MXPA04002125A - Uso de la hl en la hiperestimulacion ovarica controlada. - Google Patents

Abstract

La invencion proporciona un nuevo uso de la HL, y analogos que poseen actividad de HL, para asistir en la foliculogenesis en la hiperestimulacion ovarica controlada (HOC), en la que la HL o un analogo de la misma se administra durante un periodo de preparacion que dura desde el primer dia hasta aproximadamente el cuarto dia de la fase estimulante de la HOC.

Description

USO DE LA HL EN LA HIPERES IMÜLACION OVARICA CONTROLADA CAMPO DE LA INVENCION La invención se refiere al campo de las tecnologías de reproducción asistida (TRA) in vivo e in vitro, específicamente a la hiperestimulación ovárica controlada (HOC) mediante el uso de gonadotropinas . ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Cada año, varios pacientes infértiles se someten a procedimientos de inducción de la ovulación. Hasta hace dos décadas, la inducción a la ovulación de utilizaba solamente para el tratamiento de la infertilidad anovulatoria; sin embargo, la introducción de la tecnología de reproducción asistida (TRA) expandió el uso de estos procedimientos a las mujeres eumenoxréicas, con el fin de lograr una foliculogénesis múltiple. Para las técnicas de reproducción asistida (TRA) , como la fertilización in vitro (FIV) o FIV junto con la inyección intracitoplasrnática de esperma (FIV/IICE) y la transferencia del embrión (TE) , se recogen los oocitos de una paciente inmediatamente antes de la ovulación. Los oocitos se fertilizan in vitro, se evalúan los embriones resultantes, y se seleccionan para su implantación. La fertilización no se producirá en cada oocito, como tampoco cada oocito fertilizado se desarrollará como un embrión viable. Además, (Ref. 153674) la implantación puede fracasar. En virtud de las numerosas posibilidades de un resultado infructuoso, y la naturaleza relativamente invasiva de la recolección de oocitos, se desea maximizar la cantidad de oocitos recogidos. Por esta razón, la TRA se lleva a cabo típicamente utilizando la hiperestimulación ovárica controlada (HOC) con el fin de aumentar la cantidad de oocitos1. Los regímenes2 estándar para la HOC incluyen una fase de regulación descendente en la que la hormona luteinizante endógena (HL) se regula en forma descendente mediante la administración de un agonista de la hormona liberadora de gonadotropina (HLGn) seguido de la fase, de estimulación, en la que el desarrollo folicular (foliculogénesis) es inducido mediante la administración diaria de la hormona estimuladora del folículo (HEF) , usualmente a aproximadamente 150-225 IU/día. También, pueden utilizarse otras moléculas que posean actividad HEF. Alternativamente, la estimulación se comienza luego de la menstruación espontánea o inducida seguida de la administración de un antagonista de la HLGn (usualmente comenzando aproximadamente el sexto día de la fase estimulante) . Cuando existen al menos 3 folículos > 16 mm (uno de 18 mm) , se proporciona un solo bolo de GCh (5-10,000 IU) para imitar la producción de la HL y provocar la ovulación. La recuperación de oocitos se determina en un tiempo de 36-38 horas luego de la inyección de GCh.

La razón fundamental del uso de análogos de la HLGn, por ejemplo agonistas y antagonistas, en este contexto consiste en la prevención de una superproducción intempestiva de la HL, que causaría la ovulación prematura y la luteinización folicular3. Se ha descubierto firmemente que los regímenes prolongados de agonistas de la HLGn (es decir, aquellos comenzados e la fase luteínica media del ciclo que precede a la inducción de la ovulación, o antes) se asocian con la programación más fácil del paciente, mayor rendimiento folicular, y mejores resultados clínicos generales4. El uso de antagonistas es relativamente nuevo para el clínico, pero se espera que muestre beneficios similares, con la ventaja adicional de un período de dosificación más corto. La administración prolongada de agonistas de la HLGn o la administración de antagonistas de la HLGn resulta en la supresión profunda de la HL endógena por todo el ciclo, en el caso de un agonista, o en la etapa final en la fase estimulante, con un antagonista. Esta situación, mientras no sea incompatible con el desarrollo folicular, no imita el ciclo natural. En el ciclo natural, los niveles de la HL muestran un aumento gradual varios días antes del nivel pico en el ciclo medio. Varios grupos han investigado la importancia de la HL durante la fase estimulante de la HOC y en los regímenes de inducción de la ovulación. Así como es bien conocido y reconocido en la técnica, las técnicas o métodos de la inducción de la ovulación (10) son distintos a los métodos de la HOC, aunque ambos pueden comprender la administración de la HEF. Filicori y colaboradores investigaron la función de dosis bajas de GCh, como reemplazante de la HL, en foliculogénesis y en la inducción de la ovulación5. La administración de la GCh (50 IU GCh/dia) se comenzó en forma simultánea con la administración de la HEF. Este régimen se continuó diariamente hasta que se provocó la ovulación con un bolo de GCh. Las cantidades de folículos pequeños (<10 mm) , medianos (10-14 mm) y grandes (>14 mm) fueron comparables entre un grupo que recibía GCh y un grupo de control que recibía la HEF solamente, sin embargo, la dosis acumulativa de HEF y la duración de la estimulación con la HEF se redujeron en el grupo tratado con GCh. WO 00/67778 (Applied Research Systems) propone el uso de la HL durante la fase estimulante. En un estudio, se administró a los pacientes la HEF y la HL en la fase estimulante temprana, y luego tanto la HEF como la HL, o solamente la HL durante la etapa final de la fase estimulante. En otro estudio, se administró a los pacientes solamente la HEF en el comienzo de la fase estimulante y luego HL en la etapa final de la fase estimulante. Se sugirió que la HL en la etapa final de la fase estimulante es responsable de la atresia de los folículos no dominantes. El régimen se propone a fin de fomentar el desarrollo de un solo "folículo dominante. El European Recombinant Human LH Study Group (Grupo Europeo de Estudio de la HL Humana Recombinante) informa que la administración de la HLrh (75 y 225 IU/día) para apoyar el desarrollo folicular inducido con HEFrh en mujeres hipogonadales hipogonadotrópicas promueve la secreción de estradiol, mejora el efecto de la HEF en el crecimiento folicular, y permite la luteinización exitosa de los folículos cuando se los expone a la GCh, en comparación con el régimen de HEF solamente6. La administración de la HEF comenzó el mismo día que la estimulación de la HEF, y se continuó hasta que la administración de la GCh provocó la ovulación. Sullivan y colaboradores informan que la HL finalizando la fase estimulante sostiene la producción de estradiol folicular cuando se retira la HEF7. Sills y colaboradores informan sobre un estudio en el que las pacientes que padecían de infertilidad de diferentes tipos fueron tratadas con la HEF o con la HEF y 75 IU de HLhr durante toda la fase estimulante. Los autores concluyen que la adición de HL exógena durante toda la inducción de la ovulación no altera materialmente el desarrollo del ciclo8.

Ben-Amor y colaboradores9 y Werlin y colaboradores10 han examinado el efecto de la administración de la HLrh durante la segunda- mitad de la fase folicular en pacientes normalmente ovulatorias con un régimen de regulación descendente, y Williams y colaboradores11 han estudiado el efecto de administrar distintas dosis de HLrh durante toda la estimulación de HEF. Ningún beneficio clínico importante se informó en estos grupos de pacientes. En los regímenes de la HOC en los que se utiliza la HEF, algunas pacientes ("de respuesta pobre") no responden a las dosis iniciales de HEF, y el ciclo del tratamiento puede ser abandonado, y un nuevo ciclo puede comenzarse con una dosis inicial mayor de HEF. Otros grupos de pacientes requieren ciclos repetidos al no quedar embarazadas aún cuando la recuperación de oocitos es exitosa. Si se necesita la repetición de ciclos, pueden presentarse efectos físicos y emocionales adversos en el paciente. Cada repetición del ciclo implica un tremendo quiebre en la vida de la pareja infértil. Sería deseable contar con un método que permita la misma o una mejor respuesta folicular a la HOC utilizando una dosis menor de HEF o períodos de dosificación menores. Además, sería deseable contar con una prueba de diagnóstico que podría determinar que . pacientes pueden tener una respuesta pobre o por debajo del nivel óptimo, y que pacientes pueden responder con una dosis menor de HEF. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Es un objeto de la invención proporcionar un régimen mejorado para la HOC. Es otro objeto de la invención proporcionar un método para proporcionar múltiples folículos para la recuperación de oocitos múltiples para las TRA. Es un objeto adicional de la invención proporcionar un método para determinar que pacientes muestran una respuesta buena, pobre, o por debajo del nivel óptimo a la HEF en la HOC. En un primer aspecto, la invención proporciona el uso de la hormona luteinizante (HL) o un análogo de la misma, para la fabricación de un medicamento para inducir la foliculogénesis múltiple en una paciente humana, donde el medicamento se administra a partir del primer dia hasta o aproximadamente hasta el cuarto dia de la fase estimulante en la HOC. Alternativamente, la invención proporciona el uso de la hormona luteinizante (HL) o un análogo de la misma, para la fabricación de un medicamento para inducir la foliculogénesis múltiple en una paciente humana, donde el medicamento se administra durante un periodo de preparación desde el primer dia hasta o aproximadamente hasta el cuarto dia de la fase estimulante de la HOC.

En un segundo aspecto, la invención proporciona el uso de la hormona luteinizante (HL) o un análogo de la misma, para inducir la foliculogénesis múltiple en una paciente humana, donde la HL se administra desde el primer día hasta o aproximadamente hasta el cuarto día de la fase estimulante en la HOC. Alternativamente, la invención proporciona el uso de la hormona luteinizante (HL) o un análogo de la misma para inducir la foliculogénesis múltiple en una paciente humana, donde la HL se administra durante un periodo de preparación desde el primer dia hasta o aproximadamente hasta el cuarto día de la fase estimulante de la HOC. En un tercer aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende la HL o un análogo de la misma, en una dosis diaria de 20-400 IU de la HL, para administrar desde el primer dia hasta o aproximadamente hasta el cuarto dia de la fase estimulante en la HOC. Preferentemente, el medicamento o composición farmacéutica (que comprende la HL o un análogo de la misma) se administra desde el dia 1 hasta el dia 4, preferentemente desde el primer dia hasta el tercer dia, o de mayor preferencia desde el primer dia hasta el segundo dia de la fase estimulante. Pueden administrarse dosis diarias únicas del medicamento o composición ' farmacéutica. En forma alternativa, el medicamento o la composición farmacéutica puede administrarse en una sola dosis el primer día de la fase estimulante. Preferentemente, las composiciones farmacéuticas de la invención se preparan para utilizarse en los métodos y usos de la invención. En un cuarto aspecto, la invención proporciona un equipo para la inducción de la foliculogénesis en una paciente humana, que comprende el equipo de 1 a 5 dosis diarias de 20-400 IU de la HL, o una dosis equivalente de un análogo de la misma, y en o aproximadamente 6 o más dosis diarias de la HEF, o de un análogo de la misma. De este modo, los equipos de la invención pueden comprender o consistir de una, dos, tres, cuatro o cinco dosis diarias de la HL, o de un análogo de la misma, y en o aproximadamente seis o más dosis diarias de la HEF, o de un análogo de la misma. Las dosis diarias apropiadas de la HL y de la HEF se describen en otras partes de la presente. Los equipos preferidos pueden comprender dos, tres o cuatro dosis diarias en o aproximadamente 150 Iü de la HL o 225 IU de la HL y de ocho a doce dosis diarias en o aproximadamente 150 IU de la HEF. Preferentemente, los equipos de la invención se preparan para utilizarse en los métodos y usos de la invención. En un quinto aspecto, la invención proporciona un método para determinar la respuesta de un paciente a la HEF en la HOC, comprendiendo el método las siguientes etapas: (A) medir la concentración de androgenos en la paciente para rendir un valor de base A1; (B) administrar la HL en aproximadamente 20 hasta aproximadamente 400 IU a la paciente; (C) medir la concentración de androgenos en la paciente al menos una vez luego de administrar la HL, en o aproximadamente 6 o más horas, o preferentemente en o aproximadamente 12 o más horas, luego de administrar la HL, para rendir un valor A2; (D) clasificar a la paciente como de respuesta pobre, por debajo del nivel óptimo, o buena en base al cambio de los niveles de androgenos. Alternativamente, como se describirá en forma más detallada a continuación, en la etapa (C) del método mencionado precedentemente, los niveles/concentraciones de androgenos pueden controlarse/medirse al menos una vez durante un periodo de tiempo luego de la administración de la HL, y una o más de estas mediciones de los niveles de androgenos pueden tomarse dentro de las primeras seis horas luego de la administración de la HL, por ej.emplo luego de 1 hora, y entonces las mediciones siguientes pueden tomarse en uno o más momentos posteriores, para rendir un valor A2. Generalmente, las mediciones se realizan durante un periodo de 24 horas luego de la administración de la HL. En un sexto aspecto, la invención proporciona un método para determinar la respuesta de una paciente a la HEF en la HOC, comprendiendo el método las siguientes etapas: (A) medir la concentración de estrogenos en la paciente para rendir un valor de base E1; (B) administrar la HL en aproximadamente 20 hasta aproximadamente 400 IU a la paciente; (C) administrar la HEF a aproximadamente 50 hasta aproximadamente 300 IU a la paciente, en o aproximadamente 6 o más horas, o preferentemente en o aproximadamente 12 o más horas, de mayor preferencia en o aproximadamente 24 o más horas luego de la administración de la HL; (D) medir la concentración de estrogenos en la paciente en o aproximadamente 12 o más horas luego de la administración de la HEF, para rendir el valor E2; (E) clasificar a la paciente como de respuesta pobre, por debajo del nivel óptimo, o buena en base al cambio de los niveles de estrogenos (E2-E1) . Alternativamente, como se describirá en forma más detallada a continuación, e la etapa (D) del método descrito precedentemente, los niveles/concentraciones de estrogenos pueden controlarse/medirse al menos una vez durante un periodo de tiempo luego de la administración de la HEF, y una o más de estas mediciones de los niveles de estrogenos pueden tomarse dentro de las primeras doces horas luego de la administración de la HEF, por ejemplo luego de 6 horas, y luego las mediciones siguientes pueden realizarse en uno o más momentos determinados, para rendir un valor E2. En todos los métodos de determinación descritos precedentemente, las mediciones de los niveles de estrógenos y de andrógenos se realizan preferentemente in vitro o en una muestra tomada de una paciente apropiada. Otro aspecto de la invención proporciona la HL o un análogo de la misma para inducir la foliculogénesis múltiple en una paciente humana, donde la HL, o un análogo de la misma se administra a partir del primer dia hasta o aproximadamente hasta el cuarto dia de la fase estimulante de la HOC . Un aspecto adicional de la invención proporciona la HL o un análogo de la misma para inducir la foliculogénesis múltiple en una paciente humana, donde la HL, o un análogo de la misma, se administra durante un periodo de preparación desde el primer dia hasta o aproximadamente hasta el cuarto dia de la fase estimulante de la HOC. En aún otro aspecto de la invención, la presente invención proporciona un método para inducir la foliculogénesis múltiple en una paciente, comprendiendo el método la administración de la HL o de un análogo de la misma a la paciente, donde la administración se realiza a partir del primer dia hasta aproximadamente el cuarto dia de la fase estimulante de la HOC.

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para inducir la foliculogénesis múltiple en una paciente, comprendiendo el método la administración de la HL o de un análogo de la misma a la paciente, donde la administración se realiza durante un periodo de preparación desde el primer día hasta o aproximadamente hasta el cuarto día de la fase estimulante de la HOC. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a la administración de la HL (o de un análogo de la misma) para inducir la foliculogénesis múltiple o de otro modo mejorar los regímenes de HOC en una' paciente humana, en términos de, por ejemplo, aumentar la cantidad de embriones recuperados que muestran una segmentación temprana y lograr de ese modo una mayor posibilidad de implantación y de embarazo, un aumento en la cantidad de folículos de más de 15 mm el día de provocar la ovulación, una mayor relación de folículos grandes con folículos pequeños el día de producirse la ovulación y una mayor cantidad de oocitos. De este modo, la invención también puede verse como proveedora de regímenes de HOC mejorados que resultan en el aumento o mejora de las tasas de implantación y/o embarazos en una paciente humana, por ejemplo en comparación con una paciente o con un grupo de pacientes sometidos a los regímenes de HOC convencionales.

Se descubrió sorprendentemente que la administración de un régimen comparativamente corto de la HL que comienza al principio de la fase estimulante y seguida de la administración de la HEF en un tratamiento de HOC, posee el efecto de aumentar la foliculogénesis múltiple y, generalmente, de mejorar el régimen de HOC en términos de, por ejemplo, aumentar la cantidad de embriones recuperados que muestran una segmentación temprana y de ese modo presentan una mayor posibilidad de implantación y embarazo, un aumento en la cantidad de folículos de más de 15 mm el día de producirse la ovulación, una mayor relación de folículos grandes con folículos pequeños el día de producirse la ovulación y una mayor cantidad de oocitos. Además, es posible disminuir la dosis de HEF requerida para lograr el desarrollo folicular múltiple en una paciente. La técnica se llama "preparación de la HL" . El período en que se administra la HL se llama período de preparación. Para los fines de la presente descripción, el comienzo del período de preparación define el comienzo de la fase estimulante. Se cree que la HL interactúa con los receptores en las células teca del folículo en desarrollo, estimulando la producción de andrógenos. La síntesis de estrógenos requiere la disponibilidad de los andrógenos como sustratos de aromatasa.

Se cree que el aumento de la concentración local de andrógenos inducida mediante la HL aumenta la acción de la HEF en el folículo en desarrollo. Cuando se utiliza o se administra la HL en los aspectos de la invención descritos en la presente, la dosis puede hallarse en un intervalo de o aproximadamente 20 a o aproximadamente 400 IU, preferentemente de o aproximadamente 50 a o aproximadamente 300 Iü, o de o aproximadamente 75 Iü hasta o aproximadamente 225 IU, de mayor preferencia de o aproximadamente 100 IU hasta o aproximadamente 200 IU, o de o aproximadamente 75 IU hasta o aproximadamente 150 IU de la HL, de mayor preferencia de o aproximadamente 150 IU. Las dosis alternativas pueden ser de o aproximadamente 150 IU hasta o aproximadamente 300 IU de la HL, preferentemente de o aproximadamente 225 IU de la HL. Preferentemente, estas dosis son dosis diarias. Si se utiliza un análogo de la HL, el equivalente a estas dosis de HL puede calcularse y administrarse . Cuando se utiliza o se administra la HEF en los aspectos de la invención descrita en la presente, la dosis puede hallarse en un intervalo de o aproximadamente 50 hasta o aproximadamente 300 IU, preferentemente de o aproximadamente 100 hasta o aproximadamente 250 IU, de mayor preferencia de o aproximadamente 150 IU. Las dosis alternativas de la HEF pueden ser de o aproximadamente 75-600 IU, 75-450 IU, preferentemente de o aproximadamente 150-375 IU, de mayor preferencia de o aproximadamente 300 IU. Preferentemente, estas dosis son dosis diarias. Si se utiliza un análogo de la HEF, el equivalente a estas dosis puede calcularse y administrarse. En un protocolo preferido, se administra un agonista de la HLGn a la paciente, en una dosis suficiente para alcanzar la supresión de la función ovárica. Los métodos apropiados para lograr tal supresión son bien conocidos y documentados en la técnica y puede utilizarse cualquiera de ellos, por ejemplo, puede utilizarse una única inyección de 3.75 mg de Triptorelin de almacén, o dosis diarias de Buserelin o acetato de leuprolido. La supresión de la función ovárica puede controlarse mediante el control de los niveles de la HL o de estradiol (HL <5 IU/L, E2 <50 pg/ml generalmente indican el estado quiescente) . La fase estimulante puede comenzar con inyecciones diarias de HL (por ejemplo en las dosis descritas precedentemente, por ejemplo 20-400 IU, y preferentemente 150 IU o 225 IU) . Luego de aproximadamente 3 a 4 días, por ejemplo luego de 2.5 días, 3 días, 3.5 dias, 4 dias o 4'.5 días, se detiene la administración de la HL y se administra la HEF (por ejemplo en las dosis descritas precedentemente, usualmente a aproximadamente 50-300 IU/dia) . La administración de la HEF se continúa generalmente hasta que la imagen por ultrasonido revela al menos 3 folículos >16 mm. (uno de 17 mm o 18 mm o más) . La ovulación es provocada con un bolo de GCh (5000-10,000 IU) . En un protocolo alternativo preferido, la administración de la HEF y de la HL puede superponerse por un día, es decir que la HEF puede administrarse el último día de la administración de la HL. Una sola administración de HL o de un análogo de la misma puede ser suficiente, y la administración de la HEF puede comenzar en forma simultánea, o preferentemente, el día siguiente. Cuando se administra una sola dosis de HL, debería ser preferentemente de aproximadamente 20-400 IU de HL. Alternativamente, la HL puede administrarse hasta un total de cuatro días, por ejemplo la HL (o análogo) puede administrarse desde el primer día hasta o aproximadamente el cuarto día, o desde el primer día hasta o aproximadamente el tercer día, o desde el primer día hasta o aproximadamente el segundo día. En estos casos, la HL se administra preferentemente sobre una base diaria o semidiaria, por ejemplo en las dosis descritas precedentemente. La administración de la HEF puede comenzar simultáneamente con la administración de la HL, o puede superponerse durante tres, dos o un día, pero de preferencia comienza luego de detenida la administración de la HL o con solamente un día de superposición. En otras palabras, en las modalidades preferidas, las HL se administra en ausencia de la administración de la HEF exógena en el periodo de preparación. Las dosis preferidas de la HEF y de la HL en este respecto se describen otras vez precedentemente. Las dosis diarias no necesariamente deben ser iguales. Por ejemplo, en un régimen preferido, en el primer dia, puede darse una dosis de 150-300, preferentemente 225 IU de HL, en el segundo dia, puede darse una dosis de 75-225, preferentemente 150 IU de HL, en el tercer y cuarto dia, pueden darse dosis de 75-225, preferentemente 75-150 IU de la HL. Alternativamente, las dosis diarias pueden ser iguales y en un régimen alternativo preferido, pueden darse dosis diarias de 225 IU de HL. Las vias preferidas de administración de la gonadotropina son bien conocidas y documentadas en el arte y pueden ser mediante inyecciones subcutáneas, intramusculares o intravenosas.. Los análogos pueden administrarse mediante inyecciones subcutáneas, intramusculares o intravenosas, o en forma oral, transdérmica, rectal o intranasal, según resulte apropiado para el análogo en cuestión. Un régimen de preparación de la HL también puede utilizarse junto con el tratamiento del antagonista de la HLGn en vez de un agonista de la HLGn. La fase estimulante comienza mediante la administración de la HL (como se describe precedentemente) en la fase luteinica tardía del ciclo previo (preferentemente el vigésimo tercero-vigésimo sexto día, o aproximadamente tres días antes del comienzo anticipado de la menstruación) . Luego, se proporciona la HEF, como se indica precedentemente, comenzando el primer-tercer día de la menstruación (sin la administración previa de un agonista de la HLGn) . Luego, aproximadamente el sexto día de la estimulación con la HEF, se administra un antagonista de la HLGn, por ejemplo Antide, Azaline B, Cetrorelix, Ganrelix o Antarelix. Se provoca la ovulación con un bolo de GCh. Usualmente, se administra el antagonista hasta el día de la administración de la GCh. De preferencia, la administración de la HL y de la HEF no se superponen sustancialmente ; por ejemplo, se prefiere que se superpongan durante no más de tres días, de mayor preferencia no más de dos días y aún de mayor preferencia, no más de- un día. Preferentemente, la administración de la HEF comienza luego de detenida la administración de la HL, es decir que no hay superposición . Para predecir mejor el comienzo de la menstruación, puede ser deseable administrar una pildora anticonceptiva a la paciente durante aproximadamente un mes, antes de comenzar el régimen de . preparación con la HL. El retiro del anticonceptivo usualmente es seguido de la menstruación aproximadamente a los dos o tres días. Si se utiliza una pildora anticonceptiva, la preparación con la HL puede comenzar el día en que se retira la pildora.

Puede utilizarse la imagen por ultrasonido durante toda la fase estimulante para controlar el desarrollo de los folículos . El uso de la HL e la fase estimulante temprana de un régimen de HOC permite la reducción de la dosis total de HEF utilizada, en comparación con un régimen de HOC sin la HL. Por ejemplo, la dosis usual de HEF gue se utiliza sin la previa administración de la HL se encuentra en el intervalo de 100-250 IU/día, de manera usual aproximadamente 150 IU/día. Con la preparación con la HL, si se considera gue la respuesta folicular es suficiente, la dosis de la HEF puede reducirse hasta por ejemplo una dosis menor de 150 IU/día, o menor de 100 IU/día, por ejemplo una dosis de 50-140 IU/día o 50-90 IU/día. Alternativamente, puede utilizarse la misma dosis diaria o una más baja, y la ovulación se produce antes a diferencia del caso de la preparación sin la HL, lo cual significa gue la dosis acumulada de HEF es menor. La invención se ha descrito con respecto a la hormona luteinizante (HL) , sin embargo, un experto en la técnica entenderá que también pueden utilizarse los compuestos que poseen actividad de la HL, es decir los análogos a la HL que ejercen los mismos efectos fisiológicos, bioquímicos o biológicos que la HL. Por ejemplo, es bien conocido que la gonadotropina coriónica (GC) puede servir como sustituto de la HL. Como regla general, 1 IU de GCh es equivalente a 5-7 IU de 1 HL en la farmacopea del bioensayo de Van Hell12 y, asi, las dosis equivalentes de la GC pueden ser calculadas por un experto en la técnica. Otros ejemplos de análogos de la HL se describen, por ejemplo, en la patente europea No. EP 0322226 (Applied Research Systems), WO 99/25849, WO 90/06844, WO 93/06844, y WO 96/05224 (todas de Washington University) , y WO 00/61586 (Akzo Nobel) . La invención fue discutida en el contexto de la HEF como el principal agente de estimulación folicular. Un experto en la técnica entenderá que la HEF puede sustituirse por un análogo biológicamente activo, o por un compuesto que estimule la secreción de la HEF endógena. En esta última clase, se incluyen los inhibidores de la aromatasa, y los antiestrógenos , como el tamoxifeno y el citrato de clomifeno (CC) . Estos compuestos estimulan la secreción de la HEF endógena eliminando la retroalimentación negativa ejercida por los estrogenos en el hipotálamo (ya sea mediante la antagonización de los receptores de estrogenos, como es el caso del CC y del tamoxifeno, o mediante la disminución considerable ' de las concentraciones de estrogenos, como es el caso de los inhibidores de la aromatasa) . También puede utilizarse la HEF en combinación con estos agentes durante la fase estimulante. Una forma particularmente preferida de la HEF para utilizar junto con el uso de la HL de acuerdo con la invención es conocida como HEF-PTC. Esta HEF humana de actuación duradera se describe en WO 93/06844, y posee una subunidad y una subunidad ß de la HEF tipo silvestre que comprende la subunidad ß de la HEF de tipo silvestre fusionada en su terminal carboxilo al péptido de la terminal carboxi (PTC) de la subunidad ß de la GCh (residuos 112-118 a la posición 145 de la secuencia de la T??ß nativa) . Otros tipos de análogos de la HEF incluyen por ejemplo, análogos de la HEF de cadena simple en los que la subunidad ß se fusiona al PTC de la GCh, que en cambio se fusiona a la subunidad a de la HEF, como se describe en WO 96/05224 (HEF-PTC de cadena simple) . La HEF también puede utilizarse junto con estos agentes durante la fase estimulante. La administración de la HEF comienza preferentemente el primer día de la fase estimulante, y no continúa más allá del cuarto día. Si se considera que un paciente tiene buena respuesta, pueden ser suficientes dosis diarias de aproximadamente 20-400 IU de HL, el primer y el segundo dia. Si se considera que un paciente presenta una respuesta pobre o por debajo del nivel óptimo, puede continuarse con dosis diarias de 20-400 Iü de HL y detenerse en el tercer o cuarto dia. La determinación de si el paciente presenta una respuesta buena, pobre o por debajo del nivel óptimo, puede basarse en los resultados de los ciclos previos de la TRA, o en los resultados de una prueba de diagnóstico, como se describe a continuación. Como se menciona precedentemente, la GCh ejerce muchos de los mismos efectos biológicos de la HL. La GCh posee una vida media considerablemente mayor que la HL, por lo tanto, si se utiliza la GCh en lugar de la HL, puede ser suficiente una sola administración de GCh (aproximadamente 3-100 IU de GCh) el primer dia. De acuerdo con lo mencionado precedentemente, en otro aspecto, la invención proporciona un método para determinar la respuesta de una paciente a la HEF en la HOC. Esto permite la adaptación del régimen de la HOC a la paciente, evitando dosis excesivas de la HEF en las pacientes que responden bien y aumentando las posibilidades de éxito de las pacientes de respuesta pobre y por debajo del nivel óptimo. El método utiliza una única administración, por ejemplo la inyección de HL (por ejemplo en las dosis descritas precedentemente, por ejemplo aproximadamente 50-300 IU, preferentemente 100-200 IU, de mayor preferencia aproximadamente 150 IU) al comienzo de la fase estimulante de un régimen de HOC, como una "estimulación" para estimular la síntesis de andrógenos por las células teca. La inyección de la HL se realiza el primer día de la fase estimulante. Los niveles de andrógenos séricos se miden luego al menos una vez, al menos a o aproximadamente a las 6 horas luego de la administración de la HL, preferentemente al menos a o aproximadamente las 12 horas luego de la administración de la HL. Antes de las 6 horas, la respuesta a la estimulación con la HL no será importante. De mayor preferencia, se controlan los niveles de andrógeno durante un periodo de tiempo, por ejemplo a las horas 0, 1, 6, 12 y 24 luego de la inyección de la HL, dando un cuadro del aumento de las concentraciones de androgenos en respuesta a la inyección de la HL. Los niveles de androgenos luego de la estimulación con la HL se comparan con los niveles observados antes de la estimulación. Por ejemplo, si el nivel de androgenos antes de la inyección de la HL es A1 y el nivel de androgenos luego de la inyección es A2, la diferencia entre estos dos valores, ??, se calcula (es decir, ?? = A2-A1) . Se pretende que el valor ?? represente un parámetro general que representa un cambio en los niveles de androgenos séricos. No se limita a una simple diferencia calculada a partir de los dos valores, sino que puede ser también un resultado compuesto de una cantidad de puntos. Si se realiza una sola medición de los niveles de androgenos, no deberla realizarse antes de aproximadamente 6 horas, ya que los niveles de androgenos no tendrán tiempo de responder a la estimulación con la HL. Si se realiza una sola medición, ella se realiza preferentemente luego de 12 horas, más preferentemente a o aproximadamente 18 hasta o aproximadamente 24 horas.

El método de estimulación con la HL se utiliza preferentemente en pacientes sometidas a un régimen de regulación descendente de la pituitaria, que comprende un tratamiento de al menos aproximadamente 3 dias, de preferencia aproximadamente 7 dias, con un agonista de la HLGn antes de la administración de la HL. Las pacientes que muestran una buena respuesta andrógena pueden continuar el régimen de HOC con la HEF sola. Las pacientes que muestran una respuesta pobre o por debajo del nivel óptimo pueden recibir inyecciones de HL (por ejemplo, en las dosis descritas precedentemente, por ejemplo 50-300 IU, preferentemente 75-225 IU, de mayor preferencia aproximadamente 150 Iü/dia) durante hasta aproximadamente tres dias más, por ejemplo la paciente recibirá inyecciones durante 1, 2 ó 3 dias más, por ejemplo hasta que se observe una buena respuesta andrógena. Luego, se administra la HEF diariamente, a aproximadamente 75-600 ó 75-450 IU/dia, de preferencia aproximadamente 150-375 IU/dia, de mayor preferencia aproximadamente 300 IU/dia. Los andrógenos que se controlan preferentemente son androstenediona y testosterona, de mayor preferencia androstenediona . Además, pueden medirse los precursores de ellos, por ejemplo 17-a-hidroxiprogesterona (17 OHP) . Los gue presentan buenas respuestas son aquellas pacientes que muestran un aumento en la concentración sérica (??) luego de 24 horas de o aproximadamente 2 nmol/1 o más. Las pacientes que presentan respuestas pobres o por debajo del nivel óptimo muestran un aumento menor que o aproximadamente 2 nmol/1. Si se miden las concentraciones de testosterona, quien presenta una buena respuesta mostrará un aumento en los niveles de testosterona sérica luego de 24 horas de o aproximadamente 0.25 a 0.75 nmol/1 o más, mientras que quienes responden de manera pobre o por debajo del nivel óptimo muestran un aumento menor que 0.25 nmol/1. Las pacientes que muestran una respuesta buena, pobre o por debajo del nivel óptimo de andrógenos, respectivamente, conducen a los pacientes catalogados con probabilidades de mostrar una respuesta buena, pobre o por debajo del nivel óptimo, respectivamente, a la HEF en la HOC . De este modo, por ejemplo, un paciente que muestra una buena respuesta andrógena conduce al paciente catalogado con probabilidades de mostrar una buena respuesta a la HEF en la HOC en los métodos de la invención descritos en la presente. A fin de aumentar la sensibilidad al método, los niveles antecedentes de andrógenos pueden eliminarse esencialmente mediante la administración al paciente de un inhibidor de la secreción andrógena adrenal, por ejemplo dexametasona, antes de la estimulación con la HL. En una variación de la estimulación con la HL descrita anteriormente, los niveles de estrógeno sérico son controlados en vez de los niveles de andrógenos . La HL estimula la producción de andrógenos mediante las células teca, y los andrógenos son luego convertidos a estrógenos por la aromatasa. Debido a que la conversión de andrógenos a estrógenos resulta incrementada por la HEF, en otra variación del método de estimulación con la HL, luego de la estimulación con HL puede seguir una inyección con la HEF, y los niveles de estrógenos pueden entonces medirse. Nuevamente, se realiza una sola inyección de la HL (por ejemplo, en las dosis descritas anteriormente, por ejemplo aproximadamente 50-300 Iü, preferentemente 75-225 IU, de mayor preferencia aproximadamente 150 IU) el primer día de la fase estimulante de un régimen de HOC, como "estimulación" a fin de estimular la síntesis de andrógenos mediante las células teca. Luego de la inyección de la HL, se realiza una inyección de la HEF (aproximadamente 50-300 IU, de preferencia aproximadamente 150 IU) . La inyección de la HEF no se realiza antes de o antes de aproximadamente las 6 horas, de preferencia a o aproximadamente a las 12 horas, de mayor preferencia a o aproximadamente a las 24 horas luego de la estimulación con la HL. La HEF estimula la producción de la aromatasa, y así el aumento de andrógenos causado por la estimulación con la HL de las células teca se convertirá mediante la aromatasa en estrógenos. Los niveles de estrógenos son luego medidos al menos una vez, preferentemente no antes de o aproximadamente las 12 horas después de la administración de la HEF. El intervalo de 12 horas permite que se produzca la regulación ascendente de la aromatasa en respuesta a la HEF. De mayor preferencia, se controlan los niveles de estrógenos durante un periodo de tiempo, por ejemplo a las 0, 6, 12 y 24 horas luego de la inyección de la HEF. Los niveles de estrógenos luego de la estimulación con la HL se comparan con los niveles anteriores a la estimulación. Por ejemplo, si el nivel de estrógenos antes de la inyección de la HL es E1 y el nivel de estrógenos luego de la inyección es E2, se calcula la diferencia entre estos dos valores, ??, (es decir: ?? = E2-E1) . Se pretende que el valor ?? represente un parámetro general que representa un cambio en los niveles de estrógenos séricos. No se limita a una simple diferencia calculada a partir de dos valores, sino que también pueden ser un compuesto resultante de una cantidad de puntos. Si se realiza una sola medición de estrógenos, no debería realizarse antes de aproximadamente 12 horas de la inyección de estimulación con la HEF, ya que los niveles de estrógenos no tendrán tiempo de responder a la estimulación de la HL/HEF. Si se realiza una sola medición, preferentemente se realiza luego de 18 horas, de mayor preferencia a o aproximadamente las 24 horas.

El método de estimulación con la HL + la HEF se utiliza preferentemente en pacientes sometidas al régimen de regulación descendente de la pituitaria, que comprende un tratamiento de al menos aproximadamente 3 días, de preferencia aproximadamente 7 dias, con un agonista de la "HLGn antes de la administración de la HL. Las pacientes que muestran una buena respuesta estrógena pueden continuar el régimen de HOC con solamente la HEF (aproximadamente 100-225 HEF IU/dia, de preferencia aproximadamente 150 IU HEF/dia) . Las pacientes que muestran una respuesta pobre o por debajo del nivel óptimo pueden continuar con las inyecciones de la HL (por ejemplo de las dosis descritas precedentemente, por ejemplo 50-300 IU, de preferencia 75-225 IU, de mayor preferencia aproximadamente 150 IU/dia) hasta aproximadamente tres dia más, por ejemplo la paciente recibirá inyecciones de 1, 2 ó 3 dias más, por ejemplo hasta observar una buena respuesta estrógena, luego, se comienzan las dosis de HEF (por ejemplo las dosis descritas precedentemente, o por ejemplo aproximadamente 75- 450 IU HEF/dia, de preferencia aproximadamente 150-375 IU/dia, de mayor preferencia aproximadamente 300 IU/dia). El estrógeno que se controla preferentemente es el estradiol (E2) . Las pacientes que presentan una buena respuesta son aquellas que muestran un aumento en los niveles de estradiol sérico luego de 24 horas de o aproximadamente 50 pmol/L o más. Las pacientes con respuestas pobres o por debajo del nivel óptimo presentan una respuesta menor a la mencionada precedentemente . Las pacientes que muestran una respuesta de estrógenos buena, pobre o por debajo del nivel óptimo, respectivamente, conducen a las pacientes catalogadas, en cambio, con probabilidades de mostrar una respuesta buena, pobre o por debajo del nivel óptimo, respectivamente, a la HEF en la HOC. De este modo, por ejemplo, si una paciente que muestra una buena respuesta estrógena conduce a la paciente catalogada con probabilidades de mostrar una buena respuesta a la HEF en la HOC en los métodos de la invención descritos en la presente. A fin de aumentar la sensibilidad al método, se elimina esencialmente los niveles antecedentes de andrógenos mediante la administración a la paciente de un inhibidor de secreción andrógena adrenal, por ejemplo dexametasona, antes de la estimulación con la HL. Cualquiera de las estimulaciones mencionadas precedentemente, pueden repetirse, durante el curso de la fase estimulante. En cualquiera de las estimulaciones mencionadas precedentemente, de preferencia se controlan tanto los andrógenos como los estrógenos. Los métodos para controlar andrógenos y estrógenos son bien conocidos y documentados en la técnica y puede utilizarse cualquiera de ellos. Los niveles de testosterona pueden medirse utilizando, por ejemplo, un radioiniuunoensayo de tubo recubierto en fase sólida (Coat-A-Count™, Diagnostic Products Corporation, Los Angeles, EE.UU.). Los niveles de androstenediona pueden medirse, por ejemplo, utilizando un radioinmunoensayo (Diagnostic Laboratories Inc., Webster, EE.UU.). El 17ß-estradiol puede medirse, por ejemplo, mediante radioinmunoensayo (Diagnostic Products Corporation, Los Angeles, EE.UU.). Las gonadotropinas utilizadas en los métodos y usos de la invención deberían ser preferentemente gonadotropinas humanas y pueden provenir de cualquier fuente, con la condición que no se encuentren contaminadas con algún material (particularmente otras gonadotropinas) que afecten sustancialmente su acción. Pueden utilizarse las gonadotropinas urinarias, aunque se prefiere utilizar la HEF recombinante y la HL recombinante (HEFhr y HLhr) , debido a su alta pureza. Particularmente, se prefiere utilizar la HLhr. La farmacocinética de la HLhr es muy similar a la de la HL pituitaria. Luego de una fase de distribución rápida con una ti/2 inicial durante 1 hora, la HLhr se elimina con una terminal ti/2 de aproximadamente 10 horas. El aclaramiento corporal total es de 2L/h, con menos de 5% de la dosis excretada renalmente. El volumen del estado estable es de 8L. Estas características P contrastan con las características PK de la GCh derivada de la orina. Se demostró que estas últimas poseen una terminal x. /z que excede las 30 horas. Se espera que la GCh permanezca en circulación 2 ó 3 veces más que la HL. Las composiciones farmacéuticas que comprenden la HL o un análogo de la misma y un diluyente, vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable, para utilizar en el método de la invención, por ejemplo para inducir o aumentar la foliculogénesis se encuentran también dentro del alcance de la presente invención. Un experto en la técnica conoce toda una variedad de tales diluyentes o excipientes adecuados para formular una composición farmacéutica. De preferencia, las composiciones farmacéuticas comprenden dosis diaria de HL (por ejemplo, una dosis de 20-400 IU, preferentemente 50-300 IU, de mayor preferencia 75-225 Iü, o 100-200 IU, o de mayor preferencia 150 IU de la HL) , para administrar desde el primer día hasta aproximadamente el cuarto día, preferentemente desde el primer día hasta el cuarto día, de mayor preferencia desde el primer día hasta el tercer día, de mayor preferencia desde el primer día hasta el segundo día, o solamente un día de la fase estimulante e la HOC. Otras dosis apropiadas de la HL se describen en otras partes de la presente.

La HL se formula habitualmente como una dosis única en forma sólida lista para su disolución a fin de formar una solución inyectable estéril para uso subcutáneo o intramuscular. La forma sólida usualmente resulta de la liofilización . Los excipientes y vehículos típicos incluyen la sucrosa, lactosa, cloruro de sodio, agentes tamponadores como el monobásico de fosfato de sodio y el dibásico de fosfato de sodio. La solución puede prepararse mediante la dilución con agua para inyectar inmediatamente antes de usar . La HL también puede formularse como solución para inyectar, que comprende cualquiera de los excipientes y tampones mencionados precedentemente, y otros conocidos por un experto en la técnica. Los agonistas de la HL de moléculas pequeñas, como los mencionados en WO 00/61586 (Akzo Nobel) pueden suministrarse oralmente, en forma de jarabe, comprimidos o cápsulas, luego de mezclarse con un excipiente adecuado. Alternativamente, pueden administrarse en forma intranasal, en forma de solución o de polvo fino adecuado para atomizar . La invención será descrita ahora con mayor detalle en el siguiente Ejemplo no limitativo. E emplo Las pacientes se seleccionan como sigue: Criterios de Inclusión Tipo de infertilidad: FIV tubárica e infertilidad inexplicada. (n = 120 en total) Ritmo de menstruación normal - Edad < 37 años índice de masa corporal (IMC) < 30 Ninguna administración hormonal reciente 2 ovarios funcionales Criterios de Exclusión - Determinación de OCP por ultrasonido IMC > 30 Único ovario funcional Otras enfermedades comprometedoras. Protocolo Las pacientes se regular. descendentemente (comenzando el 18-23avo día del ciclo menstrual) con inyecciones de Lupron®, Synarel®, o Zoladex® durante 14-18 días antes del comienzo. El punto de comienzo para el periodo de preparación (dia Ll) requiere niveles de estradiol (E2) sérico de < 150 pmol/L (50 pg/ml) y no más de un quiste ovárico con un diámetro < 30 mm. Los dias L1-L4 (periodo de preparación) , las pacientes reciben un placebo, o 225 IU de la HLhr diariamente. Al comenzar el último dia del periodo de preparación, las pacientes reciben 150 IU de la HEF diariamente (la administración de la HL finaliza luego de L4), durante 7 días (SI a S7). Las dosis pueden reducirse en S7 o luego, si existe el riesgo de una sobre-estimulación. En S7, las dosis pueden aumentarse a 300 IU de la HEF/día si la concentración en circulación de E2 es menor que 450 pmol/L, y/o existen < 6 folículos con un diámetro > 8 mm. La administración de la HEF se continúa hasta que el folículo más grande haya alcanzado un diámetro medio de al menos 17 mm, y existan otros dos folículos con un diámetro medio de > 16 mm, momento en el cual se administra una dosis de GCh provocadora de la ovulación (5000-10000 IU de la GCh) . La recuperación de los oocitos se calcula en aproximadamente 36 horas luego de la inyección de la GCh. Los oocitos se fertilizan in vitro. Se considera que los embriones que muestran una segmentación temprana (mediante 25 horas luego de la inseminación) poseen mejores posibilidades de implantación y embarazo. El chequeo de la segmentación temprana (SE) se realiza a las 25 horas luego de la inseminación, y se registra la cantidad de embriones segmentados, la singamia (fusión del esperma y el óvulo) y los embriones no segmentados. También se registra lo siguiente: cantidad y diámetro de folículos el día de la GCh, y en particular la cantidad de folículos de más de 15 mm de diámetro; el rendimiento de oocitos; ampollas de HEFr utilizadas; ampollas de HEFr utilizadas por oocito; concentración circulante de estradiol en S7; reducción en la incidencia de "respuestas pobres" a la terapia de dosis estándar (150 IU de HEF/dia) en una población clínica; relación de folículos grandes con folículos pequeños en el momento de la administración de la GCh; la cantidad de folículos con un diámetro medio > 10 líira en S7; concentraciones inhibin-B circulantes en S7. Referencias : xHealy y colaboradores; Lancet 343 1994; 1539-1544 2 por ejemplo, una técnica convencional se describe en EP 0170502 (Serono Laboratories, Inc.) 3Filicori, M; J. Clin. Endocrinol. Metab. 81 1996; 2413-6 4 Filicori, M. y colaboradores; Fértil. Steril. 65 1996; 387- 93 5 Filicori y colaboradores; J. Clin. Endocrinol. Metab 84 1999; 2659-2663 6 The European Recombinant Human LH Study Group; J. Clin.

Endocrinol. Metab. 83 1998; 1507-1754 7 Sullivan, N. . y colaboradores; J. Clin. Endocrinol. Metab. 81 1999; 228-232 Sillas y colaboradores; Human Reproduction 14, 1999, 2230- 2235 # Ben-Amor A-F, en representación de Study Group (Tarlatzis B, Tavmergen E, Shoham Z, Szamatowicz M, Barash A, Amit A, Levitas I, y Geva E) . El efecto de la hormona luteinizante administrada durante la fase folicular tardía en mujeres ovulatorias normales sometidas a la fertilización in vitro, Reprod Hum 2000; 15 (Libro de resúmenes 1): 46 (Resumen No. 0-116). (The effect of luteinizing hormone administered during late follicular phase in normo-volatory women undergoing in vitro fertilization. Hum Reprod 2000; 15 (Abstract book 1) : 46 (Abstract no. 0-116) . Werlin L., Kelly, E, Weathersbee P., Nebiolo L. , Ferrande L. Un ensayo multicentro, randomizado, comparativo y abierto para calcular la seguridad y eficacia de la F- gonal (HEFhr) contra la F-gonal y la hormona luteinizante humana (HLhr) en pacientes sometidas a inyección intracitoplasmática de esperma (IICE) : Datos Preliminares). Estéril. Fértil. 1999 72; 3 (Supl. 1) (Resumen No. O-032) (A multi-center, randomized, comparative, open-trial to assess the safety and efficacy of Gonal-F (r-hFSH) versus Gonal-F and recombinant human luteinizing hormone (r-hLH) in patients undetgoing ICSI: Preliminary data.. Fértil.

Steril. 1999 72; 3 (Supol 1) (Resumen No. O-032)). 11 Williams R.S., Un estudio multicentro que compara la eficacia de la HEF humana recombinante (F-gonal) contra la HEFhr más la HL humana recombinante en pacientes sometidas a la Hiperestimulación Ovárica Controlada para la Tecnología de Reproducción Asistida. Fértil. Estéril. 2000; 74; 3 (Supl. 1) (Resumen No. P-428 (? multi-center study comparing the efficacy of recombinant human FSH (Gonal-F) versus r-hFSH plus recombinant human LH in patients undergoing Controlled Ovarían Hyperstimulation for Assisted Reproductive Technology. Fértil Steril. 2000, 74; 3 (Suppl 1) (Abstract no. P-428)) 12 Van' Hell y colaboradores; Acta Endrocrin, 47 1964; 409-418. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (23)

1. REIVINDICACIONES
2. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Un uso de la hormona luteinizante (HL) o de un análogo de la misma, para la preparación de un medicamento para inducir la foliculogénesis múltiple en una paciente humana, en donde el medicamento se administra durante un período de preparación desde el primer dia hasta aproximadamente el cuarto día de la fase estimulante en la HOC. 2. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el medicamento se administra en ausencia de la administración de la HEF exógena en el período de preparación .
3. 3. El uso de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, en donde el medicamento se administra en una dosis de aproximadamente 20-400 IU de la HL/día, aproximadamente 100-200 IU de la HL/día o aproximadamente 150 IU de HL/dia.
4. 4. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el período de preparación dura desde el primer día hasta el tercer día de la fase estimulante.
5. 5. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 , en donde el período de preparación dura desde el primer dia hasta el segundo día de la fase estimulante .
6. 6. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la medicación se administra en forma de una dosis única el primer día de la fase estimulante .
7. 7. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la HL se reemplaza con una dosis equivalente de GCh.
8. 8. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la HL es HLhr.
9. 9. Uso de la hormona luteinizante (HL) o de un análogo de la misma, para inducir la foliculogénesis múltiple en una paciente humana, en donde la HL se administra durante un período de preparación que dura desde el primer día hasta aproximadamente el cuarto día de la fase estimulante de la HOC.
10. 10. El uso de conformidad con la reivindicación 9, en donde la HL o un análogo de la misma se administra como se define en cualquiera de las reivindicaciones 2 a 8.
11. 11. Una composición farmacéutica para aumentar la foliculogénesis , caracterizada porque comprende HL o un análogo de la misma, a una dosis diaria de 20-400 IU de la HL, para administrarse desde el primer dia hasta aproximadamente el cuarto dia de la fase estimulante de la HOC.
12. 12. Un método para determinar la respuesta de una paciente a la HEF en la HOC, .caracterizado porque el método comprende las siguientes etapas: (A) medir la concentración de androgenos en la paciente para rendir un valor básico A1; (B) administrar la HL de aproximadamente 20 hasta aproximadamente 400 IU a la paciente; (C) medir la concentración de androgenos en la paciente al menos una vez luego de administrar la HL, aproximadamente 6 o más horas luego de la administración de la HL, para rendir un valor A2; (D) clasificar a la paciente como de respuesta pobre, por debajo del nivel óptimo, o buena en base al cambio en los niveles de androgenos.
13. 13. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la cantidad de HL administrada en la etapa (B) es de aproximadamente 150 JU.
14. 14. El método de conformidad con la reivindicación 12 ó 13, caracterizado porque en la etapa (C) , se mide la concentración de androgenos varias veces durante un periodo de 24 horas.
15. 15. El método de conformidad con la reivindicación 12, 13 ó 14, caracterizado porque el andrógeno medido es androstenediona .
16. 16. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la paciente que presenta buena respuesta es aquella que muestra un aumento en los niveles de androstenediona sérica luego de 24 horas de aproximadamente 2 nmol/1 o más .
17. 17. Un método para determinar la respuesta de una paciente a la HEF en la HOC, el método está caracterizado porque comprende las siguientes etapas: (A) medir la concentración de estrogenos en la paciente para rendir un valor de base E1; (B) administrar la HL en aproximadamente 20 hasta aproximadamente 400 IU a la paciente; (C) administrar la HEF de aproximadamente 50 hasta aproximadamente 300 IU a la paciente, al menos aproximadamente 6 horas luego de la administración de la HL; (D) medir la concentración de estrogenos en la paciente en al menos aproximadamente 12 horas luego de la administración de la HEF, para rendir el valor E2; (E) clasificar a la paciente como de respuesta pobre, por debajo del nivel óptimo, o buena en base al cambio de los niveles de estrogenos (E2-E1) .
18. 18. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque la cantidad de HL administrada en la etapa (B) es de aproximadamente 150 IU.
19. 19. El método de conformidad con la reivindicación 17 ó 18, caracterizado porque la cantidad de HEF administrada en la etapa (C) es de aproximadamente 150 IU.
20. 20. El método de conformidad con la reivindicación 17, 18 ó 19, caracterizado porque la concentración de estrógenos se mide varias veces durante un período de 24 horas .
21. 21. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 20, caracterizado porque el estrógeno medido es estradiol .
22. 22. El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque una paciente que responde bien es una paciente que presenta un aumento en los niveles de estradiol sérico luego de 24 horas de aproximadamente 50 pmol/L o más.
23. 23. Un equipo para la inducción de la foliculogénesis en una paciente humana, caracterizado porque el equipo comprende de una a cinco dosis diarias de 20-400 IU de la HL, o una dosis equivalente de un análogo de la misma, y aproximadamente seis o más dosis diarias de la HEF, o de un análogo de la misma.