JP3313113B2

JP3313113B2 - 雌馬の排卵制御用生体適合性インプラント

Info

Publication number: JP3313113B2
Application number: JP50728793A
Authority: JP
Inventors: エリオットトリッグ，ティモシィ; エルスクワイアーズ，エドワード; ジョクル，ウォルフガング
Original assignee: ペプテックリミテッド
Priority date: 1991-10-21
Filing date: 1992-10-19
Publication date: 2002-08-12
Anticipated expiration: 2017-08-12
Also published as: JPH07500109A; DE69230040D1; EP0609345A4; EP0609345B1; CA2121674C; EP0609345A1; DE69230040T2; US5545408A; WO1993007833A1; CA2121674A1; ES2136624T3; ATE184776T1

Description

【発明の詳細な説明】発明の分野本発明は、雌馬の排卵制御方法およびその方法に用い
られる生体適合性インプラントに関する。

背景技術ウマ産業においては世界的に、繁殖策の改善が行なわ
れ続けている。この改善は多くの要因によるものであ
り、たとえば主なるものとしては、（ｉ）“種馬”保存
の必要性、および、（ii）雌馬の排卵をより予想可能な
ものにすることによって効率良くするという獣医の要求
が挙げられる。

上記のことを達成するためには、雌馬が排卵するであ
ろう時間を予測可能にすることが重要である。ヒト絨毛
性ゴナドトロピン（HCG）投与後36−48時間の間に排卵
を刺激するように、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（HCG）
注射を行なうことは良く知られているものである。しか
しながら、このホルモンにより排卵は成功するものの、
多くの重大な欠点を有している。

たとえば：（ｉ）多くの国（米国および欧州）でこの使用が登録さ
れていない。登録されていない国でhCGを使用する獣医
は、このプロダクトの不履行に対するクレームに責任を
おうものである。

（ii）同じ雌馬に連続投与すると、リフラクティブネス
（refractiveness）−アナフィラキシーを起こす可能性
が高い。

（iii）hCGは妊娠中のまたは閉経後のいずれかの女性
（ヒト）の尿から誘導されるものであり、収集、単離、
および精製が不快なものである上、病気、特にウイルス
性の病気が移る危険性がある。

（iv）hCGの供給が保証されていない。

hCGの替わりのものとして、黄体形成放出ホルモン（L
HRH）が、排卵を刺激するために、雌馬に投与されてい
る。LHRHもまた、ゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）
として知られている。LHRHは雌馬にゴナドトロピンを製
造するように刺激し、ゴナドトロピンは排卵を刺激する
ものである。LHRHの作用薬（ブセレリン（Busereli
n））もまた、雌馬に注射されており、排卵はこのよう
な注射により誘発可能であることが報告されている。注
射されたホルモンは典型的には、成功させるために頻繁
に投与されなければならず、その量は比較的多い投与量
が必要とされるものである。

発明の開示本発明は、雌馬における排卵制御方法およびその組成
物に関する。

本発明によれば、雌馬における排卵誘発制御方法が提
供され、この方法は、成熟しつつある卵胞を有する雌馬
に、固体生体適合性インプラントを埋め込むことからな
り、この固体生体適合性インプラントは、固体キャリ
ア、および、雌馬における埋め込みの直前よりも、LHRH
作用薬のレベルをあげるに十分な、有効量のLHRH作用薬
からなる。

さらに本発明によれば、成熟しつつある卵胞を有する
雌馬における排卵誘発制御用固体生体適合性インプラン
トが提供され、このインプラントは、生物学的に吸収可
能な固体と、1.0mgから5.0mgのLHRH作用薬とからなる。

デスロレリン（Deslorelin）は、ペプチドであり、LH
RH用の優れた作用薬である。これが、本発明において使
用される最も好ましいLHRH作用薬である。デスロレリン
の式は：Ｄ−Trp⁶Pro⁹N Et LHRH （p Glu His Trp Ser Tyr D−Trp Leu Arg Pro NHEt）で表される。

ここで使用する“成熟しつつある卵胞”とは、その直
径が少なくとも約30mmまで成長した卵胞を意味する。

デスロレリンは、雌馬の排卵誘発における効能が充分
に高いため、生体適合性インプラントを、実用に適する
ほど充分に小さく製造することが可能である。本発明の
実施に際して使用可能なLHRH作用薬は他にも種々ある。
これらとしてはたとえば、ダットン（Dutton）,A.S.に
よる“黄体形成ホルモン放出ホルモン（LHRH）作用
薬”、ドラッグスオブザフューチャー、13巻、１
号、1988年の文献に記載されているような以下の化合物
が挙げられる。

さらに、以下のLHRH作用薬も、本発明の実施に際して
使用可能である：［Ｄ−Ser（Bu^t）⁶,］−LHRH（１−９）NHEt ［Ｄ−Lys（Boc）⁶,des−Gly−NH₂10］−LHRH（１−９）NHEt ［Ｄ−Glu（OBu^t）⁶,des−Gly−NH₂10］−LHRH（１−９）NHEt ［Ｄ−Asp（OBu^t）⁶,des−Gly−NH₂10］−LHRH（１−９）NHEt ［Ｄ−Leu⁶Ser（Bu^t）⁷,des−Gly−NH₂10］−LHRH（１−９）NHEt ［Ｄ−Ser（Bu^t）⁶,Cys（Bu^t）⁷des−Gly−NH₂10］−LHRH（１−９）NHEt ［Ｄ−Ser（Bu^t）⁶,Ser（Bu^t）⁷des−Gly−NH₂10］−LHRH（１−９）NHEt ［Ｄ−Phe⁶,Azgly¹⁰］−LHRH ［Ｄ−Tyr（Me）^６）,Azgly¹⁰］−LHRH ［Ｄ−Ser（Bu^t）⁶,Azgly¹⁰］−LHRH ［Ｄ−Tmo⁶］−LHRH ［Ｄ−Nal（２）^６］−LHRH ［Ｄ−Ptf⁶］−LHRH ［Ｄ−Tmp⁶］−LHRH ［Ｄ−Bpal⁶］−LHRH ［Ｄ−Nal（２）⁶MeLeu⁷］−LHRH ［Ｄ−Nal（２）⁶MeLeu⁷,des−Gly−▲NH¹⁰ ₂▼］−LHRH−１−9NHEt ［Ｄ−hArg（Et₂）^６］−LHRH ［Ｄ−hArg（Me,Bu）^６］−LHRH ［Ｄ−hArg（Et₂）⁶,des−Gly−▲NH¹⁰ ₂▼］−LHRH−１−9NHEt ［Ｄ−hArg（Me,Bu）⁶,des−Gly−▲NH¹⁰ ₂▼］−LHRH−１−9NHEt LHRHまたはLHRH作用薬用固体キャリアは、デスロレリ
ンがその中に混合または吸収可能な、または、その上に
吸着可能な、またはその上に被覆可能な、材料であるべ
きである。本発明の特に好ましい特徴は、キャリアが、
リン酸カルシウム２水和物、リン酸カルシウム、硫酸ナ
トリウム、または炭酸カルシウムなどの、生物学的に吸
着可能な無機塩であることである。これによって、簡単
な錠剤法により、安価に、生体適合性インプラントを製
造することが可能となる。インプラント形成を援助し、
良好な活性放出性を提供するために、インプラントは、
脂肪酸または水素化植物油などの潤滑剤または有機錠剤
放出性化合物を少量含有することが好ましい。錠剤放出
性化合物は好ましくは、インプラントの４重量％から10
重量％、より好ましくは約８重量％からなる。LHRH作用
薬の、潤滑剤などと混合した無機塩などからの放出特性
は、排卵が非常に制御された方法で誘発可能なことであ
り、すなわち雌馬のほとんどがインプラントを投与され
た後、一定の時間で排卵するものであることが判明したインプラントは好ましくは可能なかぎり小さいほうが
良い。好ましくは、インプラントは、直径0.5mmから5mm
で、長さが1mmから6mmの実質的に円柱状のものである。
他のサイズおよび形状の生体適合性インプラントも使用
可能であるが、本発明における好ましい実施態様で選択
されるものは、実用性のある充分に小さいものである。
インプラントは、好ましくは、管状針を通過して雌馬に
移植可能なほど充分に小さい。この針を、頸領域などか
ら雌馬に挿入し、針が抜き取られる際、栓子などでイン
プラントが押し出されるものである。これによって、イ
ンプラントが動物の皮下に埋め込まれる。LHRH作用薬
は、制御されたようにインプラントから放出され、キャ
リアはゆっくりと溶解する。

LHRH作用薬は、平均サイズのサラブレッド雌馬におい
て、好ましくはインプラントに、1.0mgから5.0mg、より
好ましくは1.5mgから3.0mg、最も好ましくは2.0mgから
2.4mgの量で含有されるべきである。

図面の簡単な説明以後、図面を参照して本発明の好ましい実施態様を例
示する。

図１は、実施例１に記載したように処理された雌馬の
排卵時間を示す。

図２は、実施例２に開示したような、LHRHを2.25mg含
有する短期インプラントを用いた処理後の排卵時間を示
す。

図３ないし図６は、実施例３に記載したような処理に
対する排卵を示す。

発明を実施する最良の方法全ての実施例において、特記しないかぎり、LHRH作用
薬、デスロレリンの短期インプラントは、デスロレリン
を、微粒にした炭酸カルシウムと、登録商標“LUBRITA
B"（エドワードメンデルコーポレーションインコ
ーポレーティッド、ニューヨーク、米国）の５％の水素
化植物油とに混合することにより、調製した。この混合
物は次いで、常法により所望の形状に錠剤化した。この
インプラントは、2.3mmの直径で、3.4mmの長さの実質的
に円柱状のものであった。hCGを用いる全ての処理は、
注射によって行なわれた。

実施例１ 12頭のハンノバリアン（Hannovarian）系雌馬のグル
ープに、各々、プラシーボインプラントを埋め込み、30
00iuhCGまたは5000iuhCGを注射するか、または、1.5mg
のデスロレリンを含有するインプラントを埋め込むかの
何れかを行なった。この実施例においては、雌馬がハン
ノバリアン（Hannovarian）系である場合、卵胞の直径
が40mmの時点で、処理が行なわれた。この実施例の結果
を、図１に示す。1.5mgのデスロレリンインプラント
は、3000iuhCGと同様、および5000iuhCGとも同じくらい
の結果が得られることがわかる。

実施例２ 2.25mgのデスロレリンを含む短期インプラントを埋め
込むことによって、実施例１の方法が、繰り返された。
これらの雌馬において０−24時間で排卵するものは、処
理しないでも排卵したものであると考えられる。この実
施例で得られた結果を図２に示す。

実施例３雌馬の５つのグループ、それぞれに、プラシーボイン
プラント、1.3、1.6、または2.2mgのデスロレリンイン
プラント、または5000iuhCGを投与した。プラシーボイ
ンプラント処理されたものは、図６において101で表さ
れ、デスロレリンインプラント処理されたものは、それ
ぞれ、102、104、および100で表される。

排卵のばらつきは、2.2mgのデスロレリンインプラン
トにおいては、他の全ての処理と比較してほとんどみら
れず、排卵は一般的に、処理後約48時間でおこると考え
られる。

データのうちのいくらかは、分析から外した。この分
析から外す基準は、移植から24時間以内、または、８日
後に排卵するものは、この移植による作用とは無関係で
あると考えられる。除去された数は、hCG投与では２例;
100では５例、101では２例、102では０例、および104で
は２例であった。

実施例４超音波および直腸触診（rectal palpation）により
卵胞が少なくとも30mmの大きさを有する雌馬が、３つの
処理グループに分けて処理された。これらは、2.2mgデ
スロレリンインプラント、hCG（5000iu）、および無処
理の対照例とにそれぞれ分けられたものである。排卵は
一般的には、デスロレリンインプラントおよびhCG注射
の雌馬に関しては約２日で起こることがわかった。無処
理の対照例のものは、移植したものと比較して排卵まで
非常に長い時間がかかり、また、処理したものと比較し
て発情の開始に時間がかかった。処理していない対照例
のものは、処理したものと比較して発情期間が長かっ
た。

実施例５超音波および直腸触診（rectal palpation）により
卵胞が少なくとも30mmの大きさを有する雌馬が、２箇所
（CSUおよびUCD）で５つの処理グループに分けて処理さ
れた。これらの処理グループは、プラシーボインプラン
ト、および1.2mg、1.7mg、2.2mgおよび2.7mgのデスロレ
リンインプラント処理とにそれぞれ分けられたものであ
る。この実施例では、インプラントは、微粒にしたリン
酸カルシウム２水和物、８重量％の“LUBRITAB"、およ
びデスロレリンからなる。得られた結果を表２に示す。
ここでは、排卵の平均時間、排卵時間の標準偏差、サン
プルにおける雌馬の数、および48時間以内に排卵した雌
馬の割合を示す。

これらの雌馬を交配させた結果、表３はそれらの雌馬
における妊娠状況を示すものである。この表は、サンプ
ル数、第１周期で妊娠した雌馬の数および割合、および
第２周期で妊娠した雌馬の数および割合を示す。

本発明の範囲を逸脱することなく、当業者にとって自
明の範囲の種々の変更は、本願の範囲内のものであり、
本願に記載された実施態様は本発明を例解するものであ
るが、本発明はこれらに限定されるものではない。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ジョクル，ウォルフガングアメリカ合衆国 07834 ニュージャージーデンヴィルオールドブーントンロード 10 (56)参考文献特開昭64−45318（ＪＰ，Ａ) 特開昭52−105219（ＪＰ，Ａ) 特開昭63−218632（ＪＰ，Ａ) 特表平１−500899（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 38/00 - 38/42 A61K 9/00 - 9/70 A61P 15/00 - 15/08 ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ) ＢＩＯＴＥＣＨＡＢＳ（ＳＴＮ) ＣＡ（ＳＴＮ) ＪＩＣＳＴファイル（ＪＯＩＳ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ) ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】少なくとも30mmのサイズを有する卵胞を有
する雌馬に、固体生体適合性インプラントを埋め込むこ
とからなる、雌馬における排卵誘発制御方法であり、こ
の固体生体適合性インプラントは、固体キャリア、およ
び、雌馬における埋め込み直前よりもLHRH作用薬のレベ
ルをあげるのに十分な、有効量のLHRH作用薬からなり、
且つこの固体生体適合性インプラントは、水不溶性シリ
コーン・エラストマー・マトリックスを含まない、雌馬
の排卵誘発制御方法。
【請求項２】LHRHの作用薬が、デスロレリン（Deslorel
in）からなる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】LHRHの作用薬が、インプラントに、1.0mg
から5.0mgの量で存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】LHRHの作用薬が、インプラントに、1.5mg
から3.0mgの量で存在する、請求項３に記載の方法。
【請求項５】LHRHの作用薬が、インプラントに、2.0mg
から2.4mgの量で存在する、請求項４に記載の方法。
【請求項６】固体キャリアが、生物学的に吸収可能な無
機塩を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】インプラントが、雌馬の皮下に埋め込まれ
る、請求項１に記載の方法。
【請求項８】インプラントが、雌馬に、管状針によって
埋め込まれ、このインプラントは針がぬかれるとき栓子
で押し出される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】少なくとも30mmのサイズを有する卵胞を有
する雌馬における排卵誘発制御用固体生体適合性インプ
ラントであり、このインプラントは、生物学的に吸収可
能な固体キャリアーと、1.0mgから5.0mgのLHRH作用薬と
からなり、且つこのインプラントは、水不溶性シリコー
ン・エラストマー・マトリックスを含まない、雌馬の排
卵誘発制御用固体生体適合性インプラント。
【請求項１０】LHRHの作用薬が、デスロレリン（Deslor
elin）からなる、請求項９に記載の生体適合性インプラ
ント。
【請求項１１】LHRHの作用薬が、インプラントに、1.5m
gから3.0mgの量で存在する、請求項９に記載の生体適合
性インプラント。
【請求項１２】LHRHの作用薬が、インプラントに、2.0m
gから2.4mgの量で存在する、請求項９に記載の生体適合
性インプラント。
【請求項１３】固体キャリアが、生物学的に吸収可能な
無機塩を含む、請求項９に記載の生体適合性インプラン
ト。
【請求項１４】無機塩が、リン酸カルシウム２水和物、
リン酸カルシウム、硫酸ナトリウム、および炭酸カルシ
ウムからなる群から選択される、請求項13に記載の生体
適合性インプラント。
【請求項１５】インプラントが、0.5mmから5.0mmの直径
で、1.0mmから6.0mmの長さの実質的に円柱形状である、
請求項９に記載の生体適合性インプラント。