JP3007687B2 - 局所麻酔剤の持続性送達のための生分解性ポリマーマトリックス - Google Patents

局所麻酔剤の持続性送達のための生分解性ポリマーマトリックス

Info

Publication number
JP3007687B2
JP3007687B2 JP6507554A JP50755494A JP3007687B2 JP 3007687 B2 JP3007687 B2 JP 3007687B2 JP 6507554 A JP6507554 A JP 6507554A JP 50755494 A JP50755494 A JP 50755494A JP 3007687 B2 JP3007687 B2 JP 3007687B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formulation
local
local anesthetic
steroidal anti
inflammatory agent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP6507554A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH08503695A (ja
Inventor
ビー． バード，チャールズ
エス． ランガー，ロバート
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Childrens Medical Center Corp
Original Assignee
Childrens Medical Center Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Childrens Medical Center Corp filed Critical Childrens Medical Center Corp
Publication of JPH08503695A publication Critical patent/JPH08503695A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3007687B2 publication Critical patent/JP3007687B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
    • A61K31/245—Amino benzoic acid types, e.g. procaine, novocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Biological Depolymerization Polymers (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 米国政府は、Harvard Anesthesia Research and Teac
hing CenterのC.Berdeに対する米国国立衛生研究所認可
番号GM−15904と、R.Langerに対する米国国立衛生研究
所認可番号CA−5257による本発明における権利を有す
る。
本発明は、一般に、麻酔学の分野に関するものであ
り、特に、約２週間より少ない期間で痛みを局所ブロッ
クする麻酔剤の送達に関する。
局所または部位の長期間の遮断を提供するために、現
在の臨床医は、カテーテルまたは注射器を介して、痛み
をブロックするべき部位に投与される局所麻酔剤を使用
している。これは、ボーラス投与によるか、または注入
ポンプに接続した留置カテーテルを介するかのいずれか
により、１日より長い期間にわたって痛みをブロックす
るべきところに繰り返し投与することを要求する。これ
らの方法は、麻酔剤の濃度の変動および高レベルによっ
て、神経または周辺組織への不可逆的な損傷を引き起こ
す可能性があるという不利な点を有する。さらに、これ
らの方法に投与される麻酔剤は、一般に、標的領域には
制限されず、また直線的連続的様式では送達されない。
すべての場合には、６時間から12時間、より典型的に
は、４時間から６時間、より長い時間、無痛覚はめった
に続かない。ポンプの場合には、注入ラインを配置およ
び固定するのは困難であり、被験体は動きやすさを制限
および妨害され、そして被験体が小児であるか、または
精神的に参っている場合、被験体は偶発的にポンプをは
ずし得る。
薬物は、典型的には、注射、局所投与、経口摂取、お
よび接続性デバイスを含む種々の方法により投与され
る。局所的送達よりむしろ全身的送達を提供する方法
は、全身投与する場合、これらの方法が被験体の呼吸能
を妨げ得るので、局所麻酔剤の選択肢ではない。デバイ
スは、注射または局所投与により達成され得るより長い
時間、持続性で制御性の一定な局所的放出を影響し得る
可能性があった。これらのデバイスは、典型的には、薬
物が拡散および／またはマトリックスの分解により放出
されるポリマー性マトリックスまたはリポソームからな
る。放出パターンは、通常、マトリックス材料、ならび
に、充填百分率、製造方法、投与される薬物のタイプお
よびデバイスのタイプ（例えば、マイクロスフェア）に
より、主に決定される。他に比べての生分解性制御性放
出システムの主な利点は、このシステムが薬物が空にな
ったデバイスを外科的に除去する必要がないことであ
る。このシステムは、被験体の体内によりゆっくりと分
解および吸収され、そして最後は他の可溶性の代謝老廃
物と一緒に浄化される。
メトキシフルランのような全身性麻酔剤は、例えば、
Haynesら,Anesthesiology 63:490−499（1985）に記載
されるように、リポソームおよびレシチン微小滴内に組
み込まれる。現在まで、リポソームおよびレシチン調製
物は、これらが安全かつ制御された方法で長期間（すな
わち、３日またはそれ以上）緊密な遮断を与える能力を
持たないため、臨床上または実験室上の実施においてあ
まり適用されない。レシチン微小滴およびリポソーム
は、およそ数時間内に、分解するかまたは非常に速やか
に食作用を受ける。局所麻酔剤の放出のために、ポリマ
ーと組み合わせて形成された他の脂質ベースのデバイス
は、Dombの米国特許第5,188,837号に記載されている。
Wakiyamaら,Chem.Pharm.Bull.,30;3719−3727（198
2）に記載されているように、局所麻酔剤は、生分解性
ポリマー性デバイス（後えば、ポリ乳酸マイクロスフェ
ア）内に組み込まれる。脂質ベースの材料とは対照的
に、ポリ（乳酸）のデバイスは、分解するのに１年より
長くかかり、そして局所の炎症を引き起こす。Berdeら,
Abstracts of scientific Papers,1990 Annual Meetin
g,Amer.Soc,Anesthesiologists,73:A776（1990年９月）
は、1,3−ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）プロパン
およびセバシン酸が1:4の比率のコポリマーのポリ無水
物ポリマーマトリックスから形成されたデバイスの使用
を報告し、このマトリックス内にジブカイン遊離塩基が
圧縮成形により組み込まれた。しかし、この薬物ポリマ
ーデバイスは、幾つかの欠点を有していた。例えば、薬
物が圧縮成形によりポリマーマトリックス内に組み込ま
れているので、デバイスは、時折、内部腐食（bulk ero
sion）を示し、これは、薬物の速い初期放出を引き起こ
した。さらに、デバイスは、しばしば、炎症反応を起こ
すか、または、漿液物質またはフィブリンの被膜（caps
ule）を生じ、このデバイスは、神経に近接して設置さ
れた場合、特に問題となる。
従って、本発明の目的は、改良された生分解性制御性
放出デバイスを提供することであり、このデバイスは、
実質的に一定で直線的な様式により、局所麻酔剤を長期
間投与し、そして最小限度の被膜形成（encapsulatio
n）および／または他の免疫応答を引き起こす。
本発明のさらなる目的は、生腐食性ポリマーマトリッ
クスからの局所麻酔剤の放出速度を調節する方法および
手段を提供することである。
発明の要旨 局所麻酔剤の長期投与のための改良された生分解性制
御性放出デバイス、およびそれを製造する方法が開示さ
れる。デバイスは、１ヶ月以内に著しく分解する生分解
性ポリマーから形成され、そのポリマーの少なくとも50
％は、２週間以内に体内から除去される非毒性残物に分
解する。有用なポリマーとしては、ポリ無水物、ポリ乳
酸−グリコール酸コポリマー、および触媒を含むポリオ
ルトエステルが挙げられる。局所麻酔剤は、圧縮成形で
はなく、溶融キャスティングまたは噴霧乾燥のような、
均一な分散を生じる方法を用いてポリマー内に組み込ま
れる。ポリマー性デバイスに対する局所の炎症反応は、
ポリマーの選択、ポリマーを形成するモノマーならびに
不純物、モノマー、および分解産物を除去して得られた
ポリマーの再結晶の繰り返し、麻酔剤を組み込む方法に
よって、そしてある実施態様では、デキサメタゾンのよ
うな抗炎症剤を、ポリマー内に含ませるかまたはポリマ
ーと共に移植するかのいずれかによって、回避される。
デバイスは、スラブ、フィルム、微粒子（マイクロスフ
ェアを含む）、またはペーストとして形成され得る。
麻酔剤のタイプおよびその量は、これら化合物の公知
の薬学的性質に基づいて選択される。ポリマー性デバイ
スに用いるために、ブピバカインが、ジブカインのよう
な他の局所麻酔剤より良好な麻酔剤であることが見い出
された。麻酔剤の塩（例えば塩酸塩、臭化物、酢酸塩、
クエン酸塩、硫酸塩など）が、ポリマー性デバイス内に
組み込まれる場合、遊離の塩基の形態よりは良好な結果
を生じることもまた決定された。
組み込まれる薬物百分率、局所麻酔剤の形態（例え
ば、より親水性の塩酸塩に対してより疎水性の遊離塩
基）、製造方法、およびマトリックスの形状を操作する
ことにより、特定の初期投与量およびその後の維持用量
を送達するようにデバイスを合わせることが可能であ
る。
ポリマー性デバイスは、麻酔剤が放出されるべき部位
に移植される。これは、手術時、注射前または注射時
に、特に、デバイスが微粒子の形態である場合に行われ
得、もしくは全身麻酔剤を除去した後に行われ得る。
実施例は、デバイス中に麻酔剤の均一な分散を得る方
法を用いてポリマー性デバイスを作成し、そして麻酔剤
−ポリマー性デバイスによる抗炎症剤の組み込みによる
炎症を予防することの優位性を示す。デバイスは、3.5m
g/日より速い速度で、４日までの間、またはそれより多
い日数の間、実質的に０次キネティクス（kinetics）
（すなわち、直線的放出）により局所麻酔剤を送達す
る。インビボでのこれらのデバイスの有効性もまた示さ
れる。ラット坐骨神経のインビボのモデルを用いて、デ
バイスが、５日から６日までの間にある程度の知覚神経
の遮断を提供し、そして３日までの間に運動神経の遮断
を提供することが示された。遮断は、強さおよび知覚の
完全な回復でもって、可逆的であるように見える。
実施例はまた、ラットの坐骨神経に沿って、ブピバカ
イン20％のCPP:SA（20:80）ポリマーマトリックスを移
植した後に、炎症、被膜形成、ならびに、知覚神経また
は運動神経の遮断の持続期間に対するシス−ヒドロキシ
プロピリンおよびデキサメタゾンの効果を示す。シス−
ヒドロキシプロリン（CHP）は、被膜形成を減少させ
ず、そして知覚神経および運動神経の遮断の持続期間を
変化させなかった。対照的に、デキサメタゾン（DMS）
は、被膜形成および炎症の著しい減少を生じ、そしてよ
り長い期間の知覚神経の無痛覚に関連していた。DMSのP
LAM内への片側の組み込みが、DMSを与えられなかった反
対側のコントロール移植物の周囲の被膜形成を減少させ
なかったので、これらの効果は全身濃度のデキサメタゾ
ンによって介在されなかった。DMSは、炎症反応を阻害
し、そして45μｇから180μｇの用量でラット内のポリ
マー性デバイスの被膜形成を妨げるのに有効であり、１
ペレット当り15μｇと60μｇとの間のDMSを含有する３
つのペレットで投与された。好ましい投与量は、60μｇ
抗炎症剤/kg体重であり、これは20μg/kg体重と1mg/kg
体重との間の投与量範囲と同等である。これらの用量
は、グルココルチコイドの分泌の抑制を生じなかった。
図面の簡単な説明 図1aおよび1bは、日数を時間の関数としてブピバカイ
ンHCl（図1a）およびジブカインHCl（図1b）の蓄積放出
百分率を示すグラフであり、熱溶融成形デバイスからの
放出を、1,3−ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）プロ
パン：セバシン酸（CPP:SA）（1:4）から形成された圧
縮成形デバイスからの放出と比較したものである。
図２は、インビトロでのポリマー性ペレット研究を示
すグラフであり、すなわち、10mlのPBS中の12％ブピバ
カインHCl（黒丸）;25mlのPBS中の20％ブピバカインHCl
（白抜き三角）;10mlのPBS中の20％ブピバカイン（黒四
角）；および2mlのPBS中の20％ブピバカイン（白抜き四
角）の、日数にわたっての蓄積放出百分率を示すグラフ
である。
図3a〜3fは、神経ブロックアッセイの結果を示すグラ
フである：図3aは、移植後の数日にわたって、緊密な、
部分的な、またはブロックのない痛みの軽減を示すラッ
トの数を示すグラフである；図3bは、G1デバイス（黒四
角）およびコントロール（白抜き四角）に対する移植後
の日数にわたっての反応時間（latency）（秒）を示す
グラフである；図3cは、移植後の日数にわたって、緊密
な、部分的なまたはブロックのない痛みの軽減を示すラ
ットの数を示すグラフである；図3dは、G2デバイス（黒
丸）およびコントロール（白抜き丸）に対する移植後の
日数にわたっての反応時間（秒）を示すグラフである；
図3eは、移植後の数日にわたって、緊密な、部分的な、
またはブロックのない痛みの軽減を示すラットの数を示
すグラフである；そして図3fは、G3デバイス（黒丸）お
よびコントロール（白抜き丸）に対する移植後の数日に
わたっての反応時間（秒）を示すグラフである。データ
は、平均±標準誤差を示す。＊註 ｐ＜0.05 有意性
（†,p＝0.07）。
図４は、ポリマー性移植物を受容した５匹の異なった
ラットに対するノーザンブロット分析のオートラジオグ
ラムである。これは、表示および定量に対して光学スキ
ャナーによりデジタル化されたノーザンオートラジオグ
ラムの像である。放射標識化したプローブは、坐骨神経
に対応するDRG組織（L4−６）から抽出されたサブスタ
ンスＰ（プレプロタキキニン）をコードするmRNAレベル
を測定するのに用いられた。オートラジオグラムのシグ
ナルバンドの平均グレースケール（grays cale）密度
は、特異的RNA−プロ−ブハイブリダイゼーションに対
応する像の画像の値を平均することにより決定された。
プレプロタキキニン（PPT）mRNAレベルは、用いられた
全RNAの基準として28S rRNAレベルに対して標準化され
た。頚部のDRG組織（C3−５）は、追加の未操作のコン
トロールとして用いられた。Ｎ＝なし;B＝ブピバカイ
ン′ Ｌ＝腰部′ Ｃ＝頚部。
図５は、麻酔剤および抗炎症剤を含有するPLAMで処理
されたラットの、グループ４（四角）、グループ５（菱
形）、グループ６（丸）およびコントロール（三角）に
対して、移植後の時間に対する反応時間（秒）を示すグ
ラフである。
図6a、6b、および6cは、移植後の時間に対するPLAM処
理ラットの数を示すグラフであり、ここで、ラットは、
重篤な障害（黒い棒）、部分的障害（縞模様）、および
運動神経ブロックなし（白抜き棒）であることを示す。
図７は、麻酔剤および抗炎症剤を含有するPLAMで処理
されたラットの、グループ１（四角）、グループ２（菱
形）、グループ３（丸）およびコントロール（三角）に
対して、移植後の時間に対する反応時間（秒）を示すグ
ラフである。
図8a、8b、および8cは、移植後の時間に対するPLAM処
理ラットの数を示すグラフであり、ここで、ラットは、
重篤な障害（黒い棒）、部分的障害（縞模様）、および
運動神経ブロックなし（白抜き棒）であることを示す。
発明の詳細な説明 標的領域に対して局所麻酔剤を制御して長期に送達す
るためのシステムが提供される。これらのシステムは、
術後の痛み、交感神経による持続的な痛みのような種々
の形態の持続性の痛み、または多くのタイプの癌に関連
する痛みのようなある種の形態の慢性の痛みの管理に対
して用いられ得る。
ポリマー ポリマーが１年未満の期間にわたってインビボで分解
し、かつポリマーの少なくとも50％が６ヶ月以内に分解
することは重要である。より好ましくは、ポリマーは１
ヶ月以内に著しく分解し、かつポリマーの少なくとも50
％は体内で除去される非毒性の残物に分解し、薬物の10
0％は２週間の期間内に放出される。ポリマーはまた、
内部腐食によるのではなくて、表面腐食による加水分解
によって分解されるべきであり、その結果、放出は、持
続的であるだけでなく、直線的でもある。この基準に合
うポリマーとしては、いくつかのポリ無水物、乳酸とグ
リコール酸とのコポリマー（乳酸対グリコール酸の重量
比が4:1以下（すなわち、80重量％またはそれ未満の乳
酸対20重量％またはそれ以上のグコール酸）である）、
および触媒または分解促進化合物を含有する、例えば、
無水マレイン酸のような無水物触媒を少なくとも１重量
％含有するポリオルトエステル類が挙げられる。他のポ
リマーとしては、ゼラチンおよびフィブリンのようなタ
ンパク質ポリマー、ならびにヒアルロン酸のような多糖
類が挙げられる。ポリ乳酸は、インビボで分解するのに
少なくとも１年かかるので、有用ではない。
ポリマーは、生体適合性であるべきである。生体適合
性は、標準技法を用いて、ポリマーを形成するモノマー
および／またはポリマーのいずれかを再結晶することに
より高められる。
麻酔剤 これらのシステムは、局所麻酔剤の制御された放出を
提供する生分解性ポリマーマトリックスを用いる。本明
細書中で用いられるように、「局所麻酔剤」という用語
は、局所的麻痺または痛みの軽減を提供する薬物を意味
する。ジブカイン、ブピバカイン、エチドカイン、テト
ラカイン、リドカイン、およびキシロカインなどの多く
の異なった局所麻酔剤が用いられ得る。好ましい麻酔剤
は、ブピバカインまたはジブカインであり、最も好まし
いのは、塩の形態、例えば、塩酸塩、臭化物、酢酸塩、
クエン酸塩、または硫酸塩である。これらの薬物の遊離
の塩基の形態と比較して、塩酸塩の親水性が高いほど、
より長くより緊密な神経ブロック、ポリマーマトリック
スからのより完全な放出、標的となる神経領域からのよ
りゆるやかなクリアランス、およびより少ない被膜形成
を示す。ブピバカインは、PLAM内に組み込まれた場合、
特に長く作用し、有効な局所麻酔剤である。ブピバカイ
ンの他の利点としては、著しく運動神経を遮断しない十
分な知覚神経の麻酔、より低い毒性、および広範な入手
可能性が挙げられる。
デバイスはまた、Sohneiderら,Anesthesiology,74:27
0−281（1991）により報告されるように、種々の知覚に
特異的な（modality−specific）遮断を生じ、またはMa
stersら,Soc.Neurosci.Absr.,18:200（1992）により報
告されるように、持続的な放出、それに続く単回の注射
による遮断に対してそれらをより有用にする物理的−化
学的特性を有する局所麻酔剤を投与するのに用いられ得
る。これらの教示は本明細書中に援用されている。
麻酔剤は、0.1重量％から70重量％、好ましくは、５
重量％から50重量％の充填百分率でポリマー内に組み込
まれる。ポリマー内に組み込まれる薬物百分率およびマ
トリックスの形状、さらに局所麻酔剤の形態（遊離塩基
対塩）および製造方法を操作することにより、特定の充
填およびその後の維持用量を送達するようにシステムを
合わせることは可能である。１日当たり放出される薬物
の量は、マトリックス内に組み込まれた薬物の百分率に
比例して増加する（例えば、５％〜10〜20％というよう
に）。好ましい実施態様において、約30％以下の薬物を
組み込んだポリマーマトリックスが利用されるが、薬
物、デバイスを作成および充填するために用いられる方
法、およびポリマーに依存して、実質的により多い薬物
を組み込むことは可能である。
抗炎症剤 有用な抗炎症剤としては、デキサメタゾン、コルチゾ
ン、プレドニゾンのようなステロイド、および経口また
は注射により寒冷的に投与される他の抗炎症剤が挙げら
れる。有用な充填は、１重量％から30重量％である。好
ましい用量は、60μｇ抗炎症剤/kg体重であり、これは2
0μg/kg体重と1mg/kg体重との間の投与量範囲に等し
い。
以下の実施例は、単独の、および局所麻酔剤と組み合
わせた場合のポリマーが、ラット内に設置して２週間以
内に実質的に被膜形成の反応を生じることを示す。局所
麻酔剤を含有するポリマーに対する被膜形成の反応は、
ポリマー単独より劣る。この被膜形成は、外来物体に対
する自然反応であり、そして「生体適合性」と一般に見
なされる多くの物質と共に様々な速度で生じる。被膜形
成反応を最小限にすることは、適切な治療のために、見
苦しい瘢痕を回避するために、薬物の作用部位に薬物を
最適に到達させるために、そして感染の可能性を潜在的
に減少させるために、重要である。
被膜形成は、外来物体の周囲の線維状物質の形成を包
含する。それは、初期の急性炎症反応の間に外来物質を
食作用して取り込むために、顆粒球による攻撃から始ま
る。線維形成を介する被膜形成の過程は、組織球および
線維芽細胞によるものであり、それらは、移植物の周囲
にコラーゲン性の結合組織の層を形成する。被膜形成
は、移植物の化学的および物理的特性、移植物の機械的
作用、体内の被膜形成の部位および微生物の存在などの
種々の因子に依存する。
実施例は、デキサメタゾンが被膜形成を低減し、ポリ
マーからの麻酔剤の放出により起こる神経ブロックの強
度を減少させず、知覚および力（strength）の回復に影
響を及ぼさず、そて有効な低用量により局所にのみ働
き、これにより正常な下垂体−副腎ホルモン応答に関し
て影響を及ぼさないことを示す。
製造方法 ポリマー性デバイスは、好ましくは、圧縮成形のよう
な方法ではなくて、溶媒キャスティング、噴霧乾燥また
は熱溶融のような、デバイス全体に麻酔剤を均一に分散
させる方法を用いて製造される。実施例１により示され
るように、内部腐食および薬物の速い初期放出を時折示
す圧縮成形した錠剤とは対照的に、熱溶融成形した錠剤
は、より緊密でより均質なマトリックスを有し、より安
全で直線的な様式によりマトリックスから薬物を放出さ
せる。
ポリマー性マトリックスの形態もまた、重要である。
デバイスは、スラブ、ビーズ、ペレット、マイクロスフ
ェアおよびマイクロカプセルなどの微粒子として形状化
され得、またはペースト状に形成され得る。微粒子、マ
イクロスフェア、およびマイクロカプセルは、本明細書
中では一括して「微粒子」として示される。デバイス
は、放出特性を改変するために、または生体適合性を高
めるために、別のポリマーまたは他の材料でコーティン
グされ得る。微粒子は、懸濁液として、またはゼラチン
カプセル内のデバイスとして投与され得、あるいは例え
ば、ペーストを形成するために用いられ得る。
好ましい実施態様において、デバイスは、微粒子の形
態である。所望の放出プロフィルは、異なった放出速度
を有するポリマーから形成される微粒子の混合物を用い
ることにより達成され得、例えば、ポリマーは一日以
内、３日以内、および１週間以内に放出し、その結果、
各ポリマー自体が同じ期間にわたって直線的に放出しな
い場合でさえ、直線的な放出が達成される。
投与方法 好ましい投与方法において、デバイスは、微粒子であ
り、そして痛みの軽減が達成されるべき部位に注射によ
り投与される。あるいは、デバイスは、その部位に外科
的に移植される。ペレットは、トロカール（trochar）
を通して注入され得、あるいは、ペレットまたはスラブ
は、神経に近接して外科的に設置され得る。
可能な適用としては、開胸術に対する２日から５日間
の肋間遮断、または胸の治療後の神経痛に対する長期間
の肋間遮断、反射性交換神経ジストロフィーに対する腰
部交感神経遮断、またはヘルニア修復に対する３日の腸
骨鼠径／腸骨下腹の遮断が挙げられる。
本発明は、以下の限定されない実施例に関してさらに
説明される。
実施例1:ブピバカインHCLの持続性放出のためのポリマ
ーマトリックスの調製 CPPおよびSA（20:80）のモノマーを、無水酢酸中で30
分還流した後混合無水物に転化した。次いで、無水酢酸
およびジメチルホルムアミドの混合溶媒中で数週間にわ
たってプレポリマーを再結晶し、続いて窒素を吹きなが
ら重縮合を行った。次いで、得られたポリマーを微粉末
に粉砕し、そして結晶性ブピバカインHCL（20重量％±
２重量％薬物（乾燥））と混合した。次いで、薬物−ポ
リマー混合物で満たしたツベルクリン注射器を乾燥オー
ブンに115℃で15〜20分間置き、そして溶融固体をテフ
ロンチューブ（3.2mm内径）内に注入することにより、
または、ポリマー粉末を圧縮することにより、円柱状ペ
レットを製造した。
デバイスからのブピバカインの放出を、リン酸塩緩衝
液（pH7.4）中で10日間にわたって測定した。圧縮成形
錠剤と熱溶融ペレットとを比較した結果を図1aに示す。
非常により直線的な放出が、熱溶融により調製したデバ
イスを用いて得られた。
実施例2:ジブカインの持続性放出のためのポリマーマト
リックスの調製 ブピバカインHClをジブカインHClに置き換えて、上記
のようにポリマー−薬物マトリックスを調製した。次い
で、マトリックスからのジブカインの放出を、リン酸塩
緩衝液（pH7.4）中で10日間にわたって測定した。圧縮
成形錠剤と熱溶融ペレットとを比較した結果を図1bに示
す。同じ放出プロフィルが観察された。
実施例3:生分解性ポリマー性マトリックスからの局所麻
酔剤の制御された放出により長期の部位性神経ブロック ブピバカイン−HClを組み込んだポリマーマトリック
スから製造された円柱状ペレットを、インビボでラット
の坐骨神経に沿って外科的に移植した。知覚神経および
運動神経のブロックが、２日から６日の範囲の期間に生
じた。薬物を含まないポリマー移植物を与えられた反対
側のコントロールの足はブロックを示さなかった。遮断
は可逆的であり、そして動物は知覚神経および運動神経
の機能が正常まで回復しているように見えた。神経およ
び筋肉の機能の生化学指標は、反対側のコントロールと
は区別できなかった。この生分解性ポリマーシステム
は、局所麻酔剤の末梢神経への送達のための有望な新規
の代替物を提供し、急性および慢性の痛みの管理のため
の長期の遮断を生じる。
方法および材料 PLAM移植物 制御された方法でこの局所麻酔剤を放出するために、
生分解性ポリマー性ペレットを、結晶性ブピバカイン・
HClで含浸されたポリマー混合物（20％ポリ［ビス（ｐ
−カルボキシフェノキシ）プロパン無水物］（ポリCP
P）および80％セバシン酸（SA））から形成した。ポリ
マー−局所麻酔剤マトリックス（PLAM）のペレットを、
12％および20％のブピバカイン−HClの150μｍのふるい
分け結晶とポリマー粉末とを混合することにより製造し
た。簡単に言えば、ツベルクリン注射器内の混合物を11
5℃で乾燥オーブン中で溶融し、次いで溶融混合物をテ
フロンチューブ（3.2mmまたは4.8mm内径）内に注入する
ことにより、円柱状ペレットを製造した。冷却後ペレッ
トを特定の長さおよび重量に切断した。薬物を含まない
ポリマーを用いて同一の方法により、コントロールペレ
ットを製造した。
ブピバカイン・HClで20重量％まで充填した３つのサ
イズのPLAMペレットを、投与量効果を試験するために移
植物として用いた。グループ１のペレットは、50±3mg
の重量であり、そして4.0±0.3mmの長さであり、3.1±
0.2mmの直径であった。グループ２のペレットは、グル
ープ１のペレットの２倍の長さであり、100±5mgであ
り、9.8±2mmの長さであり、3.1±0.2mmの直径であっ
た。グループ３のペレットは、125±5mgの重量であり、
そして6.0±0.1mmの長さであり、4.7±0.2mmの直径であ
った。インビトロまたはインビボの使用のために、ガン
マ線照射によりペレットを滅菌した。PLAMペレットの異
なったバッチを用いて、同様な結果を得た。
インビトロ 12％または20％のブピバカインで充填したブピバカイ
ンPLAMペレット（グループ２のペレットとサイズが等し
い）を、種々の用量（2ml、10ml、25ml）の0.1％アジ化
ナトリウムのリン酸塩緩衝化生理食塩水（PBS）液（pH
7.4、37℃）中に浸漬した。緩衝液を集め、そして0.5、
２、８、16、24時間の時点で、次いでその後３週間１日
１回緩衝液を置き換えて、そして高性能液体クロマトフ
ラフィー（HPLC）アッセイの前に−20℃で保存した。ブ
ピバカイン標準物の0.23、0.46、0.77、2.3μｇを、10
番目の試料後ごとに平均して分析した結果、直線性応答
値（R2＞0.995）を生じた。
PLAM移植 手術のために、雄ラット（150〜250g Sprague−Dawle
y）を、グループ１および２に対しては、50〜75mg/kgの
ペントバルビタール（腹腔内注射）を用いて、そしてグ
ループ３に対してはハロタン（誘導には酸素中４％そし
て維持には２％）を用いて麻酔した。毛を剃った大腿背
面皮膚を尻と膝の間の中央で切開した。膝屈曲筋を小止
血鉗子で分け、座骨神経の背面部を曝した。直接目視下
で、ポリマーペレットは、神経を取り囲む筋肉層の間の
広い空間に容易に適合され得た。ペレットを含む空間
を、0.5ccの抗生物質溶液（500単位/mlのペニシリンＧ
ナトリウムおよび5000μg/mlの硫酸ストレプトマイシ
ン）で浸した。膝屈曲筋を覆う筋膜を、２つの創クリッ
プで皮膚を閉じる前に、単一の縫合で再び近づけた。
全てのラットについて、上部大腿中の座骨神経に沿っ
て、実験した側面には薬剤を含有する移植物そして反対
側（コントロール）の側面にはコントロール（薬剤を含
まない）移植物で、PLAMペレットを外科的に移植した。
神経ブロック試験 運動神経ブロック ラットを、静寂観察室中、24±１℃で、知覚神経およ
び運動神経について行動に関して試験した。PLAM移植
は、試験の少なくとも１週間後、適切なベースラインの
ホットプレート反応期間を示すラットでのみ実施され
た。全ての試験条件で、行動を記録する実験者は、局所
麻酔を含む側面を知らされていない。運動神経ブロック
を評価するために、目視観察を基に４点のスケールを考
案した：（１）正常の外見、（２）尾を持って持ち上げ
たとき、足指を広げる能力が損なわれた足のもとのまま
の（intact）背屈、（３）広げる能力がなく足底が屈曲
したままの足指と足、および（４）背屈の損失、足指の
屈曲、および歩行損傷。明確にグラフ化するために、部
分運動神経ブロックは、スコア２に等しく、そしてひど
い運動神経ブロックは、３または４のいずれかのスコア
である。
知覚神経ブロック 知覚神経遮断は、各ラットが56℃プレートからその後
足を引っ込めるまでに必要な時間により測定した（IITC
Life Science Instruments、Model 35−Ｄ、Woodland
Hills、CA）。ラットは、腰から上を布で優しくくるん
で保持し、前足を抑止しそして四角をさえぎった。ラッ
トを、片方の後足がホットプレート上にそして他方の足
が室温プレート上にある位置に置いた。コンピューター
データ収集システム（足蹠スイッチを備えたApple II
e）を用い、ホットプレートに置いた各後足を引き上げ
る（withdraw）反応時間を、交互に足を替えそして各測
定間に少なくとも15秒の回復期間をとって記録した。グ
ループ１および２については15秒以内に、グループ３に
ついては12秒以内にホットプレートから引き上げ動作が
ない場合、試行は損傷を避けるために終了し、そして終
了時間を記録した。各側面あたり５回の測定後に試験を
終了し、最高点および最低点を無視し、そして残った３
点の平均を各側面について計算した。動物は、確立され
た州および連邦ガイドラインに従って取り扱われた。
剖検 移植後２週間で、動物全てが運動神経試験および知覚
神経試験でベースラインレベルに回復したほぼ１週間後
に、動物を屠殺した。インビトロでの概算は、１週間ま
でにポリマーマトリックスからの薬剤枯渇（５％未満残
存）を予測し、観察されたブロックと良く対応した。こ
のように、座骨神経は、剖検後分析の前の約１週間は局
所麻酔がなかった。
組織学 移植物に隣接および近接する、約２−3cm長さの座骨
神経の切片を、10％ホルマリン溶液（pH7の24mMリン酸
ナトリウム）中に保存した。次いでこれらの切片をパラ
フィン中包理し、ヘマトキシリンおよびエオシンで染色
し、そして光学顕微鏡で検査した。
血漿分析 ５匹のラット（250−275g）を、ケアミン−HCl（100m
g/mlを1.5ml/kg腹腔内注射）およびキシラジン（4mg/ml
を4mg/kg腹腔内注射）で麻酔し、サイラスティック（si
lastic）カテーテルを右の頚静脈中に入れた。カテーテ
ルを入れて２日後、20％ブピバカイン（300mg）を充填
したグループ１ペレットを、座骨神経の隣に移植した。
移植の前に、ならびに留置している中央静脈カニューレ
を介したPLAM移植の後１、４、24、48、72、および96時
間後に、血液を採取した（0.5cc）。血漿を、等量のHPL
C等級のメタノール（Fisoher Scientific、Pitsburgh、
PA）を用いて抽出し、遠心分離し（10,000×ｇ）、そし
てHPLC分析の前にメタノール相を濾過した（0.2μｍナ
イロンシリンジタイプ、Raini、Woburn、MA）。HPLC
は、血漿メタノール抽出相中のブピバカイン濃度を10ng
/mlまで確実に定量した。血液血漿分析に用いるブピバ
カイン標準は、メタノール抽出の前に血漿アリコートに
添加した。標準ブピバカインのピーク保持時間に一致す
るピークを、ブピバカインと予想することにより血漿試
料中で確かめた。
生化学分析 アセチルコリンレセプター グループ２の移植物を受容したラットから腓腹筋を切
除し、そしてMartynら、Anesthesiology 76:822−843、
1992;およびMastersら、Meeting for the American Soc
iety of Anesthe siologists 75:A680、1991により記載
されたように、I125α−ブンガロオキシン結合について
アッセイした。腓腹筋I125α−ブンガロトキシン結合
を、神経除去に応答して上向きに調節（増加する）アセ
チルコリンレセプター数の測定として用いた。
サブスタンスＰおよびそれをコードするmRNA 神経節を、頚部（C3−５）および腰部（L4−６）領域
から切除し、直ちにドライアイス上で凍結し、そして3M
塩化リイウム/5M尿素溶液中でホモジナイズした。遠心
分離したペレットを、Mastersらの方法、BioTechnique
s、12:902−911、1992によりRNA分析のために精製し、
そして上清液をペプチドラジオイムノアッセイ（RIA）
のためにＣ−18カラム上で脱塩した。RIAにおいては、
標識していないサブスタンスＰを、Too H−Ｐ、Maggio
J:Radioimmunoassay of Tachykinins、Methods in Neur
o sciences、Con PM編、New York、Academic Press、19
91、232−247頁、に記載されるように、２つの試料で、
サブスタンスＰに特異的なポリクロナール抗体を用い
て、Bolten−Hunger I125標識化サブスタンスＰに対し
て競合させた。アッセイは、アッセイチューブあたり５
〜10フェムトモルまで感受性であった。サブスタンスＰ
とともに溶出するタンパク質レベルを、マイクロタイタ
ープレートビシンコニン（BCA）タンパク質アッセイ（P
ierce、Rockford、IL）を用いて分析した。
背面神経節根のノーザンブロット分析は、単一の背面
神経節根中のRNAレベルの20％の差異を正確に分析し
得、Masters（1992）により記載されるように開発され
た。精製した全RNA試料を、エチジウムブロマイドTris
酢酸/EDTAゲルを用いて定量し、そして等量をホルムア
ミド変性ノーザンゲル上に載せた。神経ペプチドサブス
タスＰをコードするメッセンシャーRNAの相対量を、28S
リボソームRNA（γ−プレプロアキキニン/28S rRNAオー
トラジオグラフィーグレースケール密度）に対して標準
化した。エチジウムブロマイド写真ネガおよびハイブリ
ダイゼーションオートラジオグラムを、フラットベッド
型の光学スキャナーを用いてデジアル化しそして得られ
る画像を単一バンドのグレースケール密度について分析
した。
ノーザン分析には、Dr.J.Krause、Washington Univer
sity、St.Louis、MOにより提供されたγ−プレプロタキ
キニンの完全長のcDNAを用い、そしてPromega（Madiso
n、WI）ｐ−GEM−3Zリボプローブベクター中にサブクロ
ーン化した。32P−UTP標識化リボプローブ（比活性約10
9cpm/μｇ）は、RNA T7ポリメラーゼ（Promega Piscata
way、NJ）を用いて作成した。ラット28SリボソームRNA
領域に相補的な30マーのオリゴヌクレオチド配列（５′
−AAUCCUGCUC AGUACGAGAG GAACCGCAGG−３′）は、電気
泳動ゲル中に載せた全RNAの標準化用である。20ngのオ
リゴヌクレオチドを、T4ポリヌクレオチドキナーゼ（GI
BCO BRL;Gait hersburg、MD）を用いて、所定の手法で
32P末端ラベルし、そしてニックサイズ排除カラム上で
精製した。プローブの比活性を、カラム溶出液（400μ
ｌ）に４μｇの標識していないオリゴヌクレオチドを添
加することにより大きく減少させて（約105cpm/μｇま
で）、ハイブリダイゼーションシグナルを減少しそして
ハイブリダゼーションキネティクスを改善した。
統計学 データを、直線回帰検定、ANOVA、ｘ二乗検定、およ
びWilcoxon階級分（rank−sum）検定を適切に使用して
分析した。
結果 インビトロ放出 HPLCの結果は、100のPLAMペレット中に取り込まれた9
6％の20mgブピバカインが、８日以内に放出されたこと
を示した。放出速度は時間とともに減少したので、蓄積
放出は漸近線に向かって上昇した。蓄積放出プロファイ
ルは、10ml緩衝液中の12％ブピバカインペレットに似て
いた。グループ２のペレットは、図２に示すように、イ
ンビトロで、充填したブピバカインの約75％を４日以内
に放出することが見いだされた。
インビボ神経ブロック測定 ７匹の動物のグループ１の異植物（295±10mgの全PLA
M）は、図3aに示すように、２〜３日続く期間の座骨神
経遮断をもたらした。２日間は大部分の動物において、
緊密な運動神経遮断があったことが明らかである。反対
側面のコントロール脚と比較した、熱に対する脚の引き
上げ反応時間の増加で測定されるように、知覚神経遮断
は、図3b中に示されるように、それぞれ、１日目に200
％より大きくそして２〜３日目では70％〜40％より大き
かった。６匹の動物のグループ２の移植物（295±10mg
の全PLAM）は、図3cに示すように、４日間の座骨神経遮
断をもたらした。運動神経遮断が、３〜４日間は大部分
の動物において、緊密であった。知覚神経遮断は、図3d
に示すように、１日目に200％より大きく、２および３
日目では100％より大きく、そして４日目に40％より大
きく、足の引き上げ反応時間を増加させた。グループ２
の移植物を受容した７匹のラットの内の１匹は、手術移
植手順から回復しなかった。この動物は緩慢なように見
えそして体重が低下し、それ故研究から除外した。６匹
の動物のグループ３の移植物（375±10mgの全PLAM）
は、図3eおよび3fに示すように、４日間の部分的または
完全運動神経遮断、および４〜５日間の知覚神経遮断を
もたらし、足の引き上げ反応時間は、最初の３日間で18
5％以上、４日目で100％より大きく、そして５日目で30
％より大きく増加した。薬剤のないポリマーペレットの
等量を移植した反対側のコントロール側面では、損傷は
観察されなかった。これらの結果は、PLAM移植量の増加
が遮断期間を増加することを示し、このことは用量応答
関係を示唆する。
組織学 座骨神経組織学的検査は、外来物体応答に伴う最小の
神経周囲炎症が、以前の手術に対する局所応答に一致す
ることを示した。光学顕微鏡を用いては、移植部位の近
位または遠位のいずれにおいても軸策の退化または脱髄
鞘の証拠は認められなかった。
生化学分析 局所麻酔薬の遅延した放出および座骨神経付近のポリ
マー分解は、移植後２週間、PLAM移植物を受容した側面
と反対側のコントロール側面との間でなされた任意のい
くつかの生化学的比較で差異を生じなかった（表１）。
次の試験で有意な差異はなかった：（１）腓腹筋中のア
セチルコリンレセプター数、（２）腰部または頚部背面
神経節根中の、侵害受容に含まれる神経モジュレーター
であるサブスタンスＰのレベル、または（３）図４に示
されるように、新規な小試料ノーザンブロットシステム
を用いた、腰部背面神経節根中の、サブスタンスＰ、プ
レプロタキキニン（PPT）をコードするRNAのレベル。
血漿レベル 長期の神経遮断の潜在的な危険性は、局所的麻酔剤の
全身的な蓄積であり、これは、痙攣、不整脈、および心
筋抑制を導く。この危険性を試すために、ブピバカイン
の血漿濃度を、グループ１のPLAMペレット（全体で295
±5mg）で移植したさらに５匹のラットについて、移植
後１、４、24、48、72、および96時間で測定した。すべ
ての濃度は、毒性の閾値である305μg/mlをはるかに下
回る0.1μg/ml未満であった。
要約すれば、ラットの坐骨神経の長期の可逆性遮断
を、生腐食性のポリマーマトリックスからのブピバカイ
ンの放出を用いてインビボで２〜６日の期間で達成し
た。移植物は、動物による耐性が充分であり、そして外
来物体の存在に一致した軽い炎症のみを生じた。運動機
能および知覚機能の回復は、完全なようであった。
実施例4:抗炎症剤と組み合わせた麻酔剤を含有するPLAM
の移植。
調製方法に依存して、異食後の２週間の剖検にてPLAM
の周辺のいくつかの被膜形成を観察することが以前の研
究において、一般的であった。被膜形成は、外来物体の
周辺の線維状物質の形成を包含する。それは、初期の急
性炎症応答の間に外来物質を食作用して取り込むため
の、顆粒球による攻撃から始まる。線維形成を介する被
膜形成のプロセスは、組織球および線維芽細胞によるも
のであり、異植物を取りまくコラーゲン性の結合組織の
層を発生させる。被膜形成はいくつかの因子に依存し、
それには、移植物の化学的および物理的特性、移植物の
機械的作用、体内の部位、および微生物の存在が含まれ
る。
被膜形成が提供する保護機能はまた、望ましくない瘢
痕を生じ得る。この例は、シリコン製の乳房移植物の周
辺の線維被膜の存在を検査する研究により示される。体
内に大きな「瘢痕」を形成するのに加えて、被膜形成は
また、生分解性の薬剤送達システムの適応性および有用
性において、制限的な因子であり得る。Andersonらによ
る研究（J.M.Anderson、H.Niven、J.Pelagalli、L.S.Ol
anoff、およびR.D.Jones、「移植された薬剤−ポリマー
持続放出システムの機能における線維被膜の役割」、J.
Biomed.Mater.Res.、15、889−902（1981））は、最終
的に異植物を取りまく線維被膜が、薬剤の拡散速度を抑
制し、そして結果として局所的および全身的な薬剤レベ
ルを低下させることを示した。さらに、他の研究には、
ブピバカインを含浸させたPLAMでのインビボの知覚神経
遮断の持続期間は、インビトロで検査したPLAMの結果か
ら予想されるものよりも少なかった。
従って、被膜形成を減少させる方法は、以下の２つの
理由について必要とされる：（１）「瘢痕」の望ましく
ない結果を減らすこと、および（２）薬剤−ポリマー持
続放出システムの放出作用を増強させること。
本研究において、デキサメタゾンおよびシス−ヒドロ
キシプロリンの効果を、ラットの坐骨神経に沿ってブピ
バカイン含浸ポリマーマトリックスを移植した後の炎
症、被膜形成、および知覚神経遮断および運動神経遮断
の持続期間において測定した。それぞれの薬剤は、他の
研究で、炎症プロセスの異なる成分に作用することが別
々に示された。（L.Christens on、L.Wahlberg、および
P.Aebischer、「腹腔内に移植したポリマー被膜に対す
る肥胖細胞および生体組織反応」、J.Biomed.Mater.Re
s.、25、1119−1131（1991）;L.Chrisenson、P.Aebisch
er、P.McMillian、およびP.M.Galletti、「腹腔内ポリ
マー移植物に対する生体組織反応：コルチコイドおよび
ドキソルビシンの種差および効果」、J.Biomed.Mater.R
es.、23、705−718（1989）;D.IngberおよびJ.Folkma
n、「コラーゲン代謝の変調を介する脈動形成の阻
害」、Lab.Invest.、59、44−51（1988）；ならびにJ.
P.Ianotti、T.C.Baradet、M.Tobin、A.Alavi、およびM.
Staum、「瘢痕阻害のためのシス−ヒドロキシプロリン
含有磁気応答性アルブミンマイクロスフェアの合成およ
び特徴付け」、Orthop.Res.Soc.、９、432−444（199
1））。被膜形成の減少および薬剤放出作用の向上に対
する個々の効果を本研究において検討した。
方法および材料 移植物 1,3−ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）プロパンと
セバシン酸（20:80）とのコポリマーを上記のように合
成した。ポリマーを以下のプロセスを３回繰り返すこと
により再精製した： ポリマーをクロロホルム中に溶解させ、５倍量のヘキ
サンで沈殿させ、溶媒を除去し、そして沈殿物をジエチ
ルエーテルで洗浄した。次いで、コポリマーを液体窒素
下で微粉末に粉砕し、一晩凍結乾燥し、そして使用まで
−20℃にてN2下で保存した CHP PLAM 10重量％および20重量％のＬ−シス−ヒドロキシプロ
リン（CHP）を含有するCPP:SA（20:80）コポマーのPLAM
を、以下のような熱溶融得順を用いて製造した： 乾燥CHPをコポリマーに添加し、そしてスパチュラを
用いて、ボルテックス撹拌と手動撹拌との両方により混
合する。次いで、混合物を1ccの注射器に移し、ポリマ
ーは溶融するがCHPはその結晶がポリマー全体にわたっ
て広範囲に分散した状態で固形として残るように、116
±２℃で10〜15分間加熱する。次いで、混合物をTeflon
チューブに注入した。PLAMが１時間で凝固した後で、
Teflon チューブ中のPLAMを、円柱状のペレットに切断
する。このペレットをガンマ線照射により１時間滅菌
し、そして使用まで−20℃で密封して保存する。
すべてのCHP PLAMをTeflon チューブ（直径3.1±0.2
mm、「通常の口径」とする）を用いて合成した。これら
のペレットを、長さ1cm、重量約100mgに切断した。グル
ープ１の動物の実験例に、１つの10％のCHP PLAMペレッ
トを移植した。グループ２の動物の実験側に１つの20％
のCHP PLAMペレットを、コントロール側にもう１つの20
％ CHP PLAMペレットを移植した。
プロトコルおよび結果を表３に示す。
ブピバカインPLAM 20重量％の結晶状ブピバカイン−HClを含有するCPP:S
A 20:80コポリマーのPLAMを、上記のCHP PLAMに記載の
熱溶融手順により合成した。
２つの異なる大きさの直径を有するTeflon チューブ
を用いた：通常の口径（3.1±0.2mm）および大きい口径
（4.9±0.3mm）。通常の口径のペレットを、長さ1cm、
重量約100mgに切断した。大きい口径のペレットを、長
さ0.5mm、重量約130mgに切断した。グループ１、２およ
び3a/3bの動物の実験側に、３つの通常の口径のブピバ
カインペレットを移植した。グループ４の動物の実験側
に、３つの大きい口径のブピバカインペレットを移植し
た。
DMS/ブピバカインPLAM ブピバカインとデキサメタゾン（DMS）との両方を取
り込んだPLAMを、CHP PLAMに記載したものとは最初の調
製がいくらか異なる熱溶融手順により合成した。
95％のエタノール中に溶解させたDMSと、95％のエタ
ノール中に溶解させたブピバカインとを合わせることに
より、DMSおよびブピバカインの均一な混合物を得た。
この溶液を、エタノールが蒸発し、そして乾燥結晶状DM
Sおよびブピバカインの充分分散した混合物が後に残る
まで、室温でフード下で風乾した。結晶状の混合物を、
乳鉢および乳棒で微粉砕し、そしてコポリマーと合わせ
た。以後の手順は、CHP PLAMの記載に従った。すべての
DMS/ブピバカインPLAMを大きい口径のTeflon チューブ
を用いて合成した。
DMS/ブピバカインPLAMの２つの異なる投与量のセット
を以下のように製造した：高用量（hd）DMSおよび低用
量（ld）DMS。Hd−DMS/ブピバカインPLAMは、ペレット
当たり約60μｇのDMSを含有した。ld−DMS/ブピバカイ
ンPLAMは、ペレット当たり約15μｇのDMSを含有した。
両方のセットは、20重量％のブピバカインを含有した。
グループ５の動物の実験側に、３つのhd−DMS/ブピバカ
インPLAMペレットを移植した。グループ６の動物の実験
側に、３つのld−DMS/ブピバカインPLAMを移植した。プ
ロトコルおよび結果を、表４に示す。
DMS PLAM DMSを含有するPLAMを、CHP PLAMに記載したものとは
最初の調製がいくらか異なる熱溶融得順により、以下の
ように合成した。
クロロホルム中に溶解させたDMSと、クロロホルム中
に溶解させたコポリマーとを合わせることにより、DMS
およびコポリマーの均一な混合物を得た。この混合物
を、クロロホルムが蒸発し、そしてDMSおよびコポリマ
ーの乾燥して充分分散した塊が後に残るまで、室温でフ
ード下で風乾した。乾燥混合物を、乳鉢および乳棒で微
粉砕し、そして注射器に移した。以後の手順は、CHP PL
AMの記載に従った。すべてのDMS/ブピバカインPLAMを大
きい口径のTeflon チューブを用いて合成した。グルー
プ７の動物の実験側に３つのDMS PLAMペレットを移植し
た。
コントロールPLAM コントロールPLAMを、CHP PLAMに記載の熱溶融手順に
より合成した。コントロールPLAMは、CPP:SA（20:80）
コポリマーのみを含有し、そしてすべてのペレットを、
大きい口径のTeflon チューブで合成した。グループ６
および７の動物のコントロール側に、３つのコントロー
ルPLAMペレットを移植した。
デキサメタゾンのインビトロの放出 トリチウム標識化デキサメタゾン（3H−DMS）を、New
England Nuclear Corporation（Boston、MA）から購入
した。107カウントからなるアリコートを、95％エタノ
ール中に溶解させた200μｇの非標識化DMSおよび190mg
のブピバカインの混合物に添加した。この溶液を、エタ
ノールが蒸発し、そして乾燥した結晶状の3H−標識化DM
S、非標識化DMS、およびブピバカインの充分に分散した
混合物が後に残るまで、室温でフード下で風乾した。こ
の乾燥した結晶状混合物を乳鉢および乳棒で微粉砕し、
そして650mgのCPP:SA（20:80）コポリマーと合わせた。
以後の手順は、CHP PLAMの記載に従った。すべての3H−
DMS/非標識化DMS/ブピバカインPLAMを、大きな口径のTe
flon チューブを用いて合成した。各ペレットを、１％
のアジ化ナトリウムを含有する5mLの滅菌1X PBS（リン
酸緩衝生理食塩水）中に置き、そして37℃でインキュベ
ートした。インキュベートした1X PBS培地を除去し、−
20℃で保持し、そして２時間、６時間、および24時間の
時点、次いでその後３週間は１日に一度、5mlの新しい
滅菌1X PBSと取り替えた。3Hの放出を、液体シンチレー
ションカウンター（Rackbeta 1214）を用いてカウント
した。
行動試験 グループ４中で飼育された雄のSprague−Dawleyラッ
トを、手術の前後の両方で56℃のホットプレートに慣ら
した。それらを毎日、午前10時および午後12時の間で試
験し、そして試験前に少なくとも30分間、22±１℃にて
静かな部屋に環境を調節した。ラットを、視覚妨害およ
び上半身の動きの妨害のために腰部から上をタオルで包
んだ。実験者の手で抑えて、動物の後足をホットプレー
ト上に置き、そしてコンピューターに接続したフットス
イッチを介して、ホットプレートとの接触開始からホッ
トプレートから引っ込めることにより接触が終了するま
での反応時間を記録した。反応時間が12秒を超える場
合、ラットの後足を移動させて、損傷を防いだ。どのラ
ットにも炎症または水泡は観察されなかった。ベースラ
インの反応時間を一致させるために手術の前に、ラット
を少なくとも２週間試験し、そして試験を手術後２週間
続け、知覚神経遮断からの回復が完全になることを確認
した。
運動神経遮断を４点尺度法で定めた。運動神経遮断４
を有する動物は湾曲した（clubbed）後足を有し、そし
て通常、歩行の際には障害を受けた足を引きずるもので
あった。運動神経遮断３の動物は、歩行を正常に行った
が、動物を持ち上げた際に、足指が広がらなかった。運
動神経遮断２を有する動物は、足指は広がったが、正常
な動物、または運動神経遮断１の動物ほど完全なもので
はなかった。
知覚神経遮断の強度をより良く評価するために、ホッ
トプレートの反応時間を、以下の４つのクラスに再分し
た：（１）最大ブロック強度（MBI）（反応時間＝12秒
のとき、損傷を防ぐために実験者によって手で除かれる
前にラットの足がホットプレート上に残ったままであり
得る最大許容時間）、（２）緊密なブロック（反応時間
＝７〜11秒のとき）、（３）部分ブロック（反応時間が
４〜７秒のとき）、および（４）ブロックなし（反応時
間が４秒未満のとき）。
手術 すべての動物を、酸素中3.5％〜4.0％のハロタンで麻
酔し、そして1.5％〜2.0％のハロタンで維持した。麻酔
は、導入後３〜５分内に達成された。麻酔の状態を確認
するために、尾の元の部分（tailbase）および足（pawp
ad）を挟むことにより、動物を試験した。大腿部の毛を
剃り、そして大転子下部を直接切開した。膝屈曲筋を平
滑切開（blunt dissection）により徐々に分け、坐骨神
経をむき出しにした。PLAMペレットを、膝屈折筋の奥に
ある筋膜平面中で、直視下で坐骨神経に近接しておき、
そしてその部位を、0.5ccの抗生物質溶融（5000ユニッ
ト/mLペニシリンＧナトリウムおよび5000μg/mL硫酸ス
トレプトマイシン）で灌注して感染を防いだ。最表面層
を１回の縫合で塞いだ。外皮の端を近づけ、そして１個
〜２個の手術用ステープルで塞いだ。
すべてのラットについて、薬剤含有PLAMを、実験側に
移植した。コントロール（反対）側は、グループ間で異
なった。グループ１は、10％のCHP PLAMをコントロール
側に用い、ブピバカインおよびCHP PLAMと、CHP PLAM単
独との効果の比較を行った。グループ２、3a/3b、およ
び５は、コントロール側に模擬操作を取り入れ、薬剤
と、薬剤およびPLAMの両方がない状態との効果を比較し
た。模擬操作は、坐骨神経をむき出しにすること、抗生
物質溶液でその部位を灌注すること、およびいずれのPL
AMペレットの移植を行うことなく、手術部位を塞ぐこと
からなった。グループ４、６、および７は、コントロー
ル側にコントロールPLAMを用い、薬剤と薬剤のないPLAM
状態との効果を比較した。
剖検 グループ２および3aを除き、すべてのグループを、CO
2窒息により２週間で屠殺した。グループ２および3a
を、手術後５日で屠殺した。グループ４、５、および６
は、心臓穿刺を行い、そして血液試料をACTHおよびコル
チゾルアッセイのために採取した。剖検のために、大腿
部の背部の皮膚を取り除いた。膝屈曲筋の各連続層を通
じ正中横切開（midline transverse cut）を行い、被膜
形成の位置を突き止め、もしあるならば、その完全性お
よび構造を保護した。被膜を、平滑切開により切除し、
そして10％のホルマリン中に置いた。坐骨神経の3cmの
セグメントとして、大坐骨孔の出口点（exit point）か
ら膝関節の背面部より上の分岐点までを取り除いた。光
学顕微鏡操作のために、セグメントを10％の緩衝ホルマ
リン中に固定させた。
統計 すべてのデータを、適切と思われる反復測定ANOVA、
ポストホックペアード（post−hoc paired）ｔ−検定、
Fisherの完全（exact）検定、およびWilcoxoの階級和検
定を用いて分析した。
組織学 神経：坐骨神経の評価のために、横断切片を作製し、パ
ラフィン中に包埋し、そして２μｍの切片に切り、そし
てヘマトキシリンエオシンで染色した。５〜10切片を、
盲検的方法で、病理学的に光学顕微鏡により検査した。
各横断切片を、（１）神経上炎症、（２）神経上線維
症、および（３）神経下周囲線維芽細胞について評価し
た。各パラメーターを０〜４の重症度で定めた。スコア
は、０＝変化なし、１＝軽度、２＝中程度、３＝中程度
−重篤、および４＝重篤。
被膜：切開と同時に、そして盲検観察者による写真を通
じた総体的な試験により、被膜形成を評価した。この評
価を３つのカテゴリーに分けた。第１のタイプは、真の
被膜でないものにより特徴付けられた。それは、移植部
位を取り囲む非特異的で、非組織化の炎症性の断片を含
んだ。他の２つの被膜のタイプを、Ksaderらの方法（G.
A.Ksander、L.M.VistnesおよびD.C.Fogerty、「移植前
のシリコーンバッグ−ゲル補綴具内にステロイドを配置
することによる周辺の線維性被膜形成に対する実験的効
果」、Plast.＆ Reconstr.Surg.、62、873−883（197
8））により分類した。第２のタイプは、もろさ、容易
に変形し、そして引き裂かれる能力、ならびに白色から
灰色の不規則なくすんだ表面により特徴付けられた。こ
のタイプを、拡散被膜と称した。第３のタイプは、強
さ、切除時の取り扱いおよび引き裂きによる変形に対す
る耐性、ならびに半透明の黄色がかった褐色の滑らかな
光沢を有する内表面により特徴付けられた。このタイプ
を、層状被膜と称した。それは、移植したペレットを取
り囲む非常に組織化された線維状の壁を有する真の組織
学的被膜であり、直接取り囲む組織から完全に分離され
た。上記と同様の０〜４の重症度を用いて神経周筋膜お
よび筋膜（muscle fascia）の炎症の程度を区分した。
ホルマリン固定した被膜の横断切片を光学顕微鏡によ
り検査し、そして０〜４の重症度で定めた。とりわけ以
下について注目した：（１）被膜壁の厚さ、（２）他の
炎症細胞に関連するPMNの比、（３）リンパ球の他の炎
症細胞に対する比、（４）血漿細胞の他の炎症細胞に対
する比、（５）外来巨大体細胞の他の炎症細胞に対する
比、（６）未成熟線維芽細胞の成熟線維芽細胞に対する
比、および（７）被膜壁中のコラーゲン沈着物の量。
結果 DMSのインビトロの放出 PLAMからのDMSの放出は、最初の８日間はほとんど線
形的であり、そして最終的には21日目でプラトーに達し
た。約60％のDMSが、第７〜８日目でPLAMから放出さ
れ、そして第21日目で97％のDMSを放出した（図１）。
組織学 被膜 デキサメタゾンは、実験側がDMS含有PLAMペレットを
受容したすべてのグループ（グループ５、６、および
７）で被膜形成を予防した。対照的に、CHPは被膜形成
を予防しなかった［表３を参照のこと］。CHPで処理し
たすべてのグループ（グループ１および２）は、切開時
に移植物の周辺に被膜を形成した。ブピバカインPLAMを
移植したグループ（グループ3bおよび４）、および添加
剤（DMSまたはCHP）のないグループは、移植物の周辺に
被膜を成長させた。コントロールPLAMを受容したグルー
プ（グループ４、５、および７）はまた、移植物の周辺
に被膜を形成した。DMSを処理した側は、薬剤を含まな
いPLAMを移植した反対側のコントロール側と有意な差異
があった（グループ５および７、ｐ＜0.0001）。それら
はまた、CHP−（グループ１、ｐ＝0.0003）および／ま
たはブピバカイン含有PLAMペレット（グループ3bおよび
４、ｐ＜0.0001）を受容した側と統計学的に差異があっ
た。薬剤を含まないPLAM（コントロールPLAM）から形成
された被膜は、薬剤含有PLAM（CHPおよびブピバカイ
ン）から生じたものと組織学的に区別し得ないものであ
った。これは、種々の炎症性因子の検査を通じて決定さ
れた。薬剤含有PLAMから生成された被膜は、以下の見地
から薬剤を含まないPLAMと統計学的に有意差がなかっ
た：（１）被膜の厚さ、（２）急性PMN、（３）外来体
細胞、（４）コラーゲン含有量、（５）未成熟線維芽細
胞、および（６）成熟線維芽細胞。以下の２つのカテゴ
リーが限界統計学的有意性（marginal statistical sig
nificance）（ｐ＝0.0461）を生じた：慢性円形細胞お
よび血漿細胞。これは、薬剤含有PLAMが、慢性の炎症性
タイプよりもわずかに大きな炎症を生じ得ることを示唆
した。
神経 すべてのグループは、検討した以下のすべての３つの
炎症性因子について実験側とコントロール側との間に統
計学上の有意性を示さなかった：（１）神経弓上の炎
症、（２）神経弓上の線維症、および（３）神経周囲の
線維芽細胞。CHPおよびブピバカインを受容した実験側
と、ブピバカイン単独を受容した実験側との比較（グル
ープ１とグループ3b、ならびにグループ２のグループ3
a）では、統計学上の有意性を示さなかった。10％ CHP
と20％ CHPとを受容したグループ（グループ１とグルー
プ２）、および第５日目と第14日目に屠殺したグループ
（グループ3aと3b）を比較したところ、神経炎症におけ
る差異は見出されなかった。DMS/ブピバカインを受容し
た実験側と、ブピバカイン単独を受容した実験側との比
較（グループ５とグループ４、ならびにグループ６とグ
ループ４）では、差を示さなかった。ブピバカイン単独
とDMS単独（グループ４とグループ７）、ならびにhd−D
MSブピバカインとld−DMS/ブピバカイン（グループ５と
グループ６）を移植したグループの比較からも、差異が
見出されなかった。１組（グループ６とグループ７）
は、統計学上の有意性を生じた。グループ６は、グルー
プ７より神経弓上の炎症（ｐ＝0.0238）をより大きな程
度で生じた。他の２つの炎症性因子（神経弓上の線維症
および神経周囲線維芽細胞）は、グループ６とグループ
７について統計学的に有意ではなかった。
DMSおよびCHPで処理した動物間の知覚神経遮断および運
動神経遮断 グループ５（ld−DMS/ブピバカインPLAMを移植した動
物）は、もっとも長い知覚神経遮断および運動神経遮断
を有した。知覚神経遮断は、図５に示すように、６〜７
日間持続し、最大ブロック強度（反応時間＝12秒）がす
べての動物において１〜５日目で観察された。運動神経
遮断は６〜８日間持続し、最も緊密な運動神経ブロック
が１〜５日目に見られた。すべての動物は、図6aに示す
ように第８日目でベースラインに戻った。
hd−DMS/ブピバカインPLAMを移植したラット（グルー
プ６）もまた、図５に示すように６〜７日間持続する知
覚神経遮断を有した。しかし、最大ブロック強度は、す
べてのラットについて１〜２日目でのみ観察された。緊
密ブロック（反応時間＝７〜11秒）のプラトーが３〜５
日目で見られた。運動神経遮断は、図6cに示すように、
３〜５日間持続し、最も緊密な運動神経ブロックは１〜
２日目で生じた。
グループ４の動物（大きな口径のブピバカインPLAMが
投与されるコントロールのグループ）は、図５に示すよ
うに５〜６日間持続する知覚神経遮断を有した。すべて
の動物が最大ブロック強度を同時に有するような時点は
なかった。しかし、緊密知覚神経ブロック（反応時間＝
７〜11秒）を、すべての動物について１〜４日目で観察
した。運動神経遮断は、図6aに示すように、３〜６日間
持続し、最も緊密なブロックが第１日目〜第２日目に見
られた。
hd−DMS PLAMを移植したグループ７のラットは、知覚
神経ブロックおよび運動神経ブロックを示さず、そして
すべての時点がベースラインと区別され得なかった。
10％ CHP PLAMプラスブピバカインPLAM、20％ CHP PL
AMおよびプラスブピバカインPLAM、ならびにブピバカイ
ンPLAM単独をそれぞれ移植したグループ１、２、および
3a/3bのラットはすべて、同様の知覚神経ブロックの持
続期間および強度を示した。すべてのグループは、図７
に示すように、知覚神経ブロックの持続期間を２〜４日
間示し、緊密ブロックが第１日目に見られ、そした大多
数のラットが第２日目〜第４日目でベースラインに回復
した。グループ１および3a/3bでは、運動神経遮断が類
似していた。運動神経ブロックの持続期間は１〜２日間
続き、最も緊密なブロックは主として１日目で観察され
た。グループ２は、図8a、8b、および8cに示すように、
１〜４日間持続する運動神経遮断を有し、最も緊密なブ
ロックはまた１日目で生じた。グループ２の１匹の動物
がこの研究から外れた。なぜならそれは、運動神経能
（wise）および知覚神経能を回復しなかったからであ
る。グループ3aの１匹の動物がこの研究から外れた。な
ぜならそれは運動神経能を回復しなかったからである。
しかし、その知覚神経機能は損傷を受けておらず、そし
てそれはベースラインに戻った。
ACTHおよびコルチコステロンの血漿アッセイ 血漿アッセイを、グループ５、６、および７の動物に
ついて行った。それらは、同様の日数および類似のスト
レスレベル条件下で得られたラットの通常の値と比較し
てACTHおよびコルチコステロンレベルに差異を示さない
ものであった。デキサメタゾンの長期放出は、２週間で
１日当たり約５〜10μｇであり、ACTHの下垂体停止を引
き起こさず、そして結果としてコルチコステロンの血漿
レベルを低下させなかった。
結果のまとめ 本研究は、生分解性ホリマーマトリックスから放出さ
れたDMSが移植後２週間の剖検の間に見られるポリマー
移植物の周辺の被膜形成を予防し得ことを示す。知覚神
経遮断および運動神経遮断は、DMSで処理した動物内で
著しく増強される。光学顕微鏡研究では、DMS処理した
例は、模擬操作、コントロールPLAMまたはブピバカイン
PLAMと同等の神経の炎症を有することを示す。
局所麻酔剤の長期および一定送達のための生分解性制
御放出デバイスである本発明の改変および変更は、上記
の発明の詳細な説明から当業者に明らかである。このよ
うな改変および変更は、添付の請求の範囲内にあること
を意図する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ランガー，ロバート エス. アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02158，ニュートン，ロンバード スト リート 77 (56)参考文献 特開 昭63−27422（ＪＰ，Ａ) 国際公開92／7555（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 9/00 A61K 47/34 A61K 31/445 A61K 31/47

Claims (31)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】長期にわたる局所麻酔を必要とする被験体
    に長期にわたる局所麻酔を誘導するための処方物であっ
    て、該処方物は、 生体適合性の制御性放出物質、および 該制御性放出物質中に組み込まれた局所麻酔剤 を含有する多数のマイクロスフェア、微粒子、またはマ
    イクロカプセルを含み、 ここで、該局所麻酔剤は、投与された部位において神経
    遮断を提供するのに効果的な量である約0.1重量％〜約7
    0重量％の範囲の量で該処方物内に存在し、そして該制
    御性放出物質が生分解性であって、かつ該局所麻酔剤が
    持続的な様式で放出される、処方物。
  2. 【請求項２】長期にわたる局所麻酔を必要とする被験体
    に長期にわたる局所麻酔を誘導するための処方物であっ
    て、該処方物は、 生体適合性の制御性放出物質、 該制御性放出物質中に組み込まれた局所麻酔剤、および ステロイド性抗炎症剤 を含有し、 ここで、該局所麻酔剤は、投与された部位において神経
    遮断を提供するのに効果的な量である約0.1重量％〜約7
    0重量％の範囲の量で該処方物内に存在し、そして該ス
    テロイド性抗炎症剤は、該制御性放出物質中に組み込ま
    れており、そして該ステロイド性抗炎症剤は、該ステロ
    イド性抗炎症剤を伴わずに被験体に投与された等量の局
    所麻酔剤処方物により誘導される局所麻酔の持続時間と
    比較して、局所麻酔により提供される神経遮断の持続時
    間を延長するのに効果的な量であり、そして該制御性放
    出物質が生分解性である、処方物。
  3. 【請求項３】スラブ、ビーズ、ペレット、微粒子、マイ
    クロスフェア、マイクロカプセル、またはペースト組成
    物の形態である、請求項２に記載の処方物。
  4. 【請求項４】注射のための薬学的に受容可能なキャリア
    に懸濁された多数のマイクロスフェア、微粒子、または
    マイクロカプセルを含む、請求項１または３に記載の処
    方物。
  5. 【請求項５】前記ステロイド性抗炎症剤が、デキサメタ
    ゾン、コルチゾン、またはプレドニゾンである、請求項
    ２に記載の処方物。
  6. 【請求項６】前記ステロイド性抗炎症剤が、１重量％と
    30重量％との間の充填量で組み込まれている、請求項２
    に記載の処方物。
  7. 【請求項７】前記制御性放出物質が、ポリ無水物、乳酸
    とグリコール酸とのコポリマー、ポリオルトエステル、
    タンパク質、および多糖類からなる群から選択される、
    生体適合性ポリマーである、請求項１または２に記載の
    処方物。
  8. 【請求項８】前記ステロイド性抗炎症剤の用量が、前記
    被験体の体重に基づいて20μg/kg〜約1mg/kgの間であ
    る、請求項２に記載の処方物。
  9. 【請求項９】前記ステロイド性抗炎症剤が、100mgの処
    方物あたり約15μｇ〜約60μｇの範囲の量で前記制御性
    放出物質中に組み込まれている、請求項２に記載の処方
    物。
  10. 【請求項１０】前記生体適合性ポリマーが、投与後約１
    カ月〜約６カ月の期間内に少なくとも50％分解または腐
    食し、前記処方物が、投与後２週間の期間内に実質的に
    全ての薬物を放出し、そして少なくとも約１日間、前記
    部位で持続性かつ可逆性の神経遮断を提供する、請求項
    ７に記載の処方物。
  11. 【請求項１１】前記局所麻酔剤が、ブピバカイン、ジブ
    カイン、エチドカイン、テトラカイン、リドカイン、キ
    シロカイン、および／またはそれらの塩である、請求項
    １または２に記載の処方物。
  12. 【請求項１２】前記局所麻酔剤が遊離塩基または塩の形
    態である、請求項11に記載の処方物。
  13. 【請求項１３】前記局所麻酔剤がブピバカインである、
    請求項11に記載の処方物。
  14. 【請求項１４】被験体における部位において局所麻酔剤
    の持続性局所性放出のための処方物であって、該処方物
    は、 生体適合性ポリマー内に均一に拡散した局所麻酔剤の水
    溶性塩を含有し、 該局所麻酔剤は、該部位への該処方物の投与後少なくと
    も約１日間、神経遮断を達成するのに効果的な濃度で存
    在し、ここで該局所麻酔剤は、実質的にゼロ次の薬物動
    態学にしたがって放出され、そして該処方物は、該部位
    で著しい炎症応答を誘発しない、処方物。
  15. 【請求項１５】長期にわたる局所麻痺または疼痛軽減を
    提供するための処方物の製造に使用するための組成物で
    あって、該組成物は局所麻酔剤を含有する多数のマイク
    ロスフェア、微粒子、またはマイクロカプセルを含み、 該局所麻酔剤は、局所麻痺または疼痛軽減を誘導するの
    に効果的な量で生体適合性の持続性放出物質中に組み込
    まれ、かつ該局所麻酔剤が持続的な放出様式で放出され
    る、組成物。
  16. 【請求項１６】長期にわたる局所麻痺または疼痛軽減を
    提供するための処方物の製造に使用するための組成物で
    あって、該組成物は、局所麻酔剤およびステロイド性抗
    炎症剤を含有し、 該局所麻酔剤は、局所麻痺または疼痛軽減を誘導するの
    に効果的な量で生体適合性の持続性放出物質中に組み込
    まれており、 該ステロド性抗炎症剤は、生体適合性の持続性放出物質
    中に組み込まれており、そして該ステロイド性抗炎症剤
    は、ステロイド性抗炎症剤を伴わずに被験体に投与され
    る等量の処方物により提供される局所麻痺または疼痛軽
    減の持続時間と比較して、局所麻痺または疼痛軽減を増
    大または延長するのに効果的な濃度で存在する、組成
    物。
  17. 【請求項１７】長期にわたる局所麻酔または疼痛軽減を
    提供するための処方物の製造に使用するための組成物で
    あって、該組成物は、局所麻酔剤およびステロイド性抗
    炎症剤を含有し、 該局所麻酔剤は、局所麻痺または疼痛軽減を誘導するの
    に効果的な量で生体適合性の持続性放出物質中に組み込
    まれており、 該ステロイド性抗炎症剤は、生体適合性の持続性放出物
    質中に組み込まれておらず、そして該ステロイド性抗炎
    症剤は、ステロイド性抗炎症剤を伴わずに被験体に投与
    される等量の処方物により提供される局所麻痺または疼
    痛軽減の持続時間と比較して、局所麻痺または疼痛軽減
    を増大または延長するのに効果的な濃度で存在する、組
    成物。
  18. 【請求項１８】スラブ、ビーズ、ペレット、微粒子、マ
    イクロスフェア、マイクロカプセル、またはペースト組
    成物の形態である、処方物の製造に使用するための請求
    項16および17のいずれかに記載の組成物。
  19. 【請求項１９】注射のための薬学的に受容可能なキャリ
    アに懸濁された多数のマイクロスフェア、微粒子、また
    はマイクロカプセルを含む処方物の製造に使用するため
    の、請求項18に記載の組成物。
  20. 【請求項２０】前記ステロイド性抗炎症剤が、デキサメ
    タゾン、コルチゾン、またはプレドニゾンである、処方
    物の製造に使用するための請求項16または17に記載の組
    成物。
  21. 【請求項２１】前記ステロイド性抗炎症剤が、１重量％
    と30重量％との間の充填量で前記処方物に組み込まれて
    いる、処方物の製造に使用するための請求項16または17
    に記載の組成物。
  22. 【請求項２２】前記持続性放出物質が生分解性ポリマー
    である、処方物の製造に使用するための請求項15〜17の
    いずれかに記載の組成物。
  23. 【請求項２３】前記持続性放出物質が、ポリ無水物、乳
    酸とグリコール酸とのコポリマー、ポリオルトエステ
    ル、タンパク質、および多糖類とからなる群より選択さ
    れる生体適合性ポリマーである、処方物の製造に使用す
    るための請求項22に記載の組成物。
  24. 【請求項２４】前記ステロイド性抗炎症剤の用量が、前
    記被験体の体重に基づいて約20μg/kg〜約1mg/kgの間で
    ある、処方物の製造に使用するための請求項16または17
    に記載の組成物。
  25. 【請求項２５】前記ステロイド性抗炎症剤が、100mgの
    処方物あたり約15μｇ〜約60μｇの範囲の量で前記持続
    性放出物質中に組み込まれている、処方物の製造に使用
    するための請求項16に記載の組成物。
  26. 【請求項２６】前記生体適合性ポリマーが、投与後約１
    カ月〜約６カ月の期間内に少なくとも50％分解または腐
    食し、前記処方物が、投与後２週間の期間内に実質的に
    全ての薬物を放出し、そして少なくとも約１日間、前記
    部位で持続性かつ可逆性の神経遮断を提供する、処方物
    の製造に使用するための請求項23に記載の組成物。
  27. 【請求項２７】前記局所麻酔剤が、ブピバカイン、ジブ
    カイン、エチドカイン、テトラカイン、リドカイン、キ
    シロカイン、およびそれらの塩からなる群より選択され
    る、処方物の製造に使用するための請求項15〜17のいず
    れかに記載の組成物。
  28. 【請求項２８】前記局所麻酔剤が遊離塩基または塩の形
    態である、処方物の製造に使用するための請求項27に記
    載の組成物。
  29. 【請求項２９】被験体の部位に注射される局所麻酔剤に
    より提供される神経遮断を増大または延長するための処
    方物の製造に使用するための、ステロイド性抗炎症剤を
    含有する組成物であって、ここで該ステロイド性抗炎症
    剤は、制御性放出形態で局所麻酔剤により誘発される神
    経遮断を増大または延長するのに効果的な濃度で存在す
    る、組成物。
  30. 【請求項３０】長期にわたる局所麻痺または疼痛軽減を
    提供するための処方物を製造するために請求項15〜28の
    いずれかに記載の組成物を使用する方法。
  31. 【請求項３１】被験体の部位に注射される局所麻酔剤に
    より提供される神経遮断を増大または延長するための処
    方物を製造するために請求項29に記載の組成物を使用す
    る方法。
JP6507554A 1992-09-10 1993-09-10 局所麻酔剤の持続性送達のための生分解性ポリマーマトリックス Expired - Fee Related JP3007687B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US94328792A 1992-09-10 1992-09-10
US943,287 1992-09-10
PCT/US1993/008568 WO1994005265A1 (en) 1992-09-10 1993-09-10 Biodegradable polymer matrices for sustained delivery of local anesthetic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH08503695A JPH08503695A (ja) 1996-04-23
JP3007687B2 true JP3007687B2 (ja) 2000-02-07

Family

ID=25479379

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP6507554A Expired - Fee Related JP3007687B2 (ja) 1992-09-10 1993-09-10 局所麻酔剤の持続性送達のための生分解性ポリマーマトリックス

Country Status (11)

Country Link
US (1) US5618563A (ja)
EP (2) EP1132080A3 (ja)
JP (1) JP3007687B2 (ja)
AT (1) ATE210969T1 (ja)
AU (1) AU683022B2 (ja)
CA (1) CA2144407C (ja)
DE (1) DE69331387T2 (ja)
DK (1) DK0659073T3 (ja)
ES (1) ES2170074T3 (ja)
PT (1) PT659073E (ja)
WO (1) WO1994005265A1 (ja)

Families Citing this family (149)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU3941793A (en) * 1992-03-30 1993-11-08 Alza Corporation Additives for bioerodible polymers to regulate degradation
US5922340A (en) 1992-09-10 1999-07-13 Children's Medical Center Corporation High load formulations and methods for providing prolonged local anesthesia
US5700485A (en) * 1992-09-10 1997-12-23 Children's Medical Center Corporation Prolonged nerve blockade by the combination of local anesthetic and glucocorticoid
US7091181B2 (en) 1994-12-12 2006-08-15 Omeros Corporation Method of inhibition of pain and inflammation during surgery comprising administration of soluble TNF receptors
US20040127884A1 (en) * 1994-12-12 2004-07-01 Omeros Corporation Vascular irrigation solution and method for inhibition of pain, inflammation, spasm and restenosis
US20020028798A1 (en) * 1995-12-12 2002-03-07 Omeros Medical Systems Irrigation solution and method for inhibition of pain and inflammation
US6492332B1 (en) * 1995-12-12 2002-12-10 Omeros Corporation Irrigation solution and methods for inhibition of tumor cell adhesion, pain and inflammation
JPH10510540A (ja) * 1994-12-12 1998-10-13 オメロス メディカル システムズ，インコーポレーテッド 灌注用溶液並びに疼痛、炎症及びけいれんの抑制法
US5869079A (en) * 1995-06-02 1999-02-09 Oculex Pharmaceuticals, Inc. Formulation for controlled release of drugs by combining hydrophilic and hydrophobic agents
AU706541B2 (en) 1995-06-09 1999-06-17 Euro-Celtique S.A. Formulations and methods for providing prolonged local anesthesia
US6007843A (en) * 1995-09-29 1999-12-28 Lam Pharmaceuticals Corp. Sustained release delivery system
US6413961B1 (en) 1995-12-12 2002-07-02 Omeros Medical Systems, Inc. Irrigation solution and method for inhibition of pain and inflammation
US5747060A (en) * 1996-03-26 1998-05-05 Euro-Celtique, S.A. Prolonged local anesthesia with colchicine
EP0954301A4 (en) * 1996-06-24 2006-03-08 Euro Celtique Sa SAFE METHODS OF LOCAL ANESTHESIA
AU770226B2 (en) * 1996-06-24 2004-02-19 Euro-Celtique S.A. Methods for providing safe local anaesthesia
US6046187A (en) 1996-09-16 2000-04-04 Children's Medical Center Corporation Formulations and methods for providing prolonged local anesthesia
US8003705B2 (en) 1996-09-23 2011-08-23 Incept Llc Biocompatible hydrogels made with small molecule precursors
ES2130969B1 (es) * 1997-02-24 2000-02-16 Univ Valencia Estudi General Biomembranas para la encapsulacion extemporanea de tetracaina.
AU7389098A (en) 1997-05-16 1998-12-08 Brigham And Women's Hospital Local anesthetic formulations
AU775685B2 (en) * 1997-07-02 2004-08-12 Euro-Celtique S.A. Prolonged anesthesia in joints and body spaces
WO1999001114A1 (en) * 1997-07-02 1999-01-14 Euro-Celtique, S.A. Prolonged anesthesia in joints and body spaces
PL340606A1 (en) 1997-10-22 2001-02-12 Jens Ponikau Methods of and materials for treating and preventing mucositis
US6251418B1 (en) * 1997-12-18 2001-06-26 C.R. Bard, Inc. Systems and methods for local delivery of an agent
US6197324B1 (en) * 1997-12-18 2001-03-06 C. R. Bard, Inc. System and methods for local delivery of an agent
US6423345B2 (en) 1998-04-30 2002-07-23 Acusphere, Inc. Matrices formed of polymer and hydrophobic compounds for use in drug delivery
US6451335B1 (en) 1998-07-02 2002-09-17 Euro-Celtique S.A. Formulations and methods for providing prolonged local anesthesia
US6179862B1 (en) 1998-08-14 2001-01-30 Incept Llc Methods and apparatus for in situ formation of hydrogels
US6632457B1 (en) * 1998-08-14 2003-10-14 Incept Llc Composite hydrogel drug delivery systems
CA2340381C (en) * 1998-08-14 2009-01-13 Incept Llc Methods and apparatus for in situ formation of hydrogels
US6251079B1 (en) 1998-09-30 2001-06-26 C. R. Bard, Inc. Transthoracic drug delivery device
US7067144B2 (en) * 1998-10-20 2006-06-27 Omeros Corporation Compositions and methods for systemic inhibition of cartilage degradation
JP2002531217A (ja) 1998-12-04 2002-09-24 チャンドラシェカー ピー． パサック， 生体適合性架橋ポリマー
US6267776B1 (en) 1999-05-03 2001-07-31 O'connell Paul T. Vena cava filter and method for treating pulmonary embolism
US6855160B1 (en) 1999-08-04 2005-02-15 C. R. Bard, Inc. Implant and agent delivery device
US6385491B1 (en) * 1999-10-04 2002-05-07 Medtronic, Inc. Temporary medical electrical lead having biodegradable electrode mounting pad loaded with therapeutic drug
US6383511B1 (en) * 1999-10-25 2002-05-07 Epicept Corporation Local prevention or amelioration of pain from surgically closed wounds
US20040009228A1 (en) * 1999-11-30 2004-01-15 Pertti Tormala Bioabsorbable drug delivery system for local treatment and prevention of infections
US6579533B1 (en) 1999-11-30 2003-06-17 Bioasborbable Concepts, Ltd. Bioabsorbable drug delivery system for local treatment and prevention of infections
US7232421B1 (en) 2000-05-12 2007-06-19 C. R. Bard, Inc. Agent delivery systems
US20030152637A1 (en) * 2001-01-25 2003-08-14 Mark Chasin Local anesthetic, and method of use
US20060269602A1 (en) * 2001-04-13 2006-11-30 Dasch James R Method of modifying the release profile of sustained release compositions
US6558702B2 (en) * 2001-04-13 2003-05-06 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Method of modifying the release profile of sustained release compositions
US8403954B2 (en) 2001-05-22 2013-03-26 Sanostec Corp. Nasal congestion, obstruction relief, and drug delivery
EP1446101B1 (en) * 2001-11-14 2011-03-23 Durect Corporation Catheter injectable depot compositions and uses thereof
US20070196415A1 (en) * 2002-11-14 2007-08-23 Guohua Chen Depot compositions with multiple drug release rate controls and uses thereof
NZ533435A (en) * 2001-11-14 2007-10-26 Alza Corp Injectable depot compositions and uses thereof
US7756583B2 (en) 2002-04-08 2010-07-13 Ardian, Inc. Methods and apparatus for intravascularly-induced neuromodulation
US9308044B2 (en) 2002-04-08 2016-04-12 Medtronic Ardian Luxembourg S.A.R.L. Methods for therapeutic renal neuromodulation
US6978174B2 (en) 2002-04-08 2005-12-20 Ardian, Inc. Methods and devices for renal nerve blocking
US8150519B2 (en) 2002-04-08 2012-04-03 Ardian, Inc. Methods and apparatus for bilateral renal neuromodulation
US20060206150A1 (en) 2002-04-08 2006-09-14 Ardian, Inc. Methods and apparatus for treating acute myocardial infarction
US8347891B2 (en) 2002-04-08 2013-01-08 Medtronic Ardian Luxembourg S.A.R.L. Methods and apparatus for performing a non-continuous circumferential treatment of a body lumen
US8774922B2 (en) 2002-04-08 2014-07-08 Medtronic Ardian Luxembourg S.A.R.L. Catheter apparatuses having expandable balloons for renal neuromodulation and associated systems and methods
US7620451B2 (en) 2005-12-29 2009-11-17 Ardian, Inc. Methods and apparatus for pulsed electric field neuromodulation via an intra-to-extravascular approach
US20070129761A1 (en) 2002-04-08 2007-06-07 Ardian, Inc. Methods for treating heart arrhythmia
US8774913B2 (en) 2002-04-08 2014-07-08 Medtronic Ardian Luxembourg S.A.R.L. Methods and apparatus for intravasculary-induced neuromodulation
US7853333B2 (en) 2002-04-08 2010-12-14 Ardian, Inc. Methods and apparatus for multi-vessel renal neuromodulation
US20140018880A1 (en) 2002-04-08 2014-01-16 Medtronic Ardian Luxembourg S.A.R.L. Methods for monopolar renal neuromodulation
US7162303B2 (en) 2002-04-08 2007-01-09 Ardian, Inc. Renal nerve stimulation method and apparatus for treatment of patients
US20070135875A1 (en) 2002-04-08 2007-06-14 Ardian, Inc. Methods and apparatus for thermally-induced renal neuromodulation
US8145316B2 (en) 2002-04-08 2012-03-27 Ardian, Inc. Methods and apparatus for renal neuromodulation
US8131371B2 (en) 2002-04-08 2012-03-06 Ardian, Inc. Methods and apparatus for monopolar renal neuromodulation
US7653438B2 (en) 2002-04-08 2010-01-26 Ardian, Inc. Methods and apparatus for renal neuromodulation
US20080213331A1 (en) 2002-04-08 2008-09-04 Ardian, Inc. Methods and devices for renal nerve blocking
US9636174B2 (en) 2002-04-08 2017-05-02 Medtronic Ardian Luxembourg S.A.R.L. Methods for therapeutic renal neuromodulation
US8145317B2 (en) 2002-04-08 2012-03-27 Ardian, Inc. Methods for renal neuromodulation
US7617005B2 (en) 2002-04-08 2009-11-10 Ardian, Inc. Methods and apparatus for thermally-induced renal neuromodulation
US9308043B2 (en) 2002-04-08 2016-04-12 Medtronic Ardian Luxembourg S.A.R.L. Methods for monopolar renal neuromodulation
US7744913B2 (en) * 2002-06-24 2010-06-29 Incept, Llc Fillers and methods for displacing tissues to improve radiological outcomes
US20040001889A1 (en) 2002-06-25 2004-01-01 Guohua Chen Short duration depot formulations
KR20050038008A (ko) * 2002-07-31 2005-04-25 알자 코포레이션 주사용 저장형 조성물 및 이의 용도
KR20050083605A (ko) * 2002-07-31 2005-08-26 알자 코포레이션 주사 가능한 다원성 중합체 데포트 조성물 및 이의 용도
US20040220153A1 (en) * 2002-09-24 2004-11-04 Jost-Price Edward Roydon Methods and reagents for the treatment of diseases and disorders associated with increased levels of proinflammatory cytokines
AU2003286472A1 (en) * 2002-10-17 2004-05-04 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Ii Microencapsulation and sustained release of biologically active polypeptides
US20040121009A1 (en) * 2002-10-17 2004-06-24 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Method of modifying the release profile of sustained release compositions
SI2218448T1 (sl) 2002-12-13 2016-01-29 Durect Corporation Sistem za oralno dajanje zdravila, ki obsega tekoči nosilec materialov z visoko viskoznostjo
CA2510320C (en) * 2002-12-20 2012-10-09 St. James Associates Llc/Faber Research Series Coated particles for sustained-release pharmaceutical administration
US9445901B2 (en) 2003-03-12 2016-09-20 Deger C. Tunc Prosthesis with sustained release analgesic
WO2005070333A1 (en) * 2004-01-13 2005-08-04 Orthobiologica, Inc. Drug delivery to a joint
US20050245905A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Schmidt Steven P Local drug-delivery system
US20090324678A1 (en) * 2004-07-16 2009-12-31 Spinal Restoration, Inc. Methods and kits for treating joints and soft tissues
EP2583717B1 (en) 2004-07-28 2019-02-20 Medtronic Ardian Luxembourg S.à.r.l. Methods and devices for renal nerve blocking
EP1796693A2 (en) * 2004-08-26 2007-06-20 Chandrashekhar P. Pathak Implantable tissue compositions and method
EA201001885A1 (ru) 2004-09-17 2011-12-30 Дьюрект Корпорейшн Система контролируемой доставки
US7937143B2 (en) * 2004-11-02 2011-05-03 Ardian, Inc. Methods and apparatus for inducing controlled renal neuromodulation
US20060142234A1 (en) * 2004-12-23 2006-06-29 Guohua Chen Injectable non-aqueous suspension
US7611494B2 (en) * 2005-02-08 2009-11-03 Confluent Surgical, Inc. Spray for fluent materials
BRPI0610660A2 (pt) * 2005-04-04 2010-07-13 Braun Medical cabeça de filtro removìvel
US20070027105A1 (en) 2005-07-26 2007-02-01 Alza Corporation Peroxide removal from drug delivery vehicle
US7875697B2 (en) 2006-06-29 2011-01-25 Medtronic, Inc. Poly(orthoester) polymers, and methods of making and using same
ATE475686T1 (de) 2006-10-31 2010-08-15 Surmodics Pharmaceuticals Inc Kugelförmige polymer-teilchen
PT2117521E (pt) 2006-11-03 2012-09-10 Durect Corp Sistemas de administração transdérmica que compreendem bupivacaína
AU2008231093A1 (en) * 2007-03-22 2008-10-02 Alkermes, Inc. Coacervation process
WO2008124768A1 (en) 2007-04-09 2008-10-16 The General Hospital Corporation Hemojuvelin fusion proteins and uses thereof
CN201075472Y (zh) * 2007-05-28 2008-06-18 富士康(昆山)电脑接插件有限公司 电连接器
US20080317805A1 (en) * 2007-06-19 2008-12-25 Mckay William F Locally administrated low doses of corticosteroids
US20080317865A1 (en) * 2007-06-20 2008-12-25 Alkermes, Inc. Quench liquids and washing systems for production of microparticles
US9125807B2 (en) 2007-07-09 2015-09-08 Incept Llc Adhesive hydrogels for ophthalmic drug delivery
WO2009046299A2 (en) * 2007-10-04 2009-04-09 Boston Scientific Scimed, Inc Implantable drug depot for intrathecal drug delivery system for pain management
CA2705201C (en) * 2007-11-19 2020-07-21 Capsulated Systems, Inc. Prolonged release of local anesthetics using microparticles and surgery applications related applications
AU2008335809A1 (en) 2007-12-06 2009-06-18 Durect Corporation Methods useful for the treatment of pain, arthritic conditions, or inflammation associated with a chronic condition
US8523569B2 (en) 2007-12-28 2013-09-03 Khashayar Kevin Neshat Controlled release local anesthetic for post dental surgery and method of use
US8745133B2 (en) * 2008-03-28 2014-06-03 Yahoo! Inc. System and method for optimizing the storage of data
US8475823B2 (en) * 2008-04-18 2013-07-02 Medtronic, Inc. Baclofen formulation in a polyorthoester carrier
US8956642B2 (en) * 2008-04-18 2015-02-17 Medtronic, Inc. Bupivacaine formulation in a polyorthoester carrier
US8524267B2 (en) * 2008-04-18 2013-09-03 Warsaw Orthopedic, Inc. Dexamethasone formulations in a biodegradable material
WO2009143174A2 (en) * 2008-05-19 2009-11-26 Children's Medical Center Corporation Chemical permeation enhancers enhance nerve blockade by toxins
CA2738766A1 (en) * 2008-09-25 2010-04-01 Invivo Therapeutics Corporation Spinal cord injury, inflammation, and immune-disease: local controlled release of therapeutic agents
US20100260844A1 (en) 2008-11-03 2010-10-14 Scicinski Jan J Oral pharmaceutical dosage forms
US8652129B2 (en) 2008-12-31 2014-02-18 Medtronic Ardian Luxembourg S.A.R.L. Apparatus, systems, and methods for achieving intravascular, thermally-induced renal neuromodulation
US20100203102A1 (en) * 2009-02-10 2010-08-12 Warsaw Orthopedic, Inc. Compositions and methods for treating post-operative pain using bupivacaine and an anti-onflammatory agent
AU2010213612B2 (en) 2009-02-12 2015-04-30 Incept, Llc Drug delivery through hydrogel plugs
US8957207B2 (en) 2009-03-24 2015-02-17 Proteus S.A. Methods for producing phycotoxins
AU2010279384A1 (en) 2009-08-05 2012-03-01 Wake Forest University Compositions and methods for inducing apoptosis in prostate cancer cells
US20120172456A1 (en) * 2009-09-10 2012-07-05 Little Steven R Engineered microparticles for macromolecule delivery
US20110117175A1 (en) * 2009-11-18 2011-05-19 Rosenbaum Richard J Sweet analgesic for use in medical procedures or treatments
JP5836968B2 (ja) 2009-12-01 2015-12-24 ボストン メディカル センター コーポレーション ＩｇＥ媒介性疾患の処置方法
CA3042067C (en) 2009-12-15 2022-10-18 Incept, Llc Implants and biodegradable fiducial markers
US8961501B2 (en) 2010-09-17 2015-02-24 Incept, Llc Method for applying flowable hydrogels to a cornea
CN103347520A (zh) 2010-10-13 2013-10-09 波士顿大学管理委员会 用作癌症化学治疗的晚期sv40因子（lsf）的抑制剂
WO2012061153A1 (en) 2010-10-25 2012-05-10 Medtronic Ardian Luxembourg S.A.R.L. Devices, systems and methods for evaluation and feedback of neuromodulation treatment
WO2013003697A1 (en) 2011-06-30 2013-01-03 Trustees Of Boston University Method for controlling tumor growth, angiogenesis and metastasis using immunoglobulin containing and proline rich receptor-1 (igpr-1)
US10226417B2 (en) 2011-09-16 2019-03-12 Peter Jarrett Drug delivery systems and applications
CA2858161C (en) 2011-12-05 2020-03-10 Incept, Llc Medical organogel processes and compositions
CA3077804C (en) 2012-01-09 2023-07-25 Serpin Pharma, Llc Peptides and methods of using same
AU2013230781B2 (en) 2012-03-08 2015-12-03 Medtronic Af Luxembourg S.A.R.L. Ovarian neuromodulation and associated systems and methods
JP6195856B2 (ja) 2012-03-08 2017-09-13 メドトロニック アーディアン ルクセンブルク ソシエテ ア レスポンサビリテ リミテ 神経調節装置に関するバイオマーカーのサンプリングならびに関連システムおよび方法
EP2825173B1 (en) 2012-03-16 2018-10-10 Children's Medical Center Corporation Calmodulin inhibitors for the treatment of ribosomal disorders and ribosomapathies
US20140110296A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Medtronic Ardian Luxembourg S.A.R.L. Packaging for Catheter Treatment Devices and Associated Devices, Systems, and Methods
PE20160011A1 (es) 2013-03-15 2016-02-10 Childrens Medical Center Formulaciones combinadas de neosaxitoxina para una anestesia local prolongada
CN105120659A (zh) 2013-03-15 2015-12-02 度瑞公司 用于降低溶解可变性的具有流变改性剂的组合物
JP6230691B2 (ja) 2013-03-21 2017-11-15 ユープラシア ファーマシューティカルズ ユーエスエー エルエルシーＥｕｐｒａｘｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｕｓａ Ｌｌｃ 関節の炎症およびそれに関連する疼痛を治療するための注射用持続放出組成物およびその使用方法
JP6564369B2 (ja) 2013-12-09 2019-08-21 デュレクト コーポレイション 薬学的活性剤複合体、ポリマー複合体、ならびにこれらを伴う組成物及び方法
US10194980B1 (en) 2014-03-28 2019-02-05 Medtronic Ardian Luxembourg S.A.R.L. Methods for catheter-based renal neuromodulation
US10194979B1 (en) 2014-03-28 2019-02-05 Medtronic Ardian Luxembourg S.A.R.L. Methods for catheter-based renal neuromodulation
US9980766B1 (en) 2014-03-28 2018-05-29 Medtronic Ardian Luxembourg S.A.R.L. Methods and systems for renal neuromodulation
BR102014028009B1 (pt) 2014-11-10 2023-04-18 Universidade Federal De Pelotas Composições filmogênicas para bioadesivos anestésicos tópicos (bats) para liberação controlada de princípios ativos e bioadesivos anestésicos tópicos
KR20170091741A (ko) 2014-12-09 2017-08-09 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 신종 상처 치료기구
ES2885551T3 (es) 2014-12-15 2021-12-14 Univ California Agentes antiarrítmicos
GB201505527D0 (en) 2015-03-31 2015-05-13 Jmedtech Pte Ltd Composition
CN113429455A (zh) 2015-08-28 2021-09-24 赛品制药有限责任公司 用于疾病治疗的方法
BR112018008415A2 (pt) 2015-10-27 2018-10-30 Eupraxia Pharmaceuticals Inc formulações de liberação sustentada de anestésicos locais
MX2019000456A (es) 2016-07-13 2020-01-23 The Children´S Medical Center Corp Inhibidores de calmodulin, inhibidores de chk2 e inhibidores de rsk para el tratamiento de trastornos ribosomales y ribosomatopias.
US11992482B2 (en) 2016-12-21 2024-05-28 Rilento Pharma, Llc Malleable controlled release local anesthetic with hemostatic composition
US9943466B1 (en) * 2017-05-09 2018-04-17 Research Triangle Institute Biocompatible dental putty formulations for controlled release of bupivacaine
WO2018207188A1 (en) * 2017-05-11 2018-11-15 Steadymed, Ltd. Enhanced solubility drug-containing formulations
AU2018345844B2 (en) 2017-10-06 2024-03-07 Foundry Therapeutics, Inc. Implantable depots for the controlled release of therapeutic agents
US10646252B2 (en) 2018-03-08 2020-05-12 Modern Surgical Solutions, Llc Medication sleeve for a trocar assembly
EP4090353A4 (en) 2020-01-13 2023-08-09 Durect Corporation REDUCED IMPURITY EXTENDED-RELEASE DRUG DELIVERY SYSTEMS AND METHODS

Family Cites Families (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US891225A (en) * 1905-04-11 1908-06-23 William C Anderson Fruit-grader.
US3185625A (en) * 1961-11-08 1965-05-25 Brown Ethan Allan Injectionable substances
US3755558A (en) * 1971-02-23 1973-08-28 Du Pont Polylactide drug mixtures for topical application atelet aggregation
US4039653A (en) * 1974-01-23 1977-08-02 Defoney, Brenman, Mayes & Baron Long-acting articles for oral delivery and process
JPS5138412A (en) * 1974-09-24 1976-03-31 Nippon Kayaku Kk Kokoseizai no seiho
US4131648A (en) * 1975-01-28 1978-12-26 Alza Corporation Structured orthoester and orthocarbonate drug delivery devices
US4093709A (en) * 1975-01-28 1978-06-06 Alza Corporation Drug delivery devices manufactured from poly(orthoesters) and poly(orthocarbonates)
US3972995A (en) * 1975-04-14 1976-08-03 American Home Products Corporation Dosage form
US4034758A (en) * 1975-09-08 1977-07-12 Alza Corporation Osmotic therapeutic system for administering medicament
US4070347A (en) * 1976-08-16 1978-01-24 Alza Corporation Poly(orthoester) co- and homopolymers and poly(orthocarbonate) co- and homopolymers having carbonyloxy functionality
US4585651A (en) * 1978-10-17 1986-04-29 Stolle Research & Development Corporation Active/passive immunization of the internal female reproductive organs
GB2042888B (en) * 1979-03-05 1983-09-28 Teijin Ltd Preparation for administration to the mucosa of the oral or nasal cavity
US4622244A (en) * 1979-09-04 1986-11-11 The Washington University Process for preparation of microcapsules
US4369172A (en) * 1981-12-18 1983-01-18 Forest Laboratories Inc. Prolonged release therapeutic compositions based on hydroxypropylmethylcellulose
US4434153A (en) * 1982-03-22 1984-02-28 Alza Corporation Drug delivery system comprising a reservoir containing a plurality of tiny pills
US4530840A (en) * 1982-07-29 1985-07-23 The Stolle Research And Development Corporation Injectable, long-acting microparticle formulation for the delivery of anti-inflammatory agents
US4542025A (en) * 1982-07-29 1985-09-17 The Stolle Research And Development Corporation Injectable, long-acting microparticle formulation for the delivery of anti-inflammatory agents
US4568535A (en) * 1982-08-06 1986-02-04 Loesche Walter J Composition for periodontal administration
US4906474A (en) * 1983-03-22 1990-03-06 Massachusetts Institute Of Technology Bioerodible polyanhydrides for controlled drug delivery
US4757128A (en) * 1986-08-01 1988-07-12 Massachusetts Institute Of Technology High molecular weight polyanhydride and preparation thereof
US4946929A (en) * 1983-03-22 1990-08-07 Massachusetts Institute Of Technology Bioerodible articles useful as implants and prostheses having predictable degradation rates
US4597960A (en) * 1983-04-19 1986-07-01 Cohen Edgar C Microencapsulated astringent hemostatic agents and methods of use
JPS59222406A (ja) * 1983-06-01 1984-12-14 Teijin Ltd 歯周疾患治療用製剤及びその製造法
US4685883A (en) * 1983-09-12 1987-08-11 Jernberg Gary R Local delivery of chemotherapeutic agents for the treatment of periodontal disease
JPS60100516A (ja) * 1983-11-04 1985-06-04 Takeda Chem Ind Ltd 徐放型マイクロカプセルの製造法
US4704383A (en) * 1983-12-29 1987-11-03 The Research Foundation Of State University Of New York Non-antibacterial tetracycline compositions possessing anti-collagenolytic properties and methods of preparing and using same
US4591496A (en) * 1984-01-16 1986-05-27 Massachusetts Institute Of Technology Process for making systems for the controlled release of macromolecules
US4623588A (en) * 1984-02-06 1986-11-18 Biotek, Inc. Controlled release composite core coated microparticles
US4753652A (en) * 1984-05-04 1988-06-28 Children's Medical Center Corporation Biomaterial implants which resist calcification
US4886870A (en) * 1984-05-21 1989-12-12 Massachusetts Institute Of Technology Bioerodible articles useful as implants and prostheses having predictable degradation rates
US4891225A (en) * 1984-05-21 1990-01-02 Massachusetts Institute Of Technology Bioerodible polyanhydrides for controlled drug delivery
US4779806A (en) * 1984-07-23 1988-10-25 Massachusetts Institute Of Technology Ultrasonically modulated polymeric devices for delivering compositions
US4568536A (en) * 1985-02-08 1986-02-04 Ethicon, Inc. Controlled release of pharmacologically active agents from an absorbable biologically compatible putty-like composition
US4650665A (en) * 1985-02-08 1987-03-17 Ethicon, Inc. Controlled release of pharmacologically active agents from an absorbable biologically compatible putty-like composition
US4638045A (en) * 1985-02-19 1987-01-20 Massachusetts Institute Of Technology Non-peptide polyamino acid bioerodible polymers
US4863735A (en) * 1985-02-19 1989-09-05 Massachusetts Institute Of Technology Biodegradable polymeric drug delivery system with adjuvant activity
US4900556A (en) * 1985-04-26 1990-02-13 Massachusetts Institute Of Technology System for delayed and pulsed release of biologically active substances
US4713244A (en) * 1985-08-16 1987-12-15 Bausch & Lomb Incorporated Sustained-release formulation containing an amino acid polymer with a lower alkyl (C1 -C4) polar solvent
US4732155A (en) * 1985-08-27 1988-03-22 The Children's Medical Center Corporation Implantable chemoattractant system
US4806621A (en) * 1986-01-21 1989-02-21 Massachusetts Institute Of Technology Biocompatible, bioerodible, hydrophobic, implantable polyimino carbonate article
US4735945A (en) * 1986-03-13 1988-04-05 Vipont Laboratories, Inc. Method for inhibiting bone resorption and collagenase release
US4919939A (en) * 1986-04-29 1990-04-24 Pharmetrix Corporation Periodontal disease treatment system
US4780320A (en) * 1986-04-29 1988-10-25 Pharmetrix Corp. Controlled release drug delivery system for the periodontal pocket
US4933185A (en) * 1986-09-24 1990-06-12 Massachusetts Institute Of Technology System for controlled release of biologically active compounds
US4789724A (en) * 1986-10-17 1988-12-06 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of anhydride copolymers
US5075109A (en) * 1986-10-24 1991-12-24 Southern Research Institute Method of potentiating an immune response
US4861627A (en) * 1987-05-01 1989-08-29 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of multiwall polymeric microcapsules
JP2816972B2 (ja) * 1987-07-02 1998-10-27 富士写真フイルム株式会社 写真フィルムパトローネ用容器本体
US4933431A (en) * 1987-07-31 1990-06-12 Massachusetts Institute Of Technology One step preparation of poly(amide-anhydride)
US4857311A (en) * 1987-07-31 1989-08-15 Massachusetts Institute Of Technology Polyanhydrides with improved hydrolytic degradation properties
US4916204A (en) * 1987-07-31 1990-04-10 Massachusetts Institute Of Technology Pure polyanhydride from dicarboxylic acid and coupling agent
US4951720A (en) * 1987-09-18 1990-08-28 Dayco Products, Inc. Hose assembly and method of making the same
US4898734A (en) * 1988-02-29 1990-02-06 Massachusetts Institute Of Technology Polymer composite for controlled release or membrane formation
US5122367A (en) * 1989-03-31 1992-06-16 Massachusetts Institute Of Technology Polyanhydride bioerodible controlled release implants for administration of stabilized growth hormone
US5188837A (en) * 1989-11-13 1993-02-23 Nova Pharmaceutical Corporation Lipsopheres for controlled delivery of substances
US5227165A (en) * 1989-11-13 1993-07-13 Nova Pharmaceutical Corporation Liposphere delivery systems for local anesthetics
ES2185615T3 (es) * 1990-05-16 2003-05-01 Southern Res Inst Uso y liberacion controlada de las microcapsulas para estimular el crecimiento de la fibra nerviosa.
AU8935591A (en) * 1990-10-30 1992-05-26 Alza Corporation Drug delivery system and method
ZA932268B (en) * 1992-03-30 1993-11-11 Alza Corp Polymer system containing a partially soluble compound
WO1995009613A1 (en) * 1993-10-04 1995-04-13 Mark Chasin Controlled release microspheres

Also Published As

Publication number Publication date
AU683022B2 (en) 1997-10-30
EP0659073A1 (en) 1995-06-28
EP1132080A3 (en) 2001-10-17
ES2170074T3 (es) 2002-08-01
DK0659073T3 (da) 2002-03-11
DE69331387D1 (de) 2002-01-31
WO1994005265A1 (en) 1994-03-17
AU5126993A (en) 1994-03-29
EP0659073B1 (en) 2001-12-19
JPH08503695A (ja) 1996-04-23
EP1132080A2 (en) 2001-09-12
CA2144407A1 (en) 1994-03-17
CA2144407C (en) 2000-05-30
DE69331387T2 (de) 2002-08-22
PT659073E (pt) 2002-06-28
US5618563A (en) 1997-04-08
ATE210969T1 (de) 2002-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3007687B2 (ja) 局所麻酔剤の持続性送達のための生分解性ポリマーマトリックス
US9833548B2 (en) Methods and compositions for treating post-operative pain comprising clonidine
JP5341172B2 (ja) 生分解性ポリマー担体中のクロニジン製剤
US5700485A (en) Prolonged nerve blockade by the combination of local anesthetic and glucocorticoid
Heller et al. Poly (ortho esters): synthesis, characterization, properties and uses
US6046187A (en) Formulations and methods for providing prolonged local anesthesia
JP2714415B2 (ja) 治療剤投与用製剤
US8071119B2 (en) Controlled release implantable dispensing device and method
JPH10502673A (ja) 持続性の局所麻酔を施すための製剤および方法
CA2700736A1 (en) Methods and compositions for treating post-operative pain comprising a local anesthetic
Ron et al. Erodible systems
JP2009506101A (ja) アナストロゾールを含む延長放出製剤
EP1924242B1 (en) Pharmaceutical composition comprising anastrozole
JP2016028066A (ja) 制御放出分配デバイス
EP4230194A1 (en) Composition for sustained-release injection comprising deslorelin
WO2024156699A1 (en) Dosage form for intra-articular injection comprising colchicine for use in the treatment of a joint disease such as osteoarthritis
TW202423443A (zh) 眼內用尼達尼布之醫藥調配物
Beck et al. POLY NET CONTRACEPTIVE SYSTEM

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees