KR20050038008A - 주사용 저장형 조성물 및 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

생침식성, 생혼용성 중합체, 25℃에서 7% 이하의 수혼화성을 갖는, 중합체를 가소화하고 이와 함께 겔을 형성하는 데 유효한 양의 용매, 요변성제 및 유용제를 포함하는 주사용 저장형 조성물을 제공한다. 당해 용매는 방향족 알콜, 방향족 산의 에스테르, 방향족 케톤 또는 이의 혼합물을 포함한다. 당해 조성물은 현저히 개선된 전단 연화 특성 및 감소된 주입력을 가지며, 이는 당해 조성물이 주사에 의해 환자의 신체 표면하에 용이하게 이식되게 한다.

Description

주사용 저장형 조성물 및 이의 용도{Injectable depot compositions and uses thereof}
본 발명은 환자 체내의 목적하는 위치로 주입되어, 유용제(beneficial agents)의 지속성 방출을 제공하는 이식물을 형성할 수 있는 저장형 조성물에 관한 것이다. 보다 특히 본 발명은 개선된 전단 연화 특성 및 저주입력을 나타내는 저장형 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 환자에 유용제를 투여하기 위한 저장형 조성물의 사용 방법에 관한 것이다.
생분해성 중합체는 의학적 적용에서 수년동안 사용되어 왔다. 생분해성 중합체로 구성된 예시적 장비는 봉합사, 외과수술용 클립, 봉합기, 이식물 및 약물전달계를 포함한다. 주요한 이들 생분해성 중합체는 글리콜리드, 락티드, 카프롤락톤 및 이의 공중합체계이다.
생분해성 중합체는 열가소성 물질일 수 있으며, 이는 이들이 가열되어 섬유, 클립, 봉합기, 핀, 필름 등과 같은 각종 형태로 성형될 수 있음을 의미한다. 대안적으로, 이들은 고온에서 융해되지 않거나 유동성 액체를 형성하지 않는 고분자량 물질을 초래하는 가교 반응에 의해 형성된 열경화성 물질일 수 있다. 비록 열가소성 및 열경화성 생분해성 중합체가 많은 유용한 생의학적 적용을 갖지만, 사람, 동물, 조류, 어류 및 파충류를 포함한 각종 동물의 체내에 이들을 사용하는 데에는 몇 가지 중요한 제한이 있다.
열가소성 또는 열경화성 생분해성 중합체에 혼입된 약물을 함유하는 고체 이식 약물 전달계가 성공적으로 폭넓게 사용되어 왔다. 이러한 이식물은 때로는 의학 전문가에 의해 목적하는 것보다 큰 절개를 통해 체내로 이식되어야 하며 때로는 이러한 이식물 또는 약물 전달계를 수용하는 환자의 저항을 야기한다. 다음의 특허, 미국 특허 제5,456,679호; 제5,336,057호; 제5,308,348호; 제5,279,608호; 제5,234,693호; 제5,234,692호; 제5,209,746호; 제5,151,093호; 제5,137.727호; 제5,112,614호; 제5,085,866호; 제5,059,423호; 제5,057,318호; 제4,865,845호; 제4,008,719호; 제3,987,790호 및 제3,797,492호는 이러한 약물전달계의 대표로 사료되며 본원에 참조로 인용되어 있다. 이들 특허는 유용제의 전달을 위한 저장형 장비, 삼투압 전달 장비 및 박동 전달 장비를 개시한다.
소립자, 미세구 또는 미세캡슐과 같은 약물전달계의 주입은 약물 전달계를 이식하는 데 필요한 절개를 피한다. 그러나, 이들 물질은 생분해성 이식물에 대한 요구를 항상 만족시키지는 않는다. 이들 물질은 사실상 특정 보철에 필요한 구조적 통합성을 갖는 연속적 필름 또는 고체 이식물을 형성하지 않는 미립자이며, 당해 입자는 응집되는 경향이 있고 따라서 이들의 작용을 예상하기 어렵다. 상당한 체액 유동이 있는 구강, 치주낭, 안구 또는 질과 같은 특정 신체 공동에 삽입되는 경우, 이들 소립자, 미세구 또는 미세캡슐은 이들의 작은 크기 및 불연속적 특성 때문에 유지되기 어렵다. 추가로, 착화물인 경우, 미세캡슐 또는 소-입자 시스템을 광범위한 외과적 시술 없이 제거하기는 고체 이식물을 제거하는 것보다 상당히 어렵다. 추가로, 이들 중합체로부터 제조되고 체내로의 방출을 위한 약물을 함유하는 미세구 또는 미세캡슐의 제조, 저장 및 주입성에도 문제가 있다.
당해 분야는 상기한 문제에 대한 각종 약물 전달계를 개발하여 왔다. 다음의 특허, 미국 특허 제5,990,194호; 제5,780,044호; 제5,733,950호; 제5,620,700호; 제5,599,552호; 제5,556,905호; 제5,278,201호; 제5,242,910호 및 제4,938,763호; 및 PCT 공개 WO 제98/27962호가 대표적인 것으로 사료되며 본원에 참조로서 인용되어 있다. 이들 특허는 용매 및/또는 가소제를 사용하는 주사용 이식물을 위한 중합체 조성물을 개시한다.
주사용 이식물에 대한 상기한 중합체 조성물은 이식 위치에서 당해 중합체의 빠른 고체화를 촉진시키고 이식물로부터의 약물의 확산을 촉진시키기 위해 수성 체액에 매우 가용성이거나 상대적으로 가용성인 용매/가소제를 사용해 왔다. 이식물이 체내에 위치하게 되고 수성 체액에 노출될 시, 수용성 중합체 용매를 사용한 이러한 중합체성 이식물로의 물의 급속한 이동은 심각한 문제를 나타낸다. 급속한 수분 흡수는 종종 크기 및 형태가 비균질한 세공 구조를 갖는 이식물을 초래한다. 통상, 표면 세공은 이식물 표면으로부터 이식물로 1/3 밀리미터 이상 확장된 손가락형 세공 구조를 취하며, 이러한 손가락형 세공은 당해 이식물의 표면에서 사용 환경으로 개방된다. 내부 세공은 보다 작으며 사용 환경에 존재하는 체액에 대한 접근 가능성이 적은 경향이 있다. 급속한 수분 흡수는 흔히 유용제의 비제어된 방출을 초래하는 특징을 가지며, 이는 이식물로부터 방출된 유용제의 "파열"에 상응하는, 중합체 조성물로부터의 유용제의 초기의 급속한 방출에 의해 명백해진다. 당해 파열은 흔히 유용제의 상당한 부분 혹은 전체가 매우 짧은 시간(예를 들면, 1시간 또는 1 내지 2일)내에 방출되게 한다. 이러한 효과는 특히 제어된 전달이 바람직한 상황, 즉, 유용제를 제어된 방법으로 2주 이상 또는 한달 이하의 기간에 걸쳐 제어된 방식으로 전달하는 것이 바람직하거나, 좁은 치료 창이 있고 과량의 유용제의 방출이 치료할 피검체에 역효과를 낼 수 있거나, 치료할 피검체의 체내에 호르몬 등과 같은 유용제의 자연 발생적 일일 프로필을 모방할 필요가 있는 상황에서 허용가능하지 않다.
따라서, 이러한 기구가 이식되는 경우, 손가락형 세공은 수성 체액이 이식물의 내부로 매우 급속하게 흡수되게 하여, 결과적으로 현저한 양의 유용제가 즉각적으로 급속하게 용해되고 유용제가 사용 환경으로 비지속적으로 확산되어 상기한 파열 효과를 나타내게 한다.
추가로, 급속한 수분 흡수는 경화된 이식물 또는 경화된 표면을 갖는 경화된 이식물이 형성되도록 하는 조기 중합체 침전을 초래할 수 있다. 내부 세공 및 유용제를 함유하는 중합체의 내부 대부분은 체액과의 접촉을 차단시키며 유의적 시간("래그 타임(lag time)")에 걸쳐 유용제 방출의 현저한 감소를 초래할 수 있다. 이러한 래그 타임은 치료할 피검체에 대한 유용제의 제어된, 지속성 방출을 나타낸다는 점에서 바람직하지 않다. 이어서, 이식 직후의 단기간에 방출되는 유용제의 파열, 유용제를 전혀 또는 거의 방출하지 않는 래그 타임 및 이어서 유용제의 공급이 고갈될 때까지의 유용제의 지속적 전달(파열 후 유용제가 유지됨을 가정하여)이 관측된다.
파열을 제어하고 유용제의 전달을 조절 및 안정화시키기 위한 각종 접근이 기술되어 있다. 다음의 특허, 미국 특허 제6,130,200호; 제5,990,194호; 제5,780,044호; 제5,733,950호; 제5,656,297호; 제5,654,010호; 제4,985,404호 및 제4,853,218호 및 PCT 공개 WO 제98/27962호가 대표적인 것으로 사료되며 본원에 참조로서 인용되어 있다. 일부 성공에도 불구하고, 이들 방법은 이식물에 의해 효과적으로 전달되어질 다수의 유용제에 대해 전체적으로 만족되고 있지는 않다.
선행 분야의 용매-기초 저장형 조성물이 직면하는 추가적 문제는 주사용 조성물의 점도가 상대적으로 높고(특히 고분자량 중합체를 사용하는 경우), 따라서 환자의 체내로 당해 조성물을 도입하기 위해 필요한 주입력이 또한 높다는 것이다(예를 들면, 문헌[미국 특허 제6,130,200호]를 참조한다). 그러나, 겔의 고점도는 주사후 및 분산기 중 당해 저장형 조성물의 통합성을 유지하고 또한 겔내의 유용제의 바람직한 현탁 특성을 촉진시키는 데 바람직하다.
이러한 문제를 해결하기 위해, 당해 분야의 전문가들은 저분자량 중합체, 중합체 대 용매 비율 및 점도 감소를 제공하는 제제의 사용과 같은, 당해 조성물의 전체 점도를 감소시키기 위한 각종 방법을 사용하여 왔다. 예를 들면, Dunn 등의 미국 특허 제5,733,950호, 제5,780,044호 및 제5,990,194호 및 국제공개공보 제WO 98/27962호를 참조한다. 이들 특허 및 문헌은 겔의 전단 연화(shear thinning) 및 보다 허용가능한 주사가능성을 제공하여, 주사기로부터 겔을 추출하는데 보다 낮은 주입력이 필요하고 또한 다른 경우에 요구되는 것보다 작은 바늘을 사용하여 피검체에 실질적으로 불편함을 줄 수 있는 가능성을 낮출 수 있는 요변성 겔 조성물의 형성을 기술한다.
일부 성공에도 불구하고, 상기한 시스템은 전체적으로 만족되고 있지는 않다. 예를 들면, 이러한 접근은 약물 입자 침전; 보다 높은 초기 방출 파열: 상대적으로 다량의 유화제, 예를 들면, 조성물의 총중량의 약 1/3; 용매 휘발성에 관련된 제조 문제; 단백질 및 펩타이드 약물의 변성 등을 초래할 수 있다. 추가로, 생분해성 중합체가 저분자량을 갖는다는 필요조건은 제조적 관점으로부터 매우 제한적이다.
특정 시스템에서 생분해성 중합체는 적합한 용매 중합체에 용해되며 요변성제와 혼합되어, 상기한 저장형 겔 조성물에 비교하여 실질적으로 현저히 개선된 전단 연화 및 추가로 감소된 주입력을 나타내는 저장형 조성물을 초래함이 발견되었다. 이들 저장형 조성물은 유액의 형성 없이 변형된 유동 특성을 갖지만 여전히 사용될 경우 피검체에 지나치게 불편함을 주지 않는 게이지를 갖는 바늘을 통해 용이하게 주입할 수 있는 요변성 조성물을 초래한다. 또한, 겔에 요변성을 부여하는 이러한 소량의 제제를 사용하여 목적하는 치료 효과를 위한, 지속적 시간에 걸친 필요한 양의 유용제의 전달을 감소시키지 않으면서 보다 적은 저장량 및 질량을 사용할 수 있게 한다.
발명의 요약
본 발명은 선행 분야의 상기한 필요성에 관한 것이며, 개선된 전단 연화 특성을 나타내고 이에 따라 추가로 주입력이 감소된 주사용 저장형 조성물 및 소직경(예를 들면, 16 게이지 이상) 바늘의 사용을 가능케 한다. 특히, 주사용 저장형 조성물은 유용제의 침전을 초래하지 않으면서, 전단 연화 특성 및 조성물 균질성을 증가시킨다. 추가로, 주사용 저장형 조성물은 저 전단에서 조성물의 고점도를 유지시키면서 주입력을 감소시키고, 이에 따라 조성물의 완전성을 유지시킨다. 당해 조성물은 임의의 초기 파열 효과를 제한하면서 유용제의 지속된 방출을 제공하며, 중합체/용매 비율 및 생침식성 중합체의 분자량에 관하여 증가된 제형 유연성을 제공한다.
이이서, 한 측면에서, 본 발명은
(a) 생침식성, 생혼용성 중합체(락트산계 중합체);
(b) 중합체를 가소화하고 이와 함께 겔을 형성하기 위한 유효량의, 25℃에서 7% 이하의 수혼화성을 갖는 용매(여기서, 용매는 방향족 알콜이다);
(c) 필수적으로 저급 알칸올로 이루어진 그룹 중에서 선택된, 요변성 조성물을 형성하는 데 유효한 중합체 용액과 혼합된 요변성량의 요변성제(여기서, 요변성량은 용매 및 요변성제의 배합된 중량의 15중량% 미만이다); 및
(d) 유용제를 포함하는 주사용 저장형 조성물에 관한 것이다.
다른 측면에서, 본 발명은
(a) 생침식성, 생혼용성 중합체, 바람직하게는 락트산계 중합체;
(b) 중합체를 가소화하고 이와 함께 겔을 형성하기 위한 유효량의, 25℃에서 7% 이하의 수혼화성을 갖는 방향족 알콜(여기서, 방향족 알콜은 화학식 I을 갖는다);
(c) 필수적으로 저급 알칸올로 이루어진 그룹 중에서 선택된, 요변성 조성물을 형성하는 데 유효한 중합체 용액과 혼합된 요변성량의 요변성제(여기서, 요변성량은 용매 및 요변성제의 배합된 중량의 15중량% 미만이다); 및
(d) 유용제를 포함하는 주사용 저장형 조성물에 관한 것이다.
Ar-(L)n-OH
상기 식에서,
Ar은 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이며,
n은 0 또는 1이고,
L은 연결 잔기이다.
다른 측면에서, 본 발명은
(a) 대략 1,000 내지 대략 120,000, 바람직하게는 대략 5,000 내지 대략 50,000, 보다 바람직하게는 대략 8,000 내지 대략 30,000의 범위의 중량 평균 분자량을 갖는 생분해성, 생혼용성 락트산계 중합체의 대략 5wt.% 내지 대략 90wt.%;
(b) 중합체를 가소화하고 이와 함께 겔을 형성하기 위한 유효량의, 25℃에서 7% 이하의 수혼화성을 갖는 방향족 알콜(여기서, 방향족 알콜은 화학식 I을 갖는다:
화학식 I
Ar-(L)n-OH
(상기 식에서,
Ar은 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이며,
n은 0 또는 1이고,
L은 연결 잔기이다);
c) 필수적으로 저급 알칸올로 이루어진 그룹 중에서 선택된, 요변성 조성물을 형성하는 데 유효한 중합체 용액과 혼합된 요변성량의 요변성제(여기서, 요변성량은 용매 및 요변성제의 배합된 중량의 15중량% 미만이다); 및
(d) 유용제를 포함하는 주사용 저장형 조성물에 관한 것이다.
다른 측면에서, 본 발명은
(a) 생침식성, 생혼용성 중합체, 바람직하게는 락트산계 중합체;
(b) 중합체를 가소화하고 이와 함께 겔을 형성하기 위한 유효량의, 25℃에서 7% 이하의 수혼화성을 갖는, 방향족 알콜, 방향족 산의 에스테르, 방향족 케톤 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 용매;
(c) 필수적으로 저급 알칸올로 이루어진 그룹 중에서 선택된, 요변성 조성물을 형성하는 데 유효한 중합체 용액과 혼합된 요변성량의 요변성제(여기서, 요변성량은 용매 및 요변성제의 배합된 중량의 15중량% 미만이다); 및
(d) 유용제를 포함하는 주사용 저장형 조성물에 관한 것이다.
다른 측면에서, 본 발명은
(a) 대략 1,000 내지 대략 120,000, 바람직하게는 대략 5,000 내지 대략 50,000, 보다 바람직하게는 대략 8,000 내지 대략 30,000의 범위의 중량 평균 분자량을 갖는 생분해성, 생혼용성 락트산계 중합체의 대략 5wt.% 내지 대략 90wt.%;
(b) 25℃에서 7% 이하의 수혼화성을 갖지며, 중합체를 가소화하고 이와 함께 겔을 형성하기 위한 유효량으로 존재하는, 방향족 알콜, 방향족 산의 에스테르, 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 용매(여기서, 방향족 알콜은 화학식 I을 가지며, 여기서, Ar, n 및 L은 상기한 바와 같다);
(c) 필수적으로 저급 알칸올로 이루어진 그룹 중에서 선택된, 요변성 조성물을 형성하는 데 유효한 중합체 용액과 혼합된 요변성량의 요변성제(여기서, 요변성량은 용매 및 요변성제의 배합된 중량의 15중량% 미만이다); 및
(d) 유용제를 포함하는 주사용 저장형 조성물에 관한 것이다.
저급 알칸올은 2개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄 알콜이며, 예를 들면, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 등이다. 바람직한 요변성제는 에탄올이다. 당해 조성물은 에탄올을 용매 및 요변성제의 배합된 양의 0.01중량% 이상 내지 15중량% 이하의 양으로 포함할 수 있다. 당해 조성물은 에탄올을 용매 및 요변성제의 배합된 양의 0.1중량% 이상 내지 5중량% 이하의 양으로 포함할 수 있다. 당해 조성물은 에탄올을 용매 및 요변성제의 배합된 양의 0.5중량% 이상 내지 5중량% 이하의 양으로 포함할 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 상기한 바와 같은 주사용 조성물을 피검체의 신체 표면 아래 이식함을 포함하여, 유용제를 피검체에 국소적 또는 전신계적으로 투여하는 방법을 포함한다. 바람직하게는, 당해 시스템은 피검체에 이식 후 최초의 24시간 내에 점성 겔에 존재하는 유용제의 40중량% 미만을 방출한다. 보다 바람직하게는, 유용제의 30중량% 미만이 이식 후 최초의 24시간 내에 방출될 것이며, 이식된 조성물은 12 미만, 바람직하게는 8 미만의 파열 지수를 갖는다.
다른 측면에서, 본 발명은 주사용 저장형 조성물 및 상기한 바와 같은 조성물을 투여하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 점성 겔은 추가로 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리(카프롤락톤), 폴리안하이드리드, 폴리아민, 폴리에스테르아미드, 폴리오르토에스테르, 폴리디옥사논, 폴리아세탈, 폴리케탈, 폴리카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리오르토카보네이트, 폴리포스파젠, 석시네이트, 폴리(말산), 폴리(아미노산), 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리하이드록시셀룰로스, 폴리포스포에스테르, 폴리사카라이드, 키틴, 키토산, 하일라우론산 및 공중합체, 삼원공중합체 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 바람직한 양태에서, 당해 중합체는 락트산계 중합체이다. 바람직하게는, 락트산 중합체는 약 1,000 내지 약 120,000; 바람직하게는 약 5,000 내지 약 50,000; 및 보다 바람직하게는 약 8,000 내지 약 30,000 범위의 중량 평균 분자량을 가질 수 있다.
바람직한 양태에서, 용매는 방향족 알콜, 아릴산의 저급 알킬 및 아르알킬 에스테르; 아릴, 아르알킬 및 저급 알킬 케톤; 및 시트르산의 저급 알킬 에스테르 중에서 선택된다. 바람직하게는, 당해 용매는 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트 및 에틸 벤조에이트 중에서 선택된다. 바람직한 양태에서, 당해 조성물은 25℃에서 7wt.% 초과의 수혼화성을 갖는 용매는 함유하지 않는다. 바람직하게는 당해 용매는 7wt.% 미만, 보다 바람직하게는 5wt.% 미만, 및 보다 바람직하게는 3wt.% 미만의 수혼화성을 갖는다.
다른 측면에서, 본 발명은 본 발명은 상기한 바와 같은 카테터 주사용 저장형 조성물 및 이러한 조성물의 투여 방법에 관한 것이며, 여기서, 유용제는 약물, 단백질, 효소, 호르몬, 폴리뉴클레오타이드, 핵단백질, 다당류, 당단백질, 지질단백질, 폴리펩타이드, 스테로이드, 진통제, 국소 마취제, 항생제, 화학치료제, 면역억제제, 소염제, 항증식제, 항유사분열제, 혈관형성제, 항응고제, 섬유소용해제, 성장 인자, 항체, 안약 및 이들 물질의 대사물질, 유사제, 유도체, 단편 및 정제되고, 분리되고, 재조합되고 화학적으로 합성된 유형 중에서 선택된다. 바람직한 양태에서, 당해 유용제는 사람 성장 호르몬, 메티오닌-사람 성장 호르몬, 데스-페닐알라닌 사람 성장 호르몬, 알파-, 베타- 또는 감마-인터페론, 적혈구생성인자, 글루카곤, 칼시토닌, 헤파린, 인터루킨-1, 인터루킨-2, 인자 VIII, 인자 IX, 황체형성 호르몬, 릴랙신, 난포자극 호르몬, 심방나트륨이뇨인자, 과립구집락자극인자, 표피성장인자(EGFs), 혈소판유래성장인자(PDGFs), 인슐린-유사 성장 인자(IGFs), 섬유모세포-성장인자(FGFs), 형질전환-성장인자(TGFs), 인터루킨(ILs), 콜로니-자극인자(CSFs, MCFs, GCSFs, GMCSFs), 인터페론(IFNs), 내피 성장인자(VEGF, EGFs), 적혈구생성인자(EPOs), 혈관생성인자(ANGs), 태반유래 성장인자(PIGFs) 및 저산소증유래 전사 조절제(HIFs)이다. 바람직하게는, 유용제는 중합체, 용매 및 유용제의 배합된 양의 0.1 내지 50중량%의 양으로 존재한다. 바람직한 양태에서, 당해 유용제는 점성 겔에 분산되거나 용해된 입자 형태이며, 여기서, 유용제는 0.1 내지 250미크론의 평균 입자 크기를 갖는 입자 형태이다. 특정 바람직한 양태에서, 당해 유용제는 입자 형태이며, 여기서, 당해 입자는 추가로 안정화제, 증량제, 킬레이트화제 및 완충제로 이루어진 그룹 중에서 선택된 성분을 포함한다.
본 발명의 전술한 목적 및 다른 목적, 특징 및 이점은 아래에 기술한 바와 같은 도면과 함께 다음의 상세한 기술을 읽음으로써 보다 용이하게 이해될 것이다.
도 1은 상이한 용매로 제형화된 저장형 비히클, 즉, 제형 5, 6 및 7의 유동학적 특성을 예시하는 그래프이다.
도 2는 24-게이지 바늘로부터 실온에서 분당 1㎖의 속도로 제형 5, 6 및 7을 분산시키는 데 필요한 주입력을 예시하는 그래프이다.
도 3은 24게이지 바늘로부터 실온에서 분당 1㎖의 속도로 벤질 벤조에이트 또는 벤질 알콜과 함께 다양한 폴리(락티드-코-글리콜리드) 중량 평균 분자량으로 제형화된 주사용 저장형 조성물을 분산시키는 데 필요한 주입력을 예시하는 그래프이다.
도 4는 24게이지 바늘로부터 실온에서 분당 1㎖의 속도로 벤질 벤조에이트 또는 벤질 알콜과 함께 다양한 폴리(락티드-코-글리콜리드) 중량 평균 분자량으로 제형화된 주사용 저장형 조성물을 분산시키는 데 필요한 주입력을 예시하는 그래프이다.
도 5는 상이한 용매로 제형화된 저장형 비히클, 즉, 제형 8, 9 및 10의 유동학적 특성을 예시하는 그래프이다.
도 6는 24-게이지 바늘로부터 실온에서 분당 1㎖의 속도로 각종 저장형 조성물, 즉, 제형 8, 9 및 10을 분산시키는 데 필요한 주입력을 예시하는 그래프이다.
도 7은 상이한 용매로 제형화된 저장형 비히클, 즉, 제형 11, 12 및 13의 유동학적 특성을 예시하는 그래프이다.
도 8은 상이한 용매로 제형화된 저장형 비히클, 즉, 제형 11, 14 및 15의 유동학적 특성을 예시하는 그래프이다.
도 9는 24-게이지 바늘로부터 실온에서 분당 1㎖의 속도로 각종 저장형 조성물, 즉, 제형 11, 12 및 13을 분산시키는 데 필요한 주입력을 예시하는 그래프이다.
도 10은 24-게이지 바늘로부터 실온에서 분당 1㎖의 속도로 각종 저장형 조성물, 즉, 제형 11, 14 및 15를 분산시키는 데 필요한 주입력을 예시하는 그래프이다.
도 11은 본 발명의 조성물(제형 16 내지 18)을 포함하여, 각종 저장형 조성물로부터 수득된 사람 성장 호르몬("hGH")의 생체내 방출 프로필을 예시하는 그래프이다.
도 12는 각종 저장형 조성물(제형 18 및 19)로부터 수득된 사람 성장 호르몬("hGH")의 생체내 방출 프로필을 예시하는 그래프이다.
도 13은 본 발명의 조성물(제형 20 및 21)을 포함하여, 각종 저장형 조성물로부터 수득된 부피바카인의 생체내 방출 프로필을 예시하는 그래프이다.
도 14는 본 발명의 조성물(제형 22 및 21)을 포함하여, 각종 저장형 조성물로부터 수득된 부피바카인의 생체내 방출 프로필을 예시하는 그래프이다.
도 15는 본 발명의 조성물(제형 23 및 24)을 포함하여, 각종 저장형 조성물로부터 수득된 부피바카인의 생체내 방출 프로필을 예시하는 그래프이다.
도 16은 5℃에서 시간의 함수로서, 본 발명의 조성물을 포함하여, 각종 저장형 조성물에서의 hCG의 안정성을 예시한다.
도 17은 유용제의 부하 수준 및 입자 크기의 함수로서, 본 발명의 조성물을 포함하여, 각종 저장형 조성물의 주입력을 예시한다.
도 18은 5℃에서 시간의 함수로서, 본 발명의 조성물을 포함하여, 각종 저장형 제형에서의 PDGF의 안정성을 예시한다.
도 19는 25℃에서 시간의 함수로서, 본 발명의 조성물을 포함하여, 각종 저장형 제형에서의 PDGF의 안정성을 예시한다.
도 20은 40℃에서 시간의 함수로서, 본 발명의 조성물을 포함하여, 각종 저장형 제형에서의 PDGF의 안정성을 예시한다.
도 21은 본 발명의 조성물(제형 43-36)을 포함하여, 각종 저장형 조성물로부터 수득한 PDGF의 시험관내 방출을 예시하는 그래프이다.
개관 및 정의:
본 발명은 환자의 체내로 주입된 후 이식된 지연 방출성 유용제 전달 시스템으로서 제공되는 주사용 저장형 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 개선된 전단 연화 특성 및 저주입력을 나타내는 주사용 저장형 조성물에 관한 것이다. 저전단에서 당해 조성물의 고점도를 유지시킴에 따라, 당해 조성물의 완전성이 유지된다. 본 발명은 또한 유용제를 환자에 투여하기 위한 주사용 저장형 조성물의 사용 방법에 관한 것이다. 당해 주사용 저장형 조성물은 생침식성, 생혼용성 중합체; 25℃에서 7% 이하의 수혼화성을 갖는 용매; 필수적으로 저급 알칸올로 이루어진 그룹 중에서 선택된, 요변성 조성물을 형성하는 데 유효한 중합체 용액과 혼합된 요변성량의 요변성제(여기서, 요변성량은 용매 및 요변성제의 배합된 중량의 15중량% 미만이다); 및 유용제로부터 형성된 겔이다.
당해 조성물은 이식 시스템 주위의 수성 환경으로부터의 물의 이동을 제한시킴으로써 유용제의 지연성 방출을 제공하며, 이에 따라 지속된 기간에 걸쳐 유용제를 전달한다. 수분 흡수는 수-비혼화성 방향족 알콜에 의해 제어된다. 당해 조성물의 중합체가 생침식성이기 때문에, 이식물 시스템은 유용제가 이식물로부터 분리된 후 외과수술적으로 제거할 필요가 없다.
일반적으로, 본 발명의 조성물은 겔-유사형이며, 이식시에, 그리고 약물 전달 중에 이식물을 통해서, 심지어 이식물이 경화됨에 따라서도 실질적으로 균질한 비세공성 구조를 갖는 형태이다. 추가로, 중합체 겔 이식물은 수성 환경에 적용되는 경우, 서서히 경화될 것이며, 경화된 이식물은 37℃ 이하의 유리 전이 온도 Tg를 갖는 탄성(비경질) 조성물을 유지할 수 있다.
이들 조성물내의 방향족 알콜이 그 자체로 요변성제로 작용하더라도, 상기한 바와 같은 요변성 조성물을 형성하는 데 유효한 중합체 용액과 혼합된 요변성량의 요변성제의 첨가가 상기한 저장형 조성물에 비교하여 실질적으로 현저히 개선된 전단 연화 특성 및 추가로 감소된 주입력을 갖는 주사용 저장형 조성물을 제공함이 발견되었다. 일부 양태에서, 세공 형성제 및 유용제의 가용성 조절제를 본 발명의 유용한 측면을 변화시키지 않는 통상의 약제학적 부형제 및 다른 첨가제와 함께 이식 시스템에 첨가하여, 이식 시스템으로부터 바람직한 방출 프로필을 제공하도록 할 수 있다.
본원에서 바람직한 조성물은 물에 유용제를 포화시키는 데 필요한 상기한 수준의 중합체의 내부로 유용제를 적재하여, 이에 따라 유용제의 영차 방출을 촉진시킬 수 있다. 추가로, 바람직한 조성물은 37℃ 미만의 유리 전이 온도를 갖는 점성 겔을 제공하여, 당해 겔이 이식 후 24시간 이상의 기간 동안 비경질 상태를 유지할 수 있게 한다.
본 발명의 기술 및 청구에서, 다음의 용어는 아래에 진술한 정의에 따라 사용될 것이다.
단수 형태는 당해 문맥에서 달리 명확하게 제시되지 않는 한 복수의 지시 대상을 포함한다. 따라서, 예를 들면, "용매"에 대한 지시 대상은 단일 용매 및 2개 이상의 상이한 용매의 혼합물을 포함하고, "유용제"에 대한 지시 대상은 단일 유용제 및 배합된 형태의 2개 이상의 상이한 유용제를 포함하고, "방향족 알콜"의 지시 대상은 단일 방향족 알콜 및 2개 이상의 상이한 방향족 알콜의 혼합물을 포함하는 등이다.
용어 "유용제"는 단독으로 투여되거나 다른 약제학적 부형제 또는 불활성 성분과 함께 투여되거나에 관계 없이, 사람 또는 동물에 투여되어 목적하는 유익한 효과, 흔히 약리학적 효과를 나타내는 제제를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "폴리뉴클레오타이드"는 임의의 길이의 뉴클레오타이드의 중합체성 형태, 리보뉴클레오타이드 또는 데옥시리보뉴클레오타이드를 지칭하며, 중쇄 및 단쇄 DNA 및 RNA를 포함한다. 이는 또한 당해 분야에 공지된, 변형, 치환 및 내부 뉴클레오타이드 변형의 공지된 유형을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "재조합 폴리뉴클레오타이드"는 이의 기원 또는 조작에 의해 자연적으로 연결된 모든 폴리뉴클레오타이드 또는 이의 일부와 연결되지 않은; 자연적으로 연결되는 것 이외의 폴리뉴클레오타이드에 연결된; 또는 자연적으로는 발생하지 않는 게놈성, cDNA, 반합성 또는 합성 기원의 폴리뉴클레오타이드를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "폴리펩타이드"는 예를 들면, 자연적으로 발생되고 인공적으로 발생되는 둘 다의 펩타이드, 올리고펩타이드 및 단백질 및 이의 유도체, 유사제 및 단편을 포함하는 아미노산의 중합체, 및 당해 분야에 공지된 변형체를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "정제된" 및 "분리된"은 폴리펩타이드 또는 뉴클레오타이드 서열을 지칭할 경우, 지시된 분자가 동일한 유형의 다른 생물학적 거대분자의 실질적인 부재하에 존재함을 의미한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "정제된"은 동일한 유형의 생물학적 거대분자의 75중량% 이상, 보다 바람직하게는 85중량% 이상, 보다 바람직하게는 95중량% 이상 및 가장 바람직하게는 98중량% 이상이 존재함을 의미한다.
용어 "AUC"는 이식 후 시간 "t"에 대한 당해 조성물의 이식 시간으로부터 측정한 바와 같이, 시간에 대한 피검체내에서의 유용제의 혈장 농도를 플롯팅(plotting)함으로써 피검체에서의 생체내 검정으로부터 수득한 곡선하 영역을 의미한다. 시간 t는 피검체에 대한 유용제의 전달 기간에 상응할 것이다.
용어 "파열 지수"는 유용제의 전신계적 전달을 의도하는 특정 조성물에 관하여, (i) 조성물의 피검체로의 이식 후 최초 시간 주기를 최초 시간 주기(t1)내의 시간의 수로 나누어 계산한 AUC를, (ii) 유용제의 전달 시간 주기를 전달 주기 (t2)의 총 기간 중 시간 수로 나누어 계산한 AUC로 나누어 형성된 몫을 의미한다. 예를 들면, 24시간에서의 파열 지수는 조성물의 피검체로의 이식 후 최초 24시간을 24로 나누어 계산한 AUC를, (ii) 유용제의 전달 시간 주기를 전달 기간의 총 기간 내의 시간 수로 나누어 계산한 AUC로 나누어 형성된 몫이다.
용어 "용해되거나 분산된"은 겔 조성물 내의 유용제의 존재를 확립하는 모든 방법을 포함할 것을 의도하며 용해, 분산, 현탁 등을 포함한다.
용어 "전신계적"은 유용제의 피검체로의 전달 또는 투여에 관하여, 당해 유용제가 피검체의 혈장에 생물학적으로 유의적인 수준으로 검출가능함을 의미한다.
용어 "국소적"은 유용제의 피검체로의 전달 또는 투여에 관하여, 당해 유용제가 피검체의 국소적 위치로 전달되지만, 피검체의 혈장에 생물학적으로 유의적인 수준으로 검출가능하지는 않음을 의미한다.
용어 "겔 비히클"은 유용제의 부재하에 당해 중합체와 용매의 혼합물에 의해 형성된 조성물을 의미한다.
용어 "지속된 기간"은 본 발명의 이식물로부터 유용제의 방출이 일어나는 기간을 의미하며, 이는 일반적으로 약 1주 이상 및 바람직하게는 약 30일 이상이 될 것이다.
용어 "초기 파열"은 본 발명의 특정 조성물에 관하여, (i) 이식 후 예정된 시간의 초기 기간내에 당해 조성물로부터 방출된 유용제의 중량을, (ii) 이식된 조성물로부터 전달되는 유용제의 총량으로 나누어 수득한 몫을 의미한다. 초기 파열은 당해 이식물의 외형 및 표면 영역에 따라 상이할 수 있는 것으로 알려져 있다. 따라서, 본원에 기술된 초기 파열과 관련된 퍼센트 및 파열 지수는 표준 주사기로부터 조성물의 분배로 초래된 형태로 시험된 조성물에 적용하고자 하는 것이다.
유용제에 관하여, 용어 "가용성 조절제"는 조절제의 부재하의 유용제의 가용성으로부터, 중합체 용매 또는 물에 관하여, 당해 유용제의 가용성을 변화시킬 제제를 의미한다. 당해 조절제는 용매 또는 물 중 유용제의 가용성을 향상시키거나 감소시킬 수 있다. 그러나, 고도로 수용성인 유용제의 경우, 가용성 조절제는 일반적으로 물 중 유용제의 가용성을 감소시키는 제제일 것이다. 당해 유용제의 가용성 조절제의 효과는 착화물의 형성과 같은 가용성 조절제와 용매, 또는 가용성 조절제와 유용제 그 자체의 상호작용, 또는 이 둘 다를 초래할 수 있다. 본원의 목적을 위해, 가용성 조절제가 유용제와 "결합"되는 경우, 발생할 수 있는 모든 이러한 상호작용 또는 형성화가 의도된다. 가용성 조절제는 필요에 따라, 점성 겔과 배합되기 전 유용제와 혼합될 수 있거나 유용제를 첨가하기 전에 점성 겔에 첨가될 수 있다.
용어 "피검체" 및 "환자"는 본 발명의 조성물의 투여에 관하여, 동물 또는 사람을 의미한다.
분자 수준 이상의 모든 용매가 일부 매우 제한된 범위로 물에 용해될 것(즉, 물과 혼합된 것)이기 때문에, 본원에 사용된 바와 같은 용어 "비혼화성"은 용매의 7중량% 이하, 바람직하게는 5중량% 이하가 물에 용해되거나 물과 혼화됨을 의미한다. 본원의 목적을 위해, 물 중 용매의 가용성 값은 25℃에서 측정되는 것으로 간주된다. 보고된 바와 같은 가용성 값이 항상 동일한 환경에서 측정될 수는 없는 것으로 일반적으로 인식되어 있기 때문에, 범위 또는 상위 제한의 부분으로서, 중량% 수혼화성 또는 수용성으로서 본원에 상술한 가용성 제한은 절대적일 수 없다. 예를 들면, 용매 수용성에 대한 상위 제한이 본원에 "7중량%"로 상술되는 경우, 및 용매에 대한 추가의 제한이 제공되지 않는 경우, 용매 "트리아세틴"(물 100㎖ 중 7.17그람의 보고된 수용성을 갖는)은 7% 제한내에 포함되는 것으로 사료된다. 본원에 사용된 바와 같은 7중량% 미만의 수용성 제한은 용매 트리아세틴 또는 트리아세틴 이상의 수용성을 갖는 용매를 포함하지 않는다.
용어 "생침식성"은 원위치에서 점차적으로 분해되고, 용해되고, 가수분해되고/거나 침식되는 물질을 지칭한다. 일반적으로, 본원의 "생침식성" 중합체는 가수분해되고, 주로 가수분해를 통해 원위치에서 생침식되는 중합체이다.
용어 "요변성제"는 전단력과 같은 기계적 힘의 적용에 따라 액화시킬 수 있거나 최소한 겉보기 점성의 감소를 나타낼 수 있는 겔 조성물을 지칭하기 위한 통상적인 의미로 사용된다. 감소 정도는 전단력에 적용되는 경우, 겔의 전단률의 부분적 함수이다. 전단력이 제거되는 경우, 당해 요변성 겔의 점성은 전단력에 적용되기 전 나타나는 점성 또는 그 근처로 회귀한다. 따라서, 요변성 겔은 주사기로부터 주입되는 경우, 전단력에 적용되어 주입 과정 중 이의 점성을 일시적으로 감소시킨다. 주입 과정이 완결된 경우, 전단력을 제거하고 겔을 이의 이전 상태로 매우 근접하게 회귀시킨다.
본원에 사용된 바와 같은 "요변성제"는 이것이 함유된 조성물의 요변성을 증가시키며, 전단 연화를 촉진시키고 감소된 주입력의 사용을 가능하게 하는 것이다.
본 발명의 중합체, 용매 및 다른 제제는 "생혼용성"이어야 하며, 이들은 사용 환경에서 자극 또는 괴사를 유발하지 않아야 한다. 사용 환경은 유체 환경이며 사람 또는 동물의 피하, 근육내, 정맥내(고/저 유동), 심근내, 외막, 종양내 또는 뇌내 위치, 상처 위치, 치밀관절공간 또는 체내 공동을 포함할 수 있다.
다음의 정의는 본원에 기술된 분자 구조에 적용된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "화학식을 갖는" 또는 "구조를 갖는"은 제한할 의도가 없으며 용어 "포함하는"이 흔히 사용되는 것과 동일한 방식으로 사용된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 옥틸, 데실 등과 같은(통상 1 내지 약 30개의 탄소 원자를 필수적으로 함유하지는 않지만) 포화 탄화수소 그룹 및 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등과 같은 사이클로알킬 그룹을 지칭한다. 일반적으로, 다시 필수적이지는 않지만, 본원의 알킬 그룹은 1개 내지 약 12개의 탄소 원자를 함유한다. 용어 "저급 알킬"은 1개 내지 6개의 탄소 원자의 알킬 그룹, 바람직하게는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 의도한다. "치환된 알킬"은 하나 이상의 치환체 그룹으로 치환된 알킬을 지칭하며, 용어 "헤테로원자-함유 알킬" 및 "헤테로알킬"은 하나 이상의 탄소 원자가 헤테로원자로 치환된 알킬을 지칭한다. 달리 제시되지 않는 한, 용어 "알킬" 및 "저급 알킬"은 직쇄, 측쇄, 사이클릭, 비치환된, 치환된, 및/또는 헤테로원자 함유 알킬 또는 저급 알킬을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "아릴"은 달리 제시되지 않는 한, 메틸렌 또는 에틸렌 잔기와 같은 통상의 그룹과 함께 융합되고, 공유결합되거나 이에 연결된 단일 방향족 환 또는 다중 방향족 환을 함유하는 방향족 치환체를 지칭한다. 바람직한 아릴 그룹은 하나의 방향족 환 또는 2개의 융합되거나 연결된 방향족 환, 예를 들면, 페닐, 나프틸, 바이페닐, 디페닐에테르, 디페닐아민, 벤조페논 등을 함유하며, 가장 바람직한 아릴 그룹은 모노사이클릭이다. "치환된 아릴"은 하나 이상의 치환체 그룹으로 치환된 아릴 잔기를 지칭하며, 용어 "헤테로원자 함유 아릴" 및 "헤테로아릴"은 하나 이상의 탄소 원자가 헤테로원자로 치환된 아릴을 지칭한다. 달리 제시되지 않는 한, 용어 "아릴"은 헤테로아릴, 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴 그룹을 포함한다.
용어 "아르알킬"은 아릴 그룹으로 치환된 알킬 그룹을 지칭하며, 여기서 알킬 및 아릴은 상기한 바와 같다. 용어 "헤테로아르알킬"은 헤테로아릴 그룹으로 치환된 알킬 그룹을 지칭한다. 달리 제시되지 않는 한, 용어 "아르알킬"은 헤테로아르알킬 및 치환된 아르알킬 그룹 및 치환되지 않은 아르알킬 그룹을 포함한다. 일반적으로, 본원에서 용어 "아르알킬"은 아릴-치환된 저급 알킬 그룹, 바람직하게는 벤질, 펜에틸, 1-페닐프로필, 2-페닐프로필 등과 같은 페닐 치환된 저급 알킬 그룹을 지칭한다.
"헤테로원자-함유 하이드로카빌 그룹"에서와 같은 용어 "헤테로원자-함유"는 하나 이상의 탄소 원자가 탄소 이외의 원자, 예를 들면, 질소, 산소, 황, 인 또는 규소로 치환된 분자 또는 분자 단편을 지칭한다. 유사하게, 용어 "헤테로사이클릭"은 헤테로원자-함유된 사이클릭 치환체를 지칭하며, 용어 "헤테로아릴"은 헤테로원자-함유된 아릴 치환체를 지칭하는 등이다.
상기한 정의 중 일부에 암시된 바와 같이, "치환된 알킬", "치환된 아릴" 등에서와 같은 "치환된"은 각각, 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 하나 이상이 하이드록실, 알콕시, 티오, 아미노, 할로 등과 같은 하나 이상의 비-간섭 치환체로 치환된 알킬 또는 아릴 잔기를 의미한다.
I. 주사용 저장형 조성물:
상기한 바와 같이, 지속적 시간에 걸친 유용제의 전달을 위한 주사용 저장형 조성물은 피검체로 당해 저장형 조성물을 주입하기 전 점성 겔로서 형성될 수 있다. 점성 겔은 유용제가 시간에 걸쳐 저장형 조성물로부터 방출되는 바와 같이, 유용제의 적합한 전달 프로필을 제공하기 위한 분산된 유용제를 보조하며, 이는 낮은 초기 파열을 갖는 점성 겔을 포함한다.
본 발명의 중합체, 용매 및 다른 제제는 생혼용성이어야 하며; 즉, 이들은 사용 환경에서 자극 또는 괴사를 유발하지 않아야 한다. 사용 환경은 유동 환경이며 사람 또는 동물의 피하, 근육내, 정맥내(고/저 유동), 심근내, 외막, 종양내 또는 뇌내 위치, 상처 위치, 치밀관절공간 또는 체내 공동을 포함할 수 있다. 특정 양태에서, 유용제는 국소적으로 투여되어 전신적 부작용을 피하거나 최소화시킬 수 있다. 유용제를 함유하는 본 발명의 겔은 목적하는 위치(예를 들면, 사람 또는 동물의 피하, 근육내, 정맥내, 심근내, 외막, 종양내 또는 뇌내 위치, 상처 위치, 치밀관절 공간 또는 체내 공동)로 직접적으로 주입/이식되거나 피복물로서 적용될 수 있다.
통상, 점성 겔은 표준 피하주사기로부터 주입될 것이며, 이는 저장형 조성물로서의 유용제-점성 겔 조성물로 미리 충전시킨다. 사람 또는 동물의 피하, 근육내, 정맥내(고/저 유동), 심근내, 외막, 종양내 또는 뇌내 위치, 상처 위치, 치밀관절 공간 또는 체내 공동에 주입하는 경우, 흔히 최소 크기의 바늘(즉, 최소 직경)을 사용하여 주입하여 피검체의 불편을 감소시키는 것이 바람직하다. 16게이지 이상, 바람직하게는 20게이지 이상, 보다 바람직하게는 22게이지 이상, 보다 바람직하게는 24게이지 이상의 범위의 바늘을 통해 겔을 주입하는 것이 바람직하다. 고도로 점성인 겔, 즉, 약 200 프와즈(poise) 이상의 점성을 갖는 겔을 사용하는 경우, 20 내지 30 게이지 범위내의 바늘을 갖는 주사기로부터 겔을 분산시키기 위한 주입력은 수동적으로 수행하는 경우, 주입이 어렵거나 상당히 불가능할 정도로 높을 수 있다. 동시에, 겔의 고점성은 주입 후 및 분산 기간 동안 저장형 조성물의 강도를 유지시키고 또한 겔 내의 유용제의 목적하는 현탁 특성을 촉진시키기 위해 바람직하다.
요변성 겔은 전단력에 적용되는 경우, 감소된 점성을 나타낸다. 감소의 정도는 전단력에 적용된 경우, 겔의 전단률의 일부 함수이다. 전단력이 제거되는 경우, 당해 요변성 겔의 점성은 전단력에 적용되기 전 나타나는 점성 또는 그 근처로 회귀한다. 따라서, 요변성 겔은 주사기로부터 주입되는 경우, 주입 과정 중 이의 점성을 일시적으로 감소시키는 전단력에 적용시킬 수 있다. 주입 과정이 완결된 경우, 전단력을 제거하고 겔을 이의 이전 상태로 매우 근접하게 회귀시킨다.
중합체 용매 및 중합체에 의해 형성된 점성 겔에 요변적 특성을 부여하는 제제를 포함하는 중합체 및 중합체 용매의 조성물은 상기한 바람직한 이익을 제공한다. 충분히 적은 양의 요변성제를 사용하여, 주입될 저장형 조성물의 질량 및 양을 불필요하게 증가시키지 않는 것이 추가로 바람직하다. 이와 관련하여, 요변성제, 즉, 저급 알칸올, 특히 에탄올이 중합체 용매가 아닌 것이 바람직하다. 아래에 보다 충분히 기술한 바와 같이, 락트산계 중합체 및 적합한 중합체 용매로부터 점성 겔로서 형성된 중합체 저장형 조성물로의 소량의 저급 알칸올, 특히 에탄올의 첨가는 본원에 기술한 본 발명의 조성물에 전술한 바람직한 특성을 제공한다.
A. 생침식성, 생혼용성 중합체:
본 발명의 방법 및 조성물과 함께 유용한 중합체는 생침식성, 즉, 점차적으로 가수분해되고, 용해되고, 물리적으로 침식되거나 이외에는 환자의 체내의 수성 체액내에서 분해된다. 일반적으로, 주된 생침식 과정은 통상 가수분해이지만, 당해 중합체는 가수분해 또는 물리적 침식의 결과로서 생침식된다.
이러한 중합체에는 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리카프롤락톤, 폴리안하이드리드, 폴리아민, 폴리우레탄, 폴리에스테르아미드, 폴리오르토에스테르, 폴리디옥사논, 폴리아세탈, 폴리케탈, 폴리카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리옥사에스테르, 폴리오르토카보네이트, 폴리포스파젠, 석시네이트, 폴리(말산), 폴리(아미노산), 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리하이드록시셀룰로스, 키틴, 키토산, 하일라우론산 및 공중합체, 삼원공중합체 및 이의 혼합물이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 바람직한 중합체는 폴리락티드, 즉, 오직 락트산계이거나 본 발명에 따라 성취될 수 있는 유리한 결과에 현저한 영향을 미치지 않는 소량의 다른 공단량체를 포함할 수 있는 락트산 및 글리콜산계 공중합체 및/또는 카프롤락톤일 수 있는 락트산계 중합체이다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "락트산"은 이성체 L-락트산, D-락트산, DL-락트산 및 락티드를 포함하는 반면, 용어 "글리콜산"은 글리콜리드를 포함한다. 흔히 PLA로 지칭되는 폴리락티드 중합체 및 흔히 PLGA로 지칭되는 폴리(락티드-코-글리콜리드)공중합체로 이루어진 그룹 중에서 선택된 중합체 및 폴리(카프롤락톤-코-락트산)(PCL-co-LA)가 가장 바람직하다. 당해 중합체는 약 100:0 내지 약 15:85, 바람직하게는 약 75:25 내지 약 30:70, 및 보다 바람직하게는 약 60:40 내지 약 40:60의 락트산/글리콜산의 단량체 비율을 가질 수 있으며 특히 유용한 공중합체는 약 50:50의 락트산/글리콜산의 단량체 비율을 갖는다.
폴리(카프롤락톤-코-락트산)(PCL-co-LA) 중합체는 약 10:90 내지 약 90:10, 약 50:50으로부터; 바람직하게는 약 35:65 내지 약 65:35; 및 보다 바람직하게는 약 25:75 내지 약 75:25의 카프롤락톤/락트산의 공단량체 비율을 갖는다. 특정 양태에서, 락트산계 중합체는 약 0-90% 카프롤락톤, 약 0-100% 락트산 및 약 0-60% 글리콜산의 혼합물을 포함한다.
락트산계 중합체는 겔 투과성 크로마토그래피(GPC)에 의해 측정된 바와 같이, 약 1,000 내지 약 120,000, 바람직하게는 약 5,000 내지 약 50,000, 보다 바람직하게는 약 8,000 내지 약 30,000 범위의 수 평균 분자량을 갖는다. 선행 중합체계 주사용 저장형 조성물과 대조적으로, 본 발명은 당해 조성물의 방향족 알콜이 고분자량 중합체를 갖는 우수한 전단 연화를 제공하는 한, 보다 높은 분자량 중합체를 사용하게 한다. 상기한 미국 특허 제5,242,910호에 나타낸 바와 같이, 당해 중합체는 미국 특허 제4,443,340호의 교시에 따라 제조될 수 있다. 대안적으로, 락트산계 중합체는 미국 특허 제5,310,865호에 상술된 기법에 따라 락트산 또는 락트산 및 글리콜산의 혼합물(추가의 공단량체의 유무하에)로부터 직접적으로 제조될 수 있다. 모든 이들 특허의 내용은 본원에 참조로서 인용되어 있다. 적합한 락트산계 중합체는 시판된다. 예를 들면, 8,000, 10,000, 30,000 및 100,000의 분자량을 갖는 50:50 락트산:글리콜산 공중합체가 하기한 바와 같은 베링거 잉겔하임(Petersburg, VA), 메디소르브 테크놀로지 인터내셔널 엘피(Cincinatti, OH) 및 버밍함 폴리머, 인코포레이티드(Birmingham, AL)로부터 구입가능하다.
중합체의 예에는 폴리 (D,L-락티드) ResomerR L104, PLA-L104, 폴리 (D,L-락티드-코-글리콜리드) 50:50 ResomerR RG502, 폴리 (D,L-락티드-코-글리콜리드) 50:50 ResomerR RG502H, 폴리 (D,L-락티드-코-글리콜리드) 50:50 ResomerR RG503, 폴리 (D,L-락티드-코-글리콜리드) 50:50 ResomerR RG506, 폴리 L-락티드 MW 2,000(ResomerR L206, ResomerR L207, ResomerR L209, ResomerR L214); 폴리 D,L 락티드(ResomerR R 104, ResomerR R 202, ResomerR R 203, ResomerR R 206, ResomerR R 207, ResomerR R 208); 폴리 L-락티드-코-D,L-락티드 90:10(ResomerR LR 209); 폴리 글리콜리드(ResomerR G 205); 폴리 D,L-락티드-코-글리콜리드 50:50(ResomerR RG 504 H, ResomerR RG 504, ResomerR RG 505); 폴리 D,L-락티드-코-글리콜리드 75:25(ResomerR RG 752, ResomerR RG 755, ResomerR RG 756); 폴리 D,L-락티드-코-글리콜리드 85:15(ResomerR RG 858); 폴리 L-락티드-코-트리메틸렌 카보네이트 70:30(ResomerR LT 706); 폴리 디옥사논(ResomerR X210){베링거 잉겔하임 케미칼스, 인코포레이티드(Petersburg, VA)}가 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
추가의 예에는 DL-락티드/글리콜리드 100:0(MEDISORBR Polymer 100 DL High, MEDISORBR Polymer 100 DL Low); DL-락티드/글리콜리드 85:15(MEDISORBR Polymer 8515 DL High, MEDISORBR Polymer 8515 DL Low); DL-락티드/글리콜리드 75/25(MEDISORBR Polymer 7525 DL High, MEDISORBR Polymer 7525 DL Low); DL-락티드/글리콜리드 65/35(MEDISORBR Polymer 6535 DL High, MEDISORBR Polymer 6535 DL Low); DL-락티드/글리콜리드 54/46(MEDISORBR Polymer 5050 DL High, MEDISORBR Polymer 5050 DL Low); 및 DL-락티드/글리콜리드 54/46(MEDISORBR Polymer 5050 DL 2A(3), MEDISORBR Polymer 5050 DL 3A(3), MEDISORBR Polymer 5050 DL 4A(3))(메디소르브 테크놀로지 인터내셔널 엘피, Cincinatti, OH); 및 폴리 D,L-락티드-코-글리콜리드 50:50; 폴리 D,L-락티드-코-글리콜리드 65:35; 폴리 D,L-락티드-코-글리콜리드 75:25; 폴리 D,L-락티드-코-글리콜리드 85:15; 폴리 D,L-락티드; 폴리 L-락티드; 폴리 글리콜리드; 폴리 ε-카프롤락톤; 폴리 DL-락티드-코-카프롤락톤 25:75; 및 폴리 DL-락티드-코-카프롤락톤 75:25(버밍함 폴리머스, 인코포레이티드, Birmingham, AL)이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
생혼용성 중합체는 당해 겔 조성물 내에 점성 겔의 약 5 내지 약 90중량%, 바람직하게는 약 10 내지 약 85중량%, 바람직하게는 약 15 내지 약 80중량%, 바람직하게는 약 20 내지 약 75중량%, 바람직하게는 약 30 내지 약 70중량% 및 통상 약 35 내지 약 65중량%의 범위의 양으로 존재하며, 당해 점성 겔은 생혼용성 중합체 및 25℃에서 7wt.% 미만의 수혼화성을 갖는 용매의 배합된 양을 포함한다. 당해 용매를 하기한 양으로 중합체에 첨가하여 이식물 또는 점성 겔을 수득할 것이다. 다시, 본원에 기술된 용매 및 요변성제의 배합물은 이전의 수득가능했던 것보다 넓은 범위의 중합체/용매 비율을 가능하게 한다.
B. 용매:
본 발명의 주사용 저장형 조성물은 생침식성 중합체, 요변성제 및 유용제 외에 25℃에서 7wt.% 미만의 수혼화성을 갖는 수-비혼화성 용매를 함유한다. 바람직하게는, 본원에 기술한 조성물은 또한 25℃에서 7wt.% 이상의 수혼화성을 갖는 용매를 함유하지 않는다.
당해 용매는 생혼용성이어야 하며, 중합체와 점성 겔을 형성하고 이식물로의 물 흡수를 제한시켜야 한다. 적합한 용매는 이식물에 의한 물의 흡수를 현저히 제한할 것이며 상기한 바와 같이, 수중 비혼화성, 즉, 7중량% 미만의 수용성 또는 수혼화성을 갖는 것으로 특징화될 수 있다. 바람직하게는, 방향족 알콜의 수용성은 5중량% 이하; 보다 바람직하게는 3중량% 이하; 및 보다 바람직하게는 1중량% 이하이다. 가장 바람직하게는, 방향족 알콜의 수용성은 0.5중량% 이하이다. 바람직한 양태에서, 당해 용매는 방향족 알콜, 방향족 산의 에스테르, 방향족 케톤 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
수혼화성은 다음과 같이 실험적으로 측정할 수 있다: 물(1 내지 5g)을 제어된 온도, 약 25℃에서 칭량된 깨끗한 용기에 두고, 칭량하고 후보 용매를 적가한다. 당해 용액을 상 분리가 관측될 때까지 교반한다. 상 분리의 관측에 의해 결정된 바와 같이, 포화점에 도달된 것으로 나타날 때, 당해 용액을 밤새 정치시키고 다음날 재확인한다. 상 분리의 관찰에 의해 측정된 바로써, 당해 용액이 여전히 포화되어 있는 경우, 첨가된 용매의 퍼센트(w/w)를 측정한다. 포화되지 않은 경우, 용매를 추가로 첨가하여 당해 방법을 반복한다. 가용성 또는 혼화성은 첨가된 용매의 총중량을 용매/물 혼합물의 최종 중량으로 나누어 결정한다. 용매 혼합물이 사용된 경우, 물을 첨가하기 전 이들을 예비-혼합한다.
방향족 알콜은 화학식 I을 갖는다.
화학식 I
Ar-(L)n-OH
상기 식에서,
Ar은 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이며,
n은 0 또는 1이고,
L은 연결 잔기이다. 바람직하게는, Ar은 하이드록실, 알콕시, 티오, 아미노, 할로 등과 같은 하나 이상의 비간섭 치환체로 임의 치환된 모노사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이다. 보다 바람직하게는, Ar은 치환되지 않은 5- 또는 6-원 아릴 또는 페닐, 사이클로펜타디에닐, 피리디닐, 피리마디닐, 피라지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴 등과 같은 헤테로아릴 그룹이다. 하위문자 "n"은 0 또는 1이며, 이는 연결 잔기 L이 존재하거나 존재하지 않을 수 있음을 의미한다. 바람직하게는, n은 1이며 L은 일반적으로 메틸렌 또는 에틸렌과 같은 저급 알킬렌 연결이며, 여기서 연결은 O, N 또는 S와 같은 헤테로원자를 포함할 수 있다. 보다 바람직하게는, Ar은 페닐이고, n은 1이며 L은 메틸렌이며, 이러한 방향족 알콜은 벤질 알콜이다.
방향족 산 에스테르 또는 케톤은 생혼용적이어야 하며, 중합체와 점성 겔을 형성해야 하고, 이식물로의 수분 흡수를 제한해야 한다. 방향족 알콜과 같이, 적합한 방향족 산 에스테르 및 케톤은 이식물에 의한 수분 흡수를 현저히 제한할 것이며, 상기한 바와 같이 수중 비혼화성, 즉, 7중량% 이하의 가용성 또는 수혼화성을 갖는 것으로 특징화될 수 있다. 바람직하게는, 용매 알콜의 수용성은 5wt.% 이하, 보다 바람직하게는 3wt.% 이하, 및 보다 바람직하게는 1wt.% 이하이다. 가장 바람직하게는, 용매의 수용성은 0.5중량% 이하이다.
방향족 산 에스테르 또는 케톤은 방향족 산의 저급 알킬 및 아르알킬 에스테르 및 아릴 및 아르알킬 케톤 중에서 선택될 수 있다. 일반적으로, 필수적이지 않더라도, 방향족 산 에스테르 및 케톤은 각각 화학식 II 또는 III을 가질 것이다.
화학식 II의 에스테르에서, R1은 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬, 바람직하게는 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴, 보다 바람직하게는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴 또는 하이드록실, 카복실, 알콕시, 티오, 아미노, 할로 등과 같은 하나 이상의 비간섭 치환체로 임의 치환된 헤테로아릴, 보다 바람직하게는 5- 또는 6-원 아릴 또는 페닐, 사이클로펜타디에틸, 피리디닐, 피리마디닐, 피라지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴 또는 이소티아졸릴과 같은 헤테로아릴 및 가장 바람직하게는 5- 또는 6-원 아릴이다. R2는 하이드로카빌 또는 헤테로원자-치환된 하이드로카빌, 전형적으로는 저급 알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬, 바람직하게는 저급 알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬 또는 헤테로아르알킬, 보다 바람직하게는 저급 알킬 또는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아르알킬 또는 하이드록실, 카복실, 알콕시, 티오, 아미노, 할로 등과 같은 하나 이상의 비간섭 치환체로 임의 치환된 헤테로아르알킬, 보다 바람직하게는 저급 알킬 또는 5- 또는 6-원 아르알킬 또는 헤테로아르알킬 및 가장 바람직하게는 저급 알킬 또는 -O-(CO)-R1을 갖는 하나 이상의 추가의 에스테르 그룹으로 임의 치환된 5- 또는 6-원 아릴이다. 가장 바람직한 에스테르는 벤조산 및 프탈산 유도체이다.
화학식 III의 케톤에서, R3 및 R4는 위에 정의한 임의의 R1 및 R2 그룹 중에서 선택될 수 있다.
선택될 수 있는 필수불가결한 가용성을 갖는 용매로부터의 당해 분야에 공지된 벤조산 유도체에는 1,4-사이클로헥산 디메탄올 디벤조에이트, 디에틸렌 글리콜 디벤조에이트, 디프로필렌 글리콜 디벤조에이트, 폴리프로필렌 글리콜 디벤조에이트, 프로필렌 글리콜 디벤조에이트, 디에틸렌 글리콜 벤조에이트 및 디프로필렌 글리콜 벤조에이트 혼합물, 폴리에틸렌 글리콜(200) 디벤조에이트, 이소데실 벤조에이트, 네오펜틸 글리콜 디벤조에이트, 글리세릴 트리벤조에이트, 펜타에리트리톨 테트라벤조에이트, 쿠밀페닐 벤조에이트, 트리메틸 펜탄디올 디벤조에이트가 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
선택될 수 있는 필수불가결한 가용성을 갖는 용매로부터의 당해 분야에 공지된 프탈산 유도체에는 알킬 벤질 프탈레이트, 비스-쿠밀-페틸 이소프탈레이트, 디부톡시에틸 프탈레이트, 디메틸 프탈레이트, 디메틸 프탈레이트, 디에틸 프탈레이트, 디부틸 프탈레이트, 디이소부틸 프탈레이트, 부틸 옥틸 프탈레이트, 디이소헵틸 프탈레이트, 부틸 옥틸 프탈레이트, 디이소노닐 프탈레이트, 노닐 언데실 프탈레이트, 디옥틸 프탈레이트, 디-이소옥틸 프탈레이트, 디카프릴 프탈레이트, 혼합된 알콜 프탈레이트, 디-(2-에틸헥실)프탈레이트, 선형 헵틸, 노닐, 프탈레이트, 선형 헵틸, 노닐, 언데실 프탈레이트, 선형 노닐 프탈레이트, 선형 노닐 언데실 프탈레이트, 선형 디노닐, 디데실 프탈레이트(디이소데실 프탈레이트), 디언데실 프탈레이트, 디트리데실 프탈레이트, 언데실도데실 프탈레이트, 데실트리데실 프탈레이트, 디옥틸 및 디데실 프탈레이트의 혼합물(50/50), 부틸 벤질 프탈레이트 및 디사이클로헥실 프탈레이트가 포함된다.
가장 바람직한 용매는 벤조산의 유도체이며 메틸 벤조에이트, 에틸 벤조에이트, n-프로필 벤조에이트, 이소프로필 벤조에이트, 부틸 벤조에이트, 이소부틸 벤조에이트, 2급-부틸 벤조에이트, 3급-부틸 벤조에이트, 이소아밀 벤조에이트 및 벤질 벤조에이트가 포함되지만, 이에 제한되지는 않으며, 벤질 벤조에이트가 가장 특히 바람직하다.
당해 조성물은 수-비혼화성 용매(들) 외에, 하나 이상의 추가의 혼화성 용매("성분 용매")를 포함하며, 단, 임의의 이러한 추가의 용매는 저급 알칸올 이외의 것이다. 제1 용매(들)과 혼용가능하고 혼화가능한 성분 용매는 물과의 높은 혼화성을 가지며 수득한 혼합물은 여전히 이식물로의 수분 흡수의 현저한 제한을 나타낼 수 있다. 이러한 혼합물을 "성분 용매 혼합물"로서 지칭할 것이다. 유용한 성분 용매 혼합물은 본 발명의 이식물에 의해 나타난 수분 흡수의 제한에 악영향을 미치지 않으면서, 제1 용매 그 자체 이상, 통상 0.1중량% 내지 50중량% 이하, 바람직하게는 30중량% 이하, 및 가장 바람직하게는 10중량% 이하의 수용성을 나타낼 것이다.
성분 용매 혼합물에 유용한 성분 용매는 제1 용매 또는 용매 혼합물과 혼화가능한 용매이며, 트리아세틴, 디아세틴, 트리부티린, 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 트리에틸글리세리드, 트리에틸 포스페이트, 디에틸 프탈레이트, 디에틸 타르트레이트, 광유, 폴리부텐, 규소 유체, 글리세린, 에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 옥탄올, 에틸 락테이트, 프로필렌 글리콜, 프로필렌 카보네이트, 에틸렌 카보네이트, 부티롤락톤, 에틸렌 옥사이드, 프로필렌 옥사이드, N-메틸-2-피롤리돈, 2-피롤리돈, 글리세롤 포르말, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 메틸 에틸 케톤, 디메틸 포름아미드, 글리코푸롤, 디메틸 설폭사이드, 테트라하이드로푸란, 카프롤락탐, 데실메틸설폭사이드, 올레산 및 1-도데실아자사이클로-헵탄-2-온 및 이의 혼합물이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
용매 또는 용매 혼합물은 중합체를 용해시켜 방출 전 사용 환경으로부터 용해되거나 분산되고 분리된 유용제의 입자를 유지시킬 수 있는 점성 겔을 형성할 수 있다. 본 발명의 조성물은 저 파열 지수를 갖는 이식물을 제공한다. 수분 흡수는 중합체를 가용화시키거나 가소화시키지만, 실질적으로 이식물로의 물의 흡수는 제한하는 용매 또는 성분 용매 혼합물의 사용에 의해 제어된다.
용매 또는 용매 혼합물은 통상 점성 겔의 약 95 내지 약 5중량%, 바람직하게는 약 75 내지 약 15중량% 및 가장 바람직하게는 약 65 약 20중량%의 양으로 존재한다. 특정 양태에서, 당해 용매는 방향족 알콜(화학식 I), 방향족 산 에스테르(화학식 II) 및 케톤(화학식 III)의 혼합물을 포함한다. 특히 바람직한 양태에서, 당해 용매는 방향족 알콜, 벤조산의 저급 알킬 및 아르알킬 에스테르 중에서 선택된다. 바람직하게는, 가장 바람직한 용매는 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트 및 벤조산의 저급 알킬 에스테르, 바람직하게는 에틸 벤조에이트이다. 일반적으로, 에스테르 또는 케톤에 대한 방향족 알콜의 중량비는 약 1% 내지 약 99%의 범위, 바람직하게는 약 10% 내지 90%의 범위, 바람직하게는 약 20% 내지 약 80%의 범위, 바람직하게는 약 25% 내지 약 75%의 범위, 및 흔히 약 50%의 범위이다.
중합체 및 용매를 혼합함으로써 형성된 점성 겔은 통상 혼합이 완료된지 약 1일 내지 2일 후에 Haake Rheometer를 사용하여 1초-1 전단 속도 및 25℃에서 측정된, 약 100 내지 약 200,000 프와즈, 바람직하게는 약 500 내지 약 50,000 프와즈, 흔히 약 1,000 내지 약 50,000 프와즈의 점성을 나타낸다. Ross 이중 유성 연동 장치 혼합기와 같은 통상의 저전단 장치를 사용하여 약 10분 내지 약 1시간 동안 중합체와 용매를 혼합시킬 수 있지만, 제조할 조성물의 특정한 물리적 특성에 따라 당해 분야의 숙련가에 의해 보다 짧거나 긴 기간이 선택될 수 있다. 흔히 당해 이식물이 주입용 조성물로서 투여되는 것이 바람직하기 때문에, 점성 겔인 이식물이 형성되는 경우, 상반된 견해는 중합체, 용매, 요변성제 및 유용제 조성물이 소직경, 예를 들면, 16 게이지 이상, 바람직하게는 20게이지 이상, 보다 바람직하게는 22게이지 이상, 보다 바람직하게는 24게이지 이상의 바늘을 통해 힘이 가해질 수 있도록 충분히 낮은 점성을 갖는다는 것이다. 필요에 따라, 본원에 기술한 바와 같은 유화제를 사용하여 주입용 겔의 점성을 조정할 수 있다. 다만, 이러한 조성물은 필요에 따라, 국소적으로 유지시키거나 제거될 수 있도록 적정한 차원의 안정성을 가져야 한다. 본 발명의 특정 겔 또는 겔-유사 조성물은 이러한 필요를 만족시킨다.
C. 요변성제
요변성제, 즉, 중합체 겔에 요변성을 부여하는 제제는 저급 알칸올 중에서 선택된다. 저급 알칸올은 2개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알콜을 의미하며 직쇄 또는 측쇄이다. 이러한 알콜은 에탄올, 이소프로판올 등에 의해 예시될 수 있다. 중요하게는, 이러한 요변성제는 중합체 용매가 아니다. (참조, 예를 들면, 문헌[Development of an in situ forming bidegradable poly-lactide-co-glycolide system for controlled release of proteins, Lambert, W.J., and Peck, K.D., Journal of Controlled Release, 33(1995) 189-195]).
요변성량의 요변성제를 중합체 및 중합체 용매의 중합체 용액에 첨가하는 것이 상기한 저장형 조성물에 비교하여 놀랍게도 실질적으로 현저히 개선된 전단 연화 특성 및 추가로 감소된 주입력을 갖는 주사용 저장형 조성물을 제공함이 밝혀졌다. 놀랍게도, 겔이 주사기로부터 분산되는 경우, 주입력에 바람직한 감소를 수득하기 위해 오직 매우 소량의 요변성제만 중합체 및 중합체 용매의 중합체 용액에 첨가할 필요가 있다. 따라서, 중합체 용매 및 요변성제의 배합된 양의 15중량% 미만의 양의 요변성제가 충분한 것으로 밝혀졌다. 요변성제는 용매 및 요변성제의 배합된 중량의 0.01 내지 15중량%, 바람직하게는 0.1 내지 5중량% 및 흔히 0.5 내지 5중량%로 존재할 수 있다.
본 발명의 요변성제는 당해 조성물의 성분의 농도를 단순히 감소시킴으로써 점성을 감소시키는 단순한 희석제 또는 중합체-용매를 구성하지 않는 것으로 이해되어야 한다. 통상의 희석제의 용도는 점성을 감소시킬 수 있지만, 또한 희석된 조성물이 주입될 경우, 상기한 파열 효과를 유도할 수 있다. 대조적으로, 원 시스템의 방출 특성에 거의 영향을 주지 않는 요변성제가 한번에 위치로 주입되도록 선택함으로써 파열 효과를 피할 수 있도록 본 발명의 주사용 저장형 조성물을 제형화할 수 있다. 바람직하게는, 당해 시스템은 피검체에 이식된 후 최초의 24시간 내에 점성 겔에 존재하는 유용제의 40중량% 이하를 방출한다. 보다 바람직하게는, 이식 후 최초의 24시간 내에 당해 유용제의 30중량% 이하가 방출될 것이며, 이식된 조성물은 12 이하, 바람직하게는 8 이하의 파열 지수를 갖는다.
D. 유용제:
당해 유용제는 본 발명에 의해 달성될 수 있는 유리한 결과에 현저한 역효과를 주지 않는, 임의의 생리학적 또는 약리학적 활성 물질 또는 약제학적으로 허용되는 담체 및 항산화제, 안정화제, 투과 증진제 등과 같은 부가 성분과 임의로 배합된 물질일 수 있다. 유용제는 사람 또는 동물의 체내로 전달되는 것으로 공지된 제제 중 하나일 수 있으며 중합체-용해 용매에서보다 물에서 양호하게 용해된다. 이들 제제는 약물 제제, 약제, 비타민, 영양물 등을 포함한다. 이러한 기술을 충족시키는 제제의 유형에 포함되는 것은 저분자량 화합물, 단백질, 펩타이드, 유전 물질, 영양물, 비타민, 식품 공급원, 생식기 소독제, 생식 억제제 및 생식 촉진제를 포함한다.
본 발명에 의해 전달될 수 있는 약물 제제는 말초신경, 아드레날린 수용체, 콜린 수용체, 골격근, 심혈관계, 평활근, 혈액순환계, 시놉스 위치, 신경효과기 연접 위치, 내방출계 및 호르몬계, 면역학계, 생식계, 골격계, 오토코이드계(autocoid), 소화계 및 배설계, 히스타민계 및 중추신경계에 작용하는 약물을 포함한다. 적합한 제제는 예를 들면, 약물, 단백질, 효소, 호르몬, 폴리뉴클레오타이드, 핵단백질, 다당류, 당단백질, 지질단백질, 폴리펩타이드, 스테로이드, 진통제, 국소 마취제, 항생제, 화학치료요법제, 면역억제제, 소염제(소염 코르티코스테로이드를 포함), 항증식제, 항유사분열제, 혈관형성제, 항응고제, 섬유소용해제, 성장 인자, 항체, 안약 및 이들 물질의 대사물질, 유사제(합성 및 치환된 유사제를 포함한), 유도체(당해 분야에 공지된 방법에 의한 다른 거대분자와의 집합성 접합물/융합물 및 비관련 화학 잔기와의 공유 접합물을 포함하여), 단편 및 정제되고, 분리되고, 재조합되고 화학적으로 합성된 형태 중에서 선택될 수 있다.
본 발명의 조성물에 의해 전달될 수 있는 약물의 예에는 프로카인, 염산프로카인, 테트라카인, 염산테트라카인, 코카인, 염산코카인, 클로로프로카인, 염산클로로프로카인, 프로파라카인, 염산프로파라카인, 피페로카인, 염산피페로카인, 헥실카인, 염산헥실카인, 내파인, 염산내파인, 벤즈옥시네이트, 염산벤즈옥시네이트, 사이클로메틸카인, 염산사이클로메틸카인, 황산사이클로메틸카인, 리도카인, 염산리도카인, 부피비카인, 염산부피키바인, 메피비카인, 염산메피비카인, 프릴로카인, 염산프릴로카인, 디부카인 및 염산디부카인, 에티도카인, 벤조카인, 프로폭시카인, 다이클로닌, 프라목신, 옥시부프로카인, 프로클로르퍼진 에디실레이트, 황화제1철, 아미노카프로산, 염산메카밀라민, 염산프로카인아미드, 황산암페타민, 염산메트암페타민, 염산벤즈암페타민, 황산이소프로테레놀, 염산펜메트라진, 염화베탄콜, 염화메타콜린, 염산필로카핀, 황산아트로핀, 브롬화스코폴라민, 요오드화이소프로파미드, 염화트리디헥세틸, 염산펜포르민, 염산메틸페니데이트, 테오필린 클로리네이트, 염산세팔렉신, 디페니돌, 염산메클리진, 프로클로르페라진 말리에이트, 페녹시벤자민, 트리에틸퍼진 말리에이트, 아니신돈, 디페나디온, 에리트리틸 테트라니트레이트, 디곡신, 이소플루로페이트, 아세타졸라미드, 메타졸라미드, 벤드로플루메티아지드, 클로로프로마이드, 톨라자미드, 클로르마디논 아세테이트, 페나글리코돌, 알로푸리놀, 알루미늄 아스피린, 메토트렉세이트, 아세틸 설피속사졸, 에리트로마이신, 하이드로코르티손, 하이드로코르티코스테론 아세테이트, 코르티손 아세테이트, 덱사메타손 및 이의 유도체(예를 들면, 베타메타손, 트리암시놀론, 메틸테스토스테론, 17-S-에스트라디올, 이티닐 에스트라디올, 에티닐 에스트라디올 3-메틸 에테르, 프레드니솔론, 17α-하이드록시프로게스테론 아세테이트, 19-노르-프로게스테론, 노르게스텔, 노르에틴드론, 노르에티스테론, 노르에티에데론, 프로게스테론, 노르게스테론, 노르에티노드렐, 아스피린, 인도메타신, 나프록센, 페노프로펜, 설린닥, 인도프로펜, 니트로글리세린, 이소소르비드 디니트레이트, 프로프라놀올, 티몰올, 아테놀올, 알프레놀올, 시메티딘, 클로니딘, 이미프라민, 레보도파, 클로르프로마진, 메틸도파, 디하이드록시페닐알라닌, 테오필린, 칼슘 글루코네이트, 케토프로펜, 이부프로펜, 세팔렉신, 에리트로마이신, 할로페리돌, 조메피락, 락트산제1철, 빈카민, 디아제팜, 페녹시벤자민, 딜티아젬, 밀리논, 만돌, 콴벤즈, 하이드로클로로티아지드, 라니티딘, 플루르비프로펜, 페누펜, 플루프로펜, 톨메틴, 알클로페낙, 메페남산, 플루페남산, 디푸이날, 니모디핀, 니트렌디핀, 니솔디핀, 니카르디핀, 펠로디핀, 리도플라진, 티아파밀, 갈로파밀, 암로디핀, 미오플라진, 리시놀프릴, 에탈라프릴, 에날라프릴랫, 카프토프릴, 라미프릴, 파모티딘, 니자티딘, 수크랄페이트, 에틴티딘, 테트라톨올, 미녹시딜, 클로르디아제폭시드, 디아제팜, 아미트리프틸린 및 이미프라민이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 추가의 예에는 골형태발생 단백질, 인슐린, 콜히친, 글루카곤, 갑상선자극호르몬(thyroid stimulating hormone), 부갑상선 및 뇌하수체 호르몬, 칼시토닌, 레닌, 프롤락틴, 코르티코트로핀, 갑상선자극호르몬(thyrotropic hormone), 난포자극호르몬, 융모생식선자극호르몬, 생식선자극호르몬방출호르몬, 소 성장호르몬, 돼지 성장호르몬, 옥시토신, 바소프레신, GRF, 성장억제호르몬, 리프레신, 판크레오지민, 황체형성호르몬, LHRH, LHRH 효능제 및 길항제, 류프롤리드, 인터페론(예: 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b 및 교감 인터페론), 인터루킨, 성장 인자{예: 표피성장인자(EGF), 혈소판-유래 성장인자(PDGF), 섬유모세포성장인자(FGF), 형질전환성장인자-α(TGF-α) 및 형질전환성장인자-β(TGF-β)}, 적혈구생성인자(EPO), 인슐린-유사 성장 인자-I(IGF-I), 인슐린-유사 성장 인자-II(IGF-II), 인터루킨-1, 인터루킨-2, 인터루킨-6, 인터루킨-8, 종양 괴사 인자-α(TNF-α), 종양 괴사 인자-β(TNF-β), 인터페론-α(INF-α), 인터페론-β(INF-β), 인터페론-γ(INF-γ), 인터페론-ω(INF-ω), 콜로니자극인자(CGF), 혈관세포성장인자(VEGF), 트롬보포이에틴(TPO), 간질세포-유래 인자(SDF), 태반 성장인자(PIGF), 간세포성장인자(HGF), 과립구 대식세포 콜로니 자극인자(GM-CSF), 아교세포-유래 향신경인자(GDNF), 과립구 콜로니 자극인자(G-CSF), 섬모향신경인자(CNTF), 골형태발생 단백질(BMP), 응고인자, 사람 췌장 호르몬방출인자, 이들 화합물의 유사제 및 유도체 및 이들 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이들의 유사제 또는 유도체를 포함하는 단백질 및 펩타이드가 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 조성물에 의해 전달될 수 있는 약물의 추가 예는 다음을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다: 빈카 알칼로이드와 같은 천연 생성물을 포함하는 항증식제/항유사분열제(즉, 빈블라스틴, 빈크리스틴 및 비노렐빈), 파클리탁셀, 에피디포도필로톡신(즉, 에토포시드, 테니포시드), 항생제(닥티노마이신, 악티노마이신 D, 다우노루비신, 독소루비신 및 이다루비신), 안트라사이클린, 미토크산트론, 블레오마이신, 플리카마이신(미트라마이신) 및 미토마이신, 효소(L-아스파라긴을 전신계적으로 대사시키고 자신의 아스파라긴을 합성하는 능력을 갖지 않는 세포를 제거하는 L-아스파라기나제); 항혈소판제(예: G(GP)IIbIIIa 억제제) 및 비트로넥틴 수용체 길항제; 항증식제/항유사분열성 알킬화제{예: 질소 머스타드(메클로레타민, 사이클로포스파미드 및 유사제, 멜팔란, 클로람부실), 에틸렌이민 및 메틸멜라민(헥사메틸멜라민 및 티오테파), 알킬 설포네이트-부설판, 니트로소우레아(카르무스틴(BCNU) 및 유사제, 스트렙토조신), 트라젠-다카바지닌(DTIC); 항증식제/항유사분열성 항대사제(예: 엽산 유사제)(메토트렉세이트), 피리미딘 유사제(플루오로우라실, 플록스우리딘 및 시타라빈), 퓨린 유사제 및 관련 억제제(머캅토퓨린, 티오구아닌, 펜토스타틴 및 2-클로로데옥시아데노신(클라드리빈)); 백금 배위 착화물(시스플라틴, 카보플라틴), 프로카바진, 하이드록시우레아, 미토탄, 아미노글루테티미드; 호르몬(즉, 에스트로젠); 항응고제(헤파린, 합성 헤파린 염 및 트롬빈의 다른 억제제); 섬유소용해제(예: 조직 플라스미노젠 활성제, 스트렙토키나제 및 유로키나제), 아스피린, 디피리다몰, 티클로피딘, 클로피도그렐, 압킥시맵; 항이동제; 항분비제(브레벨딘); 소염제: 예를 들면, 부신피질 스테로이드(코르티솔, 코르티손, 플루오로코르티손, 프레드니손, 프레드니솔론; 6α-메틸프레드니솔론, 트리암시놀론, 베타메타손 및 덱사메타손), 비스테로이드제(살리실산 유도체, 즉 아스피린); 파라-아미노페놀 유도체, 즉 아세트아미노펜); 인돌 및 인덴 아세트산(인도메타신, 설린닥 및 에토달락), 헤테로아릴 아세트산(톨메틴, 디클로페낙 및 케토롤락), 아릴프로피온산(이부프로펜 및 유도체), 안트라닐산(메펜남산 및 메클로펜남산), 에놀산(피록시캄, 테녹시캄, 페닐부타존 및 옥시펜타트라존), 나부메톤, 금 화합물(아우라노핀, 아우로티오글루코스, 금 나트륨 티오말레이트); 면역억제제: (사이클로스포린, 타크롤리무스(FK-506), 시롤리무스(라파마이신), 아자티오프린, 미코페놀레이트 모페틸); 혈관형성제: 혈관 내피 성장 인자(VEGF), 섬유아세포 성장 인자(FGF); 안지오텐신 수용체 차단제; 아산화질소 공여체: 항-감각 올리고뉴클레오타이드 및 이의 배합물; 세포 주기 억제제, mTOR 억제제 및 성장 인자 신호 변환 키나제 억제제, 이들 화합물의 유사제 및 유도체, 및 이들 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 유사제 또는 유도체.
특정의 바람직한 양태에서, 유용제는 화학주성 성장 인자, 증식성 성장 인자, 자극성 성장 인자 및 유전자, 전구체, 번역 후 변이체, 대사물질, 결합-단백질, 수용체, 다음의 성장 인자 계열의 수용체 효능제 및 길항제를 포함하는 변형 펩타이드 성장 인자를 포함한다: 표피성장인자(EGF), 혈소판-유래 성장 인자(PDGF), 인슐린-유사 성장 인자(IGF), 섬유아세포-성장 인자(FGF), 변형-성장 인자(TGF), 인터루킨(IL), 콜로니-자극성장인자(CSF, MCF, GCSF, GMCSF), 인터페론(IFN), 내피 성장 인자(VEGF, EGF), 에리트로포이에틴(EPO), 안지오포이에틴(ANG), 태반-유래 성장 인자(PIGF) 및 저산소증 유래 전사 조절제(HIF).
본 발명에 의해 또한, 전신계 부작용을 방지하거나 최소화하기 위한 이러한 제제의 국소 적용을 위한 화학치료요법제를 사용하는 적용을 발견한다. 화학치료요법제를 함유하는 본 발명의 겔은 시간 경과에 따라 화학치료요법제의 지연성 방출을 위해 종양 조직으로 직접 주사할 수 있다. 특정 경우에, 특히 종양의 절제 후에, 겔은 생성되는 공동으로 직접 이식하거나 잔류 조직에 피복물로서 적용할 수 있다. 겔이 수술 후에 이식되는 경우에, 고 점도의 겔을 사용할 수 있는데, 이들은 작은 직경의 바늘을 통과할 필요가 없기 때문이다. 본 발명의 수행에 따라서 전달될 수 있는 대표적 화학치료요법제는, 예를 들어, 카보플라틴, 시스플라틴, 파클리탁셀, BCNU, 빈크리스틴, 캄프토테신, 에톱시드, 사이토킨, 리보자임, 인터페론, 종양 유전자의 번역 또는 전사를 억제하는 올리고뉴클레오타이드 및 올리고뉴클레오타이드 서열, 앞의 것들의 기능성 유도체, 및 미국 특허 제5,651,986호에 기술된 바와 같은 일반적으로 공지된 화학치료요법제를 포함한다. 본원은 수용성 화학치료요법제(예: 시스플라틴 및 카보플라틴) 및 파클리탁셀의 수용성 유도체의 지연성 방출에 있어서 특정한 유용성을 갖는다. 파열 효과를 최소화하는 본 발명의 특성은 모든 종류의 수용성 유용제, 특히 임상적으로 유용하고 효과적이지만 부작용을 나타낼 수 있는 화합물의 투여에 특히 유리하다.
상기하지 않은 범위에 대하여, 상기한 미국 특허 제5,242,910호에 기술된 유용제를 또한 사용할 수 있다. 본 발명의 한 가지 특정한 이점은 마이크로캡슐화하거나 미세구로 가공하기 어려운 단백질(예를 들면, 효소 리보자임) 및 cDNA 및 바이러스성 및 비바이러스성 둘 다의 벡터내에 통합된 DNA와 같은 물질이 다른 처리 기법에 흔히 존재하는 고온 및 변성 용매에 대한 노출에 의해 야기되는 정도의 분해 없이 본 발명의 조성물 내로 혼입될 수 있다는 것이다.
유용제는 바람직하게는 중합체 및 용매로부터 형성된 점성 겔로 일반적으로 약 0.1 내지 약 250μ, 바람직하게는 약 1 내지 약 200μ및 흔히 30 내지 125μ의 평균 입자 크기를 갖는 입자 형태로 혼입된다. 예를 들어, 평균 입자 크기가 약 5μ인 입자는 (무수 중량 기준으로) 50% 수크로스 및 50% 닭 리소자임을 함유하는 수성 혼합물 및 10-20% hGH 및 15-30mM 아연 아세테이트의 혼합물을 분무 건조 또는 동결 건조시켜 제조한다. 이러한 입자는 도면에 도시된 특정한 예에 사용된다. 통상적인 동결건조 과정을 또한 사용하여 적합한 동결 및 건조 주기를 사용하여 크기가 다양한 유용제의 입자를 형성시킬 수 있다.
중합체 및 용매로부터 형성된 점성 겔에 유용제의 입자의 현탁액 또는 분산액을 형성시키기 위해서, 로스(Ross) 이중 유성 연동 장치 혼합기와 같은 통상적인 저 전단 장치를 주위 조건에서 사용할 수 있다. 이러한 방식으로, 유용제를 분해시키지 않으면서 유용제의 효율적 분산을 실질적으로 달성할 수 있다.
당해 유용제는 통상 당해 중합체, 용매 및 유용제의 배합된 양의 약 0.1중량% 내지 약 50중량%, 바람직하게는 약 1중량% 내지 약 40중량%, 보다 바람직하게는 약 2중량% 내지 약 30중량% 및 흔히 2 내지 20중량%의 양의 조성물에 용해되거나 분산된다. 조성물 내에 존재하는 유용제의 양에 따라, 상이한 방출 프로필 및 파열 지수를 수득할 수 있다. 보다 특히, 주어진 중합체 및 용매에 대하여, 이들 성분의 양 및 유용제의 양을 조정함으로써, 당해 조성물로부터의 유용제의 확산보다는 중합체의 분해에 따른 방출 프로필을 수득하거나 그 역도 가능하다. 이러한 점에서, 저유용제 부하 속도에서, 일반적으로 중합체의 분해를 반영하는 방출 프로필을 수득할 수 있다(여기서, 방출 속도는 시간에 따라 증가한다). 고부하 속도에서, 일반적으로 유용제의 확산에 의해 야기된 방출 프로필을 수득할 수 있다(여기서, 방출 속도는 시간에 따라 감소한다). 중간 부하 속도에서는, 필요에 따라, 지속적 평형 방출 속도가 달성될 수 있도록 하는 배합된 방출 프로필이 수득된다. 파열을 최소화하기 위해, 총 겔 조성물, 즉, 중합체, 용매 및 유용제의 약 30중량% 이하의 유용제의 부하가 바람직하며, 20% 이하의 부하가 보다 바람직하다.
유용제의 방출 속도 및 부하를 조절하여 목적하는 지연성 방출 기간에 걸쳐 유용제의 치료학적으로 유효한 전달을 제공할 것이다. 바람직하게는, 유용제는 수중 유용제의 포화 농도 이상인 농도에서 중합체 겔에 존재하여 약물 저장고를 제공하며, 이로부터 유용제가 분산된다. 유용제의 방출 속도는 특정한 상황(예: 투여되는 유용제)에 따라 다르지만, 약 0.1μg 내지 약 30mg/일, 바람직하게는 약 1μg 내지 약 20mg/일, 더욱 바람직하게는 약 10μg 내지 약 10mg/일 정도의 방출 속도가 약 24시간 내지 약 180일, 바람직하게는 24시간 내지 약 120일, 더욱 바람직하게는 24시간 내지 약 90일, 흔히 3일 내지 약 90일의 기간동안 수득될 수 있다.
또한, 유용제의 용량은 주사되는 저장형 겔의 양을 조절함으로써 조절할 수 있다. 전달이 단기간에 걸쳐 발생한다면, 보다 많은 양이 전달될 수 있다. 일반적으로, 높은 방출 속도는 더욱 큰 파열을 견딜 수 있는 경우에 가능하다. 질병 상태 또는 다른 상태를 치료하는 수술이 동시에 수행되는 경우, 겔 조성물을 수술로 이식하거나, 잔류 저장형으로서 사용하는 경우, 이식물이 주사되는 경우에 일반적으로 투여되는 고 용량을 제공할 수 있다. 또한, 유용제의 용량은 이식되는 겔 또는 주사되는 주사용 겔의 용량을 조절함으로써 조절할 수 있다. 바람직하게는, 시스템은 점성 겔에 존재하는 40중량% 이하의 유용제를 피검체에게 이식한 후 최초의 24시간 내에 방출한다. 더욱 바람직하게는, 30중량% 이하의 유용제는 이식한 후 최초의 24시간 내에 방출되고, 이식된 조성물은 12 이하의, 바람직하게는 8 이하의 파열 지수를 갖는다.
임의의 추가 성분
다른 성분은 겔 조성물에 이들이 목적되거나 조성물에 유용한 특성을 제공하는 정도로 존재할 수 있으며, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜, 흡습성 제제, 안정화제(예를 들어, 트윈 20, 트윈 80 등과 같은 계면활성제, 수크로스, 트레홀로스 등과 같은 당, 염, 항산화제), 세공 형성제, 증량제(예: 소르비톨, 만니톨, 글리신 등), 킬레이트제(예: 아연, 마그네슘, 칼슘, 구리 등을 포함하는 이가 금속 이온), 완충제(예: 포스페이트, 아세테이트, 석시네이트, 히스티딘, TRIS 등) 등이다. 조성물이 수성 환경에 가용성이거나 불안정한 펩타이드 또는 단백질을 포함시키는 경우, 예를 들어, 안정화제일 수 있는 안정성 조절제를 조성물에 포함시키는 것이 매우 바람직할 수 있다. 다양한 조절제가 미국 특허 제5,654,010호 및 제5,656,297호에 기술되어 있으며, 이의 기술이 본원에 참조로 인용되어 있다. hGH의 경우, 예를 들어, 다량의 이가 금속, 바람직하게는 아연의 염을 포함하는 것이 바람직하다. 유용제와 착화물을 형성하거나 결합되어 안정화 또는 조절된 방출 효과를 제공할 수 있는, 조절제 및 안정화제의 예는 조성물에 탄산마그네슘, 탄산아연, 탄산칼슘, 아세트산마그네슘, 황산마그네슘, 아세트산아연, 황산아연, 염화아연, 염화마그네슘, 산화마그네슘, 수산화마그네슘, 다른 제산제 등으로서 존재하는, 바람직하게는 이가의 금속 양이온을 포함한다. 사용되는 제제의 양은 존재한다면, 형성되는 착화물의 특성, 또는 유용제 및 제제 사이의 결합의 특성에 따라 다르다. 약 100:1 내지 1:1, 바람직하게는 10:1 내지 1:1의 가용성 조절제 또는 안정화제 대 유용제의 몰비를 일반적으로 사용할 수 있다.
세공 형성제는 체액과 접촉되는 경우에, 용해, 분산 또는 분해되어 중합체 매트릭스에 세공 또는 통로를 형성하는 생혼용성 물질을 포함한다. 일반적으로, 수용성인 유기 및 무기 물질{예: 당(예: 수크로스, 덱스트로스), 수용성 염(예: 염화나트륨, 인산나트륨, 염화칼륨 및 탄산나트륨), 수용성 용매(예: N-메틸-2-피롤리돈 및 폴리에틸렌 글리콜) 및 수용성 중합체(예: 카복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필-셀룰로스 등)}은 세공 형성제로서 편리하게 사용할 수 있다. 이러한 물질은 중합체의 중량의 약 0.1에서 약 100중량%까지 변하는 양으로 존재할 수 있지만, 일반적으로 중합체 중량의 50% 미만, 더욱 일반적으로는 중합체 중량의 10 내지 20% 미만일 것이다.
활용 및 투여
이식물을 투여하는 수단은 주사로 제한되지 않지만, 전달 방식은 흔히 선호될 수 있다. 이식물이 잔류 생성물로서 투여되는 경우, 이는 체강내로 적응되어 수술이 완결된 후에도 존재하거나, 겔을 잔류 조직 또는 골 상에 브러싱(brushing) 또는 펠렛팅(pelleting)함으로써 유동성 겔로서 적용할 수 있다. 이러한 적용은 일반적으로 겔내의 유용제의 부하를 주사용 조성물과 함께 존재하는 농도 이상으로 허용할 수 있다.
유용제의 부재하에 본 발명의 조성물은 창상 치유, 골 수복 및 다른 구조적 지지 목적으로 유용하다.
본 발명의 다양한 측면을 추가로 이해하기 위해서, 이전에 기술된 도면에 기재된 결과를 다음 실시예에 따라서 수득하였다.
실시예 1
조성물의 주사용 저장형에 사용하기 위한 겔 비히클은 다음과 같이 제조하였다. 유리 용기는 메틀러(Mettler) PJ3000 상부 하중 천칭 상에서 무게를 칭량하였다. 50.50 Resomer?? RG502(PLGA RG 502)로서 입수할 수 있는 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드)(PLGA)의 무게를 유리 용기에서 계량하였다. PLGA를 함유하는 유리 용기의 무게를 칭량하고, 상응하는 용매를 첨가하였다. 다양한 중합체/용매 배합물에 대해 백분율로서 표현된 양은 다음 표 1에서 기재되어 있다. 중합체/용매 혼합물을 스테인레스 스틸 정방형-팁 스파툴라(spatula)를 사용하여 수동으로 교반시키면, 백색의 중합체 입자를 함유하는 점성 호박색 페이스트-유사 물질이 생성된다. 중합체/용매 혼합물을 함유하는 용기를 밀봉하고, 39℃로 평형화된 온도 조절 배양기에 배치하였다. 중합체/용매 혼합물이 투명한 호박색 균질 겔인 것으로 나타나는 경우, 이를 배양기로부터 제거하였다. 배양 시간 간격은 용매 및 중합체 종류 및 용매 및 중합체 비에 따라서, 1 내지 4일의 범위였다.
이후에, 혼합물을 오븐(65℃)에서 30분동안 놓았다. PLGA-504는 오븐으로부터 제거시에 혼합물에 용해되었음을 주의한다.
추가의 저장형 겔 비히클은 다음의 용매 또는 혼합물을 사용하여 제조하였다: 벤질 벤조에이트, 벤질 알콜, 프로필렌 글리콜 및 에탄올 및 다음의 중합체: 폴리 (D,L-락티드-코-글리콜리드) ResomerR L104, PLA-L104, 폴리 (D,L-락티드-코-글리콜리드) 50:50 ResomerR RG502, 폴리 (D,L-락티드-코-글리콜리드) 50:50 ResomerR RG502H, 폴리 (D,L-락티드-코-글리콜리드) 50:50 ResomerR RG503, 폴리 L-락티드 MW 2,000(ResomerR L206, ResomerR L207, ResomerR L209, Resomer R L214); 폴리 D,L 락티드(ResomerR R 104, ResomerR R 202, ResomerR R 203, Resomer R R 206, ResomerR R 207, ResomerR R 208); 폴리 L-락티드-코-D,L-락티드 90:10(ResomerR LR 209); 폴리 D,L-락티드-코-글리콜리드 75:25(ResomerR RG 752, ResomerR RG 755, ResomerR RG 756); 폴리 D,L-락티드-코-글리콜리드 85:15(ResomerR RG 858); 폴리 L-락티드-코-트리메틸렌 카보네이트 70:30(ResomerR LT 706); 폴리 디옥사논(ResomerR X210){베링거 잉겔하임 케미칼스, 인코포레이티드(Petersburg, VA)}; DL-락티드/글리콜리드 100:0(MEDISORBR Polymer 100 DL High, MEDISORBR Polymer 100 DL Low); DL-락티드/글리콜리드 85/15(MEDISORBR Polymer 8515 DL High, MEDISORBR Polymer 8515 DL Low); DL-락티드/글리콜리드 75/25(MEDISORBR Polymer 7525 DL High, MEDISORBR Polymer 7525 DL Low); DL-락티드/글리콜리드 65/35(MEDISORBR Polymer 6535 DL High, MEDISORBR Polymer 6535 DL Low); DL-락티드/글리콜리드 54/46(MEDISORBR Polymer 5050 DL High, MEDISORBR Polymer 5050 DL Low); 및 DL-락티드/글리콜리드 54/46(MEDISORBR Polymer 5050 DL 2A(3), MEDISORBR Polymer 5050 DL 3A(3), MEDISORBR Polymer 5050 DL 4A(3))(Medisorb Technologies International L.P., Cincinatti, OH); 및 폴리 D,L-락티드-코-글리콜리드 50:50; 폴리 D,L-락티드-코-글리콜리드 65:35; 폴리 D,L-락티드-코-글리콜리드 75:25; 폴리 D,L-락티드-코-글리콜리드 85:15; 폴리 D,L-락티드; 폴리 L-락티드; 폴리 글리콜리드; 폴리 ε-카프롤락톤; 폴리 DL-락티드-코-카프롤락톤 25:75; 및 폴리 DL-락티드-코-카프롤락톤 75:25(버밍함 폴리머스, 인코포레이티드, Birmingham, AL). 대표적 겔 비히클은 아래 표 1에 기술되어 있다.
실시예 2
유동학적 특성은 상이한 용매를 사용하여 제형화된 저장형 비히클에 대해 시험하였다. 50중량% 중합체(PLGA RG502) 및 50중량% 용매(벤질 알콜)을 포함하는 비히클은 실시예 1에 개설된 방법에 따라서 제조하였다. 비교 목적으로, 벤질 벤조에이트(예: 제형 5) 또는 에탄올과 배합된 벤질 벤조에이트(예: 제형 7)를 포함하는 용매를 또한 제조하였다. 표 2에는 시험에 사용된 제형이 열거되어 있다.
제형 5, 6 및 7은 여러 전단 속도에서 점성에 대해 시험되었다. 도 1에 지시된 바와 같이, 각각 벤질 벤조에이트(예: 제형 5) 및 벤질 벤조에이트와 요변성제로서 에탄올(예: 제형 7)을 사용하는 제형과 대조적으로, 벤질 알콜을 용매로서 사용하는 경우(예: 제형 6)에, 중요한 전단 연화 특성이 관찰된다.
실시예 3
저장형 비히클을 분산시키는 데에 필요한 주입력은 실시예 2에서 확인된 3가지 제형에 대해 평가되었다. 제형은 24-게이지 바늘을 통해 1ml/분의 속도로 실온에서 주사하였다. 도 2에 지시된 바와 같이, 각각 벤질 벤조에이트(예: 제형 5) 및 벤질 벤조에이트와 요변성제로서 에탄올(예: 제형 7)을 사용하는 제형과 대조적으로, 벤질 알콜을 용매로서 사용하는 경우(예: 제형 6)에, 상당히 감소된 주입력이 관찰되었다. 현저하게, 연화 특성에 기인하여, 용매로서 벤질 알콜을 사용하는 제형(예: 제형 6), 및 벤질 벤조에이트 및 요변성제로서 에탄올을 사용하는 제형(예: 제형 7)은 상당히 감소된 주입력을 나타내는 한편, 벤질 벤조에이트를 사용하는 제형(예: 제형 5) 이상의 점성을 낮은 전단 속도에서 유지시키며, 따라서 동물에게 주사한 후에 저장형의 무손상을 유지시킨다.
실시예 4
저장형 비히클을 분산시키는 데에 필요한 주입력은 일련의 비히클에 대해 평가되었다. 여러 중량%의 PLGA RG502를 함유하는 제형은 다음과 같은 용매를 사용하여 배합하였다: 100% 벤질 벤조에이트; 75중량% 벤질 벤조에이트, 25중량% 벤질 알콜; 및 100% 벤질 알콜. 일정량의 용매를 첨가하여 제형의 총량을 100%로 하였다. 예를 들면, PLGA-502를 45중량%로 사용하는 경우, 55중량%의 용매를 사용하였다. 다음에, 제형을 24-게이지 바늘을 통해 1ml/분의 속도로 실온에서 통과시키는 데에 필요한 주입력에 대해 제형을 시험하였다. 도 3에서 보여지는 바와 같이, 벤질 알콜은 저장형 비히클 제형에 요곡성을 제공하고, 이에 의해 훨씬 높은 PLGA 분자량을 갖는 저장형 비히클의 제형을 가능하게 하는 한편, 유사한 벤질 벤조에이트-함유 제형과 비교하여 상당히 낮은 주입력을 유지시켰다. 또한, 제형에서 PLGA-502의 임의의 주어진 백분율에 대해, 도 4에 도시된 바와 같이, 벤질 알콜의 백분율이 증가하면서 주입력이 감소한다.
실시예 5
유동학적 특성은 본 발명에 기술된 바와 같이 요변성제로서만의 에탄올을 벤질 알콜과 함께 사용하여 제형화된 저장형 비히클에 대해 시험되었다. 50중량% 중합체(PLGA RG502) 및 용매로서 벤질 알콜과 함께 요변성제로서 5 및 10% 에탄올을 각각 포함하는 비히클 제형(예: 제형 9 및 10)은 실시예 1에 개괄한 방법에 따라서 제조하였다. 비교 목적으로, 벤질 알콜만 포함하는 용매(예: 제형 8)를 또한 제조한다. 표 3에 시험에 사용된 제형이 열거되어 있다. 제형 8, 9 및 10을 여러 전단 속도에서 점성에 대해 시험하였다. 도 5에 지시된 바와 같이, 에탄올을 요변성제로서 용매 벤질 알콜과 함께 사용하는 경우(예: 제형 9 및 10), 벤질 알콜만 사용하는 제형(예: 제형 8)에 비하여, 보다 현저한 전단 연화 특성이 관찰되었다.
실시예 6
저장형 비히클을 분산시키는 데에 필요한 주입력은 실시예 5에서 확인된 3가지 제형에 대해 평가되었다. 제형은 24-게이지 바늘을 통해 1ml/분의 속도로 실온에서 주사하였다. 도 6에 지시된 바와 같이, 에탄올을 요변성제로서 용매 벤질 알콜과 함께 사용하는 경우(예: 제형 9 및 10), 벤질 알콜만 사용하는 제형(예: 제형 8)에 비하여, 보다 더 감소된 주입력이 관찰되었다.
실시예 7
유동학적 특성은 본 발명에 기술된 바와 같이 요변성제로서의 에탄올과 함께 벤질 벤조에이트 및 벤질 알콜의 혼합물을 사용하여 제형화된 저장형 비히클에 대해 시험되었다. 50중량% 중합체(PLGA RG502) 및 용매로서 벤질 벤조에이트 및 벤질 알콜의 혼합물, 및 요변성제로서 5 및 10% 에탄올을 각각 포함하는 비히클 제형(예: 제형 12 내지 15)은 실시예 1에 개설된 방법에 따라서 제조하였다. 비교 목적으로, 요변성제로서의 에탄올의 부재하에 용매의 혼합물(예: 제형 11)을 또한 제조하였다. 표 4에는 시험에 사용된 제형이 열거되어 있다.
제형 11 내지 15는 여러 전단 속도에서 점성에 대해 시험되었다. 도 7 및 8에 지시된 바와 같이, 요변성제로서의 에탄올을 용매로서의 벤질 벤조에이트 및 벤질 알콜의 혼합물과 함께 사용하는 경우(예: 도 7에서 제형 12 및 13 및 도 8에서 제형 14 및 15), 벤질 벤조에이트 및 벤질 알콜의 혼합물을 요변성제로서의 에탄올의 부재하에 사용하는 제형(예: 제형 11)에 비하여, 더욱 현저한 전단 연화 특성이 관찰되었다.
실시예 8
저장형 비히클을 분배시키는 데에 필요한 주입력은 실시예 7에서 확인된 3가지 제형에 대해 평가되었다. 당해 제형을 24-게이지 바늘을 통해 1ml/분의 속도로 실온에서 주사하였다. 도 9 및 10에 지시된 바와 같이, 에탄올을 요변성제로서 용매로서 벤질 벤조에이트 및 벤질 알콜의 혼합물과 함께 사용하는 경우(예: 도 9에서의 제형 12 및 13 및 도 10에서의 제형 14 및 15), 요변성제로서의 에탄올의 부재하에 혼합물을 사용하는 제형(예: 제형 11)에 비하여, 보다 더 감소된 주입력이 관찰되었다. 전단 연화 특성에 기인하여, 용매로서 벤질 알콜 및/또는 요변성제로서 에탄올을 사용하는 제형은 현저히 감소된 주입력을 나타내는 반면, 벤질 벤조에이트만 사용하는 제형 이상으로 저전단 속도에서 유지되었으며, 따라서 동물에 주사한 후에 저장형의 무손상을 유지시켰다.
실시예 9
hGH 입자 제조
사람의 성장 호르몬(hGH) 입자(임의로 아세트산아연을 함유)는 다음과 같이 제조하였다:
수중 hGH 용액(5mg/ml) 용액(호주 아델라이드 소재의 BresaGen Corporation)을 농축/투석 선택기 투석여과 장치를 사용하여 10mg/ml로 농축시켰다. 투석여과된 hGH 용액을 트리스 또는 포스페이트 완충액(pH 7.6)의 5배 용량으로 세척하였다. 이어서, 통상적인 기술을 사용하여 분무 건조 또는 동결건조시켜 hGH의 입자를 형성시켰다. hGH(5mg/ml)(및 아연 착화된 입자를 제조하는 경우, 임의로 여러 수준의 아세트산아연(0 내지 30mM))을 함유하는 인산 완충액(5 또는 50mM)을 다음의 매개변수에서 셋팅된 야마토 미니(Yamato Mini) 분무 건조기를 사용하여 분무 건조시켜, 2 내지 100μ 범위의 크기를 갖는 hGH 입자를 수득하였다.
분사 건조기 매개변수 셋팅
자동화 공기 2psi
입구 온도 120℃
흡인기 다이얼 7.5
용액 펌프 2-4
주 공기 밸브 40-45psi
동결건조된 입자는 hGH(5mg/ml)를 함유하는 트리스 완충액(5 또는 50mM: pH 7.6)으로부터 듀라스탑(Durastop) μP 동결건조기를 사용하여 다음 동결 및 건조 주기에 따라서 제조하였다.
동결 주기 2.5C/분으로 -30℃로 감소시키고 30분 동안 유지한다
2.5C/분으로 -30℃로 감소시키고 30분 동안 유지한다
건조 주기 0.5C/분으로 10℃로 상승시키고 960분 동안 유지한다
0.5C/분으로 20℃로 상승시키고 480분 동안 유지한다
0.5C/분으로 25℃로 상승시키고 300분 동안 유지한다
0.5C/분으로 30℃로 상승시키고 300분 동안 유지한다
0.5C/분으로 5℃로 상승시키고 5000분 동안 유지한다
실시예 10
HGH-스테아르산 입자 제조
사람 성장 호르몬(hGH) 입자는 다음과 같이 제조하였다: 동결건조된 hGH(3.22g, 스웨덴 스톡홀름 소재의 Pharmacia-Upjohn) 및 스테아르산(3.22g, 95% 순도, 미국 미주리주 세인트 루이스 소재의 Sigma-Aldrich Corporation)을 배합하고 분쇄시켰다. 분쇄된 물질을 13mm 원형 다이(die)에서 10,000 lb의 힘으로 5분동안 압착시킨다. 압착된 정제를 분쇄시키고 70메쉬 스크린을 통해 여과시킨 다음, 400메쉬 스크린을 통해 여과시켜 38 내지 212μ의 크기 범위를 갖는 입자를 수득하였다.
실시예 11
부피바카인-스테아르산 입자 제조
부피바카인 입자는 다음과 같이 제조하였다: 부피바카인 염산염(100g, 미국 미주리주 세인트 루이스 소재의 Sigma-Aldrich Corporation)을 63 내지 125μ 체를 통해 여과시켰다. 부피바카인 입자 및 스테아르산(100g, 95% 순도, 미국 미주리주 세인트 루이스 소재의 Sigma-Aldrich Corporation)을 배합하고 분쇄시켰다. 분쇄된 물질을 5,000 lb의 힘으로 5분동안 13mm 원형 다이에서 압착시켰다. 압착된 정제를 분쇄시키고, 120메쉬 스크린을 통해 여과시킨 다음, 230메쉬 스크린을 통해 여과시켜 63 내지 125μ의 크기 범위를 갖는 입자를 수득하였다.
실시예 12
약물 부하
위와 같이 제조된 유용제/스테아르산을 포함하는 압착된 입자를 겔 비히클에 10 내지 20중량%의 양으로 첨가하고, 무수 분말이 완전히 젖을 때까지 손으로 배합한다. 이어서, 젖빛의 담황색 입자/겔 혼합물을 정방형-팁 금속 스파툴라가 부착된 카프라모(Caframo) 기계식 교반기를 사용하여 통상적인 혼합에 의해 완전히 배합하였다. 수득된 제형은 아래 표 5에 예시되어 있다. 최종의 균질한 겔 제형은 저장 또는 분산시키기 위해 3, 10 또는 30cc 일회용 주사기로 옮겼다.
대표적인 수의 이식성 겔을 상기한 방법에 따라서 제조하고, 시간의 함수로서의 유용제의 시험관내 방출 및 래트에서의 생체내 연구에 대해 시험하여 유용제의 혈청 또는 혈장 농도에 의해 측정된 바와 같은 유용제의 방출을 시간의 함수로서 측정하였다.
실시예 13
생체내 연구에서의 hGH
래트에서 생체내 연구를 개방 프로토콜에 따라 수행하여 본 발명의 이식 시스템을 통한 hGH의 전신 투여시에 hGH의 혈청 수준을 측정하였다. 저장형 겔 hGH 제형을 주문제작된 0.5cc 일회용 주사기로 부하시켰다. 일회용 18게이지 1" 바늘을 주사기에 부착하고, 순환기욕을 사용하여 37℃로 가열하였다. 저장형 겔 hGH 제형을 면역억제된 래트에 주사하고, 혈청 샘플을 주사한 지 1시간 후, 4시간 후, 1일, 2일, 4일, 7일, 10일, 14일, 21일 및 28일 후에 수집하였다. 모든 혈청 샘플을 4℃에서 분석하기 전에 저장하였다. 샘플을 방사선 면역 분석(RIA)을 사용하여 무손상 hGH 성분에 대해 분석하였다. 연구의 끝에 래트를 전체적으로 임상 관찰하기 위해 마취시키고, 저장물은 손상여부의 관찰을 위해 회수하였다.
도 11 및 12는 본 발명의 것들을 포함하여, 다양한 저장형 조성물로부터 래트에서 수득된 사람의 성장 호르몬("hGH")의 대표적 생체내 방출 프로필을 도시한다. 벤질 알콜을 함유하는 저장형 제형(예: 제형 18 및 19)의 생체내 방출 프로필은 대조 제형(벤질 알콜의 부재, 예: 제형 16 및 17)과 비교할만하다. 따라서, 본 발명의 저장형 조성물은 유용제의 생체내 방출 프로필을 손상시키지 않으면서 주입력을 상당히 감소시킨다.
연구의 끝에(즉, 28일에) 저장형을 래트로부터 회수하였다. 일반적으로, 동물에서 각각 주사된 저장형 조성물에 상응하여 한조각의 손상되지 않은 원형의 저장형이 회수되었다.
실시예 14
부피바카인 생체내 연구
래트에서의 생체내 연구(그룹당 4마리)를 공개 프로토콜에 따라 수행하여 본 발명의 이식 시스템을 통한 부피바카인의 전신계적 투여에 따른 부피바카인의 혈장 수준을 측정하였다. 저장형 겔 부피바카인 제형을 주문제작된 0.5cc 일회용 주사기로 부하시켰다. 일회용 18 게이지 바늘을 주사기에 부착시키고, 순환기욕을 사용하여 37℃로 가열하였다. 저장형 겔 부피바카인 제형을 래트에 주사하였고, 혈액을 특정한 시간 간격으로(1시간, 4시간 및 1일, 2일, 5일, 7일, 9일 및 14일) 배출시키고, LC/MS를 사용하여 부피바카인에 대해 분석하였다. 연구의 끝에(즉, 14일에) 래트를 전체적으로 임상 관찰하기 위해 마취시키고, 손상여부의 관찰을 위해 저장물을 회수하였다.
도 13, 14 및 15는 본 발명의 것들을 포함하여, 다양한 저장형 조성물로부터 래트에서 수득된 부피바카인의 대표적 생체내 방출 프로필을 도시한다. 벤질 알콜을 함유하는 저장형 제형의 생체내 방출 프로필은 대조 제형(벤질 알콜의 부재)과 비교할만하다. 따라서, 본 발명의 저장형 조성물은 유용제의 생체내 방출 프로필을 손상시키지 않으면서 주입력을 상당히 감소시킨다.
연구의 끝에(즉, 14일에) 저장형을 래트로부터 회수하였다. 일반적으로, 각각 주사된 저장형 조성물에 상응하여 한조각의 손상되지 않은 원형 저장형이 동물에서 회수되었다.
실시예 15
저장형 제형에서 hGH의 안정성
저장형 겔 hGH 제형을 5℃에서 저장하였다. 예비측정된 시점에서, 저장형 겔 hGH 제형(0.3ml)을 냉각된 유기 용매(메틸렌 클로라이드/아세톤의 50/50 혼합물, 5℃, 3x3ml)로 처리하여 중합체 및 용매를 저장형 제형으로부터 추출시켰다. 수득된 잔류 hGH를 PBS 완충액(2ml, pH 7.4)에 용해시키고, hGH의 순도를 크기 배제 크로마토그래피(SEC)에 의해 분석하였다. 도 16은 본 발명의 것들을 포함하여, 다양한 저장형 겔 hGH 제형에서 hGH의 안정성을, 5℃에서 시간의 함수로서 도시한다. 벤질 알콜을 포함하는 저장형 제형(예: 제형 18 및 25)에서 hGH의 안정성은 벤질 알콜의 부재하에 대조 제형(예: 제형 16 및 17)에 비교할만하다. 따라서, 본 발명의 저장형 제형은 유용제(예: hGH)의 안정성을 손상시키지 않으면서, 주입력을 상당히 감소시킨다.
실시예 16
주입력에 영향을 주는 파라미터
다음 파라미터는 예비설정된 온도에서 주어진 제형에 대한 주입력에 영향을 준다: 주사기의 반경(r); 바늘의 내부 반경(R); 바늘 길이(L); 주사 속도(Q). 주입력에 대한 이들 4가지 파라미터의 효과를, 확인을 위한 한가지 근접 중심점을 갖는 분별 인자 디자인 접근법을 사용하여(8회 시도) 측정하였다. 디자인의 상세한 사항은 표 6에 요약되어 있다(시도 1 내지 9). 주입력은 다음 식(n = 3)을 사용하여 시험하였다: PLGA RG502/BB/BA(40/45/15중량%)를 함유하고 리조자임 입자(10중량% 30μm)와 함께 부하된 비히클. 주입력 및 시험 파라미터 사이의 상관관계는 다음과 같이 (역학 법칙 예상과 매우 유사한) JMP 소프트웨어를 사용하여 설정하였다:
실시예 17
저장형 제형의 주입력에 대한 약물 입자 크기 및 부하의 효과
유용제, 즉 약물의 입자 크기 및 부하량은 저장형 제형의 주입력에 잠재적으로 영향을 주는 추가 인자들이다. 저장형 겔 리소자임 제형을 사용하여 저장형 제형의 주입력에 대한 약물 입자 크기 및 부하의 효과를 측정하였다. 상이한 양(5 내지 30% 부하) 및 입자 크기(5 내지 50μm)의 리소자임을 함유하는 본 발명의 다양한 저장형 겔 리소자임 제형을 27 게이지, 2" 바늘을 사용하여 주입력에 대해 시험하였다. 주입 속도는 50㎕/분으로 셋팅되었다. 시험된 제형은 표 7에 요약되어 있다. 도 17에 도시된 바와 같이, 저장형 제형의 주입력은 약물 입자 부하의 증가에 따라 증가한다. 10중량% 입자 부하시에, 주입력은 상응하는 겔 제형에 비하여, 겔 제형의 조성과 무관하게 약 50% 증가한다. 주입력은 겔 제형 중의 벤질 알콜의 양에 비례하는 것으로 나타나며, 추가로 이는 벤질 알콜은 본 발명의 저장형 겔 제형의 주입력을 상당히 감소시킴을 지시한다.
실시예 18
PDGF 예비제형 제조
다양한 혈소판-유래 성장 인자(PDGF) 예비제형은 다음과 같이 제조하였다:
투석
다음 완충액은 투석시키기 위해 준비하였다:
히스티딘 완충액(10mM, pH 6, 2L)은 다음과 같이 제조하였다. L-히스티딘(3.10g)을 용적 측정용 플라스크(2L)에서 계량하였다. 밀리-Q수(1800ml)를 플라스크에 첨가하고, 혼합물을 고체가 용해될 때까지 교반하였다. HCl(0.1N, 8ml)을 첨가하고, pH를 체크하고 6으로 조절하였다. 용액은 밀리-Q수를 사용하여 2L의 용량으로 희석시켰다. 석시네이트 완충액(10mM, pH 6, 2L)은 다음과 같이 제조하였다. 석신산(5.91g)을 용적 측정용 플라스크(250ml)에서 계량하고, 밀리-Q수(250ml)를 첨가하여 석신산 용액(0.2M)을 수득하였다. NaOH 용액(4g, 50중량%)을 메스 플라스크(250ml)에서 측정하고, 밀리-Q수로 희석시켜 NaOH 용액(0.2M)을 수득한다. 석신산 용액(0.2M, 100ml)을 NaOH 용액(0.2M, 165ml) 및 밀리-Q수(1600ml)와 함께 용적 측정용 플라스크(2L)에서 혼합하고, pH를 확인하고 6으로 조절하였다. 용액은 밀리-Q수를 사용하여 2L의 용량으로 희석시켰다.
PDGF-BB 벌크 용액, 즉 아세테이트 완충액 중의 PDGF 수용액을 실온으로 해동시켰다. PDGF-BB 용액의 여러 분취액을 400 내지 250nm에서 1cm 경로 길이 큐벳을 사용하는 자외선 흡광도 측정을 위해 적당히 희석시킨다. 흡광도는 280nm에서 기록하였고, 광 산란은 로그(흡광도) 대 로그(파장) 외삽법을 사용하여 400 내지 330nm 범위에서 교정하였다. PDGF-BB의 농도는 0.574ml/mg x cm의 흡광 계수를 사용하여 측정하였다. PDGF-BB 용액은 (저장형(100ml) 및 Pellicon XL PLCCC 5000 MWCO 재생된 셀룰로스 막을 갖는) 밀리포어(Millopore) 접선 유동 여과 시스템을 사용하여 농축시키고, 단백질은 두 부분으로 분리시켰다. 단백질의 반은 히스티딘 완충액(10mM, pH 6)에 대해 투석여과시키고, 단백질의 두번째 반은 제조업자의 지시에 따라서,석시네이트 완충액(10mM, pH 6)에 대해 투석여과시켰다. 투석여과시킨 후, 각각의 부분으로부터의 분취액을 상기와 같은 흡광도 측정을 위해 적당히 희석시키고, 역상 및 크기 배제 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 분석하였다. 단백질 용액은 TFF 시스템으로부터 밀리포어 TFF 지시에 따라서 제거하였다.
PDGF-BB 예비제형
PDGF-BB의 다양한 예비제형은 상이한 부형제(예: 수크로스, 트윈 20, 아세트산아연 또는 이들의 배합물)를 상기 투석여과된 PDGF-BB 용액에 첨가하여 제조하였고; 당해 용액을 히스티딘 또는 석시네이트로 완충시켜 (표 8 및 9에 기재된 바와 같이) 약 5mg/ml의 용액 중의 최종 PDGF-BB 농도를 수득하였다. 이들 용액을 아래에 기술된 조건하에 동결건조시켜 무수 PDGF-BB 제형을 수득한다.
동결건조
동결건조의 동결 주기는 4℃에서 2.5℃/분으로 저장 온도를 평형화시키면서 출발하였고, 이 온도에서 30분동안 유지시켰다. 다음에, 온도는 -50℃로 2.5℃/분으로 감소시키고, 3시간동안 유지시켰다. 1차 건조 주기동안 진공을 적용하였고, 저장 온도는 다음과 같이 증가하였다: (i) 0.14℃/분의 속도로 24시간동안 -20℃; (ii) 0.14℃/분의 속도로 24시간동안 -15℃; 및 (iii) 0.14℃/분의 속도로 12시간동안 0℃. 2차 건조 주기동안, 저장 온도는 다음과 같이 증가하였다: (i) 0.14℃/분의 속도로 12시간동안 20℃; 및 (ii) 0.14℃/분의 속도로 4시간동안 30℃. 건조시킨 후, 저장 온도는 0℃ 또는 4℃로 감소하였으며, 기기로부터 제거할 때까지 그 온도에서 유지시켰다. 당해 바이알을 저장 마개를 사용하여 막고, 수행을 중단하고 바이알을 제거하였다.
실시예 19
겔 비히클에서 PDGF 예비제형의 예비 안정성
표 8 및 9에 기재된 모든 동결건조된 단백질 제형 40/45/15의 PLGA RG502/벤질 벤조에이트(BB)/벤질 알콜(BA)의 조성물과 함께 약 10중량%의 단백질 제형을 부하시키면서 겔 비히클로 혼합시켰다. 5℃에서 1일동안 저장한 후, 혼합물을 상기 실시예 15에 기술된 바와 같이 메틸렌 클로라이드 및 아세톤의 유기 용매 혼합물(50/50의 비)로 추출하였다. PDGF-BB의 순도를 역상 HPLC(rpHPLC) 및 크기 배제 크로마토그래피(SEC)에 의해 분석하였다. 겔 비히클과 혼합한 후의 PDGF-BB 제형의 안정성 데이터는 표 8 및 9에 요약되어 있다. 일반적으로, 실시예 18에 기술된 바와 같이 부형제와 함께 혼입되고 본 발명의 겔 비히클과 함께 혼합된 PDGF-BB 제형에서는 어떠한 PDGF-BB의 구분가능한 분해도 발견되지 않았다.
실시예 20
PDGF 입자의 제조
히스티딘 완충액 중의 수크로스의 존재하의 및 석시네이트 완충액 중의 수크로스의 부재하의 PDGF-BB 제형은 상기 실시예 18와 유사한 방식으로 제조하였다(표 10). PDGF-BB 벌크 용액을 해동시킨다. 용액을 합치고, 눈금 실린더에서 용량을 측정한다. 분취액을 취하고, 자외선 흡광도를 측정하기 위해 적당히 희석시킨다. 1cm 경로 길이 큐벳에서 400 내지 250nm에서 흡광도를 기록한다. 흡광도를 280nm에서 기록하고, 로그(흡광도) 대 로그(파장) 외삽법을 사용하여 400 내지 330nm 범위에서 광 산란을 교정한다. PDGF-BB의 농도는 0.574ml/mg x cm의 흡광 계수를 사용하여 측정한다. 100ml 저장형 및 Pelicon XL PLCCC 5000 MW/CO 재생된 셀룰로스 막을 갖는 밀리포어 접선 유동 여과 시스템을 사용하여 필요한 경우 농축시키고, 단백질의 반은 10mM 히스티딘(pH 6)에 대해 투석여과시키고, 필요한 경우 농축시키고, 다른 반은 TFF 지시에 따라서, 10mM 석시네이트(pH 6)에 대해 투석여과시킨다. 투석여과시킨 후, 각각으로부터 분취액을 제거하고, 자외선 흡광도를 측정하기 위해 적당히 희석시키고, 역상 및 크기 배제 HPLC에 의해 분석한다. 모든 단백질 용액은 TFF 시스템으로부터 밀리포어 TFF 지시에 따라서 제거한다. 10mM 히스티딘 중의 PDGF-BB에 대해 수크로스를 첨가하여 단백질과의 1:1 최종 비를 수득한다(약 5mg/ml의 최종 농도에서 PDGF-BB). 10mM 석시네이트(pH 6) 중의 PDGF-BB에 대해 10mM 석시네이트로 희석시켜 약 5mg/ml의 최종 단백질 농도를 수득한다. 분취액 제형을 유리 동결건조 바이알에 놓고, 실시예 18에 기술된 조건하에 동결건조시켜 동결건조된 무수 PDGF-BB 제형을 수득하였다. 동결건조된 PDGF 제형을 막자 사발 및 막자로 분쇄하였다. 분쇄된 입자는 US #230 메쉬 스크린(63μm)을 통해 여과하고, US #500 메쉬 스크린(25μm) 상에서 수집하였다.
실시예 21
PDGF 저장형 제형의 제조
PDGF 저장형 제형은 두 단계로 제조하였다. 제1 단계는 아래에 기술된 방법을 사용하여 겔 제형을 제조하는 것이었다. 적당한 양의 예비-방사선 조사된 PLGA RG 502 및 용매를 (고 밀도 폴리에틸렌(HDPE)으로부터 제조된) Keyence 혼성 혼합기 용기로 분산시켰다. 혼합 용기는 치밀하게 밀봉하고, 혼성 혼합기(Model HM-501, 일본의 Keyence Corp.)에 놓고, 혼합 속도로(순환 2000rpm, 회전 800rpm) 혼합시켰다(5 내지 10분).
겔 중의 입자의 혼합은 실온에서 유리 주사기(10ml 또는 25ml)로 수행하였다. PDGF 입자 및 겔을 먼저 계량하고 주사기로 옮겼다. 이어서, PDGF 입자 및 겔 혼합물을 정방형-팁 금속 스파툴라가 부착된 Caframo 기계식 교반기를 사용하여 통상적인 혼합에 의해 완전히 배합시켰다. 수득된 제형은 표 11에 기재되어 있다.
실시예 22
저장형 제형에서 PDGF의 안정성
저장형 겔 PDGF 제형은 각각 5, 25 및 40℃에서 상이한 기간동안 저장하였다. 예비측정된 시점에서, 저장형 겔 PDGF-BB 제형(0.3ml)을 냉각된 유기 용매(메틸렌 클로라이드/아세톤의 50/50 혼합물, 5℃에서, 3x3.0ml)로 처리하였다. 수득된 잔류 PDGF-BB를 PBS 완충액(약 2ml, pH 7.4)에 용해시키고, PDGF의 순도를 역상 HPLC(rpHPLC) 및 크기 배제 크로마토그래피(SEC) HPLC에 의해 분석하였다. 도 18 내지 20은 본 발명의 것들을 포함하여, 다양한 저장형 제형에서 PDGF의 안정성(SEC에 의한 % 단량체)을, 각각 5℃(도 18), 25℃(도 19) 및 40℃(도 20)에서 시간의 함수로서 도시한다. 표 12에서는 본 발명의 것들을 포함하여, 다양한 저장형 제형에서 rpHPLC에 의해 시험된 PDGF의 화학적 안정성을, 각각 5℃, 25℃ 및 40℃에서 시간의 함수로서 요약하고 있다. 도 18 내지 20 및 표 12에 나타난 바와 같이, 수크로스를 함유하는 저장형 겔 PDGF 제형은 측정된 모든 온도에서, 수크로스의 부재하에 저장형 겔 PDGF 제형에 비하여, 단량체 성분의 최소 손실 및 화학적 분해와 함께, 놀라울 정도로 우수한 안정성을 나타낸다. 수크로스는 본 발명의 여러 저장형 제형에 대해 상당한 안정화 효과를 갖는다.
실시예 23
저장형 제형으로부터 PDGF의 시험관내 방출
본 발명의 저장형 겔 PDGF 제형으로부터의 PDGF의 시험관내 방출은 다음과 같이 수행하였다. 저장형 겔 PDGF 제형(80 내지 120mg)을 티 백에 부하하고, 20ml들이 섬광 바이알에 놓고, 방출 배지(5ml, 인산 완충염수(PBS) + 0.1% 트윈 20, pH 7.4)를 바이알에 첨가하였다. 바이알을 37℃ 수욕에서 약하게 교반시키면서 항온처리하였다. 배지를 처음 5일동안 매일 교체한 후, 이어서 방출 기간이 종료될 때까지 1주에 2회 교체한다. 저장형로부터 방출된 PDGF의 양을 크기 배제 크로마토그래피(SEC) HPLC에 의해 측정하였다. 도 21에 도시된 바와 같이, 본 발명의 저장형 제형으로부터 PDGF의 지연성 방출이 1개월에 걸쳐서 수득되었다.
본 출원은 2002년 7월 31일자로 출원된 미국 가출원번호 제60/399,882호의 이익을 주장한다.

Claims (90)

  1. (a) 생침식성, 생혼용성 중합체;
    (b) 25℃에서 7% 이하의 수혼화성을 갖는, 중합체를 가소화시키고 이와 함께 겔을 형성하기에 유효한 양의 방향족 알콜인 용매;
    (c) 필수적으로 저급 알칸올로 이루어진 그룹 중에서 선택된, 요변성 조성물을 형성하는 데 유효한 상기 중합체 용액과 혼합된 요변성량의 요변성제(여기서, 요변성량은 용매 및 요변성제의 배합된 중량의 15중량% 미만이다); 및
    (d) 유용제를 포함하는 주사용 저장형 조성물.
  2. (a) 생침식성, 생혼용성 중합체;
    (b) 방향족 알콜, 방향족 산의 에스테르, 방향족 케톤 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 25℃에서 7% 이하의 수혼화성을 갖는, 중합체를 가소화시키고 이와 함께 겔을 형성하기에 유효한 양으로 존재하는 용매;
    (c) 필수적으로 저급 알칸올로 이루어진 그룹 중에서 선택된, 요변성 조성물을 형성하는 데 유효한 상기 중합체 용액과 혼합된 요변성량의 요변성제(여기서, 요변성량은 용매 및 요변성제의 배합된 중량의 15중량% 미만이다); 및
    (d) 유용제를 포함하는 주사용 저장형 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 방향족 알콜이 다음 화학식 I을 갖는 주사용 저장형 조성물.
    화학식 I
    Ar-(L)n-OH
    상기 식에서,
    Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    n은 0 또는 1이고,
    L은 연결 잔기이다.
  4. 제3항에 있어서, Ar이 모노사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴이고, n이 1이고, L이 임의로 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 저급 알킬렌인 주사용 저장형 조성물.
  5. 제4항에 있어서, Ar이 모노사이클릭 아릴이고, L이 저급 알킬렌인 주사용 저장형 조성물.
  6. 제5항에 있어서, Ar이 페닐이고, L이 메틸렌인 주사용 저장형 조성물.
  7. 제2항에 있어서, 용매가 방향족 알콜 및 방향족 산의 에스테르의 혼합물인 주사용 저장형 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 방향족 알콜이 벤질 알콜이고, 방향족 산의 에스테르가 벤조산의 저급 알킬 에스테르 또는 아르알킬 에스테르인 주사용 저장형 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 방향족 산의 에스테르가 벤질 벤조에이트이고, 방향족 산의 저급 알킬 에스테르가 에틸 벤조에이트인 주사용 저장형 조성물.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 중합체가 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리카프롤락톤, 폴리안하이드리드, 폴리아민, 폴리우레탄, 폴리에스테르아미드, 폴리오르토에스테르, 폴리디옥산온, 폴리아세탈, 폴리케탈, 폴리카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리오르토카보네이트, 폴리포스파젠, 석시네이트, 폴리(말산), 폴리(아미노산), 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리하이드록시셀룰로스, 키틴, 키토산, 하이알루론산, 및 이들의 공중합체, 삼원공중합체 및 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 주사용 저장형 조성물.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, 중합체가 락트산계 중합체인 주사용 저장형 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 중합체가 단량체 락트산, 글리콜산 및 카프롤락톤 중 둘 이상의 공중합체인 주사용 저장형 조성물.
  13. (a) 약 5중량% 내지 약 90중량%의 생침식성, 생혼용성 중합체;
    (b) 25℃에서 7% 이하의 수혼화성을 갖는, 중합체를 가소화시키고 이와 함께 겔을 형성하기에 유효한 양의, 다음 화학식 I을 갖는 방향족 알콜:
    화학식 I
    Ar-(L)n-OH
    (상기 식에서,
    Ar은 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고,
    n은 0 또는 1이고,
    L은 연결 잔기이다);
    (c) 필수적으로 저급 알칸올로 이루어진 그룹 중에서 선택된, 요변성 조성물을 형성하는 데 유효한 상기 중합체 용액과 혼합된 요변성량의 요변성제(여기서, 요변성량은 용매 및 요변성제의 배합된 중량의 15중량% 미만이다); 및
    (d) 유용제를 포함하는 주사용 저장형 조성물.
  14. (a) 약 5중량% 내지 약 90중량%의, 중량 평균 분자량이 약 1,000 내지 약 120,000 범위인 생침식성, 생혼용성 락트산계 중합체;
    (b) 25℃에서 7% 이하의 수혼화성을 갖는, 중합체를 가소화시키고 이와 함께 겔을 형성하기에 유효한 양의, 다음 화학식 I을 갖는 방향족 알콜:
    화학식 I
    Ar-(L)n-OH
    (상기 식에서,
    Ar은 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고,
    n은 0 또는 1이고,
    L은 연결 잔기이다);
    (c) 필수적으로 저급 알칸올로 이루어진 그룹 중에서 선택된, 요변성 조성물을 형성하는 데 유효한 상기 중합체 용액과 혼합된 요변성량의 요변성제(여기서, 요변성량은 용매 및 요변성제의 배합된 중량의 15중량% 미만이다); 및
    (d) 유용제를 포함하는 주사용 저장형 조성물.
  15. (a) 약 5중량% 내지 약 90중량%의, 중량 평균 분자량이 약 1,000 내지 약 120,000 범위인 생침식성, 생혼용성 락트산계 중합체;
    (b) 방향족 알콜, 방향족 산의 에스테르 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 25℃에서 7% 이하의 수혼화성을 갖는, 중합체를 가소화시키고 이와 함께 겔을 형성하기에 유효한 양으로 존재하는 하기 화학식 I의 방향족 알콜인 용매:
    화학식 I
    Ar-(L)n-OH
    (상기 식에서,
    Ar은 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고,
    n은 0 또는 1이고,
    L은 연결 잔기이다);
    (c) 필수적으로 저급 알칸올로 이루어진 그룹 중에서 선택된, 요변성 조성물을 형성하는 데 유효한 상기 중합체 용액과 혼합된 요변성량의 요변성제(여기서, 요변성량은 용매 및 요변성제의 배합된 중량의 15중량% 미만이다); 및
    (d) 유용제를 포함하는 주사용 저장형 조성물.
  16. 제13항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, 중합체가 조성물의 약 10중량% 내지 약 85중량%를 나타내는 주사용 저장형 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 중합체가 조성물의 약 20중량% 내지 약 75중량%를 나타내는 주사용 저장형 조성물.
  18. 제13항에 있어서, 중합체가 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리카프롤락톤, 폴리안하이드리드, 폴리아민, 폴리우레탄, 폴리에스테르아미드, 폴리오르토에스테르, 폴리디옥산온, 폴리아세탈, 폴리케탈, 폴리카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리오르토카보네이트, 폴리포스파젠, 석시네이트, 폴리(말산), 폴리(아미노산), 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리하이드록시셀룰로스, 키틴, 키토산, 하이알루론산, 및 이들의 공중합체, 삼원공중합체 및 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 주사용 저장형 조성물.
  19. 제13항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, 중합체가 락트산 및 글리콜산의 공중합체인 주사용 저장형 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 중합체가 단량체 락트산, 글리콜산 및 카프롤락톤 중 둘 이상의 공중합체인 주사용 저장형 조성물.
  21. 제13항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, Ar이 모노사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴이고, n이 1이고, L이 임의로 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 저급 알킬렌인 주사용 저장형 조성물.
  22. 제21항에 있어서, Ar이 모노사이클릭 아릴이고, L이 저급 알킬렌인 주사용 저장형 조성물.
  23. 제22항에 있어서, Ar이 페닐이고, L이 메틸렌인 주사용 저장형 조성물.
  24. 제13항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, 방향족 알콜이 벤질 알콜인 주사용 저장형 조성물.
  25. 제15항에 있어서, 용매가 방향족 알콜 및 방향족 산의 에스테르의 혼합물인 주사용 저장형 조성물.
  26. 제25항에 있어서, 방향족 알콜이 벤질 알콜이고, 방향족 산의 에스테르가 벤조산의 저급 알킬 에스테르 또는 아르알킬 에스테르인 주사용 저장형 조성물.
  27. 제26항에 있어서, 방향족 산의 에스테르가 벤질 벤조에이트이고, 방향족 산의 저급 알킬 에스테르가 에틸 벤조에이트인 주사용 저장형 조성물.
  28. 제25항에 있어서, 방향족 알콜 대 방향족 산의 에스테르의 비가 약 1중량% 대 약 99중량%의 범위인 주사용 저장형 조성물.
  29. 제27항에 있어서, 방향족 알콜 대 방향족 산의 에스테르의 비가 약 20중량% 대 약 80중량%의 범위인 주사용 저장형 조성물.
  30. (a) 약 5중량% 내지 약 90중량%의, 중량 평균 분자량이 약 1,000 내지 약 120,000 범위인 폴리(락티드-코-글리콜리드)(PLGA) 공중합체;
    (b) 약 5중량% 내지 약 90중량%의, 25℃에서 7% 이하의 수혼화성을 갖는, 중합체를 가소화시키고 이와 함께 겔을 형성하기에 유효한 양의 방향족 알콜 용매;
    (c) 요변성 조성물을 형성하는 데 유효한 상기 중합체 용액과 혼합된 요변성량의 에탄올 요변성제(여기서, 에탄올의 양은 용매 및 요변성제의 배합된 중량의 0.01중량% 이상 내지 15중량% 이하이다); 및
    (d) 유용제를 포함하는 주사용 저장형 조성물.
  31. 제30항에 있어서, 방향족 알콜이 벤질 알콜인 주사용 저장형 조성물.
  32. (a) 약 5중량% 내지 약 90중량%의, 중량 평균 분자량이 약 1,000 내지 약 120,000 범위인 폴리(락티드-코-글리콜리드)(PLGA) 공중합체;
    (b) 약 5중량% 내지 약 90중량%의, 25℃에서 7% 이하의 수혼화성을 갖고, 중합체를 가소화시키고 이와 함께 겔을 형성하기에 유효한 양으로 존재하는, 방향족 알콜, 방향족 산의 에스테르 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 용매;
    (c) 요변성 조성물을 형성하는 데 유효한 상기 중합체 용액과 혼합된 요변성량의 에탄올 요변성제(여기서, 에탄올의 양은 용매 및 요변성제의 배합된 중량의 0.01중량% 이상 내지 15중량% 이하이다); 및
    (d) 유용제를 포함하는 주사용 저장형 조성물.
  33. 제32항에 있어서, 방향족 알콜이 벤질 알콜이고, 방향족 산의 에스테르가 벤질 벤조에이트인 주사용 저장형 조성물.
  34. 제1항 내지 제33항 중의 어느 한 항에 있어서, 요변성제가 에탄올인 주사용 저장형 조성물.
  35. 제34항에 있어서, 에탄올의 양이 용매 및 요변성제의 배합된 중량의 0.01중량% 이상 내지 15중량% 이하인 주사용 저장형 조성물.
  36. 제34항에 있어서, 에탄올의 양이 용매 및 요변성제의 배합된 중량의 0.1중량% 이상 내지 5중량% 이하인 주사용 저장형 조성물.
  37. 제34항에 있어서, 에탄올의 양이 용매 및 요변성제의 배합된 중량의 0.5중량% 이상 내지 5중량% 이하인 주사용 저장형 조성물.
  38. 제1항 내지 제37항 중의 어느 한 항에 있어서, 추가로 세공 형성제, 유용제에 대한 가용성 조절제, 및 삼투압제 중의 하나 이상을 포함하는 주사용 저장형 조성물.
  39. 제1항 내지 제38항 중의 어느 한 항에 있어서, 유용제가 약물, 단백질, 효소, 호르몬, 폴리뉴클레오타이드, 핵단백질, 다당류, 당단백질, 지질단백질, 폴리펩타이드, 스테로이드, 진통제, 국소 마취제, 항생제, 화학치료요법제, 면역억제제, 소염제, 항증식제, 항유사분열제, 혈관형성제, 항응고제, 섬유소용해제, 성장 인자, 항체, 안약, 및 이들의 대사물질, 유사제, 유도체 및 단편으로부터 선택된 주사용 저장형 조성물.
  40. 제39항에 있어서, 유용제가 성장 호르몬인 주사용 저장형 조성물.
  41. 제39항에 있어서, 유용제가 성장 인자인 주사용 저장형 조성물.
  42. 제39항에 있어서, 유용제가 중합체, 용매 및 유용제의 배합된 양의 0.1 내지 50중량%의 양으로 존재하는 주사용 저장형 조성물.
  43. 제39항에 있어서, 유용제가 점성 겔에 분산되거나 용해된 입자 형태인 주사용 저장형 조성물.
  44. 제43항에 있어서, 유용제가 0.1 내지 250μ의 평균 입자 크기를 갖는 입자 형태인 주사용 저장형 조성물.
  45. 제43항에 있어서, 유용제가 안정화제, 증량제, 킬레이트제 및 완충제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 성분을 추가로 포함하는 입자 형태인 주사용 저장형 조성물.
  46. (1) (a) 생침식성, 생혼용성 중합체;
    (b) 25℃에서 7% 이하의 수혼화성을 갖는, 중합체를 가소화시키고 이와 함께 겔을 형성하기에 유효한 양의 방향족 알콜인 용매;
    (c) 필수적으로 저급 알칸올로 이루어진 그룹 중에서 선택된, 요변성 조성물을 형성하는 데 유효한 상기 중합체 용액과 혼합된 요변성량의 요변성제(여기서, 요변성량은 용매 및 요변성제의 배합된 중량의 15중량% 미만이다); 및
    (d) 유용제를 포함하는 주사용 저장형 조성물을 피검체 내부의 위치에서 피검체에게 투여하고;
    (2) 유용제의 지연성 방출을 당해 위치에서 제공하는 이식물을 당해 위치에 형성시키는 단계를 포함하여, 피검체에게 유용제를 투여하는 방법.
  47. (1) (a) 생침식성, 생혼용성 중합체;
    (b) 방향족 알콜, 방향족 산의 에스테르, 방향족 케톤 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 25℃에서 7% 이하의 수혼화성을 갖고, 중합체를 가소화시키고 이와 함께 겔을 형성하기에 유효한 양으로 존재하는 용매;
    (c) 필수적으로 저급 알칸올로 이루어진 그룹 중에서 선택된, 요변성 조성물을 형성하는 데 유효한 상기 중합체 용액과 혼합된 요변성량의 요변성제(여기서, 요변성량은 용매 및 요변성제의 배합된 중량의 15중량% 미만이다); 및
    (d) 유용제를 포함하는 주사용 저장형 조성물을 피검체 내부의 위치에서 피검체에게 투여하고;
    (2) 유용제의 지연성 방출을 당해 위치에서 제공하는 이식물을 당해 위치에 형성시키는 단계를 포함하여, 피검체에게 유용제를 투여하는 방법.
  48. 제46항 또는 제47항에 있어서, 방향족 알콜이 다음 화학식 I을 갖는 방법.
    화학식 I
    Ar-(L)n-OH
    상기 식에서,
    Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    n은 0 또는 1이고,
    L은 연결 잔기이다.
  49. 제48항에 있어서, Ar이 모노사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴이고, n이 1이고, L이 임의로 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 저급 알킬렌인 방법.
  50. 제49항에 있어서, Ar이 모노사이클릭 아릴이고, L이 저급 알킬렌인 방법.
  51. 제50항에 있어서, Ar이 페닐이고, L이 메틸렌인 방법.
  52. 제50항에 있어서, 용매가 방향족 알콜 및 방향족 산의 에스테르의 혼합물인 방법.
  53. 제52항에 있어서, 방향족 알콜이 벤질 알콜이고, 방향족 산의 에스테르가 벤조산의 저급 알킬 에스테르 또는 아르알킬 에스테르인 방법.
  54. 제53항에 있어서, 방향족 산의 에스테르가 벤질 벤조에이트이고, 방향족 산의 저급 알킬 에스테르가 에틸 벤조에이트인 방법.
  55. 제46항 또는 제47항에 있어서, 중합체가 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리카프롤락톤, 폴리안하이드리드, 폴리아민, 폴리우레탄, 폴리에스테르아미드, 폴리오르토에스테르, 폴리디옥산온, 폴리아세탈, 폴리케탈, 폴리카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리오르토카보네이트, 폴리포스파젠, 석시네이트, 폴리(말산), 폴리(아미노산), 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리하이드록시셀룰로스, 키틴, 키토산, 하이알루론산, 및 이들의 공중합체, 삼원공중합체 및 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 방법.
  56. 제46항 또는 제47항에 있어서, 중합체가 락트산계 중합체인 방법.
  57. 제56항에 있어서, 중합체가 단량체 락트산, 글리콜산 및 카프롤락톤 중 둘 이상의 공중합체인 방법.
  58. (1) (a) 약 5중량% 내지 약 90중량%의 생침식성, 생혼용성 중합체;
    (b) 25℃에서 7% 이하의 수혼화성을 갖는, 중합체를 가소화시키고 이와 함께 겔을 형성하기에 유효한 양의, 화학식 I을 갖는 방향족 알콜:
    화학식 I
    Ar-(L)n-OH
    (상기 식에서,
    Ar은 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고,
    n은 0 또는 1이고,
    L은 연결 잔기이다);
    (c) 필수적으로 저급 알칸올로 이루어진 그룹 중에서 선택된, 요변성 조성물을 형성하는 데 유효한 상기 중합체 용액과 혼합된 요변성량의 요변성제(여기서, 요변성량은 용매 및 요변성제의 배합된 중량의 15중량% 미만이다); 및
    (d) 유용제를 포함하는 주사용 저장형 조성물을 피검체 내부의 위치에서 피검체에게 투여하고;
    (2) 유용제의 지연성 방출을 당해 위치에서 제공하는 이식물을 당해 위치에 형성시키는 단계를 포함하여, 피검체에게 유용제를 투여하는 방법.
  59. (1) (a) 약 5중량% 내지 약 90중량%의, 중량 평균 분자량이 약 1,000 내지 약 120,000 범위인 생침식성, 생혼용성 락트산계 중합체;
    (b) 25℃에서 7% 이하의 수혼화성을 갖고, 중합체를 가소화시키고 이와 함께 겔을 형성하기에 유효한 양의, 다음 화학식 I을 갖는 방향족 알콜:
    화학식 I
    Ar-(L)n-OH
    (상기 식에서,
    Ar은 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고,
    n은 0 또는 1이고,
    L은 연결 잔기이다);
    (c) 필수적으로 저급 알칸올로 이루어진 그룹 중에서 선택된, 요변성 조성물을 형성하는 데 유효한 상기 중합체 용액과 혼합된 요변성량의 요변성제(여기서, 요변성량은 용매 및 요변성제의 배합된 중량의 15중량% 미만이다); 및
    (d) 유용제를 포함하는 주사용 저장형 조성물을 피검체 내부의 위치에서 피검체에게 투여하고;
    (2) 유용제의 지연성 방출을 당해 위치에서 제공하는 이식물을 당해 위치에 형성시키는 단계를 포함하여, 피검체에게 유용제를 투여하는 방법.
  60. (1) (a) 약 5중량% 내지 약 90중량%의, 중량 평균 분자량이 약 1,000 내지 약 120,000 범위인 생침식성, 생혼용성 락트산계 중합체;
    (b) 하기 화학식 I의 방향족 알콜, 방향족 산의 에스테르 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 25℃에서 7% 이하의 수혼화성을 갖고, 중합체를 가소화시키고 이와 함께 겔을 형성하기에 유효한 양으로 존재하는 용매:
    화학식 I
    Ar-(L)n-OH
    (상기 식에서,
    Ar은 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고,
    n은 0 또는 1이고,
    L은 연결 잔기이다);
    (c) 필수적으로 저급 알칸올로 이루어진 그룹 중에서 선택된, 요변성 조성물을 형성하는 데 유효한 상기 중합체 용액과 혼합된 요변성량의 요변성제(여기서, 요변성량은 용매 및 요변성제의 배합된 중량의 15중량% 미만이다); 및
    (d) 유용제를 포함하는 주사용 저장형 조성물을 피검체 내부의 위치에서 피검체에게 투여하고;
    (2) 유용제의 지연성 방출을 당해 위치에서 제공하는 이식물을 당해 위치에 형성시키는 단계를 포함하여, 피검체에게 유용제를 투여하는 방법.
  61. 제58항 내지 제60항 중의 어느 한 항에 있어서, 중합체가 조성물의 약 10중량% 내지 약 85중량%를 나타내는 방법.
  62. 제61항에 있어서, 중합체가 조성물의 약 20중량% 내지 약 75중량%를 나타내는 방법.
  63. 제58항에 있어서, 중합체가 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리카프롤락톤, 폴리안하이드리드, 폴리아민, 폴리우레탄, 폴리에스테르아미드, 폴리오르토에스테르, 폴리디옥산온, 폴리아세탈, 폴리케탈, 폴리카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리오르토카보네이트, 폴리포스파젠, 석시네이트, 폴리(말산), 폴리(아미노산), 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리하이드록시셀룰로스, 키틴, 키토산, 하이알루론산, 및 이들의 공중합체, 삼원공중합체 및 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 방법.
  64. 제58항 내지 제60항 중의 어느 한 항에 있어서, 중합체가 락트산 및 글리콜산의 공중합체인 방법.
  65. 제64항에 있어서, 중합체가 단량체 락트산, 글리콜산 및 카프롤락톤 중 둘 이상의 공중합체인 방법.
  66. 제58항 내지 제60항 중의 어느 한 항에 있어서, Ar이 모노사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴이고, n이 1이고, L이 임의로 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 저급 알킬렌인 방법.
  67. 제66항에 있어서, Ar이 모노사이클릭 아릴이고, L이 저급 알킬렌인 방법.
  68. 제67항에 있어서, Ar이 페닐이고, L이 메틸렌인 방법.
  69. 제58항 내지 제60항 중의 어느 한 항에 있어서, 방향족 알콜이 벤질 알콜인 방법.
  70. 제60항에 있어서, 용매가 방향족 알콜 및 방향족 산의 에스테르의 혼합물인 방법.
  71. 제70항에 있어서, 방향족 알콜이 벤질 알콜이고, 방향족 산의 에스테르가 벤조산의 저급 알킬 에스테르 또는 아르알킬 에스테르인 방법.
  72. 제71항에 있어서, 방향족 산의 에스테르가 벤질 벤조에이트이고, 방향족 산의 저급 알킬 에스테르가 에틸 벤조에이트인 방법.
  73. 제72항에 있어서, 방향족 알콜 대 방향족 산의 에스테르의 비가 약 1중량% 대 약 99중량%의 범위인 방법.
  74. 제73항에 있어서, 방향족 알콜 대 방향족 산의 에스테르의 비가 약 20중량% 대 약 80중량%의 범위인 방법.
  75. (1) (a) 약 5중량% 내지 약 90중량%의, 중량 평균 분자량이 약 1,000 내지 약 120,000 범위인 폴리(락티드-코-글리콜리드)(PLGA) 공중합체;
    (b) 약 5중량% 내지 약 90중량%의, 25℃에서 7% 이하의 수혼화성을 갖는, 중합체를 가소화시키고 이와 함께 겔을 형성하기에 유효한 양의 방향족 알콜 용매;
    (c) 요변성 조성물을 형성하는 데 유효한 상기 중합체 용액과 혼합된 요변성량의 에탄올 요변성제(여기서, 에탄올의 양은 용매 및 요변성제의 배합된 중량의 0.01중량% 이상 내지 15중량% 이하이다); 및
    (d) 유용제를 포함하는 주사용 저장형 조성물을 피검체 내부의 위치에서 피검체에게 투여하고;
    (2) 유용제의 지연성 방출을 당해 위치에서 제공하는 이식물을 당해 위치에 형성시키는 단계를 포함하여, 피검체에게 유용제를 투여하는 방법.
  76. 제75항에 있어서, 방향족 알콜이 벤질 알콜인 방법.
  77. (1) (a) 약 5중량% 내지 약 90중량%의, 중량 평균 분자량이 약 1,000 내지 약 120,000 범위인 폴리(락티드-코-글리콜리드)(PLGA) 공중합체;
    (b) 약 5중량% 내지 약 90중량%의, 25℃에서 7% 이하의 수혼화성을 갖고, 중합체를 가소화시키고 이와 함께 겔을 형성하기에 유효한 양으로 존재하는, 방향족 알콜, 방향족 산의 에스테르 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 용매;
    (c) 요변성 조성물을 형성하는 데 유효한 상기 중합체 용액과 혼합된 요변성량의 에탄올 요변성제(여기서, 에탄올의 양은 용매 및 요변성제의 배합된 중량의 0.01중량% 이상 내지 15중량% 이하이다); 및
    (d) 유용제를 포함하는 주사용 저장형 조성물을 피검체 내부의 위치에서 피검체에게 투여하고;
    (2) 유용제의 지연성 방출을 당해 위치에서 제공하는 이식물을 당해 위치에 형성시키는 단계를 포함하여, 피검체에게 유용제를 투여하는 방법.
  78. 제77항에 있어서, 방향족 알콜이 벤질 알콜이고, 방향족 산의 에스테르가 벤질 벤조에이트인 방법.
  79. 제46항 내지 제78항 중의 어느 한 항에 있어서, 요변성제가 에탄올인 방법.
  80. 제79항에 있어서, 에탄올의 양이 용매 및 요변성제의 배합된 중량의 0.01중량% 이상 내지 15중량% 이하인 방법.
  81. 제79항에 있어서, 에탄올의 양이 용매 및 요변성제의 배합된 중량의 0.1중량% 이상 내지 5중량% 이하인 방법.
  82. 제79항에 있어서, 에탄올의 양이 용매 및 요변성제의 배합된 중량의 0.5중량% 이상 내지 5중량% 이하인 방법.
  83. 제46항 내지 제82항 중의 어느 한 항에 있어서, 추가로 세공 형성제, 유용제에 대한 가용성 조절제, 및 삼투압제 중의 하나 이상을 포함하는 방법.
  84. 제46항 내지 제83항 중의 어느 한 항에 있어서, 유용제가 약물, 단백질, 효소, 호르몬, 폴리뉴클레오타이드, 핵단백질, 다당류, 당단백질, 지질단백질, 폴리펩타이드, 스테로이드, 진통제, 국소 마취제, 항생제, 화학치료요법제, 면역억제제, 소염제, 항증식제, 항유사분열제, 혈관형성제, 항응고제, 섬유소용해제, 성장 인자, 항체, 안약, 및 이들의 대사물질, 유사제, 유도체 및 단편으로부터 선택된 방법.
  85. 제84항에 있어서, 유용제가 성장 호르몬인 방법.
  86. 제84항에 있어서, 유용제가 성장 인자인 방법.
  87. 제84항에 있어서, 유용제가 중합체, 용매 및 유용제의 배합된 양의 0.1 내지 50중량%의 양으로 존재하는 방법.
  88. 제84항에 있어서, 유용제가 점성 겔에 분산되거나 용해된 입자의 형태인 방법.
  89. 제88항에 있어서, 유용제가 0.1 내지 250μ의 평균 입자 크기를 갖는 입자 형태인 방법.
  90. 제88항에 있어서, 유용제가 안정화제, 증량제, 킬레이트제 및 완충제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 성분을 추가로 포함하는 입자 형태인 방법.
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Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2685349C (en) * 1999-11-15 2013-09-17 Bio Syntech Canada Inc. Temperature-controlled and ph-dependant self-gelling biopolymeric aqueous solution
EP1237585B1 (en) * 1999-12-09 2003-06-18 Biosyntech Canada Inc. Mineral-polymer hybrid composition
US20030158302A1 (en) * 1999-12-09 2003-08-21 Cyric Chaput Mineral-polymer hybrid composition
US20050042194A1 (en) 2000-05-11 2005-02-24 A.P. Pharma, Inc. Semi-solid delivery vehicle and pharmaceutical compositions
SG149679A1 (en) * 2000-06-29 2009-02-27 Biosyntech Canada Inc Composition and method for the repair and regeneration of cartilage and other tissues
US20060177416A1 (en) 2003-10-14 2006-08-10 Medivas, Llc Polymer particle delivery compositions and methods of use
DE60125973D1 (de) * 2000-11-15 2007-02-22 Biosyntech Canada Inc Verfahren zur wiederherstellung einer geschädigten bandscheibe
NZ533436A (en) * 2001-11-14 2007-10-26 Alza Corp Catheter injectable depot compositons and uses thereof
WO2003041685A1 (en) * 2001-11-14 2003-05-22 Alza Corporation Injectable depot composition
US20040001889A1 (en) 2002-06-25 2004-01-01 Guohua Chen Short duration depot formulations
KR20050038008A (ko) * 2002-07-31 2005-04-25 알자 코포레이션 주사용 저장형 조성물 및 이의 용도
AU2003295409B2 (en) * 2002-11-06 2010-02-11 Durect Corporation Controlled release depot formulations
US7731947B2 (en) 2003-11-17 2010-06-08 Intarcia Therapeutics, Inc. Composition and dosage form comprising an interferon particle formulation and suspending vehicle
FR2850282B1 (fr) 2003-01-27 2007-04-06 Jerome Asius Implant injectable a base de ceramique pour le comblement de rides, depressions cutanees et cicatrices, et sa preparation
CN100548411C (zh) * 2003-03-31 2009-10-14 精达制药公司 设置有内部压力释放部件的渗透泵
WO2004089335A2 (en) * 2003-03-31 2004-10-21 Alza Corporation Non-aqueous single phase vehicles and formulations utilizing such vehicles
JP2006521898A (ja) * 2003-03-31 2006-09-28 アルザ・コーポレーション 浸透送り出しシステム及び浸透送り出しシステムの始動時間を短縮する方法
US20070184084A1 (en) * 2003-05-30 2007-08-09 Guohua Chen Implantable elastomeric caprolactone depot compositions and uses thereof
AU2005209201B2 (en) * 2004-01-20 2010-06-03 Allergan, Inc. Compositions for localized therapy of the eye, comprising preferably triamcinolone acetonide and hyaluronic acid
US20050266087A1 (en) * 2004-05-25 2005-12-01 Gunjan Junnarkar Formulations having increased stability during transition from hydrophobic vehicle to hydrophilic medium
US7816320B2 (en) * 2004-12-22 2010-10-19 Ambrx, Inc. Formulations of human growth hormone comprising a non-naturally encoded amino acid at position 35
US11246913B2 (en) 2005-02-03 2022-02-15 Intarcia Therapeutics, Inc. Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide
WO2006083761A2 (en) * 2005-02-03 2006-08-10 Alza Corporation Solvent/polymer solutions as suspension vehicles
US20070027105A1 (en) 2005-07-26 2007-02-01 Alza Corporation Peroxide removal from drug delivery vehicle
WO2007038246A2 (en) * 2005-09-22 2007-04-05 Medivas, Llc Solid polymer delivery compositions and methods for use thereof
EP1926780B1 (en) 2005-09-22 2013-08-14 Medivas, LLC Bis-( -amino)-diol-diester-containing poly(ester amide) and poly(ester urethane) compositions and methods of use
EP1948810A4 (en) * 2005-11-04 2010-06-30 Biosyntech Canada Inc COMPOSITION AND METHOD USING CHITOSAN FOR THE EFFICIENT ADMINISTRATION OF NUCLEIC ACIDS TO CELLS
CA2670355A1 (en) * 2005-11-21 2008-04-24 Medivas, Llc Polymer particles for delivery of macromolecules and methods of use
WO2007067744A2 (en) * 2005-12-07 2007-06-14 Medivas, Llc Method for assembling a polymer-biologic delivery composition
WO2007084460A2 (en) 2006-01-18 2007-07-26 Qps, Llc Pharmaceutical compositions with enhanced stability
CA2649672C (en) * 2006-05-02 2015-07-07 Medivas, Llc Delivery of ophthalmologic agents to the exterior or interior of the eye
US20070282011A1 (en) * 2006-05-09 2007-12-06 Medivas, Llc Biodegradable water soluble polymers
KR101106510B1 (ko) 2006-05-30 2012-01-20 인타르시아 세라퓨틱스 인코포레이티드 투피스, 내부채널 삼투압 전달 시스템 유동 조절기
DK2049081T3 (da) 2006-08-09 2013-02-25 Intarcia Therapeutics Inc Osmotiske leveringssystemer og stempelarrangementer
EP1917971A1 (en) 2006-10-27 2008-05-07 Société de Conseils de Recherches et d'Applications Scientifiques ( S.C.R.A.S.) Substained release formulations comprising very low molecular weight polymers
ES2402172T3 (es) 2007-04-23 2013-04-29 Intarcia Therapeutics, Inc Formulación en suspensión de péptidos insulinotrópicos y usos de los mismos
EP2178944A1 (en) * 2007-07-24 2010-04-28 Medivas, LLC Biodegradable cationic polymer gene transfer compositions and methods of use
EP2209450A4 (en) * 2007-11-07 2013-09-25 Svip5 Llc SLOW RELEASE OF LOCAL ANESTHESIC ORGANIC SALTS FOR PAIN RELIEF
US20090181068A1 (en) 2008-01-14 2009-07-16 Dunn Richard L Low Viscosity Liquid Polymeric Delivery System
EP2240155B1 (en) 2008-02-13 2012-06-06 Intarcia Therapeutics, Inc Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents
SI2291174T1 (sl) * 2008-06-03 2015-05-29 Tolmar Therapeutics, Inc. Tekoči sestavek, ki vsebuje biokompatibilne sestavke oligomer-polimer
JP2012500207A (ja) * 2008-08-13 2012-01-05 メディバス エルエルシー Ａａｂｂ−ポリ（デプシペプチド）生分解性ポリマー及び使用方法
CN107638562B (zh) 2009-09-28 2022-12-02 精达制药公司 基本稳态药物递送的快速建立和/或终止
US20120208755A1 (en) 2011-02-16 2012-08-16 Intarcia Therapeutics, Inc. Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers
EP3159368A1 (en) 2011-06-23 2017-04-26 DSM IP Assets B.V. New biodegradable polyesteramide copolymers for drug delivery
US9873765B2 (en) 2011-06-23 2018-01-23 Dsm Ip Assets, B.V. Biodegradable polyesteramide copolymers for drug delivery
EP3043775B1 (en) * 2013-09-11 2020-11-04 Eagle Biologics, Inc. Liquid protein formulations containing viscosity-lowering agents
AU2014339144B2 (en) * 2013-10-22 2020-01-23 Cgg Services Sa Desktop hyperspectral spectra collection of geological material
US20160303242A1 (en) 2013-12-09 2016-10-20 Durect Corporation Pharmaceutically Active Agent Complexes, Polymer Complexes, and Compositions and Methods Involving the Same
US9889085B1 (en) 2014-09-30 2018-02-13 Intarcia Therapeutics, Inc. Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c
CN107106509B (zh) 2014-12-18 2021-11-30 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 用于递送酸敏感药物的药物递送系统
US10925639B2 (en) 2015-06-03 2021-02-23 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant placement and removal systems
BR112018073511A2 (pt) 2016-05-16 2019-03-26 Intarcia Therapeutics, Inc. polipeptídeos seletivos do receptor de glucagon e métodos de uso dos mesmos
USD860451S1 (en) 2016-06-02 2019-09-17 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant removal tool
USD840030S1 (en) 2016-06-02 2019-02-05 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant placement guide
MX2019008006A (es) 2017-01-03 2019-08-29 Intarcia Therapeutics Inc Metodos que comprenden la administracion continua de un agonista del receptor de glp-1 y la co-administracion de un farmaco.
CA3167217A1 (en) 2020-01-13 2021-07-22 Durect Corporation Sustained release drug delivery systems with reduced impurities and related methods

Family Cites Families (136)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US613200A (en) * 1898-10-25 Adam heller
US3797492A (en) * 1972-12-27 1974-03-19 Alza Corp Device for dispensing product with directional guidance member
US3923939A (en) 1974-06-07 1975-12-02 Alza Corp Process for improving release kinetics of a monolithic drug delivery device
US3987790A (en) 1975-10-01 1976-10-26 Alza Corporation Osmotically driven fluid dispenser
US4008719A (en) * 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
LU83485A1 (fr) * 1981-07-09 1983-02-04 Metallurgie Hoboken Procede et installation pour couler une bande a oreilles en saillie laterale
US4443340A (en) * 1981-10-09 1984-04-17 Betz Laboratories, Inc. Control of iron induced fouling in water systems
JPS60100516A (ja) 1983-11-04 1985-06-04 Takeda Chem Ind Ltd 徐放型マイクロカプセルの製造法
US4568559A (en) 1984-02-06 1986-02-04 Biotek, Inc. Composite core coated microparticles and process of preparing same
US4623588A (en) 1984-02-06 1986-11-18 Biotek, Inc. Controlled release composite core coated microparticles
US4708861A (en) 1984-02-15 1987-11-24 The Liposome Company, Inc. Liposome-gel compositions
US6217911B1 (en) * 1995-05-22 2001-04-17 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army sustained release non-steroidal, anti-inflammatory and lidocaine PLGA microspheres
US4985404A (en) * 1984-10-04 1991-01-15 Monsanto Company Prolonged release of biologically active polypeptides
US4713244A (en) 1985-08-16 1987-12-15 Bausch & Lomb Incorporated Sustained-release formulation containing an amino acid polymer with a lower alkyl (C1 -C4) polar solvent
US4668506A (en) * 1985-08-16 1987-05-26 Bausch & Lomb Incorporated Sustained-release formulation containing and amino acid polymer
US4931279A (en) * 1985-08-16 1990-06-05 Bausch & Lomb Incorporated Sustained release formulation containing an ion-exchange resin
US4865845A (en) * 1986-03-21 1989-09-12 Alza Corporation Release rate adjustment of osmotic or diffusional delivery devices
US4853218A (en) * 1987-02-24 1989-08-01 Schering Corporation Zinc-protamine-alpha interferon complex
US4866050A (en) * 1988-04-27 1989-09-12 Ben Amoz Daniel Ultrasonic transdermal application of steroid compositions
US5181914A (en) * 1988-08-22 1993-01-26 Zook Gerald P Medicating device for nails and adjacent tissue
US4938763B1 (en) * 1988-10-03 1995-07-04 Atrix Lab Inc Biodegradable in-situ forming implants and method of producing the same
US5085866A (en) * 1988-12-02 1992-02-04 Southern Research Institute Method of producing zero-order controlled-released devices
US5059423A (en) 1988-12-13 1991-10-22 Alza Corporation Delivery system comprising biocompatible beneficial agent formulation
US5057318A (en) 1988-12-13 1991-10-15 Alza Corporation Delivery system for beneficial agent over a broad range of rates
US5019400A (en) * 1989-05-01 1991-05-28 Enzytech, Inc. Very low temperature casting of controlled release microspheres
US5324519A (en) * 1989-07-24 1994-06-28 Atrix Laboratories, Inc. Biodegradable polymer composition
US5487897A (en) * 1989-07-24 1996-01-30 Atrix Laboratories, Inc. Biodegradable implant precursor
US5112614A (en) * 1989-09-14 1992-05-12 Alza Corporation Implantable delivery dispenser
US5707644A (en) 1989-11-04 1998-01-13 Danbiosyst Uk Limited Small particle compositions for intranasal drug delivery
US5300295A (en) * 1990-05-01 1994-04-05 Mediventures, Inc. Ophthalmic drug delivery with thermoreversible polyoxyalkylene gels adjustable for pH
US5252318A (en) 1990-06-15 1993-10-12 Allergan, Inc. Reversible gelation compositions and methods of use
US5234693A (en) * 1990-07-11 1993-08-10 Alza Corporation Delivery device with a protective sleeve
US5234692A (en) * 1990-07-11 1993-08-10 Alza Corporation Delivery device with a protective sleeve
US5077033A (en) 1990-08-07 1991-12-31 Mediventures Inc. Ophthalmic drug delivery with thermo-irreversible gels of polxoxyalkylene polymer and ionic polysaccharide
US5151093A (en) 1990-10-29 1992-09-29 Alza Corporation Osmotically driven syringe with programmable agent delivery
US5620700A (en) * 1990-10-30 1997-04-15 Alza Corporation Injectable drug delivery system and method
MX9101786A (es) * 1990-10-30 1992-06-05 Alza Corp Sistema para el suministro de droga y metodo
US6117425A (en) 1990-11-27 2000-09-12 The American National Red Cross Supplemented and unsupplemented tissue sealants, method of their production and use
GB9027422D0 (en) * 1990-12-18 1991-02-06 Scras Osmotically driven infusion device
IE920040A1 (en) * 1991-01-09 1992-07-15 Alza Corp Bioerodible devices and compositions for diffusional release¹of agents
EP0568651B1 (en) * 1991-02-01 2002-04-17 Massachusetts Institute Of Technology Biodegradable polymer blends for drug delivery
US5137727A (en) * 1991-06-12 1992-08-11 Alza Corporation Delivery device providing beneficial agent stability
US5288214A (en) * 1991-09-30 1994-02-22 Toshio Fukuda Micropump
US5318780A (en) 1991-10-30 1994-06-07 Mediventures Inc. Medical uses of in situ formed gels
ATE133331T1 (de) * 1991-11-13 1996-02-15 Glaxo Canada Vorrichtung zur kontrollierten wirkstoffreigabe
ES2139646T3 (es) * 1991-12-19 2000-02-16 Mitsui Chemicals Inc Acido polihidroxido carboxilico y su procedimiento de obtencion.
US5681585A (en) 1991-12-24 1997-10-28 Euro-Celtique, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5456679A (en) 1992-02-18 1995-10-10 Alza Corporation Delivery devices with pulsatile effect
US5209746A (en) * 1992-02-18 1993-05-11 Alza Corporation Osmotically driven delivery devices with pulsatile effect
US5308348A (en) * 1992-02-18 1994-05-03 Alza Corporation Delivery devices with pulsatile effect
US5656297A (en) * 1992-03-12 1997-08-12 Alkermes Controlled Therapeutics, Incorporated Modulated release from biocompatible polymers
AU3941493A (en) * 1992-03-30 1993-11-08 Alza Corporation Viscous suspensions of controlled-release drug particles
MX9301821A (es) 1992-03-30 1994-03-31 Alza Corp Sistema de matriz polimerica biodegradable regulador de degradacion y metodo de tratamiento del mismo.
GB9211268D0 (en) * 1992-05-28 1992-07-15 Ici Plc Salts of basic peptides with carboxyterminated polyesters
US5700485A (en) 1992-09-10 1997-12-23 Children's Medical Center Corporation Prolonged nerve blockade by the combination of local anesthetic and glucocorticoid
DE69331387T2 (de) * 1992-09-10 2002-08-22 Childrens Medical Center Biodegradierbare polymeren matrizen mit verzoegerter freisetzung von lokalanaesthetika
US5922340A (en) * 1992-09-10 1999-07-13 Children's Medical Center Corporation High load formulations and methods for providing prolonged local anesthesia
US5242910A (en) 1992-10-13 1993-09-07 The Procter & Gamble Company Sustained release compositions for treating periodontal disease
ES2151541T3 (es) * 1992-12-02 2001-01-01 Alkermes Inc Microesferas que contienen hormona del crecimiento de liberacion prolongada.
MY113268A (en) * 1992-12-29 2002-01-31 Insite Vision Incorporated Plasticized bioerodible controlled delivery system
US5340614A (en) * 1993-02-11 1994-08-23 Minnesota Mining And Manufacturing Company Methods of polymer impregnation
US5330452A (en) * 1993-06-01 1994-07-19 Zook Gerald P Topical medicating device
US5447725A (en) 1993-06-11 1995-09-05 The Procter & Gamble Company Methods for aiding periodontal tissue regeneration
US5415866A (en) * 1993-07-12 1995-05-16 Zook; Gerald P. Topical drug delivery system
US5849763A (en) 1993-10-13 1998-12-15 Darwin Discovery Limited Use of levobupivacaine as an anesthetic agent
GB9321061D0 (en) 1993-10-13 1993-12-01 Chiroscience Ltd Analgestic agent and its use
WO1995010277A1 (en) * 1993-10-13 1995-04-20 Chiroscience Limited Analgesic agent and its use
US5681873A (en) 1993-10-14 1997-10-28 Atrix Laboratories, Inc. Biodegradable polymeric composition
EP1649850A1 (en) * 1993-11-19 2006-04-26 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. II Preparation of biodegradable microparticles containing a biologically active agent
US5760077A (en) * 1994-01-14 1998-06-02 Shahinian, Jr.; Lee Topical ophthalmic analgesic preparations for sustained and extended corneal analgesia
EP0757555A4 (en) * 1994-01-14 1999-04-07 Lee Shahinian Jr METHOD FOR LONG-LASTING AND EXTENDED CORNEAL ANALGESIA
US5556905A (en) 1994-03-30 1996-09-17 Reilly Industries, Inc. Physically-modified degradable thermoplastic compositions
KR100374098B1 (ko) * 1994-04-08 2003-06-09 아트릭스 라보라토리스, 인코포레이션 조절된방출이식편형성에적합한액체전달조성물
US5626862A (en) * 1994-08-02 1997-05-06 Massachusetts Institute Of Technology Controlled local delivery of chemotherapeutic agents for treating solid tumors
US5599534A (en) * 1994-08-09 1997-02-04 University Of Nebraska Reversible gel-forming composition for sustained delivery of bio-affecting substances, and method of use
US5660817A (en) * 1994-11-09 1997-08-26 Gillette Canada, Inc. Desensitizing teeth with degradable particles
US6333021B1 (en) * 1994-11-22 2001-12-25 Bracco Research S.A. Microcapsules, method of making and their use
US5660854A (en) 1994-11-28 1997-08-26 Haynes; Duncan H Drug releasing surgical implant or dressing material
US5972326A (en) 1995-04-18 1999-10-26 Galin; Miles A. Controlled release of pharmaceuticals in the anterior chamber of the eye
US6322548B1 (en) 1995-05-10 2001-11-27 Eclipse Surgical Technologies Delivery catheter system for heart chamber
US5674292A (en) 1995-06-07 1997-10-07 Stryker Corporation Terminally sterilized osteogenic devices and preparation thereof
US5747058A (en) * 1995-06-07 1998-05-05 Southern Biosystems, Inc. High viscosity liquid controlled delivery system
DE69632569T2 (de) * 1995-06-09 2005-08-18 Euroceltique S.A. Formulierungen und verfahren für eine verlängerte lokalanästhesie
US5897880A (en) 1995-09-29 1999-04-27 Lam Pharmaceuticals, Llc. Topical drug preparations
US5787175A (en) * 1995-10-23 1998-07-28 Novell, Inc. Method and apparatus for collaborative document control
US5736152A (en) 1995-10-27 1998-04-07 Atrix Laboratories, Inc. Non-polymeric sustained release delivery system
US5747060A (en) * 1996-03-26 1998-05-05 Euro-Celtique, S.A. Prolonged local anesthesia with colchicine
US5792477A (en) * 1996-05-07 1998-08-11 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Ii Preparation of extended shelf-life biodegradable, biocompatible microparticles containing a biologically active agent
CN1126537C (zh) * 1996-05-23 2003-11-05 株式会社三养社 可局部给药,可生物降解和持续释放的用于治疗牙周炎的药物组合物及其制备方法
CA2180601C (en) * 1996-07-05 2007-12-18 Chun Keung Mak Heated nozzle manifolds in a common plane interconnected through connector manifolds
US6255502B1 (en) * 1996-07-11 2001-07-03 Farmarc Nederland B.V. Pharmaceutical composition containing acid addition salt of basic drug
US6106301A (en) * 1996-09-04 2000-08-22 Ht Medical Systems, Inc. Interventional radiology interface apparatus and method
US6046187A (en) * 1996-09-16 2000-04-04 Children's Medical Center Corporation Formulations and methods for providing prolonged local anesthesia
US5766637A (en) * 1996-10-08 1998-06-16 University Of Delaware Microencapsulation process using supercritical fluids
EP0959873B1 (en) * 1996-12-20 2006-03-01 ALZA Corporation Gel composition and methods
GB9704351D0 (en) * 1997-03-03 1997-04-23 Chiroscience Ltd Levobupivacaine and its use
US20020039594A1 (en) * 1997-05-13 2002-04-04 Evan C. Unger Solid porous matrices and methods of making and using the same
US6197327B1 (en) * 1997-06-11 2001-03-06 Umd, Inc. Device and method for treatment of dysmenorrhea
CA2241615A1 (en) 1997-06-26 1998-12-26 An-Go-Gen Inc. Catheters
CA2271750C (en) * 1997-07-02 2004-04-27 Euro-Celtique, S.A. Prolonged anesthesia in joints and body spaces
US20010004644A1 (en) * 1997-07-21 2001-06-21 Levin Bruce H. Compositions, kits, apparatus, and methods for inhibiting cephalic inflammation
US6432986B2 (en) 1997-07-21 2002-08-13 Bruce H. Levin Compositions, kits, and methods for inhibiting cerebral neurovascular disorders and muscular headaches
PT998287E (pt) * 1997-07-22 2003-09-30 Darwin Discovery Ltd Utilizacao de levobupivacaina
US6306166B1 (en) * 1997-08-13 2001-10-23 Scimed Life Systems, Inc. Loading and release of water-insoluble drugs
US6183444B1 (en) 1998-05-16 2001-02-06 Microheart, Inc. Drug delivery module
US6193991B1 (en) * 1997-10-29 2001-02-27 Atul J. Shukla Biodegradable delivery systems of biologically active substances
US6050986A (en) * 1997-12-01 2000-04-18 Scimed Life Systems, Inc. Catheter system for the delivery of a low volume liquid bolus
IT1298574B1 (it) * 1998-02-06 2000-01-12 Vectorpharma Int Composizioni farmaceutiche in forma di microparticelle a base polimerica ottenute mediante estrusione e sferonizzazione
WO1999049908A1 (en) * 1998-03-31 1999-10-07 University Of Cincinnati Temperature controlled solute delivery system
US6261547B1 (en) * 1998-04-07 2001-07-17 Alcon Manufacturing, Ltd. Gelling ophthalmic compositions containing xanthan gum
US6103266A (en) * 1998-04-22 2000-08-15 Tapolsky; Gilles H. Pharmaceutical gel preparation applicable to mucosal surfaces and body tissues
US6605294B2 (en) 1998-08-14 2003-08-12 Incept Llc Methods of using in situ hydration of hydrogel articles for sealing or augmentation of tissue or vessels
US7662409B2 (en) * 1998-09-25 2010-02-16 Gel-Del Technologies, Inc. Protein matrix materials, devices and methods of making and using thereof
US6955819B2 (en) 1998-09-29 2005-10-18 Zars, Inc. Methods and apparatus for using controlled heat to regulate transdermal and controlled release delivery of fentanyl, other analgesics, and other medical substances
US6143314A (en) 1998-10-28 2000-11-07 Atrix Laboratories, Inc. Controlled release liquid delivery compositions with low initial drug burst
US6451346B1 (en) 1998-12-23 2002-09-17 Amgen Inc Biodegradable pH/thermosensitive hydrogels for sustained delivery of biologically active agents
CA2372994C (en) * 1999-06-04 2010-03-23 Alza Corporation Implantable gel compositions and method of manufacture
US6423818B1 (en) * 1999-07-30 2002-07-23 Takehisa Matsuda Coumarin endcapped absorbable polymers
US6352667B1 (en) * 1999-08-24 2002-03-05 Absorbable Polymer Technologies, Inc. Method of making biodegradable polymeric implants
US6528086B2 (en) * 1999-09-28 2003-03-04 Zars, Inc. Methods and apparatus for drug delivery involving phase changing formulations
US6432415B1 (en) * 1999-12-17 2002-08-13 Axrix Laboratories, Inc. Pharmaceutical gel and aerosol formulations and methods to administer the same to skin and mucosal surfaces
US6566345B2 (en) * 2000-04-28 2003-05-20 Fziomed, Inc. Polyacid/polyalkylene oxide foams and gels and methods for their delivery
WO2001049338A1 (en) * 1999-12-30 2001-07-12 Li Wei Pin Controlled delivery of therapeutic agents by insertable medical devices
ATE425776T1 (de) * 2000-04-28 2009-04-15 Fziomed Inc Haemostatische zusammenstellung von polysauren und polyalkylenoxyden und deren verwendungsmethoden
AU2001280597A1 (en) * 2000-07-17 2002-01-30 Guilford Pharmaceuticals Inc. Compositions for sustained release of analgesic agents, and methods of making and using the same
US6362308B1 (en) * 2000-08-10 2002-03-26 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Acid end group poly(d,l-lactide-co-glycolide) copolymers high glycolide content
US6543081B1 (en) * 2000-08-15 2003-04-08 Sheldon C. Cohen Flip-up wringer sponge mop
US6823084B2 (en) * 2000-09-22 2004-11-23 Sri International Method and apparatus for portably recognizing text in an image sequence of scene imagery
WO2002058670A1 (en) 2001-01-25 2002-08-01 Euroceltique S.A. Local anesthetic, and method of use
US6375659B1 (en) * 2001-02-20 2002-04-23 Vita Licensing, Inc. Method for delivery of biocompatible material
DK1372729T3 (da) 2001-02-23 2009-06-22 Genentech Inc Nedbrydelige polymere til injektion
WO2003041685A1 (en) * 2001-11-14 2003-05-22 Alza Corporation Injectable depot composition
NZ533436A (en) 2001-11-14 2007-10-26 Alza Corp Catheter injectable depot compositons and uses thereof
EP1446100B1 (en) * 2001-11-14 2011-05-04 Durect Corporation Injectable depot compositions and uses thereof
KR20050038008A (ko) * 2002-07-31 2005-04-25 알자 코포레이션 주사용 저장형 조성물 및 이의 용도
AU2003295409B2 (en) * 2002-11-06 2010-02-11 Durect Corporation Controlled release depot formulations

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