ES2322136T3 - Uso de lh la hiperestimulacion ovarica controlada. - Google Patents
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Abstract
Uso de hormona luteinizante (LH) o uno de sus análogos, para la fabricación de un medicamento para inducir la foliculogénesis múltiple en una paciente humana, en el que el medicamento se tiene que administrar durante un período de cebado que comienza el día 1 de la fase de estimulación en la hiperestimulación ovárica controlada (COH) y no continúa después del día 4 de la fase de estimulación en COH.
Description
Uso de LH en la hiperestimulación ovárica
controlada.
La invención se refiere al campo de las
tecnologías de reproducción asistida (ART) in vivo e in
vitro, especialmente a la hiperestimulación ovárica controlada
(COH), usando gonadotropinas.
Numerosos pacientes estériles sufren
procedimientos de inducción de la ovulación todos los años. Hasta
hace dos décadas, la inducción de la ovulación se usaba únicamente
para el tratamiento de la infertilidad anovulatoria; sin embargo,
la introducción de la tecnología de reproducción asistida (ART) ha
expandido el uso de esos procedimientos a mujeres eumenorreicas,
con el fin de lograr foliculogénesis múltiple.
Para las técnicas de reproducción asistida
(ART), como fertilización in vitro (IVF) o IVF conjuntamente
con inyección espermática intracitoplásmica (IVF/ICSI) y
transferencia embrionaria (ET), los ovocitos se recogen de una
paciente femenina inmediatamente antes de la ovulación. Los ovocitos
se fertilizan in vitro, los embriones resultantes se
evalúan, y se seleccionan para la implantación. La fertilización no
se producirá para cada ovocito, y no todos los ovocitos se
desarrollarán en un embrión viable. Además, la implantación puede
fracasar. Debido a las numerosas posibilidades de un resultado
fallido, y a la naturaleza relativamente invasiva de la recogida de
ovocitos, es deseable maximizar el número de ovocitos recogido.
Por esta razón, las ART se realizan típicamente
usando hiperestimulación ovárica controlada (COH) para incrementar
el número de ovocitos^{1}. Los regímenes estándar para COH
incluyen una fase de regulación por disminución, en la que la
hormona luteinizante endógena (LH) se reduce mediante administración
de un agonista de hormona liberadora de gonadotropina (GnRH),
seguido de una fase de estimulación en la que se induce el
desarrollo folicular (foliculogénesis), mediante administración
diaria de hormona folículoestimulante (FSH), normalmente a razón
de, aproximadamente 150-225 UI/día. Se pueden usar
también otras moléculas que tienen actividad FSH. Alternativamente,
la estimulación se inicia con FSH tras la menstruación espontánea o
inducida, seguida de administración de un antagonista de GnRH
(típicamente empezando alrededor del día seis de la fase de
estimulación). Cuando hay al menos 3 folículos > 16 mm (uno de
18 mm), se administra una única inyección intravenosa rápida de hCG
(5-10.000 UI), para mimetizar el incremento súbito
natural de LH y desencadenar la ovulación. La recuperación de los
ovocitos se programa para 36-38 horas después de la
inyección de hCG.
La justificación para el uso de análogos de
GnRH, p.ej., agonistas o antagonistas, en este contexto es la
prevención de un incremento súbito de LH a destiempo, que puede
producir ovulación prematura y luteinización folicular^{3}. Se ha
descubierto consistentemente que regímenes largos con agonistas de
GnRH (es decir, aquellos iniciados en la fase media luteínica del
ciclo, precediendo a la inducción de la ovulación, o antes) están
asociados con una programación más sencilla del paciente, mayor
producción folicular, y resultados clínicos globales mejores^{4}.
El uso de antagonistas es relativamente nuevo para el médico, pero
se espera que produzca beneficios similares, con la ventaja de un
período de dosificación más corto.
La administración prolongada de agonistas de
GnRH o la administración de antagonistas de GnRH, produce una
supresión profunda de la LH endógena a través del ciclo, en el caso
de un agonista, o tardíamente en la fase estimuladora, con un
antagonista. Esta situación, aunque no es incompatible con el
desarrollo folicular, no mimetiza el ciclo natural. En el ciclo
natural, las concentraciones de LH muestran un incremento gradual
varios días antes del gran incremento en la mitad del ciclo.
Muchos grupos han investigado la importancia de
la LH durante la fase de estimulación de COH y los regímenes de
inducción de la ovulación. Como se sabe y se reconoce en el estado
de la técnica, las técnicas o métodos de inducción de la ovulación
(OI) son distintas de los métodos de COH, aunque ambos implican la
administración de FSH.
Filicori et al. han investigado el papel
de las dosis bajas de hCG, como sucedáneo de LH en la inducción de
la foliculogénesis y la ovulación^{5}. Se suministró hCG (50 UI de
hCG/día), comenzando sincrónicamente con la administración de FSH.
Este régimen se continuó diariamente hasta que se desencadenó la
ovulación con una inyección intravenosa rápida de hCG. Los números
de folículos pequeños (<10 mm), medianos (10-14
mm) y grandes (>14 mm) eran comparables entre un grupo que
recibía hCG y un grupo control que recibía FSH sola, sin embargo,
la dosis acumulativa de FSH y la duración de la estimulación con FSH
se redujeron en el grupo tratado con hCG.
WO 00/67778 (Applied Research Systems) propone
el uso de LH durante la fase de estimulación. En un estudio, se
administró FSH y LH a las pacientes en la fase de estimulación
temprana, y luego FSH y LH o sólo LH durante la fase de
estimulación tardía. En otro estudio, se les administró a las
pacientes FSH sola en la fase de estimulación temprana, y luego LH
en la fase de estimulación tardía. Se sugirió que la LH en la fase
de estimulación tardía es responsable de la atresia de folículos no
dominantes. El régimen se propone para favorecer el desarrollo de
un único folículo dominante.
El European Recombinant Human LH Study Group
describe que la administración de rhLH (75 y 225 UI/día) para
soportar el desarrollo folicular inducido por rhFSH en mujeres
hipogonadales hipogonadotróficas promueve la secreción de
estradiol, incrementa el efecto de la FSH sobre el crecimiento
folicular, y permite la luteinización con éxito de los folículos
cuando se exponen a hCG, comparado con un régimen de FSH sola^{6}.
La LH se administró comenzando el mismo día que la estimulación de
FSH, y se continuó hasta que la administración de hCG desencadenó
la ovulación.
Sullivan et al. presentaron un informe
relativo a que la LH tardía en la fase de estimulación mantiene la
producción de estradiol folicular cuando se retira la FSH^{7}.
Sills et al. presentaron un estudio en el
que las pacientes que padecían esterilidad de varios tipos se
trataban, bien con FSH, o con FSH y 75 UI de rhLH durante la fase de
estimulación. Los autores concluyeron que la adición de LH exógena
durante la inducción de la ovulación no altera materialmente el
desarrollo del ciclo^{8}.
Ben-Amor et al.^{9} y
Werlin et al.^{10} han examinado el efecto de la
administración de rhLH durante la segunda mitad de la fase
folicular en pacientes normalmente ovulatorias con un régimen largo
de regulación por disminución, y Williams et al.^{11} han
estudiado el efecto de la administración de diferentes dosis de
rhLH durante la estimulación total de FSH. No se describieron
beneficios clínicos sustanciales en estos grupos de pacientes.
En regímenes de COH que usaban FSH, algunos
pacientes ("respondedores escasos") no respondían a las dosis
iniciales de FSH, y el ciclo de tratamiento se podía abandonar, e
iniciar un nuevo ciclo con una dosis inicial mayor de FSH. Otros
grupos de pacientes requieren ciclos repetidos porque no se quedan
embarazadas incluso cuando la recuperación del ovocito tiene éxito.
Si son necesarios ciclos repetidos, pueden producirse efectos
físicos y emocionales adversos sobre la paciente. Cada ciclo
repetitivo conlleva una perturbación tremenda en la vida de la
pareja
estéril.
estéril.
Sería deseable disponer de un método que
permitiese una respuesta folicular igual o mejorada a la COH, usando
dosis de FSH reducidas o períodos de dosificación reducidos.
También sería deseable disponer de un ensayo diagnóstico que
pudiese determinar qué pacientes pueden ser respondedoras escasas o
subóptimas, y qué pacientes pueden responder a una dosis de FSH
reducida.
Un objeto de la invención es proporcionar un
régimen mejorado para COH.
Un objeto adicional de la invención es
suministrar un método para proporcionar múltiples folículos para la
recuperación de ovocitos múltiples para ART.
La invención también se describe un método para
determinar qué pacientes pueden mostrar una respuesta buena, escasa
o subóptima a FSH en COH.
En un primer aspecto, la invención proporciona
un uso de la hormona luteinizante (LH) o uno de sus análogos, para
la fabricación de un medicamento para inducir foliculogénesis
múltiple en un paciente humano, en el que el medicamento se tiene
que administrar durante un período de cebado que comienza el día 1
de la fase de estimulación en la hiperestimulación ovárica
controlada (COH) y que no continúa más allá del día 4 de la fase de
estimulación en COH.
En un segundo aspecto, la invención proporciona
hormona luteinizante (LH) o uno de sus análogos, para uso en la
inducción de foliculogénesis múltiple en un paciente humano, en el
que la LH o uno de sus análogos, se tiene que administrar durante
un período de cebado que empieza en el día primero de la fase de
estimulación en la hiperestimulación ovárica (COH) y no continúa
después del día 4 de la fase de estimulación en COH.
Asimismo, en la invención se describe también
una composición farmacéutica que comprende LH o uno de sus análogos,
a una dosis diaria de 20-400 UI de LH, para ser
administrada desde el día 1 hasta el día, o aproximadamente hasta
el día 4 de la fase de estimulación en COH.
Preferiblemente, el medicamento o composición
farmacéutica (que comprende LH o uno de sus análogos), se tiene que
administrar desde el día 1 hasta el día 4, preferiblemente desde el
día 1 hasta el día 3, o, con la máxima preferencia, desde el día 1
hasta el día 2 de la fase de estimulación. Se pueden administrar
dosis diarias únicas de medicamento o composición farmacéutica como
una dosis única en el día 1 de la fase de estimulación.
Adicionalmente, se describe un kit para la
inducción de foliculogénesis en un paciente humano, que comprende
de una a cinco dosis diarias de 20-400 UI de LH, o
una dosis equivalente de uno de sus análogos, y seis o
aproximadamente seis o más dosis diarias de FSH, o uno de sus
análogos. Las dosis diarias apropiadas de LH y FSH se describen
aquí en otra parte. Los kits preferidos pueden comprender dos, tres
o cuatro dosis diarias de, o aproximadamente de 150 UI de LH o 225
UI de LH y de ocho a doce dosis diarias de o aproximadamente de 150
UI de FSH. Preferiblemente, los kits están diseñados para uso en los
métodos y usos de la invención.
Asimismo, en la invención se describe un método
para determinar la respuesta de un paciente a la FSH en COH,
comprendiendo dicho método las etapas de:
- (A)
- medir la concentración de andrógeno en la paciente, para determinar un valor basal A^{1};
- (B)
- administrar LH desde aproximadamente 20 hasta aproximadamente 400 UI a la paciente;
- (C)
- medir la concentración de andrógeno en la paciente al menos una vez tras la administración de LH, a exacta o aproximadamente 6 o más horas, o preferiblemente a exacta o aproximadamente 12 o más horas, tras la administración de la LH, para producir un valor A^{2};
- (D)
- clasificar la paciente como respondedora escasa, subóptima o buena, basándose en el cambio de las concentraciones de andrógeno.
Alternativamente, según se describirá más
detalladamente más adelante, en la etapa (C) del método anterior,
los niveles/concentraciones de andrógeno se pueden controlar/medir
al menos una vez durante un período de tiempo tras la
administración de LH, y una o más de estas mediciones de los niveles
de andrógeno se pueden tomar durante las primeras seis horas tras
la administración de LH, p.ej., tras 1 hora, y luego se pueden
tomar mediciones posteriores en uno o más momentos del tiempo
posteriores, para producir un valor A^{2}. Generalmente, las
mediciones se toman durante un período de 24 horas tras la
administración de la LH.
Asimismo, en la invención se describe un método
para determinar la respuesta de un paciente a FSH en COH,
comprendiendo dicho método las siguientes etapas:
- (A)
- medición de la concentración de estrógeno en el paciente para determinar un valor basal E^{1};
- (B)
- administración de LH a razón de aproximadamente 20 hasta aproximadamente 400 UI, a la paciente;
- (C)
- administración de FSH a razón de aproximadamente 50 hasta aproximadamente 300 UI a la paciente, a exacta o aproximadamente 6 o más horas, o, preferiblemente, a exacta o aproximadamente 12 o más horas, más preferiblemente a exacta o aproximadamente 24 o más horas tras la administración de LH;
- (D)
- medición de la concentración de estrógeno en la paciente, a exacta o aproximadamente 12 o más horas tras la administración de FSH, para determinar el valor E^{2};
- (E)
- clasificación de la paciente como una respondedora escasa, subóptima o buena, basándose en el cambio de los niveles de estrógeno (E^{2}-E^{1}).
Alternativamente, según se describirá con más
detalle más adelante, en la etapa (D) del método anterior, los
niveles/concentraciones de estrógeno se pueden controlar/medir al
menos una vez durante un período de tiempo tras la administración
de FSH, y una o más de estas mediciones de las concentraciones de
estrógeno se pueden tomar durante las primeras doce horas tras la
administración de FSH, p.ej., tras 6 horas, y después se pueden
tomar mediciones posteriores en uno o más momentos del tiempo, para
producir un valor E^{2}.
En todos los métodos descritos anteriormente
para la determinación, las mediciones de los niveles de estrógeno y
andrógeno se realizan preferiblemente in vitro, sobre una
muestra tomada de un paciente apropiado.
Adicionalmente, se describe LH o uno de sus
análogos para inducir foliculogénesis múltiple en una paciente
humana, en el que el LH, o uno de sus análogos se tiene que
administrar desde el día 1 hasta exacta o aproximadamente el día 4
de la fase de estimulación en COH.
Adicionalmente, se describe la LH o un análogo
de la misma, para inducir foliculogénesis múltiple en una paciente,
en el que la LH o uno de sus análogos, se tiene que administrar
durante un período de cebado que se extiende desde el día 1 hasta o
aproximadamente hasta el día 4 de la fase de estimulación en
COH.
Adicionalmente se describe un método para
inducir foliculogénesis múltiple en una paciente, que comprende la
administración de LH o uno de sus análogos a la paciente, en el que
dicha administración se realiza desde el día 1 hasta exacta o
aproximadamente el día 4 de la fase de estimulación en COH.
Adicionalmente se describe un método para
inducir foliculogénesis múltiple en una paciente, que comprende la
administración de LH o uno de sus análogos a la paciente, en el que
dicha administración se realiza durante un período de cebado que se
extiende desde el día 1 hasta exacta o aproximadamente el día 4 de
la fase de estimulación en COH.
La presente invención se refiere a la
administración de LH (o uno de sus análogos) a fin de inducir la
foliculogénesis múltiple o mejorar de otras formas los regímenes de
COH en un paciente humano, en términos, por ejemplo, de incrementar
el número de embriones recuperados que muestran un desprendimiento
temprano y, por tanto, tienen una mayor probabilidad de
implantación y embarazo; incremento en el número de folículos de más
de 15 mm en el día de desencadenamiento de la ovulación, una mayor
proporción de folículos grandes frente a folículos pequeños en el
día de desencadenamiento de la ovulación y un mayor número de
ovocitos. Por tanto, se puede considerar también que la invención
proporciona regímenes de COH mejorados, que producen proporciones de
implantación y/o embarazo incrementadas o mejoradas en una paciente
humana, en comparación con una paciente o grupo de pacientes
sometidas a regímenes de COH convencionales.
Se ha descubierto, sorprendentemente, que la
administración de un régimen comparativamente corto de LH,
comenzando al principio de la fase de estimulación, y seguido de
administración de FSH en un tratamiento de COH, produce el efecto
de fomentar la foliculogénesis múltiple y, generalmente, mejorar el
régimen de COH, en términos, por ejemplo, de incrementar el número
de embriones recuperados que muestran un desprendimiento temprano y,
por tanto, tienen una mayor probabilidad de implantación y
embarazo; incremento en el número de folículos de más de 15 mm en
el día de desencadenamiento de la ovulación, una mayor proporción de
folículos grandes frente a folículos pequeños en el día de
desencadenamiento de la ovulación y un mayor número de ovocitos.
Además, es posible reducir la dosis de FSH que se requiere para
lograr el desarrollo folicular múltiple en una paciente. La técnica
se ha denominado "cebado de LH".
El período en el que se administra la LH se
denomina período de cebado. Para los fines de esta descripción, el
principio del período de cebado define el principio de la fase de
estimulación.
Se cree que la LH interacciona con receptores
sobre las células tecales del folículo en desarrollo, estimulando
la producción de andrógenos. La síntesis de estrógenos requiere la
disponibilidad de andrógenos como sustratos de aromatasa.
Se cree que la concentración local incrementada
de andrógenos inducida por LH promueve la acción de FSH sobre el
folículo en crecimiento.
Cuando se usa o administra LH en los aspectos de
la invención aquí descrita, la dosis puede estar en el intervalo de
exacta o aproximadamente 20 a exacta o aproximadamente 400 UI,
preferiblemente de exacta o aproximadamente 50 a exacta o
aproximadamente 300 UI, o de exacta o aproximadamente 75 a exacta o
aproximadamente 225 UI de LH, más preferiblemente de exacta o
aproximadamente 100 UI a exacta o aproximadamente 200 UI, o de
exacta o aproximadamente 75 UI a exacta o aproximadamente 150 UI,
con la máxima preferencia exacta o aproximadamente 150 UI. Las
dosis alternativas pueden ser de exacta o aproximadamente 150 UI a
exacta o aproximadamente 300 UI de LH, preferiblemente exacta o
aproximadamente 225 UI de LH. Preferiblemente, estas dosis son dosis
diarias. Si se usa un análogo de LH, se puede calcular y
administrar el equivalente a estas dosis de LH.
Cuando se usa o administra FSH en los aspectos
de la invención aquí descrita, la dosificación puede estar en el
intervalo de exacta o aproximadamente 50 a exacta o aproximadamente
300 UI, preferiblemente de exacta o aproximadamente 100 a exacta o
aproximadamente 250 UI, con la máxima preferencia exacta o
aproximadamente 150 UI. Las dosis alternativas de FSH pueden ser
exacta o aproximadamente 75-600 UI,
75-450 UI, preferiblemente exacta o aproximadamente
150-375 UI, más preferiblemente exacta o
aproximadamente 300 UI. Preferiblemente, estas dosis son dosis
diarias. Si se usa un análogo de FSH, se puede calcular y
administrar el equivalente de estas dosis.
En un protocolo preferido, se administra un
agonista de GnRH al paciente, en una dosis suficiente para conseguir
la supresión de la función ovárica. Los métodos para obtener tal
supresión se conocen bien y están documentados en el estado de la
técnica y se puede usar cualquiera de ellos, por ejemplo, una
inyección única de 3,75 mg de Triptorelina retardada, o dosis
diarias de Buserelina o acetato de leuprolida. La supresión de la
función ovárica se puede controlar, mediante el control de las
concentraciones de LH o estradiol (LH < 5 UI/L, E_{2} < 50
pg/ml generalmente indican reposo). La fase de estimulación se puede
iniciar con inyecciones diarias de LH (por ejemplo a las dosis
descritas anteriormente, p.ej. aproximadamente
20-400 UI, y preferiblemente 150 UI o 225 UI).
Después de aproximadamente 3 a 4 días, por ejemplo después de 2,5
días, 3 días, 3,5 días, 4 días o 4,5 días, la administración de LH
se detiene y se administra FSH (por ejemplo a las dosis descritas
anteriormente, normalmente aproximadamente 50-300
UI/día). La administración de FSH se continúa generalmente hasta
que las imágenes de ultrasonidos indican al menos 3 folículos >16
mm (uno de 17 mm o 18 mm o más). La ovulación se desencadena con
una inyección intravenosa rápida de hCG
(5.000-10.000 UI). En un protocolo preferido
alternativo, la administración de FSH y LH puede solapar por un día,
es decir, la FSH se puede administrar en el último día de la
administración de LH.
Una administración única de LH o uno de sus
análogos puede ser suficiente, y la administración de FSH se puede
iniciar simultáneamente o, preferiblemente, al día siguiente. Cuando
se administra una dosis única de LH, debería ser preferiblemente de
aproximadamente 20-400 UI de LH. Alternativamente,
la LH se puede administrar desde el día 1 hasta el día 4, o desde
el día 1 hasta exacta o aproximadamente el día 3, o desde el día 1
hasta exacta o aproximadamente el día 2. En tales casos,
preferiblemente la LH se administra diariamente o cada medio día,
por ejemplo, a las dosis descritas anteriormente. La administración
de FSH se puede iniciar simultáneamente a la administración de LH,
o puede solaparse durante tres, dos o un día, pero preferiblemente
comienza una vez que ha cesado la administración de LH, o con sólo
un día de solapamiento. En otras palabras, en realizaciones
preferidas, la LH se administra en ausencia de administración de FSH
exógena en el período de cebado. Las dosis preferidas de FSH y LH a
este respecto se describen nuevamente más adelante.
No se precisa que las dosis diarias sean
iguales. Por ejemplo, en un régimen preferido, se puede suministrar
en el día 1 una dosis de 150-300, preferiblemente
225 UI de LH, en el día 2 se puede suministrar una dosis de
75-225, preferiblemente 150 UI de LH, y en los días
3 y 4 se pueden suministrar dosis de 75-225,
preferiblemente 75-150 UI de LH. Alternativamente,
las dosis diarias pueden ser iguales y, en un régimen preferido
alternativo, se pueden proporcionar dosis diarias de 225 UI de
LH.
Las rutas preferidas de administración de
gonadotropina son bien conocidas y están bien documentadas en el
estado de la técnica, y son la inyección subcutánea, intramuscular o
intravenosa, o la vía oral, transdérmica, rectal o intranasal,
según sea apropiado para el análogo en cuestión.
Se puede usar también un régimen de cebado de
LH, conjuntamente con tratamiento con un antagonista de GnRHm,
mejor que con un agonista de GnRH. La fase de estimulación se inicia
mediante administración de LH (según se describió anteriormente) en
la fase luteínica tardía del ciclo previo (preferiblemente días
23-26, o aproximadamente tres días antes del inicio
anticipado de la menstruación). Luego se administra la FSH como
anteriormente, empezando el día 1-3 de la
menstruación (sin administración previa de un agonista de GnRH).
Luego, aproximadamente en el día 6 de estimulación con FSH, se
administra un antagonista de GnRH, por ejemplo Antide, Azaline B,
Cetrorelix, Ganirelix o Antarelix. La ovulación se desencadena con
una inyección intravenosa rápida de hCG. Normalmente, el
antagonista se administra hasta el día de la administración de hCG.
Preferiblemente, la administración de LH y FSH no se solapan
sustancialmente, por ejemplo, se prefiere que no se solapen durante
más de tres días, más preferiblemente no más de dos días y, con la
máxima preferencia, no más de un día. Más preferiblemente, la
administración de FSH empieza después de que haya cesado la
administración de LH, es decir, no hay
solapamiento.
solapamiento.
A fin de predecir mejor el inicio de la
menstruación, puede ser deseable administrar la píldora
anticonceptiva a la paciente durante aproximadamente un mes, antes
de empezar el régimen de cebado con LH. La retirada del
anticonceptivo va seguida normalmente por la menstruación
aproximadamente dos o tres días después. Si se usa la píldora
anticonceptiva, se puede comenzar el cebado con LH el día que se
retira la píldora.
Se pueden usar imágenes de ultrasonidos a lo
largo de la fase de estimulación para controlar el desarrollo de
los folículos.
El uso de LH en la fase de estimulación temprana
de un régimen de COH puede permitir la reducción de la dosis total
de FSH usada, comparada con un régimen de COH sin LH. Por ejemplo,
la dosis usual de FSH que se usa sin administración previa de LH,
está en el intervalo de 100-250 UI/día, normalmente
aproximadamente 150 UI/día. Con el cebado con LH, si la respuesta
folicular se considera suficiente, la dosis de FSH se puede reducir
hasta, por ejemplo, una dosis inferior a 150 UI/día, o inferior 100
UI/día, por ejemplo, una dosis de 50-140 UI/día o
de 50-90 UI/día. Alternativamente, se puede usar la
misma dosis diaria o inferior, y la ovulación se puede desencadenar
más tempranamente que en el caso sin cebado de LH, originando que la
dosis acumulativa de FSH sea menor.
La invención se ha descrito con respecto a la
hormona luteinizante (LH), sin embargo, un experto en la técnica
entenderá que se pueden usar compuestos que tengan actividad LH, es
decir, análogos de LH que ejerzan los mismos efectos fisiológicos,
bioquímicos o biológicos que LH. Por ejemplo, se sabe que la
gonadotropina coriónica (CG) puede servir como sucedáneo para LH.
Como regla general, 1 UI de hCG es equivalente a 5-7
UI de LH en el bioensayo de farmacopea de Van Hell y, por tanto, se
pueden calcular dosis equivalentes de hCG por una persona experta
en la técnica.
Se describen otros ejemplos de análogos de LH,
por ejemplo, en la patente europea nº EP 0322226 (Applied Research
Systems), WO 99/25849, WO 90/06844, WO 93/06844 y WO 96/05224 (todas
de la Universidad de Washington), y WO 00/61586 (Azko Nobel).
La invención se ha analizado en el contexto de
FSH como el principal agente de estimulación folicular. Un experto
en la técnica entenderá que la FSH se puede sustituir por un análogo
biológicamente activo, o por un compuesto que estimule la secreción
de FSH endógena. En esta última clase se incluyen los inhibidores de
aromatasa y antiestrógenos como tamoxifeno y citrato de clomifeno
(CC). Estos compuestos estimulan la secreción de FSH endógena,
eliminando la retroalimentación negativa ejercida por el estrógeno
sobre el hipotálamo (bien antagonizando los receptores de
estrógenos, como es el caso con CC y tamoxifeno, o reduciendo mucho
las concentraciones de estrógeno, como es el caso con los
inhibidores de aromatasa). La FSH se puede usar también
conjuntamente con estas sustancias durante la fase de
estimulación.
Una forma particularmente preferida de la FSH,
para uso conjunto con el uso de LH según la invención, se conoce
como FSH-CTP. Esta FSH de acción prolongada se
describe en WO 93/06844, y tiene una subunidad \alpha de FSH de
tipo silvestre y una subunidad \beta que está formada por la
subunidad FSH \beta de tipo silvestre, fusionada en su extremo
carboxilo-terminal con el péptido carboxilo terminal
(CTP) de la subunidad \beta de hCG (residuos
112-118 hasta la posición 145 de la secuencia de
hCG\beta nativa). Otros tipos de análogos de FSH incluyen, por
ejemplo, análogos de FSH de cadena sencilla, en los que la subunidad
\beta está fusionada con el CTP de hCG, que, a su vez, está
fusionado con la subunidad \alpha de FSH, según se describe en WO
96/05224 (cadena sencilla FSH-CTP). La FSH se puede
usar también conjuntamente con estas sustancias durante la fase de
estimulación.
La administración de LH comienza preferiblemente
en el día 1 de la fase de estimulación, y no continúa más allá del
día 4. Si un paciente se considera un buen respondedor, dosis
diarias de aproximadamente 20-400 UI de LH en los
días 1 y 2 pueden ser suficientes. Si un paciente se considera un
respondedor escaso o subóptimo, se puede continuar con dosis
diarias de 20-400 UI de LH y se pueden detener en
cualquiera de los días 3 ó 4. La determinación de si un paciente es
un buen, subóptimo o escaso respondedor, se puede basar en los
resultados de ciclos de ART previos, o en los resultados de un
ensayo diagnóstico, según se describió anteriormente.
Según se mencionó previamente, la hCG ejerce
muchos de los mismos efectos biológicos que la LH. La hCG tiene una
vida media considerablemente más larga que la LH, luego si se usa
hCG en vez de LH, puede ser suficiente una administración única de
hCG (aproximadamente 3-100 UI de hCG) en el día
1.
Según se mencionó anteriormente, también se
describe aquí un método para determinar la respuesta de un paciente
a FSH en COH. Esto permite el diseño a medida del régimen de COH al
paciente, evitando dosis excesivas de FSH en buenos respondedores,
e incrementando las posibilidades de éxito para respondedores
subóptimos y escasos. El método usa un administración única, p.ej.
inyección de LH (por ejemplo a las dosis descritas anteriormente,
p.ej., aproximadamente 50-300 UI, preferiblemente
100-200 UI, más preferiblemente aproximadamente 150
UI) al principio de la fase de estimulación de un régimen de COH,
como una "provocación", a fin de estimular la síntesis de
andrógeno por células tecales. La inyección de LH se administra en
el día 1 de la fase de estimulación. Las concentraciones de
andrógeno séricas se miden entonces al menos una vez, al menos
exacta o aproximadamente 6 horas después de la administración de
LH, preferiblemente al menos exacta o aproximadamente 12 horas
después de la administración de LH. Antes de 6 horas, la respuesta
a la provocación con LH no será significativa. Más preferiblemente,
las concentraciones de andrógeno se controlan, durante un período de
tiempo, por ejemplo, a las 0, 1, 6, 12 y 24 horas después de la
inyección de LH, proporcionando una imagen del incremento de las
concentraciones de andrógeno como respuesta a la inyección de LH.
Las concentraciones de andrógeno tras la provocación de LH se
comparan con las concentraciones previas a la provocación. Por
ejemplo, si la concentración de andrógeno antes de la inyección de
LH es A^{1} y la concentración de andrógeno tras la inyección es
A^{2}, se calcula la diferencia entre estos dos valores,
\DeltaA (es decir, \DeltaA = A^{2}-A^{1}).
El valor \DeltaA está destinado a representar un parámetro
general que representa un cambio en las concentraciones séricas de
andrógeno. No está limitado a una simple diferencia calculada de dos
valores, sino que también puede ser un resultado compuesto de
diversos puntos.
Si se realiza una medición única de
concentraciones de andrógeno, no se debería realizar antes de
aproximadamente 6 horas, ya que las concentraciones de andrógeno no
habrán tenido tiempo de responder a la provocación de LH. Si se
realiza una sola medición, se realiza preferiblemente después de 12
horas, más preferiblemente desde exacta o aproximadamente 18 horas
hasta exacta o aproximadamente 24 horas.
El método de provocación con LH se usa
preferiblemente en pacientes sometidas a un régimen de regulación
por disminución de la pituitaria, que implica un tratamiento de al
menos aproximadamente 3 días, preferiblemente aproximadamente 7
días, con un agonista de GnRH, antes de la administración de LH.
Las pacientes que muestran una buena respuesta
al andrógeno pueden continuar el régimen de COH con FSH sola. Las
pacientes que muestran una respuesta escasa o subóptima pueden
recibir inyecciones de LH (p.ej. a las dosis descritas
anteriormente, p.ej. 50-300 UI, preferiblemente
75-225 UI, más preferiblemente aproximadamente 150
UI/día), durante hasta aproximadamente tres días más, por ejemplo,
la paciente recibiría inyecciones durante 1, 2 ó 3 días más, por
ejemplo, hasta que se observe una buena respuesta al andrógeno.
Luego, se administra FSH diariamente, a aproximadamente
75-600 o 75-450 UI/día,
preferiblemente aproximadamente 150-375 UI/día, más
preferiblemente a aproximadamente 300 UI/día. Los andrógenos que se
controlan son preferiblemente androstenodiona y testosterona, más
preferiblemente androstenodiona. Además, se pueden medir precursores
de los mismos, por ejemplo
17-\alpha-hidroxiprogesterona
(17\alphaOHP).
Las buenas respondedoras son aquellas pacientes
que muestran un incremento en la concentración de androstenodiona
sérica (\DeltaA) tras 24 horas o de aproximadamente 2 nmol/l o
más. Si se miden las concentraciones de testosterona, una buena
respondedora mostrará un incremento en las concentraciones de
testosterona sérica tras 24 horas o de exacta o aproximadamente
0,25 a 0,75 nmol/l o más, mientras que las respondedoras escasas o
subóptimas muestran un incremento de menos de 0,25 nmol/l.
Las pacientes que muestran una respuesta a
andrógenos buena, escasa o subóptima, respectivamente, quedan
determinadas a su vez como propensas a mostrar una respuesta buena,
escasa o subóptima, respectivamente, frente a FSH en COH, en los
métodos de la invención descrita aquí.
Para incrementar la sensibilidad del método, las
concentraciones de andrógeno de fondo se pueden eliminar
esencialmente administrando a la paciente un inhibidor de la
secreción de andrógeno adrenal, por ejemplo dexametasona, antes de
la provocación con LH.
En una variación de la provocación de LH previa,
se controlan las concentraciones séricas de estrógeno más que las
concentraciones de andrógeno. La LH estimula la producción de
andrógeno por células tecales, y los andrógenos se convierten luego
a estrógenos por la aromatasa.
\newpage
Debido a que la conversión de andrógenos a
estrógenos se incrementa por FSH, en una variación adicional del
método de provocación con LH, la provocación con LH puede ir seguida
de una inyección de FSH, y luego se pueden medir las
concentraciones de estrógeno. Nuevamente, se administra una
inyección única de LH (p.ej. a las dosis descritas anteriormente,
p.ej. aproximadamente 50-300 UI, preferiblemente
75-225 UI, más preferiblemente aproximadamente 150
UI), en el día 1 de la fase de estimulación de un régimen de COH,
como una "provocación", a fin de estimular la síntesis de
andrógeno por células tecales. A continuación de la inyección de LH,
se administra una inyección de FSH (aproximadamente
50-300 UI, con más preferencia aproximadamente 150
UI). La inyección de FSH se administra no antes de exacta o
aproximadamente 6 horas, preferiblemente exacta o aproximadamente 12
horas, más preferiblemente exacta o aproximadamente 24 horas
después de la provocación con LH. La FSH estimula la producción de
aromatasa, de forma que el incremento de andrógeno producido
mediante estimulación con LH de las células tecales, se convertirá
en estrógenos por la aromatasa. Las concentraciones de estrógeno se
miden después al menos una vez, preferiblemente no antes de exacta
o aproximadamente 12 horas después de la administración de FSH. El
intervalo de 12 horas permite que se produzca la sobrerregulación de
la aromatasa en respuesta a FSH. Más preferiblemente, las
concentraciones de estrógeno se controlan durante un período de
tiempo, por ejemplo a las 0, 6, 12 y 24 horas tras la inyección de
FSH. Las concentraciones de estrógeno después de la provocación con
LH se comparan con las concentraciones previas a la provocación. Por
ejemplo, si la concentración de estrógeno previa a la inyección de
LH es E^{1} y la concentración de estrógeno posinyección es
E^{2}, se calcula la diferencia entre esos dos valores, \DeltaE
(es decir \DeltaE = E^{2}-E^{1}). El valor
\DeltaE está destinado a constituir un parámetro general que
representa un cambio en las concentraciones séricas de estrógeno.
No está limitado a una simple diferencia calculada a partir de dos
valores, sino que puede ser también un resultado compuesto de
varios
puntos.
puntos.
Si se realiza una medición única de las
concentraciones de estrógeno, no se debería realizar antes de
aproximadamente 12 horas tras la inyección de provocación con FSH,
ya que las concentraciones de estrógeno no habrán tenido tiempo
para responder a la provocación con LH/FSH. Si se realiza una única
medición, se realiza preferiblemente después de 18 horas, más
preferiblemente exacta o aproximadamente a las 24 horas.
El método de provocación con LH + FSH se usa
preferiblemente en pacientes sometidos a un régimen de regulación
por disminución de la pituitaria, que implica un tratamiento de al
menos aproximadamente 3 días, preferiblemente aproximadamente 7
días, con un agonista de GnRH antes de la administración de LH.
Las pacientes que muestran una buena respuesta
estrogénica pueden continuar el régimen de COH con FSH sola
(aproximadamente 100-225 FSH UI/día, preferiblemente
aproximadamente 150 UI de FSH/día). Las pacientes que muestran una
respuesta escasa o subóptima pueden continuar con inyecciones de LH
(p.ej. a dosis descritas anteriormente, p.ej.,
50-300 UI, preferiblemente 75-225
UI, más preferiblemente aproximadamente 150 UI/día) durante hasta
aproximadamente tres días más, por ejemplo, el paciente recibiría
inyecciones durante 1, 2 ó 3 días más, por ejemplo hasta que se
observe una buena respuesta estrogénica, luego se inician las dosis
de FSH (p.ej. a las dosis descritas anteriormente o, p.ej.
aproximadamente 75-450 UI de FSH/día,
preferiblemente aproximadamente 150-375 UI/día, con
mayor preferencia aproximadamente 300 UI/día).
El estrógeno que se controla es,
preferiblemente, estradiol (E_{2}).
Las buenas respondedores son aquellas pacientes
que muestran un incremento de concentraciones séricas de estradiol
tras 24 horas, de exacta o aproximadamente 50 pmol/l o más. Las
respondedoras escasas y subóptimas muestran una respuesta inferior
a ésta.
Las pacientes que muestran una respuesta a
estrógenos buena, escasa o subóptima, respectivamente, conducen a
su vez a pacientes que a su vez quedan determinadas a su vez como
propensas a mostrar una respuesta buena, escasa o subóptima,
respectivamente, frente a FSH en COH. Por tanto, por ejemplo, una
paciente que muestra una buena respuesta estrogénica, conduce a que
la paciente quede determinada como propensa a mostrar una buena
respuesta a FSH en COH, en los métodos de la invención aquí
descrita.
Para incrementar la sensibilidad del método, se
pueden eliminar esencialmente las concentraciones de fondo de
andrógeno, administrando a la paciente un inhibidor de secreción de
andrógenos adrenal, por ejemplo dexametasona, previamente a la
provocación con LH.
Cualquiera de las provocaciones anteriores se
puede repetir, durante el curso de la fase de estimulación.
En cualquiera de las provocaciones anteriores,
se controlan preferiblemente tanto los andrógenos como los
estrógenos. Los métodos de control de andrógenos y estrógenos se
conocen y documentan bien en el estado de la técnica, y se puede
usar cualquiera de ellos.
Las concentraciones de testosterona se pueden
medir usando, por ejemplo, un radioinmunoensayo de tubo recubierto
en fase sólida (Coat-A-Count®,
Diagnostic Products Corporation, Los Angeles, EE.UU.).
Las concentraciones de androstenodiona se pueden
medir, por ejemplo, utilizando radioinmunoensayo (Diagnostic
Laboratories Inc., Webster, EE.UU.).
Se puede medir el
17-\beta-estradiol, por ejemplo,
mediante radioinmunoensayo (Diagnostic Products Corporation, Los
Angeles, EE.UU.).
Las gonadotropinas que se usan en los métodos y
usos de la invención deberían ser preferiblemente gonadotropinas
humanas, y pueden ser de cualquier fuente, con la condición de que
no estén contaminadas con ningún material (particularmente otras
gonadotropinas) que afecte sustancialmente a su acción. Se pueden
usar gonadotropinas urinarias, aunque se prefiere usar FSH y LH
recombinantes (rhFSH y rhLH), debido a su elevada pureza. Se
prefiere particularmente el uso de rhLH.
La farmacocinética de la rhLH es muy similar a
la de la LH pituitaria. Después de una fase de distribución rápida
con un t_{1/2} inicial de 1 h, la rhLH se elimina con un t_{1/2}
terminal de aproximadamente 10 h. El aclaramiento corporal total es
de 2 l/h, excretándose renalmente menos del 5% de la dosis. El
volumen en estado de reposo es de 8 l. Estas características de PK
contrastan con las características de PK de hCG derivada de la
orina. Esta última ha mostrado que tiene un t_{1/2} terminal que
excede de 30 horas. Se espera que la hCG permanezca en circulación
de 2 a 3 veces más tiempo que la LH.
En la invención se describen también
composiciones farmacéuticas que comprenden LH o uno de sus análogos
y un diluyente, vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable,
para uso en el método de la invención, p.ej., para inducir o
incrementar la foliculogénesis. Una persona experta en la técnica
tendrá conocimiento de una completa variedad de tales diluyentes o
excipientes adecuados para formular una composición farmacéutica.
Preferiblemente, dichas composiciones farmacéuticas comprenden una
dosis diaria de LH (p.ej., una dosis de 20-400 UI,
preferiblemente 50-300 UI, más preferiblemente
75-225 UI o 100-200 UI, o, con la
máxima preferencia, 150 UI de LH) para ser administrada desde el
día 1 hasta aproximadamente el día 4, preferiblemente desde el día
1 hasta el día 4, más preferiblemente desde el día 1 hasta el día 3,
con la máxima preferencia desde el día 1 hasta el día 2, o sólo en
el día 1 de la fase de estimulación en COH. Otras dosis apropiadas
de LH se describen en esta memoria en otro sitio.
La LH se formula típicamente como dosis unitaria
en forma de sólido listo para disolución para formar una solución
inyectable estéril para uso intramuscular o subcutáneo. El sólido
procede normalmente de liofilización. Los excipientes y vehículos
típicos incluyen sacarosa, lactosa, cloruro sódico, sustancias
tampón como fosfato sódico monobásico y fosfato sódico dibásico. La
solución se puede preparar diluyendo con agua para inyección
inmediatamente antes del uso. La LH se puede formular también como
solución para inyección, comprendiendo cualquiera de los
excipientes y tampones enumerados anteriormente, y otros conocidos
para un experto en la técnica.
Los agonistas de LH de molécula pequeña, como
los descritos en WO 00/61586 (Akzo Nobel) se pueden suministrar
oralmente, en forma de jarabe, comprimido o cápsula, tras mezclarlos
con un excipiente adecuado. Alternativamente, se pueden
proporcionar intranasalmente, en forma de una solución de polvo
fino, adecuada para pulverización.
La invención se describirá a continuación con
más detalle, en el siguiente Ejemplo no limitativo:
Ejemplo
Las pacientes se seleccionan como sigue:
- Tipo de esterilidad: IVF tubal y esterilidad
no explicada (n = 120 en total)
- Ritmo menstrual normal
- Edad < 37 años
- Índice de masa corporal (BMI) \leq 30
- Ninguna administración hormonal reciente
- 2 ovarios funcionales
\vskip1.000000\baselineskip
- Determinación de PCO por ultrasonidos
- BMI > 30
- Un único ovario funcional
- Otra enfermedad que afecte
Las pacientes se regulan por disminución
(comenzando el día 18-23 de un ciclo menstrual) con
inyecciones de Lupron®, Synarel® o Zoladex® durante
14-18 días antes del inicio. El punto de partida
para el período de cebado (día L1) requiere concentraciones séricas
de estradiol (E_{2}) de <150 pmol/l (50 pg/ml) y no más de un
quiste ovárico con diámetro <30 mm. En los días
L1-L4 (el período de cebado), las pacientes reciben
placebo, o 225 UI de rhLH diariamente.
Comenzando el último día del período de cebado,
las pacientes reciben 150 UI de FSH diariamente (la administración
de LH cesa después de L4), durante 7 días (S1 a S7). Las dosis se
pueden reducir en S7 o después, si existe riesgo de
sobreestimulación. En S7, las dosis se incrementan hasta 300 UI de
FSH/día, si la concentración circulante de E_{2} es inferior a
450 pmol/l, y/o hay <6 folículos con diámetro >8 mm.
La administración de FSH continúa hasta que el
folículo mayor ha alcanzado un diámetro medio de al menos 17 mm, y
hay otros dos folículos con un diámetro medio \geq 16 mm, punto en
el cual se administra la dosis de hCG desencadenante de la
ovulación (5.000-10.000 UI de hCG). La recuperación
de ovocitos se regula para aproximadamente 36 horas tras la
inyección de hCG. Los ovocitos se fertilizan in vitro. Los
embriones que muestran un desprendimiento temprano (hacia las 25
horas tas la inseminación) se considera que tienen oportunidades
considerablemente mayores de implantación y embarazo. La supervisión
del desprendimiento temprano (EC) se realiza a las 25 h tras la
inseminación, y se registra el número de embriones escindidos,
singamia (fusión del esperma y los óvulos) y embriones no
escindidos.
También se registran:
- Número y diámetro de folículos en el día de hCG, y en particular el número de folículos de más de 15 mm de diámetro;
- producción de ovocitos;
- ampollas de rFSH usadas;
- ampollas de rFSH usadas por ovocito;
- concentración circulante de estradiol en S7;
- reducción en la incidencia de "respuestas escasas" a la terapia de dosis estándar (150 UI de FSH/día) en una población clínica;
- proporción de folículos grandes a folículos pequeños en el momento de la administración de hCG;
- número de folículos con diámetro medio >10 mm en S7;
- concentraciones de inhibina-B circulante en S7.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}Healy et al.; Lancet 343 1994; 1539-1544.
^{2} for example. a conventional technique is
described in EP O170 502 (Serono Laboratories. Inc.)
^{3}Filicori. M.; J. Clin.
Endocrinol. Metab. 81 1996;
2413-6.
^{4}Filicori. M. et al.;
Fertil. Steril. 65 1996;
387-93.
^{5}Filicori et al.; J. Clin.
Endocrinol. Metab. 84 1999;
2659-2663.
^{6} The European Recombinant Human LH Study
Group; J. Clin. Endocrino/Metab. 83 1998;
1507-1514.
^{7}Sullivan, M.W. et al.;
J. Clin. Endocrinol. Metab. 84 1999;
228-232.
^{8}Sills et al.; Human
Reproduction 14 1999;
2230-2235.
^{9} Ben-Amor A.F, on behalf of the
Study Group (Tarlatzis B. Tavmergen E, Shoham
Z, Szamalowicz M, Barash A, Amit A,
Levitas 1, and Geva E). The elfecl of luteinizing
hormone administered during late follicular phase in
normo-ovulatory women undergoing in vitro
fertilization. Hum Reprod 2000;15 (Abstract book 1):46
(Abstract no. 0-116).
^{10}Werlin L., Kelly, E,
Weathersbee P., Nebiolo L, Ferrande L A
multi\cdotcenter, randomized, comparative, open\cdottrial to
assess the safety and efficacy of Gonal-F
(r-hFSH) versus Gonal F. and recombinant
human luteinizing hormone (r\cdothLH) in patients undergoing ICSI:
Preliminary data. Fertil. Steril. 1999, 72;3 (Suppl
1)(Abstract no. 0-032).
^{11}Williams R.S., A
multi-center study comparing the efficacy of
recombinant human FSH (Gonal-F) versus
r-hFSH plus recombinant human LH in patients
undergoing Controlled Ovarian Hyperstimulation for Assisted
Reproductive Technology. Fertil. Steril. 2000, 74;3
(Suppl 1)(Abstract no. P-428).
^{12} Van Hell et al.; Acta
Endocrin, 47 1964; 409-418.
Claims (10)
1. Uso de hormona luteinizante (LH) o uno de sus
análogos, para la fabricación de un medicamento para inducir la
foliculogénesis múltiple en una paciente humana, en el que el
medicamento se tiene que administrar durante un período de cebado
que comienza el día 1 de la fase de estimulación en la
hiperestimulación ovárica controlada (COH) y no continúa después
del día 4 de la fase de estimulación en COH.
2. Uso según la reivindicación 1, en el que el
medicamento se tiene que administrar en ausencia de administración
de FSH exógena en el período de cebado.
3. Uso según la reivindicación 1 ó 2, en el que
el medicamento se tiene que administrar a una dosis de
aproximadamente 20-400 UI de LH/día,
aproximadamente 100-200 UI de LH/día, o
aproximadamente 150 UI de LH/día.
4. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que el período de estimulación dura
desde el día 1 hasta el día 3 de la fase de estimulación.
5. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que el período de cebado dura desde el
día 1 hasta el día 2 de la fase de estimulación.
6. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que la medicación se tiene que
administrar en forma de dosis única en el día 1 de la fase de
estimulación.
7. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que la LH se reemplaza por una dosis
equivalente de hCG.
8. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que la LH es rhLH.
9. Hormona luteinizante (LH) o uno de sus
análogos, para uso en la inducción de foliculogénesis múltiple en
una paciente humana, en el que la LH o uno de sus análogos se tiene
que administrar durante un período de cebado que empieza el día 1
de la fase de estimulación en la hiperestimulación ovárica
controlada (COH), y no continúa después del día 4 de la fase de
estimulación en COH.
10. Hormona luteinizante (LH) o uno de sus
análogos, según la reivindicación 9, en la que la LH o uno de sus
análogos se tiene que administrar según se definió en una cualquiera
de las reivindicaciones 2 a 8.
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