UA82052C2 - Застосування людського хоріонічного гонадотропіну та лютеїнізуючого гормону при регульованій гіперстимуляції яєчників - Google Patents
Застосування людського хоріонічного гонадотропіну та лютеїнізуючого гормону при регульованій гіперстимуляції яєчників Download PDFInfo
- Publication number
- UA82052C2 UA82052C2 UA2004031859A UA2004031859A UA82052C2 UA 82052 C2 UA82052 C2 UA 82052C2 UA 2004031859 A UA2004031859 A UA 2004031859A UA 2004031859 A UA2004031859 A UA 2004031859A UA 82052 C2 UA82052 C2 UA 82052C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- introduction
- pso
- application according
- dose
- ovulation
- Prior art date
Links
- 206010033266 Ovarian Hyperstimulation Syndrome Diseases 0.000 title claims abstract description 14
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 claims abstract description 84
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 claims abstract description 44
- 238000002513 implantation Methods 0.000 claims abstract description 39
- 102000011022 Chorionic Gonadotropin Human genes 0.000 claims abstract description 23
- 108010062540 Chorionic Gonadotropin Proteins 0.000 claims abstract description 23
- 229940084986 human chorionic gonadotropin Drugs 0.000 claims abstract description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 8
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 claims description 42
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 claims description 22
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 17
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 16
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 claims description 11
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 claims description 11
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 claims description 11
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 claims description 11
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims description 11
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 claims description 9
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 claims description 9
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 claims description 7
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 claims description 7
- PYTMYKVIJXPNBD-OQKDUQJOSA-N 2-[4-[(z)-2-chloro-1,2-diphenylethenyl]phenoxy]-n,n-diethylethanamine;hydron;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(/Cl)C1=CC=CC=C1 PYTMYKVIJXPNBD-OQKDUQJOSA-N 0.000 claims description 5
- 229940046989 clomiphene citrate Drugs 0.000 claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 claims 3
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 abstract description 24
- 208000015994 miscarriage Diseases 0.000 abstract description 23
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000001592 luteinising effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 37
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 15
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 15
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 13
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 13
- 238000011161 development Methods 0.000 description 12
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 12
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 12
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 11
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 10
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 10
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 10
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 10
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 9
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 9
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 9
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 8
- 229940094892 gonadotropins Drugs 0.000 description 7
- 230000029849 luteinization Effects 0.000 description 7
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 6
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 6
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 230000000624 ovulatory effect Effects 0.000 description 6
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000008217 follicular development Effects 0.000 description 5
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 5
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 5
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 5
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 5
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 4
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 4
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 4
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 4
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 4
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 4
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 4
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 4
- 229940035638 gonadotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 4
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 4
- 230000011599 ovarian follicle development Effects 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 4
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 3
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000002459 blastocyst Anatomy 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 3
- 230000009027 insemination Effects 0.000 description 3
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 3
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 3
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 3
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 3
- 101800005309 Carboxy-terminal peptide Proteins 0.000 description 2
- 229920000089 Cyclic olefin copolymer Polymers 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 2
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 210000003995 blood forming stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 229940015047 chorionic gonadotropin Drugs 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 2
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 2
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N leuprolide acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N 0.000 description 2
- 229940087857 lupron Drugs 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 2
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 206010017577 Gait disturbance Diseases 0.000 description 1
- 108010057021 Menotropins Proteins 0.000 description 1
- 208000035002 Pregnancy of unknown location Diseases 0.000 description 1
- 206010068042 Premature ovulation Diseases 0.000 description 1
- 241001214340 Psodos Species 0.000 description 1
- 206010042573 Superovulation Diseases 0.000 description 1
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002513 anti-ovulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 210000004246 corpus luteum Anatomy 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- 230000032692 embryo implantation Effects 0.000 description 1
- 210000001720 endocrinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003344 environmental pollutant Substances 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000008175 fetal development Effects 0.000 description 1
- 210000001733 follicular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 210000002149 gonad Anatomy 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 229940088592 immunologic factor Drugs 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 230000009125 negative feedback regulation Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 231100000719 pollutant Toxicity 0.000 description 1
- 238000009597 pregnancy test Methods 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical group C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/24—Follicle-stimulating hormone [FSH]; Chorionic gonadotropins, e.g. HCG; Luteinising hormone [LH]; Thyroid-stimulating hormone [TSH]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/11—Gonadotropin; related peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/13—Luteinizing hormone-releasing hormone; related peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Abstract
Винахід стосується застосування людського хоріонічного гонадотропіну (hCG) або людського лютеїнізуючого гормону (hLH) для виготовлення лікарського засобу для застосування у поєднанні з регульованою гіперстимуляцією яєчників (СОН) у пацієнтів-людей, для сприяння імплантації та/або зменшення частоти викиднів, причому введення згаданого лікарського засобу передбачається перед овуляцією або запуском механізму овуляції і з дозою 25-1000 МОд hCG або його аналога на добу або 125-7000 МОд hLH або його аналога на добу .
Description
Опис винаходу
Цей винахід має відношення до галузі іп мімо та іп міго допоміжних методик репродукції (АКТ), зокрема, 2 регульованої гіперстимуляції яєчників (СОН), із застосуванням гонадотропінів.
Лікування безпліддя із застосуванням допоміжних методик репродукції (АКТ), наприклад, іп мйго запліднення (ЕМЕ) або ІМЕ у поєднанні з інтрацитоплазматичним введенням сперми (ІМЕ/ЛСОСБІ) та трансплантацією ембріонів (ЕТ), потребує здійснення регульованої гіперстимуляції яєчника (СОН) для збільшення кількості ооцитів |1). Стандартні режими |2) СОН включають фазу регуляції за типом негативного 70 зворотного зв'язку, впродовж якої секреція ендогенного лютеїнізуючого гормону (ІН) пригнічується шляхом введення агоніста гонадотропін-вивільнюючого гормону (бпПКН) з подальшою стимулювальною фазою, під час якої розвиток фолікулів (фолікулогенез) індукується щоденним введенням фолікулостимулювального гормону (ЕН), як правило, у дозі приблизно 150МОдД на добу. Застосовуватись можуть також інші молекули, які мають активність ЕЗН. За альтернативним варіантом стимулювання розпочинають після спонтанної або індукованої 12 менструації із запобіганням явища викиду ІН шляхом введення антагоніста (пКН, як правило, із започаткуванням приблизно на б день або 7 день введення ЕЗН. У разі процедур суперовуляції для АКТ, бажаною метою є розвиток численних фолікулів. У разі утворення щонайменше 3 фолікулів 21бмм (одного 18мм), вводять одноразову ударну дозу ПСО (людського хоріонічного гонадотропіну) (5- Т000ОМОдД) для запуску механізму овуляції. Виділення ооцитів здійснюють через 36-38год після ін'єкції ПСО.
Головною причиною застосування агоністів або антагоністів сзпКН у цьому контексті є запобігання несвоєчасного викиду ІН, який може викликати передчасну овуляцію та лютеїнізацію фолікулів ІЗ). Режими застосування агоністів СЛКН стають загальноприйнятою нормою у клінічній практиці. Було встановлено, що тривалі режими (тобто режими, які розпочинають у середині фази лютеїнізації циклу, з передуванням індукції овуляції або перед тим) пов'язуються із легшим включенням пацієнтів до графіка застосування відповідних с препаратів, більшим виходом фолікулів та кращими загальними клінічними результатами (|4). Застосування ге) антагоністів СПКН є відносно новим у клініці, сподіваються, однак, що це забезпечить одержання подібних же благотворних результатів із додатковою перевагою, яка полягає у коротшій схемі лікування.
Наслідком тривалого введення агоністів (зЗПКН або антагоністів пн є глибоке пригнічення ендогенного І Н.
Ця ситуація, хоча і є сумісною з розвитком фолікулів, не імітує природного циклу. У разі природного циклу, с рівні ІН повільно збільшуються впродовж декількох днів перед великим піком у середині циклу. ю
Декілька груп досліджували роль ІН та хоріонічного гонадотропіну (СО) у процесі індукції овуляції та АКТ.
Добре відомим і загальновизнаним у цій галузі є те, що методики або способи індукції овуляції (ОЇ) о відрізняються від способів СОН, хоча обидва можуть залучати введення ЕЗН. сі
Хіль'єр (НШіег) та інші показали, що для фолікулогенезу достатніми є дуже низькі рівні І Н 5). 3о Еспозіто (Евзрозйо) та інші досліджували роль ендогенного /Н у циклах АКТ, стимульованих ГЕН со (рекомбінантний фолікулостимулювальний гормон). Вони дійшли висновку, що рівні естрадіолу у фолікулярній рідині, вихід ооцитів та запліднення поліпшуються у тому разі, коли сироваткові концентрації | Н перевищують 0,5-1,0МОді/л (б). «
У М/О 00/67778)| (Арріїеа Кезеагсп Зувіетв) розкривають застосування ІН впродовж стимулювальної фази для індукування фолікулогенезу при індукуванні овуляції, зокрема, для стимулювання розвитку одного основного т с фолікула. з» Еигореап Кесотбріпапі Нитап ІН Зішау Сгоцр повідомляє про те, що введення гі Н (рекомбінантного людського лютеїнізуючого гормону) (7У5МОд на добу та 225МОд на добу) для підтримки гпЕЗзН-індукованого розвитку фолікулів у жінок з гіпогеніталізмом, обумовленим гіпогонадотропним синдромом, збільшує кількість та розмір фолікулів |7), порівняно із контрольною групою, яка одержувала лише гПЕЗН. со Філікорі та інші досліджували роль низьких доз ПСО, як замінника ІН, при регульованій гіперстимуляції ко яєчників |Філікорі (Ріїїсогі) та інші, У. СіІіп. Епдосгіп. Мей(ар., 84, 1999, 2659-2663). Введення ПСО (50МОд "СО на добу) розпочинали одночасно із введенням ЕЗН і продовжували на щоденній основі доти, доки ударною о дозою ПСО не запускали механізм овуляції. Кількість невеликих («1Омм), середніх (10-14мм) та великих (214мм) сл 20 фолікулів була порівнянною між групою, що одержувала СО, та контрольною групою, що одержувала лише
ЕН, однак сумарна доза ЕН та тривалість стимуляції за допомогою ЕЗН у групі, що піддавалась обробці ПСО,
І» були зменшені.
Мессіні (Мезвзіпів) та інші повідомляють про індукцію овуляції у ановуляторних жінок (група М/НО |) із застосуванням режиму з введенням добових доз ПМО (людський клімактеричний гонадотропін) (по 7"6мМОд ЕН 29 та ІН) впродовж стимулювальної фази та одноразових або численних доз НС впродовж лютеальної фази. Було о встановлено, що частота настання вагітності значно зростала у пацієнтів, що одержували численні дози ПСО впродовж лютеальної фази, порівнянно із контрольною групою, яка одержувала лише разову дозу ПСО, що ко індукувала/запускала механізм овуляції |8).
Відповідний розвиток фолікулів є, звичайно, суттєвим для успішного застосування способів АКТ. бо Спостерігаються, однак, деякі випадки, коли овуляція і запліднення відбуваються, але невідповідна імплантація ембріона запобігає настанню вагітності. У інших випадках, мимовільний аборт (викидень) відбувається впродовж першого триместру. Обидві ці проблеми можуть пов'язуватись зі станом ендометрія, який є дуже чутливим до гормональних рівнів. Таким чином, можна бачити, що навіть після того, як фолікул розвинувся, відбулась овуляція та запліднення, немає гарантії успішного настання вагітності і часто виникають проблеми з бо імплантацією та раннім викиднем.
У деяких пацієнтів, як видається, можна подолати тенденцію до аборту або невдалого імплантування, однак, це потребує здійснення повторних циклів АКТ із подальшими негативними психологічними та фізіологічними наслідками для пацієнта. У інших пацієнтів ці проблеми є по суті постійним каменем спотикання для настання вагітності.
Таким чином, вкрай бажаними є способи підвищення показників імплантації та зниження частоти ранніх викиднів, зокрема, у поєднанні з СОН.
Метою цього винаходу є надання поліпшеного способу введення гонадотропінів для СОН, який забезпечує поліпшені показники імплантації та зниження частоти викиднів. 70 Додатковою метою цього винаходу є надання способу підвищення частоти настання вагітності, наприклад, шляхом поліпшення показників імплантації та/або зниження частоти викиднів у пацієнтів, які не піддаються СОН, наприклад, у пацієнтів з природним овуляторним циклом або у пацієнтів, що піддаються індукції овуляції.
За першим аспектом, цей винахід пропонує застосування людського хоріонічного гонадотропіну (ПСО) або його аналога для виготовлення лікарського засобу для стимулювання імплантації та/або зменшення частоти /5 ВиИКИДНіВ ембріонів у пацієнта-людини, де згаданий лікарський засіб вводять перед овуляцією або запуском механізму овуляції.
За другим аспектом, цей винахід пропонує застосування людського хоріонічного гонадотропіну (ПСО) або його аналога для стимулювання імплантації та/або зменшення частоти викиднів ембріонів у пацієнта-людини, де згаданий пСО або його аналог вводять перед овуляцією або запуском механізму овуляції.
За третім аспектом, цей винахід пропонує застосування людського хоріонічного гонадотропіну (НС) або його аналога для виготовлення лікарського засобу для застосування у поєднанні із регульованою гіперстимуляцією яєчників (СОН) у пацієнтів-людей із застосуванням ЕЗН або його аналога для сприяння імплантуванню та/або зменшенню частоти викиднів, де згаданий лікарський засіб повинен вводитись із започаткуванням не пізніше десятого дня після започаткування введення ЕЗН. с
За четвертим аспектом, цей винахід пропонує застосування людського хоріонічного гонадотропіну (НС) або його аналога у поєднанні із регульованою гіперстимуляцією яєчників (СОН) у пацієнтів-людей із застосуванням (8)
ЕН або його аналога для сприяння імплантуванню та/або зменшенню частоти викиднів, де НС або його аналог повинен вводитись із започаткуванням не пізніше десятого дня після започаткування введення ЕЗН.
За п'ятим аспектом, цей винахід пропонує фармацевтичну композицію для застосування з метою сприяння сч
Зо імплантуванню ембріона та/або зменшення частоти викиднів, факультативно та за варіантом, якому віддають перевагу, у поєднанні із СОН, доза якої містить 25-1000МОд Со або його аналога. іс)
За шостим аспектом, цей винахід пропонує застосування людського лютеїнізуючого гормону (ПІН) або його о аналога для виготовлення лікарського засобу для застосування у поєднанні із регульованою гіперстимуляцією яєчників (СОН) у пацієнтів-людей із застосуванням ЕЗН або його аналога для сприяння імплантуванню та/або с
Зз5 Зменшенню частоти викиднів, де згаданий лікарський засіб повинен вводитись із започаткуванням не пізніше со десятого дня після започаткування введення ЕЗН, за варіантом, якому віддається перевага, між третім та десятим днем після започаткування введення ЕЗН.
За сьомим аспектом, цей винахід пропонує застосування людського лютеїнізуючого гормону (ПІН) або його аналога у поєднанні із регульованою гіперстимуляцією яєчників (СОН) у пацієнтів-людей із застосуванням ЕЗН « 70 або його аналога для сприяння імплантуванню та/або зменшенню частоти викиднів, де ІН повинен вводитись із - с започаткуванням не пізніше десятого дня після започаткування введення Е5Н, за варіантом, якому віддається перевага, між третім та десятим днем після започаткування введення Е5Н. з За додатковим аспектом, цей винахід пропонує застосування ІН або його аналога для виготовлення лікарського засобу для стимулювання імплантації та/(або зменшення частоти викиднів ембріона у пацієнта-людини, де згаданий лікарський засіб вводять перед овуляцією або запуском механізму овуляції. оо За ще одним додатковим аспектом, цей винахід пропонує застосування ІН або його аналога для стимулювання імплантації та/або зменшення частоти викиднів ембріона у пацієнта-людини, де згаданий І Н або ко його аналог вводять перед овуляцією або запуском механізму овуляції. о За додатковим аспектом, цей винахід пропонує фармацевтичну композицію для застосування з метою сприяння імплантуванню ембріона та/або зменшення частоти викиднів, факультативно та за варіантом, якому 1 віддають перевагу, у поєднанні із СОН, доза якої містить 150-1000МОд І Н або його аналога.
Із Додатковий аспект цього винаходу пропонує пСО або його аналог чи І Н або його аналог для застосування у поєднанні із регульованою гіперстимуляцією яєчників (СОН) у пацієнтів-людей із застосуванням ЕЗН або його аналога для сприяння імплантуванню та/або зменшенню частоти викиднів, де НСО або його аналог чи І Н або його аналог повинен вводитись із започаткуванням не пізніше десятого дня після започаткування введення ЕЗН.
За альтернативним варіантом втілення, цей винахід пропонує ПСО або його аналог чи І Н або його аналог
ГФ) для стимулювання імплантації та/(або зменшення частоти викиднів у пацієнта-людини, де згадані пСО або І Н чи
Ф їхні аналоги повинні вводитись перед овуляцією або запуском механізму овуляції.
За ще іншим додатковим аспектом, цей винахід пропонує спосіб стимулювання імплантації та/або зменшення бо частоти викиднів у пацієнта, де згаданий спосіб застосовують у поєднанні із регульованою гіперстимуляцією яєчників із застосуванням Е5Н або його аналога, де згаданий спосіб включає введення пацієнту НСО або його аналога чи ІН або його аналога, де згадане введення розпочинається не пізніше десятого дня після започаткування введення ЕЗН.
Цей винахід пропонує також спосіб стимулювання імплантації та/або зменшення частоти викиднів у пацієнта, в5 де згаданий спосіб включає введення пацієнту НСО або його аналога чи І Н або його аналога, де згадані СО або І Н чи їхні аналоги вводяться перед овуляцією або запуском механізму овуляції.
За додатковим аспектом, цей винахід пропонує набір для застосування при СОН, який містить 12 або більше, за варіантом, якому віддають перевагу, 14 або більше добових доз ЕЗН, за варіантом, якому віддають перевагу, приблизно 75-200МоОд на добу, за варіантом, якому віддають більшу перевагу, приблизно 15О0МОд Е5Н на добу, та від 4 до 8, від 5 до 8 або від б до 8 добових доз ПСО, наприклад 4, 5, 6, 7 або 8 добових доз ПСО, за варіантом, якому віддають перевагу, приблизно 25-1000МОд Со на добу, за варіантом, якому віддають більшу перевагу, приблизно 50-100МОд СО на добу.
За додатковим аспектом, цей винахід пропонує набір для стимулювання імплантації ембріона та/або зниження частоти викиднів, де згаданий набір має в своєму складі від 4 до 8, від 5 до 8 або від 6 до 8 70 добових доз ПСО, наприклад 4, 5, 6, 7 або 8 добових доз ПСО, які дорівнюють приблизно 25-1000МОд Со на добу, за варіантом, якому віддають більшу перевагу, приблизно 50-1Т100МОд Со на добу. Такі набори можуть застосовуватись або можуть не застосовуватись у поєднанні з СОН.
За варіантом, якому віддають перевагу, набори та фармацевтичні композиції за цим винаходом призначаються для застосування у способах та варіантах застосування за цим винаходом.
Людський хоріонічний гонадотропін (ПСО) являє собою гетеродимерний глікозилований пептидний гормон, який продукується плацентою під час вагітності. Він з'являється у сироватці невдовзі після запліднення, і його дія полягає у збереженні жовтого тіла після зменшення секреції ІН, підтримці постійної секреції естрогенів та прогестерону і запобіганні менструації. Оскільки у значних рівнях він є присутнім лише у вагітних жінок, гадають, що значної ролі у природному овуляторному циклі він не відіграє. Відомо, що 2о рецептори ГН/пСО існують у гонадах, матці, маточних трубах, плаценті та у клітинах ендометрія і біометрія
ІЗ). НСО має найдовший період напіввиведення серед гонадотропінів (|10)1.
Винахідники несподівано відкрили, що введення йСО або його аналога у низьких дозах під час стимулювальної фази циклів АКТ має благотворний вплив на частоту настання вагітності, наприклад, шляхом сприяння або підвищення частоти імплантації та/або зменшення частоти викиднів. Згаданий вираз "низькі дози" с г означає дози менші за дози, що традиційно застосовуються на конкретному пацієнті для запуску механізму дозрівання фолікула, тобто кінцевого визрівання фолікула безпосередньо перед овуляцією ("доза запуску (8) механізму дозрівання фолікула (або овуляції)"). Доза запуску механізму дозрівання фолікула/овуляції НСО (як правило, у межах 5000-10000МОд СО) буде змінюватись у залежності від пацієнта.
Як видно з обговорення вищенаведених стандартних режимів СОН, на введення цієї "високої дози" або дози с зо запуску механізму овуляції ПСО у цій галузі часто посилаються як на стадію запуску механізму кінцевого дозрівання фолікула, стадію дозрівання ооцита або стадію стимулювання овуляції. Така стадія стимулювання іо) овуляції або запуску механізму овуляції чи стадія дозрівання ооцита, що включає введення високої дози ПСО, о здійснюється, однак, лише після досягнення відповідного розвитку фолікула впродовж стимулювальної фази режиму СОН, тобто фази, що включає введення Е5Н або його аналога для індукування фолікулогенезу. Головна ЄМ різниця між способами та варіантами застосування цього винаходу і відомими режимами полягає у тому, що ПСО со вводять під час стимулювальної фази, тобто перед досягненням фолікулом відповідного рівня розвитку та перед відбуттям овуляції або запуском механізму овуляції, і він вводиться у дозах, нижчих за ті, що індукують дозрівання ооцитів та стимулювання овуляції, тобто у дозах, нижчих за дозу запуску механізму овуляції. Такі режими забезпечують одержання вражаючих переваг з точки зору імплантації та викиднів. Так, за цим « винаходом, низькі дози ПСО вводяться у поєднанні із режимами СОН впродовж стимулювальної фази перед з с досягненням фолікулами відповідного рівня розвитку та перед введенням кінцевої високої дози ПСО для запуску механізму овуляції з метою запуску механізму дозрівання ооцитів та овуляції. :з» За аспектами цього винаходу, коли пацієнти не піддаються СОН, низькі дози ПСО також вводяться впродовж фази фолікулогенезу та перед досягненням фолікулами відповідного рівня розвитку. Знову ж таки, ці дози пСО є
Меншими за дозу запуску механізму овуляції. Як зазначено вище, такі пацієнти можуть мати природний со овуляторний цикл і у цьому разі потреби у можливому введенні дози по, що запускає механізм овуляції, не виникне. Однак деякі пацієнти, що не піддаються СОН, які можуть лікуватись шляхом введення низьких доз ПСО ко у відповідності до способів за цим винаходом, можуть не мати природного овуляторного циклу (наприклад, о пацієнти, що піддаються ОЇ), і у цьому разі введення дози пСО, що запускає механізм овуляції, може здійснюватись після того як, за припущенням, фолікули досягли відповідного рівня розвитку. 1 Як згадувалось вище, цей винахід пропонує також введення ІН замість НСО за способами та варіантами
Із застосування за цим винаходом. Введення І Н також здійснюється впродовж фаз циклу та розвитку фолікулів, як описано для ПСО.
У разі застосування ПСО за аспектами цього винаходу, опис яких наведено, доза повинна бути у межах 25-Аа000МОд пСОо на добу, за варіантом, якому віддають перевагу, 25-1000МОд СО на добу, за варіантом, якому віддають більшу перевагу, 30-АТ000МОд або 30-500МОд по на добу та за варіантом, якому віддають
ГФ) особливу перевагу, 50-100МОд, або 75-125МОд, або 75-100МОд по на добу, або від 7"6МмМОд чи 100МОд до
Ф БООМОд, або від 75МОд чи 100МОд до 1000МОд на добу. Такі дози є меншими від дози запуску механізму овуляції і, як описано вище, на них у цьому описі також посилаються, як на "низькі дози" пСО. У разі бо застосування аналога СО, вводитись повинен еквівалент цих доз ПСО.
Як вказувалось вище, пропонуються також фармацевтичні композиції або набори, які можуть включати такі дози ПСО (або дози І Н, як описується у цьому описі) для застосування у способах та варіантах застосування за цим винаходом.
За аспектами цього винаходу, у разі застосування СО (або його аналога) у поєднанні з СОН із 65 застосуванням ЕН або його аналога, введення ПСО (або аналога) повинно розпочинатись не пізніше десятого дня після започаткування введення ЕЗН, за варіантом, якому віддається більша перевага, не пізніше дев'ятого дня після започаткування введення ЕЗН. Введення ПСО, за варіантом, якому віддається перевага, повинно розпочинатись через щонайменше 3 дні після започаткування введення ЕЗН, наприклад, між третім та десятим днями після започаткування введення ЕЗН, за варіантом, якому віддають більшу перевагу, через щонайменше 5 днів або 6 днів після започаткування введення ЕЗН. За варіантом, якому віддають особливу перевагу, введення
СО повинно започатковуватись на або приблизно на сьомий або восьмий день після започаткування введення
ЕН. Таким чином, НСО вводять впродовж фолікулярної фази, і часові точки, за варіантом, якому віддається перевагу, для введення ПСО припадають на або приблизно на середину фолікулярної стадії циклу, тобто введення пНСО розпочинають щонайменше через 5 днів, 6 днів, 7 днів або 8 днів після започаткування введення /у/0 ЕЗН.
Введення СО за цим винаходом може здійснюватись разовою ударною дозою. У цьому разі воно, за варіантом, якому віддається перевага, повинно відбуватись на або приблизно на сьомий або восьмий день після започаткування введення ЕН, і доза, за варіантом, якому віддається перевага, повинна становити 100--А-000МОд НС, за варіантом, якому віддається більша перевага, 100-500МОд ПСО або 150-660МОд НСС, та /5 За варіантом, якому віддається особлива перевага, приблизно 250мМОд СО. Перевага введення разовою ударною дозою полягає у зручності як для лікаря, так і для пацієнта.
За альтернативним варіантом, введення ПСО за цим винаходом може здійснюватись на щоденній основі до запуску механізму дозрівання фолікулів або індукування/запуску механізму овуляції за допомогою стандартної ударної дози ПСО. Для щоденного введення доза повинна бути у межах 25-4000МОд пс на добу, за варіантом, 2о якому віддається перевага, 25-1000МОд пСО на добу, за варіантом, якому віддається більша перевага, 30-1000МОд або 30-500МОд ПСО на добу, та за варіантом, якому віддається особлива перевага, 50-100МОд або 75-1425МОд СО на добу, або 75-100МоОд, або від 75МОд чи 100МОд до 500Мод, або від 75МОд чи 100МОд до 1000МОд СО на добу. Було встановлено, що особливо ефективною є схема щоденного приймання лікарського засобу, яка розпочинається на 7 день після започаткування введення Е5ЗН і у якій застосовують 50-100МОд Со с ов НВ добу. Можна також вводити ПСО з меншою частотою, наприклад, через два, три або чотири дні, за варіантом, якому віддається перевага, через два дні, до запуску механізму овуляції. У таких схемах можуть (8) застосовуватись дози, вказані вище, хоча перевага віддається дозі у 50-200МОд СО.
З вищенаведеного обговорення стає зрозумілим, що введення ПСО (або ІН), що застосовується за цим винаходом, розпочинають перед відбуттям овуляції або до того, як запускається механізм овуляції, наприклад, с зо за допомогою дози Со, що запускає механізм овуляції, і продовжують доти, доки не відбудеться овуляція або доки не запуститься механізм овуляції. Під час здійснення усіх режимів за цим винаходом, введення ПСО (або іо)
ІН) може, у разі потреби, продовжуватись після овуляції, якщо гадають, що це може бути благотворним для о пацієнта.
Часова точка, у якій механізм овуляції може бути запущеним шляхом введення "дози запуску механізму с овуляції/дозрівання фолікула" пс, буде добре відомою фахівцю у режимах АКТ і може бути відповідним чином со визначеною. Взагалі, механізм овуляції запускають тоді, коли рівень розвитку фолікула вважають адекватним для режиму того типу, який застосовується. Рівень розвитку фолікула, як правило, визначають шляхом вимірювання розміру фолікулів (наприклад, за допомогою ультразвуку) та сироваткового рівня естрадіолу (Е 5) пацієнта. Якщо застосовується режим СОН, тоді, оскільки метою цих способів є розвиток численних фолікулів « для одержання підвищеної кількості зрілих фолікулів/ооцитів, які, як правило, запліднюють іп мйго і знову з с імплантують пацієнту, часова точка запуску механізму овуляції, ймовірно, буде дещо іншою, аніж у разі застосування режиму індукції овуляції, метою якого є продукування одного, або щонайбільше двох зрілих з фолікулів, овуляція яких відбувається та які запліднюють іп мімо. Наприклад, у варіантах втілення, які включають режими СОН, механізм овуляції може запускатись 5000-10000МОд СО, наприклад, 10000МОд ПСО,
Коли виявляють щонайменше два фолікули діаметром х»18мм та досягається сироватковий рівень естрадіолу у
Го! ЗООпг/мл. Альтернативно, за варіантами втілення, які включають режими СОН, механізм овуляції може бути запущеним тоді, коли середній діаметр найбільшого фолікула досягає рівня щонайменше 18мм, існує ко щонайменше два інші фолікули середнього діаметра »1бмм (наприклад, існує щонайменше З фолікули »1бмм і о один із них є »18мм) і рівень естрадіолу (Ез) знаходиться у межах прийнятного діапазону для кількості існуючих фолікулів (приблизно 15Опг/мл/зрілий фолікул). Для ОЇ (індукція овуляції), доза СО запуску механізму о овуляції може вводитись у разі існування щонайменше одного фолікула »17мм (і вона може не вводитись у разі
Із існування більше трьох фолікулів »15мм).
Со має порівняно довгий період напіввиведення з організму. З цієї причини, у разі введення численних доз, слід звертати увагу на те, щоб накопичення не привело до виникнення небажано високих рівнів. Перевага віддається тому, щоб сироваткові рівні НС значно не перевищували 50МоОд/л, за варіантом, якому віддається перевага, не перевищували 25МОд/л і за варіантом, якому віддається найбільша перевага, не перевищували о приблизно 10МОд/л перед введенням ударної дози, що індукує овуляцію. Якщо рівні СО значно перевищують
Ккз зазначений рівень, наслідком, ймовірно, буде передчасна лютеїнізація. Фармакокінетика внутрішньом'язових та підшкірних ін'єкцій ударної дози НСО повідомлялась Маннертс (Маппаєгіз) та іншими (111. 60 За аспектами цього винаходу, де ЕЗН (або аналог) застосовують у поєднанні зі способами або режимами
СОН, відповідні дози та схеми введення будуть очевидними для фахівця у цій галузі і можуть застосовуватись будь-яка відповідна доза та схема введення. Наприклад, ЕЗН може вводитись щоденно у дозі, що дорівнює або приблизно дорівнює від 7 6мМОд до 250МОд або від 75МОд до 200МОд на добу, за варіантом, якому віддається перевага, у дозі, що дорівнює або приблизно дорівнює від 150мМОд до 200МОд на добу, за варіантом, якому 65 віддається найбільша перевага, у дозі, що дорівнює або приблизно дорівнює 150МОд на добу. У деяких пацієнтів, що демонструють знижену реакцію на ЕЗН, бажаним може бути застосування доз до бООМОд на добу.
Типовою схемою є така: пацієнт розпочинає зі 150МОд ЕЗН на добу. Через 3-4 дні здійснюють ультразвукове обстеження для оцінки фолікулів, що розвиваються. У разі відповідного рівня розвитку фолікулів, доза 150МОд
ЕН на добу може залишатись незмінною. У разі невідповідного розвитку фолікулів, доза може підвищуватись до 225МОд, ЗО0МОд, 375МОд, 450МОд, 525МОд або б600МОд ЕЗН на добу. За варіантом, якому віддається перевага, введення ЕЗН продовжують до введення дози ПСО, що запускає механізм овуляції. У ідеальному випадку, сукупна доза ЕН не повинна перевищувати бО00МоОд на цикл.
Згадані терміни "поліпшені показники", "стимулювати", "сприяти", "підвищена частота" тощо, які застосовують у цьому описі у зв'язку із впливом на імплантацію або вагітність, означають будь-яке визначене 7/0 поліпшення або підвищення частоти випадків імплантації або настання вагітності у окремого пацієнта або групи пацієнтів, що лікувались за цим винаходом, наприклад, у разі порівняння з рівнем або частотою випадків імплантації або настання вагітності у одного або декількох пацієнтів, які лікуванню не піддавались, або у разі порівняння з рівнем або частотою випадків імплантації або настання вагітності у того самого пацієнта, що спостерігались у більш ранній часовій точці (наприклад, порівняння з "вихідним" рівнем). Наприклад, у /5 варіантах втілення, де ПСО або ІН застосовують у поєднанні з СОН, доречним порівнянням є порівняння пацієнтів, яких лікували у відповідності до цих варіантів втілення, з групами пацієнтів, які піддавались традиційній СОН або тим самим пацієнтом, що піддавався традиційній СОН. За варіантом, якому віддається перевага, поліпшення або зростання буде статистично значущим, за варіантом, якому віддається перевага, зі значенням ймовірності «0,05. Способи визначення статистичної значущості результатів є добре відомими і 2о Задокументованими у цій галузі, і може застосовуватись будь-який відповідний спосіб.
Згадані терміни "зменшений", "зменшення" тощо, які застосовують у цьому описі у зв'язку із впливом на викидень, означають будь-яке вимірне зменшення частоти випадків викиднів у окремого пацієнта або групи пацієнтів, що лікувались за цим винаходом, наприклад, у разі порівняння з частотою випадків викиднів у одного або декількох пацієнтів, які лікуванню не піддавались, або у разі порівняння з рівнем або частотою випадків с ов ВИКИДНІВ у того самого пацієнта, що спостерігались у більш ранній часовій точці (наприклад, порівняння з "вихідним" рівнем). Наприклад, у варіантах втілення, де НС або І Н застосовують у поєднанні з СОН, доречним (о) порівнянням є порівняння пацієнтів, яких лікували у відповідності до цих варіантів втілення, з групами пацієнтів, які піддавались традиційній СОН або тим самим пацієнтом, що піддавався традиційній СОН. За варіантом, якому віддається перевага, зменшення буде статистично значущим, за варіантом, якому віддається сч зо більша перевага, зі значенням ймовірності «0,05. За варіантом, якому віддається найбільша перевага, наслідком варіантів застосування та способів, які описані у відповідності до цього винаходу, буде запобігання викиднів. іс)
Таким чином, запобігання викиднів також охоплюється цими термінами. о
Застосування ПСО (або І Н) за цим винаходом може бути придатним для будь-якого пацієнта, безпліддя якого, як гадають, може пояснюватись раннім викиднем або невдалою імплантацією, незалежно від того, чи с зв одержує згаданий пацієнт інші екзогенні гонадотропіни. со
Викидень визначається як зганяння плоду до того, як він стає спроможним до незалежного виживання.
Згадане словосполучення "ранній викидень" означає викидні, які трапились у перший місяць розвитку плода.
Способи та варіанти застосування за цим винаходом є особливо придатними для зниження рівня ранніх викиднів. « "СО (та ІН) за цим винаходом застосовують у поєднанні з СОН і, як правило, у поєднанні зі способами з с запліднення іп міго. Можливо, однак, що СО (та ІН), які застосовують у поєднанні з СОН відповідно до наведеного опису, можуть також застосовуватись у поєднанні із заплідненням іп мімо. з На додаток до цього ПСО (та ІН) за цим винаходом можуть також застосовуватись у поєднанні із заплідненням іп мімо у пацієнтів, які не піддаються СОН, наприклад, у разі режимів, що включають як природну овуляцію, так і режими індукування овуляції, наприклад, за допомогою антиестрогенів або інгібіторів ароматази со (тобто режими, які не включають введення екзогенних гонадотропінів). У разі застосування на пацієнтах, що не одержують інших екзогенних гонадотропінів, введення ПСО слід розпочинати до того, як у будь-якому даному ко циклі відбудеться овуляція, за варіантом, якому віддається перевага, на або приблизно на шостий, сьомий або о восьмий день після менструації. Може бути введена разова ударна доза (наприклад, у дозах, опис яких було 5р Наведено вище для введення разової ударної дози та, зокрема, 100-БООМОд пСО) або введення може 1 здійснюватись на щоденній основі (наприклад, у дозах, опис яких було наведено вище для щоденного введення
Із та, зокрема, у дозі 50-100МОд ПСО) або через день (наприклад, у дозах, опис яких було наведено вище і, зокрема, у дозі 50-200МОд по) доти, доки овуляція не відбудеться природним чином або, у разі потреби, шляхом запуску механізму овуляції за допомогою введення дози ПСО для запуску механізму овуляції, як описувалось вище.
За варіантами втілення цього винаходу, де ПСО (або І Н) застосовують на пацієнтах, які не піддаються СОН,
ГФ) такі пацієнти можуть, за альтернативним варіантом, піддаватись ОЇ із застосуванням екзогенних гонадотропінів
Ф (наприклад, екзогенного ЕЗН). Відповідні дози ПСО (або І Н) для цього застосування відповідають наведеним у цьому описі. Механізм овуляції запускають у відповідний час за допомогою високої дози ПСО, як описувалось бо вище.
Таким чином, як вказувалось вище, буде зрозуміло, що разом із тим, що застосування ПСО (або І Н) за цим винаходом надає переваги у поєднанні з режимами СОН із застосуванням Е5Н, ПСО (або ІН) може також застосовуватись для поліпшення показників імплантації тал"або зменшення частоти викиднів ембріонів у пацієнтів-людей, які не піддаються режиму СОН, але пробують поліпшити свої шанси на успішну вагітність. Такі 65 пацієнти (або їхні партнери), як правило, зіткнулись із певними проблемами, пов'язаними з плідністю, наприклад, вони мають певний ступінь безпліддя або недостатність репродуктивної функції. За альтернативним варіантом, або на додаток до цього, ці пацієнти можуть не мати явно виражених проблем із плідністю з точки зору овуляції та запліднення, але їхнє безпліддя може виражатись схильністю до раннього викидня та/або нездатністю до імплантації. Жінки старішого віку, наприклад, жінки у віці за З5 років, з підтвердженими проблемами з імплантацією або підвищеними рівнями викиднів, також є добрими кандидатками для цього лікування. У таких пацієнтів овуляція може відбуватись природним чином або індукуватись за схемою індукування овуляції, а не за режимом СОН, наприклад, за схемами 01, що включають інгібітори ароматази тощо (які слимулюють секрецію ендогенного ЕЗН) або введення екзогенного ЕЗН, як обговорювалось вище. Такі схеми
ОЇ є стандартними і добре описаними у цій галузі. 70 У таких варіантах застосування, що не включають режими СОН, час введення Со (або І Н) підраховують, як правило, з дня початку менструації, хоча у схемах ОСІ із застосуванням ЕН час введення може підраховуватись із дня започаткування введення Е5Н. Відповідні часові точки після менструації або після започаткування введення ЕЗ5Н обговорювались вище. Як обговорювалось вище, пСО (або ІН) починають вводити перед овуляцією (яка може бути природною овуляцією або запускатись дозами ПСО, призначеними для запуску /5 механізму овуляції), впродовж фолікулярної фази і, за варіантом, якому віддається перевага, на середині фолікулярної фази циклу, наприклад, через 5-8 днів після менструації, наприклад, через 6 днів, 7 днів або 8 днів після менструації, або щонайменше через 5 днів або 6 днів після початку введення ЕЗН, наприклад, через 5 днів, 6 днів, 7 днів або 8 днів після початку введення ЕЗН. Таким чином, зрозуміло, що незважаючи на те, що схеми лікування у таких пацієнтів відрізняються від схем лікування пацієнтів, що піддаються СОН із 2о застосуванням ЕН, часова точка введення Со (або ІН), якій віддається перевага, є однаковою, тобто вона припадає на або приблизно на середину фолікулярної фази циклу.
У разі застосування І Н у поєднанні з такими способами, що не включають СОН, часові точки введення, яким віддається перевага, відповідають опису, який було наведено вище для ПСО. За варіантом, якому віддають перевагу, І Н вводять на добовій або півдобовій основі у добовій дозі 125-7000МОд ІН або 150-1000МОДІН, за сч варіантом, якому віддається більша перевага, 150-700МоОд ІН або 350-700МоОд ІН. Іншими дозами, які можуть застосовуватись, є такі: від 10МОд І Н до 200МОд ІН, 10-15О0МОд І Н або 20-100МОд І Н на добу. Було показано, (о) що добова доза 150МОд ІН є особливо ефективною у способах за цим винаходом і є такою, якій віддається перевага. Було показано, що введення І Н за цим винаходом є особливо ефективним у жінок віком щонайменше
З5 років. с зо ІН, ЕН та СО, що застосовуються у цьому винаході, можуть вводитись до складу лікарської форми для введення будь-яким зручним шляхом, як правило, у поєднанні з фармацевтично прийнятним носієм, що, розріджувачем або наповнювачем. Відповідні лікарські форми та шляхи введення є добре відомими та о задокументованими у цій галузі для ІН, ЕН та СО, і застосовуватись можуть будь-який відповідний шлях та лікарська форма. Так, фармацевтичні композиції за цим винаходом, як правило, містять фармацевтично с прийнятний носій, розріджувач або наповнювач, разом із відповідним активним інгредієнтом. со
Як згадувалось вище, пацієнтами, які можуть одержати користь від способів та варіантів застосування, наведених у цьому описі, є будь-які пацієнти, що страждають на певну форму безпліддя або недостатність репродуктивної функції чи будь-які пацієнти, які бажають зменшити ймовірність викидня та/або зменшити проблеми, пов'язані з невідповідною імплантацією, наприклад, пацієнти, що мають підвищений ризик « невідповідної імплантації та/або викидня, наприклад, пацієнти віком щонайменше 35 років або пацієнти, які у з с минулому мали проблеми з імплантацією та/або викиднем. Відповідні пацієнти можуть мати природний овуляційний цикл або можуть піддаватись схемам ОЇ або режимам СОН. з Введення ПСО (або І Н) за цим винаходом є корисним для тих пацієнтів, що піддаються лікуванню агоністами або антагоністами спкН. Введення ПСО або ІН за цим винаходом є особливо корисним у поєднанні з МЕ або
ЕМЕЛС5І. Наслідком застосування згаданого способу є підвищені показники імплантації та настання вагітності, со яка триває довше першого триместру. Наслідком застосування ПСО або І Н може бути імплантація навіть у пацієнтів, які раніше мали невдачу з МЕ унаслідок проблем, не пов'язаних з овуляцією. ко Застосування ПСО або ІН за цим винаходом може бути особливо корисним при лікуванні пацієнтів із о низькими рівнями ендогенного ІН, наприклад, пацієнтів, що страждають на гіпогеніталізм, обумовлений Гіпогонадотропним синдромом. 1 СО або ІН може застосовуватись за цим винаходом на пацієнтах, яким раніше не вдалось завагітніти або
Із зберегти вагітність із застосуванням лише ЕЗН, наприклад, за стандартними режимами СОН або схемами ОЇ.
Прикладами інших придатних груп пацієнтів є пацієнти, що страждають на РСОЮ (полікістозна хвороба яєчників), мають невідповідну лютеальну фазу та імунологічні фактори, а також пацієнти віком З5 років і більше ("пацієнти старішого віку"). За варіантом, якому віддається перевага, пацієнти є не старішими за 45 років, за варіантом, якому віддається більша перевага, не старішими за 42 роки. (Ф) "СО, що застосовується, може походити з будь-якого джерела, за умови, що він не забруднений будь-якими
Ф матеріалами (зокрема, іншими гонадотропінами), які будуть суттєво впливати на його дію. Може застосовуватись сечовий ПСО, хоча перевага віддається застосуванню рекомбінантного НС (Со), завдяки більш високому бо ступеню його чистоти. Подібні умови поширюються і на джерело ПІ Н для застосування у цьому винаході.
До аналогів йСО належать усі молекули, які мають такі самі фізіологічні, біохімічні або біологічні ефекти, що і ПСО та/або зв'язуються з тими самими рецепторами, що і ПСО. Відомо, що лютеїнізуючий гормон (ІН) має деякі спільні фізіологічні дії з НС.
До числа деяких аналогів ПСО належить одноланцюговий пСО, С-кінцева ділянка Д-субодиниці якого є б5 Ззлитою з М-кінцевою ділянкою о-субодиниці (Сугахара (Зиданага) та інші, РМАБ, 92, 1995, 2041-2045). Інші приклади аналогів розкривають, наприклад, у (єЄвропатенті ЕР 0322226 (Арріїед Кезеагсп Зувіетв), МО 92/22568
(Опімегейу ої МедісіпеєОепіівігу ої Мем дегвеу), УМО 96/05224 (Уазпіпдіюоп Опімегейу), УМО 90/09800 (УУазпіпдіюп
Опімегейу), УУО 93/06844 (Ууазпіпдіоп Опімегейу), УМО 98/43999 (УМазпіпдюп Опімегейу), УУО 99/25849 (Ууазпіпдіюп. Опімегейу)).
СО може виявлятись за допомогою будь-якого відповідного методу, наприклад, за допомогою радіоїмуноаналізу, як описано у роботі Вайтукайтіс (МайиКаїйів) та інші (12), а також за допомогою твердофазного імуноферментного аналізу (ЕГІЗА) |13). Біосактивність ПСО може визначатись за допомогою будь-якого відповідного методу, наприклад, за допомогою біоаналізу на мишачих інтерстиціальних ендокриноцитах (14). 70 Як згадувалось вище, застосування ІН або його аналога є також благотворним на пізній стадії стимулювальної фази циклів АКТ. У режимах СОН (тобто у варіантах втілення, коли /Н застосовують у поєднанні з СОН), введення І Н повинно розпочинатись не пізніше десятого дня після започаткування введення
ЕН. Оскільки ІН має відносно короткий період напіввиведення, перевага віддається введенню на добовій або півдобовій основі. За аспектами винаходу, де І Н застосовується у поєднанні з СОН, часовими точками введення
ІН, яким віддається перевага, є описані вище для пСО. У модифікованому режимі СОН, якому віддається найбільша перевага, введення ІН започатковують на або приблизно на шостий або сьомий день після започаткування введення ЕЗН. Введення І Н слід, за варіантом, якому віддається перевага, розпочинати через З дні після започаткування введення ЕЗН. Добові дози 125-7000МоОд І Н або 150-1000МОд ІН, за варіантом, якому віддається більша перевага, 150-700МоОд І Н або 350-700МОд І Н можуть вводитись кожного дня до індукування овуляції. Іншими дозами, які можуть застосовуватись, є такі: від 10МОд ІН до 200МоОд ІН, 10-150МОд ІН або 20-1400МОд ІН на добу. Було показано, що добова доза 150МОд ІН є особливо ефективною у способах за цим винаходом і є такою, якій віддається перевага.
За аспектами цього винаходу, де ІН застосовують на пацієнтах, які не піддаються СОН, можуть застосовуватись такі самі добові дози. с
До аналогів | Н належать усі молекули, які мають такі самі фізіологічні, біохімічні або біологічні ефекти, що і ІН та/або зв'язуються з тими самими рецепторами, що і ІН. Відомо, що ПСО має деякі спільні фізіологічні (8) дії з ІН. Деякі приклади аналогів | Н розкривають, наприклад, у |єЄвропатенті ЕР 0322226 (Арріїед Кезеагсі
Зувіетв), УМО 92/22568 (Опімегейу ої МедісіпехОепіївігу ої Мем дегвеу), МО 96/05224 (УМазпіпдіюп. Опімегейу),
МО 90/09800 (У/азпіпдіоп о Опімегейу), УУО 93/06844 (Ууазпіпдіюп Опімегейу), УУО 98/43999 (Уазпіпдіоп с зо пімегайу), УУО 99/25849 (Мазнпіпдюп Опімегейу), УМО 00/61586 (Акхо Море).
Фахівцю у цій галузі буде зрозуміло, що за варіантами втілення цього винаходу, у яких застосовують ЕН, іо)
ЕН може замінюватись біологічно активним аналогом або сполукою, яка стимулює секрецію ендогенного ЕН. о
До останнього згаданого класу належать інгібітори ароматази та такі антиестрогени, як тамоксифен та кломіфену цитрат (СС). Ці сполуки стимулюють секрецію ендогенного ЕЗН шляхом ліквідації негативного зворотного с зв'язку, який має естроген на гіпоталамус (або шляхом антагонізування рецепторів естрогену, як у разі з СС та со тамоксифеном, або значним зниженням концентрацій естрогену, як у разі з інгібіторами ароматази).
Форма ЕЗН, якій віддається особлива перевага для застосування у поєднанні із застосуванням пСО за цим винаходом, є відомою як ЕЗН-СТР. Опис цього людського ЕЗН пролонгованої дії наведено у (МО 93/06844). Він має о-субодиницю ЕЗН дикого типу та Д-субодиницю, яка включає р-субодиницю ЕЗН дикого типу, злиту на « карбоксильному кінці з карбоксикінцевим пептидом (СТР) р-субодиниці НСС (залишки 112-118 до положення 145 -о с послідовності нативної ПСОр). Аналогами ЕЗН інших типів є, наприклад, одноланцюгові аналоги ЕЗН, у ц яких рД-субодиниця є злитою з СТР ПСО, який, у свою чергу, є злитим з о-субодиницею ЕЗН, як описано у МУО "» 96/05224) (одноланцюговий ЕЗН-СТР).
Відносно ІН та ПСО, опис яких було наведено вище, ЕЗН, що застосовується у способах за цим винаходом, може бути з будь-якого джерела. Такі джерела є добре відомими фахівцю у галузі індукції овуляції та методик (се) СОН. Може застосовуватись сечовий препарат ЕЗН, наприклад, пМО, що містить діючі речовини ЕН таІН у співвідношенні 1:1. Перевага віддається застосуванню рекомбінантного ЕЗН (ТЗН), завдяки високому ступеню о його чистоти. ав | Під час стимулювальної фази при індукуванні овуляції та СОН для МЕ, замість ЕН застосовували людський клімактеричний гонадотропін (ПЙМО). МО являє собою відносно сирий гормональний екстракт з сечі і постклімактеричних жінок, що містить діючі речовини ЕН та ІН (співвідношення 1:1). Невласний АМО може
Із містити до 295 активних гормонів і, відповідно, 9895 білкового вмісту можуть становити сечові забруднювачі. У разі застосування ПМ замість ЕЗН у способах за цим винаходом, доповнення ПСО, як описувалось вище, може також виявитись благотворним, наприклад, для сприяння імплантації та/або запобігання або зменшення частоти викиднів. Введення ПСО повинно розпочинатись не пізніше десятого дня після початку введення пМО, за варіантом, якому віддається більша перевага, не пізніше дев'ятого дня після початку введення ПМ, за
Ф, варіантом, якому віддається особлива перевага, на або приблизно на сьомий або восьмий день після початку
Кз введення АМО. Введення ПСО, за варіантом, якому віддається перевага, повинно розпочинатись через З дні після започаткування введення ПМ. Дози та схеми приймання відповідають наведеним для застосування ПСО у 60 поєднанні з ЕЗН. Дозою, якій віддається перевага, є 150мМОд СО на добу, дозою, якій віддається більша перевага, є БОМОДд Со на добу або 100МОд Со на добу.
ИМО може також застосовуватись як джерело ПІН у способах за цим винаходом, тобто ПИМО може застосовуватись як джерело сечового ПІ Н.
Більш докладний опис цього винаходу буде наведено у наведених далі необмежувальних Прикладах. 65 Приклади
Приклад 1
Методика стимулювання
Контрольна група 1: Перший день менструації, пацієнтів піддавали десенсибілізації шляхом щоденних ін'єкцій декапептилу (0,1мг). Через 14 днів здійснили ультрасонографічне обстеження і, за відсутності кіст,
Возпочали стимуляцію ГЕЗН (від 150мМОд до 200МОд на добу). Через 7 днів шляхом ультрасонографічного обстеження перевірили ріст фолікулів і визначили концентрацію Е» у крові. Пацієнтів обстежували на добовій основі і механізм овуляції запускали 10000МоОд пс після того, як були виявлені два фолікули діаметром »18мм і сироваткові рівні Е»о досягли ЗООпг/мл.
Контрольна група 2: На 7 день у контрольній групі 1, контрольна група 2 одержала ЯМО (150МОд/добу) на 70 додаток до ГЕЗН.
Експериментальна група: На 7 день у контрольній групі, експериментальна група одержувала 50-Т00МОд
СО на добовій основі у поєднанні з ГЕЗН, доки не було запущено механізм овуляції, як описано вище.
Ооцити запліднювали іп міїго. Через 4год їх промивали і переносили на культуральне середовище (ІЗМТ1).
Через 20год запліднення перевіряли і ембріони залишались у тому самому середовищі впродовж 48год. Після 75 Цього їх переносили до другого культурального середовища (ІЗМ2). Потім 2 кращі ембріони трансплантували пацієнту, а останні культивували до досягнення стадії утворення бластоцистів (день 5-6).
Одержані результати узагальнені у Таблиці 1, Таблиці 2 та Таблиці 3. У Таблиці 1 та Таблиці 2 наведені результати порівняння контрольної групи 1 (лише гЕ5Н) з експериментальною групою (ГЕЗНАпСО). У Таблиці З наведені результати порівняння контрольної групи 2 (ТЕЗНАпМО) з експериментальною групою (ГЕЗНпСО). 20 Різниці у тривалості стимулювальних періодів не було. Рівні Ео були підвищені у групі, яка одержувала ПСО.
Показники трансплантації були однакові у обох групах: 9295 з ПСО у зіставленні з 8695 у контрольній групі, (р-01).
Утворення бластоцистів із надлишкових ембріонів не відрізнялось між 2 групами (185/411-4595 з ПСО у зіставленні з 292/627-46,5906, контроль, р-0,622). Показники імплантації (24,595 СО у зіставленні з 14690, Га 25 Контроль, р-0,0134), а також частота настання вагітності/трансплантацію (37,595 йСО у зіставленні з 23,690, контроль, р-0,0246) були збільшені у групі, яка одержувала пСО (середня кількість 1,9 ембріон на і) трансплантацію). сч зо ов | вет ю дільістьлаценв 3109500 о с зв со ч 2 З с ;» со ов вно аю ре! кт 11111125 (волюфсовву о 1 тз 110 евнесо| мо . о ю виді 8 віро бо Приклад 2
У наведеному далі дослідженні здійснювали порівняння частоти настання вагітності у пацієнтів, які піддавались СОН із застосуванням лише Е5Н, із пацієнтами, які піддавались лікуванню із застосуванням ЕЗН плюс І Н із започаткуванням на день 6.
Після негативного кількісного сироваткового тесту на вагітність, прийнятні учасники піддавались 65 гіпофізарній десенсибілізації із застосуванням агоніста гонадотропін-вивільнюючого гормону (спКнН-а), люпрону
(ГоргопФ), із започаткуванням через 7-8 днів після передбачуваної овуляції у дозі О,бмг щоденно до визначення стану десенсибілізації за сироватковим рівнем естрадіолу (Его) «75пг/мл. На цьому етапі розпочинали лікування рекомбінантним людським Е5Н у початковій дозі 225МОд підшкірно на добу. Цю дозу вводили
Впродовж перших п'яти днів лікування, після чого, у разі, якщо гадали, що реакція яєчників пацієнта є повільною, ця доза могла збільшуватись на 75-150МОд на добу через кожні 2-3 дні. Максимальна допустима доза ЕЗН становила 450МОд на добу, максимальна сукупна доза не перевищувала б000МОд на цикл. Для тих пацієнтів, які були довільно розподілені до групи з одержанням ЕЗН плюс пі НН, лікування гі Н розпочали з дози 150МоОд на добу на 6 день стимуляції. Доза гі Н не підлягала зміні. Після досягнення регуляції за типом 7/0 негативного зворотного зв'язку, лікування люпроном продовжували весь цикл стимулювання у дозі 0,25мг на добу до введення ПСО. Впродовж усього циклу стимулювання визначали рівні естрадіолу і здійснювали ультрасонографічні обстеження для визначення реакції пацієнта на лікування. Введення ЕЗН або ЕЗН плюс гі Н продовжували здійснювати щоденно доки розвиток фолікулів не визнали відповідним. Критерії введення СО (для запуску механізму овуляції) задовольнили, коли середній діаметр найбільшого фолікула досяг рівня »18мм, /5 а середній діаметр щонайменше двох інших фолікулів дорівнював »1бмм. Для існуючої кількості фолікулів пацієнти потребували рівня Е» у діапазоні, прийнятному для дослідників (приблизно 15Опг/мл/зрілий фолікул).
На цьому етапі пацієнт одержував разову внутрішньом'язову ін'єкцію пНСО (10000Од (Фармакопея США)) для кінцевого етапу дозрівання фолікула. Ооцити виділяли трансвагінально з ультразвуковим моніторингом через 34-Збгод після введення ПСО у відповідності до звичайної практики на місці проведення дослідження. Після 20 Цього здійснювали інтрацитоплазматичне введення сперми (ІС5І) за стандартними методиками для кожного місця проведення дослідження. Через 2-3 дні після збирання яйцеклітин можна було трансплантувати до З ембріонів. Усім пацієнтам, які одержували ПСО, розпочинаючи з вечора збирання ооцитів впродовж як мінімум 7 днів вводили природний прогестерон у маслі для підтримки лютеальної фази; після цього дослідник міг вдатись до застосування прогестеронових супозиторіїв. Загальна тривалість підтримки лютеальної фази вирішувалась с 25 дослідником.
Сироватку крові для визначення сироваткових рівнів Д-ПНСО збирали на 15-17 дні після ін'єкції НС в усіх і9) пацієнтів, які піддавались трансплантації ембріона. Якщо результати були позитивними (біохімічна вагітність), пробу повторно проводили через 2-7 днів.
Під час відвідування лікаря через 15-17 днів після введення ПСО (коли пацієнти повернулись для постановки Га 30 проби на настання вагітності) або через тиждень після початку менструації, усі пацієнти були піддані загальному об'єктивному обстеженню та клінічним лабораторним аналізам. Усі пацієнти, які завагітніли, через юю 35-42 дні після введення пСО піддавались ультрасонографічному обстеженню з реєстрацією кількості о бластоцистів та серцевої активності плоду ("клінічна вагітність"). У разі настання вагітності, жінки піддавались подальшому лікарському нагляду для визначення результату вагітності. сч 35 Дані аналізували шляхом поділу пацієнтів на групи віком 35 років і більше ("пацієнти старішого віку") та со віком менше за 35 років. Дані клінічної вагітності наведені у Таблиці 4. Лікування із застосуванням Е5НУІН є явно кращим за результатами настання вагітності у пацієнтів віком З5 років і більше (48,895 із застосуванням
ЕНН у зіставленні із 21,695 у разі застосування лише ЕЗН). « о З я з пацієнтами, яких лікували із застосуванням ЕЗНУ Н (ІН починали вводити на 6 день)
ПИ ПОЕТ НИ ЕН ПОЛУ НЕРВИ НЕ ЗА ПНО ЧНН со ко Посилання 1. Неа)/у еї а).; І апсеї 343 1994; 1539-1544. іш 50 2. Наприклад, стандартне обладнання, розкрите в ЕР 0170502 (Зегопо І арогайогієв, Іпс.). 1 З. Рійсогі М.; У Сііп. Епдосгіпо!ї. Мейсар. 81 1996; 2413-6. 4. Рійсогі М. еї а1ї.; Регії. (егі! 65 1996; 387-93.
Із 5. НіШег еїг аі.; Ногт. Кез. 43 1995; 216-223. 6. Еврозію еї аі|.; Репіїйу 5 е(егійу 75 2001; 519-524. 7. Тпе Епгореап Кесотбіпапі Нитап І Н 5шйшау Огоир; 9. Сіїп. Епдосгіпо!ї. Мей(ар. 83 1998; 1507-1514. 8. Меззіпіз еї аі|.; Репіййу 5 е(егійу 50 1988; 31-35.
ГФ) 9. І ві єї а1.; 9. Сііп. Епадосгіпо!. Меїсар. 75 1992, 651-659. 10. Веппей еї аі!.; Рнагтасої. Кем. 30 1979; 247-292. дні 11. Маппаєегіз еї а); Нитап Кергодисійоп 13 1998; 1461-1464. во 12. МайикКаїз еї аіІ.; Ат. у). ОбБзіеї. Супесої. 113 1972, 751; Сііп. Спет. 31 1985; 1749. 13. Тугеу еї а. ; Орзівї. Супесої. Сііп. Мой Ат. 15 1988; 457. 14. Корегізоп МУ.К. апа Віпдеп 5.Р. Те іп міго Бріоаззау ої реріїде погтопев. п Нийоп .).С. апа зідае
К. (едз), Рерііде Ногтопез; а Ргасіїса! Арргоаспі. ІК! Ргезз, Охіога (1990). бо
Claims (27)
1. Застосування людського хоріонічного гонадотропіну (ПСО) або його аналога для виготовлення лікарського засобу для застосування у поєднанні із регульованою гіперстимуляцією яєчників (СОН) у пацієнтів-людей, яка передбачає застосування ЕЗН або його аналога, для сприяння імплантації та/або зменшення частоти викиднів, причому введення згаданого лікарського засобу передбачається починати не пізніше восьмого дня після початку лікування гормоном Е5Н і з дозою 25-1000 МОд ПСО на добу.
2. Застосування за п. 1, причому введення згаданого лікарського засобу передбачається починати з третього по восьмий день після початку лікування гормоном ЕЗН.
3. Застосування за п. 1 або 2, причому введення згаданого лікарського засобу передбачається починати на сьомий або восьмий день після початку лікування гормоном ЕЗН.
4. Застосування за будь-яким із пп. 1-3, причому введення згаданого лікарського засобу передбачається із дозою 50-100 МОд ПСО на добу.
5. Застосування за будь-яким із пп. 1-4, причому введення згаданого лікарського засобу передбачається 75 Здійснювати разовою ударною дозою.
6. Застосування за п. 5, причому передбачається введення разової ударної дози на сьомий або восьмий день після початку лікування гормоном ЕЗН, і ударна доза містить 100-500 МОд ПСО.
7. Застосування за будь-яким із пп. 1-4, причому введення згаданого лікарського засобу передбачається здійснювати щодоби, до індукування овуляції.
8. Застосування за будь-яким із пп. 1-7, причому передбачається здійснення СОН у поєднанні із заплідненням /л п/о або заплідненням /л у/ио.
9. Застосування за будь-яким із пп. 1-8, причому згадані пацієнти страждають на низькі рівні ендогенного І Н.
10. Застосування за будь-яким із пп. 1-9, причому згадані пацієнти є такими, що попередньо зазнали невдачі із настанням або збереженням вагітності при застосуванні лише ЕЗН. Ге
11. Застосування за будь-яким із пп. 1-10, причому пСО є рекомбінантним ПСО. о
12. Застосування за будь-яким із пп. 1-10, причому ПСО є сечовим СО.
13. Застосування за будь-яким із пп. 1-10, причому застосовується аналог ПСО, і ним є одноланцюговий СО.
14. Застосування за будь-яким із пп. 1-13, причому застосовують аналог ЕЗН, яким є ЕЗН-СТР, інгібітор ароматази або кломіфену цитрат. Ге
15. Застосування людського хоріонічного гонадотропіну (ПСО) або його аналога чи людського лютеїнізуючого гормону (ПІН) або його аналога для виготовлення лікарського засобу для стимулювання імплантації та/або що зменшення частоти викиднів ембріонів у пацієнта-людини, причому введення згаданого лікарського засобу «в передбачається перед овуляцією або запуском механізму овуляції і з дозою 25-1000 МОд Со або його аналога на добу або 125-7000 Мод ПІН або його аналога на добу. сч
16. Застосування за п. 15, причому введення згаданого лікарського засобу передбачається здійснювати на с сьомий або восьмий день після менструації у вигляді разової ударної дози.
17. Застосування за п. 15, причому введення згаданого лікарського засобу передбачається здійснювати щодобово, починаючи на сьомий або восьмий день після менструації і продовжуючи до настання овуляції.
18. Застосування за будь-яким із пп. 15-17, причому ПІН є рекомбінантним ПІ Н. «
19. Застосування за будь-яким із пп. 15-17, причому ПІН є сечовим ПІН. 8 с
20. Застосування за будь-яким із пп. 15-17, причому застосовують аналог ПІ Н. а
21. Застосування за будь-яким із пп. 18-20, причому застосовують аналог Е5Н, яким є ЕЗН-СТР, інгібітор "» ароматази або кломіфену цитрат.
22. Застосування за будь-яким із пп. 15-17, причому НС відповідає визначенню, наведеному у будь-якому з пп. 11-13. (се)
23. Застосування людського лютеїнізуючого гормону (ПІН) або його аналога для виготовлення лікарського засобу для застосування у поєднанні з регульованою гіперстимуляцією яєчників (СОН) у пацієнтів-людей, яка ді передбачає застосування ЕЗН або його аналога, для сприяння імплантації та/"або зменшенню частоти викиднів, о причому введення згаданого лікарського засобу передбачається починати не пізніше восьмого дня після початку лікування гормоном Е5Н і з дозою 125-7000 МОд ПІН на добу. і
24. Застосування за п. 23, причому введення згаданого лікарського засобу передбачається здійснювати Із відповідно до схеми за будь-яким з пп. 2, З, 7-10.
25. Застосування за п. 23, причому введення згаданого лікарського засобу передбачається здійснювати відповідно до схеми за будь-яким з пп. 2, З, 7-10, а вік пацієнтів становить щонайменше 35 років.
26. Застосування за будь-яким із пп. 23-25, причому ПІН є рекомбінантним ПІН.
27. Застосування за будь-яким із пп. 23-25, причому ПІН є сечовим ПІ Н. іФ) 28. Застосування за будь-яким із пп. 23-25, причому застосовують аналог ПІ Н. Кз 29. Застосування за будь-яким із пп. 23-28, причому застосовують аналог Е5Н, яким є ЕЗН-СТР, інгібітор ароматази або кломіфену цитрат. 60 Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2008, М 05, 11.03.2008. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP01307758 | 2001-09-12 | ||
| PCT/GB2002/004167 WO2003022303A2 (en) | 2001-09-12 | 2002-09-12 | Use of hcg and lh in controlled ovarian hyperstimulation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA82052C2 true UA82052C2 (uk) | 2008-03-11 |
Family
ID=8182262
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2004031859A UA82052C2 (uk) | 2001-09-12 | 2002-12-09 | Застосування людського хоріонічного гонадотропіну та лютеїнізуючого гормону при регульованій гіперстимуляції яєчників |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7402558B2 (uk) |
| EP (1) | EP1425033B1 (uk) |
| JP (1) | JP2005501919A (uk) |
| KR (1) | KR20040032952A (uk) |
| CN (1) | CN100376289C (uk) |
| AR (1) | AR036593A1 (uk) |
| AT (1) | ATE489964T1 (uk) |
| BR (1) | BR0212447A (uk) |
| CA (1) | CA2457851A1 (uk) |
| CY (1) | CY1110991T1 (uk) |
| DE (1) | DE60238490D1 (uk) |
| DK (1) | DK1425033T3 (uk) |
| EA (1) | EA009279B1 (uk) |
| ES (1) | ES2356895T3 (uk) |
| HK (1) | HK1067865A1 (uk) |
| HR (1) | HRP20040086A2 (uk) |
| IL (1) | IL160782A0 (uk) |
| ME (1) | MEP38708A (uk) |
| MX (1) | MXPA04002257A (uk) |
| NO (1) | NO327153B1 (uk) |
| PL (1) | PL369021A1 (uk) |
| PT (1) | PT1425033E (uk) |
| SI (1) | SI1425033T1 (uk) |
| UA (1) | UA82052C2 (uk) |
| WO (1) | WO2003022303A2 (uk) |
| YU (1) | YU21104A (uk) |
| ZA (1) | ZA200400781B (uk) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040248784A1 (en) | 2003-06-03 | 2004-12-09 | Marco Filicori | Unitary combinations of FSH and hCG |
| GB0723882D0 (en) * | 2007-12-07 | 2008-01-23 | Univ Leicester | Methods for the detection of a threatened miscarriage |
| EP2734239A2 (en) | 2011-07-18 | 2014-05-28 | Arts Biologics A/S | Long acting luteinizing hormone (lh) compound |
| US20160024181A1 (en) | 2013-03-13 | 2016-01-28 | Moderna Therapeutics, Inc. | Long-lived polynucleotide molecules |
| ES2716862T3 (es) * | 2014-12-22 | 2019-06-17 | Ferring Bv | Terapia con antagonistas del receptor de oxitocina en la fase lútea para la implantación y embarazo en mujeres que se someten a tecnologías de reproducción asistida |
| SG11201706693QA (en) * | 2015-02-26 | 2017-09-28 | Ferring Bv | Methods of treating infertility |
| US11185569B2 (en) * | 2016-05-04 | 2021-11-30 | University Of Cincinnati | ActRIIB:Fc to treat infertility in females |
| MX2021004383A (es) * | 2018-10-17 | 2021-06-04 | Ferring Bv | Composiciones y metodos para la estimulacion ovarica controlada. |
| CN110041436A (zh) * | 2019-04-28 | 2019-07-23 | 广州威生医药科技有限公司 | 长效重组fsh融合蛋白在母猪批次化生产中的应用 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4589402A (en) | 1984-07-26 | 1986-05-20 | Serono Laboratories, Inc. | Method of in vitro fertilization |
| US5705478A (en) * | 1989-02-21 | 1998-01-06 | Washington University | Covalently linked β subunits of the glycoprotein hormones as antagonists |
| FR2744367B1 (fr) * | 1996-02-02 | 1999-07-09 | Emperaire Jean Claude | Medicaments pour le declenchement de l'ovulation |
| DE69831241T2 (de) * | 1997-06-20 | 2006-03-23 | Akzo Nobel N.V. | Gonadotropin freisetzendes Hormon Antagonist |
| ZA987497B (en) * | 1997-09-08 | 1999-02-23 | Akzo Nobel Nv | Expression of gonadotropins in dictyostelium |
| US6090848A (en) * | 1997-12-01 | 2000-07-18 | Sigma-Tau Healthscience S.P.A. | Compositions and methods for increasing the concentration and/or motility of spermatozoa in humans |
| ES2258445T3 (es) * | 1999-02-24 | 2006-09-01 | Novo Nordisk A/S | Metodo in vitro para la sincronizacion de la maduracion de ovocitos. |
| EP1176976B2 (en) * | 1999-05-07 | 2015-10-21 | Laboratoires Serono SA | Use of lh administered in mid- or late-follicular phase for the treatment of anovulatory women |
| RS50805B (sr) * | 2000-01-27 | 2010-08-31 | Laboratoires Serono Sa. | Upotreba fsh za lečenje neplodnosti |
| US6953774B2 (en) * | 2000-08-11 | 2005-10-11 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Methods of inducing ovulation |
-
2002
- 2002-09-12 IL IL16078202A patent/IL160782A0/xx unknown
- 2002-09-12 AR ARP020103457A patent/AR036593A1/es unknown
- 2002-09-12 SI SI200230927T patent/SI1425033T1/sl unknown
- 2002-09-12 MX MXPA04002257A patent/MXPA04002257A/es not_active Application Discontinuation
- 2002-09-12 JP JP2003526431A patent/JP2005501919A/ja not_active Withdrawn
- 2002-09-12 KR KR10-2004-7002588A patent/KR20040032952A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-09-12 AT AT02758602T patent/ATE489964T1/de active
- 2002-09-12 EA EA200400426A patent/EA009279B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-09-12 EP EP02758602A patent/EP1425033B1/en not_active Revoked
- 2002-09-12 ME MEP-387/08A patent/MEP38708A/xx unknown
- 2002-09-12 CN CNB028175751A patent/CN100376289C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-12 US US10/489,412 patent/US7402558B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-12 PL PL02369021A patent/PL369021A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-09-12 ES ES02758602T patent/ES2356895T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-12 YU YU21104A patent/YU21104A/sh unknown
- 2002-09-12 BR BR0212447-5A patent/BR0212447A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-09-12 WO PCT/GB2002/004167 patent/WO2003022303A2/en active Application Filing
- 2002-09-12 DE DE60238490T patent/DE60238490D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-12 CA CA002457851A patent/CA2457851A1/en not_active Abandoned
- 2002-09-12 PT PT02758602T patent/PT1425033E/pt unknown
- 2002-09-12 DK DK02758602.3T patent/DK1425033T3/da active
- 2002-12-09 UA UA2004031859A patent/UA82052C2/uk unknown
-
2004
- 2004-01-28 HR HRP20040086 patent/HRP20040086A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2004-01-30 ZA ZA2004/00781A patent/ZA200400781B/en unknown
- 2004-03-05 NO NO20040962A patent/NO327153B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-02-22 HK HK05101452A patent/HK1067865A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-12-15 CY CY20101101156T patent/CY1110991T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO327153B1 (no) | 2009-05-04 |
| EP1425033B1 (en) | 2010-12-01 |
| SI1425033T1 (sl) | 2011-01-31 |
| CN1553810A (zh) | 2004-12-08 |
| AR036593A1 (es) | 2004-09-22 |
| IL160782A0 (en) | 2004-08-31 |
| CN100376289C (zh) | 2008-03-26 |
| BR0212447A (pt) | 2004-08-17 |
| EP1425033A2 (en) | 2004-06-09 |
| ATE489964T1 (de) | 2010-12-15 |
| DE60238490D1 (de) | 2011-01-13 |
| US20050020489A1 (en) | 2005-01-27 |
| ZA200400781B (en) | 2005-04-26 |
| ES2356895T3 (es) | 2011-04-14 |
| JP2005501919A (ja) | 2005-01-20 |
| WO2003022303A2 (en) | 2003-03-20 |
| YU21104A (sh) | 2006-08-17 |
| NO20040962L (no) | 2004-03-05 |
| KR20040032952A (ko) | 2004-04-17 |
| MXPA04002257A (es) | 2004-07-23 |
| US7402558B2 (en) | 2008-07-22 |
| HK1067865A1 (en) | 2005-04-22 |
| CA2457851A1 (en) | 2003-03-20 |
| CY1110991T1 (el) | 2015-06-11 |
| EA009279B1 (ru) | 2007-12-28 |
| HRP20040086A2 (en) | 2004-12-31 |
| WO2003022303A3 (en) | 2003-12-18 |
| DK1425033T3 (da) | 2011-01-10 |
| PL369021A1 (en) | 2005-04-18 |
| EA200400426A1 (ru) | 2004-08-26 |
| MEP38708A (en) | 2011-02-10 |
| PT1425033E (pt) | 2010-12-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7405197B2 (en) | Use of hCG in controlled ovarian hyperstimulation | |
| UA82052C2 (uk) | Застосування людського хоріонічного гонадотропіну та лютеїнізуючого гормону при регульованій гіперстимуляції яєчників | |
| US20240024424A1 (en) | Composition for controlled ovarian stimulation | |
| EP1434600B1 (en) | Use of lh in controlled ovarian hyperstimulation | |
| AU2002331939A1 (en) | Use of LH in controlled ovarian hyperstimulation | |
| UA81251C2 (en) | Method of controlled ovarian hyperstimulation and pharmaceutical kit for use in such method | |
| AU2002324183B2 (en) | Use of hCG and LH in controlled ovarian hyperstimulation | |
| AU2002324183A1 (en) | Use of hCG and LH in controlled ovarian hyperstimulation | |
| EP1364658A1 (en) | Use of varying ratios of gonadotrophins in controlled ovarian hyperstimulation | |
| AU2002324179A1 (en) | Use of hCG in controlled ovarian hyperstimulation | |
| Howles | Superovulation for assisted conception: the |