JP2005501919A - 制御下の過排卵刺激におけるhCG及びLHの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
【0001】
本発明は、インビボ及びインビトロでの生殖補助技術(ART)の分野に関し、詳細にはゴナドトロピンを用いた制御下の過排卵刺激に関する。
【背景技術】
【0002】
インビトロ受精(IVF)又は細胞質内精子注入(IVF/ICSI)及び受精卵移植と併せたIVFといったような生殖補助技術(ART)による不妊治療には、卵母細胞の数を増加させるための制御下での過排卵刺激(COH)が必要である1。COHのための標準的投薬計画2は、ゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)アゴニストの投与により内因性黄体形成ホルモン(LH)が抑制されているダウンレギュレーション期とそれに続く、通常は約150IU/日の割合での卵胞刺激ホルモン(FSH)の毎日の投与によって卵胞の発達(卵胞発育)が誘発される刺激期を内含する。FSH活性をもつその他の分子も同様に使用可能である。代替的には、刺激は、通常FSH投与の6又は7日目又はその前後に開始されるGnRH−アンタゴニストの投与によってLH急上昇の発生を防止しながら、自然発生的又は誘発された月経の後に開始される。ARTのための過剰排卵プロトコルにおいては、多重卵胞発生が所望の目標である。16mmを超える卵胞が少なくとも3つ(1つは18mm)存在する場合、排卵を惹起するのに単一丸薬(5〜10,000IU)のhCGが与えられる。卵母細胞回復のタイミングは、hCG注入から36〜38時間後に調節される。
【0003】
この状況下でのGnRHアゴニスト及びアンタゴニストの使用の理論的根拠は、早尚な排卵及び卵胞黄体形成を惹起することになる時機を得ないLH急上昇の予防にある3。GnRHアゴニスト投薬計画が、診療所において一般に認められた規範となっている。長期投薬計画(すなわち排卵誘発に先立つ周期の中黄体期中又はそれ以前に開始されるもの)には、より容易な患者計画、より大きい卵胞収量及び全体的なより優れた臨床結果が付随するということが発見されてきている4。GnRHアンタゴニストの使用は、診療所にとって比較的新しいことであるが、より短期の治療投薬計画という付加的利点をもつ。
【0004】
GnRHアゴニストの長期投与又はGnRHアンタゴニストの投与は、内因性LHの深刻な抑制を結果としてもたらす。この刺激は、卵胞の発生と相容れないものではないものの、自然の周期を模倣していない。自然の周期内では、LHレベルは月経中期におけるピークより数日前に漸進的増加を示す。
【0005】
いくつかのグループが、排卵誘発及びARTにおけるLH及び絨毛性ゴナドトロピン(CG)の役割を調査した。当該技術分野において周知でありかつ認知されているように、排卵誘発(OI)の技術又は方法は、COHの方法とは全く異なるが、両方共にFSHの投与が関与し得る。
【0006】
Hillierらは、卵胞発育用としては非常に低レベルのLHで充分であるということを実証した。
【0007】
Espositoらは、rFSHで刺激されたART周期における内因性LHの役割を研究した。彼らは、LH濃度が0.5〜1.0IU/Lよりも高い場合に、エストラジオールレベル、卵母細胞収量及び受精が改善されるという結論を下している6。
【0008】
WO00/67778(Applied Research Systems)は、特に単一の優性卵胞の発達を促進するべく排卵誘発において卵胞発生を誘発するための刺激期の間のLHの使用について開示している。
【0009】
欧州組換え型ヒトLH研究グループは、低ゴナドトロピン性生殖機能不全の女性におけるrhFSHで誘発された卵胞発達を支援するためのrhLH(75及び225IU/日)の投与が、rhFSHのみの投与を受けた対照グループに比べて、卵胞の数及びサイズ
を増大させる、ということを報告している7。
【0010】
Filicoriらは、制御下の過排卵刺激における、LHの代理としての低用量のhCGの役割について調査した(Filicori, et al., J. Clin, Endocrin. Metab., 84, 1999, 2659-2663)。hCG投与(一日あたり50IUのhCG)は、FSH投与と同期的に開始され、1丸薬のhCGで排卵が惹起されるまで毎日続行された。小(<10mm)、中(10〜14mm)及び大(>14mm)卵胞の数は、hCGの投与を受けたグループとFSHのみの投与を受けた対照グループの間で比較可能であったが、FSHの累積的用量及びFSH刺激の持続時間は、hCG治療対象グループで短縮された。
【0011】
Messinisらは、刺激期の間日用量のhMG(FSH及びLH各々75IU)を、又黄体期の間単一又は多重用量のhCGを使用する投薬計画を用いた無排卵女性(WHOグループI)における排卵誘発について報告している。単一の排卵誘発/惹起用量のhCGのみの投与を受けた対照グループに比べて、黄体期の間に多重hCG用量の投与を受けた患者では、妊娠率が著しく増大することが発見された8。
【0012】
適正な卵胞の発達は、当然、ART方法の成功にとって不可欠である。しかしながら、排卵及び受精が達成されながらしかも、受精卵の不適正な着床が妊娠を妨げているケースもいくつか存在する。その他のケースでは、特発性妊娠中絶(流産)が第1四半期中に発生している。これらの問題は両方共、ホルモンレベルにきわめて敏感である子宮内膜内の条件に関わっている可能性がある。かくして、卵胞発達、排卵及び受精がひとたび起こった後でさえ、妊娠が成功する保証は全くなく、着床及び早期流産についての問題に遭遇することが多いということがわかる。
【0013】
一部の患者においては、妊娠中絶又は着床の失敗の傾向は、場合によって克服できるものの、そうするためにはART周期の反復が必要であり、その結果、患者に対しマイナスの生理的及び心理的効果がもたらされることになる。他の患者においては、これらの問題は、妊娠に対する基本的に永続的なつまづきを表わしている。
【0014】
かくして、特にCOHと併せた、着床率を増加させ早期流産率を減少させるための方法が、強く望まれている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0015】
本発明の1つの目的は、着床率の改善及び流産率の低減を導く、COHのためのゴナドトロピンの改良型投与方法を提供することにある。
【0016】
本発明のさらなる目的は、COHの投与を受けていない患者、例えば、自然の排卵周期後の患者又は排卵誘発治療を受けている患者において着床率を改善しかつ/又は流産率を低減させることによって、妊娠率を増大させるための方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【0017】
第1の態様では、本発明は、ヒトの患者において受精卵の着床を促進しかつ/又は流産率を減少させるための薬剤の製造を目的とした、ヒト絨毛性ゴナドトロピン(hCG)又はその類似体の使用において、前記薬剤が排卵又は排卵惹起の前に投与される使用を提供している。
【0018】
第2の態様では、本発明は、ヒトの患者において受精卵の着床を促進しかつ/又は流産率を減少させることを目的とした、ヒト絨毛性ゴナドトロピン(hCG)又はその類似体の使用において、前記hCG又はその類似体が排卵又は排卵惹起の前に投与される使用を提供している。
【0019】
第3の態様において、本発明は、着床を助けかつ/又は流産率を減少させるため、FSH又はその類似体を使用するヒトの患者において制御下の過排卵刺激(COH)と併用するための薬剤の製造を目的とするヒト絨毛性ゴナドトロピン(hCG)又はその類似体の使用において、該薬剤がFSH治療の開始後10日目以前に投与開始されるようになっている、使用を提供している。
【0020】
第4の態様においては、本発明は、着床を助けかつ/又は流産率を減少させるため、FSH又はその類似体を使用するヒトの患者における制御下の過排卵刺激(COH)と併せたヒト絨毛性ゴナドトロピン(hCG)又はその類似体の使用において、該薬剤がFSH治療の開始後10日目以前に投与開始されるようになっている、使用を提供している。
【0021】
第5の態様においては、本発明は、一用量あたり25〜1000IUのhCGを含んで成る、任意にかつ好ましくはCOHと併せた、受精卵の着床を助けかつ/又は流産率を減少させる上で使用するための医薬組成物を提供している。
【0022】
第6の態様においては、本発明は、着床を助けかつ/又は流産率を減少させるため、FSH又はその類似体を使用するヒトの患者において制御下の過排卵刺激(COH)と併用するための薬剤の製造を目的とするヒト黄体形成ホルモン(hLH)又はその類似体の使用において、該薬剤がFSH治療の開始後10日目まで、好ましくはFSH治療開始後3日目から10日目の間に投与開始されるようになっている、使用を提供している。
【0023】
本発明の第7の態様においては、本発明は、着床を助けかつ/又は流産率を減少させるため、FSH又はその類似体を使用するヒトの患者において制御下の過排卵刺激(COH)と併せたヒト黄体ホルモン(hLH)又はその類似体の使用において、LHがFSH治療の開始後10日目まで、好ましくはFSH治療の開始後3日目から10日目までの間に投与開始されるようになっている、使用を提供している。
【0024】
もう1つの態様においては、本発明はヒトの患者において受精卵の着床を促進しかつ/又は流産率を減少させるための薬剤の製造を目的とした、LH又はその類似体の使用において、前記薬剤が排卵又は排卵惹起の前に投与される使用を提供している。
【0025】
さらにもう1つの態様においては、本発明は、ヒトの患者において受精卵の着床を促進しかつ/又は流産率を減少させることを目的とした、LH又はその類似体の使用において、前記LH又はその類似体が排卵又は排卵惹起の前に投与される使用を提供している。
【0026】
さらなる態様においては、本発明は、一用量あたり150〜1000IUのLH又はその類似体を含んで成る、任意にかつ好ましくはCOHと併せて受精卵の着床を助けかつ/又は流産率を減少させる上で使用するための医薬組成物を提供している。
【0027】
本発明のさらなる態様は、着床を助けかつ/又は流産率を減少させるため、FSH又はその類似体を使用するヒトの患者において制御下の過排卵刺激(COH)と併用するためのhCG又はその類似体、又はLH又はその類似体において、FSH治療の開始後10日目以前に投与開始されるようになっている、hCG又はその類似体、又はLH又はその類似体を提供している。
【0028】
1つの変形形態においては、ヒトの患者における受精卵の着床を促進しかつ/又は流産率を減少させるためのhCG又はその類似体又はLH又はその類似体の使用において、前記薬剤が、排卵又は排卵惹起の前に投与される、使用。
【0029】
さらにもう1つの態様においては、本発明は、患者における着床を促進しかつ/又は流産率を減少させる方法において、FSH又はその類似体を用いた制御下の過排卵刺激と併わせて用いられ、hCG又はその類似体又はLH又はその類似体を患者に投与することを含んで成る方法であって、前記投与がFSH治療の開始後10日目以前に開始される、方法を提供している。
【0030】
本発明は同様に、患者における着床を促進しかつ/又は流産率を減少させる方法において、患者にhCG又はその類似体或いはLH又はその類似体を投与する段階を含んで成り、前記hCH又はLH又はその類似体が排卵又は排卵惹起の前に投与される方法をも提供している。
【0031】
さらなる態様においては、本発明は、12日分以上、好ましくは14日分以上のFSH日用量、つまり好ましくは一日あたり約75〜200IUのFSH、より好ましくは約150IU、及び4〜8、5〜8又は6〜8日分のhCG日用量、例えば4、5、6、7又は8日分のhCG日用量つまり好ましくは一日あたり約25〜1000IU、より好ましくは約50〜100IUのhCGを含んで成り、COHで使用するためのキットを提供している。
【0032】
さらなる態様では、本発明は、受精卵の着床を助けかつ/又は流産率を減少させるためのキットにおいて、4〜8、5〜8又は6〜8日分、例えば4、5、6、7、又は8日分のhCG日用量つまり1日あたり約25〜1000IU好ましくは約50〜100IUのhCGを含むキットを提供している。かかるキットは、COHと併用して又は併用せずに使用することができる。
【0033】
好ましくは、本発明のキット及び医薬組成物は、本発明の方法及び使用において用いるために設計されている。
【発明を実施するための最良の形態】
【0034】
ヒト絨毛性ゴナドトロピン(hCG)は、妊娠中に胎盤が産生するヘテロダイマーグリコシル化ペプチドホルモンである。それは、受精直後に血清中に現われ、LH分泌が減少した後黄体を維持するように作用し、エストロゲン及びプロゲステロンの持続的分泌を支持し、月経を防ぐ。それは、妊婦の体内で有意なレベルで存在するだけであるため、自然の排卵周期で有意な役割を果たすとは考えられていない。LH/hCGに対するレセプタが、生殖腺、子宮、卵管、胎盤内及び子宮内膜組織及び子宮筋層細胞内に存在するということが知られている9。hCGは、ゴナドトロピンの最長半減期10を有する。
【0035】
本発明者らは、予想外にも、ART周期の刺激相の間に低用量でhCG又は類似体を投与することが例えば、着床を助けるか又は増大させること及び/又は流産率を減少させることなどによって妊娠率に対し有意な効果をもつということを発見した。「低用量」という表現は、卵胞の成熟すなわち排卵直前の最終卵胞成熟を惹起するべく特定の患者において従来用いられてきた用量(「卵胞(又は排卵)惹起用量」)よりも少ない用量を包含する。hCGの卵胞/排卵惹起用量は、各患者ベースで変動することになる。
【0036】
上述の標準COH投薬計画についての論述からわかるように、この「高用量」又は排卵惹起用量のhCGの投与は、当該技術分野において往々にして排卵惹起段階、卵母細胞成熟段階又は排卵刺激段階と呼ばれる。しかしながら、高用量のhCGの投与が関与するこのような排卵刺激又は惹起段階又は卵母細胞成熟段階は、COHの投薬計画の刺激相の間、すなわち卵胞発生を誘発するべくFSH又はその類似体の投与が関与する相の間に適切な卵胞の発達がひとたび達成された時点でのみ実施される。本発明の方法及び使用と先行技術の投薬計画との間の主要な差異は、hCGが刺激相中、すなわち適切な卵胞の発達が達成される前でかつ排卵が起こる前に投与され、卵母細胞の成熟及び排卵の刺激を誘発する用量より低い用量すなわち排卵惹起用量より低い用量で投与されるという点にある。本発明のかかる投薬計画は、着床及び流産に関して驚くほどの利点を生じさせるものである。かくして本発明に従うと、適切な卵胞の発達が起こる前でかつ卵母細胞成熟及び排卵を惹起するべく最終高排卵惹起用hCG用量が投与される前の刺激相の間にCOH投薬計画と併せて低用量のhCGが投与される。
【0037】
患者がCOHの投与を受けていない本発明の態様においては、低用量のhCGが同様に、卵胞発生相の間及び適切な卵胞の発達が達成される前にも投与される。ここでも又、これらのhCG用量は、排卵惹起用量より低い。上述のように、かかる患者は、自然の排卵周期を有する可能性があり、その場合には、結局hCGを排卵惹起用量投与する必要はなくなる。しかしながら、本発明の方法に従った低用量のhCGの投与による治療が可能な、COHの投与を受けていない患者の一部分は、自然の排卵周期をもっていない可能性があり(例えばOIを受けている患者)、その場合には、適切な卵胞発達が達成されたとひとたび判断された時点で、排卵惹起用量のhCGの投与を実施することができる。
【0038】
上述のように、本発明は同様に、本発明の方法及び使用におけるhCGではなくLHの投与をも提供している。LHの投与も又、hCGについて本書で記述した通り、周期及び卵胞の発達の各相中に実施される。
【0039】
本書で記述されている本発明の態様においてhCGが使用される場合、用量は、一日あたり25〜4000IU、好ましくは25〜1000IU、より好ましくは30〜1000又は30〜500IUそして特に好ましくは50〜100IU又は75〜125又は75〜100IUのhCG又は100〜500又は75又は100〜1000IUの範囲内にあるべきである。かかる用量は、排卵惹起用量より低く、上述した通り、本書でhCGの「低用量」とも呼ばれている。hCGの類似体が用いられる場合、これらのhCG用量の当量が投与されなくてはならない。
【0040】
上述のように、本発明の方法及び使用において用いるためのこのようなhCG用量(又は本書の他の箇所で記述されている通りのLH用量)を含有しうる上述の医薬組成物又はキットも同様に提供されている。
【0041】
hCG(又はその類似体)がFSH又はその類似体を用いたCOHと併用される本発明の態様においては、hCG(又はその類似体)の投与は、FSHでの治療の開始後10日目まで、より好ましくはFSHでの治療の開始後9日目までに始まるべきである。hCGの投与は好ましくは、FSH治療の開始後少なくとも3日が経過するまで、例えばFSH治療の開始後3日目から10日目の間まで、より好ましくはFSH治療の開始後少なくとも5又は6日後まで開始されるべきではない。特に好ましくは、hCGの投与は、FSH治療の開始後7日目又は8日目又はその前後に始められるべきである。かくしてhCGは、卵胞期の間に投与され、hCG投与の好ましい時期は、周期の中卵胞段階、すなわちFSH治療の開始から少なくとも5、6、7又は8日後又はその前後である。
【0042】
本発明に従ったhCGの投与は、単一丸薬であってよく、その場合、それは好ましくは、FSH治療の開始後7日目又は8日目又はその前後に行なわれるべきであり、用量は好ましくは、100〜1000IU、より好ましくは100〜500IU又は150〜600IU、特に好ましくは約250IUのhCGを含むべきである。単一丸薬としての投与には、医師及び患者の両方にとって便宜上の利点がある。
【0043】
代替的には、本発明に従ったhCGの投与は、卵胞成熟が惹起されるか又は従来のhCG丸薬で排卵が誘発/惹起されるまで、毎日実施することができる。毎日の投与のためには、用量は、一日あたり25〜4000IU、好ましくは25〜1000IU、より好ましくは30〜1000又は30〜500IU、最も好ましくは50〜100IU又は75〜125IU又は75〜100又は75又は100〜500又は75又は100〜1000IUのhCGの範囲内にあるべきである。FSH治療の開始後7日目に開始し1日あたり50〜100IUのhCGを使用する毎日の投薬計画が特に有効であることがわかっている。例えば2日、3日又は4日毎好ましくは2日毎といったより少ない頻度で、排卵が惹起されるまでhCGを投与することも同様に可能である。かかる投薬計画においては、以上で概略的に示したもののような用量を使用することができるが、50〜200IUのhCGという用量が最も好ましい。
【0044】
以上の説明から、本発明に従って用いられるhCG(又はLH)は、例えば排卵惹起用量のhCGにより排卵が惹起される前か又は排卵が発生する前に始まって、投与され、排卵が発生するか又は惹起されるまで続行される、ということが明らかとなるだろう。本発明の全ての投薬計画において、hCG(又はLH)の投与は、望まれる場合、患者にとって有益であると考えられるならば排卵後も続行することができる。
【0045】
「卵胞/排卵惹起用量」のhCGを投与することにより排卵が惹起されうるタイミングは、ART投薬計画の当業者にとっては周知のものであり、しかるべく決定可能である。一般に、卵胞の発達が使用中の投薬計画のタイプに適切なものであるとみなされた場合に、排卵が惹起される。卵胞の発達レベルは一般に、卵胞のサイズ(例えば超音波による)及び患者の血清エストラジオール(E2)レベルを測定することによって決定される。このとき、これらの方法の目的が一般にインビトロで受精され患者に再導入される増大した数の成熟卵胞/OCを産生するための多重卵胞の発達であることから、問題の投薬計画がCOHである場合には、排卵惹起のタイミングは、この問題の投薬計画が、インビボで排卵され受精される1つ又多くとも2つの成熟卵胞を産生することを目的とする排卵誘発である場合と、わずかに異なるものである確率が高い。例えば、COHの投薬計画が関与する実施形態においては、直径18mm以上の少なくとも2つの卵胞が検出され、300pg/mlのエストラジオール血清レベルが達成された場合、5000〜10000例えば10000IUのhCGで排卵を惹起することができる。代替的には、COH投薬計画が関与する実施形態においては、最大卵胞が少なくとも18mmという平均直径に達した時点で排卵を惹起することができ、16mm以上の平均直径を伴う少なくとも2つのその他の卵胞が存在し(例えば、16mm以上の卵胞が3つ以上存在し、うち1つは18mm以上である)、エストラジオール(E2)レベルは、存在する卵胞の数について受容可能な範囲内にある(約150pg/ml/成熟卵胞)。OIについては、17mm以上の卵胞が少なくとも1つ存在する場合、排卵惹起用量のhCGを与えることができる。(そして、3つ以上の卵胞が≧15mmである場合に、これを差し控えることができる)。
【0046】
hCGは、体内で比較的長い半減期を有する。このような理由から、複数回投与が用いられる場合、蓄積によって望ましくない高レベルが導かれないよう、注意を払わなくてはならない。排卵誘発丸薬の投与に先立ち、hCGの血清レベルが、実質的に50IU/L、好ましくは25IU/L、最も好ましくは約10IU/Lより高く上昇しないことが好ましい。hCGレベルが実質的にこのレベルより高く上昇する場合、早尚な黄体形成という結果に至と思われる。筋内及び皮下注射の後のhCGの丸薬注入の薬物動態学は、Mannaerts et al.,により報告されている11。
【0047】
COH技術又は投薬計画とFSH(又はその類似体)が併用される本発明の態様においては、適切な用量及び投薬計画は当業者にとって明白であり、適切なあらゆる用量及び投薬計画を使用することができる。例えば、FSHを75〜250又は75〜200IU/日程度、好ましくは150〜200IU/日程度、最も好ましくは150IU/日程度の用量で毎日投与することができる。FSHに対する応答が低減している一部の患者においては、最高600IU/日の用量を使用することが望まれる可能性がある。標準的な投薬計画は、以下のとおりである:患者への投薬は、一日あたりFSH150IUで開始される。3日又は4日後、発達する卵胞を評価するため超音波検査が実施される。卵胞の発達が適切である場合、一日あたりFSH150IUという用量を維持することができる。卵胞の発達が不適切である場合、用量を一日あたりFSH225、300、375、450、525、又は600IUまで増加させることができる。好ましくはFSHの投与は、排卵TR用量のhCGが与えられるまで続く。理想的には、FSHの累積用量は、6000IU/周期を超えるべきではない。
【0048】
着床又は妊娠に対する効果に関連して本書で使用されている「改善された率」、「促進する」、「助ける」、「増大した率」といった語には、例えば単数又は複数の未治療患者における着床又は妊娠の発生レベル又は発生頻度と比較した場合、又は、より早い時点で視察された同じ患者における着床又は妊娠の発生レベル又は頻度と比較した場合の(例えば「基線」レベルとの比較)、本発明に従って治療された個々の患者又は患者グループにおける着床又は妊娠の発生頻度のあらゆる測定可能な改善又は増加が内含される。例えば、COHと併わせてhCG又はLHが使用される実施形態においては、相当する比較は、これらの実施形態に従って治療された患者を、従来のCOHをもつ患者グループ又は従来のCOHをもつ同一の患者に対し比較することである。好ましくは、改善又は増加は、統計的に有意なものとなり、好ましくは0.05未満の確率値をもつものとなる。結果の統計的有意性を決定する方法は、当該技術分野において周知でかつ立証済みであり、適切なあらゆる方法を使用することが可能である。
【0049】
流産に対する効果に関連して本書で使用されている「低減した」「低減する」、「減少」、「減少する」などといった語は、例えば、単数又は複数の未治療の患者における流産の発生頻度と比較した場合又はより早い時点で視察された同じ患者における流産の発生レベル又は発生頻度に比べた場合(例えば「基線」レベルとの比較)の、本発明に従って治療された個々の患者又は患者グループにおける流産の発生頻度の測定可能なあらゆる低減又は減少を意味する。例えば、COHとhCG又はLHが併用される実施形態においては、相当する比較は、これらの実施形態に従って治療された患者を、従来のCOHをもつ患者グループ又は従来のCOHをもつ同一の患者に対し比較することである。好ましくは減少は、統計的に有意なものとなり、より好ましくは、0.05未満の確率値をもつものとなる。最も好ましくは、本発明に従った本書で記述された通りの使用及び方法は、結果として流産の防止をもたらす。かくして、流産の予防も同じくこれらの用語により包含される。
【0050】
本発明に従ったhCG(又はLH)の使用は、不妊症の原因が早期流産又は着床不全にあると考えられているあらゆる患者にとって、その患者がその他の外因性ゴナドトロピンを受けているか否かに関わらず有用でありうる。
【0051】
流産は、独立して生存する能力をもつ前の胎児の娩出として定義づけされる。早期流産は、胎児の発達の最初の月に起こる流産を意味する。本発明の方法及び使用は、早期流産のレベルを低減させる上で特に有用である。
【0052】
COHと本発明に従ったACG(そして実際にはLHも)の併用は、通常、インビトロ受精技術と併せて用いられる。しかしながら、本書に記述されている通りのCOHとhCG(及びLH)の併用を、インビボ受精と併わせて用いることも可能である。
【0053】
さらに、本発明に従ったhCG(及びLH)の使用は、COH例えば、自然排卵及び例えば抗エストロゲン又はアロマターゼ阻害物質を用いた排卵誘発投薬計画(すなわち外因性ゴナドトロピンの投与が関与しない投薬計画)の両方が関与する投薬計画を受けていない患者において、インビボ受精との併用であってもよい。その他の外因性ゴナドトロピンを全く受けていない患者において使用される場合、hCGは、任意の与えられた周期において排卵が起こると予想される前に始まって、好ましくは生理後6日目、7日目又は8日目又はその前後に始まって、投与されるべきである。単一丸薬を与える(例えば、単一丸薬の投与について、上述した用量、特に100〜500IUのhCG)ことも可能であり、又、自然に又は必要とあらば上述の通り排卵TR用量でTRすることによって、排卵が起こるまで、それを毎日(例えば日常的投与について上述した用量特に50〜100IUのhCG)又は2日に1回(例えば上述の用量、特に50〜200IUのhCG)投与することも可能である。
【0054】
COHの投与を受けていない患者において、hCG(又はLH)が用いられる本発明の実施形態においては、かかる患者は、代替的に、外因性ゴナドトロピン(例えば外因性FSH)を用いたOIを受けている可能性がある。この使用のためのhCG(又はLH)の適切な用量は、本書の他の箇所で記述されている通りである。排卵は、上述のように高いhCG用量により適切な時点でTRされる。
【0055】
かくして、上述のように、本発明に従ったhCG(又はLH)の使用がFSHを用いたCOH投薬計画と併用しても有利であるのと同様に、hCG(又はLH)は、COH投薬計画による治療を受けていないものの妊娠が成功する確率を改善しようと試みているヒトの患者において受精卵の着床を改善しかつ/又は流産を減少させるためにも用いることができる。かかる患者(又はそのパートナー)は一般に、何らかのタイプの受胎能力の問題を経験する、すなわち幾分かのレベルの不妊症又は低受胎を有することになると思われる。代替的には又は付加的には、患者は、排卵及び受精に関しては明白な受胎能力の問題をもたないかもしれないが、早期流産及び/又は着床不全の傾向に起因する不妊症を示す可能性がある。着床に関する問題及びより高い流産レベルが認められているより高齢の女性、例えば35歳以上の女性は、この治療の好適な候補者である。かかる患者においては、排卵は自然に発生する可能性もあれば、例えば上述のような外因性FSH因子又は(内因性FSH分泌を刺激する)アロマターゼ阻害薬などが関与するOI投薬計画といったような、COH投薬計画ではない排卵誘発投薬計画によって誘発される可能性もある。かかるOI投薬計画は標準的であり当該技術分野において充分記述されている。
【0056】
COH投薬計画が関与しないこのような使用においては、hCG(又はLH)の投与のタイミングは一般に、月経の開始日から起算されるが、FSHを用いたOI投薬計画では、投与のタイミングは、FSH治療の開始日から起算することができる。月経後又はFSH治療開始後の適切なタイミングは、上述のとおりである。上述の通り、hCG(又はLH)は、(自然の排卵であっても排卵TR用量のhCGによってTRされたものであってもよい)排卵の前、卵胞期の間そして好ましくは周期の中卵胞期内例えば月経後5〜8日目、例えば月経後6、7又は8日目又はFSH治療開始後少なくとも5又は6日目、例えばFSH治療開始後5、6、7又は8日目から始まって投与される。かくして、かかる患者における治療投薬計画はFSHを用いたCOHを受けている患者とは異なっているものの、hCG(又はLH)の好ましい投与タイミングは類似している、すなわち周期の中卵胞期又はその前後である。
【0057】
COHが関与しないこのような方法とLHが併用される場合、好ましい投与タイミングは、hCGについて上述されている通りである。好ましくは、LHは、125〜7000IU又は150〜1000IU、より好ましくは150〜700又は350〜700IUの日用量で、1日に1回又は1日に2回投与される。使用可能なその他の用量は、1日あたりLHが10〜200IU、10〜150IU又は20〜100IUである。本発明の方法においては、LH150IUという日用量が特に有効であることが立証されており、これが好ましい。本発明に従ったLHの投与は、35歳以上の女性において特に有効であることが示されてきた。
【0058】
本発明において使用されるLH、FSH及びhCGは、一般に薬学的に受容可能な担体、希釈剤又は賦形剤と結びつけた形で、任意の適切な経路によって投与するように処方することができる。適切な投与経路及び処方は、LH、FSH及びhCGについて当該技術分野において周知であり、適切なあらゆる経路及び処方を使用することが可能である。かくして、本発明の医薬組成物は一般に、適切な活性成分と共に薬学的に受容可能な担体、希釈剤又は賦形剤を含有する。
【0059】
上述のように、本書で記述されている方法及び使用の恩恵を享受することのできる患者は、何らかの形の不妊症又は低受胎を患うあらゆる患者又は流産の可能性を低減しかつ/又は着床不全に付随する問題を低減させたいと考えているあらゆる患者、例えば着床不全及び/又は流産のリスクの高い患者、例えば35歳以上の患者又は過去に着床及び/又は流産の問題を経験したことのある患者である。適切な患者は、自然な排卵周期を有していても、又OI又はCOH投薬計画を受けていてもよい。
【0060】
本発明に従ったhCG(又はLH)の投与は、GnRHアゴニスト又はアンタゴニストでの治療を受けている患者において有用である。本発明に従ったhCG又はLHの投与は、IVF又はIVF/ICSIと併用した場合に特に有用である。該方法の結果、着床率は増大し、第1四半期の経過後も妊娠が継続することになる。hCG又はLHの使用は、排卵に付随しない問題が原因でIVF投薬計画の失敗を以前に示したことのある患者においてさえ、着床を導くことができる。
【0061】
本発明に従ったhCG又はLHの使用は、低ゴナドトロピン性機能低下症を患う患者といったような内因性低LHレベルをもつ患者において特に有用でありうる。
【0062】
本発明に従ったhCG又はLHの使用は同様に、以前に例えば標準的COH又はOI投薬計画において、FSHのみを用いて妊娠又は妊娠状態の維持に失敗した患者にも用いることができる。
【0063】
その他の適切な患者グループの例としては、PCOD(多嚢胞卵巣)、不適正黄体期及び免疫因子を患う患者、及び35歳以上の患者(「高齢患者」)がある。好ましくは、患者は45歳以下であり、より好ましくは42歳以下である。
【0064】
使用されるhCGは、その作用に実質的な影響を与えることになる何らかの物質(特にその他のゴナドトロピン)で汚染されていないことを条件として、あらゆる供給源からのものでありうる。尿中hCGを使用することも可能であるが、純度が高いことを理由にして組換え型hCG(rhCG)を使用することが好ましい。類似の条件は、本発明で使用するためのhLHの供給源にもあてはまる。
【0065】
hCGの類似体には、hCGと同じ生理学的、生化学的又は生物学的効果を及ぼしかつ/又はhCGと同じレセプタに結合する全ての分子が内含される。黄体形成ホルモン(LH)は、hCGといくつかの生理学的作用を共有するものとして知られている。
【0066】
hCGのいくつかの類似体は、β−サブユニットのC末端がα−サブユニットのN末端に触合している一本鎖hCGが内含されている(Sugahara et al., PNAS, 92, 1995, 2041-2045)。類似体のその他の例は、例えば欧州特許EP 0 322 226 (Applied Research Systems)、WO92/22568(University of Medicine & Dentistry of New Jersey)、WO96/05224(Washington University)、WO90/09800 (Washington University)、WO93/06844(Washington University)、WO98/43999(Washington University)、WO99/25849(Washington University) に開示されている通りである。
【0067】
hCGは、例えばVaitukaitis et al.12によって記述されたような放射線免疫検定ならびにELISA検定13を用いた適切なあらゆる技術によって検出可能である。hCGの生物活性は、例えばマウスのライディヒ細胞生物検定14などの適切なあらゆる技術により測定可能である。
【0068】
上述の通り、LH又はその類似体の使用は、同様に、ART周期内の晩期刺激期の間でも有益である。COH投薬計画においては(すなわちLHがCOHと併用される実施形態においては、LHの投与は、FSHの投与開始後10日目以前に開始されなければならない。LHの半減期は比較的短いことから、1日1回又は2日に1回の投与が好ましい。LHとCOHを併用する本発明の態様においては、LHの好ましい投与タイミングはhCGについて上述した通りである。最も好ましい修正されたCOH投薬計画においては、LHの投与は、FSH治療の開始後6日目又は7日目又はその前後に開始される。LHの投与は、好ましくはFSH治療の開始後3日目以降に開始されるべきである。125〜7000IU又は150〜1000IU、より好ましくは150〜700又は350〜700IUのLHといった日用量を、排卵が誘発されるまで毎日投与することができる。使用可能なその他の用量は、一日につき10〜200IU、10〜150IU又は20〜100IUのLHである。150IUのLHという日用量が、本発明の方法において特に有効であることが立証されており、好ましい。
【0069】
COHの投与を受けていない患者においてLHが用いられる本発明の態様においても、類似の日用量を用いることができる。
【0070】
LHの類似体には、LHと同じ生理学的、生化学的又は生物学的効果を及ぼしかつ/又はLHと同じレセプタに結合する全ての分子が内含される。hCGは、LHといくつかの生理学的作用を共有するものとして知られている。hCGのいくつかの類似体例は、例えば欧州特許EP 0 322 226 (Applied Research Systems)、WO92/22568(University of Medicine & Dentistry of New Jersey)、WO96/05224Washington University)、WO 90/09800(Washington University)、WO93/06844(Washington University)、WO98/43999(Washington University)、WO 99/25849(Washington University) WO 00/61586 (Akxo Nobel) に開示されている通りである。
【0071】
FSHが使用されている本発明の実施形態においては、当業者であれば、FSHを生物活性のある類似体又は内因性FSH分泌を刺激する化合物によって置換することができる、ということを理解することだろう。この後者の部類には、クエン酸クロミフェン(CC)又はタモキシフェンといったような抗エストロゲン及びアロマターゼ阻害薬が含まれる。これらの化合物は、(CC及びタモキシフェンの場合のようにエストロゲンレセプタを中和することによってか又はアロマターゼ阻害薬の場合のようにエストロゲンを大幅に減少させることによって)視床下部に対しエストロゲンが及ぼすマイナスのフィードバックを除去することによって、内因性FSH分泌を刺激する。
【0072】
本発明に従ったhCGと併用して用いるためのFSHの特に好ましい形態は、FSH−CTPとして知られている。この長時間作用するヒトFSHは、WO93/06844に記述されており、野生型FSHαサブユニット及び、hCGのβサブユニット(未変性hCGβ配列の位置145までの残基112〜118)のカルボキシ末端ペプチド(CTP)に対しそのカルボキシ末端で融合した野生型FSHβ−サブユニットから成るβ−サブユニットを有する。その他のタイプのFSH類似体は、例えば、WO96/05224に記述されているようにそれ自体FSHα−サブユニットに融合したhCGのCTP(一本鎖FSH−CTP)にβ−サブユニットが融合されている一本鎖FSH類似体を含む。
【0073】
上述のLH及びhCGについては、本発明の方法において使用されるFSHはあらゆる供給源由来のものでありうる。かかる供給源は、排卵誘発及びCOH処置の分野の当業者にとっては周知のものとなろう。例えばFSH及びLH活性を1:1の比で含むhMGといったようなFSHの尿調製物を使用することができる。好ましくは、その高い純度のため、組換え型FSHが使用されることだろう(rFSH)。
【0074】
排卵誘発における刺激期そしてIVFについてはCOHの間にFSHに置き換わるべく、ヒト更年期ゴナドトロピン(hMG)が用いられてきた。hMGは、FSH及びLH活性(1:1の比率)の両方を含有する閉経後の女性の尿に由来する比較的天然のままのホルモン抽出物である。一般的なhMGは、活性ホルモンを2%しか含有していない可能性があり、従ってタンパク質含有量の98%にも及ぶ量の尿汚染物質でありうる。本発明の方法の中でFSHの代りにhMGが用いられる場合、上述のようなhCGでの補充が、例えば、着床を助けかつ/又は流産を防止又は減少させるために有用であることも判明するかもしれない。hCG投与は、hMG治療の開始後10日目以前、より好ましくはhMG治療の開始後9日目以前、特に好ましくはhMG治療の開始後7日目又は8日目又はその前後に開始されるべきである。hCGの投与は、好ましくはhMG治療後3日目以降に開始されるべきである。用量及び投薬計画は、FSHと併せたhCGの使用について示された通りである。好ましい用量は、一日あたり150IUより好ましくは50又は100IUのhCGである。
【0075】
hMGは、本発明の方法においてhLHの供給源としても使用可能である。すなわちhMGを尿中hLHの供給源として使用できる。
【0076】
ここで、本発明について、以下の制限的意味のない例の中でより詳細に記述する。
【実施例】
【0077】
例1
刺激プロトコル
対照グループ1:月経初日に、患者にデカペプチド(0.1mg)を毎日注射することによって脱感作に付した。14日後、超音波検査を実施し、嚢胞が無い場合、rFSH(150〜200IU/日)で刺激を開始した。7日後、卵胞の成長を超音波で検査し、E2血液濃度を測定した。患者を毎日検査し、直径が18mm以上の卵胞が2つ以上検出されE2の300pg/mLという血清レベルが達成された時点で、排卵がTRされた。対照グループ2:対照グループ1での7日目の時点で、対照グループ2にrFSHに加えてhMG(一日150IU)を与えた。
【0078】
実験グループ:対照グループ内で7日目の時点で、実験グループは、排卵が上述の通りにTRされるまで、rFSHと組合わせて毎日hCGを50〜100IU受けた。
【0079】
卵母細胞はインビトロで受精された。4時間後に、これらを洗浄し培地内に入れた(ISM1)。20時間後に、受精をチェックし、受精卵を、48時間後に、受精をチェックし、受精卵を、48時間まで同じ培地内に移した(ISM2)。2つの最良の受精卵を次に患者に移し、残りを、未分化胚芽細胞形成が達成されるで(5〜6日目)培養した。
【0080】
結果
結果は、表1、2及び3にまとめられている。表1及び2は、実験グループ(rFSH+hCG)と対照グループ1(rFSH単独)を比較した結果を示している。表3は、実験グループ(rFSH+hCG)と対照グループ2(rFSH+hMG)を比較した結果を示している。
【0081】
刺激期間の長さには全く相異はなかった。E2レベルは、hCGの投与を受けたグループにおいて増加させられた。移植率は両方のグループで類似していた:すなわち、hCGでは92%であるのに対し、対照グループでは86%であった(p=0.1)。過剰受精卵からの未分化胚芽細胞形成は、2つのグループ間で異ならなかった(hCGでは185/411=45%であったのに対し対照では292/627=46.5%、p=0.622)。着床率(hCG24.5%対対照14.6%、p=0.0134)ならびに移植一回あたりの妊娠率(hCG37.5%対対照23.6%、p=0.0246)は、hCGグループにおいて増加させられ、移植一回につき受精卵1.9という平均数を生み出した。
【0082】
【表1】
【0083】
【表2】
【0084】
【表3】
【0085】
例2
以下の研究は、FSHを単独で用いたCOHにおいて治療された患者の妊娠成果と、6日目に始めてFSH+LHを用いて治療された患者の妊娠成果を比較したものである。
【0086】
負の定量的血清妊娠試験の後、適格な参加者は、75pg/mlの血清エストラジオール(E2)レベルによる脱感作が立証されるまで、毎日0.5mgの用量で推定上の排卵から7〜8日目に始まって、ゴナドトロフィン放出ホルモンアゴニスト(GnRH−a)Lupron(商標)を用いた下垂体脱感作を受けた。その時点で、一日あたり225IUの皮下投与出発用量で、組換え型ヒトFSHでの治療を開始した。この用量を最初の5日間続行し、その時点で、患者の卵巣応答が緩慢であると判断された場合、用量を2〜3日に一回の割合で75から150IU/日だけ増加させることができた。許容されたFSHの最大用量は450IU/日であり、最大累積用量は、一周期あたり6000IUを超えてはならなかった。FSHとr−hLHを受けるように任意抽出された患者についてはr−hLHの治療を刺激6日目に一日あたり150IUの用量で開始した。r−hLHの用量を修正する予定はなかった。ダウンレギュレーションを達成した後、刺激周期全体を通して毎日0.25mgの用量で、hCG投与までLupronでの治療を続行した。治療に対する患者の応答を見極めるため、刺激周期全体を通してエストラジオールレベル及び超音波測定を評価した。FSH又はFSHプラスr−hLHの投与は、卵胞の発達が適切であるとみなされるまで毎日続けられた。(排卵TRのための)hCG投与の基準は、最大の卵胞が18mm以上の平均直径に達し、少なくとも2つのその他の卵胞が16mm以上の平均直径を有していた場合に満たされた。患者は同様に、存在する卵胞の数についての治験担当医師の受容可能な範囲(約150pg/ml/成熟卵胞)内のE2レベルを必要とした。その時点で患者は、卵胞成熟の最終段階のため10,000USP単位のhCGの単一1M注射を受けた。治験施設の通常の実践方法に従ってhCGの投与から34〜36時間後の超音波監視下で、卵母細胞を経膣で回収した。その後、各施設における標準的手順に従って、細胞質内精子注入(ICSI)を実施した。油中の天然プロゲステロンを伴う黄体期支持体が、卵母細胞を取出した夜に開始して最低7日間続行するhCGの投与を受けた全ての患者について提供された。治験担当医師はこのとき、プロゲステロンの座薬の使用を選択することができた。黄体期支持体の全持続時間は、担当医師の自由裁量に委ねられた。
【0087】
血清β−hCGレベルのための血液標本を、受精卵の移植を受けた全ての患者についてhCG注射から15日目〜17日目に収集した。結果が陽性であった(生化学的妊娠)場合、試験を2〜7日後にくり返し行なった。
【0088】
身体検査全般と臨床実験室試験を含む治療後の診療を、全ての患者において、(患者が妊娠検査のために戻った場合には)hCGの投与から15〜17日目に、又は月経の開始から一週間以内に行なった。妊娠した全ての患者について、hCG投与後35〜42日目に超音波走査を実施し、胎嚢の数及び胎児心臓活動を記録した(「臨床的妊娠」)。臨床的妊娠が発生した場合、女性を追跡調査して妊娠の成果を見極めた。
【0089】
患者を35歳以上の患者(「高齢患者」)と35歳未満の患者に分けてデータを分析した。表4に、臨床的妊娠データが示されている。FSH+LHの治療は、明らかに、35歳以上の患者において妊娠成果が優れている(FSH+LHで48.8%に対し、FSH単独では21.6%)。
【0090】
【表4】
【0091】
参考:
1 Healy et al.; Lancet 343 1994; 1539-1544
2 例えば、EP 0170502 (Serono Laboratories, Inc.)の中で従来の技術が記述されている。
3 Filicori, M.; J. Clin. Endocrinol. Metab. 81 1996; 2413-5
4 Filicori, M. et al.; Fertil Steril. 65 1996; 387-93
5 Hillier et al.; Horm. Res. 43 1995; 216-223
6 Esposito et al.; Fertility & Sterility 75 2001; 519-524
7 The European Recombinant Human LH Study Group; J. Clin. Endocrinol. Metab. 83 1998; 1507-1514
8 Messinis et al.; Fertility & Sterility 50 1988; 31-35
9 Lei et al.; J. Clin. Endocrinol. Metab. 75 1992; 651-659
10 Bennett et al.; Pharmacol, Rev. 30 1979; 247-292
11 Mannaerts et al.; Human Reproduction 13 1998; 1461-1464
12 Vaitukaitis et al.; AM. J. Obstet. Gynecol. 113 1972; 751; Clin. Chem. 31 1985; 1749
13 Tyrey et al.; Obstet. Gynecol. Clin. North Am. 15 1988; 457
14 Robertson, W.R. and Binden, S. P: ペプチドホルモンのin vitro生物検定。Hulton J.C.及びSiddle, K. (編)中、ペプチドホルモン:その実践的アプローチ IRL Press, Oxford (1990).
Claims (32)
- 着床を助け及び/又は流産率を減少させるため、卵胞刺激ホルモン(FSH)又はその類似体を使用するヒトの患者において制御下の過排卵刺激(COH)と併用するための薬剤の製造を目的とする、ヒト絨毛性ゴナドトロピン(hCG)又はその類似体の使用において、該薬剤がFSH治療の開始後10日目以前に投与開始されるようになっている、使用。
- 薬剤は、FSH治療の開始後9日目以前に投与開始されるようになっている、請求項1に記載の使用。
- 薬剤が、FSH治療の開始から少なくとも3日後に投与されるようになっている、請求項1又は2に記載の使用。
- 薬剤が、FSH治療の開始から7日目又は8日目又はその前後に始まって投与されるようになっている、請求項1、2又は3に記載の使用。
- 薬剤は、1日に25〜1000IUのhCGという用量で投与されるようになっている、請求項1〜4のいずれか1項に記載の使用。
- 薬剤は1日に50〜100IUのhCGという用量で投与されるようになっている、請求項1〜5のいずれか1項に記載の使用。
- 薬剤は1つの丸薬として投与されるようになっている、請求項1〜6のいずれか1項に記載の使用。
- 1つの丸薬は、FSH治療の開始から7日又は8日目又はその前後に投与され、この丸薬が100〜500IUのhCGを含む、請求項7に記載の使用。
- 薬剤は、排卵が誘発されるまで毎日投与されるようになっている、請求項1〜6のいずれか1項に記載の使用。
- COHが、インビトロ受精又はインビボ受精と併せて実施される、請求項1〜9のいずれか1項に記載の使用。
- 患者が内因性低LHレベルを患っている、請求項1〜10のいずれか1項に記載の使用。
- 患者が過去にFSHを単独で用いて妊娠すること又は妊娠状態にとどまることに失敗している、請求項1〜11のいずれか1項に記載の使用。
- hCGが組換え型hCGである、請求項1〜12のいずれか1項に記載の使用。
- hCGが尿中hCGである、請求項1〜12のいずれか1項に記載の使用。
- hCGの類似体が使用され、この類似体が1本鎖hCGである、請求項1〜12のいずれか1項に記載の使用。
- ヒトの患者における受精卵の着床を促進しかつ/又は流産率を減少させるための薬剤の製造を目的とする、ヒト絨毛性ゴナドトロピン(hCG)又はその類似体又はヒト黄体形成ホルモン(hLH)又はその類似体の使用において、前記薬剤が、排卵又は排卵惹起の前に投与される、使用。
- 薬剤が、月経の7日後又は8日後又はその前後に1つの丸薬として投与されるようになっている請求項16に記載の使用。
- 薬剤が、月経の7日後又は8日後又はその前後に開始して排卵が起こるまで続けて毎日投与されるようになっている請求項16に記載の使用。
- hCGは、請求項13〜15のいずれか1項に記載の通りである、請求項16〜18のいずれか1項に記載の使用。
- 一用量あたり25〜1000IUのhCG又はその類似体又は125〜7000IUのLH又はその類似体を含む、着床を助けかつ/又は流産率を減少させるための、COHと併用するための医薬組成物。
- 一用量あたり75〜125IUのhCG又はその類似体を含む、請求項20に記載の医薬組成物。
- hCGが、請求項13〜15のいずれか1項に記載の通りである、請求項20又は21に記載の医薬組成物。
- 着床を助けかつ/又は流産率を減少させるため、FSH又はその類似体を使用するヒトの患者において制御下の過排卵刺激(COH)と併用するための薬剤の製造を目的とする黄体形成ホルモン(hLH)又はその類似体の使用において、該薬剤がFSH治療の開始後10日目以前に投与開始されるようになっている、使用。
- 薬剤は、一日に125〜7000IUのhLHという用量で投与されるようになっている、請求項23に記載の使用。
- 薬剤は、請求項2〜4又は請求項9〜12のいずれか1項に記載の通りに投与されるようになっている、請求項23又は24に記載の使用。
- 薬剤は、請求項2〜4又は請求項9〜12のいずれか1項に記載の通りに投与されるようになっており、患者の年齢が35歳以上である、請求項23又は24に記載の使用。
- hLHが組換え型hLHである、請求項16〜18又は23〜26に記載の使用。
- hLHが尿中hLHである、請求項16〜18又は23〜26のいずれか1項に記載の使用。
- hLHの類似体が使用される、請求項16〜18又は23〜26のいずれか1項に記載の使用。
- FSHの類似体が使用され、前記類似体がFSH−CTPであるか又はFSHがアロマターゼ阻害物質又はクエン酸クロミフェンで置換される、請求項1〜15又は23〜29のいずれか1項に記載の使用。
- 12日分以上のFSH日用量及び4〜8日分のhCG日用量を含む、COHにおいて使用するためのキット。
- 1日あたり約25〜1000IUのhCG又はその類似体の割合で4〜8日分のhCG日用量を含む、受精卵の着床を助け流産率を減少させるためのキット。
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US11185569B2 (en) * | 2016-05-04 | 2021-11-30 | University Of Cincinnati | ActRIIB:Fc to treat infertility in females |
KR20210079276A (ko) * | 2018-10-17 | 2021-06-29 | 훼링 비.브이. | 제어된 난소 자극을 위한 조성물 및 방법 |
CN110041436A (zh) * | 2019-04-28 | 2019-07-23 | 广州威生医药科技有限公司 | 长效重组fsh融合蛋白在母猪批次化生产中的应用 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5705478A (en) * | 1989-02-21 | 1998-01-06 | Washington University | Covalently linked β subunits of the glycoprotein hormones as antagonists |
WO1999027925A1 (en) * | 1997-12-01 | 1999-06-10 | Sigma-Tau Healthscience S.P.A. | Compositions and methods for increasing the concentration and/or motility of spermatozoa in humans |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4589402A (en) | 1984-07-26 | 1986-05-20 | Serono Laboratories, Inc. | Method of in vitro fertilization |
FR2744367B1 (fr) * | 1996-02-02 | 1999-07-09 | Emperaire Jean Claude | Medicaments pour le declenchement de l'ovulation |
AU8727798A (en) * | 1997-06-20 | 1999-01-04 | Akzo Nobel N.V. | Gonadotropin releasing hormone antagonist |
ZA987497B (en) * | 1997-09-08 | 1999-02-23 | Akzo Nobel Nv | Expression of gonadotropins in dictyostelium |
EP1156822B1 (en) * | 1999-02-24 | 2006-02-08 | Novo Nordisk A/S | Iin vitro method for synchronisation of oocyte maturation |
DK1176976T4 (en) * | 1999-05-07 | 2015-11-02 | Serono Lab | Use of LH administered mid- or senfollikelfase for the treatment of anovulatory women |
BR0107881A (pt) * | 2000-01-27 | 2003-04-01 | Applied Research Systems | Uso de fsh tratamento de infertilidade |
US6953774B2 (en) * | 2000-08-11 | 2005-10-11 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Methods of inducing ovulation |
-
2002
- 2002-09-12 CA CA002457851A patent/CA2457851A1/en not_active Abandoned
- 2002-09-12 KR KR10-2004-7002588A patent/KR20040032952A/ko not_active Application Discontinuation
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-
2010
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Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5705478A (en) * | 1989-02-21 | 1998-01-06 | Washington University | Covalently linked β subunits of the glycoprotein hormones as antagonists |
WO1999027925A1 (en) * | 1997-12-01 | 1999-06-10 | Sigma-Tau Healthscience S.P.A. | Compositions and methods for increasing the concentration and/or motility of spermatozoa in humans |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PT1425033E (pt) | 2010-12-29 |
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