JP6080763B2 - モエシンモジュレーターおよびその使用 - Google Patents
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Description
HVAEPAENEQDEQDENGAEASADLRADAMAKDRSEEERTTEAEKNERVQKHLKALTSELANARDESKKTANDMIHAENMRLGRDKYKTLRQIRQGNTKQRIDEFESM(配列番号1)
用語「モエシン」は、LankesおよびFurthmayr(1991年)Proc.Natl.Acad.Sci.、88:8297〜8301頁に記載されるように、membrane−organizing extension spike proteinを表す。全長ヒトモエシンタンパク質は、配列番号3に示されるアミノ酸配列(図1)を有する577個のアミノ酸のポリペプチドである。モエシンタンパク質は、以下に詳細に定義される、3つのドメイン:N末端FERMドメイン、ヘリックスドメインおよびC末端テールドメインからなる。それは、ERM(エズリン−ラディキシン−モエシン)ファミリーに属する。3種のERMタンパク質は、細胞膜のすぐ下の細胞質において主に発現され、高度の配列相同性を共有し、細胞膜とアクチン細胞骨格間を連結するタンパク質として作用する。さらに、ヒトモエシンタンパク質は、マウスおよびウシモエシンなどのその他の種に由来するモエシンと高度の配列相同性を共有する。Satoら(1992年)J.Cell Sci.103:131〜143頁。
モエシン活性のモジュレーターは、モエシンの1種または複数の生物活性を摸倣または増強するもの(アゴニスト)およびモエシンの効果を妨げるか、またはそれに干渉するもの(アンタゴニストまたは阻害剤)を含む。一態様では、本明細書に記載されたモエシンモジュレーターは、モエシン阻害剤である。モエシン活性を混乱させる任意の分子が、候補阻害剤であり得る。当業者に周知のスクリーニング技術によって、これらの分子は同定できる。モエシンを阻害する1つの様式は、休止形態のリン酸化を遮断することによって、または活性形態を脱リン酸化することによってその活性化に干渉することである。一実施形態では、このようなモエシンリン酸化の混乱は、C末端テールドメイン内のThr558部位で達成される。「モエシンリン酸化阻害剤」は、モエシン上のリン酸化部位(複数可)を部分的または完全に遮断、阻害またはそれに干渉する任意の分子を含む。このような阻害剤の例として、それだけには限らないが:(1)小さい有機および無機化合物、(2)小さいペプチド、(3)抗体および誘導体、(4)モエシンまたはその他のERMファミリータンパク質と密接に関連しているペプチドおよび(5)核酸アプタマーが挙げられる。
小分子は、モエシン活性の有用なモジュレーターであり得る。小分子モジュレーターの例として、小さいペプチド、ペプチド様分子および合成非ペプチジル有機または無機化合物が挙げられる。一態様では、本願の小分子モジュレーターは、可溶性である。「小分子」とは、約5kD未満または約0.6kD未満の分子量を有する組成物を指す。小分子は、核酸、ペプチド、ポリペプチド、ペプチドミメティック、炭水化物、脂質またはその他の有機もしくは無機分子であり得る。真菌、細菌または藻類抽出物などの化学的および/または生物学的混合物のライブラリーは、当技術分野で公知であり、任意のアッセイを用いてスクリーニングできる。分子ライブラリーを合成する方法の例は、記載されている(Carellら、Angewandte Chemie International Edition.33:2059〜2061頁(1994年);Carellら、Angewandte Chemie International Edition.33:2061〜2064頁(1994年);Choら、Science.261:1303〜5頁(1993年);DeWittら、Proc Natl Acad Sci USA.90:6909〜13頁(1993年);Gallopら、J Med.Chem.37:1233〜51頁(1994年);Zuckermannら、J Med.Chem.37:2678〜85頁(1994年)。
一実施形態では、本明細書において提供されたモエシンモジュレーターは、ポリペプチド組成物であり得る。モエシン活性化を阻害するポリペプチドは、潜在的に有用な阻害剤である。一実施形態では、ポリペプチドモエシン阻害剤は、モエシンタンパク質のC末端テールドメインに特異的な抗モエシン抗体である。それらは、テールドメインのThr558でリン酸化部位を遮断することによって、モエシンが活性化されるのを妨げ得る。別の実施形態では、ポリペプチドモエシン阻害剤は、Thr558リン酸化部位を含むC末端テールドメインの末端切断型、非機能性断片である。このような断片は、Thr558でのリン酸化について、内因性モエシン分子と競合し、それによって、それらが活性化されるのを妨げるか、または低減し得る。一態様では、ポリペプチドモエシン阻害剤は、Thr558部位の周囲の領域に由来する少なくとも10個の連続したアミノ酸残基を含む。例えば、ポリペプチドは、GRDKYKTLRQIRQ(配列番号2)の部分または完全配列を含み得る。
本願のポリペプチドは、容易に入手可能である技術および材料を使用して組換えによって製造され得る。本願のポリペプチドの組換え製造のためには、それをコードする核酸を単離し、さらなるクローニング(DNAの増幅)のためまたは発現のために複製可能ベクターへ挿入する。本願のポリペプチドをコードするDNAは、従来手順を使用して容易に単離され、配列決定される。例えば、タンパク質をコードする遺伝子と特異的に結合できるオリゴヌクレオチドプローブを使用することによって、ヒトモエシンタンパク質をコードするDNAを単離し、配列決定する。多数のベクターが利用可能である。ベクター構成要素は、一般に、それだけには限らないが、以下:シグナル配列、複製起点、1種または複数の選択遺伝子、エンハンサーエレメント、プロモーターおよび転写終結配列のうち1種または複数を含む。
本願のペプチドはまた、化学的合成、例えば、J.A.C.S.85:2149〜2154頁(1963年)においてMerrifieldによって記載された固相合成法、またはBodanszkyらによる「Peptide Synthesis」、第2版、John Wiley and Sons、1976年に記載された標準溶液合成法によっても製造され得る。これらの書籍は、参照により全文が本明細書に組み込まれる。
本願のポリペプチドまたはタンパク質は、対象から回収してもよい。組換え技術を使用する場合には、本願のポリペプチドは、細胞膜周辺腔において細胞内で製造されるか、または培地中に直接的に分泌され得る。本願のポリペプチドは、培養培地からか、または宿主細胞溶解物から回収してもよい。膜結合型の場合には、適した界面活性剤溶液(例えば、Triton−X100)を使用してか、または酵素的切断によって膜から放出され得る。本願のポリペプチドの発現において使用される細胞は、凍結−解凍サイクル、音波処理、機械的破壊または細胞溶解剤などの種々の物理的または化学的手段によって破壊され得る。
本願のモエシンモジュレーターは、in vitroまたはin vivoで細胞活性をモジュレートするために治療的に使用できる。一態様では、モエシン阻害剤を、モエシンが活性化されるのを遮断するために使用し、それによって、モエシンの異常な活性化と関連している障害を治療できる。
種々の物質または分子(ペプチドなどを含む)を、治療薬として使用してもよい。これらの物質または分子は、この生成物を、薬学的に許容される担体媒体との混和物に組み合わせる、薬学的に有用な組成物を調製するための公知の方法に従って処方できる。治療用製剤は、保存のために、凍結乾燥製剤または水溶液の形態で、所望の程度の純度を有する活性成分を、任意選択の生理学的に許容される担体、賦形剤または安定化剤と混合することによって調製される(Remington’s Pharmaceutical Sciences第16版、Osol,A.編(1980年))。許容される担体、賦形剤または安定化剤は、使用される投与量および濃度でレシピエントにとって非毒性であり、これとして、リン酸塩、クエン酸塩およびその他の有機酸などのバッファー;アスコルビン酸を含めた抗酸化物質;低分子量(約10残基未満)ポリペプチド;血清アルブミン、ゼラチンまたは免疫グロブリンなどのタンパク質;ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー、グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニンまたはリシンなどのアミノ酸;グルコース、マンノースまたはデキストリンを含めた単糖類、二糖類およびその他の炭水化物;EDTAなどのキレート化剤;マンニトールまたはソルビトールなどの糖アルコール;ナトリウムなどの塩形成対イオン;および/またはTWEEN(商標)、PLURONICS(商標)またはPEGなどの非イオン性界面活性剤が挙げられる。
抗モエシン抗体の調製
モエシンのC末端テールドメインに対するモノクローナル抗体を、従来のハイブリドーマ法を使用することによって調製した。配列番号1の配列を有するC末端ドメインを作製するために、PCRを使用して、上記のC末端テールドメインに対応するcDNA断片を増幅した(図1に示される配列番号4参照のこと、ここでは、下線部分が、C末端テールドメインのcDNA配列である)。
モエシン阻害剤の細胞増殖を阻害する能力の評価
この実験を使用して、モエシン阻害剤の、細胞増殖を阻害または低減する能力を評価する。
1)TNF−α単独;
2)全長モエシンタンパク質に対する抗体(抗モエシン);
3)C末端テールドメインのみに対する抗体(抗M3);
4)TNF−α+抗モエシン;
5)TNF−α+抗M3;
6)PBS溶液(陰性対照)
モエシンの細胞間発現およびアポトーシスの分析
実施例1に記載したように抗モエシン抗体の存在下での細胞培養物を、アポトーシスアッセイならびに表面抗原アッセイに付して、抗体の、内皮細胞アポトーシスの促進およびモエシンの細胞間発現(タンパク質の活性形態を示す)に対する効果を評価した。
細胞の形態学的変化に対するモエシン阻害剤の影響の観察
細胞を、実施例1に記載されるような種々の試験薬剤の存在下で、形態学的変化について顕微鏡下で研究した。
対照群6では、細胞骨格構造は、規定の細胞の端、規則的なパターンおよび正常な核の大きさを有し、正常と思われた。
正常なHPMECは、図5(a)に示されるように、表面上に滑らかで、円柱の形状の、規則的なパターンの微絨毛を有する。TNF−αを用いた場合(群1)、36時間後に、これらの微絨毛は、図5(b)に示されるように、小さくなり、あまり高密度ではなくなったように思われた。TNF−αおよび抗モエシン抗体を用いた場合(群4および5)、36時間後に、図5(c)に示されるようにHPMEC表面上の微絨毛が有意に低減またはさらには完全に消失した。
Claims (6)
- 対象において異常なモエシン活性化と関連している障害または病的状態を治療するための組成物であって、モエシン阻害剤としてヒトモエシンのC末端テールドメインと結合する単離抗体を含み、前記ヒトモエシンのC末端テールドメインが配列番号1に示すアミノ酸配列を有し、かつ前記障害または病的状態が肺動脈性肺高血圧症、肺線維症、嚢胞性線維症、全身性硬化症または進行性塊状線維症である、組成物。
- 有効量の、モエシン阻害剤との組合せ使用に適した第2の治療薬とともに対象に投与され、第2の治療薬がTNF−αである、請求項1に記載の組成物。
- モエシン阻害剤が、上皮または内皮細胞の増殖を阻害する、請求項1または2に記載の組成物。
- モエシン阻害剤が、上皮または内皮細胞のアポトーシスを促進する、請求項1または2に記載の組成物。
- 対象において異常なモエシン活性化と関連している障害または病的状態を治療するための医薬組成物であって、モエシン阻害剤としてヒトモエシンのC末端テールドメインと結合する単離抗体および担体を含み、前記ヒトモエシンのC末端テールドメインが配列番号1に示すアミノ酸配列を有し、かつ前記障害または病的状態が肺動脈性肺高血圧症、肺線維症、嚢胞性線維症、全身性硬化症または進行性塊状線維症である、医薬組成物。
- 第2の治療薬をさらに含み、第2の治療薬がTNF−αである、請求項5に記載の医薬組成物。
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