KR20040032952A

KR20040032952A - 과배란 유도에서 ｈｃｇ와 ｌｈ의 용도

Info

Publication number: KR20040032952A
Application number: KR10-2004-7002588A
Authority: KR
Inventors: 이베스 메네조
Original assignee: 어플라이드 리서치 시스템스 에이알에스 홀딩 엔.브이.
Priority date: 2001-09-12
Filing date: 2002-09-12
Publication date: 2004-04-17
Also published as: HK1067865A1; PT1425033E; EA009279B1; AR036593A1; ZA200400781B; BR0212447A; MEP38708A; CN1553810A; EA200400426A1; IL160782A0; EP1425033B1; CY1110991T1; MXPA04002257A; NO20040962L; US7402558B2; ES2356895T3; DK1425033T3; UA82052C2; EP1425033A2; WO2003022303A2

Abstract

본 발명은 개선된 배아 착상율 및 감소된 유산율을 결과하는 프로토콜을 제시하는데, 여기서 hCG, LH 또는 이들의 유사체는 난포기(follicular phase)동안 투여된다.

Description

과배란 유도에서 ＨＣＧ와 ＬＨ의 용도{USE OF HCG AND LH IN CONTROLLED OVARIAN HYPERSTIMULATION}

in vitro수정(IVF) 또는 세포질내 정자 주입술(intracytoplasmic sperm injection)과 병행되는 IVF(IVF/ICSI) 및 배아 이식술(embryo transfer)(ET)과 같은 보조 생식 기술(ART)에 의한 불임 치료는 난모세포 개수를 증가시키기 위한 과배란 유도(COH)를 필요로 한다(1). COH를 위한 표준 섭생(2)은 내인성 황체화 호르몬(LH)이 성선자극호르몬 방출 호르몬(GnRH) 촉진제의 투여에 의해 억제되는 하향-조절기(down-regulation phase) 및 난포 발생(folliculogenesis)이 대략 150 IU/day 난포 촉진 호르몬(follicle stimulating hormone)(FSH)의 매일 투여로 유도되는 이후의 촉진기(stimulatory phase)를 수반한다. FSH 활성을 보유하는 다른 분자가 사용될 수도 있다. 대안으로, 촉진은 FSH 투여의 대략 6일이나 7일에 GnRH-길항제 투여를 개시하여 LH 급증을 예방하면서, 자발적이거나 유도된 월경이후에 시작한다. ART의 과배란 유도 프로토콜에서는 다중의 난포 발생이 바람직하다. 적어도 3개의 >16㎜(1개는 18㎜) 난포가 존재하는 경우에, hCG(5-10,000 IU)의 단일 거환으로 배란을 유도한다. 난모세포는 hCG 주사후 36-38시에 회수한다.

본원에서 GnRH 촉진제와 길항제 사용의 근본적 이유는 미숙한 배란과 난포 황체화를 초래하는 때이른 LH 급증의 예방이다(3). GnRH 촉진제 섭생은 임상에서 수용되는 기준이 되고 있다. 장기 섭생(즉, 배란 유도를 선행하는 주기의 황체기중기(midluteal phase) 또는 이보다 앞서 시작되는 섭생)은 좀더 용이한 예약(patient scheduling), 좀더 높은 난포 수율, 전반적으로 우수한 임상 결과와 연관한다(4). GnRH 길항제는 임상에 다소 생소하긴 하지만, 유사한 혜택 및 좀더 짧은 치료 기간의 추가된 이점을 제공할 것으로 기대된다.

GnRH 촉진제의 장기 투여 또는 GnRH 길항제의 투여는 내인성 LH의 현저한 억제를 유도한다. 난포 발생과 양립하는 이런 상황은 자연 주기를 모방하지 않는다. 자연 주기에서, LH 수준은 중간주기(midcycle)에서 절정에 앞서 수일동안 점진적으로 증가한다.

여러 연자들이 배란 유도 및 ART에서 LH와 융모성 성선자극호르몬(chorionic gonadotropin)(CG)의 역할을 조사하였다. 당분야에서 공지되고 인지된 바와 같이, 배란 유도(OI) 기술이나 방법은 FSH 투여를 수반하긴 하지만, COH 방법과는 상이하다.

Hillier 등은 매우 낮은 수준의 LH가 난포 발생(folliculogenesis)에 충분하다는 것을 입증하였다(5).

Esposito 등은 rFSH로 촉진된 ART 주기에서 내인성 LH의 역할을 조사하였다. 이들은 혈청 LH 농도가 0.5-1.0 IU/L보다 높은 경우에, 난포액(follicular fluid)에스트라디올 수준, 난모세포 수율, 수정이 개선된다고 결론한다(6).

WO 00/67778(Applied Research Systems)에서는 특히 단일 우성 난포(dominant follicle)의 발생을 조장하기 위하여, 촉진기동안 배란 유도에서 난포 발생을 유도하는 LH의 용도를 개시(開示)한다.

European Recombinant Human LH Study Group에서는 저성선자극호르몬성 성선기능저하증(hypogonadotropic hypogonadal) 여성에서 rhFSH-유도된 난포 발생을 지지하기 위한 rhLH(75와 225 IU/day)의 투여가 rhFSH만을 복용한 대조군에서보다 난포의 개수와 크기를 증가시킨다고 보고한다(7).

Filicori 등은 과배란 유도에서 LH의 대용물로서 저용량 hCG의 역할을 조사하였다(Filicori, et al., J. Clin. Endocrin. Metab., 84, 1999, 2659-2663). hCG 투여(50 IU hCG/day)는 FSH 투여와 동시에 시작하고 hCG 거환으로 배란이 유도될 때까지 매일 지속하였다. 소형(<10 ㎜), 중형(10-14 ㎜), 대형(>14 ㎜) 난포의 개수는 hCG를 복용한 군과 FSH 단독을 복용한 대조군 간에 등등하였지만, FSH의 누적량 및 FSH 촉진의 지속기간은 hCG 치료된 군에서 감소하였다.

Messinis 등은 촉진기동안 hMG(각 75 IU의 FSH와 LH)를 매일 투여하고 황체기동안 hCG를 단일이나 다중 투여하는 섭생으로, 무배란(anovulatory) 여성에서 배란 유도를 보고한다. 임신율은 단일 배란 유도 용량의 hCG를 복용한 대조군에 비하여 황체기동안 다중 용량의 hCG를 복용한 환자에서 현저하게 증가하는 것으로 밝혀졌다(8).

적당한 난포 발생은 성공적인 ART 방법에 필수적이다. 배란과 수정이 달성되긴 하지만 배아의 부적절한 착상으로 임신이 저해되는 일부 사례가 있다. 다른 사례에서는 첫 3개월동안 자발적인 유산이 발생한다. 이들 문제는 호르몬 수준에 매우 민감한 자궁내 환경과 연관한다. 따라서, 난포 발생, 배란, 수정이 진행된다 하더라도, 성공적인 임신이 보장되지는 않으며 착상 문제와 조산이 종종 발생한다.

일부 환자에서, 유산이나 착상 실패의 경향은 궁극적으로 극복될 수 있긴 하지만, 여기에는 반복적인 ART 주기가 요구되기 때문에 환자에게 생리적으로ㆍ심리적으로 부정적인 영향을 주게 된다. 다른 환자에서, 이들 문제는 임신에 영구적인 장애물이 된다.

이런 이유로, 특히 COH와 공동으로 배아의 착상율을 증가시키거나 태아의 조산율을 감소시키는 방법이 매우 바람직하다.

본 발명의 요약

본 발명의 목적은 태아의 착상율을 증가시키고 태아의 유산율을 감소시키는 COH를 위한 성선자극호르몬의 개선된 투여 방법을 제시하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 COH를 받지 않은 환자, 예를 들면 자연 배란 주기를 따르는 환자 또는 배란 유도를 받는 환자에서, 예로써 배아의 착상율을 증가시키거나 태아의 유산율을 감소시킴으로써 임신율을 증가시키는 방법을 제시하는 것이다.

첫 번째 관점에서, 본 발명은 사람 환자에서 배아의 착상을 조장하거나 태아의 유산율을 감소시키는 위한 약물의 제조에서 사람 융모성 성선자극호르몬(hCG) 또는 이의 유사체의 용도를 제시하는데, 여기서 상기 약물은 배란 또는 배란 유도에 앞서 투여된다.

두 번째 관점에서, 본 발명은 사람 환자에서 배아의 착상을 조장하거나 태아의 유산율을 감소시키기 위한 사람 융모성 성선자극호르몬(hCG) 또는 이의 유사체의 용도를 제시하는데, 여기서 상기 hCG 또는 이의 유사체는 배란 또는 배란 유도에 앞서 투여된다.

세 번째 관점에서, 본 발명은 사람 환자에서 배아의 착상을 보조하거나 태아의 유산율을 감소시키기 위하여 FSH 또는 이의 유사체를 이용한 과배란 유도(COH)와 병용되는 약물의 제조에서 사람 융모성 성선자극호르몬(hCG) 또는 이의 유사체의 용도를 제시하는데, 여기서 상기 약물은 FSH 치료를 개시(開始)한 이후 10일 이전에 투여를 시작한다.

네 번째 관점에서, 본 발명은 사람 환자에서 배아의 착상을 보조하거나 태아의 유산율을 감소시키기 위하여 FSH 또는 이의 유사체를 이용한 과배란 유도(COH)와 병용되는 사람 융모성 성선자극호르몬(hCG) 또는 이의 유사체의 용도를 제시하는데, 여기서 hCG 또는 이의 유사체는 FSH 치료를 개시한 이후 10일 이전에 투여를 시작한다.

다섯 번째 관점에서, 본 발명은 선택적으로 COH와 공동으로 배아의 착상을 보조하거나 태아의 유산율을 감소시키는데 사용되는 제약학적 조성물을 제시하는데, 상기 조성물은 투약당 25-1000 IU hCG 또는 이의 유사체를 함유한다.

여섯 번째 관점에서, 본 발명은 사람 환자에서 배아의 착상을 보조하거나 태아의 유산율을 감소시키기 위하여 FSH 또는 이의 유사체를 이용한 과배란 유도(COH)와 병용되는 약물의 제조에서 사람 황체화 호르몬(hLH) 또는 이의 유사체의 용도를 제시하는데, 여기서 상기 약물은 FSH 치료를 개시한 이후 10일 이전, 바람직하게는 FSH 치료를 개시한 이후 3일과 10일 사이에 투여를 시작한다.

일곱 번째 관점에서, 본 발명은 사람 환자에서 배아의 착상을 보조하거나 태아의 유산율을 감소시키기 위하여 FSH 또는 이의 유사체를 이용한 과배란 유도(COH)와 병용되는 사람 황체화 호르몬(hLH) 또는 이의 유사체의 용도를 제시하는데, 여기서 LH는 FSH 치료를 개시한 이후 10일 이전, 바람직하게는 FSH 치료를 개시한 이후 3일과 10일 사이에 투여를 시작한다.

다른 관점에서, 본 발명은 본 발명은 사람 환자에서 배아의 착상을 조장하거나 태아의 유산율을 감소시키는 약물의 제조에서 LH 또는 이의 유사체의 용도를 제시하는데, 여기서 상기 약물은 배란 또는 배란 유도에 앞서 투여된다.

또 다른 관점에서, 본 발명은 사람 환자에서 배아의 착상을 조장하거나 태아의 유산율을 감소시키기 위한 LH 또는 이의 유사체의 용도를 제시하는데, 여기서 상기 LH 또는 이의 유사체는 배란 또는 배란 유도에 앞서 투여된다.

또 다른 관점에서, 본 발명은 선택적으로 COH와 공동으로 배아의 착상을 보조하거나 태아의 유산율을 감소시키는데 사용되는 제약학적 조성물을 제시하는데, 상기 조성물은 투약당 150-1000 IU LH 또는 이의 유사체를 함유한다.

또 다른 관점에서, 본 발명은 사람 환자에서 배아의 착상을 보조하거나 태아의 유산율을 감소시키기 위하여 FSH 또는 이의 유사체를 이용한 과배란 유도(COH)와 병용되는 hCG, LH 또는 이들의 유사체를 제시하는데, 여기서 hCG, LH 또는 이들의 유사체는 FSH 치료를 개시한 이후 10일 이전에 투여를 시작한다.

대안적 구체예에서, 본 발명은 사람 환자에서 배아의 착상을 조장하거나 태아의 유산율을 감소시키는 hCG, LH 또는 이들의 유사체를 제시하는데, 여기서 hCG, LH 또는 이들의 유사체는 배란 또는 배란 유도에 앞서 투여된다.

또 다른 관점에서, 본 발명은 환자에서 배아의 착상을 조장하거나 태아의 유산율을 감소시키는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 FSH 또는 이의 유사체를 이용한 과배란 유도(COH)와 병용되고 hCG, LH 또는 이들의 유사체를 환자에 투여하는 단계로 구성되며, 투여는 FSH 치료를 개시한 이후 10일 이전에 시작한다.

또한, 본 발명은 환자에서 배아의 착상을 조장하거나 태아의 유산율을 감소시키는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 hCG, LH 또는 이들의 유사체를 환자에 투여하는 단계로 구성되고, 상기 hCG, LH 또는 이들의 유사체는 배란 또는 배란 유도에 앞서 투여된다.

다른 관점에서, 본 발명은 COH에 이용되는 키트를 제시하는데, 상기 키트는 12일 이상, 바람직하게는 14일 이상 용량의 FSH, 바람직하게는 대략 75-200, 좀더 바람직하게는 대략 150 IU FSH/day 및 4 내지 8일, 5 내지 8일 또는 6 내지 8일 용량의 hCG, 예를 들면 4일, 5일, 6일, 7일 또는 8일 용량의 hCG, 바람직하게는 대략 25-1000, 좀더 바람직하게는 50-100 IU hCG/day를 포함한다.

또 다른 관점에서, 본 발명은 배아의 착상을 보조하거나 태아의 유산율을 감소시키는 키트를 제시하는데, 상기 키트는 4 내지 8일, 5 내지 8일 또는 6 내지 8일 용량의 hCG, 예를 들면 4일, 5일, 6일, 7일 또는 8일 용량의 hCG, 바람직하게는 대략 25-1000, 좀더 바람직하게는 대략 50-100 IU hCG/day를 포함한다.

이런 키트는 COH와 병용되거나 또는 병용되지 않을 수 있다.

적절하게는, 본 발명의 키트와 제약학적 조성물은 본 발명의 방법과 용도에 적합하게 설계된다.

본 발명은in vivo와in vitro보조 생식 기술(ART), 특히 성선자극호르몬(gonadotropin)을 이용한 과배란 유도(COH)에 관한다.

사람 융모성 성선자극호르몬(hCG)은 임신동안 태반에서 생산되는 이종이합 당화된 펩티드 호르몬이다. 이는 수정직후에 혈청에 나타나고, LH 분비가 감소한 이후에 황체(corpus luteum)를 유지하여 에스트로겐과 프로게스테론의 계속된 분비를 지지하고 월경을 예방하는 기능을 한다. 이는 임신한 여성에서만 높은 수준으로 존재하기 때문에, 자연 배란 주기에서는 별다른 역할을 하지 않는 것으로 생각된다. LH/hCG에 대한 수용체는 생식선(gonads), 자궁(uterus), 난관(fallopian tube), 태반, 자궁내막(endometrial)과 자궁근층(myometrial) 세포에 존재하는 것으로 알려져 있다(9). hCG는 성선자극호르몬중 반감기가 가장 길다(10).

본 발명자들은 ART 주기의 촉진기동안 저용량 hCG 또는 이의 유사체의 투여가 예로써 배아의 착상을 조장하거나 증가시키고 태아의 유산율을 감소시킴으로써, 임신율에 긍정적인 영향을 준다는 것을 확인하였다. "저용량"은 특정 환자에서 난포 성숙, 다시 말하면 배란직전에 최종 난포 성숙을 유도하는데 통상적으로 사용되는 용량("난포(배란) 유도 용량") 미만을 의미한다. hCG의 난포/배란 유도 용량(일반적으로, 5,000-10,000 IU hCG)은 환자에 따라 달라진다.

상기 표준 COH 섭생에서 밝힌 바와 같이, 이런 "고용량"또는 배란 유도 용량의 hCG 투여는 당분야에서 배란 유도 단계, 난모세포 성숙 단계 또는 배란 촉진 단계로 지칭된다. 하지만, 고용량 hCG의 투여를 수반하는 이런 배란 촉진이나 유도 단계 또는 난모세포 성숙 단계는 COH 섭생의 촉진기, 다시 말하면 난포 발생을 유도하는 FSH 또는 이의 유사체의 투여를 수반하는 단계동안 적당한 난포 발생이 달성되어야만 실시된다. 본 발명의 방법과 용도 및 선행 기술 섭생 간의 중요한 차이점은 hCG가 촉진기동안, 다시 말하면 적당한 난포 발생이 달성되고 배란이 진행되거나 유도되기 이전에 투여되고, 난모세포 성숙과 배란 촉진을 유도하는 용량보다 적은 용량, 다시 말하면 배란 유도 용량보다 적은 용량으로 투여된다는 점이다. 본 발명의 이런 섭생은 착상과 유산의 측면에서 놀라운 이점을 제공한다. 따라서, 본 발명에서 저용량의 hCG는 적당한 난포 발생이 진행되고 난모세포 성숙과 배란을 유도하는 높은 배란 유도 용량의 hCG가 최종적으로 투여되기 이전에, 촉진기동안 COH 섭생과 함께 투여된다.

본 발명에서 환자가 COH를 받지 않은 경우에도 저용량의 hCG는 적당한 난포 발생이 달성되기에 앞서 난포 발생 단계동안 투여된다. 이런 경우에, hCG의 용량은 배란 유도 용량 미만이다. 앞서 밝힌 바와 같이, 이런 환자는 자연 배란 주기를 보유할 수도 있는데, 이런 경우에는 배란 유도 용량의 hCG 투여가 필요하지 않다. 하지만, 본 발명의 방법에 따라 저용량 hCG의 투여로 치료될 수 있는 COH를 받지 않은 환자중 일부는 자연 배란 주기를 보유하지 않을 수도 있는데(예, OI를 받는 환자), 이런 경우에 배란 유도 용량의 hCG 투여는 적당한 난포 발생이 달성된 것으로 판단되어야만 실시할 수 있다.

앞서 밝힌 바와 같이, 본 발명은 본 발명의 방법과 용도에서 hCG 이외에 LH의 투여를 제시한다. LH의 투여 역시 hCG에서 밝힌 바와 동일한 주기 단계와 난포 발생동안 실시한다.

본원에서 hCG가 앞서 밝힌 관점으로 사용되는 경우에, 용량은 25-4000 IU hCG/day, 바람직하게는 25-1000 IU hCG/day, 좀더 바람직하게는 30-1000 또는 30-500 IU hCG/day, 특히 바람직하게는 50-100, 75-125 또는 75-100 IU hCG/day; 또는 75 혹은 100 내지 500 또는 75 혹은 100 내지 1000 hCG IU/day이다. 이런 용량은 앞서 밝힌 바와 같이 배란 유도 용량 미만이며, "저용량"으로 지칭된다. hCG 유사체가 사용되는 경우에, 이들 hCG 용량에 동등량이 투여된다.

앞서 밝힌 바와 같이, 본 발명의 방법과 용도에 사용되는 상기 용량의 hCG(또는 본원에서 밝힌 용량의 LH)를 함유하는 제약학적 조성물이나 키트 역시 제시한다.

본 발명에서 hCG(또는 이의 유사체)가 FSH 또는 이의 유사체를 이용한 COH와 병용되는 경우에, hCG(또는 유사체)의 투여는 FSH 치료를 개시한 이후 10일 이전에, 바람직하게는 FSH 치료를 개시한 이후 9일 이전에 시작한다. 적절하게는, hCG의 투여는 FSH 투여를 개시한 이후 적어도 3일까지는 시작하지 않아야 한다, 예를 들면 FSH 치료를 개시한 이후 3일과 10일 사이에 시작하고, 바람직하게는 FSH 치료를 개시한 이후 적어도 5일이나 6일까지 시작되지 않아야 한다. 특히 적절하게는, hCG의 투여는 FSH 치료를 개시한 이후 대략 7일이나 8일에 시작한다. 따라서, hCG는 난포기동안 투여되고, hCG 투여에 적합한 시점은 주기의 난포기중기, 다시 말하면 FSH 치료를 개시한 이후 적어도 5일, 6일, 7일이나 8일이다.

본 발명에 따른 hCG 투여는 단일 거환일 수 있는데, 이런 경우에 투여는 FSH 치료가 개시된 이후 7일이나 8일에 실시되고, 용량은 바람직하게는 100-1000 IU hCG, 좀더 바람직하게는 100-500 IU hCG 또는 150-600 IU hCG, 특히 바람직하게는 대략 250 IU hCG이다. 단일 거환으로 투여는 의사와 환자에 모두에게 간편하다는 이점이 있다.

대안으로, 본 발명에 따른 hCG 투여는 hCG의 통상적인 거환으로 난포 성숙이나 배란이 유도될 때까지 매일 실시할 수 있다. 매일 투여에서 용량 범위는 25-4000 IU hCG/day, 바람직하게는 25-1000 IU hCG/day, 좀더 바람직하게는 30-1000 또는 30-500 IU hCG/day, 가장 바람직하게는 50-100, 75-125 또는 75-100 IU hCG/day; 또는 75 혹은 100 내지 500 또는 75 혹은 100 내지 1000 IU hCG/day이다. FSH 치료를 개시한 이후 7일에 시작되고 50-100 IU hCG/day를 사용하는 매일 섭생이 특히 효과적인 것으로 밝혀졌다. 배란이 유도될 때까지, 좀더 낮은 빈도, 예를 들면 매 2일, 매 3일 또는 매 4일, 바람직하게는 매 2일 hCG를 투여하는 것도 가능하다. 이런 섭생에서 앞서 밝힌 용량이 이용될 수 있지만, 50-200 IU hCG 용량이 선호된다.

상기 설명으로부터, 본 발명에 따라 사용되는 hCG(또는 LH)의 투여가 배란이 진행되기 이전에 또는 예로써 배란 유도 용량의 hCG에 의해 배란이 유도되기 이전에 시작되어 배란이 진행되거나 유도될 때까지 지속됨은 분명하다. 본 발명의 모든 섭생에서, hCG(또는 LH)의 투여는 환자에 유익한 것으로 판단되는 경우에 배란이후에도 지속될 수 있다.

"난포/배란 유도 용량"의 hCG 투여로 배란을 유도하는 시기는 ART 섭생에 통상적인 지식을 가진 자에게 공지된 것이다. 일반적으로, 배란은 난포 발생이 이용된 섭생의 유형에 적합한 것으로 간주될 때 유도된다. 난포 발생의 수준은 일반적으로, 환자에서 난포의 크기(예, 초음파로)와 혈청 에스트라디올(E₂) 수준을 측정하여 결정한다. 당해 섭생이 COH인 경우에 이들 방법의 목적이 일반적으로 시험관내 수정되고 환자로 재도입되는 성숙 난포/난모세포의 개수를 증가시키는 다중의 난포 발생이기 때문에, 배란 유도의 시기는 당해 섭생이 배란되고 시험관내 수정되는 1-2개의 성숙 난포의 생산을 목적으로 하는 배란 유도인 경우와 다소 상이하다. 가령, COH 섭생을 수반하는 구체예에서, 배란은 직경이 ≥18 mm인 난포가 적어도 2개 탐지되고 300 pg/㎖ 혈청 수준의 에스트라디올이 달성될 때, 5,000 내지 10,000, 예를 들면 10,000 IU의 hCG로 유도한다. 대안으로, COH 섭생을 수반하는 구체예에서, 배란은 가장 큰 난포가 적어도 18 ㎜의 평균 직경에 도달하고 평균 직경이 ≥16 mm인 다른 난포가 적어도 2개 존재하며(즉, ≥16 mm인 난포가 적어도 3개 존재하며 이중 하나는 ≥18 mm이다) 에스트라디올(E₂) 수준이 현재하는 난포의 개수에 적합한 범위(대략 150 pg/㎖/성숙 난포)안에 있을 때, 유도한다. OI에서, 배란 유도 용량의 hCG는 직경이 ≥17mm인 난포가 적어도 1개 존재할 때, 제공된다(직경이 ≥15mm인 난포가 3개이상 존재할 때에는 보류된다).

hCG는 체내에서 반감기가 상대적으로 길다. 이런 이유로 인하여, 다중 용량을 사용할 경우에는 누적으로 인한 원치않게 높은 수준이 발생하지 않도록 조심해야 한다. hCG의 혈청 수준은 배란 유도 거환의 투여에 앞서 대략 50 IU/L, 바람직하게는 대략 25 IU/L, 가장 바람직하게는 대략 10 IU/L을 초과하지 않도록 한다. hCG 수준이 상기 수준을 초과하여 상승하면, 미성숙 황체화가 초래된다. hCG 거환의 근육내와 피하 주사후 약동학은 Mannaertset al.(11)에서 보고하였다.

본 발명에서 FSH가 COH 기술이나 섭생과 병용되는 경우에, 당업자에게 공지된 임의의 적합한 용량과 투여 섭생이 이용될 수 있다. 가령, FSH는 대략 75 내지 250 또는 75 내지 200 IU/day, 바람직하게는 대략 150 내지 200 IU/day, 가장 바람직하게는 대략 150 IU/day의 용량으로 매일 투여된다. FSH에 대하여 감소된 반응을 보이는 일부 환자에서는 최대 600 IU/day의 용량을 사용하는 것이 바람직하다. 전형적인 섭생은 다음과 같다: 환자는 150 IU FSH/day에서 시작한다. 3-4일후, 초음파를 실시하여 발생중인 난포를 평가한다. 난포 발생이 적절하면, 150 IU FSH/day 용량을 지속한다. 난포 발생이 부적절하면, 상기 용량은 225, 300, 375, 450, 525 또는 600 IU FSH/day으로 증가시킨다. 적절하게는, FSH 투여는 배란 유도 용량의 hCG가 제공될 때까지 지속한다. FSH의 누적량은 6000 IU/cycle을 초과하지 않는 것이 이상적이다.

본원에서 착상 또는 임신에 대한 효과와 관련하여 "개선된 비율", "조장", "보조", "증가된 비율"은 본 발명에 따른 치료를 받은 개별 환자 또는 환자군에서, 예로써 1명 이상의 치료받지 않은 환자에서 착상 또는 임신의 발생 수준이나 빈도와 비교하여 또는 동일 환자에서 좀더 이른 시점에 관찰되는 착상 또는 임신의 발생 수준이나 빈도("기선"수준)와 비교하여 착상 또는 임신의 발생 수준이나 빈도에서 임의의 측정가능한 개선이나 증가를 의미한다. 가령, hCG 또는 LH가 COH와 병용되는 구체예에서, 적절한 비교는 이들 구체예에 따라 치료된 환자를 통상적인 COH를 받은 환자군 또는 통상적인 COH를 받은 동일 환자와 비교하는 것이다. 적절하게는, 개선이나 증가는 <0.05의 확률값(probability value)으로 통계학적으로 유의하다. 결과의 통계학적 유의성을 결정하는 방법은 당분야에 공지되고 상세히 기록되어 있으며, 임의의 적절한 방법이 이용될 수 있다.

본원에서 유산에 대한 효과와 관련하여 "감소"는 본 발명에 따른 치료를 받은 개별 환자 또는 환자군에서, 예로써 1명 이상의 치료받지 않은 환자에서 유산의 발생 수준이나 빈도와 비교하여 또는 동일 환자에서 좀더 이른 시점에 관찰되는 유산의 발생 수준이나 빈도("기선"수준)와 비교하여 유산의 발생 수준이나 빈도에서 임의의 측정가능한 감소를 의미한다. 가령, hCG 또는 LH가 COH와 병용되는 구체예에서, 적절한 비교는 이들 구체예에 따라 치료된 환자를 통상적인 COH를 받은 환자군 또는 통상적인 COH를 받은 동일 환자와 비교하는 것이다. 적절하게는, 감소는 <0.05의 확률값(probability value)으로 통계학적으로 유의하다. 가장 적절하게는, 본 발명에 따른 용도와 방법은 유산의 예방을 결과한다. 따라서, 유산의 예방 역시 이들 용어에 포함된다.

본 발명에 따른 hCG(또는 LH)의 사용은 환자가 다른 외인성 성선자극호르몬을 복용하는 지와 상관없이, 불임이 조산 또는 착상 실패에 기인하는 것으로 생각되는 환자에 효과적이다.

유산은 태아가 독립적으로 생존할 수 있기 이전의 만출(expulsion)로 정의된다. 조산은 태아 발생의 첫달에 나타나는 유산을 의미한다. 본 발명의 방법과 용도는 조산의 수준을 감소시키는데 특히 효과적이다.

COH와 함께 본 발명에 따른 hCG(LH)는 일반적으로, 시험관내 수정 기술과 병용된다. 하지만, 본원에서 밝힌 바와 같이, COH와 함께 본 발명에 따른 hCG(LH)는 생체내 수정과 병용될 수도 있다.

이에 더하여, 본 발명에 따른 hCG(LH)는 COH, 예를 들면 자연 배란 및 항-에스트로겐 또는 아로마타아제(aromatase) 저해제를 이용한 배란 유도를 모두 수반하는 섭생(즉, 외인성 성선자극호르몬의 투여를 수반하지 않는 섭생)을 받지 않는 환자에서 생체내 수정과 병용될 수도 있다. 다른 외인성 성선자극호르몬을 복용하지 않는 환자에 사용되는 hCG는 정해진 주기에서 배란이 일어나기 이전에, 바람직하게는 월경후 대략 6일, 7일이나 8일후에 투여를 시작한다. 이는 배란이 자연적으로 일어나거나 또는 앞서 밝힌 배란 유도 용량의 hCG로 유도될 때까지, 단일 거환(예, 앞서 밝힌 용량, 특히 100-500 IU hCG의 단일 거환 투여)으로 제공되거나, 또는 매일(예, 앞서 밝힌 용량, 특히 50-100 IU hCG의 매일 투여) 또는 격일(예, 앞서 밝힌 용량, 특히 50-200 IU hCG의 격일 투여)로 제공될 수 있다.

hCG(또는 LH)가 COH를 받지 않는 환자에 사용되는 구체예에서, 이들 환자는 외인성 성선자극호르몬(예. 외인성 FSH)을 이용한 OI를 받을 수도 있다. 이런 사용에 적합한 hCG(또는 LH) 용량은 본원에서 밝힌 바와 동일하다. 배란은 앞서 밝힌 바와 같이 고용량의 hCG로 적절한 시기에 유도한다.

따라서, 앞서 밝힌 바와 같이, hCG(또는 LH)는 FSH를 이용한 COH 섭생과의병용뿐만 아니라 COH 섭생을 받지 않고 있지만 임신의 성공 가능성을 개선하려는 사람 환자에서 배아의 착상을 개선하거나 태아의 유산율을 감소시키는 데에도 사용될 수 있다. 이런 환자(또는 이들의 부모)들은 수정에 일정한 문제, 다시 말하면 일정 수준의 불임이나 잠재불임(sub-fertility)을 일반적으로 경험한다. 아니면, 이들 환자들은 배란과 수정 작용의 측면에서 수정에 분명한 문제점을 보이지는 않지만 조산이나 착상 실패의 경향으로 인한 불임일 수도 있다. 착상 문제와 높은 수준의 유산이 인정되는 35세 초과의 여성 역시 이런 치료에 유력한 후보이다. 이런 환자에서 배란은 자연적으로 일어나거나, 또는 COH 섭생 이외의 배란 유도 섭생, 예를 들면 아로마타아제 저해제 등(내인성 FSH 분비를 촉진한다)을 수반하는 OI 섭생 또는 앞서 밝힌 외인성 FSH 투여에 의해 유도될 수 있다. 이런 OI 섭생은 표준이며 당분야에 공지되어 있다.

COH 섭생을 수반하지 않는 이런 사용에서, hCG(또는 LH)의 투여 시기는 일반적으로 월경의 개시일로부터 계산되지만, FSH를 이용한 OI 섭생에서 투여 시기는 FSH 치료의 개시일로부터 계산될 수 있다. 월경후 또는 FSH 치료의 개시후 적절한 시기는 앞서 밝힌 바와 동일하다. 앞서 논의한 바와 같이, hCG(또는 LH)는 주기의 황체기, 바람직하게는 황체기중기, 예를 들면 월경후 5 내지 8일, 바람직하게는 월경후 6일, 7일이나 8일에, 또는 FSH 치료를 개시한 이후 적어도 5-6일, 바람직하게는 FSH 치료를 개시한 이후 5일, 6일, 7일이나 8일에 배란(이는 자연 배란이거나 또는 배란 유도 용량의 hCG에 의해 유도된다)에 앞서 투여를 시작한다. 따라서, 이런 환자에서 치료 섭생이 FSH를 이용한 COH를 받는 환자와 상이하긴 하지만,hCG(또는 LH)의 투여의 바람직한 시기는 유사하다, 다시 말하면 주기의 황체기중기이다.

LH가 COH를 수반하지 않는 이런 방법과 병용되는 경우에, 투여의 바람직한 시기는 hCG에서 앞서 밝힌 바와 동일하다. 적절하게는, LH는 125-7000 IU LH 또는 150-1000 IU LH, 바람직하게는 150-700 또는 350-700 IU LH의 일일 용량으로 매일 또는 반일(semi-daily) 기준으로 투여된다. 이용될 수 있는 다른 용량은 10 내지 200 IU LH, 10-150 IU LH 또는 20-100 IU LH/day이다. 150 IU LH의 일일 용량이 본 발명의 방법에 특히 효과적이고 바람직하다. 본 발명에 따른 LH 투여는 35세 이상의 여성에서 특히 효과적인 것으로 밝혀졌다.

일반적으로, 본 발명에 사용되는 LH, FSH, hCG는 제약학적으로 수용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와의 혼합으로 임의의 간편한 루트에 의한 투여용으로 제조될 수 있다. LH, FSH, hCG에 적합한 제제 및 투여 루트는 당분야에 공지되고 상세히 기록되어 있으며, 임의의 적합한 루트와 제제가 이용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 제약학적 조성물은 적절한 활성 성분과 함께, 제약학적으로 수용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 일반적으로 함유한다.

앞서 밝힌 바와 같이, 본원에서 밝힌 방법과 용도로 혜택을 얻을 수 있는 환자는 불임이나 잠재불임으로 고생하는 환자, 또는 유산 가능성을 감소시키거나 부적절한 착상과 연관된 문제를 감소시키기 원하는 환자, 예를 들면 부적절한 착상 및/또는 유산의 위험이 높은 환자, 특히 35세 이상의 환자 또는 이전에 착상 문제 및/또는 유산을 경험한 환자이다. 적합한 환자는 자연 배란 주기를 보유하거나 OI또는 COH 섭생을 받는다.

본 발명에 따른 hCG(또는 LH) 투여는 GnRH 촉진제 또는 길항제 치료를 받은 환자에 효과적이다. 본 발명에 따른 hCG 또는 LH 투여는 특히 IVF 또는 IVF/ICSI와 병용된다. 상기 방법으로 착상율이 증가하고 임신이 첫 3개월을 지나서 지속된다. hCG 또는 LH의 사용은 배란과 무관한 문제로 인하여 IVF 섭생에 실패한 환자에서도 착상을 결과할 수 있다.

본 발명에 따른 hCG 또는 LH의 사용은 내인성 LH 수준이 낮은 환자, 예를 들면 저성선자극호르몬성 성선기능부전증(hypogonadotrophic hypogonadism) 환자를 치료하는데 특히 효과적일 수 있다.

본 발명에서 hCG 또는 LH는 예로써 COH 또는 OI 섭생에서 FSH 단독을 사용하는 경우에 임신하거나 임신을 유지하는데 실패한 환자에도 사용될 수 있다.

다른 적합한 환자군의 예는 PCOD(다낭포성 난소증), 부적당한 황체기, 면역학적 인자로 고생하는 환자 및 35세 이상의 환자("노령 환자")이다. 적절하게는, 환자는 45세 이하, 좀더 바람직하게는 42세 이하이다.

사용되는 hCG는 기능에 실질적인 영향을 주는 임의의 물질(특히 다른 성선자극호르몬)로 오염되지 않는다면, 임의의 공급원으로부터 유래될 수 있다. 소변 hCG가 사용될 수 있지만, 순도가 높은 재조합 hCG(rhCG)를 사용하는 것이 바람직하다. 본 발명에 사용되는 hLH의 공급원에 유사한 조건이 적용된다.

hCG 유사체에는 hCG와 동일한 생리학적, 생화학적 또는 생물학적 효과를 보이거나, 또는 hCG에서와 동일한 수용체에 결합하는 모든 분자가 포함된다. 황체화호르몬(LH)은 일부 생리학적 작용을 hCG와 공유하는 것으로 알려져 있다.

hCG의 일부 유사체에는 β-소단위의 C-말단이 α-소단위의 N-말단에 융합된 단쇄 hCG가 포함된다(Sugahara et al., PNAS, 92, 1995, 2041-2045). 유사체의 다른 예는 European patent no. EP 0 322 226(Applied Research Systems), WO 92/22568(University of Medicine & Dentistry of New Jersey), WO 96/05224(Washington University), WO 90/09800(Washington University), WO 93/06844(Washington University), WO 98/43999(Washington University), WO 99/25849(Washington University) 등에서 개시한다.

hCG는 임의의 적합한 기술, 예를 들면 Vaitukaitiset al.(12)에서 밝힌 방사면역분석 및 ELISA 분석(13)을 이용하여 탐지할 수 있다. hCG의 생활성은 임의의 적합한 기술, 예를 들면 생쥐 고환의 간질 세포 생체분석(mouse Leydig cell bioassay)으로 측정할 수 있다(14).

앞서 밝힌 바와 같이, LH 또는 이의 유사체의 사용은 ART 주기에서 촉진기 후기에서도 유익하다. COH 섭생(즉, LH가 COH와 병용되는 구체예)에서, LH의 투여는 FSH 투여를 개시한 이후 10일 이전에 시작한다. LH는 반감기가 상대적으로 짧기 때문에, 매일 또는 반일 투여가 바람직하다. 본 발명에서 LH가 COH와 병용되는 경우에, LH의 바람직한 투여 시기는 hCG에서 밝힌 바와 동일하다. 가장 바람직한 변형된 COH 섭생에서, LH 투여는 FSH 치료를 개시한 이후 대략 6일이나 7일에 시작한다. 적절하게는, LH 투여는 FSH 치료를 개시하고 3일후에 시작한다. 125-7000 IU LH 또는 150-1000 IU LH, 바람직하게는 150-700 또는 350-700 IU LH의 일일 용량은 배란이 유도될 때까지 매일 투여한다. 이용될 수 있는 다른 용량은 10 내지 200 IU LH, 10-150 IU LH 또는 20-100 IU LH/day이다. 150 IU LH의 일일 용량이 본 발명의 방법에 특히 효과적이고 바람직하다.

본 발명에서 LH가 COH를 받지 않은 환자에 사용되는 경우에, 유사한 용량이 사용될 수 있다.

LH 유사체에는 LH와 동일한 생리학적, 생화학적 또는 생물학적 효과를 보이거나, 또는 hCG에서와 동일한 수용체에 결합하는 모든 분자가 포함된다. hCG는 일부 생리학적 작용을 LH와 공유하는 것으로 알려져 있다. LH 유사체의 일부 예는 예로써 European patent no. EP 0 322 226(Applied Research Systems), WO 92/22568(University of Medicine & Dentistry of New Jersey), WO 96/05224(Washington University), WO 90/09800(Washington University), WO 93/06844(Washington University), WO 98/43999(Washington University), WO 99/25849(Washington University), WO 00/61586(Akzo Nobel)에서 개시한다.

본 발명에서 FSH가 사용되는 경우에, FSH는 생물학적 활성 유사체, 또는 내인성 FSH 분비를 촉진하는 화합물로 대체될 수 있다. 후자군에는 아로마타아제 저해제 및 항-에스트로겐, 예를 들면 타목시펜과 클로미펜 시트레이트(CC)가 포함된다. 이들 화합물은 시상하부에서 에스트로겐에 의해 발휘되는 네거티브 피드백을 제거함으로써(CC와 타목시펜에서처럼 에스트로겐 수용체를 길항함으로써, 또는 아로마타아제 저해제에서처럼 에스트로겐 농도를 현저하게 감소시킴으로써) 내인성 FSH 분비를 촉진한다.

본 발명에 따라 hCG와 병용되는 FSH의 특히 바람직한 형태는 FSH-CTP이다. WO 93/06844에서 개시된 이런 장기-작용 사람 FSH는 야생형 FSH α-소단위 및 hCG β-소단위의 카르복시 말단 펩티드(CTP)에서 카르복시 말단에 융합된 야생형 FSH β-소단위로 구성되는 β-소단위(고유 hCGβ 서열의 잔기 112-118 내지 145)를 보유한다. 다른 유형의 FSH 유사체에는 예로써 WO 96/05224에서 밝힌 β-소단위가 hCG의 CTP에 융합되고 후자가 FSH α-소단위에 다시 융합되는 단쇄 FSH 유사체(단쇄 FSH-CTP)가 포함된다.

앞서 LH와 hCG에서 밝힌 바와 같이, 본 발명의 방법에 사용되는 FSH는 임의의 공급원으로부터 유래될 수 있다. 이런 공급원은 배란 유도와 COH 분야에 통상적 지식을 가진 자에게 공지되어 있다. FSH의 소변 제형, 예를 들면 FSH와 LH 활성을 1:1로 보유하는 hMG가 사용될 수 있다. 적절하게는, 순도가 높은 재조합 FSH(rFSH)가 사용된다.

인 폐경기 성선자극호르몬(Human menopausal gonadotropin)(hMG)은 촉진기동안 IVF를 위한 배란 유도와 CHO에서 FSH 대용으로 사용된다. hMG는 FSH와 LH 활성(비율 1:1)을 모두 보유하는 폐경 여성의 소변으로부터 상대적으로 정제되지 않은 호르몬 추출물이다. 비-독점(non-proprietary) hMG는 2% 정도의 활성 호르몬을 보유하고, 결과적으로 단백질 내용물의 98%는 소변 오염물질이다. hMG가 본 발명의 방법에서 FSH 대용으로 사용될 때에도, 앞서 밝힌 hCG 보충은 예로써 착상을 보조하고 유산을 예방하거나 감소시키는데 효과적이다. hCG는 hMG 치료를 개시한 이후 10일 이전, 바람직하게는 hMG 치료를 개시한 이후 9일 이전, 특히 바람직하게는 hMG 치료를 개시한 이후 대략 7일이나 8일에 투여를 시작한다. hCG는 hMG 치료를 개시하고 3일후에 투여를 시작한다. 용량과 투약 섭생은 hCG와 FSH의 병용에서 제시한 바와 동일하다. 바람직한 용량은 150 IU/day, 바람직하게는 50 또는 100 IU hCG/day이다.

hMG는 본 발명의 방법에서 hLH의 공급원으로도 사용될 수 있다, 다시 말하면 hMG는 소변 hLH의 공급원으로 사용될 수 있다.

본 발명은 다음의 무-제한적 실시예로 좀더 구체적으로 기술한다.

실시예

실시예 1

촉진 프로토콜

대조군 1: 월경 첫날, 환자들은 데카펩틸(0.1 ㎎)의 매일 주사로 탈-감작시켰다. 14일후, 초음파 검사(sonographic examination)를 실시하고, 낭포의 부재에서 rFSH(150 내지 200 lU/day)로 촉진을 시작하였다. 7일후, 난포 성장은 초음파로 조사하고 E₂혈액 농도를 측정하였다. 환자는 매일 검사하고, 배란은 직경이 ≥18 mm인 적어도 2개의 난포가 탐지되고 300 pg/㎖ 혈청 수준의 E₂가 달성될 때 10,000 IU의 hCG로 유도하였다.

대조군 2: 대조군 1에서 7일 시점에, 대조군 2는 rFSH 이외에 hMG(150 IU/day)를 복용하였다.

실험군: 대조군에서 7일 시점에서, 실험군은 배란이 앞서 밝힌 바와 같이 유도될 때까지 rFSH와 함께 50-100 IU의 hCG를 매일 복용하였다.

난모세포는 시험관내 수정하였다. 4시간후, 이들은 씻고 배양 배지(ISM1)에 넣었다. 20시간후, 수정을 조사하고, 배아는 48시까지 동일 배지에 유지시켰다. 이후, 이들은 2차 배양 배지(ISM2)로 이전하였다. 그 다음, 가장 좋은 2개의 배아는 환자에 이식하고, 나머지는 배반포기배아(blastocyst)가 형성될 때까지(5-6일) 배양하였다.

결과

결과는 표 1, 2, 3에 요약한다. 표 1과 2에서는 대조군 1(rFSH 단독)을 실험군(rFSH + hCG)과 비교한 결과를 도시한다. 표 3에서는 대조군 2(rFSH + hMG)를 실험군(rFSH + hCG)과 비교한 결과를 도시한다.

촉진 기간에서 차이는 없었다. E₂수준은 hCG를 복용한 군에서 증가하였다. 이식율(transfer rate)은 양 군에서 유사하였다: hCG 군에서 92% Vs 대조군에서 86%(p=0.1). 과잉 배아(supernumerary embryo)로부터 배반포기배아 형성은 두 군에서 차이가 없었다(hCG 군에서 185/411=45% Vs 대조군에서 292/627=46.5%, p=0.622). 착상율(hCG 군에서 24.5% Vs 대조군에서 14.6%, p=0.0134) 및 이식(transfer)당 임신율(hCG 군에서 37.5% Vs 대조군에서 23.6%, p=0.0246)은 hCG 군에서 증가하여 이식(transfer)당 평균 1.9개의 배아를 산출하였다.

실시예 2

다음의 연구에서는 FSH 단독을 이용한 COH 치료를 받은 환자 및 FSH + 6일부터 시작된 LH 치료를 받은 환자에서 임산 결과를 비교하였다.

네거티브 정량적 혈청 임신 검사에 따라, 적격의 참가자들은 <75 pg/㎖ 수준의 혈청 에스트라디올(E2)에 의해 탈감작이 확립될 때까지, 배란 예상일로부터 7 내지 8일후에 0.5 ㎎ 일일 용량의 성선자극호르몬 방출-호르몬 촉진제(GnRH-a), Lupron^ㄾ를 이용하여 뇌하수체 탈감작을 실시하였다. 이 시점에서, 일일 225 IU 출발 용량의 재조합 사람 FSH로 피하 치료를 시작하였다. 상기 용량은 첫 5일간의 치료일동안 지속하는데, 환자의 배란 반응이 느리게 진행된다고 판단되면 2 내지 3일마다 75 내지 150 IU/day씩 용량을 증가시킬 수 있다. FSH의 최대 허용량은 450 IU/day이었고, 최대 누적량은 주기당 6,000 IU를 초과하지 않았다. FSH + r-hLH를 복용하도록 선별된 환자에서, r-hLH 치료는 촉진 6일째 일일 150 IU의 용량으로 시작하였다. r-hLH의 용량은 변화시키지 않았다. 하향-조절을 달성한 이후, Lupron 치료는 촉진 주기동안, hCG의 투여 때까지 0.25㎎의 일일 용량으로 지속하였다.촉진 주기동안 에스트라디올 수준과 초음파 크기를 평가하여 치료에 대한 환자 반응을 결정하였다. FSH 또는 FSH + r-hLH의 투여는 난포 발달이 적당하다고 판단될 때까지 매일 지속하였다. hCG 투여(배란 유도를 위한)의 기준은 가장 큰 난포가 ≥18 mm의 평균 직경에 도달하고 적어도 2개의 다른 난포가 ≥16 mm의 평균 직경을 가질 때 충족되었다. 환자는 또한, 현재하는 난포의 개수(대략 150 pg/㎖/성숙 난포)에 대한 수용가능한 범위이내의 E2 수준이 요구되었다. 이 시점에서, 환자는 최종 단계의 난포 성숙을 위하여 10,000 USP 단위 hCG의 단일 IM 주사를 받았다. 난모세포는 실험 현장의 일반적 관행에 따라 hCG 투여후 34 내지 36시에, 초음파 모니터링하에 질에서 회수하였다. 이후, 표준 과정에 따라 각 부위에 난자내 정자 주입(Intracytoplasmic sperm injection)(ICSI)을 실시하였다. 난자 채취(ovum pick-up)후 2 내지 3일에 최대 3개의 배아를 제자리에 위치시켰다. 오일에 녹인 천연 프로게스테론으로 황체기 보조(Luteal phase support)는 난포세포를 회수한 당일 저녁에 hCG 복용을 시작하여 최소 7일동안 지속하는 모든 환자에 제공하였다; 연구원들은 프로게스테론 좌약을 선택하였다. 황체기 보조의 전체 지속 기간은 연구원의 판단에 따랐다.

혈청 β-hCG 수준을 위한 혈액 시료는 배아 이식을 받은 모든 환자에서 hCG 주사후 15 내지 17일에 채취하였다. 결과가 파지티브(생화학적 임신)하면, 검사는 2 내지 7일후에 반복하였다.

모든 환자는 hCG 투여후 15 내지 17일에(임신 검사를 위하여) 또는 월경후 1주일 이내에, 전반적인 신체 검사(general physical examination)와 임상 시험 검사를 비롯한 치료후 방문을 실시하였다. 임신한 모든 환자에서, hCG 투여후 35 내지 42일에 초음파 스캔(ultrasound scan)을 실시하고, 태아낭(fetal sac) 개수와 태아 심장 활동을 기록하였다("임상적 임신(clinical pregnancy)"). 임상적 임신이 진행된 여성은 추적하여 임신 결과를 확인하였다.

데이터는 35세 이상의 환자("노령 환자")와 35세 미만의 환자로 구분하여 분석하였다. 임상적 임신 데이터는 표 4에 도시한다. FSH + LH 치료는 35세 이상의 환자에서 분명하게 향상된 임신을 결과한다(FSH + LH로 치료된 군에서 48.8% VS FSH 단독으로 치료된 군에서 21.6%).

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Claims

사람 환자에서 배아의 착상을 보조하거나 태아의 유산율을 감소시키기 위하여, FSH 또는 이의 유사체를 이용한 과배란 유도(controlled ovarian hyperstimulation)(COH)와 병용되는 약물의 제조에서 사람 융모성 성선자극호르몬(hCG) 또는 이의 유사체의 용도에 있어서, 상기 약물은 FSH 치료를 개시한 이후 10일 이전에 투여를 시작하는 것을 특징으로 하는 용도.
제 1 항에 있어서, 약물은 FSH 치료를 개시한 이후 9일 이전에 투여를 시작하는 것을 특징으로 하는 용도.
제 1 항 또는 2 항에 있어서, 약물은 FSH 치료를 개시한 이후 적어도 3일에 투여되는 것을 특징으로 하는 용도.
제 1 항, 2 항 또는 3 항에 있어서, 약물은 FSH 치료를 개시한 이후 7일이나 8일에 투여를 시작하는 것을 특징으로 하는 용도.
제 1 항 내지 4 항중 어느 한 항에 있어서, 약물은 25-1000 IU hCG/day의 용량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 용도.
제 1 항 내지 5 항중 어느 한 항에 있어서, 약물은 50-100 IU hCG/day의 용량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 용도.
제 1 항 내지 6 항중 어느 한 항에 있어서, 약물은 단일 거환으로 투여되는 것을 특징으로 하는 용도.
제 7 항에 있어서, 단일 거환은 FSH 치료를 개시한 이후 7일이나 8일에 투여되고, 100-500 IU hCG를 함유하는 것을 특징으로 하는 용도.
제 1 항 내지 6 항중 어느 한 항에 있어서, 약물은 배란이 유도될 때까지 매일 투여되는 것을 특징으로 하는 용도.
제 1 항 내지 9항중 어느 한 항에 있어서, COH는 시험관내 수정 또는 생체내 수정과 병행되는 것을 특징으로 하는 용도.
제 1 항 내지 10 항중 어느 한 항에 있어서, 환자는 내인성 LH 수준이 낮은 것을 특징으로 하는 용도.
제 1 항 내지 11 항중 어느 한 항에 있어서, 환자는 FSH 단독을 사용한 경우에 임신하거나 임신을 유지하는데 실패한 경험이 있는 것을 특징으로 하는 용도.
제 1 항 내지 12 항중 어느 한 항에 있어서, hCG는 재조합 hCG인 것을 특징으로 하는 용도.
제 1 항 내지 12 항중 어느 한 항에 있어서, hCG는 소변 hCG인 것을 특징으로 하는 용도.
제 1 항 내지 12 항중 어느 한 항에 있어서, hCG 유사체가 사용되고, 상기 유사체는 단쇄 hCG인 것을 특징으로 하는 용도.
사람 환자에서 배아의 착상을 조장하거나 태아의 유산율을 감소시키기 위한 약물의 제조에서 사람 융모성 성선자극호르몬(hCG) 또는 이의 유사체, 또는 사람 황체화 호르몬(hLH) 또는 이의 유사체의 용도에 있어서, 상기 약물은 배란 또는 배란 유도 이전에 투여되는 것을 특징으로 하는 용도.
제 16 항에 있어서, 약물은 월경후 7일이나 8일에 단일 거환으로 투여되는 것을 특징으로 하는 용도.
제 16 항에 있어서, 약물은 월경후 7일나 8일에 매일 투여를 시작하여 배란이 진행될 때까지 지속하는 것을 특징으로 하는 용도.
제 16 항 내지 18 항중 어느 한 항에 있어서, hCG는 제 13 항 내지 15 항중 어느 한 항에서 정의한 바와 동일한 것을 특징으로 하는 방법.
배아의 착상을 보조하거나 태아의 유산율을 감소시키기 위하여 COH와 병용되는 제약학적 조성물에 있어서, 투약당 25-1000 IU hCG 또는 이의 유사체, 또는 125-7000 IU LH 또는 이의 유사체를 함유하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
제 20 항에 있어서, 투약당 75-125 IU hCG 또는 이의 유사체를 함유하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
제 20 항 또는 21 항에 있어서, hCG는 제 13 항 내지 15 항중 어느 한 항에서 정의한 바와 동일한 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
사람 환자에서 배아의 착상을 보조하거나 태아의 유산율을 감소시키기 위하여, FSH 또는 이의 유사체를 이용한 과배란 유도(controlled ovarian hyperstimulation)(COH)와 병용되는 약물의 제조에서 사람 황체화 호르몬(hLH) 또는 이의 유사체의 용도에 있어서, 상기 약물은 FSH 치료를 개시한 이후 10일 이전에 투여를 시작하는 것을 특징으로 하는 용도.
제 23 항에 있어서, 약물은 125-7000 IU hIL/day의 용량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 용도.
제 23 항 또는 24 항에 있어서, 약물은 제 2 항 내지 4 항 또는 제 9 항 내지 12 항에서 정의된 바와 같이 투여되는 것을 특징으로 하는 용도.
제 23 항 또는 24 항에 있어서, 약물은 제 2 항 내지 4 항 또는 제 9 항 내지 12 항에서 정의된 바와 같이 투여되고 환자는 35세 이상인 것을 특징으로 하는 용도.
제 16 항 내지 18 항 또는 제 23 항 내지 26 항중 어느 한 항에 있어서, hLH는 재조합 hLH인 것을 특징으로 하는 용도.
제 16 항 내지 18 항 또는 제 23 항 내지 26 항중 어느 한 항에 있어서, hLH는 소변 hLH인 것을 특징으로 하는 용도.
제 16 항 내지 18 항 또는 제 23 항 내지 26 항중 어느 한 항에 있어서, hLH 유사체가 사용되는 것을 특징으로 하는 용도.
제 1 항 내지 15 항 또는 제 23 항 내지 29 항중 어느 한 항에 있어서, FSH 유사체가 사용되고 상기 유사체는 FSH-CTP이거나, 또는 FSH가 아로마타아제 저해제 또는 클로미펜 시트레이트로 대체되는 것을 특징으로 하는 용도.
COH에 사용되는 키트에 있어서, 12일 이상 용량의 FSH 또는 이의 유사체 및 4일 내지 8일 용량의 hCG 또는 이의 유사체를 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.
배아의 착상을 보조하거나 태아의 유산율을 감소시키기 위한 키트에 있어서, 25-1000 IU hCG/day로 4일 내지 8일 용량의 hCG 또는 이의 유사체를 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.