NO327153B1 - Anvendelse av hCG og hLH i fremstilling av legemidler - Google Patents
Anvendelse av hCG og hLH i fremstilling av legemidler Download PDFInfo
- Publication number
- NO327153B1 NO327153B1 NO20040962A NO20040962A NO327153B1 NO 327153 B1 NO327153 B1 NO 327153B1 NO 20040962 A NO20040962 A NO 20040962A NO 20040962 A NO20040962 A NO 20040962A NO 327153 B1 NO327153 B1 NO 327153B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- hcg
- day
- fsh
- administered
- hlh
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 34
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 7
- 102000011022 Chorionic Gonadotropin Human genes 0.000 claims description 166
- 108010062540 Chorionic Gonadotropin Proteins 0.000 claims description 166
- 229940084986 human chorionic gonadotropin Drugs 0.000 claims description 164
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 claims description 68
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 39
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 claims description 29
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 claims description 29
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 claims description 29
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 claims description 27
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 26
- 238000002513 implantation Methods 0.000 claims description 26
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 claims description 23
- 208000015994 miscarriage Diseases 0.000 claims description 17
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 claims description 13
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 claims description 12
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 8
- 206010033266 Ovarian Hyperstimulation Syndrome Diseases 0.000 claims description 7
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 claims description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 6
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 claims description 6
- PYTMYKVIJXPNBD-OQKDUQJOSA-N 2-[4-[(z)-2-chloro-1,2-diphenylethenyl]phenoxy]-n,n-diethylethanamine;hydron;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(/Cl)C1=CC=CC=C1 PYTMYKVIJXPNBD-OQKDUQJOSA-N 0.000 claims description 5
- 229940046989 clomiphene citrate Drugs 0.000 claims description 5
- 108010055450 with HCG C-terminal peptide human follicle stimulating hormone Proteins 0.000 claims description 4
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 3
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 84
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 84
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 84
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 20
- 108010057021 Menotropins Proteins 0.000 description 15
- 230000008217 follicular development Effects 0.000 description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 12
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 12
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 11
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 10
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 10
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 9
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 9
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 9
- 238000013461 design Methods 0.000 description 8
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 8
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 8
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 8
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 7
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 7
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 7
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 7
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 7
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 7
- 229940035638 gonadotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 7
- 229940094892 gonadotropins Drugs 0.000 description 7
- 230000029849 luteinization Effects 0.000 description 7
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 6
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 6
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 6
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 5
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 5
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 5
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 5
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 5
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 5
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 5
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 4
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 230000000624 ovulatory effect Effects 0.000 description 4
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 4
- 101800005309 Carboxy-terminal peptide Proteins 0.000 description 3
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 description 3
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 3
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 3
- 229940121381 gonadotrophin releasing hormone (gnrh) antagonists Drugs 0.000 description 3
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 3
- 238000003359 percent control normalization Methods 0.000 description 3
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 3
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 3
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 2
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000002459 blastocyst Anatomy 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 229940015047 chorionic gonadotropin Drugs 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N leuprolide acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N 0.000 description 2
- 229940087857 lupron Drugs 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000011599 ovarian follicle development Effects 0.000 description 2
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 2
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 2
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 208000037408 Device failure Diseases 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- 206010017577 Gait disturbance Diseases 0.000 description 1
- 101000977636 Homo sapiens Isthmin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101001032492 Homo sapiens Isthmin-2 Proteins 0.000 description 1
- 108010082302 Human Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 1
- 102000003864 Human Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 1
- 206010058359 Hypogonadism Diseases 0.000 description 1
- 102100023539 Isthmin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100038097 Isthmin-2 Human genes 0.000 description 1
- 208000035002 Pregnancy of unknown location Diseases 0.000 description 1
- 208000005107 Premature Birth Diseases 0.000 description 1
- 206010068042 Premature ovulation Diseases 0.000 description 1
- 206010042573 Superovulation Diseases 0.000 description 1
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002513 anti-ovulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 210000004246 corpus luteum Anatomy 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000008175 fetal development Effects 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 210000002458 fetal heart Anatomy 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 210000001733 follicular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 210000002149 gonad Anatomy 0.000 description 1
- 239000002474 gonadorelin antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 201000003368 hypogonadotropic hypogonadism Diseases 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 229940088592 immunologic factor Drugs 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 210000002332 leydig cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 210000004914 menses Anatomy 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000002632 myometrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 238000009597 pregnancy test Methods 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000004800 psychological effect Effects 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical group C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/24—Follicle-stimulating hormone [FSH]; Chorionic gonadotropins, e.g. HCG; Luteinising hormone [LH]; Thyroid-stimulating hormone [TSH]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/11—Gonadotropin; related peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/13—Luteinizing hormone-releasing hormone; related peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Description
Oppfinnelsen angår området in vivo og in vitro assistert reproduksjonsteknologi (ART), spesifikt kontrollert ovariehyperstimulering (COH) ved å bruke gonadotropiner.
Behandling av infertilitet ved assisterte reproduksjonsteknologier (ART) så som in vitro fertilisering (IVF) eller IVF sammen med intracytoplasmatisk spermieinjeksjon (IVF/ICSI) og embryooverføring (ET) krever kontrollert ovariehyperstimulering (COH) for å øke antall oocytter . Standard regimer for COH inkluderer en nedreguleringsfase i hvilke endogent luteiniserende hormon (LH) blir undertrykket ved administrering av en gonadotropinfrigjørende hormon (GnRH) agonist etterfulgt av en stimuleringsfase hvori follikulærutvikling (follikulogenese) blir indusert ved daglig administrering av follikkelstimulerende hormon (FSH), vanligvis med ca. 150 IU/dag. Andre molekyler som har FSH-aktivitet kan også brukes. Alternativt blir stimulering igangsatt etter spontan eller indusert menstruasjon under forhindring av at det skjer en LH-bølge ved administrering av en GnRH-antagonist, vanligvis ved å starte ca. på dag 6 eller 7 for FSH-administrering. I superovuleringsprotokoller for ART, er multippel follikulær utvikling det ønskede mål. Når det er minst tre follikler > 16 mm (én på 18 mm), blir en enkel bolus av hCG (5-10000 IU) gitt for å igangsette ovulasjon. Oocyttgjenvinning blir avpasset til 36-38 timer etter hCG-injeksjon.
Rasjonalen for anvendelse av GnRH-agonister og antagonister i denne sammenheng er forhindring av en uberegnelig LH-bølge som ville forårsake prematur ovulering og follikellutinisering<3>. GnRH-agonistregimer er blitt den aksepterte norm i klinikken. Det er blitt-funnet at lange regimer (dvs. de som startet i midtluteale fase av syklusen som går foran ovulasjonsinduksjon eller før) er assosiert med lettere pasientplanlegging, større utbytte av follikler og totalt bedre kliniske resultater<4>. Anvendelse av GnRH-antagonister er relativt nytt i klinikken men er forventet å vise lignende gunstige effekter, med den ekstra fordelen av et kortere behandlingsregime.
Den forlengende administrasjon av GnRH-agonister eller administrasjon av GnRH-antagonister resulterer i betydelig undertrykkelse av endogent LH. Denne situasjonen, riktignok ikke inkompatibel med follikkelutvikling, hermer ikke den naturlige syklus. I den naturlige syklus viser LH-nivåer en gradvis økning flere dager før toppen midt i syklusen.
Flere grupper har undersøkt rollen til LH og korionisk gonadotropin (CG) i ovuleringsinduksjon og ART. Som det er vel kjent og anerkjent på området er teknikker eller fremgangsmåter for ovuleringsinduksjon (OL) atskilt fra fremgangsmåter for COH, skjønt begge kan involvere administrering av FSH.
Hillier et al. har vist at meget lave nivåer av LH er tilstrekkelig for follikulogenese<5>.
Esposito et al. har undersøkt rollen til endogent LH i ART-sykler stimulert med rFSH. Konkluderer at follikkulære væskeøstradiolnivåer, oocyttutbytte og fertilisering forbedres når serum LH-konsentrasjonen er høyere enn 0,5-1,0 IU/1<6>.
WO 00/67778 (Applied Research Systems) beskriver anvendelse av LH under den stimulatoriske fase for å indusere follikulogenese ved ovuleringsinduksjon, særlig for å oppmuntre utvikling av en enkelt dominerende follikkel.
European Recombinant Human LH Study Group rapporterer at administrering av rhLH (75 og 225 IU/dag) for å understøtte rhFSH-indusert follikulær utvikling i hypogonadotropiske hypogonadale kvinner øker antallet og størrelsen av folliklene , i forhold til en kontrollgruppe som bare mottok rhFSH.
Filicori et al. har undersøkt rollen til lave doser av hCG, som et surrogat for LH, i kontrollert ovariehyperstimulering (Filicori et al., J. Clin. Endocrin. Metab., 84, 1999, 2659-2663). hCG-administrering (50 IU hCG/dag) ble startet synkront med FSH-administrering og ble fortsatt på daglig basis inntil ovulering var igangsatt med en bolus på hCG. Antallet av små (<10 mm), medium (10-14 mm) og store (>14 mm) follikler var sammenlignbare mellom en gruppe som mottok hCG og en kontrollgruppe som mottok FSH alene, imidlertid, var den kumulative dose av FSH og varigheten av FSH-stimulering redusert i den hCG-behandlede gruppe.
Messinis et al. rapporterer ovulasjonsinduksjon i anovulatoriske kvinner (WHO-gruppe I) ved å bruke et regime som anvender daglige doser av hMG (75 IU hver av FSH og LH) under den stimulatoriske fase og enkle eller multiple doser av hCG under den luteale fase. Graviditetsgraden var funnet å være signifikant øket hos pasienter som mottok multippel hCG-doser under den luteale fase sammenlignet med en kontrollgruppe som bare mottok en enkel
ovulasjonsindusering/igangsettelsesdose av hCG Q.
Teknikkens stand er også beskrevet i U.D. Gordon et al., Fertility and Sterility, vol. 75, nr.2, 2001, s. 324-330.
Korrekt follikulær utvikling er selvfølgelig essensielt for vellykkede ART-metoder. Det er imidlertid noen tilfeller i hvilke ovulering og fertilisering blir oppnådd, og enda forhindrer ukorrekt implantasjon av embryo graviditet. I andre tilfeller skjer spontan abort (tidlig fødsel) under første trimester. Begge disse problemer kan assosieres med tilstander i endometriet, som er meget følsomt for hormonnivåer. Således kan det ses at til og med når follikulær utvikling, ovulasjon og fertilisasjon har skjedd er det ingen garanti for et vellykket svangerskap og problemer med implantasjon og tidlig fødsel blir ofte opplevd.
Hos noen pasienter kan tendensen til å abortere eller implanteringssvikt eventuelt overvinnes, men å gjøre slik krever gjentatte ART-sykler, med påfølgende negative fysiologiske og psykologiske virkninger på pasienten. I andre pasienter representerer disse problemene en essensiell permanent snubleblokk på veien til graviditet.
Fremgangsmåter til å øke implantasjonsgraden og redusere graden av tidligfødsler, spesielt sammen med COH, er således meget ønskverdig.
Foreliggende oppfinnelse gjelder en anvendelse av humant korionisk gonadotropin (hCG), eller en analog derav til fremstilling av et legemiddel for anvendelse sammen med kontrollert ovariehyperstimulering (COH) hos humane pasienter ved å anvende FSH, eller en analog derav, for å hjelpe implantasjon og/eller redusere spontanabortfrekvensen, hvori medikamentet skal administreres med start før den 10. dag etter påbegynt FSH-behandling.
Oppfinnelsen vedrører også anvendelse ifølge oppfinnelsen, hvori legemidlet skal administreres med startdag før 9. dag etter påbegynt FSH-behandling.
I tillegg gjelder oppfinnelsen anvendelse ifølge oppfinnelsen, hvori legemidlet skal administreres minst tre dager etter påbegynt FSH-behandling.
En anvendelse ifølge oppfinnelsen hvori legemidlet skal administreres ved å starte på den 7. eller 8. dagen etter påbegynt FSH-behandling er også omfattet.
En anvendelse ifølge oppfinnelsen hvori legemidlet skal administreres med en dose på 25-1000 IU hCG/dag er også omfattet.
En anvendelse ifølge oppfinnelsen hvori legemidlet skal administreres med en dose på 50-100 IU hCG/dag er omfattet.
Også omfattet er en anvendelse ifølge oppfinnelsen hvori legemidlet skal administreres som en enkel bolus.
En anvendelse ifølge oppfinnelsen hvori den enkle bolus blir administrert på den 7. eller 8. dag etter påbegynt FSH-behandling, og bolusen omfatter 100-500 IU hCG er også omfattet.
Også omfattet er en anvendelse ifølge oppfinnelsen hvori legemidlet skal administreres på en daglig basis inntil ovulasjon er indusert.
En anvendelse ifølge oppfinnelsen hvori COH blir utført sammen med in vitro fertilisering eller in vivo fertilisering er i tillegg omfattet.
Også omfattet er en anvendelse ifølge oppfinnelsen hvori pasientene lider av lave endogene LH-nivåer.
En anvendelse ifølge oppfinnelsen hvori pasientene tidligere ikke har blitt gravide eller forblitt gravide ved å bruke FSH alene er også omfattet.
Også omfattet er en anvendelse ifølge oppfinnelsen hvori hCG er rekombinant hCG.
En anvendelse ifølge oppfinnelsem hvori hCG er urin-hCG er i tillegg omfattet.
Også omfattet er en anvendelse ifølge oppfinnelsen hvori en analog av hCG blir anvendt og hvori nevnte analog er en enkeltkjedet hCG.
Oppfinnelsen gjelder også anvendelse av humant korionisk gonadotropin (hCG) eller en analog derav, til fremstilling av et legemiddel for å fremme implantasjon og/eller redusere spontanabortfrekvenser til et embryo i en human pasient, hvori nevnte legemiddel blir administrert før ovulasjon eller ovulasjonsutløsning.
En anvendelse som angitt ovenfor hvori legemidlet skal administreres som en enkel bolus på den 7. eller 8. dagen etter menstruasjonen er også omfattet.
Også omfattet er en anvendelse som angitt ovenfor hvori legemidlet skal administreres på en daglig basis, som starter på den 7. eller 8. dagen etter menstruasjon og fortsetter inntil ovulasjonen skjer.
En anvendelse som angitt ovenfor, hvori hCG er som definert ovenfor eller dosen er som definert ovenfor er også omfattet.
Oppfinnelsen gjelder i tillegg også anvendelse av humant luteiniserende hormon (hLH) eller en analog derav, til fremstilling av et legemiddel for anvendelse sammen med kontrollert ovariehyperstimulering (COH) i humane pasienter som bruker FSH, eller en analog derav, for å hjelpe implantasjon og/eller redusere spontanabortfrekvenser, hvori legemidlet skal administreres med startdag mellom den 3. dagen og den 10. dagen etter påbegynt FSH-behandling, og der pasientene er minst 35 år gamle.
Oppfinnelsen gjelder også en anvendelse som angitt ovenfor hvori legemidlet skal administreres med en dose på 125-7000 IU hLH/dag.
En anvendelse som angitt ovenfor, hvori legemidlet skal administreres som definert ovenfor er også omfattet..
Også omfattet er anvendelse som angitt ovenfor hvori hLH er rekombinant hLH.
En anvendelse som angitt ovenfor hvori hLH er urin-hLH er også omfattet.
Også omfattet er en anvendelse som angitt ovenfor hvori en analog av hLH blir brukt.
Oppfinnelsen gjelder også en anvendelse som angitt ifølge oppfinnelsen hvori en analog av FSH blir anvendt og hvori nevnte analog er FSH-CTP, eller hvori FSH blir erstattet med en aromataseinhibitor eller klomifensitrat.
Humant korionisk gonadotropin (hCG) er et heterodimert glykosylert peptidhormon som blir produsert i placenta under graviditet. Det kommer til syne i serum kort etter befruktning og virker slik at det opprettholder corpus luteum etter at LH-sekresjon reduseres, og understøtter kontinuert sekresjon av østrogener og progesteron og forhindrer menstruasjon. Fordi den bare er til stede i signifikante nivåer i den gravide kvinne er den ikke oppfattet å spille en signifikant rolle i den naturlige ovulatoriske syklus. Det er kjent at reseptorer for LH/hCG eksisterer i gonadene, uterus, eggledere, placenta og i endometriale og myometriale celler<9>. hCG har den lengste halveringstiden av gonadotropinene<10>.
Oppfinnerne har uventet oppdaget at administrering av hCG eller en analog i lave doser under den stimulatoriske fasen i ART-sykler har en gunstig virkning på graviditetsfrekvensene, f.eks. ved å fremme eller øke implantasjonen og/eller ved å redusere spontanabortfrekvensene. Uttrykket "lave doser" omfatter doser mindre enn dosen konvensjonelt brukt hos en spesiell pasient for å igangsette follikkelmodning, dvs. avsluttende follikkelmodning, like før ovulasjon ("follikkel (eller ovulasjon) utløserdose"). Follikkel/ovulasjonsutløserdosen til hCG (vanligvis i området 5000-10000 IU hCG) vil variere fra pasient til pasient.
Som det kan ses fra diskusjonen av standard COH-regimer over, er administrasjon av denne "høydose" eller ovulasjonsutløsende dose hCG ofte referert til på fagområdet som ovulasjonsutløsertrinnet, oocyttmodningstrinnet eller ovulasjonsstimuleringstrinnet. Slik ovulasjonsstimulerings- eller utløsertrinn eller oocyttmodningstrinn som involverer administrering av en høy dose av hCG blir imidlertid bare utført når adekvat follikulær utvikling er blitt oppnådd gjennom den stimulerende fase i COH-regimet, dvs. fasen som involverer administrering av FSH eller en analog derav for å indusere follikulogenese. En viktig forskjell mellom anvendelsen i henhold til foreliggende oppfinnelse og regimene i kjent teknikk er at hCG blir administrert under den stimulerende fase, dvs. før adekvat follikulær utvikling er blitt oppnådd og før ovulasjonen skjer eller blir utløst, og blir administrert i doser mindre enn de som induserer oocyttmodning og ovulasjonsstimulering, dvs. i doser under dosen som utløser ovulasjon. Slike regimer gir opphav til overraskende fordeler i form av implantasjon og spontanabort. Således blir lave doser av hCG administrert sammen med COH-regimer under den stimulerende fase før adekvat follikulær utvikling har skjedd og før den avsluttende høye ovulasjonsutløsende hCG-dose blir administrert for å utløse oocyttmodning.
Der pasientene ikke gjennomgår COH blir lave doser av hCG også administrert under follikulogenesefasen, og før adekvat follikulær utvikling er blitt oppnådd. Igjen er disse dosene av hCG lavere enn ovulasjonsutløsningsdosen. Som angitt ovenfor kan slike pasienter ha en naturlig ovulatorisk syklus, i hvilket tilfelle den eventuelle administrering av en ovulasjonsutløsende dose av hCG ikke vil være nødvendig. Noen av pasientene som ikke gjennomgår COH, som kan behandles ved administrasjon av lave doser av hCG kan imidlertid ikke ha en naturlig ovulatorisk syklus (f.eks. de som gjennomgår OL), i hvilke tilfeller administrering av en ovulasjonsutløsende dose av hCG kan utføres når adekvat follikulær utvikling blir bedømt å være oppnådd.
Som nevnt ovenfor tilveiebringer oppfinnelsen også administrasjon av hLH eller en hCG i anvendelsene i henhold til oppfinnelsen. Administrasjonen av hLH blir også utført under fasene i syklusen og follikulær utvikling som beskrevet heri for hCG.
Når hCG blir brukt i oppfinnelsens forskjellige sider beskrevet heri, bør dosen være i området 25-4000 IU hCG/dag, fortrinnsvis 25-1000 IU hCG/dag, mer fortrinnsvis 30-1000 eller 30-500 IU hCG/dag, og særlig fordelaktig 50-100 IU eller 75-125 eller 75-100 IU hCG/dag eller 75 eller 100-500 eller 75 eller 100-1000 IU/dag. Slike doser er under ovulasjonsutløsningsdosen, og som beskrevet ovenfor, blir også heri referert til som "lavdoser" av hCG. Hvis en hCG-analog blir brukt bør ekvivalenten til disse hCG-dosene administreres.
I sider av oppfinnelsen hvor hCG (eller en analog derav) blir brukt sammen med COH som benytter FSH, eller en analog derav, bør administrasjon av hCG anvendt ifølge oppfinnelsen (eller en analog) begynne før den 10. dag etter at behandling med FSH starter, mer fortrinnsvis før den 9. dag etter behandling med FSH starter. Administrering av hCG anvendt ifølge oppfinnelsen bør fortrinnsvis ikke startes før minst tre dager etter igangsettelse av FSH-behandling, f.eks. mellom den tredje og tiende dag etter igangsettelse av FSH-behandling, mer fortrinnsvis ikke før minst 5 eller 6 dager etter igangsettelse av FSH-behandling. Særlig fordelaktig bør administrering av hCG anvendt ifølge oppfinnelsen startes på eller ca. den 7. eller 8. dag etter igangsettelse av FSH-behandling. Således blir hCG anvendt ifølge oppfinnelsen administrert under den follikulære fase og foretrukne tidspunkt for administrering av hCG er på eller omkring midtfollikulære stadium i syklusen, dvs. minst 5, 6, 7 eller 8 dager etter igangsettelse av FSH-behandling.
Administreringen av hCG anvendt i henhold til foreliggende oppfinnelse kan være en enkel bolus, i hvilket tilfelle det bør fortrinnsvis finne sted på eller omkring 7. eller 8. dag etter FSH-behandlingen er igangsatt, og dosen bør fortrinnsvis omfatte 100-1000 IU hCG, mer fortrinnsvis 100-500 IU hCG eller 150-600 IU hCG, og særlig fortrinnsvis ca. 250 IU hCG. Administrasjon som en enkel bolus har den fordelen at det er behagelig for både legen og pasienten.
Alternativt kan administrering av hCG anvendt i henhold til foreliggende oppfinnelse utføres på en daglig basis inntil follikkelmodning er igangsatt eller ovulasjon er indusert/igangsatt med den konvensjonelle bolus av hCG. For daglig administrering bør dosen være i området 25-4000 IU hCG/dag, fortrinnsvis 25-1000 IU hCG/dag, mer fortrinnsvis 30-1000 eller 30-500 IU hCG/dag, mest fortrinnsvis 50-100 IU eller 75-125 IU hCG/dag eller 75-100 eller 75 eller 100-500 eller 75 eller 100-1000 IU/dag. Et daglig regime som starter på den 7. dag etter igangsettelse av FSH-behandling, og som anvender 50-100 IU hCG/dag er blitt funnet å være spesielt effektiv. Det er også mulig å administrere hCG på en mindre frekvent basis, f.eks. hver 2, 3 eller 4 dager, fortrinnsvis hver annen dag inntil ovulasjon er igangsatt. I slike regimer kan doser så som de oppregnet ovenfor anvendes, skjønt en dose på 50-200 IU hCG er foretrukket.
Fra ovennevnte diskusjon vil det være klart at hCG (eller hLH) anvendt i henhold til foreliggende oppfinnelse blir administrert med start før ovulasjonen skjer eller før ovulasjonen er utløst, f.eks. ved ovulasjonsutløsende dose av hCG, og blir fortsatt inntil ovulasjonen skjer eller blir utløst. I alle regimer kan administrering av hCG (eller hLH) hvis ønsket fortsettes etter ovulasjonen hvis dette er ment å være gunstig for pasienten.
Tidspunkter på hvilke ovulasjon kan utløses ved administrering av den "follikkel/ovulasjonsutløsende dose" av hCG vil være velkjent for en person med kunnskap om ART-regimer og kan følgelig bestemmes. Generelt blir ovulasjon utløst når follikkelutviklingen er vurdert adekvat for den type regime som anvendes. Nivået av follikkelutvikling blir generelt bestemt ved å måle størrelsen av folliklene (f.eks. ved ultralyd) og serumøstradiol (E2) nivået hos pasienten. Hvis regimet det er spørsmål om er COH da er det, på grunn av at målet for disse metoder er multippel follikulær utvikling for å fremstille et øket antall modne follikler/oocytter, som generelt blir fertilisert in vitro og innført på nytt til pasienten, deretter sannsynlig at tidspunktet for ovulasjonsutløsningen er noe forskjellig enn hvis regimet det er spørsmål om er ovulasjonsinduksjon, hvor målet er å produsere én, eller i det minste to, modne follikler som blir ovulert og fertilisert in vivo. F.eks. i utforminger som involverer COH-regimer kan ovulasjon utløses med 5000-10000, f.eks. 10000 IU av hCG når minst to follikler på > 18 mm i diameter blir oppdaget og et serumnivå på 300 pg/ml østradiol blir nådd. Alternativt, i utforminger som involverer COH-regimer, kan ovulasjon utløses når den største follikkelen har nådd en gjennomsnittelig diameter på minst 18 mm, det er minst to andre follikler med gjennomsnittelig diameter på > 16 mm (dvs. det er minst tre follikler > 16 mm og én av disse er > 18 mm) og østradiol (E2) nivået er innenfor et akseptabelt område for det antall follikler til stede (ca. 150 pg/ml/moden follikkel). For OI, kan kombinasjonsutløsningsdosen til hCG gis når det er minst én follikkel > 17 mm (og den kan holdes tilbake hvis mer enn tre follikler er > 15 mm).
hCG har en komparativt lang halveringstid i kroppen. Av denne grunn, når multiple doser blir brukt, må det vises forsiktighet for at akkumulering ikke fører til uønskede høye nivåer. Det er foretrukket at serumnivåer av hCG ikke stiger hovedsakelig over 50 IU/1, fortrinnsvis ikke over 25 IU/1 og mest fortrinnsvis ikke over 10 IU/L før administrering av den ovulasjonsinduserende bolus. Hvis hCG-
nivåer stiger hovedsakelig over dette nivå er resultatet sannsynligvis prematur luteinisering. Farmakokinetikken til bolusinjeksjoner av hCG etter intramuskulær og subkutan injeksjon er blitt rapportert av Mannaerts et al.<11.>
Der FSH (eller en analog) blir brukt sammen med COH-teknikker eller regimer, vil egnede doser og administrasjonsregimer være klart for en person med kunnskap på området og enhver egnet dose og administrasjonsregime kan anvendes. F.eks. kan FSH administreres daglig i en dose på eller rundt 75-250 eller 75-200 IU/dag, fortrinnsvis på eller rundt 150-200 IU/dag, mest fortrinnsvis på eller rundt 150 IU/dag. I noen pasienter som viser en redusert respons til FSH kan det være ønskelig å bruke doser opp til 600 IU/dag. Et typisk regime er som følger: pasienten blir igangsatt på 150 IU FSH/dag. Etter tre eller fire dager blir en ultralyd utført for å evaluere utviklende follikler. Hvis follikulær utvikling er adekvat kan dosen på 150 IU FSH/dag opprettholdes. Hvis follikulær utvikling er inadekvat kan dosen økes til 225, 300, 375, 450, 525 eller 600 IU FSH/dag. Fortrinnsvis fortsetter FSH-administrasjon inntil den ovulasjonsutløsende dose av hCG blir gitt. Ideelt bør ikke den kumulative dose av FSH overstige 6000 IU/syklus.
Betegnelsen "forbedret frekvens", "oppmuntrende", "hjelpe", økede frekvenser", etc. bli brukt heri sammen med en virkning på implantasjon eller graviditet inkluderer enhver målbar forbedring eller økning i frekvens av implantasjonshyppighet eller graviditet i en individuell pasient eller gruppe av pasienter behandlet i henhold til foreliggende oppfinnelse. Dette gjelder f.eks. med sammenligning av nivået eller frekvens av vellykket implantasjon eller graviditet i én eller flere ikke-behandlede pasienter, eller under sammenligning av nivå eller frekvens av vellykket implantasjon eller svangerskap i den samme pasient observert på et tidligere tidspunkt (f.eks. i sammenligning med et "basislinje" nivå). F.eks. i utforminger hvor hCG eller hLH blir brukt sammen med COH, er en relevant sammenligning å sammenligne pasienter behandlet i henhold til disse utformingene med grupper av pasienter som har konvensjonell COH, eller med den samme pasient som har konvensjonell COH. Fortrinnsvis vil forbedringen eller økningen være statistisk signifikant, fortrinnsvis med en sannsynlighets verdi på < 0,05. Fremgangsmåter til å bestemme den statistiske signifikansen av resultater er velkjent og dokumentert på området og enhver egnet fremgangsmåte kan anvendes.
Betegnelsene "minket", "minkende", "reduksjon", "reduserende", etc. som brukt heri sammen med en virkning på spontanabort refererer seg til enhver målbar minking eller reduksjon i frekvensen av at spontanabort skjer i en individuell pasient eller gruppe av pasienter behandlet i henhold til foreliggende oppfinnelse, f.eks. sammenlignet med frekvensen av at spontanabort skjer i én eller flere ikke-behandlede pasienter eller sammenlignet med nivået eller frekvens av at spontanabort skjer i samme pasient, observert på et tidligere tidspunkt (f.eks. sammenligning med et "basislinje" nivå). F.eks. i utforminger hvor hCG eller hLH blir brukt sammen med COH er en relevant sammenligning å sammenligne pasienter behandlet i henhold til disse utforminger med grupper av pasienter som har konvensjonell COH, eller med den samme pasienten som har konvensjonell COH. Fortrinnsvis vil minkingen være statistisk signifikant, mer fortrinnsvis med en sannsynlighetsverdi på < 0,05. Mest fortrinnsvis resulterer anvendelsen som beskrevet heri i henhold til foreliggende oppfinnelse til å forhindre spontanaborter. Således er også forhindring av spontanaborter omfattet av disse betegnelser.
Anvendelse av hCG (eller hLH) i henhold til oppfinnelsen kan være nyttig for enhver pasient hvor det er ment at infertilitet kan skyldes tidlig spontanabort eller manglende implantasjon, uavhengig av om pasienten mottar andre eksogene gonadotropiner.
Spontanabort er definert som en utstøting av fosteret før det er i stand til selvstendig overlevelse. Tidlig spontanabort refererer seg til de spontanaborter som skjer i den første måneden av fosterets utvikling. Anvendelser i henhold til foreliggende oppfinnelse er spesielt nyttige til å redusere nivåene av tidlig spontanabort.
Anvendelse av hCG (og absolutt hLH) i henhold til oppfinnelsen sammen med COH er vanligvis brukt sammen med in vitro fertiliseringsteknikker. Det er imidlertid mulig at anvendelsene av hCG (og hLH) sammen med COH som beskrevet heri også kan brukes sammen med in vivo fertilisering.
I tillegg kan anvendelsen av hCG (og hLH) i henhold til oppfinnelsen også brukes sammen med in vivo fertilisering i pasienter som ikke gjennomgår COH, f.eks. regimer som involverer både naturlig ovulasjon og ovulasjonsinduksjonsregimer, f.eks. ved å bruke anti-østrogener eller aromataseinhibitorer (dvs. regimer som ikke involverer administrering av eksogene gonadotropiner). Når den er brukt i pasienter som ikke mottar andre eksogene gonadotropiner bør hCG administreres med start før ovulasjonen er forventet å skje i enhver gitt syklus, fortrinnsvis start på eller rundt 6., 7. eller 8. dag etter menstruasjonen. En enkel bolus kan gis (f.eks. de dosene beskrevet ovenfor for enkel bolusadministrering og særlig 100-500 IU hCG), eller det kan gis på en daglig basis (f.eks. i doser beskrevet ovenfor for daglig administrering og spesielt 50-100 IU hCG) eller hver andre dag (f.eks. i dosene beskrevet ovenfor og særlig 50-200 IU hCG), inntil ovulasjon finner sted, enten naturlig, eller hvis nødvendig, ved utløsning med en ovulasjonsutløsningsdose av hCG som beskrevet ovenfor.
I utforminger hvor hCG (eller hLH) blir brukt i pasienter som ikke gjennomgår COH kan slike pasienter alternativt gjennomgå OL ved å bruke eksogene gonadotropiner (f.eks. eksogen FSH). Egnede doser for hCG (eller hLH) ved denne anvendelsen er som beskrevet heri på et annet sted. Ovulasjon blir utløst på egnet tidspunkt med en høy dose av hCG som beskrevet ovenfor.
Således som angitt ovenfor, skal det forstås at så vel som at anvendelsen av hCG (eller hLH) i henhold til foreliggende oppfinnelse er fordelaktig sammen med COH-regimer ved å bruke FSH, kan hCG (eller hLH) også anvendes til å forbedre implantasjonen og/eller redusere spontanabortfrekvensen for et embryo i en human pasient som ikke gjennomgår et COH-regime, men forsøker å forbedre sjansene til et vellykket svangerskap. Slike pasienter (eller deres partnere) vil generelt ha opplevd fertilitetsproblemer av én eller annen type, dvs. ha ett eller annet nivå av infertilitet eller underfertilitet. Alternativt eller i tillegg kan pasientene ikke ha klare fertilitetsproblemer i form av ovulasjon og befruktning, men kan vise infertilitet forårsaket av en tendens til tidlig spontanabort og/eller implantasjonssvikt. Eldre kvinner, f.eks. kvinner over 35, hvor problemer med implantasjon og høyere nivåer av spontanabort er kjent, er også gode kandidater for denne behandling. I slike pasienter kan ovulasjonen enten skje naturlig eller den kan induseres ved et ovulasjonsinduksjonsregime heller enn et COH-regime, f.eks. OL-regimer som involverer aromataseinhibitorer etc. (som stimulerer endogen FSH-sekresjon), eller eksogen FSH-administrering som diskutert ovenfor. Slike OL-regimer er standard og godt beskrevet på området.
I slike anvendelser som ikke inneholder COH-regimer er den tidsmessige beregningen av administreringen av hCG (eller hLH) generelt beregnet fra den dagen menstruasjonen begynner, skjønt i OI-regimer som benytter FSH kan den tidsmessige beregningen av administreringen foretas fra den dagen FSH-behandlingen begynner. Egnede tidspunkter etter menstruasjon eller etter FSH-behandling har begynt er diskutert ovenfor. Som diskutert ovenfor blir hCG (eller hLH) administrert med start før ovulasjonen (som kan være enten naturlig ovulasjon eller utløst ved ovulasjonsutløsende doser av hCG), under den follikulære fase og fortrinnsvis i midtfollikulære fase i syklusen, f.eks. 5-8 dager etter menstruasjonen, f.eks. 6, 7 eller 8 dager etter menstruasjonen, eller minst 5 eller 6 dager etter begynnelsen av FSH-behandling, f.eks. 5, 6, 7 eller 8 dager etter FSH-behandling er påbegynt. Således kan det ses at skjønt behandlingsregimene hos slike pasienter er forskjellig fra de som gjennomgår COH som benytter FSH, er den foretrukne tidsberegningen av administreringen av hCG (eller hLH) lik, dvs. på eller rundt den midtfollikulære fase i syklusen.
Når hLH blir brukt sammen med slike fremgangsmåter som ikke involverer COH er de foretrukne tidspunktene for administreringen som beskrevet ovenfor for hCG. Fortrinnsvis blir hLH administrert på en daglig eller halvdaglig basis med daglige doser på 125-7000 IU hLH eller 150-1000 IU hLH, mer fortrinnsvis 150-700 eller 350-700 IU hLH. Andre doser som kan anvendes er 10-20 IU hLH, 10-150 IU hLH eller 20-100 IU hLH/dag. En daglig dose på 150 IU hLH er blitt vist å være spesielt effektiv. Anvendelse av hLH i henhold til foreliggende oppfinnelse er blitt vist å være spesielt effektiv hos kvinner som er minst 35 år gamle.
hLH, FSH og hCG anvendt ifølge oppfinnelsen kan formuleres for administrering ved enhver egnet rute, generelt i assosiasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer, fortynningsmiddel eller eksipiens. Egnede formuleringer og administrasjonsruter er velkjent og dokumentert på området for hLH, FSH og hCG og enhver egnet rute eller formulering kan anvendes.
Som nevnt ovenfor er pasienter som kan ha gunstig virkning av anvendelsen beskrevet heri, enhver pasient som lider av enhver form for infertilitet eller underfertilitet, eller enhver pasient som ønsker å redusere muligheten til spontanabort og/eller å redusere problemer assosiert med ikke riktig implantasjon, f.eks. pasienter som har en øket risiko for ikke riktig implantasjon og/eller spontanabort, f.eks. pasienter som er minst 35 år gamle, eller pasienter som tidligere har erfart problemer med implantasjon og/eller spontanabort. Egnede pasienter kan ha en naturlig ovulasjonssyklus eller kan gjennomgå OI eller COH-regimer.
Anvendelse av hCG (eller hLH) i henhold til oppfinnelsen er nyttig for de pasienter som er behandlet med GnRH-agonister eller antagonister. hCG eller hLH-administrasjon er spesielt nyttig sammen med IVF eller IVF/ICSI. Dette resulterer i økede frekvenser av implantasjon og graviditeter som varer over første trimester. Anvendelse av hCG eller hLH kan føre til implantasjon til og med i pasienter som tidligere har vist manglende suksess i IVF-regimer på grunn av problemer ikke assosiert med ovulasjon.
Anvendelse av hCG eller hLH i henhold til oppfinnelsen kan være spesielt nyttig for pasienter med lave endogene LH-nivåer, så som pasienter som lider av hypogonadotrofisk hypogonadisme.
Anvendelse av hCG eller hLH i henhold til oppfinnelsen er også nyttig for pasienter som tidligere har mislykkes i å bli eller forbli gravid ved å bruke FSH alene, f.eks. i standard COH eller OI-regimer.
Eksempler på andre egnede pasientgrupper er de som lider av PCOD (polycystisk ovariesykdom), inadekvat luteal fase og immunologiske faktorer, og pasienter 35 år gamle og eldre ("eldre pasienter"). Fortrinnsvis er pasientene ikke eldre enn 45 år, mer fortrinnsvis ikke eldre enn 42 år.
hCG som blir anvendt kan være fra enhver kilde, forutsatt at det ikke er kontaminert med noen materialer (spesielt andre gonadotropiner) som vil hovedsakelig påvirke dets virkning. Urin hCG kan anvendes skjønt det er foretrukket å bruke rekombinant hCG (rhCG), på grunn av dens høye renhet. Lignende forhold gjelder for kilden til hLH for anvendelse i foreliggende oppfinnelse.
Analoger av hCG inkluderer alle molekyler som utviser de samme fysiologiske, biokjemiske eller biologiske virkninger som hCG, og/eller bindes til de samme reseptorer som hCG. Luteiniserende hormon (LH) er kjent for å dele noen fysiologiske virkninger med hCG.
Noen analoger av hCG inkluderer enkeltkjede hCG, i hvilke C-terminus til underenheten er fusjonert til N-terminus i a-underenheten (Sugahara et al., PNAS, 92, 1995, 2041-2045). Andre eksempler på analoger er som beskrevet, f.eks. i europeisk patentsøknad nr. EP 0 322 226 (Applied Research Systems), WO 92/22568 (University of Medicine & Dentistry og New Jersey), WO 96/05224 (Washington University), WO 90/09800 (Washington University), WO 93/06844 (Washington University), WO 98/43999 (Washington University), WO 99/25849 (Washington University).
hCG kan detekteres ved enhver egnet teknikk f.eks. ved å bruke radioimmunoassay, som beskrevet av Vaitukaitis et al.<12>, så vel som ELISA-assayer<13>. Bioaktiviteten til hCG kan måles ved enhver egnet teknikk, f.eks. ved mus Leydig cellebioassay<14>.
Som nevnt ovenfor er anvendelse av hLH eller en analog derav også gunstig under den siste stimulerende fase i ART-sykler. I COH-regimer (dvs. i utforminger når hLH blir brukt sammen med COH), skulle administrering av hLH starte før den 10. dag etter starten av FSH-administrasjon. Fordi hLH har en relativt kort halveringstid, er administrering på en daglig eller halvdaglig basis foretrukket. Der hLH blir brukt sammen med COH er foretrukket tidsberegning av administrasjonen av hLH som beskrevet ovenfor for hCG. I et mest foretrukket modifisert COH-regime blir hLH-administrering startet på eller omkring den sjette eller syvende dag etter at FSH-behandling er påbegynt. Administrering av hLH bør fortrinnsvis starte etter den tredje dag etter påbegynt FSH-behandling. Daglige doser på 125-7000 IU hLH eller 150-1000 IU hLH, mer fortrinnsvis 150-700 eller 350-700 IU hLH kan administreres hver dag inntil ovulasjon blir indusert. Andre doser som kan anvendes er 10-200 IU hLH, 10-150 IU hLH eller 20-100 IU hLH/dag. En daglig dose på 150 IU hLH er blitt vist å være spesielt effektiv.
Der hLH blir brukt på pasienter som ikke gjennomgår COH kan lignende daglige doser anvendes.
Analoger av hLH inkluderer alle molekyler som utviser de samme fysiologiske, biokjemiske eller biologiske virkninger som hLH, og/eller bindes til de samme reseptorer som hLH. hCG er kjent for å dele noen fysiologiske virkninger med hLH. Noen eksempler på analoger av LH er som beskrevet f.eks. i europeisk patent nr. EP 0 322 226 (Applied Research Systems), WO 92/22568 (University of Medicine & Dentistry of New Jersey), WO 96/05224 (Washington University), WO 90/09800 (Washington University), WO 93/06844 (Washington University), WO 98/43999 (Washington University), WO 99/25849 (Washington University), WO 00/61586 (Akxo Nobel).
I utforminger av oppfinnelsen hvor FSH blir anvendt skal det forstås av én med kunnskap på området at FSH kan substitueres med enhver biologisk aktiv analog, eller ved en forbindelse som stimulerer endogen FSH-sekresjon. I det siste tilfellet er det inkludert aromataseinhibitorer og anti-østrogener, så som tamoksifen og klomifensitrat (CC). Disse forbindelsene stimulerer endogen FSH-sekresjon ved å fjerne den negative feedback utvist av østrogen på hypotalamus (enten ved å antagonisere østrogenreseptorer, som i tilfellet med CC og tamoksifen, eller ved i stor grad å redusere østrogenkonsentrasjoner som i tilfellet med aromataseinhibitorer).
En særlig foretrukket form av FSH for anvendelse sammen med anvendelse av hCG i henhold til oppfinnelsen er kjent som FSH-CTP. Denne langtvirkende FSH er beskrevet i WO 93/06844, og har en villtype FSH a-underenhet og en P-underenhet som består av villtypen FSH p-underenhet fusjonert på sin karboksylterminal til karboksyterminalpeptidet (CTP) av P-underenheten til hCG (residuer 112-118 til stilling 145 i den native hCGp-sekvens). Andre typer av FSH-analoger inkluderer f.eks. enkeltkjedet FSH-analoger i hvilke P-underenheten er fusjonert til CTP fra hCG, som i sin tur er fusjonert til FSH a-underenhet, som beskrevet i WO 96/05224 (enkeltkjedet FSH-CTP).
Som for hLH og hCG beskrevet ovenfor, kan FSH være fra enhver kilde. Slike kilder vil være velkjent for en person med kunnskap på området ovulasjonsinduksjon og COH-fremgangsmåter. Et urinpreparat av FSH kan anvendes, f.eks. hMG som inneholder FSH og LH-aktivitet i et 1:1 forhold. Fortrinnsvis vil rekombinant FSH anvendes (rFSH) på grunn av sin høye renhet.
Humant menopausalt gonadotropin (hMG) er blitt brukt til å erstatte FSH under den stimulatoriske fasen i ovulasjonsinduksjon og COH for IVF. hMG er et relativt grovt hormonelt ekstrakt fra urinen til postmenopausale kvinner som inneholder både FSH og LH-aktivitet (forhold 1:1). Ikke-proprietær hMG kan inneholde så lite som 2 % av de aktive hormoner og følgelig så mye som 98 % av proteininnholdet som kan være urinkontaminanter. Når hMG blir brukt istedenfor FSH kan en hCG-supplementering som beskrevet ovenfor også vise seg å være gunstig, f.eks. for å hjelpe implantasjon og/eller forhindre eller redusere spontanaborter. hCG-administrasjon bør startes før 10. dag etter påbegynt hMG-behandling, mer fortrinnsvis før 9. dag etter påbegynt hMG-behandling, særlig fortrinnsvis på eller rundt 7. eller 8. dag etter påbegynt hMG-behandling. Administrering av hCG bør fortrinnsvis starte etter den tredje dag etter påbegynt hMG-behandling. Doser og doseringsregimer er som gitt for anvendelse av hCG sammen med FSH. En foretrukket dose er 150 IU/dag, mer fortrinnsvis 50 eller 100 IU hCG/dag.
hMG kan også anvendes som en kilde for hLH, dvs. hMG kan brukes som en kilde for urin hLH.
I oppfinnelsen vil nå beskrives mer detaljert i de følgende ikke-begrensende eksempler.
Eksempler
Eksempel 1
Stimuleringsprotokoll
Kontrollgruppe 1: den første dag av menstruasjonen ble pasientene underkastet desensitisering ved daglige injeksjoner av dekapeptyl (0,1 mg). Etter 14 dager ble en sonografisk undersøkelse utført og i fravær av cyster ble stimulering med rFSH startet (150-200 IU/dag). Etter 7 dager ble follikulær vekst kontrollert med sonografi og E2 blodkonsentrasjonen ble målt. Pasientene ble undersøkt på daglig basis og ovulasjon ble utløst med 10000 IU hCG når minst to follikler > 18 mm i diameter ble detektert og et serumnivå på 300 pg/ml E2 ble oppnådd. Kontrollgruppe 2: på tidspunktet for dag 7 i kontrollgruppe 1, mottok kontrollgruppe 2 hMG (150 IU/dag) i tillegg til rFSH.
Eksperimentell gruppe: på tidspunktet dag 7 i kontrollgruppen mottok den eksperimentelle gruppe 50-100 IU hCG på en daglig basis i kombinasjon med rFSH, inntil ovulasjon ble utløst som ovenfor.
Oocyttene ble fertilisert in vitro. Fire timer senere ble de renset og plassert i kulturmedium (ISM1). Etter 20 timer ble fertilisering kontrollert og embryoene forble i det samme medium inntil 48 timer. De ble overført i et annet kulturmedium (ISM2). De to beste embryoene ble deretter overført til pasienter og de gjenværende ble dyrket inntil blastocystdannelse ble oppnådd (dag 5-6).
Resultater
Resultatene er oppsummert i tabell 1, 2 og 3. Tabell 1 og 2 viser resultater som sammenligner kontrollgruppe 1 (rFSH alene) med den eksperimentelle gruppe (rFSH + hCG). Tabell 3 viser resultatene som sammenligner kontrollgruppe 2 (rFSH + hMG) med den eksperimentelle gruppe (rFSH + hCG).
Det var ingen forskjell i lengden på stimuleringsperiodene. E2-nivåer øket i gruppen som mottok hCG. Overføringsfrekvensen var lik i begge grupper: 92 % med hCG versus 86 % i kontrollgruppen (p=0,l).
Blastocystdannelse fra de overtallige embryoer var ikke forskjellig i de to grupper (185/411 = 45 % med hCG versus 292/627 = 46,5 % kontroll, p = 0,622). Implantasjonsfrekvenser (24,5 % hCG versus 14,6 % kontroll, p = 0,0134) så vel som graviditetsfrekvenser pr. overføring (37,5 % hCG versus 23,6 % kontroll, p = 0,0246) var øket i hCG-gruppen, og ga et gjennomsnittelig antall på 1,9 embryoer pr. overføring.
Eksempel 2
Den følgende undersøkelse sammenlignet graviditetsresultatet hos pasienter behandlet med COH ved å bruke FSH alene, med de behandlet ved å bruke FSH pluss LH som starter på dag 6.
Etter en negativ kvantitativ serumgraviditetstest, gjennomgikk utvalgte pasienter hypofysedesensitisering ved å bruke den gonadotropinfrigj ørende hormonagonisten (GnRH-a) Lupron<®>, som startet 7-8 dager etter beregnet ovulasjon, med en dose på 0,5 mg daglig inntil desensitisering var etablert ved et serumøstradiol (E2) nivå på < 75 pg/ml. På det tidspunkt ble behandling med rekombinant human FSH med en utgangsdose på 225 IU subkutant pr. dag initiert. Denne dose ble fortsatt i de første fem behandlingsdager på hvilket tidspunkt dosen kunne økes med 75-150 IU/dag hver annen til tredje dag hvis pasientens ovarierespons ble bedømt å være langsom. Den maksimale dose for FSH tillatt var 150 IU/dag og den maksimale kumulative dose skulle ikke overskride 6000 IU pr. syklus. For de pasientene som ble randomisert til å motta FSH pluss r-hLH, ble r-hLH-behandling initiert med en dose på 150 IU/dag på stimuleringsdag 6. Dosen av r-hLH skulle ikke modifiseres. Etter å ha oppnådd nedregulering fortsatte Lupron-behandling gjennom stimuleringssyklusen med en dose på 0,25 mg/daglig inntil administrering av hCG. Østradiolnivåer og ultralydmålinger ble vurdert gjennom stimuleringssyklus for å bestemme pasientens reaksjon på behandlingen. Administrasjon av FSH og FSH pluss r-hLH fortsatte daglig inntil follikulær utvikling ble vurdert som adekvat. Kriteriene for hCG-administrering (for ovulasjonsutløsning) ble møtt da den største follikkelen nådde en gjennomsnittelig diameter på > 18 mm og minst to andre follikler hadde en gjennomsnittelig diameter på > 16 mm. Pasientene trengte også et E2-nivå innenfor forsøkslederens akseptable område for det antall av follikler tilstede (ca. 150 pg/ml/moden follikkel). På det tidspunkt mottok pasienten en enkel IM-injeksjon på 10000 USP-enheter av hCG for det avsluttende trinn av follikkelmodning. Oocyttene ble gjenvunnet vaginalt under ultralydovervåkning 34-36 timer etter administrering av hCG i henhold til den vanlige praksis på undersøkelsesstedet. Intracytoplasmatisk spermieinjeksjon (ICSI) ble deretter utført i henhold til standard prosedyre på hvert sted. Opptil 3 embryoer kunne erstattes 2-3 dager etter at egget ble plukket opp. Luteal faseunderstøttelse med naturlig progesteron i olje ble tilveiebrakt fra alle pasienter som mottok hCG med start på samme kveld som oocytt ble fjernet og som fortsatte et minimum på 7 dager; undersøkeren kunne deretter velge å bruke progesteronstikkpiller. Den totale varighet av understøttelsen av den luteale fase var opp til forsøksleder.
En blodprøve for serum p-hCG-nivå ble innsamlet på dag 15-17 etter hCG-injeksjon i alle pasienter som gjennomgikk embryooverføring. Hvis resultatene var positive (biokjemisk graviditet) ble testen gjentatt 2-7 dager senere.
En etterbehandlingsvisitt som inkluderte generell fysisk undersøkelse og klinisk laboratorietesting ble utført for alle pasienter 15-17 dager etter hCG-administrering (når pasienten kom tilbake for graviditetstesting) eller innenfor 1 uke etter igangsettelse av menstruasjon. For alle pasienter som ble gravide ble en ultralydskann utført 35-42 dager etter hCG-administrering og antall føtale sekker og føtalt hjerteaktivitet ble registrert ("klinisk graviditet"). Hvis klinisk graviditet skjedde, ble kvinnene fulgt opp for å bestemme resultatet av graviditeten.
Dataene ble analysert ved å dele pasientene inn i de med alder 35 år og eldre ("eldre pasienter"), og de med alder mindre enn 35 år. De kliniske graviditetsdata er vist i tabell 4. Behandlingen med FSH + LH er klart bedre med hensyn på graviditetsresultater hos pasienter med alder 35 og eldre (48,8 % med FSH + LH versus 21,6 % med FSH alene).
Referanser:
<1> Healy et al. ; Lancet 343 1994; 1539-1544 <2> for example, a conventional technique is described in EP 0 170 502 (Serono Laboratories, Inc.)
<3> Filicori, M.; J. Clin. Endocrinol. Metab. 81 1996; 2413-6
<4> Filicori, M. ef a/.; Fertil. Steril. 65 1996; 387-93
<5> Hillier et al. ; Horm. Res. 43 1995; 216-223
<6> Espbsito ef a/.; Fertility & Sterility 75 2001; 519-524
<7> The European Recombinarit Human LH Study Group; J. Clin. Endocrinol. Metab. 83 1998;
1507-1514
<8> Messinis et al. ; Fertility & Sterility 50 1988; 31-35
<9> Lei et al. ; J. Clin. Endocrinol. Metab. 75 1992; 651-659
<10> Bennett ef al. ; Pharmacol. Rev. 30 1979; 247-292
" Mannaerts ef al. ; Human Repmduction 13 1998; 1461-1464
" Vaitukaitis ef a/.; Am. J. ObsteL Gynecol. 113 1972; 751; Clin. Chem. 31 1985; 1749
" Tyrey ef al.; Obsfef. Gynecol. Clin. North Am. 15 1988; 457
u Robertson. W.R. and Btnden, S. P; The in vitro bioassav of peptide hormones. In Hutton. J.C. and Siddle. K. (eds), Peptide Hormones; a Practical Approach. IRL Press, Oxford (1990).
Claims (26)
1. Anvendelse av humant korionisk gonadotropin (hCG), eller en analog derav til fremstilling av et legemiddel for anvendelse sammen med kontrollert ovariehyperstimulering (COH) hos humane pasienter ved å anvende FSH, eller en analog derav, for å hjelpe implantasjon og/eller redusere spontanabortfrekvensen, hvori medikamentet skal administreres med start før den 10. dag etter påbegynt FSH-behandling.
2. Anvendelse som angitt i krav 1, hvori legemidlet skal administreres med startdag før 9. dag etter påbegynt FSH-behandling.
3. Anvendelse som angitt i ethvert av kravene 1 eller 2, hvori legemidlet skal administreres minst tre dager etter påbegynt FSH-behandling.
4. Anvendelse som angitt i krav 1, 2 eller 3, hvori legemidlet skal administreres ved å starte på den 7. eller 8. dagen etter påbegynt FSH-behandling.
5. Anvendelse som angitt i ethvert av kravene 1-4, hvori legemidlet skal administreres med en dose på 25-1000 IU hCG/dag.
6. Anvendelse som angitt i ethvert av kravene 1-5, hvori legemidlet skal administreres med en dose på 50-100 IU hCG/dag.
7. Anvendelse som angitt i ethvert av kravene 1-6, hvori legemidlet skal administreres som en enkel bolus.
8. Anvendelse som angitt i krav 7, hvori den enkle bolus blir administrert på den 7. eller 8. dag etter påbegynt FSH-behandling, og bolusen omfatter 100-500 IU hCG.
9. Anvendelse som angitt i ethvert av kravene 1-6, hvori legemidlet skal administreres på en daglig basis inntil ovulasjon er indusert.
10. Anvendelse som angitt i ethvert av kravene 1-9, hvori COH blir utført sammen med in vitro fertilisering eller in vivo fertilisering.
11. Anvendelse som angitt i ethvert av kravene 1-10, hvori pasientene lider av lave endogene LH-nivåer.
12. Anvendelse som angitt i ethvert av kravene 1-11, hvori pasientene tidligere ikke har blitt gravide eller forblitt gravide ved å bruke FSH alene.
13. Anvendelse som angitt i ethvert av kravene 1-12, hvori hCG er rekombinant hCG.
14. Anvendelse som angitt i ethvert av kravene 1-12, hvori hCG er urin-hCG.
15. Anvendelse som angitt i ethvert av kravene 1-12, hvori en analog av hCG blir anvendt og hvori nevnte analog er en enkeltkjedet hCG.
16. Anvendelse av humant korionisk gonadotropin (hCG) eller en analog derav, til fremstilling av et legemiddel for å fremme implantasjon og/eller redusere spontanabortfrekvenser til et embryo i en human pasient, hvori nevnte legemiddel blir administrert før ovulasjon eller ovulasjonsutløsning.
17. Anvendelse som angitt i krav 16, hvori legemidlet skal administreres som en enkel bolus på den 7. eller 8. dagen etter menstruasjonen.
18. Anvendelse som angitt i krav 16, hvori legemidlet skal administreres på en daglig basis, som starter på den 7. eller 8. dagen etter menstruasjon og fortsetter inntil ovulasjonen skjer.
19. Anvendelse som angitt i ethvert av kravene 16-18, hvori hCG er som definert i ethvert av kravene 13-15, eller dosen er som definert i ethvert av kravene 5, 6 eller 8.
20. Anvendelse av humant luteiniserende hormon (hLH) eller en analog derav, til fremstilling av et legemiddel for anvendelse sammen med kontrollert ovariehyperstimulering (COH) i humane pasienter som bruker FSH, eller en analog derav, for å hjelpe implantasjon og/eller redusere spontanabortfrekvenser, hvori legemidlet skal administreres med startdag mellom den 3. dagen og den 10. dagen etter påbegynt FSH-behandling, og der pasientene er minst 35 år gamle.
21. Anvendelse som angitt i krav 20, hvori legemidlet skal administreres med en dose på 125-7000 IU hLH/dag.
22. Anvendelse som angitt i krav 20 eller 21, hvori legemidlet skal administreres som definert i ethvert av kravene 2 eller 4 eller kravene 9-12.
23. Anvendelse som angitt i ethvert av kravene 20-22, hvori hLH er rekombinant hLH.
24. Anvendelse som angitt i ethvert av kravene 20-22, hvori hLH er urin-hLH.
25. Anvendelse som angitt i ethvert av kravene 20-22, hvori en analog av hLH blir brukt.
26. Anvendelse som angitt i ethvert av kravene 1-15 eller 20-25, hvori en analog av FSH blir anvendt og hvori nevnte analog er FSH-CTP, eller hvori FSH blir erstattet med en aromataseinhibitor eller klomifensitrat.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP01307758 | 2001-09-12 | ||
| PCT/GB2002/004167 WO2003022303A2 (en) | 2001-09-12 | 2002-09-12 | Use of hcg and lh in controlled ovarian hyperstimulation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20040962L NO20040962L (no) | 2004-03-05 |
| NO327153B1 true NO327153B1 (no) | 2009-05-04 |
Family
ID=8182262
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20040962A NO327153B1 (no) | 2001-09-12 | 2004-03-05 | Anvendelse av hCG og hLH i fremstilling av legemidler |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7402558B2 (no) |
| EP (1) | EP1425033B1 (no) |
| JP (1) | JP2005501919A (no) |
| KR (1) | KR20040032952A (no) |
| CN (1) | CN100376289C (no) |
| AR (1) | AR036593A1 (no) |
| AT (1) | ATE489964T1 (no) |
| BR (1) | BR0212447A (no) |
| CA (1) | CA2457851A1 (no) |
| CY (1) | CY1110991T1 (no) |
| DE (1) | DE60238490D1 (no) |
| DK (1) | DK1425033T3 (no) |
| EA (1) | EA009279B1 (no) |
| ES (1) | ES2356895T3 (no) |
| HK (1) | HK1067865A1 (no) |
| HR (1) | HRP20040086A2 (no) |
| IL (1) | IL160782A0 (no) |
| ME (1) | MEP38708A (no) |
| MX (1) | MXPA04002257A (no) |
| NO (1) | NO327153B1 (no) |
| PL (1) | PL369021A1 (no) |
| PT (1) | PT1425033E (no) |
| SI (1) | SI1425033T1 (no) |
| UA (1) | UA82052C2 (no) |
| WO (1) | WO2003022303A2 (no) |
| YU (1) | YU21104A (no) |
| ZA (1) | ZA200400781B (no) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040248784A1 (en) | 2003-06-03 | 2004-12-09 | Marco Filicori | Unitary combinations of FSH and hCG |
| GB0723882D0 (en) * | 2007-12-07 | 2008-01-23 | Univ Leicester | Methods for the detection of a threatened miscarriage |
| EP2734239A2 (en) | 2011-07-18 | 2014-05-28 | Arts Biologics A/S | Long acting luteinizing hormone (lh) compound |
| EP2968391A1 (en) | 2013-03-13 | 2016-01-20 | Moderna Therapeutics, Inc. | Long-lived polynucleotide molecules |
| PL3037101T3 (pl) * | 2014-12-22 | 2019-06-28 | Ferring B.V. | Terapia antagonistą receptora oksytocyny w fazie lutealnej w celu implantacji i uzyskania ciąży u kobiet poddawanych technikom wspomaganego rozrodu |
| PL3261661T3 (pl) | 2015-02-26 | 2024-03-25 | Ferring B.V. | Menotropina do leczenia niepłodności |
| WO2017192847A1 (en) * | 2016-05-04 | 2017-11-09 | University Of Cincinnati | Female fertility therapies |
| TW202027780A (zh) * | 2018-10-17 | 2020-08-01 | 荷蘭商菲林公司 | 用於控制性卵巢刺激之組成物及方法 |
| CN110041436A (zh) * | 2019-04-28 | 2019-07-23 | 广州威生医药科技有限公司 | 长效重组fsh融合蛋白在母猪批次化生产中的应用 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4589402A (en) | 1984-07-26 | 1986-05-20 | Serono Laboratories, Inc. | Method of in vitro fertilization |
| US5705478A (en) * | 1989-02-21 | 1998-01-06 | Washington University | Covalently linked β subunits of the glycoprotein hormones as antagonists |
| FR2744367B1 (fr) * | 1996-02-02 | 1999-07-09 | Emperaire Jean Claude | Medicaments pour le declenchement de l'ovulation |
| EP0994718B1 (en) * | 1997-06-20 | 2005-08-17 | Akzo Nobel N.V. | Gonadotropin releasing hormone antagonist |
| ZA987497B (en) | 1997-09-08 | 1999-02-23 | Akzo Nobel Nv | Expression of gonadotropins in dictyostelium |
| US6090848A (en) * | 1997-12-01 | 2000-07-18 | Sigma-Tau Healthscience S.P.A. | Compositions and methods for increasing the concentration and/or motility of spermatozoa in humans |
| EP1156822B1 (en) * | 1999-02-24 | 2006-02-08 | Novo Nordisk A/S | Iin vitro method for synchronisation of oocyte maturation |
| US7695721B1 (en) * | 1999-05-07 | 2010-04-13 | Merck Serono S.A. | Gonadotrophins in the treatment anovulatory women |
| JP5170928B2 (ja) | 2000-01-27 | 2013-03-27 | メルク セローノ ソシエテ アノニム | 不妊症の治療のためのｆｓｈの使用 |
| US6953774B2 (en) * | 2000-08-11 | 2005-10-11 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Methods of inducing ovulation |
-
2002
- 2002-09-12 ES ES02758602T patent/ES2356895T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-12 EP EP02758602A patent/EP1425033B1/en not_active Revoked
- 2002-09-12 US US10/489,412 patent/US7402558B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-12 DK DK02758602.3T patent/DK1425033T3/da active
- 2002-09-12 CN CNB028175751A patent/CN100376289C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-12 YU YU21104A patent/YU21104A/sh unknown
- 2002-09-12 CA CA002457851A patent/CA2457851A1/en not_active Abandoned
- 2002-09-12 KR KR10-2004-7002588A patent/KR20040032952A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-09-12 JP JP2003526431A patent/JP2005501919A/ja not_active Withdrawn
- 2002-09-12 AT AT02758602T patent/ATE489964T1/de active
- 2002-09-12 AR ARP020103457A patent/AR036593A1/es unknown
- 2002-09-12 WO PCT/GB2002/004167 patent/WO2003022303A2/en active Application Filing
- 2002-09-12 SI SI200230927T patent/SI1425033T1/sl unknown
- 2002-09-12 ME MEP-387/08A patent/MEP38708A/xx unknown
- 2002-09-12 EA EA200400426A patent/EA009279B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-09-12 PT PT02758602T patent/PT1425033E/pt unknown
- 2002-09-12 MX MXPA04002257A patent/MXPA04002257A/es not_active Application Discontinuation
- 2002-09-12 PL PL02369021A patent/PL369021A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-09-12 IL IL16078202A patent/IL160782A0/xx unknown
- 2002-09-12 DE DE60238490T patent/DE60238490D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-12 BR BR0212447-5A patent/BR0212447A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-12-09 UA UA2004031859A patent/UA82052C2/uk unknown
-
2004
- 2004-01-28 HR HRP20040086 patent/HRP20040086A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2004-01-30 ZA ZA2004/00781A patent/ZA200400781B/en unknown
- 2004-03-05 NO NO20040962A patent/NO327153B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-02-22 HK HK05101452A patent/HK1067865A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-12-15 CY CY20101101156T patent/CY1110991T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MEP38708A (en) | 2011-02-10 |
| EA200400426A1 (ru) | 2004-08-26 |
| UA82052C2 (uk) | 2008-03-11 |
| CY1110991T1 (el) | 2015-06-11 |
| DE60238490D1 (de) | 2011-01-13 |
| ZA200400781B (en) | 2005-04-26 |
| CA2457851A1 (en) | 2003-03-20 |
| BR0212447A (pt) | 2004-08-17 |
| MXPA04002257A (es) | 2004-07-23 |
| CN1553810A (zh) | 2004-12-08 |
| PL369021A1 (en) | 2005-04-18 |
| EP1425033B1 (en) | 2010-12-01 |
| EP1425033A2 (en) | 2004-06-09 |
| IL160782A0 (en) | 2004-08-31 |
| WO2003022303A2 (en) | 2003-03-20 |
| JP2005501919A (ja) | 2005-01-20 |
| ES2356895T3 (es) | 2011-04-14 |
| EA009279B1 (ru) | 2007-12-28 |
| PT1425033E (pt) | 2010-12-29 |
| WO2003022303A3 (en) | 2003-12-18 |
| HRP20040086A2 (en) | 2004-12-31 |
| US7402558B2 (en) | 2008-07-22 |
| SI1425033T1 (sl) | 2011-01-31 |
| US20050020489A1 (en) | 2005-01-27 |
| YU21104A (sh) | 2006-08-17 |
| HK1067865A1 (en) | 2005-04-22 |
| ATE489964T1 (de) | 2010-12-15 |
| NO20040962L (no) | 2004-03-05 |
| CN100376289C (zh) | 2008-03-26 |
| DK1425033T3 (da) | 2011-01-10 |
| AR036593A1 (es) | 2004-09-22 |
| KR20040032952A (ko) | 2004-04-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Itskovitz et al. | Induction of preovulatory luteinizing hormone surge and prevention of ovarian hyperstimulation syndrome by gonadotropin-releasing hormone agonist | |
| de Ziegler et al. | Suppression of the ovary using a gonadotropin releasing-hormone agonist prior to stimulation for oocyte retrieval | |
| US7405197B2 (en) | Use of hCG in controlled ovarian hyperstimulation | |
| Chang et al. | No detrimental effects in delaying initiation of gonadotropin administration after pituitary desensitization with gonadotropin-releasing hormone agonist | |
| NO327153B1 (no) | Anvendelse av hCG og hLH i fremstilling av legemidler | |
| EP1434600B1 (en) | Use of lh in controlled ovarian hyperstimulation | |
| JP5170928B2 (ja) | 不妊症の治療のためのｆｓｈの使用 | |
| AU2002331939A1 (en) | Use of LH in controlled ovarian hyperstimulation | |
| Weissman et al. | Recovery of corpus luteum function after prolonged deprivation from gonadotrophin stimulation | |
| AU2002324183B2 (en) | Use of hCG and LH in controlled ovarian hyperstimulation | |
| AU2002324183A1 (en) | Use of hCG and LH in controlled ovarian hyperstimulation | |
| Claman et al. | Purified human follicle-stimulating hormone for ovulation induction: a critical review | |
| AU2002324179A1 (en) | Use of hCG in controlled ovarian hyperstimulation | |
| LY et al. | 3 zyxwvutsrqponmlkjihgfe | |
| Howles | Superovulation for assisted conception: the | |
| Hammond | ASSESSMENT OF CORPUS LUTEAL FUNCTION |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| CREP | Change of representative |
Representative=s name: ONSAGERS AS, POSTBOKS 6963 ST OLAVS PLASS, 0130 OS |
|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |