JP2008518026A - 副腎皮質刺激ホルモンアナログおよびこれに関連する方法 - Google Patents
副腎皮質刺激ホルモンアナログおよびこれに関連する方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本出願の内容は、米国国立衛生研究所からの研究助成金(認可番号NIH:DK50870)および全米科学財団からの助成金(認可番号NSF IBN−0132210)によって支援を受けたものである。従って米国政府は、本発明において一定の権利を有することができる。
関連出願の相互参照
本出願は、2004年10月27日に出願した米国仮特許出願第60/622,436号、発明の名称「早期分娩、クッシング症候群および関連障害を治療するための組成物および方法(Compositions and Methods for the Treatment of Premature Labor, Cushing's Syndrome and Related Disorders)」(当該出願の開示内容は全て引用により本明細書に含まれるものとする)の利益を主張するものである。
技術分野
本発明は、ACTHアナログ化合物、並びに、これに関連する医薬組成物および治療方法に関する。
背景
副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)としても知られているコルチコトロピンは、脳下垂体から分泌される主なホルモンであり、様々な生体成長(vital growth)ステロイドおよび生理学的制御ステロイドの産生における介在物質であると考えられている。ACTHは副腎皮質を刺激する。具体的には、ヒトのコルチゾール(または齧歯類動物のコルチコステロン)等のグルココルチコイドの分泌を刺激するが、他の主要なステロイドホルモンであるアルドステロンの副腎皮質からの分泌については殆ど制御しない。ACTHは、副腎で発現するMC−2R副腎皮質刺激ホルモンレセプターに結合する。
要旨
未改変ACTHと比較して、ACTHによるコルチコステロイドの分泌を減少または回避する各種の改変副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)ペプチド(「ACTHアナログ」)を提供する。好ましくは、当該ACTHアナログは、未改変ACTHの存在下での副腎膜からのコルチコステロイドの分泌も減少させる。
a.配列番号2の19位に位置するPro残基のアミノ酸Trpによる置換;または
b.配列番号2のアミノ酸残基16〜18から選択される残基の1以上のアミノ酸置換であって、以下の条件を満たすもの:
ACTHアナログのアミノ酸残基16、17および18が、LysおよびArgからなる群より選択される2個のアミノ酸残基をいずれも隣接して含まない;かつ
配列番号2の16、17または18位に置換した1以上のアミノ酸残基が、Lys、Arg、Gln、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、アルキル側鎖を有するアミノ酸アナログ(例えばNle)からなる群より選択される。場合によっては、ACTHアナログペプチドは、配列番号2のアミノ酸位置15、16、17または18のいずれか2箇所に置換した少なくとも1つのAla、Glyまたはアルキル側鎖を有する別のアミノ酸(即ち、Val、Leu、Ile、アルキル側鎖を含むアミノ酸アナログ(Nle等))と少なくとも1つのArg残基とを含むことができる。ACTHアナログは、場合によっては、以下のアミノ酸置換を有する配列番号2の配列から本質的になるものであってよい:配列番号2の19位に位置するPro残基をアミノ酸Trpで置換する;配列番号2の15位に位置するアミノ酸が、Lys、AlaおよびGlnからなる群より選択される;かつ、ACTHアナログペプチドが、配列番号2のアミノ酸残基16〜18から選択される残基の1以上のアミノ酸置換を含むものであって、ACTHアナログのアミノ酸残基16、17および18が、LysおよびArgからなる群より選択される2個のアミノ酸残基をいずれも隣接して含まない。好ましくは、ACTHアナログペプチドのアミノ酸残基6、7、8および9には、配列番号4のアミノ酸配列が含まれる。同じくACTHアナログペプチドのアミノ酸残基15〜19には、配列番号12のアミノ酸配列が含有可能である。
a.配列番号1の19位に位置するPro残基のアミノ酸Trpによる置換;または
b.配列番号1のアミノ酸残基16〜18から選択される残基の1以上のアミノ酸置換であって、以下の条件を満たすもの:
ACTHアナログのアミノ酸残基16、17および18が、LysおよびArgからなる群より選択される2個のアミノ酸残基をいずれも隣接して含まない;かつ
配列番号2の16、17または18位に置換した1以上のアミノ酸残基が、Lys、Arg、Gln、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Nle(またはアルキル側鎖を有する別のアミノ酸アナログ)からなる群より選択される。
詳細な説明
特に定義しない限り、本明細書で使用する技術・科学用語は全て、本発明が属する技術の当業者に通常理解されるのと同一の意味を有する。万一矛盾があった場合には、定義を含む本書類を基準とする。好適な方法および材料を以下に記載するが、本明細書に記載のものと類似または等価の方法および材料を本発明の実施または試験に使用することもできる。本明細書に記載する刊行物、特許出願、特許および他の参考文献は全て、引用により全内容が本明細書に含まれるものとする。本明細書に開示する材料、方法および具体例は、例示のみを目的としており、限定を意図したものではない。
量に関して使用される「約」には、記載された量と等価の当該量の変動が含まれ、例えば、意図した目的または機能にとって、記載された量と実質的には違わない量が含まれる。
ACTHアナログ化合物
第一の実施態様では、各種のACTHアナログ化合物は、未改変のヒトACTHアミノ酸配列に対して1以上のアミノ酸置換または末端切断を含むことができる。未改変のヒトACTHは、以下に示す配列のアミノ酸残基39個を有するポリペプチドである:N−Ser1−Tyr−Ser−Met−Glu5−His−Phe−Arg−Trp−Gly10−Lys−Pro−Val−Gly−Lys15−Lys−Arg−Arg−Pro−Val20−Lys−Val−Tyr−Pro−Asn25−Gly−Ala−Glu−Asp−Glu30−Ser−Ala−Glu−Ala−Phe35−Pro−Leu−Glu−Phe39−Ac(配列番号1)(「hACTH」)(配列中、NおよびAcはそれぞれ分子のアミノ末端およびカルボキシ末端を表す)。ACTH(1−24)は、ヒトACTH(1−24)をはじめとして多くの脊索動物に見られ、かつ、以下のペプチド配列を有する点で保存されている:N−Ser1−Tyr−Ser−Met−Glu5−His−Phe−Arg−Trp−Gly10−Lys−Pro−Val−Gly−Lys15−Lys−Arg−Arg−Pro−Val20−Lys−Val−Tyr−Pro−Ac(配列番号2)(マウスACTHの1〜24部分(「mACTH(1−24)」と同一)(配列中、NおよびAcはそれぞれ分子のアミノ末端およびカルボキシ末端を表す)。
(I) N−(AA1-13)−(AA14)−(AA15-18)−(AA19)−Ac
(式中、N−およびAc−は、それぞれポリペプチドのアミノ末端およびカルボキシ末端を表し、(AA1-13)−は、連続する13個のアミノ酸またはアミノ酸アナログからなる第一の列を表し、(AA14)−は、第一の列のカルボキシ末端に結合したアミノ酸残基を表し、(AA15-18)−は、(AA14)のカルボキシ末端に結合した連続する4個のアミノ酸からなる第二の列を表し、(AA19)−は、第二の列のカルボキシ末端に結合したアミノ酸残基を表す)。
(II) −AA1−AA2−AA3−AA4−AA5−AA6−AA7−AA8−AA9−AA10−AA11−AA12−AA13−
表1の第二行に記載した未改変ACTHアミノ酸配列を有し、場合によっては表1の第三行に示す1以上のアミノ酸置換を伴っていてもよい。未改変のヒトACTHの(AA1-13)−部分は、Ser−Tyr−Ser−Met−Glu−His−Phe−Arg−Trp−Gly−Lys−Pro−Val(配列番号3)の配列を有する。好ましくは、式(II)のAA6−AA7−AA8−AA9−の部分は、未改変のアミノ酸配列His−Phe−Arg−Trp−(配列番号4)を有し、場合によっては、その(D)アミノ酸アナログの1つ以上で置換されていてもよい。
(III) −AA15−AA16−AA17−AA18−
未改変のヒトACTHの(AA15-18)−部分には、Lys−Lys−Arg−Arg(配列番号5)の配列が含まれ、塩基性側鎖を有する4個のアミノ酸を隣接して含む。好ましくは、ACTHアナログ化合物は、式(III)において1以上のアミノ酸残基の置換を含み、これらの位置における酵素的切断を抑制または拮抗する。また、好ましくは、ACTHアナログ化合物は、式(III)において、塩基性側鎖を有するアミノ酸を隣接させない1以上のアミノ酸の置換も含む。AA15−およびAA16−は、好ましくはLys、Ala、GlyおよびValからなる群より独立して選択され、AA17−AA18は、好ましくはArg、Ala、GlyおよびValからなる群より独立して選択される。
(IVa) N−(AA1-13)−(AA14)−(AA15-18)−(AA19)−(AA20-24)−
(IVb) N−(AA1-13)−(AA14)−(AA15-18)−(AA19)−(AA20-24)−Ac
(式中、N−はポリペプチドのN末端を表し、Acはポリペプチドのカルボキシ末端を表す)。式(VIa)または(VIb)のACTHアナログには、式(I)について上述したようなN−(AA1-13)−(AA14)−(AA15-18)−(AA19)−が含まれ、さらに(AA20-24)−の部分が式(I)のアミノ酸配列のカルボキシ末端に結合している。式(VIa)および(VIb)の(AA20-24)−部分は、式(V)に示す5個のアミノ酸からなる配列を表す。
未改変のヒトACTHの(AA20-24)−部分には、Val−Lys−Val−Tyr−Pro(配列番号18)の配列が含まれる。好ましくは、ACTHアナログ化合物は、式(V)において1以上のアミノ酸残基の置換を含み、ACTHアナログの血清中半減期を延長させる。例えば、ACTHアナログは、式(V)に相当する配列である−Ala−Ala−Ala−Ala−Ala−(配列番号19)を含むことができる。
(VIa) N−(AA1-13)−(AA14)−(AA15-18)−(AA19)−(AA20-24)−(AA25-39)−
(VIb) N−(AA1-13)−(AA14)−(AA15-18)−(AA19)−(AA20-24)−(AA25-39)−Ac
(式中、N−はポリペプチドのアミノ末端を表し、Acはポリペプチドのカルボキシ末端を表す)。式(IVa)または(IVb)のACTHアナログには、式(IVa)について上述したようなN−(AA1-13)−(AA14)−(AA15-18)−(AA19)−(AA20-24)−が含まれ、さらに(AA25-39)−の部分が式(IVa)のアミノ酸配列のカルボキシ末端に結合している。式(VIa)は、場合によっては、追加の化学構造がAA39残基に結合していてもよく、あるいは、AA39残基が式(VIb)の構造のカルボキシ末端を形成する。式(VIa)および(VIb)の(AA25-39)−部分は、式(VII)に示す15個のアミノ酸からなる配列を表す。
未改変のヒトACTHの(AA25-39)−部分には、Asn−Gly−Ala−Glu−Asp−Glu−Ser−Ala−Glu−Ala−Phe−Pro−Leu−Glu−Phe(配列番号21)の配列が含まれる。好ましくは、ACTHアナログ化合物は、式(VII)において1以上のアミノ酸残基の置換を含むか、または、式(VII)のカルボキシ末端から1以上のアミノ酸残基の末端切断を含み、ACTHアナログ化合物に所望の徐放特性を与える。例えば、ACTHアナログは、配列番号10の未改変ACTH配列を有する式(VII)に相当する配列を含むことができ、場合によっては、AA30をLysで置換および/またはAA36をArgで置換することで改変されていてもよい。
ACTH機能の低下をもたらすACTHアナログ化合物
第二の実施態様では、ACTHアナログは改変されたACTHペプチドであり、未改変ACTHと比較してACTHアナログの存在下では副腎膜からのコルチコステロイド分泌を減少させるように機能する。ACTHアナログの構造は、好ましくは上述の構造式の1つ以上に従って選択する。ACTHアナログ化合物は、例えば、ACTHアナログ投与後の被験体血液中におけるコルチコステロイドレベルの低下により測定した場合に、ACTHによる血中コルチコステロン分泌を減少させることができる。ACTHアナログは好ましくは、インビボでの血清コルチコステロイド誘発アッセイにより測定した場合に、同等の未改変ACTHペプチドの投与と比較して、血清コルチコステロンレベルを少なくとも10%、15%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%減少させる。
第三の実施態様では、ACTHアナログは、内在性ACTHの存在下での副腎膜からのコルチコステロイド分泌を減少させるように機能する、改変ACTHペプチドである。ACTHに先立ってまたは同時に投与した場合、ACTHアナログ化合物は、血清コルチコステロイドレベルを10〜100%減少させることができる。好ましくは、ACTHアナログ化合物は、インビボでの血清コルチコステロイド阻害アッセイ(例えば、実施例2に記載のアッセイ)により測定したACTH単独投与の場合と比較して、インビボでの血清コルチコステロイド阻害アッセイにより測定した血清コルチコステロイドレベルを約10%、15%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%減少させる。一連のインビボでの血清コルチコステロイド阻害アッセイを行うことで、内在性ACTHによる副腎ホルモン産生を阻害する代表的なACTHアナログ化合物を同定した。ACTHアナログは単独でも投与可能であり、ACTHと併用してACTHの投与に先立ってまたは同時に投与することもできる。
副腎ACTHレセプター結合アッセイ
第四の実施態様では、ACTHアナログは、副腎ACTHレセプター(例えば、MC−2Rレセプター)に結合するように機能し、好ましくは未改変ACTHと比較してMC−2R結合親和性を増加させ、MC−2Rレセプターの活性化を低下させる、改変ACTHペプチドである。
ACTHアナログ化合物のインビトロでの試験
第五の実施態様では、ACTHアナログ化合物は、インビトロで外植組織における未改変ACTHによるコルチコステロン誘発を減少させることができる。外植副腎膜と合わせた場合、ACTHアナログ化合物は、好ましくは無血清培地中のコルチコステロイドレベルを10〜100%減少させる。好ましくは、ACTHアナログ化合物は、未改変ACTHの単独投与と比較して、インビトロでの無血清副腎コルチコステロイド阻害アッセイにより測定した血清コルチコステロイドレベルを約10%,15%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%減少させる(実施例4)。一連のインビトロでの無血清副腎コルチコステロン阻害アッセイを行うことで、外植副腎膜を未改変ACTHへ接触させた際に誘導される副腎ホルモン産生を阻害する代表的なACTHアナログ化合物を同定したところ、副腎コルチコステロン産生に対するACTHアナログ化合物の直接的な作用が示唆された。
ACTHアナログ化合物のインビボでの試験
血清中半減期が延長されたACTHアナログ化合物は、特定の用途にとって好適である。ACTHアナログ化合物は、場合によっては、未改変ACTHまたは別のACTHアナログに比べてACTHアナログの血清中半減期を延長可能な1以上のアミノ酸置換または末端切断を含んでいてもよい。例えば、ACTHアナログ化合物は、ACTH配列に比べて化合物の血清中半減期を延長させる、未改変ACTH配列のアミノ酸位置25〜39のうちの1以上のアミノ酸置換を含むことができる。好適なACTHアナログ化合物は、未改変ACTHよりも長い血清中半減期を有することができる。ACTHの血中における半減期は約20分未満である。従って、特に好適なACTHアナログ化合物は、約20分、30分、40分、または、50分以上の血清中半減期を有する。
スクリーニング方法
第七の実施態様では、副腎の活動可能な状態を維持しながら過剰のACTHを阻止するのに有用なACTHアナログのスクリーニング方法も提供する。各種のACTHアナログを調製し、患者へ投与してインビボでのコルチゾン誘発を評価することができる。
a.第一の副腎膜と第二の副腎膜を用意し;
b.第一の副腎膜を、未改変ACTHペプチドを含む未改変ペプチドを含む第一の組成物と接触させ、続いて、未改変ACTHペプチドとの接触後に第一の副腎膜から分泌される第一のコルチコステロイド濃度を測定し;
c.第二の副腎膜を、ACTHアナログを含む第二の組成物と接触させ、続いて、ACTHアナログとの接触後に第二の副腎膜から分泌される第二のコルチコステロイド濃度を測定し;
d.分泌された第一のコルチコステロイド濃度と、分泌された第二のコルチコステロイド濃度とを比較し;
e.第二の化合物が第一の化合物よりもコルチコステロイド分泌を抑えるか否かを判定する。
未改変ACTHペプチドは、好ましくは配列番号2または配列番号1のペプチドである。
a.第二の副腎膜を、ACTHペプチドを含む第一の組成物およびACTHアナログを含む第二の組成物と同時に接触させ、続いて、第二の副腎膜から分泌される第二のコルチコステロイド濃度を測定する。
ACTHアナログ組成物および投与
ACTHアナログは、各種のACTH関連病態(例えば、患者におけるACTHの過剰発現に関連する病態)を治療するための医薬組成物に配合することができる。
治療方法
ACTHアナログ化合物を使用して様々なACTH関連病態を治療することができる。治療方法には、1種以上のACTHアナログ化合物を投与して、ACTHによる副腎ホルモン分泌の速度を低下させ、患者における高レベルのACTHの作用を緩和し、または、副腎機能の活性状態を維持しながら過剰のACTHを阻止することが含まれる。ACTHアナログ化合物は、ACTHのレベルに関連する疾患、例えば、ACTHレセプター(MC−2R等)のモジュレーションに応答性の病態を治療する際に有用である。ACTHアナログ化合物を投与することにより、ACTHレベルの調節に関連する病態を治療することができ、例えば、副腎機能の活性状態を維持しながら患者における高レベルのACTHの作用を軽減することができる。
実施例
以下実施例を挙げて本発明の好適な実施態様を実際に説明する。以下の実施例に開示する材料および技術は、本発明の実施において十分に機能することが発明者によって明らかとなった材料・技術を示すものであり、従って、発明の実施にとって好ましい態様を構成すると考えられることは、当業者であれば分かる筈である。しかしながら、当業者であれば、本明細書の開示から、開示された特定の実施態様において多くの変更が可能であり、発明の概念および範囲を逸脱することなく依然として同様または類似の結果が得られることは明らかな筈である。
実施例1 血清コルチコステロイド誘発アッセイ(インビボ)
ACTHによる血中コルチコステロイド分泌を減少させるACTHアナログは、インビボでの血清コルチコステロイド誘発アッセイを行ってACTHアナログ投与後の被験体における血中コルチコステロイドレベルを測定することで同定できる。
実施例2 血清コルチコステロイド阻害アッセイ(インビボ)
ACTHによる血中コルチコステロイド分泌を減少させるACTHアナログは、インビボでの血清コルチコステロイド阻害アッセイを行って未改変ACTHによる副腎ホルモン産生を阻害する能力を試験することで同定できる。ACTHアナログ被験化合物をコルチコステロイド誘発活性が知られている化合物(例えば、ACTHまたは別のACTHアナログ)と組み合わせて投与した後、被験体における血中コルチコステロイドレベルを測定した。ACTHアナログ被験化合物は、コルチコステロイド産生化合物の投与前、投与と同時に、または、投与後に投与できる。
実施例3 副腎結合アッセイ(インビトロ)
副腎レセプターに結合する能力を有するACTHアナログは、インビトロでの副腎結合アッセイを行うことで同定できる。外植副腎膜に結合する放射標識されたACTHアナログ被験化合物の量を測定し、副腎レセプター結合活性を有するACTHアナログを同定できる。好ましくは無血清培地中で行う(インビトロでの無血清副腎結合アッセイ)。
実施例4 副腎阻害アッセイ(インビトロ)
ACTHによる副腎膜からのコルチコステロイドの分泌を減少または阻止するACTHアナログは、インビトロでの無血清コルチコステロイド阻害アッセイを行って未改変ACTHによる副腎ホルモン産生を阻害する能力を試験することで同定できる。ACTHアナログ被験化合物をコルチコステロイド誘発活性が知られている化合物(例えば、ACTHまたは別のACTHアナログ)と組み合わせて添加した後、無血清培地中のコルチコステロイドレベルを測定した。ACTHアナログ被験化合物は、コルチコステロイド産生化合物の添加前、添加と同時に、または添加後に添加できる。
第四に、2時間インキュベーションした後、培地を取り除けて各マウスからの4つ全ての半球についてプールし、標準的なRIA法を用いてコルチコステロンによるアッセイを行った。競合ラジオイムノアッセイ(125I RIAキット;ICN,Costa Mesa,CA)により製造業者の推奨に従ってコルチコステロンを判定した。アッセイサンプル1つ当たり血清を1μl使用した。サンプルは2回ずつ測定した。図4に結果を示す。
実施例5 (推定)家畜への治療投与
魚の養殖場では、混雑の影響と感染の拡大によって商業目的での魚の総トン数を最大にする目標が停滞するにつれ、いくつかの難題に直面するようになる。このような環境では、魚は、視床下部/脳下垂体/間腎(HPI)系を介して慢性的なストレス発作を処理しようとする。このような状況では、通常コルチコステロイドの上昇に続いて死亡率がある程度のレベルに達し、コルチコステロイドに対する感受性が鈍くなり、次いで個体群密度に関して新たな定常状態を出現させる。皮肉にも、このような「調節」サイクル時にはコルチコステロイドレベルの上昇が継続しており、感染に対する抵抗性を低下させている。
Claims (42)
- 単離されたACTHアナログペプチドを含む組成物であって、前記ACTHアナログペプチドは、以下のアミノ酸置換のうち少なくとも1つを有する配列番号2のペプチドを含むものである、前記組成物:
a.配列番号2の19位に位置するPro残基のアミノ酸Trpによる置換;または
b.配列番号2のアミノ酸残基16〜18から選択される残基の1以上のアミノ酸置換であって、以下の条件を満たすもの:
i.前記ACTHアナログのアミノ酸残基16、17および18が、LysおよびArgからなる群より選択される2個のアミノ酸残基をいずれも隣接して含まない;かつ
ii.配列番号2の16、17または18位に置換した1以上のアミノ酸残基が、Lys、Arg、Ala、Gly、Val、Leu、Ile、アルキル側鎖を含むアミノ酸アナログ、Gln、Asn、GluおよびAspからなる群より選択される。 - 前記ACTHアナログペプチドが、配列番号2のアミノ酸位置15、16、17または18のいずれか2箇所に置換した少なくとも1つのAlaおよび少なくとも1つのArg残基を含む、請求項1記載の組成物。
- 前記ACTHアナログが、以下のアミノ酸置換を有する配列番号2の配列から本質的になる、請求項1または2記載の組成物:
配列番号2の19位に位置するPro残基をアミノ酸Trpで置換する;
配列番号2の15位に位置するアミノ酸が、Lys、AlaおよびGlnからなる群より選択される;かつ
前記ACTHアナログペプチドが、配列番号2のアミノ酸残基16〜18から選択される残基の1以上のアミノ酸置換を含むものであって、前記ACTHアナログのアミノ酸残基16、17および18が、LysおよびArgからなる群より選択される2個のアミノ酸残基をいずれも隣接して含まない。 - 前記ACTHアナログペプチドのアミノ酸残基6〜9に、アミノ酸配列−His6−Phe7−Arg8−Trp9−が含まれる、請求項1、2または3記載の組成物。
- 前記ACTHアナログペプチドのアミノ酸残基15〜19に、アミノ酸配列−Lys15−Arg16−Ala17−Ala18−Trp19−が含まれる、請求項1、2または3記載の組成物。
- インビボでの血清コルチコステロイド阻害アッセイにおいて前記ACTHアナログペプチドを投与した場合、ACTHによるコルチコステロイド分泌が少なくとも10%減少する、請求項1、2、3、4または5記載の組成物。
- 前記ACTHアナログペプチドが、副腎膜に結合して配列番号2のペプチドを副腎膜から退かして置き換わるものであって、ここで当該ペプチド結合は、インビトロでの無血清副腎競合結合アッセイにて測定する、請求項1、2、3、4、5または6記載の組成物。
- 前記ACTHアナログペプチドが、配列番号2のペプチドの少なくとも2倍の親和性でMC−2R副腎膜に結合する、請求項7記載の組成物。
- 前記ACTHアナログペプチドが、インビトロでの無血清副腎阻害アッセイにおいてACTHによる副腎膜からのコルチコステロン産生を減少させる、請求項1、7または8記載の組成物。
- 単離されたACTHアナログペプチドを含む組成物であって、前記ACTHアナログペプチドは、少なくとも1つのアミノ酸置換を有する配列番号2のペプチドを含み、副腎膜に結合して配列番号2のペプチドを副腎膜から退かして置き換わるものであって、ここで当該ペプチド結合は、インビトロでの無血清副腎競合結合アッセイにて測定する、前記組成物。
- 前記ACTHアナログペプチドが、以下のアミノ酸置換のうち少なくとも1つを有する、請求項10記載の組成物:
(a)配列番号2の19位に位置するPro残基のアミノ酸Trpによる置換;または
(b)配列番号2のアミノ酸残基16〜18から選択される残基の1以上のアミノ酸置換であって、以下の条件を満たすもの:
前記ACTHアナログのアミノ酸残基16、17および18が、LysおよびArgからなる群より選択される2個のアミノ酸残基をいずれも隣接して含まない;かつ
配列番号2の16、17または18位に置換した1以上のアミノ酸残基が、Lys、Arg、Ala、Gly、Val、Leu、Ile、アルキル側鎖を含むアミノ酸アナログ、Gln、Asn、GluおよびAspからなる群より選択される。 - 前記ACTHアナログペプチドのアミノ酸残基15〜19に、アミノ酸配列−Lys15−Arg16−Ala17−Ala18−Trp19−が含まれる、請求項10または11記載の組成物。
- 前記ACTHアナログペプチドが、インビトロでの無血清副腎阻害アッセイにおいてACTHによる副腎膜からのコルチコステロン産生を減少させる、請求項10、11または12記載の組成物。
- 前記ACTHアナログペプチドを投与した場合、ACTHによるコルチコステロイド誘発が少なくとも10%減少し、ここでコルチコステロン誘発は、インビボでの血清コルチコステロイド阻害アッセイにて測定する、請求項10、11、12または13記載の組成物。
- 前記ACTHアナログペプチドが、配列番号2のペプチドと比較して、インビトロでの血清コルチコステロイド誘発アッセイにおいてACTHによる副腎膜からのコルチコステロン産生を少なくとも10%減少させる、請求項10、11、12、13または14記載の組成物。
- 少なくとも1つのアミノ酸置換を有する配列番号1のペプチドを含む単離されたACTHアナログペプチドを含む組成物であって、前記ACTHアナログペプチドは、配列番号2のペプチドと比較して、インビトロでの血清コルチコステロイド誘発アッセイにおいてACTHによる副腎膜からのコルチコステロン産生を少なくとも10%減少させるものであり、前記少なくとも1つのアミノ酸置換には、配列番号1の19、26、30または36位に位置するアミノ酸残基の置換が含まれる、前記組成物。
- 前記ACTHアナログペプチドが、以下のアミノ酸置換のうち少なくとも1つを有する、請求項16記載の組成物:
(a)配列番号1の19位に位置するPro残基のアミノ酸Trpによる置換;または
(b)配列番号1のアミノ酸残基16〜18から選択される残基の1以上のアミノ酸置換であって、以下の条件を満たすもの:
前記ACTHアナログのアミノ酸残基16、17および18が、LysおよびArgからなる群より選択される2個のアミノ酸残基をいずれも隣接して含まない;かつ
配列番号2の16、17または18位に置換した1以上のアミノ酸残基が、Lys、Arg、Ala、Gly、Val、Leu、Ile、アルキル側鎖を含むアミノ酸アナログ、Gln、Asn、GluおよびAspからなる群より選択される。 - 前記ACTHアナログペプチドのアミノ酸残基15〜19に、アミノ酸配列−Lys15−Arg16−Ala17−Ala18−Trp19−が含まれる、請求項16または17記載の組成物。
- 前記ACTHアナログが、配列番号1のアミノ酸残基25〜39の末端切断をさらに含む、請求項16、17または18記載の組成物。
- 前記ACTHアナログペプチドが配列番号20のペプチドを含む、請求項16、17、18または19記載の組成物。
- ACTH関連病態を治療するための医薬の製造におけるACTHアナログの使用であって、請求項1、10または16記載のACTHアナログを適切な担体と組み合わせる工程を含む、前記使用。
- 血中コルチコステロイド濃度の上昇が前記ACTH関連病態の症状である、請求項21記載の使用。
- 前記ACTH関連病態が、クッシング病、早期分娩、下垂体腫瘍および視床下部/脳下垂体/間腎(HPI)系の病理からなる群より選択される、請求項21記載の使用。
- 前記医薬が、注射、吸入または経皮吸収による投与用に製剤化される、請求項21記載の使用。
- 前記医薬が配列番号20のACTHアナログを含む、請求項21、22、23または24記載の使用。
- 請求項1、10または16記載のACTHアナログを含む医薬組成物を被験体へ投与することを含む、ACTH関連病態の治療方法。
- 前記医薬組成物を、被験体へ注射、吸入または経皮吸収によって投与するために製剤化する、請求項26記載の方法。
- 前記医薬組成物を注射用に製剤化し、前記医薬組成物を被験体へ注射する工程をさらに含む、請求項27記載の方法。
- 前記医薬組成物の投与前に被験体の血中コルチコステロイドレベルを測定する工程をさらに含む、請求項26記載の方法。
- 前記医薬組成物を皮下または静脈内に注射する、請求項28記載の方法。
- 前記医薬組成物を被験体へ注射する前に、被験体の血中コルチコステロイドレベルを低下させる薬剤を投与する工程をさらに含む、請求項28記載の方法。
- 前記血中コルチコステロイドレベルを低下させる薬剤がデキサメタゾンを含む、請求項31記載の方法。
- 前記被験体がヒトである、請求項26記載の方法。
- 前記医薬組成物が徐放性組成物を含む、請求項26記載の方法。
- 前記医薬組成物が配列番号20のACTHアナログを含む、請求項25、26、27、28、29、30、31、32、33または34記載の方法。
- 副腎膜からのコルチコステロイド分泌を配列番号2の未改変ACTHよりも抑えるACTHアナログ化合物を同定するための、ACTHアナログ化合物のスクリーニング方法であって、副腎膜とACTHアナログとを接触させる工程を含む、前記方法。
- 前記スクリーニング方法が以下の工程をさらに含む、請求項36記載の方法:
a.第一の副腎膜と第二の副腎膜を用意し;
b.第一の副腎膜を、配列番号2を含む未改変ペプチドを含む第一の組成物と接触させ、続いて、配列番号2を含む未改変ペプチドとの接触後に第一の副腎膜から分泌される第一のコルチコステロイド濃度を測定し;
c.第二の副腎膜を、ACTHアナログを含む第二の組成物と接触させ、続いて、ACTHアナログとの接触後に第二の副腎膜から分泌される第二のコルチコステロイド濃度を測定する。 - 分泌された第一のコルチコステロイド濃度と、分泌された第二のコルチコステロイド濃度とを比較する工程をさらに含む、請求項37記載の方法。
- 第二の化合物が第一の化合物よりもコルチコステロイド分泌を抑えるか否かを判定する工程をさらに含む、請求項38記載の方法。
- 前記ACTHアナログが請求項1、10または16記載のACTHアナログである、請求項36、37、38または39記載の方法。
- 前記第一の副腎膜と第二の副腎膜が被験体の体内に存在し、コルチコステロイドの濃度を被験体の血液中で測定する、請求項36、37、38または39記載の方法。
- 前記第一の副腎膜と第二の副腎膜が被験体から外植したものであり、コルチコステロイドの濃度を無血清培地中で測定する、請求項36、37、38または39記載の方法。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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JP2017503185A (ja) * | 2013-12-19 | 2017-01-26 | ユニベルシテイト ゲントUniversiteit Gent | 慢性ストレスのバイオマーカーとしての魚のうろこにおけるグルココルチコイドの定量化 |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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RU2010113998A (ru) * | 2007-09-11 | 2011-10-20 | Мондобайотек Лабораториз Аг (Li) | Применение пептида rfmwmr в качестве терапевтического средства |
US8524664B2 (en) | 2011-06-02 | 2013-09-03 | Colorado Seminary, Which owns and Operates The Univeristy of Denver | Methods of treating overproduction of cortisol using ACTH antagonist peptides |
WO2014168721A2 (en) * | 2013-04-12 | 2014-10-16 | Tufts Medical Center | Methods and systems for designing and/or characterizing soluble lipidated ligand agents |
CN104277105B (zh) * | 2013-07-12 | 2017-12-12 | 国家纳米科学中心 | 抑制β淀粉样蛋白聚集和毒性的多肽抑制剂及其应用 |
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US9688754B2 (en) | 2014-02-20 | 2017-06-27 | Alder Biopharmaceuticals, Inc. | Anti-ACTH antibodies and use thereof |
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AU2016249406B2 (en) | 2015-04-16 | 2021-06-10 | H. Lundbeck A/S. | Use of anti-PACAP antibodies and antigen binding fragments thereof for treatment, prevention, or inhibition of photophobia |
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CN106478771A (zh) * | 2016-10-09 | 2017-03-08 | 李世军 | 一种氨基酸神经四肽的合成方法 |
US20180169191A1 (en) * | 2016-12-19 | 2018-06-21 | Eton Pharmaceuticals, Inc. | Adrenocorticotropic hormone-based pharmaceutical formulations and methods for fabricating and using thereof |
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Family Cites Families (39)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4415546A (en) | 1981-05-12 | 1983-11-15 | Janakiraman Ramachandran | Biologically active analogs of ACTH and radioimmuno assay therefor |
US4457864A (en) | 1981-10-23 | 1984-07-03 | University Patents, Inc. | Synthetic analogues of α-melanotropin |
US4485039A (en) | 1982-06-11 | 1984-11-27 | University Patents, Inc. | Synthetic analogues of α-melanotropin |
US4649191A (en) | 1984-05-10 | 1987-03-10 | Gibson-Stephens Neuropharmaceuticals, Inc. | Conformationally constrained alpha-melanotropin analogs with specific central nervous system activity |
KR900005903B1 (ko) | 1986-02-03 | 1990-08-16 | 유니버시티 페이턴츠 아이엔씨 | 알파-msh의 동족체의 국소적용으로 메라노싸이트를 자극시키는 방법 및 이에 사용될 수 있는 조성물 |
US5674839A (en) | 1987-05-22 | 1997-10-07 | Competitive Technologies, Inc. | Cyclic analogs of alpha-MSH fragments |
US5049547A (en) | 1988-02-11 | 1991-09-17 | University Patents, Inc. | Composition for stimulating integumental melanocytes |
US4948580A (en) | 1988-12-08 | 1990-08-14 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Muco-bioadhesive composition |
JPH02258718A (ja) | 1989-03-31 | 1990-10-19 | Nippon Kayaku Co Ltd | ペースト状基剤及び製剤 |
US5189018A (en) | 1991-08-19 | 1993-02-23 | Wayne State University | Method for reduction of central nervous system (cns) edema resulting from head and spinal cord trauma |
DE69329295T2 (de) | 1992-12-02 | 2001-03-15 | Alkermes Inc | Wachstumhormon enthaltende mikrosphaeren mit kontrollierter freisetzung |
ES2154673T3 (es) | 1993-01-29 | 2001-04-16 | Aradigm Corp | Suministro intrapulmonar de hormonas. |
US5558085A (en) | 1993-01-29 | 1996-09-24 | Aradigm Corporation | Intrapulmonary delivery of peptide drugs |
US5554380A (en) | 1994-08-04 | 1996-09-10 | Kv Pharmaceutical Company | Bioadhesive pharmaceutical delivery system |
KR100356550B1 (ko) | 1994-09-09 | 2002-12-18 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 펩티드의금속염을함유한서방성제제 |
US5731408A (en) | 1995-04-10 | 1998-03-24 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Peptides having potent antagonist and agonist bioactivities at melanocortin receptors |
PL184531B1 (pl) | 1995-06-07 | 2002-11-29 | Alkermes Inc | Kompozycja o opóźnionym uwalnianiu ludzkiego hormonu wzrostu do wytwarzania leku do terapii |
ZA965368B (en) | 1995-07-14 | 1997-01-14 | Novo Nordisk As | A pharmaceutical formulation |
US6346390B1 (en) * | 1996-03-08 | 2002-02-12 | Receptron, Inc. | Receptor derived peptides involved in modulation of response to ligand binding |
GB9606016D0 (en) | 1996-03-22 | 1996-05-22 | Smithkline Beecham Plc | Novel use |
IE960308A1 (en) | 1996-04-23 | 1997-11-05 | Kinerton Ltd | Sustained release ionic conjugate |
US5863560A (en) | 1996-09-11 | 1999-01-26 | Virotex Corporation | Compositions and methods for topical application of therapeutic agents |
US5942243A (en) | 1996-11-12 | 1999-08-24 | Polytherapeutics, Inc. | Mucoadhesive compositions for administration of biologically active agents to animal tissue |
AR012448A1 (es) | 1997-04-18 | 2000-10-18 | Ipsen Pharma Biotech | Composicion en forma de microcapsulas o de implantes que comprende un excipiente biodegradable, polimero o co-polimero, o una mezcla de talesexcipientes, y una sustancia activa o una mezcla de sustancias activas, procedimiento para la preparacion de una sustancia soluble en agua de elevada |
US6056954A (en) | 1997-10-31 | 2000-05-02 | New Horizons Diagnostics Corp | Use of bacterial phage associated lysing enzymers for the prophylactic and therapeutic treatment of various illnesses |
HUP0102693A3 (en) | 1998-06-26 | 2002-12-28 | Pfizer Prod Inc | Improved process for preparing schiff base adducts of amines with o-hydroxy aldehydes and compositions of matter based thereon |
US6875741B2 (en) * | 1998-09-02 | 2005-04-05 | Renuka Pillutla | Insulin and IGF-1 receptor agonists and antagonists |
AU766191B2 (en) | 1999-06-04 | 2003-10-09 | Merck & Co., Inc. | Substituted piperidines as melanocortin-4 receptor agonists |
IES990700A2 (en) | 1999-08-18 | 2001-08-22 | Kinerton Ltd | Process to make a sustained release formulation |
US6056955A (en) | 1999-09-14 | 2000-05-02 | Fischetti; Vincent | Topical treatment of streptococcal infections |
US20010044416A1 (en) | 2000-01-20 | 2001-11-22 | Mccluskie Michael J. | Immunostimulatory nucleic acids for inducing a Th2 immune response |
WO2001080830A2 (en) | 2000-04-21 | 2001-11-01 | Advanced Research And Technology Institute, Inc. | Pharmacotherapeutic process and composition for central nervous system disorders |
EP1322954A4 (en) | 2000-09-13 | 2005-08-03 | Eleanor Roosevelt Inst | METHOD FOR TREATING INSULIN RESISTANCE IN OVERWEIGHT AND DIABETES |
EP1334114A2 (en) | 2000-10-25 | 2003-08-13 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Transcobalamin binding conjugates useful for treating abnormal cellular proliferation |
US6818613B2 (en) | 2001-11-07 | 2004-11-16 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Aqueous sustained-release formulations of proteins |
KR20060115716A (ko) | 2003-08-04 | 2006-11-09 | 알자 코포레이션 | 경피 약물 플럭스를 개선시키기 위한 방법 및 장치 |
EP1689457A2 (en) | 2003-11-10 | 2006-08-16 | Angiotech International Ag | Intravascular devices and fibrosis-inducing agents |
US20050147581A1 (en) | 2003-11-19 | 2005-07-07 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Macromolecular drug complexes having improved stability and therapeutic use of the same |
KR101150242B1 (ko) | 2004-10-27 | 2012-06-13 | 유니버시티 오브 덴버 | 부신피질 자극 호르몬 유사체 및 관련 방법 |
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Cited By (1)
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JP2017503185A (ja) * | 2013-12-19 | 2017-01-26 | ユニベルシテイト ゲントUniversiteit Gent | 慢性ストレスのバイオマーカーとしての魚のうろこにおけるグルココルチコイドの定量化 |
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