JPH05507493A - 哺乳動物の性腺刺激ホルモンレベルを調節するためのＧｎＲＨ拮抗薬とＧｎＲＨによる組合せ治療 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 哺乳動物の性腺刺激ホルモンレベルを調節するためのＧｎＲＨ拮抗藁とＧｎＲＨ による組合せ治療発明の背景 女性の不妊症を治療する時に遭遇する共通の問題は異常なホルモンレベル、特に 異常に高い黄体形成ホルモン（ＬＨ）および／またはアンドロゲン過剰症、並び にしばしば低い濾胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）レベルである。これは特に多嚢胞性 卵巣病（ＰＣＯＤ）にかかつている６！！、者に当てはまる。

ＰＣＯＤ患者において排卵を誘発しそして好結果の妊娠を達成するために、種々 の処置か試みられている。ＬＨ：　ＦＳＨ不均衡を修正することかわかっている 本質的に純粋なＦＳＨを投与することにより優れた結果か得られている（ＭＥＴ ＲＯＤ［Ｎ−Ｔｈｅ　Ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｐｏ１ｙ− ｃｙｓｔｉｃ　０ｖａｒｉａｎ　Ｄｉｓｅａｓｅ、　Ａｒｅｓ−Ｓｅｒｏｎｏ　 Ｇｒｏｕｐの製品、＜ンフレット７１９９０）。ＧｎＲＨ作用薬（Ｈｏｅ　７６ ６）を投与してダウン−レギュレーション機構により内因性性腺刺激ホルモン（ ＦＳＨ／ＬＨ）分泌を抑制し、そしてそのような抑制を維持しながら、常用の性 腺刺激ホルモン治療養生法を施して排卵を誘発することも提案されている（Ｃｏ ｕｔｔｓ。

已ｘｃｅｒｐｔａ−Ｍｅｄｉｃａ　［ｎｔ’　Ｉ　Ｃｏｎｇｒｅｓｓ　５ｅｒｉ ｅｓ　６５２：６０８．　１９８４　）　ｏ　ＰＣＯＤを治療することには向け られていないけれとも、ＵＳ　４．８４５．０７７号は、Ｇｒ＋ＲＨ拮抗薬を性 腺刺激ホルモン処置と共同的に投与することにより、性腺刺激ホルモン療法に応 答する個体差を排除することができることを示唆している。

高活性のＧｎＲ）！拮抗薬の新規梨かＷＯ８９１０１９４４において開示されて いる。多数の活性デカペプチドかこの刊行物中に開示されているか、それらのう ちの１つがその他のものよりもより一層広範に試験されている。このデカペプチ ドはアンチド（Ａｎｔｌｄｅ）と命名されており、式Ｎ−Ａｃ−Ｄ−２−Ｎａ　 １　’　−ＤｐＣＩＰｈｅ　２−Ｄ−３−Ｐａｌ　”−３ｅｔ’　−Ｎ　１ｃＬ ｙｓ　５−Ｄ−Ｎ　ｉ　ｃＬｙ刀@’　− Ｌｅｕ”−［Ｌｙｓ”−Ｐｒｏ’−Ｄ−Ａｌａ”−ＮＨ２により表される。アン チドは、卵巣摘出したサルにおいて強直性性腺刺激ホルモン（ＦＳＨ／’Ｌ）Ｉ ）の意味深い長期阻害を提供し、そのような抑制の持続期間か用量依存性である ことが示されている（Ｌｅａｆら、Ｊ、　Ｃｌ１ｎ、　Ｅｒ＋ｄｏｃｒｉｎｏ１ ．　Ｍｅｔａｂ。

６７゜ｌ３２５．　ｌ９８８　）。より最近になって、性腺刺激ホルモンレベル の一時的増加（これはその後抑制状態に下降する）を示すことにより、アンチド で処理した卵巣摘出サルか性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）の多量の １．■、投与に応答することが発見された（Ｌｅａｌら、Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔ ｉｏｎ　４０：６２３．１９８９）。

発明の要約 本発明は、哺乳動物の性腺刺激ホルモンレベルを調節する方法であって、前記哺 乳動物の内因性性腺刺激ホルモンレベルを実質的に抑制するのに有効な量および 頻度において性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）拮抗薬を投与し、そし て前記哺乳動物において性腺刺激ホルモンの分泌を誘導して所望のレベルを維持 するのに有効な量および頻度において性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ ）を投与することを含んで成る方法に関する。この方法は、多嚢胞性卵巣病もし くはアンドロゲン過剰症にかかっているか、または他の状態でほぼ正常レベルに まで下げることが望ましい異常に高レベルの黄体形成ホルモンを有する哺乳動物 、特に女性を治療するのに特に有用である。本発明の方法は、上述の問題を有す る哺乳動物、特に女性において排卵を誘発するのに特に有利である。本発明にお ける使用に好ましいＧｎＲＨ拮抗薬としては、長期の性腺刺激ホルモン抑制を示 すアンチド（Ａｎｔｉｄｅ）とその類似体か挙げられる。

図面の説明 図１は、アンチドで処置し次いで７日実施、７日停止の養生法において拍動性Ｇ ｎＲＨ置換療法で処置した卵巣摘出マカクザルにおけるＬＨとＦＳ）Ｉ応答レベ ルを表すグラフである。

好ましい実Ｔ！ｆ１態様の記載 本発明の治療方法を実施する上で、性腺刺激ホルモン分泌の長期抑制を示すＧｎ Ｒ）ｌ拮抗薬を使用するのか好ましい。特に有利であるのは、Ｗｏ　８９１０１ ９４４に開示された種類のＧｎＲＨ拮抗薬である。その開示は参考として本明細 書中に組み込まれる。それらのＧｎＲ）ｌ拮抗薬としては、次の式 ％式％ （上式中、 ＡＡ’　はＮ−Ａｃ−Ｄ−２−Ｎａｌ、　Ｎ−Ａｃ−Ｄ−ｐｃＩＰｈｅまたはＮ −Ａｃ−Ｄ−Ｃ１２Ｐｈｅてあり。

ＡＡ’はＴｙｒ　、アシル化Ｌｙｓまたはアシル化ＡＣＡｌａであり：ＡＡ’は Ｄ−アシル化しｙｓまたはＤ−アシル化ＡＣＡｌａであり。

ＡＡ’はＬｅｕ、　Ａ１１ｅ、　Ｎｌｅ、　Ｖａｌ、　ＮＶａｌ、　Ａｂｕまた はＡｌａであり、そして ＡＡ’はＩＬｙｓまたは［Ｏｒｎである）を育するデカペプチド、並びに本質的 に同し活性を有するその構造顕似体および誘導体が挙げられる。そのような類似 体および誘導体としては、例えば、種々のアミノ酸を置換することにより、そし て／または置換基、例えばアルキルを導入することにより、１または複数のアミ ノ酸が修飾されている上記ペプチドが挙げられる（たたし、そのような修飾は前 記ペプチドの本質的な性質を破壊しない）。

上式に包含されるデカペプチドのうち特に好ましいのは、ＡＡ’がＮ−Ａｃ−Ｄ −２−Ｎａｌてあり：ＡＡ”がＮ１ｃＬｙｓ、　ＰｉｃＬｙｓ、　ＭＮｉｃＬｙ ｓ、　ＭＰｉｃＬｙｓ、　ｌＮ１ｃＬｙｓ、　ＤＭＧＬｙｓまたはＰｚｃＬｙｓ であり、そして ＡＡ’かＤ−ＮｉｃＬｙｓ、　Ｄ−ＰｉｃＬｙｓ、　Ｄ−ＭＮｉｃＬｙｓ、　Ｄ −ＭＰｉｃＬｙｓ、　Ｄ−ＩＮｉｃＬｙｓ。

Ｄ−ＢｚＬｙｓ、　Ｄ−ＰｚｃＬｙｓ、　Ｄ−ＰｚＡＣＡｌａ、　Ｄ−ＮＡＣＡ ｌａまたはＤ−ＰＡＣＡｌａであるものである。

最も好ましいＧｎＲＨ拮抗薬は、式Ｎ−Ａｃ−Ｄ−２−Ｎａ１．　’−Ｄ−ｐｃ ＩＰｈｅ２−Ｄ−３−Ｐａｌ　’−５ｅｒ’　−Ｎ　ｉ　ｃＬｙｓ　’−Ｄ−Ｎ ｉｃＬｙｓ　’−Ｌｅｕ’−ＩＬｙｓ　”−Ｐｒｏ’−Ｄ−Ａｌａ　”−ＮＨｚ て表されるアンチドである。もちろん、例えば（Ｎ−Ａｃ−Ｄ−２−Ｎａｌ’、 　Ｄ−ｐｃＩＰｈｅ２．　Ｄ−３−Ｐａ、ｌ’、　Ａｒｇ５．０−Ｇｌｕ’（Ａ Ａ）、　Ｄ−Ａｌａ”）−ＧｎＲＨおよび（Ａｃ−ｐＣＩＰｈｅ’、　ｐＣｌｏ −Ｐｈｅ”、　Ｄ−Ｔｒｐ”、　Ｄ−Ａｒｇ’、　Ｄ−ＡｌａＩＯ）−ＧｎＲＨ を含む他の既知ＧｎＲＨ拮抗薬を使うこともできる。

上記定式化において、次の略号が適用される：Ａｃ　−アセチル Ａｂｕ　−アミノ酪酸 ＡＣＡｌａ　−アミノシクロへキシルアラニンＡ１１ｅ　−アロイソロイシン Ａｌａ　−アラニン ＢｚＬｙｓ　−Ｎ”−ベンゾイルリジンＣ１□Ｐｈｅ−３，４−ジクロロフェニ ルアラニンＤＭＧＬｙｓ　−Ｎ”　−（Ｎ、　Ｎ−ジメチルグリシル）リジン１ １、ｙｓ　−Ｎ”−イソプロピルリジンｌＮ１ｃＬｙｓ　−Ｎ”−イソニコチノ イルリジン１０ｒｎ　−Ｎ’−イソプロピルオルニチンＭＮｉｃＬｙｓ　−　Ｎ ’　−　（　６−メチルニコチノイルＰＡＣＡｌａ　−　ピコリノイルＡＣＡ１ ａＰｚＡＣＡｌａ　−　３　（　４−ピラジニルカルボニルアミノシクロヘキシ ル ＰＺＣＬＹＳ　−　Ｎ’　−ピラジニルカルボニル本発明の治療方法を実施する 際には、ＧｎＲＨ拮抗薬（よ、治療期間のの活性および治療する特定の患者の要 求を考慮して、？与られる結果を最適化するように調整しなければならｆ：　ｐ 　）。

一般的に言えば、アンチドのような拮抗薬は、約０．００１　−１．０■／一体 重７日、好ましくは約０．１〜３■／ｋｇ／日の量で投与される。

約４〜８週間持続する長期の性腺刺激ホルモン抑制を獲得するために、約１〜７ 日間の期間に渡り用量レベルの高い方の領域で投与することができ、約４〜８週 間の時点でそれを再投与することができる。あるいは、毎日、隔日または毎週、 といったように一層高頻度で投与する時には、用量レベルの下の方の領域で投与 することができる。性腺刺激ホルモン分泌の抑制を維持するために治療期間の間 中規則正しい間隔で拮抗薬を投与することが好ましい。この間隔は、用量と製剤 に依存して、毎日、隔日、毎週、隔週または毎月であることができる。拮抗薬を ７日間の初期負荷期間に渡り投与する時、それを−日一回投与するか、または処 置あたり７日間持続するデボ剤埋没物として投与することが好ましい。もちろん 、徐放形において拮抗薬を投与することも可能であり、場合によっては好ましい ことがある。

内因性性腺刺激ホルモンレベルを抑制するのに有効な量のＧｎＲＨ拮抗薬の投与 時に、性腺刺激ホルモンの分泌を誘導して所望のレベルを維持するのに有効な量 および頻度において性腺刺激ホルモン放出ホルモン（　ＧｎＲＨ）か投与される 。この性腺刺激ホルモン分泌の所望のレベルは、排卵が意図する目標であるなら ば排卵を誘発するように調整することができる。

ＧｎＲＨ投与は、ＧｎＲＨ拮抗薬投与の初日の後に、好ましくは拮抗薬投与の終 了後に開始することができる。この場合、そのような投与は短期（１〜６日）間 に渡り投与される高負荷量の拮抗薬を含んで成る。場合によっては、拮抗薬投与 の期間中にＧｎＲＨ投与を開始することが望ましいかまたは好ましいことがあり （例えば、拮抗薬か治療期間の間中ずっと投与される場合）、そして実際に、両 薬剤の投与を同時に開始して治療期間の間中投与することができる。

投与すべきＧｎＲｔ（の量および投与頻度は、治療する患者の要求と状態、並び にその患者において維持が望まれる性腺刺激ホルモンレベルに明らかに依存する だろう。典型的には、ＧｎＲＨ置換療法は、好ましくは注入ポンプを通して、治 療期間の間中毎日、好ましくは偶発的または拍動的な形式で、通常６０〜１２０ 分毎に約５〜１０μｇ／パルスのレベルで続けられるだろう。ヒトにおいて排卵 を誘発することを所望する場合、ＧｎＲ）ｆ置換療法は、好ましくはヒト絨毛性 性腺刺激ホルモンのあと普通は約１６日間続けられるだろう。

本発明の治療方法は、哺乳動物、特に女性において、所望のレベル、特定的には 正常領域内のレベル、最も特定的には排卵を誘発するレベルを維持できるように 、性腺刺激ホルモンレベルを調節するのに有用である。この方法は、多嚢胞性卵 巣病、アンドロゲン過剰症、または異常に高いレベルの黄体形成ホルモンを有す る哺乳動物、特に女性を治療するのに特に適当である。

上記方法の実施において利用するために、本発明は、治療しようとする哺乳動物 の内因性性腺刺激ホルモンレベルを実質的に抑制するのに有効な量および頻度を 投与するのに適当な網形および分量の上述のＧｎＲＨ拮抗薬、および治療しよう とする哺乳動物における性腺刺激ホルモンの分〜・を誘導して該動物における所 望の性腺刺激ホルモンレベルを維持するのに有効な量および頻度を投与するのに 適当な網形および分量のＧｎＲＨｌを含んて成る治療キットにも関する。

ＧｎＲＨ拮抗薬は任意の適当な医薬上許容される担体と配合することができ、そ して非経口（皮下、筋肉内または静脈内を含む）、膣内、直腸、頬側（舌下を含 む）、経皮または鼻内を含む様々な経路のいずれによっても投与することかでき る。

非経口（皮下、筋肉内または静脈内を含む）投与用には特に液体溶液または懸濁 液の形で、膣内または直腸投与用には特に半固体形、例えばクリームまたは上網 の形において、経口または類例投与用には特に錠剤またはカプセルの形で、また は鼻内投与用には特に粉末、点鼻液またはエーロゾルの形で、医薬組成物を調製 することもできる。様々な徐放形、デボ剤埋没物または注入可能な網形を使用す ることもできる。

それらの組成物は、便利には単位投与形で投与することができ、そして製薬業界 において周知の方法のいずれかによって調製することかできる。非経口投与用製 剤は、一般的賦形剤として無菌蒸留水または塩溶液、アルキレングリコール、例 えばプロピレングリコール、ポリアルキレングリコール、例えばポリエチレング リコール、植物起源の油、水素化ナフタレン等を含むことかできる。膣内または 直腸投与用製剤、例えば上網は、賦形剤として、例えばポリアルキレングリコー ル、ワセリン、カカオ脂等を含むことができる。鼻内投与用製剤は固体であって 賦形剤として例えばラクトースもしくはデキストリンを含むことができ、または 点鼻剤もしくは計量噴霧剤の形で投与される水性もしくは油性溶液であることも てきる。舌下投与用の典型的な賦形剤としては、糖、ステアリン酸カルシウム、 ゼラチン化デンプン等が挙げられる。■または複数の界面活性酸もしくは塩を溶 液または粉末製剤に添加することができる。適当な医薬上許容される界面活性塩 は、増加されたペプチド吸収の現象、並びに該化合物の界面活性特性を保持し、 且つ被検者に有害でないかまたは他の状態で禁忌てないものであろう。

実施例Ｉ ＧｎＲＨ拮抗薬により誘導される内因性性腺刺激ホルモンの連続した長期抑制お よびＧｎＲ）Ｉ置換療法に対する応答を実証するために、次の実験を行った。

内在する頚静脈カニユーレを取り付けた３匹の長期卵巣摘出済マカクザルを二の 研究に使用した。ケタミン誘起麻酔（１０■／ｋｇ、１、Ｍ、）下で９０日間に 渡り毎日血液試料を採取した。実験日第１〜６日にアンチト（３■／−、プロピ レングリコール：水、１．１中）を皮下注射により投与した。ＧｎＲＩ（置換療 法（５μｇ／パルス、１パルス／時間を１分間に渡り与える、Ｐｕｌｓａｍａｔ 点滴注入ポンプ経由て）を第７日に開始して一週間続け、次に一週間中断し、次 いて合計４回の暴露に向けて７日実施７日停止の養生法において一週間再開した 。

この実験の結果を図１に与える。２００〜３００　ｎｇ／ｍｌのＬＨおよび１０ ０〜＋５０　ｎｇ／−のＦＳ）Ｉの治療前数値から５０　ｎｇ／ｍ１未満への性 腺刺激ホルモン濃度の明白で且つ顕著な抑制か、アンチド投与後２４時間以内（ Ｌ）ｌ）および４８時間以内（ＦＳ）ｌ）に起こった。性腺刺激ホルモン濃度は 、ＧｎＲＨＩ換療法の開始後それらか卵巣摘出動物にほぼ特徴的なレベル（１０ ０ｎｇ／＋ｎｌより高い）に戻る日まで完全に抑制されたままであった。ＧｎＲ Ｈ置換療法の中断と同時に、性腺刺激ホルモン濃度は再び完全に抑制された状態 に戻り、これはＧｎＲＨ置換療法の再開と同時にのみ再上昇するようになる。Ｇ ｎＲＨ置換療法を開始する度に性腺刺激ホルモン濃度は正常域に上昇し、そして ＧｎＲＨ置換療法を中止する度に性腺刺激ホルモンレベルは抑制レベルに下降し 、このようにＧｎＲＨの供給に同調した性腺ｆｌｉｔホルモン分泌の角型ウェー ブパターンを示した。治療前状態への最終的回復は約８０Ｅｆ後に起こった。

これは６日投薬養生法の下での了ンチドで誘起された性腺刺激ホルモン抑制から の回復に典型的であった。

この研究は２つの重要な観察結果を明らかにした・（ＩＩＧｎＲＨ拮抗薬（特に アンチド）は、より長い時間間隔の間、内因性性腺刺激ホルモンレベルを抑制す る能力を維持する：および（２）この性腺Ｈａホルモン分泌の抑制は、適当なＧ ｎＲＨ置換療法によって党服することができる。当然の結果として、治療すべき 哺乳動物において性腺刺激ホルモンレベルを達成するのに適当な方法で、Ｇｒ＋ Ｒ）Ｉ拮抗薬とＧｎＲＨＯ量と頻度を調整することにより性腺刺激ホルモンレベ ルを所望のレベルに注意深く調節し且つ維持できるということになる。

実施例２ 第二の実験は、拍動性ＧｎＲＨ置換療法か拮抗薬で誘起された内因性周期の抑制 にもかかわらず排卵を誘発するだろうということを確立するために実施した。

正常な周期を有するマカクザルを２つの養生法のうちの１って実験した。養生法 人はアンチドの一連の多量初期負荷量（１０■／ｋｇ、ＳＣ）を含み、追加のア ンチド投与は伴わなかった。養生法Ｂは、３■／ｋｇ初期負荷量に次いで１■／ ｋｇを隔日に投与し、排卵が好結果に誘発されるまでアンチド濃度を一定レベル に維持した。各養生法において、ＧｎＲＨ置換は最初のアンチド注射の４日後に ５μｇ／パルスの割合において１回のパルス１分／時間で開始した。次いで約３ ０日後に振幅を１０μｇ／パルスに増加させた。後のエストラジオール、プロゲ ステロンおよびアンチドの濃度測定のために毎日血液試料を採取した。

養生法Ａにより治療したサルでは、ｌｏ■／ｋｇの４回の毎日注射として黄体期 の間中アンチドを投与した。予想通り、アンチドの濃度は非常に高いレベル（＞ 　３００　ｎｇ／＋ｎｌ）に迅速に上昇し、次いで試験期間に渡り減少し、試行 排卵誘発の間は＞１５ｎｇ／−を保持した。

初期の拍動性ＧｎＲＨ置換（５μｇ／パルス）は、後期濾胞期に特徴的な濃度へ のＥ、濃度の上昇（＞　１００　ｐｇ／ｍｌ）をもたらした。しかしなから、実 験日第３２日におけるポンプの故障が濾胞の集団の損失を引き起こした。ＧｎＲ Ｈポンプを再開した時、ＧｎＲＨパルスの振幅は１０μｇ／パルスに増加した。

これは迅速で且つ持続性のＥ２濃度上昇を引き起こし、ついに排卵および正常黄 体期のＰ４濃度に達した。

養生法已によって治療したサルでは、初期３■／ｋｇ投与に次いて隔日１■／ｋ ｇとしてアンチドを投与し、排卵か好結果に達成されるまでアンチドの持続性上 昇を達成した。アンチドの濃度はｌＯ〜２０ｎｇ／Ｊのレベルまで敏速に上昇し 、それらは実験の間ずつと保持された。再度の初期拍動性ＧｎＲ）ｌ置換は、後 期濾胞期に特徴的な濃度へのＥ２の上昇を引き起こした。しかしながら、今度は ポンプからの針の注入部位におけるわずかな感染のため、再度の療法を中断しな ければならなかった。療法を再開（５μｇ／パルス゛）すると、Ｅ２濃度は再び ゆっくりと上昇したが、５０〜７０　ｐｇ　／ｄのところで約ＩＯ日間の平坦域 （プラトー）に達したように見えた。ＧｎＲＨパルス振幅は実験日第２６日にｌ Ｏμｇ／パルスに増加し、正常な排卵前レベルへのＥｚｇ度の迅速な上昇をもた らし、ついにその後の正常黄体Ｐ、生成を伴う排卵に達した。それらの研究から 、拍動性ＧｎＲＨ置換療法か、ＧｎＲＨ拮抗薬て治療して内因性性腺刺激ホルモ ンレベルを減少させた哺乳動物において排卵を誘発するのに利用できることは明 白である。

拮抗薬処置後の日数 拮抗薬処置後の日数 Ｆｉｇｑｒａ　ｌ 要　約　書 哺乳動物の性腺刺激ホルモンレベルを調節するためのＧｎＲＨ拮抗薬とＧｎＲＨ による組合せ治療本発明は、哺乳動物の性腺刺激ホルモンレベルを調節する方法 であって、前記哺乳動物の内因性性腺刺激ホルモンレベルを実質的に抑制するの に有効な量と頻度で性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）拮抗薬を投与し 、そして前記哺乳動物において性腺刺激ホルモンの分泌を誘導して所望のレベル を維持するのに有効な量と頻度で性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）を 投与することを含んで成る方法に関する。この方法は、多嚢胞性卵巣病もしくは アンドロゲン過剰症にかかっているか、または他の状態でほぼ正常レベルにまで 下げることが望ましい異常に高レベルの黄体形成ホルモンを有する哺乳動物、特 に女性を治療するのに特に宵月である。本発明において使用される好ましいＧｎ ＲＨ拮抗薬としては、長期の性腺刺激ホルモン抑制を示すアンチト（Ａｎｔｉｄ ｅ）およびその類似体が挙げられる。

補正書の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の８） 平成４年１２月　２日

Claims (24)

【特許請求の範囲】
1. １．限定された治療期間の間哺乳動物の性腺刺激ホルモンレベルを調節する方法 であって、治療期間の間中前記哺乳動物の内因性性腺刺激ホルモンレベルを実質 的に抑制するのに有効な量と頻度で性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ） 拮抗薬を投与し、そして治療期間の間中前記哺乳動物において性腺刺激ホルモン の分泌を誘導して所望のレベルを維持するのに有効な量と頻度で性腺刺激ホルモ ン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）を投与することを含んで成る方法。
2. ２．哺乳動物において排卵を誘発する方法であって、内因性性腺刺激ホルモンレ ベルを実質的に抑制するのに有効な量と頻度でＧｎＲＨ拮抗薬を投与し、そして 排卵を誘発するのに有効な量と頻度でＧｎＲＨを投与することを含んで成る方法 。
3. ３．前記哺乳動物が多嚢胞性卵巣病を有する、請求項１または２に記載の方法。
4. ４．前記哺乳動物がアンドロゲン過剰症を有する、請求項１または２に記載の方 法。
5. ５．前記哺乳動物が異常に高いレベルの黄体形成ホルモンを有し、それが治療の 結果としてほぼ正常なレベルに減少する、請求項１に記載の方法。
6. ６．前記拮抗薬が下式のデカペプチド：ＡＡ１−Ｄ−ｐＣＩＰｈｅ２−Ｄ−３− Ｐａｌ３−Ｓｅｒ４−ＡＡ５−ＡＡ６−ＡＡ７−ＡＡ８−Ｐｒｏ９−Ｄ−Ａｌａ １０−ＮＨ２（上式中、 ＡＡ１はＮ−ＡＣ−Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｎ−Ａｃ−Ｄ−ｐＣｌＰｈｅ　またはＮ− Ａｃ−Ｄ−Ｃｌ２Ｐｈｅであり； ＡＡ５はＴｙｒ、アシル化Ｌｙｓまたはアシル化ＡＣＡｌａであり：ＡＡ６はＤ −アシル化ＬｙｓまたはＤ−アシル化ＡＣＡｌａであり；ＡＡ７はＬｅｕ，Ａｉ ｌｅ，Ｎｌｅ，Ｖａｌ，ＮＶａｌ，ＡｂｕまたはＡｌａであり；そして ＡＡ３はＩＬｙｓまたは１０ｒｎである）を含んで成る、請求項１または２に記 載の方法。
7. ７．ＡＡ１がＮ−Ａｃ−Ｄ−２−Ｎａｌであり；ＡＡ５がＮｉｃＬｙｓ，Ｐｉｃ Ｌｙｓ，ＭＮｉｃＬｙｓ，ＭＰｉｃＬｙｓ，ｆＮｉｃＬｙｓ，ＤＭＧＬｙｓまた はＰｚｃＬｙＳであり；そして ＡＡ６がＤ−ＮｉｃＬｙｓ，Ｄ−ＰｉｃＬｙｓ，Ｄ−ＭＮｉｃＬｙｓ，Ｄ−ＭＰ ｉｃＬｙｓ，Ｄ−ＩＮｉｃ−Ｌｙｓ，Ｄ−ＢｚＬｙｓ，Ｄ−ＰｚｃＬｙｓ，Ｄ− ＰｚＡＣＡｌａ，Ｄ−ＮＡＣＡｌａまたはＤ−ＰＡＣＡｌａである、請求項６に 記載の方法。
8. ８．前記ＧｎＲＨ拮抗薬がアンチド（Ａｎｔｉｄｅ）である、請求項６に記載の 方法。
9. ９．前記ＧｎＲＨ拮抗薬が１〜６日間の期間に渡り最初に投与される、請求項１ に記載の方法。
10. １０．前記ＧｎＲＨ拮抗薬がほぼ親則的な間隔で投与される、請求項１に記載の 方法。
11. １１．前記ＧｎＲＨ拮抗薬が毎日、隔日、毎週、隔週または毎月投与される、請 求項１０に記載の方法。
12. １２．前記ＧｎＲＨ拮抗薬がほぼ毎月投与される、請求項９に記載の方法。
13. １３．ＧｎＲＨ投与がＧｎＲＨ拮抗薬投与の初日の後に始まる、請求項９に記載 の方法。
14. １４．ＧｎＲＨ投与がＧｎＲＨ拮抗薬投与の完了後に始まる、請求項９に記載の 方法。
15. １５．前記ＧｎＲＨが偶発的または拍動的形式で投与される、請求項１または２ に記載の方法。
16. １６．前記ＧｎＲＨが約６０〜１２０分間隔で約５〜１０μｇ／パルスにおいて 投与される、請求項１５に記載の方法。
17. １７．前記Ｇ祀Ｈが約６０〜１２０分間隔で約５〜ｌＯμｇ／パルスにおいて拍 動形式で投与される、請求項６に記載の方法。
18. １８．前記ＧｎＲＨ拮抗薬がアンチドである、請求項１７に記載の方法。
19. １９．哺乳動物の性腺刺激ホルモンレベルを調節するための治療キットであって 、前記哺乳動物の内因性性腺刺激ホルモンレベルを突費的に抑制するのに有効な 轟と頻度を投与するのに適当な剤形と分量のＧ膿Ｈ拮抗薬、および前記哺乳動物 において性腺刺激ホルモンの分泌を誘導して所望のレベルを維持するのに有効な 貴と頻度を投与するのに適当な剤形と分量のＧ凪耳を含んで成る治療キット。
20. ２０．哺乳動物において排卵を誘発するためのキットであって、内因性性腺刺激 ホルモンレベルを実質的に抑制するのに有効な輩と頻度を投与するのに適量な剤 形と黄のＧｎＲＨ櫓杭薬、および前記哺乳動物において排卵を誘発するのに有効 な貴と頻度を投与するのに適当な荊形と黄のＧｎＲＨを含んで成る治療キット。
21. ２１．前記ＧｎＲＨ拮抗薬が下式のデカベブチド：ＡＡ１−Ｄ−ｐＣＩＰｈｅ２ −Ｄ−３−Ｐａｌ３−Ｓｅｒ４−ＡＡ５−ＡＡ６−ＡＡ７−ＡＡ８−Ｐｒｏ９− Ｄ−Ａｌａ１０−ＮＨ２（上式中、 ＡＡ１はＮ−ＡＣ−Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｎ−Ａｃ−Ｄ−ｐＣｌＰｈｅ　またはＮ− Ａｃ−Ｄ−Ｃｌ２Ｐｈｅであり； ＡＡ５はＴｙｒ、アシル化Ｌｙｓまたはアシル化ＡＣＡｌａであり；ＡＡ６はＤ −アシル化ＬｙｓまたはＤ−アシル化ＡＣＡｌａであり；ＡＡ７はしｅｕ，Ａｉ ｌｅ，Ｎｌｅ．Ｖａｌ，ＮＶａｌ，ＡｂｕまたはＡｌａであり；そして ＡＡ８はＩＬｙｓまたは１０ｒｍである）を含んで成る、請求項１９または２０ に記載の治療キット。
22. ２２．前記ＧｎＲＨ拮抗薬がアンチドである、請求項２１に記載の治療キット。
23. ２３．請求項１９〜２２のいずれか一項に記載の治療キットの製造におけるＣｎ ＲＨ拮抗薬の利用。
24. ２４．請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法を実施するのに有用な組成物 の製造におけるＧｎＲＨ拮抗薬の利用。