ES2350689T3

ES2350689T3 - Sistema de suministro de fármacos oral que comprende materiales vehículo líquidos de alta viscosidad.

Info

Publication number: ES2350689T3
Application number: ES03799943T
Authority: ES
Inventors: John C. Middleton; Grant Schoenhard; John W. Gibson; Su Il Yum; Arthur J. Tipton
Original assignee: Durect Corp
Current assignee: Durect Corp
Priority date: 2002-12-13
Filing date: 2003-12-15
Publication date: 2011-01-26
Anticipated expiration: 2023-12-15
Also published as: US8354124B2; DK2218448T3; JP2006522013A; US20180289696A1; ES2553136T3; US8153152B2; DK1575569T3; JP5706785B2; IL169147A; JP4865330B2; EP2218448A2; US20090023689A1; US8951556B2; WO2004054542A2; CN101797221B; US20150196644A1; PT2218448E; US20160193345A1; US20120135072A1; HUE026034T2

Abstract

Una forma de dosificación oral que comprende una formulación que comprende: - del 20% al 90% en peso de acetato isobutirato de sacarosa (SAIB), - del 0,01 al 75% en peso de un formador de red seleccionado del grupo que consiste en acetato butirato de celulosa, polímeros de carbohidratos, ésteres orgánicos de polímeros que incluyen polímeros de - carbohidratos, hidrogeles y partículas, siendo capaz el formador de red de asociarse, alinearse o gelificarse para formar una red tridimensional en un ambiente acuoso, del 1 al 75% en peso de un modificador de reología como un plastificante, siendo dicho modificador de reología seleccionado de miristato de isopropilo, triglicérido caprílico/cáprico, oleato de etilo, ftalato de dimetilo y benzoato de bencilo, - de 0,01 al 75% en peso de un disolvente y - un fármaco que es un opiode, un agente depresivo del sistema nervioso central (SNC) o un estimulante.

Description

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La invención se refiere a formas de dosificación que comprenden formulaciones de fármacos. Más específicamente, esta invención se refiere a formulaciones que incluyen Materiales Vehículo Líquidos de Alta Viscosidad (HVLCM) y su uso para suministrar fármacos. ANTECEDENTES

Las técnicas y composiciones para el suministro de fármacos de productos farmacéuticos, incluyendo suministro oral, se conocen bien. Por ejemplo antihistaminas, anticongestivos y antiácidos se suministran todos comúnmente en forma de comprimidos sólidos. Los analgésicos se han suministrado oralmente en forma de comprimidos durante muchos años, por ejemplo ácido salicílico, morfina, Demerol™ (meperidina), codeína y Percocet™ (oxicodona). Las composiciones farmacéuticas de liberación controlada y liberación prolongada también han estado disponibles durante muchos años; por ejemplo la Contac 400 Time Capsule™ (Clorhidrato de Fenilpropanolamina y Maleato de Clorfeniramina), antipsicóticos, las formulaciones de melatonina proporcionan liberación de un agente activo durante varias horas. Los analgésicos son de interés particular para formulaciones de liberación controlada y las formulaciones de liberación controlada comunes para los analgésicos incluyen el OxyContin® (oxicodona), MS Contin™ (morfina), CS Contin™ (codeína).

La formulación de fármacos para el suministro, particularmente el suministro oral, plantea ciertos retos. Un reto es producir una forma de dosificación de liberación controlada que proporciona una dosis relativamente estable de fármaco durante aproximadamente las ocho horas durante las que la forma de dosificación pasa a través del tracto gastrointestinal. La liberación prolongada se consigue a menudo proporcionando el comprimido mediante un recubrimiento que retrasa la liberación o mediante la formulación del comprimido de un modo que se disgregue relativamente de manera lenta, liberando el fármaco según lo hace. Un comprimido, sin embargo, una vez que se ingiere, se somete a estrés mecánicos y químicos considerables según pasa por el esófago, estómago, duodeno, yeyuno, íleo, intestino grueso y colon, por tanto proporcionando un reto significativo en el mantenimiento de la liberación controlada de la formulación de fármaco. Los ácidos, las enzimas y el peristaltismo pueden provocar que el comprimido se disuelva, lo que produce la exposición del interior del comprimido y un aumento en el área de superficie del material del comprimido. Lo que tenderá aumentar la velocidad de suministro de fármacos o por el contrario a afectar de manera adversa las propiedades de liberación controlada de la forma de dosificación.

Otro reto, es producir una forma de dosificación, incluyendo una forma de dosificación oral, que reduce el potencial para el abuso de fármacos, en particular, se abusa comúnmente de opiodes, agentes depresivos del SNC y estimulantes. De acuerdo con un estudio de 1999 por el Instituto Nacional de Abuso de Drogas (NIDA), aproximadamente 4 millones de personas, aproximadamente el 2 por ciento de la población de 12 años de edad y mayores, estaban (en el momento del estudio) usando fármacos de prescripción "no médica." De estos, 2,6 millones dieron mal uso a los analgésicos, 1,3 millones dieron mal uso a los sedantes y tranquilizantes y 0,9 millones dieron mal uso a los estimulantes.

Mientras que se puede abusar de muchos fármacos de prescripción, las clases más comunes de fármacos de los que se abusa son: (1) Opiodes prescritos a menudo para tratar el dolor, (2) Agentes depresivos del SNC usados para tratar la ansiedad y trastornos del sueño y (3) Estimulantes prescritos para tratar la narcolepsia y el trastorno de déficit de hiperactividad atención.

Los opiodes son una clase de narcóticos potentes que incluyen, por ejemplo, morfina, codeína, oxicodona y fentanilo y fármacos relacionados. La morfina se usa a menudo para aliviar el dolor grave. La codeína se usa para el dolor más moderado. Otros ejemplos de opiodes que se pueden prescribir para aliviar el dolor incluyen oxicodona (por ejemplo OxyContin®-una forma oral de liberación del fármaco controlada); propoxifeno (por ejemplo Darvon™; hidrocodona (por ejemplo Vicodin™; hidromorpfona (por ejemplo Dilaudid™)y meperidina (por ejemplo Demerol™). Además de aliviar el dolor, los opiodes también producen una sensación de euforia y cuando se toman en grandes dosis, pueden causar depresión respiratoria que puede ser letal.

Los agentes depresivos del SNC ralentizan la función cerebral normal aumentando la actividad GABA, por consiguiente produciendo un efecto soñoliento o calmante. En dosis más altas, algunos agentes depresivos del SNC pueden convertirse en anestésicos generales y en dosis muy altas pueden provocar fallos respiratorios o muerte. Frecuentemente se abusa de agentes depresivos del SNC y a menudo el abuso de agentes depresivos del SNC se produce junto con el abuso de otra sustancia o fármaco, tal como alcohol o cocaína. Se producen muchas muertes anualmente a través de dicho abuso de fármacos. Los agentes depresivos del SNC se pueden dividir en dos grupos, basándose en su química y farmacología: (1) Barbitúricos tales como mefobarbital (por ejemplo Mebaral™) y pentobarbital sódico (por ejemplo Nembutal™), que se usan para tratar la ansiedad, la tensión y trastornos del sueño. (2) Benzodiazepinas, tales como diazepam (por ejemplo Valium™), clordiazepóxido HCI (por ejemplo Librium™) y alprazolam (por ejemplo Xanax™), que se pueden prescribir para tratar la ansiedad, reacciones de estrés agudo y ataques de pánico. Las benzodiazepinas que tienen un efecto más sedante, tales como triazolam (por ejemplo Halcion™) y estazolam (por ejemplo ProSom™) se pueden prescribir para el tratamiento a corto plazo de trastornos del sueño.

Los estimulantes son una clase de fármacos que potencia la actividad cerebral y provocan un aumento en el estado de alerta, la atención y la energía acompañados por aumentos de la presión sanguínea, la frecuencia cardiaca y la respiración. Se prescriben estimulantes frecuentemente para tratar la narcolepsia, trastornos de hiperactividad por déficit de atención (ADHD) y depresión. Los estimulantes también se pueden usar para el tratamiento a corto plazo de la obesidad y para pacientes con asma. Los estimulantes tales como dextroanfetamina (Dexedrine™) y metilfenidato (Ritalin™) tienen estructuras químicas que son similares a neurotransmisores cerebrales clave denominados monoaminas, que incluyen norepinefrina y dopamina. Los estimulantes aumentan los niveles de estos químicos en el cerebro y cuerpo. Lo que, a su vez, aumenta la presión sanguínea y la frecuencia cardiaca, constriñe los vasos sanguíneos, aumenta la glucosa sanguínea y abre las vías del sistema respiratorio. Además, el aumento en la dopamina se asocia con una sensación de euforia que puede acompañar al uso de estos fármacos. La toma de altas dosis de un estimulante puede dar como resultado unos latidos del corazón irregulares, temperaturas corporales peligrosamente altas y/o el potencial para fallo cardiovascular y ataques letales. La toma de altas dosis de algunos estimulantes de manera repetida durante un periodo corto de tiempo puede conducir a hostilidad o sentimientos de paranoia en algunos individuos. Un cóctel común y particularmente peligroso de fármacos se produce cuando los estimulantes se mezclan con agentes antidepresivos o medicinas para el resfriado sin receta que contienen anticongestivos. Los antidepresivos pueden potenciar los efectos de un estimulante y los estimulantes en combinación con anticongestivos pueden provocar que la presión sanguínea se vuelva peligrosamente alta o conducir a ritmos cardiacos irregulares, que en casos extremos pueden ser letales.

Las formas de dosificación sólidas son particularmente susceptibles al abuso. Por ejemplo, los comprimidos para el suministro de fármacos oral se pueden triturar hasta un polvo. Los drogodependientes y los que abusan de fármacos trituran el comprimido para inhalar por vía nasal el fármaco. Los adictos también trituran el comprimido para extraer el fármaco en alcohol o agua para producir una solución del fármaco inyectada concentrada. La administración de diversos fármacos de los que se abusa de esta manera produce una dosis alta repentina en fármaco en el torrente sanguíneo lo que hace el usuario este eufórico. Estas técnicas bien conocidas para el abuso fármacos se han usado durante muchos años con todos los tipos de fármacos.

Un ejemplo importante particularmente de un fármaco muy adictivo del que se abusa comúnmente mediante machacado (para inhalación nasal) y/o extracción en alcohol o en agua (para inyección intravenosa) es oxicodona. La oxicodona es un analgésico potente que está disponible en forma de comprimido (Oxycontin®, Purdue Pharmaceuticals) y se fabrica en concentraciones de comprimidos de 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg y 160 mg. Los comprimidos de Oxycontin® se formulan como comprimidos de liberación en el tiempo (aproximadamente 12 horas de liberación), pero por supuesto el machacado y la trituración del comprimido destruyen cualquier propiedad de liberación controlada. Se ha afirmado que el abuso de Oxycontin® hasta ahora ha dado como resultado al menos 120 muertes en todo el país (http://www.stopoxycontinaddiction.com/oxvcontin-addiction.htm). 5 mg de Oxycontin® tienen tanto ingrediente activo (oxicodona) como un Percocet™. Por tanto masticar/esnifar un Oxycontin® de 40 mg machacado es como tomar ocho Percocet™ de una vez o un Oxycontin® de 80 mg es como tomar 16 Percocet™ todos de una vez. La sobredosis produce disminución de tamaño de las pupilas, respiración lenta, mareos, debilidad, ataques, la pérdida de consciencia, coma y a veces muerte.

Los problemas anteriores presentan un reto claro y percibido desde hace mucho tiempo por los fabricantes de fármacos para producir formas de dosificación del fármaco que también permitan la cinética de liberación del fármaco deseable y potencial reducido para el abuso.

Sullivan et al., Proceed. Int'l. Sump. Control. Rel. Bioact. Mater. 25 (1998) Controlled Release Society Inc. páginas 918 y 919 describen sistemas de suministro administrados oralmente de liberación prolongada incorporados en cápsulas de gelatina blanda. Se describen seis composiciones que contienen teofilina. Una de las composiciones también comprende acetato isobutirato de sacarosa (SAIB), lactato de etilo e acetato isobutirato de celulosa. Otra de las composiciones también comprende SAIB, lactato de etilo y acetato propionato de celulosa. Las otras cuatro composiciones sólo comprenden SAIB y lactato de etilo además de la teofilina. SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La invención se refiere a una forma de dosificación oral que comprende una formulación que comprende:

-: del 20% al 90% en peso de acetato isobutirato de sacarosa (SAIB),

-: del 0,01 al 75% en peso de un formador de red seleccionado del grupo

que consiste en acetato butirato de celulosa, polímeros de carbohidratos,

ésteres orgánicos de polímeros que incluyen polímeros de carbohidratos,

hidrogeles y partículas, el formador de red, siendo capaz el formador de

red: de asociarse, alinearse o gelificarse para formar una
red

tridimensional en un ambiente acuoso,

-: del 1 al 75% en peso de un modificador de reología como un plastificante,

siendo dicho modificador de reología seleccionado de miristato de

isopropilo, triglicérido caprílico/cáprico, oleato de etilo, ftalato de dimetilo y

benzoato de bencilo,

-: del 0,01 al 75% en peso de un disolvente y

-: un fármaco que es un opiode, un agente depresivo del sistema nervioso

central (SNC) o un estimulante.

La formulación, tras la exposición a un ambiente acuoso, forma una red

dentro de la formulación y una superficie externa. Las formulaciones de la

invención muestran cinética de liberación del fármaco deseable y/o características de impedimento del abuso.

La invención también se refiere a un dispositivo de suministro de fármacos que comprende dicha formulación. El fármaco a suministrar es un opioide, un agente depresivo del SNC o un estimulante.

En una realización más específica, la formulación contiene oxicodona, acetato isobutirato de sacarosa (SAIB), acetato butirato de celulosa (CAB), miristato de isopropilo (IPM) y lactato de etilo (EL).

Una ventaja particular de la forma de dosificación y dispositivo de suministro de la invención es que, en una realización particular, proporciona una forma de dosificación oral que comprende una formulación presente en cantidades eficaces para reducir la velocidad de extracción del fármaco, por ejemplo con agua, etanol u otros disolventes, mientras que simultáneamente proporciona una cinética de liberación del fármaco deseada. Esta velocidad reducida de extracción contribuye al impedimento del abuso y la reducción del riesgo de uso recreativo. BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

Las FIG. 1-4 son gráficos que muestran resultados representativos de un estudio de impedimento del abuso. Las unidades de los gráficos son porcentaje relativo liberación acumulativa frente al tiempo (minutos). La FIG. 5 es un esquema químico que muestra la estructura de SAIB, que es un derivado de sacarosa completamente esterificado hidrófobo, a una proporción nominal de seis isobutiratos frente a dos acetatos. La FIG. 6 es un gráfico que muestra resultados de disolución representativos de fármacos en un ambiente gastrointestinal simulado (% liberación acumulativa frente al tiempo). La FIG. 7 es una fotografía representativa de una formulación de SAIB al 100% después de la exposición a una temperatura a -80ºC (-112ºF) durante ocho horas y machacada con un martillo. Nótese que la estructura de matriz de liberación controlada se conserva. La FIG. 8 es una fotografía representativa de una formulación que comprende SAIB + disolvente, después de la exposición a temperatura de 80ºC durante ocho horas y machacada con un martillo. La FIG. 9 es una fotografía representativa de una formulación de la formulación de la formulación de la invención (PTI-821, que es SAIB:EL:IPN:CAB a una proporción de 67:26:3:4) contenida en una cápsula

de gelatina blanda y que contiene 9 mg del fármaco) después de la

exposición a una temperatura de -80ºC durante ocho horas y machacada

con un martillo. REALIZACIONES ESPECÍFICAS DE LA INVENCIÓN Las abreviaturas usadas en toda la descripción son de la siguiente

manera:

HVLCM: Material Vehículo Líquido de Alta Viscosidad

SAIB: Acetato Isobutirato de Sacarosa

EL: Lactato de Etilo

IM (o IPM): Miristato de Isopropilo

CAB: Acetato Butirato de Celulosa

OC (u OXY): Base libre de oxicodona o sal

El dispositivo de liberación de fármaco se refiere a un dispositivo para mantener o contener y liberar un fármaco en el que después de la administración del dispositivo de suministro de fármacos a un sujeto, en particular, un sujeto humano, el fármaco se libera del dispositivo de liberación del fármaco en un sujeto. El dispositivo para mantener o contener puede ser cualquier tipo de dispositivo de contención, que incluyen dispositivos inyectables (bombas, etc.) y dispositivos que se pueden ingerir, que incluyen un comprimido, píldora, cápsula o formulación. Muchos dispositivos de suministro de fármacos se describen en Encyclopedia of Controlled Drug Delivery (1999), Edith Mathiowitz (Ed.), John Wiley & Sons, Inc.

Forma de dosificación se refiere a un fármaco y a un dispositivo de suministro de fármacos.

Formulación se refiere a uno o más ingredientes o compuestos. Por ejemplo, una formulación del fármaco es cualquier fármaco combinado junto con cualquiera de excipientes, aditivos, disolventes, vehículos y otros materiales farmacéuticamente aceptables.

Materiales Vehículo Líquidos de Alta Viscosidad (HVLCM) se refiere a líquidos no poliméricos no solubles en agua con una viscosidad de al menos

5.000 cP a 37ºC que no cristalizan de manera ordenada en condiciones ambientales o fisiológicas. Los HVLCM pueden estar basados en carbohidratos y pueden incluir uno o más carbohidratos cíclicos combinados químicamente con uno o más ácidos carboxílicos, tales como Acetato Isobutirato de Sacarosa

(SAIB). La presente invención emplea SAIB.

Modificador de reología se refiere a una sustancia que posee tanto un resto hidrófobo como uno hidrófilo. Los modificadores de reología usados en la invención generalmente tienen un logaritmo de coeficiente de partición de octanol agua, de entre aproximadamente -7 y +15, preferiblemente entre -5 y +10, más preferiblemente entre -1 y +7. Reología se refiere a la propiedad de deformación y/o fluidez de un líquido y los modificadores de reología se usan para modificar la viscosidad y fluidez de una formulación líquida. El modificador de reología usado en la presente invención se selecciona de triglicérido caprílico/cáprico (Migliol 810), miristato de isopropilo (IM o IPM), oleato de etilo, ftalato de dimetilo y benzoato de bencilo.

Formador de redes se refiere a un compuesto que forma una estructura de red cuando se introduce en un medio líquido (tal como un HVLCM). Los formadores de red pueden añadirse a la formulación líquida (tal como un HVLCM) de modo que, tras la exposición a un ambiente acuoso, forman una red tridimensional dentro de la formulación. Los formadores de red son acetato butirato de celulosa, polímeros de carbohidrato, ácidos orgánicos de polímeros de carbohidrato y otros polímeros, hidrogeles, así como partículas tales como dióxido de silicio, resinas de intercambio iónico y/o fibra de vidrio, que son capaces de asociarse, alinearse o gelificarse para formar redes tridimensionales en un ambiente acuoso.

Disolventes se refiere a cualquier sustancia que disuelve otra sustancia (soluto). Los disolventes se pueden usar en una formulación de SAIB para disolver otros componentes tales como el fármaco, el formador de red, el modificador de reología y, si está presente, el estabilizador. Los disolventes pueden incluir alcoholes, ácidos orgánicos y sus derivados, ésteres de ácidos orgánicos y compuestos que poseen un residuo de un alcohol y un ácido orgánico por ejemplo lactato de etilo (EL) o triacetina, dimetil sulfóxido (DMSO), carbonato de propileno, N-metilpirrolidona (NMP), alcohol etílico, alcohol bencílico, glicofurol.

Estabilizador se refiere a cualquier sustancia que se usa para inhibir o reducir la degradación (por ejemplo, química) u otras sustancias con las que se mezcla el estabilizador. Los estabilizadores ejemplares típicamente son antioxidantes que previenen el daño oxidativo y la degradación, por ejemplo, citrato sódico, palmitato de ascorilo, vitamina A y galato de propilo y/o agentes

reductores.

In situ se refiere a condiciones de laboratorio que simulan condiciones en el tracto GI de un mamífero (véase tabla 1).

Placebo se refiere a formulaciones sin fármaco activo (por ejemplo, “una solución de placebo” en la Tabla 1). Descripción Detallada

Se ruega nótese que los ejemplos descritos en el presente documento son sólo ilustrativos y de ninguna manera limitan el alcance de la invención

Las formas de dosificación y dispositivos de suministro de fármacos adecuados para el suministro de un fármaco se describen. Determinados de estos dispositivos son adecuados para el suministro oral de un fármaco. La forma de dosificación o dispositivo incluye una formulación que incluye SAIB como un HVLCM, un formador de red especificado, un modificador de reología especificado y un disolvente. En particular, la formulación se puede cargar con un fármaco y liberará el fármaco durante un periodo de tiempo cuando esté en un ambiente acuoso y en particular, un ambiente similar al del tracto GI de un mamífero. Mientras que no se desea limitarse por la teoría, se cree que el formador de red permite la formación de una microrred dentro de la formulación tras la exposición a un ambiente acuoso. Esta formación de microrred parece que se debe, al menos en parte, a una inversión de fase (por ejemplo un cambio en la temperatura de transición vítrea, Tg) del formador de red. Se cree que el resultado es una película o capa superficial de formador de red precipitado en la interfase entre la forma de dosificación y el ambiente acuoso del tracto GI, así como la formación de una microrred tridimensional de formador de red precipitado dentro de la forma de dosificación.

Las formas de dosificación preferidas que comprenden dispositivos de suministro de fármacos de la invención no se convierten en emulsiones sustancialmente durante el paso a través del tracto GI, pero mantienen sustancialmente su integridad (deformabilidad y/o características de superficie), mientras que pasa a través del tracto GI y libera fármaco. Mientras que no se desea limitarse por cualquier teoría, se cree que la formulación forma una red en las superficies y/o en la fase principal. Las superficies se renuevan, de modo que el gradiente de concentración se mantiene en las superficies para cinéticas de liberación de fármaco deseables. Este fenómeno se observó por los inventores durante el estudio de PK de plasma de perro que produjo los resultados como se muestra en la Fig. 5. La forma de dosificación cuando está saliendo del tracto GI puede mantener una proporción sustancial de su peso; por ejemplo, las formas de dosificación deseables pueden tener un peso que no es menor que aproximadamente el 50% del peso de la forma de dosificación tras la administración oral. Este porcentaje de peso puede variar con diferentes formulaciones usadas en formas de dosificación y puede ser al menos el 60%, 70%, 80% o incluso el 90% dentro del peso original.

La forma de dosificación descrita permite la liberación del fármaco incluyendo durante un periodo prolongado, tal como durante varias horas. El periodo total de liberación de fármaco en una cantidad suficiente para ser una dosificación eficaz puede ser mayor de 20 horas o mayor de 17 horas, o mayor de 15 horas o mayor de 12 horas o mayor de 10 horas o mayor de 8 horas o mayor de 6 horas o mayor de 4 horas o mayor de 2 horas o mayor de 1 hora. La cantidad de fármaco suficiente para proporcionar una dosificación eficaz se determina a partir del intervalo terapéutico del fármaco, que se determina a partir de, por ejemplo, ensayos clínicos y esa información está fácilmente disponible para un experto en la materia.

El dispositivo de suministro de fármacos incluye diversos componentes además del material vehículo (SAIB). Los compuestos adicionales pueden estar presentes en cantidades que varían del 75% en peso a cantidades tan pequeñas como 0,01% en peso de la formulación total. Estos componentes adicionales incluyen los siguientes tipos de compuestos:

•: Disolventes, por ejemplo, lactato de etilo (EL) o triacetina, DMSO, carbonato de propileno, NMP, alcohol etílico, alcohol bencílico, Glicofurol, alfa-tocoferol, Migliol 810, alcohol isopropílico, ftalato de dietilo, PEG 400, citrato de trietilo, benzoato de bencilo.

•: Formadores de red: acetato butirato de celulosa (CAB 171-15, CAB 381-2 y CAB 381-20, suministrado por Eastman Chemicals, las características de los cuales se describen en la Tabla 2); polímeros de carbohidratos, ácidos orgánicos de polímeros de carbohidratos y otros polímeros, hidrogeles, así como partículas tales como dióxido de silicio, resinas de intercambio iónico, y/o fibra de vidrio, que son capaces de asociarse, alinearse o gelificarse para formar redes tridimensionales en un ambiente acuoso. Otros ejemplos incluyen acetato ftalato de celulosa, etilcelulosa, Pluronic, Eudragit, Carbómero, hidroxipropilmetilcelulosa, acetatos de celulosa tales como CA

381-2 y triacetato de celulosa, PMMA, CAB 500-5.

•: Modificadores de reología: por ejemplo, triglicérido caprílico/cáprico (Migliol 810), miristato de isopropilo (IM o IPM), oleato de etilo, ftalato de dimetilo y benzoato de bencilo.

•: Opcionalmente, estabilizadores, por ejemplo, antioxidantes tales como palmitato de ascorbilo, citrato sódico y galato de propilo y/o agentes reductores. Otros ejemplos incluyen ácido ascórbico, vitamina E, bisulfito sódico, butilhidroxil tolueno, BHA, acetilcisteína, monotioglicerol, fenil-alfanatilamina, lecitina, EDTA.

Éstos y otros compuestos adicionales (analizados en más detalle a continuación) se pueden adulterar para controlar la velocidad de liberación de un fármaco y/o la dosificación máxima (por ejemplo, solubilidad) de un fármaco usado con el dispositivo de suministro de fármacos de la invención (Handbook of Pharmaceutical Excipients 3ª ed., A. Kibbe, Am. Pharm. Assn, pub.).

En ciertas realizaciones, el dispositivo de suministro de fármacos administrado por vía oral descrito puede formularse para producir niveles plasmáticos controlados particulares de fármaco durante un periodo particular. Esto es obviamente de gran importancia en el mantenimiento de un nivel plasmático del fármaco dentro de un intervalo terapéutico apropiado. Un intervalo terapéutico apropiado variará dependiendo del fármaco, pero puede variar de niveles de femtogramos/ml hasta por encima de niveles de microgramos/ml para un periodo deseado de tiempo. Por ejemplo, una dosis única de una forma de dosificación de fármaco descrita en el presente documento puede dar como resultado el mantenimiento de los niveles plasmáticos de un fármaco a más de 5 ng/ml durante un periodo de más de 8 horas (Véase Fig. 5, analizada en detalle a continuación). En otras realizaciones, el nivel plasmático del fármaco alcanzado usando una dosis única puede ser mayor de 5 ng/ml durante un período de más de 10 horas, más de 12 horas, más de 14 horas, más de 16 horas; más de 18 horas o más de 20 horas. En otras realizaciones más, el nivel plasmático del fármaco alcanzado usando una única dosis puede ser mayor de 5 ng/ml, mayor de 10 ng/ml, mayor de 15 ng/ml, mayor de 20 ng/ml, mayor de 30 ng/ml, mayor de 40 ng/ml, mayor de 50 ng/ml durante un periodo de 4, 8, 10, 12, 14, 16, 18 ó 20 horas.

La concentración plasmática máxima de fármaco puede alcanzarse en un tiempo después de la administración de entre 0,1 h a aproximadamente 24 h o de aproximadamente 0,25 h a aproximadamente 10 h o de aproximadamente 0,25 h a 8 h o de aproximadamente 0,5 h a 6 h, o de aproximadamente 0,5 h a 4 h, o de aproximadamente 0,5 h a 2 h o de aproximadamente 0,5 h a 1 h. El tiempo para la concentración plasmática máxima puede ajustarse mediante el ajuste de diversos componentes del dispositivo de suministro de fármacos como se muestra en el presente documento. La alteración de los componentes altera la viscosidad u otras características reológicas de la formulación y concomitantemente altera la velocidad de liberación del fármaco (analizado en detalle a continuación). La velocidad de reducción de concentración de fármaco plasmática con el tiempo también se puede ajustar variando los componentes del dispositivo de suministro de fármacos. Cualquier perfil de liberación deseado puede conseguirse mediante la alteración de los componentes como se describe en el presente documento.

Los niveles plasmáticos obtenidos pueden ajustarse mediante el ajuste de la formulación y otros componentes del dispositivo de suministro de fármacos y los niveles plasmáticos deseables dependerán del intervalo terapéutico o de su índice para cualquier fármaco particular. El determinar el índice terapéutico deseado está con facilidad dentro de la experiencia de un experto en la materia y en vistas a la descripción actual, ajustar los diversos componentes para conseguir las características de liberación deseadas para un fármaco particular sería una cuestión de experimentación de rutina.

En determinadas realizaciones, el perfil de liberación del fármaco durante el periodo de liberación es preferiblemente aproximadamente estable con el tiempo, suficiente para proporcionar una dosis terapéutica durante el periodo de liberación y preferiblemente muestra un efecto de liberación rápida disminuido cuando se compara con una formulación de comprimidos convencional. Como se puede ver a partir de la Fig. 6 (analizada en más detalle posteriormente), el dispositivo de suministro de fármacos de la invención puede liberar el fármaco (en este caso, oxicodona) a aproximadamente una velocidad estable durante un periodo de al menos 24 horas. La velocidad de liberación es particularmente estable de aproximadamente de 1 h a más de 24 h. A diferencia de una formulación de comprimidos comercial (OxyContin®) que proporciona liberación de fármaco sustancial durante el primer periodo de 5 h. En el caso, como se muestra en la Fig. 6, la forma de dosificación usando el dispositivo de suministro de fármacos de la invención proporciona una liberación in vitro a largo plazo con menos del 40% del fármaco liberado en un periodo de, 24 horas, mientras que la forma de dosificación comercial proporciona cerca del 100% de liberación en 24 horas. El tiempo para el 90% de liberación del fármaco puede modificarse variando la formulación y otros componentes de dispositivo y puede ser tan corto como 4 horas, 6 horas, 8 horas, 10 horas, 12 horas, 16 horas o 20 horas o hasta aproximadamente 24 horas.

La velocidad de liberación del fármaco de la forma de dosificación puede variarse dependiendo del fármaco usado y la dosificación necesaria. Las velocidades de liberación pueden ser diferentes en diferentes partes del tracto GI y puede hacerse la media de las velocidades de liberación durante el tiempo de tránsito a través del tracto GI (aproximadamente 8 -24 h). Las velocidades de liberación medias típicas pueden variar sustancialmente. Para muchos fármacos, pueden variar aproximadamente de 0,01 a 500 mg/h, de 0,5 a 250 mg/h, 0,75 a 100 mg/h, de 1,0 a 100 mg/h, de 2,0 a 100 mg/h, de 5 a 100 mg/h, de 10 a 100 mg/h, de 10 a 80 mg/h, de 20 a 50 mg/h o aproximadamente de 20 a 40 mg/h.

Los regímenes de dosificación para el fármaco se pueden determinar por el médico de acuerdo con prácticas convencionales. Puede usarse dosificación de una vez al día o de dos veces al día (BID) para mantener un efecto clínico suficiente, por ejemplo, para mantener el alivio del dolor.

Una ventaja importante de las formas de dosificación descritas en el presente documento es que tienen características de impedimento de abuso y/o riesgo reducido de uso recreativo. La forma de dosificación y la formulación contenida en ella no son susceptibles al machacado, la transformación en polvos o la extracción usando etanol o agua. Específicamente, SAIB es un líquido viscoso y por lo tanto las formulaciones que contienen SAIB evitan la posibilidad de machacado con el fin de inhalación. Adicionalmente, las formulaciones de la invención tienen las características de ser resistentes a la extracción de fármaco usando etanol o agua, cuando se comparan con una formulación de comprimido de un fármaco.

En determinadas realizaciones preferidas, el dispositivo de suministro de fármacos está compuesto de una formulación de fármaco encapsulada dentro de un envase o cápsula, preferiblemente biodegradable, tal como una cápsula

o cápsula gelatina (“gelcap”), en la que la cápsula está formada por una sustancia que se degrada o por el contrario se disocia cuando se expone a condiciones presentes en el tracto gastrointestinal de un mamífero. Las cápsulas y las gelcap se conocen bien en la tecnología de suministro de fármacos y un experto podría seleccionar esta cápsula como apropiada para el suministro de un fármaco particular. Una vez la cápsula se ha disuelto o disociado de la formulación, la formulación de la invención generalmente permanece intacta, especialmente para formulaciones hidrófobas y pasa a través del tracto GI sin emulsificación o fragmentación.

En determinadas realizaciones más específicas la invención abarca una forma de dosificación oral que comprende la formulación contenida dentro de una cápsula biodegradable y en la que la cápsula está compuesta por una sustancia que se degrada cuando se expone a las condiciones presentes en el tracto gastrointestinal de un mamífero. En ciertas realizaciones la cápsula comprende gelatina o polímeros sintéticos tales como hidroxietilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. Las gelcap pueden ser de tipo duro o blando. Las cápsulas de gelatina son adecuadas para el suministro de formulaciones líquidas tales como vitamina E y aceite de hígado de bacalao. Las cápsulas de gelatina son estables almacenadas, pero una vez en el ambiente ácido del estómago (capa inferior menor de aproximadamente pH 4,5), la gelcap se disuelve durante un período de 10-15 minutos. En ciertas realizaciones, el dispositivo de suministro de fármacos comprende adicionalmente al menos un componente seleccionado del grupo que consiste en: Lactato de Etilo, Triacetina, Carbonato de Propileno, Glicofurol, Oleato de Trietilo, Miristato de Isopropilo, Acetato Butirato de Celulosa y derivados de los mismos.

Determinadas realizaciones preferidas del dispositivo de suministro de fármacos administrado por vía oral de la invención comprenden Acetato Isobutirato de Sacarosa (SAIB) como el material vehículo HVLCM. SAIB es un líquido altamente viscoso no polimérico a una temperatura que varía de -80ºC a más de 100ºC, es un derivado de sacarosa completamente esterificado, a una proporción nominal de seis isobutiratos frente a dos acetatos (Figura 6). Lo fabrica Eastman Chemical Company como un éster mezclado y la mezcla resultante no cristaliza pero existe como un líquido muy viscoso, es una molécula hidrófoba no cristalina de bajo peso molecular que es insoluble en agua y tiene viscosidad que varía con la temperatura. Por ejemplo, SAIB puro exhibe una viscosidad aproximadamente de 2 millones de centipoise (cP) a temperatura ambiente y aproximadamente de 600 cP a 80ºC. Los SAIB tienen relaciones de viscosidad de solución únicas en las que las soluciones de SAIB en varios disolventes orgánicos son significativamente menores que los valores de viscosidad para el SAIB puro y por tanto las soluciones de disolvente orgánico-SAIB se vuelven ellas mismas en capaces del procesamiento usando un equipo convencional tal como mezcladoras, bombas líquidas y máquinas de producción de gelcap. SAIB también tiene aplicaciones en la formulación y suministro de fármacos, por ejemplo, como se describe en las Patentes de Estados Unidos Nº 5.747.058, 5.968.542, 6.413.536 y

6.498.153. En la presente invención, SAIB puede usarse como el HVLCM y puede estar presente en cantidades que varían significativamente. Por ejemplo, se pueden usar cantidades de al menos aproximadamente el 50, 60, 70, 80, 90, 95, 97, 98, 99, 99,5 y 99,9% en peso. Se analizan diversas formulaciones que contienen SAIB en los ejemplos.

Además, ciertas realizaciones del dispositivo de suministro de fármacos como se describe permiten el suministro oral de compuestos, tales como proteínas, que normalmente no se considerarían administrables por vía oral de manera eficaz porque la administración en composiciones orales convencionales probablemente produciría la ruptura del agente activo mediante los ácidos del estómago o enzimas.

Una realización de la invención se refiere a formas de dosificación de opioides adecuadas para la administración oral, incluyendo las que proporcionan cinética de liberación de fármaco deseable y/o limitan la probabilidad de que el uso recreativo de los opioides en las formas de dosificación se pueda producir por los pacientes u otros. En esta realización, los opioides se puedan disolver o dispersar en los componentes de la formulación de la invención. Los compuestos de opioides adecuados que se pueden suministrar de acuerdo con la invención incluyen, por ejemplo, aquellos generalmente usados como analgésicos, narcóticos y/o anestésicos e incluyen alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, apomorfina, apocodeína, bencilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeína, ciclazocina, ciclorfeno, ciprenorfina, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, dihidrocodeína, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, dioxiafetil butirato, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitaceno, fentanilo, heroína, hidrocodona, hidroximetilmorfinano, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona, levalorfano, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanilo, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metilmorfina, metopon, morfina, mirofina, nalbufina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, normorfina, norpipanona, ohmefentanilo, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfan, fenazocina, fenoperidina, folcodina, piminodina, piritramida, profeptazina, promedol, profadol, properidina, propiram, propoxifeno, remifentanilo, sufentanilo, tramadol, tilidina, naltrexona, naloxona, nalmefeno, metilnaltrexona, yodometilato de naloxona, nalorfina, naloxonazina, nalida, nalmexona, nalbufina, dinicotinato de nalorfina, naltrindol (NTI), isotiocianato de naltrindol (NTII), naltriben (NTB), nor-binfaltorfimina (nor-BNI), beta-funaltrexamina (b-FNA), BNTX, ciprodima, ICI-174-864, LY117413, MR2266, etorfina, DAMGO, CTOP, diprenorfina, naloxona benzoilhidrazona, bremazocina, etilcetociclazocina, U50.488, U69.593, espiradolina, DPDPE, [D-Ala2,Glu4] deltorfina, DSLET, Met-encefalina, Leu-encefalina, β-endorfina, dinorfina A, dinorfina B, a-neoendorfina o un opioide que tiene el mismo núcleo pentacíclico que nalmafeno, naltrexona, buprenorfina, levorfanol, meptazinol, pentazocina, dezocina o sus sales o ésteres farmacológicamente activos.

Las formas de dosificación oral de estos opioides se pueden preparar simplemente por la mezcla de SAIB, el modificador de reología, el formador de red, el agente activo, un disolvente y cualquier aditivo e introduciendo la mezcla resultante en una cápsula de gelatina. Las formulaciones alternativas pueden incluir la emulsificación de la mezcla del agua y la introducción de esta emulsión en la cápsula de gelatina o usando una o más de las técnicas descritas en el presente documento para producir la forma de dosificación.

Las realizaciones preferidas de esta invención proporcionan una forma de dosificación oral que se puede ingerir, barata, fácil de usar y eficaz que permite la liberación de fármaco prolongada, con cinética de liberación de fármaco favorable, durante el tránsito a través del tracto gastrointestinal y está menos sometida al abuso que las formas de dosificación de cápsula y comprimido actuales. La invención abarca un dispositivo de suministro de fármacos oral de liberación controlada. Un dispositivo de suministro de fármacos de esta invención abarca una formulación de fármaco-SAIB que puede estar incluida en una cápsula de gelatina adecuada para el suministro oral y que también incluye los siguientes componentes adicionales en la formulación para efectuar una cinética de suministro de fármacos apropiada: los disolventes, por ejemplo, lactato de etilo (EL) o triacetina, DMSO, carbonato de propileno, NMP, alcohol etílico, alcohol bencílico, Glicofurol, formadores de red: acetato butirato de celulosa (CAB 171-75, CAB 381-2 y CAB 381-20 suministrado por Eastman Chemicals). Modificadores de reología: triglicérido caprílico/cáprico (Migliol 810) y otros plastificantes seleccionados de miristato de isopropilo (IM o IPM), ftalato de dimetilo, oleato de etilo y benzoato de bencilo. Opcionalmente, estabilizadores, por ejemplo, antioxidantes tales como citrato sódico, plamitato de ascorilo y gallato de propilo. Un ejemplo específico de una formulación para su uso en el dispositivo de suministro de fármacos de la invención contiene base libre de oxicodona y/o sal de clorhidrato, SAIB, lactato de etilo, miristato de isopropilo y CAB. Una realización ejemplar, usada por los inventores para producir datos descritos en el presente documento, se formula de la siguiente manera: base libre de oxicodona, 10 mg por gelcap, SAIB al 65%, lactato de etilo al 27%, miristato de isopropilo al 3% y CAB 38120 al 5% (todos los porcentajes son porcentajes en peso). Esta formulación se introduce en una gelcap blanda.

La forma de dosificación de la invención puede comprender uno o más fármacos. Esta cantidad de fármaco o fármacos y porcentajes de componentes en la formulación puede variar. Las cantidades medias típicas pueden variar sustancialmente. Para muchos fármacos, pueden variar de aproximadamente 0,1 mg a 1000 mg o de aproximadamente 1 mg a 500 mg o de aproximadamente 2 mg a 250 mg o de aproximadamente 2 mg a 150 mg o de aproximadamente 5 mg a 100 mg o de aproximadamente 5 mg a 50 mg. La cantidad precisa de fármaco deseado se puede determinar por métodos de rutina bien conocidos para las artes farmacológicas y dependerá del tipo de fármaco y la farmacocinética y farmacodinámica de este fármaco.

El porcentaje en peso de SAIB puede variar dependiendo de las características de la forma de dosificación deseada y puede ser por ejemplo que incluya desde aproximadamente el 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99%, 99,5% hasta aproximadamente el 100%. Las formulaciones ejemplares descritas en el presente documento contienen el 99%, 71%, 70%, 65%, 63%, 61,6%, 59%, 50%, 40%, 30%, 20% o incluso cantidades menores de SAIB. La variación en el contenido de SAIB puede hacerse para alterar la viscosidad u otras propiedades reológicas de la formulación y para alterar la velocidad a la que el fármaco se suministra. Usando la información presentada en el presente documento, los expertos en la materia podrían alterar el contenido de SAIB de la formulación para adaptarse a diversos fármacos de hidrofobicidad o hidrofilicidad diferente y determinar la velocidad óptima de liberación de fármaco de la formulación.

La forma de dosificación de la invención comprende uno o más disolventes. El porcentaje en peso de disolvente o disolventes (tales como EL) puede variar dependiendo de las características de la forma de dosificación deseada y puede ser por ejemplo de aproximadamente el 0% a aproximadamente el 60% o de aproximadamente el 20% a aproximadamente el 50% o de aproximadamente el 25% a aproximadamente el 48%. Las formulaciones ejemplares descritas en el presente documento incluyen aquellas con el 48%, 45%, 36,3%, 31,4%, 29,5%, 29%, 27% y 23% de EL. De nuevo, usando la información presentada en el presente documento, unos expertos en la materia podrían ajustar el porcentaje de disolvente y determinar la cantidad óptima necesaria para suministrar un fármaco particular. Se puede usar más de un disolvente en una formulación de SAIB.

La forma de dosificación de la invención comprende uno o más modificadores de reología especificados. El porcentaje de peso de modificador

: o modificadores de reología puede variar dependiendo de las características de la forma de dosificación deseada y puede por ejemplo variar de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 10% o de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 5% o de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 4%. Las formulaciones ejemplares descritas en el presente documento incluyen aquellas con el 3,5%, 3% y 1% y 0% de IM. Usando la información presentada en el presente documento, un experto en la materia podría ajustar el porcentaje de viscosidad de formulación u otro modificador de reología y determinar la cantidad óptima necesaria para el suministro de un fármaco particular. Se puede usar más de un modificador de reología en una formulación de SAIB.

El porcentaje en peso de formador o formadores de red puede variar dependiendo de las características de la forma de dosificación deseada y puede ser por ejemplo de aproximadamente el 0% a aproximadamente el 20%

: o de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 10% o de

aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 9% o de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 8,6%. Las formulaciones ejemplares descritas en el presente documento incluyen aquellas con el 8,6%, 7,8%, 5%, 4,5%, 3%, 2,1%, 2%, 1%, 0,5% y 0% de CAB. Se pueden usar diferentes tipos de CAB (por ejemplo, CAB 381-20, CAB 381-2 y CAB 171-15) para incidir sobre las características de liberación de fármaco deseadas. De nuevo, usando la información presentada donde, unos expertos en la materia podrían ajustar el porcentaje del formador de red y determinar la cantidad óptima necesaria para suministrar un fármaco en particular. Se puede usar más de un formador de red en una formulación de SAIB.

Las formulaciones de la invención pueden usar formadores de red tales como acetato butirato de celulosa de contenido variable de acetilo y butirilo tal como CAB 381-20, CAB 381-2 y CAB 171-15. CAB permite la formación in situ de una red microcristalina dentro de la formulación de fármaco-SAIB. Sin embargo sin el deseo de limitarse por la teoría, parece que el mecanismo de formación de microrred parece que en parte se debe a inversión de fase (por ejemplo, cambio en Tg) de formadores de red. Es decir, cuando las formulaciones de SAIB que contienen el formador de red de tipo CAB (por ejemplo CAB 381-20) se exponen a o se sumergen en ambientes acuosos tales como el tracto gastrointestinal de mamífero (GI), los formadores de red previamente disueltos en formulaciones de SAIB precipitarán como resultado de la migración de agua y otros componentes fluidos disponibles biológicamente, lo que dará como resultado un proceso de precipitación polimérica y la producción de redes poliméricas dentro del dispositivo de suministro de fármacos. La formación de microrredes empezará en la superficie de la masa de formulación y la red polimérica se propagará gradualmente hacia el centro de la masa de formulación, lo que producirá un aumento progresivo de la viscosidad de formulación de SAIB in situ.

Junto con los formadores de red, los disolventes tales como lactato de etilo y modificadores de reología, tales como miristato de isopropilo, cuando se formulan en SAIB, parece que confieren varias características inesperadas a las formulaciones de HVLCM. Las características incluyen características reológicas (por ejemplo, viscosidad), cinética de liberación de fármacos y características de impedimento de abuso.

Se descubrió que las velocidades de liberación de fármaco en los periodos de tiempo tempranos y/o tardíos aumentaron con el aumento del contenido de los polímeros de formadores de red en la presencia de concentraciones variables del lactato de etilo y miristato de isopropilo. Sin embargo, los efectos del lactato de etilo (EL) variaron y, por ejemplo, durante periodos de tiempo tempranos (0-6 horas) los aumentos de las concertaciones crecientes de EL aumentaron la velocidad de liberación de fármaco mientras que en periodos de tiempo tardíos (a partir 6-24 horas), la velocidad de liberación de fármaco disminuyó con aumentos de concentración de EL. También, notablemente, la extractabilidad de las formulaciones de fármaco-SAIB usando soluciones de etanol disminuyó consistentemente con la adición de polímeros de CAB independientemente de las concentraciones de lactato de etilo y miristato de isopropilo.

También, se descubrió que la adición de polímeros de CAB en las formulaciones de SAIB aumentó consistentemente la viscosidad de las formulaciones de SAIB antes y después de la inmersión en medio acuoso a 37ºC. Sin embargo, se descubrió que la adición de otros componentes es decir, lactato de etilo y miristato de isopropilo disminuía la viscosidad antes de la inmersión en agua, pero aumentó la viscosidad después de la inmersión en agua. Estas observaciones son muy imprevistas según el entendimiento anterior de los disolventes y plastificantes en formulaciones de fármacos-SAIB.

La presente invención permite el ajuste de varias de características de funcionamiento de las formulaciones de SAIB mediante el ajuste de las proporciones de los ingredientes de formulación individuales tales como disolventes, modificadores de la reología y formadores de red, incluyendo la optimización de los mismos. La invención actual también describe nuevas y sorprendentes interrelaciones entre los ingredientes de formulación, que dan como resultado reología de formulación, cinética de liberación de fármaco, velocidad y grado de absorción del fármaco in vivo no evidentes y únicos y/o características de impedimento de abuso deseables incluyendo extractabilidad de fármaco reducida, por ejemplo, mediante soluciones alcohólicas o acuosas.

La invención proporciona una forma de dosificación que reduce o elimina el abuso de fármacos en la que la vía de abuso puede incluir, por ejemplo, medios esnifables, inhalables, intravenosos, sublinguales, bucales, subcutáneos, percutáneos, vaginales, rectales o intraoculares. La forma de dosificación presente tiene varias características de impedimento de abuso importantes: no se puede machacar (para inhalación nasal para el abuso) y proporciona una formulación, por ejemplo, que hace muy difícil la extracción en alcohol o la extracción en agua del fármaco, dando como resultado poca producción de fármaco.

Las formas de dosificación de la invención muestran cinética de liberación de fármaco inesperadamente favorable. Por ejemplo, la formulación de oxicodona/SAIB proporciona parámetros farmacocinéticos mejorados tales como un Tmáx más corto, Cmáx y AUC (área bajo la curva) mayores y/o equivalentes y biodisponibilidad mejorada del fármaco cuando se compara con una formulación comercializada actualmente (por ejemplo, OxyContin®).

Otra propiedad inesperadamente favorable de la formulación de la invención es que el bolo de la formulación parece que permanece sustancialmente intacto según pasa por el tracto GI. Por ejemplo, la formulación basada en SAIB se libera de la cápsula de gelatina cuando la cápsula se disuelve, pero el bolo de la formulación por sí mismo no se emulsiona según pasa por el estómago, intestino o colón a pesar de que se cree que, se moldea o se deforma por la motilidad GI (movimiento peristáltico). Sin el deseo de limitarse por la teoría, se cree que la renovación de superficie se produce mediante renovación relativamente constante de la concentración de fármaco superficial mediante difusión del fármaco del interior del bolo y mediante la deformación y replegamiento de la superficie o mediante alguna combinación de estos mecanismos. Preparación de Formulaciones

Se presenta un método para preparación de una formulación ejemplar de la invención, usando SAIB como el HVLCM. Otras formulaciones de SAIB se pueden preparar mediante la variación de este método. Las proporciones se refieren a proporciones de porcentaje de peso para SAIB/lactato de etilo/miristato de isopropilo/CAB 381-20, respectivamente.

Se prepara una formulación que comprende SAIB/EL/IPM/CAB

(65:27:3:5) de la siguiente manera: Se introdujo una cantidad apropiada de lactato de etilo en un vaso de precipitados, mientras que se agitaba lentamente se añadieron CAB e IPM (barra de agitación en placa de agitación); se permitió que se convirtiera en una solución totalmente (barra de agitación en placa de agitación) -la mezcla resultante se dejó a 37ºC durante 3 días; se añadió SAIB caliente (80ºC) (agitado a mano, después situado en la placa de agitación) -la

mezcla 65:27:3:5 se dejó durante un período de aproximadamente 48 h a 37ºC; la mezcla se calentó a 70ºC durante 2 horas y se homogeneizó con una sonda de 20 mm a aproximadamente 4000 rpm durante 20-30 segundos; se añadió base de oxicodona (a 9 mg/g) y la mezcla se calentó a 70ºC durante 1 h, después se dejó durante una noche. La mezcla se recalentó a 70ºC para rellenar gelcap blandas usando una aguja hipodérmica y la jeringa correspondiente. Formulaciones, Viscosidad y Disolución (Tabla 1)

La Tabla 1 presenta datos de viscosidad y disolución para diversas formulaciones. Los valores de viscosidad se determinaron a 26ºC y 37ºC (+/0,1 a 0,3ºC) usando los Modelos de Reómetros Digitales Brookfield LV DV III y HDBV y CPE 52 cone (N=1 ea). El contenido de oxicodona varió de 9 a 12 mg por gelcap en formulaciones de SAIB (lote nº X03502 contiene sólo SAIB y oxicodona).

Además de las composiciones de formulaciones de SAIB, la Tabla 1 también muestra la viscosidad a 37ºC para las formulaciones, tanto antes como después de la inmersión en agua a 37ºC durante 6 horas (la columna marcada “placebo – H2O” se refiere a la viscosidad de la solución antes de la inmersión en agua y la columna marcada “placebo + H2O” se refiere a la viscosidad de la solución después de la inmersión en agua). Las condiciones de 37ºC y la inmersión en agua pretendían estimular las condiciones in vivo.

La Tabla 1 también muestra la cantidad acumulativa de oxicodona liberada (mg) durante dos periodos separados. Un periodo es de 0 a 6 horas y el otro de 6 a 24 horas.

Se analizó la información en la Tabla 1 y se dedujeron como resultado las siguientes ecuaciones semiempíricas (véanse ecuaciones 1-3). Las ecuaciones 1-3 se dedujeron de la información en la Tabla 1 para formulaciones de gelcap de oxicodona-SAIB X03511 a X03518 (8 formulaciones diferentes de acuerdo con la invención).

La ecuación 1 demuestra que la velocidad de la disolución del fármaco durante intervalos de tiempo de 0-6 horas aumenta con el aumento de las concentraciones de EL, IPM y polímeros de CAB (la confianza estadística es alta, r = 0,9).

La ecuación 2 muestra que la velocidad de disolución de fármaco de 624 horas aumenta con el aumento de IPM y CAB pero disminuye con el

aumento de EL.

La ecuación 3 muestra que la velocidad de disolución de fármaco de 0 a 24 horas aumenta con el aumento EL, IP y CAB.

Los resultados contenidos en las ecuaciones 1-3 son inesperados. Se habría esperado que CAB aumentado disminuyera la velocidad de disolución. Sin embargo el aumento de CAB parece que aumente la velocidad de disolución en presencia de EL e IPM. Además, el papel de EL cambia dependiendo de los intervalos de tiempo de interés. Las ecuaciones 4-5 se calcularon usando valores de viscosidad de formulación antes de la inmersión en agua a 37ºC durante 6 horas. Como se puede ver en las ecuaciones 4-5, el coeficiente de correlación es excelente (r2=0,93 a 0,96). Ambas ecuaciones predicen que la viscosidad aumentará con el aumento de CAB mientras que la viscosidad disminuirá con el aumento EL e IPM. Estos resultados se esperaban basándose en las teorías de la reología de soluciones.

Las ecuaciones 6-7 derivaron de los valores de viscosidad de formulación después de la inmersión en agua a 37ºC durante 5 horas. Como se puede ver en estas ecuaciones, como se esperaba, el aumento de CAB aumenta la viscosidad después de la inmersión en agua. Sin embargo, las ecuaciones 6 y 7 predicen que el aumento de EL aumenta la viscosidad de inmersión. Esto es inesperado. Se esperaría que el efecto del aumento de EL en la viscosidad de inmersión sería la disminución de la viscosidad.

La Tabla 1 presenta datos para la formulación de oxicodona-SAIB X03502 (no de la invención). X03502 no contiene ningún ingrediente de formulación (SAIB puro), pero suministró una cantidad significativa de oxicodona durante el ensayo de disolución (0,42 mg durante 0,6 horas y 0,65 mg durante 6-24 horas). Como se puede ver mediante los datos de viscosidad in situ (51.200 cP), que se reducen significativamente in situ, se liberó oxicodona a una velocidad baja pero con un buen mecanismo de control de velocidad.

La tabla también muestra varias de otras formulaciones interesantes. Por ejemplo, X03503 (no de la invención, SAIB/IPM 99/1), que muestra un efecto de modificación de reología significativo del 1% de IPM, mostró velocidad de suministro de fármacos más alta en comparación con formulación de SAIB puro.

Además, la Tabla 1 presenta formulaciones de SAIB que contienen CAB 171-15. Como se puede ver en la viscosidad de las formulaciones X03505 a X03508 (no de la invención) antes y después de la inmersión en agua son bastante diferentes significativamente de las formulaciones que contienen CAB 381-20BP. Como resultado las formulaciones de oxicodona-SAIB que contienen CAB 171-15 exhibieron cinéticas de liberación significativamente diferentes de oxicodona de las que contenían porcentaje de peso equivalente de CAB 381-20.

A continuación están las ecuaciones semiempíricas que se dedujeron de los datos experimentales de la disolución. Las ecuaciones se pueden usar para calcular la disolución y extracción de base libre de oxicodona y la viscosidad de soluciones de placebo SAIB antes y después de la inmersión en agua a 37ºC durante 5 horas.

1. Disolución de Fármaco con % en Peso Variable de Componentes

La disolución de fármaco acumulativa se midió como una función del porcentaje de peso de EL, IPM y CAB 381-20BP. Se muestran ocho formulaciones de oxicodona-SAIB de acuerdo con la invención con datos de disolución in vitro correspondientes. La formulación se usó en estudios de PK de perro de GLP y no GLP. Los lotes de X03511 a X03518 (n = 8).

Para las siguientes ecuaciones Y = cantidades acumulativas de fármaco disuelto (mg) o extraído (% de peso) y x1, x2 y x3 son los porcentajes de peso de EL, IPM y CAB 381-20BP, respectivamente.

a. Intervalo de tiempo de 0 a 6 h.

2

1 = 3,02 − 0,15 imagen1 x1 − 0,5 imagen1 x2 − 0,37 imagen1 x3: r = 0,9 (ecuación 1)

Y1

b. Intervalo de tiempo de 6-24 h

2

1 = 1,59 + 0,054 imagen1 x1 − 0,355 imagen1 x2 − 0,41 imagen1 x3:5 = 0,95 (ecuación 2)

Y 2

c. Intervalo de tiempo de 0-24 h

2

1 = 1,05 − 0,002 imagen1 x1 − 0,21( imagen1 x2 + imagen1 x3): r = 0,93 (ecuación 3)

Y3

2. Viscosidad de Soluciones de Placebo SAIB a 37ºC, antes y después de la Inmersión en Agua.

(a) Para dichas Soluciones de Placebo SAIB que Contienen CAB 381-20BP (n = 13) Antes de la Inmersión en Agua a 37ºC:

Z = 3359,02 −192,26 ×1− 227,88 × 2 +1240,29 ÷ 3 :: r 2 = 0,93 (ecuación 4)

Correlación Alternativa

LnZ = 8,47 − 0,1×1− 0,137 × 2 + 0,585 × 3 :: r 2 = 0,96 (ecuación 5)

(b) Para Soluciones de Placebo SAIB que Contienen CAB 381-20BP (n= 13) Después de la Inmersión en Agua a 37ºC durante 5 horas:

LnZ1= 3,8 + 0,056 ×1− 0,00911× 2 + 1,02 × 3 :: r 2 = 0,96 (ecuación 6)

La Correlación Alternativa es

Z1=−42327,04 + 292,95 ×1+ 405,62 × 2 + 12173,84 × 3 :: r 2 = 0,8 (ecuación 7)

Donde Z y Z1 son la viscosidad (cP) de dichas soluciones de Placebo SAIB

antes y después de la inmersión en agua a 37ºC durante 5 horas.

Las ecuaciones anteriores y la ecuación 8, proporcionadas a continuación, deducidas con respecto a un fármaco ejemplar (oxicodona) permiten formular formas de dosificación en las que el impedimento de abuso y la cinética de liberación de fármaco, así como otras características, se pueden variar y optimizar a cualquier grado. Se pueden desarrollar ecuaciones similares respecto a otros fármacos ejemplares. Tabla 1: Características Reológicas y Propiedades de Liberación de Fármaco In Vitro de Formulaciones de oxicodona-SAIB

Lote Nº: Composición (% en peso) Viscosidad (cP) a 37ºC Propiedad de Disolución (mg de fármaco liberado durante 0-6 y 6-24 h)

Placebo -H20: Placebo +H20 ∑ 0-6 h (mg) ∑ 6-24 h (mg)

X0350 2: SAIB (100) 137,000 51,200 0,42 0,65

X0350 3: SAIB/IPM (99/1) 79.773 33,338 0,63 0,78

X0350 4: SAIB/EL/CAB 171-20 (50/48/2)

X0350 5: SAIB/EL/CAB 171-15 (50/45/5) 2,046 1,14x10E(6) 2,82 3,53

X0350 6: SAIB/EL/CAB 171-15 (70/27/3) 1,6182,670 5,270-9,380 1,09/1,45 2,33/2,27

X0350 7: SAIB/EL/CAB 170-15 (61.6/36.3/2.1) 325

X0350 8: SAIB/EL/CAB 171-15 (70/29.5/0.5) 48 262 1,21 2,76

X0351 1 (invención): SAIB/EL/IPM/CA B 381-20 BP (59/31.4/1/8.6) 6,296 120c3 1,7 3,1

X0351 2 (invención): SAIB/EL/IPM/CA B 381-20BP (59,8/31,4/1/7.8) 35,720 346,000 1,42 2,4

Lote Nº: Composición (% en peso) Viscosidad (cP) a 37ºC Propiedad de Disolución

(mg de fármaco liberado

durante 0-6 y 6-24 h)

Placebo
Placebo: ∑ 0-6 h ∑ 6-24 h

-H20: +H20 (mg) (mg)

X0351: SAIB/EL/IPM/CA 3,274 4,092 1,02 1,14

3: B

(invención): 381-20BP

(71/23/1/5)

X0351: SAIB/EL/IPM/CA 2,892 14,349 1,61 2,83

4: B

(invención): 381-20BP

(65/27/3.5/4.5)

X0351: SAIB/EL/IPM/CA 381 4,040 31,221 1,7 2,74

5: 20BP (65/27/3/5) 7,010 30,427

(invención)

X0351: SAIB/EL/IPM/CAB 2,920 38,000 2,11 3,1

6: 381-208P

(invención): (63/29/3/5)

X0351: SAIB/EL/IPM/CAB 875 5,300 1,97 2,84

7: 381-20BP

(invención): (63/29/3.5/4.5)

X0351: SAIB/EL/IPM/CAB 4,040 31,221 2 3,1

8: 381-20BP 7,010 30,427

(invención): (65/27/3/5)

X0352: SAIB/EL/CAB 1,618 5,270-9,380 1,64 2,5

0: 171-15 2,670

(70/27/3)

Tabla 2: CAB Ejemplares

Tipos CAB (suministrados por Eastman Chemicals): Contenido de Butirilo (%) Contenido de Acetilo (%) Contenido de Hidroxilo (%) Punto de Fusión (ºC) Temperatura de Transición Vítrea (ºC) Peso Molecular (no medio)

171-15: 17 29,5 1,5 127-40 NA NA

381-2: 36-38 13,5-14,5 1,3-1,7 171-185 130-133 40000

381-20: 36 15,5 0,8 185-196 128 66000-83000

Medida de Velocidades de Disolución de Fármaco en Solución de Bajo pH (FIG. 6)

5 Una gelcap blanda que contenía una de varias formulaciones de oxicodona-SAIB se sitúo en un vaso de precipitados de vidrio con un mecanismo agitador (como se define por Aparato II de la Farmacopea de Estados Unidos; Examinador de disolución VK 7000 USP II). Se introdujeron 900 ml de solución de HCl 0,1 N a 37ºC en el vaso de precipitados y la solución

10 se agitó a 50 rpm durante 2 horas. Durante de este periodo, la gelcap se disolvió y la formulación de fármaco-SAIB se expuso al pH bajo de la solución y empezó la disolución de la oxicodona. Se tomaron varias muestras de 1 ml y la concentración de oxicodona se determinó mediante HPLC (Bomba Serie 200 LC de Perkin Elmer, o equivalente; detector de UV, Detector por Red de Diodos

15 235C de Perkin Elmer, o equivalente). Después de la primera etapa de disolución inicial, el contenido del vaso de precipitados se modificó para ajustar el pH de 1 a 6,8 añadiendo tampón fosfato sódico. Se mantuvo la temperatura a 37ºC y la disolución del fármaco continúo durante 22 horas adicionales. Las muestras adicionales de 1 ml se tomaron en varios puntos de tiempo y la

20 concentración de oxicodona se determinó por HPLC. Se calculó el porcentaje acumulativo de oxicodona disuelto en el medio para cada intervalo de tiempo y se dibujó un gráfico (FIG. 6).

La Figura 6 muestra los datos obtenidos de un experimento de disolución de fármaco. El gráfico muestra los datos de una formulación de 25 fármaco-SAIB en una gelcap blanda (puntos de datos cuadrados) en comparación con un comprimido de oxicodona comercial (OxyContin®) (puntos de datos con forma de diamante) que se usaron como una referencia. El eje y-representa el porcentaje acumulativo de oxicodona liberada y el eje x

representa el tiempo (h).

La formulación de oxicodona-SAIB de la Figura 6 contiene los siguientes porcentajes en peso de ingredientes: base libre de oxicodona 10 mg por gelcap, SAIB al 65%, lactato de etilo al 27%, miristato de isopropilo al 3% y CAB 381-20 al 5%. El producto de oxicodona comercial contenía 80 mg de oxicodona. Varias de otras formulaciones de gelcap de oxicodona-SAIB se ensayaron para la disolución de fármaco y los resultados se dan en la Tabla 1.

Es evidente de la Figura 6 que el comprimido de oxicodona comercial mostró un gran efecto de liberación rápida inicial de descarga de oxicodona con cerca del 50% suministrada dentro de la primera hora y el 80% suministrado en un periodo de seis horas. La descarga de fármaco después de la liberación rápida fue lenta en comparación con la liberación rápida inicial. Por otro lado, la formulación de oxicodona-SAIB no mostró efecto de liberación rápida y presentó una liberación más controlada y prolongada del fármaco durante todo el periodo de ensayo. Extracción de Fármaco en Etanol

Una característica importante de la invención es que las formulaciones se pueden preparar de modo que la extracción de fármaco de las formulaciones usando extracción en etanol tradicional (tradicionalmente usada por los que abusan de fármacos) es mucho menos eficaz de lo que es para las formulaciones de comprimido y cápsula de la química anterior.

Las FIG. 1-4 son gráficos que muestran los resultados de un estudio de impedimento del abuso. El objetivo fue determinar la cantidad de oxicodona que se extraería de una forma de dosificación que comprende una formulación oxicodona/SAIB en una gelcap blanda usando una extracción en alcohol simple, como usan los que abusan de fármacos. Las unidades de los gráficos son porcentaje de liberación acumulativa frente a tiempo (min).

El método usado para producir datos para el estudio de impedimento de abuso fue de la siguiente manera. Cada gelcap blanda se rellenó con 0,75 ml de formulación y se introdujo en 18 ml de HCl 0,1 N en una botella ámbar de 60 ml y se agitó a 240 RPM en un agitador orbital durante 30 minutos. Después de 30 minutos, se añadieron 12 ml de etanol de 200º (contenido alcohólico 200) a cada botella. Se agitaron las soluciones a mano y se tomó de prueba 1 ml de muestra de cada botella a T = 0. Las soluciones se devolvieron al agitador orbital para más agitación a 240 RPM. Se tomaron muestras de 1 ml después de 10, 20, 30, 40, 60 y 180 minutos de agitación adicional de cada botella. Se realizó un gráfico con los resultados en una escala lineal de liberación acumulativa (%) frente a Tiempo (min).

La FIG. 1 muestra porcentaje de cantidades acumulativas de fármacos extraído en porcentaje de carga de fármaco inicial en formulaciones de SAIB frente al tiempo (min) para 9 formulaciones. Cada formulación contiene 12 mg/ml de oxicodona. Los números identificativos de formulación y proporciones de componentes de formulaciones se muestran en la clave. Las proporciones (porcentaje en peso) de cada ingrediente corresponden a, SAIB:EL:IM:CAB. Las formulaciones 256-62-10, 256-62-12, 256-62-14, 256-62-16 y 256-6221,22,23 son formulaciones de acuerdo con la invención.

Para los datos presentados en la Figura 1, se puede ver que todos los ingredientes y sus proporciones afectan la extractabilidad de fármaco. Usando un análisis de regresión, la siguiente ecuación empírica en relación al porcentaje acumulativo de fármaco extraído como una función del porcentaje de peso de cada ingrediente.

Ln Cum% = 4,04 + 0,0132 x1 + 0,0518 x2 -0,1994 x3: r2= 0,75 (ecuación 8) donde Cum% indica el porcentaje acumulativo de fármacos extraído durante el intervalo de tiempo completo x1, x2 y x3 son los porcentajes en peso de EL, IPM y CAB 381-20.

Como se puede ver, el porcentaje en peso de fármaco que se extrajo mediante la solución en alcohol descrita anteriormente disminuyó con el aumento de CAB 381-20 (véanse las formulaciones 256-62-02, 256-62-04, 25662-06 y 256-62-08). Sin embargo, no resultaba obvio que la adición del modificador de reología bien conocido, IPM, no afectaba a la extracción en alcohol del fármaco, cuando se añadía a las formulaciones que contenían el 4% en peso de CAB 381-20, como se demuestra mediante la formulación 25662-16. Lo va contra el sentido común en la técnica de las formulaciones farmacéuticas. Es decir, se había previsto que IPM, que es un modificador de reología de SAIB, distendiera las formulaciones de SAIB y facilitara la extracción de fármaco pero no lo hizo. También se descubrió que el contenido de CAB fue del 3% en peso como en la formulación 256-62-12, la adición del 3% en peso de IPM aumento significativamente la extractabilidad del fármaco mediante solución en alcohol frente a las formulaciones que no contenían IPM tales como la formulación 256-62-04. Se concluyó, por lo tanto, que la baja extractabilidad de fármaco de las formulaciones de SAIB mediante alcohol puede originarse no solo debido al porcentaje en peso óptimo de CAB sino también debido a la proporción óptima entre CAB e IPM.

La FIG. 2 muestra porcentaje acumulativo de base libre de oxicodona extraída mediante alcohol frente al tiempo (min) para 4 formulaciones de acuerdo con la invención. Se rellenaron las gelcap blandas con cada formulación. Cada gelcap contenía 12 mg/ml de base libre de oxicodona.

En este experimento se evaluaron los efectos de diferentes proporciones de IPM frente a CAB para la extractabilidad de fármaco a partir de formulaciones de SAIB mediante alcohol. La proporción varió de 0,25 a 0,78. Para los intervalos dados de proporciones, se descubrió de manera inesperada que el aumento coordinado de los contenidos de lactato de etilo, miristato de isopropilo y CAB redujo la extractabilidad del fármaco mediante soluciones alcohólicas. A partir de este experimento, se descubrió que IPM y CAB eran intercambiables recíprocamente de modo cuantitativo, por lo el aumento de un componente y la disminución del otro en el mismo porcentaje de peso produjo una formulación con propiedades reológicas constantes. Este descubrimiento es particularmente sorprendente en vista del hecho de que IPM es un modificador de reología que hace que las formulaciones de SAIB se distiendan (menos viscosas) mientras que se supone que CAB las hace más consistentes y menos deformables. No se esperaría, por lo tanto, que el aumento de IPM tendría menos efecto que el aumento de CAB.

La FIG. 3 muestra porcentaje acumulativo de fármaco extraído mediante solución en alcohol de diversas formulaciones de SAIB frente al tiempo (min) para 4 formulaciones de acuerdo con la invención. Cada formulación contiene 12 mg/ml de oxicodona. Estas formulaciones tuvieron proporciones de IPM frente a CAB que variaban de 0,6 a 0,78 y un contenido calibrado de lactato de etilo que variaba del 27-29% en peso. La figura demuestra que al final del minuto 180 del experimento de extracción, el porcentaje extraído fue aproximadamente el mismo para las 4 formulaciones. Sin embargo, al final de los primeros 60 minutos, se descubrió que el porcentaje de fármaco extraído fue mayor que las formulaciones que contenían cantidades mayores de lactato de etilo. También se descubrió que un aumento muy pequeño en el contenido de lactato de etilo condujo a un gran aumento de la extracción del fármaco.

La FIG. 4 muestra el porcentaje acumulativo de fármaco extraído mediante alcohol frente al tiempo (min) para 3 formulaciones de acuerdo con la invención. Cada formulación contiene 9 mg/ml de oxicodona. Este experimento demostró que el lactato de etilo influye más en la extractabilidad del fármaco mediante alcohol que el CAB, en un factor de más de 2 veces. Este fue otro descubrimiento inesperado puesto que habría sido razonable creer que CAB es una matriz/agente formador de red muy eficaz. Extracción de Fármaco en Agua

Se realizó otro experimento para determinar el grado al que la formulación de la invención tenía características de impedimento de abuso, específicamente para determinar la extractabilidad de oxicodona en agua. Típicamente, el que abusa de las drogas puede machacar y triturar un comprimido de oxicodona y disolverlo en agua para extraer el fármaco en una solución acuosa para la inyección. En el experimento presente, la forma de dosificación experimental era una gelcap de oxicodona-SAIB con una formulación de SAIB:EL:IPM:CAB a una proporción de 67:26:3:4, contenida en una cápsula de gelatina blanda y que contenía 9 mg del fármaco (base libre de oxicodona). La forma de dosificación de control usada fue 9 mg de comprimido de Oxycontin®. Cada forma de dosificación se machacó con un mortero y se molió y se trituró en 5 ml de agua. La solución/suspensión resultante se filtró después a través de un filtro de 0,45 micras en un matraz y se diluyó a 50 ml con agua. La concentración de oxicodona se cuantificó después mediante HPLC. Los resultados fueron de la siguiente manera: Para el control (comprimidos de OxyContin®), se extrajo el 100% de oxicodona del comprimido machacado en agua. Para el SAIB experimental, la formulación, se extrajo sólo aproximadamente el 21% de oxicodona en agua. Esto muestra que la formulación actual tiene características de impedimento de abuso de fármaco considerables cuando se compara con el comprimido de Oxycontin®, porque el fármaco no puede extraerse de manera eficaz en agua. Tratamiento Físico

Otro método potencial para el abuso de fármacos es disminuir la temperatura y machacar de manera mecánica una formulación del fármaco para producir un polvo que se puede inhalar después o disolver en una solución para la inyección. Se realizó un experimento para determinar las características de la formulación actual, específicamente respecto a la disminución de la temperatura y el machado. En este procedimiento la formulación se introdujo en un congelador de laboratorio a -80ºC durante 8 horas, después de lo cual se golpeó bruscamente con un martillo. Una formulación comprendió el 100% de SAIB, una formulación comprendió SAIB más un disolvente (EL al 26%) y una formulación fue la formulación de SAIB:EL:IPM:CAB a una proporción de 67:26:3:4 y base libre de oxicodona (véase anteriormente). Para la primera formulación (SAIB al 100%) los resultados fueron de la siguiente manera: en un periodo de aproximadamente 45 segundos después de machacarse, los fragmentos se descongelaron y volvieron al estado de un líquido de alta viscosidad. Se conservó la estructura de matriz de liberación controlada de la formulación. Para la segunda formulación (SAIB + disolvente): en un periodo de aproximadamente 30 segundos después de machacarse, la masa de formulación parecía altamente viscosa y pegajosa y no se rompió en fragmentos separados. De nuevo, se conservó la estructura de matriz de liberación controlada. Para la formulación de PTI-821: en un periodo de aproximadamente 30 segundos después de machacarse, la formulación se presentó altamente viscosa y adhesiva y no se fracturó en fragmentos. Una vez más, se conservó la estructura de matriz de liberación controlada. Consecuentemente, el intento de abuso mediante la disminución de la temperatura y machacado no daría como resultado una forma de fármaco de la que se podría abusar fácilmente. Véanse Figuras 7 a 9. Comentarios adicionales

Se descubrió que las formulaciones de SAIB óptimas, que manifiestan perfiles farmacocinéticos deseables, deben poseer las siguientes características de viscosidad: la viscosidad de solución de SAIB a 37ºC debe estar en el intervalo de 1.000-30.000 cP. Además las formulaciones de SAIB después de la inmersión en agua a 37ºC o tampón acuoso (pH 1-10) durante 45 horas deberían tener óptimamente la viscosidad a 37ºC, variando de 3.000

50.000 cP.

Sin embargo varios de los ejemplos proporcionados anteriormente se refieren a composiciones de acuerdo con la invención que contienen oxicodona en cantidades de aproximadamente 10 mg por gelcap de formulaciones de SAIB, se pueden incorporar cantidades más grandes o más pequeñas de fármaco (por ejemplo, 5 mg, 20 mg, 40 mg, 80mg, 160 mg y similares) en gelcap de SAIB de acuerdo con la invención.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una forma de dosificación oral que comprende una formulación que

comprende: -del 20% al 90% en peso de acetato isobutirato de sacarosa (SAIB), -del 0,01 al 75% en peso de un formador de red seleccionado del grupo que consiste en acetato butirato de celulosa, polímeros de carbohidratos, ésteres orgánicos de polímeros que incluyen polímeros de carbohidratos, hidrogeles y partículas, siendo capaz el formador de red de asociarse, alinearse o gelificarse para formar una red tridimensional en un ambiente acuoso, -del 1 al 75% en peso de un modificador de reología como un plastificante, siendo dicho modificador de reología seleccionado de miristato de isopropilo, triglicérido caprílico/cáprico, oleato de etilo, ftalato de dimetilo y benzoato de bencilo,

-de 0,01 al 75% en peso de un disolvente y -un fármaco que es un opiode, un agente depresivo del sistema nervioso central (SNC) o un estimulante.
2.

La forma de dosificación de la reivindicación 1, en la que el SAIB está presente en una cantidad del 30% al 90% en peso.
3.

La forma de dosificación de la reivindicación 1 ó 2, en la que el formador de red comprende CAB.
4.

La forma de dosificación de la reivindicación 3, en la que el formador de red es un CAB que tiene contenidos de butirilo que varían del 17% al 38%, contenidos de acetilo que varían del 13% al 30%, contenidos de hidroxilo que varían del 0,8% al 1,7% o una combinación de los mismos.
5.

La forma de dosificación de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el formador de red está presente en una cantidad menor del 20% en peso de la forma de dosificación.
6.

La forma de dosificación de la reivindicación 5, en la que formador de

red está presente en una cantidad de aproximadamente el 1 al 8,6% en peso.
7.

La forma de dosificación de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el modificador de reología está presente en una cantidad aproximadamente del 1% al 10% en peso.
8.

La forma de dosificación de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el disolvente comprende un alcohol, un ácido orgánico, un derivado de ácido orgánico, un éster de ácido orgánico o un alcohol y un resto de ácido orgánico.
9.

La forma de dosificación de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el disolvente está presente en una cantidad menor del 60% en peso.
10.

La forma de dosificación de la reivindicación 9, en la que el disolvente está presente en una cantidad desde el 25% al 48% en peso.
11.

La forma de dosificación de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la formulación comprende un estabilizador.
12.

La forma de dosificación de la reivindicación 11, en la que el estabilizador es un antioxidante.
13.

La forma de dosificación de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el fármaco es:

(a)

un opiode seleccionado de morfina, metadona, etorfina, levorfanol, fentanilo, sufentanilo, un fármaco relacionado con fentanilo, DAMGO, butorfanol, buprenorfina, naloxona, naltrexona, CTOP, diprenorfina, β-funaltrexamina, naloxonazina, nalorfina, pentazocina, nalbufina, naloxona benzoilhidrazona, bremazocina, etilcetociclazocina, U50.488, U69.593, espiradolina, norbinaltorfimina, naltrindol, DPDPE, [D-Ala2,Glu4]deltorfina, DSLET, Met-encefalina, Leu-encefalina, β-endorfina, dinorfina A, dinorfina B, α-neoendorfina, heroína, hidromorfona, oximorfona,

levalorfano, codeína, hidrocodona, oxicodona y nalmefeno;

(b)

un agente depresivo del SNC seleccionado de un barbitúrico y una benzodiazepina;

(c)

un estimulante seleccionado de dextroamfetamina y metilfenidato.
14.

La forma de dosificación de la reivindicación 13, en la que el fármaco es oxicodona, hidrocodona, oximorfona o hidromorfona.
15.

La forma de dosificación de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el fármaco está presente en una cantidad de 0,1 mg a 1000 mg.
16.

La forma de dosificación de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la formulación está contenida en una cápsula.
17.

La forma de dosificación de la reivindicación 16, en la que la cápsula es una cápsula de gelatina.
18.

La forma de dosificación de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la forma de dosificación suministra el fármaco durante un periodo mayor de 20 horas.
19.

La forma de dosificación de la reivindicación 1, que comprende una

formulación que comprende: SAIB, CAB, miristato de isopropilo, lactato de etilo, y un opioide.
20.

Un dispositivo de suministro de fármacos que comprende una formulación como se define en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes.