオン水に前記ペプチドを溶解して溶液を形 成し、（ｂ）前記溶液に成長ホルモンを加え、（ｃ）任意にpH２〜約pH８にpHを 調整することを含む前記方法。 ８．任意に塩及び／または補形剤を加え、その後溶液を容器に充填するか、ま たは凍結乾燥する請求項７に記載の方法。 ９．少なくとも１個の塩基性アミノ酸及び少なくとも１個の酸性 アミノ酸残基を含むペプチドの成長ホルモンの安定化された製剤への製剤化のた めの使用。 10．請求項１〜６のいずれか１項に記載の製剤を投与することを含む成長ホル モンにより影響を受ける疾患を治療する方法。